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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-25
(54)【発明の名称】抗ＣＤ３８抗体及び抗ＣＤ３８抗体の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240118BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240118BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20240118BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240118BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P13/12
C07K16/28 ZNA
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023542537
(86)(22)【出願日】2022-01-14
(85)【翻訳文提出日】2023-08-28
(86)【国際出願番号】 EP2022050704
(87)【国際公開番号】W WO2022152823
(87)【国際公開日】2022-07-21
(31)【優先権主張番号】21151575.4
(32)【優先日】2021-01-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】316005432
【氏名又は名称】モルフォシス・アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】110001302
【氏名又は名称】弁理士法人北青山インターナショナル
(72)【発明者】
【氏名】シュタイドル，ステファン
(72)【発明者】
【氏名】ヘルトレ，ステファン
(72)【発明者】
【氏名】ボックスハンマー，ライナー
【テーマコード（参考）】
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C085AA14
4C085CC23
4C085DD61
4C085EE01
4C085GG01
4H045AA10
4H045AA30
4H045BA09
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、免疫複合体沈着によって直接引き起こされる疾患の予防及び／又は治療における抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片の使用に関する。本発明によれば、抗ＣＤ３８抗体は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）の治療に有効である。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における免疫複合体媒介疾患の治療に使用するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項2】
前記免疫複合体媒介疾患は、腎疾患である、請求項１に記載の使用するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項3】
前記免疫複合体媒介疾患は、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、連鎖球菌感染後糸球体腎炎又は薬剤性免疫複合体媒介びまん性増殖性糸球体腎炎から選択される、請求項２に記載の使用するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項4】
前記ＩｇＡ腎症は、ガラクトース欠損ＩｇＡ１抗体（Ｇｄ－ＩｇＡ１）及び抗ガラクトース欠損ＩｇＡ１抗体（抗ＧＤ－ＩｇＡ１）陽性ＩｇＡ腎症である、請求項３に記載の使用するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項5】
前記抗体は、アミノ酸配列配列番号１のＨＣＤＲ１領域、アミノ酸配列配列番号２のＨＣＤＲ２領域、アミノ酸配列配列番号３のＨＣＤＲ３領域、及びアミノ酸配列配列番号４のＬＣＤＲ１領域、アミノ酸配列配列番号５のＬＣＤＲ２領域、及びアミノ酸配列配列番号６のＬＣＤＲ３領域を含む、請求項１～４のいずれかに記載の使用するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項6】
前記抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片は、配列番号７の重鎖可変（ＶＨ）領域及び配列番号８の軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項５に記載の使用するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項7】
ＣＤ３８に特異的な前記抗体又は抗体断片は、ＩｇＧ１である、請求項１～６のいずれかに記載の抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項8】
ＣＤ３８に特異的な前記抗体又は抗体断片は、ヒト抗体である、請求項１～７のいずれかに記載の抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項9】
前記抗体は、ＡＤＣＣ及び／又はＡＤＣＰにより形質細胞を枯渇させる、請求項１～８のいずれかに記載の抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項10】
前記抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を投与すると、免疫複合体が減少する、請求項１～９のいずれかに記載の抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項11】
前記免疫複合体は、Ｇｄ－ＩｇＡ１及び抗ＧＤ－ＩｇＡ１抗体を含む、請求項４～１０のいずれか一項に記載の抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項12】
前記免疫複合体は、腎臓の糸球体に沈着する、請求項１０又は１１に記載の使用するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項13】
前記抗体又は抗体断片は、対象の体重に応じて投与される、請求項１～１２のいずれかに記載の使用するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項14】
前記抗体又は抗体断片は、表６により少なくとも２回、少なくとも５回、又は少なくとも９回投与される、請求項１３に記載の使用するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。
【請求項15】
治療予定の前記対象は、選別時に１．０ｇ／日以上の蛋白尿によって特徴づけられる、請求項１～１４のいずれかに記載の使用するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、免疫複合体（ＩＣ）の沈着によって引き起こされる疾患の治療及び／又は予防に使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片に関する。特に、本発明は、（ｉ）免疫グロブリン分泌細胞の枯渇及び／又は（ｉｉ）抗体分泌細胞の枯渇によりＩＣを低減させる方法であって、これらの細胞により分泌される抗体は免疫グロブリンに対する、抗ＣＤ３８薬を用いる方法を提供する。本発明によれば、抗ＣＤ３８抗体は、単独で又は１つ又は複数の免疫抑制剤と組み合わせて、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及びループス腎炎（ＬＮ）の治療及び／又は予防に有効であってよい。本発明による使用するための抗ＣＤ３８抗体としては、ＭＯＲ２０２（ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ）が挙げられるが、これに限定されない。
【背景技術】
【0002】
免疫複合体媒介疾患
免疫複合体（ＩＣ）は、特定の疾患の病原体であることが多い。循環中で抗原（例えば抗体など）及び二価抗体との間で形成されるＩＣは、例えば糸球体腎炎及び動脈炎における糸球体及び血管病変の原因となる主要な病原性機構である。ＩＣによる組織傷害は通常、補体系の活性化、走化性因子の産生、及び／又は免疫細胞の誘引によって媒介される。用語「免疫複合体媒介疾患」は、循環ＩＣが主要な役割を果たすと考えられる疾患を指すために広く用いられる。たいていのＩＣ媒介疾患は、循環に由来する複合体の沈着により惹起されるが、組織内で局所的に形成される複合体も傷害を引き起こすことができる。疾患の原因となるＩＣは、自己抗原又は外来抗原のいずれかと結合する抗体から成ってよい。ＩＣ媒介疾患の病理学的特徴は、ＩＣ沈着部位を反映し、抗原の細胞供給源によっては決定されない。したがって、ＩＣ媒介疾患は、腎臓及び関節などのいくつかの臓器はとくにかかりやすいが、複数の臓器でかかる傾向がある。用語「免疫複合体媒介疾患」は、ＩＣが傷害の基本的なメディエーターであることを意味する。しかしながら、循環複合体は、他の病原性機構のほうがずっと重要な疾患にも存在してよく、いくつかの例においては複合体は、意味があるとしても、実際はほとんど重要でないようにみえる。重要なことに、本明細書で用いられるＩＣ媒介傷害とは、複合体が、循環中又は組織内で局所的にのいずれかで、細胞外部位で形成される状態のみを指す。この定義では、ＩＩ型免疫反応に典型的な細胞表面抗原と結合する抗体によってもたらされる傷害を除く。例えば、基底膜に対する自己抗体に起因する疾患（例えば、抗糸球体基底膜疾患、抗ＰＬＡＲ２膜性腎症）は、本明細書のＩＣ媒介疾患と分類されない。本開示は、ＩＩＩ型免疫応答としての循環ＩＣに関する。通常、大きなＩＣ凝集体、又は不溶性ＩＣは、肝臓及び脾臓の単核食細胞系によって除去されるが、小さな可溶性ＩＣは、組織沈着する傾向がある。ＩＣ沈着は、全身性要因、ＩＣの生理化学的特性及び組織特異的血行動態によって影響され、サイトカイン及び／又は脂質メディエーターによって誘導される血管透過性の変化によって引き起こされてよい。循環ＩＣはまず脈管構造内に局在化し、それから血管外組織中に移動することが非常に多い。
免疫複合体（ＩＣ）は、特定の疾患の病原体であることが多い。循環中で抗原（例えば抗体など）及び二価抗体との間で形成されるＩＣは、例えば糸球体腎炎及び動脈炎における糸球体及び血管病変の原因となる主要な病原性機構である。ＩＣによる組織傷害は通常、補体系の活性化、走化性因子の産生、及び／又は免疫細胞の誘引によって媒介される。用語「免疫複合体媒介疾患」は、循環ＩＣが主要な役割を果たすと考えられる疾患を指すために広く用いられる。たいていのＩＣ媒介疾患は、循環に由来する複合体の沈着により惹起されるが、組織内で局所的に形成される複合体も傷害を引き起こすことができる。疾患の原因となるＩＣは、自己抗原又は外来抗原のいずれかと結合する抗体から成ってよい。ＩＣ媒介疾患の病理学的特徴は、ＩＣ沈着部位を反映し、抗原の細胞供給源によっては決定されない。したがって、ＩＣ媒介疾患は、腎臓及び関節などのいくつかの臓器はとくにかかりやすいが、複数の臓器でかかる傾向がある。用語「免疫複合体媒介疾患」は、ＩＣが傷害の基本的なメディエーターであることを意味する。しかしながら、循環複合体は、他の病原性機構のほうがずっと重要な疾患にも存在してよく、いくつかの例においては複合体は、意味があるとしても、実際はほとんど重要でないようにみえる。重要なことに、本明細書で用いられるＩＣ媒介傷害とは、複合体が、循環中又は組織内で局所的にのいずれかで、細胞外部位で形成される状態のみを指す。この定義では、ＩＩ型免疫反応に典型的な細胞表面抗原と結合する抗体によってもたらされる傷害を除く。例えば、基底膜に対する自己抗体に起因する疾患（例えば、抗糸球体基底膜疾患、抗ＰＬＡＲ２膜性腎症）は、本明細書のＩＣ媒介疾患と分類されない。本開示は、ＩＩＩ型免疫応答としての循環ＩＣに関する。通常、大きなＩＣ凝集体、又は不溶性ＩＣは、肝臓及び脾臓の単核食細胞系によって除去されるが、小さな可溶性ＩＣは、組織沈着する傾向がある。ＩＣ沈着は、全身性要因、ＩＣの生理化学的特性及び組織特異的血行動態によって影響され、サイトカイン及び／又は脂質メディエーターによって誘導される血管透過性の変化によって引き起こされてよい。循環ＩＣはまず脈管構造内に局在化し、それから血管外組織中に移動することが非常に多い。
【0003】
抗ＣＤ２０抵抗性Ｂ細胞の枯渇
抗ＣＤ２０抗体リツキシマブ（ＲＴＸ）でのＢ細胞枯渇は、ＩＣ媒介疾患を含む自己免疫疾患の治療に広く用いられる。しかしながら、抗ＣＤ２０抗体による治療後の長期寛解を達成する患者の割合は、疾患及び臨床状況に依存して大きく変わり、多くの患者は、抗ＣＤ２０ Ｂ細胞枯渇療法後に再発することが多い（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ ＲＡら、（２０１７）Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．；２８（４）：１３０６－１３１３）。
抗ＣＤ２０抗体リツキシマブ（ＲＴＸ）でのＢ細胞枯渇は、ＩＣ媒介疾患を含む自己免疫疾患の治療に広く用いられる。しかしながら、抗ＣＤ２０抗体による治療後の長期寛解を達成する患者の割合は、疾患及び臨床状況に依存して大きく変わり、多くの患者は、抗ＣＤ２０ Ｂ細胞枯渇療法後に再発することが多い（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ ＲＡら、（２０１７）Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．；２８（４）：１３０６－１３１３）。
【0004】
３個のシナリオでこれらの再発を説明してよい。（ｉ）新しい耐用の破綻が新しく形成されたナイーブＢ細胞を自己免疫レパートリーに動員してもよい、（ｉｉ）ＲＴＸに対して抵抗性だった自己反応性メモリーＢ細胞が再賦活化されてよい、及び（ｉｉｉ）免疫複合体を形成する長命の抗体分泌形質細胞が細胞の微小環境で生き延びた。
【0005】
本開示は、ＩＣ媒介疾患の治療及び／又は予防、特にＩｇＡ腎症及びループス腎炎用の改善された選択肢を提供する。
【0006】
ＩｇＡ腎症
ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）は、ベルジェ病としても知られ、世界中で最も蔓延している慢性糸球体疾患である。この疾患の名称は、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）が糸球体間質に沈着することに由来する。サブクラスＩｇＡ１は、プロリンリッチヒンジ領域の多くのセリン及びスレオニン残基上でＯ－グリコシル化される２種類の免疫グロブリンの１つである（他のものはＩｇＤである）。ＩｇＡ１の異常なグリコシル化は、特定の組織、特に糸球体間質のＩｇＡ１分子を重合させるようである。ガラクトース欠損ＩｇＡ１（Ｇｄ－ＩｇＡ１）を産生するトリガー及び部位は、ＩｇＡＮでは分かっていない。長命の形質細胞を含む、形質細胞は、Ｇｄ－ＩｇＡ１に対応する抗体の主要な供給源の可能性がある。ＩｇＡＮ患者の主要な知見は、Ｇｄ－ＩｇＡ１及びヒンジ領域Ｏグリカンに対する自己抗体（主にＩｇＧ）から成る循環及び糸球体ＩＣ及びＣ３の存在である。これらのＩＣは腎性であり、糸球体炎症及び糸球体間質増殖に寄与する。最終的に、レニンアンジオテンシン系（ＲＡＳ）及び補体系の活性化は、糸球体硬化症及び尿細管間質性線維症に寄与し、腎機能が減少する。ＩｇＡＮの患者の約２５～３０％が症候の２０～２５年以内に末期腎不全（ＥＳＲＤ）に進行する（ＫＤＩＧＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２０２０）。ＥＳＲＤに進行する主要なリスク要因は、持続性蛋白尿、高血圧、及び糸球体濾過率（ＧＦＲ）の減少である（Ｆｅｌｌｓｔｒｏｅｍ ＢＣら、（２０１７）Ｌａｎｃｅｔ；３８９（１００８４）：２１１７－２１２７）。
ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）は、ベルジェ病としても知られ、世界中で最も蔓延している慢性糸球体疾患である。この疾患の名称は、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）が糸球体間質に沈着することに由来する。サブクラスＩｇＡ１は、プロリンリッチヒンジ領域の多くのセリン及びスレオニン残基上でＯ－グリコシル化される２種類の免疫グロブリンの１つである（他のものはＩｇＤである）。ＩｇＡ１の異常なグリコシル化は、特定の組織、特に糸球体間質のＩｇＡ１分子を重合させるようである。ガラクトース欠損ＩｇＡ１（Ｇｄ－ＩｇＡ１）を産生するトリガー及び部位は、ＩｇＡＮでは分かっていない。長命の形質細胞を含む、形質細胞は、Ｇｄ－ＩｇＡ１に対応する抗体の主要な供給源の可能性がある。ＩｇＡＮ患者の主要な知見は、Ｇｄ－ＩｇＡ１及びヒンジ領域Ｏグリカンに対する自己抗体（主にＩｇＧ）から成る循環及び糸球体ＩＣ及びＣ３の存在である。これらのＩＣは腎性であり、糸球体炎症及び糸球体間質増殖に寄与する。最終的に、レニンアンジオテンシン系（ＲＡＳ）及び補体系の活性化は、糸球体硬化症及び尿細管間質性線維症に寄与し、腎機能が減少する。ＩｇＡＮの患者の約２５～３０％が症候の２０～２５年以内に末期腎不全（ＥＳＲＤ）に進行する（ＫＤＩＧＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２０２０）。ＥＳＲＤに進行する主要なリスク要因は、持続性蛋白尿、高血圧、及び糸球体濾過率（ＧＦＲ）の減少である（Ｆｅｌｌｓｔｒｏｅｍ ＢＣら、（２０１７）Ｌａｎｃｅｔ；３８９（１００８４）：２１１７－２１２７）。
【0007】
ＩｇＡＮの治療は、疾患進行速度を遅らせるための標準治療として非免疫抑制方針、血圧調節、ＲＡＳの阻害、及び生活習慣の修正（すなわち体重減少、運動、禁煙、及び食事性ナトリウム制限）に焦点を合わせている。複数の研究から、持続性蛋白尿が長期の腎臓アウトカムの最も強力な予測因子であること、及び蛋白尿の減少が、介入の性質に関係なく、腎臓アウトカムの改善と関連することが立証され、これにより蛋白尿の減少がＩｇＡＮの腎臓アウトカムを改善する妥当なサロゲートマーカーとして確立される（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ａら、（２０１９）Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ；１４：４６９－４８１）。これらの試験における蛋白尿減少の典型的な標的は、１ｇ／日未満である。したがって、蛋白尿をこの濃度まで減少させることは、進行性慢性腎疾患のリスクが依然として高いＩｇＡＮの患者における介入の合理的な標的である。６か月の最適化されたＲＡＳ遮断にもかかわらず持続性蛋白尿が１ｇ／日を超え、ＧＦＲが１．７３ｍ２あたり５０ｍＬ／分を超える患者については、６か月間の高用量全身性副腎皮質ステロイドでの治療が提案されている。しかしながら、臨床的有用性が確立されておらず、高用量全身性副腎皮質ステロイドの使用は、重篤感染症、高血圧、体重増加、糖尿病、及び骨粗鬆症などの有害事象及び後遺症のリスク上昇と関連する（Ｐｏｚｚｉ Ｃ（２０１６）Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ．（１）：２１－５）．全身性副腎皮質ステロイドは、細心の注意を払って投与すべきであり、３０ｍＬ／分未満のＧＦＲ、糖尿病、肥満、潜伏感染（例えばウイルス肝炎、結核など）、続発症（例えば硬変など）、活動性消化性潰瘍又は制御されていない精神疾患の患者には完全に避けるべきである。アザチオプリン、カルシニューリン阻害薬及びリツキシマブでＩｇＡＮを治療する臨床試験は、有効性の文書証拠が提供されていない（Ｐｏｚｚｉ Ｃ（２０１６）Ｊ Ｎｅｐｈｒｏｌ．（１）：２１－５；Ｒａｕｅｎ Ｔら、（２０２０）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．９８（４）：１０４４－１０５２）。ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）は、報告によれば中国人患者の蛋白尿を低減し、ＧＦＲを安定化させた（Ｔａｎｇら、（２００５）Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．６８：８０２－８１２、しかし、コーカサス人患者ではそうならなかった（Ｆｒｉｓｃｈ Ｇら、（２００５）Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ；２０：２１３９－２１４５）。
【0008】
いくつかの糸球体疾患におけるＲＴＸの有効性についての証拠は有望であるが、ＩｇＡＮの初期の結果は期待できない。例えば、蛋白尿及び腎障害を伴うＩｇＡＮにおけるリツキシマブの無作為化比較試験（ＮＣＴ００４９８３６８）では、ＲＴＸで治療しても蛋白尿を有意に減少させ、腎機能に恩恵を受けることができなかった（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ ＲＡら、（２０１７）Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．；２８（４）：１３０６－１３１３）。
【0009】
したがって、ＩｇＡＮの患者にとって、リスクベネフィットプロファイルが良好で一般的に有効な改善された治療選択肢が必要とされている。
【0010】
ループス腎炎
ループス腎炎（ＬＮ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の結果として起こる腎臓の炎症であり、ＳＬＥ患者の２０％～６０％に起こる。病理組織学的に、ＬＮは、核内抗原に対する自己抗体の形成の結果としてのＩＣ沈着物による糸球体腎炎である。さらなる病理学的変化は、尿細管間質性腎炎並びに血管へのＩＣ沈着物による血管病変及び細小血管症を含んでよい。疾患の重症度に基づいて、ＬＮを少なくとも６個の分類に分類することができる。クラスＩ疾患（微小メサンギウムループス腎炎）は、光学顕微鏡下では正常な臨床尿検査及び目立たない外観で見えるが、電子顕微鏡により分析すると、糸球体間質沈着物が見える。クラスＩＩ疾患（メサンギウム増殖性ループス腎炎）は、メサンギウム細胞増多及び基質の拡大によって特徴づけられる。蛋白尿の有無にかかわらず血尿が存在してよい。クラスＩＩＩ疾患（巣状糸球体腎炎）は、糸球体の５０％未満を含む硬化性病変によって言及され、管内又は管外増殖性病変を含む分節性病変又は全体的病変であってよい。臨床的には、血尿、蛋白尿、高血圧、及び血清クレアチニンの上昇が存在する。クラスＩＶ疾患（びまん性増殖性腎炎）は、最も重症で、最も一般的なサブタイプである。管内又は管外増殖性病変を含む分節性又は全体的病変を示す糸球体の５０％超が関与する。臨床的には、血尿及び蛋白尿が存在し、ネフローゼ症候群、高血圧、低補体血症、抗ｄｓＤＮＡ抗体価の上昇及び血清クレアチニンの上昇を伴うことが多い。クラスＶ疾患（膜性糸球体腎炎）は、糸球体毛細血管壁のびまん性肥厚によって特徴づけられる。臨床的には、ステージＶは、ネフローゼ症候群の徴候を示す。ステージＶはまた、腎静脈血栓症又は肺塞栓症などの血栓性合併症を発症することもできる。クラスＶＩ、又は進行硬化性ＬＮは、糸球体の９０％超が関与する全体的硬化症によって表される。このステージは、緩徐進行性腎機能障害によって特徴づけられる。
ループス腎炎（ＬＮ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の結果として起こる腎臓の炎症であり、ＳＬＥ患者の２０％～６０％に起こる。病理組織学的に、ＬＮは、核内抗原に対する自己抗体の形成の結果としてのＩＣ沈着物による糸球体腎炎である。さらなる病理学的変化は、尿細管間質性腎炎並びに血管へのＩＣ沈着物による血管病変及び細小血管症を含んでよい。疾患の重症度に基づいて、ＬＮを少なくとも６個の分類に分類することができる。クラスＩ疾患（微小メサンギウムループス腎炎）は、光学顕微鏡下では正常な臨床尿検査及び目立たない外観で見えるが、電子顕微鏡により分析すると、糸球体間質沈着物が見える。クラスＩＩ疾患（メサンギウム増殖性ループス腎炎）は、メサンギウム細胞増多及び基質の拡大によって特徴づけられる。蛋白尿の有無にかかわらず血尿が存在してよい。クラスＩＩＩ疾患（巣状糸球体腎炎）は、糸球体の５０％未満を含む硬化性病変によって言及され、管内又は管外増殖性病変を含む分節性病変又は全体的病変であってよい。臨床的には、血尿、蛋白尿、高血圧、及び血清クレアチニンの上昇が存在する。クラスＩＶ疾患（びまん性増殖性腎炎）は、最も重症で、最も一般的なサブタイプである。管内又は管外増殖性病変を含む分節性又は全体的病変を示す糸球体の５０％超が関与する。臨床的には、血尿及び蛋白尿が存在し、ネフローゼ症候群、高血圧、低補体血症、抗ｄｓＤＮＡ抗体価の上昇及び血清クレアチニンの上昇を伴うことが多い。クラスＶ疾患（膜性糸球体腎炎）は、糸球体毛細血管壁のびまん性肥厚によって特徴づけられる。臨床的には、ステージＶは、ネフローゼ症候群の徴候を示す。ステージＶはまた、腎静脈血栓症又は肺塞栓症などの血栓性合併症を発症することもできる。クラスＶＩ、又は進行硬化性ＬＮは、糸球体の９０％超が関与する全体的硬化症によって表される。このステージは、緩徐進行性腎機能障害によって特徴づけられる。
【0011】
ＬＮ用に処方された投薬計画には、シクロホスファミド及び副腎皮質ステロイド、ＭＭＦ、アザチオプリン及び副腎皮質ステロイド、並びにタクロリムスが含まれる。シクロホスファミドを含有する計画は、重篤感染症、脱毛症、及び不妊症など有害事象の発生率が高い。さらに、治療に対する応答は遅いことが多く、寛解を達成することができた場合でさえ、再発のリスクはかなり残っている。ＭＭＦは、シクロホスファミドより毒性が低い代替物として現れ、ＭＭＦ並びにシクロホスファミド及び副腎皮質ステロイドは、疾患の寛解を達成するのに等しく有効であると思われる。ループス腎炎（ＬＮ）は、免疫抑制の標準治療に対して抵抗性があることが多く、臨床的寛解を達成した後に再発するのが一般的である。
【0012】
全体的に見て、ＬＮは依然として重篤状態のままであり、１０年後患者の１５％は末期腎疾患になる。改善された治療選択肢（例えばステロイド節約など）がＬＮを患う患者に強く求められている。
【発明の概要】
【0013】
本発明は、免疫複合体の沈着が自己免疫疾患の主要な病理学的機構的原因である自己免疫疾患の治療及び／又は予防に使用するための、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片を提供する。特に、抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片は、ＩｇＡ腎症及び／又はループス腎炎の治療及び／又は予防に使用するためのものである。好ましくは、抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片は、ＩｇＡ腎症の治療及び／又は予防に使用するためのものである。
【0014】
さらに、本発明は、ＩｇＡ腎症の治療及び／又は予防に使用するためのＣＤ３８に特異的な治療有効量の抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
【0015】
Ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）は、形質芽球及び形質細胞などの抗体分泌細胞を主に抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）及び抗体依存性細胞介在性食作用（ＡＤＣＰ）を介して標的にする既知のモノクローナルヒト抗ＣＤ３８抗体である。ＭＯＲ２０２の臨床試験中、腫瘍性、腫瘍状の、悪性形質細胞（すなわち多発性骨髄腫細胞）並びに良性形質細胞の死滅効率を実証した。多発性骨髄腫（ＭＭ）を患う患者においては、ＭＯＲ２０２により形質細胞を枯渇させるとＭタンパク質が有意に減少する。他の抗ＣＤ３８抗体とは対照的に、ＭＯＲ２０２は、ＣＤ３８発現が低い細胞（例えばＮＫ細胞）を温存し、したがって最適な安全性プロファイルを提供すると予想される。
【0016】
ＭＯＲ２０２の形質細胞に対する効果は、特異的形質細胞の枯渇用のマーカーとしての血清中の抗破傷風トキソイド（抗ＴＴ）抗体価を評価することにより示される。ＭＯＲ２０２投与後、血清中抗ＴＴ抗体濃度は、ＭＯＲ２０２投与前のベースラインと比較すると有意に減少し、特異抗体の濃度に対するＭＯＲ２０２治療の直接的効果を示した（図１）。
【0017】
ＭＯＲ２０２投与はまた、主にＩｇＡＮ患者の腎臓の糸球体において、循環及び沈着したＩＣを効率的に減少させ、これらの患者の腎機能及び幸福を改善した。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】形質細胞に対する効果用のサロゲートマーカーである、抗破傷風トキソイド抗体価の減少により作用機序の検証（Ｐｒｏｏｆ－ｏｆ－ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）が支持される。
【発明を実施するための形態】
【発明の詳細な説明】
【0019】
定義
用語「ＣＤ３８」とは、以下の同義語、ＡＤＰリボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰＲヒドロラーゼ１、サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼ１、Ｔ１０を有する、ＣＤ３８として知られるタンパク質を指す。ヒトＣＤ３８（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２８９０７）は、以下のアミノ酸配列を有する。
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣＮＫＩＬＬＷＳＲＩＫＤＬＡＨＱＦＴＱＶＱＲＤＭＦＴＬＥＤＴＬＬＧＹＬＡＤＤＬＴＷＣＧＥＦＮＴＳＫＩＮＹＱＳＣＰＤＷＲＫＤＣＳＮＮＰＶＳＶＦＷＫＴＶＳＲＲＦＡＥＡＡＣＤＶＶＨＶＭＬＮＧＳＲＳＫＩＦＤＫＮＳＴＦＧＳＶＥＶＨＮＬＱＰＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧＲＥＤＳＲＤＬＣＱＤＰＴＩＫＥＬＥＳＩＩＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲＰＤＫＦＬＱＣＶＫＮＰＥＤＳＳＣＴＳＥＩ（配列番号９）
用語「ＣＤ３８」とは、以下の同義語、ＡＤＰリボシルシクラーゼ１、ｃＡＤＰＲヒドロラーゼ１、サイクリックＡＤＰリボースヒドロラーゼ１、Ｔ１０を有する、ＣＤ３８として知られるタンパク質を指す。ヒトＣＤ３８（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ２８９０７）は、以下のアミノ酸配列を有する。
