ホーム > 特許ランキング > キャッシュ， アラン ビー．
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-25
(54)【発明の名称】オキサロアセテートによる病的疲労の治療
(51)【国際特許分類】
A61K 31/194 20060101AFI20240118BHJP
A61P 3/02 20060101ALI20240118BHJP
【ＦＩ】
A61K31/194
A61P3/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023542557
(86)(22)【出願日】2022-01-13
(85)【翻訳文提出日】2023-09-06
(86)【国際出願番号】 US2022012327
(87)【国際公開番号】W WO2022155349
(87)【国際公開日】2022-07-21
(31)【優先権主張番号】63/137,524
(32)【優先日】2021-01-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519098752
【氏名又は名称】キャッシュ， アラン ビー．
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】キャッシュ， アラン ビー．
【テーマコード（参考）】
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C206AA01
4C206AA02
4C206DA36
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZC22
(57)【要約】
本開示は、身体の損傷または疾患によって引き起こされる病的疲労を治療するための治療方法および組成物に関する。病的疲労とは、ウイルス感染症、細菌感染症、外傷、疾患、または遺伝子変化によって引き起こされる身体的および精神疲労を指し、それは、床上安静によって改善されず、身体的または精神的活動によって悪化し得る疲労をもたらす。そのような病理学的疲労は、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）／慢性疲労症候群（ＣＦＳ）およびＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、線維筋痛症（ＦＭ）、がん、パーキンソン病、他の疾患および外傷などの他の障害、ならびにそれらの組み合わせにおいて生じる。関連する治療方法および薬学的組成物も開示される。
【選択図】図２
【選択図】図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象の消耗性疲労を特徴とする障害の１つ以上の症状を治療する方法であって、治療量のオキサロアセテート化合物を対象に投与することを含み、前記障害が、ＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、線維筋痛症、精神疲労、脳卒中後疲労、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、ハンチントン病、パーキンソン病に関連する消耗性疲労、アルツハイマー病に関連する消耗性疲労、多発性硬化症、ナルコレプシー、がん後疲労、細胞分裂停止性治療を伴うまたは伴わないがんに関連する疲労からなる群から選択される、方法。
【請求項2】
前記オキサロアセテート化合物が、無水エノール－オキサロアセテートである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記オキサロアセテートが、エノール－オキサロアセテート、ケト－オキサロアセテート、水和オキサロアセテート、またはオキサロアセテート塩の群から構成される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記障害が、線維筋痛症、精神疲労、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、線維筋痛症、ハンチントン病、ＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、パーキンソン病に関連する消耗性疲労、アルツハイマー病に関連する消耗性疲労、多発性硬化症、およびがん後疲労からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記オキサロアセテート剤が、約１００～約６，０００ｍｇの用量で投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記オキサロアセテート剤が、約２００ｍｇ～約３，０００ｍｇの用量で投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記オキサロアセテート剤が、１日に１回、２回または３回投与される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
オキサロアセテート化合物が、薬学的組成物中にある、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
対象の消耗性疲労を特徴とする障害の１つ以上の症状を治療する方法であって、治療量の化合物を投与して代謝機能障害を対象に逆転させることを含み、前記機能障害が、解糖の増加、ＮＦ－ｋＢの慢性活性化、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比の減少、ミトコンドリア機能不全、ＡＭＰＫの活性化の減少、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【請求項10】
前記化合物が、オキサロアセテート化合物である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記オキサロアセテート化合物が、エノール－オキサロアセテート、ケト－オキサロアセテート、水和オキサロアセテートおよびオキサロアセテート塩からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記オキサロアセテート化合物が、無水エノールオキサロアセテートである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項13】
前記障害が、線維筋痛症、精神疲労、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、線維筋痛症、ハンチントン病、ＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、パーキンソン病に関連する消耗性疲労、アルツハイマー病に関連する消耗性疲労、多発性硬化症、およびがん後疲労からなる群から選択される、請求項９から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記オキサロアセテート化合物が、約１００～約６，０００ｍｇの用量で投与される、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記オキサロアセテート化合物が、約２００ｍｇ～約３，０００ｍｇの用量で投与される、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記オキサロアセテート化合物が、１日に１回、２回または３回投与される、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
代謝機能障害を逆転させるための化合物が、薬学的組成物中にある、請求項９から１６のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１月１４日に出願された米国仮出願第６３／１３７，５２４号の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１月１４日に出願された米国仮出願第６３／１３７，５２４号の利益を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0002】
本開示は、身体の損傷または疾患によって引き起こされる病的疲労を治療するための治療方法および組成物に関する。病的疲労とは、ウイルス感染症、細菌感染症、外傷、疾患、または遺伝子変化によって引き起こされる身体的および精神疲労を指し、それは、床上安静によって改善されず、身体的または精神的活動によって悪化し得る疲労をもたらす。そのような病理学的疲労は、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）／慢性疲労症候群（ＣＦＳ）および他の障害、例えばＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、線維筋痛症（ＦＭ）、がん、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、他の疾患および外傷、ならびにそれらの組み合わせなどにおいて生じる。関連する治療方法および薬学的組成物も開示される。
【背景技術】
【0003】
生理的疲労は、ほとんどの人によく知られており、主に運動、すなわち、同じ強度で運動を継続することができず、結果として性能が低下することに起因する（Ｅｖａｎｓ ＷＪ，Ｌａｍｂｅｒｔ ＣＰ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｆａｔｉｇｕｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ．２００７；８６（１ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ２９－４６．）。それはまた、睡眠喪失または長時間の覚醒、乱された概日リズムまたは増加した仕事量によって引き起こされ得る（Ｌｏｃｋ ＡＭ，Ｂｏｎｅｔｔｉ ＤＬ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＡＤＫ．Ｔｈｅ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｈｅａｌｔｈ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆａｔｉｇｕｅ．Ｏｃｃｕｐ Ｍｅｄ（Ｌｏｎｄ）．２０１８；６８（８）：５０２－１１）。対照的に、病的疲労または病的疲弊は、疲れよりも大きく（Ｂａｒｎｅｔｔ Ｒ．Ｆａｔｉｇｕｅ．Ｌａｎｃｅｔ．２００５；３６６（９４７９）：２１）、ウイルス感染、細菌感染、外傷、疾患、過食、過訓練または遺伝子変化によって引き起こされる身体的および精神疲労を指し、これは、床上安静によって改善されず、かつ身体的または精神的活動によって悪化し得る身体的および精神疲労をもたらす。
【0004】
生理的疲労は、Ｗａｎ，ｅｔ．ａｌ．（２０１７）（Ｗａｎ ＪＪ，Ｑｉｎ Ｚ，Ｗａｎｇ ＰＹ，Ｓｕｎ Ｙ，Ｌｉｕ Ｘ．Ｍｕｓｃｌｅ ｆａｔｉｇｕｅ：ｇｅｎｅｒａｌ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ．２０１７；４９（１０）：ｅ３８４）に要約されているように、神経学的変化、カルシウムレベル変化、血流および酸素レベル、ＡＴＰエネルギーレベルおよびグリコーゲンレベルの減少、ならびにＨ＋、ラクテート、ＰｉおよびＲＯＳなどの細胞内代謝物の増加によって引き起こされる。最も重要なことに、これらの生理的変化は、安静によって逆転する。
【0005】
対照的に、病的疲労は、生理的疲労において見られる同じ生理的変化のいくつかを伴い得るが、エネルギー産生経路、細胞の酸化還元、炎症応答、ミトコンドリア機能不全、ならびにＡＭＰＫ活性化（および関連するグルコース組織取り込み）の低下を含む、病的疲労において生じる多くのさらなる代謝変化が存在する。生理的疲労とは異なり、病的疲労の代謝変化は、安静によって逆転せず、ウイルスが克服された後、細菌の侵入が阻止された後、または損傷した組織が修復された後、疲労が長く持続する場合がある。
【0006】
この具体例には、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）という障害が含まれる。ＭＥ／ＣＦＳは、身体に対する多くの異なる傷害によって誘発される可能性があるので、障害は、障害の原因ではなく進行中の症状に基づく。この障害は、成人では最低６ヶ月間（および小児または青年では３ヶ月間）持続する持続性疲労および他の特定の症状を特徴とし、この疲労は、床上安静によって軽減されない。この疾患は、全身性運動不耐性疾患（ＳＥＩＤ）、ウイルス後疲労症候群（ＰＶＦＳ）および慢性疲労免疫機能不全症候群（ＣＦＩＤＳ）とも称される。
【0007】
ＭＥ／ＣＦＳ患者は、持続性および消耗性疲労、びまん性筋骨格痛、睡眠障害、精神神経系症状、ならびに基礎医学的状態によって説明できない脳霧などの認知障害を有する。ＭＥ／ＣＦＳの症状は、進行中の運動によって引き起こされず、安静によって軽減されない。
【0008】
ＭＥ／ＣＦＳは、理学的検査または常套的な検査所見を区別することなく、症状に基づく診断または臨床診断である。感染性、免疫学的、神経内分泌性、睡眠および精神医学的機序が調査されているが、ＭＥ／ＣＦＳの統一的な病因は、まだ明らかになっていない。ＭＥ／ＣＦＳ症例の大部分は、突然始まり、通常「インフルエンザ様疾患」を伴うが、症例のかなりの割合は、重度の有害ストレスの数ヶ月以内に始まる（Ａｆａｒｉ Ｎ ｅｔ ａｌ（２００３），Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ １６０（２）：２２１－３６）。多くの場合、疾患の管理を困難にする症状の寛解および再発の経過がある。ある期間にわたって気分が良好である人は、活動を過剰にする場合があり、その結果、病気が再発して症状が悪化する可能性がある。
【0009】
ウイルス感染は、原因としてＭＥ／ＣＦＳの症例と関係がある。コロナウイルスＳＡＲＳに感染した人々の４０％は、感染後に慢性疲労を有し、これらの患者の２７％は、疾患管理予防センターのＭＥ／ＣＦＳの基準を満たした。ロスリバーウイルス、エプスタイン・バールウイルスまたはＱ熱ウイルスと診断された人々の１１％は、６ヶ月後にＭＥ／ＣＦＳと診断された。（Ｈｉｃｋｉｅ Ｉ，Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ Ｔ，Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ Ｄ，Ｖｏｌｌｍｅｒ－Ｃｏｎｎａ Ｕ，Ｃａｍｅｒｏｎ Ｂ，Ｖｅｒｎｏｎ ＳＤ，ｅｔ ａｌ．Ｐｏｓｔ－ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ ｂｙ ｖｉｒａｌ ａｎｄ ｎｏｎ－ｖｉｒａｌ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ：ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ．ＢＭＪ．２００６；３３３（７５６８）：５７５）。現在のＣＯＶＩＤ－１９のパンデミックが多くの患者をＭＥ／ＣＦＳに導くという大きな懸念があり（Ｐｅｒｒｉｎ Ｒ，Ｒｉｓｔｅ Ｌ，Ｈａｎｎ Ｍ，Ｗａｌｔｈｅｒ Ａ，Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ Ａ，Ｈｅａｌｄ Ａ．Ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｌｏｏｋｉｎｇ ｇｌａｓｓ：Ｐｏｓｔ－ｖｉｒａｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｐｏｓｔ ＣＯＶＩＤ－１９．Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ．２０２０；１４４：１１００５５．）（７）、実際に、患者集団の５５％に影響を及ぼす１つの研究では、病的疲労は、ＣＯＶＩＤ－１９の最も一般的な症状のうちの１つである。（Ｊａｃｏｂｓ ＬＧ，Ｇｏｕｒｎａ Ｐａｌｅｏｕｄｉｓ Ｅ，Ｌｅｓｋｙ－Ｄｉ Ｂａｒｉ Ｄ，Ｎｙｉｒｅｎｄａ Ｔ，Ｆｒｉｅｄｍａｎ Ｔ，Ｇｕｐｔａ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅ ｏｆ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ａｔ ３５ ｄａｙｓ ａｆｔｅｒ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ＣＯＶＩＤ－１９ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０２０；１５（１２）：ｅ０２４３８８２．）（８）
【0010】
がんおよびがん治療は、患者が疾患から寛解している場合でも、持続的な疲労を引き起こすことが多い。病的疲労の有病率は、がんの臨床状態に応じて５９～ほぼ１００％の範囲である。（Ｗｅｉｓ Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｆａｔｉｇｕｅ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｒｅｓ．２０１１；１１（４）：４４１－６）。がん関連疲労は、疾患自体よりも苦痛が大きく、より長く持続する可能性がある。疲労は、がんがもはや存在しなくても持続し、患者は、化学療法を受けていない。
【0011】
ＭＥ／ＣＦＳは、線維筋痛症（ＦＭ）、多発性化学感受性、過敏性腸症候群および顎関節障害などの他の疾患と一緒に生じることが多い。特に、線維筋痛症との併存症が研究されている（Ａｆａｒｉ Ｎ ｅｔ ａｌ、前出）。線維筋痛症は、筋痛症および触診に対する複数の限局性筋圧痛点（トリガーポイント）を特徴とする非関節リウマチ症候群である。ＦＭを有する患者は、不活動または寒冷への曝露によって悪化する筋痛を経験することが多い。この状態は、睡眠障害、疲労、硬直、頭痛、不安、知覚されるストレスおよび時折うつ病などの一般的な症状に関連することが多い。
【0012】
対照的な定義にもかかわらず、線維筋痛症を有する患者の２０～７０％が慢性疲労症候群の基準も満たし、逆に、慢性疲労症候群様疾患を有する患者の３５～７０％が同時性線維筋痛症を有する（Ａｆａｒｉ Ｎ ｅｔ ａｌ、前出）。
【0013】
ＭＥ／ＣＦＳは、一般的な障害である。ＭＥ／ＣＦＳの有病率の推定値は、一般成人集団では０．０７％～２．８％の範囲であり、小児および青年ではより低い（Ａｆａｒｉ Ｎ ｅｔ ａｌ、前出）。関連する線維筋痛症（ＦＭ）の有病率は、２～４％である。これは、米国では少なくとも２３０，０００人の患者がＭＥ／ＣＦＳに罹患しており、６５０万人がＦＭに罹患していることを意味する（総説については、Ｚａｃｈｒｉｓｓｏｎ Ｏ（２００２）；Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ－ａｓｐｅｃｔｓ ｏｎ ｂｉｏｌｏｇｙ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｙｍｐｔｏｍ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ．ＩＳＢＮ ９１－６２８－５３８６－４．ヨーテボリ大学を参照されたい）。
【0014】
ＭＥ／ＣＦＳに罹患している多くの患者は、著しい機能障害を経験する。ＭＥ／ＣＦＳを有するほぼすべての患者は、病気の他の望ましくない結果に加えて、社会的関係の減少に気付き、約１／３は、働くことも勉強することもできず、さらに１／３は、パートタイムでしか働くことができない（Ａｆａｒｉ Ｎ ｅｔ ａｌ、前出）。ＭＥ／ＣＦＳに罹患している多くの患者もうつ病症状を経験し、臨床的うつ病と診断され、同様に、うつ病に罹患している患者は、消耗性疲労の症状を経験することが多い。
【0015】
現在、ＭＥ／ＣＦＳに罹患している患者は、認知行動療法（ＣＢＴ）または段階的運動療法（ＧＥＴ）によって治療されており、これらは複数の無作為化比較治験において中程度の有効性を示しているが、多くの患者は、回復していない（Ｒｉｍｅｓ Ｋ Ａ ｅｔ ａｌ（２００５），（１０）Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５５（１）：３２－３９；Ｃｈａｍｂｅｒｓ Ｄ ｅｔ ａｌ（２００６）．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ９９（１０）：５０６－２０）。現在、薬物は、疾患管理においてわずかな役割を果たす（Ｖａｎ Ｈｏｕｄｅｎｈｏｖｅ Ｂ ｅｔ ａｌ（２０１０）Ｅｘｐｅｒｔ ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ １１（２）：２１５－２３）。
【0016】
さらに、多くの障害は、ＭＥ／ＣＦＳおよびＦＭに加えて、消耗性疲労の症状を特徴とする。そのような障害には、ＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、細菌感染後疲労、精神疲労、脳卒中後疲労、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、ナルコレプシー、がん後疲労、細胞分裂停止性療を伴うまたは伴わないがんに関連する疲労、うつ病、およびそれらの組み合わせが含まれる。これらの疲労は、いずれも筋肉組織の過度の運動からではなく、安静はこのタイプの疲労の治癒を提供しない。
【0017】
筋疲労は、安静によって容易に治癒し、筋肉によって栄養素が取り込まれ、ラクテートなどの老廃物が正常な細胞プロセスによって除去される。ウイルス感染または細菌感染、外傷、疾患または他の細胞攻撃に起因するかどうかにかかわらず、損傷による疲労では、細胞代謝変化は、身体の防御／修復のためのエネルギーを供給した後に必ずしもリセットされない。代謝が正常な状態にリセットできないことは、継続的な精神的および身体的疲労をもたらし、これは、身体に対する元の傷害が解消された後でさえ、数年間持続する可能性がある。
【0018】
様々な代謝機構が身体への損傷によってオンになり、これらの進行中の代謝変化は、元の正常な代謝状態にプログラムし直されなければ、持続的な疲労を引き起こす可能性がある。そのような代謝変化の１つは、細胞の細胞質における解糖の増加である。非常に古い代謝特徴を使用して、細胞は、グルコースの消費を増加させ、サイトゾル中のグルコースをラクテートに発酵させて、ミトコンドリア単独によって産生されるエネルギーよりもエネルギー産生を増加させることができる。典型的には、ストレスを受けていない健常細胞では、ミトコンドリアは、サイトゾル中のグルコースを発酵させるのではなく、酸化的リン酸化によってグルコースを燃焼させる。ミトコンドリア中でのグルコースの燃焼は、サイトゾル中での発酵よりもはるかに効率的であり、毒性の低い最終生成物を作製する。しかしながら、ストレスを受けた不健康な細胞は、必要と認識されているときに余分なエネルギーのために解糖／発酵の増加に転じることが多い。この代謝のシフトは、１９３０年にＯｔｔｏ Ｗａｒｂｕｒｇによって最初に記載され、「ワールブルグ効果」と名付けられている。Ｗａｒｂｕｒｇは、がん細胞に関連する代謝エネルギーシフトを記載し、実際、ほとんどすべてのがんがエネルギー代謝のこの変化を示す。しかし、Ｏｔｔｏ Ｗａｒｂｕｒｇは、細胞がこの異なるエネルギー産生方法に変化すると、それは、正常細胞に変化して戻ることはできないと考えた。このエネルギー経路の変化は、病的疲労につながる可能性がある。（Ｗａｒｂｕｒｇ Ｏ．Ｏｎ ｔｈｅ ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９５６；１２３（３１９１）：３０９－１４）。
【0019】
ワールブルグ効果は、がん細胞に存在するだけでなく、好気性解糖への移行を特徴とする骨髄系およびリンパ系の適応免疫細胞にも見られる。（Ｋｏｒｎｂｅｒｇ ＭＤ．Ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ Ｗａｒｂｕｒｇ ｅｆｆｅｃｔ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐ Ｒｅｖ Ｓｙｓｔ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ．２０２０；１２（５）：ｅ１４８６）。ワールブルグ効果は、ＭＥＲＳ－ＣｏＶおよびＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのウイルスの複製に存在する。（Ｉｃａｒｄ Ｐ，Ｌｉｎｃｅｔ Ｈ，Ｗｕ Ｚ，Ｃｏｑｕｅｒｅｌ Ａ，Ｆｏｒｇｅｚ Ｐ，Ａｌｉｆａｎｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｗａｒｂｕｒｇ ｅｆｆｅｃｔ ｉｎ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ．２０２０；１８０：１６９－７７。ＭＥ／ＣＦＳ患者における臨床作業は、ワールブルグ効果代謝へのこの変化を示し、非ミトコンドリア供給源からエネルギー通貨ＡＴＰの大部分を生成する。（Ｌａｗｓｏｎ Ｎ，Ｈｓｉｅｈ ＣＨ，Ｍａｒｃｈ Ｄ，Ｗａｎｇ Ｘ．Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｅｎｅｒｇｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｎａｔ Ｓｃｉ．２０１６；２（１０））。
【0020】
疲労した患者に見られる別の代謝変化は、細胞の「レドックス」の変化としても知られる、細胞質中のピリジンヌクレオチドのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）対その還元状態ＮＡＤＨの比の減少である。細胞中のＮＡＤ＋レベルは、特定の代謝状態を駆動するシグナル伝達分子として作用する。代謝および骨格筋機能に対するＮＡＤ＋レベルの重要性の総説は、Ｗｈｉｔｅ ｅｔ．ａｌ．（２０１２）に概説されている。（Ｗｈｉｔｅ ＡＴ，Ｓｃｈｅｎｋ Ｓ．ＮＡＤ（＋）／ＮＡＤＨ ａｎｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｄａｐｔａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｅｘｅｒｃｉｓｅ．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．２０１２；３０３（３）：Ｅ３０８－２１）。ヒトでは、筋肉使用によりＮＡＤ＋レベルが低下する。この一例として、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ．ａｌ（１９７８）は、筋肉ＮＡＤ＋レベルが最大酸素摂取量（ＶＯ２ ｍａｘ）の６５％および１００％で運動と共に減少し、筋肉水分の増加がこの減少の約７３％を占めるが、乾燥重量ベースで評価した場合、ＮＡＤ＋レベルは依然として低下していることを見出した（Ｇｒａｈａｍ Ｔ，Ｓｊｏｇａａｒｄ Ｇ，Ｌｏｌｌｇｅｎ Ｈ，Ｓａｌｔｉｎ Ｂ．ＮＡＤ ｉｎ ｍｕｓｃｌｅ ｏｆ ｍａｎ ａｔ ｒｅｓｔ ａｎｄ ｄｕｒｉｎｇ ｅｘｅｒｃｉｓｅ．Ｐｆｌｕｇｅｒｓ Ａｒｃｈ．１９７８；３７６（１）：３５－９）。ＮＡＤＨレベルも増加し（Ｓａｈｌｉｎ Ｋ，Ｋａｔｚ Ａ，Ｈｅｎｒｉｋｓｓｏｎ Ｊ．Ｒｅｄｏｘ ｓｔａｔｅ ａｎｄ ｌａｃｔａｔｅ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｄｕｒｉｎｇ ｄｙｎａｍｉｃ ｅｘｅｒｃｉｓｅ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．１９８７；２４５（２）：５５１－６）、これは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比をさらに低下させる。Ｓｗｅｅｔｍａｎ ｅｔ．ａｌ．（２０２０）は、ＮＡＤＨレベルが、ＭＥ／ＣＦＳを有する患者の末梢血単核細胞においてより高いと計算した（Ｓｗｅｅｔｍａｎ Ｅ，Ｋｌｅｆｆｍａｎｎ Ｔ，Ｅｄｇａｒ Ｃ，ｄｅ Ｌａｎｇｅ Ｍ，Ｖａｌｌｉｎｇｓ Ｒ，Ｔａｔｅ Ｗ．Ａ ＳＷＡＴＨ－ＭＳ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｍｙａｌｇｉｃ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ／Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｐｒｏｔｅｏｍｅｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０２０；１８（１）：３６５）。
