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特表2024-503661（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-26
(54)【発明の名称】（Ｓ）－１－（１－アクリロイルピロリジン－３－イル）－３－（（３，５－ジメトキシフェニル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 403/04 20060101AFI20240119BHJP
A61K 31/4155 20060101ALN20240119BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20240119BHJP
【ＦＩ】
C07D403/04 CSP
A61K31/4155
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023541960
(86)(22)【出願日】2022-01-10
(85)【翻訳文提出日】2023-07-11
(86)【国際出願番号】 CN2022071116
(87)【国際公開番号】W WO2022152090
(87)【国際公開日】2022-07-21
(31)【優先権主張番号】63/136,536
(32)【優先日】2021-01-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】516095419
【氏名又は名称】ベイジン・イノケア・ファーマ・テク・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｂｅｉｊｉｎｇ ＩｎｎｏＣａｒｅ Ｐｈａｒｍａ Ｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
【住所又は居所原語表記】Ｂｌｄｇ．８，Ｎｏ．８ Ｌｉｆｅ Ｐａｒｋ Ｒｄ．，ＺＧＣ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ，Ｃｈａｎｇｐｉｎｇ Ｄｉｓｔ．，Ｂｅｉｊｉｎｇ，ＰＲＣ，１０２２０６
(74)【代理人】
【識別番号】110003708
【氏名又は名称】弁理士法人鈴榮特許綜合事務所
(72)【発明者】
【氏名】パン、イーチョン
(72)【発明者】
【氏名】チェン、シャンヤン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB02
4C063CC22
4C063DD03
4C063EE01
4C063EE05
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC36
4C086GA07
4C086GA16
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）を１ｋｇを超えるスケールで製造する方法に関する。この方法は、安全で堅牢な化合物Ｉを、良好な収率及び少なくとも９５％の純度で提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）の製造方法であって、(ａ) １種以上の適切な溶媒中、１種以上の触媒と第一の塩基の存在下、５０～１４０℃で、４と７を反応させて５を得る工程
【化1】
(ｂ) ５の保護基を酸で除去して、６又はその塩を得る工程；
【化2】
【化3】
【請求項2】
(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）の製造方法であって、(ａ) １種以上の適切な溶媒中、１種以上の触媒と第一の塩基の存在下、５０～１４０℃で、４と７を反応させて５を得る工程
【化4】
(ｂ) ５の保護基を酸で除去して、６又はその塩を得る工程；
【化5】
【化6】
(ｄ) ８を第二の塩基と反応させて、化合物Ｉを得る工程；
【化7】
【請求項3】
前記工程(ａ)における１種以上の触媒は、パラジウム含有触媒、銅（Ｉ）含有触媒及びその組合せからなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記パラジウム含有触媒は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）又は[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記パラジウム含有触媒は無機パラジウム化合物である、請求項３に記載の方法。
【請求項6】
前記銅（Ｉ）含有触媒は、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ又はＣｕＣＮである、請求項３に記載の方法。
【請求項7】
前記工程(ｂ)における酸は強酸である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項8】
前記酸はＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４、p-トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
化合物４の製造方法であって、(ａ) アゾジカルボン酸試薬及び有機ホスフィン化合物の存在下で１と９を反応させて２を得る工程
【化8】
(ｂ) ２をＣＨ３ＮＨ２と反応させて３を得る工程；
【化9】
【化10】
【請求項10】
前記アゾジカルボン酸試薬が、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（ＤＢＡＤ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記有機ホスフィン化合物が、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン又はトリブチルホスフィンである、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
