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特表2024-503852安定状態を有する非小細胞肺がん患者におけるバイオマーカーの予後値
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-29
(54)【発明の名称】安定状態を有する非小細胞肺がん患者におけるバイオマーカーの予後値
(51)【国際特許分類】
G01N 33/574 20060101AFI20240122BHJP
C12Q 1/00 20060101ALN20240122BHJP
【ＦＩ】
G01N33/574 A
C12Q1/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023542727
(86)(22)【出願日】2022-01-12
(85)【翻訳文提出日】2023-07-24
(86)【国際出願番号】 EP2022050507
(87)【国際公開番号】W WO2022152732
(87)【国際公開日】2022-07-21
(31)【優先権主張番号】21151645.5
(32)【優先日】2021-01-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100157923
【弁理士】
【氏名又は名称】鶴喰 寿孝
(72)【発明者】
【氏名】マンク，アニカ
(72)【発明者】
【氏名】ムレイ，トーマス
(72)【発明者】
【氏名】ロルニー，ビンツェント
(72)【発明者】
【氏名】ヴェーンル，ビルギット
【テーマコード（参考）】
4B063
【Ｆターム（参考）】
4B063QA01
4B063QA19
4B063QQ03
4B063QQ79
4B063QR48
4B063QS33
4B063QX02
(57)【要約】
本発明は、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下で安定状態を有すると分類された対象について非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価するためのインビトロ方法に関する。本方法は、対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくはＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較することを含む。本発明の方法はさらに、対象が進行中の処置に応答するかどうか、及び／又は処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうかを評価することを可能にする。本発明はまた、対応する使用、コンピュータ実装方法、及びコンピュータプログラム製品も提供する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患しており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象について、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価するためのインビトロでの方法であって、前記対象が安定状態を有すると分類されており、前記方法が、ａ）前記対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）（ｉ）前記ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）前記ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）前記ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくは前記ＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含む、方法。
【請求項2】
ａ）において前記ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが決定され、ｂ）における前記比較することが、請求項１のｂ）に記載の（ｉ）を含むか又は（ｉ）からなり、前記ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルが、ＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示し；かつ／又は
前記ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルが、ＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記対象が、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣ（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患している、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
ａ）において前記ＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における前記比較することが、請求項１のｂ）に記載の（ｉｉ）を含むか又は（ｉｉ）からなり、前記ＣＡ１２５カットオフレベルよりも低いＣＡ１２５の決定されたレベルが、ＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示し；かつ／又は
前記ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルが、ＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
前記対象が、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患している、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
ａ）において前記ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における前記比較することが、請求項１のｂ）に記載の（ｉｉｉ）を含むか又は（ｉｉｉ）からなり、前記カットオフスコアよりも低い決定されたスコアが、ＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示し；かつ／又は前記カットオフスコアよりも高い決定されたスコアが、ＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価するためのインビトロでの方法であって、前記対象が安定状態を有すると分類されており、前記方法が、ａ）前記対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）（ｉ）前記ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）前記ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）前記ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくは前記ＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含む、方法。
【請求項8】
非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうかを評価するためのインビトロでの方法であって、前記対象が安定状態を有すると分類されており、前記方法が、ａ）前記対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）（ｉ）前記ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）前記ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）前記ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくは前記ＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含む、方法。
【請求項9】
前記方法が、ＣＥＡのレベルを決定することをさらに含み、ｂ）における前記比較することが、それぞれ請求項１のｂ）、請求項７のｂ）又は請求項８のｂ）に記載の（ｉｉｉ）を含むか又は（ｉｉｉ）からなり、前記スコアが、前記ＣＥＡの決定されたレベルをさらに考慮する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記対象が非小細胞肺癌サブタイプの扁平上皮癌（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）又は腺癌（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患しているかどうかの情報を得ることをさらに含み、ｂ）における前記比較することが、それぞれ請求項１のｂ）、請求項７のｂ）又は請求項８のｂ）に記載のｉｉｉ）を含み、前記スコアが、好ましくは前記ＮＳＣＬＣサブタイプに関する前記情報と前記試料中の前記ＣＹＦＲＡ２１のレベル及び／又は前記ＣＡ１２５のレベル及び任意選択的に前記ＣＥＡのレベルとの間の相互作用項を使用することによって、前記ＮＳＣＬＣサブタイプをさらに考慮する、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記試料が、前記進行中の処置レジームの開始日の１０日後～１５０日後、好ましくは前記進行中の処置レジームの開始日の２０日後～１２０日後、最も好ましくは前記進行中の処置レジームの開始日の２５日後～１０８日後に得られた試料である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記試料が、血液試料、特に全血、血清及び血漿からなる群から選択される血液試料である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するための、バイオマーカー（複数可）としてのＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５、並びに任意選択的にＣＥＡの使用であって、（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）における前記対象が安定状態を有すると分類されている、使用。
【請求項14】
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するための、コンピュータ実装方法であって、
（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の前記対象が安定状態を有すると分類されており、前記コンピュータ実装方法が、
ａ）請求項１～１２のいずれか一項のａ）で決定されたＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及び／又はＣＥＡのレベルを含むデータ、並びに任意選択的に前記ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を受信すること；並びに
ｂ）前記データを処理して、請求項１～１２のいずれか一項のｂ）に記載の前記比較することを実行すること
を含む、コンピュータ実装方法。
【請求項15】
コンピュータプログラム製品又はコンピュータ可読媒体であって、前記プログラムがコンピュータによって実行されると、前記コンピュータに請求項１４に記載の方法を実行させる命令を含む、コンピュータプログラム製品又はコンピュータ可読媒体。
【請求項16】
請求項１４のａ）に記載のデータを受信するように構成された受信ユニット；及び請求項１４に記載のステップｂ）を実行するように構成された処理ユニット；及び任意選択的に、評価結果を出力するように構成された出力ユニットを備える、データ処理システム。
【請求項17】
対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを検出するための試薬若しくは試薬のセット及び／又はＣＡ１２５を検出するための試薬若しくは試薬のセット、並びに任意選択的に、ＣＥＡを検出するための試薬若しくは試薬のセットを含む、キットであって、前記キットは、
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するためのキットであり、
（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の前記対象が安定状態を有すると分類されている、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム中に安定状態を有すると分類された対象について非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価するためのインビトロ方法に関する。本方法は、対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較することを含む。本発明の方法はさらに、対象が進行中の処置に応答するかどうか、及び／又は処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうかを評価することを可能にする。本明細書では、対応する使用、コンピュータ実装方法、及びコンピュータプログラム製品も提供される。
本発明は、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム中に安定状態を有すると分類された対象について非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価するためのインビトロ方法に関する。本方法は、対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較することを含む。本発明の方法はさらに、対象が進行中の処置に応答するかどうか、及び／又は処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうかを評価することを可能にする。本明細書では、対応する使用、コンピュータ実装方法、及びコンピュータプログラム製品も提供される。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
肺がんは、世界中のすべてのがんタイプの中で最も高い発生率を有し（２０１８年に２００万を超える新規症例が推定された）、中央ヨーロッパ及び東ヨーロッパでは２番目に高い発生率である（ＧＬＯＢＯＣＡＮ ２０１８．２０１８ ｅｄ．；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：２０１８．）。がん死亡率の主な原因でもあり、中央ヨーロッパ及び東ヨーロッパでは年間１３１，０００人が死亡し、世界では年間１８０万人が死亡している（ＧＬＯＢＯＣＡＮ ２０１８．２０１８ ｅｄ．；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：２０１８．）。
肺がんは、世界中のすべてのがんタイプの中で最も高い発生率を有し（２０１８年に２００万を超える新規症例が推定された）、中央ヨーロッパ及び東ヨーロッパでは２番目に高い発生率である（ＧＬＯＢＯＣＡＮ ２０１８．２０１８ ｅｄ．；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：２０１８．）。がん死亡率の主な原因でもあり、中央ヨーロッパ及び東ヨーロッパでは年間１３１，０００人が死亡し、世界では年間１８０万人が死亡している（ＧＬＯＢＯＣＡＮ ２０１８．２０１８ ｅｄ．；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ．Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：２０１８．）。
【0003】
肺がんの全症例の約８５％が非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。ＮＳＣＬＣの最も一般的な組織学的サブタイプは、腺癌（ＡＤＣ；全症例の４０％）及び扁平上皮癌（ＳＣＣ；全症例の３５％）である（Ｂｅｎｄｅｒ，Ｅ．，Ｎａｔｕｒｅ ２０１４，５１３，Ｓ２－Ｓ３，ｄｏｉ：１０．１０３８／５１３Ｓ２ａ．）。
【0004】
肺がんは大部分が無症候性であり、全症例の７０％超が後期段階で診断される（Ｍｏｌｉｎａ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ２００８，８３，５８４－５９４，ｄｏｉ：１０．４０６５／８３．５．５８４）。処置選択肢には、手術、放射線療法、化学療法及び免疫チェックポイント阻害剤が含まれる。ステージＩＩ及びＩＩＩＡのＮＳＣＬＣ患者には補助化学療法が推奨される（Ｐｏｓｔｍｕｓ，Ｐ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１７，２８，ｉｖ１－ｉｖ２１，ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｘ２２２；ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．２０１９．）。さらに、小分子チロシンキナーゼ阻害剤は、生存を改善することが示されており、上皮増殖因子受容体、未分化リンパ腫キナーゼ、ＲＯＳ１又はＢＲＡＦにおける活性化突然変異を有する進行期ＮＳＣＬＣ患者に推奨される（ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ，Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．２０１９；Ｐｌａｎｃｈａｒｄ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１８，２９，ｉｖ１９２－ｉｖ２３７，ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｙ２７５）。
【0005】
コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）又は陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）が、臨床病期分類のために広く使用されている（Ｍｏｌｉｎａ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ２００８，８３，５８４－５９４，ｄｏｉ：１０．４０６５／８３．５．５８４；Ｐｏｓｔｍｕｓ，Ｐ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１７，２８，ｉｖ１－ｉｖ２１，ｄｏｉ：１０．１０９３／ａｎｎｏｎｃ／ｍｄｘ２２２；ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．２０１９）。さらに、ＣＴイメージング結果に基づく応答基準は、多数の無作為化臨床試験で首尾よく使用されており、ＣＴは現在、処置応答を評価するために選択される方法である（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ，Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００９，４５，２２８－２４７，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｃａ．２００８．１０．０２６）。
【0006】
細胞傷害性化学療法を受けている患者において、活性薬剤をそれらが引き起こした腫瘍縮小の量に基づいて評価する手段として、ＣＴベースの応答基準が開発された。ＷＨＯ及びその後のＲＥＣＩＳＴ基準が、臨床試験における処置応答を評価するためのゴールドスタンダードとして採用され、バイラテラル及びユニラテラル測定が、日常的な臨床診療における応答評価の中心であり続けている。それにもかかわらず、イメージングに基づいて評価される客観的腫瘍応答は、患者の転帰との不完全な相関を示し、その有用性は、非化学療法処置を評価する最近の研究（Ｌｅｅ Ｈ．Ｙ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２０１１，７３，６３－６９；Ｈｗａｎｇ Ｋ ａｎｄ Ｋｉｍ Ｈ，Ｔｕｂｅｒｃ Ｒｅｓｐｉｒ Ｄｉｓ（Ｓｅｏｕｌ）２０１７，８０，１３６－１４２，ｄｏｉ：１０．４０４６／ｔｒｄ．２０１７．８０．２．１３６）において、特にチェックポイント阻害剤（Ｍ．Ｔａｚｄａｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌｕｍｅ ８８，２０１８，Ｐａｇｅｓ ３８－４７；Ｗｏｌｃｈｏｋ，ＪＤ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １ ２００９（１５）（２３）７４１２－７４２０）で、疑問視されている。
【0007】
肺がん患者におけるいくつかの研究は、がんバイオマーカー、例えばＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＥＡ、ＰｒｏＧＲＰ及びＮＳＥを使用して肺がんサブタイプを決定し、腫瘍病期、予後及び治療に対する応答と相関させることができることを実証している（Ｊｉｎｇ Ａ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ ２０１５，１５，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１２８８５－０１５－１４０３－ｘ；Ｌｉｕ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ２０１７，２０１７，１－９，ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１７／２０１３９８９；Ｍｕｌｅｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２０１８，１２０，４６－５３，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｌｕｎｇｃａｎ．２０１８．０３．０１５；Ｗｏｊｃｉｋ Ｅ ａｎｄ Ｋｕｌｐａ ＪＫ，Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ（Ａｕｃｋｌ）２０１７；８：２３１－４０）。しかしながら、ｖｉｓ－ａ－ｖｉｓ画像化アプローチによるバイオマーカーのさらなる価値を実証する説得力のあるユースケースは、現在不足している。特に、イメージングとバイオマーカー評価を組み合わせることが、治療又は予後を導くためのさらなる価値を提供するかどうかはほとんど不明である。
【0008】
進行した非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）における治療効果の評価は、現在、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンによる画像化に基づいている。固形腫瘍の治療応答評価（ＲＥＣＩＳＴ）のための確立された定義が存在し、それは、応答を、腫瘍体積の減少／増加、病変の数及び新しい病変／転移に応じて、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、安定状態（ＳＤ）及び進行性疾患（ＰＤ）の４つの主要カテゴリーに分類する（固形腫瘍における新しい奏功評価基準：改訂されたＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）Ｅ．Ａ．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ４５（２００９）２２８－２４７）。治療の継続（又は停止）の決定は、典型的には、これらのイメージング結果に基づいており、世界的に適用されている処置ガイドライン（ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ－Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．Ｖｅｒｓｉｏｎ ４．２０１９．２０１９．Ｐｏｓｔｍｕｓ ＰＥ，Ｋｅｒｒ ＫＭ，Ｏｕｄｋｅｒｋ Ｍ，Ｓｅｎａｎ Ｓ，Ｗａｌｌｅｒ ＤＡ，Ｖａｎｓｔｅｅｎｋｉｓｔｅ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｅａｒｌｙ ａｎｄ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）：ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１７；２８（ｓｕｐｐｌ＿４））で定義されている。
【0009】
部分奏効（ＰＲ）及び安定状態（ＳＤ）の奏効カテゴリーでは、通常、治療はガイドライン推奨に従って継続される。患者のＳＤ群には、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準によると、部分奏効（大きさの３０％以上の減少）と見なすのに十分な腫瘍縮小も、進行性疾患（大きさの２０％以上の増加）と見なすのに十分な増殖もない測定可能な病変を有する患者が含まれる。特に、広範囲の腫瘍サイズ範囲をカバーするＳＤ群では、進行中の処置レジーム及び予後に対する応答に関して高い不確実性が残っている。しかし、ＳＤ患者のこの群における疾患進行の処置有効性及び／又は予後をさらに特徴付けるために利用可能な信頼できる手段は現在のところ存在しない。
【0010】
Ｗａｎｇ及び共同研究者ら（Ｗａｎｇ ｔ ａｌ．，２００２，Ｔｕｍｏｒ，（２５ Ｄｅｃ ２０１２）Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１２，ｐｐ．１０２１－１０２４）は、進行ＮＳＣＬＣ患者についてＥＧＦＲ－ＴＫＩ（上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤）による標的化療法に対する応答をモニタリングする際の血清腫瘍マーカーの発現レベルの臨床的価値を調査した。しかし、この研究は、血清バイオマーカーによるＳＤ患者の群における疾患進行の予後に具体的に対処しなかった。さらに、この研究は、バイオマーカーレベルの変化のみに焦点を合わせており、これは、必要とされる異なる時点で同じアッセイを使用する少なくとも２つの測定という欠点を有する。
【0011】
Ｈａｌｌ Ｃ．及び共同研究者ら（Ｈａｌｌ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，（Ｊｕｎｅ ２０１１）Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．６，Ｓｕｐｐ．ＳＵＰＰＬ．２，ｐｐ．Ｓ９７９－Ｓ９８０）は、肺がん患者における疾患進行の検出のためのＣＹＦＲＡ２１－１血清レベルの低下の性能を遡及的に評価した。しかしながら、この研究は、ＳＤ患者における処置応答の予後の改善に挑戦せず、経時的なＣＹＦＲＡ２１－１レベルの測定に焦点を当てた。
【0012】
Ｉｑｂａｌ Ｋａｓｈｉｆの研究（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，（Ｊｕｎｅ ２０１１）Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．６，Ｓｕｐｐ．ＳＵＰＰＬ．２，ｐｐ．Ｓ１２４８－Ｓ１２４９）は、進行ＮＳＣＬＣにおける第一選択化学療法に対する応答の早期予測因子としてＣＥＡ及びＣＹＦＲＡ２１－１を報告した。しかしながら、この場合もやはり、この研究は、バイオマーカーレベル変化の厄介な評価に基づいており、ＣＴ画像化によってＳＤとして分類された患者群についての特定の利益は報告されなかった。
【0013】
Ｅｓｓｉｎｋ Ａ．及び共同研究者ら（Ｅｓｓｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，（Ａｐｒｉｌ ２０１６）Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．４，Ｓｕｐｐ．ＳＵＰＰＬ．１，ｐｐ．Ｓ１２６）は、ＮＳＣＬＣの免疫療法処置に対する応答の状況におけるＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＥＡ、ＳＣＣ、ＣＥＡ及びＮＳＥの変化を含む血清腫瘍マーカーの変化を研究した。ここでも、バイオマーカーレベルの変化のみを評価し、ＣＴイメージングによってＳＤとして分類された患者群に対する特定の利益は試験されなかった。
【0014】
ＮＳＣＬＣの化学療法時のＣＹＦＲＡ２１－１レベルの低下を評価する別の研究を、Ａｌｍ Ｅｌ－Ｄｉｎ Ｍｏｈａｍｅｄ Ａ及び共同研究者が行った（Ａｌｍ Ｅｌ－Ｄｉｎ Ｍｏｈａｍｅｄ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒｓ，（２０１２ Ｊｕｌ １９）Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ｐｐ．ｅ１３９－４６）。この研究は、バイオマーカーレベルの低下に焦点を合わせ、したがって、定義された時点での２つ以上のバイオマーカー評価も含む。さらに、この研究は、ＳＤ患者における疾患進行及び／又は処置応答を評価するための特定の利益を報告しなかった。
【0015】
Ｙａｎｇ Ｌｉａｎｇ及び共同研究者ら（Ｙａｎｇ Ｌｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｍｅｄｉｃｉｎｅ，（２０１２ Ａｕｇ）Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．２，ｐｐ．２４３－２４８）は、ＮＳＣＬＣ患者の化学療法応答の予測因子として血清ＣＹＦＲＡ２１－１レベルの低下を報告した。ここでも、バイオマーカーレベルの変化のみが評価され、ＳＤ患者に対する特定の利益は記載されなかった。
【0016】
Ｌｉ Ｌｉｎｇらは、進行ＮＳＣＬＣ患者における治療有効性の評価指標としてのＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ２１－１の値を調査した。この研究でも、定義された時点での絶対的なバイオマーカーレベルではなく、バイオマーカーレベルの変化に焦点が当てられた。