【0021】
細胞ストレス／損傷に応答して起こるさらに別の代謝変化は、活性化Ｂ細胞のタンパク質複合体核内因子κ軽鎖エンハンサー（ＮＦ－κＢ）の細胞質から核区画への転座である。この転座は、クロマチンとの相互作用および組織の防御／修復のための炎症タンパク質の産生を可能にする。この応答は、我々を健康に保つために重要であるが、一部の人では、ロングホール症状を有するＣＯＶＩＤ－１９患者などでは応答が遮断されず、細胞のエネルギーが免疫応答において絶えず結び付けられる（Ａｆｒｉｎ ＬＢ，Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋ ＬＢ，Ｍｏｌｄｅｒｉｎｇｓ ＧＪ．Ｃｏｖｉｄ－１９ ｈｙｐｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｏｓｔ－Ｃｏｖｉｄ－１９ ｉｌｌｎｅｓｓ ｍａｙ ｂｅ ｒｏｏｔｅｄ ｉｎ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｉｎｔ Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２０２０；１００：３２７－３２）。この炎症経路の変化は、継続的な疲労につながる可能性があり、共通の決定因子として疲労を有する疾患に見られる（Ｇｕｐｔａ ＳＣ，Ｋｉｍ ＪＨ，Ｋａｎｎａｐｐａｎ Ｒ，Ｒｅｕｔｅｒ Ｓ，Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ ＰＭ，Ａｇｇａｒｗａｌ ＢＢ．Ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａＢ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ－ｒｅｌａｔｅｄ ｓｙｍｐｔｏｍｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ａｇｅｎｔｓ．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ）．２０１１；２３６（６）：６５８－７１；Ｂｏｗｅｒ ＪＥ，Ｇａｎｚ ＰＡ，Ｉｒｗｉｎ ＭＲ，Ａｒｅｖａｌｏ ＪＭ，Ｃｏｌｅ ＳＷ．Ｆａｔｉｇｕｅ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ：ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＮＦ－ｋａｐｐａＢ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ ｗｉｔｈ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｆａｔｉｇｕｅ．Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ Ｉｍｍｕｎ．２０１１；２５（１）：１４７－５０．；Ｍｏｒｒｉｓ Ｇ，Ｍａｅｓ Ｍ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－ｋａｐｐａＢ ａｎｄ ｌｏｓｓ ｏｆ ｐ５３ ａｒｅ ｋｅｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎ Ｍｙａｌｇｉｃ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ／ｃｈｒｏｎｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＭＥ／ＣＦＳ）．Ｍｅｄ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｅｓ．２０１２；７９（５）：６０７－１３）。
【0022】
ミトコンドリアは、正常な細胞機能の間にエネルギーの大部分を産生する細胞小器官である。感染と戦うためのエネルギー需要の増加および組織を修復することは、ミトコンドリア内の活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を増加させ、ミトコンドリア機能を損傷する可能性がある。ミトコンドリア機能不全は、疲労した患者に関係している（Ｆｉｌｌｅｒ Ｋ，Ｌｙｏｎ Ｄ，Ｂｅｎｎｅｔｔ Ｊ，ＭｃＣａｉｎ Ｎ，Ｅｌｓｗｉｃｋ Ｒ，Ｌｕｋｋａｈａｔａｉ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆａｔｉｇｕｅ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ．ＢＢＡ Ｃｌｉｎ．２０１４；１：１２－２３）。
【0023】
細胞ストレス／損傷に応答して起こるさらに別の代謝変化は、ＡＭＰＫタンパク質の活性化の減少、および結果として生じる組織によるグルコース取り込みの減少である。これは、ＭＥ／ＣＦＳ患者由来の細胞で直接見られる（Ｂｒｏｗｎ ＡＥ，Ｊｏｎｅｓ ＤＥ，Ｗａｌｋｅｒ Ｍ，Ｎｅｗｔｏｎ ＪＬ．Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｏｆ ＡＭＰＫ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１５；１０（４）：ｅ０１２２９８２）。細胞に利用可能な燃料の減少は、疲労の直接的な原因となる可能性がある。
【0024】
疲労の治療の選択肢は、極めて限られている。疲労の治療のための医薬品は、承認されていない。モダフィニル、メチルフェニデート、アマンタジン、アンフェタミンおよびデキストロアンフェタミンは、「オフラベル」方式で使用されてきた。これらの薬物の各々は、重大な副作用を有する。例えば、これらの薬物のそれぞれについて、動物生殖研究は、胎児に対する有害作用を示しており、疲労についてのヒトにおける適切かつ十分に制御された研究はない（ｗｏｒｌｄ ｗｉｄｅ ｗｅｂ ａｔ ｄｒｕｇｓ．ｃｏｍ／ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ／ｆａｔｉｇｕｅ．ｈｔｍｌ Ｊａｎｕａｒｙ ５，２０２０）。
【0025】
カフェインは、認知的注意を改善するためにしばしば宣伝されてきた（Ｒｅｐａｎｔｉｓ Ｄ，Ｂｏｖｙ Ｌ，Ｏｈｌａ Ｋ，Ｋｕｈｎ Ｓ，Ｄｒｅｓｌｅｒ Ｍ．Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｔｅｓｔｉｎｇ ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ，ｍｏｄａｆｉｎｉｌ，ａｎｄ ｃａｆｆｅｉｎｅ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）．２０２０．；Ｈｅｒｄｅｎ Ｌ，Ｗｅｉｓｓｅｒｔ Ｒ．Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｃｏｆｆｅｅ ａｎｄ Ｃａｆｆｅｉｎｅ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｏｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｆａｔｉｇｕｅ．Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ．２０２０；１２（８））が、筋肉のパフォーマンスへの影響は最小限である（Ｈａｒｔｙ ＰＳ，Ｓｔｒａｔｔｏｎ ＭＴ，Ｅｓｃａｌａｎｔｅ Ｇ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｃ，Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒ ＪＲ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＡＤ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｂａｎｇ（Ｒ）Ｋｅｔｏ Ｃｏｆｆｅｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｄｒｉｎｋ ｏｎ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｅｘｅｒｃｉｓｅ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－Ｔｒａｉｎｅｄ Ａｄｕｌｔｓ：Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，Ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ Ｓｔｕｄｙ．Ｊ Ｉｎｔ Ｓｏｃ Ｓｐｏｒｔｓ Ｎｕｔｒ．２０２０；１７（１）：４５）。カフェインのメタ研究レビューは、ベンチプレス運動における持久力の改善を報告したが、下半身における相反する効果を報告した（Ｆｅｒｒｅｉｒａ ＴＴ，ｄａ Ｓｉｌｖａ ＪＶＦ，Ｂｕｅｎｏ ＮＢ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃａｆｆｅｉｎｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｎ ｍｕｓｃｌｅ ｅｎｄｕｒａｎｃｅ，ｍａｘｉｍｕｍ ｓｔｒｅｎｇｔｈ，ａｎｄ ｐｅｒｃｅｉｖｅｄ ｅｘｅｒｔｉｏｎ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ ｔｏ ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｔｒａｉｎｉｎｇ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｅｓ．Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ Ｎｕｔｒ．２０２０：１－１４）。
【0026】
ヒトエネルギー代謝産物であるオキサロアセテートは、筋肉に印加された電流によって筋肉の使い過ぎによって刺激された疲労を有する正常細胞において、筋持久力を増加させ、筋疲労を減少させることが示されている（Ｎｏｇｕｅｉｒａ Ｌ．Ａｃｕｔｅ Ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ Ｆａｔｉｇｕｅ ｉｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ Ｍｏｕｓｅ Ｓｏｌｅｕｓ Ｍｕｓｃｌｅ．ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ．２０１１；２５（１１０４．５））が、オキサロアセテートが、ウイルス感染、細菌感染、疾患または外傷に起因する病的疲労を治療するために使用され得ることは、それらの状態からの疲労が単純な筋肉の使い過ぎから見られる筋疲労とは異なるため、示されていない。
【0027】
したがって、ウイルス感染、細菌感染、外傷、がん、および他の疾患による組織損傷後の身体的および精神的な病的疲労症状を緩和するための新規な療法および治療が大いに必要とされており、したがって、その提供は、当技術分野において依然として実質的に関心のある問題である。
【0028】
オキサロアセテートの使用は、米国特許第９０５０３０６号、米国特許第９５６１１９９号、米国特許第１００１６３８５号、米国特許第１０１３７０９９号および米国特許出願公開第２０１９０３２１３１５Ａ１号に開示されており、すべて参照により本明細書に組み込まれる。
【0029】
特許出願および刊行物を含む本明細書に引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により組み込まれる。
【発明の概要】
【0030】
いくつかの態様では、本発明は、対象の消耗性疲労を特徴とする障害の１つ以上の症状を治療する方法であって、治療量のオキサロアセテート化合物を対象に投与することを含み、前記障害が、ＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、線維筋痛症、精神疲労、脳卒中後疲労、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、ハンチントン病、パーキンソン病に関連する消耗性疲労、アルツハイマー病に関連する消耗性疲労、多発性硬化症、ナルコレプシー、がん後疲労、細胞分裂停止性治療を伴うまたは伴わないがんに関連する疲労からなる群から選択される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記オキサロアセテート化合物は、無水エノール－オキサロアセテートである。いくつかの実施形態では、前記オキサロアセテートは、エノール－オキサロアセテート、ケト－オキサロアセテート、水和オキサロアセテート、またはオキサロアセテート塩の群から構成される。いくつかの実施形態では、前記障害は、線維筋痛症、精神疲労、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、線維筋痛症、ハンチントン病、ＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、多発性硬化症、およびがん後疲労からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記オキサロアセテート剤は、約１００～６，０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記オキサロアセテート剤は、２００ｍｇ～３，０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記オキサロアセテート剤は、１日に１回、２回または３回投与される。いくつかの実施形態では、オキサロアセテート化合物は、薬学的組成物中にある。
【0031】
いくつかの態様では、本発明は、対象の消耗性疲労を特徴とする障害の１つ以上の症状を治療する方法であって、対象に治療量の化合物を投与して代謝機能障害を逆転させることを含み、前記機能障害が、解糖の増加、ＮＦ－ｋＢの慢性活性化、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比の減少、ミトコンドリア機能不全、ＡＭＰＫの活性化の減少、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法を提供する。いくつかの実施形態では、前記化合物は、オキサロアセテート化合物である。いくつかの実施形態では、前記オキサロアセテート化合物は、エノール－オキサロアセテート、ケト－オキサロアセテート、水和オキサロアセテートおよびオキサロアセテート塩からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記オキサロアセテート化合物は、無水エノールオキサロアセテートである。いくつかの実施形態では、前記障害は、線維筋痛症、精神疲労、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、線維筋痛症、ハンチントン病、ＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、パーキンソン病に関連する消耗性疲労、アルツハイマー病に関連する消耗性疲労、多発性硬化症、およびがん後疲労からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、前記オキサロアセテート化合物は、約１００～約６，０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記オキサロアセテート化合物は、約２００ｍｇ～約３，０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、前記オキサロアセテート化合物は、１日に１回、２回または３回投与される。いくつかの実施形態では、代謝機能障害を逆転させるための化合物は、薬学的組成物中にある。
【図面の簡単な説明】
【0032】
【図1】オキサロアセテートによるＣＯＶＩＤ－１９疲労の治療の結果を示す図である。統計分析は、スチューデントＴ検定によって行った。
【図2】オキサロアセテートによる筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）の治療の結果を示す図である。統計分析は、スチューデントＴ検定によって行った。
【発明を実施するための形態】
【0033】
本開示の目的は、持続性および消耗性病的疲労を特徴とする障害に罹患している患者のための新しくかつ有効な治療を提供することである。
【0034】
本開示の目的は、前記患者の治療に使用するための医薬品を提供することである。
【0035】
本開示の別の目的は、それを必要とする患者の病的疲労を消耗させることを特徴とする障害の治療方法を提供することである。
【0036】
本開示から当業者に明らかなこれらおよび他の目的は、添付の特許請求の範囲で特許請求され、本明細書で一般的に開示される本発明の異なる態様によって満たされる。
【0037】
本発明者は、予想外にも、衰弱性の病的疲労を特徴とする障害の治療における臨床転帰が、複数の代謝経路を正常な（傷害前の）機能に戻すことによって有意に改善されることを見出した。したがって、治療方法として、以下の経路で代謝を改変する戦略、化合物または化合物の組み合わせもまた、病的疲労を治療する。
１）「ワールブルグ効果」の逆転による異常なエネルギー産生の改善、解糖の減少、および細胞の細胞質におけるラクテートの発酵産生の減少。
２）細胞中のＮＡＤ＋／ＮＡＤＨレベルの上昇により、ＮＡＤ＋がより利用可能になり、その結果、細胞質ラクテートをピルベートに戻すことができる。ＮＡＤ＋レベルは、反応の律速部分である：
ラクテートおよびＮＡＤ＋は、酵素乳酸デヒドロゲナーゼの存在下でピルベートおよびＮＡＤＨに変換する
３）炎症性応答およびサイトカインストームの産生を停止または減少させるための、活性化Ｂ細胞のタンパク質核内因子κ軽鎖エンハンサー（ＮＦ－ｋＢ）のサイトゾルから核への移行の減少。
４）ミトコンドリア生合成の増加は、ミトコンドリア密度が高くなるにつれて、入ってくるグルコースを処理し、損傷したミトコンドリアを置換するより高い能力を提供することができる。
５）細胞エネルギーが低い場合にグルコースおよび脂肪酸の取り込みおよび酸化を活性化する、エネルギーホメオスタシスに関与する酵素である５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化。グルコース取り込みの増加は、細胞に追加の燃料を提供する。
１）「ワールブルグ効果」の逆転による異常なエネルギー産生の改善、解糖の減少、および細胞の細胞質におけるラクテートの発酵産生の減少。
２）細胞中のＮＡＤ＋／ＮＡＤＨレベルの上昇により、ＮＡＤ＋がより利用可能になり、その結果、細胞質ラクテートをピルベートに戻すことができる。ＮＡＤ＋レベルは、反応の律速部分である：
ラクテートおよびＮＡＤ＋は、酵素乳酸デヒドロゲナーゼの存在下でピルベートおよびＮＡＤＨに変換する
３）炎症性応答およびサイトカインストームの産生を停止または減少させるための、活性化Ｂ細胞のタンパク質核内因子κ軽鎖エンハンサー（ＮＦ－ｋＢ）のサイトゾルから核への移行の減少。
４）ミトコンドリア生合成の増加は、ミトコンドリア密度が高くなるにつれて、入ってくるグルコースを処理し、損傷したミトコンドリアを置換するより高い能力を提供することができる。
５）細胞エネルギーが低い場合にグルコースおよび脂肪酸の取り込みおよび酸化を活性化する、エネルギーホメオスタシスに関与する酵素である５’アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）の活性化。グルコース取り込みの増加は、細胞に追加の燃料を提供する。
【0038】
治療方法は、病的疲労を改良するための代謝に対する特定された改変のうちの１つ以上を含み得る。以下を含むこの治療方法を達成するための戦略、化合物または化合物の組み合わせ：
【0039】
エネルギー代謝産物「オキサロアセテート」は、単一の化合物であり得、上に列挙したすべての代謝改変において代謝を改変するために使用することができる。この代謝産物は、いくつかの形態：無水エノール－オキサロアセテート、溶液中のエノール－オキサロアセテート、溶液中のケト－オキサロアセテート、および溶液中の水和オキサロアセテート、ならびにそれらの組み合わせであり得る。オキサロアセテートは、オキサロアセテートナトリウムまたはオキサロアセテートマグネシウムなどの塩の一部であってもよい。エノール－オキサロアセテートは、ヒドロキシフマレートとしても知られている。オキサロアセテートの他の名称には、２０２１年１月３日にレビューされた国立医学図書館、国立バイオテクノロジー情報センター「ＰｕｂＣｈｅｍ」ワールドワイドウェブ ｐｕｂｃｈｅｍ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｃｏｍｐｏｕｎｄ／Ｏｘａｌａｃｅｔａｔｅ＃ｓｅｃｔｉｏｎ＝Ｄｅｐｏｓｉｔｏｒ－Ｓｕｐｐｌｉｅｄ－Ｓｙｎｏｎｙｍｓによる、オキサロ酢酸、２－オキソコハク酸、ケトコハク酸、オキソコハク酸、２－ケトコハク酸、ブタン二酸、オキソ－、オキサロアセテート、ブタン二酸、２－オキソ－、２－オキソ－ブタン二酸、オキサロエタン酸、ＮＳＣ７７６８８、ＵＮＩＩ－２Ｆ３９９ＭＭ８１Ｊ、アルファ－ケトコハク酸、ＥＩＮＥＣＳ ２０６－３２９－８、ＭＦＣＤ００００２５９２、ＯＡＡ、ＣＨＥＢＩ：３０７４４；２Ｆ３９９ＭＭ８１Ｊ、２－ケトスクシネート、ケトスクシネート、オキサロアエタノエート、ａ－ケトスクシネート、２－オキソスクシネート、４ｃｔｓ、アルファ－ケトスクシネート、ａ－ケトスクシネート、３－カルボキシ－３－オキソプロパン酸、オキサロ酢酸、オキサロアセテート、オキソブタンジオエート、２－オキソブタンジオエート、２－オキソブタン二酸、オキサロアセテート（２－）、オキソスクシネート、ケト－オキサロアセテート、１４９－６３－３、ブタン二酸、オキソ－、イオン（２－）、オキサオ酢酸ジアニオン、オキソブタン二酸、イオン（２－）が含まれる。
【0040】
オキサロアセテート補充は、病的疲労の改善のために上記で特定された代謝治療によって治療することができる以下の機能不全代謝経路に影響を及ぼす。具体的には、これらの機能不全代謝経路を以下に概説する：
１）「ワールブルグ効果」における解糖の増加による異常なエネルギー産生。身体障害性疲労を有する人由来の細胞は、異常なエネルギー産生を示し、エネルギーは、解糖および発酵の増加によって細胞質内で産生される。オキサロアセテートは、この傾向を逆転させ、解糖およびラクテートの形成の両方を減少させることが示されている。異常なエネルギー産生を逆転させるための本発明者の努力は、がん細胞においてさえ示されている（Ｉｊａｒｅ Ｏ，Ｃｏｎｗａｙ Ｄ，Ｃａｓｈ Ａ，Ｂａｓｋｉｎ Ｄ，Ｐｉｃｈｕｍａｎｉ Ｋ．ＣＢＭＴ－４９．ＯＸＡＬＯＡＣＥＴＡＴＥ ＡＬＴＥＲＳ ＧＬＵＣＯＳＥ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ＩＮ ＧＬＩＯＢＬＡＳＴＯＭＡ：１３Ｃ ＩＳＯＴＯＰＯＭＥＲ ＳＴＵＤＹ．Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１９；２１（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿６）：ｖｉ４３－ｖｉ４）が、疲労に対する効果は、明らかではなく、細胞試験からも示唆されておらず、驚くべき新規な知見も表していない。
２）疲労を有する患者由来の細胞は、有意に低いＮＡＤ＋／ＮＡＤＨレベルを示す。オキサロアセテートは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比を増加させる。（Ｗｉｌｋｉｎｓ ＨＭ，Ｈａｒｒｉｓ ＪＬ，Ｃａｒｌ ＳＭ，Ｅ Ｌ，Ｌｕ Ｊ，Ｅｖａ Ｓｅｌｆｒｉｄｇｅ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｂｒａｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｐａｔｈｗａｙ，ｒｅｄｕｃｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２０１４；２３（２４）：６５２８－４１）。ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比を逆転させるための本発明者の努力は、前臨床研究において示されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＤＳ，Ｃａｓｈ Ａ，Ｈａｍａｄａｎｉ Ｌ，Ｄｉｅｍｅｒ Ｔ．Ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎ ＡＭＰＫ／ＦＯＸＯ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ．Ａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ．２００９；８（６）：７６５－８）が、疲労に対する効果は、明らかではなく、前臨床試験からも示唆されなかった。他の文献は、オキサロアセテート補充がＮＡＤ＋を増加させ、ＮＡＤＨを減少させることを示しているが、疲労に対する効果は、明らかではなく、文献でも示唆されておらず、驚くべき新規な知見も表していない。
