▶ アイベックス バイオサイエンシーズ， エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-25
(54)【発明の名称】ＣＤ１４７を標的とする抗体
(51)【国際特許分類】
C07K 16/28 20060101AFI20240118BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240118BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20240118BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240118BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240118BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240118BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240118BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240118BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240118BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240118BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240118BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240118BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20240118BHJP
A61P 33/00 20060101ALI20240118BHJP
A61P 33/06 20060101ALI20240118BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20240118BHJP
C12N 1/15 20060101ALI20240118BHJP
C12N 1/19 20060101ALI20240118BHJP
C12N 1/21 20060101ALI20240118BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240118BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240118BHJP
【ＦＩ】
C07K16/28
A61K39/395 N ZNA
A61P31/12
A61P35/00
A61P35/02
A61P35/04
A61P29/00
A61P37/06
A61P29/00 101
A61P19/02
A61P1/04
A61P3/10
A61P11/00
A61P21/04
A61P33/00
A61P33/06
C07K16/46
C12N1/15
C12N1/19
C12N1/21
C12N5/10
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023541593
(86)(22)【出願日】2022-01-11
(85)【翻訳文提出日】2023-09-06
(86)【国際出願番号】 US2022011969
(87)【国際公開番号】W WO2022150759
(87)【国際公開日】2022-07-14
(31)【優先権主張番号】63/135,827
(32)【優先日】2021-01-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520292039
【氏名又は名称】アイベックス バイオサイエンシーズ， エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】デ ラ クルーズ， ビダル フィリックス
(72)【発明者】
【氏名】クローチ， アルベルト ムラート
(72)【発明者】
【氏名】カーリン， マイケル ジョセフ
【テーマコード（参考）】
4B065
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B065AA01X
4B065AA57X
4B065AA83X
4B065AA87X
4B065AA90X
4B065AA90Y
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA01
4B065CA25
4B065CA44
4C085AA14
4C085BB01
4C085BB12
4C085CC23
4C085EE01
4C085GG02
4C085GG04
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA75
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本明細書では、ＣＤ１４７に結合し、ウイルスまたは寄生虫の浸潤を阻害し、炎症を低減させ、がん細胞生存率を低減させる新規な抗体配列が提供される。本開示はまた、ウイルス感染およびがんを処置するためにこれらの抗体を使用する方法を提供する。本開示は、細胞上に発現されたＣＤ１４７に結合してウイルス感染を防止し、マラリア感染を阻害し、血管新生を阻害し、細胞生存率を減少させる新規な抗体、抗体断片、またはその改変体を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
配列番号１６～３９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む結合ドメインを含む抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項2】
前記抗ＣＤ１４７抗体が２つのＣＤＲを含み、前記２つのＣＤＲの各々が独立して、配列番号１６～３９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を含む、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項3】
前記抗ＣＤ１４７抗体が３つのＣＤＲを含み、前記３つのＣＤＲの各々が独立して、配列番号１６～３９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を含む、請求項１または２に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項4】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、配列番号４～１５から選択される配列に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項5】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、配列番号４～１５から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項6】
前記抗体が、完全長抗体、単一特異性抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、抗原結合領域、重鎖、軽鎖、ＶｈＨ、Ｖｈ、ＣＤＲ、可変ドメイン、ｓｃＦｖ、Ｆｃ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、ＩｇＧ、還元型ＩｇＧ（ｒＩｇＧ）、単一特異性Ｆａｂ２、二重特異性Ｆａｂ２、三重特異性Ｆａｂ３、ダイアボディ、二重特異性ダイアボディ、三重特異性トリアボディ、ミニボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ、Ｖ－ＮＡＲ、ＨｃＩｇＧ、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項7】
前記抗体がＶｈＨである、請求項６に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項8】
キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の結合領域が、配列番号１６～３９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項9】
前記ＣＡＲが免疫細胞に発現される、請求項８に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項10】
前記免疫細胞が、ＰＢＭＣ、リンパ球、Ｔ細胞、またはＮＫ細胞である、請求項９に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項11】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、細胞の表面に発現されるＣＤ１４７またはその断片に結合する、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項12】
前記細胞が、上皮細胞、内皮細胞、またはニューロン細胞である、請求項１１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項13】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、ウイルスとＣＤ１４７との間の相互作用を低減させるかまたは排除する、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項14】
前記相互作用が、前記ウイルスによる前記ＣＤ１４７の結合を含む、請求項１３に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項15】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、ウイルススパイクタンパク質のＣＤ１４７への結合を低減させるかまたは排除する、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項16】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、細胞へのウイルス浸潤を低減させるかまたは排除する、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項17】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、ウイルス感染性アッセイによって決定される場合、細胞へのウイルス浸潤を少なくとも約１倍低減させるかまたは排除する、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項18】
前記ウイルスが、麻疹、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、伝染性造血器壊死症ウイルス（ＩＨＮＶ）、パルボウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹、ポリオウイルス、免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、エンベロープウイルス、ＲＮＡウイルス、および肝炎からなる群から選択される、請求項１３に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項19】
前記ウイルスが前記コロナウイルスである、請求項１８に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項20】
前記コロナウイルスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、請求項１９に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項21】
前記細胞ががん細胞である、請求項１１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項22】
前記細胞が腫瘍細胞である、請求項１１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項23】
前記がん細胞が血液がんに由来する、請求項２１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項24】
前記腫瘍細胞が、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、脳がん、肝臓がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、骨がん、食道がん、膀胱がん、子宮がん、リンパがん、胃がん、膵臓がん、精巣がん、白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）からなる群から選択されるがんに由来する、請求項２２に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項25】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、腫瘍細胞増殖、転移、マトリックスメタロプロテイナーゼの分泌、腫瘍マトリックスの分解、腫瘍細胞浸潤、および／または血管新生を低減させるかまたは排除する、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項26】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、炎症を低減させるかまたは排除する、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項27】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、炎症性または自己免疫障害を低減させるかまたは排除するのに有効である、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項28】
前記炎症性または自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、セリアック病、炎症性腸疾患、橋本病、アジソン病、グレーブス病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、クローン病、多発性硬化症、および重症筋無力症からなる群から選択される、請求項２７に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項29】
前記抗ＣＤ１４７抗体がヒト化されている、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項30】
請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体を投与することを含む、ＣＤ１４７発現に関連する障害の防止、処置、または改善を必要とする対象におけるＣＤ１４７発現に関連する障害を防止、処置、または改善する方法。
【請求項31】
有効量の請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体を含む医薬組成物。
【請求項32】
請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体をコードする配列を含む細胞。
【請求項33】
前記抗ＣＤ１４７抗体が細胞に結合し、それによって、前記細胞内へのＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫の浸潤を防止、阻害、または減少させる、請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項34】
前記細胞内への前記Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫の前記浸潤が少なくとも約１倍である、請求項３３に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項35】
前記細胞が赤血球である、請求項３４に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項36】
前記Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫が、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、およびＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｋｎｏｗｌｅｓｉからなる群から選択される、請求項３３に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項37】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、血球における寄生虫血症を減少させるのに有効である、請求項３３に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項38】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、約４８時間以内に血球における寄生虫血症を減少させる、請求項３７に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項39】
前記抗ＣＤ１４７抗体が、約９６時間以内に血球における寄生虫血症を減少させる、請求項３７に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項40】
前記抗ＣＤ１４７抗体の投与が、対象におけるマラリアを防止、改善、または処置する、請求項３３に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項41】
ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域を含む抗ＣＤ１４７抗体であって、前記ＣＤＲ１領域が、配列番号１６～配列番号２３からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、前記ＣＤＲ２領域が、配列番号２４～配列番号３１からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、前記ＣＤＲ３領域が、配列番号３２～配列番号３９からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、前記抗ＣＤ１４７抗体が、前記ＣＤＲ１、前記ＣＤＲ、または前記ＣＤＲ３領域の少なくとも１つに０～５個のアミノ酸修飾を含む、抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項42】
前記抗ＣＤ１４７抗体が０～３個のアミノ酸修飾を含む、請求項４１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項43】
前記ＣＤＲ１領域が配列番号１８または２２に対応し、前記ＣＤＲ２領域が配列番号２６または３０に対応し、前記ＣＤＲ３領域が配列番号３４または３８に対応する、請求項４１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項44】
前記抗ＣＤ１４７抗体が配列番号１２または配列番号１４を含む、請求項４１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項45】
前記抗ＣＤ１４７抗体がヒト化されている、請求項４１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【請求項46】
有効量の抗ＣＤ１４７抗体を含む医薬組成物を投与することを含む処置方法であって、前記抗ＣＤ１４７抗体が、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域を含み、前記ＣＤＲ１領域が、配列番号１６～配列番号２３からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、前記ＣＤＲ２領域が、配列番号２４～配列番号３１からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、前記ＣＤＲ３領域が、配列番号３２～配列番号３９からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、前記抗ＣＤ１４７抗体が、前記ＣＤＲ１、前記ＣＤＲ、または前記ＣＤＲ３領域の少なくとも１つに０～５個のアミノ酸修飾を含む、処置方法。
【請求項47】
前記投与することが、炎症性または自己免疫疾患を低減させるかまたは排除するのに有効である、請求項４６に記載の処置方法。
【請求項48】
前記炎症性または自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、セリアック病、炎症性腸疾患、橋本病、アジソン病、グレーブス病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、クローン病、多発性硬化症、および重症筋無力症からなる群から選択される、請求項４７に記載の処置方法。
【請求項49】
前記投与することが、ウイルスによる細胞へのウイルス浸潤を低減させるかまたは排除するのに有効である、請求項４６に記載の処置方法。
【請求項50】
前記ウイルスが、麻疹、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、伝染性造血器壊死症ウイルス（ＩＨＮＶ）、パルボウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹、ポリオウイルス、免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、エンベロープウイルス、ＲＮＡウイルス、および肝炎からなる群から選択される、請求項４９に記載の処置方法。
【請求項51】
前記ウイルスが前記コロナウイルスである、請求項５０に記載の処置方法。
【請求項52】
前記コロナウイルスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む、請求項５１に記載の処置方法。
【請求項53】
前記投与することが、がんの転移を低減させるかまたは排除するのに有効である、請求項４６に記載の処置方法。
【請求項54】
前記がんが、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、脳がん、肝臓がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、骨がん、食道がん、膀胱がん、子宮がん、リンパがん、胃がん、膵臓がん、精巣がん、白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）からなる群から選択される、請求項５３に記載の処置方法。
【請求項55】
前記投与することが、細胞内へのＰｌａｓｍｏｄｉｕｍの浸潤を低減させるかまたは排除するのに有効である、請求項４６に記載の処置方法。
【請求項56】
請求項１に記載の抗ＣＤ１４７抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート。
【請求項57】
前記薬物が、抗がん薬、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、および抗炎症薬からなる群から選択される、請求項５６に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
【請求項58】
前記抗ウイルス薬を含み、前記抗ウイルス薬が抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬である、請求項５７に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
【請求項59】
前記抗がん薬を含み、前記抗がん薬が免疫療法を含む、請求項５７に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
【請求項60】
前記免疫療法が、抗体、チェックポイント阻害剤、細胞療法、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、およびワクチンからなる群から選択される、請求項５９に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
【請求項61】
前記抗体を含む、請求項６０に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
【請求項62】
前記抗ＣＤ１４７抗体が配列番号１２または配列番号１４を含む、請求項５６に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／１３５，８２７号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／１３５，８２７号の優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
電子的に提出されたテキストファイルの説明
本明細書と共に電子的に提出されたテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式のコピー（ファイル名：ＩＢＥＸ＿００５＿０１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日２０２２年１月１１日、ファイルサイズ約５２キロバイト）。
本明細書と共に電子的に提出されたテキストファイルの内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式のコピー（ファイル名：ＩＢＥＸ＿００５＿０１ＷＯ＿ＳｅｑＬｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、記録日２０２２年１月１１日、ファイルサイズ約５２キロバイト）。
【0003】
参照による組み込み
引用されたすべての刊行物、特許および特許刊行物は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
引用されたすべての刊行物、特許および特許刊行物は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0004】
背景
細胞外マトリックスメタロプロテイナーゼ誘導物質ＣＤ１４７（Ｂａｓｉｇｉｎ、ＥＭＭＰＲＩＮ、Ｎｅｕｒｏｔｈｅｌｉｎとしても知られている）は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ１４７は、腫瘍発生、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ浸潤およびウイルス感染に関与している。さらに、ＣＤ１４７は、がんおよび関節リウマチなどの免疫学的障害の潜在的な治療標的として研究されてきた。
細胞外マトリックスメタロプロテイナーゼ誘導物質ＣＤ１４７（Ｂａｓｉｇｉｎ、ＥＭＭＰＲＩＮ、Ｎｅｕｒｏｔｈｅｌｉｎとしても知られている）は、免疫グロブリンスーパーファミリーに属する膜貫通糖タンパク質である。ＣＤ１４７は、腫瘍発生、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ浸潤およびウイルス感染に関与している。さらに、ＣＤ１４７は、がんおよび関節リウマチなどの免疫学的障害の潜在的な治療標的として研究されてきた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0005】
