特表 2024-503746 置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン誘導体、その組成物及び医薬上の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-26

(54)【発明の名称】置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン誘導体、その組成物及び医薬上の使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20240119BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240119BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240119BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240119BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240119BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 142

C07D487/04 CSP

A61K31/519

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 111

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023544606

(86)(22)【出願日】2022-01-21

(85)【翻訳文提出日】2023-07-24

(86)【国際出願番号】 CN2022073252

(87)【国際公開番号】W WO2022156779

(87)【国際公開日】2022-07-28

(31)【優先権主張番号】202110892176.2

(32)【優先日】2021-08-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202110087029.8

(32)【優先日】2021-01-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】520415971

【氏名又は名称】上海海雁医薬科技有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＨＡＩＹＡＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(71)【出願人】

【識別番号】519157978

【氏名又は名称】揚子江藥業集團有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】趙志明

(72)【発明者】

【氏名】呉盛華

(72)【発明者】

【氏名】華黙嘉

(72)【発明者】

【氏名】劉陽

(72)【発明者】

【氏名】▲かく▼生雷

(72)【発明者】

【氏名】王▲ろ▼▲ろ▼

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE03

4C050FF02

4C050FF03

4C050FF04

4C050GG02

4C050GG04

4C050GG05

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB06

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

(57)【要約】

式（Ｉ）に示される置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン誘導体、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、及び薬物組成物である。当該誘導体は有意なＣＤＫ９選択的阻害活性を有する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）に示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグであって、

ただし、
Ｒ₁はＣ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）、Ｃ_2-8アルケニル基（好ましくはＣ_2-6アルケニル基、より好ましくはＣ_2-4アルケニル基）またはＣ_2-8アルキニル基（好ましくはＣ_2-6アルキニル基、より好ましくはＣ_2-4アルキニル基）であり、前記Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_2-8アルケニル基及びＣ_2-8アルキニル基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、前記フェニル基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）、Ｃ_1-8アルコキシ基（好ましくはＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a0Ｒ_b0、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）または－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）であり、前記Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基、Ｃ_3-8シクロアルキル基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、前記フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－（Ｃ＝Ｎ）－Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－（Ｃ＝Ｎ）－Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－（Ｃ＝Ｎ）－Ｃ_1-3アルキル基）または－（Ｃ＝Ｎ）－ＮＲ_a0Ｒ_b0であり、またはＲ₄、Ｒ₅は連結された窒素原子とともに３～７員の飽和または部分不飽和単複素環を形成し、前記３～７員の飽和または部分不飽和単複素環は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
ＺはＮまたはＣＲ_Zであり、Ｒ_Zは水素、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_1-8アルコキシ基（好ましくはＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a0Ｒ_b0、５～６員のヘテロアリール基または８～１０員のヘテロアリール基であり、前記Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、前記フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ_a、Ｒ_bはそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）、Ｃ_1-8アルコキシ基（好ましくはＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a0Ｒ_b0、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂ＮＲ_a0Ｒ_b0であり、またはＲ_a、Ｒ_bは連結して縮合した３～７員の飽和または部分不飽和単複素環または縮合した３～７員の飽和または部分不飽和単環を形成し、前記Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基、３～７員の飽和または部分不飽和単複素環及び３～７員の飽和または部分不飽和単環は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、前記フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
環Ａは３～７員の飽和または部分不飽和単複素環または３～７員の飽和または部分不飽和単環であり、
（Ｒ₀）_mは環Ａ上の水素がｍ個のＲ₀で置換され、ｍは０、１、２または３であり、各Ｒ₀は同じでも、異なってもよく、それぞれ独立してシアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_1-8アルコキシ基（好ましくはＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a0Ｒ_b0であり、または同一の環原子または異なる環原子に連結する任意の２つのＲ₀は連結して３～７員の飽和または部分不飽和単複素環または３～７員の飽和または部分不飽和単環を形成し、前記Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基、３～７員の飽和または部分不飽和単複素環及び３～７員の飽和または部分不飽和単環は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、前記フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
置換基群Ｓは、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなり、
Ｒ_a0、Ｒ_b0はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキル基またはアセチル基であり、またはＲ_a0、Ｒ_b0は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、前記４～６員の飽和単複素環は任意選択にそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル基）₂、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ_a1、Ｒ_b1はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキル基またはアセチル基であり、またはＲ_a1、Ｒ_b1は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、前記４～６員の飽和単複素環は任意選択にそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル基）₂、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換される、式（Ｉ）に示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項2】

前記式（Ｉ）に示される化合物は式（ＩＩ）に示される構造である、

請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項3】

Ｒ₁はＣ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）またはＣ_2-8アルケニル基（好ましくはＣ_2-6アルケニル基、より好ましくはＣ_2-4アルケニル基）であり、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）、ハロゲン化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基）または重水素化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは重水素化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは重水素化Ｃ_1-3アルキル基）であり、前記Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_2-8アルケニル基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項4】

ＺはＣＨである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項5】

環Ａにおける前記３～７員の飽和または部分不飽和単複素環は、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピロリジン環、オキサゾリジン環、ピペラジン環、ジオキソラン環、ジオキサン、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン－１，１－ジオキサイド、テトラヒドロピラン環、アゼチジン－２－ケトン環、オキセタン－２－ケトン環、ピロリジン－２－ケトン環、ピロリジン－２，５－ジケトン環、ピペリジン－２－ケトン環、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－ケトン環、ジヒドロフラン－２，５－ジケトン環、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－ケトン環、ピペラジン－２－ケトン環、モルホリン－３－ケトン環、１，２－ジヒドロアゼチジエン環、１，２－ジヒドロオキシヘテロ環ブタジエン環、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、２，５－ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール環、１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン環、３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－１，４，６－オキサジアゾールシン環、１，６－ジヒドロピリミジン環、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピン環、２，５，６，７－テトラヒドロ－１，３，５－オキサジアザゼピン環から選ばれる、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項6】

環Ａにおける前記３～７員の飽和または部分不飽和単環は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエン環、シクロヘプチル環、シクロヘプタニルシクロヘプタニル環、シクロペンタノン環、シクロペンタン－１，３－ジケトン環から選ばれる、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項7】

式（Ｉ）に示される化合物は式（ＩＩＩ－ａ）または式（ＩＩＩ－ｂ）に示される構造であり、

式中、Ｒ_1aは水素、Ｃ_1-6アルキル基（好ましくはＣ_1-3アルキル基）または重水素化Ｃ_1-6アルキル基（より好ましくは重水素化Ｃ_1-3アルキル基）であり、ｎは１、２、３、４、５または６であり、ｔは０、１、２、３または４であり、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキル基またはハロゲンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項8】

Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）、ハロゲン化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基）または重水素化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは重水素化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは重水素化Ｃ_1-3アルキル基）であり、前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項9】

前記式（ＩＩＩ－ａ）に示される化合物は式（ＩＩＩ－ａ－１）または式（ＩＩＩ－ａ－２）に示される構造であり、

式中、Ｒ₃’はＣ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_1-8アルコキシ基（好ましくはＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a0Ｒ_b0、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）または－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）であり、前記Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、前記フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項10】

Ｒ₃’はＣ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基）または重水素化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは重水素化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは重水素化Ｃ_1-3アルキル基）である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項11】

ｔは１または２であり、ｍは０であり、Ｒ₄はＨであり、Ｒ₅はＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－（Ｃ＝Ｎ）－Ｃ_1-3アルキル基または－（Ｃ＝Ｎ）－ＮＨ₂である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項12】

Ｒ_a、Ｒ_bはそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル基（好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基（好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基（好ましくハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基）、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a0Ｒ_b0、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル基（好ましくは－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂ＮＲ_a0Ｒ_b0であり、ただし、前記Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、ただし、前記フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項13】

Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）であり、またはＲ₄、Ｒ₅は連結された窒素原子とともに３～７員の飽和または部分不飽和単複素環を形成し、前記３～７員の飽和または部分不飽和単複素環は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項14】

式（Ｉ）に示される化合物は以下の化合物の中のいずれかである、

請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項15】

式（Ｉ）に示される化合物は化合物Ｚ－１～Ｚ－７４の中のいずれかである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ。

【請求項16】

請求項１－１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物、またはそのプロドラッグ、及び薬学的に許容できる担体を含む、薬物組成物。

【請求項17】

請求項１－１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物またはそのプロドラッグ、または請求項１６に記載の薬物組成物の、ＣＤＫ９活性に関連する、またはＣＤＫ９活性によって媒介される疾患を治療または予防する薬物の調製における使用。

【請求項18】

ＣＤＫ９活性に関連する、またはＣＤＫ９活性によって媒介される前記疾患は過剰増殖性疾患、好ましく癌、例えば固形腫瘍や血液腫瘍である、請求項１７に記載の使用。

【請求項19】

前記癌は、膵臓癌、乳腺癌、卵巣癌、子宮頸癌及び白血病から選ばれる、請求項１８に記載の使用。

【請求項20】

請求項１－１５のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶媒和物またはそのプロドラッグ、または請求項１６に記載の薬物組成物の、ＣＤＫ９阻害剤の調製における使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬技術分野に関し、特に置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン誘導体、その薬学的に許容できる塩、溶剤和物、立体異性体、プロドラッグ、薬物組成物及び医薬上の使用に関する。

【背景技術】

【0002】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）タンパク質ファミリーは、遺伝子転写調節（転写ＣＤＫ）に関与する細胞分裂周期の主要な調節因子のメンバー（細胞周期ＣＤＫ）と他の機能を持つメンバーで構成される。ＣＤＫは、細胞周期タンパク質調節サブユニットとの結合を活性化する必要がある。前記細胞周期ＣＤＫのＣＤＫ１／細胞周期タンパク質Ｂ、ＣＤＫ２／細胞周期タンパク質Ａ、ＣＤＫ２／細胞周期タンパク質Ｅ、ＣＤＫ４／細胞周期タンパク質Ｄ及びＣＤＫ６／細胞周期タンパク質Ｄは順次に活性化され、細胞が入って前記細胞分裂周期を通過することを駆動する。前記転写されたＣＤＫのＣＤＫ９／周期タンパク質ＴとＣＤＫ７／周期タンパク質Ｈはカルボキシル基末端ドメイン（ＣＴＤ）のリン酸化によってＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性を調節する。

【0003】

ＣＤＫ９は正転写伸長因子ｂ（Ｐ－ＴＥＦｂ）複合体中の触媒サブユニットであり、リン酸化ＲＮＡ複合酵素ＩＩの炭素末端領域を介して遺伝子の転写伸長を制御し、染色体９ｑ３４．１のＲＮＡ転写伸長制御キナーゼに局在する。ＣＤＫ９発現が広く、多種の真核細胞と人体組織にいずれも発現ており、その中で、ＣＤＫ９キナーゼは心筋細胞、肝細胞、造血組織、脂肪細胞、ニューロン及び筋肉細胞で発現量が高く、一般的に腫瘍細胞で高発現している。ＣＤＫ９はまた腫瘍細胞の進行と維持の重要な因素である。ＣＤＫ９阻害剤は遺伝子の転写伸長を抑制し、関連する癌タンパク質（ＭＹＣ）の発現及びアポトーシス阻害剤タンパク質Ｍｃｌ－１の発現を下げることで、癌細胞のアポトーシスを促進する。ＣＤＫ９阻害剤はエピジェネティック因子ＢＲＧ１を調節することによって、サイレント遺伝子が再活性化され、腫瘍細胞中のＥＲＶｓの活性化を含め、インターフェロンの発現を促進し、腫瘍細胞が免疫療法により敏感になる。

【0004】

現在、Ｂａｙｅｒ社が開発した選択的ＣＤＫ９阻害剤ＢＡＹ１２５１１５２、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社が開発した選択的ＣＤＫ９阻害剤ＡＺＤ４５７３、Ｔｏｌｅｒｏ社が開発した非選択的ＣＤＫ９阻害剤ＴＰ－１２８７及び常州千紅製薬社が開発した非選択的ＣＤＫ９阻害剤ＱＨＲＤ１０７等を含む多くの企業がＣＤＫ９阻害剤の開発を行っている。しかしながら、現在、選択的ＣＤＫ９阻害剤はほとんど、臨床の早期開発段階にあり、ＣＤＫ９に対する選択阻害活性及び体内薬物代謝パラメータは向上する余裕がある。したがって、高活性、高選択性、体内毒性を低下させる新しいＣＤＫ９阻害剤を開発することは重要な臨床的意味を持つ。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、ＣＤＫ９に対する阻害活性が高く、選択性が良く、より良い薬物代謝パラメータを有する置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン誘導体を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明の第１の態様は、式（Ｉ）に示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶剤和物、またはそのプロドラッグを提供し、

ただし、
Ｒ₁はＣ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）であり、Ｃ_2-8アルケニル基（好ましくはＣ_2-6アルケニル基、より好ましくはＣ_2-4アルケニル基）またはＣ_2-8アルキニル基（好ましくはＣ_2-6アルキニル基、より好ましくはＣ_2-4アルキニル基）であり、前記Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_2-8アルケニル基及びＣ_2-8アルキニル基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、ただし、前記フェニル基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）、Ｃ_1-8アルコキシ基（好ましくはＣ_1-6アルコキシ基であり、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a0Ｒ_b0、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）または－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基であり、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）であり、ただし、前記Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基、Ｃ_3-8シクロアルキル基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、ただし、前記フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－（Ｃ＝Ｎ）－Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－（Ｃ＝Ｎ）－Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－（Ｃ＝Ｎ）－Ｃ_1-3アルキル基）または－（Ｃ＝Ｎ）－ＮＲ_a0Ｒ_b0であり、またはＲ₄、Ｒ₅は連結された窒素原子とともに３～７員の飽和または部分不飽和単複素環を形成し、ただし、前記３～７員の飽和または部分不飽和単複素環は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
ＺはＮまたはＣＲ_Zであり、ただしＲ_Zは水素、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_1-8アルコキシ基（好ましくはＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a0Ｒ_b0、５～６員のヘテロアリール基または８～１０員のヘテロアリール基であり、ただし前記Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、ただし、前記フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ_a、Ｒ_bはそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）、Ｃ_1-8アルコキシ基（好ましくはＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a0Ｒ_b0、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂ＮＲ_a0Ｒ_b0であり、またはＲ_a、Ｒ_bは連結して縮合した３～７員の飽和または部分不飽和単複素環または縮合した３～７員の飽和または部分不飽和単環を形成し、ただし、前記Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基、３～７員の飽和または部分不飽和単複素環及び３～７員の飽和または部分不飽和単環は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、ただし、前記フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
環Ａは３～７員の飽和または部分不飽和単複素環または３～７員の飽和または部分不飽和単環であり、
（Ｒ₀）_mは環Ａ上の水素がｍ個のＲ₀で置換され、ｍは０、１、２または３であり、各Ｒ₀は同じでも、異なってもよく、それぞれ独立してシアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_1-8アルコキシ基（好ましくはＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a0Ｒ_b0であり、または同一の環原子または異なる環原子に連結する任意の２つのＲ₀は連結して３～７員の飽和または部分不飽和単複素環または３～７員の飽和または部分不飽和単環を形成し、ただし、前記Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基、３～７員の飽和または部分不飽和単複素環及び３～７員の飽和または部分不飽和単環は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、ただし、前記フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
置換基群Ｓは、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基からなり、
Ｒ_a0、Ｒ_b0はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキル基またはアセチル基であり、またはＲ_a0、Ｒ_b0は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、前記４～６員の飽和単複素環は、任意選択にそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル基）₂、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、
Ｒ_a1、Ｒ_b1はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキル基またはアセチル基であり、またはＲ_a1、Ｒ_b1は連結した窒素原子とともに４～６員の飽和単複素環を形成し、前記４～６員の飽和単複素環は任意選択にそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル基）₂、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換される。

【0007】

幾つかの実施例において、式（Ｉ）に示される化合物は式（ＩＩ）に示される構造であり、

ただし、式中では各基は上記のように定義される。

【0008】

幾つかの実施例において、Ｒ₁はＣ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）またはＣ_2-8アルケニル基（好ましくはＣ_2-6アルケニル基、より好ましくはＣ_2-4アルケニル基）であり、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）、ハロゲン化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基）または重水素化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは重水素化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは重水素化Ｃ_1-3アルキル基）であり、前記Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_2-8アルケニル基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換される。

【0009】

幾つかの実施例において、Ｒ₁はＣ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）またはＣ_2-8アルケニル基（好ましくはＣ_2-6アルケニル基、より好ましくはＣ_2-4アルケニル基）であり、Ｒ₂は水素またはＣ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）であり、Ｒ₃は水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）、ハロゲン化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基）または重水素化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは重水素化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは重水素化Ｃ_1-3アルキル基）であり、前記Ｃ_3-8シクロアルキル基、Ｃ_2-8アルケニル基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1から選ばれる１、２または３つの置換基で置換される。

【0010】

幾つかの実施例において、Ｒ₁はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－メチルシクロプロピル、１－メチルシクロブチル、１－メチルシクロペンチル、１－メチルシクロヘキシル、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ノルマルブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルであり、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－メチルシクロプロピル、１－メチルシクロブチル、１－メチルシクロペンチル、１－メチルシクロヘキシル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノクロロエチル、１，２－ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノブロモエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、二重水素化メチル、二重水素化エチル、三重水素化メチル、三重水素化エチルである。

【0011】

幾つかの実施例において、ＺはＣＨである。

【0012】

幾つかの実施例において、環Ａに記載の３～７員の飽和または部分不飽和単複素環は、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピロリジン環、オキサゾリジン環、ピペラジン環、ジオキソラン環、ジオキサン、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン－１，１－ジオキサイド、テトラヒドロピラン環、アゼチジン－２－ケトン環、オキセタン－２－ケトン環、ピロリジン－２－ケトン環、ピロリジン－２，５－ジケトン環、ピペリジン－２－ケトン環、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－ケトン環、ジヒドロフラン－２，５－ジケトン環、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－ケトン環、ピペラジン－２－ケトン環、モルホリン－３－ケトン環、１，２－ジヒドロアゼチジエン環、１，２－ジヒドロオキシヘテロ環ブタジエン環、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、２，５－ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール環、１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン環、３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－１，４，６－オキサジアゾールシン環、１，６－ジヒドロピリミジン環、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピン環、２，５，６，７－テトラヒドロ－１，３，５－オキサジアザゼピン環から選ばれる。

【0013】

幾つかの実施例において、環Ａに記載の３～７員の飽和または部分不飽和単環は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエン環、シクロヘプチル環、シクロヘプタニルシクロヘプタニル環、シクロペンタノン環、シクロペンタン－１，３－ジケトン環から選ばれる。

【0014】

幾つかの実施例において、式（Ｉ）に示される化合物は式（ＩＩＩ－ａ）または式（ＩＩＩ－ｂ）に示される構造であり、

ただし、Ｒ_1aは水素、Ｃ_1-6アルキル基（好ましくはＣ_1-3アルキル基）または重水素化Ｃ_1-6アルキル基（より好ましくは重水素化Ｃ_1-3アルキル基）であり、ｎは１、２、３、４、５または６であり、ｔは０、１、２、３または４であり、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-3アルキル基またはハロゲンであり、その他の基は上記のように定義される。

【0015】

幾つかの実施例において、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）、ハロゲン化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基）または重水素化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは重水素化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは重水素化Ｃ_1-3アルキル基）であり、前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換される。

【0016】

幾つかの実施例において、Ｒ₂は水素またはＣ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）であり、Ｒ₃は水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）、ハロゲン化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基）または重水素化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは重水素化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは重水素化Ｃ_1-3アルキル基）であり、前記Ｃ_3-8シクロアルキル基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1から選ばれる１、２または３つの置換基で置換される。

【0017】

幾つかの実施例において、Ｒ₂、Ｒ₃はそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－メチルシクロプロピル、１－メチルシクロブチル、１－メチルシクロペンチル、１－メチルシクロヘキシル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノクロロエチル、１，２－ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノブロモエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、二重水素化メチル、二重水素化エチル、三重水素化メチル、三重水素化エチルである。

【0018】

幾つかの実施例において、式（ＩＩＩ－ａ）に示される化合物は式（ＩＩＩ－ａ－１）または式（ＩＩＩ－ａ－２）に示される構造であり、

ただし、Ｒ₃’はＣ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_1-8アルコキシ基（好ましくはＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a0Ｒ_b0、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）または－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）であり、ただし、前記Ｃ_1-8アルキル基、Ｃ_1-8アルコキシ基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、ただし、前記フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、その他の基は上記のように定義される。

【0019】

幾つかの実施例において、式（ＩＩＩ－ａ）に示される化合物は式（ＩＩＩ－ａ－３）に示される構造であり、

ただし、基は上記のように定義される。

【0020】

幾つかの実施例において、Ｒ₃’はＣ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、ハロゲン化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基）または重水素化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくは重水素化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは重水素化Ｃ_1-3アルキル基）である。