３）ＮＦ－ｋＢ炎症の低減。身体障害性疲労を有するヒト由来の細胞は、ＮＦ－ｋＢの活性化の増加を示し、これは「サイトカインストーム」をもたらす。オキサロアセテートは、動物モデルにおいてＮＦ－ｋＢの活性化を最大７０％低下させることが示されている。（Ｗｉｌｋｉｎｓ ＨＭ，Ｈａｒｒｉｓ ＪＬ，Ｃａｒｌ ＳＭ，Ｅ Ｌ，Ｌｕ Ｊ，Ｅｖａ Ｓｅｌｆｒｉｄｇｅ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｂｒａｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｐａｔｈｗａｙ，ｒｅｄｕｃｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２０１４；２３（２４）：６５２８－４１）。オキサロアセテート補充によるＮＦ－ｋＢ経路の減少が発見されたが、疲労に対する効果は、明白ではなく、動物試験から示唆もされなかった。
４）ミトコンドリア損傷は、疲労した患者において一般的である。オキサロアセテートは、ミトコンドリア産生および密度の増加をもたらす生体分子経路をオンにする。（Ｗｉｌｋｉｎｓ ＨＭ，Ｋｏｐｐｅｌ Ｓ，Ｃａｒｌ ＳＭ，Ｒａｍａｎｕｊａｎ Ｓ，Ｗｅｉｄｌｉｎｇ Ｉ，Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ ＭＬ，ｅｔ ａｌ．Ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃ Ｆｌｕｘｅｓ ａｎｄ Ｉｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１６）。疲労に対するこのミトコンドリア増加の効果は、予想もされず、先行技術では示唆もされなかった。
５）ＡＭＰＫ活性化の低下。身体障害性疲労を有する人由来の細胞は、ＡＭＰＫを活性化する能力の障害、およびグルコース取り込みの刺激の障害を示す。オキサロアセテートは、糖尿病患者およびアルツハイマー患者の治験でグルコース取り込みを増加させることが示されている（Ｙｏｓｈｉｋａｗａ Ｋ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ａｎｔｉ－ｄｉａｂｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ．Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１９６８；９６（２）：１２７－４１．；Ｖｉｄｏｎｉ ＥＤ，Ｃｈｏｉ ＩＹ，Ｌｅｅ Ｐ，Ｒｅｅｄ Ｇ，Ｚｈａｎｇ Ｎ，Ｐｌｅｅｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｔｗｏ ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ ｄｏｓｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ．２０２０）が、疲労に対する効果は、臨床治験から明らかではなかった。さらに、糖尿病患者で行われた作業は、ＭＥ／ＣＦＳ患者または他の疲労患者を治療するために使用されないであろう。
１）「ワールブルグ効果」における解糖の増加による異常なエネルギー産生。身体障害性疲労を有する人由来の細胞は、異常なエネルギー産生を示し、エネルギーは、解糖および発酵の増加によって細胞質内で産生される。オキサロアセテートは、この傾向を逆転させ、解糖およびラクテートの形成の両方を減少させることが示されている。異常なエネルギー産生を逆転させるための本発明者の努力は、がん細胞においてさえ示されている（Ｉｊａｒｅ Ｏ，Ｃｏｎｗａｙ Ｄ，Ｃａｓｈ Ａ，Ｂａｓｋｉｎ Ｄ，Ｐｉｃｈｕｍａｎｉ Ｋ．ＣＢＭＴ－４９．ＯＸＡＬＯＡＣＥＴＡＴＥ ＡＬＴＥＲＳ ＧＬＵＣＯＳＥ ＭＥＴＡＢＯＬＩＳＭ ＩＮ ＧＬＩＯＢＬＡＳＴＯＭＡ：１３Ｃ ＩＳＯＴＯＰＯＭＥＲ ＳＴＵＤＹ．Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１９；２１（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿６）：ｖｉ４３－ｖｉ４）が、疲労に対する効果は、明らかではなく、細胞試験からも示唆されておらず、驚くべき新規な知見も表していない。
２）疲労を有する患者由来の細胞は、有意に低いＮＡＤ＋／ＮＡＤＨレベルを示す。オキサロアセテートは、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比を増加させる。（Ｗｉｌｋｉｎｓ ＨＭ，Ｈａｒｒｉｓ ＪＬ，Ｃａｒｌ ＳＭ，Ｅ Ｌ，Ｌｕ Ｊ，Ｅｖａ Ｓｅｌｆｒｉｄｇｅ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｂｒａｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｐａｔｈｗａｙ，ｒｅｄｕｃｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２０１４；２３（２４）：６５２８－４１）。ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比を逆転させるための本発明者の努力は、前臨床研究において示されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＤＳ，Ｃａｓｈ Ａ，Ｈａｍａｄａｎｉ Ｌ，Ｄｉｅｍｅｒ Ｔ．Ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｌｉｆｅｓｐａｎ ｉｎ Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎ ＡＭＰＫ／ＦＯＸＯ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ．Ａｇｉｎｇ Ｃｅｌｌ．２００９；８（６）：７６５－８）が、疲労に対する効果は、明らかではなく、前臨床試験からも示唆されなかった。他の文献は、オキサロアセテート補充がＮＡＤ＋を増加させ、ＮＡＤＨを減少させることを示しているが、疲労に対する効果は、明らかではなく、文献でも示唆されておらず、驚くべき新規な知見も表していない。
３）ＮＦ－ｋＢ炎症の低減。身体障害性疲労を有するヒト由来の細胞は、ＮＦ－ｋＢの活性化の増加を示し、これは「サイトカインストーム」をもたらす。オキサロアセテートは、動物モデルにおいてＮＦ－ｋＢの活性化を最大７０％低下させることが示されている。（Ｗｉｌｋｉｎｓ ＨＭ，Ｈａｒｒｉｓ ＪＬ，Ｃａｒｌ ＳＭ，Ｅ Ｌ，Ｌｕ Ｊ，Ｅｖａ Ｓｅｌｆｒｉｄｇｅ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｂｒａｉｎ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｉｎｓｕｌｉｎ ｐａｔｈｗａｙ，ｒｅｄｕｃｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２０１４；２３（２４）：６５２８－４１）。オキサロアセテート補充によるＮＦ－ｋＢ経路の減少が発見されたが、疲労に対する効果は、明白ではなく、動物試験から示唆もされなかった。
４）ミトコンドリア損傷は、疲労した患者において一般的である。オキサロアセテートは、ミトコンドリア産生および密度の増加をもたらす生体分子経路をオンにする。（Ｗｉｌｋｉｎｓ ＨＭ，Ｋｏｐｐｅｌ Ｓ，Ｃａｒｌ ＳＭ，Ｒａｍａｎｕｊａｎ Ｓ，Ｗｅｉｄｌｉｎｇ Ｉ，Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ ＭＬ，ｅｔ ａｌ．Ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ Ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｎｅｕｒｏｎａｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｅｎｅｒｇｅｔｉｃ Ｆｌｕｘｅｓ ａｎｄ Ｉｎｆｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２０１６）。疲労に対するこのミトコンドリア増加の効果は、予想もされず、先行技術では示唆もされなかった。
５）ＡＭＰＫ活性化の低下。身体障害性疲労を有する人由来の細胞は、ＡＭＰＫを活性化する能力の障害、およびグルコース取り込みの刺激の障害を示す。オキサロアセテートは、糖尿病患者およびアルツハイマー患者の治験でグルコース取り込みを増加させることが示されている（Ｙｏｓｈｉｋａｗａ Ｋ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ａｎｔｉ－ｄｉａｂｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ．Ｔｏｈｏｋｕ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１９６８；９６（２）：１２７－４１．；Ｖｉｄｏｎｉ ＥＤ，Ｃｈｏｉ ＩＹ，Ｌｅｅ Ｐ，Ｒｅｅｄ Ｇ，Ｚｈａｎｇ Ｎ，Ｐｌｅｅｎ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｔａｒｇｅｔ ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｔｗｏ ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ ｄｏｓｅｓ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｅｍｅｎｔ．２０２０）が、疲労に対する効果は、臨床治験から明らかではなかった。さらに、糖尿病患者で行われた作業は、ＭＥ／ＣＦＳ患者または他の疲労患者を治療するために使用されないであろう。
【0041】
「ワールブルグ効果」とは、がん細胞で見られることが多いが、非病的状態下で体内のほとんどの細胞によって使用されるミトコンドリア中でピルベートを燃焼させる好気性呼吸経路よりも細胞質中でピルベートからラクテートへの特殊な発酵を使用する傾向がある他の細胞でも見られる改変された細胞代謝の形態を指す。発酵は、クエン酸サイクルおよび好気性呼吸の酸化的リン酸化と比較して高収率でアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を産生しないが、グルコースおよびグルタミンなどの栄養素の二酸化炭素への不要な異化酸化を回避し、炭素－炭素結合を保存し、同化を促進することによって、そのような栄養素をより効率的にバイオマスに変換する。（Ｖａｎｄｅｒ Ｈｅｉｄｅｎ ＭＧ，Ｃａｎｔｌｅｙ ＬＣ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＣＢ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｗａｒｂｕｒｇ ｅｆｆｅｃｔ：ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｏｆ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００９；３２４（５９３０）：１０２９－３３）。この代替エネルギー経路は、病的事象から回復する際に身体にとって非常に有利であり得るが、事象の終結（感染の終わりなど）において、オフにならない場合、疲労レベルに影響を及ぼし得る。慢性疲労症候群患者は、この代替エネルギー経路を活性化し、その病的事象が起こった後に続くサイトゾルにおける解糖によって産生されるエネルギーの量を増加させたことが示されている。（Ｌａｗｓｏｎ Ｎ，Ｈｓｉｅｈ ＣＨ，Ｍａｒｃｈ Ｄ，Ｗａｎｇ Ｘ．Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｅｎｅｒｇｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ Ｎａｔ Ｓｃｉ．２０１６；２（１０）；Ｍｏｒｒｉｓ Ｇ，Ｍａｅｓ Ｍ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｉｔｒｏｓａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｅ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｍｙａｌｇｉｃ Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ（ＭＥ）／Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＣＦＳ）．Ｃｕｒｒ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４；１２（２）：１６８－８５）。
【0042】
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）は、代謝に中心的な補助因子である。ＮＡＤは、酸化型および還元型の２つの形態で存在し、それぞれＮＡＤ＋およびＮＡＤＨと略される。ＮＡＤは、酸化還元反応に関与し、ある反応から別の反応へ電子を運ぶ。細胞におけるＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比は、細胞の酸化還元状態の尺度である。
【0043】
活性化Ｂ細胞の核内因子κ軽鎖エンハンサー（ＮＦ－κＢ）は、非ストレス条件下で大部分が細胞の細胞質に位置するタンパク質複合体である。ストレス事象（感染など）によって活性化されると、ＮＦ－κＢは、核に転座し、そこでＤＮＡの転写を制御し、サイトカイン産生をもたらす。ＮＦ－κＢは、感染に対する免疫応答の調節において重要な役割を果たす。
【0044】
ＡＭＰタンパク質活性化キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、細胞エネルギーホメオスタシスのセンサおよび制御因子であり、グルコースおよび脂質の代謝ならびにＡＭＰＫの活性化を調節するマスタースイッチであり、多くの有益な効果をもたらす。（Ｍｉｓｒａ，ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＡＭＰ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｍｅｄ Ｒｅｓ １２５：３８９－３９８（２００７）。
【0045】
したがって、本開示の態様では、病的疲労を治療するためのオキサロアセテート剤が提供され、前記オキサロアセテートは、以下からなる群から選択される：
オキサロアセテートアニオン（塩中）および／または
オキサロ酢酸および／または
エノール－オキサロアセテートおよび／または
ケト－オキサロアセテートおよび／または
水和オキサロアセテートおよび／または
無水エノール－オキサロアセテート、
または本明細書内で詳述されるオキサロアセテートの他の同義語
オキサロアセテートアニオン（塩中）および／または
オキサロ酢酸および／または
エノール－オキサロアセテートおよび／または
ケト－オキサロアセテートおよび／または
水和オキサロアセテートおよび／または
無水エノール－オキサロアセテート、
または本明細書内で詳述されるオキサロアセテートの他の同義語
【0046】
一実施形態によれば、本明細書中に記載されるような治療において使用するための前記オキサロアセテート剤は、純粋なオキサロアセテート形態である。
【0047】
一実施形態によれば、本明細書中に記載されるような治療において使用するための前記オキサロアセテート剤は、その薬学的に許容される塩の形態である。
【0048】
オキサロアセテート剤の使用および製造は、米国特許第１０，１３７，０９９号、同第１０，０１６，３８５号、同第９，５６１，１９９号、同第９，０５０，３０６号に記載されている。
【0049】
上記のように、オキサロアセテート剤は、薬学的に許容される塩であり得る。本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物における経口、皮下、筋肉内または静脈内投与に安全かつ有効であり、所望の生物活性を有する本開示の化合物の塩を意味する。薬学的に許容される塩には、本発明の化合物中に存在する塩基性基の塩が含まれる。
【0050】
上述のように、本開示は、オキサロアセテート化合物の補充によって病的疲労を特徴とする障害の治療の臨床転帰が有意に改善されるという予想外の知見に基づいている。
【0051】
一実施形態では、前記オキサロアセテートの前記投与は、１日当たり約１００～約６，０００ｍｇの用量であり、用量は、疲労の重症度および身体が病的に疲労した状態にある時間の両方に依存する。いくつかの実施形態では、オキサロアセテートの用量は、１日当たり約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、３０００ｍｇ、４０００ｍｇ、５０００ｍｇまたは６０００ｍｇのいずれかである。いくつかの実施形態では、オキサロアセテートの用量は、１日当たり約１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～６００ｍｇ、６００ｍｇ～７００ｍｇ、７００ｍｇ～８００ｍｇ、８００ｍｇ～９００ｍｇ、９００ｍｇ～１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、２０００ｍｇ～３０００ｍｇ、３０００ｍｇ～４０００ｍｇ、４０００ｍｇ～５０００ｍｇまたは５０００ｍｇ～６０００ｍｇのいずれかである。
【0052】
一実施形態では、前記オキサロアセテートの前記投与を、１日当たり約１００～約４００ｍｇのより低い開始用量で漸増し、１日当たり約１，０００～約６，０００ｍｇに増加させる。一実施形態では、前記オキサロアセテートの前記投与を、１日当たり約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇのより低い開始用量で漸増し、１日当たり約１，０００、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇまたは約６，０００ｍｇに増加させる。疲労に関連する代謝が変わった一部の患者は、最初に大用量のオキサロアセテートを服用すると、オキサロアセテートから受け取る過剰なエネルギーが消散する問題を有し、不穏な睡眠を引き起こす場合があるため、睡眠の問題を有する可能性がある。これらの患者は、より少ない用量、例えば２００ｍｇ／日で漸増し、睡眠パターンが最小時間数に安定するまで保持され、次いでより高いレベルまで増加され、睡眠パターンが最小時間数に安定するまで再び保持され得る。この投与量手順の増加は、投与量を何度も増加させるために繰り返すことができ、数年間疲労していたＭＥ／ＣＦＳ患者において特に重要であり得る。
【0053】
一実施形態では、前記オキサロアセテートの前記投与は、１日当たり約１，０００ｍｇ～約３，０００ｍｇで投与され、その後、１日当たり約１００～約３００ｍｇの「維持量」に減少される。一実施形態では、前記オキサロアセテートの前記投与は、１日当たり約１，０００ｍｇ、約２０００ｍｇまたは約３，０００ｍｇで投与され、その後、１日当たり約１００ｍｇ、約２００ｍｇまたは約３００ｍｇの「維持量」に減少される。最高用量、例えば１，０００ｍｇ／日のオキサロアセテートの中止は、Ｃｈａｌｍｅｒｓ疲労質問票、疲労重症度スケールまたはＰＲＯＭＩＳＥ疲労ショートフォーム７Ａなどの患者由来疲労質問票が、正常対照群で見られる正常レベルの疲労と相関する疲労の減少を示す場合に示唆され得る。その後、疲労は、より低い用量維持レベル、例えば１日当たり２００ｍｇのオキサロアセテートで継続的に改善することができる。維持量は、一部の患者で認められている病的疲労の再発を予防するために特に重要であり得る。
【0054】
高い患者コンプライアンス、すなわち、患者が医学的助言に正確に従う程度を得るために、治療レジメンは、患者がそれらに容易に従うことができるように複雑であってはいけないと一般に考えられている。例えば、薬物の投与は、１日１回、２回または３回、例えば１日２回または１回であることが好ましい場合がある。したがって、一実施形態では、本明細書に記載の使用のためのオキサロアセテートが提供され、前記オキサロアセテートは、１日１回、２回または３回、例えば１日１回または２回投与される。明確にするために、オキサロアセテート用量は、例えば、５００ｍｇの用量で１日２回経口投与されてもよく、１，０００ｍｇの１日用量が得られる。前記オキサロアセテートは、１日に異なる回数投与され得ることが理解されよう。
【0055】
本開示の実施例の節で開示されるように、オキサロアセテート剤は、消耗性疲労を特徴とする障害の治療に有用であり得、この障害は、持続性および／または再発性消耗性疲労、びまん性筋骨格痛、睡眠障害および主観的認知障害などの症状を含むことが多い。そのような障害の非限定的な例には、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）としても知られる、成人において少なくとも６ヶ月間持続する持続性および消耗性疲労、びまん性筋骨格痛、睡眠障害、神経精神症状および認知障害を特徴とする一群の消耗性の医学的状態を指す、筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）が含まれる。ＭＥ／ＣＦＳは、線維筋痛症（ＦＭ）、多発性化学感受性、過敏性腸症候群および顎関節障害などの他の疾患と一緒に生じることが多い。さらに、いくつかの他の障害も、身体障害性疲労を特徴とする。そのような疾患の非限定的なリストには、ＦＭ、精神疲労、脳卒中後疲労、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、がん、がん後疲労、ＡＤＨＤ、うつ病、ウイルス後疲労、ウイルス疲労、細菌感染後疲労、細菌感染疲労およびそれらの組み合わせが含まれる。さらに、疲労は、細胞分裂停止性治療を伴うまたは伴わないがんに関連し得る。身体的外傷はまた、オキサロアセテート剤で改良され得る疲労を引き起こし得る。当業者は、身体障害性疲労を特徴とする障害が疲労障害または疼痛障害であり得ることを理解するであろう。
【0056】
したがって、一実施形態では、持続性および消耗性疲労を特徴とする障害の治療に使用するための本明細書に記載のオキサロアセテート剤が提供され、前記障害は、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、線維筋痛症、精神疲労、脳卒中後疲労、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、がん、がん後疲労、ＡＤＨＤ、ウイルス性疲労後うつ病、ウイルス性疲労、細菌感染後疲労、細菌感染後疲労および細胞分裂停止性治療を伴うまたは伴わないがんに関連する疲労、うつ病ならびにそれらの組み合わせに関連する疲労からなる群から選択される。
【0057】
一実施形態では、前記疲労障害は、線維筋痛症、精神疲労、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群およびうつ病から選択される状態の少なくとも１つを特徴とする。別の実施形態では、前記障害は、線維筋痛症、精神疲労筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群およびうつ病から選択される状態のうちの少なくとも１つを特徴とする疼痛障害である。一実施形態では、前記障害は、ＭＥ／ＣＦＳである。一実施形態では、前記障害は、精神疲労である。一実施形態では、前記障害は、うつ病であり、別の実施形態では、前記障害は、線維筋痛症である。一実施形態では、前記障害は、２つ以上の上述の障害の組み合わせ、例えば、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群と線維筋痛症との組み合わせ、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群と精神疲労との組み合わせ、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群とうつ病との組み合わせ、精神疲労とうつ病との組み合わせ、線維筋痛症とうつ病との組み合わせ、および精神疲労と線維筋痛症との組み合わせの群から選択される組み合わせである。一実施形態では、前記組み合わせは、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群と精神疲労と線維筋痛症との組み合わせ、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群と、精神疲労とうつ病との組み合わせ、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群とうつ病と線維筋痛症との組み合わせ、うつ病と精神疲労と線維筋痛症との組み合わせから選択される。
【0058】
当業者は、本開示の第１の態様に関連して上述した実施形態が、本明細書に開示された複数の態様に等しく関連し、適用可能であることを理解するであろう。
【0059】
本開示の別の態様では、損傷または疾患後に代謝を正常化するための医薬化合物剤が提供され、前記機能障害は、解糖の増加、ＮＦ－κＢの慢性活性化、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比の減少、ミトコンドリア機能不全、およびＡＭＰＫの活性化の減少からなる群から選択される。
【0060】
一実施形態では、前記薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される添加物または担体をさらに含む。添加物の非限定的な例には、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、およびポリマーなどの活性薬剤の放出を改変する薬剤が含まれる。当業者は、好適な添加物および担体を知っている。
【0061】
別の実施形態では、前記薬学的組成物は、少なくとも１つの追加の活性剤をさらに含む。一実施形態では、前記追加の薬剤は、刺激剤、例えばカフェインベースの刺激剤、またはメチルフェニデートおよび様々なアンフェタミン誘導体などの中枢神経系刺激剤などの抗疲労剤である。
【0062】
一実施形態では、約１００ｍｇ～約６，０００ｍｇ、例えば約２００～約３，０００ｍｇ、例えば約５００ｍｇ～約１，０００ｍｇの量のオキサロアセテートを含む本明細書に記載の薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、３０００ｍｇ、４０００ｍｇ、５０００ｍｇまたは６０００ｍｇのいずれかの量のオキサロアセテートを含む本明細書に記載の薬学的組成物が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇおよび５００ｍｇ、５００ｍｇ～６００ｍｇ、６００ｍｇ～７００ｍｇ、７００ｍｇ～８００ｍｇ、８００ｍｇ～９００ｍｇ、９００ｍｇ～１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、２０００ｍｇ～３０００ｍｇ、３０００ｍｇ～４０００ｍｇ、４０００ｍｇ～５０００ｍｇまたは５０００ｍｇ～６０００ｍｇのいずれかを含む。
【0063】
一実施形態では、前記薬学的組成物は、経口、皮下、筋肉内、頬側、舌下、坐剤、経皮または静脈内投与用に製剤化される。上述のように、非侵襲的投与が一般に好ましい場合があることが理解されよう。一実施形態では、前記薬学的組成物は、経口投与用に製剤化される。
【0064】