ＭＡＮＣＥＦＳＰＶＳＧＤＫＰＣＣＲＬＳＲＲＡＱＬＣＬＧＶＳＩＬＶＬＩＬＶＶＶＬＡＶＶＶＰＲＷＲＱＱＷＳＧＰＧＴＴＫＲＦＰＥＴＶＬＡＲＣＶＫＹＴＥＩＨＰＥＭＲＨＶＤＣＱＳＶＷＤＡＦＫＧＡＦＩＳＫＨＰＣＮＩＴＥＥＤＹＱＰＬＭＫＬＧＴＱＴＶＰＣＮＫＩＬＬＷＳＲＩＫＤＬＡＨＱＦＴＱＶＱＲＤＭＦＴＬＥＤＴＬＬＧＹＬＡＤＤＬＴＷＣＧＥＦＮＴＳＫＩＮＹＱＳＣＰＤＷＲＫＤＣＳＮＮＰＶＳＶＦＷＫＴＶＳＲＲＦＡＥＡＡＣＤＶＶＨＶＭＬＮＧＳＲＳＫＩＦＤＫＮＳＴＦＧＳＶＥＶＨＮＬＱＰＥＫＶＱＴＬＥＡＷＶＩＨＧＧＲＥＤＳＲＤＬＣＱＤＰＴＩＫＥＬＥＳＩＩＳＫＲＮＩＱＦＳＣＫＮＩＹＲＰＤＫＦＬＱＣＶＫＮＰＥＤＳＳＣＴＳＥＩ（配列番号９）
【0020】
ＣＤ３８は、ＩＩ型膜貫通糖タンパク質であり、抗体分泌細胞（自己抗体分泌形質芽球及び形質細胞を含む）上に高度に発現する抗原の例である。ＣＤ３８によるとされる機能には、受容体介在接着及びシグナル伝達現象並びに（外部の）酵素活性の両方が含まれる。外酵素として、ＣＤ３８はＮＡＤ＋をサイクリックＡＤＰリボース（ｃＡＤＰＲ）及びＡＤＰＲを形成するための基質として用い、またニコチンアミド及びニコチン酸アデニンジヌクオチドリン酸（ＮＡＡＤＰ）を形成するための基質としても用いる。ｃＡＤＰＲ及びＮＡＡＤＰは、Ｃａ２＋動員用のセカンドメッセンジャーとして働くことが分かっている。ＮＡＤ＋をｃＡＤＰＲに変換することにより、ＣＤ３８は細胞外ＮＡＤ＋濃度を調節し、したがってＮＡＤ誘発性細胞死（ＮＣＩＤ）の調節により細胞生存を調節する。Ｃａ２＋によるシグナル伝達に加えて、ＣＤ３８シグナル伝達は、Ｔ及びＢ細胞上の抗原受容体複合体又は例えばＭＨＣ分子などの、他の種類の受容体複合体とのクロストークによっても起こり、このようにいくつかの細胞応答に関与するが、ＩｇＧ抗体の切り替え及び分泌にも関与する。
【0021】
用語「抗ＣＤ３８抗体」は、本明細書で用いる場合、最も広い意味での抗ＣＤ３８結合分子を含み、ＣＤ３８と特異的に結合する又はＣＤ３８の活性若しくは機能を阻害する、又は任意の他の方法によりＣＤ３８に対して治療効果を及ぼす任意の分子を含む。ＣＤ３８の機能性を妨害する又は抑制する任意の分子が含まれる。用語「抗ＣＤ３８抗体」としては、ＣＤ３８と特異的に結合する抗体、ＣＤ３８と結合する別のタンパク質足場、ＣＤ３８に特異的な核酸（アプタマーを含む）又はＣＤ３８に特異的な有機小分子が挙げられるが、これらに限定されない。
【0022】
ＣＤ３８に特異的な抗体は、例えば国際公開第１９９９６２５２６号パンフレット（Ｍａｙｏ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、国際公開第２００２０６３４７号パンフレット（Ｃｒｕｃｅｌｌ Ｈｏｌｌａｎｄ）、米国特許第２００２１６４７８８号（Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｅｌｌｉｓ）、国際公開第２００５１０３０８３号パンフレット、国際公開第２００６１２５６４０号パンフレット、国際公開第２００７０４２３０９号パンフレット（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）、国際公開第２００６０９９８７５号パンフレット（Ｇｅｎｍａｂ）、及び国際公開第２００８０４７２４２号パンフレット（Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）に記載される。ＣＤ３８に特異的な抗体及び他の作用薬の組み合わせは、例えば国際公開第２０００４０２６５号パンフレット（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、国際公開第２００６０９９８７５号パンフレット及び国際公開第２００８０３７２５７号パンフレット（Ｇｅｎｍａｂ）、並びに国際公開第２０１００６１３６０号パンフレット、国際公開第２０１００６１３５９号パンフレット、国際公開第２０１００６１３５８号パンフレット及び国際公開第２０１００６１３５７号パンフレット（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）に記載される。ＣＤ３８標的抗体は、多発性骨髄腫で広く用いられる（Ｆｒｅｒｉｃｈｓ ＫＡら、２０１８， Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ；１４（３）：１９７－２０６で概説される）。抗ＣＤ３８抗体のさらなる使用は、例えば国際公開第２０１５１３０７３２号パンフレット、国際公開第２０１６０８９９６０号パンフレット、国際公開第２０１６２１０２２３号パンフレット（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１８００２１８１号パンフレット（ＵＭＣ Ｕｔｒｅｃｈｔ）、国際公開第２０１９０２０６４３号パンフレット（ＥＮＣＥＦＡ）及び国際公開第２０２０１８７７１８号パンフレット（ＭｏｒｐｈｏＳｙｓ）に記載され、その全体を参照により本明細書に援用される。
【0023】
好ましくは、本明細書に記載の使用するための抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８に特異的な抗体である。より好ましくは、抗ＣＤ３８抗体は、ＣＤ３８と特異的に結合し、特異的なＣＤ３８陽性Ｂ細胞、形質細胞、形質芽球及び他の任意のＣＤ３８陽性抗体分泌細胞を除去する、モノクローナル抗体などの、抗体又は抗体断片である。このような抗体は、マウス、ラット、キメラ、ヒト化又はヒト抗体など、いかなる種類であってよい。
【0024】
本明細書で用いる場合、「ヒト抗体」又は「ヒト抗体断片」は、フレームワーク及びＣＤＲ領域がヒト由来の配列である可変領域を有する抗体又は抗体断片である。抗体が定常領域を含む場合、定常領域もこのような配列に由来する。ヒト由来としては、例えばＫｎａｐｐｉｋら、（２０００）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６）に記載されるような、ヒト生殖系列配列若しくはヒト生殖系列配列の変異型、又はヒトフレームワーク配列解析に由来する共通フレームワーク配列を含む抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ヒト抗体は、例えば合成ライブラリー又は遺伝子導入マウス（例えばゼノマウスなど）から分離することができる。抗体又は抗体断片の配列がヒトならば、抗体が物理的に由来する、分離された、又は作製された種に無関係に、抗体又は抗体断片はヒトである。
【0025】
例えばＣＤＲなどの免疫グロブリン可変領域の構造及び位置は、例えばＫａｂａｔのナンバリングスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａのナンバリングスキーム又はＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの組合せなどの周知のナンバリングスキームを用いて定義してよい（例えばＳｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（１９９１），ｅｄｓ）Ｋａｂａｔら、Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．２７３：９２７－９４８）； Ｋａｂａｔら、（１９９１） Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ ｅｄｉｔ．，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｎｏ．９１－３２４２ Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７７－８８３、及びＡｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉら、（１９９７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８を参照する。）
【0026】
「ヒト化抗体」又は「ヒト化抗体断片」は、本明細書において抗体分子として定義され、この抗体分子はヒト起源の配列に由来する抗体定常領域を有し、抗体可変領域若しくは抗体可変領域の部分又はＣＤＲのみが別の種に由来する。例えばヒト化抗体は、ＣＤＲを移植した抗体であってよく、可変領域のＣＤＲは、非ヒト起源である一方、可変領域の１つ又は複数のフレームワークは、ヒト由来であり、定常領域（ある場合）はヒト由来である。
【0027】
用語「キメラ抗体」又は「キメラ抗体断片」は、本明細書において抗体分子として定義され、この抗体分子は、一方の種に見いだされる配列に由来する、又は対応する抗体定常領域及び別の種に由来する抗体可変領域を有する。好ましくは、抗体定常領域は、ヒトに見いだされる配列に由来する、又は対応し、抗体可変領域（例えばＶＨ、ＶＬ、ＣＤＲ又はＦＲ領域）は、非ヒト動物、例えばマウス、ラット、ウサギ又はハムスターなどに見いだされる配列に由来する。
【0028】
用語「分離抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体又は抗体断片を実質的に含まない抗体又は抗体断片を指す。さらに、分離抗体又は抗体断片は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まなくてよい。したがって、いくつかの態様において、提供される抗体は、異なる特異性を有する抗体から分離されている分離抗体である。分離抗体は、モノクローナル抗体であってよい。分離抗体は、組換えモノクローナル抗体であってよい。標的のエピトープ、アイソフォーム又はバリアントと特異的に結合する分離抗体は、しかしながら、例えば他の種に由来するなどの（例えば種のホモログなど）他の関連抗原と交差反応性を有してよい。
【0029】
本明細書で用いられる用語「モノクローナル抗体」とは、単一の分子組成の抗体分子の製剤を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対して固有の結合特異性及び親和性を有する固有の結合部位を示す。
【0030】
さらに、本明細書で用いる場合、「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、本明細書によりクラスＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、又はＩｇＤ（又はこれらの任意のサブクラス）に属するタンパク質として定義され、全ての従来既知の抗体又はこれらの機能的断片を含む。
【0031】
本明細書で用いる場合、フレーズ「抗体断片」とは、抗原と特異的に相互作用する（例えば結合、立体障害、空間分布の安定化などにより）能力を保持する抗体の１つ又は複数の部分を指す。結合断片の例としては、Ｆａｂフラグメント、すなわちＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１領域から成る一価のフラグメント、Ｆ（ａｂ）２フラグメント、すなわちヒンジ領域でジスルフィド結合により連結された２個のＦａｂフラグメントを含む二価のフラグメント、ＶＨ及びＣＨ１領域から成るＦｄフラグメント、抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨ領域から成るＦｖフラグメント、ＶＨ領域から成るｄＡｂフラグメント、及び分離した相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、Ｆｖフラグメントの２個の領域、すなわちＶＬ及びＶＨは、別々の遺伝子によりコードされているが、このＶＬ及びＶＨ領域が対となり一価の分子（単鎖フラグメント（ｓｃＦｖ）として知られる）を形成する単一のタンパク質鎖を作製できるようにする合成リンカーにより、組換え法を用いて結合することができる。このような単鎖抗体は、用語「抗体断片」に包含されるものとする。抗体断片を、シングルドメイン抗体、マキシボディ（ｍａｘｉｂｏｄｉｅｓ）、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｉｅｓ）、細胞内抗体、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、トリアボディ（ｔｒｉａｂｏｄｉｅｓ）、テトラボディ（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）、ｖ－ＮＡＲ及びｂｉｓ－ｓｃＦｖに組み込むこともできる。抗体断片は、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）などのポリペプチドをベースとする骨格にグラフトすることができる。抗体断片は、相補的な軽鎖ポリペプチドと共に一対の抗原結合部位を形成する一対のタンデムＦｖセグメント（ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１）を含む一本鎖分子に組み込むことができる。
【0032】
本開示は、治療有効量の開示される抗ＣＤ３８抗体をこのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療法を提供する。本明細書で用いる場合、「治療有効量」又は「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き起こすのに必要とされる、ＣＤ３８に特異的な抗体の量を指す。本開示によれば、治療有効量は、免疫複合体媒介疾患及びこの疾患に関連する症状を治療及び／又は予防するのに必要なＣＤ３８に特異的な抗体の量である。特定の個人に対する有効量は、治療する状態、患者の健康全般、投与方法、経路及び用量、並びに副作用の重症度などの要因に応じて変わってよい（Ｍａｙｎａｒｄら、（１９９６） Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ＳＯＰｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．； Ｄｅｎｔ （２００１） Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ａｎｄ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）。
【0033】
本明細書で用いる場合、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は同種のものは、一時的若しくは永続的に、のいずれかで症状を軽減する、症状の原因を排除する、又は示された障害若しくは状態の症状の出現を防止若しくは遅らせることを意味する。
【0034】
「予防すること（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」とは、疾患又は障害にかかる又は発症するリスクを低減すること（すなわち疾患の臨床症状の少なくとも１つを、疾患発症性媒介物に曝露された又は疾患発症の前に疾患になりやすくてよい対象に発症させないこと）を指す。「予防」とは、疾患若しくは疾患の症状の発生を防ぐことを目標とする又は疾患若しくは疾患の症状の発生を遅らせる方法を指す。
【0035】