簡潔な概要
本開示は、細胞上に発現されたＣＤ１４７に結合してウイルス感染を防止し、マラリア感染を阻害し、血管新生を阻害し、細胞生存率を減少させる新規な抗体、抗体断片、またはその改変体（modification）を提供する。
本開示は、細胞上に発現されたＣＤ１４７に結合してウイルス感染を防止し、マラリア感染を阻害し、血管新生を阻害し、細胞生存率を減少させる新規な抗体、抗体断片、またはその改変体（modification）を提供する。
【0006】
本明細書では、配列番号１６～３９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む結合ドメインを含む抗ＣＤ１４７抗体が提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は２つのＣＤＲを含み、２つのＣＤＲの各々は独立して、配列番号１６～３９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は３つのＣＤＲを含み、３つのＣＤＲの各々は独立して、配列番号１６～３９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号４～１５から選択される配列に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号４～１５から選択されるアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、完全長抗体、単一特異性抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、抗原結合領域、重鎖、軽鎖、ＶｈＨ、Ｖｈ、ＣＤＲ、可変ドメイン、ｓｃＦｖ、Ｆｃ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、ＩｇＧ、還元型ＩｇＧ（ｒＩｇＧ）、単一特異性Ｆａｂ２、二重特異性Ｆａｂ２、三重特異性Ｆａｂ３、ダイアボディ、二重特異性ダイアボディ、三重特異性トリアボディ、ミニボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ、Ｖ－ＮＡＲ、ＨｃＩｇＧ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗体はＶｈＨである。いくつかの実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の結合領域は、配列番号１６～３９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは免疫細胞上に発現される。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、ＰＢＭＣ、リンパ球、Ｔ細胞、またはＮＫ細胞である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、細胞の表面に発現されるＣＤ１４７またはその断片に結合する。いくつかの実施形態では、細胞は、上皮細胞、内皮細胞、またはニューロン細胞である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、ウイルスとＣＤ１４７との間の相互作用を低減させるかまたは排除する。いくつかの実施形態では、相互作用は、ウイルスによるＣＤ１４７の結合を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、ウイルススパイクタンパク質のＣＤ１４７への結合を低減させるかまたは排除する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、細胞へのウイルス浸潤を低減させるかまたは排除する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、ウイルス感染性アッセイによって決定される場合、細胞へのウイルス浸潤を少なくとも約１倍低減させるかまたは排除する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、麻疹、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、伝染性造血器壊死症ウイルス（ＩＨＮＶ）、パルボウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹、ポリオウイルス、免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、エンベロープウイルス、ＲＮＡウイルス、および肝炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ウイルスはコロナウイルスである。いくつかの実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。いくつかの実施形態では、細胞はがん細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、がん細胞は血液がんに由来する。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、脳がん、肝臓がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、骨がん、食道がん、膀胱がん、子宮がん、リンパがん、胃がん、膵臓がん、精巣がん、白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）からなる群から選択されるがんに由来する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、腫瘍細胞増殖、転移、マトリックスメタロプロテイナーゼの分泌、腫瘍マトリックスの分解、腫瘍細胞浸潤、および／または血管新生を低減させるかまたは排除する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、炎症を低減させるかまたは排除する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、炎症性または自己免疫障害を低減させるかまたは排除するのに有効である。いくつかの実施形態では、炎症性または自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、セリアック病、炎症性腸疾患、橋本病、アジソン病、グレーブス病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、クローン病、多発性硬化症、および重症筋無力症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は細胞に結合し、それによって、細胞内へのＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫の浸潤を防止、阻害、または減少させる。いくつかの実施形態では、細胞内へのＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫の浸潤は少なくとも約１倍である。いくつかの実施形態では、細胞は赤血球である。いくつかの実施形態では、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、およびＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｋｎｏｗｌｅｓｉからなる群から選択される。
【0007】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、血球における寄生虫血症を減少させるのに有効である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、約４８時間以内に血球における寄生虫血症を減少させる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、約９６時間以内に血球における寄生虫血症を減少させる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体の投与は、対象におけるマラリアを防止、改善、または処置する。
【0008】
本明細書では、抗ＣＤ１４７抗体を投与することを含む、ＣＤ１４７発現に関連する障害の防止、処置、または改善を必要とする対象におけるＣＤ１４７発現に関連する障害を防止、処置、または改善する方法もまた提供される。
【0009】
本明細書では、有効量の抗ＣＤ１４７抗体を含む医薬組成物もまた提供される。
【0010】
本明細書では、抗ＣＤ１４７抗体をコードする配列を含む細胞もまた提供される。
【0011】
本明細書では、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域を含む抗ＣＤ１４７抗体であって、ＣＤＲ１領域が、配列番号１２～配列番号１５からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、ＣＤＲ２領域が、配列番号１６～配列番号１９からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、ＣＤＲ３領域が、配列番号２０～配列番号２３からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、抗ＣＤ１４７抗体が、ＣＤＲ１、ＣＤＲ、またはＣＤＲ３領域の少なくとも１つに０～５個のアミノ酸修飾を含む、抗ＣＤ１４７抗体が提供される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は０～３個のアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ１領域は配列番号１８または２２に対応し、ＣＤＲ２領域が配列番号２６または３０に対応し、ＣＤＲ３領域は配列番号３４または３８に対応する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は配列番号１２または配列番号１４を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体はヒト化されている。
【0012】
本明細書では、有効量の抗ＣＤ１４７抗体を含む医薬組成物を投与することを含む処置方法であって、抗ＣＤ１４７抗体が、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域を含み、ＣＤＲ１領域が、配列番号１６～配列番号２３からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、ＣＤＲ２領域が、配列番号２４～配列番号３１からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、ＣＤＲ３領域が、配列番号３２～配列番号３９からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、抗ＣＤ１４７抗体が、ＣＤＲ１、ＣＤＲ、またはＣＤＲ３領域の少なくとも１つに０～２個のアミノ酸修飾を含む、処置方法が提供される。いくつかの実施形態では、投与することは、炎症性または自己免疫疾患を低減させるかまたは排除するのに有効である。いくつかの実施形態では、炎症性または自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、セリアック病、炎症性腸疾患、橋本病、アジソン病、グレーブス病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、クローン病、多発性硬化症、および重症筋無力症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、投与することは、ウイルスによる細胞へのウイルス浸潤を低減させるかまたは排除するのに有効である。いくつかの実施形態では、ウイルスは、麻疹、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、伝染性造血器壊死症ウイルス（ＩＨＮＶ）、パルボウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹、ポリオウイルス、免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、エンベロープウイルス、ＲＮＡウイルス、および肝炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ウイルスはコロナウイルスである。いくつかの実施形態では、コロナウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む。いくつかの実施形態では、投与することは、がんの転移を低減させるかまたは排除するのに有効である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、脳がん、肝臓がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、骨がん、食道がん、膀胱がん、子宮がん、リンパがん、胃がん、膵臓がん、精巣がん、白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、投与することは、細胞内へのＰｌａｓｍｏｄｉｕｍの浸潤を低減させるかまたは排除するのに有効である。
【0013】
本明細書では、抗ＣＤ１４７抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートが提供される。いくつかの実施形態では、薬物は、抗がん薬、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、毒素、および抗炎症薬からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、薬物は、抗ウイルス薬を含み、抗ウイルス薬は抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬である。いくつかの実施形態では、薬物は、抗がん薬を含み、抗がん薬は免疫療法を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体、チェックポイント阻害剤、細胞療法、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、およびワクチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗体は配列番号１２または配列番号１４を含む。
【0014】
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤ１４７ポリペプチドに結合する抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号１６～３９のいずれかに含まれる少なくとも１つのＣＤＲを有するアミノ酸配列を含む抗ＣＤ１４７抗体またはその断片を提供する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１６～３９のいずれかに含まれる２～６つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１６～３９のいずれか１つに含まれるすべてのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１６～３９のいずれかと少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１６～３９のいずれかのアミノ酸配列を含む。
【0015】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、完全長抗体、単一特異性抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、抗原結合領域、重鎖、軽鎖、ＶｈＨ、Ｖｈ、Ｖｌ、ＣＤＲ、可変ドメイン、ｓｃＦｖ、Ｆｃ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、還元型ＩｇＧ（ｒＩｇＧ）、単一特異性Ｆａｂ２、二重特異性Ｆａｂ２、三重特異性Ｆａｂ３、ダイアボディ、二重特異性ダイアボディ、三重特異性トリアボディ、ミニボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ、Ｖ－ＮＡＲ、ＨｃＩｇＧ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体はＶｈＨである。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）に含まれる。いくつかの実施形態では、ＣＡＲは、免疫細胞から発現される。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、ＰＢＭＣ、リンパ球、Ｔ細胞、またはＮＫ細胞である。
【0016】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、または改変体は、細胞の表面に発現されたＣＤ１４７ポリペプチドまたはその断片に結合する。いくつかの実施形態では、細胞は、上皮細胞、内皮細胞、またはニューロン細胞である。いくつかの実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、固形腫瘍に由来する。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、血液がんに由来する。いくつかの実施形態では、腫瘍細胞は、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、脳がん、肝臓がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、骨がん、食道がん、膀胱がん、子宮がん、リンパがん、胃がん、膵臓がん、精巣がん、白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）からなるがんに由来する。
【0017】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、または改変体は、ウイルスとＣＤ１４７との相互作用を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、ウイルスがＣＤ１４７に結合するのを防止または低減する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、ウイルススパイクタンパク質がＣＤ１４７に結合するのを防止または低減する。
【0018】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、細胞へのウイルス浸潤を低減させるかまたは排除する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、ウイルス感染を防止または低減する。いくつかの実施形態では、ウイルスは、麻疹、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、伝染性造血器壊死症ウイルス（ＩＨＮＶ）、パルボウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹、ポリオウイルス、免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、エンベロープウイルス、ＲＮＡウイルス、および肝炎からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ウイルスは、コロナウイルスである。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。
【0019】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体は、腫瘍細胞増殖、転移、マトリックスメタロプロテイナーゼの分泌、マトリックスの分解、腫瘍細胞浸潤、および／または血管新生を防止または低減する。
【0020】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体は、炎症を防止または低減する。いくつかの実施形態では、抗体は、炎症性または自己免疫障害を処置または改善する。いくつかの実施形態では、炎症性または自己免疫疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、セリアック病、炎症性腸疾患、橋本病、アジソン病、グレーブス病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、クローン病、多発性硬化症、および重症筋無力症から選択される。
【0021】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体を投与することを含む、ＣＤ１４７発現に関連する障害の防止、処置、または改善を必要とする対象におけるＣＤ１４７発現に関連する障害の防止、処置、または改善する方法を提供する。
【0022】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体を含む医薬組成物を提供する。
【0023】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体をコードする配列を含む細胞を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0024】
【0025】
【0026】
【0027】
【0028】
【0029】
【0030】
【0031】
【0032】
【0033】
【0034】
【0035】
【0036】
【0037】
【0038】
【0039】
【0040】
【0041】
【0042】
【0043】
【0044】
【0045】
【0046】
【0047】
【0048】
【0049】
【0050】
【発明を実施するための形態】
【0051】
詳細な説明
がんにおけるＣＤ１４７
ＣＤ１４７は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の主要な上流刺激因子として作用する、免疫グロブリンスーパーファミリーの高度にグリコシル化された膜貫通タンパク質である。ＣＤ１４７およびＭＭＰの発現レベルは、炎症過程および腫瘍においてしばしば増加し、がんの進行と関連している。高い細胞表面ＣＤ１４７発現を特徴とするがん幹細胞は、より多くのヒアルロナンを産生し、脂質ラフトの安定化、ならびにＭＭＰおよびＡＢＣ薬物輸送体の発現、耐性、および生存の増強をもたらす。
がんにおけるＣＤ１４７
ＣＤ１４７は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の主要な上流刺激因子として作用する、免疫グロブリンスーパーファミリーの高度にグリコシル化された膜貫通タンパク質である。ＣＤ１４７およびＭＭＰの発現レベルは、炎症過程および腫瘍においてしばしば増加し、がんの進行と関連している。高い細胞表面ＣＤ１４７発現を特徴とするがん幹細胞は、より多くのヒアルロナンを産生し、脂質ラフトの安定化、ならびにＭＭＰおよびＡＢＣ薬物輸送体の発現、耐性、および生存の増強をもたらす。
【0052】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ１４７抗体もしくは断片、またはその改変体は、がんを処置するために、またはがんの成長を防止するために使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体もしくは断片、またはその改変体、および改変バージョン（例えば、抗体－薬物コンジュゲートＡＤＣ）は、血液がんを処置するか、または血液がんの成長を防止する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体もしくは断片、またはその改変体は、固形がんを処置するか、または固形がんの成長を防止する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体もしくは断片、またはその改変体は、血液がんを処置するか、または血液がんの成長を防止する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体もしくは断片、またはその改変体は、転移性がんを処置するか、または転移性がんの成長を防止する。いくつかの実施形態では、がんとしては、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、脳がん、肝臓がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、骨がん、食道がん、膀胱がん、子宮がん、リンパがん、胃がん、膵臓がん、精巣がん、白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0053】
自己免疫障害および炎症性障害
抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、対象における炎症を処置または低減するために使用され得る。いくつかの実施形態では、炎症は、自己免疫障害または炎症性障害に関連する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害または炎症性障害としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、セリアック病、炎症性腸疾患、橋本病、アジソン病、グレーブス病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、クローン病、多発性硬化症、および重症筋無力症が挙げられるが、これらに限定されない。
抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、対象における炎症を処置または低減するために使用され得る。いくつかの実施形態では、炎症は、自己免疫障害または炎症性障害に関連する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害または炎症性障害としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、セリアック病、炎症性腸疾患、橋本病、アジソン病、グレーブス病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、クローン病、多発性硬化症、および重症筋無力症が挙げられるが、これらに限定されない。
【0054】
ウイルス感染
抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、対象におけるウイルス感染および／またはウイルス量を処置または低減するために使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、細胞内へのウイルス浸潤を防止、阻害、または低減するために使用され得る。ＣＤ１４７は、細胞へのウイルス浸潤に重要であることが知られている。例えば、ＣＤ１４７は、上皮細胞の麻疹ウイルス浸潤のための機能的侵入受容体であることが知られているＷａｔａｎａｂｅ ２０１０。さらに、ＨＩＶ－１感染中、ＣＤ１４７分子は、ウイルス関連ＣｙＰＡとの相互作用を通じてＨＩＶ－１ウイルスによる宿主細胞の感染を促進し得る（Ｃｈｅｎｇｌｏｎｇ ２０２０）。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、麻疹、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、伝染性造血器壊死症ウイルス（ＩＨＮＶ）、パルボウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹、ポリオウイルス、免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、エンベロープウイルス、ＲＮＡウイルス、および肝炎を含むがこれらに限定されないウイルスによって引き起こされる。
抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、対象におけるウイルス感染および／またはウイルス量を処置または低減するために使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、細胞内へのウイルス浸潤を防止、阻害、または低減するために使用され得る。ＣＤ１４７は、細胞へのウイルス浸潤に重要であることが知られている。例えば、ＣＤ１４７は、上皮細胞の麻疹ウイルス浸潤のための機能的侵入受容体であることが知られているＷａｔａｎａｂｅ ２０１０。さらに、ＨＩＶ－１感染中、ＣＤ１４７分子は、ウイルス関連ＣｙＰＡとの相互作用を通じてＨＩＶ－１ウイルスによる宿主細胞の感染を促進し得る（Ｃｈｅｎｇｌｏｎｇ ２０２０）。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、麻疹、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、伝染性造血器壊死症ウイルス（ＩＨＮＶ）、パルボウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹、ポリオウイルス、免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、エンベロープウイルス、ＲＮＡウイルス、および肝炎を含むがこれらに限定されないウイルスによって引き起こされる。
【0055】
マラリア感染
抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、対象におけるマラリアの症状を処置または低減するために使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、細胞内への１つもしくはそれを超える Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ株の浸潤を防止、阻害、または低減するために使用され得る。いくつかの実施形態では、細胞は赤血球である。いくつかの実施形態では、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ株は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、およびＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｋｎｏｗｌｅｓｉから選択される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、細胞内へのＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの浸潤を防止する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、細胞内への複数のＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ株の浸潤を防止する。いくつかの実施形態では、ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍである。いくつかの実施形態では、ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅである。
抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、対象におけるマラリアの症状を処置または低減するために使用され得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、細胞内への１つもしくはそれを超える Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ株の浸潤を防止、阻害、または低減するために使用され得る。いくつかの実施形態では、細胞は赤血球である。いくつかの実施形態では、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ株は、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、およびＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｋｎｏｗｌｅｓｉから選択される。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、細胞内へのＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの浸潤を防止する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体、その断片、または改変体は、細胞内への複数のＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ株の浸潤を防止する。いくつかの実施形態では、ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍである。いくつかの実施形態では、ＰｌａｓｍｏｄｉｕｍはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅである。
【0056】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体もしくはその断片または改変体は、寄生虫血症を減少させる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体またはその断片もしくは改変体は、血球における寄生虫血症を減少させる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体またはその断片もしくは改変体は、１０分～１２０時間以内に血球における寄生虫血症を減少させる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体またはその断片もしくは改変体は、約１０分以内、約２０分以内、約３０分以内、約４０分以内、約５０分以内、約１時間、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約５時間以内、約６時間以内、約７時間以内、約８時間以内、約９時間以内、約１０時間以内、約１２時間以内、約１５時間以内、約２０時間以内、約２４時間以内、約２５時間以内、約３０時間以内、約３５時間以内、約３６時間以内、約４０時間以内、約４５時間以内、約４８時間以内、約５０時間以内、約５５時間以内、約６０時間以内、約６５時間以内、約７０時間以内、約７５時間以内、約８０時間以内、約８５時間以内、約９０時間以内、約９５時間以内、約９６時間以内、約１００時間以内、約１０５時間以内、約１１０時間以内、約１１５時間以内、または約１２０時間以内に血球における寄生虫血症を減少させる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体またはその断片もしくは改変体は、約４８時間以内に血球における寄生虫血症を減少させる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体またはその断片もしくは改変体は、約９６時間以内に血球における寄生虫血症を減少させる。いくつかの実施形態では、血球は赤血球である。
【0057】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２
２０２２年１月現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は２億９，３００万人を超える人々に感染しており（米国では５，５００万人超）、世界中で５４０万人を超える命を奪っており（米国で８２１，４０８人超）、感染速度が弱まる兆候は全くなく、驚くべき速度（alarming rate）で広がり続けている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の高い毒性および病原性に寄与する要因の１つは、複数の組織に感染する能力であり、重度の場合には臓器不全を起こして死に至らしめる。他のエンベロープウイルスと同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は宿主細胞受容体を利用して宿主細胞に浸潤し、最終的に組織壊死、臓器損傷を起こして、結果的に死に至らしめる。ＣＤ１４７は、ウイルス侵入を促進するそのような宿主細胞受容体の１つである。
２０２２年１月現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は２億９，３００万人を超える人々に感染しており（米国では５，５００万人超）、世界中で５４０万人を超える命を奪っており（米国で８２１，４０８人超）、感染速度が弱まる兆候は全くなく、驚くべき速度（alarming rate）で広がり続けている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の高い毒性および病原性に寄与する要因の１つは、複数の組織に感染する能力であり、重度の場合には臓器不全を起こして死に至らしめる。他のエンベロープウイルスと同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は宿主細胞受容体を利用して宿主細胞に浸潤し、最終的に組織壊死、臓器損傷を起こして、結果的に死に至らしめる。ＣＤ１４７は、ウイルス侵入を促進するそのような宿主細胞受容体の１つである。
【0058】
アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）は、一般にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の主要な受容体として認識されているが、他の分子がこのウイルスの細胞指向性に有意に寄与することが報告されている。ＣＤ１４７は、最近、ウイルスのスパイクタンパク質認識結合ドメイン（ＲＢＤ）との直接相互作用を介したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２細胞浸潤におけるその役割について注目を集めており、抗ＣＤ１４７抗体で処置された患者のＣＯＶＩＤ－１９症状の早期消失を実証した非盲検臨床試験で潜在的な利益が観察されている。
【0059】
抗ＣＤ１４７抗体
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤ１４７に結合する新規抗体、および状態または疾患の防止または改善におけるそれらの使用を提供する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７は、細胞の表面に発現される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ１４７抗体は、それらの効果を直接的または間接的に発揮することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、ＣＤ１４７に結合し、それによって、他に何か（例えば、ウイルスまたはがん細胞）によるＣＤ１４７の結合を直接低減させるかまたは排除する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、ＣＤ１４７受容体の結合を立体的に妨害し、それによって、その効果を間接的に発揮することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７は、抗体－薬物コンジュゲートの一部として複合体化されたときにブロッキング剤を送達し、それによって、ＣＤ１４７受容体への結合を間接的に低減させるかまたは排除することができる。任意の抗ＣＤ１４７抗体は、完全ヒト、ヒト化、マウス、ラット、ウサギ、およびそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は完全ヒト型である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤ１４７に結合する新規抗体、および状態または疾患の防止または改善におけるそれらの使用を提供する。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７は、細胞の表面に発現される。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ１４７抗体は、それらの効果を直接的または間接的に発揮することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、ＣＤ１４７に結合し、それによって、他に何か（例えば、ウイルスまたはがん細胞）によるＣＤ１４７の結合を直接低減させるかまたは排除する。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、ＣＤ１４７受容体の結合を立体的に妨害し、それによって、その効果を間接的に発揮することができる。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７は、抗体－薬物コンジュゲートの一部として複合体化されたときにブロッキング剤を送達し、それによって、ＣＤ１４７受容体への結合を間接的に低減させるかまたは排除することができる。任意の抗ＣＤ１４７抗体は、完全ヒト、ヒト化、マウス、ラット、ウサギ、およびそれらの任意の組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体はヒト化されている。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は完全ヒト型である。
【0060】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、ヒトＣＤ１４７ポリペプチド、そのアイソフォーム、または断片に結合する。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ１４７はアイソフォームである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７アイソフォームは、２つの免疫グロブリンドメインを有するｂａｓｉｇｉｎまたはｂａｓｉｇｉｎ－２である。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７アイソフォームは、３つの免疫グロブリンドメインを有するｂａｓｉｇｉｎ－１である。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ１４７ポリペプチドまたはその断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ１４７ポリペプチドまたはその断片は、配列番号１と少なくとも約７０％の配列同一性を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ１４７ポリペプチドまたはその断片は、配列番号１と少なくとも約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約または約９９．９％の配列同一性を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７ポリペプチド、そのアイソフォーム、または断片は、細胞の表面に発現される。いくつかの実施形態では、結合に関与するＣＤ１４７ポリペプチド、そのアイソフォーム、または断片の部分の配列は変更されない。いくつかの実施形態では、結合に関与するＣＤ１４７ポリペプチド、そのアイソフォーム、または断片の部分の配列は変更される。
【0061】
いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ１４７ポリペプチドまたは断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドのトランケーション（ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ）である。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｎ末端がトランケートされている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｃ末端がトランケートされている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｎ末端およびＣ末端の両方がトランケートされている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１のポリペプチドと比較して、最大約２０アミノ酸だけトランケートされている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号１のポリペプチドと比較して、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２、または約１アミノ酸だけトランケートされている。
【0062】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、げっ歯類ＣＤ１４７ポリペプチドまたはその断片に結合する。いくつかの実施形態では、げっ歯類ＣＤ１４７ポリペプチドまたはその断片はラットＣＤ１４７である。いくつかの実施形態では、げっ歯類ＣＤ１４７ポリペプチドまたはその断片はマウスＣＤ１４７である。いくつかの実施形態では、マウスＣＤ１４７ポリペプチドは、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ１４７ポリペプチドは、配列番号２と少なくとも約７０％の配列同一性を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ヒトＣＤ１４７ポリペプチドは、配列番号２と少なくとも約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約または約９９．９％の配列同一性を含むポリペプチドである。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７の結合に関与するポリペプチドの部分の配列は変更されない。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７の結合に関与するポリペプチドの部分の配列は変更される。
【0063】
いくつかの実施形態では、マウスＣＤ１４７ポリペプチドまたは断片は、配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチドのトランケーションである。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｎ末端がトランケートされている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｃ末端がトランケートされている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、Ｎ末端およびＣ末端の両方がトランケートされている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のポリペプチドと比較して、最大約２０アミノ酸だけトランケートされている。いくつかの実施形態では、ポリペプチドは、配列番号２のポリペプチドと比較して、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１２、約１１、約１０、約９、約８、約７、約６、約５、約４、約３、約２、または約１アミノ酸だけトランケートされている。
【0064】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７は、内皮細胞、上皮細胞、ニューロン細胞、免疫細胞、血球、線維芽細胞、Ｔ細胞、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、単球細胞、または単核細胞に発現される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７は、細胞の表面に異常発現される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７は、細胞の表面に過剰発現される。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７は、腫瘍間質の細胞によって発現される。
【0065】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７ポリペプチドまたはその断片に結合する抗体は、完全長抗体、単一特異性抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、抗原結合領域、重鎖、軽鎖、ＶｈＨ、Ｖｈ、Ｖｌ、ＣＤＲ、可変ドメイン、ｓｃＦｖ、Ｆｃ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、還元型ＩｇＧ（ｒＩｇＧ）、単一特異性Ｆａｂ２、二重特異性Ｆａｂ２、三重特異性Ｆａｂ３、ダイアボディ、二重特異性ダイアボディ、三重特異性トリアボディ、ミニボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ、Ｖ－ＮＡＲ、ＨｃＩｇＧ、またはそれらの組み合わせである。
【0066】
いくつかの実施形態では、記載される抗ＣＤ１４７抗体のいずれかは、１つもしくはそれを超えるリンカー、タグ、またはリンカーとタグとの両方を含み得る。例えば、抗ＣＤ１４７抗体融合コンストラクトのいずれかは、１つまたはそれを超えるリンカーによって連結され得る（例えば、表１の融合コンストラクトを参照のこと）。いくつかの実施形態では、リンカーは切断リンカーである。いくつかの実施形態では、リンカーは切断可能ではない。本開示のリンカーは、プロテアーゼ感受性、ｐＨ感受性、および／またはグルタチオン感受性であり得る。切断可能なリンカーは、標的部位でより効果的に薬物を放出するために利用され得る（例えば、腫瘍において）。例示的な切断可能なリンカーとしては、ヒドラゾン、ＳＰＤＢ、ＳＰＰ、ｖｃ、ｖａ、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な切断可能ではないリンカーは、ｍｃｃおよびｍｃを含む。いくつかの実施形態では、フレキシブルリンカー、例えば（ＧＧＧＧＳ）３（配列番号４０）リンカーが融合コンストラクトで利用され得る。利用され得る別のリンカーは、ＥＰＫＩＰＱＰＱＰＫＰＱＰＱＰＱＰＱＰＱＰＫＰＱＰＥＰ（配列番号４１）配列を含む。いくつかの実施形態では、タグが利用され得る。例示的なタグは、ＤＹＫＤＤＤＤＫ（配列番号４２）などのｆｌａｇタグを含み得る。
【0067】
いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７ポリペプチドまたはその断片に結合する抗体は、ＶｈＨ抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤ１４７ポリペプチドまたはその断片に結合する抗体は、ＶｈＨ抗体である。いくつかの実施形態では、ＶｈＨ抗体は、配列番号４～１５のいずれかから選択される。いくつかの実施形態では、ＶｈＨ抗体は、配列番号４～１５のいずれかの配列に対して少なくとも約７０％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、ＶｈＨ抗体は、配列番号４～１５のいずれかの配列に対して少なくとも約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約または約９９．９％の配列同一性を含む。
【0068】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号４～１５のいずれかの１つまたはそれを超えるものに見出される１つまたはそれを超えるＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号４～１５のいずれかの１つまたはそれを超えるものに見出される１つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号４～１５のいずれかの１つまたはそれを超えるものに見出される２つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号４～１５のいずれかの異なる配列に見出される２つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号４～１５のいずれかの１つまたはそれを超えるものに見出される３つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号４～１５のいずれかの１つまたはそれを超える異なる配列に見出される３つのＣＤＲを含む。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0069】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号１６～３９のいずれかに見出される１つまたはそれを超えるＣＤＲのものと少なくとも７０％同一のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号１６～３９のいずれかの１つまたはそれを超えるものに見出される１つまたはそれを超えるＣＤＲのものと少なくとも約７０％同一の１つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号１６～３９のいずれかの１つまたはそれを超えるものに見出される１つまたはそれを超えるＣＤＲと少なくとも約７０％同一の２つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号１６～３９のいずれかの異なる配列に見出される１つまたはそれを超えるＣＤＲと少なくとも約７０％同一の２つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号１６～３９のいずれかの１つまたはそれを超えるものに見出される１つまたはそれを超えるＣＤＲと少なくとも約７０％同一の３つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号１６～３９のいずれかの１つまたはそれを超える異なる配列に見出される１つまたはそれを超えるＣＤＲと少なくとも約７０％同一の３つのＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超えるＣＤＲは、配列番号１６～３９のいずれかの１つまたはそれを超える異なる配列に見出される１つまたはそれを超えるＣＤＲと少なくとも約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約または約９９．９％である。