【化11】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、概して、がんの治療のために現在臨床試験中のＦＧＦＲ阻害剤である(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造方法、及び当該方法で使用する中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の強力な阻害剤である。化合物Ｉは、がん、炎症及び他のＦＧＦＲ関連疾患の治療に有用である（国際公開第2018/049781号）。国際公開第2018/049781号（実施例２１）は、約１ｇの化合物Ｉを製造する合成経路を開示している。
【0003】
化合物Ｉを製造する、効率的でスケーラブルであり、純度が制御された方法、特に１ｋｇを超える規模で化合物Ｉを製造する方法が必要である。
【発明を実施するための形態】
【0004】
発明の詳細な説明
本発明は、(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）を高純度かつ良好な収率で製造する方法に関する。この方法は大規模生産（０．５ｋｇ以上、好ましくは１ｋｇ以上、２ｋｇ以上又は５ｋｇ以上）に適している。この方法は、純度９０％以上、９５％以上、９８％以上又は９９％以上の化合物Ｉを提供する。
本発明は、(S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）を高純度かつ良好な収率で製造する方法に関する。この方法は大規模生産（０．５ｋｇ以上、好ましくは１ｋｇ以上、２ｋｇ以上又は５ｋｇ以上）に適している。この方法は、純度９０％以上、９５％以上、９８％以上又は９９％以上の化合物Ｉを提供する。
【0005】
【化1】
【0006】
第一の側面では、本発明は、化合物Ｉの製造方法を提供する。この方法は、
(ａ) １種以上の適切な触媒、１種以上の適切な塩基及び１種以上の溶媒の存在下、５０～１４０℃で、４と７を薗頭カップリングさせて５を得る工程、
(ａ) １種以上の適切な触媒、１種以上の適切な塩基及び１種以上の溶媒の存在下、５０～１４０℃で、４と７を薗頭カップリングさせて５を得る工程、
【0007】
【化2】
【0008】
（式中、ＰＧは、tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は2-(トリメチルシリル)エトキシメチル（ＳＥＭ）からなる保護基、好ましくはＢｏｃであり、Ｘは脱離基、好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）
(ｂ) １種以上の適切な溶媒中、適切な酸（例．塩酸）を用いて５を脱保護し、ＰＧを置換して６又はその塩（例．塩酸塩）を得る工程、
(ｂ) １種以上の適切な溶媒中、適切な酸（例．塩酸）を用いて５を脱保護し、ＰＧを置換して６又はその塩（例．塩酸塩）を得る工程、
【0009】
【化3】
【0010】
(ｃ) １種以上の適切な溶媒中、１種以上の適切な塩基の存在下で、６又はその塩を塩化アクリロイルでアミド化して化合物Ｉを得る工程、
を含む。
を含む。
【0011】
【化4】
【0012】
工程(ａ)では、塩基及び１、２種の触媒の存在下で、末端アルキンとヘテロアリールハロゲン化物とを反応させる薗頭カップリングを行う。４を５に変換するために、低酸素含量（＜２％）の窒素雰囲気の反応容器内で、１種以上の適切な溶媒中、出発物質４及び７、１種以上の適切な触媒、並びに１種以上の適切な塩基を混合して、５を得る。反応温度は、５０～１４０℃、５０～１２０℃、５０～１１０℃又は６０～１２０℃、好ましくは６５～８５℃である。反応時間は、通常、８～４８時間である。
【0013】
この出願で使用する適切な触媒は、パラジウム含有触媒、銅（Ｉ）含有触媒、又は１種以上のパラジウム含有触媒と１種以上の銅（Ｉ）含有触媒の組合せから選択できる。パラジウム含有触媒には、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）といった有機パラジウム化合物、及び、Ｐｈ３Ｐ、Ｐ（ｔＢｕ）３、ＰＰｈ２Ｃｙ、Ｃｙ３Ｐ－ＨＢＦ４及びＢＩＮＡＰといったさまざまな配位子と配位したＰｄ（ＯＡｃ）２を含む無機パラジウム化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。銅（Ｉ）含有触媒には、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩ及びＣｕＣＮ等のＣｕ（Ｉ）塩、好ましくはＣｕＩが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0014】
工程(ａ)で使用する適切な塩基には、アミン（例．トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）、N-メチルモルホリン）、ピリジン及び置換ピリジンなどの有機塩基、並びに、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｌｉ３ＰＯ４、Ｌｉ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４、Ｋ２ＨＰＯ４、ＬｉＦ、ＮａＦ、ＫＦ及びＣｓＦなどの無機塩基が含まれる。
【0015】
工程(ａ)で使用する適切な溶媒は、有機溶媒、水、又は１種以上の有機溶媒と水の混合物から選択できる。有機溶媒には、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトン、ブタン-2-オン等が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0016】
工程(ｂ)では、適切な酸を加えて５から保護基を除去し、６又はその塩を得る。
【0017】
適切な酸にはＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＣｌＯ４、p-トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸といった強酸が含まれる。好ましい酸はＨＣｌである。
【0018】
工程(ｂ)で使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、アセトン等から選択できるが、これらに限定されるものではない。
【0019】
工程(ｃ)では、６又はその塩を、１種以上の適切な溶媒中、塩基の存在下、０～３０℃で１～２４時間、塩化アクリロイルと反応させて化合物Ｉを得る。