【0021】

幾つかの実施例において、Ｒ₃’はメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノクロロエチル、１，２－ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノブロモエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、二重水素化メチル、二重水素化エチル、三重水素化メチル、三重水素化エチルである。

【0022】

幾つかの実施例において、式（ＩＩＩ－ａ）、式（ＩＩＩ－ａ－１）または式（ＩＩＩ－ａ－２）構造において、ｔは１または２であり、ｍは０であり、Ｒ₄はＨであり、Ｒ₅はＨ、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－（Ｃ＝Ｎ）－Ｃ_1-3アルキル基または－（Ｃ＝Ｎ）－ＮＨ₂である。

【0023】

幾つかの実施例において、Ｒ_a、Ｒ_bはそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル基（好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基（好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基（好ましくハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基）、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a0Ｒ_b0、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル基（好ましくは－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂ＮＲ_a0Ｒ_b0であり、ただし、前記Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_1-6アルコキシ基は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、ただし、前記フェニル基、５～６員のヘテロアリール基は、任意選択にそれぞれ独立して置換基群Ｓから選ばれる１、２または３つの置換基で置換される。

【0024】

幾つかの実施例において、Ｒ_a、Ｒ_bはそれぞれ独立して水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノクロロエチル、１，２－ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノブロモエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、、モノ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、二重水素化メチル、二重水素化エチル、三重水素化メチル、三重水素化エチル、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_1-3アルキル基）₂、－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル基（好ましくは－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂ＮＨ₂、－ＳＯ₂ＮＨ（Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂Ｎ（Ｃ_1-3アルキル基）₂である。

【0025】

幾つかの実施例において、Ｒ₄、Ｒ₅はそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-8アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）であり、またはＲ₄、Ｒ₅は連結された窒素原子とともに３～７員の飽和または部分不飽和単複素環を形成し、ただし、前記３～７員の飽和または部分不飽和単複素環は非置換またはそれぞれ独立して、重水素、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換される。

【0026】

幾つかの実施例において、Ｒ₄、Ｒ₅と連結された窒素原子とで形成された３～７員の飽和または部分不飽和単複素環は、アゼチジン、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン－１，１－ジオキサイド、１，２－ジヒドロアゼチジエン環、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環または１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環から選ばれる４～６員の飽和単複素環である。

【0027】

幾つかの実施例において、Ｒ_a、Ｒ_bを連結して形成された縮合した３～７員の飽和または部分不飽和単複素環は、縮合したアゼチジン、縮合したオキセタン、縮合したテトラヒドロフラン環、縮合したテトラヒドロチオフェン環、縮合したテトラヒドロピロール環、縮合したピペリジン環、縮合したピペラジン環、縮合したモルホリン環、縮合したチオモルホリン環、縮合したチオモルホリン－１，１－ジオキサイド、縮合したテトラヒドロピラン環、縮合した１，２－ジヒドロアゼチジエン環、縮合した１，２－ジヒドロオキシヘテロ環ブタジエン環、縮合した２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、縮合した２，５－ジヒドロフラン環、縮合した２，３－ジヒドロフラン環、縮合した２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、縮合した３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、縮合した１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環、縮合した３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環または縮合した１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環から選ばれる縮合した４～６員の飽和単複素環である。

【0028】

幾つかの実施例において、Ｒ_a、Ｒ_bを連結して形成された縮合した３～７員の飽和または部分不飽和単環は、縮合したシクロプロピル環、縮合したシクロブチル環、縮合したシクロペンチル環、縮合したシクロペンテニル環、縮合したシクロヘキシル環、縮合したシクロヘキセニル環、縮合したシクロヘキサジエン環から選ばれる縮合した３～６員の飽和単環である。

【0029】

幾つかの実施例において、同一の環原子または異なる環原子に連結する任意の２つのＲ₀を連結して形成された３～７員の飽和または部分不飽和単複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン－１，１－ジオキサイド、テトラヒドロピラン環から選ばれる４～６員の飽和単複素環である。

【0030】

幾つかの実施例において、同一の環原子または異なる環原子に連結する任意の２つのＲ₀を連結して形成された３～７員の飽和または部分不飽和単環は、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロヘキシル環から選ばれる３～６員の飽和単環である。

【0031】

幾つかの実施例において、Ｒ_a0、Ｒ_b0と連結した窒素原子とで形成された４～６員の飽和単複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン－１，１－ジオキサイド、テトラヒドロピラン環から選ばれる。

【0032】

幾つかの実施例において、Ｒ_a1、Ｒ_b1と連結した窒素原子とで形成された４～６員の飽和単複素環は、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン－１，１－ジオキサイド、テトラヒドロピラン環から選ばれる。

【0033】

幾つかの実施例において、上記各構造式では、各基に記載の５～６員のヘテロアリール基はそれぞれ独立して、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾール基、オキサゾリル基、ピロール基、ピラゾール基、トリアゾール基、１，２，３－トリアゾール基、１，２，４－トリアゾール基、１，２，５－トリアゾール基、１，３，４－トリアゾール基、テトラゾリル基、イソオキサゾール基、オキサジアゾール基、１，２，３－オキサジアゾール基、１，２，４－オキサジアゾール基、１，２，５－オキサジアゾール基、１，３，４－オキサジアゾール基、チアジアゾール基、ピリジン基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピラジニル基、トリアジニル基及びテトラオキサジン基から選ばれる。

【0034】

幾つかの実施例において、前記５～６員のヘテロアリール基は、

から選ばれる。

【0035】

上記５～６員のヘテロアリール基は非置換またはそれぞれ独立して、ハロゲン、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_1-3アルコキシ基、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキニル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基、ハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基、ＮＲ_a1Ｒ_b1、－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基、－Ｓ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_a1Ｒ_b1、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキルオキシ基、３～６員のヘテロ環アルキル基、フェニル基、５～６員のヘテロアリール基から選ばれる１、２または３つの置換基で置換され、Ｒ_a1、Ｒ_b1上記のように定義される。

【0036】

幾つかの実施例において、上記各構造式において、各基に記載の８～１０員のヘテロアリール基は、インドール基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾール基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾイソフリル基、ベンゾイミダゾール基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾール基、ベンゾオキサジアゾール基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアジアゾール基、インドリジン基、プリン基、ピリジン［３，２－ｄ］ピリミジン基、ピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン基、ピリジン［３，４－ｄ］ピリミジン基、ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン基、１，８－ナフチリジン基、１，７－ナフチリジン基、１，６－ナフチリジン基、１，５－ナフチリジン基、プテリジン基、キノリン基、イソキノリン基、シンノリン基、キノキサリン基、フタラジン基及びキナゾリン基から選ばれる。

【0037】

幾つかの実施例において、上記各構造式において、各基に記載の３～６員のヘテロ環アルキル基は、それぞれ独立して、アゼチジン基、トリメチレンオキシド基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、テトラヒドロピロール基、オキサゾリルアルキル基、ジオキソラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリン基、ジオキサン基、チオモルホリン基、チオモルホリン－１，１－ジオキサイド、テトラヒドロピラン基、ピロリジン－２－ケトン基、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－ケトン基、モルホリン－３－ケトン基、ピペラジン－２－ケトン基、ピペリジン－２－ケトン基から選ばれる４～６員のヘテロ環アルキル基である。

【0038】

幾つかの実施例において、式（Ｉ）に示される化合物は、

の化合物の中のいずれかである。

【0039】

幾つかの実施例において、式（Ｉ）に示される化合物は、実施例化合物の中のいずれかである。

【0040】

本発明の第２態様は、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶剤和物、またはそのプロドラッグ、及び薬学的に許容できる担体を含む薬物組成物を提供する。

【0041】

本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶剤和物、またはそのプロドラッグ、及び本発明の第２態様に記載の薬物組成物の、ＣＤＫ９活性に関連する、またはＣＤＫ９活性によって媒介される疾患の治療薬物の製造における使用を提供する。前記疾患は、過剰増殖性疾患、ウイルス誘発感染性疾患および／または心血管疾患であることが好ましく、過剰増殖性疾患であることがより好ましい。

【0042】

本発明の第４の態様は、ＣＤＫ９活性に関連する、またはＣＤＫ９活性によって媒介される疾患を治療する方法を提供し、前記方法は、有効量の本発明の第１の態様に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその立体異性体、またはその溶剤和物、またはそのプロドラッグ、または本発明の第２態様に記載の薬物組成物を対象に投与するステップを含む。幾つかの実施例において、ＣＤＫ９活性に関連する疾患は、過剰増殖性疾患であり、特に固形腫瘍や血液腫瘍などの癌である。

【0043】

本発明において、ＣＤＫ９活性に関連する、またはＣＤＫ９活性によって媒介される疾患は、ＣＤＫ９活性（例えばＣＤＫ９の過剰活性）に関連するまたはＣＤＫ９活性に関与する疾患、及びこれらの疾患に伴う病態を含む。ＣＤＫ９の過剰活性とは、正常な非疾患細胞と比較して増加したＣＤＫ９酵素活性、または不要な細胞増殖、或いは低下または不足したプログラム的細胞死（細胞アポトーシス）の増加を招くＣＤＫ９活性、またはＣＤＫ９の組成的活性化を招く突然変異を指す。過剰増殖性疾患は、細胞の望ましくない、または制御されていない増殖に関与する疾患を含み、また、低下または不足したプログラム的細胞死（細胞アポトーシス）に関与する疾患も含む。本発明の化合物は、細胞増殖および／または細胞分裂の予防、抑制、遮断、減少、低下、制御など、および／または細胞アポトーシスの発生のために用いることができる。該方法は、必要とする対象（人間を含む哺乳動物を含む）に前記疾患を効果的に治療または予防する一定量の本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、水合物または溶剤和物を投与するステップを含む。

【0044】

本発明の文脈における過剰増殖性疾患は、乳腺、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺癌及びそれらの遠位転移などの血管生成または血管増殖性疾患、メサンギウム細胞増殖性疾患及び固形腫瘍を含むが、これらに制限されない。それらの疾患は、リンパ腫、肉腫及び白血病をさらに含む。幾つかの実施形態において、前記癌症は、膵臓癌、乳腺癌、卵巣癌、子宮頸癌、白血病から選ばれる。

【0045】

理解すべきこととして、本発明の範囲で、本発明の上記各技術的特徴と以下（例えば実施例）に具体的に説明する各技術的特徴とは互いに組み合わせられることができ、これにより、新しいまたは好ましい技術的解決手段を構成する。紙面に限りがあるので、ここではこれ以上詳しく述べない。

【図面の簡単な説明】

【0046】

【図1】化合物Ｄと化合物Ｚ－１１－Ｐ１を１日１回経口投与した後の腫瘍体積の変化図である。

【図2】化合物Ｄと化合物Ｚ－１１－Ｐ１を１日１回経口投与した後のマウス体重の変化図である。

【図3】化合物Ｄと化合物Ｚ－５－２を１日１回経口投与した後の腫瘍体積の変化図である。

【図4】化合物Ｄと化合物Ｚ－５－２を１日１回経口投与した後のマウス体重の変化図である。

【発明を実施するための形態】

【0047】

鋭意かつ詳細な研究の結果、本発明者は、有意なＣＤＫ９選択阻害活性と優れた生体内薬物動態活性を有する置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン誘導体を意外に発見した。このため、このシリーズの化合物は、ＣＤＫ９活性に関連する、またはＣＤＫ９活性によって媒介される疾患を治療および／または予防するための薬物として開発することが期待される。これに基づいて、発明者は本発明を完成する。

【0048】

用語定義

【0049】

本発明の技術内容をより明らかに理解するために、以下、本発明の用語を更に説明する。

【0050】

「アルキル基」とは、直鎖と分岐鎖の飽和脂族炭化水素基を指す。「Ｃ_1-8アルキル基」とは１～８個の炭化原子を有するアルキル基を指し、好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基であり、アルキル基の非制限的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びその様々な分枝異性体などを含む。

【0051】

「アルケニル基」とは、直鎖または分岐鎖の１つまたは複数の炭素－炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）の不飽和脂族炭化水素基を指し、「Ｃ_2-8アルケニル基」とは、２～８個の炭化原子を有するアルケニル基を指し、好ましくはＣ_2-6アルケニル基、より好ましくはＣ_2-4アルケニル基であり、定義は類似し、アルケニル基の非制限的な実施例はビニル、プロペニル、イソプロペニル、ノルマルブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどを含む。

【0052】

「アルキニル基」とは、直鎖と分岐鎖の１つまたは複数の炭素－炭素三重結合を有する不飽和脂族炭化水素基を指し、「Ｃ_2-8アルキニル基」とは、２～８個の炭化原子を有するアルキニル基を指し、好ましくはＣ_2-6アルキニル基、より好ましくはＣ_2-4アルキニル基であり、定義は類似し、アルキニル基の非制限的な実施例はエチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、イソブチレニル、ペントニル、ヘキシニルなどを含む。

【0053】

「シクロアルキル基」と「シクロアルキル基環」は交換可能に使用され、飽和単環、二環または多環式炭化水素基、またはそれがアリール基またはヘテロアリール基と縮合した基、またはその任意選択に置換された形態を指す。幾つかの実施例において、シクロアルキル基環は、酸素化基などの１つまたは複数のカルボニル基を有する。「Ｃ_3-8シクロアルキル基」とは、３～８個の炭化原子を有する単環シクロアルキル基を指し、シクロアルキル基の非制限的な実施例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロペンタン－１，３－ジケトンなどを含む。好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。「Ｃ_8-10シクロアルキル基」とは、８～１０個の環原子を有する縮合した二環式炭化水素基を指し、Ｃ_8-10シクロアルキル基の非制限的な実施例は

を含む。

【0054】

「スピロ環基」及び「スピロ環」は交換可能に使用され、いずれも単環の間が１つの炭化原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式炭化水素基を指す。「７～１１員のスピロ環基」とは、７～１１個の環原子を有するスピロ環を指す。環の数に応じてスピロ環を二重スピロ環または多重スピロ環に分け、好ましくは二重スピロ環である。より好ましくは４員の／５員の、５員の／５員のまたは５員の／６員の二重スピロ環である。例えば、

である。

【0055】

「シクロアルケニル基」と「シクロアルケニル基環」は交換可能に使用され、いずれも環内で１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有する単環、二環または多環式炭化水素基を指し、該基はアリール基またはヘテロアリール基と縮合できる。シクロアルケニル基環は任意選択に置換されることができる。幾つかの実施形態において、シクロアルケニル基環は酸素化基などの１つまたは複数のカルボニル基を含む。「Ｃ_3-8シクロアルケニル基」とは、３～８個の炭化原子を有する単環シクロアルケニル基を指す。好ましくはＣ_3-6シクロアルケニル基である。シクロアルケニル基の非制限的な実施例はシクロブテン基、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエン、シクロヘプタニルシクロヘプタニル、シクロペンチル－２－エン－１－ケトン、シクロヘキシル－２，５－ジエン－１－ケトン、シクロヘキシル－２－エン－１－ケトン、シクロヘキシル－２－エン－１，４－ジケトンなどを含む。

【0056】

「ヘテロ環アルキル基」と「ヘテロ環アルキル基環」は交換可能に使用され、いずれも環原子に窒素、酸素、及び硫黄などの少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指し、該基は、アリール基またはヘテロアリール基と縮合できる。ヘテロ環アルキル基環は任意選択に置換されることができる。幾つかの実施形態において、ヘテロ環アルキル基環は、酸素及びチオを含む基などの１つまたは複数のカルボニル基またはチオカルボニル基を含む。「３～８員のヘテロ環アルキル基」とは、３～８個の環原子を有することを指し、ただし、１、２または３個の環原子は窒素、酸素、及び硫黄から選ばれるヘテロ原子の単環式炭化水素基であり、好ましく４～８員のヘテロ環アルキル基である。より好ましく３～６員のヘテロ環アルキル基であり、３～６個の環原子を有し、ただし、１または２個の環原子は窒素、酸素、及び硫黄から選ばれるヘテロ原子である。より好ましく４～６員のヘテロ環アルキル基であり、４～６個の環原子を有し、ただし、１または２個の環原子は窒素、酸素、及び硫黄から選ばれるヘテロ原子である。非限定的な実施例は、窒素プロピル環基、オキシラニル基、アゼチジン基、トリメチレンオキシド基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロチオフェン基、テトラヒドロピロール基、オキサゾリルアルキル基、ジオキソラン基、ピペリジン基、ピペラジン基、モルホリン基、ジオキサン基、チオモルホリン基、チオモルホリン－１，１－ジオキサイド、テトラヒドロピラン基、アゼチジン－２－ケトン基、オキセタン－２－ケトン基、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－ケトン基、ピロリジン－２－ケトン基、ピロリジン－２，５－ジケトン基、ジヒドロフラン－２，５－ジケトン基、ピペリジン－２－ケトン基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－ケトン基、ピペラジン－２－ケトン基、モルホリン－３－ケトン基などを含む。「６～１２員のヘテロ環アルキル基」と「６～１２員の縮合ヘテロ環アルキル基」は交換可能に使用され、６～１２個の環原子を有することを指し、ただし、１、２または３個の環原子は窒素、酸素、及び硫黄から選ばれるヘテロ原子の縮合した二環式炭化水素基である。「８～１０員のヘテロ環アルキル基」と「８～１０員の縮合ヘテロ環アルキル基」は交換可能に使用され、８～１０個の環原子を有することを指し、ただし１、２または３個の環原子は窒素、酸素、及び硫黄から選ばれるヘテロ原子の縮合した二環式炭化水素基である。非限定的な実施例は、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フラン［３，４－ｃ］ピロール、オクタヒドロ－１Ｈ－シクロペンタン［ｃ］ピリジン、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロール［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン、オクタヒドロピロール［１，２－ａ］ピラジニル、ヘキサヒドロピロール［１，２－ａ］ピラジニル－４（１Ｈ）－ケトン、オクタヒドロシクロペンタン［ｃ］ピロールなどを含む。１つまたは複数の窒素原子を含む縮合二環式ヘテロ環アルキル基において、価数が許す限り、連結点は炭素または窒素原子であってもよい。二環式ヘテロ環アルキル基系は、１つまたは２つの環中に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。

【0057】

「ヘテロスピロ環基」と「ヘテロスピロ環」は交換可能に使用され、２つの単環が１つの炭化原子を共有する一価の非芳香族環系を意味し、炭化原子及び窒素、酸素、硫黄、及びリンから選ばれるヘテロ原子からなり、不飽和度を含まなく、且つ１つの単結合で母核に連結される。ヘテロスピロ環は任意選択に置換されることができる。幾つかの実施例において、ヘテロスピロ環は酸素及びチオを含む基などの１つまたは複数のカルボニル基またはチオカルボニル基である。「７～１１員のヘテロスピロ環基」とは、７～１１個の環原子を有し、ただし、１、２または３個の環原子はヘテロ原子のヘテロスピロ環基である。ヘテロスピロ環基の非制限的な実施例として、２，６－ジアザビシクロ［３．４］オクタン－５－ケトン基、２－オキソ－６－アザビシクロ［３．３］ヘプタン基、６－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル、７－メチル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、７－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル、９－メチル－９－ホスフィンシロ［５．５］ウンデカン－３－イルなどを含む。

【0058】

「複素環アルケニル」と「複素環アルケニル環」は交換可能に使用され、環骨格上に１つまたは複数の炭素－炭素二重結合または炭素－窒素二重結合を含むヘテロ環アルキル基であるが、本明細書で定義されるヘテロアリール基部分を含むことを意図しない。該基はアリール基またはヘテロアリール基と縮合できる。複素環アルケニル環は任意選択に置換されることができる。幾つかの実施形態において、複素環アルケニル環は、酸素及びチオを含む基などの１つまたは複数のカルボニル基またはチオカルボニル基を含む。「５～８員の複素環アルケニル環」とは、５～８個の環原子を有することを指し、ただし、１、２または３個の環原子は窒素、酸素、及び硫黄から選ばれるヘテロ原子の複素環アルケニル環である。好ましくは５～６員の複素環アルケニル環である。複素環アルケニル環の非制限的な実施例として、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール環、１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン環、３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－１，４，６－オキサジアゾールシン環、１，６－ジヒドロピリミジン環、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピン環、２，５，６，７－テトラヒドロ－１，３，５－オキサジアザゼピン環を含む。

【0059】

「アリール基」と「芳香環」は交換可能に使用され、いずれも共役的なπ電子系を有する全炭素単環または縮合多環式（即ち隣接する炭素原子の対を共有する環）基を指し、該基はシクロアルキル環、ヘテロ環アルキル環、シクロアルケニル環、複素環アルケニル環またはヘテロアリール基と縮合できる。「Ｃ_6-10アリール基」とは６～１０個の炭化原子を有する単環または二環式アリール基を指し、アリール基の非制限的な実施例として、フェニル基、ナフチル基などを含む。