【0070】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号１６～２３からなる群から選択される配列に対して少なくとも約６０％の同一性を含むＣＤＲ１を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号２４～３１からなる群から選択される配列に対して少なくとも約６０％の同一性を含むＣＤＲ２を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、配列番号３２～３９からなる群から選択される配列に対して少なくとも約６０％の同一性を含むＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、それぞれ配列番号１６、２４、および３２を含む、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、それぞれ配列番号１７、２５、および３３を含む、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、それぞれ配列番号１８、２６、および３４を含む、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、それぞれ配列番号１９、２７、および３５を含む、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、それぞれ配列番号２０、２８、および３６を含む、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、それぞれ配列番号２１、２９、および３７を含む、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、それぞれ配列番号２２、３０、および３８を含む、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、それぞれ配列番号２３、３１、および３９を含む、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、３つのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３配列をタンデムに含む。実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、本明細書に記載の融合コンストラクトのいずれかなどにおいて、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３を二連または三連で含む。いくつかの実施形態では、融合コンストラクトは、１つまたはそれを超えるリンカーとタンデムに、本明細書に記載のＣＤＲ配列のいずれか１つを含み得る。
【表2-1】
【0071】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の抗ＣＤ１４７抗体は、改変を含み得る。いくつかの実施形態では、改変は、アミノ酸の置換、欠失、および／または挿入を含む。改変に関して、これは、配列の任意の位置におけるアミノ酸の置換、欠失および／または挿入などの任意の改変を含み得る。したがって、改変は、配列および／または長さの改変を含み得る。いくつかの実施形態では、配列はＣＤＲ領域を含む。したがって、ＣＤＲは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、および最大約３５アミノ酸残基の範囲の長さで変化するように改変され得る。同様に、ＣＤＲの任意の領域は、先に記載したとおりの、長さの範囲に及ぶ残基の置換、欠失、および／または挿入を含むように改変され得る。いくつかの実施形態では、改変は、約０～２個の残基の改変を含み得る。いくつかの実施形態では、改変は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、および／またはＣＤＲ３のいずれか１つに約１～３、２～４、０～４、または１～５個の残基の改変を含み得る。いくつかの実施形態では、配列番号１６～配列番号３９のいずれか１つは、本明細書に記載の１つまたはそれを超える改変を有し得る。
【0072】
いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体またはその断片（例えば、ＶｈＨ、ＣＤＲ）は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の一部である。ＣＡＲは、細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインで構成される組換え受容体である。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫細胞からのシグナル伝達ドメインを含み得る。いくつかの実施形態では、免疫細胞は単核細胞である。いくつかの実施形態では、単核細胞は、ＰＢＭＣ、ＰＢＬ、リンパ球、Ｂ細胞、Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、樹状細胞、好酸球、好中球、好塩基球、または抗原提示細胞（ＡＰＣ）である。
【0073】
いくつかの実施形態では、ＣＡＲの結合領域は、本明細書に開示されるＣＤＲ配列を含み得る。結合領域は、通常、例えばＣＤ８由来の膜貫通領域と融合しており、これは細胞内シグナル伝達ドメインとも融合している。適切な細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ（ＣＤ３ζ）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、共通ＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃＲベータ（ＦｃイプシロンＲ１ｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＤＡＰ１０およびＤＡＰ１２分子、またはそれらの組み合わせの細胞内シグナル領域配列を含み得る。いくつかの実施形態では、細胞内シグナルドメインはＣＤ３ζ分子のシグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナルドメインはまた、以下の共刺激シグナル分子：ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ２、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦＩ、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、ＣＤ８３に特異的に結合するリガンド、またはそれらの任意の組み合わせから選択され得る共刺激シグナルドメインを含む。いくつかの実施形態では、共刺激シグナル分子は、４－１ＢＢおよび／またはＣＤ２８である。いくつかの実施形態では、０～２個の共刺激シグナル伝達分子がＣＡＲに含まれる。
【0074】
本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、一般に、分子の単一の結合部位（例えば、抗体）と、その結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有結合的な相互作用の総和の強さを指す。特に断りのない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」とは、結合対（例えば、抗体および抗原）のメンバー間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性のことを指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（ＫＤ）によって表すことができる。親和性は、平衡解離定数（ＫＤ）、および平衡会合定数（ＫＡ）を含むがこれらに限定されない、当該技術分野で公知の多くの方法で測定および／または表現することができる。ＫＤは、ｋｏｆｆ／ｋｏｎの商から計算され、ＫＡは、ｋｏｎ／ｋｏｆｆの商から計算され、例えば抗体の抗原に対する会合速度定数を指し、ｋｏｆｆは、例えば抗体の抗原に対する解離を指す。ｋｏｎおよびｋｏｆｆは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）またはＫｉｎＥｘＡなどの当業者に公知の技術によって決定することができる。いくつかの実施形態では、抗体は、約５０ｎＭまたはそれ未満のＫＤでＣＤ１４７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約２５０ｐＭ～約１ｐＭの範囲のＫＤでＣＤ１４７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１００ｐＭ～約１ｐＭの範囲のＫＤでＣＤ１４７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約２００ｎＭまたはそれ未満のＩＣ５０でＣＤ１４７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１００ｎＭ～約１ｎＭのＩＣ５０でＣＤ１４７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１０ｎＭ～約１ｎＭのＩＣ５０でＣＤ１４７に結合する。
【0075】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体またはその断片は、細胞の表面のＣＤ１４７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、がん細胞の表面のＣＤ１４７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、まだ転移性になっていないがん細胞の表面のＣＤ１４７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、転移性がん細胞の表面のＣＤ１４７に結合する。
【0076】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体またはその断片は、ウイルス感染細胞の表面のＣＤ１４７に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、ウイルスに感染していない細胞の表面のＣＤ１４７に結合する。いくつかの実施形態では、細胞の表面のＣＤ１４７への抗体の結合は、ウイルス感染を防止する。いくつかの実施形態では、抗体は、細胞の表面のウイルスとＣＤ１４７との相互作用を妨害する。いくつかの実施形態では、抗体は、スパイクタンパク質とＣＤ１４７との相互作用を妨害する。いくつかの実施形態では、スパイクタンパク質は、コロナウイルススパイクタンパク質である。いくつかの実施形態では、スパイクタンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２スパイクタンパク質である。いくつかの実施形態では、抗体は、ウイルス／ＣＤ１４７相互作用を妨害し、他の細胞間のウイルス浸潤および／または伝播を阻害する。
【0077】
いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、ウイルスタンパク質とＣＤ１４７との相互作用を完全に遮断する。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の細胞と比較して、ウイルスタンパク質とＣＤ１４７との相互作用を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の細胞と比較して、ウイルスタンパク質とＣＤ１４７との相互作用を約９９．９％～約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の細胞と比較して、ウイルスタンパク質とＣＤ１４７との相互作用を約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８４％、約８３％、約８２％、約８１％、約８０％、約７９％、約７８％、約７７％、約７６％、約７５％、約７４％、約７３％、約７２％、約７１％、約７０％、約６９％、約６８％、約６７％、約６６％、約６５％、約６４％、約６３％、約６２％、約６１％、約６０％、約５９％、約５８％、約５７％、約５６％、約５５％、約５４％、約５３％、約５２％、約５１％、約５０％、約４９％、約４８％、約４７％、約４６％、約４５％、約４４％、約４３％、約４２％、約４１％、約４０％、約３９％、約３８％、約３７％、約３６％、約３５％、約３４％、約３３％、約３２％、約３１％、約３０％、約２９％、約２８％、約２７％、約２６％、約２５％、約２４％、約２３％、約２２％、約２１％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の細胞と比較して、投与後約１０分～約１日でウイルスタンパク質とＣＤ１４７との相互作用を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の細胞と比較して、投与後約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間でウイルスタンパク質とＣＤ１４７との相互作用を減少させる。
【0078】
いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、細胞へのウイルス浸潤を完全に防止する。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の細胞と比較して、細胞へのウイルス浸潤を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の細胞と比較して、細胞へのウイルス浸潤を約９９．９％～約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の細胞と比較して、細胞へのウイルス浸潤を約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８４％、約８３％、約８２％、約８１％、約８０％、約７９％、約７８％、約７７％、約７６％、約７５％、約７４％、約７３％、約７２％、約７１％、約７０％、約６９％、約６８％、約６７％、約６６％、約６５％、約６４％、約６３％、約６２％、約６１％、約６０％、約５９％、約５８％、約５７％、約５６％、約５５％、約５４％、約５３％、約５２％、約５１％、約５０％、約４９％、約４８％、約４７％、約４６％、約４５％、約４４％、約４３％、約４２％、約４１％、約４０％、約３９％、約３８％、約３７％、約３６％、約３５％、約３４％、約３３％、約３２％、約３１％、約３０％、約２９％、約２８％、約２７％、約２６％、約２５％、約２４％、約２３％、約２２％、約２１％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体は、未処置の細胞と比較して、投与後約１０分～約１日で細胞へのウイルス浸潤を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体は、未処置の細胞と比較して、投与後約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間で細胞へのウイルス浸潤を減少させる。いくつかの実施形態では、細胞は上皮細胞である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ１４７抗体は、本明細書に記載のウイルス感染性アッセイによって決定される場合、細胞へのウイルス浸潤を少なくとも約１倍、５０倍、１００倍、１５０倍、２００倍、２５０倍、３００倍、３５０倍、４００倍、４５０倍、５００倍、５５０倍、６００倍、６５０倍、７００倍、７５０倍、８００倍、８５０倍、９００倍、９５０倍、１０００倍、１０５０倍、１１００倍、１１５０倍、１２００倍、１２５０倍、１３００倍、１３５０倍、１４００倍、１４５０倍、１５００倍、１５５０倍、１６００倍、１６５０倍、１７００倍、１７５０倍、１８００倍、１８５０倍、１９００倍、１９５０倍、または最大約２０００倍低減させるかまたは排除する。
【0079】
ウイルスの浸潤または感染は、インビトロアッセイを使用して決定することができる。いくつかの実施形態では、ウイルス量は、ｑＲＴ－ＰＣＲによってウイルスＲＮＡゲノムをカウントし、組織培養物中の感染単位の数を測定することによって定量することができる。第２のアプローチは、感受性哺乳動物細胞を対象サンプルの希釈液と共にインキュベートして、細胞の５０％を死滅させるのに必要なサンプルの量を決定することを含む。この値を使用して、例えば、Ｒｅｅｄ ａｎｄ Ｍｕｅｎｃｈ法により、「５０％組織培養感染量」またはＴＣＩＤ５０の単位でサンプル中の感染力価を逆算する。
【0080】
いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、細胞間のウイルス伝播を完全に防止する。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の対象または細胞培養物におけるものと比較して、細胞間のウイルス伝播を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の対象または細胞培養物におけるものと比較して、細胞間のウイルス伝播を約９９．９％～約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の対象または細胞培養物におけるものと比較して、細胞間のウイルス伝播を約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８４％、約８３％、約８２％、約８１％、約８０％、約７９％、約７８％、約７７％、約７６％、約７５％、約７４％、約７３％、約７２％、約７１％、約７０％、約６９％、約６８％、約６７％、約６６％、約６５％、約６４％、約６３％、約６２％、約６１％、約６０％、約５９％、約５８％、約５７％、約５６％、約５５％、約５４％、約５３％、約５２％、約５１％、約５０％、約４９％、約４８％、約４７％、約４６％、約４５％、約４４％、約４３％、約４２％、約４１％、約４０％、約３９％、約３８％、約３７％、約３６％、約３５％、約３４％、約３３％、約３２％、約３１％、約３０％、約２９％、約２８％、約２７％、約２６％、約２５％、約２４％、約２３％、約２２％、約２１％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の対象または細胞培養物中のものと比較して、投与後約１０分～約１日で細胞間のウイルス伝播を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体は、未処置の対象または細胞培養物におけるものと比較して、投与後約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間で細胞間のウイルス伝播を減少させる。
【0081】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、対象における炎症を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象における炎症のレベルと比較して、炎症を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象における炎症のレベルと比較して、炎症を約９９．９％～約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象における炎症のレベルと比較して、炎症を約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８４％、約８３％、約８２％、約８１％、約８０％、約７９％、約７８％、約７７％、約７６％、約７５％、約７４％、約７３％、約７２％、約７１％、約７０％、約６９％、約６８％、約６７％、約６６％、約６５％、約６４％、約６３％、約６２％、約６１％、約６０％、約５９％、約５８％、約５７％、約５６％、約５５％、約５４％、約５３％、約５２％、約５１％、約５０％、約４９％、約４８％、約４７％、約４６％、約４５％、約４４％、約４３％、約４２％、約４１％、約４０％、約３９％、約３８％、約３７％、約３６％、約３５％、約３４％、約３３％、約３２％、約３１％、約３０％、約２９％、約２８％、約２７％、約２６％、約２５％、約２４％、約２３％、約２２％、約２１％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象における炎症のレベルと比較して、投与後約１０分～約１日で炎症を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象における炎症のレベルと比較して、投与後約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間で炎症を減少させる。
【0082】
いくつかの実施形態では、炎症は炎症性肺損傷をもたらす。炎症性肺損傷の減少は、当該技術分野で公知の任意の手段によって測定され得る。例えば、炎症性肺損傷および／またはその症状は、患者の酸素レベルの変化、呼気一酸化窒素、呼吸数、または肺活量測定による測定値を評価することによって測定され得る。
【0083】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、対象におけるプロテイナーゼ活性を減少させる。いくつかの実施形態では、プロテイナーゼはメタロプロテイナーゼである。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、プロテイナーゼ活性を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、プロテイナーゼ活性を約９９．９％～約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、プロテイナーゼ活性を約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８４％、約８３％、約８２％、約８１％、約８０％、約７９％、約７８％、約７７％、約７６％、約７５％、約７４％、約７３％、約７２％、約７１％、約７０％、約６９％、約６８％、約６７％、約６６％、約６５％、約６４％、約６３％、約６２％、約６１％、約６０％、約５９％、約５８％、約５７％、約５６％、約５５％、約５４％、約５３％、約５２％、約５１％、約５０％、約４９％、約４８％、約４７％、約４６％、約４５％、約４４％、約４３％、約４２％、約４１％、約４０％、約３９％、約３８％、約３７％、約３６％、約３５％、約３４％、約３３％、約３２％、約３１％、約３０％、約２９％、約２８％、約２７％、約２６％、約２５％、約２４％、約２３％、約２２％、約２１％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、投与後約１０分～約１日でプロテイナーゼ活性を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるプロテイナーゼ活性のレベルと比較して、投与後約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間、または約２４時間でプロテイナーゼ活性を減少させる。いくつかの実施形態では、プロテイナーゼは、ＣＤ１４７を発現する細胞によって産生および／または分泌される。いくつかの実施形態では、プロテイナーゼは、がん細胞によって産生および／または分泌される。いくつかの実施形態では、プロテイナーゼは、ＣＤ１４７を発現するがん細胞によって産生および／または分泌される。
【0084】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、対象におけるマトリックス分解を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、マトリックス分解を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、マトリックス分解を約９９．９％～約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、マトリックス分解を約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８４％、約８３％、約８２％、約８１％、約８０％、約７９％、約７８％、約７７％、約７６％、約７５％、約７４％、約７３％、約７２％、約７１％、約７０％、約６９％、約６８％、約６７％、約６６％、約６５％、約６４％、約６３％、約６２％、約６１％、約６０％、約５９％、約５８％、約５７％、約５６％、約５５％、約５４％、約５３％、約５２％、約５１％、約５０％、約４９％、約４８％、約４７％、約４６％、約４５％、約４４％、約４３％、約４２％、約４１％、約４０％、約３９％、約３８％、約３７％、約３６％、約３５％、約３４％、約３３％、約３２％、約３１％、約３０％、約２９％、約２８％、約２７％、約２６％、約２５％、約２４％、約２３％、約２２％、約２１％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片またはその改変体の投与は、類似の未処置対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、投与後約１０分～約１日でマトリックス分解を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似の未処置対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、投与後約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間でマトリックス分解を減少させる。
【0085】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、対象における細胞浸潤を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、細胞浸潤を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、細胞浸潤を約９９．９％～約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、細胞浸潤を約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８４％、約８３％、約８２％、約８１％、約８０％、約７９％、約７８％、約７７％、約７６％、約７５％、約７４％、約７３％、約７２％、約７１％、約７０％、約６９％、約６８％、約６７％、約６６％、約６５％、約６４％、約６３％、約６２％、約６１％、約６０％、約５９％、約５８％、約５７％、約５６％、約５５％、約５４％、約５３％、約５２％、約５１％、約５０％、約４９％、約４８％、約４７％、約４６％、約４５％、約４４％、約４３％、約４２％、約４１％、約４０％、約３９％、約３８％、約３７％、約３６％、約３５％、約３４％、約３３％、約３２％、約３１％、約３０％、約２９％、約２８％、約２７％、約２６％、約２５％、約２４％、約２３％、約２２％、約２１％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片またはその改変体の投与は、類似の未処置対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、投与後約１０分～約１日で細胞浸潤を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似の未処置対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、投与後約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間で細胞浸潤を減少させる。いくつかの実施形態では、細胞は腫瘍細胞である。