「投与した（Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」又は「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」としては、例えば静脈内、筋肉内、皮内又は皮下経路などの注射可能な形態により、又は例えば点鼻薬若しくは吸入用エアロゾルなど、又は経口摂取可能な溶液、カプセル若しくは錠剤などの粘膜経路により薬剤を投与することが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、投与は、注射可能な形態による。
【0036】
同時投与には、当業者にとって明らかなように、患者に２個以上の治療薬を同一の治療計画の一部として送達する任意の手段が含まれる。２個以上の作用薬を単一の製剤で、すなわち単一の医薬組成物として同時に投与してもよいが、このことは必須ではない。作用薬を異なる製剤で異なる時点で投与してもよい。本開示の併用療法の治療（例えば予防薬又は治療薬など）を、同時に又は経時的に対象に投与することができる。本開示の併用療法の治療（例えば予防薬又は治療薬など）を、周期的に投与することもできる。サイクリング療法は、第１の療法（例えば第１の予防薬又は治療薬）をある期間に投与し、その後第２の療法（例えば第２の予防薬又は治療薬）をある期間投与し、複数の療法（例えば作用薬）の１つに対する抵抗性の発生を低下させる、複数の療法（例えば作用薬）の１つの副作用を避ける又は低減させる、及び／又は複数の療法の有効性を改善するために、この連続投与、すなわちサイクルを繰り返すことを含む。
【0037】
本開示の併用療法の療法（例えば予防薬又は治療薬など）は、対象に同時に投与することができる。用語「同時に」は、複数の療法（例えば予防薬又は治療薬）を正確に同時に投与することに限定されず、この用語はむしろ、本開示の抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を対象に、本開示の抗体を他の療法（複数含む）とある順序及びある時間間隔以外で投与した場合より利益が増えるよう本開示の抗体が他の療法（複数含む）とともに働くことができるようなある順序及びある時間間隔で投与することを意味する。
【0038】
「対象」又は「種」とは、本明細書で用いる場合、マウス又はラットなどのげっ歯類、及びカニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）又はヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）などの霊長類を含む、全ての哺乳類を指す。好ましくは、対象は、霊長類であり、最も好ましくは、ヒトである。
【0039】
本明細書で用いる場合、用語「これを必要とする対象」又は同種のものは、免疫複合体媒介疾患の１つ又は複数の症状又は兆候を示す及び／又は免疫複合体媒介疾患（例えばＩｇＡ腎症）と診断されたヒト又は非ヒト動物患者を意味する。好ましくは、対象は、霊長類であり、最も好ましくは、ＩｇＡ腎症又はループス腎炎と診断されたヒト患者である。
【0040】
本明細書で用いる場合、用語「免疫複合体媒介疾患」とは、免疫複合体の沈着によって特徴づけられる一群の疾患を指す。例えば、ＩＣ媒介疾患は、ＩＩＩ型（免疫複合体）過敏症反応を含んでよく、この反応では、循環抗原に対するＩｇＧ又はＩｇＭ抗体を作製し、この反応は、皮膚、関節、血管、又は腎臓の糸球体などの１つ又は複数の組織に影響を及ぼすことが多い。免疫複合体（ＩＣ）媒介疾患の例を表１に示すが、列挙した疾患に限定されない。
【0041】
【0042】
本明細書で用いる場合、特定の列挙された数値に関して用いられる用語「約」は、その値が列挙された値から１％以内分変わってよいことを意味する。例えば、本明細書で用いる場合、表現「約１００」には、９９及び１０１並びに間の全ての値（例えば９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）が含まれる。
【0043】
「薬学的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制当局若しくは米国以外の国の対応する機関によって認可されたもの若しくは承認できるもの、又は動物に、より具体的にはヒトに使用するための米国薬局方又は他の一般的に認識されている薬局方に収載されているものを意味する。
【0044】
「薬学的に許容される溶媒」とは、抗体又は抗体断片を投与する希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体を指す。
【0045】
本明細書を通して、文脈上別段の解釈を必要としない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「有する（ｈａｖｅ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのこれらの単語それぞれの変形は、示された要素若しくは整数又は要素若しくは整数のグループを包含することを意味するが、他の任意の要素若しくは整数又は要素若しくは整数のグループを除外することを意味しない。
【0046】
「ＭＯＲ２０２」は、「ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ」、「ＭＯＲ０３０８７」又は「ＭＯＲ３０８７」としても知られる、抗ＣＤ３８抗体である。この用語は、本開示において互換的に用いられる。ＭＯＲ２０２は、ＩｇＧ１ Ｆｃ領域を有する。
【0047】
ＫａｂａｔによるＭＯＲ２０２ ＨＣＤＲ１のアミノ酸配列は、
ＳＹＹＭＮ（配列番号１）である。
ＳＹＹＭＮ（配列番号１）である。
【0048】
ＫａｂａｔによるＭＯＲ２０２ ＨＣＤＲ２のアミノ酸配列は、
ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）である。
ＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号２）である。
【0049】
ＫａｂａｔによるＭＯＲ２０２ ＨＣＤＲ３のアミノ酸配列は、
ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）である。
ＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹ（配列番号３）である。
【0050】
ＫａｂａｔによるＭＯＲ２０２ ＬＣＤＲ１のアミノ酸配列は、
ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）である。
ＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹ（配列番号４）である。
【0051】
ＫａｂａｔによるＭＯＲ２０２ ＬＣＤＲ２のアミノ酸配列は、
ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）である。
ＧＤＳＫＲＰＳ（配列番号５）である。
【0052】
ＭＯＲ２０２ ＬＣＤＲ３のアミノ酸配列は、ＱＴＹＴＧＧＡＳＬ（配列番号６）である。
【0053】
ＭＯＲ２０２重鎖可変領域のアミノ酸配列は、
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）である。
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＹＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＧＩＳＧＤＰＳＮＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＤＬＰＬＶＹＴＧＦＡＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号７）である。
【0054】
ＭＯＲ２０２軽鎖可変領域のアミノ酸配列は、
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ（配列番号８）である。
ＤＩＥＬＴＱＰＰＳＶＳＶＡＰＧＱＴＡＲＩＳＣＳＧＤＮＬＲＨＹＹＶＹＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＶＬＶＩＹＧＤＳＫＲＰＳＧＩＰＥＲＦＳＧＳＮＳＧＮＴＡＴＬＴＩＳＧＴＱＡＥＤＥＡＤＹＹＣＱＴＹＴＧＧＡＳＬＶＦＧＧＧＴＫＬＴＶＬＧＱ（配列番号８）である。
【0055】
ＭＯＲ２０２重鎖可変領域をコードするＤＮＡ配列は、
ＣＡＧＧＴＧＣＡＡＴＴＧＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＧＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＧＣＧＴＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＣＧＧＣＣＴＣＣＧＧＡＴＴＴＡＣＣＴＴＴＴＣＴＴＣＴＴＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＧＴＣＴＣＧＡＧＴＧＧＧＴＧＡＧＣＧＧＴＡＴＣＴＣＴＧＧＴＧＡＴＣＣＴＡＧＣＡＡＴＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＣＧＧＡＴＡＧＣＧＴＧＡＡＡＧＧＣＣＧＴＴＴＴＡＣＣＡＴＴＴＣＡＣＧＴＧＡＴＡＡＴＴＣＧＡＡＡＡＡＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＧＴＧＣＧＧＡＡＧＡＴＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＴＧＡＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＧＴＴＴＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＴＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＧＧＴＴＡＧＣＴＣＡ（配列番号１０）である。
ＣＡＧＧＴＧＣＡＡＴＴＧＧＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＣＴＧＧＴＧＣＡＡＣＣＧＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＧＣＧＴＣＴＧＡＧＣＴＧＣＧＣＧＧＣＣＴＣＣＧＧＡＴＴＴＡＣＣＴＴＴＴＣＴＴＣＴＴＡＴＴＡＴＡＴＧＡＡＴＴＧＧＧＴＧＣＧＣＣＡＡＧＣＣＣＣＴＧＧＧＡＡＧＧＧＴＣＴＣＧＡＧＴＧＧＧＴＧＡＧＣＧＧＴＡＴＣＴＣＴＧＧＴＧＡＴＣＣＴＡＧＣＡＡＴＡＣＣＴＡＴＴＡＴＧＣＧＧＡＴＡＧＣＧＴＧＡＡＡＧＧＣＣＧＴＴＴＴＡＣＣＡＴＴＴＣＡＣＧＴＧＡＴＡＡＴＴＣＧＡＡＡＡＡＣＡＣＣＣＴＧＴＡＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＣＧＴＧＣＧＧＡＡＧＡＴＡＣＧＧＣＣＧＴＧＴＡＴＴＡＴＴＧＣＧＣＧＣＧＴＧＡＴＣＴＴＣＣＴＣＴＴＧＴＴＴＡＴＡＣＴＧＧＴＴＴＴＧＣＴＴＡＴＴＧＧＧＧＣＣＡＡＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＧＡＣＧＧＴＴＡＧＣＴＣＡ（配列番号１０）である。
【0056】
ＭＯＲ２０２軽鎖可変領域をコードするＤＮＡ配列は、
ＧＡＴＡＴＣＧＡＡＣＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＴＴＧＣＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＡＣＣＧＣＧＣＧＴＡＴＣＴＣＧＴＧＴＡＧＣＧＧＣＧＡＴＡＡＴＣＴＴＣＧＴＣＡＴＴＡＴＴＡＴＧＴＴＴＡＴＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＣＧＧＧＣＡＧＧＣＧＣＣＡＧＴＴＣＴＴＧＴＧＡＴＴＴＡＴＧＧＴＧＡＴＴＣＴＡＡＧＣＧＴＣＣＣＴＣＡＧＧＣＡＴＣＣＣＧＧＡＡＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＣＧＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＣＴＣＡＧＧＣＧＧＡＡＧＡＣＧＡＡＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＡＣＴＴＡＴＡＣＴＧＧＴＧＧＴＧＣＴＴＣＴＣＴＴＧＴＧＴＴＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＧＡＡＧＴＴＡＡＣＣＧＴＴＣＴＴＧＧＣＣＡＧ（配列番号１１）である。
ＧＡＴＡＴＣＧＡＡＣＴＧＡＣＣＣＡＧＣＣＧＣＣＴＴＣＡＧＴＧＡＧＣＧＴＴＧＣＡＣＣＡＧＧＴＣＡＧＡＣＣＧＣＧＣＧＴＡＴＣＴＣＧＴＧＴＡＧＣＧＧＣＧＡＴＡＡＴＣＴＴＣＧＴＣＡＴＴＡＴＴＡＴＧＴＴＴＡＴＴＧＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＣＧＧＧＣＡＧＧＣＧＣＣＡＧＴＴＣＴＴＧＴＧＡＴＴＴＡＴＧＧＴＧＡＴＴＣＴＡＡＧＣＧＴＣＣＣＴＣＡＧＧＣＡＴＣＣＣＧＧＡＡＣＧＣＴＴＴＡＧＣＧＧＡＴＣＣＡＡＣＡＧＣＧＧＣＡＡＣＡＣＣＧＣＧＡＣＣＣＴＧＡＣＣＡＴＴＡＧＣＧＧＣＡＣＴＣＡＧＧＣＧＧＡＡＧＡＣＧＡＡＧＣＧＧＡＴＴＡＴＴＡＴＴＧＣＣＡＧＡＣＴＴＡＴＡＣＴＧＧＴＧＧＴＧＣＴＴＣＴＣＴＴＧＴＧＴＴＴＧＧＣＧＧＣＧＧＣＡＣＧＡＡＧＴＴＡＡＣＣＧＴＴＣＴＴＧＧＣＣＡＧ（配列番号１１）である。
【0057】
実施形態
抗体
本開示の特定の実施形態において、本開示による使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、国際公開第２００７０４２３０９号パンフレットに記載のＣＤ３８特異抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖、軽鎖及び／又はＣＤＲを含む。
抗体
本開示の特定の実施形態において、本開示による使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、国際公開第２００７０４２３０９号パンフレットに記載のＣＤ３８特異抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖、軽鎖及び／又はＣＤＲを含む。
【0058】
ある実施形態において、本開示による使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１領域、配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２領域、配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３領域、配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１領域、配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２領域及び配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３領域を含む。
【0059】
１つの実施形態において、本開示による使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、配列番号１のＨＣＤＲ１領域、配列番号２のＨＣＤＲ２領域、配列番号３のＨＣＤＲ３領域、配列番号４のＬＣＤＲ１領域、配列番号５のＬＣＤＲ２領域及び配列番号６のＬＣＤＲ３領域を含む。
【0060】
ある実施形態において、本開示による使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、配列番号７の重鎖可変領域及び配列番号８の軽鎖可変領域を含む。
【0061】