【0060】

「ヘテロアリール基」と「ヘテロアリール環」は交換可能に使用され、環状の炭化原子と環状ヘテロ原子を有する単環、二環または多環式の４ｎ＋２芳族環体系（例えば、環式配列で共有される６または１０個のπ電子）の基を指し、ただし、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる。本発明において、ヘテロアリール基はそのうちの上記ヘテロアリール環が１つまたは複数のシクロアルキル環、ヘテロ環アルキル環、シクロアルケニル環、複素環アルケニル環または芳香環と縮合した環系を更に含む。ヘテロアリール環は任意選択に置換されることができる。「５～１０員のヘテロアリール基」とは、５～１０個の環原子を有することを指し、ただし、１、２、３または４個の環原子はヘテロ原子の単環または二環式ヘテロアリール基である。「５～６員のヘテロアリール基」とは、５～６個の環原子を有することを指し、ただし、１、２、３または４個の環原子はヘテロ原子の単環式ヘテロアリール基であり、非限定的な実施例はチエニル基、フリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾール基、オキサゾリル基、ピロール基、ピラゾール基、トリアゾール基、１，２，３－トリアゾール基、１，２，４－トリアゾール基、１，２，５－トリアゾール基、１，３，４－トリアゾール基、テトラゾリル基、イソオキサゾール基、オキサジアゾール基、１，２，３－オキサジアゾール基、１，２，４－オキサジアゾール基、１，２，５－オキサジアゾール基、１，３，４－オキサジアゾール基、チアジアゾール基、ピリジン基、ピリダジン基、ピリミジン基、ピラジニル基、トリアジニル基、テトラオキサジン基を指す。「８～１０員のヘテロアリール基」とは、８～１０個の環原子を有することを指し、ただし、１、２、３または４個の環原子はヘテロ原子の二環式ヘテロアリール基であり、非限定的な実施例は、インドール基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾトリアゾール基、ベンゾチエニル基、イソベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、ベンゾイソフリル基、ベンゾイミダゾール基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾール基、ベンゾオキサジアゾール基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾチアジアゾール基、インドリジン基、プリン基、ピリジン［３，２－ｄ］ピリミジン基、ピリジン［２，３－ｄ］ピリミジン基、ピリジン［３，４－ｄ］ピリミジン基、ピリジン［４，３－ｄ］ピリミジン基、１，８－ナフチリジン基、１，７－ナフチリジン基、１，６－ナフチリジン基、１，５－ナフチリジン基、プテリジン基、キノリン基、イソキノリン基、シンノリン基、キノキサリン基、フタラジン基及びキナゾリン基を含む。「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫を指す。１つまたは複数の窒素原子を含むヘテロアリール基では、価数が許す限り、連結点は炭素または窒素原子であってもよい。ヘテロアリール基二環系は一つのまたは２つの環に１つまたは複数のヘテロ原子を含むことができる。

【0061】

「縮合」とは、２つまたは複数の環は１つまたは複数の結合を共有する構造である。

【0062】

「フェニルヘテロ環アルキル基」とは、ベンゼン環とヘテロ環アルキル環が縮合して二環、三環または多環体系を形成する基であり、ただし、ヘテロ環アルキル環は上記に定義される。「７～１１員のフェニルヘテロ環アルキル基」とは、７～１１個の環原子を有することを指し、ただし、１、２、３または４個の環原子は窒素、酸素、及び硫黄から選ばれるヘテロ原子の二環式基である。好ましくは８～１０員のフェニルヘテロ環アルキル基であり、８～１０個の環原子を有し、ただし、１、２または３個の環原子は窒素、酸素、及び硫黄から選ばれるヘテロ原子である。非限定的な実施例はインドリン、ベンゾ［ｄ］［１，３］ビスオキサゾール、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンなどを含む。

【0063】

「ヘテロアリールヘテロ環アルキル基」とは、ヘテロアリール環とヘテロ環アルキル環が縮合して二環、三環または多環系を形成する基を指し、ただし、ヘテロ環アルキル環は上記に定義される。「７～１１員のヘテロアリールヘテロ環アルキル基」とは、７～１１個の環原子を有することを指し、ただし、１、２、３または４個の環原子は窒素、酸素、及び硫黄から選ばれるヘテロ原子の二環式基である。好ましくは８～１０員のヘテロアリールヘテロ環アルキル基であり、８～１０個の環原子を有し、ただし、１、２、３または４個の環原子は窒素、酸素、及び硫黄から選ばれるヘテロ原子である。非限定的な実施例は２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール［２，３－ｂ］ピリジン、［１，３］ジオキソラン［４，５－ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピリジン［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン、２，３，４，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン、２，４，５，６－テトラヒドロピラン［２，３－ｃ］ピラゾール、５，６，７，８－テトラヒドロピリジン［３，４－ｄ］ピリミジンなどを含む。

【0064】

「アルコキシ基」とは、－Ｏ－アルキル基を指し、ただし、アルキル基の定義は以上のとおりである。好ましくはＣ_1-8アルコキシ基であり、より好ましくはＣ_1-6アルコキシ基であり、最も好ましくはＣ_1-3アルコキシ基である。アルコキシ基の非制限的な実施例として、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシなどを含む。

【0065】

「シクロアルキルオキシ基」とは－Ｏ－シクロアルキル基を指し、ただし、シクロアルキル基の定義は以上のとおりである。好ましくはＣ_3-8シクロアルキルオキシ基であり、より好ましくはＣ_3-6シクロアルキルオキシ基である。シクロアルキルオキシ基の非制限的な実施例として、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。

【0066】

「１つの結合」とは、それに連結する２つの基が１つの共有結合で連結することを指す。

【0067】

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

【0068】

「ハロゲン化」とは、基中の１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５個の）水素がハロゲンで置換されることを指す。

【0069】

例えば、「ハロゲン化アルキル基」とは、アルキル基が１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５個の）ハロゲンで置換されることを指し、ただし、アルキル基の定義は以上のとおりである。好ましくはハロゲン化Ｃ_1-8アルキル基であり、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基であり、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基である。ハロゲン化アルキル基の例として、モノクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、モノクロロエチル、１，２－ジクロロエチル、トリクロロエチル、モノブロモエチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチルなどをを含む（これらに制限されない）。

【0070】

また例えば、「ハロゲン化アルコキシ基」とは、アルコキシ基が１つまたは複数の（例えば１、２、３、４または５個の）ハロゲンで置換されることを指し、ただし、アルコキシ基の定義は以上のとおりである。好ましくはハロゲン化Ｃ_1-8アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基であり、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基である。ハロゲン化アルコキシ基は、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシなどを含む（これらに制限されない）。

【0071】

また例えば、「ハロゲン化シクロアルキル基」とは、シクロアルキル基が１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５個の）ハロゲンで置換されることを指し、ただし、シクロアルキル基の定義は以上のとおりである。好ましくはハロゲン化Ｃ_3-8シクロアルキル基であり、より好ましくはハロゲン化Ｃ_3-6シクロアルキル基である。ハロゲン化シクロアルキル基は、トリフルオロシクロプロピル、モノフルオロシクロプロピル、モノフルオロシクロヘキシル、ジフルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロヘキシルなどを含む（これらに制限されない）。

【0072】

「重水素化アルキル基」とは、アルキル基が１つまたは複数（例えば１、２、３、４または５個の）重水素原子で置換されることを指し、ただし、アルキル基の定義は以上のとおりである。好ましくは重水素化Ｃ_1-8アルキル基であり、より好ましくは重水素化Ｃ_1-6アルキル基であり、より好ましくは重水素化Ｃ_1-3アルキル基である。重水素化アルキル基の例として、モノ重水素化メチル、モノ重水素化エチル、二重水素化メチル、二重水素化エチル、三重水素化メチル、三重水素化エチルなどを含む（これらに制限されない）。

【0073】

「アミノ基」はＮＨ₂であり、「シアノ基」はＣＮであり、「ニトロ基」はＮＯ₂であり、「ベンジル基」は－ＣＨ₂－フェニル基であり、「オキソ基」は＝Ｏであり、「カルボキシル基」は－Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、「アセチル基」は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ₃であり、「メチロール基」は－ＣＨ₂ＯＨであり、「ヒドロキシエチル基」は－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたは－ＣＨＯＨＣＨ₃であり、「水酸基」は－ＯＨであり、「メルカプタン」はＳＨであり、「サブシクロプロピル」構造は

である。

【0074】

「飽和または部分不飽和単環」とは、飽和または部分不飽和の全炭素単環系を指し、ただし、「部分不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合の環部分を指し、「部分不飽和」とは、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義されるアリール基またはヘテロアリール基部分を含むことを意図しない。幾つかの実施例において、飽和または部分不飽和単環は、酸素化基などを含む１つまたは複数のカルボニル基を含む。「３～７員の飽和または部分不飽和単環」は３～７個の環炭化原子、好ましくは３～６個の環炭化原子を有する飽和または部分不飽和単環であり、より好ましくは３～６個の環炭化原子を有する飽和単環である。飽和または部分不飽和単環の非制限的な実施例として、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロペンチル環、シクロペンテニル環、シクロヘキシル環、シクロヘキセニル環、シクロヘキサジエン環、シクロヘプチル環、シクロヘプタニルシクロヘプタニル環、シクロペンタノン環、シクロペンタン－１，３－ジケトン環などを含む。

【0075】

「飽和または部分不飽和単複素環」とは、飽和または部分不飽和単環中の１、２または３個の環炭化原子が窒素、酸素またはＳ（Ｏ）_t（ただしｔは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子で置換されることを指すが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－または－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まなく、残る環原子は炭素である。「３～７員の飽和または部分不飽和単複素環」は３～７個の環原子を有し、ただし、１、２または３個の環原子は上記ヘテロ原子である。好ましくは３～６個の環原子を有し、ただし、１または２個の環原子は上記ヘテロ原子の３～６員の飽和または部分不飽和単複素環であり、より好ましくは５～６個の環原子を有し、ただし、１または２個の環原子は上記ヘテロ原子の５～６員の飽和または部分不飽和単複素環であり、最も好ましくは５または６員の飽和単複素環である。飽和単複素環の非制限的な実施例として、プロピレンオキシド環、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロピロール環、ピペリジン環、ピロリジン環、オキサゾリジン環、ピペラジン環、ジオキソラン環、ジオキサン、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン－１，１－ジオキサイド、テトラヒドロピラン環、アゼチジン－２－ケトン環、オキセタン－２－ケトン環、ピロリジン－２－ケトン環、ピロリジン－２，５－ジケトン環、ピペリジン－２－ケトン環、ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－ケトン環、ジヒドロフラン－２，５－ジケトン環、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－ケトン環、ピペラジン－２－ケトン環、モルホリン－３－ケトン環を含む。部分不飽和単複素環の非制限的な実施例として、１，２－ジヒドロアゼチジエン環、１，２－ジヒドロオキシヘテロ環ブタジエン環、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、２，５－ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロフラン環、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール環、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、１，２，３，４－テトラヒドロピリジン環、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン環、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン環、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール環、１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン環、３，４，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－１，４，６－オキサジアゾールシン環、１，６－ジヒドロピリミジン環、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ジアゼピン環、２，５，６，７－テトラヒドロ－１，３，５－オキサジアザゼピン環などを含む。

【0076】

「置換される」とは、基中の１つまたは複数の水素原子を指し、好ましくは１～５個の水素原子が互いに独立して対応する数の置換基で置換され、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立して対応する数の置換基で置換される。置換基はそれらの可能な化学的位置にあるだけで、当業者は過度の努力なしに（実験または理論によって）可能または不可能な置換を決定することができることが言うまでもない。例えば、遊離水素を有するアミノ基または水酸基は不飽和（例えばオレフィン系）結合を有する炭化原子と結合すると、不安定である可能性がある。

【0077】

「特に定義しない限り、本発明に記載の「それぞれ独立して……から選ばれる置換基」とは、基上の１つの以上の水素が置換基で置換される場合、前記置換基の種類は同じまたは異なってもよく、選ばれた置換基はそれぞれ独立した種類である。

【0078】

特に定義しない限り、本発明に記載の「……同じまたは異なってもよく、且つそれぞれ独立して……である」とは、一般式中に１つの以上の同じ置換基が存在する場合、該基は同じまたは異なってもよく、それぞれ独立した種類である。例えばＬは（ＣＲ₀₁Ｒ₀₂）_sであり、ｓが２である場合、Ｌは（ＣＲ₀₁Ｒ₀₂）－（ＣＲ₀₁Ｒ₀₂）であり、その中の２つのＲ₀₁またはＲ₀₂は同じまたは異なってもよく、それぞれ独立した種類であり、例えばＬはＣ（ＣＨ₃）（ＣＮ）－ Ｃ（ＣＨ₂ＣＨ₃）（ＯＨ）、Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＮ）－Ｃ（ＣＨ₃）（ＯＨ）またはＣ（ＣＮ）（ＣＨ₂ＣＨ₃）－Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ₂ＣＨ₃）であってもよい。

【0079】

特に定義しない限り、本明細書のいずれかの基は置換基でも、非置換基でもよい。上記基が置換される場合、置換基は、独立して、シアノ基、ハロゲン（好ましくはフッ素または塩素）、Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはＣ_1-6アルキル基、より好ましくはＣ_1-3アルキル基）、Ｃ_1-8アルコキシ基（好ましくはＣ_1-6アルコキシ基、より好ましくはＣ_1-3アルコキシ基）、ハロゲン化Ｃ_1-8アルキル基（好ましくはハロゲン化Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-3アルキル基）、Ｃ_3-8シクロアルキル基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキル基）、ハロゲン化Ｃ_1-8アルコキシ基（好ましくはハロゲン化Ｃ_1-6アルコキシ基、より好ましくはハロゲン化Ｃ_1-3アルコキシ基）、Ｃ_1-8アルキル基で置換されるアミノ基、ハロゲン化Ｃ_1-8アルキル基で置換されるアミノ基、アセチル基、水酸基、メチロール、ヒドロキシエチル、カルボキシル基、ニトロ基、Ｃ_6-10アリール基（好ましくはフェニル基）、Ｃ_3-8シクロアルキルオキシ基（好ましくはＣ_3-6シクロアルキルオキシ基）、Ｃ_2-8アルケニル基（好ましくはＣ_2-6アルケニル基、より好ましくはＣ_2-4アルケニル基）、Ｃ_2-8アルキニル基（好ましくはＣ_2-6アルキニル基、より好ましくはＣ_2-4アルキニル基）、－ＣＯＮＲ_a0Ｒ_b0、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-10アルキル基（好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-6アルキル基、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）ＯＣ_1-3アルキル基）、－ＣＨＯ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-10アルキル基（好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－ＯＣ（Ｏ）Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂Ｃ_1-10アルキル基（好ましくは－ＳＯ₂Ｃ_1-6アルキル基、より好ましくは－ＳＯ₂Ｃ_1-3アルキル基）、－ＳＯ₂Ｃ_6-10アリール基（好ましくは－ＳＯ₂Ｃ₆アリール基、例えば－ＳＯ₂－フェニル基）、－ＣＯＣ_6-10アリール基（好ましくは－ＣＯＣ₆アリール基、例えば－ＣＯ－フェニル基）、４～６員の飽和または不飽和単複素環、４～６員の飽和または不飽和単環、５～６員の単環ヘテロアリール環、８～１０員の二環ヘテロアリール環、スピロ環、スピロヘテロ環、ブリッジ環またはブリッジヘテロ環から選ばれる１～５個の基であることが好ましく、Ｒ_a0、Ｒ_b0はそれぞれ独立して水素またはＣ_1-3アルキル基である。

【0080】

本明細書の以上のような様々な置換基はその自体も本明細書に説明する基で置換されることができる。

【0081】

本明細書に記載の４～６員の飽和単複素環が置換される場合、置換基の位置はそれらの可能な化学位置に位置することができ、例示的な単複素環の代表的な置換場合は、

あり、ただし、「Ｓｕｂ」は本明細書に記載の様々な置換基を示し、

は、他の原子との連結を示す。

【0082】

薬物組成物

【0083】

通常、本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはプロドラッグは、１種または複数種の医薬担体と適切な剤形を形成して投与することができる。これらの剤形は、経口、直腸投与、局所投与、口内投与及び他の非胃腸投与（例えば、皮下、筋肉、静脈など）に適する。例えば、経口投与に適する剤形は、カプセル、錠剤、顆粒剤、及びシロップ剤などを含む。これらの製剤に含まれる本発明の化合物は固体粉末または顆粒、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、油中水や水中油型エマルジョンなどであってもよい。上記剤形は、活性化合物と１種または複数種の担体または補助材が通常の薬剤学的方法で調製することができる。上記の担体は活性化合物またはその他の補助材と互換性がある必要がある。固体製剤について、よく使用されている無毒担体は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、ショ糖などを含むが、これらに制限されない。液体製剤用担体は、水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどを含む。活性化合物は上記担体と溶液または懸濁液を形成することができる。

【0084】

「薬学的に許容できる担体」とは、無毒、不活性、固体、半固体の物質または液体充填剤、希釈剤、封入材料または補助製剤または任意の種類の補助材を指し、投与される対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくは人）と互換性があり、試薬の活性を停止することなく、活性試薬を目的の標的に輸送するのに適している。

【0085】

「本発明の活性物質」または「本発明の活性化合物」とは、本発明の式（Ｉ）に示される化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグを指し、高いＣＤＫ９選択阻害活性を有する。

【0086】

本発明の組成物は、医療行為基準と一致する様式で製剤化、定量化及び投与される。化合物を投与する「治療有効量」は、治療対象の具体的な疾患、治療の個体、疾患の原因、薬物の標的及び投薬方式などの要素によって決められる。

【0087】

「治療有効量」とは、酵素またはタンパク質活性を低下または抑制し、または症状を改善し、疾患を緩和し、疾患進行を減速または遅延し、または疾患を予防するなどの個体の生物学または医学的応答を引き起こす本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグの量を指す。

【0088】

本発明に記載の薬物組成物または前記医薬組成物中に含まれる本発明の化合物またはその薬学的に許容できる塩、またはその溶媒和物、またはその立体異性体、またはそのプロドラッグの治療有効量は、０．１ｍｇ／ｋｇ－５ｇ／ｋｇ（体重）であることが好ましい。

【0089】

「対象」とは、動物を指し、好ましくは哺乳動物、より好ましくは人である。用語「哺乳動物」とは、猫、犬、ウサギ、熊、キツネ、オオカミ、サル、鹿、ネズミ、豚、人間を含む温血脊椎類哺乳動物を指す。

【0090】

「治療」とは、進行を軽減、遅延すること、減衰すること、予防すること、または既存の疾患または疾患（例えば癌）を維持することを指す。治療は、疾患または疾患の１つまたは複数の症状を治癒したり、その発展を予防したり、ある程度まで軽減したりすることも含む。

【0091】

前記「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容できる酸付加塩と薬学的に許容できる塩基付加塩を含む。薬学的に許容できる酸付加塩とは、遊離塩基の生物有効性を他の副作用なしに保持でき、無機酸または有機酸と形成される塩を指す。これらの塩は本専門分野で知られている方法で調製することができる。

【0092】

「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などの無機塩基の塩を含むが、これらに制限されない。アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リシン塩、アルギニン塩などの有機塩基の塩を含むが、これらに制限されない。これらの塩は本専門分野で知られている方法で調製することができる。

【0093】

本発明で言及された「溶媒和物」とは、本発明の化合物と溶剤が形成される錯体を指す。それらは、溶剤中で反応するか、溶剤から沈殿析出または結晶化する。例えば、水と形成される１つの錯体は「水和物」と呼ばれる。式（Ｉ）に示される化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。

【0094】

本発明の式（Ｉ）に示される化合物は１つまたは複数のキラル中心を含む場合、異なる光学活性形式で存在できる。式（Ｉ）に示される化合物は１つのキラル中心を含む場合、該化合物は一対の鏡像異性体を含む。該化合物の２つの鏡像異性体及び該一対の鏡像異性体の混合物、例えばラセミ混合物も本発明の保護範囲内にある。鏡像異性体は本専門分野で知られている方法、例えば結晶化及びキラルクロマトグラフィーなどの方法によって分解できる。式（Ｉ）に示される化合物は１つ以上のキラル中心を含む場合、該化合物が鏡像異性体とジアステレオマーを含む。該化合物の全ての鏡像異性体とジアステレオマー、鏡像異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物、及び鏡像異性体とジアステレオマーとの混合物も本発明の保護範囲内にある。鏡像異性体、ジアステレオマーは結晶化及び調製クロマトグラフィーなどの本専門分野で知られている方法によって分解できる。