【0086】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、対象における腫瘍細胞転移を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、腫瘍細胞転移を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、腫瘍細胞転移を約９９．９％～約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、腫瘍細胞転移を約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８４％、約８３％、約８２％、約８１％、約８０％、約７９％、約７８％、約７７％、約７６％、約７５％、約７４％、約７３％、約７２％、約７１％、約７０％、約６９％、約６８％、約６７％、約６６％、約６５％、約６４％、約６３％、約６２％、約６１％、約６０％、約５９％、約５８％、約５７％、約５６％、約５５％、約５４％、約５３％、約５２％、約５１％、約５０％、約４９％、約４８％、約４７％、約４６％、約４５％、約４４％、約４３％、約４２％、約４１％、約４０％、約３９％、約３８％、約３７％、約３６％、約３５％、約３４％、約３３％、約３２％、約３１％、約３０％、約２９％、約２８％、約２７％、約２６％、約２５％、約２４％、約２３％、約２２％、約２１％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片またはその改変体の投与は、類似の未処置対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、投与後約１０分～約１日で腫瘍細胞転移を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似の未処置対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、投与後約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間で腫瘍細胞転移を減少させる。
【0087】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、対象における腫瘍細胞生存率を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片またはその修飾物の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、腫瘍細胞生存率を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、腫瘍細胞生存率を約９９．９％～約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、腫瘍細胞生存率を約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８４％、約８３％、約８２％、約８１％、約８０％、約７９％、約７８％、約７７％、約７６％、約７５％、約７４％、約７３％、約７２％、約７１％、約７０％、約６９％、約６８％、約６７％、約６６％、約６５％、約６４％、約６３％、約６２％、約６１％、約６０％、約５９％、約５８％、約５７％、約５６％、約５５％、約５４％、約５３％、約５２％、約５１％、約５０％、約４９％、約４８％、約４７％、約４６％、約４５％、約４４％、約４３％、約４２％、約４１％、約４０％、約３９％、約３８％、約３７％、約３６％、約３５％、約３４％、約３３％、約３２％、約３１％、約３０％、約２９％、約２８％、約２７％、約２６％、約２５％、約２４％、約２３％、約２２％、約２１％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片またはその改変体の投与は、類似の未処置対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、投与後約１０分～約１日で腫瘍細胞生存率を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似の未処置対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、投与後約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間で腫瘍細胞生存率を減少させる。
【0088】
いくつかの実施形態では、本開示の抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、対象における血管新生を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、血管新生を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、血管新生を約９９．９％～約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似する未処置の対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、血管新生を約９９．９％、約９９．８％、約９９．７％、約９９．６％、約９９．５％、約９９．４％、約９９．３％、約９９．２％、約９９．１％、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、約９０％、約８９％、約８８％、約８７％、約８６％、約８５％、約８４％、約８３％、約８２％、約８１％、約８０％、約７９％、約７８％、約７７％、約７６％、約７５％、約７４％、約７３％、約７２％、約７１％、約７０％、約６９％、約６８％、約６７％、約６６％、約６５％、約６４％、約６３％、約６２％、約６１％、約６０％、約５９％、約５８％、約５７％、約５６％、約５５％、約５４％、約５３％、約５２％、約５１％、約５０％、約４９％、約４８％、約４７％、約４６％、約４５％、約４４％、約４３％、約４２％、約４１％、約４０％、約３９％、約３８％、約３７％、約３６％、約３５％、約３４％、約３３％、約３２％、約３１％、約３０％、約２９％、約２８％、約２７％、約２６％、約２５％、約２４％、約２３％、約２２％、約２１％、約２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３％、約２％、または約１％減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片またはその改変体の投与は、類似の未処置対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、投与後約１０分～約１日で血管新生を減少させる。いくつかの実施形態では、抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、類似の未処置対象または抗体の投与前の同じ対象におけるレベルと比較して、投与後約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４０分、約５０分、約６０分、約７０分、約８０分、約９０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１３時間、約１４時間、約１５時間、約１６時間、約１７時間、約１８時間、約１９時間、約２０時間、約２１時間、約２２時間、約２３時間または約２４時間で血管新生を減少させる。いくつかの実施形態では、対象はがんを有する。いくつかの実施形態では、血管形成は腫瘍特異的血管新生である。
【0089】
抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
いくつかの実施形態では、提供される抗ＣＤ１４７抗体のいずれかは、ＡＤＣの一部として薬物と融合され得る。いくつかの実施形態では、抗体は、表１または表２に記載の前述のコンストラクトのいずれかを含む。抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、永続的または不安定なリンカーのいずれかを用いて、小分子薬物または別の治療薬を抗体に付着させることによって構築することができる。抗体は、典型的には標的細胞に見られる特定の抗原を標的とする。それが一旦細胞に結合すると、薬物と一緒に抗体の内在化を引き起こす。これにより、疾患細胞または標的細胞に対して非常に高い特異性で薬物を送達し、それらの有効性を最大化し、副作用の関連リスクを伴う全身曝露を最小限に抑える。いくつかの実施形態では、リンカーを利用して抗体を薬物と連結する。リンカーは、通常、標的外組織の周囲での薬物の放出を回避するために安定化され、リンカーは、抗体に結合している間、コンジュゲートを不活性で非毒性の状態に維持し得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、標的細胞内へのＡＤＣの内在化の際に薬物を放出する特性を有するべきである。いくつかの実施形態では、先に記載したリンカーのいずれかをＡＤＣコンストラクトに利用することができる。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの一部である薬物は、抗がん薬、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、および毒素からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、提供される抗ＣＤ１４７抗体のいずれかは、ＡＤＣの一部として薬物と融合され得る。いくつかの実施形態では、抗体は、表１または表２に記載の前述のコンストラクトのいずれかを含む。抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、永続的または不安定なリンカーのいずれかを用いて、小分子薬物または別の治療薬を抗体に付着させることによって構築することができる。抗体は、典型的には標的細胞に見られる特定の抗原を標的とする。それが一旦細胞に結合すると、薬物と一緒に抗体の内在化を引き起こす。これにより、疾患細胞または標的細胞に対して非常に高い特異性で薬物を送達し、それらの有効性を最大化し、副作用の関連リスクを伴う全身曝露を最小限に抑える。いくつかの実施形態では、リンカーを利用して抗体を薬物と連結する。リンカーは、通常、標的外組織の周囲での薬物の放出を回避するために安定化され、リンカーは、抗体に結合している間、コンジュゲートを不活性で非毒性の状態に維持し得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、標的細胞内へのＡＤＣの内在化の際に薬物を放出する特性を有するべきである。いくつかの実施形態では、先に記載したリンカーのいずれかをＡＤＣコンストラクトに利用することができる。いくつかの実施形態では、ＡＤＣの一部である薬物は、抗がん薬、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、および毒素からなる群から選択される。
【0090】
いくつかの実施形態では、薬物は抗ウイルス薬である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス薬は抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬である。いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬は、バムラニビマブ、エテセビマブ、カシリビマブ、インデビマブ、およびソトロビマブを含むがこれらに限定されないモノクローナル抗体を含む。いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬物は抗体ではない。いくつかの実施形態では、薬物は抗がん薬である。いくつかの実施形態では、抗がん薬は免疫療法を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は、抗体、チェックポイント阻害剤、細胞療法、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、およびワクチンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗がん薬は細胞傷害剤を含む。いくつかの実施形態では、免疫療法は抗体を含む。企図される抗体としては、ゲムツズマブ、イノツズマブ、抗Ｂ４－ｂＲ、デニロイキン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、薬物は毒素を含む。適切な毒素は、シュードモナス外毒素および／またはジフテリア毒素を含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、配列番号１４の抗ＣＤ１４７抗体を含む。いくつかの実施形態では、ＡＤＣは、配列番号１２の抗ＣＤ１４７抗体を含む。いくつかの実施形態では、薬物は成長因子を含む。例示的な成長因子としては、ＩＬ－２、ＩＬ－１３、ＴＧＦα、ＧＭ－ＣＳＦ、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【0091】
処置方法
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤ１４７発現および／またはその症状に関連する障害を処置、改善、または防止する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＣＤ１４７発現および／またはその症状に関連する障害を処置、改善、または防止する方法を提供する。
【0092】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象に本開示の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体の医薬組成物を投与することを含む、がんを処置、改善、または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、対象における腫瘍の成長またはがん細胞の増殖を防止または遅延させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、対象におけるがん細胞の進行を防止または遅延させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、対象におけるがん細胞転移を防止または遅延させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、対象における血管新生を防止または遅延させる。いくつかの実施形態では、本開示の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体の投与は、対象における細胞浸潤を防止または遅延させる。いくつかの実施形態では、がんとしては、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、脳がん、肝臓がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、骨がん、食道がん、膀胱がん、子宮がん、リンパがん、胃がん、膵臓がん、精巣がん、白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0093】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象に本開示の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体の医薬組成物を投与することを含む、炎症性または自己免疫障害を処置、改善、または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態では、自己免疫障害または炎症性障害としては、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、セリアック病、炎症性腸疾患、橋本病、アジソン病、グレーブス病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、クローン病、多発性硬化症、および重症筋無力症が挙げられるが、これらに限定されない。
【0094】
いくつかの実施形態では、本開示は、必要とする対象に本開示の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体を含む医薬組成物を投与することを含む、ウイルス感染症状および／または関連状態を処置または防止する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、麻疹、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、伝染性造血器壊死症ウイルス（ＩＨＮＶ）、パルボウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹、ポリオウイルス、免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、エンベロープウイルス、ＲＮＡウイルス、および肝炎を含むがこれらに限定されないウイルスによって引き起こされる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染はコロナウイルス感染である。いくつかの実施形態では、コロナウイルス感染症はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染である。アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、ジータ、イータ、シータ、イオタ、カッパ、ラムダ、ミュー、ニュー、クシー、オミクロン、パイ、ロー、シグマ、タウ、ウプシロン、ファイ、カイ、プサイ、またはオメガを含むがこれらに限定されないＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の任意の株を本開示の抗体で処置することができる。いくつかの実施形態では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２株は、アルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、および／またはオミクロンのうちの１つもしくはそれを超えるものである。
【0095】
いくつかの実施形態では、症状および／または関連状態は、呼吸困難および／または呼吸不全である。いくつかの実施形態では、呼吸不全は、以下：気管内挿管および機械換気、高流量鼻カニューレによって送達される酸素；強化鼻カニューレを介して＞２０Ｌ／分の流量で送達される、加熱され、加湿された酸素（送達される酸素の割合≧０．５）、非侵襲的陽圧換気、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、および／または呼吸不全の臨床診断（例えば、先行する治療のうちの１つを臨床的に必要とするが、先行する治療は資源制限のある状況では施行することができない）のうちの少なくとも１つを必要とする資源利用に基づいて定義される。
【0096】
医薬組成物および投与
本開示は、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤および／または希釈剤を有する、本開示の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体を含む医薬組成物を提供する。例えば、そのような賦形剤としては、塩、および水素結合を安定化するように作用し得る他の賦形剤が挙げられる。当該技術分野で公知の任意の適切な賦形剤を使用することができる。例示的な賦形剤としては、ヒスチジン、グリシン、またはアルギニンなどのアミノ酸；グリセロール；スクロースなどの糖；ポリソルベート２０およびポリソルベート８０などの界面活性剤；クエン酸；クエン酸ナトリウム；酸化防止剤；ナトリウム、カリウム、およびカルシウムなどのアルカリ土類金属塩を含む塩；塩化物およびリン酸塩などの対イオン；防腐剤；糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）；ならびに緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、および二塩基性リン酸カリウムが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、増強された有効性、バイオアベイラビリティ、治療半減期、持続性、分解耐性などを有する。
本開示は、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤および／または希釈剤を有する、本開示の抗ＣＤ１４７抗体、抗体断片、またはその改変体を含む医薬組成物を提供する。例えば、そのような賦形剤としては、塩、および水素結合を安定化するように作用し得る他の賦形剤が挙げられる。当該技術分野で公知の任意の適切な賦形剤を使用することができる。例示的な賦形剤としては、ヒスチジン、グリシン、またはアルギニンなどのアミノ酸；グリセロール；スクロースなどの糖；ポリソルベート２０およびポリソルベート８０などの界面活性剤；クエン酸；クエン酸ナトリウム；酸化防止剤；ナトリウム、カリウム、およびカルシウムなどのアルカリ土類金属塩を含む塩；塩化物およびリン酸塩などの対イオン；防腐剤；糖アルコール（例えば、マンニトール、ソルビトール）；ならびに緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、および二塩基性リン酸カリウムが挙げられる。特定の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、増強された有効性、バイオアベイラビリティ、治療半減期、持続性、分解耐性などを有する。
【0097】
医薬製剤は、凍結、冷蔵または室温で保存することができる。保存条件は、凍結点未満、例えば約－１０℃未満、または約－２０℃未満、または約－４０℃未満、または約－７０℃未満であり得る。いくつかの実施形態では、医薬製剤は２°～８℃で保存される。例えば、医薬製剤は、血液と等張であってもよく、または生理学的条件を模倣するイオン強度を有してもよい。例えば、製剤は、少なくとも２５ｍＭ塩化ナトリウムのイオン強度、または少なくとも３０ｍＭ塩化ナトリウムのイオン強度、または少なくとも４０ｍＭ塩化ナトリウムのイオン強度、または少なくとも５０ｍＭ塩化ナトリウムのイオン強度、または少なくとも７５ｍＭ塩化ナトリウムのイオン強度、または少なくとも１００ｍＭ塩化ナトリウムのイオン強度、または少なくとも１５０ｍＭ塩化ナトリウムのイオン強度を有し得る。特定の実施形態では、製剤は、０．９％食塩水（１５４ｍＭ塩化ナトリウム）のイオン強度と同等のイオン強度を有する。
【0098】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、生理学的ｐＨで製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約５．５～約８．５の範囲のｐＨで製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約６．０～約８．０の範囲のｐＨで製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、約６．５～約７．５の範囲のｐＨで製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、７．５のｐＨで製剤化される。いくつかの実施形態では、より低いｐＨを有する医薬製剤は、より高いｐＨの製剤と比較して改善された製剤安定性を示す。いくつかの実施形態では、より高いｐＨを有する医薬製剤は、より低いｐＨの製剤と比較して改善された製剤安定性を示す。
【0099】
いくつかの実施形態では、医薬製剤は、保存条件で安定である。安定性は、当該技術分野における任意の適切な手段を使用して測定することができる。一般に、安定な製剤は、分解生成物または不純物の増加が５％未満を示す製剤である。いくつかの実施形態では、製剤は、保存条件で少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約１年間、または少なくとも約２年またはそれを超えて安定である。いくつかの実施形態では、製剤は、２５℃で少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約２ヶ月間、少なくとも約３ヶ月間、少なくとも約４ヶ月間、少なくとも約５ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、または少なくとも約１年間またはそれを超えて安定である。
【0100】
別の実施形態では、本開示は、本明細書に開示される医薬製剤を送達するための方法を提供する。本方法は、必要とする対象に本明細書に記載の医薬製剤を投与することを含み、医薬製剤は、１ヶ月当たり約１～約３１回投与される。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、１ヶ月当たり約１回、約２回、約３回および／または約４回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、医薬は、毎週投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎週投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、毎週１～３回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、月に１～２回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１ヶ月当たり約１回投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、２ヶ月毎に約１回、３ヶ月毎に約１回、４ヶ月毎に約１回、５ヶ月毎に約１回、および／または６ヶ月毎に約１回投与される。
【0101】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、処置されている障害の少なくとも１つまたはそれを超える症状が低減および／または改善されるまで投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも１つまたはそれを超える症状が改善されるまで投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、少なくとも１つまたはそれを超えるそれの症状が遅延するまで投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、障害が治癒するまで投与される。
【0102】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、患者が１つまたはそれを超える症状を示し始める前に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、症状の発症時に投与される。
【0103】
医薬組成物は、任意の公知の経路によって、例えば、経口、静脈内、筋肉内、経鼻、皮下、非経口、吸入を介して、または皮内に投与され得る。いくつかの実施形態では、製剤は、一般に皮下投与用である。いくつかの実施形態では、製剤は、一般に静脈内投与用である。
【0104】
当業者は、各場合において望ましい用量を決定することができるが、治療上の利益を達成するための医薬組成物の適切な用量は、例えば、レシピエントの体重１キログラム当たり約１マイクログラム（μｇ）～約１００ミリグラム（ｍｇ）の範囲、好ましくは体重１キログラム当たり約１０μｇ～約５０ｍｇの範囲、最も好ましくは体重１キログラム当たり約１００μｇ～約１０ｍｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、低用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．１ｍｇ／キログラム／体重～約９ｍｇ／キログラム／体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０５ｍｇ／キログラム体重、約０．１ｍｇ／キログラム体重、約０．２ｍｇ／キログラム体重、約０．４ｍｇ／キログラム体重、約０．５ｍｇ／キログラム体重、約０．８ｍｇ／キログラム体重、約１ｍｇ／キログラム体重、約１．２ｍｇ／キログラム体重、約２ｍｇ／キログラム体重、約３ｍｇ／キログラム体重、および／または約９ｍｇ／キログラム体重で投与される。所望の用量を毎週投与することができる。
【0105】