【0017】
上記を考慮すると、特にイメージングによって安定状態を有すると分類されたＮＳＣＬＣ患者において、処置応答及び予後の評価をさらに改善する必要性が高い。
【発明の概要】
【0018】
上記の必要性は、本発明によって対処される。
【0019】
本発明は、特に以下の項目を提供する。
【0020】
１．非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患しており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象について、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価するためのインビトロでの方法であって、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、安定状態を有すると分類されている、方法。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、安定状態を有すると分類されている、方法。
【0021】
２．ａ）において、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目１のｂ）に記載の（ｉ）を含むか又は（ｉ）からなり、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ ２１－１の決定されたレベルが、ＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示す、項目１に記載の方法。
【0022】
３．ａ）において、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目１のｂ）に記載の（ｉ）を含むか又は（ｉ）からなり、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ ２１－１の決定されたレベルが、ＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示す、項目１又は２に記載の方法。
【0023】
４．対象が、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣに罹患している、項目２又は３に記載の方法。
【0024】
５．ａ）において、ＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目１のｂ）に記載の（ｉｉ）を含むか又は（ｉｉ）からなり、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも低いＣＡ１２５の決定されたレベルが、ＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示す、項目１に記載の方法。
【0025】
６．ａ）において、ＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目１のｂ）に記載の（ｉｉ）を含むか又は（ｉｉ）からなり、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルが、ＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示す、項目１又は５に記載の方法。
【0026】
７．対象が、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患している、項目５又は６に記載の方法。
【0027】
８．ａ）において、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目１のｂ）において定義された（ｉｉｉ）を含むか又はこれからなり、カットオフスコアよりも低い決定されたスコアが、ＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示す、項目１に記載の方法。
【0028】
９．ａ）において、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目１のｂ）において定義された（ｉｉｉ）を含むか又はこれからなり、カットオフスコアよりも高い決定されたスコアが、ＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示す、項目１又は８に記載の方法。
【0029】
１０．ａ）において、試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルが決定され、スコアが、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮に入れる、項目８又は９に記載の方法。
【0030】
１１．前記スコアを決定するステップをさらに含む、項目１０のいずれか一項に記載の方法。
【0031】
１２．ＮＳＣＬＣ疾患進行のリスクが、参照集団、好ましくはそれぞれのカットオフが基づいている参照集団のＮＳＣＬＣ疾患進行リスクと比較して評価される、項目１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【0032】
１３．ＮＳＣＬＣ疾患の進行のリスクが、腫瘍成長のリスク（好ましくはＲＥＣＩＳＴ １．１基準によって評価される）、新たな病変の形成若しくは転移のリスク、或いは、及び／又はＮＳＣＬＣによる死亡のリスクを含む、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【0033】
１４．非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価するためのインビトロでの方法であって、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくはＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み；
前記対象は、安定状態を有すると分類されている、方法。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくはＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み；
前記対象は、安定状態を有すると分類されている、方法。
【0034】
１５．ａ）において、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目１４のｂ）で記載される（ｉ）を含むか又は（ｉ）からなり、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルが、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示す、項目１４に記載の方法。
【0035】
１６．ａ）において、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目１４のｂ）で記載される（ｉ）を含むか又は（ｉ）からなり、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルが、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正されるべきであることを示す、項目１４又は１５に記載の方法。
【0036】
１７．対象が、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣに罹患している、項目１５又は１６に記載の方法。
【0037】
１８．ａ）において、ＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目１４のｂ）で記載される（ｉｉ）を含むか又は（ｉｉ）からなり、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも低いＣＡ１２５の決定されたレベルが、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示す、項目１４に記載の方法。
【0038】
１９．ａ）において、ＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目１４のｂ）で記載される（ｉｉ）を含むか又は（ｉｉ）からなり、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルが、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正されるべきであることを示す、項目１４又は１８に記載の方法。
【0039】
２０．対象が、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患している、項目１８又は１９に記載の方法。
【0040】
２１．ａ）において、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目１４のｂ）で記載される（ｉｉｉ）を含むか又はこれからなり、カットオフスコアよりも低い決定されたスコアが、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示す、項目１４に記載の方法。
【0041】
２２．ａ）において、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目１４のｂ）で記載される（ｉｉｉ）を含むか又はこれからなり、カットオフスコアよりも高い決定されたスコアが、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正されるべきであることを示す、項目１４又は２１に記載の方法。
【0042】
２３．ａ）において、試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルが決定され、スコアが、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮に入れる、項目２１また２２に記載の方法。
【0043】
２４．前記スコアを決定するステップをさらに含む、項目２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【0044】
２５．非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうかを評価するためのインビトロでの方法であって、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；及び
ｂ）（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくはＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
前記対象は、安定状態を有すると分類されている、方法。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；及び
ｂ）（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくはＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
前記対象は、安定状態を有すると分類されている、方法。
【0045】
２６．ａ）において、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目２５のｂ）で記載される（ｉ）を含むか又は（ｉ）からなり、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルが、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答すること及び／又は応答するであろうことを示す、項目２５に記載の方法。
【0046】
２７．ａ）において、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目２５のｂ）で記載される（ｉ）を含むか又は（ｉ）からなり、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルが、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答しないこと及び／又は応答しないであろうことを示す、項目２５又は２６に記載の方法。
【0047】
２８．対象が、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣに罹患している、項目２６又は２７に記載の方法。
【0048】
２９．ａ）において、ＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目２５のｂ）で記載される（ｉ）を含むか又は（ｉ）からなり、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも低いＣＡ１２５の決定されたレベルが、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答すること又は応答するであろうことを示す、項目２５に記載の方法。
【0049】
３０．ａ）において、ＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目２５のｂ）で記載される（ｉ）を含むか又は（ｉ）からなり、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルが、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答しないこと又は応答しないであろうことを示す、項目２５又は２９に記載の方法。
【0050】
３１．対象が、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患している、項目２９又は３０に記載の方法。
【0051】
３２．ａ）において、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目２５のｂ）で記載される（ｉｉｉ）を含むか又はこれからなり、参照よりも低い決定された組み合わせスコアが、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答することを示す、項目２５に記載の方法。
【0052】
３３．ａ）において、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５のレベルが決定され、ｂ）における比較することが、項目２５のｂ）で記載される（ｉｉｉ）を含むか又はこれからなり、参照よりも高い決定された組み合わせスコアが、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答しないことを示す、項目２５又は３２に記載の方法。
【0053】
３４．ＣＥＡのレベルを決定するステップをさらに含む、項目１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【0054】
３５．ｂ）における比較することが、それぞれ項目１のｂ）、項目１４のｂ）又は項目２５のｂ）で記載される（ｉｉｉ）を含むか又は（ｉｉｉ）からなり、スコアがさらにＣＥＡの決定されたレベルを考慮に入れる、項目３４の方法。
【0055】
３６．項目１～３５のいずれか一項に記載の方法であって、
好ましくは組織学的データに基づいて、対象が非小細胞肺癌サブタイプの扁平上皮癌（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）又は腺癌（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患しているかどうかの情報を得ることをさらに含み、
ｂ）での比較することが、それぞれ項目１のｂ）、項目１４のｂ）又は項目２５のｂ）で記載されるｉｉｉ）を含み、スコアが、好ましくは相互作用項を使用することによって、さらにより好ましくはＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報と含まれるバイオマーカー（すなわち、ＣＹＦＲＡ２１及び／又はＣＡ１２５、及び任意選択的にＣＥＡ）との間の相互作用項を使用することによって、ＮＳＣＬＣサブタイプをさらに考慮する、方法。
好ましくは組織学的データに基づいて、対象が非小細胞肺癌サブタイプの扁平上皮癌（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）又は腺癌（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患しているかどうかの情報を得ることをさらに含み、
ｂ）での比較することが、それぞれ項目１のｂ）、項目１４のｂ）又は項目２５のｂ）で記載されるｉｉｉ）を含み、スコアが、好ましくは相互作用項を使用することによって、さらにより好ましくはＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報と含まれるバイオマーカー（すなわち、ＣＹＦＲＡ２１及び／又はＣＡ１２５、及び任意選択的にＣＥＡ）との間の相互作用項を使用することによって、ＮＳＣＬＣサブタイプをさらに考慮する、方法。
【0056】
３７．ＣＹＦＲＡカットオフレベル、ＣＡ１２５カットオフレベル及び／又はカットオフスコアが、対象の参照集団、好ましくは安定状態を有すると診断され、進行中の処置レジーム下にある非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象を含む参照集団に基づいており、カットオフレベル又はスコアが、好ましくは処置レジーム（複数可）の第２サイクルが参照集団に適用された後のレベル（複数可）又はスコアに基づいて決定される、項目１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【0057】
３８．進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが、化学療法、標的療法、免疫療法及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【0058】
３９．前記対象が、イメージングデータ、好ましくはＣＴ又はＰＥＴ ＣＴデータに基づいて安定状態を有すると分類された対象である、項目１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【0059】
４０．前記対象が、ＲＥＣＩＳＴ、好ましくはＲＥＣＩＳＴ １．１基準に基づいて安定状態を有すると分類されている対象である、項目１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【0060】
４１．試料が、進行中の処置レジームの開始日の１０日後～１５０日後、好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２０日後～１２０日後、最も好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２５日後～１０８日後に得られた試料である、項目１～４０のいずれか一項に記載の方法。
【0061】
４２．対象が、進行中の処置レジームの開始日の１０日後～１５０日後、好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２０日後～１２０日後、最も好ましくは進行中の処置レジームの開始日の３５日後～１０８日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類されている、項目１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【0062】
４３．試料が、処置レジーム（例えば、化学療法）の第２のサイクル後に得られた試料であり、好ましくは試料が処置レジームの第３のサイクル前に得られる、項目１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【0063】
４４．試料が、健康診断（例えば、ＣＴなどのイメージング）の日付近の特定の時間枠内に得られ、最終的に対象が安定状態であると分類される試料であり、好ましくは、特定の時間枠が、健康診断の日の３５日前から健康診断の日の３５日後までであり、さらにより好ましくは、特定の時間枠が、健康診断の日の３０日前から健康診断の日の３０日後までであり、最も好ましくは、特定の時間枠が、健康診断の日の１０日前から健康診断の２９日後までであり得る、項目１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【0064】
４５．処置レジームが第一選択処置レジームである、項目１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【0065】
４６．試料が、血液試料である、項目１～４５のいずれか一項に記載の方法。
【0066】
４７．血液試料が、全血、血清又は血漿からなる群から選択される、項目４６に記載の方法。
【0067】
４８．血液試料が血清又は血漿である、項目４６に記載の方法。
【0068】
４９．血液試料が静脈血試料である、項目４６～４８のいずれか一項に記載の方法。
【0069】
５０．（ｉ）対象がＮＳＣＬＣ疾患進行のリスクがあるかどうか、（ｉｉ）処置レジームが維持若しくは修正されるべきであるかどうか、及び／又は（ｉｉｉ）対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうかの情報を提供することをさらに含む、項目１～４９のいずれか一項に記載の方法。
【0070】
５１．ＮＳＣＬＣと診断された対象の処置方法であって、（ｉ）対象が項目２５～５０のいずれか一項に記載の進行中の処置レジームに応答するかどうかを評価すること、又は（ｉ）’前記対象の進行中の処置レジームが項目１４～２４及び３４～５０のいずれか一項に記載のように維持されるべきかどうかを評価すること；及び（ｉｉ）進行中の処置レジームで患者を処置し続けること、又は（ｉ）若しくは（ｉ）’の評価の結果に従って処置レジームを修正すること、を含む方法。
【0071】
５２．（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するための、バイオマーカー（複数可）としてのＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５の使用であって、
（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）における前記対象が安定状態を有すると分類されている、使用。
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するための、バイオマーカー（複数可）としてのＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５の使用であって、
（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）における前記対象が安定状態を有すると分類されている、使用。
【0072】
５３．（ｉ）、（ｉｉ）及び／又は（ｉｉｉ）に対するバイオマーカーとしてＣＥＡを使用することをさらに含む、項目５２の使用。
【0073】
５４．好ましくは組織学的データに基づいて、対象が非小細胞肺癌サブタイプの扁平上皮癌（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）又は腺癌（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患しているかどうかの情報を考慮に入れることをさらに含む、項目５２又は５３に記載の使用。
【0074】
５５．項目１～５０のいずれか一項に記載のステップをさらに含む、項目５２～５３のいずれか一項に記載の使用。
【0075】
５６．（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するための、コンピュータ実装方法であって、
前記コンピュータ実装方法が、
ａ）項目１～５０のいずれか一項のａ）で決定されたＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及び／又はＣＥＡのレベルを含むデータ、並びに任意選択的にＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を受信すること；並びに
ｂ）前記データを処理して、項目１～５０のいずれか一項のｂ）に記載の比較するステップを実行すること
を含み、前記対象は、安定状態を有すると分類されている、コンピュータ実装方法。
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するための、コンピュータ実装方法であって、
前記コンピュータ実装方法が、
ａ）項目１～５０のいずれか一項のａ）で決定されたＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及び／又はＣＥＡのレベルを含むデータ、並びに任意選択的にＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を受信すること；並びに
ｂ）前記データを処理して、項目１～５０のいずれか一項のｂ）に記載の比較するステップを実行すること
を含み、前記対象は、安定状態を有すると分類されている、コンピュータ実装方法。
【0076】
５７．方法が、評価を（例えば、ディスプレイを介して）出力することをさらに含む、項目５６に記載の方法。
【0077】
５８．プログラムがコンピュータによって実行されると、コンピュータに項目５６又は５７に記載の方法を実行させる命令を含む、コンピュータプログラム製品。
【0078】
５９．コンピュータによって実行されると、コンピュータに項目５６又は５７に記載の方法を実行させる命令を含む、コンピュータ可読媒体。
【0079】
６０．項目５６のａ）に記載のデータを受信するように構成された受信ユニット；及び項目５６に記載のステップｂ）を実行するように構成された処理ユニット；及び任意選択的に、評価結果を出力するように構成された出力ユニットを備える、データ処理システム。
【0080】
６１．対象から得られた試料中の前記ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを検出するための試薬若しくは試薬のセット及び／又はＣＡ１２５を検出するための試薬若しくは試薬のセットを含む、キットであって、
キットは、
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するためのキットであり、
（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の前記対象が安定状態を有すると分類されている、キット。
キットは、
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するためのキットであり、
（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の前記対象が安定状態を有すると分類されている、キット。
【0081】
６２．対象から得られた試料中のＣＥＡのレベルを検出するための試薬又は試薬のセットをさらに含む、項目６１のキット。
【0082】
６３．項目６１又は６２のキットであって、前記キットは、項目６１の（ｉ）、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）で記載される評価を提供する方法の説明を含み、前記説明は、項目１～５０のいずれか１つに記載の方法のステップ又は項目５２～５５のいずれか１つで記載される使用の説明を含むか、或いは、項目５６若しくは５７のコンピュータ実装方法、項目５８のコンピュータプログラム製品、項目５９のコンピュータ可読媒体、又は項目６０のデータ処理システムを指す、キット。
【0083】
６４．項目６１の（ｉ）～（ｉｉｉ）に記載の目的のうちの１つ又は複数を記載する添付文書を含む、項目６１～６３のいずれか一項に記載のキット。
以下の図は、本発明の理解を助けるために提供されており、その真の範囲は、特許請求の範囲に明記されている。本発明の要旨から逸脱することなく、記載された手順に変更を加えることができることが理解される。
以下の図は、本発明の理解を助けるために提供されており、その真の範囲は、特許請求の範囲に明記されている。本発明の要旨から逸脱することなく、記載された手順に変更を加えることができることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【0084】
【図1-1】ＣＴスキャン結果によって層別化された第２のサイクル後の最初のＣＴスキャンで部分奏効又は安定状態を有する患者における無増悪生存期間（Ａ）及び全生存期間（Ｂ）。
【図1-2】ＣＴスキャン結果によって層別化された第２のサイクル後の最初のＣＴスキャンで部分奏効又は安定状態を有する患者における無増悪生存期間（Ａ）及び全生存期間（Ｂ）。
【図2-1】中央値を上回る又は下回る、ＣＹＦＲＡ２１－１によって層別化された腺癌（Ａ）、ＣＡ１２５によって層別化された扁平上皮癌（Ｂ）、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５によって層別化された腺癌又は扁平上皮癌（Ｃ）、並びにＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡによって層別化された腺癌又は扁平上皮癌（Ｄ）を有する患者における、第２サイクル後の最初のＣＴスキャンでの安定状態を有する患者における無増悪生存期間。（Ｃ）及び（Ｄ）におけるスコアによるバイオマーカーの組み合わせ（図ではＰｒｅｄと呼ばれる）は、各バイオマーカーと組織学との間の相互作用項を考慮に入れる。バイオマーカーレベルのベースライン補正は使用しなかった。