【0095】

本発明は上記化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは既知のアミノ基保護基とカルボキシル基保護基を含み、生理学的条件下で加水分解されるか、酵素反応によって放出されて母体化合物を得る。具体的なプロドラッグ調製方法について、（Ｓａｕｌｎｉｅｒ、Ｍ．Ｇ．；Ｆｒｅｎｎｅｓｓｏｎ、Ｄ．Ｂ．；Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ、Ｍ．Ｓ．；Ｈａｎｓｅｌ、Ｓ．Ｂ ａｎｄ Ｖｙｓａ、Ｄ．Ｍ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１９９４、４、１９８５－１９９０；及びＧｒｅｅｎｗａｌｄ、Ｒ．Ｂ．；Ｃｈｏｅ、Ｙ．Ｈ．；Ｃｏｎｏｖｅｒ、Ｃ．Ｄ．；Ｓｈｕｍ、Ｋ．；Ｗｕ、Ｄ．；Ｒｏｙｚｅｎ、Ｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００、４３、４７５．）を参照できる。

【0096】

調製方法

【0097】

本発明は式（Ｉ）に示される化合物の調製方法を提供し、当業者に知られている標準的な合成技術を使用し、または本分野で知られている方法と本発明に記載の方法を組合わせることで式（Ｉ）に示される化合物を合成することができる。本発明で与えられる溶剤、温度及び他の反応条件は当該分野技術に応じて変更してもよい。前記反応は、本発明の化合物を提供するために順に使用することもでき、またはそれらは断片を合成するために使用されることができ、それらは、本発明に記載される方法および／または当該技術分野で公知の方法によって続いて添加される。

【0098】

本発明に記載の化合物は、以下と類似する方法または実施例に記載の例示的な方法、または当業者によって使用される関連する公開文献を使用して、適切な選択可能な出発物質を用いて化合物を合成することができる。本発明に記載の化合物を合成するための出発物質は合成されてもよいし、商業的に入手されてもよい。本発明に記載の化合物とその他の関連する異なる置換基を有する化合物は、当業者で知られている技術と原料を使用して合成することができる。本発明で開示される化合物を調製する一般的な方法は、本分野で知られている反応から得られてもよく、また、該反応は、本発明によって提供される分子中の様々な部分を導入するために、当業者が考える適切な試薬と条件によって修正されることができる。

【0099】

従来の技術に比べて、本発明の主な利点は以下のとおりである。
ＣＤＫ９に対する高い選択阻害活性を有するとともに優れた生体内薬物動態活性を有する一連の新規構造の置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン誘導体を提供し、ＩＣ₅₀値が１００ｎＭよりも小さく、好ましくは５０ｎＭよりも小さく、より好ましくは１０ｎＭよりも小さいので、ＣＤＫ９活性に関連する、またはＣＤＫ９活性によって媒介される疾患を治療および／または予防するための薬物として使用することができる。

【0100】

以下、具体的な実施例を参照しながら、本発明を更に説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものだけで、本発明の範囲を限定するためのものではないことを理解すべきである。以下の実施例には実験方法の具体的な条件を示していないが、一般に従来の条件、例えばＳａｍｂｒｏｏｋらの分子クローニング：実験室マニュアル（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９８９）に記載されている条件に従うか、または製造業者の推奨条件に従う。別途明記しない限り、パーセントと部数は重量で計算する。特に定義されていない限り、この明細書で使用される用語は、当業者がよく知っている意味と同じである。また、記載内容と類似または同等の方法および材料はいずれも本発明に適用することができる。

【0101】

既知の出発原料は、当技術分野で知られている方法で合成してもよいし、ＡＢＣＲ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学技術（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）やダリ化学品などの会社から購入してもよい。

【0102】

特に断りのない限り、実施例中の反応はすべて窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気下で行われる。

【0103】

ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエタンアミン、ＥＡ：酢酸エチル、ＰＥ：石油エーテル、ＢＩＮＡＰ：（２Ｒ，３Ｓ）－２，２’－ビスジフェニルホスフィノ－１，１’－ビナフタレン、ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド、ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド、ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、Ｐｄ₂（ｄｂａ）₃：トリス（ジフェニレンメチルアセトン）ジパラジウム、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂：［１，１’－ビス（トリフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ＤＰＰＡ：ジフェニルアジドホスフェート、ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロウンデカン－７－エン、ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド、Ｎａ Ａｓｃｏｒｂａｔｅ：アスコルビン酸ナトリウム、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓＰｄ－Ｇ３：メタンスルホン酸（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）。
本明細書において、室温は、約２０℃－３０℃を指す。

【0104】

中間体
中間体Ｖ１の調製

【0105】

ステップ１：１，３－ジスルファン－２－イル（トリメチル）シラン（４．２３ｇ，２１．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、－７８℃まで冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，８．７９ｍＬ）を滴下し、０．５時間反応し、そして、ビシクロプロピルケトン（２．２ｇ，１９．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、－７８℃の条件で１．５時間攪拌し、そして、室温に昇温して１６時間反応させる。飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、１００％石油エーテル）で分離し、化合物Ｖ１－１（３．０ｇ，淡黄色の液体）を得る。収率：７０．７％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１３．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物Ｖ１－１（３．０ｇ，１４．１３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）に溶解し、そして、トリフルオロ酢酸（４．８３ｇ，４２．３８ｍｍｏｌ）及び３０％の過酸化水素（２０．８２ｇ，１８３．６４ｍｍｏｌ）を加える。８０℃条件で１時間攪拌し、４０℃まで冷却し、溶液に２ＮのＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を加えて、０．５時間攪拌し続き、２Ｎの塩酸（４０ｍＬ）を加えて中和し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶剤を減圧下でスピンドライする。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離し、化合物Ｖ１－２（１．５ｇ，無色油状物）を得る。収率：７５．８％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３９．０ ［Ｍ－１］
ステップ３：反応バイアルにおいて、２，２－ジシクロプロピル酢酸（１．５０ｇ，１０．７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ＣＤＩ（２．３１ｇ，１６．０５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間反応する（Ａ溶液とする）。他の反応バイアルにおいて、（３－エトキシ－３－オキソプロピオニル）オキシカリウム（２．７３ｇ，１６．０５ｍｍｏｌ）を塩化マグネシウム（１．０２ｇ，１０．７０ｍｍｏｌ）に加えて、加熱して５０℃で１６時間反応する（Ｂ溶液とする）。Ａ溶液をＢ溶液に滴下し（約５分間）、そして、溶液を混合して室温で１６時間攪拌する。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ ｇ、０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離し、化合物Ｖ１（８００ｍｇ，無色油状物）を得る。収率：３３．６％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１１．１ ［Ｍ＋１］

【0106】

中間体Ｖ２の調製

【0107】

中間体Ｖ１の調製のステップ３の方法を参照する。相違点は、２，２－ジシクロプロピル酢酸の代わりに２－シクロプロピル酢酸（ＣＡＳ．ＮＯ：５２３９－８２－７）を用いることであり、中間体Ｖ２（淡黄色の油状物、収率：８８．２％）を調製して得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１７１．１ ［Ｍ＋１］

【0108】

中間体Ｖ３の調製

【0109】

中間体Ｖ１の調製方法を参照する。相違点は、ビシクロプロピルケトンの代わりに１－シクロプロピルエチルケトンを用いることであり、中間体Ｖ３（淡黄色の液体、収率４７．５０％）を調製して得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： １８５．１ ［Ｍ＋１］。

【0110】

中間体Ｖ４の調製

【0111】

窒素保護下で塩化チオニル（９１９．３１ｍｇ，７．７３ｍｍｏｌ）を２，２－ジメチルブチン－３－エン酸（５８８ｍｇ，５．１５ｍｍｏｌ）に加えて、８０℃で２時間反応し、反応液を黄色の油状物が得られるまで濃縮する。窒素保護下で－６５℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，６．４２ｍＬ）を３－エトキシ－３－オキシプロピオン酸（１．１４ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の溶液に加えて、－１０℃で１時間反応する。上記黄色の油状物のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加えて、－６５℃で１時間反応して室温で１時間反応する。反応液をテトラヒドロフラン／１Ｎ塩酸（２０／２０ｍＬ）の溶液に注いで、室温で２時間攪拌する。有機層を分離し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄した後濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９７．５％：２．５％）で精製して無色油状物である中間体Ｖ４（３８０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，収率７１．９７％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： １８５．２ ［Ｍ＋１］。

【0112】

中間体Ｖ５の調製

【0113】

中間体Ｖ１の調製のステップ３の方法を参照する。相違点は、２，２－ジシクロプロピル酢酸の代わりに２－シクロブチルプロピオン酸（ＣＡＳ．ＮＯ：１０８２４５３－５５－１）を用いることであり、中間体Ｖ５を調製して得る。

【0114】

中間体Ｖ６の調製

【0115】

中間体Ｖ１の調製方法を参照する。相違点は、ビシクロプロピルケトンの代わりに１－シクロペンチルエチルケトンを用いることであり、中間体Ｖ６を調製して得る。

【0116】

中間体Ｖ７の調製

【0117】

中間体Ｖ４の調製方法を参照する。相違点は、２，２－ジメチルブチン－３－エン酸の代わりに２－シクロプロピル－２－メチルプロピオン酸を用いることであり、中間体Ｖ７を調製して得る。

【0118】

中間体Ｖ８の調製

【0119】

ステップ１：２，２－ジシクロプロピル酢酸（２．５ｇ，１７．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、そして、塩化チオニル（２．６ｍＬ，３５．６７ｍｍｏｌ）を加える。該反応は７０℃の条件下で６時間攪拌する。溶剤を減圧下で除去し、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えて、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離することによって精製し、酢酸メチル２，２－ジシクロプロピル（１．６ｇ，無色油状物）を得る。収率：５１．２％。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．６０（ｓ，３Ｈ），１．１７-１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０２-０．８８（ｍ，２Ｈ），０．５３-０．４３（ｍ，２Ｈ），０．４１-０．３１（ｍ，２Ｈ），０．２６－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．１４－０．０６（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：酢酸メチル２，２－ジシクロプロピル（１．５ｇ，９．７３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、－７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，１４．５９ｍＬ）を加える。該反応は、－７８℃の条件で０．５時間攪拌し、そして、－２０℃までゆっくりと昇温し０．５時間攪拌し、－７８℃まで冷却し、ヨウ化メチル（４．１４ｇ，２９．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温までゆっくりと昇温し５時間反応する。そして、－７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ，１４．５９ｍＬ）を加える。該反応は、－７８℃の条件で０．５時間攪拌し、そして、－２０℃までゆっくりと昇温して０．５時間攪拌し、－７８℃まで冷却し、ヨウ化メチル（４．１４ｇ，２９．１８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にゆっくりと昇温して１６時間反応させる。酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧で濃縮する。粗生成物である２，２－ジシクロプロピルプロピオン酸メチル（１．５ｇ，淡黄色の油状物）を得る。収率：９１．７％。さらに精製する必要はなく、そのまま次のステップに使用される。
ステップ３：２，２－ジシクロプロピルプロピオン酸メチル（１．５ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そして、水酸化ナトリウム（１．４３ｇ，３５．６６ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶解して加える。該反応は室温の条件下で１６時間攪拌する。反応を停止させ、２Ｎの塩酸でＰＨを２程度に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、精製して２，２－ジシクロプロピルプロピオン酸（９００ｍｇ，淡黄色の油状物）を得る。収率：６５．５％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１５５．１ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．０１-０．８９（ｍ，２Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ），０．３３-０．２０（ｍ，８Ｈ）．
ステップ４：反応バイアルにおいて、２，２－ジシクロプロピルプロピオン酸（９００ｍｇ，５．８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、そして、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１．２６ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして、室温で１６時間反応する（Ａ溶液とする）。他の反応バイアルにおいて、（３－エトキシ－３－オキソプロピオニル）オキシカリウム（２．４８ｇ，１４．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶解し、塩化マグネシウム（１．１１ｇ，１１．６７ｍｍｏｌ）を加えて、加熱して５０℃で１６時間反応する（Ｂ溶液とする）。そして、Ａ溶液をＢ溶液に滴下し（約５分間）、そして、溶液を混合して３０℃で１６時間攪拌する。反応を停止させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、精製して４，４－ジシクロプロピル－３－カルボニルバラノ酸エチル（６００ｍｇ，淡黄色の油状物）を得る。収率：４５．８％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２２５．１ ［Ｍ＋１］。

【0120】

中間体Ｖ９の調製

【0121】

ステップ１：－２０℃で３－メチルブチル－３－エン－１－オール（８．６ｇ，９９．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、ジエチル亜鉛（１Ｍ，２９９．５４ｍＬ）、ジヨードメタン（７９．９８ｇ，２９９．５４ｍｍｏｌ）を加えて、－２０℃で４ｈ反応する。反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えて、ジクロロメタンで抽出し（２＊２００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、スピンドライさせる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８０％：２０％）で精製して淡黄色の液体である２－（１－メチルシクロプロピル）エタノール（５．６ｇ，収率：５６．０％）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．２７（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０-１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２：氷浴下で、２－（１－メチルシクロプロピル）エタノール（４．６ｇ，４５．９３ｍｍｏｌ）をアセトンに溶解し、Ｊｏｎｅｓ試薬（２．２Ｍ，６２．６３ｍＬ）を加える。室温で１６ｈ反応し、反応液に７０ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（２＊５０ｍＬ）、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、低温でスピンドライさせる。残留物に対してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７０％：３０％）で処理して淡黄色の液体である２－（１－メチルシクロプロピル）酢酸（１．７ｇ，収率３２．４３％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１１３．１ ［Ｍ－１］。
ステップ３：０℃の窒素の保護下でＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（１．９２ｇ，１１．８３ｍｍｏｌ）を２－（１－メチルシクロプロピル）酢酸（９００ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の溶液に加えて、加えた後室温で１６時間反応する（溶液１）。窒素保護下で（３－エトキシ－３－オキソプロピオニル）オキシカリウム（２．０１ｇ，１１．８３ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（７４９．０７ｍｇ，７．８８ｍｍｏｌ））及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加熱して５０℃で１６時間反応し、さらに０℃まで降温した後溶液を上記反応液に１滴加えて、加えた後、さらに室温で１６時間反応する。反応液を氷水に加えて、さらに酢酸エチル（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を乾燥まで濃縮して粗生成物を得る。粗生成物に対してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９０％：１０％）で処理して、精製して淡黄色の液体である４－（１－メチルシクロプロピル）－３－オキソブタン酸エチル（１．２ｇ、収率８２．６１％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： １８５．１ ［Ｍ＋１］。

【0122】

中間体Ｖ１０の調製

【0123】

０℃の窒素の保護下でＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（４０４．６７ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）酢酸（２５０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の溶液に加えて、加えた後室温で１６時間反応する（溶液１）。窒素保護下で（３－エトキシ－３－オキソプロピオニル）オキシカリウム（４２５．１６ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１５８．２０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ））及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加熱して５０℃で１６時間反応し、さらに０℃まで降温した後、溶液を上記反応液に１滴加えて、加えた後さらに室温で１６時間反応する。反応液を氷水に加えてさらに酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ＊３）、有機層を乾燥まで濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９０％：１０％）で精製して４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－オキソブタン酸エチル（２９０ｍｇ、収率７９．０８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ２２１．１ ［Ｍ＋１］。

【0124】

中間体Ｖ１１の調製

【0125】

ステップ１：２－（１－メチルシクロプロピル）酢酸（１．７ｇ，１４．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６．１８ｇ，４４．６８ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３．０６ｇ，１７．８７ｍｍｏｌ）を加える。２５℃で一晩反応する。反応液に５０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２＊３０ｍＬ）、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、スピンドライさせる。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９５％：５％）で精製して、淡黄色の液体である２－（１－メチルシクロプロピル）酢酸ベンジル（２．１ｇ，収率：６９．０３％）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５-７．２４（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．４１（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），０．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．０ Ｈｚ，２Ｈ）．
ステップ２：－７８℃で、２－（１－メチルシクロプロピル）酢酸ベンジル（１．６ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（５．５２ｇ，３９．１７ｍｍｏｌ）を加える。３０ｍｉｎ攪拌し、ビス（トリメチルシリル）アミノリチウム（１Ｍ，１５．６７ｍＬ）を加える。室温までゆっくりと戻し２ｈ攪拌する。反応液に飽和塩化アンモニウムを加えて、酢酸エチルで抽出し（２＊５０ｍＬ）、有機相を融合して、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、スピンドライさせる。残留物に対してカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９５％：５％）で処理し、淡黄色の液体である２－（１－メチルシクロプロピル）プロピオン酸ベンジル（１．６ｇ、収率：９３．５７％）を得る。
ステップ３：２－（１－メチルシクロプロピル）プロピオン酸ベンジル（２．１ｇ，９．６２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（３．８５ｇ，９６．２０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液に加える。３０℃で１６ｈ反応する。反応液はメタノールの大部分をスピンオフし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（２＊３０ｍＬ）、塩酸でｐＨ＝４程度調整し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（２＊４０ｍＬ）、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、スピンドライさせる。淡黄色の液体である２－（１－メチルシクロプロピル）プロピオン酸（１．１ｇ、収率：８９．２１％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２７．１ ［Ｍ－１］。
ステップ４：中間体Ｖ８のステップ４を参照して調製する。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： １９９．１ ［Ｍ＋１］。

【0126】

中間体Ｖ１２の調製

【0127】

ステップ１：２－シクロプロピル酢酸（５０ｇ，４９９．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０７．０７ｇ，１．５０ｍｏｌ）、臭化ベンジル（１１１．０４ｇ，６４９．２５ｍｍｏｌ）を加えて、３０℃で１６ｈ反応する。反応液に２Ｌの水を加え、酢酸エチルで抽出し（３＊５００ｍＬ）、有機相を融合して、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、スピンドライさせる。残留物に対して石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１のｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで処理し、淡黄色の液体である化合物Ｖ１２－１（８９ｇ，収率：９３．６８％）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４２-７．２５（ｍ，５Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝４ Ｈｚ，２Ｈ），１．０１-０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５１-０．３８（ｍ，２Ｈ），０．１９-０．０５（ｍ，２Ｈ）．
ステップ２：ビス（トリメチルシリル）アミノリチウム（１Ｍ，７８．８５ｍＬ）を三口フラスコに加えて、アルゴン保護の下で、－７８℃で化合物Ｖ１２－１（５ｇ，２６．２８ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（４１．００ｇ，２６２．８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を滴下する。－４０℃で２ｈ反応する。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて、２＊２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を融合して、飽和食塩水で２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、スピンドライさせる。残留物に対して石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１のｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで処理し、淡黄色の液体である化合物Ｖ１２－２（２．８５ｇ，収率：４９．６７％）を得る。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４０-７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），１．５７－１．６５（ｍ，３Ｈ），０．９０-０．７９（ｍ，４Ｈ），０．５２-０．４３（ｍ，１Ｈ），０．４３-０．３５（ｍ，１Ｈ），０．２１-０．１２（ｍ，２Ｈ）．
ステップ３：化合物Ｖ１２－２（２２ｇ，１００．７８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、氷浴下で水酸化ナトリウム（３２．２５ｇ，８０６．２６ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を滴下する。滴下し終わった後、３０℃で１６時間反応する。反応液はメタノールをスピンオフし、残留物に２００ｍＬの水を加え、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し（３＊１５０ｍＬ）、水相をｐＨ＝４に調整し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出する（３＊１５０ｍＬ）。有機相を融合して、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、低温でスピンドライさせる。淡黄色の液体である化合物Ｖ１２－３（１２ｇ，収率：９０．２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１２７．２［Ｍ－１］。
ステップ４：０℃で、カルボニルジイミダゾール（１８．９６ｇ，１１７．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、化合物Ｖ１２－３（１０ｇ，７８．０２ｍｍｏｌ）を加える。室温で１６時間攪拌する。（３－エトキシ－３－オキソプロピオニル）オキシカリウム（３９．８４ｇ，２３４．０７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、塩化マグネシウム（２２．２４ｇ，２３４．０７ｍｍｏｌ）を加える。５０℃で１６時間攪拌する。そして、１番目のフラスコでの液体を２番目のフラスコにゆっくりと滴下する。室温で１６時間攪拌する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し（３＊１５０ｍＬ）、有機相を融合して、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、スピンドライさせる。残留物に対して石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１のｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで処理し、黄色の液体である化合物Ｖ１２（１４．８ｇ，収率：９５．６８％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９９［Ｍ＋１］。