治療上の利益を達成するための医薬組成物の適切な用量は、例えば、レシピエントの体重１キログラム当たり約１マイクログラム（μｇ）～約１０ミリグラム（ｍｇ）の範囲、好ましくは体重１キログラム当たり約１０μｇ～約５ｍｇの範囲、最も好ましくは体重１キログラム当たり約１００μｇ～約２ｍｇの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、低用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、０．１ｍｇ／キログラム／体重～約９ｍｇ／キログラム／体重の用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約０．０５ｍｇ／キログラム体重、約０．１ｍｇ／キログラム体重、約０．２ｍｇ／キログラム体重、約０．４ｍｇ／キログラム体重、約０．５ｍｇ／キログラム体重、約０．８ｍｇ／キログラム体重、約１ｍｇ／キログラム体重、約１．２ｍｇ／キログラム体重、約２ｍｇ／キログラム体重、約３ｍｇ／キログラム体重、および／または約９ｍｇ／キログラム体重で投与される。所望の用量は、適切な間隔で投与される１つの用量、または２つもしくはそれを超える部分用量として提示され得る。これらの部分用量は、例えば、単位剤形当たり約１０μｇ～約１０００ｍｇ、好ましくは約５０μｇ～約５００ｍｇ、最も好ましくは約５０μｇ～約２５０ｍｇの有効成分を含有する単位剤形で投与され得る。あるいは、レシピエントの状態によって必要であれば、用量は連続注入として投与され得る。
【0106】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１ｍｇ～約１ｇまたはそれを超える用量で、患者の体重にかかわらず、固定用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１．０ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、約１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２．０ｍｇ、約３．０ｍｇ、約４．０ｍｇ、約５．０ｍｇ、約６．０ｍｇ、約７．０ｍｇ、約８．０ｍｇ、約９．０ｍｇ、約１０．０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇまたはそれより多くの用量で投与される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、約１０ｍｇ、４０ｍｇ、または１００ｍｇの用量で投与される。
【0107】
医薬組成物は、約１日～約１年またはそれを超えて投与されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月またはそれを超えて投与される。
【0108】
特定の実施形態では、対象はヒトであるが、他の実施形態では、飼い馴らされた愛玩動物（例えば、イヌもしくはネコ）、または家畜もしくは農場動物（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジもしくはブタ）などの非ヒト哺乳動物であり得る。
【0109】
患者集団
任意の適切な対象に、本開示の医薬組成物が投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、ウイルス感染、がんの発症、または自己免疫もしくは炎症性障害の発症のリスクがある。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載の障害の有害なまたは生命を脅かす影響を発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の障害の有害なまたは生命を脅かす影響を経験している。
任意の適切な対象に、本開示の医薬組成物が投与され得る。いくつかの実施形態では、対象は、ウイルス感染、がんの発症、または自己免疫もしくは炎症性障害の発症のリスクがある。いくつかの実施形態では、患者は、本明細書に記載の障害の有害なまたは生命を脅かす影響を発症するリスクがある。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書に記載の障害の有害なまたは生命を脅かす影響を経験している。
【0110】
いくつかの実施形態では、対象は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しているか、またはそれに感染していると推定される。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９、ＡＲＤＳを有し、および／またはＣＯＶＩＤ－１９もしくはＡＲＤＳに関連する症状を経験している。いくつかの実施形態では、対象は入院している。いくつかの実施形態では、患者は、ＣＯＶＩＤ－１９、ＡＲＤＳの軽度の症例を有し、および／またはＣＯＶＩＤ－１９もしくはＡＲＤＳに関連する軽度の症状を経験している。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９、ＡＲＤＳの中等度の症例を有し、および／またはＣＯＶＩＤ－１９もしくはＡＲＤＳに関連する中等度の症状を経験している。いくつかの実施形態では、対象は、ＣＯＶＩＤ－１９、ＡＲＤＳの重度の症例を有し、および／またはＣＯＶＩＤ－１９に関連する重度の症状（例えば、急速な臨床的悪化、ＡＲＤＳおよび／または死亡）を経験している。いくつかの実施形態では、患者は、補助呼吸を必要とする。いくつかの実施形態では、患者は、酸素補給を受けている。いくつかの実施形態では、患者は、フェイスマスクまたはプロング付き鼻カニューレによって酸素補給を受けている。いくつかの実施形態では、患者は、呼吸するために人工呼吸器を必要とする。いくつかの実施形態では、患者は、低い酸素飽和度レベルを示す。いくつかの実施形態では、患者は、呼吸数の増加（例えば、２４回／分を超える呼吸）を示す。いくつかの実施形態では、患者は、発熱を伴う（例えば、１００．４°Ｆまたは３８℃を超える体温）。いくつかの実施形態では、患者は、より重度のＣＯＶＩＤ－１９、ＡＲＤＳ、またはその症状に進行するリスクがあり、本開示の医薬組成物は、症状が悪化する前に投与される。
【0111】
いくつかの実施形態では、患者は、１）標準的なＲＴ－ＰＣＲアッセイまたは同等のものによる試験陽性、２）発熱、咳、咽頭痛、倦怠感、頭痛、筋肉痛、胃腸症状を含み得る、呼吸困難の息切れを伴わないＣＯＶＩＤ－１９を有する軽度の病気の症状；および／または３）中程度、重度、または重症ＣＯＶＩＤ－１９を示す臨床徴候がないことによって、軽度のＣＯＶＩＤ－１９を有すると決定される。
【0112】
いくつかの実施形態では、患者は、１）標準的なＲＴ－ＰＣＲアッセイまたは同等のものによる試験陽性、２）軽度の病気または運動に伴う息切れの任意の症状を含み得る、ＣＯＶＩＤ－１９を有する中程度の病気の症状；３）呼吸数≧２０回／分、海面位で室内空気における酸素飽和度（ＳｐＯ２）＞９３％、心拍数≧９０回／分などの、ＣＯＶＩＤ－１９を有する中程度の病気を示唆する臨床徴候、および／または４）重度もしくは重症の病気を示す臨床徴候がないことによって、中等度のＣＯＶＩＤ－１９を有すると決定される。
【0113】
いくつかの実施形態では、患者は、１）標準的なＲＴ－ＰＣＲアッセイまたは同等のものによる試験陽性、２）中程度の病気もしくは安静時の息切れ、または呼吸困難の任意の症状を含み得る、ＣＯＶＩＤ－１９を有する重度の全身性疾患を示唆する症状；３）呼吸数≧３０回／分、心拍数≧１２５回／分、海面位で室内空気におけるＳｐＯ２≦９３％、もしくはＰａＯ２／ＦｉＯ２＜３００などの、ＣＯＶＩＤ－１９を有する重度の全身性疾患を示す臨床徴候および／または４）重症重度（critical severity）についての基準がないことによって、重度のＣＯＶＩＤ－１９を有すると決定される。
【0114】
いくつかの実施形態では、患者は、１）標準的なＲＴ－ＰＣＲアッセイまたは同等のものによる試験陽性、２）以下：ａ）気管内挿管および機械換気、高流量鼻カニューレによって送達される酸素；強化鼻カニューレを介して＞２０Ｌ／分の流量で送達される、加熱され、加湿された酸素（送達される酸素の割合≧０．５）、非侵襲的陽圧換気、体外式膜型人工肺（ＥＣＭＯ）、および／または呼吸不全の臨床診断（例えば、先行する治療のうちの１つを臨床的に必要とするが、先行する治療は資源制限のある状況では投与することができない）のうちの少なくとも１つを必要とする資源利用に基づいて定義される呼吸不全、ｂ）ショック（例えば、収縮期血圧＜９０ｍｍＨｇ、または拡張期血圧＜６０ｍｍＨｇ、または血管収縮薬を必要とすることで定義される）、および／またはｃ）多臓器機能障害／不全のうちの少なくとも１つによって定義される重症の病気のエビデンスによって、重度のＣＯＶＩＤ－１９を有すると決定される。
【0115】
いくつかの実施形態では、患者は乳児（例えば、０歳から２歳まで全てを含む）である。いくつかの実施形態では、患者は小児患者（例えば、２歳から１８歳まで全てを含む）である。いくつかの実施形態では、患者は１８歳～１００歳である。いくつかの実施形態では、患者は１８歳～８５歳である。いくつかの実施形態では、患者は５０歳～１００歳である。いくつかの実施形態では、患者は６５歳超である。いくつかの実施形態では、患者は、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００歳もしくはそれを超える。いくつかの実施形態では、５０歳超の患者は、重度の疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９またはＡＲＤＳ）を発症するリスクが高いと考えられる。いくつかの実施形態では、６５歳超の患者は、重度の疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９またはＡＲＤＳ）を発症するリスクが高いと考えられる。
【0116】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超える併存症を有する患者は、重度の疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９またはＡＲＤＳ）を発症するリスクが高いと考えられる。いくつかの実施形態では、併存症としては、肥満、高血圧、糖尿病、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ）、心疾患、心不全、アテローム性動脈硬化症、がん（例えば、肺がん）、肺損傷剤への曝露、肝疾患、アルコール依存症、他の肺感染症、および慢性腎臓病が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、リスクのある患者は、心外傷または機能障害のマーカー（例えば、ｈｓＴｎＩ、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）の上昇を示す。いくつかの実施形態では、人種は、重度の疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９またはＡＲＤＳ）を発症するリスクが高いと考えられる患者における要因である。いくつかの実施形態では、社会経済的状態は、重度の疾患（例えば、ＣＯＶＩＤ－１９またはＡＲＤＳ）を発症するリスクが高いと考えられる患者における要因である。
【0117】
いくつかの実施形態では、本開示の医薬組成物が投与されている間、患者は、任意の併存症に対する標準的なケアを受け続ける。
【0118】
併用療法
本明細書に開示される医薬組成物は、がん、ウイルス感染、炎症、自己免疫障害、炎症性肺損傷、ＣＯＶＩＤ－１９、および／またはＡＲＤＳを処置、防止、遅延、または改善するために使用されるさまざまな治療と共に投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、標準治療薬と同時に投与される。１つまたはそれを超える治療薬は、治療効果を発揮すること必要とする対象に治療効果を発揮する任意の化合物、分子、または物質であり得る。
本明細書に開示される医薬組成物は、がん、ウイルス感染、炎症、自己免疫障害、炎症性肺損傷、ＣＯＶＩＤ－１９、および／またはＡＲＤＳを処置、防止、遅延、または改善するために使用されるさまざまな治療と共に投与され得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、標準治療薬と同時に投与される。１つまたはそれを超える治療薬は、治療効果を発揮すること必要とする対象に治療効果を発揮する任意の化合物、分子、または物質であり得る。
【0119】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、抗ウイルス剤、抗マラリア剤、上皮細胞を保護する薬剤、デフィブロチド、回復期血漿、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、レムデシビル、デスフェラル、ファビピラビル、コルチコステロイド、クレブジン、抗炎症剤、抗酸化剤、ダパグリフロジン、ＩＦＸ－１、ルキソリチニブ、バリシチニブ、インターフェロンベータ１ａ、アジスロマイシン、トシリズマブ、アカラブルチニブ、ウミフェノビル、シクレソニド、サリルマブ、抗インターロイキン剤、およびテルミサルタンを含むがこれらに限定されない治療薬と共に投与される。
【0120】
いくつかの実施形態では、対象は、以前に抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２療法もしくはＣＯＶＩＤ－１９療法で処置されているか、または抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２療法もしくはＣＯＶＩＤ－１９療法との併用療法を受けている。適切な治療は、モノクローナル抗体（例えば、バムラニビマブ、エバシェルド（evusheld）、ソトロビマブ、Ｒｅｇｅｎ－Ｃｏｖ、およびエテセビマブ）、レムデシビル、機械換気、酸素療法、およびそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、治療を必要とする対象は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２療法またはＣＯＶＩＤ－１９療法、例えば本明細書で提供される適切な治療に対して不応性である。いくつかの実施形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２療法に対して不応性である、治療を必要とする対象を、本開示の抗体で処置する。
【0121】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、メトトレキサート、ダウノマイシン、マイトマイシン、シスプラチン、ビンクリスチン、エピルビシン、フルオロウラシル、ベラパミル、シクロホスファミド、シトシンアラビノシド、アミノプテリン、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、デモコルシン（democolcine）、エトポシド、ミトラマイシン、クロラムブシル、メルファラン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、タモキシフェン、パクリタキセル、ビンブラスチン、カンプトテシン、アクチノマイシンＤ、シタラビン、およびコンブレスタチンを含むがこれらに限定されない１つまたはそれを超える化学療法剤と共に投与される。
【0122】
１つ以上の治療薬は、別個の医薬組成物として、または単一の医薬組成物に混合して、対象に「共投与」され得る、すなわち、調整されて一緒に投与され得る。「共投与される」ことによって、１つもしくはそれを超える治療薬はまた、本医薬組成物と同時に投与されてもよく、または異なる時間でおよび異なる頻度で、を含めて別々に投与されてもよい。１つまたはそれを超える治療薬は、例えば、経口、静脈内、筋肉内、経鼻、エアロゾルを介して、皮下、膣内、直腸内などの任意の公知の経路によって投与されてもよい。治療薬はまた、任意の従来の経路によって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は皮下投与される。
【0123】
２つまたはそれを超える治療薬を組み合わせて使用する場合、各治療薬の投与量は、一般に、独立して使用される場合の薬剤の投与量と同一である。しかしながら、治療薬が他の治療薬の代謝を妨げる場合、各治療薬の投与量は適宜調整される。あるいは、２つまたはそれを超える治療薬が相乗効果を示す場合、１つまたは複数の用量を減少させてもよい。各治療薬は、適切な時間間隔で同時にまたは別々に投与され得る。
【0124】
定義
本開示で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを示していない限り、複数の指示対象を含む。
本開示で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別のことを示していない限り、複数の指示対象を含む。
【0125】
本開示で使用される場合、「または」という用語は、包括的であると理解され、「または」と「および」との両方を包含する。
【0126】
本開示で使用される場合、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比の範囲または整数範囲は、特に明記しない限り、列挙された範囲内の任意の整数の値、および適切な場合にはその分数（整数の１／１０および１００分の１など）を全て含むと理解されるべきである。本明細書で使用される単位、接頭辞、および記号は、国際単位系（ＳＩ）で認められている形式を使用して提供される。数値範囲は、その範囲を定義する数値を全て含む。
【0127】
「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」という用語は互換的に使用され、ペプチド結合によって共有結合したアミノ酸残基を含む化合物を指す。タンパク質またはペプチドは、少なくとも２つのアミノ酸を含有し、タンパク質またはペプチドの配列を含むことができるアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドは、ペプチド結合によって互いに結合した２つもしくはそれを超えるアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタンパク質を含む。本明細書で使用される場合、この用語は、例えば、当該技術分野で一般にペプチド、オリゴペプチドおよびオリゴマーとも呼ばれる短鎖と、当該技術分野で一般にタンパク質と呼ばれる長鎖との両方を指し、それらには多くの種類が存在する。「ポリペプチド」には、例えば、とりわけ、生物学的に活性な断片、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドのバリアント、修飾ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質が含まれる。ポリペプチドには、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、またはそれらの組み合わせが含まれる。
【0128】
同一性パーセントを計算するために、比較される配列は、典型的には、配列間の最大一致を与えるようにアラインメントされる。同一性パーセントを決定するために使用され得るコンピュータプログラムの一例は、ＧＡＰ（Ｄｅｖｅｒｅｕｘら、１９８４，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．１２：３８７；Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ）を含むＧＣＧプログラムパッケージである。コンピュータアルゴリズムＧＡＰは、パーセント配列同一性が決定される２つのポリペプチドまたはポリヌクレオチドをアラインメントするために使用される。配列は、それらのそれぞれのアミノ酸またはヌクレオチドが最適に一致するようにアラインメントされる（アルゴリズムによって決定される「一致スパン」）。特定の実施形態では、標準比較マトリックス（ＰＡＭ２５０比較マトリックスについては、Ｄａｙｈｏｆｆら、１９７８，Ａｔｌａｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ５：３４５－３５２；ＢＬＯＳＵＭ ６２比較マトリックスについては、Ｈｅｎｉｋｏｆｆら、１９９２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：１０９１５－１０９１９を参照のこと）もアルゴリズムによって使用される。
【0129】
本開示の非限定的な実施形態の例
本明細書に開示される本主題の実施形態は、単独で、または１つもしくは複数の他の実施形態と組み合わせて有益であり得る。前述の説明を限定することなく、本開示の特定の非限定的な実施形態を以下に提供する。本開示を読めば当業者には明らかなように、個々に番号付けされた実施形態の各々は、先行するまたは後続する個々に番号付けされた実施形態のいずれかと使用または組み合わせられ得る。これは、実施形態のすべてのそのような組み合わせに対するサポートを提供することを意図しており、以下に明示的に提供される実施形態の組み合わせに限定されない。
本明細書に開示される本主題の実施形態は、単独で、または１つもしくは複数の他の実施形態と組み合わせて有益であり得る。前述の説明を限定することなく、本開示の特定の非限定的な実施形態を以下に提供する。本開示を読めば当業者には明らかなように、個々に番号付けされた実施形態の各々は、先行するまたは後続する個々に番号付けされた実施形態のいずれかと使用または組み合わせられ得る。これは、実施形態のすべてのそのような組み合わせに対するサポートを提供することを意図しており、以下に明示的に提供される実施形態の組み合わせに限定されない。
【0130】
実施形態：
【0131】
実施形態１． 配列番号１６～３９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む結合ドメインを含む抗ＣＤ１４７抗体。
【0132】
実施形態２． 前記抗ＣＤ１４７抗体が２つのＣＤＲを含み、前記２つのＣＤＲの各々が独立して、配列番号１６～３９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を含む、実施形態１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0133】
実施形態３． 前記抗ＣＤ１４７抗体が３つのＣＤＲを含み、前記３つのＣＤＲの各々が独立して、配列番号１６～３９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を含む、実施形態１または２に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0134】
実施形態４． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、配列番号４～１５から選択される配列に対して少なくとも７０％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0135】
実施形態５． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、配列番号４～１５から選択されるアミノ酸配列を含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0136】
実施形態６． 前記抗体が、完全長抗体、単一特異性抗体、二重特異性抗体、三重特異性抗体、抗原結合領域、重鎖、軽鎖、ＶｈＨ、Ｖｈ、ＣＤＲ、可変ドメイン、ｓｃＦｖ、Ｆｃ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）２、ＩｇＧ、還元型ＩｇＧ（ｒＩｇＧ）、単一特異性Ｆａｂ２、二重特異性Ｆａｂ２、三重特異性Ｆａｂ３、ダイアボディ、二重特異性ダイアボディ、三重特異性トリアボディ、ミニボディ、ナノボディ、ＩｇＮＡＲ、Ｖ－ＮＡＲ、ＨｃＩｇＧ、またはそれらの組み合わせである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0137】
実施形態７． 前記抗体がＶｈＨである、実施形態６に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0138】
実施形態８． キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）の結合領域が、配列番号１６～３９から選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも７０％の同一性を含む少なくとも１つのＣＤＲを含む、実施形態１～７のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0139】
実施形態９． 前記ＣＡＲが免疫細胞に発現される、実施形態８に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0140】
実施形態１０． 前記免疫細胞が、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、リンパ球、Ｔ細胞、またはＮＫ細胞である、実施形態９に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0141】
実施形態１１． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、細胞の表面に発現されるＣＤ１４７またはその断片に結合する、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0142】
実施形態１２． 前記細胞が、上皮細胞、内皮細胞、またはニューロン細胞である、実施形態１１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0143】
実施形態１３． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、ウイルスとＣＤ１４７との間の相互作用を低減させるかまたは排除する、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0144】
実施形態１４． 前記相互作用が、前記ウイルスによる前記ＣＤ１４７の結合を含む、実施形態１３に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0145】
実施形態１５． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、ウイルススパイクタンパク質のＣＤ１４７への結合を低減させるかまたは排除する、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0146】
実施形態１６． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、細胞へのウイルス浸潤を低減させるかまたは排除する、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0147】
実施形態１７． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、ウイルス感染性アッセイによって決定される場合、細胞へのウイルス浸潤を少なくとも約１倍低減させるかまたは排除する、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0148】
実施形態１８． 前記ウイルスが、麻疹、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、伝染性造血器壊死症ウイルス（ＩＨＮＶ）、パルボウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹、ポリオウイルス、免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、エンベロープウイルス、ＲＮＡウイルス、および肝炎からなる群から選択される、実施形態１３～１７のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0149】