前記医薬が経口投与用に製剤化される一実施形態では、薬学的組成物は、約１００ｍｇ～６，０００ｍｇ、例えば２００～３，０００ｍｇ、例えば約５００ｍｇ～１，０００ｍｇのオキサロアセテートを含む。いくつかの実施形態では、経口投与用に製剤化された薬学的組成物は、約１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇ、３０００ｍｇ、４０００ｍｇ、５０００ｍｇまたは６０００ｍｇのオキサロアセテートのいずれかを含む。いくつかの実施形態では、経口投与用に製剤化された薬学的組成物は、約１００ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～６００ｍｇ、６００ｍｇ～７００ｍｇ、７００ｍｇ～８００ｍｇ、８００ｍｇ～９００ｍｇ、９００ｍｇ～１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、２０００ｍｇ～３０００ｍｇ、３０００ｍｇ～４０００ｍｇ、４０００ｍｇ～５０００ｍｇまたは５０００ｍｇ～６０００ｍｇのオキサロアセテートのいずれかを含む。
【0065】
前記医薬が皮下または筋肉内投与用に製剤化される場合、投与される用量が経口用量の約半分に相当することが好適であり得る。したがって、前記医薬が皮下または筋肉内投与用に製剤化される一実施形態では、薬学的組成物は、約５０ｍｇ～３，０００ｍｇ、例えば１００～１，５００ｍｇ、例えば２５０ｍｇ～５００ｍｇのオキサロアセテートを含む。。いくつかの実施形態では、皮下または筋肉内投与用に製剤化された薬学的組成物は、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、２０００ｍｇまたは３０００ｍｇのオキサロアセテートのいずれかを含む。いくつかの実施形態では、皮下または筋肉内投与用に製剤化された薬学的組成物は、約５０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、３５０ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～４５０ｍｇ、４５０ｍｇ～５００ｍｇ、５００ｍｇ～６００ｍｇ、６００ｍｇ～７００ｍｇ、７００ｍｇ～８００ｍｇ、８００ｍｇ～９００ｍｇ、９００ｍｇ～１０００ｍｇ、１０００ｍｇ～２０００ｍｇ、または２０００ｍｇ～３０００ｍｇのオキサロアセテートのいずれかを含む。
【0066】
前記薬学的組成物が静脈内投与用に製剤化される別の実施形態では、薬学的組成物は、約１００～５００ｍｇのオキサロアセテートを含む。いくつかの実施形態では、静脈内投与用に製剤化された薬学的組成物は、約１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、または５００ｍｇのオキサロアセテートのいずれかを含む。いくつかの実施形態では、経口投与用に製剤化された薬学的組成物は、約１００ｍｇ～１５０ｍｇ、１５０ｍｇ～２００ｍｇ、２００ｍｇ～２５０ｍｇ、２５０ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～４００ｍｇ、４００ｍｇ～４５０ｍｇ、または４５０ｍｇ～５００ｍｇのオキサロアセテートのいずれかを含む。
【0067】
一実施形態では、丸剤、錠剤、カプセル、糖衣錠、液体、ゲルカプセル、シロップ剤、スラリーまたは懸濁液、例えば丸剤として製剤化された薬学的組成物が提供される。
【0068】
一実施形態では、１日１回、２回または３回、例えば１日１回または２回の投与のために製剤化された薬学的組成物が提供される。
【0069】
本開示のさらなる態様では、本明細書に開示される障害などの持続性および消耗性疲労を特徴とする障害を治療するための医薬品を製造するための、本明細書で定義されるオキサロアセテート剤の使用が提供される。
【0070】
薬学的組成物
薬学的調製物および投与方法
オキサロアセテートは、ＭＥ／ＣＦＳ、ＦＭ、精神疲労、脳卒中後疲労、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、がん、がん後疲労、ＡＤＨＤ、うつ病、ウイルス後疲労、ウイルス疲労、細菌感染後疲労、細菌感染疲労およびそれらの組み合わせなどを含む疲労障害を予防または治療するための治療有効用量で個体に投与することができる。
薬学的調製物および投与方法
オキサロアセテートは、ＭＥ／ＣＦＳ、ＦＭ、精神疲労、脳卒中後疲労、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、がん、がん後疲労、ＡＤＨＤ、うつ病、ウイルス後疲労、ウイルス疲労、細菌感染後疲労、細菌感染疲労およびそれらの組み合わせなどを含む疲労障害を予防または治療するための治療有効用量で個体に投与することができる。
【0071】
本明細書で使用される場合、「オキサロアセテートまたはＯＡＡ」は、オキサロ酢酸、酸の塩、またはバッファー化溶液中のオキサロアセテート、無水エノール－オキサロアセテート、溶液中のエノール－オキサロアセテート、溶液中のケト－オキサロアセテート、溶液中の水和オキサロアセテート、およびそれらの混合物を含む。それはまた、本明細書に示されるオキサロアセテートの同義語を含む。
【0072】
有効用量
治療有効用量は、疲労に関連する症状の改善などの所望の効果をもたらすのに十分なオキサロアセテートの量を指す。
治療有効用量は、疲労に関連する症状の改善などの所望の効果をもたらすのに十分なオキサロアセテートの量を指す。
【0073】
オキサロアセテートの毒性および治療有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）を決定するために、細胞培養物または実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。オキサロアセテートのＬＤ５０は、５ｇ／ｋｇ体重を超える。９０日間の亜慢性ラット研究における「観察可能な有害作用レベルなし」（ＮＯＡＥＬ）は、５００ｍｇ／ｋｇ（試験における最高用量）であった。オキサロアセテートは、あらゆる細胞のクエン酸サイクルに関与する化学物質から予想されるように、非常に低い毒性を有する。
【0074】
１９６８年に日本で行われたラットに対するオキサロアセテートの毒性研究は、８３ｍｇ／ｋｇ体重のオキサロアセテートのレベルが膵島の変化を引き起こしたことを示している。いくつかの膵島は、サイズが減少し、充血しており、アルファ細胞は萎縮性であったが、ベータ細胞は肥大しており、濃く染色された。４１ｍｇ／ｋｇ体重の低用量では、割合の膵臓は、膵島細胞の増殖および過形成のみを実証した。肝臓、下垂体、副腎および性腺は、特に変化を示さなかった（Ｙｏｓｈｉｋａｗａ，Ａｎｔｉ－ｄｉａｂｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｏｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ，１９６８ Ｔｏｈｏｋｕ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）。
【0075】
患者における最大６，０００ｍｇ／日の無水エノール－オキサロアセテートの１年間の用量は、負の副作用をもたらさなかった。
【0076】
静脈内注射によって投与されるオキサロアセテートの有効用量の例は、体重１ｋｇごとに約０．５ｍｇ～約１ｇのオキサロアセテートである。好ましい実施形態では、オキサロアセテートの有効用量は、体重１ｋｇごとに約２．０ｍｇ～約４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、オキサロアセテート化合物の有効用量は、約２ｍｇ／ｋｇ～５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ～２５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇ、または３５ｍｇ／ｋｇ～４０ｍｇ／ｋｇ体重のいずれかである。化合物の酸性度に起因して、有効用量は、数時間にわたる複数回の注射で、または連続的に投与され得る。有効な経口投薬は、同様に、体重１ｋｇごとに約０．５ｍｇ～約１ｇのオキサロアセテートの範囲であり、体重１ｋｇごとに約２ｍｇ～約４０ｍｇのオキサロアセテートの好ましい有効投与量範囲である。例えば、約８０ｋｇの重さの成人男性に、１日当たり約１５０ｍｇ～約３．５ｇのオキサロアセテートを経口投与する。皮膚には、約０．５～１６ｍＭの濃度のオキサロアセテートを含む局所製剤が有効である。カロリー制限（ＣＲ）研究は、カロリーを隔日に制限すると、毎日のＣＲと同じ有益な結果が得られることを示している。同様に、いくつかの実施形態では、代謝が再正常化されると、抗疲労効果が少なくとも２日間持続するので、オキサロアセテートは隔日で投与される。他の実施形態では、オキサロアセテートは、各食事の後に１日３回投与される。
【0077】
製剤
本発明に従って使用するための薬学的組成物は、１つ以上の生理的に許容される担体または添加物を使用して従来の方法で製剤化され得る。したがって、オキサロアセテートならびにその生理的に許容される塩および溶媒和物は、吸入または吹送（口もしくは鼻のいずれかを通して）または経口、頬側、局所、経皮、非経口、もしくは直腸投与による投与のために製剤化され得る。
本発明に従って使用するための薬学的組成物は、１つ以上の生理的に許容される担体または添加物を使用して従来の方法で製剤化され得る。したがって、オキサロアセテートならびにその生理的に許容される塩および溶媒和物は、吸入または吹送（口もしくは鼻のいずれかを通して）または経口、頬側、局所、経皮、非経口、もしくは直腸投与による投与のために製剤化され得る。
【0078】
オキサロアセテートは、酸性である。酸性度は、胃の内部状態も非常に酸性であるため、有益な量の化合物を摂取する生物体に影響を及ぼす可能性は低い。酸性度は、限定されないが、オキサロアセテートの直接適用から利益を得ることができる皮膚または肺を含む他の組織に影響を及ぼし得る。したがって、別の実施形態では、オキサロアセテートをバッファー溶液もしくは塩基と混合することによって物質の組成物を作製することができ、またはオキサロアセテートの塩として使用することができるので、送達される化合物は苛性ではない。これにより、特に経口摂取によってオキサロアセテートが送達されない場合、より高濃度のオキサロアセテートを生物体に安全に送達することが可能になる。
【0079】
経口投与の場合、薬学的組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースもしくはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される添加物を用いて従来の手段によって調製された錠剤またはカプセルの形態をとり得る。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。経口投与用の液体調製物は、例えば、非水溶液、シロップ剤もしくは懸濁液の形態をとり得、または使用直前に（脱炭酸の懸念により）水もしくは他の好適なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供され得る。水は、固体エノール－オキサロアセテートの変換を可能にして、液体ケト－オキサロアセテート形態に変換する触媒として作用し、そこから自発的に脱炭酸して、ピルベートおよび二酸化炭素になる。そのような非水性液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ剤、セルロース誘導体または水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは画分された植物油）、防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル－ｐ－ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段によって調製され得る。調製物はまた、必要に応じてバッファー塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有し得る。
【0080】
消化管からのオキサロアセテートの吸収は、生物体全体のオキサロアセテートレベルを増加させるが、消化管の細胞へのオキサロアセテートの即時接触は、優先的に消化管細胞と接触し、例えオキサロアセテートの摂取量が生物体全体に利益を提供するには不十分であっても、結腸がんなどの胃疾患の減少を可能にする。
【0081】
経口投与のための調製物は、活性化合物の制御放出を与えるように適切に製剤化され得る。頬側投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。吸入による投与の場合、本発明に従って使用するための化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスを使用して、簡便には、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾルスプレーの形態で送達される。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。吸入器または注入器で使用するための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化され得る。
【0082】
本発明の局所薬学的組成物および化粧品組成物は、多種多様な製品タイプにすることができる。これらには、ローション、クリーム、ビーチオイル、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、ムースおよび化粧品が含まれるが、これらに限定されない。これらの製品タイプは、溶液、エマルジョン、ゲルおよび固体を含むがこれらに限定されないいくつかのタイプの医薬または化粧品担体系を含み得る。溶液として製剤化された本発明の局所薬学的組成物および化粧品組成物は、典型的には、薬学的に許容される有機溶媒を含む。「薬学的に許容される有機溶媒」という用語は、オキサロアセテートをその中に溶解することができ、許容される安全特性（例えば、刺激および感作特性）を有する溶媒を指す。好適な薬学的に許容される有機溶媒の例には、例えば、エタノールなどの一価アルコールおよびグリコールなどの多価アルコールが含まれる。本開示の局所医薬および化粧品組成物がエアロゾルとして製剤化され、噴霧として皮膚に適用される場合、噴射剤が溶液組成物に添加される。
【0083】
溶液担体系から製剤化され得る製品のタイプは、クリームまたは軟膏である。軟膏は、動物油もしくは植物油または半固体炭化水素（油性）の単純な基剤を含むことができる。軟膏は、約０．１％～約２％の増粘剤を含むことができる。好適な増粘剤の例には、セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、合成高分子量ポリマー（例えば、カルボキシビニルポリマーおよびポリビニルアルコール）、植物親水コロイド（例えば、カラヤガムおよびトラガカントガム）、粘土増粘剤（例えば、コロイド状マグネシウムアルミニウムシリケートおよびベントナイト）、ならびにカルボキシビニルポリマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬＳ．ＲＴＭ、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ Ｃｏｍｐａｎｙから販売されており、そのようなポリマーは、１９７５年７月２日発行のＢｒｏｗｎ、米国特許第２，７９８，０５３号に詳細に記載されている）が含まれる。本明細書で有用な増粘剤のより完全な開示は、Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．７２－７３（１９７２）に見出すことができる。担体がエマルジョンとして製剤化される場合、担体系の約１％～約１０％、例えば約２％～約５％は、乳化剤を含む。好適な乳化剤には、非イオン性、アニオン性またはカチオン性乳化剤が含まれる。例示的な乳化剤は、例えば、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅｓ ３１７－３２４（１９８６）に開示されている。好ましい乳化剤は、アニオン性または非イオン性であるが、他のタイプも用いることができる。
【0084】
本開示の局所薬学的組成物および化粧品組成物に有用なエマルジョン担体系は、マイクロエマルジョン担体系である。そのような系は、好ましくは、約９％～約１５％のスクワラン、約２５％～約４０％のシリコーン油、約８％～約２０％の脂肪アルコール、約１５％～約３０％のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸（Ｔｗｅｅｎの商品名で市販されている）または他の非イオン性物質、および約７％～約２０％の水を含む。この担体系を上記の治療剤と組み合わせ、オキサロアセテートを非水部分に担持させる。
【0085】
本開示の局所医薬および化粧品組成物はまた、安全かつ有効量の浸透促進剤を含むことができる。他の従来のスキンケア製品添加剤も本発明の組成物に含まれ得る。例えば、コラーゲン、エラスチン、加水分解物、プリムローズ油、ホホバ油、上皮増殖因子、大豆サポニン、ムコ多糖類、およびそれらの混合物が使用され得る。様々なビタミンも本発明の組成物に含めることができる。例えば、ビタミンＡおよびその誘導体、ビタミンＢ２、ビオチン、パントテン、ビタミンＤならびにそれらの混合物を使用することができる。
【0086】
本発明のなおさらなる実施形態では、局所的に送達されるオキサロアセテートは、浸透促進剤、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スクロース脂肪酸エステルとスルホキシドもしくはリン酸オキシドとの組み合わせ、またはオイゲノールと混合することができ、これによりオキサロアセテートの皮膚組織、次いでさらに深部細胞組織へのより速い移動が可能になる。
【0087】
一実施形態では、開示される化合物は、局所送達系を通して投与される。活性成分がゆっくりと放出される埋め込み可能または注射可能なポリマーマトリックスおよび経皮製剤も周知であり、開示された方法で使用することができる。上記の制御放出成分は、開示された化合物を送達する手段として使用することができる。組成物は、防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透エンハンサーおよび持続放出材料などの適用された製剤の安定性または有効性を改善するように適合された成分をさらに含むことができる。そのような成分の例は、参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されている：Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ－－Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ １９９３）およびＭａｒｔｉｎ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ。
【0088】
制御放出調製は、オキサロアセテートを複合化または吸収するポリマーを使用して達成することができる。制御送達は、ポリエステル、ポリアミノ酸、ポリビニルピロリドン、エチレンビニルアセテート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよび硫酸プロタミンなどの適切な高分子を選択することによって行うことができ、これらの高分子の濃度ならびに取り込み方法は、活性化合物の放出を制御するために選択される。
【0089】
別の実施形態では、オキサロアセテートを送達するために、経皮パッチ、不浸透性バッキングと膜面との間に挟まれた定常状態リザーバ、および経皮製剤も使用することができる。経皮投与システムは、当技術分野で周知である。皮膚または粘膜への活性薬剤の投与のための閉塞性経皮パッチは、米国特許第４，５７３，９９６号、同第４，５９７，９６１号および同第４，８３９，１７４号に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。経皮パッチの１つのタイプは、活性成分が皮膚に拡散するポリマーマトリックスに活性剤が溶解されたポリマーマトリックスである。そのような経皮パッチは、米国特許第４，８３９，１７４号、同第４，９０８，２１３号および同第４，９４３，４３５号に記載され、これらは参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態では、定常状態リザーバは、１日当たり約２ｍｇ～４０ｍｇの用量のオキサロアセテートの用量を担持する。
【0090】
現在の経皮パッチシステムは、最大数日から数週間の長期間にわたってより少ない用量を送達するように設計されている。速度制御外側微多孔膜、またはシリコーンポリマーマトリックス全体に分散した本開示のオキサロアセテートのマイクロポケットを使用して、放出速度を制御することができる。そのような速度制御手段は、米国特許第５，６７６，９６９号に記載され、これは参照により本明細書に組み込まれる。別の実施形態では、オキサロアセテートは、約２０～３０分以下でパッチから患者の皮膚に放出される。
【0091】
これらの経皮パッチおよび製剤は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スクロース脂肪酸エステルとスルホキシドもしくはリン酸化物との組み合わせ、またはオイゲノールなどの浸透エンハンサーの使用の有無にかかわらず使用することができる。電解経皮パッチの使用もまた、本明細書に開示される方法の範囲内である。電解経皮パッチは、米国特許第５，４７４，５２７号、同第５，３３６，１６８号および同第５，３２８，４５４号に記載され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0092】
オキサロアセテートは、注射による、例えばボーラス注射または連続的注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射されたオキサロアセテートは、抗生物質および他の薬物、生理食塩水、血漿、ならびに他の流体を含むがこれらに限定されない注射前に他の有益な薬剤と混合することができる。オキサロアセテートの量が生物体全体に加齢に関連する利益を提供するには不十分であっても、血管系細胞との高レベルのオキサロアセテートの即時接触は、動脈の硬化などの加齢に関連する疾患の減少をもたらす。注射用製剤は、防腐剤を添加した単位投与形態、例えばアンプルまたは多用量容器で提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとり得、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤などの配合剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、即時使用前に、好適なビヒクル、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で構成するための粉末形態であってもよい。
【0093】
オキサロアセテートはまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸などの直腸組成物に製剤化され得る。
【0094】
前述の製剤に加えて、オキサロアセテートも持効性製剤として製剤化され得る。そのような長時間作用型製剤は、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与され得る。したがって、例えば、化合物は、好適なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）もしくはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として製剤化され得る。
組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つ以上の単位投与形態を含有し得るパックまたはディスペンサ装置に存在し得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサ装置は、投与のための説明書を伴い得る。
組成物は、所望であれば、活性成分を含有する１つ以上の単位投与形態を含有し得るパックまたはディスペンサ装置に存在し得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサ装置は、投与のための説明書を伴い得る。
【0095】
さらに別の実施形態では、オキサロアセテートは、動物の疲労を治療するために動物性食品と混合することができる。オキサロアセテートは、動物の食物一部として製剤化されるか、または動物の食物のサプリメントとして別々に投与されるかのいずれかであり得る。当業者に知られているように、ドライペットフード、典型的にはドライドッグフードは、通常、タンパク質、脂肪、繊維、非繊維質炭水化物、ミネラル、ビタミンおよび水分成分を含有する。例えば、主要成分として、典型的には１つまたは２つの穀物、一般にはトウモロコシ、小麦および／または米がある。加えて、タンパク質源の場合、それらは家禽ミール、副産物の肉、肉骨粉、または他の動物もしくは魚粉の副産物を含有し得る。時には、コーングルテン、ダイズミールまたは他の油種子ミールなどの穀物タンパク質サプリメントを添加することもできる。固形飼料の約０．０１重量％～０．１重量％の有効量のオキサロアセテートに加えて、本発明の動物性固形飼料は、以下をさらに含む：食品乾燥物中の典型的な栄養素含有量は、１４％～５０％、通常２０％～２５％の粗タンパク質、５％～２５％の粗脂肪を含み、粗繊維は、通常、約３％～１４％、通常、約５％～７％の範囲で存在し、全鉱物または灰分は、３％～１０％、通常、４％～７％の範囲内である。重要な点は、本発明と組み合わせて使用するための多くの従来の満足できるものが市場で入手可能であるため、ペットフードの正確な配合ではない。むしろ、成功の鍵は、動物における病的疲労を伴う障害の予防または治療を支援するためにＡＭＰＫ活性化に必要な範囲のオキサロアセテート活性レベルを提供するために、どの製剤が使用される場合でも、十分なオキサロアセテート成分をペットフード飼料に添加することである。
【0096】
臨床転帰の尺度
以下の実施例の節で記載されるように、本明細書に記載される障害に罹患している対象へのオキサロアセテート剤の対象への投与の臨床転帰は、以下の試験および質問票によって評価され得る。当業者は、疲労およびうつ病関連症状の評価のためのこれらの試験の適用性を認識している。
以下の実施例の節で記載されるように、本明細書に記載される障害に罹患している対象へのオキサロアセテート剤の対象への投与の臨床転帰は、以下の試験および質問票によって評価され得る。当業者は、疲労およびうつ病関連症状の評価のためのこれらの試験の適用性を認識している。
【0097】