別の実施形態において、本開示による使用するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片は、配列番号７の重鎖可変領域及び配列番号８の軽鎖可変領域又は配列番号７の重鎖可変領域に対して及び配列番号８の軽鎖可変領域に対して少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％の同一性を有する重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。
【0062】
配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域及び配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む本開示による使用するための例示的な抗体又は抗体断片は、ＭＯＲ２０２（ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ）として知られているヒト抗ＣＤ３８抗体である。
【0063】
１つの実施形態において、本開示は、本開示による使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片をコードする１つの核酸配列又は複数の核酸配列を含む核酸組成物であって、この抗体又は抗体断片は、配列番号１のＨＣＤＲ１領域、配列番号２のＨＣＤＲ２領域、配列番号３のＨＣＤＲ３領域、配列番号４のＬＣＤＲ１領域、配列番号５のＬＣＤＲ２領域、及び配列番号６のＬＣＤＲ３領域を含む、核酸組成物に関する。
【0064】
別の実施形態において、本開示は、本開示による使用するための分離したモノクローナル抗体又はその断片をコードする核酸であって、この核酸は、配列番号１０のＶＨ及び配列番号１１のＶＬを含む、核酸に関する。
【0065】
１つの実施形態において、本開示による使用するためのＣＤ３８に特異的な開示した抗体又は抗体断片は、モノクローナル抗体又は抗体断片である。
【0066】
１つの実施形態において、本開示による使用するためのＣＤ３８に特異的な開示した抗体又は抗体断片は、ヒト、ヒト化又はキメラ抗体である。
【0067】
特定の実施形態において、本開示による使用するためのＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、分離抗体又は抗体断片である。
【0068】
別の実施形態において、本開示による使用するための抗体又は抗体断片は、組換え抗体又は抗体断片である。
【0069】
さらなる実施形態において、本開示による使用するための抗体又は抗体断片は、組換えヒト抗体又は抗体断片である。
【0070】
さらなる実施形態において、本開示による使用するための組換えヒト抗体又は抗体断片は、分離した組換えヒト抗体又は抗体断片である。
【0071】
さらなる実施形態において、本開示による使用するための組換えヒト抗体若しくは抗体断片又は分離した組換えヒト抗体若しくは抗体断片は、モノクローナルである。
【0072】
１つの実施形態において、本開示による使用するための開示した抗体又は抗体断片は、ＩｇＧアイソタイプである。特定の実施形態において、この抗体は、ＩｇＧ１である。
【0073】
本発明の特定の態様において、本開示による使用するための抗ＣＤ３８抗体は、ＭＯＲ２０２（ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ）である。
【0074】
ある実施形態において、本開示は、ＣＤ３８に特異的なｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）又はその断片及び本開示により使用するための薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【0075】
特定の実施形態において、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は、ヒトＣＤ３８に特異的に結合する分離したモノクローナル抗体又は抗体断片である。
【0076】
医薬組成物
医薬品として使用する場合、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片を典型的には医薬組成物で投与する。本開示の組成物は好ましくは、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び／又はループス腎炎（ＬＮ）の治療に使用するための、ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物である。
医薬品として使用する場合、ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片を典型的には医薬組成物で投与する。本開示の組成物は好ましくは、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び／又はループス腎炎（ＬＮ）の治療に使用するための、ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物である。
【0077】
薬学的に許容される担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄又は上皮投与（例えば注射又は注入による）に適するべきである。
【0078】
薬学的な担体は、組成物を強化する若しくは安定化する、又は組成物の調製を促進する。薬学的に許容される担体としては、生理学的に適合した溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬及び抗真菌薬、等張化剤及び吸収遅延剤、並びに同種のものが挙げられる。多くの場合において、組成物に例えば糖、マンニトール又はソルビトールなどの多価アルコール、及び塩化ナトリウムなどの等張化剤を含むことが好ましい。
【0079】
本開示の医薬組成物は、当該技術分野において公知の様々な経路により投与することができる。本開示の抗体又は抗体断片の選択された投与経路としては、例えば注射又は注入による、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄又は他の非経口投与経路が挙げられる。
【0080】
ＣＤ３８に特異的な抗体又は抗体断片は好ましくは、注射用組成物として製剤化される。好ましい態様において、本開示の抗ＣＤ３８抗体は、静脈内に投与される。他の態様において、本開示の抗ＣＤ３８抗体は、皮下に、関節内に又は脊髄内に投与される。
【0081】
本開示の重要な態様は、ＣＤ３８発現抗体分泌細胞（例えば形質芽球、形質細胞など）をＡＤＣＣ及びＡＤＣＰにより死滅させることを媒介することができる医薬組成物である。
【0082】
治療方法
１つの実施形態において、本開示は、対象における免疫複合体媒介疾患の治療に使用するための、抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片、又は抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
１つの実施形態において、本開示は、対象における免疫複合体媒介疾患の治療に使用するための、抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片、又は抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
【0083】
１つの実施形態において、免疫複合体媒介腎疾患の治療に使用するための、抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片、又は抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
【0084】
１つの実施形態において、免疫複合体媒介疾患は、ＩｇＡ腎症、ループス腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病性腎炎、連鎖球菌感染後糸球体腎炎又は薬剤性免疫複合体媒介びまん性増殖性糸球体腎炎から選択される。
【0085】
特定の実施形態において、本開示は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び又はループス腎炎（ＬＮ）の予防及び／又は治療に使用するための、抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片、又は抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
【0086】
別の実施形態において、本開示は、ガラクトース欠損ＩｇＡ１抗体（Ｇｄ－ＩｇＡ１）及び抗ガラクトース欠損ＩｇＡ１抗体（ａｎｔｉ－ＧＤ－ＩｇＡ１）陽性ＩｇＡ腎症の予防及び／又は治療に使用するための、抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片、又は抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片を含む医薬組成物を提供する。
【0087】
特定の実施形態において、本開示は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び／又はループス腎炎（ＬＮ）の予防及び／又は治療に使用するための、配列番号１のＨＣＤＲ１領域、配列番号２のＨＣＤＲ２領域、配列番号３のＨＣＤＲ３領域、配列番号４のＬＣＤＲ１領域、配列番号５のＬＣＤＲ２領域、及び配列番号６のＬＣＤＲ３領域を含む抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を提供する。
【0088】
別の態様において、本開示は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び／又はループス腎炎（ＬＮ）の予防及び／又は治療に使用するための、配列番号７の重鎖可変領域及び配列番号８の軽鎖可変領域を含む、抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を提供する。
【0089】
特定の態様において、本開示は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び／又はループス腎炎（ＬＮ）の予防及び／又は治療に使用するためのＭＯＲ２０２（ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ）を提供する。
【0090】
１つの実施形態において、本開示は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び／又はループス腎炎（ＬＮ）の対象においてＣＤ３８発現抗体分泌細胞（好ましくは形質細胞）を枯渇させるのに使用するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を提供する。
【0091】
好ましい実施形態において、本開示は、ＩｇＡＮの対象において循環免疫複合体及び／又は免疫複合体沈着物を低減させるのに使用するための抗ＣＤ３８抗体（例えばＭＯＲ２０２）を提供する。
【0092】
特定の実施形態において、本開示は、ＩｇＡＮの対象における血清Ｇｄ－ＩｇＡ１及び抗ＧＤ－ＩｇＡ１抗体（すなわち抗体価）及び／又は免疫複合体濃度を低減させるのに使用するための抗ＣＤ３８抗体（例えばＭＯＲ２０２）を提供する。別の態様において、本開示は、ＩｇＡＮにかかった対象の腎臓に沈着したＧｄ－ＩｇＡ１及び抗ＧＤ－ＩｇＡ１免疫複合体を低減させるのに使用するための抗ＣＤ３８抗体（例えばＭＯＲ２０２）を提供する。
【0093】
さらなる態様において、本開示は、ＩｇＡＮの対象における蛋白尿を低減させるのに使用するための、抗ＣＤ３８抗体（例えばＭＯＲ ２０２など）を活性成分として含む治療薬を提供する。
【0094】
いくつかの態様において、この蛋白尿は、６．０ｇ／日以下、好ましくは５．０ｇ／日以下、より好ましくは４．０ｇ／日以下（２４時間蓄尿に基づく総蛋白）の蛋白尿である。いくつかの態様において、ＩｇＡＮの対象は、持続性蛋白尿を有する。いくつかの態様において、この持続性蛋白尿は、２４時間蓄尿に基づいてＵＰＣＲ＞１ｍｇ／ｍｇの持続性蛋白尿又はこの持続性蛋白尿は、２４時間蓄尿に基づいてＵＰＣＲ＞０．７５ｍｇ／ｍｇの持続性蛋白尿であり、この抗ＣＤ３８抗体（例えばＭＯＲ２０２など）を投与又は使用する前１２か月以内に少なくとも１回、このＩｇＡＮの対象は、２４時間蓄尿に基づいてＵＰＣＲ＞１ｍｇ／ｍｇを有すると決定されている。いくつかの実施形態において、この蛋白尿は、２４時間蓄尿に基づいて、少なくとも０．７５ｍｇ／ｍｇ、好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｍｇ、より好ましくは少なくとも１．５ｍｇ／ｍｇ、より好ましくは少なくとも２．０ｍｇ／ｍｇの．尿蛋白／クレアチニン比（ＵＰＣＲ）によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、この蛋白尿は、２４時間蓄尿に基づいて、６．０ｍｇ／ｍｇ以下、好ましくは５．０ｍｇ／ｍｇ以下、より好ましくは４．０ｍｇ／ｍｇ以下の２４時間尿蛋白／クレアチニン比（ＵＰＣＲ）によって特徴づけられる。
【0095】
好ましくは、蛋白尿は、この抗ＣＤ３８抗体の投与又はこの使用後、１ｇ／日以下に低減する。
【0096】
別の態様において、本開示は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）の対象におけるＣＫＤ－ｅｐｉ式に基づく糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）によって示される腎機能を回復させる（ｒｅｓｔｏｒｉｎｇ）、回復させる（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）又は正常化するのに使用するための、抗ＣＤ３８抗体（例えばＭＯＲ２０２など）を含む、予防及び／又は治療薬を提供する。
【0097】
さらなる態様において、本開示は、ＩｇＡＮ及び／又はＬＮの治療に使用するための抗ＣＤ３８抗体（例えばＭＯＲ２０２など）であって、この抗ＣＤ３８抗体（例えばＭＯＲ２０２など）は、患者の体重に応じて少なくとも２回、少なくとも５回、又は少なくとも９回投与される、抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【0098】
別の態様において、本開示は、ＩｇＡＮ及び／又はＬＮの治療に使用するための抗ＣＤ３８抗体（例えばＭＯＲ２０２など）であって、この抗ＣＤ３８抗体（例えばＭＯＲ２０２など）は、患者の体重に応じて２回、５回、又は９回投与される、抗ＣＤ３８抗体を提供する。
【0099】
別の態様において、本開示は、免疫複合体媒介疾患、好ましくはＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び／又はループス腎炎（ＬＮ）、より好ましくはＧｄ－ＩｇＡ１及び抗ＧＤ－ＩｇＡ１陽性ＩｇＡＮの治療及び／又は予防のための薬物の調製における抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片の使用を提供する。
【0100】