【0020】
工程(ｃ)で使用する適切な塩基には、アミン（例．トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））などの有機塩基、及び、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｌｉ３ＰＯ４、Ｌｉ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４及びＫ２ＨＰＯ４などの無機塩基が含まれる。
【0021】
工程(ｃ)で使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、アセトニトリル、水等から選択できるが、これらに限定されるものではない。
【0022】
第二の側面では、本発明は、化合物Ｉの別の製造方法を提供する。この方法は、６を化合物Ｉに変換する連続した２工程を除いて、第一の方法に類似する。第二の製造方法は、
(ａ) １種以上の適切な触媒、１種以上の適切な塩基及び１種以上の溶媒の存在下、５０～１４０℃で、４と７を薗頭カップリングさせて５を得る工程、
(ａ) １種以上の適切な触媒、１種以上の適切な塩基及び１種以上の溶媒の存在下、５０～１４０℃で、４と７を薗頭カップリングさせて５を得る工程、
【0023】
【化5】
【0024】
（式中、ＰＧは、tert-ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）又は2-(トリメチルシリル)エトキシメチル（ＳＥＭ）からなる保護基、好ましくはＢｏｃであり、Ｘは脱離基、好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）
(ｂ) １種以上の溶媒中、適切な酸（例．塩酸）を用いて５を脱保護し、６又はその塩（例．塩酸塩）を得る工程、
(ｂ) １種以上の溶媒中、適切な酸（例．塩酸）を用いて５を脱保護し、６又はその塩（例．塩酸塩）を得る工程、
【0025】
【化6】
【0026】
(ｃ) １種以上の適切な溶媒中、１種以上の適切な塩基の存在下で、６又はその塩を3-クロロプロピオン酸クロリドでアミド化して８を得る工程、
【0027】
【化7】
【0028】
(ｄ) １種以上の適切な溶媒中で、１種以上の適切な塩基により８の脱離反応を行い、化合物Ｉを得る工程、
【0029】
【化8】
【0030】
を含む。
【0031】
第二の製法の工程(ａ)及び(ｂ)の詳細は第一の方法と同じであるが、工程(ｃ)及び(ｄ)が異なる。
【0032】
工程(ｃ)では、６又はその塩を、１種以上の適切な溶媒中、塩基の存在下、－１０～３０℃で０．５～４８時間、3-クロロプロピオン酸クロリドと反応させて８を得る。
【0033】
工程(ｃ)で使用する適切な塩基には、アミン（例．トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））などの有機塩基、及び、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｌｉ３ＰＯ４、Ｌｉ２ＨＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、Ｋ３ＰＯ４及びＫ２ＨＰＯ４などの無機塩基が含まれる。
【0034】
工程(ｃ)で使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、アセトニトリル、水等から選択できるが、これらに限定されるものではない。
【0035】
工程(ｄ)では、８は、１種以上の適切な溶媒中で、１種以上の適切な塩基により、約－３～３０℃で１～３６時間、脱離反応を受けて、水素原子と塩素原子が脱離して二重結合が形成され、化合物Ｉが得られる。
【0036】
工程(ｄ)で使用する適切な塩基には、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（ＤＢＵ）、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｌｉ３ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ４及びＫ３ＰＯ４が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0037】
工程(ｄ)で使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトン、アセトニトリル、水等から選択できるが、これらに限定されるものではない。
【0038】
本発明は、上記２種類の方法の出発物質４の製造方法も提供する。この方法は、
(ａ) １種以上の適切な溶媒中、アゾジカルボン酸試薬及び有機ホスフィン化合物の存在下で、１と９の光延反応により、アルコール９を２に変換する工程、
(ａ) １種以上の適切な溶媒中、アゾジカルボン酸試薬及び有機ホスフィン化合物の存在下で、１と９の光延反応により、アルコール９を２に変換する工程、
【0039】
【化9】
【0040】
（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ又はＳＥＭからなる保護基、好ましくはＢｏｃであり、Ｘは脱離基、好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩである）
(ｂ) １種以上の適切な溶媒中で、ＭｅＮＨ２により２の置換反応を行い、３を得る工程、
(ｂ) １種以上の適切な溶媒中で、ＭｅＮＨ２により２の置換反応を行い、３を得る工程、
【0041】
【化10】
【0042】
(ｃ) １種以上の溶媒中、過酸化水素か尿素過酸化水素（Ｈ２Ｏ２・ＮＨ２ＣＯＮＨ２）及び１種以上の適切な塩基の存在下で３を加水分解して、４を得る工程、
を含む。
を含む。
【0043】
１を２に変換する工程(ａ)では、１と９の反応は、アゾジカルボン酸試薬及び有機ホスフィン化合物の存在下で行う。アゾジカルボン酸には、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）及びアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル（ＤＢＡＤ）が含まれるが、これらに限定されるものではない。有機ホスフィン化合物には、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン及びトリブチルホスフィンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0044】