実施形態１９． 前記ウイルスが前記コロナウイルスである、実施形態１８に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0150】
実施形態２０． 前記コロナウイルスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である、実施形態１９に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0151】
実施形態２１． 前記細胞ががん細胞である、実施形態１１～２０のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0152】
実施形態２２． 前記細胞が腫瘍細胞である、実施形態１１～２０のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0153】
実施形態２３． 前記がん細胞が血液がんに由来する、実施形態２１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0154】
実施形態２４． 前記腫瘍細胞が、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、脳がん、肝臓がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、骨がん、食道がん、膀胱がん、子宮がん、リンパがん、胃がん、膵臓がん、精巣がん、白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）からなる群から選択されるがんに由来する、実施形態２２に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0155】
実施形態２５． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、腫瘍細胞増殖、転移、マトリックスメタロプロテイナーゼの分泌、腫瘍マトリックスの分解、腫瘍細胞浸潤、および／または血管新生を低減させるかまたは排除する、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0156】
実施形態２６． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、炎症を低減させるかまたは排除する、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0157】
実施形態２７． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、炎症性または自己免疫障害を低減させるかまたは排除するのに有効である、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0158】
実施形態２８． 前記炎症性または自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、セリアック病、炎症性腸疾患、橋本病、アジソン病、グレーブス病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、クローン病、多発性硬化症、および重症筋無力症からなる群から選択される、実施形態２７に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0159】
実施形態２９． 前記抗ＣＤ１４７抗体がヒト化されている、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0160】
実施形態３０． 実施形態１～２９のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体を投与することを含む、ＣＤ１４７発現に関連する障害の防止、処置、または改善を必要とする対象におけるＣＤ１４７発現に関連する障害を防止、処置、または改善する方法。
【0161】
実施形態３１． 有効量の実施形態１～２９のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体を含む医薬組成物。
【0162】
実施形態３２． 実施形態１～２９のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体をコードする配列を含む細胞。
【0163】
実施形態３３． 前記抗ＣＤ１４７抗体が細胞に結合し、それによって、前記細胞内へのＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫の浸潤を防止、阻害、または減少させる、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0164】
実施形態３４． 前記細胞内への前記Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫の前記浸潤が少なくとも約１倍である、実施形態３３に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0165】
実施形態３５． 前記細胞が赤血球である、実施形態３４に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0166】
実施形態３６． 前記Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ寄生虫が、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｍａｌａｒｉａｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｏｖａｌｅ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、およびＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｋｎｏｗｌｅｓｉからなる群から選択される、実施形態３３～３５のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0167】
実施形態３７． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、血球における寄生虫血症を減少させるのに有効である、実施形態３３～３６のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0168】
実施形態３８． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、約４８時間以内に血球における寄生虫血症を減少させる、実施形態３７に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0169】
実施形態３９． 前記抗ＣＤ１４７抗体が、約９６時間以内に血球における寄生虫血症を減少させる、実施形態３７に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0170】
実施形態４０． 前記抗ＣＤ１４７抗体の投与が、対象におけるマラリアを防止、改善、または処置する、実施形態３３に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0171】
実施形態４１． ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域を含む抗ＣＤ１４７抗体であって、前記ＣＤＲ１領域が、配列番号１６～配列番号２３からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、前記ＣＤＲ２領域が、配列番号２４～配列番号３１からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、前記ＣＤＲ３領域が、配列番号３２～配列番号３９からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、前記抗ＣＤ１４７抗体が、前記ＣＤＲ１、前記ＣＤＲ、または前記ＣＤＲ３領域の少なくとも１つに０～５個のアミノ酸修飾を含む、抗ＣＤ１４７抗体。
【0172】
実施形態４２． 前記抗ＣＤ１４７抗体が０～３個のアミノ酸修飾を含む、実施形態４１に記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0173】
実施形態４３． 前記ＣＤＲ１領域が配列番号１８または２２に対応し、前記ＣＤＲ２領域が配列番号２６または３０に対応し、前記ＣＤＲ３領域が配列番号３４または３８に対応する、実施形態４１～４２のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0174】
実施形態４４． 前記抗ＣＤ１４７抗体が配列番号１２または配列番号１４を含む、実施形態４１～４３のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0175】
実施形態４５． 前記抗ＣＤ１４７抗体がヒト化されている、実施形態４１～４４のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体。
【0176】
実施形態４６． 有効量の抗ＣＤ１４７抗体を含む医薬組成物を投与することを含む処置方法であって、前記抗ＣＤ１４７抗体が、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域を含み、前記ＣＤＲ１領域が、配列番号１６～配列番号２３からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、前記ＣＤＲ２領域が、配列番号２４～配列番号３１からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、前記ＣＤＲ３領域が、配列番号３２～配列番号３９からなる群から選択されるアミノ酸配列であり、前記抗ＣＤ１４７抗体が、前記ＣＤＲ１、前記ＣＤＲ、または前記ＣＤＲ３領域の少なくとも１つに０～２個のアミノ酸修飾を含む、処置方法。
【0177】
実施形態４７． 前記投与することが、炎症性または自己免疫疾患を低減させるかまたは排除するのに有効である、実施形態４６に記載の処置方法。
【0178】
実施形態４８． 前記炎症性または自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、セリアック病、炎症性腸疾患、橋本病、アジソン病、グレーブス病、Ｉ型糖尿病、自己免疫性血小板減少性紫斑病（ＡＴＰ）、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、クローン病、多発性硬化症、および重症筋無力症からなる群から選択される、実施形態４６～４７のいずれか１つに記載の処置方法。
【0179】
実施形態４９． 前記投与することが、ウイルスによる細胞へのウイルス浸潤を低減させるかまたは排除するのに有効である、実施形態４６～４８のいずれか１つに記載の処置方法。
【0180】
実施形態５０． 前記ウイルスが、麻疹、コロナウイルス、ＳＡＲＳ、ＭＥＲＳ、伝染性造血器壊死症ウイルス（ＩＨＮＶ）、パルボウイルス、単純ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ムンプスウイルス、風疹ウイルス、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ライノウイルス、ロタウイルスＡ、ロタウイルスＢ、ロタウイルスＣ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、水痘帯状疱疹、ポリオウイルス、免疫不全ウイルス（例えば、ＨＩＶ）、エンベロープウイルス、ＲＮＡウイルス、および肝炎からなる群から選択される、実施形態４９に記載の処置方法。
【0181】
実施形態５１． 前記ウイルスが前記コロナウイルスである、実施形態５０に記載の処置方法。
【0182】
実施形態５２． 前記コロナウイルスがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む、実施形態５１に記載の処置方法。
【0183】
実施形態５３． 前記投与することが、がんの転移を低減させるかまたは排除するのに有効である、実施形態４６～４８のいずれか１つに記載の処置方法。
【0184】
実施形態５４． 前記がんが、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、脳がん、肝臓がん、子宮頸がん、結腸がん、腎臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、骨がん、食道がん、膀胱がん、子宮がん、リンパがん、胃がん、膵臓がん、精巣がん、白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、およびマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）からなる群から選択される、実施形態５３に記載の処置方法。
【0185】
実施形態５５． 前記投与することが、細胞内へのＰｌａｓｍｏｄｉｕｍの浸潤を低減させるかまたは排除するのに有効である、実施形態４６～４８のいずれか１つに記載の処置方法。
【0186】
実施形態５６． 実施形態１～２９のいずれか１つに記載の抗ＣＤ１４７抗体を含む抗体－薬物コンジュゲート。
【0187】
実施形態５７． 前記薬物が、抗がん薬、抗マラリア薬、抗ウイルス薬、および抗炎症薬からなる群から選択される、実施形態５６に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
【0188】
実施形態５８． 前記抗ウイルス薬を含み、前記抗ウイルス薬が抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２薬である、実施形態５７に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
【0189】
実施形態５９． 前記抗がん薬を含み、前記抗がん薬が免疫療法を含む、実施形態５７に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
【0190】
実施形態６０． 前記免疫療法が、抗体、チェックポイント阻害剤、細胞療法、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、およびワクチンからなる群から選択される、実施形態５９に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
【0191】
実施形態６１． 前記抗体を含む、実施形態６０に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
【0192】
実施形態６２． 前記抗ＣＤ１４７抗体が配列番号１２または配列番号１４を含む、実施形態５６に記載の抗体－薬物コンジュゲート。
【実施例】
【0193】
実施例１－ヒトＣＤ１４７に結合するＶｈＨ抗体の産生
ヒトＣＤ１４７に結合するＶｈＨ抗体を作製するために、ラマを組換えＣＤ１４７（２１抗原のカクテル中）で免疫し、４回追加免疫した。血液リンパ球からｍＲＮＡを抽出し、酵母表面発現系でＶｈＨ抗体ディスプレイライブラリーを構築した。抗ＣＤ１４７ ＶｈＨ抗体を発現する酵母クローンを２回のパニングおよびＦＡＣＳによって富化し、２４個をＶｈＨ分泌について分析した。それらの抗ＣＤ１４７活性をＥＬＩＳＡによって測定した。
ヒトＣＤ１４７に結合するＶｈＨ抗体を作製するために、ラマを組換えＣＤ１４７（２１抗原のカクテル中）で免疫し、４回追加免疫した。血液リンパ球からｍＲＮＡを抽出し、酵母表面発現系でＶｈＨ抗体ディスプレイライブラリーを構築した。抗ＣＤ１４７ ＶｈＨ抗体を発現する酵母クローンを２回のパニングおよびＦＡＣＳによって富化し、２４個をＶｈＨ分泌について分析した。それらの抗ＣＤ１４７活性をＥＬＩＳＡによって測定した。
【0194】
これら２４個のうち、固有の配列およびＥＬＩＳＡで高いシグナル／ノイズ比を有する４つのクローンを更なる研究のために選択した。これらのうちの２つ（Ｉｂｘ－１１およびＩｂｘ－１３）は、哺乳動物細胞においてＩｇＧ Ｆｃ融合物として良好に発現し、３つのタンデム二価ＶｈＨ構築物（ＩｇＧ Ｆｃ融合物なし）も産生された（Ｉｂｘ－７５、Ｉｂｘ－７６、Ｉｂｘ－７５ ＶｈＨ）。
【0195】
ＥＬＩＳＡのために、１００ｎｇのヒトＣＤ１４７をＮｕｎｃ ｐｏｌｙｓｏｒｂプレート上に１×コーティング緩衝液中で一晩コーティングした。ウェルをＴＢＳＴ（０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）で１回洗浄し、次いで、室温（ＲＴ）でＴＢＳＴ中１×フィッシュゲルを使用して１時間ブロッキングした。Ｉｂｘ－１１、Ｉｂｘ－１３、Ｉｂｘ－７５、Ｉｂｘ－７６、Ｉｂｘ－７７、および抗ＨＩＳ抗体を、ＲＴで１時間、１００μｌ中、０．０１ｎｇ／ウェル～１００ｎｇ／ウェルでインキュベートした後、各洗浄につき３回５分間洗浄した。ウェルを１：１０００希釈でＲＴにて１時間、Ｉｂｘ－１１およびＩｂｘ－１３処置ウェルについては抗ヒト抗体と共にインキュベートし、Ｉｂｘ－７７、Ｉｂｘ－７５、Ｉｂｘ－７６処置ウェルについては抗ｆｌａｇ抗体と共にインキュベートし、次いで、各洗浄につき３回５分間洗浄した。ウェルを１００μｌ／ウェルのＴＭＢＥと共に３０分間インキュベートし、１００μｌ／ウェルの２Ｎ硫酸で反応を停止した。光学密度（ＯＤ）は、定量のためにＢｉｏｔｅｋ ｓｙｎｅｒｇｙ ４機器を使用して測定した。
【0196】
このアッセイの結果を図１に示す。試験した抗体についてのＥＬＩＳＡ ＥＣ５０は、２ｌｏｇ（０．１～１０ｎｇのＶｈＨ抗体／ウェル）にわたる範囲であった。タンデム二価Ｉｂｘ－７５（１０ｎｇ／ウェル）は、ヒトＣＤ１４７に対する結合が最も低く、続いてＩｂｘ－７６およびＩｂｘ－７７が同じレベル（１ｎｇ／ウェル）で結合した。ＩｇＧ Ｆｃ融合物Ｉｂｘ－１１およびＩｂｘ－１３（０．１ｎｇ／ウェル）で最良の結合が観察された。タンデム二価にわたるＩｇＧ Ｆｃ融合物の結合の改善は、使用される異なる二次試薬（それぞれ抗Ｆｃ 対 抗Ｆｌａｇ）、または機能的価数の違い（すなわち、タンデム二価構造は、短いリンカー長に起因して一価構造として効果的に結合している可能性がある）に起因し得る。
【0197】
実施例２－マウスＣＤ１４７へのＶｈＨの結合
実施例１に記載のＶｈＨがマウスＣＤ１４７に結合する能力を試験するために、ＥＬＩＳＡを行った。
実施例１に記載のＶｈＨがマウスＣＤ１４７に結合する能力を試験するために、ＥＬＩＳＡを行った。
【0198】
ＥＬＩＳＡのために、１００ｎｇのマウスＣＤ１４７をＮｕｎｃ ｐｏｌｙｓｏｒｂプレート上に１×コーティング緩衝液中で一晩コーティングした。ウェルをＴＢＳＴ（０．０１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）で１回洗浄し、次いで、室温（ＲＴ）でＴＢＳＴ中１×フィッシュゲルを使用して１時間ブロッキングした。Ｉｂｘ－１１、Ｉｂｘ－１３、Ｉｂｘ－７５、Ｉｂｘ－７６、Ｉｂｘ－７７、および抗ＨＩＳ抗体を、ＲＴで１時間、１００μｌ中、０．０１ｎｇ／ウェル～１００ｎｇ／ウェルでインキュベートした後、各洗浄につき３回５分間洗浄した。ウェルを１：１０００希釈でＲＴにて１時間、Ｉｂｘ－１１およびＩｂｘ－１３処置ウェルについては抗ヒトと共にインキュベートし、Ｉｂｘ－７７、Ｉｂｘ－７５、Ｉｂｘ－７６処置ウェルについては抗ｆｌａｇと共にインキュベートし、次いで、各洗浄につき３回５分間洗浄した。ウェルを１００μｌ／ウェルのＴＭＢＥと共に３０分間インキュベートし、１００μｌ／ウェルの２Ｎ硫酸で反応を停止した。光学密度（ＯＤ）は、定量のためにＢｉｏｔｅｋ ｓｙｎｅｒｇｙ ４機器を使用して測定した。
【0199】
実施例３－ＣＤ１４７へのＩＢＸ－７７結合のＳＰＲ分析
このアッセイのために、ＣＤ１４７をＨＢＳ－ＥＰ緩衝液ｐＨ７．４中に０ｎＭ～９００ｎＭの範囲の濃度で１０μｌ／分で６００秒間注入した。０ｎＭ、９．２２ｎＭ、０ｎＭ、２３．０４ｎＭ、５７．６ｎＭ、１４４ｎＭ、３６０ｎＭ、９００ｎＭについて、２回のＣＤ１４７注入を行った（２．５倍希釈系列）。チップ表面を１０ｍＭグリシンｐＨ２．０を用いて１０μｌ／分で１８０秒間再生した。
このアッセイのために、ＣＤ１４７をＨＢＳ－ＥＰ緩衝液ｐＨ７．４中に０ｎＭ～９００ｎＭの範囲の濃度で１０μｌ／分で６００秒間注入した。０ｎＭ、９．２２ｎＭ、０ｎＭ、２３．０４ｎＭ、５７．６ｎＭ、１４４ｎＭ、３６０ｎＭ、９００ｎＭについて、２回のＣＤ１４７注入を行った（２．５倍希釈系列）。チップ表面を１０ｍＭグリシンｐＨ２．０を用いて１０μｌ／分で１８０秒間再生した。
【0200】
分析物注入中の突然の空気スパイクおよびＤＩＰのために、０ｎｍおよび２３．０４ｎＭの１つの技術的反復（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｒｅｐｌｉｃａｔｅ）を分析から除外した。データは、機器製造業者によって提供されるＱ－Ｄａｔソフトウェアで分析した。定常状態１：１フィッティングモデル（図４）を初期定常状態結合分析に使用し、単純Ｋｄ／Ｋａ動力学モデル（図５）を使用してＫＤを推定した。
【0201】
各濃度についての２回の注入は類似していたが、２回目の応答は１回目よりも低かった。定常状態１：１でＫＤ＝１３８．０ｎＭ（±０．００３ｎＭ）を計算した。計算された動力学モデル
【0202】
Ｋａ＝１．３２８×１０４（±０．００５）Ｍ－１ｓ－１
【0203】
Ｋｄ＝４．８９×１０－４（±０．００１）ｓ－１
【0204】
ＫＤ＝３６．１ｎＭ（±０．００１ｎＭ）。
【0205】
実施例４－ＣＭＤチップ上でのＣＤ１４７へのＩｂｘ－７７結合のＳＰＲ分析
ＮＨＳ／ＥＤＣの１：１混合物を１０μｌ／分で４２０秒間注入することによってＣＭＤチップ表面を活性化した。１００μｇ／ｍｌのＣＤ１４７を１０μｌ／分で５１０秒間１０ｍＭ酢酸ナトリウム溶液ｐＨ４．５で固定した。未反応のＣＤ１４７および活性化されたチップ表面を洗浄し、エタノールアミンｐＨ８．５によって１０μｌ／分で４２０秒間不活性化した。合計約３８００ＲＵのＣＤ１４７を固定した。
ＮＨＳ／ＥＤＣの１：１混合物を１０μｌ／分で４２０秒間注入することによってＣＭＤチップ表面を活性化した。１００μｇ／ｍｌのＣＤ１４７を１０μｌ／分で５１０秒間１０ｍＭ酢酸ナトリウム溶液ｐＨ４．５で固定した。未反応のＣＤ１４７および活性化されたチップ表面を洗浄し、エタノールアミンｐＨ８．５によって１０μｌ／分で４２０秒間不活性化した。合計約３８００ＲＵのＣＤ１４７を固定した。
【0206】
Ｉｂｘ－７７をＨＢＳ－ＥＰ緩衝液ｐＨ７．４中に９．２２ｎＭ～３６０ｎＭの範囲の濃度で１０μｌ／分で４２０秒間注入した。１０ｍＭグリシンｐＨ２．０を用いてチップ表面を再生した。
【0207】
データは、機器製造業者によって提供されるｑＤａｔソフトウェアで分析した。初期定常状態結合分析には、定常状態１：１フィッティングモデルを使用した。（図７）。次いで、単純Ｋｄ／Ｋａ動力学モデルを使用してＫＤを推定した。（図６）。
【0208】
実施例５－Ｉｂｘ－７７がＨＥＫ２９３およびＨＣＣ１９５４細胞に結合する
本開示のＶｈＨ抗体が細胞に発現されたＣＤ１４７に結合する能力を試験するために、フローサイトメトリーを行った。すべての細胞株を、Ｔ－７５フラスコ中の推奨培地中でコンフルエントになるまで成長させた。（ＨＣＣ１９５４－ＲＰＭＩ；ＳＫＢＲ３－ＭｃＣｏｙの５Ａ；ＨＥＫ２９３－ＤＭＥＭ；ＭＣＦ－７－ＥＭＥＭ）。およそ１００万個の細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、静置させ、一晩成長させた。細胞を、１ｍｌピペットチップの広くて鈍い口端を用いて手動で掻き取ることによって取り出し、細胞を、以前と同様にフローサイトメトリー分析のために調製した。１μｇのＩｂｘ－７７、抗ＣＤ１４７、ウサギアイソタイプ対照、抗Ｆｌａｇ ｄｙｌｉｇｈｔを、氷上で１時間、細胞を染色するために使用し、続いて洗浄および遠心分離を行った。次いで、細胞を、二次抗体として１μｇの抗ウサギＤｙｌｉｇｈｔ４８８および抗フラグｄｙｌｉｇｔｈ４８８と共に３０分間インキュベートし、続いて遠心分離および洗浄した。細胞を１０００μｌのフローソースに再懸濁し、フローサイトメーターで最終実行した。３００秒（５分）以内に可能な限り分析するために、合計３０，０００イベントが収集された。陰性細胞は、個々の細胞株についての未染色細胞に基づいてゲートアウトした。
本開示のＶｈＨ抗体が細胞に発現されたＣＤ１４７に結合する能力を試験するために、フローサイトメトリーを行った。すべての細胞株を、Ｔ－７５フラスコ中の推奨培地中でコンフルエントになるまで成長させた。（ＨＣＣ１９５４－ＲＰＭＩ；ＳＫＢＲ３－ＭｃＣｏｙの５Ａ；ＨＥＫ２９３－ＤＭＥＭ；ＭＣＦ－７－ＥＭＥＭ）。およそ１００万個の細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、静置させ、一晩成長させた。細胞を、１ｍｌピペットチップの広くて鈍い口端を用いて手動で掻き取ることによって取り出し、細胞を、以前と同様にフローサイトメトリー分析のために調製した。１μｇのＩｂｘ－７７、抗ＣＤ１４７、ウサギアイソタイプ対照、抗Ｆｌａｇ ｄｙｌｉｇｈｔを、氷上で１時間、細胞を染色するために使用し、続いて洗浄および遠心分離を行った。次いで、細胞を、二次抗体として１μｇの抗ウサギＤｙｌｉｇｈｔ４８８および抗フラグｄｙｌｉｇｔｈ４８８と共に３０分間インキュベートし、続いて遠心分離および洗浄した。細胞を１０００μｌのフローソースに再懸濁し、フローサイトメーターで最終実行した。３００秒（５分）以内に可能な限り分析するために、合計３０，０００イベントが収集された。陰性細胞は、個々の細胞株についての未染色細胞に基づいてゲートアウトした。
【0209】
各細胞株についての条件：陽性対照のみのＣＳＴ；Ｉｂｘ－７７のみ；ＩＳＯ型対照ウサギ；ＵＳＴ；抗Ｆｌａｇ４８８ ２°のみ－ＸＦ２。
【0210】
【0211】
実施例６－Ｉｂｘ－７７がＨｅＬａ細胞に発現されたＣＤ１４７に結合する
ＨＥＬＡ細胞株を、Ｔ－７５フラスコ中の推奨培地中でコンフルエントになるまで成長させた。およそ１００万個の細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、静置させ、一晩成長させた。細胞を、１ｍｌピペットチップの広くて鈍い口端を用いて手動で掻き取ることによって取り出し、細胞を、以前と同様にフローサイトメトリー分析のために調製した。細胞をフローソースで１回洗浄し、１μｌ／ｍｌの生存率色素（viability dye）６６０で氷上で３０分間インキュベートし、次いで２回洗浄した。１０μｇおよび５μｇのＩｂｘ－７７を氷上で１時間、細胞を染色するために使用し、続いて２回洗浄した。次いで、細胞を、二次抗体として１μｇの抗ヒトＤｙｌｉｇｈｔ４８８および抗Ｆｌａｇ ｄｙｌｉｇｔｈ４８８と共に３０分間インキュベートし、続いて２回洗浄した。細胞を１０００μｌのフローソースに再懸濁し、フローサイトメーターで最終実行した。３００秒（５分）以内に可能な限り分析するために、合計５０，０００イベントが収集された。陰性細胞は、個々の細胞株についての未染色細胞に基づいてゲートアウトした。各細胞株についての条件は、Ｉｂｘ－７７のみ；ＵＳＴ、抗ｆｌａｇ４８８二次抗体のみ－Ｆｌａｇ２のみ、であった。
ＨＥＬＡ細胞株を、Ｔ－７５フラスコ中の推奨培地中でコンフルエントになるまで成長させた。およそ１００万個の細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、静置させ、一晩成長させた。細胞を、１ｍｌピペットチップの広くて鈍い口端を用いて手動で掻き取ることによって取り出し、細胞を、以前と同様にフローサイトメトリー分析のために調製した。細胞をフローソースで１回洗浄し、１μｌ／ｍｌの生存率色素（viability dye）６６０で氷上で３０分間インキュベートし、次いで２回洗浄した。１０μｇおよび５μｇのＩｂｘ－７７を氷上で１時間、細胞を染色するために使用し、続いて２回洗浄した。次いで、細胞を、二次抗体として１μｇの抗ヒトＤｙｌｉｇｈｔ４８８および抗Ｆｌａｇ ｄｙｌｉｇｔｈ４８８と共に３０分間インキュベートし、続いて２回洗浄した。細胞を１０００μｌのフローソースに再懸濁し、フローサイトメーターで最終実行した。３００秒（５分）以内に可能な限り分析するために、合計５０，０００イベントが収集された。陰性細胞は、個々の細胞株についての未染色細胞に基づいてゲートアウトした。各細胞株についての条件は、Ｉｂｘ－７７のみ；ＵＳＴ、抗ｆｌａｇ４８８二次抗体のみ－Ｆｌａｇ２のみ、であった。