【0128】

中間体Ｖ１３の調製

【0129】

ステップ１：０℃窒素の保護下でオキサロイルクロリド（１．７８ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）を２－シクロプロピル－２－オキソ酢酸（１ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に滴下し、滴下し終わった後さらにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６．４１ｍｇ、８７．６４μｍｏｌ）を加え、室温に昇温して１時間反応する。反応液を濃縮して乾燥させた後ジクロロメタン（１５ｍＬ）を加えて、０℃でベンジルアルコール（１．３３ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）、トリエチルアミン（２．２２ｇ、２１．９１ｍｍｏｌ、３．０６ｍＬ）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の溶液に滴下し、滴下し終わった後室温で１時間反応する。反応液を氷水に注いで、さらにジクロロメタン（１５ｍＬ＊２）で抽出し、有機層を融合させて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９０％：１０％）で精製して、無色の液体（イオン流がない）である化合物Ｖ１３－１（１．２６ｇ，６７．５６％収率）を得る。
ステップ２：室温の窒素の保護下でビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（３．９０ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を化合物Ｖ１３－１（９００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）に加えて、滴下し終わった後５０℃で１６時間反応する。反応液を氷に注いで、ジクロロメタン（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機層を融合させて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７０％：３０％）で精製し無色の液体（イオン流がない）である化合物Ｖ１３－２（５５５ｍｇ、収率５５．６７％）を得る。
ステップ３：化合物Ｖ１３－２（５５５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４９０．６４ｍｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）を混合した後室温で１６時間反応する。メタノールを減圧下で除去し、水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１５ｍＬ＊２）で洗浄し、水相を収集してさらに０℃まで降温し、濃塩酸を加えてｐＨ＝２に調整し、さらにジクロロメタン（１５ｍＬ＊２）で抽出し、有機層を融合させて無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して黄色の液体である化合物Ｖ１３－３（３２０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率９５．８４％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３５．１［Ｍ－１］。
ステップ４：０℃窒素の保護でＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（５０７．７０ｍｇ，３．５３ｍｍｏｌ）を化合物Ｖ１３－３（３２０ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の溶液に加えて、加えた後室温で１６時間反応する。窒素保護下で（３－エトキシ－３－オキソプロピオニル）オキシカリウム（１．００ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（４４７．７３ｍｇ，４．７０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加熱して５０℃で１６時間反応し、さらに０℃まで降温した後溶液を上記反応液に１滴加えて、加えた後さらに室温で１６時間反応する。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に加えて、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾燥まで濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８０％：２０％）で精製して黄色の油状物である化合物Ｖ１３（１００ｍｇ、収率２０．６３％）を得る。

【0130】

中間体Ｖ１４の調製

【0131】

中間体Ｖ１２の方法を参照して調製して化合物Ｖ１４を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ２１３．１ ［Ｍ＋１］。

【0132】

中間体Ｖ１５の調製

【0133】

ステップ１：２－フルオロ－２－ホスホロシル酢酸トリエチル（１．９０ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、窒素を３回交換した後、そして、－７０℃まで降温し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，３．４２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、－７０℃で０．５ｈ攪拌する。０℃まで昇温して０．５ｈ攪拌する。そして、－７０℃でシクロブタノン（０．５ｇ，７．１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、そして、室温で３ｈ攪拌する。水（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤である０～２０％酢酸エチルを用いて石油エーテルで精製して残留物を得、化合物Ｖ１５－１（０．８ｇ，淡黄色の液体）を得る。収率が７０．９％である。
ステップ２：化合物Ｖ１５－１（０．８ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０％のウェットＰｄ／Ｃ（５３８．２６ｍｇ，５０５．７９μｍｏｌ）を加えて、そして、水素ガスで３回置換する。水素（１５Ｐｓｉ）で２５℃で１ｈ攪拌する。触媒を濾過で除去し、減圧下で濃縮して化合物Ｖ１５－２（０．７ｇ，無色の液体）を得る。収率：８６．４０％。さらに精製する必要はなく、そのまま次のステップの反応に使用される。
ステップ３：化合物Ｖ１５－２（０．７ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（５２４．３９ｍｇ，１３．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解する。３０℃で２ｈ攪拌する。２Ｍの希塩酸でｐＨ値を５に調整し、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）を抽出し、有機相を融合して乾燥してスピンドライさせる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離剤である０～２０％酢酸エチルを用いて石油エーテルで精製して残留物を得、化合物Ｖ１５－３（４００ｍｇ，無色の液体）を得る。収率が６９．２７％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１３１．１ ［Ｍ－１］。
ステップ４：反応バイアルにおいて、化合物Ｖ１５－３（０．４ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、そして、ＤＣＩ（７３６．３０ｍｇ，４．５４ｍｍｏｌ）を加えて、そして、室温で１６時間反応する（Ａ溶液とする）。他の反応バイアルにおいて、（３－エトキシ－３－オキソプロピオニル）オキシカリウム（２．０６ｇ，１２．１１ｍｍｏｌ）を無水塩化マグネシウム（８６４．６８ｍｇ，９．０８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加えて、アルゴン保護の下で加熱して５０℃で１６時間反応する（Ｂ溶液とする）。そして、Ａ溶液をＢ溶液にゆっくりと滴下し、そして、溶液を混合して３０℃で１６時間攪拌する。反応液に３０ｍＬの水を加えて、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を融合した後、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、さらに減圧してスピンドライさせる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶離剤である０～１０％酢酸エチルを用いて石油エーテルで精製して残留物を得、化合物Ｖ１５（２３０ｍｇ，淡黄色の油状物）を得る。収率：３７．５７％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０３．２ ［Ｍ＋１］。

【0134】

中間体Ｖ１６の調製

【0135】

中間体Ｖ１５の方法を参照して調製して、相違点は、シクロブタノンをシクロペンタノンに変換することである。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１７．１ ［Ｍ＋１］。

【0136】

中間体Ｖ１７の調製

【0137】

中間体Ｖ１５の方法を参照して調製し、相違点は、２－フルオロ－２－ホスホロシル酢酸トリエチルを２－（ジエトキシホスホリル）酪酸エチルに変換することである。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２１３．１ ［Ｍ＋１］。

【0138】

中間体Ｖ１８の調製

【0139】

ステップ１：窒素の保護下で、－７８℃でトリエチルアミン（６．０６ｇ，５９．９３ｍｍｏｌ，８．３６ｍＬ）を２－シクロプロピル酢酸（５ｇ，４９．９４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液に滴下し、加えた後、さらに－７８℃でトリメチルアセチルクロリド（６．６２ｇ，５４．９４ｍｍｏｌ，６．７６ｍＬ）を滴下し、反応液が黄色透明溶液から白色懸濁液に変化し、加えた後反応液を０℃まで昇温して１．５時間反応する（溶液１）。窒素の保護下で、－７８℃でｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ，３７．４６ｍＬ）を（Ｒ）－４－ベンジル－２－オキサゾリジノン（８．８５ｇ，４９．９４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に滴下し、反応液は無色透明溶液から白色懸濁液に変化し、加えた後０℃まで昇温した後反応液は黄色懸濁液になり、反応液は０℃下で０．５時間反応する。さらに０℃下でこの溶液を溶液１にゆっくりと滴下し、そして、室温で２ｈ攪拌する。反応水（２００ｍＬ）を急冷させて、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）を抽出し、有機相を融合して食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶離剤である０～２０％酢酸エチルを用いて石油エーテルで、得られた残留物を精製して、化合物Ｖ１８－１（８．５ｇ，無色油状物）を得る。収率：６５．６４％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ２６０．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物Ｖ１８－１（７．５ｇ，２８．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、アルゴン保護の下で０℃まで降温し、そして、無水四塩化チタン（６．０３ｇ，３１．８２ｍｍｏｌ，３．４９ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下し終わった後、溶液が黄色になり、０℃で５分間攪拌し、さらにＮ，Ｎ－ジイソプロピルエタンアミン（４．３０ｇ，３３．２６ｍｍｏｌ，５．７９ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下し終わった後溶液が黒色になり、この温度を保持して１時間攪拌する。最後、ベンジルクロロメチルエーテル（９．０６ｇ，５７．８５ｍｍｏｌ，８．０５ｍＬ）を滴下し、０℃で６時間攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で急冷反応し、そして、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）を抽出し、有機相を融合して、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離剤である０～１５％酢酸エチルを用いて石油エーテルで、得られた残留物を精製し、白色の固体である化合物Ｖ１８－２（９ｇ，収率：８２％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３８０．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物Ｖ１８－２（９ｇ，２３．７２ｍｍｏｌ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、１０％のウェットＰｄ／Ｃ（２．３７ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）を加えて、そして、水素ガスで３回置換する。水素（１５Ｐｓｉ）圧力下で室温で２ｈ攪拌する。触媒を濾過で除去し、有機相を減圧下で濃縮して化合物Ｖ１８－３（６ｇ，白色固体）を得る。収率：８７．４３％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ２９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］⁺。
ステップ４：化合物Ｖ１８－３（３ｇ，１０．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、アルゴン保護の下で０℃まで降温し、そして、１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（５．５６ｇ，２５．９２ｍｍｏｌ）及びトリメチルオキソニウムテトラフルオロボロン酸（３．０７ｇ，２０．７４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。室温までゆっくりと戻し１６ｈ攪拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で急冷反応させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）を抽出し、有機相を融合した後希塩酸で洗浄し、そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離剤である０～１５％酢酸エチルを用いて石油エーテルで、得られた残留物を精製して、化合物Ｖ１８－４（２．６ｇ，白色固体）を得る。収率：６６％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３０４．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物Ｖ１８－４（２．６ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解し、０℃まで降温し、そして、３３％の過酸化水素（３．８９ｇ，３４．２８ｍｍｏｌ，３．４４ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（７２０．４７ｍｇ，１７．１４ｍｍｏｌ）を滴下する。室温までゆっくりと戻し１ｈ攪拌する。氷浴下で亜硫酸ナトリウム水溶液をゆっくりと加えて急冷し、そして、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出し不純物を除去し、水相は希塩酸でｐＨ値を約５に調整し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を融合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してスピンドライし、粗生成物である化合物Ｖ１８－５（１．２ｇ，無色油状物）を得る。収率：９７．１２％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： １４３．１ ［Ｍ－１］。
ステップ６：反応バイアルにおいて、化合物Ｖ１８－５（０．７ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、そして、ＣＤＩ（１．１８ｇ，７．２８ｍｍｏｌ）を加え、そして、室温で１６時間反応する（Ａ溶液とする）。他の反応バイアルにおいて、（３－エトキシ－３－オキソプロピオニル）オキシカリウム（３．３１ｇ，１９．４２ｍｍｏｌ）を無水塩化マグネシウム（１．３９ｇ，１４．５７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加えて、アルゴン保護の下で加熱して５０℃で１６時間反応する（Ｂ溶液とする）。そして、Ａ溶液をＢ溶液に滴下し（約１０分間）、そして、溶液を混合して７０℃で１６時間攪拌する。反応液に３０ｍＬの水を加えて、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出する。有機相を融合した後食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、さらに減圧してスピンドライする。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離剤である０～１５％酢酸エチルを用いて石油エーテルで、得られた残留物を精製し、化合物Ｖ１８（０．９ｇ，淡黄色の油状物）を得る。収率：８６．５１％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ２１５．２ ［Ｍ＋１］。

【0140】

中間体Ｖ１９の調製

【0141】

ステップ１：０℃窒素の保護下でオキサロイルクロリド（３．５６ｇ，２８．０５ｍｍｏｌ，２．３９ｍＬ）を２－シクロプロピル－２－オキソ酢酸（２ｇ，１７．５３ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液に滴下し、滴下し終わった後、さらにＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２．８１ｍｇ，１７５．２９μｍｏｌ，１３．５７μＬ）を加えて、室温まで昇温して１時間反応する。反応液を濃縮して乾燥させた後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃下でベンジルアルコール（２．６５ｇ，２４．５４ｍｍｏｌ，２．５４ｍＬ）、トリエチルアミン（４．４３ｇ，４３．８２ｍｍｏｌ，６．１１ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）の溶液を滴下し、滴下し終わった後室温で１時間反応する。反応液を氷水に注いで、さらにジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機層を融合させて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離剤である０～１０％酢酸エチルを用いて石油エーテルで、得られた残留物を精製し、化合物Ｖ１９－１（２．１ｇ，無色の液体）を得る。収率：５８．６６％。ＭＳから目的生成物が出てこず、ＴＬＣプレートで検出し、得られた生成物が直接次の反応に利用される。
ステップ２：化合物Ｖ１９－１（１．９ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、－１０℃まで降温して、水素化ホウ素ナトリウム（４２２．３８ｍｇ，１１．１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、－１０℃で３０分間攪拌する。水を加えて急冷反応させ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）を抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離剤である０～２０％酢酸エチルを用いて石油エーテルで、得られた残留物を精製し、化合物Ｖ１９－２（１．５ｇ，無色油状物）を得る。収率：７８．１８％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ２０７．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物Ｖ１９－２（１．５ｇ，７．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（５．１６ｇ，３６．３７ｍｍｏｌ，２．３５ｍＬ）及び酸化銀（３．３７ｇ，１４．５５ｍｍｏｌ，４７２．１２μＬ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）のシールチューブに溶解し、アルゴンガスをしばらく吹き込んで密封し、７０℃まで昇温して一晩攪拌する。濾過で固体を除去し、減圧でスピンドライして粗生成物を得る。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで、溶離剤である０～１０％酢酸エチルを用いて石油エーテルで、得られた残留物を精製し、化合物Ｖ１９－３（１．１ｇ，無色油状物）を得る。収率：６８．６６％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ２２１．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物Ｖ１９－３（１．１ｇ，４．９９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（５９９．２４ｍｇ，１４．９８ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解する。３０℃まで昇温して４ｈ攪拌する。減圧で溶剤を除去し、２Ｍの希塩酸でｐＨを３に調整し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）を抽出し、有機相を融合して、無水硫酸ナトリウムを乾燥させて、減圧下で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで溶離剤である０～２０％酢酸エチルを用いて石油エーテルで、得られた残留物を精製し、化合物Ｖ１９－４（０．６ｇ，無色油状物）を得る。収率：９２．３２％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： １２９．１ ［Ｍ－１］。
ステップ５：中間体Ｖ１８のステップ６を参照して調製し、化合物Ｖ１９を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ２０１．１ ［Ｍ＋１］。

【0142】

中間体Ｖ２０の調製

【0143】

中間体Ｖ２の方法を参照して調製し、化合物Ｖ２０を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： １８５．１ ［Ｍ＋１］。

【0144】

中間体Ｖ２１の調製

【0145】

ステップ１：窒素の保護下で、グリオキシル酸エチル（５ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解する。－７８℃まで降温してシクロプロピルマグネシウムブロミド（１．７８ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応液を－２０℃で３時間反応させる。氷水で急冷反応させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を融合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で分離し、化合物Ｖ２１－１（６２０ｍｇ，無色の液体）を得る。収率：１７．５６％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１４５．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物Ｖ２１－１（６２０ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解する。窒素の保護下で、－７０℃でＤＡＳＴ（１．３９ｇ，８．６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応液を室温で１２時間攪拌して反応させる。２０ｍＬの水を加えて、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を融合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して、化合物Ｖ２１－２（４４８ｍｇ、茶色の液体）を得る。収率：７８％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： １４７．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物Ｖ２１－２（４４８ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に溶解する。水酸化リチウム（２９３．６２ｍｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素の保護で、反応液を室温で攪拌して２時間反応する。反応し終わった後、減圧下で濃縮して、塩酸でＰＨを１に調整し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を融合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮して化合物Ｖ２１－３（３８０ｍｇ，茶色の液体）を得る。収率：７８％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１１７．１ ［Ｍ－１］。
ステップ４：中間体Ｖ１８のステップ６を参照して調製し、化合物Ｖ２１を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： １８９．１ ［Ｍ＋１］。

【0146】

中間体Ｖ２２の調製

【0147】

中間体Ｖ４の方法を参照して調製し、化合物Ｖ２２を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： １９９．１ ［Ｍ＋Ｈ⁺］。

【0148】

中間体３－２の調製

【0149】

ステップ１：化合物Ｖ２（１．２ｇ，７．０５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（５８５．８ｍｇ，７．０５ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）に溶解し、該反応は７０℃の条件で４時間攪拌する。溶剤を減圧下で除去し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて、固体を析出させ、濾過し、乾燥させて、化合物３－１（８００ｍｇ，茶色の固体）を得る。収率：６０．０％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：１９０．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物３－１（５００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６ｍＬ）に溶解して１２０℃まで加熱し３時間攪拌する。反応を停止させ、室温まで冷却し、氷水（６０ｇ）に注いで、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、０％－４０％酢酸エチル／石油エーテル）で分離し、化合物３－２（３００ｍｇ，淡黄色の油状物）を得る。収率：５４．７％。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２０８．１ ［Ｍ＋１］。

【0150】

中間体４－２～中間体２３－２

【0151】

中間体４－２～中間体２３－２は、対応するオキソブタン酸エチルを原料として中間体３－２の方法を参照して調製する。

【0152】

中間体２４－２の調製

【0153】

化合物２－１の方法を参照して調製する。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２５６．０ ［Ｍ＋１］。

【0154】

中間体２７－３の調製

【0155】

ステップ１：室温で過酸化水素（８１８．７２ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ、３０％純度）及びヨウ素（１．５３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）及び水（１０ｍＬ）の溶液に加えて、滴下し終わった後室温で１時間反応する。２０ｍＬの飽和亜硫酸ナトリウム溶液を反応液に加えて、滴下し終わった後１０分間攪拌した後、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した後乾燥して４－ヨウ素－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１．３ｇ、５１．６９％収率）を得、粗生成物を次のステップに直接利用する。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ２１０．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物Ｖ１（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、４－ヨウ素－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（９９３．９１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）及び酢酸（３５ｍＬ）を混合した後、窒素の保護下で、７０℃で１時間反応する。反応液を乾燥まで濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ジクロロメタン／テトラヒドロフラン／酢酸エチル（体積割合２／１／１））＝７０％：３０％）で精製して、黄色の固体である化合物２７－１（３００ｍｇ、収率１７．７６％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５６．０［Ｍ＋１］。
ステップ３：ヨウ化第一銅（２５７．３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７８．５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を反応バイアルに加えて、窒素ガスを置換し、さらに化合物２７－１（２４０ｍｇ、６７５．７３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２８８．２５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えて、さらに窒素を分注した後９０℃で１６時間（冷却管＋窒素ボール）反応する。冷却した後、ヨウ化第一銅（２５７．３８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（７８．５１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２８８．２５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに加熱して９０℃で１６時間反応する。反応容器を大きなシールチューブに交換して、９５℃で６時間反応する。反応液を氷水に注いで、濾過して不溶物を除去し、さらに酢酸エチル（２０ｍＬ＊２）を加えて抽出し、有機層を融合させて、水（１０ｍＬ＊３）で洗浄し、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７０％：３０％）で精製し、褐色の固体である化合物２７－２（１３７ｍｇ、２９３．７０μｍｏｌ、収率４３．４６％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９８．２［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物２７－２（１２７ｍｇ，４２７．２１μｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（６５５．０６ｍｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を１１０℃まで加熱して３時間反応する。反応中の余分なオキシ塩化リンを蒸して乾燥させ、残留物に氷水を加えた後ジクロロメタン（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、乾燥まで濃縮して粗生成物を得る。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで（石油エーテル：酢酸エチル＝７０％：３０％）で精製して淡黄色の固体である化合物２７－３（８６ｍｇ、収率３９．３０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１６．１［Ｍ＋１］。

【0156】

中間体２５－２～中間体５０－２
中間体２５－２～中間体５０－２は、対応するオキソブタン酸エチルを原料として上記方法を参照して製造される。

【0157】

【0158】

実施例１：化合物Ｚ－１の調製

【0159】

ステップ１：化合物Ｖ１（０．７ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２７６．６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を酢酸（６ｍＬ）に溶解し、７０^℃条件で４時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて、固体が析出し、ろ過し、乾燥し、化合物１－１（５００ｍｇ、茶色の固体）を得て、収率が６５．５％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２３０．１ ［Ｍ＋１］
ステップ２：化合物１－１（５００．０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（６ｍＬ）に溶解して１２０℃まで加熱して３時間攪拌する。室温まで冷却し、それを氷水（６０ｇ）に入れ、塩化メチレン（８０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、（２０ｇ、０％－４０％ＥＡ／ＤＣＭ）化合物１－２（３５０ｍｇ、淡黄色の油状物）を得て、収率が６４．８％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４８．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１－２（１５０．０ｍｇ、６０５．５ μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）カルバマート（１２１．２７ｍｇ、６０５．５２ μｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、そして、炭酸カリウム（２５１．０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をその中に加える。該反応は９０℃の条件下で１６時間攪拌する。酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、化合物１－３（１８０ｍｇ、淡黄色の油状物）を得て、収率が７２．２％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１２．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１－３（１８０ｍｇ、４３７．３８ μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、４Ｍの塩酸溶液（３．０ｍＬ）を加えて、室温条件下で３時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、水（６０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで（５０ｍＬ）抽出し、水相を飽和炭酸ナトリウム溶液でＰＨ＝９－１０になるように調整し、酢酸エチルで（６０ｍＬ×２）抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮する。分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離され、化合物Ｚ－１（４３．５ｍｇ）を得て、収率が３１．３％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１２．２ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２５ - ４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６ - ２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４ - １．５３（ｍ，６Ｈ），１．３４ - １．０９（ｍ，４Ｈ），０．５９－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．３６ - ０．１６（ｍ，４Ｈ），０．１３ - ０．０２（ｍ，２Ｈ）．