工程(ａ)で使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等から選択できるが、これらに限定されるものではない。
【0045】
工程(ｂ)で使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水等から選択できるが、これらに限定されるものではない。
【0046】
工程(ｃ)で使用する適切な塩基は、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ及びＫＯＨから選択されるが、これらには限定されない強塩基であることが好ましい。
【0047】
工程(ｃ)で使用する適切な溶媒は、1,4-ジオキサン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、水等から選択できるが、これらに限定されるものではない。
【0048】
本発明の方法には、化合物Ｉの従来の合成法を上回るいくつかの重要な利点があり、工程が少なく、位置選択性が排他的で、効率がよく、全体収率が高い。さらに、この方法は、医薬品のＡＰＩとして使用する高品質の化合物Ｉを一貫して提供する。
【0049】
本発明はさらに、以下の化合物に関する。これらの化合物は、化合物Ｉの製法において有用である。
【0050】
【化11】
【0051】
この発明を、本発明の好ましい態様である以下の実施例によって更に説明する。これらの実施例は例示であり、この明細書に開示する化合物を製造するために当業者が使用できる可能な技術を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【0052】
【化12】
【0053】
スキーム１に、実施例１～６に示す化合物Ｉの製造方法を要約する。
【0054】
実施例１ (S)-3-(3,5-ジブロモ-4-シアノ-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（２）の製造
１００Ｌの反応容器に、室温で、トルエン（６０Ｌ、１３．３Ｌ／ｋｇ）、１（４．５００ｋｇ、１．００当量）、(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（９、３．３５８ｋｇ、１．００当量）及びトリフェニルホスフィン（５．４１０ｋｇ、１．１５当量）を加え、得られた混合物を、撹拌しながら５～１０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．３５２ｋｇ、１．２０当量）を５～１０℃で１．５時間かけて滴下した後、０～１０℃（内部温度）で２時間、次いで、２５℃で１０時間、撹拌を続けた。混合物を５～１０℃に冷却し、ろ過し、トルエン（５Ｌ、１．１１Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、それにエタノール（１５Ｌ、３．３３Ｌ／ｋｇ）を加えた。次いで、得られた混合物を２０℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過した。固体を回収し、赤外光下で乾燥させて２を得た（６．０００ｋｇ、収率８０％）。
１００Ｌの反応容器に、室温で、トルエン（６０Ｌ、１３．３Ｌ／ｋｇ）、１（４．５００ｋｇ、１．００当量）、(R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（９、３．３５８ｋｇ、１．００当量）及びトリフェニルホスフィン（５．４１０ｋｇ、１．１５当量）を加え、得られた混合物を、撹拌しながら５～１０℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．３５２ｋｇ、１．２０当量）を５～１０℃で１．５時間かけて滴下した後、０～１０℃（内部温度）で２時間、次いで、２５℃で１０時間、撹拌を続けた。混合物を５～１０℃に冷却し、ろ過し、トルエン（５Ｌ、１．１１Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固し、それにエタノール（１５Ｌ、３．３３Ｌ／ｋｇ）を加えた。次いで、得られた混合物を２０℃に冷却し、１時間撹拌し、濾過した。固体を回収し、赤外光下で乾燥させて２を得た（６．０００ｋｇ、収率８０％）。
【0055】
実施例２ (S)-3-(3-ブロモ-4-シアノ-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（３）の製造
１０Ｌのオートクレーブに、ＴＨＦ（５．０Ｌ）、メタノール中のメチルアミン（２５～３０％、６．５Ｌ）及び２（３．０００ｋｇ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を容器に移し替えた。２（３．０００ｋｇ）を使用して、上記手順を繰り返し、別の反応混合物を得た。これらの反応混合物を合わせて濃縮乾固した。残留物を室温で１時間、水（１２Ｌ）でトリチュレートし、次いで、ろ過した。ろ過ケーキを水（５Ｌ）で洗浄し、３を得た（５．４００ｋｇ、未乾燥）。
１０Ｌのオートクレーブに、ＴＨＦ（５．０Ｌ）、メタノール中のメチルアミン（２５～３０％、６．５Ｌ）及び２（３．０００ｋｇ、１．０当量）を加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を容器に移し替えた。２（３．０００ｋｇ）を使用して、上記手順を繰り返し、別の反応混合物を得た。これらの反応混合物を合わせて濃縮乾固した。残留物を室温で１時間、水（１２Ｌ）でトリチュレートし、次いで、ろ過した。ろ過ケーキを水（５Ｌ）で洗浄し、３を得た（５．４００ｋｇ、未乾燥）。
【0056】
実施例３ (S)-3-(3-ブロモ-4-カルバモイル-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（４）の製造
(ａ) ３．２ｋｇスケール