【0212】
図１０に示すように、５μｇのＩｂｘ－７７は、二次抗体のみの対照および未染色細胞とは異なるピークを示す。
【0213】
実施例７－Ｉｂｘ－７７、Ｉｂｘ－１３およびＩｂｘ－１１が細胞に結合する能力の分析
ＨｅＬａおよびＨＣＣ－１９５４細胞株を、Ｔ－７５フラスコ中の推奨培地中でコンフルエントになるまで成長させた。およそ１００万個の細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、静置させ、一晩成長させた。細胞を、１ｍｌピペットチップの広くて鈍い口端を用いて手動で掻き取ることによって取り出し、細胞を、以前と同様にフローサイトメトリー分析のために調製した。細胞をフローソース（ＰＢＳ、１％ＦＢＳおよびアジ化Ｎａ）中で１回洗浄した。１μｌ／ｍｌの生存率色素６６０で氷上で３０分間インキュベートし、次いで２回洗浄した。１μｇ／１００μｌのＦｃブロック試薬を使用して、氷上で１０分間、まず確実なＦｃ受容体をブロッキングした。続いて２回洗浄した。表に示す指示量の抗体を使用して細胞を氷上で１時間染色し、続いて２回洗浄した。次いで、細胞を、二次抗体として抗ヒトＤｙｌｉｇｈｔ４８８、抗ウサギＤｙｌｉｇｈｔ４８８および抗Ｆｌａｇ ｄｙｌｉｇｔｈ４８８と共に３０分間インキュベートし、続いて２回洗浄した。細胞を２０００μｌのフローソースに再懸濁し、フローサイトメーターで最終実行した。３００秒（５分）以内に可能な限り分析するために、合計５０，０００イベントが収集された。陰性細胞は、個々の細胞株のＶｈＨ－Ｆｃ－（ｈ２７－８ＧＬ）細胞に基づいてゲートアウトした。
ＨｅＬａおよびＨＣＣ－１９５４細胞株を、Ｔ－７５フラスコ中の推奨培地中でコンフルエントになるまで成長させた。およそ１００万個の細胞を６ウェルプレートにプレーティングし、静置させ、一晩成長させた。細胞を、１ｍｌピペットチップの広くて鈍い口端を用いて手動で掻き取ることによって取り出し、細胞を、以前と同様にフローサイトメトリー分析のために調製した。細胞をフローソース（ＰＢＳ、１％ＦＢＳおよびアジ化Ｎａ）中で１回洗浄した。１μｌ／ｍｌの生存率色素６６０で氷上で３０分間インキュベートし、次いで２回洗浄した。１μｇ／１００μｌのＦｃブロック試薬を使用して、氷上で１０分間、まず確実なＦｃ受容体をブロッキングした。続いて２回洗浄した。表に示す指示量の抗体を使用して細胞を氷上で１時間染色し、続いて２回洗浄した。次いで、細胞を、二次抗体として抗ヒトＤｙｌｉｇｈｔ４８８、抗ウサギＤｙｌｉｇｈｔ４８８および抗Ｆｌａｇ ｄｙｌｉｇｔｈ４８８と共に３０分間インキュベートし、続いて２回洗浄した。細胞を２０００μｌのフローソースに再懸濁し、フローサイトメーターで最終実行した。３００秒（５分）以内に可能な限り分析するために、合計５０，０００イベントが収集された。陰性細胞は、個々の細胞株のＶｈＨ－Ｆｃ－（ｈ２７－８ＧＬ）細胞に基づいてゲートアウトした。
【0214】
この実験では、以下の抗体および対照を試験した：Ｉｂｘ－７７（１０μｇ）；Ｉｂｘ－１３（１０μｇ）；Ｉｂｘ－１１（１０μｇ）；ヒトアイソタイプ対照（１０μｇ）；抗ヒト二次抗体のみ（１μｇ；ヒト２）；ＶｈＨ－Ｆｃ－（ｈ２７－８ＧＬ）（１０μｇ）；ＸＦ２（抗ｆｌａｇ４８８）のみ；未染色。
【0215】
Ｉｂｘ－１１およびＩｂｘ－１３は、同様のパターンで細胞を染色し、ヒストグラムがインポーズ可能である。Ｉｂｘ－７７は、二次抗体が結合するのに利用可能なＦｌａｇエピトープがおそらく１つであるため、より弱い染色を示す。１μｇのＦｃブロックによるブロッキングは、ヒトアイソタイプ対照のバックグラウンドノイズを少し減少させた。ＶｈＨ－Ｆｃ（ｈ２７－８ＧＬ）対照抗体は、それ自体とＩｂｘ－１１およびＩｂｘ－１３との間の染色の違いを明確に示す。したがって、ＶｈＨ－Ｆｃを使用するすべての実験について、そのような対照を使用することができる。全体的なＨＥＬＡ細胞は、ＨＣＣ１９５４よりも多くのＣＤ１４７を発現するようである。
【0216】
実施例８－Ｉｂｘ－１１およびＩｂｅｘ－１３抗体がＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞に結合する能力の分析
Ｊｕｒｋａｔ細胞を推奨培地中でコンフルエントになるまで成長させ、４００万個の細胞を収集し、以前と同様にフローサイトメトリー分析のために調製した。これらの細胞はアジ化ナトリウム処理しなかった。細胞をフローソース（ＰＢＳ、１％ＦＢＳおよびアジ化Ｎａ）で一回洗浄した後、氷上で３０分間１μｌ／ｍＬの生存率色素６６０でインキュベートし、２回洗浄した。１μｇ／１００μｌのＦｃブロック試薬を使用して、室温で１０分間Ｆｃ受容体をブロッキングし、続いて２回洗浄した。細胞を氷上で１時間、図１３の表に示されるとおりの指示量の抗体で染色し、続いて２回洗浄した。指定されたチューブをスパイクＲＢＤ（１μｇ／チューブ）と共に１時間インキュベートし、次いで２回洗浄した。次いで、細胞を、抗スパイク抗体、ＶｈＨ－Ｆｃ対照、ヒトアイソタイプ抗体またはＩｂｘ－１１と共に４℃で１時間インキュベートし、次いで２回洗浄した。次いで、細胞を抗ヒトＤｙｌｉｇｈｔ４８８、次いで抗ウサギＤｙｌｉｇｈｔ４８８と共に３０分間インキュベートし、続いて２回洗浄した。細胞を１０００μｌのフローソースに再懸濁し、フローサイトメーターで最終実行した。３００秒（５分）以内に可能な限り分析するために、合計５０，０００イベントが収集された。陰性細胞は、個々の細胞株のＶｈＨ－Ｆｃ－（ｈ２７－８ＧＬ）細胞に基づいてゲートアウトした。
Ｊｕｒｋａｔ細胞を推奨培地中でコンフルエントになるまで成長させ、４００万個の細胞を収集し、以前と同様にフローサイトメトリー分析のために調製した。これらの細胞はアジ化ナトリウム処理しなかった。細胞をフローソース（ＰＢＳ、１％ＦＢＳおよびアジ化Ｎａ）で一回洗浄した後、氷上で３０分間１μｌ／ｍＬの生存率色素６６０でインキュベートし、２回洗浄した。１μｇ／１００μｌのＦｃブロック試薬を使用して、室温で１０分間Ｆｃ受容体をブロッキングし、続いて２回洗浄した。細胞を氷上で１時間、図１３の表に示されるとおりの指示量の抗体で染色し、続いて２回洗浄した。指定されたチューブをスパイクＲＢＤ（１μｇ／チューブ）と共に１時間インキュベートし、次いで２回洗浄した。次いで、細胞を、抗スパイク抗体、ＶｈＨ－Ｆｃ対照、ヒトアイソタイプ抗体またはＩｂｘ－１１と共に４℃で１時間インキュベートし、次いで２回洗浄した。次いで、細胞を抗ヒトＤｙｌｉｇｈｔ４８８、次いで抗ウサギＤｙｌｉｇｈｔ４８８と共に３０分間インキュベートし、続いて２回洗浄した。細胞を１０００μｌのフローソースに再懸濁し、フローサイトメーターで最終実行した。３００秒（５分）以内に可能な限り分析するために、合計５０，０００イベントが収集された。陰性細胞は、個々の細胞株のＶｈＨ－Ｆｃ－（ｈ２７－８ＧＬ）細胞に基づいてゲートアウトした。
【0217】
全体として、Ｉｂｘ－１１およびＩｂｅｘ－１３抗体はＪｕｒｋａｔ細胞を染色した。
【0218】
実施例９－Ｉｂｘ－１１およびＩｂｅｘ－１３抗体がＶｅｒｏ Ｅ－６細胞に結合する能力の分析
ＪｕｒｋａｔおよびＶｅｒｏ Ｅ－６細胞を推奨培地中でコンフルエントになるまで成長させた。ウェル当たり約１００万個の細胞を６ウェルディッシュにプレーティングし、以前と同様にフローサイトメトリー分析のために調製した。細胞はアジ化ナトリウム処理しなかった。細胞をフローソース（ＰＢＳ、１％ＦＢＳおよびアジ化Ｎａ）中で１回洗浄した。１μｇ／１００μｌのＦｃブロック試薬を使用して、室温で１０分間Ｆｃ受容体をブロッキングし、続いて２回洗浄した。細胞を氷上で１時間、図１４Ａ～Ｂの表に示されるとおりの指示量の抗体で染色し、続いて２回洗浄した。次いで、細胞をスパイクＲＢＤ（１μｇ／チューブ）と共に１時間インキュベートし、次いで２回洗浄した。次いで、細胞を、抗スパイク抗体、ＶｈＨ－Ｆｃ対照、ヒトアイソタイプ抗体またはＩｂｘ－１１、Ｉｂｘ－１３、もしくはＩｂｘ－７７と共に４℃で１時間インキュベートし、次いで２回洗浄した。次いで、細胞を抗ヒトＤｙｌｉｇｈｔ４８８、次いで抗ウサギＤｙｌｉｇｈｔ４８８と共に３０分間インキュベートし、続いて２回洗浄した。細胞を１０００μｌのフローソースに再懸濁し、フローサイトメーターで最終実行した。３００秒（５分）以内に可能な限り分析するために、合計５０，０００イベントが収集された。陰性細胞は、個々の細胞株のＶｈＨ－Ｆｃ－（ｈ２７－８ＧＬ）細胞に基づいてゲートアウトした。
ＪｕｒｋａｔおよびＶｅｒｏ Ｅ－６細胞を推奨培地中でコンフルエントになるまで成長させた。ウェル当たり約１００万個の細胞を６ウェルディッシュにプレーティングし、以前と同様にフローサイトメトリー分析のために調製した。細胞はアジ化ナトリウム処理しなかった。細胞をフローソース（ＰＢＳ、１％ＦＢＳおよびアジ化Ｎａ）中で１回洗浄した。１μｇ／１００μｌのＦｃブロック試薬を使用して、室温で１０分間Ｆｃ受容体をブロッキングし、続いて２回洗浄した。細胞を氷上で１時間、図１４Ａ～Ｂの表に示されるとおりの指示量の抗体で染色し、続いて２回洗浄した。次いで、細胞をスパイクＲＢＤ（１μｇ／チューブ）と共に１時間インキュベートし、次いで２回洗浄した。次いで、細胞を、抗スパイク抗体、ＶｈＨ－Ｆｃ対照、ヒトアイソタイプ抗体またはＩｂｘ－１１、Ｉｂｘ－１３、もしくはＩｂｘ－７７と共に４℃で１時間インキュベートし、次いで２回洗浄した。次いで、細胞を抗ヒトＤｙｌｉｇｈｔ４８８、次いで抗ウサギＤｙｌｉｇｈｔ４８８と共に３０分間インキュベートし、続いて２回洗浄した。細胞を１０００μｌのフローソースに再懸濁し、フローサイトメーターで最終実行した。３００秒（５分）以内に可能な限り分析するために、合計５０，０００イベントが収集された。陰性細胞は、個々の細胞株のＶｈＨ－Ｆｃ－（ｈ２７－８ＧＬ）細胞に基づいてゲートアウトした。
【0219】
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を、Ｊｕｒｋａｔ細胞に対して設定したものと同じフローサイトメーターの電圧設定を使用して分析した。Ｊｕｒｋａｔ細胞は、Ｉｂｘ－１１、Ｉｂｘ－１３およびＩｂｘ－７７による良好な染色を示し、陰性対照（ＶｈＨ－Ｆｃ－（ｈ２７－８ＧＬ）と未染色対照とを明瞭に分離している。図１４Ａを参照されたい。驚くべきことに、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞は、Ｉｂｘ－１３がＩｂｘ－１１よりも強く染色することを示す。図１４Ｂを参照されたい。これらの違いは、ヒトおよびサルのＣＤ１４７の配列の違いによるものであり得る。そのようなアミノ酸の違いは、Ｉｂｘ抗体系列の重要なエピトープの一部であり得、潜在的なエピトープマッピングに使用することができる。非ヒト霊長類モデルの場合、Ｉｂｘ－１３およびその二量体化バージョンＩｂｘ－７６が良好な候補であり得る。Ｉｂｘ－７７は、Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞のより弱い染色を示し得る２つのピーク集団を示した。
【0220】
実施例１０－Ｉｂｘ－７４およびＩｂｘ－７５のＫＤ
さまざまな精製段階で約４５μｌのＩｂｘ－７４およびＩｂｘ－７５を準備した。各サンプル３５μｌをセンサーチップに注入し、センサーグラムを収集した。流速は１０μ／分であり、ｐＨ１．５で１０ｍＭグリシンを用いてチップを再生した。結果を図１５Ａ～図１５Ｂに示す。
さまざまな精製段階で約４５μｌのＩｂｘ－７４およびＩｂｘ－７５を準備した。各サンプル３５μｌをセンサーチップに注入し、センサーグラムを収集した。流速は１０μ／分であり、ｐＨ１．５で１０ｍＭグリシンを用いてチップを再生した。結果を図１５Ａ～図１５Ｂに示す。
【0221】
ここで得られたＫＤ値は不純物または濃度の影響を受け得るが、値は主に抗体に依存するため、強力なバインダーを同定するためのスクリーニングツールとして使用することができる。この場合、Ｉｂｘ－７５は１×１０－６（±０．００９）ｓ－１のＫｄで結合し、Ｉｂｘ－７４は３×１０－５（±０．００１）ｓ－１のＫｄで結合した。
【0222】
この比較は、Ｉｂｘ－７５がＩｂｘ－７４よりも低いオフレートを有するより強力なバインダーであり得ることを示す。
【0223】
実施例１１－抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）細胞傷害性アッセイ
ＭｉａＰａＣａ－２がん細胞を２５００細胞／ウェルで９６ウェルディッシュに播種し、接着させ、一晩成長させた。古い培地を５０μｌの新鮮な培地と交換した。Ｉｂｘ－１１およびＩｂｘ－１３は、抗体を抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ－ＭＭＡＦと予備混合することによって調製した。種々の濃度（３０ｎＭ～１．１ｎＭの最終濃度）の５０マイクロリットルのＩｂｘ－１１およびＩｂｘ－１３混合物をウェルに添加した。アイソタイプおよび二次ＡＤＣのみの対照をプレートに含めた。次いで、プレートを７２時間インキュベートした。この７２時間のインキュベーション後、Ｒｏｃｋｌａｎｄ社のキットを使用して細胞の生存率を測定した。
ＭｉａＰａＣａ－２がん細胞を２５００細胞／ウェルで９６ウェルディッシュに播種し、接着させ、一晩成長させた。古い培地を５０μｌの新鮮な培地と交換した。Ｉｂｘ－１１およびＩｂｘ－１３は、抗体を抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ－ＭＭＡＦと予備混合することによって調製した。種々の濃度（３０ｎＭ～１．１ｎＭの最終濃度）の５０マイクロリットルのＩｂｘ－１１およびＩｂｘ－１３混合物をウェルに添加した。アイソタイプおよび二次ＡＤＣのみの対照をプレートに含めた。次いで、プレートを７２時間インキュベートした。この７２時間のインキュベーション後、Ｒｏｃｋｌａｎｄ社のキットを使用して細胞の生存率を測定した。
【0224】
最高濃度では、Ｉｂｘ－１１およびＩｂｘ－１３は、それぞれ約７３％および７４％の生細胞を示した。図１６を参照されたい。これらの抗体は、がん細胞を効果的に死滅させた。
【0225】
実施例１２－Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞凝集アッセイ
Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞を、９６丸底ウェルに２０，０００細胞／ウェル、１００μｌ播種した。１００μｇ／ｍｌのＩｂｘ－７７、Ｉｂｘ－１１、またはＩｂｘ－１３を、ウェル当たり２００μｌの最終体積および５０μｇ／ｍｌの抗体の最終濃度になるように１００μｌの細胞に添加した。０時間、２時間、４時間、９時間、１８時間、および２４時間で画像を収集した。ＩｍａｇｅＪを使用してピクセルを２時間測定し、２４時間で最大値に達した。４８時間で更なる差は認められなかった。視覚的同定（図１７）は、１８時間で凝集パターンの違いが明らかになったことを示し、５０μｇ／ｍｌのＩｂｘ系列抗体で処置した細胞は、未処置の対照と比較して、凝集体のクラスターがより密で、個々の細胞の数がより少ない、明瞭な凝集パターンを示した。同様のパターンが、２０μｇ／ｍｌのより低い用量の抗ＣＤ１４７対照抗体および抗ＣＤ９８抗体で観察された。これらのデータはまた、８ビット画像からピクセルサイズをカウントするイメージング分析によって定量分析された。５０μｇ／ｍｌ～２５μｇ／ｍｌのＩｂｘ系列抗体は、２４時間で粒子（凝集体）のより大きなピクセルサイズを示す。これらの違いは、Ｉｂｘ系列抗体間では微妙に異なる。図１８を参照されたい。
Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞を、９６丸底ウェルに２０，０００細胞／ウェル、１００μｌ播種した。１００μｇ／ｍｌのＩｂｘ－７７、Ｉｂｘ－１１、またはＩｂｘ－１３を、ウェル当たり２００μｌの最終体積および５０μｇ／ｍｌの抗体の最終濃度になるように１００μｌの細胞に添加した。０時間、２時間、４時間、９時間、１８時間、および２４時間で画像を収集した。ＩｍａｇｅＪを使用してピクセルを２時間測定し、２４時間で最大値に達した。４８時間で更なる差は認められなかった。視覚的同定（図１７）は、１８時間で凝集パターンの違いが明らかになったことを示し、５０μｇ／ｍｌのＩｂｘ系列抗体で処置した細胞は、未処置の対照と比較して、凝集体のクラスターがより密で、個々の細胞の数がより少ない、明瞭な凝集パターンを示した。同様のパターンが、２０μｇ／ｍｌのより低い用量の抗ＣＤ１４７対照抗体および抗ＣＤ９８抗体で観察された。これらのデータはまた、８ビット画像からピクセルサイズをカウントするイメージング分析によって定量分析された。５０μｇ／ｍｌ～２５μｇ／ｍｌのＩｂｘ系列抗体は、２４時間で粒子（凝集体）のより大きなピクセルサイズを示す。これらの違いは、Ｉｂｘ系列抗体間では微妙に異なる。図１８を参照されたい。
【0226】
別の細胞凝集アッセイでは、Ｊｕｒｋａｔ Ｔ細胞を、９６丸底ウェルに２０，０００万細胞／ウェル、１００μｌ播種した。１００μｇ／ｍｌのＩｂｘ－７７、Ｉｂｘ－１１、またはＩｂｘ－１３を、ウェル当たり２００μｌの最終体積および５０μｇ／ｍｌの抗体の最終濃度になるように１００μｌの細胞に添加した。０時間、２時間、４時間、９時間、１８時間、および２４時間で画像を収集した。より大きな凝集体の一部ではなく、明瞭な境界を有する個々の細胞および細胞群（群当たり３細胞未満）を、１８時間および２４時間に手動で計数した。図１９。２４時間で、Ｉｂｘ－７７処置細胞について単一細胞数の有意な減少があった（ｐ＝０．０７１）。図２０Ａ～図２０Ｂ。
【0227】
実施例１３－Ｉｂｘ－７６およびＩｂｘ－７７が細管形成アッセイにおいて血管形成を阻害する
抗ＣＤ１４７ ＶｈＨ抗体が血管新生を阻害する能力を、細管形成アッセイを使用して調査した。ＨｕＶＥＣ細胞をマトリゲルコートウェルの表面に播種した。播種の翌日、抗体およびＣＤ１４７タンパク質（競合のために添加）を添加した。さらに１日培養した後、細胞をカルセインＡＭで染色した。次いで、管形成を顕微鏡法によって評価した。この場合、ヒトＣＤ１４７（ＨＩＭ６）に結合するマウス抗体を陽性対照として使用した。
抗ＣＤ１４７ ＶｈＨ抗体が血管新生を阻害する能力を、細管形成アッセイを使用して調査した。ＨｕＶＥＣ細胞をマトリゲルコートウェルの表面に播種した。播種の翌日、抗体およびＣＤ１４７タンパク質（競合のために添加）を添加した。さらに１日培養した後、細胞をカルセインＡＭで染色した。次いで、管形成を顕微鏡法によって評価した。この場合、ヒトＣＤ１４７（ＨＩＭ６）に結合するマウス抗体を陽性対照として使用した。
【0228】
図２１に示すように、Ｉｂｘ－７６またはＩｂｘ－７７のいずれかで処置した細胞は、血管新生の阻害を示した。この場合、ＣＤ１４７が、血管新生のための刺激剤として使用される。ＣＤ１４７とＩｂｘ－７６およびＩｂｘ－７７との共インキュベーションは、ＣＤ１４７単独で誘導される血管新生の減少を示す。
【0229】
実施例１４－Ｉｂｘ－１３が血球におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍの成長を防止する
異なる抗体が赤血球におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＮＦ５４株の成長を遮断する能力。初期寄生虫血症は１．３％であり、この株を９６ウェルプレート中２％ヘマトクリットで培養した。Ｉｂｘ－１３またはＭＩＦ－２－５抗体またはＶｈＨ－Ｆｃを１、１０、および１００μｇ／ｍＬでウェルに投与した。いかなる抗体にも曝露されていない寄生虫を陰性対照として培養し、抗マラリア薬クロロキン（ＣＱ）と共に培養した寄生虫を陽性対照として使用した。血液塗抹標本を処置の４８時間後および９６時間後に調製し、染色し、盲検様式で顕微鏡検査を行った。感染赤血球（ＲＢＣ）の数を、約１０００個の赤血球から盲検様式でスコア化し、寄生虫血症のパーセンテージとして表した。
異なる抗体が赤血球におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍのＮＦ５４株の成長を遮断する能力。初期寄生虫血症は１．３％であり、この株を９６ウェルプレート中２％ヘマトクリットで培養した。Ｉｂｘ－１３またはＭＩＦ－２－５抗体またはＶｈＨ－Ｆｃを１、１０、および１００μｇ／ｍＬでウェルに投与した。いかなる抗体にも曝露されていない寄生虫を陰性対照として培養し、抗マラリア薬クロロキン（ＣＱ）と共に培養した寄生虫を陽性対照として使用した。血液塗抹標本を処置の４８時間後および９６時間後に調製し、染色し、盲検様式で顕微鏡検査を行った。感染赤血球（ＲＢＣ）の数を、約１０００個の赤血球から盲検様式でスコア化し、寄生虫血症のパーセンテージとして表した。
【0230】
結果を図２２および２３ならびに表２に示す。
【0231】
陽性対照処置では、寄生虫は４８時間後に正常に成長し、１．３％～５．９％に増加した。陰性対照では、クロロキンによる処置は、４８時間で寄生虫の約９３％を死滅させ、９６時間で約９８％を死滅させた。Ｉｂｘ－１３による処置は、試験した最低濃度でさえ約１００％の寄生虫阻害をもたらしたが、ＭＩＦ－２－５またはＶｈＨ－Ｆｃによる処置は測定可能な効果を有していなかった。９６時間までに、対照、ＭＩＦ－２－５およびＶｈＨ－Ｆｃ群の寄生虫は、培地を毎日交換しなかったため、非常に高い寄生虫血症のために死んでいた。
【表2-2】
【0232】
実施例１５－悪性黒色腫細胞に対する抗体薬物コンジュゲートアッセイ
２，５００個のＡ３７５（悪性黒色腫）細胞を、完全成長培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ）を含む９６ウェルプレートにウェル当たり播種し、一晩接着させた。翌日、古い培地に５０μｌの新鮮な完全培地および２５μｌのＩｂｘ－１１、Ｉｂｘ－１３、または対照抗体（完全培地で希釈）を補充した。二次ＡＤＣを３０ｎＭで一定に保ちながら、抗体を、３倍づつ濃度を減少させた３０ｎＭ～１．１ｎＭの範囲の量で添加した。これらの混合物を５分間インキュベートした。２５μｌの抗Ｆｃ（ヒト）二次抗体薬物コンジュゲート試薬（完全培地で希釈）をウェルに添加し、５．０％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間後、製造業者のプロトコルに従ってＶｉａｂｉｌｉｔｙ Ｋｉｔ（登録商標）を用いて生存率を評価した。
２，５００個のＡ３７５（悪性黒色腫）細胞を、完全成長培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ）を含む９６ウェルプレートにウェル当たり播種し、一晩接着させた。翌日、古い培地に５０μｌの新鮮な完全培地および２５μｌのＩｂｘ－１１、Ｉｂｘ－１３、または対照抗体（完全培地で希釈）を補充した。二次ＡＤＣを３０ｎＭで一定に保ちながら、抗体を、３倍づつ濃度を減少させた３０ｎＭ～１．１ｎＭの範囲の量で添加した。これらの混合物を５分間インキュベートした。２５μｌの抗Ｆｃ（ヒト）二次抗体薬物コンジュゲート試薬（完全培地で希釈）をウェルに添加し、５．０％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間後、製造業者のプロトコルに従ってＶｉａｂｉｌｉｔｙ Ｋｉｔ（登録商標）を用いて生存率を評価した。
【0233】
Ａ３７５細胞は、３．３ｎＭまでの漸増用量の一次抗体Ｉｂｘ－１１およびＩｂｘ－１３に対する感受性を示す。図２４～図２５を参照されたい。観察された最大効果は３．３ｎＭで約５５％の生存率の低下であり、その後、より高い抗体濃度で生存率が漸減した。３０ｎＭの二次ＡＤＣ自体は、未処置の細胞と比較して小さな効果を有し得る。ヒトアイソタイプ対照のいくつかの効果も観察された。
【0234】
実施例１６－前立腺がん細胞に対する抗体薬物コンジュゲートアッセイ
２，５００個のＰＣ－３（前立腺がん）細胞を、完全成長培地（Ｆ－１２Ｋ、１０％ＦＢＳ）を含む９６ウェルプレートにウェル当たり播種し、一晩接着させた。翌日、古い培地に５０μｌの新鮮な完全培地および２５μｌのＩｂｘ－１１、Ｉｂｘ－１３、または対照抗体（完全培地で希釈）を補充した。二次ＡＤＣを３０ｎＭで一定に保ちながら、抗体を、、３倍づつ濃度を減少させた３０ｎＭ～１．１ｎＭの範囲の量で添加した。これらの混合物を５分間インキュベートした。２５μｌの抗Ｆｃ（ヒト）二次抗体薬物コンジュゲート試薬（完全培地で希釈）をウェルに添加し、５．０％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間後、製造業者のプロトコルに従ってＶｉａｂｉｌｉｔｙ Ｋｉｔ（登録商標）を用いて生存率を評価した。
２，５００個のＰＣ－３（前立腺がん）細胞を、完全成長培地（Ｆ－１２Ｋ、１０％ＦＢＳ）を含む９６ウェルプレートにウェル当たり播種し、一晩接着させた。翌日、古い培地に５０μｌの新鮮な完全培地および２５μｌのＩｂｘ－１１、Ｉｂｘ－１３、または対照抗体（完全培地で希釈）を補充した。二次ＡＤＣを３０ｎＭで一定に保ちながら、抗体を、、３倍づつ濃度を減少させた３０ｎＭ～１．１ｎＭの範囲の量で添加した。これらの混合物を５分間インキュベートした。２５μｌの抗Ｆｃ（ヒト）二次抗体薬物コンジュゲート試薬（完全培地で希釈）をウェルに添加し、５．０％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で７２時間インキュベートした。７２時間後、製造業者のプロトコルに従ってＶｉａｂｉｌｉｔｙ Ｋｉｔ（登録商標）を用いて生存率を評価した。
【0235】
ＰＣ３細胞は、実施例１５で教示されるＡ３７５（悪性黒色腫）細胞よりもＡＤＣアッセイに対する感受性が低い可能性がある。図２６および図２７を参照されたい。ここで観察された最大効果は、生存率の約２５％の喪失であった。この生存率の差は、細胞に存在する表面ＣＤ１４７の量と、それに対応するエンドサイトーシスの速度の差およびアッセイで使用される毒性ペイロードに対するがんの感受性の差とに起因し得る。
参考文献
Watanabe et al. (2010). CD147/EMMPRIN Acts as a Functional Entry Receptor for Measles Virus on Epithelial Cells. Journal of Virology Apr 2010, 84 (9) 4183-4193.
Chenglong et al. (2020) Cyclophilin A and CD147: novel therapeutic targets for the treatment of COVID-19. Medicine in Drug Discovery, Volume 7:100056
参考文献
Watanabe et al. (2010). CD147/EMMPRIN Acts as a Functional Entry Receptor for Measles Virus on Epithelial Cells. Journal of Virology Apr 2010, 84 (9) 4183-4193.
Chenglong et al. (2020) Cyclophilin A and CD147: novel therapeutic targets for the treatment of COVID-19. Medicine in Drug Discovery, Volume 7:100056
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11A】
【図11B】
【図12A】
【図12B】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図15A-15B】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23A】
【図23B】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【配列表】
【国際調査報告】