他の態様において、本開示は、配列番号１のＨＣＤＲ１領域、配列番号２のＨＣＤＲ２領域、配列番号３のＨＣＤＲ３領域、配列番号４のＬＣＤＲ１領域、配列番号５のＬＣＤＲ２領域、及び配列番号６のＬＣＤＲ３領域を含む抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片の、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び／又はループス腎炎（ＬＮ）の治療及び／又は予防のための薬物の調製における使用を提供する。
【0101】
他の態様において、本開示は、配列番号７の重鎖可変領域及び配列番号８の軽鎖可変領域を含む抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片の、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び／又はループス腎炎（ＬＮ）の治療及び／又は予防のための薬物の調製における使用を提供する。
【0102】
さらなる態様において、本開示は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び／又はループス腎炎（ＬＮ）の治療及び／又は予防のための薬物の調製におけるＭＯＲ２０２（ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ）の使用を提供する。
【0103】
他の態様において、本開示は、Ｇｄ－ＩｇＡ１及び抗ＧＤ－ＩｇＡ１陽性ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）の治療及び／又は予防のための薬物の調製におけるＭＯＲ２０２（ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ）の使用を提供する。
【0104】
他の態様において、本開示は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及び／又はループス腎炎（ＬＮ）の治療及び／又は予防のための薬物の調製における、別の治療薬と併せた、ＭＯＲ２０２（ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ）又はＭＯＲ２０２（ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ）を含む医薬組成物の使用を提供する。
【0105】
１つの態様において、本開示は、この対象に抗ＣＤ３８抗体を投与することを含む、免疫複合体媒介疾患の治療及び／又は予防方法を提供する。特定の実施形態において、この免疫複合体媒介疾患は、ＩｇＡ腎症である。
【0106】
さらなる態様において、本開示は、対象におけるＧｄ－ＩｇＡ１及び抗ＧＤ－ＩｇＡ１陽性ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）の治療及び／又は予防方法であって、この方法は、抗ＣＤ３８抗体をこの対象に投与することを含む、方法を提供する。
【0107】
いくつかの実施形態において、本開示は、Ｇｄ－ＩｇＡ１及び抗ＧＤ－ＩｇＡ１陽性ＩｇＡ腎症を患う対象の予防及び／又は治療方法であって、この対象は、副腎皮質ステロイド若しくはカルシニューリン阻害薬又はＢ細胞枯渇療法（例えばリツキシマブ又は任意の他の抗ＣＤ２０抗体、若しくは抗ＢＡＦＦ抗体による）を含む、他の免疫抑制剤療法による治療に対して抵抗性であり、この方法は、有効量の抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片の投与を含む、方法を提供する。
【0108】
１つの態様において、本開示は、ＩｇＡ腎症、特にＧｄ－ＩｇＡ１及び抗ＧＤ－ＩｇＡ１陽性ＩｇＡ腎症の患者において予防又は治療効果を達成するための抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片の使用方法を提供する。
【0109】
別の態様において、本開示は、ＩｇＡ腎症、特にＧｄ－ＩｇＡ１及び抗ＧＤ－ＩｇＡ１陽性ＩｇＡ腎症により媒介される症状を治療及び／又は予防するための抗ＣＤ３８抗体の使用方法を提供する。
【0110】
別の態様において、本開示は、免疫複合体沈着媒介疾患症状の発生頻度を低減する、免疫複合体沈着媒介疾患症状を寛解させる、免疫複合体沈着媒介疾患症状を抑制する、免疫複合体沈着媒介疾患症状を緩和する、及び／又は対象の免疫複合体沈着媒介疾患の発症、発病又は悪化を遅らせる方法であって、この方法は、有効量の抗ＣＤ３８抗体をこの対象に投与することを含む、方法を提供する。特に、免疫複合体媒介疾患は、ＩｇＡ腎症である。
【0111】
好ましい実施形態において、本開示は、免疫複合体沈着媒介疾患に関連する１つ又は複数の免疫複合体沈着物の濃度が高い患者の治療方法を提供する。
【0112】
他の態様において、本開示は、Ｇｄ－ＩｇＡ１及び抗ＧＤ－ＩｇＡ１免疫複合体の存在によって起こる疾患の治療及び／又は予防方法を提供する。さらに他の態様において、本開示は、Ｇｄ－ＩｇＡ１及び抗ＧＤ－ＩｇＡ１免疫複合体沈着物の存在と関連する疾患の治療及び／又は予防方法を提供する。さらなる態様において、本開示は、ＤＮＡ及び／又は核内成分並びに抗ＤＮＡ抗体及び／又は抗核抗体（ＡＮＡ）免疫複合体沈着物の存在と関連する疾患の治療及び／又は予防方法を提供する。
【0113】
他の実施形態において、本開示は、免疫複合体媒介疾患を患う対象の血清及び／又は組織中の免疫複合体を低減する方法であって、この方法は、有効量の抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片の投与を含む、方法を提供する。
【0114】
好ましい実施形態において、本開示は、ＩｇＡ腎症及び／又はループス腎炎を患う対象の血清中の免疫複合体を低減する方法であって、この方法は、有効量の抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片、又は本明細書に記載の１つ又は複数の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。例えば、本明細書で提供される方法は、Ｇｄ－ＩｇＡ１及び抗ＧＤ－ＩｇＡ１抗体並びにこれらの免疫複合体の濃度が高い患者に抗ＣＤ３８抗体を投与することを含む。他の態様において、本明細書で提供される方法は、抗核抗体（ＡＮＡ）及びこれらの免疫複合体の濃度が高い患者に抗ＣＤ３８抗体を投与することを含む。
【0115】
１つの実施形態において、ＩｇＡ腎症及び／又はループス腎炎を患う対象の血清中の免疫複合体の低減（変化）は、抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片、又は本明細書に記載の１つ又は複数の医薬組成物を投与した後、ベースラインと比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、又は少なくとも５０％である。
【0116】
別の実施形態において、本開示は、対象のＩｇＡ腎症及び／又はループス腎炎と関連する蛋白尿の治療及び／又は予防方法であって、この方法は、有効量の抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片、又は本明細書に記載の１つ又は複数の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。
【0117】
別の態様において、本開示は、ＩｇＡ腎症及び／又はループス腎炎の個人の腎機能の低下を予防する方法であって、この方法は、有効量の抗ＣＤ３８抗体若しくは抗体断片、又は本明細書に記載の１つ又は複数の医薬組成物の投与を含む、方法を提供する。
【0118】
さらなる実施形態において、本開示は、対象のＩｇＡ腎症及び／又はループス腎炎の治療方法であって、この対象に、ＣＤ３８発現細胞と結合し、このようなＣＤ３８発現細胞を枯渇させる抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【0119】
好ましい実施形態において、本開示は、対象のＩｇＡ腎症及び／又はループス腎炎の治療方法であって、この対象に、ＣＤ３８発現抗体分泌細胞と結合し、このようなＣＤ３８発現抗体分泌細胞を枯渇させる一方、ＮＫ細胞又は同種のものなどの、ＣＤ３８発現が低い他の細胞（抗体非分泌）細胞を残す抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に関する。
【0120】
特定の好ましい実施形態において、本開示は、対象のＩｇＡ腎症及び／又はループス腎炎の治療方法であって、この対象に、ＣＤ３８発現抗体分泌細胞と結合し、このようなＣＤ３８発現抗体分泌細胞を枯渇させる抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を投与することを含み、この抗体は、ＮＫ細胞より抗体分泌細胞に対して、有意に高い特異的な細胞死滅を示す、方法に関する。
【0121】
１つの実施形態において、本開示は、対象のＩｇＡ腎症及び／又はループス腎炎の治療方法であって、この対象に、ＣＤ３８発現抗体分泌細胞と結合し、このようなＣＤ３８発現抗体分泌細胞を枯渇させる抗ＣＤ３８抗体又は抗体断片を含む医薬組成物を投与することを含み、抗体分泌細胞の特異的な細胞死滅は、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％であり、抗体非分泌ＮＫ細胞の特異的な細胞死滅は、標準的なＡＤＣＣアッセイで決定して、３０％未満、２５％未満、２０％未満、又は１５％未満である、方法に関する。
【0122】
実施例
実施例１：ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）の対象におけるヒト抗ＣＤ３８抗体ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）の有効性及び安全性の評価
１．１研究デザイン
本研究の目的は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）の患者におけるヒト抗ＣＤ３８抗体ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）の有効性及び安全性を評価することである。研究の目的及びエンドポイントを表２に要約する。
実施例１：ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）の対象におけるヒト抗ＣＤ３８抗体ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）の有効性及び安全性の評価
１．１研究デザイン
本研究の目的は、ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）の患者におけるヒト抗ＣＤ３８抗体ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）の有効性及び安全性を評価することである。研究の目的及びエンドポイントを表２に要約する。
【0123】
【0124】
１．２調査母集団
組み入れ基準
１．患者年齢１８歳以上８０歳以下。
２．生検によりＩｇＡＮとの診断が確認された。
３．選別来診時の蛋白尿１．０ｇ／日以上。
４．最大投与量又は最大耐用量のアンジオテンシン変換酵素阻害薬及び／又はアンジオテンシン受容体拮抗薬で３か月以上治療し、適正な血圧（推奨されるのは、最高血圧１２５ｍｍ Ｈｇ未満かつ最低血圧７５ｍｍ Ｈｇ未満である）。
５．女性は、妊娠しておらず、授乳しておらず、治療期間及びｆｅｌｚａｒｔａｍａｂの最終投与後少なくとも３か月間避妊ガイダンスに従うことに同意した場合にのみ参加する資格がある。
組み入れ基準
１．患者年齢１８歳以上８０歳以下。
２．生検によりＩｇＡＮとの診断が確認された。
３．選別来診時の蛋白尿１．０ｇ／日以上。
４．最大投与量又は最大耐用量のアンジオテンシン変換酵素阻害薬及び／又はアンジオテンシン受容体拮抗薬で３か月以上治療し、適正な血圧（推奨されるのは、最高血圧１２５ｍｍ Ｈｇ未満かつ最低血圧７５ｍｍ Ｈｇ未満である）。
５．女性は、妊娠しておらず、授乳しておらず、治療期間及びｆｅｌｚａｒｔａｍａｂの最終投与後少なくとも３か月間避妊ガイダンスに従うことに同意した場合にのみ参加する資格がある。
【0125】
施設の診療により腎生検を実施し、ＩｇＡＮのＭＥＳＴ－Ｃスコアにより分析する（表３を参照する）。
【0126】
【0127】
除外基準
以下の基準のいずれかに当てはまる場合、患者は本研究から除外される。
１．潜在的にＩｇＡ沈着物につながる任意の他の全身性疾患の存在により示される、ＩｇＡＮの二次型（例えば、ループス腎炎、シェーンライン・ヘノッホ紫斑病、強直性脊椎関節炎、疱疹状皮膚炎、慢性肝疾患、炎症性腸疾患、セリアック病など）。
２．推算ＧＦＲ＜３０ｍＬ／分（慢性腎臓病－疫学共同研究［ＣＫＤ－ＥＰＩ］式を用いる）によって定義される重篤な腎機能障害又は透析若しくは腎移植の必要性。
３．レニンアンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断の変化によって説明されない、３か月あたり３０％超のｅＧＦＲの減少によって定義される、急速進行性異型ＩｇＡＮ。
４．ＩｇＡＮの微小変化型。
５．同時に起こる他の進行性糸球体腎炎又は糖尿病性腎症などの非免疫性糸球体疾患。
６．移植腎のレシピエント。
７．全身性免疫抑制剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル［ＭＭＦ］、シクロホスファミド、リツキシマブ［ＲＴＸ］などの生物製剤など）、特に７連続日を越えて２０ｍｇ／日のプレドニゾン等価物を上回る副腎皮質ステロイド療法。
８．抗ＣＤ３８抗体を用いた任意の以前の治療。
９．肥満度指数（ＢＭＩ）＞３５ｋｇ／ｍ２。
１０．ヘモグロビン＜７０ｇ／Ｌ（４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）。
１１．血小板減少症：血小板＜１００．０ｘ１０９／Ｌ。
１２．好中球減少症：好中球＜１．５ｘ１０９／Ｌ。
１３．白血球減少症：白血球＜３．０ｘ１０９／Ｌ。
１４．１型糖尿病。
１５．２型糖尿病：２型糖尿病の患者は、腎生検によりＩｇＡＮと示されるが糖尿病性腎症の証拠がなく、疾患が、例えば以下のように制御される場合にのみ臨床試験に入ってよい。
ａ．糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）＜８．０％又は＜６４ｍｍｏＬ／ｍｏｌ。
ｂ．糖尿病性腎症が知られていない。
ｃ．末梢神経障害が知られていない。
１６．重大な制御されない循環器疾患（動脈又は静脈の血栓又は塞栓イベント）又は心不全（ニューヨーク心臓協会［ＮＹＨＡ］クラスＩＶ）。
１７．選別時の研究者によって決定された、１２誘導心電図（ＥＣＧ）での臨床的に関連する知見
１８．重大な脳血管疾患の病歴又は感覚性若しくは運動ニューロパチーの毒性≧グレード３。
１９．アスパラギン酸アミノ基転移酵素又はアラニンアミノ基転移酵素＞１．５ｘＵＬＮ、アルカリホスファターゼ＞３．０ｘＵＬＮ。
２０．ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ及びその添加物（Ｌ－ヒスチジン、スクロース、ポリソルベート２０）に対する既知の過敏症又は過敏症の疑い。
２１．ＨＩＶ、Ｃ型肝炎（抗Ｃ型肝炎ウイルス［ａｎｔｉ－ＨＣＶ］抗体陽性だが、ＨＣＶ ＲＮＡ－ＰＣＲ陰性患者は登録できる）又は活動性若しくは潜在性Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］陽性の患者は除外する）。陽性の血清又はウイルスマーカー分離したＢ型肝炎コア抗体［抗ＨＢｃ］陽性の患者を登録するには、ＰＣＲによるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ＤＮＡが検出不能である必要がある。