５０Ｌの反応容器に、ＤＭＳＯ（２５Ｌ）、水酸化ナトリウム（９７２．０ｇ、５．００当量）及び３（１．８００ｋｇ、１．００当量）を加えた。混合物を５～１０℃に冷却し、次いで、３０％過酸化水素水（６．３８５ｋｇ、１３．４０当量）を滴下した。この操作を２回繰り返した。３つ、全てのバッチを合わせ、氷水（氷水の量はＤＭＳＯの体積の３倍）に注ぎ、ろ過した。ろ過ケーキを水（１０Ｌ）で洗浄し、次いで５０Ｌの反応容器に移し替え、そこにエタノール（１２Ｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を加熱還流し、熱時ろ過して不溶性の固体を除去した。ろ液を室温に冷却し、固体をろ別した。ろ過ケーキをエタノール（２Ｌ）で洗浄し、ドラフトチャンバー内で風燥させて、４を得た（３．２２８ｋｇ、収率５７％、純度９９．６％）。
(ａ) ３．２ｋｇスケール
５０Ｌの反応容器に、ＤＭＳＯ（２５Ｌ）、水酸化ナトリウム（９７２．０ｇ、５．００当量）及び３（１．８００ｋｇ、１．００当量）を加えた。混合物を５～１０℃に冷却し、次いで、３０％過酸化水素水（６．３８５ｋｇ、１３．４０当量）を滴下した。この操作を２回繰り返した。３つ、全てのバッチを合わせ、氷水（氷水の量はＤＭＳＯの体積の３倍）に注ぎ、ろ過した。ろ過ケーキを水（１０Ｌ）で洗浄し、次いで５０Ｌの反応容器に移し替え、そこにエタノール（１２Ｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を加熱還流し、熱時ろ過して不溶性の固体を除去した。ろ液を室温に冷却し、固体をろ別した。ろ過ケーキをエタノール（２Ｌ）で洗浄し、ドラフトチャンバー内で風燥させて、４を得た（３．２２８ｋｇ、収率５７％、純度９９．６％）。
【0057】
(ｂ) ３２ｋｇスケール
４は以下の方法でも製造できる：
反応容器に、ＤＭＳＯ（４９９ｋｇ）と３（５４ｋｇ、１．００当量）を加えた。混合物を１０～２０℃に冷却し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（固体のＮａＯＨ ５．５４ｋｇと水５０．４ｋｇを混合して調製）を加えた。得られた混合物を、１０～２０℃で３０分間撹拌し、次いで、尿素過酸化水素（１２．６ｋｇ、１．０当量）を加え、４時間撹拌した。尿素過酸化水素の添加と撹拌は５回に分けて行った。次いで、混合物を１０～２０℃に保ちながら、水（１３６０．８ｋｇ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。混合物を遠心分離して固体を回収し、次いで、それを水（１００．６ｋｇ）で洗浄し、再び、遠心分離して固体（４４ｋｇ）を回収した。固体を、イソプロパノール（６９．５ｋｇ）及びエタノール（３９．６８ｋｇ）が入った反応容器に移した。次いで、得られた混合物を７５～８５℃に加熱し、１～２時間撹拌した。混合物を、１時間に８～１２℃の割合で２０～３０℃まで冷却し、１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを真空オーブン中、４０～５０℃で１２時間乾燥させて、４を得た（３２ｋｇ、収率６０％、純度９９．３％）。
４は以下の方法でも製造できる：
反応容器に、ＤＭＳＯ（４９９ｋｇ）と３（５４ｋｇ、１．００当量）を加えた。混合物を１０～２０℃に冷却し、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（固体のＮａＯＨ ５．５４ｋｇと水５０．４ｋｇを混合して調製）を加えた。得られた混合物を、１０～２０℃で３０分間撹拌し、次いで、尿素過酸化水素（１２．６ｋｇ、１．０当量）を加え、４時間撹拌した。尿素過酸化水素の添加と撹拌は５回に分けて行った。次いで、混合物を１０～２０℃に保ちながら、水（１３６０．８ｋｇ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。混合物を遠心分離して固体を回収し、次いで、それを水（１００．６ｋｇ）で洗浄し、再び、遠心分離して固体（４４ｋｇ）を回収した。固体を、イソプロパノール（６９．５ｋｇ）及びエタノール（３９．６８ｋｇ）が入った反応容器に移した。次いで、得られた混合物を７５～８５℃に加熱し、１～２時間撹拌した。混合物を、１時間に８～１２℃の割合で２０～３０℃まで冷却し、１時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキを真空オーブン中、４０～５０℃で１２時間乾燥させて、４を得た（３２ｋｇ、収率６０％、純度９９．３％）。
【0058】
実施例４ (S)-3-(4-カルバモイル-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-1-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（５）の製造
反応容器に2-メチルテトラヒドロフラン（１５．２００ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）を入れ、１時間、窒素ガスを吹き込み、次いで、窒素雰囲気中で、４（１．７６５ｋｇ、１．００当量）、７（０．８９５ｋｇ、１．２１当量）、炭酸水素ナトリウム（０．５７０ｋｇ、１．４９当量）、ＣｕＩ（４．５０ｇ、０．００５当量）及び脱イオン水（１７．７００ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）を順次加えた。反応容器を真空で脱気し、窒素ガスで３回フラッシュした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７０ｋｇ、０．０５当量）を加え、得られた混合物を１６～２０時間加熱還流した。反応混合物を２０～３０℃に冷却し、有機層を、順次、７％炭酸水素ナトリウム溶液（１７．８０５ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）及び１０％塩化ナトリウム溶液（１８．０００ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、合わせた水層を2-メチルテトラヒドロフラン（５．３０５ｋｇ、３．