本明細書で使用される場合、「臨床全般印象」（ＣＧＩ）という用語は、精神障害を有する患者の治療研究において症状の重症度、治療反応および治療の有効性を測定するために一般的に使用される評価スケールを指す（Ｇｕｙ Ｗ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ（ＣＧＩ）Ｓｃａｌｅ．Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｆｒｏｍ：Ｒｕｓｈ Ｊ，ｅｔ ａｌ．：Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｍｅａｓｕｒｅｓ，ＡＰＡ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．，２０００）。
【0098】
本明細書で使用される場合、「変化の臨床的総合印象」（ＣＧＩ－Ｃ）（臨床全般印象－改善（ＣＧＩ－Ｉ）としても知られる）スケールは、介入の開始時に患者の病気がベースライン状態と比較してどの程度改善または悪化したかを臨床医が評価することを必要とする７段階スケールである。評価は、以下の通りである：１、非常に大幅に改善；２、大幅に改善；３、ほとんど改善されていない；４、変化なし；５、少し悪い；６、大幅に悪い；または７、非常に大幅に悪い。
【0099】
本明細書で使用される場合、「ＭＦＳ」という用語は、精神疲労自己評価質問票を指す（Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ Ｂ ｅｔ ａｌ（２０１０）Ｂｒａｉｎ Ｉｎｊｕｒｙ ２０１０；２４：２－１２）。
【0100】
さらに、治療の臨床転帰は、ＦＦスケール、Ｂｅｃｋ／ＢＤＩスケール、ＶＡＳ疼痛スケールを使用して、および神経心理学的検査によって評価され得る。
【0101】
本明細書で使用される場合、「ＦＦスケール」または「ＦＦ」という用語は、Ｚａｃｈｒｉｓｓｏｎおよび共同研究者（Ｚａｃｈｒｉｓｓｏｎ Ｏ，ｅｔ ａｌ，（２００２）Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ Ｒｅｓ Ｊｕｎ；５２（６）：５０１－９）によって記載されている線維筋痛症および慢性疲労症候群評価スケールとしても知られている線維疲労スケールを指す。線維疲労スケールは、疼痛、筋緊張、疲労、集中困難、記憶障害、易刺激性、悲しみ、睡眠障害、ならびに自律神経障害および過敏性腸、頭痛および感染の主観的経験を測定する１２の項目を有する観察者の評価スケールである。
【0102】
本明細書で使用される場合、「Ｂｅｃｋ／ＢＤＩスケール」および「ＢＤ」という用語は、Ａａｒｏｎ Ｔ．Ｂｅｃｋ（Ｂｅｃｋ Ａ Ｔ ｅｔ ａｌ．，（１９６１）Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４（６）：５６１－７１）によって作製されたベックうつ病項目表を指す。これは、２１の質問の多選択自己申告項目表であり、うつ病の重症度を測定するための最も広く使用されている手段のうちの１つである。ＢＤＩ質問票は、１３歳以上の個体向けに設計されており、無力感および易刺激性などのうつ病の症状、罪悪感または罰を受けているという感情などの認識、ならびに疲労、減量、および性に対する無関心などの身体的症状に関する項目から構成されている。
【0103】
本明細書で使用される場合、「ＶＡＳ疼痛スケール」という用語は、患者の疼痛強度または他の特徴を測定するための視覚的アナログスケールを指す。ＶＡＳスケールは、サイコメトリック応答スケールであり、質問票で使用されることが多い。それは、直接測定することができない主観的な特性または姿勢のための測定手段である。ＶＡＳ項目に応答するとき、回答者は、２つのエンドポイント間の連続線に沿った位置を示すことによって、発言に対する同意のレベルを指定する。
【0104】
本明細書で使用される場合、「神経心理学的検査」という用語は、潜在変数としても知られる、観察されないコンストラクトを測定するように設計された試験を指す。心理テストは、必ずしもそうとは限らないが、典型的には、回答者が解決しなければならない一連のタスクまたは問題であり、回答者の最大パフォーマンスを測定しなければならない。
【0105】
本明細書で使用される場合、「カルダー疲労スケール」という用語は、疲労質問票（Ｃｅｌｌａ，Ｍ ａｎｄ Ｔ．Ｃｈａｌｄｅｒ（２０１０）．「Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｆａｔｉｇｕｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ ｓｅｔｔｉｎｇｓ」Ｊ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ Ｒｅｓ ６９（１）：１７－２２）を指し、検証された患者の疲労の自己評価である。
【0106】
本明細書で使用される場合、「疲労重症度スケール」という用語は、疲労質問票（Ｋｌｅｉｎｍａｎ，Ｌ．，Ｚｏｄｅｔ，Ｍ．Ｗ．，Ｈａｋｉｍ，Ｚ．，Ａｌｅｄｏｒｔ，Ｊ．，Ｂａｒｋｅｒ，Ｃ．，Ｃｈａｎ，Ｋ．，Ｋｒｕｐｐ，Ｌ．，＆Ｒｅｖｉｃｋｉ，Ｄ．（２０００）．Ｐｓｙｃｈｏｍｅｔｒｉｃ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｕｓｅ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ．Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９，４９９－５０８）を指し、検証された患者の疲労の自己評価である。
【0107】
本明細書で使用される場合、「ＰＲＯＭＩＳ疲労ショートフォーム７ａ」という用語は、疲労質問票（Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｏｕ Ｃ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｓ，Ｊｕｎｇｈａｅｎｅｌ ＤＵ，Ｂｒｏｄｅｒｉｃｋ ＪＥ，Ｓｔｏｎｅ ＡＡ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｄａｉｌｙ ｆａｔｉｇｕｅ ｕｓｉｎｇ ａ ｂｒｉｅｆ ｓｃａｌｅ ａｄａｐｔｅｄ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＰＲＯＭＩＳ）Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２０１４；２３：１２４５－１２５３．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１１１３６－０１３－０５５３－ｚ）を指し、検証された患者の疲労の自己評価である。
【0108】
本明細書で使用される場合、「ＰＤＱ－３９」という用語は、「パーキンソン病生活の質３９質問調査を指す。（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ Ｒ，Ｊｅｎｋｉｎｓｏｎ Ｃ，Ｐｅｔｏ Ｖ，Ｈｙｍａｎ Ｎ，Ｇｒｅｅｎｈａｌｌ Ｒ．Ｄｅｓｉｒａｂｌｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｆｏｒ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＰＤＱ－３９．Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；６２（１）：１０４）。
【0109】
本明細書で使用される場合、「ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ」という用語は、「統一パーキンソン病評価スケールの運動障害協会後援の改訂」（Ｇｏｅｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ－Ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）：Ｓｃａｌｅ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｍｅｔｒｉｃ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１５，２００８，ｐｐ．２１２９－２１７０）を指す。
【0110】
統計分析
様々な研究は、得られたデータの統計的評価を用いた。当業者は、本明細書で使用される試験をどのように用いるかを認識しており、知っている。標準的な計算手順からの任意の逸脱は、本開示の実施例の節で説明される。簡潔には、本明細書で用いられる統計試験は、以下の通りである：
様々な研究は、得られたデータの統計的評価を用いた。当業者は、本明細書で使用される試験をどのように用いるかを認識しており、知っている。標準的な計算手順からの任意の逸脱は、本開示の実施例の節で説明される。簡潔には、本明細書で用いられる統計試験は、以下の通りである：
【0111】
マン・ホイットニーのＵ検定（マン・ホイットニー－ウィルコクソン（ＭＷＷ）、ウィルコクソン順位和検定（ＷＲＳ）、またはウィルコクソン－マン－ホイットニー検定とも呼ばれる）は、２つの集団が代替仮説に対して同じであるという帰無仮説、特に特定の集団が他の集団よりも大きな値を有する傾向があるという帰無仮説のノンパラメトリック検定である。
【0112】
２元相互作用分析（２元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ））は、１つの連続従属変数に対する２つの異なるカテゴリ独立変数の影響を調べる試験である。二元配置ＡＮＯＶＡは、各独立変数の主な効果を評価することだけでなく、それらの間に何らかの相互作用があるかどうかを評価することも目的とする。
【0113】
３元配置相互作用分析（３元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ））は、第３の変数のレベルにわたって変動する２元配置相互作用があるかどうかを調べる試験である。
【0114】
スピアマンの順位相関係数は、２つの変数間の統計的依存性のノンパラメトリック尺度である。それは、単調関数を使用して２つの変数間の関係をどの程度良好に記述できるかを評価する。繰り返されるデータ値がない場合、変数の各々が他方の完全な単調関数であるとき、＋１または－１の完全なスピアマン相関が生じる。
【0115】
スチューデントＴ検定は、検定統計量が帰無仮説の下でスチューデントのｔ分布に従う統計的仮説検定である。ｔ検定は、例えば、２組のデータの平均が互いに有意に異なるかどうかを判定するために使用することができる。
【0116】
本発明を様々な例示的な態様および実施形態を参照して説明してきたが、当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な変更を行うことができ、その要素を等価物で置き換えることができることを理解するであろう。したがって、本発明は、企図される任意の特定の実施形態に限定されず、本発明は、添付の特許請求の範囲内に入るすべての実施形態を含むことが意図される。
【0117】
定義
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語は、複数形も含み、その逆も同様である。以下に記載する定義が参照により本明細書に組み込まれる文書と矛盾する場合、記載する定義が優先するものとする。
本明細書を解釈する目的で、以下の定義が適用され、必要に応じて、単数形で使用される用語は、複数形も含み、その逆も同様である。以下に記載する定義が参照により本明細書に組み込まれる文書と矛盾する場合、記載する定義が優先するものとする。
【0118】
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、特に指示されない限り、複数の言及を含む。
【0119】
本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびにそれらの文法的同等物は、これらの単語のいずれか１つに続く１つまたは複数の項目が、そのような１つまたは複数の項目の網羅的な列挙であることを意味しないか、列挙された１つまたは複数の項目のみに限定されることを意味しないという点で、意味において同等であり、オープンエンドであることを意図している。例えば、成分Ａ、Ｂ、およびＣを「含む」物品は、成分Ａ、Ｂ、およびＣからなる（すなわち、のみを含有する）ことができ、または成分Ａ、Ｂ、およびＣだけでなく１つ以上の他の成分も含有することができる。したがって、「含む」およびその類似の形態、ならびに文法的同等物は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の実施形態の開示を含むことが意図され、理解される。
【0120】
値の範囲が提供される場合、文脈上明確に指示されない限り、その範囲の上限と下限との間の下限の単位の１０分の１までの各介在値、およびその記載された範囲内の任意の他の記載された値または介在値は、記載された範囲内の任意の具体的に除外された制限を条件として、本開示内に包含されることが理解される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれかまたは両方を除外した範囲も本開示に含まれる。
【0121】
本明細書で使用される「約」という用語は、この技術分野の当業者に容易に知られているそれぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における値またはパラメータの「約」への言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。例えば、「約Ｘ」という記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【0122】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るための手法である。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、以下のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない：疾患に起因する１つ以上の症状の緩和、疾患の程度の縮小、疾患の安定化（例えば、疾患の悪化の予防もしくは遅延）、疾患の拡大（例えば、転移）の予防もしくは遅延、疾患の再発の予防もしくは遅延、疾患の進行の遅延もしくは緩徐、病状の改良、疾患の寛解（部分的もしくは全体）の提供、疾患の治療に必要な１つ以上の他の薬物の用量の減少、疾患の進行の遅延、生活の質の向上もしくは改善、体重増加の増大、ならびに／または生存期間の延長。本発明の方法は、治療のこれらの態様のいずれか１つ以上を企図する。
【0123】
本明細書中で使用される場合、「予防処置」という用語は、個体が、障害を有することが知られているか、もしくは障害を有することが疑われるか、または障害を有する危険性があるが、障害の症状もしくは最小限の症状を示していない治療のことを指す。予防処置を受けている個体は、症状の発症前に治療され得る。
【0124】
本明細書で使用される場合、「併用療法」とは、第１の薬剤が別の薬剤と併せて投与されることを意味する。「と併せて」とは、別の治療様式に加えて１つの治療様式を投与すること、例えば、本明細書に記載のイムノコンジュゲートを同じ個体に投与することに加えて、本明細書に記載の有核細胞の組成物を投与することを指す。したがって、「と併せて」は、個体への他の治療様式の送達前、送達中、または送達後の１つの治療様式の投与を指す。
【0125】
本明細書で使用される「同時投与」という用語は、併用療法における第１の療法および第２の療法が、約１５分以下、例えば約１０、５、または１分以下のいずれかの時間間隔で投与されることを意味する。第１および第２の療法が同時に投与される場合、第１および第２の療法は、同じ組成物（例えば、第１および第２の治療の両方を含む組成物）または別々の組成物（例えば、ある組成物中の第１の療法および第２の療法は、別の組成物中に含有される）に含有され得る。
【0126】
本明細書で使用される場合、「連続投与」という用語は、併用療法における第１の療法および第２の療法が、約１５分超、例えば約２０、３０、４０、５０、６０分超のいずれかを超える時間間隔で投与されることを意味する。第１の療法または第２の療法のいずれかが最初に投与されてもよい。第１および第２の療法は、同じまたは異なるパッケージまたはキットに含有され得る別々の組成物に含有される。
【0127】
本明細書で使用される場合、「同時投与」という用語は、併用療法における第１の療法の投与と第２の療法の投与とが互いに重複することを意味する。
【0128】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」または「薬理的に適合性」とは、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない材料を意味し、例えば、材料は、いかなる有意な望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、またはそれが含有される組成物の他の成分のいずれとも有害な方法で相互作用することなく、患者に投与される薬学的組成物に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または添加物は、好ましくは毒物学的および製造試験の必要な基準を満たしており、かつ／または米国食品医薬品局によって作成された不活性成分ガイドに含まれている。
【0129】
例示的な実施形態
実施形態１．対象の消耗性疲労を特徴とする障害の１つ以上の症状を治療する方法であって、治療量のオキサロアセテート化合物を対象に投与することを含み、前記障害が、ＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、線維筋痛症、精神疲労、脳卒中後疲労、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ナルコレプシー、がん後疲労、細胞分裂停止性治療を伴うまたは伴わないがんに関連する疲労からなる群から選択される、方法。
実施形態１．対象の消耗性疲労を特徴とする障害の１つ以上の症状を治療する方法であって、治療量のオキサロアセテート化合物を対象に投与することを含み、前記障害が、ＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、線維筋痛症、精神疲労、脳卒中後疲労、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、ハンチントン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、ナルコレプシー、がん後疲労、細胞分裂停止性治療を伴うまたは伴わないがんに関連する疲労からなる群から選択される、方法。
【0130】
実施形態２．前記オキサロアセテート化合物が、無水エノール－オキサロアセテートである、実施形態１に記載の方法。
【0131】
実施形態３．前記オキサロアセテートが、エノール－オキサロアセテート、ケト－オキサロアセテート、水和オキサロアセテート、またはオキサロアセテート塩の群から構成される、実施形態１に記載の方法。
【0132】
実施形態４．前記障害が、線維筋痛症、精神疲労、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、線維筋痛症、ハンチントン病、ＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症およびがん後疲労からなる群から選択される、実施形態１から３のいずれか１つに記載の方法。
【0133】
実施形態５．前記オキサロアセテート剤が、約１００～６，０００ｍｇの用量で投与される、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。
【0134】
実施形態６．前記オキサロアセテート剤が、２００ｍｇ～３，０００ｍｇの用量で投与される、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法。
【0135】
実施形態７．前記オキサロアセテート剤が、１日に１回、２回または３回投与される、実施形態１から６のいずれか１つに記載の方法。
【0136】
実施形態８．オキサロアセテート化合物が、薬学的組成物中にある、実施形態１から７のいずれか１つに記載の方法。
【0137】
実施形態９．対象の消耗性疲労を特徴とする障害の１つ以上の症状を治療する方法であって、治療量の化合物を投与して代謝機能障害を前記対象に逆転させることを含み、前記機能障害が、解糖の増加、ＮＦ－ｋＢの慢性活性化、ＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ比の減少、ミトコンドリア機能不全、ＡＭＰＫの活性化の減少、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、方法。
【0138】
実施形態１０．前記化合物が、オキサロアセテート化合物である、実施形態９に記載の方法。
【0139】
実施形態１１．前記オキサロアセテート化合物が、エノール－オキサロアセテート、ケト－オキサロアセテート、水和オキサロアセテートおよびオキサロアセテート塩からなる群から選択される、実施形態１０に記載の方法。
【0140】
実施形態１２．前記オキサロアセテート化合物が、無水エノールオキサロアセテートである、実施形態１０または１１に記載の方法。
【0141】
実施形態１３．前記障害が、線維筋痛症、精神疲労、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群、線維筋痛症、ハンチントン病、ＣＯＶＩＤ－１９後疲労、ウイルス後疲労、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症およびがん後疲労からなる群から選択される、実施形態９から１２のいずれか１つに記載の方法。
【0142】
実施形態１４．前記オキサロアセテート化合物が、約１００～約６，０００ｍｇの用量で投与される、実施形態１０から１３のいずれか１つに記載の方法。
【0143】
実施形態１５．前記オキサロアセテート化合物が、約２００ｍｇ～約３，０００ｍｇの用量で投与される、実施形態１０から１４のいずれか１つに記載の方法。
【0144】
実施形態１６．前記オキサロアセテート化合物が、１日に１回、２回または３回投与される、実施形態１０～１５のいずれか１つに記載の方法。
【0145】
実施形態１７．代謝機能障害を逆転させるための化合物が、薬学的組成物中にある、実施形態９から１６のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【0146】
当業者は、本発明の範囲および趣旨の範囲内でいくつかの実施形態が可能であることを認識するであろう。以下の非限定的な例を参照して、本発明をより詳細に説明する。以下の実施例は、本発明をさらに例示するが、当然のことながら、その範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【0147】
実施例１．
パーキンソン病患者は、著しい疲労を有する。それは、彼らの１番の愁訴である。ｔｈｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎから取得したテキストを以下に示す。パーキンソン病の病的疲労を解消するパーキンソン病患者のための主要な組織である、２０２０年１月５日のＯｒｇウェブサイト：
パーキンソン病（ＰＤ）の患者またはその家族は、肉体的または精神的に疲労していると感じているか？これは疲労である可能性があるか？安静にしても改善しない深い疲れ。ＰＤを有する人々の約半数が疲労を主な問題と報告しており、３番目は疲労が最も身体障害の症状であると述べている。
疲労は眠気とは異なる。しかしながら、疲労している人は、ぐったりしていると感じるが、必ずしも眠りたいと感じるわけではない。
疲労は、ＰＤの経過の早期に一般的であるが、任意の時点で生じ得、運動症状が軽度であろうと重度であろうと生じ得る。睡眠障害または疼痛のような、人を眠気または疲れさせ得る他の症状と混同されることがある。疲労もうつの症状であるが、人はうつにならずに疲労することがある。ストレスは、疲労を悪化させる可能性がある。
ＰＤに疲労を引き起こす特定の原因は示されていない。振戦および硬直のような運動症状が筋肉の疲れに寄与する可能性がある。しかし、疲労はパーキンソン病以外の原因も有し得る。疲労を引き起こすＰＤに関連しない疾患または薬物を特定し、治療することが重要である。
疲労に伴う疲憊は、人々に仕事またはリタイアでの時間を短縮させ、または社会的活動を回避させたりし得る。薬物ＰＤの症状として疲労を理解し、それに対処する方法を見つけることは、良好な生活の質を維持するために不可欠である。
症状
・身体的疲労：ひどく疲れている、またはくたびれていると感じることは、「オフ」変動で悪化する場合がある。
・精神疲労：集中しにくい精神的疲れ。
療法
・ＰＤの疲労について試験された療法はほとんどない。疲労に単独で有効であることが証明されたものはない。運動症状の療法は、疲労を助けるようには見えない。
パーキンソン病患者は、著しい疲労を有する。それは、彼らの１番の愁訴である。ｔｈｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎから取得したテキストを以下に示す。パーキンソン病の病的疲労を解消するパーキンソン病患者のための主要な組織である、２０２０年１月５日のＯｒｇウェブサイト：
パーキンソン病（ＰＤ）の患者またはその家族は、肉体的または精神的に疲労していると感じているか？これは疲労である可能性があるか？安静にしても改善しない深い疲れ。ＰＤを有する人々の約半数が疲労を主な問題と報告しており、３番目は疲労が最も身体障害の症状であると述べている。
疲労は眠気とは異なる。しかしながら、疲労している人は、ぐったりしていると感じるが、必ずしも眠りたいと感じるわけではない。
疲労は、ＰＤの経過の早期に一般的であるが、任意の時点で生じ得、運動症状が軽度であろうと重度であろうと生じ得る。睡眠障害または疼痛のような、人を眠気または疲れさせ得る他の症状と混同されることがある。疲労もうつの症状であるが、人はうつにならずに疲労することがある。ストレスは、疲労を悪化させる可能性がある。
ＰＤに疲労を引き起こす特定の原因は示されていない。振戦および硬直のような運動症状が筋肉の疲れに寄与する可能性がある。しかし、疲労はパーキンソン病以外の原因も有し得る。疲労を引き起こすＰＤに関連しない疾患または薬物を特定し、治療することが重要である。
疲労に伴う疲憊は、人々に仕事またはリタイアでの時間を短縮させ、または社会的活動を回避させたりし得る。薬物ＰＤの症状として疲労を理解し、それに対処する方法を見つけることは、良好な生活の質を維持するために不可欠である。
症状
・身体的疲労：ひどく疲れている、またはくたびれていると感じることは、「オフ」変動で悪化する場合がある。
・精神疲労：集中しにくい精神的疲れ。
療法
・ＰＤの疲労について試験された療法はほとんどない。疲労に単独で有効であることが証明されたものはない。運動症状の療法は、疲労を助けるようには見えない。
【0148】
２０２０年１月５日に、Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ．ｏｒｇ／Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ／Ｓｙｍｐｔｏｍｓ／Ｎｏｎ－Ｍｏｖｅｍｅｎｔ－Ｓｙｍｐｔｏｍｓ／Ｆａｔｉｇｕｅのワールドワイドウェブから取得