【0160】

実施例２：化合物Ｚ－２の調製

【0161】

ステップ１：化合物１－２（１００ｍｇ、４０３．６８μｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、ＮＣＳ（５３．９ｍｇ、４０３．７μｍｏｌ）を加えて、２０℃条件下で２時間攪拌する。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーでカラムクロマトグラフィー分離して（２０ｇ、０～３０％酢酸エチル／石油エーテル）、化合物２－１（１００ｍｇ、淡黄色の油状物）を得て、収率が８７．８％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８２．０ ［Ｍ＋１］
ステップ２：実施例１のステップ３の方法を参照し、相違点は、化合物１－２の代わりに、化合物２－１を用いることであり、化合物２－２（１２０ｍｇ、淡黄色の油状物）を調製することができ、収率が７５．９％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．１ ［Ｍ＋１］
ステップ３：実施例１のステップ４の方法を参照し、相違点は、化合物１－３の代わりに化合物２－２を用いることであり、化合物Ｚ－２（２２．３ｍｇ）を調製することができ、収率が２３．４％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３４６．１ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．２８ - ４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．２４ - ２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３ - １．７８（ｍ，４Ｈ），１．７７－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３７ - １．１３（ｍ，４Ｈ），０．５８－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４０ - ０．１８（ｍ，４Ｈ），０．１２－０．０２（ｍ，２Ｈ）．

【0162】

実施例３：化合物Ｚ－３の調製

【0163】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、化合物Ｖ１の代わりに化合物Ｖ２を用いることであり、化合物Ｚ－３（３３．６ｍｇ）を調製することができ、収率が３７．７％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．１ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．１９ - ４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．９１（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０５ - １．８０（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．１３ - １．０２（ｍ，１Ｈ），０．４９ - ０．４０（ｍ，２Ｈ），０．２６ - ０．１６（ｍ，２Ｈ）．。

【0164】

実施例４：化合物Ｚ－４の調製

【0165】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－メチルニトリルを用いることであり、化合物Ｚ－４（９．４ｍｇ）を調製することができ、収率が１５．２％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３３７．１ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｂｓ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６ - ２．０７（ｍ，１Ｈ），２．００ - １．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９ - １．５８（ｍ，２Ｈ），１．４９ - １．１３（ｍ，４Ｈ），０．６７ - ０．４４（ｍ，２Ｈ），０．４３ - ０．１８（ｍ，４Ｈ），０．１１－０．０２（ｍ，２Ｈ）．

【0166】

実施例５：化合物Ｚ－５及びその立体配置の化合物Ｚ－５－１、化合物Ｚ－５－２の調製

【0167】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、化合物Ｖ１の代わりに化合物Ｖ３を用いることであり、化合物Ｚ－５（収率４１．２９％）を調製することができる。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６．１［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．９６（ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．２４ - ４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４３ - ３．３７（ｍ，１Ｈ），２．２２ - ２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０１ - １．８２（ｍ，３Ｈ），１．７８ - １．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８ - １．５８（ｍ，１Ｈ），１．３２ - １．２２（ｍ，４Ｈ），１．０６ - ０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５１ - ０．４５（ｍ， １Ｈ），０．３５ - ０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２２ - ０．１４（ｍ，２Ｈ）．
化合物Ｚ－５（５０ｍｇ）に対してキラル分解（装置：ＳＦＣ－１５０（Ｗａｔｅｒｓ）；カラム：ＩＣ ２０＊２５０ｍｍ、１０ｕｍ（Ｄａｉｃｅｌ）；補助溶剤：ＣＯ₂／ＩＰＡ［０．５％ＮＨ₃（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］＝ ６０／４０、波長：２１４ ｎｍ）を行って２つの単一配置の生成物Ｚ－５－１（保留時間が２．７０４ｍｉｎ）及びＺ－５－２（保留時間が３．１７５ｍｉｎ）を得て、
化合物Ｚ－５－１（収率２１．９３％）、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６．１［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．００（ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．２８ - ４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４９ - ３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６ - ２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５ - １．８７（ｍ， ３Ｈ），１．８２- １．７５（ｍ，１Ｈ），１．７２- １．６３（ｍ，１Ｈ），１．３７ - １．２３（ｍ，４Ｈ），１．１１ - １．００（ｍ，１Ｈ），０．５６ - ０．４８（ｍ，１Ｈ），０．４０ - ０．３１（ｍ，１Ｈ），０．２７ - ０．１５（ｍ，２Ｈ）；
化合物Ｚ－５－２（収率２２．６２％）、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６．１［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．００（ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），４．２９ - ４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４８ - ３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５ - ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５ - １．８７（ｍ，３Ｈ），１．８１- １．７５（ｍ， １Ｈ），１．７０- １．６１（ｍ，１Ｈ），１．３５ - １．２３（ｍ，４Ｈ），１．１１ - １．０１（ｍ，１Ｈ），０．５５ - ０．４８（ｍ，１Ｈ），０．４０ - ０．３２（ｍ，１Ｈ），０．２６- ０．１７（ｍ，２Ｈ）。

【0168】

実施例６：化合物Ｚ－６の調製

【0169】

化合物Ｚ－１（６０．０ｍｇ、１９２．６６μｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、そして、トリエチルアミン（１９５．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ，０．２７ｍＬ）及びクロロギ酸メチル（９１．０ｍｇ、９６３．３２ μｍｏｌ）を加えて、室温条件下で１時間攪拌する。飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出し（６０ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮する。残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで化合物Ｚ－６（４０．３ｍｇ）を得て、収率が５６．４％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７０．２ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９７（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．１９ - ２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０６ - １．８３（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５２ - １．３６（ｍ，１Ｈ），１．２９ - １．１０（ｍ，３Ｈ），０．５８ - ０．４５（ｍ，２Ｈ），０．４１ - ０．１４（ｍ，４Ｈ），０．１３ -０．０２（ｍ，２Ｈ）．。

【0170】

実施例７：化合物Ｚ－７の調製

【0171】

ステップ１－２：実施例１のステップ１－２の方法を参照し、相違点は、１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに３－アミノ－１Ｈ－ピラゾール－４－メチルニトリルを用いることであり、化合物７－１（淡黄色の油状物、収率が４６．６％）を調製することができ、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７３．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物７－１（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）カルバマート（２２．７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２．７６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を３ｍＬアセトニトリルに溶解する。反応液を６０℃で攪拌して３時間反応する。反応液を減圧で濃縮し、２０ｍＬの水を加えて、塩化メチレンで抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を融合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、化合物７－２（３０ｍｇ、黄色油状物）を得て、収率が６０．４６％である。
ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４３７．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物７－２（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）と５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）をエタノール（１ｍＬ）とジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解する。反応液を６０℃で攪拌して３時間反応する。反応終了後、塩化メチレンで抽出し（２０ｍＬ×２）、有機相を融合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して、化合物７－３（３０ｍｇ、黄色油状物）を得て、収率が９１．２３％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４５５．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物７－３（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を３ｍＬの塩酸／１，４－ジオキサン溶液に溶解し、室温で攪拌して２時間反応する。反応液を減圧で濃縮し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって、化合物Ｚ－７（４．５７ｍｇ）を得て、収率が１９．４６％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３５５．１ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４６ - １．２４（ｍ，４Ｈ），０．６２－０．５３（ｍ，２Ｈ），０．４１－０．３０（，４Ｈ），０．２０ - ０．０８（ｍ，２Ｈ）．

【0172】

実施例８：化合物Ｚ－８の調製

【0173】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることであり、化合物Ｚ－８（収率が３３．４％）を調製することができる。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２６．２ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２３（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４６ - ３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９９ - １．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０ - １．５５（ｍ，３Ｈ），１．３５ - １．１２（ｍ，４Ｈ），０．５６－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３９ - ０．１９（ｍ，４Ｈ），０．１５ - ０．０２（ｍ，２Ｈ）．

【0174】

実施例９：化合物Ｚ－９の調製

【0175】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることであり、化合物Ｚ－９を調製することができる。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２６．２ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４ - ２．１４（ｍ，４Ｈ），１．９６ - １．８３（ｍ，２Ｈ），１．７９- １．５７（ｍ，４Ｈ），１．３３ - １．１６（ｍ，４Ｈ），０．５７ - ０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３８ - ０．２２（ｍ，４Ｈ），０．１３－０．０３（ｍ，２Ｈ）．

【0176】

実施例１０：化合物Ｚ－１０の調製

【0177】

ステップ１：化合物１－３（２００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（１４１．６８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、室温で攪拌して３時間反応する。塩化メチレンで抽出し（１５ｍＬ×２）、有機相を融合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮する。カラムクロマトグラフィー分離（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）を経て、化合物１０－１（１６９ｍｇ、黄色の固体）を得て、収率が７４．２１％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６９．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物１０－１（１６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を３ｍＬのテトラヒドロフランに溶解する。０℃で３Ｍのメチル塩化マグネシウム溶液（０．２ｍＬ）を加える。反応液を０℃で２時間攪拌した後、酢酸（４３．３１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を減圧で濃縮し、２０ｍＬの水を加えて、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を融合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、化合物１０－２（１０５ｍｇ、黄色の固体）を得て、収率が６３．６２％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４５８．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物１０－２（１０５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）に溶解する。攪拌しながらｍ－クロロ過安息香酸（７３．３１ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）を加える。反応液を室温で攪拌して２時間反応する。反応終了後、酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×３）、有機相を融合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮する。カラムクロマトグラフィー分離（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）を経て、化合物１０－３（８３ｍｇ、淡黄色の固体）を得て、収率が７９．４４％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９０．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物１０－３（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を３ｍＬの塩酸／１，４－ジオキサン溶液に溶解し、室温で攪拌して３時間反応する。反応液を減圧で濃縮し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって、化合物Ｚ－１０（２４．２７ｍｇ）を得て、収率が３３．４５％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３９０．１ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，２Ｈ），４．３１ -４．２１（ｍ，１Ｈ），４．００ -４．９２（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５ - ２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０６ - １．８７（ｍ，３Ｈ），１．７８ - １．６６（ｍ，１Ｈ），１．５１ - １．３４（ｍ，２Ｈ），１．２９ - １．１７（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．４５ - ０．２５（ｍ，４Ｈ），０．１６－０．０６（ｍ，２Ｈ）．

【0178】

実施例１１：化合物Ｚ－１１の調製

【0179】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、中間体Ｖ１の代わりに中間体Ｖ５を用いることであり、化合物Ｚ－１１を調製することができる。ＭＳ ／ｚ（ＥＳＩ）： ３００．２ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．１３－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６．３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２０ - １．９６（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７８（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0180】

実施例１１ａ：化合物Ｚ－１１－Ｐ１の調製

【0181】

化合物Ｚ－１１（９４．４６ｍｇ、３１５．４８ μｍｏｌ）をキラル分解（カラムタイプ： ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ； 補助溶剤： ＩＰＡ［１％ＮＨ₃（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］；サンプル供給体積：５．００ｕｌ； 波長： ２２０．０ｎｍ； 作動時間： ６．０Ｍｉｎｕｔｅｓ； 流速： ３．０ｍＬ／ｍｉｎ； 圧力：２０００ｐｓｉ；カラム温度： ４０℃）して化合物Ｚ－１１－Ｐ１（９．７０ｍｇ、保留時間２．４７１ｍｉｎ）を得る。収率が９．８９％であり、純度が９６．３４％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３００．２ ［Ｍ＋Ｈ⁺］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．９６（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｑ， Ｊ ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５８ - ２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０ - １．６１（ｍ，７Ｈ），１．３５ - １．２５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0182】

実施例１１ｂ：化合物Ｚ－１１－Ｐ２の調製

【0183】

化合物Ｚ－１１（９４．４６ｍｇ、３１５．４８μｍｏｌ）をキラル分解（カラムタイプ：ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ；補助溶剤： ＩＰＡ［１％ＮＨ₃（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］；サンプル供給体積：５．００ｕｌ；波長：２２０．０ｎｍ；作動時間：６．０Ｍｉｎｕｔｅｓ；流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ； 圧力：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃）に送って、化合物Ｚ－１１－Ｐ２（９．３７ｍｇ、保留時間２．０１２ｍｉｎ）を得て、収率が９．５５％であり、純度が９６．２４％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３００．２ ［Ｍ＋Ｈ⁺］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．９６（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５８ - ２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７９ - １．６０（ｍ，７Ｈ），１．３５ - １．２４（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0184】

実施例１２：化合物Ｚ－１２の調製

【0185】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、中間体Ｖ１の代わりに中間体Ｖ７を用いることであり、化合物Ｚ－１２を調製することができる。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．２［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．０１（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．３０ - ４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４６ -３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２６ - ２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９９ - １．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３ - １．７４（ｍ，１Ｈ），１．７３ - １．６４（ｍ，１Ｈ），１．３７ - １．２７（ｍ，１Ｈ），１．１７ （ｓ，６Ｈ），１．１５ - １．１１（ｍ，１Ｈ），０．３９ - ０．３４（ｍ，４Ｈ）．

【0186】

実施例１３：化合物Ｚ－１３の調製

【0187】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、中間体Ｖ１の代わりに中間体Ｖ６を用いることであり、化合物Ｚ－１３を調製することができる。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３１４．２ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．９９（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ， Ｊ ＝ ３８．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０２（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．９９ - １．７７（ｍ，４Ｈ），１．７１ - １．２９（ｍ，７Ｈ），１．２６－１．１６（ｍ，４Ｈ），１．１２ - １．０１（ｍ，１Ｈ）．

【0188】

実施例１４：化合物Ｚ－１４の調製

【0189】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに４－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることであり、化合物Ｚ－１４を調製することができる。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３５２．２ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．４５-３．３６（ｍ，１Ｈ），２．２７ - １．７９（ｍ，６Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３５-１．１４（ｍ，４Ｈ），０．８９ - ０．７１（ｍ，４Ｈ），０．５７- ０．４８（ｍ，２Ｈ），０．３９ - ０．２０（ｍ，４Ｈ），０．１５- ０．０６（ｍ，２Ｈ）．

【0190】

実施例１５：化合物Ｚ－１５の調製

【0191】

ステップ１：化合物１－２（１４５ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）と酢酸（７０．２４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、攪拌しながらＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒフッ素試薬（２０７．３６ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を加えた後、７０℃で攪拌して４時間反応する。酢酸エチルで抽出し（１５ｍＬ×２）、有機相を融合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮する。カラムクロマトグラフィー分離（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）を経て、化合物１５－１（４５ｍｇ、黄色の液体）を得て、収率が２８．９３％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２６６．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２－３：化合物Ｚ－１のステップ３とステップ４の調製方法を参照し、相違点は、化合物１－２の代わりに化合物１５－１を用いることであり、化合物Ｚ－１５を調製することができる。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３３０．３ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１６（ｄ，Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４８-３．４２（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３６ - １．１６（ｍ，４Ｈ），０．６１ - ０．５０（ｍ，２Ｈ），０．３９ - ０．２５（ｍ，４Ｈ），０．１５－０．０５（ｍ，２Ｈ）．

【0192】

実施例１６：化合物Ｚ－１６の調製

【0193】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに４－エチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることであり、化合物Ｚ－１６を調製することができる。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３４０．２ ［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１４－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９８ - １．８１（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６９ - １．５６（ｍ，１Ｈ），１．３５ - １．１７（ｍ，６Ｈ），０．４７－０．５６（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．３４（ｍ，４Ｈ），０．１５ - ０．０３（ｍ，２Ｈ）．

【0194】

実施例１７：化合物Ｚ－１７の調製

【0195】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、化合物Ｖ１の代わりに化合物Ｖ９を用いることであり、化合物Ｚ－１７を調製することができる。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６．２［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．０１（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），４．１５－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０３－ ３．９１（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，２Ｈ），２．２５－２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０６－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），０．５６（ｓ，２Ｈ），０．３１（ｓ，２Ｈ）．

【0196】

実施例１８：化合物Ｚ－１８の調製

【0197】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、化合物Ｖ１の代わりに化合物Ｖ４を用いることであり、化合物Ｚ－１８（収率２５．４０％）を調製することができる。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２８６．１［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３（ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ ＆ ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ ＝ １７．２，１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ ＝ １７．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ ＝ １０．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２ － ４．１４（ｍ，１Ｈ），４．００ - ３．９３（ｍ，１Ｈ），２．２０ - ２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３ － １．８６（ｍ，３Ｈ），１．７４ - １．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３ - １．４１（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ）．

【0198】

実施例１９：化合物Ｚ－１９の調製

【0199】

化合物Ｚ－１の調製方法を参照し、相違点は、化合物Ｖ１の代わりに化合物Ｖ４を用いて、１Ｈ－ピラゾール－５－アミンの代わりに４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンを用いることであり、化合物Ｚ－１９を調製することができる。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．２［Ｍ＋１］；¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４６ － ７．３４（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ ＝ １７．６，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ ＝ ２１．０，１４．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．１９ - ４．１２（ｍ，１Ｈ），３．４３ - ３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｂｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９４ - １．８２（ｍ，２Ｈ），１．７７ - １．６６（ｍ，１Ｈ），１．６７ - １．５９（ｍ，１Ｈ），１．４９ - １．２４ （ｍ，７Ｈ）。

【0200】

実施例２０～実施例２５

【0201】

化合物Ｚ－２０～化合物Ｚ－２５について、実施例１の方法を参照して調製することができる。

【0202】

【0203】

実施例２６：化合物Ｚ－２６の調製

【0204】

化合物２２－２を原料として実施例１におけるステップ３と４の方法を参照して調製し、化合物Ｚ－２６を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．１ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．２６ - ４．１２（ｍ，１Ｈ），３．５０ - ３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１０（ｍ，５Ｈ），１．９７ - １．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３ - １．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２ - １．５６（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．７５ - ０．６６（ｍ，１Ｈ），０．４８ - ０．３８（ｍ，１Ｈ），０．２３－０．１８（ｍ，２Ｈ）．

【0205】

実施例２６ａ：化合物Ｚ－２６－Ｐ１の調製

【0206】

ステップ１：化合物Ｚ－２６－１（６５０ｍｇ）は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（カラムタイプ： ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ、補助溶剤：ＩＰＡ／ＡＣＮ＝１／１［０．１％ＤＥＡ］流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃）を経て２１２ｍｇの化合物Ｚ－２６－ａ（保留時間２．４６８ｍｉｎｕｔｅｓ）を得る。
ステップ２：化合物Ｚ－２６－ａ（２１２ｍｇ、５１２．６３ μｍｏｌ）を塩酸／ジオキサン（４Ｍ）（１０ｍＬ）に溶解する。室温で２ｈ反応する。反応液をスピンドライし、残留物を酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムを２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してスピンドライする。残留物を分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２×２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；系：１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃Ｈ₂Ｏ；波長：２５４／２１４ ｎｍ；勾配：５％－９５％アセトニトリル変化）で精製して６０．１２ｍｇの化合物Ｚ－２６－Ｐ１を得て、収率が３６．７９％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．１ ［Ｍ＋１］．¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）． ５．９６（ｓ，１Ｈ），４．２５- ４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５０ - ３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０７（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．７４ - ０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４４ - ０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３１ - ０．１９（ｍ，２Ｈ）．

【0207】

実施例２６ｂ：化合物Ｚ－２６－Ｐ２の調製

【0208】

ステップ１：化合物Ｚ－２６－１（６５０ｍｇ）は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（方法：カラムタイプ： ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ、補助溶剤：ＩＰＡ／ＡＣＮ＝１／１［０．１％ＤＥＡ］流速： ３．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：４０℃）を経て、１２０ｍｇの化合物Ｚ－２６－ｂ（保留時間２．９７６ｍｉｎｕｔｅｓ）を得る。
ステップ２：化合物Ｚ－２６－ｂ（１２０ｍｇ、２９０．１７μｍｏｌ）を塩酸／ジオキサン（４Ｍ）（１０ｍＬ）に溶解する。室温で２ｈ反応する。反応液をスピンドライし、残留物を酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムを２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過してスピンドライする。残留物を分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２×２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ₃Ｈ₂Ｏ；波長：２５４／２１４ ｎｍ；勾配：５％－９５％アセトニトリル変化）によって精製し、３４．２ｍｇの化合物Ｚ－２６－Ｐ２を得て、収率が３６．９６％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．１ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．４７ - ３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ）， ２．２５ - ２．１０（ｍ，４Ｈ），２．００ - １．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１ －１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７０ - １．５７（ｍ，１Ｈ），１．３７ - １．２３（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．７３ - ０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４５－０．３７（ｍ，１Ｈ），０．３４ - ０．１９（ｍ，２Ｈ）．