５Ｌ／ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層に、1,3,5-トリアジン-2,4,6-(1H,3H,5H)-トリチオン三ナトリウム塩（ＴＭＴ－Ｎａ３）（０．７２５ｋｇ、０．６４当量）及び活性炭（０．７３５ｋｇ、０．４２ｋｇ／ｋｇ）を加え、得られた混合物を、撹拌しながら、１２～１８時間、４０～５０℃に加熱した。２０～３０℃に冷却後、混合物をセライトの層（０．８９５ｋｇ、０．５１ｋｇ／ｋｇ）に通過させてろ過した。ろ過ケーキを2-メチルテトラヒドロフラン（１．７５０ｋｇ、１Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、ろ液と合わせて、７％炭酸水素ナトリウム溶液（１７．７５０ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）、続いて１０％塩化ナトリウム溶液（１８．４５５ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。水層を合わせ、2-メチルテトラヒドロフラン（５．３００ｋｇ、３．５Ｌ／ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル（９ｋｇ、５．６Ｌ／ｋｇ）で３回共蒸留し、次いで、酢酸エチル（１２．９ｋｇ、８．１Ｌ／ｋｇ）を加えた。得られた溶液は、更に精製することなく実施例５で直接使用した。
反応容器に2-メチルテトラヒドロフラン（１５．２００ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）を入れ、１時間、窒素ガスを吹き込み、次いで、窒素雰囲気中で、４（１．７６５ｋｇ、１．００当量）、７（０．８９５ｋｇ、１．２１当量）、炭酸水素ナトリウム（０．５７０ｋｇ、１．４９当量）、ＣｕＩ（４．５０ｇ、０．００５当量）及び脱イオン水（１７．７００ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）を順次加えた。反応容器を真空で脱気し、窒素ガスで３回フラッシュした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７０ｋｇ、０．０５当量）を加え、得られた混合物を１６～２０時間加熱還流した。反応混合物を２０～３０℃に冷却し、有機層を、順次、７％炭酸水素ナトリウム溶液（１７．８０５ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）及び１０％塩化ナトリウム溶液（１８．０００ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、合わせた水層を2-メチルテトラヒドロフラン（５．３０５ｋｇ、３．５Ｌ／ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層に、1,3,5-トリアジン-2,4,6-(1H,3H,5H)-トリチオン三ナトリウム塩（ＴＭＴ－Ｎａ３）（０．７２５ｋｇ、０．６４当量）及び活性炭（０．７３５ｋｇ、０．４２ｋｇ／ｋｇ）を加え、得られた混合物を、撹拌しながら、１２～１８時間、４０～５０℃に加熱した。２０～３０℃に冷却後、混合物をセライトの層（０．８９５ｋｇ、０．５１ｋｇ／ｋｇ）に通過させてろ過した。ろ過ケーキを2-メチルテトラヒドロフラン（１．７５０ｋｇ、１Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、ろ液と合わせて、７％炭酸水素ナトリウム溶液（１７．７５０ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）、続いて１０％塩化ナトリウム溶液（１８．４５５ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。水層を合わせ、2-メチルテトラヒドロフラン（５．３００ｋｇ、３．５Ｌ／ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル（９ｋｇ、５．６Ｌ／ｋｇ）で３回共蒸留し、次いで、酢酸エチル（１２．９ｋｇ、８．１Ｌ／ｋｇ）を加えた。得られた溶液は、更に精製することなく実施例５で直接使用した。
【0059】
実施例５ (S)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド塩酸塩（６）の製造
実施例５の溶液を１５～２５℃に冷却し、そこに、エタノール中の塩酸（３．９９０ｋｇ、２．２６ｋｇ／ｋｇ）を滴下した。得られた混合物を１～５時間撹拌し、ろ過し、酢酸エチル（０．３６０ｋｇ、０．２Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。次いで、ろ過ケーキを、順次、酢酸エチル（３．３６０ｋｇ、２．６Ｌ／ｋｇ）及びアセトン（３．６０５ｋｇ、２．６Ｌ／ｋｇ）でトリチュレートした。湿った固体を回収し、４０～５０℃で１８～２４時間、真空乾燥させて、６を得た（１．７６５ｋｇ、収率 ２工程で８８％、純度９９．３％）。
実施例５の溶液を１５～２５℃に冷却し、そこに、エタノール中の塩酸（３．９９０ｋｇ、２．２６ｋｇ／ｋｇ）を滴下した。得られた混合物を１～５時間撹拌し、ろ過し、酢酸エチル（０．３６０ｋｇ、０．２Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。次いで、ろ過ケーキを、順次、酢酸エチル（３．３６０ｋｇ、２．６Ｌ／ｋｇ）及びアセトン（３．６０５ｋｇ、２．６Ｌ／ｋｇ）でトリチュレートした。湿った固体を回収し、４０～５０℃で１８～２４時間、真空乾燥させて、６を得た（１．７６５ｋｇ、収率 ２工程で８８％、純度９９．３％）。
【0060】
実施例６ (S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）の製造