【図2-2】中央値を上回る又は下回る、ＣＹＦＲＡ２１－１によって層別化された腺癌（Ａ）、ＣＡ１２５によって層別化された扁平上皮癌（Ｂ）、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５によって層別化された腺癌又は扁平上皮癌（Ｃ）、並びにＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡによって層別化された腺癌又は扁平上皮癌（Ｄ）を有する患者における、第２サイクル後の最初のＣＴスキャンでの安定状態を有する患者における無増悪生存期間。（Ｃ）及び（Ｄ）におけるスコアによるバイオマーカーの組み合わせ（図ではＰｒｅｄと呼ばれる）は、各バイオマーカーと組織学との間の相互作用項を考慮に入れる。バイオマーカーレベルのベースライン補正は使用しなかった。
【図2-3】中央値を上回る又は下回る、ＣＹＦＲＡ２１－１によって層別化された腺癌（Ａ）、ＣＡ１２５によって層別化された扁平上皮癌（Ｂ）、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５によって層別化された腺癌又は扁平上皮癌（Ｃ）、並びにＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡによって層別化された腺癌又は扁平上皮癌（Ｄ）を有する患者における、第２サイクル後の最初のＣＴスキャンでの安定状態を有する患者における無増悪生存期間。（Ｃ）及び（Ｄ）におけるスコアによるバイオマーカーの組み合わせ（図ではＰｒｅｄと呼ばれる）は、各バイオマーカーと組織学との間の相互作用項を考慮に入れる。バイオマーカーレベルのベースライン補正は使用しなかった。
【図2-4】中央値を上回る又は下回る、ＣＹＦＲＡ２１－１によって層別化された腺癌（Ａ）、ＣＡ１２５によって層別化された扁平上皮癌（Ｂ）、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５によって層別化された腺癌又は扁平上皮癌（Ｃ）、並びにＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡによって層別化された腺癌又は扁平上皮癌（Ｄ）を有する患者における、第２サイクル後の最初のＣＴスキャンでの安定状態を有する患者における無増悪生存期間。（Ｃ）及び（Ｄ）におけるスコアによるバイオマーカーの組み合わせ（図ではＰｒｅｄと呼ばれる）は、各バイオマーカーと組織学との間の相互作用項を考慮に入れる。バイオマーカーレベルのベースライン補正は使用しなかった。
【図3-1】中央値を上回る又は下回る、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡによって高リスク群及び低リスク群に層別化された腺癌又は扁平上皮癌を有する患者における、第２サイクル後の最初のＣＴスキャンでの安定状態を有する患者における無増悪生存期間（Ａ）及び全生存期間（Ｂ）。バイオマーカーの組み合わせのモデルは、各バイオマーカーと組織学との間の相互作用項を考慮に入れる。バイオマーカーレベルのベースライン補正は使用しなかった。
【図3-2】中央値を上回る又は下回る、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡによって高リスク群及び低リスク群に層別化された腺癌又は扁平上皮癌を有する患者における、第２サイクル後の最初のＣＴスキャンでの安定状態を有する患者における無増悪生存期間（Ａ）及び全生存期間（Ｂ）。バイオマーカーの組み合わせのモデルは、各バイオマーカーと組織学との間の相互作用項を考慮に入れる。バイオマーカーレベルのベースライン補正は使用しなかった。
【図4-1】最適化されたカットオフを上回る又は下回る、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡによって高リスク群及び低リスク群に層別化された腺癌又は扁平上皮癌を有する患者における、第２サイクル後の最初のＣＴスキャンでの安定状態を有する患者における無増悪生存期間（Ａ）及び全生存期間（Ｂ）。バイオマーカーの組み合わせのモデルは、各バイオマーカーと組織学との間の相互作用項を考慮に入れる。バイオマーカーレベルのベースライン補正は使用しなかった。
【図4-2】最適化されたカットオフを上回る又は下回る、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡによって高リスク群及び低リスク群に層別化された腺癌又は扁平上皮癌を有する患者における、第２サイクル後の最初のＣＴスキャンでの安定状態を有する患者における無増悪生存期間（Ａ）及び全生存期間（Ｂ）。バイオマーカーの組み合わせのモデルは、各バイオマーカーと組織学との間の相互作用項を考慮に入れる。バイオマーカーレベルのベースライン補正は使用しなかった。
【発明を実施するための形態】
【0085】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、本発明の文脈において、試料（例えば、血清又は血漿試料）中のバイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のタンパク質レベルを決定することにより、安定状態（ＳＤ）ＮＳＣＬＣ（例えば、イメージング及びＲＥＣＩＳＴ基準による）を有すると診断された患者を、２つの群：進行中の処置レジーム下で疾患進行のリスクが低い第１の群と、進行中の処置レジーム下で疾患進行のリスクが高い第２の群にさらに分けることができることが見出された。このリスク層別化によって、進行中の処置レジームに応答する可能性の評価、及び／又は、さらなる処置決定、すなわち進行中の処置が維持若しくは修正されるべきであるかどうかの支援も提供することができる。本発明の特に驚くべき知見は、単一の時点（特に第２の処置サイクル後の最初のＣＴ時）における、例えば絶対濃度又は絶対量（又はその対数変換）としてのＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のレベルが、処置開始と比較した同じバイオマーカーのレベルの変化を使用するよりも、疾患進行リスク評価においてはるかに良好な性能を示すことであった。
驚くべきことに、本発明の文脈において、試料（例えば、血清又は血漿試料）中のバイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のタンパク質レベルを決定することにより、安定状態（ＳＤ）ＮＳＣＬＣ（例えば、イメージング及びＲＥＣＩＳＴ基準による）を有すると診断された患者を、２つの群：進行中の処置レジーム下で疾患進行のリスクが低い第１の群と、進行中の処置レジーム下で疾患進行のリスクが高い第２の群にさらに分けることができることが見出された。このリスク層別化によって、進行中の処置レジームに応答する可能性の評価、及び／又は、さらなる処置決定、すなわち進行中の処置が維持若しくは修正されるべきであるかどうかの支援も提供することができる。本発明の特に驚くべき知見は、単一の時点（特に第２の処置サイクル後の最初のＣＴ時）における、例えば絶対濃度又は絶対量（又はその対数変換）としてのＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のレベルが、処置開始と比較した同じバイオマーカーのレベルの変化を使用するよりも、疾患進行リスク評価においてはるかに良好な性能を示すことであった。
【0086】
上記の背景セクションから明らかなように、従来技術の研究は、対照的に、患者が処置に応答するかどうかを評価するために、バイオマーカーレベルの変化に焦点を当てていた。患者間の本発明で使用されるバイオマーカーのレベルの既知の変動のために、処置前のそれぞれのバイオマーカーのレベルを考慮しない場合、リスク層別化が優れていることは全く予想外であった。より良好な性能にもかかわらず単一のバイオマーカーレベルを使用することには、いくつかの他の利点もある。例えば、定義された時点で単一のバイオマーカー測定のみが必要とされるため、バイオマーカーに基づく評価が簡単になる。バイオマーカーの変化を利用するのとは対照的に、本発明の方法は、以前のバイオマーカーレベルの利用可能性とは無関係に実施することができ、したがって、増加した量の患者に利用可能である。さらに、２つの独立した時点及び異なるアッセイを潜在的に含み得る測定からのバイオマーカーレベルを比較する必要性は、本発明によって排除される。
【0087】
両方のバイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５を用いて、ＮＳＣＬＣ進行リスク（例えば無増悪生存期間及び／又は全生存期間によって評価される）を評価するための単変量マーカー性能は、試験した他のすべての腫瘍バイオマーカーよりも有意に良好であった。組織学的サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣに罹患している対象について、ＣＹＦＲＡ２１－１は最良の単変量性能を示した。組織学的サブタイプ扁平上皮癌（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）のＮＳＣＬＣに罹患している対象について、ＣＡ１２５は最良の単変量性能を示した。
【0088】
スコアの形態のＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５レベルの組み合わせは、性能をさらに改善した。特に、バイオマーカーのそれぞれについて組織学的サブタイプ（腺癌又はＳＣＣ）を考慮に入れた相互作用項を使用すると、スコアを計算するための性能がさらに改善された。
【0089】
さらに、第３のバイオマーカーレベル、すなわちＣＥＡのレベルをスコアに含めることにより、進行中の処置レジーム下での疾患進行の予後をさらに改善することができることが分かった。
【0090】
第１の態様では、本発明は、対象について非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価するためのインビトロ方法に関する。
【0091】
本発明の第１の態様による方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくはＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較することを含む。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくはＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較することを含む。
【0092】
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断され、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象である。換言すれば、試料が得られる対象は、第１の態様による方法を実施する前にＮＳＣＬＣに罹患していると診断されており、試料が得られた時点でＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある。
【0093】
さらに、試料が得られる対象は、本方法のステップとは異なる手段によって、安定状態を有すると分類又は診断され得る。好ましくは、安定状態の分類は、ＣＴなどのイメージング法によって行われる。
【0094】
実施形態において、試料が得られる対象は、試料が得られる前又は得られた時点で安定状態を有すると診断されている。
【0095】
実施形態において、試料は、安定状態の診断につながる健康診断（例えば、ＣＴなどのイメージング）の日付近の特定の時間枠で得られた試料である。実施形態において、特定の時間枠は、健康診断の３５日前から健康診断の３５日後までであり得る。好ましい実施形態では、特定の時間枠は、健康診断の３０日前から健康診断の３０日後までであり得る。さらにより好ましい実施形態では、特定の時間枠は、健康診断の１０日前から健康診断の２９日後までであり得る。
【0096】
実施形態において、対象は、進行中の処置レジームの開始日の少なくとも１０日後、好ましくは少なくとも２０日後、さらにより好ましくは少なくとも３０日後、最も好ましくは少なくとも３５日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類されている。実施形態において、対象は、進行中の処置レジームの開始日から最大で１５０日後、好ましくは最大で１２０日後、最も好ましくは最大で１０８日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類されている。したがって、対象は、進行中の処置レジームの開始日の１０日後～１５０日後、好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２０日後～１２０日後、最も好ましくは進行中の処置レジームの開始日の３５日後～１０８日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類され得る。
【0097】
実施形態において、試料は、進行中の処置レジームの開始日の少なくとも１０日後、好ましくは少なくとも２０日後、最も好ましくは少なくとも２５日後に対象から得られた試料である。実施形態において、試料は、進行中の処置レジームの開始日の最大１５０日後、好ましくは最大１２０日後、最も好ましくは最大１０８日後に対象から得られた試料である。したがって、実施形態において、試料は、進行中の処置レジームの開始日の１０日後～１５０日後、好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２０日後～１２０日後、最も好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２５日後～１０８日後に対象から得られた試料である。
【0098】
実施形態において、対象は、進行中の処置レジームの開始日の３５日後～１０８日後に得られたデータ（例えば、腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類されており、試料は、進行中の処置レジームの開始日の２５日後～１０８日後に対象から得られた試料である。
【0099】
進行中の処置レジームの「開始」又は「開始日」は、この処置レジームの最初の処置が対象に投与された日である。例えば、薬物又は薬物組成物が対象に最初に投与された日である。
【0100】
第１の態様による方法の実施形態では、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルはａ）において決定され得、ｂ）における比較は、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較することを含み得るか又は比較することからなり得、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは、ＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示す。
【0101】
第１の態様による方法の実施形態では、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルはａ）において決定され、ｂ）における比較は、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較することを含むか又は比較することからなり、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは、ＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示す。
【0102】
したがって、本発明の第１の態様の実施形態では、対象について非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価する方法であって、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを決定すること；及び
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること
を含む方法が提供され、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルはＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示し、及び／又は、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルはＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示し、
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断されており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象であり、対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。これに関連して、対象は、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣ（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを決定すること；及び
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること
を含む方法が提供され、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルはＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示し、及び／又は、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルはＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示し、
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断されており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象であり、対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。これに関連して、対象は、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣ（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
【0103】
添付の実施例では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価する際のバイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１の性能は、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣに罹患している対象にとって特に良好であることが実証された。したがって、バイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１を決定する実施形態では、試料が得られた対象は、特に、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣに罹患していると診断された対象であり得る。
【0104】
第１の態様による方法の実施形態では、ＣＡ１２５のレベルはａ）において決定され得、ｂ）における比較は、ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較することを含み得るか又は比較することからなり得、ＣＡ１２５カットオフレベル以下のＣＡ１２５の決定されたレベルは、ＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示す。
【0105】
第１の態様による方法の実施形態では、ＣＡ１２５のレベルはａ）において決定され、ｂ）における比較は、ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較することを含むか又は比較することからなり、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルは、ＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示す。
【0106】
したがって、本発明の第１の態様の実施形態では、対象について非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価する方法であって、
ａ）対象から得られた試料中のＣＡ１２５のレベルを決定すること；及び
ｂ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること
を含む方法が提供され、ＣＡ１２５カットオフレベル以下のＣＡ１２５の決定されたレベルはＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示し、及び／又は、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルはＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示し、
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断されており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象であり、対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。これに関連して、対象は、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
ａ）対象から得られた試料中のＣＡ１２５のレベルを決定すること；及び
ｂ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること
を含む方法が提供され、ＣＡ１２５カットオフレベル以下のＣＡ１２５の決定されたレベルはＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示し、及び／又は、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルはＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示し、
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断されており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象であり、対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。これに関連して、対象は、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
【0107】
添付の実施例では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価する際のバイオマーカーＣＡ１２５の性能は、サブタイプ扁平上皮癌（ＳＣＣ）に罹患している対象にとって特に良好であることが実証された。したがって、バイオマーカーＣＡ１２５を決定する実施形態では、試料が得られた対象は、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断された対象であり得る。
【0108】
本発明の第１の態様の実施形態では、本方法は、試料中で決定されたＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定することを含んでもよい。これらの実施形態では、ｂ）の比較は、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較することを含むか又は比較することからなる。
【0109】
試料中のＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のレベルを考慮したスコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを使用した重み付け計算によって決定することができる。実施形態において、スコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のみに基づいてもよい。他の実施形態では、スコアは、試料中の１つ又は複数の他のバイオマーカーの存在又はレベル及び対象の１つ又は複数の臨床パラメータ（例えば、腫瘍組織学、喫煙状態、疾患のステージ、年齢及び／又は性別）を含むがこれらに限定されない１つ又は複数の他の因子を考慮に入れることができる。特定の実施形態では、スコアは、腫瘍組織学が腺癌であるかＳＣＣであるかを考慮に入れてもよい。特に、腫瘍組織学は、バイオマーカー値との相互作用項によって考慮され得る。それにより、バイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５が腫瘍組織学に依存してわずかに異なる性能を示したことを考慮に入れることができる。
【0110】
したがって、第１の態様による方法は、対象について非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価する方法であってもよく、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）ａ）において決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断されており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象であり、対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）ａ）において決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断されており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象であり、対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
【0111】
実施形態において、カットオフスコアよりも低い（ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮した）決定されたスコアは、ＮＳＣＬＣ疾患進行の低リスクを示す。これらの実施形態では、スコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが高いほど、及び／又はＣＡ１２５のレベルが高いほど、スコアが増加するように構成される。
【0112】
実施形態において、カットオフスコアよりも高い（ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮した）決定されたスコアは、ＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示す。これらの実施形態では、スコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが高いほど、及び／又はＣＡ１２５のレベルが高いほど、スコアが増加するように構成される。
【0113】
当業者であれば、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアは数学的に逆も同様に構成することができること、例えば、カットオフスコアよりも高いスコアはより低いリスクを示し、カットオフスコアよりも高いスコアはより高いリスクを示すことを理解するであろう。これは、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが高いほど、及び／又はＣＡ１２５のレベルが高いほど、スコアが低くなるようにスコアを構成することによって達成することができる。例えば、スコアを計算するための式においてバイオマーカーレベルと掛け合わされる負の因子を使用することによって、スコアの反転を達成することができる。
【0114】
第１の態様の方法の実施形態において、試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルの両方が決定され、決定されたスコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルの両方を考慮に入れる。
【0115】
したがって、第１の態様による方法は、対象について非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価する方法であってもよく、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）ａ）において決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断されており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象であり、対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）ａ）において決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断されており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象であり、対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
【0116】
試料中のＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５のレベルを考慮したスコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを使用した重み付け計算によって決定することができる。
【0117】