２２．インサイツで適切に治療した子宮頸部癌、基底細胞癌若しくは扁平上皮癌又は他の非黒色腫皮膚癌を除く、選別開始前５年以内の全ての悪性腫瘍。
２３．全身療法を必要とする全ての活動性感染症（ウイルス、真菌、細菌）。
以下の基準のいずれかに当てはまる場合、患者は本研究から除外される。
１．潜在的にＩｇＡ沈着物につながる任意の他の全身性疾患の存在により示される、ＩｇＡＮの二次型（例えば、ループス腎炎、シェーンライン・ヘノッホ紫斑病、強直性脊椎関節炎、疱疹状皮膚炎、慢性肝疾患、炎症性腸疾患、セリアック病など）。
２．推算ＧＦＲ＜３０ｍＬ／分（慢性腎臓病－疫学共同研究［ＣＫＤ－ＥＰＩ］式を用いる）によって定義される重篤な腎機能障害又は透析若しくは腎移植の必要性。
３．レニンアンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断の変化によって説明されない、３か月あたり３０％超のｅＧＦＲの減少によって定義される、急速進行性異型ＩｇＡＮ。
４．ＩｇＡＮの微小変化型。
５．同時に起こる他の進行性糸球体腎炎又は糖尿病性腎症などの非免疫性糸球体疾患。
６．移植腎のレシピエント。
７．全身性免疫抑制剤（例えば、ミコフェノール酸モフェチル［ＭＭＦ］、シクロホスファミド、リツキシマブ［ＲＴＸ］などの生物製剤など）、特に７連続日を越えて２０ｍｇ／日のプレドニゾン等価物を上回る副腎皮質ステロイド療法。
８．抗ＣＤ３８抗体を用いた任意の以前の治療。
９．肥満度指数（ＢＭＩ）＞３５ｋｇ／ｍ２。
１０．ヘモグロビン＜７０ｇ／Ｌ（４．９ｍｍｏｌ／Ｌ）。
１１．血小板減少症：血小板＜１００．０ｘ１０９／Ｌ。
１２．好中球減少症：好中球＜１．５ｘ１０９／Ｌ。
１３．白血球減少症：白血球＜３．０ｘ１０９／Ｌ。
１４．１型糖尿病。
１５．２型糖尿病：２型糖尿病の患者は、腎生検によりＩｇＡＮと示されるが糖尿病性腎症の証拠がなく、疾患が、例えば以下のように制御される場合にのみ臨床試験に入ってよい。
ａ．糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）＜８．０％又は＜６４ｍｍｏＬ／ｍｏｌ。
ｂ．糖尿病性腎症が知られていない。
ｃ．末梢神経障害が知られていない。
１６．重大な制御されない循環器疾患（動脈又は静脈の血栓又は塞栓イベント）又は心不全（ニューヨーク心臓協会［ＮＹＨＡ］クラスＩＶ）。
１７．選別時の研究者によって決定された、１２誘導心電図（ＥＣＧ）での臨床的に関連する知見
１８．重大な脳血管疾患の病歴又は感覚性若しくは運動ニューロパチーの毒性≧グレード３。
１９．アスパラギン酸アミノ基転移酵素又はアラニンアミノ基転移酵素＞１．５ｘＵＬＮ、アルカリホスファターゼ＞３．０ｘＵＬＮ。
２０．ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ及びその添加物（Ｌ－ヒスチジン、スクロース、ポリソルベート２０）に対する既知の過敏症又は過敏症の疑い。
２１．ＨＩＶ、Ｃ型肝炎（抗Ｃ型肝炎ウイルス［ａｎｔｉ－ＨＣＶ］抗体陽性だが、ＨＣＶ ＲＮＡ－ＰＣＲ陰性患者は登録できる）又は活動性若しくは潜在性Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］陽性の患者は除外する）。陽性の血清又はウイルスマーカー分離したＢ型肝炎コア抗体［抗ＨＢｃ］陽性の患者を登録するには、ＰＣＲによるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ＤＮＡが検出不能である必要がある。
２２．インサイツで適切に治療した子宮頸部癌、基底細胞癌若しくは扁平上皮癌又は他の非黒色腫皮膚癌を除く、選別開始前５年以内の全ての悪性腫瘍。
２３．全身療法を必要とする全ての活動性感染症（ウイルス、真菌、細菌）。
【0128】
１．３投薬
表４によれば、患者は、１日目、８日目、１５日目、２２日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目及び１４１日目にｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ又はプラセボのいずれかの９回注入を受ける。
表４によれば、患者は、１日目、８日目、１５日目、２２日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目及び１４１日目にｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ又はプラセボのいずれかの９回注入を受ける。
【0129】
【0130】
患者の体重に応じてＦｅｌｚａｒｔａｍａｂを投与する（表５）。静脈内（ｉ．ｖ．）投与する予定の絶対的投与量は、以下の情報にしたがって決定する。
【0131】
【0132】
各患者は、個人の体重に応じて１回の投薬あたり６５０ｍｇ～１６２５ｍｇのｆｅｌｚａｒｔａｍａｂを静脈内に受ける。本試験の投与量は、ＭＭ（ＭＯＲ２０２Ｃ１０１）でのＦＩＨ試験の結果、及びＰＫ／ＰＤモデル化法（Ｒａａｂ ＭＳら、（２０２０）Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ．７（５）：ｅ３８１－ｅ３９４ ２０２０）に基づく。指定された４個の体重範囲内で、投与手順を単純化するために一定用量の概念を用いる。表６に示す１６ｍｇ／ｋｇの投与量（すなわちＭＯＲ２０２Ｃ１０１のＦＩＨ試験の推奨投与量）と類似するように、４個の体重範囲についての４個の投与量レベルを選択した。
【0133】
【0134】
患者にｆｅｌｚａｒｔａｍａｂの０．９％生理食塩水溶液又はプラセボ（０．９％生理食塩水のみ）を注入する。ＩＲＲのリスクを低減するための前投薬を、各注入の２時間～３０分前に投与した。
・経口パラセタモール（アセトアミノフェン）６５０～１０００ｍｇ．
・経口又は静脈内ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇ又は等価な薬剤及び投与量
・表７による静脈内副腎皮質ステロイド
・経口パラセタモール（アセトアミノフェン）６５０～１０００ｍｇ．
・経口又は静脈内ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇ又は等価な薬剤及び投与量
・表７による静脈内副腎皮質ステロイド
【0135】
ＩＲＲが起こらなかった場合、注入速度を速めてもよく、表７によりグルココルチコイド前投薬を減少させてもよい。最初の３サイクル中にｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ／プラセボに対してグレード２以上のＩＲＲ／グレード１以上のサイトカイン放出症候群を経験しなかった患者については、続く注入の前投薬は任意となる。そうでなければ、その後の投与でも前投薬を継続する必要がある。
【0136】
【0137】
１．４有効性評価
全ての有効性評価の予定時点を実施例１．１に示し、有効性の目的及びエンドポイントを表２に示す。
全ての有効性評価の予定時点を実施例１．１に示し、有効性の目的及びエンドポイントを表２に示す。
【0138】
有効性パラメータを表８に定義する。
【0139】
【0140】
蛋白尿及びＵＰＣＲは、２４時間尿サンプルから決定する。回収した尿が女性では少なくとも５ｍｇクレアチニン／ｋｇ／日及び男性では６ｍｇクレアチニン／ｋｇ／日を含まない場合、不当な遅延なくすぐに採尿を繰り返す必要がある。
【0141】
実施例２：ループス腎炎（ＬＮ）の患者におけるヒト抗ＣＤ３８抗体ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）の有効性及び安全性の評価
２．１研究デザイン
本研究の目的は、ループス腎炎（ＬＮ）の患者におけるヒト抗ＣＤ３８抗体ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）の有効性及び安全性を評価することである。患者は、ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂの３個の異なる投薬スケジュール（投薬群Ｍ１、Ｍ２又はＭ３）又はプラセボの１つを受けるよう無作為化される。全ての患者は、試験を通してミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）／ミコフェノール酸（ＭＰＡ）及びヒドロキシクロロキン（禁忌でなく利用可能な場合）並びにアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥｉ）及び／又はアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）を用いた基礎ＬＮ療法を受ける。患者の経過が良好な場合、副腎皮質ステロイドを最小限に漸減する又は除去する。
２．１研究デザイン
本研究の目的は、ループス腎炎（ＬＮ）の患者におけるヒト抗ＣＤ３８抗体ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）の有効性及び安全性を評価することである。患者は、ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂの３個の異なる投薬スケジュール（投薬群Ｍ１、Ｍ２又はＭ３）又はプラセボの１つを受けるよう無作為化される。全ての患者は、試験を通してミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）／ミコフェノール酸（ＭＰＡ）及びヒドロキシクロロキン（禁忌でなく利用可能な場合）並びにアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥｉ）及び／又はアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）を用いた基礎ＬＮ療法を受ける。患者の経過が良好な場合、副腎皮質ステロイドを最小限に漸減する又は除去する。
【0142】
【0143】
２．２調査母集団
組み入れ基準
１．患者の年齢１８歳以上８０歳以下。
２．現在のＥＵＬＡＲ／ＡＣＲ２０１９基準による、ＳＬＥとしての分類。
３．国際腎臓学会／腎病理学会２００３分類により選別前又は選別中の１２か月以内に実行された腎生検によって証明された、クラスＩＩＩ又はＩＶのＬＮ患者は、クラスＩＩＩ又はクラスＩＶ疾患に加えてクラスＶ疾患を同時に示してよい。
４．選別来診時の蛋白尿が０．７５ｇ／２４時間以上。
５．最大投与量又は最大耐用量のアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥｉ）及び／又はアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）で３か月以上治療し、適正な血圧最高血圧１３０ｍｍ Ｈｇ未満かつ最低血圧８０ｍｍ Ｈｇ未満である。
６．推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）は３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上。
組み入れ基準
１．患者の年齢１８歳以上８０歳以下。
２．現在のＥＵＬＡＲ／ＡＣＲ２０１９基準による、ＳＬＥとしての分類。
３．国際腎臓学会／腎病理学会２００３分類により選別前又は選別中の１２か月以内に実行された腎生検によって証明された、クラスＩＩＩ又はＩＶのＬＮ患者は、クラスＩＩＩ又はクラスＩＶ疾患に加えてクラスＶ疾患を同時に示してよい。
４．選別来診時の蛋白尿が０．７５ｇ／２４時間以上。
５．最大投与量又は最大耐用量のアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥｉ）及び／又はアンジオテンシン受容体拮抗薬（ＡＲＢ）で３か月以上治療し、適正な血圧最高血圧１３０ｍｍ Ｈｇ未満かつ最低血圧８０ｍｍ Ｈｇ未満である。
６．推算糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）は３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２以上。
【0144】
除外基準
以下の基準のいずれかが当てはまる場合、患者は本試験から除外される。
１．（ａ）腎生検で評価した糸球体の５０％以上に半月体の形成が存在すること又は（ｂ）選別の１２週以内に血清クレアチニン値が持続的に倍加すること又は（ｃ）患者は急速進行性糸球体腎炎にかかっているという研究者の意見によって定義される急速進行性糸球体腎炎の存在。
２．移植腎のレシピエント。
３．腎生検で糸球体の５０％超が硬化しており、間質性線維症及び尿細管萎縮のスコア（ＩＦＴＡ）が６５％未満。
４．選別開始前に、（ａ）ＩＣＦの兆候前９０日以内にアルキル化剤（例えばシクロホスファミドなど）若しくはカルシニューリン阻害薬（ＣＮＩ）（例えばタクロリムス、シクロスポリンＡなど）、又は（ｂ）１８０日以内にリツキシマブ（ＲＴＸ）を含む生物学的製剤又は（ｃ）１８０日以内にＭＭＦ／ＭＰＡ若しくはヒドロキシクロロキン（若しくは他のクロロキン化合物）を除く任意の他の経口／非経口ＩＳＴ又は（ｄ）ＩＣＦの兆候の４２日より前に開始したＭＭＦ／ＭＰＡ及び副腎皮質ステロイドを用いた導入療法を用いて経口又は非経口治療する。
５．抗ＣＤ３８抗体を用いた任意の以前の治療。
６．ＳＬＥから生じる自己免疫性溶血性貧血によって起こらない限り、ヘモグロビンは７０ｇ／Ｌ未満。
７．血小板減少症：血小板＜５０．０ｘ１０９／Ｌ。
８．血小板減少症を伴う又はプラスマフェレーシス又は急性輸血若しくは血小板輸血などの治療法を必要とする臨床上重大な出血若しくは臓器不全にかかるリスクが高い不安定な疾患。
９．好中球減少症：好中球＜１．５ｘ１０９／Ｌ。
１０．白血球減少症：白血球＜２．５ｘ１０９／Ｌ。
１１．Ｂ細胞＜５ｘ１０６／Ｌ。
１２．１型又は２型糖尿病。
１３．研究者によって判断された、重大な制御されない循環器疾患（動脈又は静脈の血栓又は塞栓イベントを含む）又は心不全（ニューヨーク心臓協会［ＮＹＨＡ］クラスＩＶ）。
１４．選別時の研究者によって決定された、１２誘導心電図（ＥＣＧ）での臨床的に関連する知見。
１５．重大な脳血管疾患の病歴又は感覚性若しくは運動ニューロパチーの毒性≧グレード３。
１６．アスパラギン酸アミノ基転移酵素又はアラニンアミノ基転移酵素＞１．５ｘＵＬＮ、アルカリホスファターゼ＞３．０ｘＵＬＮ。
１７．ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ及びその添加物（Ｌ－ヒスチジン、スクロース、ポリソルベート２０）に対する既知の過敏症又は過敏症の疑い。
１８．全身性副腎皮質ステロイド、ＭＭＦ又はＭＰＡに対する不耐性又は禁忌。
１９．ＨＩＶ、Ｃ型肝炎（抗Ｃ型肝炎ウイルス［抗ＨＣＶ］抗体陽性だが、ＨＣＶＲＮＡポリメラーゼ連鎖反応陰性患者は登録できる）又は活動性若しくは潜在性Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］陽性の患者は除外する）。陽性の血清又はウイルスマーカー分離したＢ型肝炎コア抗体［抗ＨＢｃ］陽性の患者を登録するには、ＰＣＲによるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ＤＮＡが検出不能である必要がある。
２０．グレード３以上と分類された任意の他の既存の症状及び健康障害又は以前の治療法由来の任意の残留毒性について（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ、付録４を参照する）、これらの患者は、メディカルモニターによる確認時に含めてよい。