反応容器に、2-メチルテトラヒドロフラン（１４．００５ｋｇ、９．４Ｌ／ｋｇ）、６（１．７６０ｋｇ、１．０当量）、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール（ＤＨＴ）（６．５０ｇ、０．００６当量）及び水（１７．８００ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）を、窒素雰囲気中、１５～２５℃で加え、続いて、炭酸水素ナトリウム（１．４６０ｋｇ、４．０当量）を少しずつ加えた。次いで、得られた混合物を０～１０℃に冷却し、これに、滴下漏斗を使用して、2-メチルテトラヒドロフラン（１．６００ｋｇ）中の塩化アクリロイル（３９４ｇ、１．０当量）溶液を加えた。添加の完了後、得られた混合物を０～１０℃で１～２時間撹拌し、次いで、１５～４５分間、１０～２０℃に温めた。水層を分離し、有機層を、順次、７％炭酸水素ナトリウム水溶液（１７．７９０ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）及び１０％塩化ナトリウム水溶液（１７．６１０ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。水層を合わせて2-メチルテトラヒドロフラン（５．３０５ｋｇ、３．５Ｌ／ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせて、活性炭の層（３５０．２０ｇ、０．２０ｋｇ／ｋｇ）を通過させてろ過した。ろ液を６～８ｋｇに濃縮し、残留物を酢酸エチル（８．８ｋｇ、５．５Ｌ／ｋｇ）で３回共蒸留して、６～８ｋｇにした。得られた酢酸エチル溶液を１０～１５℃に冷却し、そこに、n-ヘプタン（７．９１０ｋｇ、６．６Ｌ／ｋｇ）を１～３時間かけて滴下し、１～３時間撹拌した。得られた混合物を０～５℃に冷却し、１～５時間撹拌し、ろ過した。固体を酢酸エチル（１．４５０ｋｇ、０．９ｋｇ／ｋｇ）とn-ヘプタン（１．４５０ｋｇ、０．９ｋｇ／ｋｇ）の混合物でトリチュレートし、ろ過した。湿った固体を回収し、４０～５０℃で１２～２０時間、真空乾燥させて、化合物Ｉを得た（１．３４５ｋｇ、収率８０％、純度９８．８％）。化合物Ｉ（１．３４０ｋｇ、１当量）を、窒素雰囲気中で、アセトン（６．０３０ｋｇ、５．７Ｌ／ｋｇ）、ＤＨＴ（４．６８ｇ、０．００６当量）を含む水（４．０２０ｋｇ、３．０Ｌ／ｋｇ）から再結晶して更に精製し、より純度の高い化合物Ｉを得た（１．１７５ｋｇ、収率８８％、純度９９．５％）。
反応容器に、2-メチルテトラヒドロフラン（１４．００５ｋｇ、９．４Ｌ／ｋｇ）、６（１．７６０ｋｇ、１．０当量）、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルフェノール（ＤＨＴ）（６．５０ｇ、０．００６当量）及び水（１７．８００ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）を、窒素雰囲気中、１５～２５℃で加え、続いて、炭酸水素ナトリウム（１．４６０ｋｇ、４．０当量）を少しずつ加えた。次いで、得られた混合物を０～１０℃に冷却し、これに、滴下漏斗を使用して、2-メチルテトラヒドロフラン（１．６００ｋｇ）中の塩化アクリロイル（３９４ｇ、１．０当量）溶液を加えた。添加の完了後、得られた混合物を０～１０℃で１～２時間撹拌し、次いで、１５～４５分間、１０～２０℃に温めた。水層を分離し、有機層を、順次、７％炭酸水素ナトリウム水溶液（１７．７９０ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）及び１０％塩化ナトリウム水溶液（１７．６１０ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）で洗浄した。水層を合わせて2-メチルテトラヒドロフラン（５．３０５ｋｇ、３．５Ｌ／ｋｇ）で抽出した。有機層を合わせて、活性炭の層（３５０．２０ｇ、０．２０ｋｇ／ｋｇ）を通過させてろ過した。ろ液を６～８ｋｇに濃縮し、残留物を酢酸エチル（８．８ｋｇ、５．５Ｌ／ｋｇ）で３回共蒸留して、６～８ｋｇにした。得られた酢酸エチル溶液を１０～１５℃に冷却し、そこに、n-ヘプタン（７．９１０ｋｇ、６．６Ｌ／ｋｇ）を１～３時間かけて滴下し、１～３時間撹拌した。得られた混合物を０～５℃に冷却し、１～５時間撹拌し、ろ過した。固体を酢酸エチル（１．４５０ｋｇ、０．９ｋｇ／ｋｇ）とn-ヘプタン（１．４５０ｋｇ、０．９ｋｇ／ｋｇ）の混合物でトリチュレートし、ろ過した。湿った固体を回収し、４０～５０℃で１２～２０時間、真空乾燥させて、化合物Ｉを得た（１．３４５ｋｇ、収率８０％、純度９８．８％）。化合物Ｉ（１．３４０ｋｇ、１当量）を、窒素雰囲気中で、アセトン（６．０３０ｋｇ、５．７Ｌ／ｋｇ）、ＤＨＴ（４．６８ｇ、０．００６当量）を含む水（４．０２０ｋｇ、３．０Ｌ／ｋｇ）から再結晶して更に精製し、より純度の高い化合物Ｉを得た（１．１７５ｋｇ、収率８８％、純度９９．５％）。
【0061】
【化13】
【0062】
スキーム２は、６の塩酸塩を化合物Ｉに変換する連続２段階反応を要約しており、これは実施例７及び８に示す。
【0063】
実施例７ (S)-1-(1-(3-クロロプロパノイル)ピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（８）の製造
２００Ｌの反応容器に、テトラヒドロフラン（５０ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（固体の炭酸水素ナトリウム（４．２６ｋｇ、４．０当量）を脱イオン水（５６ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）に溶解して調製）を加え、続いて、噴霧固体添加漏斗を使用して６（５．６０ｋｇ、１．０当量）を加えた。－５～５℃に冷却後、テトラヒドロフラン（１７．４５ｋｇ、４Ｌ／ｋｇ）中の3-クロロプロピオン酸クロリド（１．７７８ｋｇ、１．０当量）溶液を速度８～１２ｋｇ／時でゆっくりと反応容器に滴下した。装置にテトラヒドロフラン（４．９８ｋｇ、１Ｌ／ｋｇ）を加えて、すすいだ。混合物を－５～５℃で０．５時間撹拌し、２０～３０℃まで温め、分離した。水層を2-メチルテトラヒドロフラン（１１．０３ｋｇ、２．３Ｌ／ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３７．８０ｋｇ、５．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、減圧下、４０℃以下で１１．２０～２２．４０Ｌ（２～４Ｌ／ｋｇ）に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２８．００ｋｇ、５．５Ｌ／ｋｇ）で３回共蒸留して、２０～３０Ｌ（３．６～５．４Ｌ／ｋｇ）に濃縮し、酢酸エチル（２５．２０ｋｇ、５．０Ｌ／ｋｇ）を加えた。得られた混合物を１５～２５℃で１６時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル（５．５５ｋｇ、１．１Ｌ／ｋｇ）ですすぎ、真空中、４０～５０℃で乾燥させて、８を得た（３．９６ｋｇ、収率６９％、純度９９．６％）。