実施形態において、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５のレベルを考慮したスコアは二成分スコアであってもよく、カットオフスコアも二成分であってもよい。「二成分」は、スコアが２つの値、例えば、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベル又はそれから導かれる値である第１の値（ＣＹＦＲＡ２１－１値とも呼ばれる）及びＣＡ１２５のレベル又はそれから導かれる値である第２の値（ＣＡ１２５値とも呼ばれる）を含むことを意味する。「それから導かれる値」は、例えば、数学的演算によって得られる値であり得る。「それから導かれる値」は、好ましくはそれぞれのレベルに正比例する。二成分カットオフスコアの値は、それぞれのバイオマーカーを用いた単変量解析によって、すなわち、本明細書に記載の単一バイオマーカーのカットオフを定義する手順と同様に得てもよい。
【0118】
二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較することは、決定された二成分スコアの第１の値をカットオフ二成分スコアの第１の値と比較し、決定された二成分スコアの第２の値をカットオフ二成分スコアの第２の値と比較することを意味する。実施形態において、決定された二成分スコアの第１の値及び第２の値の両方が二成分基準スコアの第１の値及び第２の値をそれぞれ上回る場合、これは、試料が得られた対象におけるＮＳＣＬＣ疾患進行の高いリスクを示す。実施形態において、決定された二成分スコアの第１の値及び第２の値の一方又は両方が二成分基準スコアの第１の値及び第２の値をそれぞれ下回る場合、これは、試料が得られた対象におけるＮＳＣＬＣ疾患進行の低いリスクを示す。
【0119】
実施形態において、決定された二成分スコアのＣＹＦＲＡ２１－１値がカットオフ二成分スコアのＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値を上回り、決定された二成分スコアのＣＡ１２５値がカットオフ二成分スコアのＣＡ１２５カットオフ値を上回る二成分スコアは、試料が得られた対象におけるＮＳＣＬＣ疾患進行の高リスクを示す。
【0120】
実施形態において、決定された二成分スコアのＣＹＦＲＡ２１－１値及び／又はＣＡ１２５値の二成分スコアが、カットオフ二成分スコアのＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値及び／又はＣＡ１２５カットオフ値より低いことは、試料が得られた対象におけるＮＳＣＬＣ疾患進行のリスクが低いことを示す。
【0121】
したがって、第１の態様による方法は、対象について非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価する方法であってもよく、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）第１の値及び第２の値を含む二成分スコアを決定し、ａ）で決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを第１の値において、及びａ）で決定されたＣＡ１２５のレベルを第２の値において考慮すること；
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮に入れた二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較することであって、前記二成分カットオフスコアがＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値及びＣＡ１２５カットオフ値を含み、決定された二成分スコアの第１の値がＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値と比較され、決定された二成分スコアの第２の値がＣＡ１２５カットオフ値と比較される、二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較すること；
ｃ）ｂ）における比較に基づいて、対象における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価すること
を含み、
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断されており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象であり、対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）第１の値及び第２の値を含む二成分スコアを決定し、ａ）で決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを第１の値において、及びａ）で決定されたＣＡ１２５のレベルを第２の値において考慮すること；
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮に入れた二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較することであって、前記二成分カットオフスコアがＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値及びＣＡ１２５カットオフ値を含み、決定された二成分スコアの第１の値がＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値と比較され、決定された二成分スコアの第２の値がＣＡ１２５カットオフ値と比較される、二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較すること；
ｃ）ｂ）における比較に基づいて、対象における非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価すること
を含み、
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断されており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象であり、対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
【0122】
第１の態様による方法の実施形態では、ＮＳＣＬＣ疾患進行のリスクは、それぞれのカットオフ又はカットオフスコアが基づいている参照集団などの参照集団の平均又は中央値ＮＳＣＬＣ疾患進行リスクと比較して評価される。参照集団は、好ましくは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患しており、（例えば、ＣＴを使用した）イメージングに基づいて安定状態として分類／診断されている対象の集団であり得る。添付の実施例において明らかにされるように、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベル又はそのレベルを考慮に入れたスコアを検出することにより、これらの対象群におけるさらなるリスク層別化がもたらされ、この患者集団を、部分奏効（ＰＲ）を有するとカテゴリー分類された対象に匹敵するより低い疾患進行リスクを有する患者と、進行性疾患（ＰＤ）を有する対象に匹敵するより高い疾患進行リスクを有する患者とに分離することが可能になる。
【0123】
実施形態において、高い疾患進行リスクは、イメージング（例えば、ＣＴベースのイメージング）によって進行性ＮＳＣＬＣ疾患を有するとしてカテゴリー分類された対象からなる参照集団の平均疾患進行リスクに匹敵する疾患進行リスクであり得る。
【0124】
実施形態において、低い疾患進行リスクは、イメージング（例えば、ＣＴベースのイメージング）によってＮＳＣＬＣ処置に対する部分奏効を有するとしてカテゴリー分類された対象からなる参照集団の平均疾患進行リスクに匹敵する疾患進行リスクであり得る。
【0125】
実施形態において、高い疾患進行リスクは、低い疾患進行リスクよりも少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも２倍高くてもよい。換言すれば、高い進行リスクと低い進行リスクとの間の比は、少なくとも１．５、好ましくは少なくとも２になり得る。実施形態において、比はハザード比であり得る。
【0126】
実施形態において、ＮＳＣＬＣ疾患の進行のリスクは、腫瘍成長のリスク（好ましくはＲＥＣＩＳＴ基準によって評価される）、新たな病変の形成若しくは転移のリスク、或いは、及び／又はＮＳＣＬＣによる死亡のリスクを含む。
【0127】
第１の態様による方法は、試料中のＣＥＡのタンパク質レベルを決定することをさらに含み得る。これらの実施形態では、比較するステップは、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベル及びＣＥＡの決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較することを含む。
【0128】
したがって、本明細書では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患しており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象について、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価するためのインビトロでの方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを決定すること；
ａａ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを決定すること；
ａａ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
【0129】
実施形態において、第１の態様による方法は、対象がサブタイプ扁平上皮癌（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）又はサブタイプ腺癌（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）の非小細胞肺癌に罹患しているかどうかの情報を得ることをさらに含み得る。好ましくは、得られた情報は組織学的データに基づく。
【0130】
添付の実施例において示されているように、少なくともＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５レベル（及び任意選択的にＣＥＡ）を考慮に入れたスコアを使用する場合、例えば、決定されたバイオマーカーと組織学的タイプとの間の相互作用項をスコアを計算するための数式に含めることによって、ＮＳＣＬＣ（腺癌又はＳＣＣ）の組織学的サブタイプに関する情報をさらに含めると、ＳＤ患者の疾患進行リスクを評価する際の性能がさらに増加した。
【0131】
実施形態において、第１の態様の方法は、ＮＳＣＬＣ組織学的サブタイプ（腺癌又はＳＣＣ）に関する情報を得ることを含み、比較するステップは、決定されたバイオマーカー（すなわち、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５、及び任意選択的にＣＥＡ）及び組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプのレベルを考慮に入れたスコアを比較することを含む。実施形態において、スコアは、組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプと決定されたバイオマーカーの１つ又は複数との間の１つ又は複数の相互作用項によって組織学的サブタイプを考慮に入れる。
【0132】
したがって、第１の態様の一実施形態では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患しており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象について、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価するためのインビトロでの方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を得ること
ａａａ）ｉ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベル；及びｉｉ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプ（例えば、バイオマーカーレベルと組織学的サブタイプとの間の相互作用項の形態で）を考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を得ること
ａａａ）ｉ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベル；及びｉｉ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプ（例えば、バイオマーカーレベルと組織学的サブタイプとの間の相互作用項の形態で）を考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
【0133】
第１の態様の別の実施形態では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患しており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象について、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価するためのインビトロでの方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを決定すること；
ａａ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を得ること
ａａａ）ｉ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベル；及びｉｉ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプ（例えば、バイオマーカーレベルと組織学的サブタイプとの間の相互作用項の形態で）を考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを決定すること；
ａａ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を得ること
ａａａ）ｉ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベル；及びｉｉ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプ（例えば、バイオマーカーレベルと組織学的サブタイプとの間の相互作用項の形態で）を考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
【0134】
第１の態様による方法の実施形態では、本方法は、対象が疾患進行のリスクが高いか低いかの情報を対象及び／又は医師に提供することをさらに含み得る。次いで、この情報は、単なるイメージング結果を超える処置応答のための価値ある追加の入力を提供するという点で、さらなる処置決定を支援するために使用され得る。
【0135】
第２の態様では、本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価するためのインビトロでの方法に関し、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）ｂ）（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくはＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴに基づく腫瘍イメージングによって）安定状態を有すると分類又は診断された対象である。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）ｂ）（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくはＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴに基づく腫瘍イメージングによって）安定状態を有すると分類又は診断された対象である。
【0136】
したがって、試料が得られた対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断され、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象である。換言すれば、試料が得られる対象は、第２の態様による方法を実施する前にＮＳＣＬＣに罹患していると診断されており、試料が得られた時点でＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある。
【0137】
さらに、試料が得られる対象は、本方法のステップとは異なる手段によって、安定状態を有すると分類又は診断され得る。好ましくは、安定状態の分類は、ＣＴなどのイメージング法によって行われる。
【0138】
実施形態において、試料が得られる対象は、試料が得られる前又は得られた時点で安定状態を有すると診断されている。
【0139】
実施形態において、試料は、安定状態の診断につながる健康診断（例えば、ＣＴなどのイメージング）の日付近の特定の時間枠で得られた試料である。実施形態において、特定の時間枠は、健康診断の３５日前から健康診断の３５日後までであり得る。好ましい実施形態では、特定の時間枠は、健康診断の３０日前から健康診断の３０日後までであり得る。さらにより好ましい実施形態では、特定の時間枠は、健康診断の１０日前から健康診断の２９日後までであり得る。
【0140】
実施形態において、対象は、進行中の処置レジームの開始日の少なくとも１０日後、好ましくは少なくとも２０日後、さらにより好ましくは少なくとも３０日後、最も好ましくは少なくとも３５日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類されている。実施形態において、対象は、進行中の処置レジームの開始日から最大で１５０日後、好ましくは最大で１２０日後、最も好ましくは最大で１０８日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類されている。したがって、対象は、進行中の処置レジームの開始日の１０日後～１５０日後、好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２０日後～１２０日後、最も好ましくは進行中の処置レジームの開始日の３５日後～１０８日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類され得る。
【0141】
実施形態において、試料は、進行中の処置レジームの開始日の少なくとも１０日後、好ましくは少なくとも２０日後、最も好ましくは少なくとも２５日後に対象から得られた試料である。実施形態において、試料は、進行中の処置レジームの開始日の最大１５０日後、好ましくは最大１２０日後、最も好ましくは最大１０８日後に対象から得られた試料である。したがって、実施形態において、試料は、進行中の処置レジームの開始日の１０日後～１５０日後、好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２０日後～１２０日後、最も好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２５日後～１０８日後に対象から得られた試料である。
【0142】
実施形態において、対象は、進行中の処置レジームの開始日の３５日後～１０８日後に得られたデータ（例えば、腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類されており、試料は、進行中の処置レジームの開始日の２５日後～１０８日後に対象から得られた試料である。
【0143】
進行中の処置レジームの「開始」又は「開始日」は、この処置レジームの最初の処置が対象に投与された日である。例えば、薬物又は薬物組成物が対象に最初に投与された日である。
【0144】
第２の態様による方法の実施形態では、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルはａ）において決定され得、ｂ）における比較は、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較することを含み得るか又は比較することからなり得、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示す。
【0145】
第２の態様による方法の実施形態では、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルはａ）において決定され、ｂ）における比較は、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較することを含むか又は比較することからなり、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正されるべきであることを示す。
【0146】
したがって、本発明の第２の態様の実施形態では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価するための方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを決定すること；及び
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること
を含み、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示し、及び／又は、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正されるべきであることを示し、対象は、（例えば、ＣＴベースのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類（又は診断）されている。これに関連して、対象は、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣ（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを決定すること；及び
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること
を含み、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示し、及び／又は、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正されるべきであることを示し、対象は、（例えば、ＣＴベースのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類（又は診断）されている。これに関連して、対象は、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣ（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
【0147】
添付の実施例では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスク及びその結果として処置応答を評価する際のバイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１の性能は、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣに罹患している対象にとって特に良好であることが実証された。したがって、バイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１を決定する実施形態では、試料が得られる対象は、特に、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣに罹患していると以前に診断された対象であり得る。
【0148】
第２の態様による方法の実施形態では、ＣＡ１２５のレベルはａ）において決定され得、ｂ）における比較は、ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較することを含み得るか又は比較することからなり得、ＣＡ１２５カットオフレベル以下のＣＡ１２５の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示す。
【0149】
第２の態様による方法の実施形態では、ＣＡ１２５のレベルはａ）において決定され、ｂ）における比較は、ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較することを含むか又は比較することからなり、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正されるべきであることを示す。
【0150】
したがって、本発明の第２の態様の実施形態では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価するための方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＡ１２５のレベルを決定すること；及び
ｂ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること
を含み、ＣＡ１２５カットオフレベル以下のＣＡ１２５の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示し、及び／又は、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正更されるべきであることを示し、
対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。これに関連して、対象は、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
ａ）対象から得られた試料中のＣＡ１２５のレベルを決定すること；及び
ｂ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること
を含み、ＣＡ１２５カットオフレベル以下のＣＡ１２５の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示し、及び／又は、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正更されるべきであることを示し、
対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。これに関連して、対象は、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
【0151】
添付の実施例では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価する際のバイオマーカーＣＡ１２５の性能は、サブタイプ扁平上皮癌に罹患している対象にとって特に良好であることが実証された。したがって、バイオマーカーＣＡ１２５を決定する実施形態では、試料が特に由来し得る対象は、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断された対象であり得る。
【0152】
本発明の第２の態様の実施形態では、本方法は、試料中で決定されたＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定することを含んでもよい。これらの実施形態では、ｂ）の比較は、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較することを含むか又は比較することからなる。
【0153】
試料中のＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のレベルを考慮したスコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを使用した重み付け計算によって決定することができる。実施形態において、スコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のみに基づいてもよい。他の実施形態では、スコアは、試料中の１つ又は複数の他のバイオマーカーの存在又はレベル及び対象の１つ又は複数の臨床パラメータ（例えば、腫瘍組織学、喫煙状態、疾患のステージ、年齢及び／又は性別）を含むがこれらに限定されない１つ又は複数の他の因子を考慮に入れることができる。特定の実施形態では、スコアは、腫瘍組織学が腺癌であるかＳＣＣであるかを考慮に入れてもよい。特に、腫瘍組織学は、バイオマーカー値との相互作用項によって考慮され得る。それにより、バイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５が腫瘍組織学に依存してわずかに異なる性能を示したことを考慮に入れることができる。
【0154】
したがって、第２の態様による方法は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価するための方法であり得、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）ａ）において決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）ａ）において決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
【0155】
実施形態において、カットオフスコアよりも低い（ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮した）決定されたスコアは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示す。これらの実施形態では、スコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが高いほど、及び／又はＣＡ１２５のレベルが高いほど、スコアが増加するように構成される。
【0156】