【0149】
本発明者は、パーキンソン病に対するオキサロアセテートの効果を調査するために初期の一連の症例研究を設定した。事例研究の数人が、本発明者によって製造および配布されたオキサロアセテート栄養補助食品「ｂｅｎａＧｅｎｅ」の使用による疲労の減少を報告した。そのような人物の証明書を以下に示す：
Ａｌａｎ様、
私はあなたのすべての質問にできる限り明確に答えるよう努めます。
私は朝食時および夕食時にそれぞれｂｅｎａＧｅｎｅを服用するので、約１０－１２時間離れており、ｂｅｎａＧｅｎｅとほぼ同時にマグネシウムを服用します。Ｍｇ２＋は、酸化物形態であり、各カプセルは、４００ｍｇを有しています。明らかに、酸化物は、最良の吸収形態ではないですが、薬局で見つけることができた唯一の酸化物です。
私が最初に神経科医を受診したのは、通常の加齢に伴う記憶障害を超えて、記憶障害を抱えているように感じたからです（２００９年の秋早期から）。私は、ＫＵの職員であり、長年にわたり心血管薬理学を教えてきたので、これは大きな困難を呈しました。私は、言葉を探しているうちに、自分の発話が非常に止まってゆっくりになっていることが分かりました。ほぼ同時に、私は、睡眠時に激しい筋攣縮を起こし始めました。この現象は、ミネソタ州のＭａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃの科学者らが研究しているアトニアなしのレム睡眠（ＲＳＷＡ）またはレム睡眠異常行動として知られています。思い出すと、次に現れた問題は、視覚－空間協調の著しい混乱であり、これによりＥｌｉ氏は、私に運転を止める必要があると説得しました。バランスも悪くなり、私は数回転倒しました。そこで、２００９年１２月に、私は、アルツハイマー病であるかもしれないと思い、医療センターの神経科クリニックに行きました。神経科医は、アルツハイマー病の専門家であり、私はアルツハイマー病が自分の問題ではないかと考えました。しかしながら、彼は、私がパーキンソン病の形態を有している可能性がより高いと感じ、運動障害を専門とする神経科医に会うように手配しました。彼は、その時点で症状が非常に重度であるとは考えなかったが、レボドパおよびカルビドパを含有する一般的に使用される薬物であるＳｉｎｅｍｅｔ（１日当たり４錠）（１００ｍｇのＬ－ＤＯＰＡ、２５ｍｇのカルビドパ）を私に服用させました。そして、その治療は、確かに、しばらくの間、より良いバランスを維持するのに役立つように見えました。しかし、私は手に振戦が発生し始め、もはやコンピュータキーボードをタイプしたり、何かをこぼさずに持ち運んだり、服をボタンで留めたり、または髪をとかしたりすることができなくなりました。筆跡が判らず、銀食器を掴んで食事をするのが非常に困難でした。神経科医は、Ｓｉｎｅｍｅｔ Ｉの服用量を増加させ続けましたが（最大７錠／日）、症状は時間と共に悪化するばかりでした。３月の終わりおよび４月の早期に、私はいくつかのひどい転倒があり、そのうちの１つは、手の骨折につながりました。４月１４日までに、私は最大８つのＳｉｎｅｍｅｔ錠／日になり、それでもいかなる改善も達成しませんでした。４月１４日に神経科医を訪問したところ、私は椅子にもたれかかることなく２．３秒間しか立つことができなかったので、歩行器が必ず必要になることを彼は確信しました。
Ｅｌｉ氏は、ＰＤに関する文献を検討しており、ミトコンドリア機能不全がＰＤの病因の主な原因であるという考えに注意を促しました。また、彼は、マグネシウムが様々な中枢神経系の問題の動物モデルにおいて非常に有益な効果を有し、ニューロンにおける異常なカルシウムサージに対抗し得ることも知っていました。ミトコンドリアを研究している神経科医の友人は、オキサロアセテートおよびＴｅｒｒａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓの存在について彼に警告しました。そこで、２０１１年５月９日に、Ｓｉｎｅｍｅｔと共にｂｅｎａＧｅｎｅおよびマグネシウムを服用し始めました（７．５錠／日）。ｂｅｎａＧｅｎｅ／Ｍｇの組み合わせで４週間後、私のバランスおよび姿勢は、欧州での科学会議に再び行くことを考えるのに十分なほど改善されていました。これは、この治療レジメンが開始される前の状態では絶対に不可能なことでした。私のバランスおよび柔軟性の両方が改善しました。振戦は、徐々に収まり始め、欧州からの帰還までにほぼ完全に収まっていました（８月初め）。振戦および視覚の問題はどちらも、私の音声起動コンピュータプログラムを放棄することができる点まで収まっていました。視空間機能の改善により、８月末までに車の運転を開始することができました。今では、コンピュータ上でタイピングを行い、私の研究スタッフの会議に出席し、科学論文に取り組むことができています。私は、同じｂｅｎａＧｅｎｅ／Ｍｇ療法およびＳｉｎｅｍｅｔを７錠／日で継続しています。
私は、これにより、ｂｅｎａＧｅｎｅ／Ｍｇ治療によるＰＤ症状の多くの逆転の良好な写真が得られることを望みます。その他ご質問がありましたら、お気軽にご連絡ください。Ｍａｒｙ
Ａｌａｎ様、
私はあなたのすべての質問にできる限り明確に答えるよう努めます。
私は朝食時および夕食時にそれぞれｂｅｎａＧｅｎｅを服用するので、約１０－１２時間離れており、ｂｅｎａＧｅｎｅとほぼ同時にマグネシウムを服用します。Ｍｇ２＋は、酸化物形態であり、各カプセルは、４００ｍｇを有しています。明らかに、酸化物は、最良の吸収形態ではないですが、薬局で見つけることができた唯一の酸化物です。
私が最初に神経科医を受診したのは、通常の加齢に伴う記憶障害を超えて、記憶障害を抱えているように感じたからです（２００９年の秋早期から）。私は、ＫＵの職員であり、長年にわたり心血管薬理学を教えてきたので、これは大きな困難を呈しました。私は、言葉を探しているうちに、自分の発話が非常に止まってゆっくりになっていることが分かりました。ほぼ同時に、私は、睡眠時に激しい筋攣縮を起こし始めました。この現象は、ミネソタ州のＭａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃの科学者らが研究しているアトニアなしのレム睡眠（ＲＳＷＡ）またはレム睡眠異常行動として知られています。思い出すと、次に現れた問題は、視覚－空間協調の著しい混乱であり、これによりＥｌｉ氏は、私に運転を止める必要があると説得しました。バランスも悪くなり、私は数回転倒しました。そこで、２００９年１２月に、私は、アルツハイマー病であるかもしれないと思い、医療センターの神経科クリニックに行きました。神経科医は、アルツハイマー病の専門家であり、私はアルツハイマー病が自分の問題ではないかと考えました。しかしながら、彼は、私がパーキンソン病の形態を有している可能性がより高いと感じ、運動障害を専門とする神経科医に会うように手配しました。彼は、その時点で症状が非常に重度であるとは考えなかったが、レボドパおよびカルビドパを含有する一般的に使用される薬物であるＳｉｎｅｍｅｔ（１日当たり４錠）（１００ｍｇのＬ－ＤＯＰＡ、２５ｍｇのカルビドパ）を私に服用させました。そして、その治療は、確かに、しばらくの間、より良いバランスを維持するのに役立つように見えました。しかし、私は手に振戦が発生し始め、もはやコンピュータキーボードをタイプしたり、何かをこぼさずに持ち運んだり、服をボタンで留めたり、または髪をとかしたりすることができなくなりました。筆跡が判らず、銀食器を掴んで食事をするのが非常に困難でした。神経科医は、Ｓｉｎｅｍｅｔ Ｉの服用量を増加させ続けましたが（最大７錠／日）、症状は時間と共に悪化するばかりでした。３月の終わりおよび４月の早期に、私はいくつかのひどい転倒があり、そのうちの１つは、手の骨折につながりました。４月１４日までに、私は最大８つのＳｉｎｅｍｅｔ錠／日になり、それでもいかなる改善も達成しませんでした。４月１４日に神経科医を訪問したところ、私は椅子にもたれかかることなく２．３秒間しか立つことができなかったので、歩行器が必ず必要になることを彼は確信しました。
Ｅｌｉ氏は、ＰＤに関する文献を検討しており、ミトコンドリア機能不全がＰＤの病因の主な原因であるという考えに注意を促しました。また、彼は、マグネシウムが様々な中枢神経系の問題の動物モデルにおいて非常に有益な効果を有し、ニューロンにおける異常なカルシウムサージに対抗し得ることも知っていました。ミトコンドリアを研究している神経科医の友人は、オキサロアセテートおよびＴｅｒｒａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓの存在について彼に警告しました。そこで、２０１１年５月９日に、Ｓｉｎｅｍｅｔと共にｂｅｎａＧｅｎｅおよびマグネシウムを服用し始めました（７．５錠／日）。ｂｅｎａＧｅｎｅ／Ｍｇの組み合わせで４週間後、私のバランスおよび姿勢は、欧州での科学会議に再び行くことを考えるのに十分なほど改善されていました。これは、この治療レジメンが開始される前の状態では絶対に不可能なことでした。私のバランスおよび柔軟性の両方が改善しました。振戦は、徐々に収まり始め、欧州からの帰還までにほぼ完全に収まっていました（８月初め）。振戦および視覚の問題はどちらも、私の音声起動コンピュータプログラムを放棄することができる点まで収まっていました。視空間機能の改善により、８月末までに車の運転を開始することができました。今では、コンピュータ上でタイピングを行い、私の研究スタッフの会議に出席し、科学論文に取り組むことができています。私は、同じｂｅｎａＧｅｎｅ／Ｍｇ療法およびＳｉｎｅｍｅｔを７錠／日で継続しています。
私は、これにより、ｂｅｎａＧｅｎｅ／Ｍｇ治療によるＰＤ症状の多くの逆転の良好な写真が得られることを望みます。その他ご質問がありましたら、お気軽にご連絡ください。Ｍａｒｙ
【0150】
分かるように、この人は、病的な筋疲労の改善が見られ、筋疲労に起因して生じ得る振戦を減少した。１人の患者の証明書は、特に治癒がないパーキンソン病などの疾患において重要である。しかし、有効性をよりよく調べるために、本発明者は、その後、一部のパーキンソン病患者を含む本発明者の顧客ベースに対する栄養補助食品ｂｅｎａＧｅｎｅ（１００ｍｇのオキサロアセテートと１５０ｍｇのビタミンＣとの組み合わせ）の効果に関する遡及的研究を実施した。パーキンソン病を有する各参加者に、３９の質問を用いた「パーキンソン病の生活の質（ＰＤＱ）」調査（ＰＤＱ－３９）を行い、ｂｅｎａＧｅｎｅ（オキサロアセテート）を服用する前に、次いで少なくとも３ヶ月間ｂｅｎａＧｅｎｅを服用した後に再び過去のパーキンソン病の状態をスコア化するように求めた。１３人の顧客から前／後データを受信し、スコアを集計した。
【0151】
ｂｅｎａＧｅｎｅ（オキサロアセテート）を服用しているパーキンソン病の人の５３．８％が、ＰＤＱ－３９での前後の調査によって測定されるように、生活の質の改善と共に良好に応答した。良好に応答した患者のうち、生活の質の改善は、５０％を超え、一部の患者は病的疲労を含む症状の最大９０％の中断を示した。生活の質の改善には、疲労の改善が含まれる。
【0152】
実施例２
本発明者の知見に基づき、パーキンソン病患者に対する臨床治験を実行した。この治験では、パーキンソン病患者の病的疲労を臨床的に測定するための有効な方法として、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ（Ｇｏｅｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ－Ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）：Ｓｃａｌｅ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｍｅｔｒｉｃ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１５，２００８，ｐｐ．２１２９－２１７０）（４５）を使用した。疲労の質問は以下の通りである：
１．１３疲労
１週間にわたって、普段から疲労を感じているか？ この感覚は、眠気または悲しみの一部ではない。
０：正常：疲労なし
１：軽微：疲労が生じる。しかしながら、それは、何かをしたり人々と一緒にいたりすることに支障を来たさない。
２：軽度：疲労が原因で、何かをしたり人々と一緒にいたりすることに少し支障を来たす。
３：中程度：疲労が原因で、何かをしたり人々と一緒にいたりすることに多くの支障を来たす。しかしながら、それは、何かをするのができなくなるものではない。
４：重度：疲労により、何かをしたり人々と一緒にいたりすることができなくなる。
本発明者の知見に基づき、パーキンソン病患者に対する臨床治験を実行した。この治験では、パーキンソン病患者の病的疲労を臨床的に測定するための有効な方法として、ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ（Ｇｏｅｔｚ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ－Ｓｐｏｎｓｏｒｅｄ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＤＳ－ＵＰＤＲＳ）：Ｓｃａｌｅ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｍｅｔｒｉｃ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．１５，２００８，ｐｐ．２１２９－２１７０）（４５）を使用した。疲労の質問は以下の通りである：
１．１３疲労
１週間にわたって、普段から疲労を感じているか？ この感覚は、眠気または悲しみの一部ではない。
０：正常：疲労なし
１：軽微：疲労が生じる。しかしながら、それは、何かをしたり人々と一緒にいたりすることに支障を来たさない。
２：軽度：疲労が原因で、何かをしたり人々と一緒にいたりすることに少し支障を来たす。
３：中程度：疲労が原因で、何かをしたり人々と一緒にいたりすることに多くの支障を来たす。しかしながら、それは、何かをするのができなくなるものではない。
４：重度：疲労により、何かをしたり人々と一緒にいたりすることができなくなる。
【0153】
２６人の患者がプラセボ群の１３人の患者およびオキサロアセテート群の１３人の患者で第２相試験を完了した。
【0154】
パーキンソン病患者の臨床治験を支援する本発明者らの初期データは、本明細書の実施例１で論じた本発明者らの「ｂｅｎａＧｅｎｅ」研究から得た。ｂｅｎａＧｅｎｅは、野菜カプセルシェル中の１００ｍｇのオキサロアセテートおよび１５０ｍｇのアスコルビン酸（ビタミンＣ）の栄養補助食品である。上記の実施例１に見られる利点がアスコルビン酸に起因するのか、またはオキサロアセテートに起因するのか分からなかったので、アスコルビン酸（ビタミンＣ）を２５０ｍｇのプラセボとして選択したが、試験される活性物質は、１００ｍｇのオキサロアセテート／１５０ｍｇのアスコルビン酸カプセル（ｂｅｎａＧｅｎｅ）であった。
【0155】
二重盲検プラセボ対照治験では、パーキンソン病患者において４ヶ月間、１日当たり２カプセルのｂｅｎａＧｅｎｅ（オキサロアセテート）の効果を測定した。
【0156】
４ヶ月後、オキサロアセテート群は、初期のベースライン測定よりもＭＤＳ－ＵＰＤＲＳスケールの疲労の問題において有意な統計的改善を示した。疲労についてのオキサロアセテートスコアは、２８．７％改善し、Ｐ値＜０．０５であった。対照的に、アスコルビン酸プラセボ群は、疲労の１０．４％の改善しか示さず、Ｐ値は、Ｐ＝０．７１で有意ではなかった。
【0157】
２００ｍｇのオキサロアセテートは、本発明者によって供給されたオキサロアセテートを用いたパーキンソン病患者の二重盲検プラセボ対照臨床治験において病的疲労を有意に減少させることが臨床的に証明された。したがって、オキサロアセテート補充は、パーキンソン病における病的疲労を改良するための新規な方法である。
【0158】
実施例３
ＣＯＶＩＤ－１９感染後に退院した３８４人の患者の一研究では、６９％が長期の病的疲労を継続していた。（Ｍａｎｄａｌ Ｓ，Ｂａｒｎｅｔｔ Ｊ，Ｂｒｉｌｌ ＳＥ，Ｂｒｏｗｎ ＪＳ，Ｄｅｎｎｅｎｙ ＥＫ，Ｈａｒｅ ＳＳ，ｅｔ ａｌ．’Ｌｏｎｇ－ＣＯＶＩＤ’：ａ ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｉｎｇ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ａｎｄ ｉｍａｇｉｎｇ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ＣＯＶＩＤ－１９．Ｔｈｏｒａｘ．２０２０）。病的疲労の当業者は、ＣＯＶＩＤ－１９後の有意な持続性病的疲労に関する自身の経験を詳述している。医師は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹り、ウイルス感染の消散後、極度の疲労を経験した。彼女の疲労は、カルダー疲労スコア、疲労重症度スコア、視覚的疲労スコアおよびＰＲＯＭＩＳ疲労ショートフォーム７ａを含む有効な疲労測定調査を使用して測定した。すべての測定は、重度の疲労を示した。医師は、５００ｍｇの無水エノール－オキサロアセテートＢＩＤの経過に４５日間置いた。彼女の疲労スコアは、２週間後に取得され、わずかな改善を示した。合計６週間後、彼女の疲労は、解消された。彼女のスコアを以下の表１に示す。
ＣＯＶＩＤ－１９感染後に退院した３８４人の患者の一研究では、６９％が長期の病的疲労を継続していた。（Ｍａｎｄａｌ Ｓ，Ｂａｒｎｅｔｔ Ｊ，Ｂｒｉｌｌ ＳＥ，Ｂｒｏｗｎ ＪＳ，Ｄｅｎｎｅｎｙ ＥＫ，Ｈａｒｅ ＳＳ，ｅｔ ａｌ．’Ｌｏｎｇ－ＣＯＶＩＤ’：ａ ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｉｎｇ ｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ａｎｄ ｉｍａｇｉｎｇ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｈｏｓｐｉｔａｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ＣＯＶＩＤ－１９．Ｔｈｏｒａｘ．２０２０）。病的疲労の当業者は、ＣＯＶＩＤ－１９後の有意な持続性病的疲労に関する自身の経験を詳述している。医師は、ＣＯＶＩＤ－１９に罹り、ウイルス感染の消散後、極度の疲労を経験した。彼女の疲労は、カルダー疲労スコア、疲労重症度スコア、視覚的疲労スコアおよびＰＲＯＭＩＳ疲労ショートフォーム７ａを含む有効な疲労測定調査を使用して測定した。すべての測定は、重度の疲労を示した。医師は、５００ｍｇの無水エノール－オキサロアセテートＢＩＤの経過に４５日間置いた。彼女の疲労スコアは、２週間後に取得され、わずかな改善を示した。合計６週間後、彼女の疲労は、解消された。彼女のスコアを以下の表１に示す。
【0159】
医師は、彼女の経験に関する証明書を本発明者に提供した：
私は、数週間極度の疲労に苦しんでいたので、オキサロアセテートの治験を受けました。私は、それが引き起こした吐き気のために最初は疑いを持っていましたが、突き進むことを決め、そのようにしてよかったと言わざるを得ません。６週間の終わりまでには、私のエネルギーは、天井知らずのようで、これほど幸せで、やる気があり、エネルギーが満ちていて、頭脳明晰であると感じたことはこれまでにありませんでした。私の人生は、ますます良い方向に改善されました。ありがとうございました！ ＬＩ
私は、数週間極度の疲労に苦しんでいたので、オキサロアセテートの治験を受けました。私は、それが引き起こした吐き気のために最初は疑いを持っていましたが、突き進むことを決め、そのようにしてよかったと言わざるを得ません。６週間の終わりまでには、私のエネルギーは、天井知らずのようで、これほど幸せで、やる気があり、エネルギーが満ちていて、頭脳明晰であると感じたことはこれまでにありませんでした。私の人生は、ますます良い方向に改善されました。ありがとうございました！ ＬＩ
【0160】
ＣＯＶＩＤ－１９後の極度の疲労は、（仮にあったとしても）解消するのに最大数ヶ月かかることがあり得るので、医師が６週間未満の期間で重度の疲労を完全に逆転させることは、予想外かつ新規事象である。
【0161】
実施例４
本発明者の医師の顧客は、ＣＯＶＩＤ－１９感染後の病的疲労を有する患者に対して、ｂｅｎａＧｅｎｅ（オキサロアセテート）ＢＩＤの５カプセルを使用した。医師は、この報告を本発明者に提供した：
ちょうど私は、ＣＯＶＩＤ－１９から生還したものの、４ヶ月間持続したウイルス後疲労で衰弱したままであった５０歳の女性から肯定的な報告を受けました。私は、彼女にｂｅｎａＧｅｎｅ［ＡＥＯ］を試してもらい、３日で彼女は、効果が劇的であると話しました。昨日、彼女はＣＯＶＩＤ以前の自分に戻ったかのように感じていました。私は、１ヶ月後に最新情報を再度知らせてもらうよう彼女に頼みました。私は、ｂｅｎａＧｅｎｅ／ヒドロキシフマレートを少し長めに服用した後の彼女についてお知らせします。
本発明者の医師の顧客は、ＣＯＶＩＤ－１９感染後の病的疲労を有する患者に対して、ｂｅｎａＧｅｎｅ（オキサロアセテート）ＢＩＤの５カプセルを使用した。医師は、この報告を本発明者に提供した：
ちょうど私は、ＣＯＶＩＤ－１９から生還したものの、４ヶ月間持続したウイルス後疲労で衰弱したままであった５０歳の女性から肯定的な報告を受けました。私は、彼女にｂｅｎａＧｅｎｅ［ＡＥＯ］を試してもらい、３日で彼女は、効果が劇的であると話しました。昨日、彼女はＣＯＶＩＤ以前の自分に戻ったかのように感じていました。私は、１ヶ月後に最新情報を再度知らせてもらうよう彼女に頼みました。私は、ｂｅｎａＧｅｎｅ／ヒドロキシフマレートを少し長めに服用した後の彼女についてお知らせします。
【0162】
本発明者は、患者を確認するために３０日後に医師に確認した。医師の報告：
彼女は、まだ元気にしています．．．．彼女は、別のＭＤの妻です。
彼女は、まだ元気にしています．．．．彼女は、別のＭＤの妻です。
【0163】
４ヶ月間継続したＣＯＶＩＤ－１９後疲労がオキサロアセテート補充により３日以内に改善され得ることは予想外かつ新規である。
【0164】
実施例５
本発明者の２９歳の娘は、２０２０年２月下旬にＣＯＶＩＤ－１９に罹り、２６日間発熱した。その後、熱は消散したが、彼女は極めて極度の疲労を経験し、トイレまで歩くことが困難であった。彼女は、５００ｍｇの無水エノール－オキサロアセテートＢＩＤを４５日間服用し始めた。３日以内に８０％の疲労が解消した。３０日後、１００％の疲労が解消した。
本発明者の２９歳の娘は、２０２０年２月下旬にＣＯＶＩＤ－１９に罹り、２６日間発熱した。その後、熱は消散したが、彼女は極めて極度の疲労を経験し、トイレまで歩くことが困難であった。彼女は、５００ｍｇの無水エノール－オキサロアセテートＢＩＤを４５日間服用し始めた。３日以内に８０％の疲労が解消した。３０日後、１００％の疲労が解消した。
【0165】
ＣＯＶＩＤ－１９後の極度の疲労が３日間で８０％、３０日間で１００％減少されたことは予想外かつ新規である。
【0166】
実施例６
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の患者は、一般に病的疲労を経験する。（Ｇｉｂｂｏｎｓ Ｃ，Ｐａｇｎｉｎｉ Ｆ，Ｆｒｉｅｄｅ Ｔ，Ｙｏｕｎｇ ＣＡ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆａｔｉｇｕｅ ｉｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ Ｃｏｃｈｒａｎｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１８；１：ＣＤ０１１００５）。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の患者は、一般に病的疲労を経験する。（Ｇｉｂｂｏｎｓ Ｃ，Ｐａｇｎｉｎｉ Ｆ，Ｆｒｉｅｄｅ Ｔ，Ｙｏｕｎｇ ＣＡ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆａｔｉｇｕｅ ｉｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ Ｃｏｃｈｒａｎｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１８；１：ＣＤ０１１００５）。
【0167】
第１相臨床治験は、無水エノール－オキサロアセテート薬物を供給している本発明者によって実施された。典型的には、第１相臨床治験は、提案された薬物の安全性に焦点を当てているが、患者応答の有効性も重要であり、注目される。本発明者らは、１５００ｍｇの無水エノール－オキサロアセテートＢＩＤを服用していた患者の病的疲労の改善を見た患者からの２つの証明書を提示する。
患者１．私の名前は、Ｋｅｖｉｎ Ｆａｉｒｃｈｉｌｄです。２０２０年１０月１４日にカンザスシティＫＳのＫＵ医療センターでＪａｗｄａｔ博士によって球発症ＡＬＳと診断されました。私は、１５００ｍｇを１日２回２８日間服用するオキサロアセテートのこの治験をＪａｗｄａｔ博士に提案されました。
治験に入って、私の症状には、不明瞭な発話が含まれ、私の舌は、うまく動かず、左手および腕は著しく萎縮していました。私は時々、筋肉の線維束攣縮がほぼ全身におよび、ほとんどが常に生じていました。サプリメントを服用した最初の４～５日は、服用してから１～２時間後に激しくなったように感じ、それはおよそ１または２時間持続しました。４または５日後、それは通常のストレングスに戻りました。サプリメントを服用しておよそ３週目に、私は、舌の動きがより良好な可動域を有することに気付き始めました。私は、舌が頬の側面を押し出すのが見えましたが、以前はそこに届きませんでした。また、私の左手が少しストレングスを得て、握力がついたように感じ、左手首にも少しストレングスがあるように感じました。しかしながら、ほとんどのものがまだ低下しているように感じますが、サプリメントを試している時間が非常に短いため、私は、改善／変化し続けることができるかどうかを確かめるために服用し続けたいです。私は、現在、いかなるＡＬＳ薬も服用していませんが、いくつかのビタミンは服用しています。
患者２．私の夫であるＮａｔｈａｎは、ＡＬＳのためのオキサロアセテートを用いた研究の一部でした。彼がサプリメント［１５００ｍｇのオキサロアセテートＢＩＤ］を開始したとき、我々は大きな違いを予想していませんでした。しかしながら、数日以内に、彼ははるかに元気になっていきました。オキサロアセテートを服用する前、彼は、離床するのに苦労しており、いつも疲れていました。彼は、日中は働いていましたが、夜はほとんどリクライニングチェアで眠っていました。薬物を１週間服用した後、１８歳の私の息子は、夜にお父さんが起きて話し掛けてくるとコメントしました。彼は、自分がやっていることが何であれ、大きな違いをもたらしていると話しました。それは、本当に私に衝撃を与えました。治験が終了したので、我々は、起き上がろうともがき、動こうと奮闘するＮａｔｈａｎのもとに戻りました。私の子供および私は、オキサロアセテートが私の夫の生活の質に肯定的な違いをもたらしたと感じていることをほぼ毎日話しています。
患者１．私の名前は、Ｋｅｖｉｎ Ｆａｉｒｃｈｉｌｄです。２０２０年１０月１４日にカンザスシティＫＳのＫＵ医療センターでＪａｗｄａｔ博士によって球発症ＡＬＳと診断されました。私は、１５００ｍｇを１日２回２８日間服用するオキサロアセテートのこの治験をＪａｗｄａｔ博士に提案されました。