【0209】

実施例２７～実施例３０
化合物Ｚ－２７～化合物Ｚ－３０は実施例１の方法を参照して調製することができる。

【0210】

【0211】

実施例２７ａ：化合物Ｚ－２７－Ｐ１の調製

【0212】

ステップ１：化合物５１－２を原料として実施例１におけるステップ３の方法を参照して調製し、化合物Ｚ－２７－１を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：４１０ｍｇの化合物Ｚ－２７－１は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（カラムタイプ： ＩＧ ４．６＊１００ｍｍ ５ｕｍ、補助溶剤：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ₃（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］、サンプル供給体積：５．００ｕｌ、作動時間：４．０ｍｉｎｕｔｅｓ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃）を経て、１６０ｍｇの化合物Ｚ－２７－ａ（保留時間１．９５４ｍｉｎｕｔｅｓ）を得る。
ステップ３：実施例２６ａのステップ２を参照して調製し、化合物Ｚ－２７－Ｐ１を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３００．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．００（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４９ - ３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３８ - ２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５ - １．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７ - １．６１（ｍ，２Ｈ），１．５５ - １．２２（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．７５ - ０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．３８（ｍ，１Ｈ），０．３４ - ０．１３（ｍ，２Ｈ）．

【0213】

実施例２７ｂ：化合物Ｚ－２７－Ｐ２の調製

【0214】

ステップ１：４１０ｍｇの化合物Ｚ－２７－１は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（カラムタイプ： ＩＧ ４．６＊１００ｍｍ ５ｕｍ、補助溶剤：ＭｅＯＨ［０．２％ＮＨ₃（７ＭｉｎＭｅＯＨ）］、サンプル供給体積：１．００ｕｌ、作動時間：４．０ｍｉｎｕｔｅｓ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃）を経て、１２０ｍｇの化合物Ｚ－２７－ｂ（保留時間２．３３６ｍｉｎｕｔｅｓ）を得る。
ステップ２：実施例２６ａのステップ２を参照して調製し、化合物Ｚ－２７－Ｐ２を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３００．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．００（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．３７ - ２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０５ - １．８７（ｍ，２Ｈ），１．８４ - １．５５（ｍ，２Ｈ），１．５４ - １．１９（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．７７ - ０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．３９（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．２２ （ｍ，２Ｈ）．

【0215】

実施例２８ａ：化合物Ｚ－２８－Ｐ１の調製

【0216】

ステップ１：化合物２３－２（５ｇ，２１．２１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）カルバマート（５．１０ｇ，２５．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８．８０ｇ，６３．６４ｍｍｏｌ）を加える。９０℃で１６ｈ反応する。反応液をろ過、スピンドライする。残留物に対して石油エーテル：酢酸エチル＝３：１のｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで処理し、黄色の液体である化合物Ｚ－２８－１（７ｇ、収率が８２．６％である）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物Ｚ－２８－１（６．０ｇ）は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（方法：カラムタイプ： ＩＧ ４．６＊１００ｍｍ ５ｕｍ、補助溶剤：ＩＰＡ／ＡＣＮ＝１／１［０．１％ＤＥＡ］流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎカラム温度：４０℃）を経て、２．２ｇの化合物Ｚ－２８－ａ（保留時間１．９３１ｍｉｎｕｔｅｓ）を得る。
ステップ３：化合物Ｚ－２８－ａ（２．２ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）を塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、３０℃で２ｈ反応する。反応もスピンドライし、残留物を水５０ｍＬで溶解し、酢酸エチルで２回抽出する。水相をアンモニア水でＰｈ＝８になるように調整する、酢酸エチルで２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過、スピンドライする。化合物Ｚ－２８－Ｐ１（１．３ｇ、収率が７９．１％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．２ ［Ｍ＋１］．¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９８（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ ＝ ７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００ - １．５７（ｍ，７Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１１ - ０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，３Ｈ），０．６０－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．２０（ｍ，２Ｈ），０．１８－０．０８（ｍ，１Ｈ）．

【0217】

実施例２８ｂ：化合物Ｚ－２８－Ｐ２の調製

【0218】

ステップ１：化合物Ｚ－２８－１（６．０ ｇ）は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（方法：カラムタイプ： ＩＧ ４．６＊１００ｍｍ ５ｕｍ、補助溶剤：ＩＰＡ／ＡＣＮ＝１／１［０．１％ＤＥＡ］ 流速： ３．０ｍＬ／ｍｉｎカラム温度：４０℃）を経て、２．３ｇの化合物Ｚ－２８－ｂ（保留時間２．５６６ｍｉｎｕｔｅｓ）を得る。
ステップ２：化合物Ｚ－２８－ｂ（２２０ｍｇ、５５０．６μｍｏｌ）を塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、３０℃で２ｈ反応する。反応もスピンドライし、残留物を酢酸エチルで溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過、スピンドライする。残留物を分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２×２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；系：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ Ｈ２Ｏ；波長：２５４／２１４ ｎｍ；勾配：５％－９５％アセトニトリル変化）によって精製し、化合物Ｚ－２８－Ｐ２（９９．５８ｍｇ、収率が６０．１０％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９８（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ ＝ ６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００ - １．５７（ｍ，７Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，１Ｈ），１．１０- ０．９７（ｍ，１Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ），０．５８－０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３２－０．１７（ｍ，２Ｈ），０．１６－０．０６（ｍ，１Ｈ）．

【0219】

実施例３０ａ：化合物Ｚ－３０－Ｐ１の調製

【0220】

ステップ１：化合物２５－２を原料として実施例１におけるステップ３の方法を参照して調製し、化合物Ｚ－３０－１を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：１．１ｇの化合物Ｚ－３０－１は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（カラムタイプ： ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ、補助溶剤：ＩＰＡ［１％ＮＨ３（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］、サンプル供給体積：５．００ｕｌ、作動時間：６．０ｍｉｎｕｔｅｓ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃）を経て、３７０ｍｇの化合物Ｚ－３０－ａ（保留時間２．１３５ｍｉｎｕｔｅｓ）を得る。
ステップ３：実施例２６ａのステップ２を参照して調製し、化合物Ｚ－３０－Ｐ１を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．２［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．４５ - ３．３６（ｍ，１Ｈ），２．２６ - ２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０２ - １．５４（ｍ，７Ｈ），１．３３－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１０ - ０．９９（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．７８（ｍ，３Ｈ），０．５９ - ０．４９（ｍ，１Ｈ），０．３２ - ０．１７（ｍ，２Ｈ），０．１４－０．０８（ｍ，１Ｈ）．

【0221】

実施例３０ｂ：化合物Ｚ－３０－Ｐ２の調製

【0222】

ステップ１：１．１ｇの化合物Ｚ－３０－１は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（カラムタイプ： ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ、補助溶剤：ＩＰＡ［１％ＮＨ３（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］、サンプル供給体積：５．００ｕｌ、作動時間：６．０ｍｉｎｕｔｅｓ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：２０００ ｐｓｉ、カラム温度：４０℃）を経て、３８０ｍｇの化合物Ｚ－３０－ｂ（保留時間２．４１６ｍｉｎｕｔｅｓ）を得る。
ステップ２：実施例２６ａのステップ２を参照して調製し、化合物Ｚ－３０－Ｐ２を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１４．２［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４８ - ３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２４ - ２．０９（ｍ，４Ｈ），２．０１ - １．７０（ｍ，６Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３５－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．００（ ｍ，１Ｈ），０．８６－０．７９（ｍ，３Ｈ），０．５７ - ０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．１９（ｍ，２Ｈ），０．１５－０．０８（ｍ，１Ｈ）．

【0223】

実施例３１ 化合物Ｚ－３１の調製

【0224】

ステップ１：化合物５－２（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）と酢酸（２１６．７０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解する。１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアゼピンヘテロジシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（６３９．２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えてから７０℃で４時間攪拌する。反応を停止し、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルで溶解し（５０ｍＬ）、有機相をそれぞれ飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧で濃縮する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、精製し、化合物３１－１（２００ｍｇ、収率が４６．３％）を得て、淡黄色の油状物である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２４０．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物３１－１（１００ｍｇ、４１７．２３μｍｏｌ）及びｔ－ブチル３－アミノピロリジン－１－カルボン酸エステル（１１６．６ｍｇ、６２５．８４μｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、そして、炭酸カリウム（１７３．００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加える。該反応を９０℃条件下で１６時間攪拌する。反応を停止し、酢酸エチルで溶解し（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧で濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、精製し、化合物３１－２（１２０ｍｇ、収率が７３．８５％）を得て、淡黄色の油状物である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３８９．６ ［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物３１－２（１２０ｍｇ、３０８．１１μｍｏｌ）を４Ｍの塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ，７．７０ｍＬ）に溶解する。該反応は室温条件下で３時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、純水（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで（３０ｍＬ）不純物を抽出し、水相を飽和炭酸ナトリウム溶液でＰＨ＝９－１０になるように調整し、酢酸エチルで（５０ｍＬ×２）抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮する。化合物３１－３（８９ｍｇ、収率が９９．８３％）を得て、淡黄色の油状物である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２９０ ［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物３１－３（９０ｍｇ、３１１．０４μｍｏｌ）を水（２ｍＬ）酢酸（２ｍＬ）に溶解し、氷浴下で亜硝酸ナトリウム（３１．７３ｍｇ、４６６．５６μｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液をゆっくりと滴下する。室温までゆっくりと回復して２ｈ攪拌し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８になるように調整し、酢酸エチルで抽出し（２＊３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライする。残留物に対して石油エーテル：酢酸エチル＝１：１のｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈで処理し、化合物３１－４（５５ｍｇ、収率が５５．５４％である）を得て、淡黄色の固体である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３１９ ［Ｍ＋１］。
ステップ５：化合物３１－４（５５ｍｇ、１７２．７７μｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）及び酢酸（０．３ｍＬ）に溶解して亜鉛（２２５．９４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１ｈ反応する。反応液にアンモニア水を加えてｐＨ＝９になるように調整し、酢酸エチルで抽出し（２＊３０ｍＬ）、有機相を融合し、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピンドライし、残留物を分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２×２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；系：１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃ Ｈ₂Ｏ；波長：２５４／２１４ ｎｍ；勾配：５％－９５％アセトニトリル変化）によって得られた粗製品を精製し、化合物Ｚ－３１（４．９８ｍｇ、収率が９．０７％）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３０４．６ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｄｄ，Ｊ ＝ ６．０，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．０１ - ２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９１ - ２．６８（ｍ，２Ｈ），２．６７ - ２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３ - ２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－０．９８（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２７－０．１５（ｍ，２Ｈ）．

【0225】

実施例３２：化合物Ｚ－３２の調製

【0226】

化合物２６－２を原料として実施例１におけるステップ３と４の方法を参照して調製し、化合物Ｚ－３２を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．２［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２５ - ４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９ -３．９１（ｍ，１Ｈ），２．２４ - １．８１（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７９ - １．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７ - １．５８（ｍ，１Ｈ），１．５０ - １．４０（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１０ - １．０１（ｍ，１Ｈ），０．５４ - ０．４６（ｍ，１Ｈ），０．３８ - ０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２３ - ０．１６（ｍ，２Ｈ）．

【0227】

実施例３２ａ：化合物Ｚ－３２－Ｐ１の調製

【0228】

ステップ１：５９０ｍｇの化合物Ｚ－３２－１は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（カラムタイプ： ＡＤ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ、補助溶剤： ＥｔＯＨ［１％ＮＨ₃（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］、サンプル供給体積：２．００ｕｌ、作動時間：４．０ｍｉｎｕｔｅｓ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃）を経て、化合物Ｚ－３２－ａ（２１８ｍｇ、５４５．６４μｍｏｌ，収率３６．９５％、保留時間２．５９２ｍｉｎｕｔｅｓ）を得て、黄色の油状物である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．３［Ｍ＋１］。ｅｅ％＝１００％である。
ステップ２：実施例２６ａのステップ２を参照して調製し、化合物Ｚ－３２－Ｐ１を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．２［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２４ - ４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４４ - ３．３６（ｍ，１Ｈ），２．２４ - ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）， ２．０５ - １．８２（ｍ，３Ｈ），１．８０ - １．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７ - １．５８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．２９ - １．２３（ｍ，１Ｈ），１．１１ - １．０１（ｍ，１Ｈ），０．５３ - ０．４８（ｍ，１Ｈ），０．３８ - ０．３１（ｍ，１Ｈ），０．２４ - ０．１６（ｍ，２Ｈ）。

【0229】

実施例３２ｂ：化合物Ｚ－３２－Ｐ２の調製

【0230】

ステップ１：５９０ｍｇの化合物Ｚ－３２－１は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（カラムタイプ： ＡＤ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ、補助溶剤： ＥｔＯＨ［１％ＮＨ₃（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］、サンプル供給体積：２．００ ｕｌ、作動時間：４．０ ｍｉｎｕｔｅｓ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃）を経て、化合物Ｚ－３２－ｂ（２４１ｍｇ、６０３．２１μｍｏｌ，収率４０．８５％、保留時間３．１６７ｍｉｎｕｔｅｓ）を得て、黄色の油状物である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４００．３［Ｍ＋１］。ｅｅ％＝９９．６％である。
ステップ２：実施例２６ａのステップ２を参照して調製し、化合物Ｚ－３２－Ｐ２を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．２［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），４．２６ - ４．１５（ｍ，１Ｈ），３．４４ - ３．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５ - ２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０４ - １．８２（ｍ，４Ｈ），１．７９ - １．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８ - １．５９（ｍ，１Ｈ），１．３１ - １．３０（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ４Ｈ），１．２８ - １．２４（ｍ，１Ｈ），１．１０ - １．０１（ｍ，１Ｈ），０．５３ - ０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３７ - ０．３２（ｍ，１Ｈ），０．２４ - ０．１６（ｍ，２Ｈ）。

【0231】

実施例３３～実施例４４

【0232】

化合物Ｚ－３３～化合物Ｚ－４４は実施例１の方法を参照して調製することができる。

【0233】

【0234】

実施例３８ａ：化合物Ｚ－３８－Ｐ１の調製

【0235】

ステップ１：化合物３５－２を原料として実施例１におけるステップ３の方法を参照して調製し、化合物Ｚ－３８－１を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１４．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：８５０ｍｇの化合物Ｚ－３８－１は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（カラムタイプ： ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ、補助溶剤：ＩＰＡ［１％ＮＨ₃（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］、サンプル供給体積：２．００ｕｌ、作動時間：６．０ｍｉｎｕｔｅｓ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃）を経て、２３０ｍｇの化合物Ｚ－３８－ａ（保留時間３．１３８ｍｉｎｕｔｅｓ）を得る。
ステップ３：実施例２６ａのステップ２を参照して調製し、化合物Ｚ－３８－Ｐ１を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３１４．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．２５ - ４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．７４ - ２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６１ - ２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９７ - １．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１ - １．５６（ｍ，７Ｈ），１．３５ - １．２５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0236】

実施例３８ｂ：化合物Ｚ－３８－Ｐ２の調製

【0237】

ステップ１：８５０ｍｇの化合物Ｚ－３８－１は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（カラムタイプ： ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ、補助溶剤：ＩＰＡ［１％ＮＨ₃（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］、サンプル供給体積：２．００ｕｌ、作動時間：６．０ｍｉｎｕｔｅｓ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃）を経て、２３０ｍｇの化合物Ｚ－３８－ｂ（保留時間３．５０７ｍｉｎｕｔｅｓ）を得る。
ステップ２：実施例２６ａのステップ２を参照して調製し、化合物Ｚ－３８－Ｐ２を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３１４．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．２５ - ４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．６１ - ２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８ - １．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１ - １．５８（ｍ，７Ｈ），１．３６ - １．２６（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0238】

実施例４１ａ：化合物Ｚ－４１－Ｐ１の調製

【0239】

化合物Ｚ－４１（７６ｍｇ、２５０．５１μｍｏｌ）をキラル分解（カラムタイプ： ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ；補助溶剤：ＩＰＡ［１％ＮＨ３（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］；サンプル供給体積：５．００ｕｌ；作動時間：６．０ｍｉｎｕｔｅｓ；流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；圧力：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃）に送って、化合物Ｚ－４１－Ｐ１（９．７６ｍｇ、保留時間２．１５３ ｍｉｎｕｔｅｓ）を得て、収率が１２．８４％であり、純度が１００％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３０４．２ ［Ｍ＋Ｈ⁺］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．０８（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ， Ｊ ＝ ４８．８，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．２４ - ２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１２ - １．６０（ｍ，１２Ｈ），１．２７－１．３６（ｍ，１Ｈ）．

【0240】

実施例４１ｂ：化合物Ｚ－４１－Ｐ２の調製

【0241】

化合物Ｚ－４１（７６ｍｇ、２５０．５１μｍｏｌ）をキラル分解（カラムタイプ： ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ；補助溶剤： ＩＰＡ［１％ＮＨ３（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］；サンプル供給体積：５．００ｕｌ；作動時間：６．０ｍｉｎｕｔｅｓ；流速： ３．０ｍＬ／ｍｉｎ；圧力：２０００ｐｓｉ；カラム温度：４０℃）に送って、化合物Ｚ－４１－Ｐ２（１１．４２ｍｇ、保留時間１．４４８ｍｉｎｕｔｅｓ）を得て、収率が１４．９８％、純度が９９．７２％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３０４．２ ［Ｍ＋Ｈ⁺］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．０８（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ， Ｊ ＝ ４８．８，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．４８ - ３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０５ - ２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３ - １．５９（ｍ，１２Ｈ），１．２７－１．３７（ｍ，１Ｈ）．

【0242】

実施例４５：化合物Ｚ－４５の調製

【0243】

ステップ１：化合物５－２（２００ｍｇ、９０２．１８μｍｏｌ）、３－アミノピロリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（２０１．６４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７４．０６ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、９０℃まで昇温して一晩攪拌する。反応液に５ｍＬの水を加えて、酢酸エチルで（１０ｍＬ×３）抽出する。有機相を合わせてから食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でスピンドライする。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶離剤である０～４０％酢酸エチルで石油エーテルの中で、得られた残余物を精製して、化合物４５－１（０．２８ｇ，淡黄色の油状物）を得、収率が８３．５５％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３７２．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物４５－１（０．２８ｇ，７５３．７５ μｍｏｌ）を塩酸－ジオキサン（４Ｍ）（５ｍＬ）に溶解し、室温で２ｈ攪拌する。減圧下で溶剤を除去して粗製品の化合物４５－２（２３０ｍｇ、淡黄色の固体塩酸塩）を得て、収率が９９．１３％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３０８．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物４５－２（１５０ｍｇ、４８７．３０μｍｏｌ，ＨＣｌ）を水（１ｍＬ）及び酢酸（２ｍＬ）に溶解し、アルゴンガス保護下で０℃まで降温する。亜硝酸ナトリウム（６７．２５ｍｇ、９７４．５９μｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に溶解して溶液にゆっくりと滴下する。室温まで回復して１．５ｈ攪拌する。水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を融合し、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、スピンドライして粗製品の化合物４５－３（１４０ｍｇ、茶色の油状物）を得て、収率が９５．６５％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３０１．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ４：化合物４５－３（１４０ｍｇ、４６６．１１μｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）及び酢酸（０．３ｍＬ）に溶解し、亜鉛粉末（６０９．５８ｍｇ、９．３２ｍｍｏｌ）を加える。室温で１ｈ攪拌する。亜鉛粉末をろ過し、溶剤をスピンドライし、酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して粗製品を得る。分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって化合物Ｚ－４５（３６．５９ｍｇ）を得て、収率が２３．７８％であり、純度が８６．７４％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ２８７．１ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ７．９９（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９３ - １．８０（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１０ - ０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５４ - ０．４４（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２５ - ０．１４（ｍ，２Ｈ）．