実施形態において、カットオフスコアよりも高い（ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮した）決定されたスコアは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正されるべきであることを示す。これらの実施形態では、スコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが高いほど、及び／又はＣＡ１２５のレベルが高いほど、スコアが増加するように構成される。
【0157】
当業者であれば、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアは数学的に逆も同様に構成することができること、例えば、カットオフスコアよりも高いスコアはより低いリスクを示し、カットオフスコアよりも高いスコアはより高いリスクを示すことを理解するであろう。これは、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが高いほど、及び／又はＣＡ１２５のレベルが高いほど、スコアが低くなるようにスコアを構成することによって達成することができる。例えば、スコアを計算するための式においてバイオマーカーレベルと掛け合わされる負の因子を使用することによって、スコアの反転を達成することができる。
【0158】
第２の態様の方法の実施形態において、試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルの両方が決定され、決定されたスコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルの両方を考慮に入れる。
【0159】
したがって、第２の態様による方法は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価するための方法であり得、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）ａ）において決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）ａ）において決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
【0160】
試料中のＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５のレベルを考慮したスコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを使用した重み付け計算によって決定することができる。
【0161】
実施形態において、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５のレベルを考慮したスコアは二成分スコアであってもよく、カットオフスコアも二成分であってもよい。「二成分」は、スコアが２つの値、例えば、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベル又はそれから導かれる値である第１の値（ＣＹＦＲＡ２１－１値とも呼ばれる）及びＣＡ１２５のレベル又はそれから導かれる値である第２の値（ＣＡ１２５値とも呼ばれる）を含むことを意味する。「それから導かれる値」は、例えば、数学的演算によって得られる値であり得る。「それから導かれる値」は、好ましくはそれぞれのレベルに正比例する。二成分カットオフスコアの値は、それぞれのバイオマーカーを用いた単変量解析によって、すなわち、本明細書に記載の単一バイオマーカーのカットオフを定義する手順と同様に得てもよい。
【0162】
二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較することは、決定された二成分スコアの第１の値をカットオフ二成分スコアの第１の値と比較し、決定された二成分スコアの第２の値をカットオフ二成分スコアの第２の値と比較することを含む。実施形態において、決定された二成分スコアの第１の値及び第２の値の両方が二成分基準スコアの第１の値及び第２の値をそれぞれ上回る場合、これは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正されるべきであることを示す。実施形態において、決定された二成分スコアの第１の値及び第２の値の一方又は両方が二成分基準スコアの第１の値及び第２の値をそれぞれ下回る場合、これは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示す。
【0163】
実施形態において、決定された二成分スコアのＣＹＦＲＡ２１－１値がカットオフ二成分スコアのＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値を上回り、決定された二成分スコアのＣＡ１２５値がカットオフ二成分スコアのＣＡ１２５カットオフ値を上回る二成分スコアは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正されるべきであることを示す。
【0164】
実施形態において、決定された二成分スコアのＣＹＦＲＡ２１－１値及び／又はＣＡ１２５値の二成分スコアが、カットオフ二成分スコアのＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値及び／又はＣＡ１２５カットオフ値より低いことは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示す。
【0165】
したがって、第２の態様による方法は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価するための方法であり得、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）第１の値及び第２の値を含む二成分スコアを決定し、ａ）で決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを第１の値において、及びａ）で決定されたＣＡ１２５のレベルを第２の値において考慮すること；
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮に入れた二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較することであって、前記二成分カットオフスコアがＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値及びＣＡ１２５カットオフ値を含み、決定された二成分スコアの第１の値がＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値と比較され、決定された二成分スコアの第２の値がＣＡ１２５カットオフ値と比較される、二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較すること；
ｃ）ｂ）における比較に基づいて、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価すること
を含み、
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断されており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象であり、対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）第１の値及び第２の値を含む二成分スコアを決定し、ａ）で決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを第１の値において、及びａ）で決定されたＣＡ１２５のレベルを第２の値において考慮すること；
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮に入れた二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較することであって、前記二成分カットオフスコアがＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値及びＣＡ１２５カットオフ値を含み、決定された二成分スコアの第１の値がＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値と比較され、決定された二成分スコアの第２の値がＣＡ１２５カットオフ値と比較される、二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較すること；
ｃ）ｂ）における比較に基づいて、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価すること
を含み、
試料が得られる対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断されており、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象であり、対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
【0166】
第２の態様による方法は、試料中のＣＥＡのレベルを決定することをさらに含み得る。これらの実施形態では、比較するステップは、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベル及びＣＥＡの決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較することを含む。
【0167】
したがって、本発明の第２の態様の一実施形態では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価するためのインビトロでの方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを決定すること；
ａａ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを決定すること；
ａａ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
【0168】
実施形態において、第２の態様による方法は、対象がサブタイプ扁平上皮癌（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）又はサブタイプ腺癌（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）の非小細胞肺癌に罹患しているかどうかの情報を得ることをさらに含み得る。好ましくは、得られた情報は組織学的データに基づく。
【0169】
ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５レベル（及び任意選択的にＣＥＡ）を考慮に入れたスコアを使用した添付の実施例において示されているように、例えば、決定されたバイオマーカーと組織学的タイプとの間の相互作用項をスコアを計算するための数式に含めることによって、ＮＳＣＬＣ（腺癌又はＳＣＣ）の組織学的サブタイプに関する情報をスコアにさらに含めると、ＳＤ患者の疾患進行リスクを評価する際の性能がさらに増加した。
【0170】
実施形態において、第２の態様の方法は、ＮＳＣＬＣ組織学的サブタイプ（腺癌又はＳＣＣ）に関する情報を得ることを含み、比較するステップは、決定されたバイオマーカー（すなわち、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５、及び任意選択的にＣＥＡ）及び組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプのレベルを考慮に入れたスコアを比較することを含む。実施形態において、スコアは、組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプと決定されたバイオマーカーの１つ又は複数との間の１つ又は複数の相互作用項によって組織学的サブタイプを考慮に入れる。
【0171】
したがって、第２の態様の一実施形態では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価するためのインビトロでの方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を得ること；
ａａａ）ｉ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベル；及びｉｉ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプ（例えば、バイオマーカーレベルと組織学的サブタイプとの間の相互作用項の形態で）を考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を得ること；
ａａａ）ｉ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベル；及びｉｉ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプ（例えば、バイオマーカーレベルと組織学的サブタイプとの間の相互作用項の形態で）を考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
【0172】
第２の態様の別の実施形態では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）と診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持又は修正されるべきかどうかを評価するためのインビトロでの方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを決定すること；
ａａ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を得ること；
ａａａ）ｉ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベル；及びｉｉ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプ（例えば、バイオマーカーレベルと組織学的サブタイプとの間の相互作用項の形態で）を考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを決定すること；
ａａ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を得ること；
ａａａ）ｉ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベル；及びｉｉ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプ（例えば、バイオマーカーレベルと組織学的サブタイプとの間の相互作用項の形態で）を考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
【0173】
第２の態様による方法の実施形態では、本方法は、方法によって得られた情報、すなわち処置が維持又は修正されるべきかどうかの情報を、対象及び／又は医師に提供することをさらに含んでもよい。次いで、この情報は、単なるイメージング結果を超える処置応答のための価値ある追加の入力を提供するという点で、さらなる処置決定を支援するために使用され得る。
【0174】
第２の態様による方法の実施形態では、「処置レジームを維持すること」は、進行中の処置レジームが継続されること、すなわちさらなる処置サイクルが行われることを意味する。
【0175】
第２の態様による方法の実施形態では、「処置レジームを修正すること」は、それだけに限らないが以下を含む：（ｉ）処置の用量を調整すること（例えば、薬物の用量を増加させること）、（ｉｉ）処置の種類を別の種類の処置に変更すること（例えば、進行中の処置が化学療法である場合、処置を修正することは、処置を免疫療法に変更することであり得る）。換言すれば、「進行中の処置レジームを修正すること」は、「進行中の処置レジームを調整すること」又は「進行中の処置レジームを変更すること」として表現され得る。
【0176】
第３の態様では、本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうかを評価するためのインビトロでの方法に関し、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくはＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含む。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；並びに
ｂ）（ｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること、（ｉｉ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること、又は（ｉｉｉ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／若しくはＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含む。
【0177】
この方法の文脈における対象は、安定状態を有すると分類又は診断された対象である。
【0178】
したがって、試料が得られた対象は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断され、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある対象である。換言すれば、試料が得られる対象は、第３の態様による方法を実施する前にＮＳＣＬＣに罹患していると診断されており、試料が得られた時点でＮＳＣＬＣ処置レジーム下にある。
【0179】
さらに、試料が得られる対象は、本方法のステップとは異なる手段によって、安定状態を有すると分類又は診断され得る。好ましくは、安定状態の分類は、ＣＴなどのイメージング法によって行われる。
【0180】
実施形態において、試料が得られる対象は、試料が得られる前又は得られた時点で安定状態を有すると診断されている。
【0181】
実施形態において、試料は、安定状態の診断につながる健康診断（例えば、ＣＴなどのイメージング）の日付近の特定の時間枠で得られた試料である。実施形態において、特定の時間枠は、健康診断の３５日前から健康診断の３５日後までであり得る。好ましい実施形態では、特定の時間枠は、健康診断の３０日前から健康診断の３０日後までであり得る。さらにより好ましい実施形態では、特定の時間枠は、健康診断の１０日前から健康診断の２９日後までであり得る。
【0182】
実施形態において、対象は、進行中の処置レジームの開始日の少なくとも１０日後、好ましくは少なくとも２０日後、さらにより好ましくは少なくとも３０日後、最も好ましくは少なくとも３５日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類されている。実施形態において、対象は、進行中の処置レジームの開始日から最大で１５０日後、好ましくは最大で１２０日後、最も好ましくは最大で１０８日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類されている。したがって、対象は、進行中の処置レジームの開始日の１０日後～１５０日後、好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２０日後～１２０日後、最も好ましくは進行中の処置レジームの開始日の３５日後～１０８日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類され得る。
【0183】
実施形態において、試料は、進行中の処置レジームの開始日の少なくとも１０日後、好ましくは少なくとも２０日後、最も好ましくは少なくとも２５日後に対象から得られた試料である。実施形態において、試料は、進行中の処置レジームの開始日の最大１５０日後、好ましくは最大１２０日後、最も好ましくは最大１０８日後に対象から得られた試料である。したがって、実施形態において、試料は、進行中の処置レジームの開始日の１０日後～１５０日後、好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２０日後～１２０日後、最も好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２５日後～１０８日後に対象から得られた試料である。
【0184】
実施形態において、対象は、進行中の処置レジームの開始日の３５日後～１０８日後に得られたデータ（例えば、腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類されており、試料は、進行中の処置レジームの開始日の２５日後～１０８日後に対象から得られた試料である。
【0185】
進行中の処置レジームの「開始」又は「開始日」は、この処置レジームの最初の処置が対象に投与された日である。例えば、薬物又は薬物組成物が対象に最初に投与された日である。
【0186】
本発明の第３の態様の実施形態では、対象が進行中の処置に応答するかどうかを決定する／示すことは、試料が得られた時点で対象が進行中の処置レジームに応答したかどうかを決定する／示すことであり得る。
【0187】
本発明の第３の態様の実施形態では、対象が進行中の処置に応答するかどうかを決定する／示すことは、対象が進行中の処置レジームに応答する（すなわち、試料が得られた後に応答する）かどうかを決定する／示すことであり得る。
【0188】
第３の態様による方法の実施形態では、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルはａ）において決定され得、ｂ）における比較は、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較することを含み得るか又は比較することからなり得、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答することを示す。
【0189】
第３の態様による方法の実施形態では、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルはａ）において決定され、ｂ）における比較は、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較することを含むか又は比較することからなり、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答しないことを示す。
【0190】
したがって、本発明の第３の態様の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうかを評価するためのインビトロでの方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを決定すること；及び
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること
を含み、
ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答することを示す、及び／又は、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答しないことを示す。これに関連して、対象は、腺癌のＮＳＣＬＣ（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
対象は、（例えばＣＴベースのイメージングによって）安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。これに関連して、対象は、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを決定すること；及び
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルと比較すること
を含み、
ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベル以下のＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答することを示す、及び／又は、ＣＹＦＲＡ２１－１カットオフレベルよりも高いＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルは対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答しないことを示す。これに関連して、対象は、腺癌のＮＳＣＬＣ（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
対象は、（例えばＣＴベースのイメージングによって）安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。これに関連して、対象は、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
【0191】
添付の実施例では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスク及びその結果として処置応答の検出及び予後を評価する際のバイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１の性能は、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣに罹患している対象にとって特に良好であることが実証された。したがって、バイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１を決定する実施形態では、試料が得られる対象は、特に、サブタイプ腺癌のＮＳＣＬＣに罹患していると以前に診断された対象であり得る。
【0192】
第３の態様による方法の実施形態では、ＣＡ１２５のレベルはａ）において決定され得、ｂ）における比較は、ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較することを含み得るか又は比較することからなり得、ＣＡ１２５カットオフレベル以下のＣＡ１２５の決定されたレベルは、対照が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答することを示す。
【0193】
第３の態様による方法の実施形態では、ＣＡ１２５のレベルはａ）において決定され、ｂ）における比較は、ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較することを含むか又は比較することからなり、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルは、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答しないことを示す。
【0194】
したがって、本発明の第３の態様の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうかを評価するためのインビトロでの方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＡ１２５のレベルを決定すること；及び
ｂ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること
を含み、
ＣＡ１２５カットオフレベル以下のＣＡ１２５の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示し、及び／又は、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正されるべきであることを示し、
対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。これに関連して、対象は、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
ａ）対象から得られた試料中のＣＡ１２５のレベルを決定すること；及び
ｂ）ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフレベルと比較すること
を含み、
ＣＡ１２５カットオフレベル以下のＣＡ１２５の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが維持されるべきであることを示し、及び／又は、ＣＡ１２５カットオフレベルよりも高いＣＡ１２５の決定されたレベルは、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームが修正されるべきであることを示し、
対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。これに関連して、対象は、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）と診断されることがさらに好ましい。
【0195】
添付の実施例では、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）疾患進行のリスクを評価する際のバイオマーカーＣＡ１２５の性能は、サブタイプ扁平上皮癌に罹患している対象にとって特に良好であることが実証された。したがって、バイオマーカーＣＡ１２５を決定する実施形態では、試料が特に由来し得る対象は、サブタイプ扁平上皮癌のＮＳＣＬＣ（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患していると診断された対象であり得る。
【0196】
本発明の第３の態様の実施形態では、本方法は、試料中で決定されたＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定することを含んでもよい。これらの実施形態では、ｂ）の比較は、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較することを含むか又は比較することからなる。