治験に入って、私の症状には、不明瞭な発話が含まれ、私の舌は、うまく動かず、左手および腕は著しく萎縮していました。私は時々、筋肉の線維束攣縮がほぼ全身におよび、ほとんどが常に生じていました。サプリメントを服用した最初の４～５日は、服用してから１～２時間後に激しくなったように感じ、それはおよそ１または２時間持続しました。４または５日後、それは通常のストレングスに戻りました。サプリメントを服用しておよそ３週目に、私は、舌の動きがより良好な可動域を有することに気付き始めました。私は、舌が頬の側面を押し出すのが見えましたが、以前はそこに届きませんでした。また、私の左手が少しストレングスを得て、握力がついたように感じ、左手首にも少しストレングスがあるように感じました。しかしながら、ほとんどのものがまだ低下しているように感じますが、サプリメントを試している時間が非常に短いため、私は、改善／変化し続けることができるかどうかを確かめるために服用し続けたいです。私は、現在、いかなるＡＬＳ薬も服用していませんが、いくつかのビタミンは服用しています。
患者２．私の夫であるＮａｔｈａｎは、ＡＬＳのためのオキサロアセテートを用いた研究の一部でした。彼がサプリメント［１５００ｍｇのオキサロアセテートＢＩＤ］を開始したとき、我々は大きな違いを予想していませんでした。しかしながら、数日以内に、彼ははるかに元気になっていきました。オキサロアセテートを服用する前、彼は、離床するのに苦労しており、いつも疲れていました。彼は、日中は働いていましたが、夜はほとんどリクライニングチェアで眠っていました。薬物を１週間服用した後、１８歳の私の息子は、夜にお父さんが起きて話し掛けてくるとコメントしました。彼は、自分がやっていることが何であれ、大きな違いをもたらしていると話しました。それは、本当に私に衝撃を与えました。治験が終了したので、我々は、起き上がろうともがき、動こうと奮闘するＮａｔｈａｎのもとに戻りました。私の子供および私は、オキサロアセテートが私の夫の生活の質に肯定的な違いをもたらしたと感じていることをほぼ毎日話しています。
【0168】
ＡＬＳ患者における筋疲労を改善するための承認された薬物は存在せず、したがって、オキサロアセテート補充によるこの結果は、予想外かつ新規である。
【0169】
実施例７
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の患者は、一般に病的疲労を経験する。（Ｇｉｂｂｏｎｓ Ｃ，Ｐａｇｎｉｎｉ Ｆ，Ｆｒｉｅｄｅ Ｔ，Ｙｏｕｎｇ ＣＡ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆａｔｉｇｕｅ ｉｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ Ｃｏｃｈｒａｎｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１８；１：ＣＤ０１１００５）。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の患者は、一般に病的疲労を経験する。（Ｇｉｂｂｏｎｓ Ｃ，Ｐａｇｎｉｎｉ Ｆ，Ｆｒｉｅｄｅ Ｔ，Ｙｏｕｎｇ ＣＡ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｆａｔｉｇｕｅ ｉｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ／ｍｏｔｏｒ ｎｅｕｒｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ Ｃｏｃｈｒａｎｅ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗｓ．２０１８；１：ＣＤ０１１００５）。
【0170】
第１相臨床治験は、無水エノール－オキサロアセテート薬物を供給している本発明者によって実施された。典型的には、第１相治験は、提案された薬物の安全性に焦点を当てているが、患者応答も重要である。本発明者らは、１０００ｍｇの無水エノール－オキサロアセテートＢＩＤを服用していた患者の筋疲労の改善を認めたという証明書を提示する。
こんにちは、私の名前はＭａｔｔｈｅｗ Ｇｒｚｅｓｉｋです。私は、最近、ＫＵ ＡＬＳクリニックでＴＯＡＬＳ研究に参加しました。具体的には、私は２０００ｍｇ用量の第１の群でした。典型的には、私は、ＡＬＳからの絶え間ない疲労に対抗するために１日に２～４回の長い睡眠をとり、また、自分自身を消耗しないようにするために、どの程度の身体活動を行うかを緩和しなければなりませんでした。私は、まだ２８歳であり、パワーリフターの競技者であると同時にストレングス＆コンディショニングの指導者でもあったので、身体活動を制限することは私にとって困難でした。私は、研究に参加している間に芝生の改修を計画しており、時間をかけようとしていたので、無理はしませんでした。研究の約１週間後、私は、エネルギーレベルが１年以上前よりもはるかに高くなっていることに気付き、１ヶ月かかるプロジェクトを１週間半で完了することができました。より身体的に行うことができただけでなく、１日に１回の仮眠しか必要としなくなり、最終的にはゼロに低下しました。その１ヶ月、これほど気分よく過ごせたのは贈り物のようでした。私が気付いた唯一の副作用は、食物なしで用量を服用したときの胃の不調でしたが、それは、何かを食べるとすぐに消えました。私は、オキサロアセテートを服用し続けてできるだけ多くの人生を楽しめるよう、もっとオキサロアセテートを求めたいと思うと同時に、何かポジティブなことを皆さんと共有したいと思いました。この研究のためにＪａｗｄａｔ博士と協力し、お時間および配慮をしていただき感謝いたします。このサプリメントが、ＡＬＳ患者であろうと、他の疾患であろうと、どのようにして他の人々に利益をもたらすことができるのかを見ることを楽しみにしています。
こんにちは、私の名前はＭａｔｔｈｅｗ Ｇｒｚｅｓｉｋです。私は、最近、ＫＵ ＡＬＳクリニックでＴＯＡＬＳ研究に参加しました。具体的には、私は２０００ｍｇ用量の第１の群でした。典型的には、私は、ＡＬＳからの絶え間ない疲労に対抗するために１日に２～４回の長い睡眠をとり、また、自分自身を消耗しないようにするために、どの程度の身体活動を行うかを緩和しなければなりませんでした。私は、まだ２８歳であり、パワーリフターの競技者であると同時にストレングス＆コンディショニングの指導者でもあったので、身体活動を制限することは私にとって困難でした。私は、研究に参加している間に芝生の改修を計画しており、時間をかけようとしていたので、無理はしませんでした。研究の約１週間後、私は、エネルギーレベルが１年以上前よりもはるかに高くなっていることに気付き、１ヶ月かかるプロジェクトを１週間半で完了することができました。より身体的に行うことができただけでなく、１日に１回の仮眠しか必要としなくなり、最終的にはゼロに低下しました。その１ヶ月、これほど気分よく過ごせたのは贈り物のようでした。私が気付いた唯一の副作用は、食物なしで用量を服用したときの胃の不調でしたが、それは、何かを食べるとすぐに消えました。私は、オキサロアセテートを服用し続けてできるだけ多くの人生を楽しめるよう、もっとオキサロアセテートを求めたいと思うと同時に、何かポジティブなことを皆さんと共有したいと思いました。この研究のためにＪａｗｄａｔ博士と協力し、お時間および配慮をしていただき感謝いたします。このサプリメントが、ＡＬＳ患者であろうと、他の疾患であろうと、どのようにして他の人々に利益をもたらすことができるのかを見ることを楽しみにしています。
【0171】
ＡＬＳ患者における筋疲労を改善するための承認された薬物は存在せず、したがって、オキサロアセテート補充によるこの結果は、予想外かつ新規である。
【0172】
３，０００ｍｇのオキサロアセテートを毎日服用しているＡＬＳ患者は、機能の低下を何ら経験せず、補充の８ヶ月後に安定した疲労／筋機能を有していた。ＡＬＳの場合、この期間の予想される低下率がＡＬＳＦＲＳによって測定されるように１２％～４３％の範囲であるので、これは驚くべきことであり、歓迎されるニュースである。（Ｏｎｇ ＭＬ，Ｔａｎ ＰＦ，Ｈｏｌｂｒｏｏｋ ＪＤ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｄｅｃｌｉｎｅ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ ｌａｔｅｒａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１７；１２（４）：ｅ０１７４９２５．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ２０１７ Ａｐｒ １３．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１７４９２５）。
【0173】
患者の電子メール：
「Ａｌａｎさん、こんにちは。私は、夫のＤａｒｒｅｌｌのために、さらなるオキサロアセテートを求めるために書いています。彼は、２０２１年５月から薬物を服用しており、運動性またはストレングスの低下を経験していません。大変喜ばしく思っております！もう少し薬をいただけますでしょうか？ ありがとうございます！」
「Ａｌａｎさん、こんにちは。私は、夫のＤａｒｒｅｌｌのために、さらなるオキサロアセテートを求めるために書いています。彼は、２０２１年５月から薬物を服用しており、運動性またはストレングスの低下を経験していません。大変喜ばしく思っております！もう少し薬をいただけますでしょうか？ ありがとうございます！」
【0174】
実施例８
本発明者は、肺炎後の疲労のために無水エノール－オキサロアセテートを供給した。肺炎患者は、生理的疲労に罹患していることが多い。肺炎の臨床的および放射線学的証拠を有する５０６人の成人の遡及的研究では、患者の５１％が診断後９０日で疲労を患った。（Ｍｅｔｌａｙ ＪＰ，Ｆｉｎｅ ＭＪ，Ｓｃｈｕｌｚ Ｒ，Ｍａｒｒｉｅ ＴＪ，Ｃｏｌｅｙ ＣＭ，Ｋａｐｏｏｒ ＷＮ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｊ Ｇｅｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．１９９７；１２（７）：４２３－３０）。以下は、毎日５００ｍｇのオキサロアセテートの利益を見出した患者からの証明書である。
私は、病院および熟練した看護ケアから解放された直後にオキサロアセテートの服用を再開しました。オキサロアセテートが私にとって最も大きな違いをもたらしたのは、肺炎に伴う圧潰疲労の緩和でした。全米肺協会は、疲労の根拠が理解されていないことを示しており、科学文献は、確かに疲労の生物学的原因のいかなる確固とした理解も示していません。
私が経験した疲労は、「押しつぶされそう」としか表現することができません。例：帰宅するために解放された直後に、私は、空港で誰かを送り届けるために車に乗って（運転していない）、その後昼食に立ち寄ると、完全に疲憊してしまい、回復するのに丸２日を要したことが分かりました。この応答について看護師および理学療法士に問い合わせたところ、普遍的な回答は、「典型的」というものでした。異なる年齢で肺炎を有していた人々と話すと（これは事例であると認められる）、当時身体的に活動的であった１０代の人々でさえ、以前のエネルギーレベルに達するまでに数年を要した極端な疲労および緩慢な回復の一貫した話を得ました。
私は、２週間入院し、その後約６週間、熟練したケアを受け、入院を回避できない集団の４０％に私は含まれていました。しかしながら、私はＩＣＵに入っていなかったので、最悪の状況ではありませんでした。
最初のオキサロアセテートカプセルを服用したとき、私は、自分でも気付いていなかった感覚から、すぐに解放されたのを感じました。それは、胸の中心が圧迫されるような重苦しい感じでした。その感覚は消え、２度と戻ることはありませんでした。
最初の数ヶ月間は、私は１日の間に複数のカプセルを服用することを選びました。オキサロアセテートは、直ちに私のエネルギーレベルを上昇させ、自宅で働くことが可能になりました。私は、オフィスに行けば、数時間は元気に仕事ができ、疲労したときは、オキサロアセテートが急速に疲憊に陥るのを防いでくれるであろうことが分かりました。
もちろん、オキサロアセテートの使用が私の回復を加速させたかどうかを判断する方法はありません。しかし、回復プロセスの苦痛を緩和するのに顕著な役割を果たしたことを、私は確実に伝えることができます。
本発明者は、肺炎後の疲労のために無水エノール－オキサロアセテートを供給した。肺炎患者は、生理的疲労に罹患していることが多い。肺炎の臨床的および放射線学的証拠を有する５０６人の成人の遡及的研究では、患者の５１％が診断後９０日で疲労を患った。（Ｍｅｔｌａｙ ＪＰ，Ｆｉｎｅ ＭＪ，Ｓｃｈｕｌｚ Ｒ，Ｍａｒｒｉｅ ＴＪ，Ｃｏｌｅｙ ＣＭ，Ｋａｐｏｏｒ ＷＮ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ－ａｃｑｕｉｒｅｄ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ．Ｊ Ｇｅｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．１９９７；１２（７）：４２３－３０）。以下は、毎日５００ｍｇのオキサロアセテートの利益を見出した患者からの証明書である。
私は、病院および熟練した看護ケアから解放された直後にオキサロアセテートの服用を再開しました。オキサロアセテートが私にとって最も大きな違いをもたらしたのは、肺炎に伴う圧潰疲労の緩和でした。全米肺協会は、疲労の根拠が理解されていないことを示しており、科学文献は、確かに疲労の生物学的原因のいかなる確固とした理解も示していません。
私が経験した疲労は、「押しつぶされそう」としか表現することができません。例：帰宅するために解放された直後に、私は、空港で誰かを送り届けるために車に乗って（運転していない）、その後昼食に立ち寄ると、完全に疲憊してしまい、回復するのに丸２日を要したことが分かりました。この応答について看護師および理学療法士に問い合わせたところ、普遍的な回答は、「典型的」というものでした。異なる年齢で肺炎を有していた人々と話すと（これは事例であると認められる）、当時身体的に活動的であった１０代の人々でさえ、以前のエネルギーレベルに達するまでに数年を要した極端な疲労および緩慢な回復の一貫した話を得ました。
私は、２週間入院し、その後約６週間、熟練したケアを受け、入院を回避できない集団の４０％に私は含まれていました。しかしながら、私はＩＣＵに入っていなかったので、最悪の状況ではありませんでした。
最初のオキサロアセテートカプセルを服用したとき、私は、自分でも気付いていなかった感覚から、すぐに解放されたのを感じました。それは、胸の中心が圧迫されるような重苦しい感じでした。その感覚は消え、２度と戻ることはありませんでした。
最初の数ヶ月間は、私は１日の間に複数のカプセルを服用することを選びました。オキサロアセテートは、直ちに私のエネルギーレベルを上昇させ、自宅で働くことが可能になりました。私は、オフィスに行けば、数時間は元気に仕事ができ、疲労したときは、オキサロアセテートが急速に疲憊に陥るのを防いでくれるであろうことが分かりました。
もちろん、オキサロアセテートの使用が私の回復を加速させたかどうかを判断する方法はありません。しかし、回復プロセスの苦痛を緩和するのに顕著な役割を果たしたことを、私は確実に伝えることができます。
【0175】
肺炎後のオキサロアセテート補充による疲労の急速な消散は、予想外かつ新規である。
【0176】
実施例９
オキサロアセテート剤を用いて乳がん生存者の精神的および身体的疲労を治療するための第２相試験が現在進行中であり、がん患者の病的な精神的および身体的疲労を治療する方法を教示するのに役立っている。試験では、疲労は多次元疲労症状項目表によって評価される。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、効果サイズとして要約される。
オキサロアセテート剤を用いて乳がん生存者の精神的および身体的疲労を治療するための第２相試験が現在進行中であり、がん患者の病的な精神的および身体的疲労を治療する方法を教示するのに役立っている。試験では、疲労は多次元疲労症状項目表によって評価される。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、効果サイズとして要約される。
【0177】
この臨床治験の組み入れ基準：
・早期乳がん（ステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ）と診断され、手術、化学療法、照射後少なくとも１２ヶ月であるが、内分泌療法またはＨＥＲ－２標的療法を受けている場合があり、乳がん診断後５年以内である女性
・活動性／再発性乳がんまたは他の重篤な慢性疾患の証拠なし
・患者報告転帰尺度情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）成人バージョン（ｖ）２．０－認知機能４ａについて＜１２のスコアとして定義される、有意な認知愁訴を有すること
・地理的にアクセス可能であり、８～１０週間の期間の研究に参加することができる
・英語での評価調査完了能力
・推奨治療用量での発達中のヒト胎児に対するオキサロアセテートの効果は不明である。このため、妊娠の可能性のある女性は、研究参加前および研究参加期間中に適切な避妊（受胎調節バリア法；子宮内避妊器具［ＩＵＤ］；禁酒）を使用することに同意しなければならない。卵巣および／または子宮を摘出したあらゆる年齢の女性は、妊娠のリスクがなく、避妊を必要としない。女性が妊娠した場合、またはこの研究に参加している間に妊娠していると疑われる場合、女性はすぐに研究医師に知らせるべきである。閉経状態は、以下のように確立される：５５歳以上であり、月経がない女性は、閉経後であり、妊娠のリスクがないとみなされる。月経中の５５歳未満の女性は、閉経前とみなされ、避妊を必要とする。無傷の子宮および卵巣を有し、月経がなく、過去２年以内に月経期間がなかった５５歳未満の女性は、測定された卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）およびエストラジオールを有する。値が閉経後の範囲にある場合、女性は閉経後とみなされ、妊娠のリスクがあるとはみなされない。
・書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力および署名する意思。
・早期乳がん（ステージ０、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩａ）と診断され、手術、化学療法、照射後少なくとも１２ヶ月であるが、内分泌療法またはＨＥＲ－２標的療法を受けている場合があり、乳がん診断後５年以内である女性
・活動性／再発性乳がんまたは他の重篤な慢性疾患の証拠なし
・患者報告転帰尺度情報システム（ＰＲＯＭＩＳ）成人バージョン（ｖ）２．０－認知機能４ａについて＜１２のスコアとして定義される、有意な認知愁訴を有すること
・地理的にアクセス可能であり、８～１０週間の期間の研究に参加することができる
・英語での評価調査完了能力
・推奨治療用量での発達中のヒト胎児に対するオキサロアセテートの効果は不明である。このため、妊娠の可能性のある女性は、研究参加前および研究参加期間中に適切な避妊（受胎調節バリア法；子宮内避妊器具［ＩＵＤ］；禁酒）を使用することに同意しなければならない。卵巣および／または子宮を摘出したあらゆる年齢の女性は、妊娠のリスクがなく、避妊を必要としない。女性が妊娠した場合、またはこの研究に参加している間に妊娠していると疑われる場合、女性はすぐに研究医師に知らせるべきである。閉経状態は、以下のように確立される：５５歳以上であり、月経がない女性は、閉経後であり、妊娠のリスクがないとみなされる。月経中の５５歳未満の女性は、閉経前とみなされ、避妊を必要とする。無傷の子宮および卵巣を有し、月経がなく、過去２年以内に月経期間がなかった５５歳未満の女性は、測定された卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）およびエストラジオールを有する。値が閉経後の範囲にある場合、女性は閉経後とみなされ、妊娠のリスクがあるとはみなされない。
・書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力および署名する意思。
【0178】
除外基準：
・計画された研究への参加を妨げるであろう実質的な身体的または感情的障害に寄与する別の重篤または慢性の医学的または精神医学的状態を有する。
・睡眠のための薬物、不安、疼痛のための麻薬、違法薬物または大麻の使用などの認知機能に干渉するであろう慢性薬物を服用すること。
・参加者は、いかなる他の治験剤も受けることはできない。
・オキサロアセテートと類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
・進行中または活動性感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件の遵守を制限するであろう精神疾患／社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されない併発疾患
・妊娠中または授乳中の女性は、この設定におけるオキサロアセテートの安全性が不明であるため、この研究から除外される。閉経後であると判定されない、無傷の子宮および卵巣を有するすべての女性に対して妊娠検査を実行する。
・計画された研究への参加を妨げるであろう実質的な身体的または感情的障害に寄与する別の重篤または慢性の医学的または精神医学的状態を有する。
・睡眠のための薬物、不安、疼痛のための麻薬、違法薬物または大麻の使用などの認知機能に干渉するであろう慢性薬物を服用すること。
・参加者は、いかなる他の治験剤も受けることはできない。
・オキサロアセテートと類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
・進行中または活動性感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件の遵守を制限するであろう精神疾患／社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されない併発疾患
・妊娠中または授乳中の女性は、この設定におけるオキサロアセテートの安全性が不明であるため、この研究から除外される。閉経後であると判定されない、無傷の子宮および卵巣を有するすべての女性に対して妊娠検査を実行する。
【0179】
主要転帰尺度：
１．がん療法の機能評価－認知機能と認識された認知障害（ＦＡＣＴ－ＣｏｇＰＣＩ）スコアの変化［時間枠：最大５７日目のベースライン］
１．がん療法の機能評価－認知機能と認識された認知障害（ＦＡＣＴ－ＣｏｇＰＣＩ）スコアの変化［時間枠：最大５７日目のベースライン］
【0180】
少なくとも４ポイントのＦＡＣＴ－Ｃｏｇ ＰＣＩの改善を有する患者は、陽性応答を有するとみなされる。応答割合は、点推定値および９５％の正確な二項信頼区間を使用してさらに特徴付けられる。
【0181】
副次転帰尺度：
１．有害事象の発生率［時間枠：最大５７日目］
有害事象共通用語規準バージョン４によって評価する。
１．有害事象の発生率［時間枠：最大５７日目］
有害事象共通用語規準バージョン４によって評価する。
【0182】
２．疲労［時間枠：５７日目］
多次元疲労症状項目表によって評価する。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、将来の治験の設計をサポートするための効果サイズとして要約される。
多次元疲労症状項目表によって評価する。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、将来の治験の設計をサポートするための効果サイズとして要約される。
【0183】
３．不眠症［時間枠：５７日目］
不眠症重症度指数によって評価する。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、将来の治験の設計をサポートするための効果サイズとして要約される。
不眠症重症度指数によって評価する。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、将来の治験の設計をサポートするための効果サイズとして要約される。
【0184】
４．うつ病症状［時間枠：５７日目］
患者報告転帰尺度情報システムによって評価する。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、将来の治験の設計をサポートするための効果サイズとして要約される。
患者報告転帰尺度情報システムによって評価する。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、将来の治験の設計をサポートするための効果サイズとして要約される。
【0185】
５．神経認知試験［時間枠：最大５７日目］
対象は、カリフォルニア言語学習テスト第２版、簡易視空間記憶テスト－改訂版、ゴールデンストループ、レイルメイキングテスト、言語流暢性、コナーズ連続性能テスト－ＩＩによって評価する。列挙されたすべてのスケールは、公開された基準データを使用することによって変換された個体スコアを有するので、測定単位は、列挙された試験について同じであり、より高いスコアは、より良好な性能を示す。
対象は、カリフォルニア言語学習テスト第２版、簡易視空間記憶テスト－改訂版、ゴールデンストループ、レイルメイキングテスト、言語流暢性、コナーズ連続性能テスト－ＩＩによって評価する。列挙されたすべてのスケールは、公開された基準データを使用することによって変換された個体スコアを有するので、測定単位は、列挙された試験について同じであり、より高いスコアは、より良好な性能を示す。
【0186】
臨床治験は、オキサロアセテートの新規な使用である乳がん患者の認知および筋疲労を治療するためのオキサロアセテート剤の使用方法の例を提供する。
【0187】
実施例１０
オキサロアセテートによって治療されたＣＯＶＩＤ－１９後疲労を有する患者の応答を評価する臨床治験が現在進行中である。疲労は、カルダー疲労スケール、疲労重症度スケール、およびＰＲＯＭＩＳ疲労ショートフォーム７ａによって評価される。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、効果サイズとして要約される。この研究は、二重盲検プラセボ対照試験として実行されており、患者の半数には活性薬物を投与し、残りの半数にはプラセボを投与した。この治験は、医薬品適正使用基準（ＧＣＰ）に関する医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインに準拠して実施されている。すべての患者は、スクリーニングする前に試験に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供した。