２１．インサイツで適切に治療した子宮頸部癌、基底細胞癌若しくは扁平上皮癌又は他の非黒色腫皮膚癌を除く、選別開始前５年以内の全ての悪性腫瘍。
２３．全身療法を必要とする全ての活動性感染症（ウイルス、真菌、細菌）。
２４．ＳＬＥ又はＬＮと関連しない全ての臓器系における重大な又は制御されない内科疾患。この場合は、研究者の意見で、患者の関与を排除する。
２５．網膜炎、管理不良の発作性疾患、急性錯乱状態、脊髄炎、脳卒中若しくは卒中症候群、小脳失調、又は現在活性でＳＬＥから生じる認知症
以下の基準のいずれかが当てはまる場合、患者は本試験から除外される。
１．（ａ）腎生検で評価した糸球体の５０％以上に半月体の形成が存在すること又は（ｂ）選別の１２週以内に血清クレアチニン値が持続的に倍加すること又は（ｃ）患者は急速進行性糸球体腎炎にかかっているという研究者の意見によって定義される急速進行性糸球体腎炎の存在。
２．移植腎のレシピエント。
３．腎生検で糸球体の５０％超が硬化しており、間質性線維症及び尿細管萎縮のスコア（ＩＦＴＡ）が６５％未満。
４．選別開始前に、（ａ）ＩＣＦの兆候前９０日以内にアルキル化剤（例えばシクロホスファミドなど）若しくはカルシニューリン阻害薬（ＣＮＩ）（例えばタクロリムス、シクロスポリンＡなど）、又は（ｂ）１８０日以内にリツキシマブ（ＲＴＸ）を含む生物学的製剤又は（ｃ）１８０日以内にＭＭＦ／ＭＰＡ若しくはヒドロキシクロロキン（若しくは他のクロロキン化合物）を除く任意の他の経口／非経口ＩＳＴ又は（ｄ）ＩＣＦの兆候の４２日より前に開始したＭＭＦ／ＭＰＡ及び副腎皮質ステロイドを用いた導入療法を用いて経口又は非経口治療する。
５．抗ＣＤ３８抗体を用いた任意の以前の治療。
６．ＳＬＥから生じる自己免疫性溶血性貧血によって起こらない限り、ヘモグロビンは７０ｇ／Ｌ未満。
７．血小板減少症：血小板＜５０．０ｘ１０９／Ｌ。
８．血小板減少症を伴う又はプラスマフェレーシス又は急性輸血若しくは血小板輸血などの治療法を必要とする臨床上重大な出血若しくは臓器不全にかかるリスクが高い不安定な疾患。
９．好中球減少症：好中球＜１．５ｘ１０９／Ｌ。
１０．白血球減少症：白血球＜２．５ｘ１０９／Ｌ。
１１．Ｂ細胞＜５ｘ１０６／Ｌ。
１２．１型又は２型糖尿病。
１３．研究者によって判断された、重大な制御されない循環器疾患（動脈又は静脈の血栓又は塞栓イベントを含む）又は心不全（ニューヨーク心臓協会［ＮＹＨＡ］クラスＩＶ）。
１４．選別時の研究者によって決定された、１２誘導心電図（ＥＣＧ）での臨床的に関連する知見。
１５．重大な脳血管疾患の病歴又は感覚性若しくは運動ニューロパチーの毒性≧グレード３。
１６．アスパラギン酸アミノ基転移酵素又はアラニンアミノ基転移酵素＞１．５ｘＵＬＮ、アルカリホスファターゼ＞３．０ｘＵＬＮ。
１７．ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ及びその添加物（Ｌ－ヒスチジン、スクロース、ポリソルベート２０）に対する既知の過敏症又は過敏症の疑い。
１８．全身性副腎皮質ステロイド、ＭＭＦ又はＭＰＡに対する不耐性又は禁忌。
１９．ＨＩＶ、Ｃ型肝炎（抗Ｃ型肝炎ウイルス［抗ＨＣＶ］抗体陽性だが、ＨＣＶＲＮＡポリメラーゼ連鎖反応陰性患者は登録できる）又は活動性若しくは潜在性Ｂ型肝炎（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］陽性の患者は除外する）。陽性の血清又はウイルスマーカー分離したＢ型肝炎コア抗体［抗ＨＢｃ］陽性の患者を登録するには、ＰＣＲによるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ＤＮＡが検出不能である必要がある。
２０．グレード３以上と分類された任意の他の既存の症状及び健康障害又は以前の治療法由来の任意の残留毒性について（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ、付録４を参照する）、これらの患者は、メディカルモニターによる確認時に含めてよい。
２１．インサイツで適切に治療した子宮頸部癌、基底細胞癌若しくは扁平上皮癌又は他の非黒色腫皮膚癌を除く、選別開始前５年以内の全ての悪性腫瘍。
２３．全身療法を必要とする全ての活動性感染症（ウイルス、真菌、細菌）。
２４．ＳＬＥ又はＬＮと関連しない全ての臓器系における重大な又は制御されない内科疾患。この場合は、研究者の意見で、患者の関与を排除する。
２５．網膜炎、管理不良の発作性疾患、急性錯乱状態、脊髄炎、脳卒中若しくは卒中症候群、小脳失調、又は現在活性でＳＬＥから生じる認知症
【0145】
２．３投薬
表４によれば、患者は、１日目、８日目、１５日目、２２日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目及び１４１日目にｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ又はプラセボのいずれかの９回注入を受ける。
表４によれば、患者は、１日目、８日目、１５日目、２２日目、２９日目、５７日目、８５日目、１１３日目及び１４１日目にｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ又はプラセボのいずれかの９回注入を受ける。
【0146】
Ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂは、患者の体重に応じて投与される。静脈内（ｉ．ｖ．）投与する予定の絶対的投与量は、表５にしたがって決定する。各患者は、個人の体重に応じて投薬あたり６５０ｍｇ～１６２５ｍｇのｆｅｌｚａｒｔａｍａｂを静脈内に受ける。
【0147】
本試験の投与量は、ＭＭ（ＭＯＲ２０２Ｃ１０１）でのＦＩＨ試験の結果、及びＰＫ／ＰＤモデル化法（Ｒａａｂ ＭＳら、（２０２０）Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ．７（５）：ｅ３８１－ｅ３９４ ２０２０）に基づく。指定された４個の体重範囲内で、投与手順を単純化するために一定用量の概念を用いる。表６に示す１６ｍｇ／ｋｇの投与量（すなわちＭＯＲ２０２Ｃ１０１のＦＩＨ試験の推奨投与量）と類似するように、４個の体重範囲についての４個の投与量レベルを選択した。
【0148】
患者は、治験薬（ＩＭＰ）Ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ／プラセボ（ＩＭＰ）及びＬＮ基礎療法で治療する。ＩＭＰは、蘇生が可能な環境で投与する必要がある。インフュージョンリアクション（ＩＲＲ）のリスクを低減するための以下の薬物を、各注入の６０～３０分前に投与する必要がある。
・経口パラセタモール（アセトアミノフェン）６５０～１０００ｍｇ．
・経口又は静脈内ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇ又は等価な薬剤及び投与量
・表７による静脈内グルココルチコイド
・経口パラセタモール（アセトアミノフェン）６５０～１０００ｍｇ．
・経口又は静脈内ジフェンヒドラミン２５～５０ｍｇ又は等価な薬剤及び投与量
・表７による静脈内グルココルチコイド
【0149】
ＩＲＲが起こらなかった場合、注入速度を速めてもよく、表７によりグルココルチコイド前投薬を減少させてもよい。
【0150】
２．４有効性評価
有効性評価の予定時点を実施例２．１に示し、有効性の目的及びエンドポイントを表９に示す。有効性パラメータは、表８に定義する通りである。
有効性評価の予定時点を実施例２．１に示し、有効性の目的及びエンドポイントを表９に示す。有効性パラメータは、表８に定義する通りである。
【0151】
実施例３：ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）及びループス腎炎（ＬＮ）患者からのサンプルを用いたｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）のインビトロ及びインビボ評価
３．１インビトロ試験
インビトロ試験の目的は、ヒト抗ＣＤ３８抗体ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）が長命のＣＤ３８＋形質細胞を枯渇させる能力を評価することである。形質細胞は、ＩｇＡＮ及びＬＮの自己抗原に対する自己抗体を分泌し、ＩＣを形成し、糸球体炎症を引き起こす主要な細胞型の可能性が非常に高い。形質細胞は、健常者並びにＩｇＡＮ及びＬＮの患者の末梢血中の非常にまれな細胞集団なので、末梢血に直接由来する形質細胞を用いたインビトロアッセイを準備するのは実現不可能だと分かった。したがって、最初のステップにおいて、より豊富に存在するメモリーＢ細胞（Ｂｍｅｍ）を長命な形質細胞に分化するために、Ｃｏｃｃｏ Ｍら（（２０１２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８９（１２）：５７７３－８５）によって記載されるインビトロ分化アッセイを用いる。手短に述べると、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を密度勾配遠心により全血から分離し、続けてＢｍｅｍをＰＢＭＣから磁気細胞分離により分離する。Ｂｍｅｍを、様々なサイトカインカクテル及び支持するフィーダー細胞株の存在下、フローサイトメトリー染色により完全に分化したと確認されるまで、少なくとも１６日間培養する。
３．１インビトロ試験
インビトロ試験の目的は、ヒト抗ＣＤ３８抗体ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ（ＭＯＲ２０２）が長命のＣＤ３８＋形質細胞を枯渇させる能力を評価することである。形質細胞は、ＩｇＡＮ及びＬＮの自己抗原に対する自己抗体を分泌し、ＩＣを形成し、糸球体炎症を引き起こす主要な細胞型の可能性が非常に高い。形質細胞は、健常者並びにＩｇＡＮ及びＬＮの患者の末梢血中の非常にまれな細胞集団なので、末梢血に直接由来する形質細胞を用いたインビトロアッセイを準備するのは実現不可能だと分かった。したがって、最初のステップにおいて、より豊富に存在するメモリーＢ細胞（Ｂｍｅｍ）を長命な形質細胞に分化するために、Ｃｏｃｃｏ Ｍら（（２０１２）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８９（１２）：５７７３－８５）によって記載されるインビトロ分化アッセイを用いる。手短に述べると、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を密度勾配遠心により全血から分離し、続けてＢｍｅｍをＰＢＭＣから磁気細胞分離により分離する。Ｂｍｅｍを、様々なサイトカインカクテル及び支持するフィーダー細胞株の存在下、フローサイトメトリー染色により完全に分化したと確認されるまで、少なくとも１６日間培養する。
【0152】
分化した形質細胞によるヒトＩｇＧの分泌は、ＥＬＩＳＡによって確認する。抗ＧＤ－ＩｇＡ１及び抗核抗体を検出し、ＩｇＡＮ及びＬＮ患者のＢ細胞サンプルからそれぞれ分化した形質細胞から分泌されたこれらの疾患特異的自己抗体の濃度を評価するために、さらにＥＬＩＳＡを実行する。
【0153】
インビトロで分化した患者由来の形質細胞は、ＡＤＣＣアッセイでも試験し、このアッセイでは標的細胞としての形質細胞をエフェクター細胞としてのＮＫ細胞と共培養し、ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ又はアイソタイプコントロール抗体のいずれかと共にインキュベーションする。ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ対コントロールによるＣＤ３８＋形質細胞の枯渇割合を、フローサイトメトリーにより評価する。さらに、インビトロで分化した患者由来の形質細胞を上述したＮＫ細胞及びｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ又はアイソタイプコントロール抗体と共培養し、細胞培養上清中の総ヒトＩｇＧ及び疾患特異的自己抗体濃度を測定するＥＬＩＳＡを実行して、総及び疾患特異的抗体濃度は、抗体分泌形質細胞がｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ処理後の培養液で枯渇したので、徹底的に減少したことを実証する。さらに、ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂが異なる状況でインビトロでＣＤ３８＋細胞を枯渇させる能力を確認するために、短縮分化プロトコル（Ｗａｎｇ Ｔら、（２０１９）Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ． １０：１２４３を適応させた）を用いる。このアッセイを使用して、患者のＰＢＭＣをＴＬＲ７／８アゴニスト、ＩＬ－２、及びＩＦＮ ２ｂ、並びにｆｅｌｚａｒｔａｍａｂ又はアイソタイプコントロール抗体のいずれかと共培養する。５～６日間の培養期間の後、ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂによるＣＤ３８＋ＣＤ２７＋細胞の枯渇をフローサイトメトリーにより及びアイソタイプコントロール抗体で処理した細胞と比較したＩｇＧ分泌の減少をＥＬＩＳＡにより確認する。
【0154】
３．２インビボ試験
インビボ試験は、疾患関連マウスモデルで、ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂが自己抗体を分泌する形質細胞を枯渇させ、したがって、インビボで自己抗体価及び自己免疫症状の強度を減少させる可能性を実証することを目的とする。
インビボ試験は、疾患関連マウスモデルで、ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂが自己抗体を分泌する形質細胞を枯渇させ、したがって、インビボで自己抗体価及び自己免疫症状の強度を減少させる可能性を実証することを目的とする。
【0155】
げっ歯類のＣＤ３８生物学は、ヒトと比較して非常に異なるので、試験ではヒト免疫成分を移植した免疫低下マウスを含む。
【0156】
ループス腎炎モデルは、確立したプリスタン誘導自己免疫モデルに基づくが、臍帯血由来のヒトＣＤ３４＋細胞を移植した免疫低下ＮＳＧマウスにある（ＧｕｎａｗａｎＭら、（２０１７）Ｓｃｉ Ｒｅｐ， ７（１）：１６６４２）。マウスは、ヒトＳＬＥ様症状を発症する（ヒト自己抗体（核抗体）産生、ループス腎炎及び肺性漿膜炎、リンパ球減少症）。読みだした情報には、末梢血、脾臓及び骨髄中の形質細胞の減少（フローサイトメトリーにより評価した）、並びに血清中の病原性抗核抗体の減少（ＥＬＩＳＡにより測定した）が含まれる。
【0157】
ヒト化状況でＩｇＡ腎症をモデル化するのは非常に難しいので、唯一の実現可能な選択肢は、ｆｅｌｚａｒｔａｍａｂがガラクトース欠損ＩｇＡ１（ｇｄＩｇＡ）抗体に対する抗体を産生するヒト形質細胞をインビボで枯渇させる可能性を実証することである。このモデルは、ＣＤ３４＋細胞でヒト化したＮＳＧ－ＳＧＭ３マウスにｇｄＩｇＡをワクチン投与したことに基づく。ヒトＣＤ３８＋形質細胞は、このマウス系統で存在することができると報告されている（ＪａｎｇａｌｗｅＳら、（２０１６）Ｉｍｍｕｎ Ｉｎｆｌａｍｍ Ｄｉｓ ４（４）：４２７－４４０）。読みだした情報には、末梢血、脾臓及び骨髄中の形質細胞の減少（フローサイトメトリーにより評価した）、並びに血清中の抗ｇｄＩｇＡ抗体の減少（ＥＬＩＳＡにより測定した）が含まれる。
【図1】
【配列表】
【国際調査報告】