【0197】
試料中のＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のレベルを考慮したスコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを使用した重み付け計算によって決定することができる。実施形態において、スコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５のみに基づいてもよい。他の実施形態では、スコアは、試料中の１つ又は複数の他のバイオマーカーの存在又はレベル及び対象の１つ又は複数の臨床パラメータ（例えば、腫瘍組織学、喫煙状態、疾患のステージ、年齢及び／又は性別）を含むがこれらに限定されない１つ又は複数の他の因子を考慮に入れることができる。特定の実施形態では、スコアは、腫瘍組織学が腺癌であるかＳＣＣであるかを考慮に入れてもよい。特に、腫瘍組織学は、バイオマーカー値との相互作用項によって考慮され得る。それにより、バイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５が腫瘍組織学に依存してわずかに異なる性能を示したことを考慮に入れることができる。
【0198】
したがって、第３の態様による方法は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうかを評価するための方法であり得、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）ａ）において決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）ａ）において決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
【0199】
実施形態において、カットオフスコアよりも低い（ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮した）決定されたスコアは、対照が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答することを示す。これらの実施形態では、スコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが高いほど、及び／又はＣＡ１２５のレベルが高いほど、スコアが増加するように構成される。
【0200】
実施形態において、カットオフスコアよりも高い（ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮した）決定されたスコアは、対照が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答しないことを示す。これらの実施形態では、スコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが高いほど、及び／又はＣＡ１２５のレベルが高いほど、スコアが増加するように構成される。
【0201】
当業者であれば、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアは数学的に逆も同様に構成することができること、例えば、カットオフスコアよりも高いスコアはより低いリスクを示し、カットオフスコアよりも高いスコアはより高いリスクを示すことを理解するであろう。これは、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルが高いほど、及び／又はＣＡ１２５のレベルが高いほど、スコアが低くなるようにスコアを構成することによって達成することができる。例えば、スコアを計算するための式においてバイオマーカーレベルと掛け合わされる負の因子を使用することによって、スコアの反転を達成することができる。
【0202】
第３の態様の方法の実施形態において、試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルの両方が決定され、決定されたスコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルの両方を考慮に入れる。
【0203】
したがって、第３の態様による方法は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうかを評価するための方法であり得、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）ａ）において決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）ａ）において決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
【0204】
試料中のＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５のレベルを考慮したスコアは、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベルを使用した重み付け計算によって決定することができる。
【0205】
実施形態において、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５のレベルを考慮したスコアは二成分スコアであってもよく、カットオフスコアも二成分であってもよい。「二成分」は、スコアが２つの値、例えば、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベル又はそれから導かれる値である第１の値（ＣＹＦＲＡ２１－１値とも呼ばれる）及びＣＡ１２５のレベル又はそれから導かれる値である第２の値（ＣＡ１２５値とも呼ばれる）を含むことを意味する。「それから導かれる値」は、例えば、数学的演算によって得られる値であり得る。「それから導かれる値」は、好ましくはそれぞれのレベルに正比例する。二成分カットオフスコアの値は、それぞれのバイオマーカーを用いた単変量解析によって、すなわち、本明細書に記載の単一バイオマーカーのカットオフを定義する手順と同様に得てもよい。
【0206】
二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較することは、決定された二成分スコアの第１の値をカットオフ二成分スコアの第１の値と比較し、決定された二成分スコアの第２の値をカットオフ二成分スコアの第２の値と比較することを含む。実施形態において、決定された二成分スコアの第１の値及び第２の値の両方が二成分基準スコアの第１の値及び第２の値をそれぞれ上回る場合、これは、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答しないか又は応答しないであろうことを示す。実施形態において、決定された二成分スコアの第１の値及び第２の値の一方又は両方が二成分基準スコアの第１の値及び第２の値をそれぞれ下回る場合、これは、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するか又は応答するであろうことを示す。
【0207】
実施形態において、決定された二成分スコアのＣＹＦＲＡ２１－１値がカットオフ二成分スコアのＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値を上回り、決定された二成分スコアのＣＡ１２５値がカットオフ二成分スコアのＣＡ１２５カットオフ値を上回る二成分スコアは、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答しない又は応答しないであろうことを示す。
【0208】
実施形態において、決定された二成分スコアのＣＹＦＲＡ２１－１値及び／又はＣＡ１２５値の二成分スコアが、カットオフ二成分スコアのＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値及び／又はＣＡ１２５カットオフ値より低いことは、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答する又は応答するであろうことを示す。
【0209】
したがって、第２の態様による方法は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するか又は応答するであろうかどうかを評価するための方法であり得る：
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）第１の値及び第２の値を含む二成分スコアを決定し、ａ）で決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを第１の値において、及びａ）で決定されたＣＡ１２５のレベルを第２の値において考慮すること；
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮に入れた二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較することであって、前記二成分カットオフスコアがＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値及びＣＡ１２５カットオフ値を含み、決定された二成分スコアの第１の値がＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値と比較され、決定された二成分スコアの第２の値がＣＡ１２５カットオフ値と比較される、二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較すること；
ｃ）ｂ）における比較に基づいて、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するか又は応答するであろうかどうかを評価すること
を含み、
試料が得られる対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）第１の値及び第２の値を含む二成分スコアを決定し、ａ）で決定されたＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを第１の値において、及びａ）で決定されたＣＡ１２５のレベルを第２の値において考慮すること；
ｂ）ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及びＣＡ１２５の決定されたレベルを考慮に入れた二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較することであって、前記二成分カットオフスコアがＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値及びＣＡ１２５カットオフ値を含み、決定された二成分スコアの第１の値がＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値と比較され、決定された二成分スコアの第２の値がＣＡ１２５カットオフ値と比較される、二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較すること；
ｃ）ｂ）における比較に基づいて、対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するか又は応答するであろうかどうかを評価すること
を含み、
試料が得られる対象は、安定状態ステージを有すると以前に分類（又は診断）されている。
【0210】
第３の態様による方法は、試料中のＣＥＡのレベルを決定することをさらに含み得る。これらの実施形態では、比較するステップは、ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベル及び／又はＣＡ１２５の決定されたレベル及びＣＥＡの決定されたレベルを考慮したスコアをカットオフスコアと比較することを含む。
【0211】
したがって、本発明の第３の態様の一実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうかを評価するためのインビトロでの方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを決定すること；
ａａ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを決定すること；
ａａ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
【0212】
実施形態において、第３の態様による方法は、対象がサブタイプ扁平上皮癌（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）又はサブタイプ腺癌（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）の非小細胞肺癌に罹患しているかどうかの情報を得ることをさらに含み得る。好ましくは、得られた情報は組織学的データに基づく。
【0213】
ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５レベル（及び任意選択的にＣＥＡ）を考慮に入れたスコアを使用した添付の実施例において示されているように、例えば、決定されたバイオマーカーと組織学的タイプとの間の相互作用項をスコアを計算するための数式に含めることによって、ＮＳＣＬＣ（腺癌又はＳＣＣ）の組織学的サブタイプに関する情報をスコアにさらに含めると、ＳＤ患者の疾患進行リスクを評価する際の性能がさらに増加した。その結果、処置応答を評価する際の性能も向上する。
【0214】
実施形態において、第３の態様の方法は、ＮＳＣＬＣ組織学的サブタイプ（腺癌又はＳＣＣ）に関する情報を得ることを含み、比較するステップは、決定されたバイオマーカー（すなわち、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５、及び任意選択的にＣＥＡ）及び組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプのレベルを考慮に入れたスコアを比較することを含む。実施形態において、スコアは、組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプと決定されたバイオマーカーの１つ又は複数との間の１つ又は複数の相互作用項によって組織学的サブタイプを考慮に入れる。
【0215】
したがって、第３の態様の一実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうかを評価するためのインビトロでの方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を得ること；
ａａａ）ｉ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベル；及びｉｉ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプ（例えば、バイオマーカーレベルと組織学的サブタイプとの間の相互作用項の形態で）を考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベルを決定すること；
ａａ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を得ること；
ａａａ）ｉ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及びＣＡ１２５のレベル；及びｉｉ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプ（例えば、バイオマーカーレベルと組織学的サブタイプとの間の相互作用項の形態で）を考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
【0216】
第３の態様の別の実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうかを評価するためのインビトロでの方法が提供され、前記方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを決定すること；
ａａ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を得ること；
ａａａ）ｉ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベル；及びｉｉ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプ（例えば、バイオマーカーレベルと組織学的サブタイプとの間の相互作用項の形態で）を考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベルを決定すること；
ａａ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を得ること；
ａａａ）ｉ）試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル、ＣＡ１２５のレベル及びＣＥＡのレベル；及びｉｉ）対象が罹患している組織学的ＮＳＣＬＣサブタイプ（例えば、バイオマーカーレベルと組織学的サブタイプとの間の相互作用項の形態で）を考慮してスコアを決定すること；並びに
ｂ）ａａａ）で決定されたスコアをカットオフスコアと比較すること
を含み、
対象は、（例えば、ＣＴなどのイメージングによって）安定状態を有すると以前に分類されている。
【0217】
第３の態様による方法の実施形態では、本方法は、方法によって得られた情報、すなわち対象が進行中の処置レジームに応答するかどうかの情報を、対象及び／又は医師に提供することをさらに含んでもよい。この情報は、さらなる処置決定を支援するために、例えば進行中の処置レジームを維持又は修正するために使用され得る。
【0218】
第４の態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣに罹患している対象の処置方法を提供する。処置方法は、好ましくは、本発明の第１、第２又は第３の態様による方法の１つのステップを含む。第１、第２及び第３の態様の方法について本明細書の他の箇所に開示されているすべての実施形態は、必要な変更を加えて第４の態様の方法に適用される。本発明の第４の態様による処置方法は、進行中の処置レジームで患者を処置し続けること、又は第１、第２若しくは第３の態様の方法による評価の結果に基づいて処置レジームを修正することをさらに含む。
【0219】
したがって、本発明の第４の態様による方法は、（ｉ）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）に罹患している対象が、本発明の第３の態様の実施形態のいずれか１つに記載の方法によって、進行中の処置レジームに応答するかどうかを評価すること；又は（ｉ）’本発明の第２の態様の実施形態のいずれか１つで記載されるように、前記対象の進行中の処置レジームが維持若しくは修正されるべきかどうかを評価すること；（ｉｉ）進行中の処置レジームで患者の治処置継続すること、又は（ｉ）若しくは（ｉ）’における評価の結果に基づいて処置レジームを修正することを含み得る。
【0220】
第４の態様による方法の実施形態では、「処置レジームを継続すること」は、進行中の処置レジームが維持されること、すなわち処置ガイドラインによって計画又は推奨されるようにさらなる処置サイクルが行われることを意味する。
【0221】
進行中の処置レジームは、原則として、ＮＳＣＬＣのための任意の処置レジームであり得る。ＮＳＣＬＣに関するガイドラインは、当技術分野で公知である（Ｓ３－Ｌｅｉｔｌｉｎｉｅ Ｐｒａｖｅｎｔｉｏｎ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ，Ｔｈｅｒａｐｉｅ ｕｎｄ Ｎａｃｈｓｏｒｇｅ ｄｅｓ Ｌｕｎｇｅｎｋａｒｚｉｎｏｍｓ Ｌａｎｇｖｅｒｓｉｏ；及びＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（出願日現在の最新版におけるＮＳＣＬＣに関するＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（登録商標）））。実施形態において、「進行中の処置レジーム」は、化学療法、標的療法、免疫療法、放射線療法、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。
【0222】
添付の実施例は、様々な異なる処置レジームに対する応答が、本明細書中に記載の方法及び使用を用いて首尾よく評価され得ることを実証している。
【0223】
特定の実施形態では、「進行中の処置レジーム」 は、化学療法の処置レジームであり得る。
【0224】
具体的であるが非限定的であるが例示的な進行中の処置レジームは、添付の実施例、具体的には表１ａ、１ｂ及び１ｃに開示されている。
【0225】
実施形態において、化学療法は、白金系化学療法及び白金非含有化学療法の非限定的な群から選択され得る。
【0226】
白金系化学療法は、白金系化学療法剤を含む医薬組成物の投与を含む治療である。白金系化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサプラチン、ネダプラチン、硝酸トリプラチン、フェナトリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン又はそれらの任意の組み合わせから選択され得る。特定の実施形態では、白金系化学療法剤は、カルボプラチン及びシスプラチンから選択され得る。
【0227】
白金非含有化学療法は、白金系化学療法剤以外の化学療法剤のみを投与する治療である。白金系化学療法薬以外の化学療法剤の非限定的な例は、エトポシド、ドセタキセル、ゲムシタビン、パクリタキセル、ペルメトレキセド、ビノレルビン及びビンクリスチンである。
【0228】
標的療法は、がん細胞の増殖、分裂及び／又は拡大の方法を制御するタンパク質を特異的に標的とするがん処置の一種である。したがって、これらの治療は、典型的には、がん細胞を優先的に標的とする。
【0229】
例示的であるが非限定的な標的療法は、チロシンキナーゼ阻害剤（本明細書ではＴＫＩとも呼ばれる）を用いた治療である。チロシンキナーゼ阻害剤の例示的であるが非限定的な例は、アファチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ及びオシメルチニブである。
【0230】
免疫療法は、抗体（単一特異性又は多重特異性）、抗体断片又は抗体様分子による処置である。
【0231】
例示的であるが非限定的な免疫療法剤は以下である：アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））及びペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））。実施形態において、免疫療法剤による処置は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）（登録商標）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））及びペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））から選択される免疫療法剤によるものであり得る。
【0232】
実施形態において、免疫療法は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１遮断薬などのチェックポイント阻害剤であり得る。
【0233】
放射線治療又は放射線療法は、しばしばＲＴ、ＲＴｘ、又はＸＲＴと略され、電離放射線を使用する治療である。放射線療法は、化学療法と一緒に与えられてもよく、手術に適格でないＮＳＣＬＣを有する者において治癒目的で使用されてもよい。この形態の高強度放射線療法は、根治的放射線療法と呼ばれる。この技術の改良は、高線量の放射線療法が短期間で与えられる連続的な多分割加速放射線療法（ＣＨＡＲＴ）である。術後胸部放射線療法は、一般に、ＮＳＣＬＣのための治癒目的の手術後に使用されるべきではない。がんの成長が気管支の短い部分を遮断する場合、通路を開くために近接照射療法（局所放射線療法）を気道の内側に直接施すことができる。外部ビーム放射線療法と比較して、近接照射療法は、処置時間の短縮及び医療スタッフへの放射線曝露の低減を可能にする。しかしながら、近接照射療法の証拠は、外部ビーム放射線療法の証拠よりも少ない。
【0234】
第４の態様による方法の実施形態では、「処置レジームを修正すること」は、それだけに限らないが以下を含む：（ｉ）処置の用量を調整すること（例えば、薬物の用量を増加させること）、（ｉｉ）処置の種類を別の種類の処置に変更すること（例えば、進行中の処置が化学療法である場合、処置を修正することは、処置を免疫療法に変更することであり得る）。特に、進行中の処置レジームを修正することは、特定の進行中の処置レジームから「進行中の処置レジーム」の上述の例のいずれか１つに変更することであり得る。別の言葉で表現すると、「進行中の処置レジームを修正すること」という用語は、「進行中の処置レジームを調整すること」又は「進行中の処置レジームを変更すること」であり得る。
【0235】
第５の態様では、本発明は、
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するための、バイオマーカー（複数可）としてのＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５の使用に関する。
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するための、バイオマーカー（複数可）としてのＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５の使用に関する。
【0236】
評価が行われる対象は、進行中の処置レジーム下で安定状態ＮＳＣＬＣを有すると分類又は診断された対象である。
【0237】
第５の態様による使用は、本発明の第１の態様、第２の態様、第３の態様による方法について説明した実施形態のいずれかを、必要な変更を加えて含んでもよい。
【0238】
例えば、第５の態様による使用は、
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するための、バイオマーカーとしてＣＥＡを使用することをさらに含んでもよい。
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するための、バイオマーカーとしてＣＥＡを使用することをさらに含んでもよい。
【0239】
実施形態に置いて、使用は、好ましくは組織学的データに基づいて、対象が非小細胞肺癌サブタイプの扁平上皮癌（ＳＣＣ－ＮＳＣＬＣ）又は腺癌（ＡＤＣ－ＮＳＣＬＣ）に罹患しているかどうかの情報を考慮に入れることをさらに含んでもよい。
【0240】
第６の態様では、本発明は、
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するための、コンピュータ実装方法であって、
（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の対象は、安定状態を有すると分類されている、コンピュータ実装方法に関する。
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するための、コンピュータ実装方法であって、
（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の対象は、安定状態を有すると分類されている、コンピュータ実装方法に関する。
【0241】
簡単に言えば、コンピュータ実装方法は、コンピュータ実装方法が必ずしもＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及び／又はＣＥＡのレベル、並びにスコアの計算に考慮され得る任意の他の情報又はデータを決定することを含まないことを除いて、本発明の前述の態様のいずれかによる方法及び使用のコンピュータ実装変形であり得る。
【0242】
コンピュータ実装方法は、
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベル、並びに任意選択的にＣＥＡのレベル、並びに任意選択的に前記対象のＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を含むデータを受信すること；並びに
ｂ）前記データを処理して、上記の前述の態様の実施形態で定義された比較するステップのいずれかを実行することを含んでもよい。
ａ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベル、並びに任意選択的にＣＥＡのレベル、並びに任意選択的に前記対象のＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を含むデータを受信すること；並びに
ｂ）前記データを処理して、上記の前述の態様の実施形態で定義された比較するステップのいずれかを実行することを含んでもよい。
【0243】
前述の態様について記載され、本明細書で以下に記載のすべての実施形態は、必要な変更を加えて適用される。
【0244】
当業者は、当技術分野で説明されている日常的な方法を用いてそのようなコンピュータ実装方法を確立し、構成する人を知っている。
【0245】
実施形態において、第６の態様によるコンピュータ実装方法は、評価の結果を出力すること、すなわち、
（ｉ）対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームの下でＮＳＣＬＣ疾患進行のリスクが高いか、又は低いかどうか；
（ｉｉ）対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）対象のレジームが維持若しくは修正されるべきであるかどうか
を出力することを、さらに含んでもよい。
（ｉ）対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームの下でＮＳＣＬＣ疾患進行のリスクが高いか、又は低いかどうか；