２００Ｌの反応容器に、テトラヒドロフラン（５０ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（固体の炭酸水素ナトリウム（４．２６ｋｇ、４．０当量）を脱イオン水（５６ｋｇ、１０Ｌ／ｋｇ）に溶解して調製）を加え、続いて、噴霧固体添加漏斗を使用して６（５．６０ｋｇ、１．０当量）を加えた。－５～５℃に冷却後、テトラヒドロフラン（１７．４５ｋｇ、４Ｌ／ｋｇ）中の3-クロロプロピオン酸クロリド（１．７７８ｋｇ、１．０当量）溶液を速度８～１２ｋｇ／時でゆっくりと反応容器に滴下した。装置にテトラヒドロフラン（４．９８ｋｇ、１Ｌ／ｋｇ）を加えて、すすいだ。混合物を－５～５℃で０．５時間撹拌し、２０～３０℃まで温め、分離した。水層を2-メチルテトラヒドロフラン（１１．０３ｋｇ、２．３Ｌ／ｋｇ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（３７．８０ｋｇ、５．０Ｌ／ｋｇ）で洗浄し、減圧下、４０℃以下で１１．２０～２２．４０Ｌ（２～４Ｌ／ｋｇ）に濃縮した。残留物を酢酸エチル（２８．００ｋｇ、５．５Ｌ／ｋｇ）で３回共蒸留して、２０～３０Ｌ（３．６～５．４Ｌ／ｋｇ）に濃縮し、酢酸エチル（２５．２０ｋｇ、５．０Ｌ／ｋｇ）を加えた。得られた混合物を１５～２５℃で１６時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル（５．５５ｋｇ、１．１Ｌ／ｋｇ）ですすぎ、真空中、４０～５０℃で乾燥させて、８を得た（３．９６ｋｇ、収率６９％、純度９９．６％）。
【0064】
実施例８ (S)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-3-((3,5-ジメトキシフェニル)エチニル)-5-(メチルアミノ)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド（化合物Ｉ）の製造
８０Ｌの反応容器に、アセトニトリル（３４．１０ｋｇ、１１Ｌ／ｋｇ）及び脱イオン水（７．９０ｋｇ、２．０Ｌ／ｋｇ）を加えた。混合物を１５～２５℃に調整し、噴霧固体添加漏斗を使用して８（３．９０ｋｇ、１．０当量）を加えた。次いで、漏斗をアセトニトリル（３．１０ｋｇ、１Ｌ／ｋｇ）ですすいで、すすぎ液を反応容器に入れた。次いで、得られた溶液を５００Ｌの反応容器に移し替え、８０Ｌの反応容器をすすぐのに、アセトニトリル（３．１０ｋｇ、１Ｌ／ｋｇ）を更に使用した。反応容器を１５～２５℃に調整し、水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＨ（０．６８ｋｇ、２当量）を水（７．８０ｋｇ、２．０Ｌ／ｋｇ）に溶解して調製）を速度９～１８ｋｇ／時で加えた。反応混合物を１５～２５℃で４．０時間撹拌した。１０～２０℃に冷却後、希塩酸（濃塩酸０．８５ｋｇと脱イオン水８．００ｋｇを混合して調製）を反応容器にゆっくりと加えてｐＨを７～８に調整した。温度を２０～３０℃に調整して、混合物を分離した。有機層を４０℃以下で１８～２７Ｌに濃縮し、アセトン（１５．３６ｋｇ、５．０Ｌ／ｋｇ）を加えた。得られた混合物を、全ての固体が溶解するまで３５～４０℃に加熱した。脱イオン水（７７．９６ｋｇ、２０Ｌ／ｋｇ）を速度２０～４０ｋｇ／時でゆっくりと加え、３３～４２℃を維持した。水の添加後、混合物を３３～４２℃で１時間撹拌し、５～１０℃／時でゆっくりと０～１０℃に冷却し、３～５時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを、真空中、４０～５０℃で乾燥させて、化合物Ｉを得た（３．３０ｋｇ、収率９１．９％、純度９９．８％）。
８０Ｌの反応容器に、アセトニトリル（３４．１０ｋｇ、１１Ｌ／ｋｇ）及び脱イオン水（７．９０ｋｇ、２．０Ｌ／ｋｇ）を加えた。混合物を１５～２５℃に調整し、噴霧固体添加漏斗を使用して８（３．９０ｋｇ、１．０当量）を加えた。次いで、漏斗をアセトニトリル（３．１０ｋｇ、１Ｌ／ｋｇ）ですすいで、すすぎ液を反応容器に入れた。次いで、得られた溶液を５００Ｌの反応容器に移し替え、８０Ｌの反応容器をすすぐのに、アセトニトリル（３．１０ｋｇ、１Ｌ／ｋｇ）を更に使用した。反応容器を１５～２５℃に調整し、水酸化ナトリウム溶液（ＮａＯＨ（０．６８ｋｇ、２当量）を水（７．８０ｋｇ、２．０Ｌ／ｋｇ）に溶解して調製）を速度９～１８ｋｇ／時で加えた。反応混合物を１５～２５℃で４．０時間撹拌した。１０～２０℃に冷却後、希塩酸（濃塩酸０．８５ｋｇと脱イオン水８．００ｋｇを混合して調製）を反応容器にゆっくりと加えてｐＨを７～８に調整した。温度を２０～３０℃に調整して、混合物を分離した。有機層を４０℃以下で１８～２７Ｌに濃縮し、アセトン（１５．３６ｋｇ、５．０Ｌ／ｋｇ）を加えた。得られた混合物を、全ての固体が溶解するまで３５～４０℃に加熱した。脱イオン水（７７．９６ｋｇ、２０Ｌ／ｋｇ）を速度２０～４０ｋｇ／時でゆっくりと加え、３３～４２℃を維持した。水の添加後、混合物を３３～４２℃で１時間撹拌し、５～１０℃／時でゆっくりと０～１０℃に冷却し、３～５時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを、真空中、４０～５０℃で乾燥させて、化合物Ｉを得た（３．３０ｋｇ、収率９１．９％、純度９９．８％）。
【0065】
本発明並びにその製造及び使用の方法及び工程は、本発明が属する技術分野の当業者が、本発明を製造し、使用できるように完全、明確、簡潔かつ正確な用語で説明される。以上は本発明の好ましい態様を説明したものであり、特許請求の範囲に記載した本発明の範囲から逸脱することなく変更を加えることができることを理解されたい。発明とみなされる主題を特に指摘し、明確に請求するために、特許請求の範囲を示す。
【国際調査報告】