オキサロアセテートによって治療されたＣＯＶＩＤ－１９後疲労を有する患者の応答を評価する臨床治験が現在進行中である。疲労は、カルダー疲労スケール、疲労重症度スケール、およびＰＲＯＭＩＳ疲労ショートフォーム７ａによって評価される。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、効果サイズとして要約される。この研究は、二重盲検プラセボ対照試験として実行されており、患者の半数には活性薬物を投与し、残りの半数にはプラセボを投与した。この治験は、医薬品適正使用基準（ＧＣＰ）に関する医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインに準拠して実施されている。すべての患者は、スクリーニングする前に試験に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供した。
【0188】
組み入れ基準：
４．１．１ｒＲＴ ＰＣＲによって測定した際に、ウイルス消散が証明された少なくとも２ヶ月後の、初期感染診断ＣＯＶＩＤ－１９が消散した女性。
４．１．２活動性／再発性ＣＯＶＩＤ－１９または他の重篤な慢性疾患の証拠なし。
４．１．３疲労質問票で４以上の二峰性スコアとして定義される有意な疲労愁訴を有する。
４．１．４地理的にアクセス可能であるか、または実質的にフォームに記入することができ、６～１０週間の期間の研究に参加することができる。
４．１．５＞１８歳かつ６５歳未満の年齢。
４．１．６英語での評価調査完了能力。
４．１．７推奨治療用量での発達中のヒト胎児に対するオキサロアセテートの効果は不明である。このため、妊娠の可能性のある女性は、研究参加前および研究参加期間中に適切な避妊（受胎調節バリア法；ＩＵＤ；禁酒）を使用することに同意しなければならない。卵巣および／または子宮を摘出したあらゆる年齢の女性は、妊娠のリスクがなく、避妊を必要としない。女性が妊娠した場合、またはこの研究に参加している間に妊娠していると疑われる場合、女性はすぐに研究医師に知らせるべきである。
閉経状態は、以下のように確立される：５５歳以上であり、月経がない女性は、閉経後であり、妊娠のリスクがないとみなされる。月経中の５５歳未満の女性は、閉経前とみなされ、避妊を必要とする。無傷の子宮および卵巣を有し、月経がなく、過去２年以内に月経期間がなかった５５歳未満の女性は、測定されたＦＳＨおよびエストラジオールを有する。値が閉経後の範囲にある場合、女性は閉経後とみなされ、妊娠のリスクがあるとはみなされない。
４．１．８書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力および署名する意思。
４．１．９臨床的うつ病の診断なし
４．１．１０オキサロアセテートサプリメントを服用していない。
４．１．１ｒＲＴ ＰＣＲによって測定した際に、ウイルス消散が証明された少なくとも２ヶ月後の、初期感染診断ＣＯＶＩＤ－１９が消散した女性。
４．１．２活動性／再発性ＣＯＶＩＤ－１９または他の重篤な慢性疾患の証拠なし。
４．１．３疲労質問票で４以上の二峰性スコアとして定義される有意な疲労愁訴を有する。
４．１．４地理的にアクセス可能であるか、または実質的にフォームに記入することができ、６～１０週間の期間の研究に参加することができる。
４．１．５＞１８歳かつ６５歳未満の年齢。
４．１．６英語での評価調査完了能力。
４．１．７推奨治療用量での発達中のヒト胎児に対するオキサロアセテートの効果は不明である。このため、妊娠の可能性のある女性は、研究参加前および研究参加期間中に適切な避妊（受胎調節バリア法；ＩＵＤ；禁酒）を使用することに同意しなければならない。卵巣および／または子宮を摘出したあらゆる年齢の女性は、妊娠のリスクがなく、避妊を必要としない。女性が妊娠した場合、またはこの研究に参加している間に妊娠していると疑われる場合、女性はすぐに研究医師に知らせるべきである。
閉経状態は、以下のように確立される：５５歳以上であり、月経がない女性は、閉経後であり、妊娠のリスクがないとみなされる。月経中の５５歳未満の女性は、閉経前とみなされ、避妊を必要とする。無傷の子宮および卵巣を有し、月経がなく、過去２年以内に月経期間がなかった５５歳未満の女性は、測定されたＦＳＨおよびエストラジオールを有する。値が閉経後の範囲にある場合、女性は閉経後とみなされ、妊娠のリスクがあるとはみなされない。
４．１．８書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力および署名する意思。
４．１．９臨床的うつ病の診断なし
４．１．１０オキサロアセテートサプリメントを服用していない。
【0189】
除外基準：
４．２．１計画された研究への参加を妨げるであろう実質的な身体的または感情的障害に寄与する別の重篤または慢性の医学的または精神医学的状態を有する。
４．２．２睡眠のための薬物、不安、疼痛のための麻薬、違法な医療食品または大麻の使用などの認知機能に干渉するであろう慢性薬物を服用すること。
４．２．３参加者は、いかなる他の治験剤も受けることができない。
４．２．４オキサロアセテートと類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
４．２．５ＣＯＶＩＤ－１９または他のウイルスの進行中または活動性感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件の遵守を制限するであろう精神疾患／社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されない併発疾患。
４．２．６妊娠中または授乳中の女性は、この設定におけるオキサロアセテートの安全性が不明であるため、この研究から除外される。節４．１．７に記載されているように、閉経後であると判定されない、無傷の子宮および卵巣を有するすべての女性に対して妊娠検査を実行する。
４．２．１計画された研究への参加を妨げるであろう実質的な身体的または感情的障害に寄与する別の重篤または慢性の医学的または精神医学的状態を有する。
４．２．２睡眠のための薬物、不安、疼痛のための麻薬、違法な医療食品または大麻の使用などの認知機能に干渉するであろう慢性薬物を服用すること。
４．２．３参加者は、いかなる他の治験剤も受けることができない。
４．２．４オキサロアセテートと類似の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
４．２．５ＣＯＶＩＤ－１９または他のウイルスの進行中または活動性感染、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、または研究要件の遵守を制限するであろう精神疾患／社会的状況を含むがこれらに限定されない制御されない併発疾患。
４．２．６妊娠中または授乳中の女性は、この設定におけるオキサロアセテートの安全性が不明であるため、この研究から除外される。節４．１．７に記載されているように、閉経後であると判定されない、無傷の子宮および卵巣を有するすべての女性に対して妊娠検査を実行する。
【0190】
この臨床治験は、オキサロアセテートの新規な使用であるＣＯＶＩＤ－１９後疲労を有する患者における認知および筋疲労を治療するためのオキサロアセテート剤の使用方法の例を提供する。
【0191】
ＣＯＶＩＤ－１９後に「ロングホール」疲労を平均６ヶ月間患っている１８人の患者が臨床治験に募集された。各患者は、５００ｍｇのオキサロアセテート（０ｘａｌｏａｃｅｔａｔｅ）ＢＩＤを６週間経口投与された。カルダー疲労スケールによって測定したところ、６週間で疲労はベースラインから４５％減少した（Ｐ＜０．００５）。他の疲労スケールもこの結果を裏付けた。疲労重症度スケールは、ベースラインから疲労の１５％の減少を示した（Ｐ＜０．００５）。視覚的アナログ疲労スケールは、５６％の減少を示した（Ｐ＜０．０５）。ＰＲＯＭＩＳ疲労ショートフォーム７ａは、ベースラインと比較して疲労の２１％の減少を示した（Ｐ＜０．００５）。臨床治験データの結果を図１に示す。
【0192】
治験中に有意な有害事象はなかった。これらの患者は、平均６ヶ月間疲労していたので、ＭＥ／ＣＦＳの基準を満たす。ＭＥ／ＣＦＳ患者に対するプラセボ効果は、非常に低い効果として確立されており、経口薬を使用したカルダー疲労スコアによって測定した際に５．９％である。（Ｃｈｏ ＨＪ，Ｈｏｔｏｐｆ Ｍ，Ｗｅｓｓｅｌｙ ＳＴｈｅ ｐｌａｃｅｂｏ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓＰｓｙｃｈｏｓｏｍ Ｍｅｄ２００５；６７（２）：３０１－１３．）。持続性疲労を有するロングホールＣＯＶＩＤ－１９患者の改善は、過去のプラセボで予想され得るよりも７倍高かった。したがって、オキサロアセテートは、ロングホールＣＯＶＩＤ－１９残留疲労の治療に有効であることが示されている。
【0193】
実施例１１
オキサロアセテートによって治療された重症筋無力症疲労を有する患者の応答を評価する第１相治験が計画されている。疲労は、カルダー疲労スケール、疲労重症度スケール、およびＰＲＯＭＩＳ疲労ショートフォーム７ａによって評価される。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、効果サイズとして要約される。
オキサロアセテートによって治療された重症筋無力症疲労を有する患者の応答を評価する第１相治験が計画されている。疲労は、カルダー疲労スケール、疲労重症度スケール、およびＰＲＯＭＩＳ疲労ショートフォーム７ａによって評価される。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、効果サイズとして要約される。
【0194】
この臨床治験は、オキサロアセテートの新規な使用である重症筋無力症疲労を有する患者における認知および筋疲労を治療するためのオキサロアセテート剤の使用方法の例を提供する。
【0195】
実施例１２
ＭＥ／ＣＦＳを有する患者の応答を評価する第２相試験が進行中である。疲労は、カルダー疲労スケール、疲労重症度スケール、およびＰＲＯＭＩＳ疲労ショートフォーム７ａによって評価される。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、効果サイズとして要約される。この研究は、二重盲検プラセボ対照試験として実行されており、患者の半数には活性薬物を投与し、残りの半数にはプラセボを投与した。この治験は、医薬品適正使用基準（ＧＣＰ）に関する医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインに準拠して実施されている。すべての患者は、スクリーニングする前に研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供する。
ＭＥ／ＣＦＳを有する患者の応答を評価する第２相試験が進行中である。疲労は、カルダー疲労スケール、疲労重症度スケール、およびＰＲＯＭＩＳ疲労ショートフォーム７ａによって評価される。スコアは、平均値として要約され、標準偏差および信頼区間が計算される。変化はまた、効果サイズとして要約される。この研究は、二重盲検プラセボ対照試験として実行されており、患者の半数には活性薬物を投与し、残りの半数にはプラセボを投与した。この治験は、医薬品適正使用基準（ＧＣＰ）に関する医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）のガイドラインに準拠して実施されている。すべての患者は、スクリーニングする前に研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを提供する。
【0196】
組み入れ基準
ＭＥ／ＣＦＳの診断のための福田基準および国際コンセンサス基準（ＩＣＣ）を、本研究における組み入れ基準として適用した。
ＭＥ／ＣＦＳの診断のための福田基準および国際コンセンサス基準（ＩＣＣ）を、本研究における組み入れ基準として適用した。
【0197】
診断ＭＥのためのＩＣＣは、ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｃｒｉｔｅｒｉａ，ＩＣＣ，Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ（２０１１）Ｖｏｌｕｍｅ ２７０，Ｉｓｓｕｅ ４ Ｐａｇｅｓ ２９５－４００）（４９）に提示されており、以前に使用されたＦｕｋｕｄａ（Ｆｕｋｕｄａ ｅｔ ａｌ（１９９４）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；１２１：９５３－９５９）（５０）およびＣａｎａｄｉａｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ １１（１）：７－１１５）．（５１）の更新である。
【0198】
患者集団
患者は、米国で募集されることになっており、最初は１８歳～７０歳までの合計８０人の女性である。
患者は、米国で募集されることになっており、最初は１８歳～７０歳までの合計８０人の女性である。
【0199】
除外基準
オキサロアセテートに干渉しないことが知られている／判断されている薬物は、許可されない。許可されなかった薬物は、抗てんかん薬または抗精神病薬であった。
オキサロアセテートに干渉しないことが知られている／判断されている薬物は、許可されない。許可されなかった薬物は、抗てんかん薬または抗精神病薬であった。
【0200】
活性物質乱用の患者、妊婦、避妊薬を服用していない妊娠可能年齢の女性、および臨床的に重要であると判断された異常な検査パラメータ（例えば、Ｈｂ、白血球数、電解質、肝臓および腎臓の機能の試験、ＴＳＨ、Ｔ４、Ｂ１２、葉酸）を有する患者は、受け入れられない。
【0201】
不安定な療法は、許容されないが、安定した療法は、許容される。安定した療法は、研究の少なくとも６ヶ月前に開始し、研究期間中不変であり続けたと定義される。そのような療法の例は、抗うつ剤による治療である。催眠薬および抗不安薬を用いた他の安定した療法も、それらが製造業者によって推奨される用量で与えられた場合に許容された。
【0202】
さらに、ＮＳＡＩＤ、例えばアセチルサリチル酸、パラセタモールおよびデュロキセチンなどの鎮痛剤、ならびに安定した降圧療法が許容される。他の病状のための急性または慢性薬物は、臨床判断に基づいて許容される。
【0203】
治験責任医師の裁量により、時折、市販薬（ＯＴＣ）を使用することが許可される。
【0204】
ＯＴＣであろうと処方薬であろうと、すべての併用薬に注意する。
【0205】
臨床治験は、オキサロアセテートの新規な使用である、筋痛性脳脊髄炎／慢性疲労症候群（ＭＥ／ＣＦＳ）疲労を有する患者における認知および筋疲労を治療するためのオキサロアセテート剤の使用方法の例を提供する。
【0206】
ＭＥ／ＣＦＳを有する６９人の患者を臨床治験に登録した。経口オキサロアセテートの３つの投与量レベルを調べた。
・５００ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）Ｎ＝２２、平均疾患時間６．７年、６８％女性
・１，０００ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）Ｎ＝２５、平均疾患時間５．７年、８０％女性
・１，０００ｍｇ１日３回（ＴＩＤ）Ｎ＝２２、平均疾患時間９．１歳、８６．４％女性
・５００ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）Ｎ＝２２、平均疾患時間６．７年、６８％女性
・１，０００ｍｇ１日２回（ＢＩＤ）Ｎ＝２５、平均疾患時間５．７年、８０％女性
・１，０００ｍｇ１日３回（ＴＩＤ）Ｎ＝２２、平均疾患時間９．１歳、８６．４％女性
【0207】
図２は、測定可能な疲労対投与量レベルおよび時間の結果をグラフで示す。
【0208】
すべての投与量レベルは、検証されたカルダー疲労スケールによって測定される際に、２週間で疲労の有意な減少を示した。同様に重要なことに、オキサロアセテートの連続投薬は、疲労をさらに減少させた。平均の疲労減少は、５００ｍｇＢＩＤの低用量で２週間のベースライン疲労から１５．３％の減少から１，０００ｍｇＴＩＤの高用量で疲労の１７．５％の減少までの範囲であり、より高い投与量での改善を示した。６週間で、平均改善は、５００ｍｇＢＩＤでの疲労の２１．９％の減少から１，０００ｍｇＢＩＤでの疲労の３０．２％の減少までの範囲であった。
【0209】
研究で記録された重篤な有害作用はなかった。４人の患者が消化不良を経験し、これはオキサロアセテートを食物と共に服用することによって解消された。１人の患者が不眠症を経験し、これは投薬スケジュールを夕食ではなく朝食および昼食に移すことによって解消された。
【0210】
ＭＥ／ＣＦＳ患者の履歴データをプラセボ比較として使用した。（Ｃｈｏ ＨＪ，Ｈｏｔｏｐｆ Ｍ，Ｗｅｓｓｅｌｙ ＳＴｈｅ ｐｌａｃｅｂｏ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓＰｓｙｃｈｏｓｏｍ Ｍｅｄ２００５；６７（２）：３０１－１３．）。ＭＥ／ＣＦＳ患者における経口プラセボによる疲労治療をカルダー疲労スケールで測定したところ、プラセボ効果は、５．９％であることが示された。他の多くの研究は、ＭＥ／ＣＦＳ患者におけるプラセボ効果が非常に小さいことを示している。研究における患者の７６．８％が過去のプラセボよりも改善した。オキサロアセテートで見られたすべての改善の平均は、過去のプラセボの３倍～５倍の範囲であったため、オキサロアセテートは、ＭＥ／ＣＦＳにおける病的疲労の治療に有効であることが示されている。
【0211】
この研究からのデータに基づいて、５００ｍｇのオキサロアセテートカプセルを提供する市販の「医療食品」製品が本発明者によって上市された。さらなる情報は、ｈｔｔｐ：／／ＯｘａｌｏａｃｅｔａｔｅＣＦＳ．ｃｏｍにある。
【0212】
実施例１３
再発性のステージ４の多形神経膠芽腫を有するがん患者は、進行中の疾患の一部として著しい疲労に遭遇した。がんは継続したが、毎日６，０００ｍｇのオキサロアセテートを服用すると、がんに関連する疲労が疾患の消散前に改良された。患者は、いかなる有意な有害事象もなくこの投与量を１年間継続した。
再発性のステージ４の多形神経膠芽腫を有するがん患者は、進行中の疾患の一部として著しい疲労に遭遇した。がんは継続したが、毎日６，０００ｍｇのオキサロアセテートを服用すると、がんに関連する疲労が疾患の消散前に改良された。患者は、いかなる有意な有害事象もなくこの投与量を１年間継続した。
【0213】
病的疲労は、がんにおいて一般的であるので、がん患者の疲労を改良するためのオキサロアセテートの予想外かつ新規な使用である。
【0214】
実施例１４
ステージ２の原発性前立腺がんを有するがん患者は、著しい疲労を経験した。１，０００ｍｇのオキサロアセテートを毎日投薬すると、病的疲労が改良された。患者は、現在４年間病的疲労を解消することができ、投与量を継続している。この患者では、この投与量で副作用は認められなかった。
ステージ２の原発性前立腺がんを有するがん患者は、著しい疲労を経験した。１，０００ｍｇのオキサロアセテートを毎日投薬すると、病的疲労が改良された。患者は、現在４年間病的疲労を解消することができ、投与量を継続している。この患者では、この投与量で副作用は認められなかった。
【0215】
実施例１５
ステージ４の原発性肝細胞癌を有するがん患者は、著しい疲労を経験し、がんの進行により、入院した。患者は、１日当たり３，０００ｍｇの投与量のオキサロアセテートを開始し、疲労の有意な減少に気付いた。患者は、副作用なしにこの投与量を１０ヶ月間継続することができた。
ステージ４の原発性肝細胞癌を有するがん患者は、著しい疲労を経験し、がんの進行により、入院した。患者は、１日当たり３，０００ｍｇの投与量のオキサロアセテートを開始し、疲労の有意な減少に気付いた。患者は、副作用なしにこの投与量を１０ヶ月間継続することができた。
【0216】
実施例１６
ステージ４の乳がんを有するがん患者は、病的疲労を経験した。彼女は、１日当たり１，０００ｍｇの投与量のオキサロアセテートを開始し、３日後に疲労の有意な減少に気付いた。患者は、オキサロアセテートの投与量を２年間継続することができた。
ステージ４の乳がんを有するがん患者は、病的疲労を経験した。彼女は、１日当たり１，０００ｍｇの投与量のオキサロアセテートを開始し、３日後に疲労の有意な減少に気付いた。患者は、オキサロアセテートの投与量を２年間継続することができた。
【0217】
実施例１７
ステージ３の結腸がんを有するがん患者は、病的疲労を経験した。彼は、１日当たり１，０００ｍｇの投与量のオキサロアセテート（５００ｍｇＢＩＤ）を開始し、疲労の有意な減少に気付いた。患者は、疲労なしが継続し、がんが寛解し、疲労もなかった。
ステージ３の結腸がんを有するがん患者は、病的疲労を経験した。彼は、１日当たり１，０００ｍｇの投与量のオキサロアセテート（５００ｍｇＢＩＤ）を開始し、疲労の有意な減少に気付いた。患者は、疲労なしが継続し、がんが寛解し、疲労もなかった。
【0218】
実施例１８
アルツハイマー病の患者は、著しい筋疲労および精神疲労を経験した。患者の介護者／娘／医療専門家からの患者に対する証明書は、オキサロアセテートが患者の精神的および身体的な病的疲労を有意に減少させることを示す。証明書を以下に示す。
私の名前は、Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｐｅｔｅｒｓｏｎです。私は、ＨｅａｌｔｈＡｃｔｉｖａｔｏｒの創設者兼ＣＥＯです。私はアルツハイマー病と診断された母を治療する方法を探していました。私の文献レビューによると、可能性のある治療の１つとしてカロリー制限があることが示されていましたが、これは母にとって魅力的な行動方針とは思えませんでした。私は、オキサロ酢酸が私の母の食事を妨げることなくカロリー制限を模倣する働きをすることをＡｌａｎ Ｃａｓｈ氏の調査で気付かされました。私は、Ｃａｓｈ氏から入手した市販品の「ｂｅｎａＧｅｎｅ」を母に使い始めました。
２グラム／日（１日当たり２０カプセル）のオキサロアセテートを摂取して３ヶ月後、次のような肯定的な事象が見られました：
・記憶力も気分も良くなり、例えば、彼女は、今では時々私に感謝することを忘れずに、必要に応じて謝罪することもあります。これは新しいことで、そうした行動は１年以上前からなくなっていました。
・彼女はまた、しばらくしていなかった壁掛けカレンダーの日付に線を引くことを再び始めました。
これらはほんの一例です。彼女は、全体的に良くなっているだけで、大きな変化ではありませんが、彼女の介護者である私にとっては重要なことであり、私の生活をとても楽にしてくれます。
さらに１ヶ月後、私は次のような変化に気付きました：
・物がどこにあるかをよく覚えている
・今後の出来事をよく覚えている
・（おそらく混乱が原因で）怒ることが少なくなった
・必要に応じて感謝と謝罪をよくする（以前はやめていた）
・他人のニーズをよく意識する
・私の助けがなくても、自分で楽しめるようになった
・個人の衛生観念がよくなった
これらを測定するのは難しいですが、私は毎日彼女に会っているので、違いを見分けることができます。彼女の声もよく聞こえ、以前の彼女のようになることが多くなりました。
オキサロアセテート（ｂｅｎａＧｅｎｅ）を摂取して２年後、彼女は退行したので、私は治療を中止しました。これによって彼女のアルツハイマー病が治癒したわけではありませんが、ｂｅｎａＧｅｎｅを服用することが、彼女がメモリーケアに入るのを２４ヶ月遅延させ、私たち家族は少なくとも１８，０００ドルほどを節約することができました。
私がオキサロアセテート（ｂｅｎａＧｅｎｅ）で母を助けることができたのは間違いなく、オキサロアセテートがカロリー制限の模倣物質として機能することを示したＡｌａｎ Ｃａｓｈ氏の研究のおかげであり、カロリー制限がアルツハイマー病を改善することが知られていたからです。
敬具
Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｐｅｔｅｒｓｏｎ 日付：２０１５年９月２１日
アルツハイマー病の患者は、著しい筋疲労および精神疲労を経験した。患者の介護者／娘／医療専門家からの患者に対する証明書は、オキサロアセテートが患者の精神的および身体的な病的疲労を有意に減少させることを示す。証明書を以下に示す。
私の名前は、Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｐｅｔｅｒｓｏｎです。私は、ＨｅａｌｔｈＡｃｔｉｖａｔｏｒの創設者兼ＣＥＯです。私はアルツハイマー病と診断された母を治療する方法を探していました。私の文献レビューによると、可能性のある治療の１つとしてカロリー制限があることが示されていましたが、これは母にとって魅力的な行動方針とは思えませんでした。私は、オキサロ酢酸が私の母の食事を妨げることなくカロリー制限を模倣する働きをすることをＡｌａｎ Ｃａｓｈ氏の調査で気付かされました。私は、Ｃａｓｈ氏から入手した市販品の「ｂｅｎａＧｅｎｅ」を母に使い始めました。
２グラム／日（１日当たり２０カプセル）のオキサロアセテートを摂取して３ヶ月後、次のような肯定的な事象が見られました：
・記憶力も気分も良くなり、例えば、彼女は、今では時々私に感謝することを忘れずに、必要に応じて謝罪することもあります。これは新しいことで、そうした行動は１年以上前からなくなっていました。
・彼女はまた、しばらくしていなかった壁掛けカレンダーの日付に線を引くことを再び始めました。
これらはほんの一例です。彼女は、全体的に良くなっているだけで、大きな変化ではありませんが、彼女の介護者である私にとっては重要なことであり、私の生活をとても楽にしてくれます。
さらに１ヶ月後、私は次のような変化に気付きました：
・物がどこにあるかをよく覚えている
・今後の出来事をよく覚えている
・（おそらく混乱が原因で）怒ることが少なくなった
・必要に応じて感謝と謝罪をよくする（以前はやめていた）
・他人のニーズをよく意識する
・私の助けがなくても、自分で楽しめるようになった
・個人の衛生観念がよくなった
これらを測定するのは難しいですが、私は毎日彼女に会っているので、違いを見分けることができます。彼女の声もよく聞こえ、以前の彼女のようになることが多くなりました。
オキサロアセテート（ｂｅｎａＧｅｎｅ）を摂取して２年後、彼女は退行したので、私は治療を中止しました。これによって彼女のアルツハイマー病が治癒したわけではありませんが、ｂｅｎａＧｅｎｅを服用することが、彼女がメモリーケアに入るのを２４ヶ月遅延させ、私たち家族は少なくとも１８，０００ドルほどを節約することができました。
私がオキサロアセテート（ｂｅｎａＧｅｎｅ）で母を助けることができたのは間違いなく、オキサロアセテートがカロリー制限の模倣物質として機能することを示したＡｌａｎ Ｃａｓｈ氏の研究のおかげであり、カロリー制限がアルツハイマー病を改善することが知られていたからです。
敬具
Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｐｅｔｅｒｓｏｎ 日付：２０１５年９月２１日
【0219】
上記の例は、病的精神疲労の減少における有効性を示す。
【0220】
実施例１９
線維筋痛症と診断された患者は、著しい疲労を有していた。オキサロアセテートを開始すると、彼女は、１日当たり１００ｍｇのオキサロアセテートの２カプセルで改善に気付いた。彼女は、１日当たり６カプセルに投与量を増やし、疲労の５０％超の改善が分かった。
線維筋痛症と診断された患者は、著しい疲労を有していた。オキサロアセテートを開始すると、彼女は、１日当たり１００ｍｇのオキサロアセテートの２カプセルで改善に気付いた。彼女は、１日当たり６カプセルに投与量を増やし、疲労の５０％超の改善が分かった。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】