（ｉｉ）対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）対象のレジームが維持若しくは修正されるべきであるかどうか
を出力することを、さらに含んでもよい。
【0246】
出力は、ディスプレイによって達成されてもよい。
【0247】
第７の態様では、本発明は、プログラムがコンピュータによって実行されると、本発明の第１、第２、第３、及び第５の態様による実施形態で定義された方法及び使用のいずれか１つをコンピュータに実行させる命令を含むコンピュータプログラム製品に関する。
【0248】
前述の態様について記載され、本明細書で以下に記載のすべての実施形態は、必要な変更を加えて適用される。
【0249】
第８の態様では、本発明は、コンピュータによって実行されると、本発明の第１、第２、第３、及び第５の態様による実施形態で定義された方法及び使用のいずれか１つをコンピュータに実行させる命令を含むコンピュータ可読媒体を提供する。
【0250】
前述の態様について記載され、本明細書で以下に記載のすべての実施形態は、必要な変更を加えて適用される。
【0251】
第９の態様では、本発明は、
（ｉ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベル、並びに任意選択的にＣＥＡのレベル、並びに任意選択的に前記対象のＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を含むデータを受信するように構成された受信ユニット；
（ｉｉ）上記の前述の態様の実施形態で定義された比較するステップのいずれかを実行するように構成された処理ユニット；並びに
（ｉｉｉ）任意選択的に、評価結果を出力するように構成された出力ユニット
を含むデータ処理システムを提供する。
（ｉ）対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル及び／又はＣＡ１２５のレベル、並びに任意選択的にＣＥＡのレベル、並びに任意選択的に前記対象のＮＳＣＬＣサブタイプに関する情報を含むデータを受信するように構成された受信ユニット；
（ｉｉ）上記の前述の態様の実施形態で定義された比較するステップのいずれかを実行するように構成された処理ユニット；並びに
（ｉｉｉ）任意選択的に、評価結果を出力するように構成された出力ユニット
を含むデータ処理システムを提供する。
【0252】
評価結果は、
（ｉ）対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームの下でＮＳＣＬＣ疾患進行のリスクが高いか、又は低いかどうか；
（ｉｉ）対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）対象のレジームが維持若しくは修正されるべきであるかどうか
についての情報であってもよい。
（ｉ）対象が、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームの下でＮＳＣＬＣ疾患進行のリスクが高いか、又は低いかどうか；
（ｉｉ）対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）対象のレジームが維持若しくは修正されるべきであるかどうか
についての情報であってもよい。
【0253】
前述の態様について説明され、以下に説明されるすべての実施形態は、必要な変更を加えて、本発明の第９の態様によるデータ処理システムに適用される。
【0254】
第１０の態様において、本発明は、
対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを検出するための試薬若しくは試薬のセット及び／又はＣＡ１２５を検出するための試薬若しくは試薬のセットを含むキットに関する。
対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを検出するための試薬若しくは試薬のセット及び／又はＣＡ１２５を検出するための試薬若しくは試薬のセットを含むキットに関する。
【0255】
前述の態様について説明され、以下に説明されるすべての実施形態は、必要な変更を加えて、本発明の第９の態様によるキットに適用される。
【0256】
キットは、好ましくは、
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するためのキットであり、
（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の対象は、（例えば、ＣＴベースのイメージングによって）安定状態を有すると診断された対象である。
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するためのキットであり、
（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の対象は、（例えば、ＣＴベースのイメージングによって）安定状態を有すると診断された対象である。
【0257】
特定の実施形態では、キットは、対象から得られた試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを検出するための試薬若しくは試薬のセット及びＣＡ１２５を検出するための試薬若しくは試薬のセットを含む。
【0258】
実施形態において、キットは、対象から得られた試料中のＣＥＡのレベルを検出するための試薬又は試薬のセットをさらに含む。
【0259】
ＣＹＦＲＡ２１－１を検出するための試薬又は試薬のセットは、当技術分野で周知である。例示的な試薬は、それぞれのバイオマーカーに特異的に向けられた抗体又は抗体対である。そのような試薬の例は、添付の実施例で使用されるＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）アッセイで使用される試薬である。
【0260】
実施形態において、キットは、検出されたＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及び任意選択的にＣＥＡのレベル、並びに／又はＮＳＣＬＣのサブタイプに関する情報（すなわち、腺癌又はＳＣＣ）に基づいて、（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームの下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうかを評価する方法の説明書を含み得る。
【0261】
これらの説明書は、レベル（複数可）が比較される必要があるカットオフを含み得る。実施形態において、説明書は、検出剤又は検出剤のセットがキットに含まれるバイオマーカー（すなわち、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及び／又はＣＥＡ）に基づくスコア（特に、本明細書の他の箇所に記載される）の計算又は構築に関する情報を含み得る。
【0262】
実施形態において、説明は、本明細書で上述したコンピュータ実装方法（例えば、ウェブリンクを介して、）、コンピュータプログラム製品、コンピュータ可読媒体、又はデータ処理システムの参照を含み得る。
【0263】
一実施形態では、キットは、
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するためのキットであることを規定する添付文書を含んでもよく、
（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の対象は、（例えば、ＣＴベースのイメージングによって）安定状態を有すると診断された対象である。
（ｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象に対する進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム下でのＮＳＣＬＣ疾患進行のリスク；
（ｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象が進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームに応答するかどうか；及び／又は
（ｉｉｉ）ＮＳＣＬＣと診断された対象について、進行中のＮＳＣＬＣ処置レジームを維持若しくは修正すべきかどうか
を評価するためのキットであることを規定する添付文書を含んでもよく、
（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）の対象は、（例えば、ＣＴベースのイメージングによって）安定状態を有すると診断された対象である。
【0264】
以下の定義及び実施形態は、本明細書に記載の本発明のすべての態様に適用される。
【0265】
非小細胞肺がん腫（ＮＳＣＬＣ）は、肺がんの組織学的タイプである。肺がんは、肺の癌又は肺性癌としても知られており、肺組織における制御されない細胞増殖を特徴とする悪性肺腫瘍である。処置せずに放置すると、この増殖は、近くの組織又は身体の他の部分への転移のプロセスによって肺を越えて広がり得る。肺で発生するほとんどのがんは、原発性肺がんとして知られており、上皮細胞に由来する癌である。肺がんの主な４つの組織学的タイプは、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌及び小細胞癌（ＳＣＬＣ）である。最初の３つのサブタイプは、一般に非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）と呼ばれ、肺がんの約８０％を占める。肺腫瘍の診断は、一般に、イメージング法及び生検試料の分析に基づく。肺腫瘍の２００４年世界保健機関（ＷＨＯ）スキーマは、肺がん分類の基礎となった。これには、肺癌の不均一性の認識、いくつかの神経内分泌腫瘍の日常診断のための診断用免疫組織化学染色（ＩＨＣ）技術の導入、及び胎児腺癌、嚢胞性粘液性腫瘍、及び大細胞神経内分泌癌などの新たに記載された実体の認識を含むいくつかの開発が組み込まれた。２０１１年に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ（ＩＡＳＬＣ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＴＳ）、及びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＥＲＳ）を代表する集学的専門家パネルが、分類体系の主要な改訂を提案した。これらの変化は、主に腺癌の分類及びその扁平上皮癌からの区別に影響を及ぼす。腫瘍学者及び病理学者による腫瘍の分類のための現在の国際標準は、「ＷＨＯ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｕｎｇ，Ｐｌｅｕｒａ，Ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ Ｈｅａｒｔ」（Ｔｒａｖｉｓ ｅｔ ａｌ，２０１５，ＷＨＯ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｕｒｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ７，ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）によって提供される。本発明の文脈において疑いがある場合、上記の基準は、ＮＳＣＬＣ及びその組織学的サブタイプを定義するために適用されるべきである。
【0266】
扁平上皮肺癌（ＳＣＣ）は、予備細胞、すなわち、肺の主気道である気管支の内壁の負傷又は損傷した細胞と置き換わった円形細胞から形成された非小細胞肺がんの一種である。扁平上皮腫瘍は、通常、肺の中央部分又は主気道分岐部の１つに発生する。これらの腫瘍は、大きなサイズに成長すると、肺に空洞を形成し得る。扁平上皮癌は、全肺がんの２５～３０％を占め、骨、副腎、肝臓、小腸、又は脳に広がり得る。この種の肺がんの進行ステージの予後は不良である。しかしながら、初期ステージで同定されて除去された限局性肺がんを有する人の５年生存率は３５～４０％にもなり得る。これらの５年生存率は、３０歳未満の患者については８５％に近づく。この種のがんは、ほぼ常に喫煙によって引き起こされる。二次危険因子には、年齢、家族歴、並びに副流煙、鉱物及び金属粉塵、アスベスト又はラドンへの曝露が含まれる。
【0267】
扁平上皮癌の組織学的診断は、腫瘍細胞及び／又は細胞間デスモソーム（「細胞間架橋」と呼ばれる）によるケラチン産生の存在に基づいて予測される。主に紡錘状（多形性癌の紡錘細胞変異体）であるか、又は末梢髄鞘化の特徴的なパターンを有するいくつかの腫瘍も、扁平上皮癌として分類され得る。歴史的に、ほとんどの扁平上皮癌（６０～８０％）は、扁平上皮化生、異形成、ｉｎ ｓｉｔｕ癌（ｉｎ ｓｉｔｕ扁平上皮癌）を介して、気管気管支樹の近位部分に発生した。症例の少数は末梢で発生し、気管支拡張性空洞又は瘢痕に関連し得る。中心及び末梢扁平上皮癌は、広範な中心壊死を示し得、その結果、空洞化が生じる。中心性の高分化扁平上皮癌の小さなサブセットは、外方増殖性の気管支内乳頭病変として生じる。扁平上皮癌のこの異常な変異体を有する患者は、典型的には、気道閉塞による持続性咳、再発性喀血、又は再発性肺感染症を呈する。
【0268】
腺癌は、現代のシリーズにおいて最も一般的なタイプの肺がんであり、肺がん症例の約半分を占める。これは、全身の粘液分泌腺に形成される肺がんの一種である。腺がんは、通常、肺の外側部分に見られ、他の種類の肺がんよりも増殖が遅い傾向があり、肺の外側に広がる前に見られる可能性が高い。これは主に現在又は過去の喫煙者に発生するが、非喫煙者に見られる最も一般的なタイプの肺がんでもある。それは男性よりも女性でより一般的であり、他のタイプの肺がんよりも若年者に発生する可能性が高い。腺癌の発生率の増加は、１９６０年台の低タールフィルタ付きタバコの導入によるものと考えられるが、そのような因果関係は証明されていない。
【0269】
本発明の文脈における評価が提供される対象は、好ましくは、サブタイプ腺癌及び／又は扁平上皮肺癌のＮＳＣＬＣを有する。
【0270】
進行中の処置レジームは、原則として、ＮＳＣＬＣのための任意の処置レジームであり得る。ＮＳＣＬＣに関するガイドラインは当技術分野で公知である（Ｓ３－Ｌｅｉｔｌｉｎｉｅ Ｐｒａｖｅｎｔｉｏｎ，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ，Ｔｈｅｒａｐｉｅ ｕｎｄ Ｎａｃｈｓｏｒｇｅ ｄｅｓ Ｌｕｎｇｅｎｋａｒｚｉｎｏｍｓ Ｌａｎｇｖｅｒｓｉｏｎ １．０－Ｆｅｂｒｕａｒ ２０１８ ＡＷＭＦ－Ｒｅｇｉｓｔｅｒｎｕｍｍｅｒ：０２０／００７ＯＬ；及びＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ（登録商標））ｆｏｒ ＮＳＣＬＣ，Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．２０１５。実施形態において、「進行中の処置レジーム」は、化学療法、標的療法、免疫療法、放射線療法、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。
【0271】
添付の実施例は、様々な異なる処置レジームに対する応答が、本明細書中に記載の方法及び使用を用いて首尾よく評価され得ることを実証している。
【0272】
特定の実施形態では、「進行中の処置レジーム」 は、化学療法の処置レジームであり得る。
【0273】
具体的であるが非限定的であるが例示的な進行中の処置レジームは、添付の実施例、具体的には表１ａ、１ｂ及び１ｃに開示されている。
【0274】
実施形態において、化学療法は、白金系化学療法及び白金非含有化学療法の非限定的な群から選択され得る。
【0275】
白金系化学療法は、白金系化学療法剤を含む医薬組成物の投与を含む治療である。白金系化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサプラチン、ネダプラチン、硝酸トリプラチン、フェナトリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン又はそれらの任意の組み合わせから選択され得る。特定の実施形態では、白金系化学療法剤は、カルボプラチン及びシスプラチンから選択され得る。
【0276】
白金非含有化学療法は、白金系化学療法剤以外の化学療法剤のみを投与する治療である。白金系化学療法薬以外の化学療法剤の非限定的な例は、エトポシド、ドゲムシタビン、セタキセル、パクリタキセル、ペルメトレキセド、ビノレルビン及びビンクリスチンである。
【0277】
標的療法は、がん細胞の増殖、分裂及び／又は拡大の方法を制御するタンパク質を特異的に標的とするがん処置の一種である。したがって、これらの治療は、典型的には、がん細胞を優先的に標的とする。
【0278】
例示的であるが非限定的な標的療法は、チロシンキナーゼ阻害剤（本明細書ではＴＫＩとも呼ばれる）を用いた治療である。チロシンキナーゼ阻害剤の例示的であるが非限定的な例は、アファチニブ、アレクチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ及びオシメルチニブである。
【0279】
免疫療法は、抗体（単一特異性又は多重特異性）、抗体断片又は抗体様分子による処置である。
【0280】
例示的であるが非限定的な免疫療法剤は以下である：アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、デュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））及びペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））。実施形態において、免疫療法剤による処置は、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標））、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））及びペンブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））から選択される免疫療法剤によるものであり得る。
【0281】
実施形態において、免疫療法は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１遮断薬などのチェックポイント阻害剤であり得る。
【0282】
放射線治療又は放射線療法は、しばしばＲＴ、ＲＴｘ、又はＸＲＴと略され、電離放射線を使用する治療である。放射線療法は、化学療法と一緒に与えられてもよく、手術に適格でないＮＳＣＬＣを有する者において治癒目的で使用されてもよい。この形態の高強度放射線療法は、根治的放射線療法と呼ばれる。この技術の改良は、高線量の放射線療法が短期間で与えられる連続的な多分割加速放射線療法（ＣＨＡＲＴ）である。術後胸部放射線療法は、一般に、ＮＳＣＬＣのための治癒目的の手術後に使用されるべきではない。がんの成長が気管支の短い部分を遮断する場合、通路を開くために近接照射療法（局所放射線療法）を気道の内側に直接施すことができる。外部ビーム放射線療法と比較して、近接照射療法は、処置時間の短縮及び医療スタッフへの放射線曝露の低減を可能にする。しかしながら、近接照射療法の証拠は、外部ビーム放射線療法の証拠よりも少ない。
【0283】
本発明の態様の好ましい実施形態では、進行中の処置レジームは、第一選択処置（すなわち、対象が受ける第１の処置）によるものであり得る。
【0284】
本明細書で使用される「ＮＳＣＬＣ処置レジームを修正すること」には、それだけに限らないが、以下が含まれ得る。（ｉ）処置の用量を調整すること（例えば、薬物の用量を増加させること）、（ｉｉ）処置の種類を別の種類の処置に変更すること（例えば、進行中の処置が化学療法である場合、処置を修正することは、処置を免疫療法に変更することであり得る）。特に、進行中の処置レジームを修正することは、特定の進行中の処置レジームから「進行中の処置レジーム」の上述の例のいずれか１つに変更することであり得る。別の言葉で表現すると、「進行中の処置レジームを修正すること」という用語は、「進行中の処置レジームを調整すること」又は「進行中の処置レジームを変更すること」であり得る。好ましい実施形態では、進行中の処置レジームを修正することは、第一選択療法から第二選択療法に変更することであり得る。
【0285】
本明細書の処置レジームは、いくつかの処置サイクルを含む。処置サイクルは、処置タイプによる処置の期間と、それに続く規則的なスケジュールで繰り返される休止期間（処置なし）とを含む。例えば、１週間の処置とそれに続く３週間の休薬が１回の処置サイクルである。このサイクルが規則的なスケジュールで複数回繰り返される場合、これは数サイクルを含む処置レジームを構成する。好ましくは、本発明の文脈において、処置レジームは、３～６回の処置サイクル（任意選択的に、その後に維持療法が続く）を含む。例示的には、処置レジームは４回の処置サイクルを含み得る。処置サイクルの好ましい長さは、１５日間～２７日間、好ましくは１８日間～２４日間、最も好ましくは２１日間である。
【0286】
本発明のすべての態様の文脈において、「進行中の処置レジーム」という表現は、試料が得られた時点で対象に投与された処置レジームを指す。処置レジーム自体は、本発明の第１、第２、第３、第５及び第６の態様のいずれかによる方法及び使用の一部を明確に形成しない。「進行中」という用語は、本発明の方法に供される試料が、対象が処置レジーム下にあった時点で得られたことのみを意味する。したがって、第４の態様による方法を除く本発明の方法及び使用は、人体では実施されず、単なる「インビトロ」方法及び使用である。
【0287】
本発明の態様の好ましい実施形態における処置レジームに対する応答は、対象が処置レジームから利益を得ることを意味する。本発明の文脈において、これは具体的には、疾患進行のリスク（腫瘍成長、新たな病変、転移の形成及び／又はＮＳＣＬＣによる死）が遅延又は回避されることを意味し得る。
【0288】
ＮＳＣＬＣは、典型的には、ステージＩ～ＩＶに病期分類される。本発明のすべての態様の文脈において、試料が得られる対象は、これらのステージのいずれかであり得る。本発明の態様の好ましい実施形態では、対象はステージＩＩＩ又はＩＶのＮＳＣＬＣを有し得る。
【0289】
現在、ＮＳＣＬＣの腫瘍病期分類は、「Ｔｈｅ Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ」に基づいている。肺がんは、５，０００人を超える患者の臨床データベースからの情報を考慮して分類されており、２０１０年にＡｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ）及びＵｎｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ Ｃｏｎｔｒｅ ｌｅ Ｃａｎｃｅｒによって採用された。
【0290】
Ｔ（原発性腫瘍）分類は以下の通りである：
Ｔ１＝腫瘍≦３ｃｍのサイズ
Ｔ２＝腫瘍＞３～７ｃｍのサイズ
Ｔ３＝腫瘍＞７ｃｍのサイズ又は同じ肺葉内の複数の腫瘍結節
Ｔ４＝同じ肺にあるが異なる肺葉にある複数の腫瘍結節
Ｔ１＝腫瘍≦３ｃｍのサイズ
Ｔ２＝腫瘍＞３～７ｃｍのサイズ
Ｔ３＝腫瘍＞７ｃｍのサイズ又は同じ肺葉内の複数の腫瘍結節
Ｔ４＝同じ肺にあるが異なる肺葉にある複数の腫瘍結節
【0291】
Ｎ／Ｍ（転移）分類は以下の通りである：
Ｎ０＝所属リンパ節転移なし
Ｎ１＝直接伸長による関与を含む、同側気管支周囲及び／又は同側肺門リンパ節並びに肺内リンパ節における転移
Ｎ２＝同側縦隔及び／又は気管分岐部リンパ節（複数可）における転移
Ｎ３＝対側縦隔、対側肺門、同側若しくは対側の斜角線、又は鎖骨上リンパ節（複数可）における転移
Ｍ０＝遠隔転移なし
Ｍ１＝遠隔転移
Ｎ０＝所属リンパ節転移なし
Ｎ１＝直接伸長による関与を含む、同側気管支周囲及び／又は同側肺門リンパ節並びに肺内リンパ節における転移
Ｎ２＝同側縦隔及び／又は気管分岐部リンパ節（複数可）における転移
Ｎ３＝対側縦隔、対側肺門、同側若しくは対側の斜角線、又は鎖骨上リンパ節（複数可）における転移
Ｍ０＝遠隔転移なし
Ｍ１＝遠隔転移
【0292】
腫瘍ステージＩ～ＩＶは、上記のＴＮＭカテゴリーに従って以下のように分類される：
【表1】
【0293】
病期分類に関するさらに詳細な情報は、「Ｔｈｅ ＩＡＳＬＣ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｇｉｎｇ Ｐｒｏｊｅｃｔ：Ｐｒｏｐｏｓａｌ ｆｏｒ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴＮＭ Ｓｔａｇｅ Ｇｒｏｕｐｉｎｇｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｆｏｒｔｈｃｏｍｉｎｇ ｅｉｇｈｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴＮＭ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ」（Ｇｏｌｄｓｔｒａｗ ｅｔ ａｌ ＪＴＯ ２０１６；１１：３９－５１）から取得され得る。
【0294】
パフォーマンスステータスのＥＣＯＧスケールは、対象の日常生活能力に対する疾患の影響の測定値である（患者のパフォーマンスステータスとして医師及び研究者に知られている）。それは、自分自身をケアする能力、日常活動、及び身体能力（歩行、作業等）に関して患者の機能レベルを記載する。
【0295】
このスケールは、現在はＥＣＯＧ－ＡＣＲＩＮ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐの一部であるＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）によって開発され、１９８２年に公表された（Ｏｋｅｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９８２；５：６４９－６５５）。
【0296】
この参考文献によるＥＣＯＧスケールは以下の通りである：
【表2】
【0297】
本発明の文脈において、評価されている（すなわち、試料が由来する）対象が有し得るＥＣＯＧスコアに関する特定の制限はない。本発明の態様の特定の実施形態では、対象は、０～２のＥＣＯＧスコアを有し得る。
【0298】
進行中の処置レジームにあるＮＳＣＬＣ患者は、典型的には、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）などのイメージングに基づく方法によってモニタリングされる。イメージングによるこのモニタリングに基づいて、処置に対する腫瘍応答を評価することができる。腫瘍イメージング結果に基づいて、患者は、典型的には、以下のカテゴリー：完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、進行性疾患（ＰＤ）及び安定状態（ＳＤ）の１つに分類される。ＲＥＣＩＳＴ １．１などのこの分類のための標準的な基準が利用可能である。本発明の文脈において、カテゴリーの定義は、好ましくは以下の通りである：部分奏効（ＰＲ）は、腫瘍サイズの３０％以上の減少に割り当てられる。進行性疾患（ＰＤ）は、腫瘍サイズの２０％以上の増加に割り当てられる。そのような症例では、ＰＲと見なされるのに十分なサイズの減少も、ＰＤと見なされるのに十分な成長も見出されなかったという点で、安定状態が割り当てられる（すなわち、３０％未満のサイズの減少～２０％未満のサイズの増加）。ＣＲは、すべての標的病変の消失として定義される。この分類は、固形腫瘍における応答評価基準に基づく（ＲＥＣＩＳＴ １．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００９，４５，２２８－２４７，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｃａ．２００８．１０．０２６を参照）。
【0299】
本発明の文脈において、対象は、安定状態を有すると分類され得る。分類は、好ましくは、上で定義されたＲＥＣＩＳＴ １．１又はＲＥＣＩＳＴ １．１で定義されたＲＥＣＩＳＴに基づく基準によるＣＴなどのイメージング法によるものである（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００９，４５，２２８－２４７，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｃａ．２００８．１０．０２６を参照。その全体が組み込まれる）。競合の場合、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準が優先する。
【0300】
本明細書で使用される場合、「安定状態を有すると分類されている」又は「安定状態を有すると診断される」という表現は、進行中の処置レジームに対する対象の応答が、好ましくはイメージングベース（例えば、ＣＴ又はＰＥＴ ＣＴ）によって評価され、上記の基準（好ましくはＲＥＣＩＳＴ １．１）に従って安定状態として分類されたことを意味する。本発明の実施形態において（本発明のすべての態様を含む）、対象は、進行中の処置レジームの第２の処置サイクル後に安定状態を有すると分類され得る。特に、対象は、２回目の処置サイクル後１００日以内、好ましくは８０日以内、好ましくは７０日以内、好ましくは６０日以内（例えば、２回目の処置サイクルの薬物／処置投与後１００日以内、好ましくは８０日以内、好ましくは７０日以内、好ましくは６０日以内）に安定状態を有すると分類され得る。好ましい実施形態では、対象は、進行中の処置レジームの開始日の少なくとも１０日後、好ましくは少なくとも２０日後、さらにより好ましくは少なくとも３０日後、最も好ましくは少なくとも３５日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類されている。実施形態において、対象は、進行中の処置レジームの開始日から最大で１５０日後、好ましくは最大で１２０日後、最も好ましくは最大で１０８日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類されている。したがって、対象は、進行中の処置レジームの開始日の１０日後～１５０日後、好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２０日後～１２０日後、最も好ましくは進行中の処置レジームの開始日の３５日後～１０８日後に得られたデータ（例えば、ＣＴデータなどの腫瘍イメージングデータ）に基づいて安定状態を有すると分類され得る。
【0301】