【0244】

実施例４６～実施例５９、６４

【0245】

化合物Ｚ－４６～化合物Ｚ－５９及び化合物Ｚ－６４は実施例１の方法を参照して調製することができる。

【0246】

【0247】

実施例６０：化合物Ｚ－６０の調製

【0248】

ステップ１：窒素の保護下でＮ－ブロモスクシンイミド（５６２．０１ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、０℃で化合物５－２（７００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１０ｍＬ）の溶液に滴下し、滴下終了後、室温で０．５時間反応する。反応液を水に入れ、酢酸エチルで抽出し（５ｍＬ＊２）、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮して粗製品を得る。粗製品をカラムクロマトグラフィーで精製（石油エーテル：酢酸エチル＝９０％：１０％）し、化合物４９－２（９４６ｍｇ、９６．５７％収率）を得て、黄色の油状物である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３００．０［Ｍ＋１］。
ステップ２：窒素保護下で化合物４９－２（３００ｍｇ、９９８．０６μｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４４．８４ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）カルバマート（２３９．８７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を混合してから９０℃まで加熱して１６時間反応する。反応液をろ過し、ろ過液を濃縮して粗製品を得る。粗製品をカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝７０％：３０％～６５％：３５％）、化合物Ｚ－６０－１（４３３ｍｇ、９３．４２％収率）を得て、無色油状物である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４６４．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ３：窒素保護下で化合物Ｚ－６０－１（３８３ｍｇ、８２４．７２μｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３３１．４１ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、１，１’－ビスジフェニルフォスフィンフェロセン二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２０．６９ｍｇ、１６４．９４ μｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５５．９３ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）を混合した後、マイクロ波によって１２０℃で２時間反応する。反応液をろ過し、ろ過液に水を加えて酢酸エチルで抽出し（１０ｍＬ＊２）、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮して、粗製品を得る。粗製品をカラムクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝９０％：１０％～７０％：３０％）、化合物Ｚ－６０－２（３２０ｍｇ、９４．２８％収率）を得、黄色油状物である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４１２．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ４：窒素保護下で臭化亜鉛（１．０５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を化合物Ｚ－６０－２（３２０ｍｇ、７７７．５７μｍｏｌ）及び塩化メチレン（１８ｍＬ）の溶液を加え、加えた後、室温で１６時間反応する。臭化亜鉛（１．０５ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１６時間反応する。反応液に水と少量のメタノールを加えて、塩化メチレンで抽出し（２０ｍＬ＊２）、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥してから濃縮して、粗製品を得る。粗製品を分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２×２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；系：１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃ Ｈ₂Ｏ；波長：２５４／２１４ ｎｍ）で精製して化合物Ｚ－６０（２４．７３ｍｇ、９．８２％収率）を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３１２．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ ＝ １８．０，１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ ＝ １７．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ ＝ １１．２，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５-４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０３ - ３．９２（ｍ，１Ｈ），２．２２ - ２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９ - １．９０（ｍ，４Ｈ），１．７５ - １．６４（ｍ，１Ｈ），１．５１ - １．４５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．１３ - １．０４（ｍ，１Ｈ），０．５６ - ０．５０（ｍ，１Ｈ），０．４２ - ０．３５（ｍ，１Ｈ），０．２８ - ０．１９（ｍ，２Ｈ）．

【0249】

実施例６１：化合物Ｚ－６１の調製

【0250】

化合物Ｚ－９（１５０ｍｇ、３５２．４７μｍｏｌ）及びエチルアセチルイミン塩酸塩（２６２．０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、そして、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエタンアミン（０．６８ｍＬ，３．９１ｍｍｏｌ）を加える。該反応を８０℃条件下で２時間攪拌し、室温まで冷却し、７Ｎのアンモニアメタノール溶液５ｍＬを加えて、室温で１時間攪拌する。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで化合物Ｚ－６１（３３．５８ｍｇ）を得て、収率が２５．１１％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６７．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．２４ - ４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００ - ３．９０（ｍ，１Ｈ），２．２９ - ２．１２（ｍ，４Ｈ），２．１１ - １．９３（ｍ，２Ｈ），１．９０ - １．７２（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３７ - １．１２（ｍ，３Ｈ），０．５８－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．３８－０．２４（ｍ，４Ｈ），０．１５－０．０５（ｍ，２Ｈ）．

【0251】

実施例６２：化合物Ｚ－６２の調製

【0252】

ステップ１：化合物５－２（１００ｍｇ、４５１．１ μｍｏｌ）及び（（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノシクロブチル）ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（８４．０ｍｇ、４５１．１ μｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、そして、炭酸カリウム（１８７．０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加える。該反応は９０℃の条件下で１６時間攪拌する。酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて、飽和塩化ナトリウム溶液（８０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、化合物Ｚ－６２－１（１２０ｍｇ、淡黄色の油状物）を得て、収率が７１．６％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３７２．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ２：化合物Ｚ－６２－１（１２０ｍｇ、３２３．０４μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、そして、４Ｍの塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加える。該反応室温条件下で５時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで（５０ｍＬ×２）抽出し、水相を飽和炭酸ナトリウム溶液でＰＨ＝９－１０になるように調整し、酢酸エチルで（６０ｍＬ×２）抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮する。分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーで化合物Ｚ－６２（４７．９ｍｇ）を得て、収率が５４．３％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｓ，１Ｈ），２．４５－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．１５ - １．９６（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．３７ - ０．２７（ｍ，１Ｈ），０．２４－０．１５（ｍ，２Ｈ）．

【0253】

実施例６２ａ：化合物Ｚ－６２－Ｐ１の調製

【0254】

化合物Ｚ－６２（４５ｍｇ、１６５．８３ μｍｏｌ）をキラル分解（分解条件：カラムタイプ： ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ；補助溶剤：ＩＰＡ（０．５％ＤＥＡ）；波長：２２０．０ｎｍ；流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃）に送って、化合物Ｚ－６２－Ｐ１（７．４７ｍｇ、保留時間３．３９４ｍｉｎｕｔｅｓ）を得て、収率が１５．４％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．５（ｍ，２Ｈ），２．１５ - １．９２（ｍ，３Ｈ），１．３５ - １．１８（ｍ，３Ｈ），１．０７ - ０．９５（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．２８（ｍ，１Ｈ），０．２２ - ０．１５（ｍ，２Ｈ）．

【0255】

実施例６２ｂ：化合物Ｚ－６２－Ｐ２の調製

【0256】

化合物Ｚ－６２（４５ｍｇ、１６５．８３ μｍｏｌ）をキラル分解（分解条件：カラムタイプ： ＩＣ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ；補助溶剤：ＩＰＡ（０．５％ＤＥＡ）；波長：２２０．０ｎｍ； 流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃）に送って、化合物Ｚ－６２－Ｐ２（７．７４ｍｇ、保留時間２．８５０ｍｉｎｕｔｅｓ）を得て、収率が１６．３％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：２７２．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．００（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．４５ - ２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１５ - １．８９（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．０６ - ０．９６（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３７－０．２９（ｍ，１Ｈ），０．２２－０．１４（ｍ，２Ｈ）．

【0257】

実施例６３：化合物Ｚ－６３の調製

ステップ１：化合物４９－２（５５０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）カルバマート（６４５．１０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、そして、炭酸カリウム（８９０．３２ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加える。該反応は９０℃の条件下で１６時間攪拌する。反応を停止し、酢酸エチルで溶解（６０ｍＬ）して希釈し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮して粗生成物Ｚ－６３－１（８５０ｍｇ、淡黄色の油状物）を得て、収率が９４．３％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４２０．２ ［Ｍ＋１］．
ステップ２：化合物Ｚ－６３－１（５５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、そして、４Ｍの塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ，９．８２ｍＬ）を加える。該反応は室温条件下で３時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、純水（５０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで（５０ｍＬ）で不純物を抽出し、水相アンモニア水溶液をＰＨ＝９－１０になるように調整し、酢酸エチルで（６０ｍＬ×２）抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮し、化合物Ｚ－６３－２（４１０ｍｇ、淡黄色の油状物）を得て、収率が９７．９％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３２０．２ ［Ｍ＋１］．
ステップ３：化合物Ｚ－６３－２（６０ｍｇ、１８７．６０ μｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、そして、アセチル塩素（７３．６３ｍｇ、９３７．９９μｍｏｌ）を加えて、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエタンアミン（０．３３ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を加える。該反応は室温条件下で０．５時間攪拌する。反応を停止し、酢酸エチルで溶解（５０ｍＬ）希釈し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧で濃縮して粗生成物を得る。残留物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって化合物Ｚ－６３（４７．０ｍｇ）を得て、収率が６７．９％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：３６２．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ），２．２１ - ２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８ - １．９５（ｍ，３Ｈ），１．９０ - １．８１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．７４ - １．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１１ - １．０２（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．４７（ｍ，１Ｈ），０．３９－０．３１（ｍ，１Ｈ），０．２５ - ０．１７（ｍ，２Ｈ）．

【0258】

実施例６４ａ：化合物Ｚ－６４－Ｐ１の調製

【0259】

ステップ１：１．２ｇ化合物Ｚ－６３－１は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（カラムタイプ： ＡＤ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ、補助溶剤：ＥｔＯＨ［１％ＮＨ₃（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］、サンプル供給体積：１．００ｕｌ、作動時間：４．０ｍｉｎｕｔｅｓ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃）を経て、４４０ｍｇの化合物Ｚ－６３－ａ（保留時間１．３２９ｍｉｎｕｔｅｓ）を得る。
ステップ２：化合物Ｚ－６３－ａ（１７０．００ｍｇ、４０４．８１μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、そして、塩化水素／１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ，６．０７ｍＬ）を加えて、該反応室は温条件下で３時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物である化合物Ｚ－６３－Ｐ１（１２０ｍｇ、淡黄色の固体塩酸塩）を得て、収率が９２．６８％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３２０．２ ［Ｍ＋１］。
ステップ３：化合物Ｚ－６３－Ｐ１（１２０ｍｇ、３７５．２０μｍｏｌ）及びエチレンイミン酸エチル（１６３．４４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、そして、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエタンアミン（０．６５ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を加える。該反応は８０℃条件下で２時間攪拌し、室温まで冷却し、７Ｎのアンモニアメタノール溶液２ｍＬを加える。室温で１時間攪拌する。反応を停止し、酢酸エチルで溶解（５０ｍＬ）希釈し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧で濃縮する。残留物を分取液体クロマトグラフィー（分取カラム：２１．２Ｘ２５０ｍｍ Ｃ１８カラム；系：１０ｍＭ ＮＨ₄ＨＣＯ₃ Ｈ₂Ｏ；波長：２５４／２１４ ｎｍ；勾配：５％－９５％アセトニトリル変化）で得られた粗製品を精製し、化合物Ｚ－６４－Ｐ１（６３．５ｍｇ）を得て、収率が４６．２％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３６１．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．３０ - ４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９ - ３．８９（ｍ，１Ｈ），２．２６ - ２．１７（ｍ，１Ｈ），２．１２ - １．９３（ｍ，３Ｈ），１．８９ - １．７０（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１０－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．４８（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．３１（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．１７（ｍ，２Ｈ）．

【0260】

実施例６４ｂ：化合物Ｚ－６４－Ｐ２の調製

ステップ１：１．２ｇの化合物Ｚ－６３－１は超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分解（カラムタイプ： ＡＤ－３ ４．６＊１００ｍｍ ３ｕｍ、補助溶剤：ＥｔＯＨ［１％ＮＨ₃（７Ｍ ｉｎＭｅＯＨ）］、サンプル供給体積：５．００ｕｌ、作動時間：６．０ｍｉｎｕｔｅｓ、流速：３．０ｍＬ／ｍｉｎ、圧力：２０００ｐｓｉ、カラム温度：４０℃）を経て４４０ｍｇの化合物Ｚ－６３－ｂ（保留時間１．５１２ｍｉｎｕｔｅｓ）を得る。
ステップ２－３：実施例６４ａのステップ２及び３の方法を参照して調製し、化合物Ｚ－６４－Ｐ２を得る。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３６１．２ ［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．２４ - ４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９８ - ３．８８（ｍ，１Ｈ），２．２７ - ２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１２ - １．９２（ｍ，３Ｈ），１．８６ - １．７１（ｍ，４Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．４８（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．３０（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．１８（ｍ，２Ｈ）．

【0261】

実施例６５ 化合物Ｚ－６５の調製

【0262】

化合物Ｚ－６３－２（６０ｍｇ、１８７．６０μｍｏｌ）及び１Ｈ－ピラゾール－１－メチルアミジン塩酸塩（６２０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエタンアミン（１．３１ｍＬ，７．５０ｍｍｏｌ）を加える。該反応は室温で１６時間攪拌する。反応を停止し、飽和塩化ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで（３０ｍＬ×２）抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧で濃縮する。分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって目標生成物である化合物Ｚ－６５（２６．２１ｍｇ）を得て、収率が３６．６８％である。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ３６２．１［Ｍ＋１］。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ ＝ ２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．０９ - １．７７（ｍ，４Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４６（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ ＝ ６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９２ - ０．７５（ｍ，１Ｈ），０．３３－０．２５（ｍ，１Ｈ），０．１７－０．０８（ｍ，１Ｈ），０．０５－０．０１（ｍ，２Ｈ）．

【0263】

実施例６６～実施例７４

【0264】

化合物Ｚ－６６、Ｚ－６８、Ｚ－６９、Ｚ－７２、Ｚ－７３は実施例６４ａの方法を参照して調製することができる。化合物Ｚ－６７、Ｚ－７１は実施例６５の方法を参照して調製することができる。化合物Ｚ－７０、Ｚ－７４は実施例１の方法を参照して調製することができる。

【0265】

【0266】

比較化合物Ｄ及びＥの調製

【0267】

化合物ＤとＥは、従来の公開特許文献を参照して調製することができる。

【0268】

試験例１：ＣＤＫファミリーキナーゼに対する活性抑制試験

【0269】

以下、ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ試験方法では、キナーゼ試薬はＣａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入し、反応基質と検出試薬はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入し、その他の試薬はＴｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入する。
ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ方法によって測定対象物がＣＤＫ１／ＣｙｃＢ（Ｃａｒｎａ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃０４－１０２）、ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ（Ｃａｒｎａ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、 ＃０４－１０３）、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ（Ｃａｒｎａ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、 ＃０４－１１０）キナーゼ活性に対する抑制作用を測定する。

【0270】

キナーゼ活性試験は１０μＬの系を採用し、ＣＤＫキナーゼ希釈液、Ｕｌｉｇｈｔ－Ｍｙｅｌｉｃ ｂａｓｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、＃ＴＲＦ－０１０９、以下Ｕ－ＭＢＰと呼ばれる）及びＡＴＰ（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、 ＃ＰＶ３２２７）を混合した基質希釈液、及び本発明の上記実施例で調製した化合物（即ち測定対象物）を含む。試験では、各種のキナーゼは３つの試験群、ブランク群（Ｂｌａｎｋ）、阻害なし群（ＰＣ）及び化合物試験群（Ｔｅｓｔ）を含む。各試験群に含まれる成分は、以下に示される。

【0271】

【0272】

異なるキナーゼ反応にＴｅｓｔ群の各成分の作動濃度は以下の通りである。

【0273】

化合物：室温で１０ｍＭ溶解した測定対象化合物をＤＭＳＯで勾配希釈し、続いて、脱イオン水で４ｘ化合物作動液に希釈し、ＤＭＳＯの含有量は２％である。ＣＤＫ１とＣＤＫ２試験で使用される化合物の最高濃度は１０μＭであり、ＣＤＫ９は１μＭである。

【0274】

１．３３ｘ反応緩衝液：成分が２６．７ｍＭのＭＯＰＳ、６．６７ｍＭのＭｇＣｌ₂及び０．０１３３％のＴｗｅｅｎ－２０であり、調製した後、４℃の冷蔵庫内に入れて遮光保存し、使用前に新たに調製したＤＴＴを最終濃度が５．３３ｍＭになるまで加える。

【0275】

【0276】

反応中のＤＭＳＯ作動濃度は０．５％である。

【0277】

上記成分を混合した後、ロッキングベッドに置かれ、室温で１時間遮光インキュベートする。続いて、全ての試験群（Ｂｌａｎｋ、ＰＣ及びＴｅｓｔ群を含む）に１０μＬの検出液を加える。

【0278】

１０μＬの検出液に含まれる成分は、１６ｍＭのＥＤＴＡ（Ｔｈｅｒｍｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、＃１５５７５）、１ｎＭのリン酸化Ｕ－ＭＢＰタンパク質抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、＃ＴＲＦ－０２０１）及び１ｘの検出緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、＃ＣＲ９７－１００）である。

【0279】

検出液を加えた後、ロッキングベッドに置かれ、室温で１時間遮光インキュベートし続ける。インキュベート終了後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製のＶｉｃｔｏｒ Ｘ５蛍光酵素マーカーを使用して信号を読み取り、励起光波長は３２０ｎｍであり、発光光波長は６１５ｎｍと６６５ｎｍであり、抑制率の計算方法は、
１、全ての群について、６６５ｎｍ／６１５ｎｍの値（以下、Ｒａｔｉｏ値と呼ばれる）を計算し、抑制率は各群のＲａｔｉｏ値で計算し、
２、抑制率＝（ＰＣ_Ratio-Ｔｅｓｔ_Ratio）／（ＰＣ_Ratio-Ｂｌａｎｋ_Ratio）＊１００％、
３、ＸＬＦＩＴ ５．０ソフトウェア（英国ＩＤＢＳ社）でフィッティングし、化合物濃度の対数値をＸ軸として、抑制率をＹ軸として、４パラメータモデルを使用して化合物の半数抑制濃度ＩＣ₅₀を計算する。

【0280】

【0281】

【0282】

表１及び２から分かるように、本発明の実施例の化合物はＣＤＫ９に対して高い阻害活性を有し、高いＣＤＫ９抑制選択性を有する。

【0283】

試験例２：マウス体内薬物動態試験

【0284】

ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いてマウスにそれぞれ本発明の化合物を静脈注射と胃内投与した後の異なる時点における血漿中の薬物濃度を測定し、本発明の化合物がマウス体内の薬物動態挙動を研究し、その薬物動態学的特徴を評価した。

【0285】

実験手段：
試験動物：健康な成人の雄性ＩＣＲマウス（体重３０－４０ｇ、１２匹、静脈注射群のマウスは自由に水と食事を飲み、胃内投与群は一晩断食し、４ｈ投与した後、自由に水と食事を飲む）、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ． ＬＴＤによって提供され、
投与方式と投与量：ＩＣＲマウスの尾静脈投与（２ｍｇ／ｋｇ，５％ＤＭＳＯ，ｐＨ ４．５ ２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ ）及び胃内投与（１０ｍｇ／ｋｇ，５％ＤＭＳＯ，ｐＨ ４．５ ２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ）。

【0286】

血液サンプル採取：投与前に実験要求を満たす動物を選択し、体重を量ってマークする。血液サンプルを採取する前に、マウスをバインドし、各投与されたマウスは所定の採血時点（静脈投与：それぞれ投与後の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、７．５、２４ｈで採血し、合計９つの時点；胃内投与：それぞれ投与後の０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、７．５、２４ｈで採血し、合計９つの時点）、眼窩から約１００μＬ採血する。血液をＫ₂ＥＤＴＡ予め加えた１．５ｍＬ試験管に移り、４ｍｉｎ（８０００ｒｐｍ，４℃）遠心分離し、血漿を取り出し、全過程は採血後１５ｍｉｎ以内に完了する。全てのサンプルを－２０℃の冷蔵庫にサンプル分析まで保管する必要がある。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて薬物濃度を測定し、本発明の一部の実施例の化合物は同じ投与量と投与方式で、マウス体内の薬物動態特性パラメータを表３に示す。

【0287】

【0288】

試験例３：体内の薬効実験

【0289】

皮下にＭＶ４－１１急性骨髄性白血病患者由来のヒト由来腫瘍細胞系に基づく異種移植（ＣＤＸ）ＢＡＬＢ／ｃを植入してヌードマウスで体内の薬効実験を行う。

【0290】

実験手段：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雌性、６－１０週齢、体重約２０－２３ｇ、マウスを特殊な病原体がない環境に保持し、且つ１つの換気ケージ（ケージごとに５匹マウス、群ごとに２ケージ１０匹）に保管する。全てのケージ、敷物及び水は使用前に消毒する。すべての動物は自由に標準認証された商業実験室で食事をすることができる。上海市計画生育科学研究所実験動物経営部（上海浦東金科路３５７７号）で購入したマウスは合計８０匹で研究に使用される。各マウスは右脇腹皮下に腫瘍細胞（１×１０⁷０．１ｍｌ＋Ｍａｔｒｉｇｅｌ ０．１ｍｌ）を植入し、腫瘍の成長に使用される。平均腫瘍体積が約１６５立方ミリメートルに達した時、体重、腫瘍体積によってランダムにグループ化し、投与を開始する。試験化合物を毎日経口胃内投与する。抗腫瘍効果は化合物で処理された動物の平均腫瘍増加体積を未処理動物の平均腫瘍増加体積で割ることにより決定される。

【0291】

腫瘍の体積は、週に２回、２次元ノギスで測定し、体積は立方ミリメートルで測定する。腫瘍体積ＴＶ＝０．５ａ×ｂ²。ａは腫瘍の長径、ｂは腫瘍の短径である。

【0292】

相対腫瘍増強率Ｔ／Ｃ（％）、即ちある時間点、治療群及び対照群の腫瘍体積に対する百分率値である。計算式は、Ｔ／Ｃ％＝Ｔ_RTV／Ｃ_RTV×１００％（Ｔ_RTV：治療群平均ＲＴＶ；Ｃ_RTV：溶媒対照群平均ＲＴＶ；ＲＴＶ＝Ｖ_t／Ｖ₀、Ｖ₀はグループ化時の該動物の腫瘍体積であり、Ｖｔは治療後の該動物の腫瘍体積である）である。
担癌動物の体重変化（％）の計算は、（測定時の体重－グループ化時の体重）／グループ化時の体重×１００である。

【0293】

【0294】

【0295】

本発明で言及されているすべての文献は、各文献が単独で参照として引用されるように、本願で参照として引用される。なお、本発明の上記講義内容を読んだ後、当業者は、本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの等価形態も同様に本願の添付の特許請求の範囲に規定されるものであることが理解されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】