進行中の処置レジームの「開始」又は「開始日」は、この処置レジームの最初の処置が対象に投与された日である。例えば、薬物又は薬物組成物が対象に最初に投与された日である。
【0302】
本発明の文脈において、試料は、対象（或いは、本明細書において「個体」とも呼ばれる）から得られた試料である。本発明による対象は、任意のヒト又は非ヒト動物、特に哺乳動物であり得る。したがって、本明細書に記載の方法及び使用は、ヒト及び獣医学の疾患の両方に適用可能である。明らかに、特に関心のある非ヒト哺乳動物には、商業的価値（例えば、ウマなどの家畜）又は個人的価値（例えば、イヌ、ネコなどのペット）のある家畜、ペット及び動物が含まれる。この方法は、診断方法が一般的に用いられるヒト対象に特に好ましい。したがって、特に好ましい実施形態では、試料が得られた対象はヒトである。
【0303】
本発明の文脈で使用される「試料」は、本発明によるバイオマーカーを測定するのに適した任意の試料（すなわち、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５、及び任意選択的にＣＥＡ）であり得、インビトロでの評価を目的として得られた生物学的試料を指す。それは、個体に特に関連することができ、個体に関する特定の情報をそこから決定、計算又は推測することができる材料を含む。試料は、患者由来の生体物質（例えば、肺生検から得られた固形組織試料）の全体又は一部で構成され得る。試料はまた、個体に関する情報を提供する試験が試料に対して行われることを可能にする方法で患者と接触した材料であり得る。試料は、好ましくは、任意の体液を含み得る。例示的な試験試料には、血液、血清、血漿、尿、唾液、及び肺からの流体（例えば、上皮内層液）が含まれ、例えば、気管支鏡検査又は気管支栄養法によって得られる。試料は、対象から採取され、決定／測定の直前に使用され得るか、又は処理され得る。処理は、精製（例えば、遠心分離などの分離）、濃縮、希釈、細胞成分の溶解、凍結、酸性化、保存などを含み得る。好ましい試料は、全血、血清、及び血漿である。特に好ましい実施形態では、試料は血清又は血漿である。
【0304】
典型的には、血液関連試料は、本発明の文脈で使用するための好ましい試験試料である。これらの試料は、静脈から、通常は肘の内側又は手の甲から採血することによって得られたものであり得る。特に、乳幼児では、ランセットと呼ばれる鋭利な器具を使用して皮膚を穿刺し、それを出血させてもよい。したがって、血液は静脈血であってもよい。血液は、例えばピペット内に、又はスライド若しくは試験ストリップ上に収集され得る。したがって、本発明の好ましい実施形態では、個体から得られる試料は、特に血清、血漿及び全血からなる群から選択される血液試料である。最も好ましくは、試料は、血清又は血漿から選択される血液試料である。
【0305】
本発明の文脈において評価される対象から得られた試料は、対象が受けている進行中のＮＳＣＬＣ処置レジーム内の定義された時点で得られた試料であり得る。実施形態において、試料は、最終的に安定状態の診断につながる健康診断（例えば、ＣＴなどのイメージング）の日付近の特定の時間枠内に得られた試料である。実施形態において、特定の時間枠は、健康診断の３０日前から健康診断の３０日後までであり得る。好ましい実施形態では、特定の時間枠は、健康診断の２０日前から健康診断の３０日後までであり得る。さらにより好ましい実施形態では、特定の時間枠は、健康診断の１０日前から健康診断の２９日後までであり得る。実施形態において、試料は、処置レジームの第２のサイクルの処置投与段階後に得られた試料である。好ましい実施形態では、試料は、進行中の処置レジームの開始日の少なくとも１０日後、好ましくは少なくとも２０日後、最も好ましくは少なくとも２５日後に対象から得られた試料である。あ実施形態において、試料は、進行中の処置レジームの開始日の最大１５０日後、好ましくは最大１２０日後、最も好ましくは最大１０８日後に対象から得られた試料であるあしたがって、実施形態において、試料は、進行中の処置レジームの開始日の１０日後～１５０日後、好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２０日後～１２０日後、最も好ましくは進行中の処置レジームの開始日の２５日後～１０８日後に対象から得られた試料である。進行中の処置レジームの「開始」又は「開始日」は、この処置レジームの最初の処置が対象に投与された日である。例えば、薬物又は薬物組成物が対象に最初に投与された日である。
【0306】
本発明は、バイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５を使用する。任意選択的に、ＣＥＡも使用され得る。
【0307】
ＣＹＦＲＡ２１－１はサイトケラチンファミリーに属する。サイトケラチンは、細胞細胞骨格の主要成分である上皮中間フィラメントのサブユニットを形成する構造タンパク質である。４０～７０キロダルトン（ｋＤ）の範囲の分子量を有する２０の異なるサイトケラチンポリペプチドがこれまでに同定されている。細胞によって合成されるサイトケラチンの種類もまた、成長及び分化速度によって影響される。それらの特異的な分布パターンのために、それらは腫瘍病理における分化マーカーとしての使用に非常に適している。ＣＹＦＲＡ２１－１は、上皮細胞の細胞骨格の一部であるサイトケラチン１９の断片であり、上皮起源の腫瘍において過剰発現して見出され得る。インタクトなサイトケラチンポリペプチドは難溶性であるが、可溶性断片が血清中に検出され得る（Ｂｏｄｅｎｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ ９：７５－８１）。
【0308】
ムチン１６又はＭＵＣ１６としても知られるＣＡ１２５（がん抗原１２５、癌抗原１２５、又は炭水化物抗原１２５）は、ヒトにおいてＭＵＣ１６遺伝子によってコードされるタンパク質である。ＭＵＣ１６は、ムチンファミリー糖タンパク質のメンバーである。ＣＡ１２５は、単一の膜貫通ドメインを有する膜結合型ムチンである。ＣＡ１２５の特有の特性は、その大きなサイズである。ＣＡ１２５は、ＭＵＣ１及びＭＵＣ４の２倍を超える長さであり、約２２，０００個のアミノ酸を含有し、最大の膜結合ムチンとなる。ＣＡ１２５は、いくつかの異なる機構によって腫瘍形成及び腫瘍増殖の進行において役割を果たすことが示されている。
【0309】
ＣＥＡは、約４５～６０％の可変炭水化物成分を有する単量体糖タンパク質（分子量約１８０．０００ダルトン）である。ＣＥＡは、ＡＦＰと同様に、胚性及び胎児期に産生される癌胎児性抗原の群に属する。ＣＥＡ遺伝子ファミリーは、２つのサブグループの約１７個の活性遺伝子からなる。第１の群は、ＣＥＡ及び非特異的交差反応性抗原（ＮＣＡ）を含有し、第２の群は妊娠特異的糖タンパク質（ＰＳＧ）を含む。ＣＥＡは、主に胎児の消化管及び胎児血清に見られる。これはまた、健康な成人の腸組織、膵臓組織及び肝臓組織にわずかな量で生じる。
【0310】
本発明の文脈において、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡについて述べる場合、それぞれのタンパク質に対して言及され、それをコードする核酸ではない。
【0311】
本発明の態様に記載の方法及び使用は、特定のバイオマーカータンパク質のレベルを決定するステップを含み得る。具体的には、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５、及び任意選択的にＣＥＡのレベルが決定され得る。また、レベルを決定することは、「バイオマーカーのレベルを測定すること」と表現され得る。
【0312】
タンパク質バイオマーカー分子（特に、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５又はＣＥＡ）を測定するための様々な方法が当技術分野で公知であり、これらのいずれかを使用することができる。
【0313】
好ましくは、バイオマーカー（複数可）は、特異的結合剤の使用によって液体試料から特異的に測定される。
【0314】
特異的結合剤は、例えば、バイオマーカーに対する受容体又はマーカーに対する抗体である。本発明の文脈において、バイオマーカー分子（すなわち、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及び／又はＣＥＡ）は、タンパク質レベルで測定される。
【0315】
マーカーポリペプチドの結合パートナーとしてのタンパク質の決定は、タンパク質又はポリペプチドと特異的に相互作用するタンパク質を同定及び取得するためのいくつかの公知の方法のいずれか、例えば、米国特許第５，２８３，１７３号及び米国特許第５，４６８，６１４号又はその同等物に記載されているような酵母ツーハイブリッドスクリーニングシステムを使用して行うことができる。特異的結合剤は、その標的分子に対して、好ましくは少なくとも１０８ ｌ／ｍｏｌ、又はさらにより好ましくは少なくとも１０９ ｌ／ｍｏｌの親和性を有する。当業者は、特異的という用語が、試料中に存在する他の生体分子がマーカーに特異的な結合剤に有意に結合しないことを示すために使用されることを理解するであろう。好ましくは、標的分子以外の生体分子への結合レベルは、それぞれ標的分子に対する親和性のわずか１０％以下、より好ましくはわずか５％以下の結合親和性をもたらす。好ましい特異的結合剤は、親和性及び特異性について上記の最小基準の両方を満たす。
【0316】
特異的結合剤は、好ましくはバイオマーカー、特にＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５又はＣＥＡと反応性の抗体である。抗体という用語は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、そのような抗体の抗原結合断片、一本鎖抗体、並びに抗体の結合ドメインを含む遺伝子構築物を指す。
【0317】
「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、Ｆ（ａｂ’）２等のそれらの断片、及びＦａｂ断片、並びにＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５又はＣＥＡポリペプチドに特異的に結合する分子である任意の天然に存在する又は組換え生産された結合パートナーを含む。特異的結合剤の上記基準を保持する任意の抗体断片を使用することができる。抗体は、例えばＴｉｊｓｓｅｎ（Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｐ．，Ｐｒａｃｔｉｃｅ ａｎｄ ｔｈｅｏｒｙ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅ ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｂ．Ｖ．，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９９０）、全書籍、特に４３～７８頁）に記載されているように、最先端の手順によって生成される。加えて、当業者は、抗体の特異的単離のために使用され得る免疫吸着剤に基づく方法を十分に承知している。これらの手段によって、ポリクローナル抗体の品質、したがってイムノアッセイにおけるそれらの性能を高めることができる（Ｔｉｊｓｓｅｎ，Ｐ．、前出、１０８～１１５頁）。
【0318】
本発明に開示される成果のために、例えばヤギ、ラット、ウサギ又はモルモットにおいて産生されるポリクローナル抗体、並びにモノクローナル抗体を使用することができる。モノクローナル抗体は、一定の特性で必要とされる任意の量で産生することができるので、臨床ルーチンのためのアッセイの開発における理想的なツールである。
【0319】
ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５若しくはＣＥＡ又は任意の他のタンパク質バイオマーカーのレベルを決定するために、個体から得られた試料を、結合剤マーカー複合体の形成に適切な条件下で、問題のマーカーに対する特異的結合剤と共にインキュベートしてもよい。当業者は、いかなる発明的努力もなく、そのような適切なインキュベーション条件を容易に特定することができるため、そのような条件を明示する必要はない。結合剤マーカー複合体の量を測定し、本発明の方法及び使用に使用する。当業者であれば理解するように、特異的結合剤マーカー複合体の量を測定するための多くの方法が存在し、すべてが関連する教科書（例えば、Ｔｉｊｓｓｅｎ Ｐ．，（上記）又はＤｉａｍａｎｄｉｓ，Ｅ．Ｐ．ａｎｄ Ｃｈｒｉｓｔｏｐｏｕｌｏｓ，Ｔ．Ｋ．（ｅｄｓ．），Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｓｔｏｎ（１９９６）を参照）に詳細に記載されている。
【0320】
特に、マーカー（ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡ）に対するモノクローナル抗体は、定量的な（マーカーの量又は濃度が決定される）イムノアッセイにおいて使用され得る。
【0321】
好ましくは、問題のマーカーは、サンドイッチ型アッセイ形式で検出される。そのようなアッセイでは、第１の特異的結合剤を使用して一方の面で問題のマーカーを捕捉し、第２の特異的結合剤（例えば第２の抗体）を、直接的又は間接的に検出可能であるように標識して、他方の面で使用する。第２の特異的結合剤は、検出可能なレポーター部分又は標識、例えば酵素、色素、放射性核種、発光基、蛍光基又はビオチン、電気化学発光標識（例えば、ルテニウム系電気化学発光標識）などを含み得る。そのようなシグナルが洗浄後に支持体上に残存する結合剤の量に直接関連するか又は比例する限り、任意のレポーター部分又は標識を本明細書に開示される方法と共に使用することができる。電気化学発光標識（例えば、ルテニウム系電気化学発光標識）の使用が好ましい。次いで、固体支持体に結合したままである第２の結合剤の量を、特異的な検出可能なレポーター部分又は標識に適した方法を用いて決定する。放射性基の場合、シンチレーションカウント法又はオートラジオグラフィー法が一般に適切である。抗体－酵素コンジュゲートは、様々なカップリング技術を用いて調製することができる（総説については、例えば、Ｓｃｏｕｔｅｎ，Ｗ．Ｈ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １３５：３０－６５，１９８７を参照のこと）。分光法を使用して、色素（例えば、酵素反応の比色生成物を含む）、発光基及び蛍光基を検出することができる。ビオチンは、アビジン又はストレプトアビジンを使用して、異なるレポーター基（通常、放射性又は蛍光性基又は酵素）に結合させて検出することができる。酵素レポーター基は、一般に、基質の添加（一般に特定の期間）、続いて反応生成物の分光分析、分光光度又は他の分析によって検出することができる。標準及び標準添加を使用して、周知の技術を使用して、試料中の抗原のレベルを決定することができる。
【0322】
上述したように、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベルを測定する様々な方法がある。「ＣＹＦＲＡ２１－１」のアッセイは、循環中に存在するサイトケラチン１９の可溶性断片を特異的に測定する。ＣＹＦＲＡ２１－１の測定は、典型的には、２つのモノクローナル抗体に基づく（Ｂｏｄｅｎｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｒｋｅｒｓ ９：７５－８１）。ＣＹＦＲＡ２１－１を測定するための市販品としては、Ｒｏｃｈｅ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓのＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＣＹＦＲＡ２１－１アッセイ、サイトケラチン１９断片（ＣＹＦＲＡ２１－１）イムノラジオメトリックアッセイキット（Ｃｉｓｂｏ Ａｓｓａｙｓ，Ｃｏｄｏｌｅｔ，Ｆｒａｎｃｅ）、サイトケラチン断片抗原２１－１のためのＥＬＩＳＡキット（Ｗｕｈａｎ ＵＳＣＮ Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｃｈｉｎａ）及びＡＲＣＨＩＴＥＣＴ ＣＹＦＲＡ２１－１アッセイ（Ａｂｂｏｔｔ，Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（ドイツ）からのＣＹＦＲＡ２１－１アッセイでは、２つの特異的モノクローナル抗体（ＫＳ １９．１及びＢＭ １９．２１）を使用し、約３０，０００ダルトンの分子量を有するサイトケラチン１９の可溶性断片を測定する。好ましくは、ＣＹＦＲＡ２１－１レベルは、製造業者の指示に従ってＲｏｃｈｅ製品番号１１８２０９６６１２２を使用してＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）で測定される。
【0323】
ＣＡ１２５レベルの測定のために、様々な市販のアッセイが存在する。ＣＡ１２５レベルを測定するための市販の製品としては、例えば、Ｒｏｃｈｅ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓからのＥｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＣＡ１２５ ＩＩアッセイ及びＣＡ １２５ＩＩアッセイ（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｉｎｅｅｒｓ，Ｅｒｌａｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。好ましくは、ＣＡ１２５レベルは、Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＣＡ１２５ ＩＩアッセイ（製品番号１１７７６２２３３２２）を使用して測定される。
【0324】
ＣＥＡレベルの測定についても、様々なアッセイが存在する。ＣＥＡを測定するための市販の製品としては、ＡＤＶＩＡ Ｃｅｎｔａｕｒ（登録商標）ＣＥＡイムノアッセイ（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｈｅａｌｔｈｉｎｅｅｒｓ，Ｅｒｌａｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）及びＡＲＣＨＩＴＥＣＴ ＣＥＡアッセイ（Ａｂｂｏｔｔ，Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられる。好ましくは、ＣＥＡは、ＣＥＡの定量のための電気化学発光免疫測定法（ＥＣＬＩＡ）である「Ｅｌｅｃｓｙｓ（登録商標）ＣＥＡ」（材料番号：１１７３１６２９３２２，Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｌｔｄ，Ｒｏｔｋｒｅｕｚ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて測定される。
【0325】
マーカーのレベルを決定するステップは、以下のように実行することができる：試料並びに任意選択的にキャリブレータ及び／又は対照が、マーカーへの薬剤の結合を可能にする条件下で結合剤（これは、例えば固相上に固定化することができる。）と接触され得る。結合していない結合剤は、分離ステップ（例えば、１回又は複数回の洗浄ステップ）によって除去され得る。第２の薬剤（例えば、標識剤）を添加して、結合した結合剤を検出し、その結合及び定量化を可能してもよい。結合していない第２の薬剤が除去され得る。マーカーの量に比例する第２の結合剤の量は、例えば標識に基づいて定量され得る。定量は、例えば、測定値を各キャリブレータの濃度に対してプロットすることによって各アッセイに対して構築された検量線に基づいて行われ得る。次いで、試料中のマーカーの濃度又は量を検量線から読み取ることができる。
【0326】
試料中のバイオマーカー（例えば、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５又はＣＥＡ）の「レベル」を決定することは、試料中のそれぞれのバイオマーカー分子の量又は濃度が決定されることを意味する。物質の量は、絶対量（例えば、質量を与える）、又は原子、分子、電子、及び他の粒子などの基本的実体の集合体のサイズを測定する標準的に定義された量であり得る。化学量と呼ばれることもある。国際単位系（ＳＩ）は、存在する基本実体の数に比例する物質の量を定義する。物質量のＳＩ単位はモルである。単位記号ｍｏｌを有する。物質の濃度は、成分の量を混合物の総体積で割ったものである。いくつかのタイプの数学的記述を区別することができる：質量濃度、モル濃度、数濃度、及び体積濃度。濃度という用語は、任意の種類の化学混合物に適用することができるが、最も頻繁には、溶液中の溶質及び溶媒を指す。モル（量）濃度には、通常濃度、浸透濃度などの変形がある。
【0327】
本明細書で使用される「バイオマーカーのレベル」は、進行中の処置の間の規定の時点での対象の試料中の量又は濃度の測定に基づく前記バイオマーカーのレベルに関する。本明細書で使用される「バイオマーカーのレベル」は、２つの時点にわたるバイオマーカーレベルの変化に特に関するものではない。驚くべきことに、単一のバイオマーカー値が、以前に使用されたバイオマーカーレベルの変化よりも良好な疾患進行リスク評価（及びその結果として処置応答評価／予後）をもたらすことが本発明の要旨である。
【0328】
本発明の文脈において、「．．．を考慮したスコア」が決定され得る。これは、考慮される個々のパラメータが、例えば重み付け計算によって数学的に組み合わされることを意味する。或いは、本明細書で上述したように、二成分スコアを構築することができる。考慮される個々のパラメータは、試料中の決定されたＣＹＦＲＡ２１－１レベル及び／又は試料中の決定されたＣＡ１２５レベルであり得る。任意選択的に、試料中のＣＥＡレベルも考慮に入れることができる。レベルはそのまま使用されてもよいし、数学的に変換されてもよい（例えば、ｌｏｇ２又はｌｏｇ１０変換などの対数変換によって、）。好ましい実施形態では、バイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５、及び任意選択的にＣＥＡのレベルは、スコアを決定するために対数変換（すなわち、ｌｏｇ２又はｌｏｇ１０値が計算される）され得る。任意選択的に、対象が組織学的サブタイプ腺癌又はＳＣＣのＮＳＣＬＣを有するかどうかの情報も、好ましくは考慮されるバイオマーカーと組織学的サブタイプとの間の相互作用項を含めることによって、考慮され得る。
【0329】
本発明の実施形態において、スコアは、試料中のマーカー分子（複数可）の量又は濃度の重み付け計算によって得ることができる。これは、マーカーに他のマーカーとは異なる重み付けを与えてもよいことを意味する。例示的に、スコアが試料中のＣＹＦＲＡ２１－１のレベル（量又は濃度）（［ＣＹＦＲＡ２１－１］）及びＣＡ１２５のレベル（量又は濃度）（［ＣＡ１２５］）を考慮する場合、スコアは以下の式によって計算され得る：
スコア＝ａ＊［ＣＹＦＲＡ ２１－１］＋ｂ＊［ＣＡ １２５］、
（式中、ａ及びｂは重み付け係数を表す）。好ましくは、重み付け係数は、参照集団（例えば、以下のカットオフ値の文脈で定義される任意の参照集団）を分析することによって得られている。適切な手順は実施例に記載されている。
スコア＝ａ＊［ＣＹＦＲＡ ２１－１］＋ｂ＊［ＣＡ １２５］、
（式中、ａ及びｂは重み付け係数を表す）。好ましくは、重み付け係数は、参照集団（例えば、以下のカットオフ値の文脈で定義される任意の参照集団）を分析することによって得られている。適切な手順は実施例に記載されている。
【0330】
本発明の実施形態において、スコアは、バイオマーカーに加えて、ＮＳＣＬＣの組織学的タイプ（すなわち、腺癌又はＳＣＣ）に関する情報も考慮に入れることができる。腫瘍組織学に関する情報は、好ましくは、組織学とそれぞれのバイオマーカーとの間の関連を考慮するために、腫瘍組織学情報と各バイオマーカーとの間の相互作用項（Ｖａｔｃｈｅｖａ，Ｋ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆ．）６．１，２０１５）を使用することによって考慮される。
【0331】
３つのバイオマーカー及びバイオマーカーとＣｏｘ回帰の組織学との間の相互作用項を含むモデル式の一例は、以下の通りである：
ｔは生存時間を表し、ｈ（ｔ）はハザード関数を表し、係数β１、・・・、β６は共変量の影響を測定し、ＳＣＣは組織学的扁平上皮癌を表し、バイオマーカーＣＹＦＲ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡは上記式ｌｏｇ２で変換されている（ｌｏｇ２変換が好ましいが必須ではない）。
【数1】
【0332】
ＳＣＣのない患者では、ＳＣＣを０に設定すると式が減少する：
ＳＣＣ患者については、ＳＣＣが１に設定されているので、式全体が考慮される。複数のバイオマーカーを含むモデルと同様に、例えばＣｏｘ回帰モデルのリスク予測に基づいてスコアを構築することができる。
【数2】
【0333】
実施形態において、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５のレベルを考慮したスコアは二成分スコアであってもよく、カットオフスコアも二成分であってもよい。「二成分」は、スコアが２つの値、例えば、ＣＹＦＲＡ２１－１のレベル又はそれから導かれる値である第１の値（ＣＹＦＲＡ２１－１値とも呼ばれる）及びＣＡ１２５のレベル又はそれから導かれる値である第２の値（ＣＡ１２５値とも呼ばれる）を含むことを意味する。「それから導かれる値」は、例えば、数学的演算によって得られる値であり得る。「それから導かれる値」は、好ましくはそれぞれのレベルに正比例する。二成分カットオフスコアの値は、それぞれのバイオマーカーを用いた単変量解析によって、すなわち、本明細書に記載の単一バイオマーカーのカットオフを定義する手順と同様に得てもよい。二成分スコアを二成分カットオフスコアと比較することは、決定された二成分スコアの第１の値をカットオフ二成分スコアの第１の値と比較し、決定された二成分スコアの第２の値をカットオフ二成分スコアの第２の値と比較することを含む。
【0334】
当業者は、スコア及び対応するカットオフスコアが参照集団（例えば、以下のカットオフの決定の文脈で定義される任意のもの）に基づいて最適化され得ることを認識している。
【0335】
例えば、参照集団の各試料についてスコアを決定することができ、その後、組み合わせた値の中央値又は適切なカットオフを選択することができる。適切なコホートでは、生存に対する予測変数としてのＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５、及び任意選択的にＣＥＡの効果を評価するために、Ｃｏｘの比例ハザード回帰モデルを計算し得る。
【0336】
次いで、ＣＹＦＲＡ２１－１及び／又はＣＡ１２５、及び任意選択的にＣＥＡ、並びに任意選択的にバイオマーカーと組織学情報との間の相互作用項についてのＣｏｘの比例ハザード回帰モデルによってもたらされる回帰係数を使用して、バイオマーカー及び潜在的な組織学情報の重み付けされた組み合わせとしてコホート内の各患者のスコアを計算することができる。
【0337】
Ｃｏｘの比例ハザードモデルは相対リスクモデルであるため、各患者の予測はサンプル平均（例えば、本明細書の他の箇所で指定される参照集団に基づく）に対して計算される。これは、各患者のパラメータレベルが集団の平均によって調整されることを意味する。次いで、以下のようにスコアを計算することができる：
【数3】
【0338】
スコアについて、カットオフは、例えば、中央値スコア又は最適化されたカットオフスコアを決定することによって、参照集団を使用して計算することができる（以下を参照）。
【0339】
次いで、例示目的のためにカプラン・マイヤー曲線によってリスク群を比較することができる。
【0340】
Ｃｏｘの比例ハザード回帰（Ｃｏｘ，Ｄａｖｉｄ Ｒ １９７２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ．，Ｂｒｅｓｌｏｗ，Ｎ．Ｅ．１９７５ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ）は、共変量に対する生存分布の関係を調べるための生存分析における典型的な方法である。Ｃｏｘモデルは、通常、以下に示すハザードモデル式で記述される。このモデルは、Ｘで示される説明変数のセットの所定の指定を有する個人に対して、時刻ｔにおけるハザードを表現する。Ｘは、個人のハザードを予測するためにモデル化されている予測変数の集合を表す。Ｃｏｘモデル式は、時間ｔにおけるハザードが２つの量の積であることを示している。ｈ０（ｔ）は、ベースラインハザード関数と呼ばれる。第２の量は、βｉＸｉの線形和に対する指数表現ｅであり、和はｐ個の説明Ｘ変数にわたる（Ｇａｉｌ，Ｍ．ｅｔ ａｌ １９９６ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅａｌｔｈ）。
患者の分類は、カプラン・マイヤー（ＫＭ）生存曲線を含み得る。ＫＭ曲線は、寿命データから生存関数を推定するために使用されるノンパラメトリック統計である（Ｋａｐｌａｎ，Ｅ．Ｌ．；Ｍｅｉｅｒ，Ｐ１９５８ Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｓｔａｔｉｓｔ．Ａｓｓｎ）。ＫＭ曲線は滑らかな関数ではなく、むしろ段階的な推定である。Ｘ軸は生存期間の連続時間を示す。所与の集団からのメンバーが時間ｔを超える寿命を有する累積確率は、Ｙ軸上に見られる。ある区間についての累積確率は、その区間までの区間生存率を乗じることによって計算される。（Ｒｉｃｈ ＪＴ ｅｔ ａｌ ２０１０ Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ Ｈｅａｄ Ｎｅｃｋ Ｓｕｒｇ）．ＫＭ曲線は、典型的には、患者をカテゴリーにグループ化するために適用される。
【数4】
【0341】
カプラン・マイヤー推定法は統計であり、その分散を近似するためにいくつかの推定量が使用される。最も一般的なそのような推定法の１つは、Ｇｒｅｅｎｗｏｏｄの式である：
【数5】
【数6】
【0342】
場合によっては、異なるカプラン・マイヤー曲線を比較したい場合がある。これは、ログランク検定又はＣｏｘ比例ハザード検定を含むいくつかの方法によって行うことができる。
【0343】
ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ １２５カットオフ値と比較する「ＣＹＦＲＡ２１－１の決定されたレベルをＣＹＦＲＡ２１－１カットオフ値と比較すること」、「ＣＡ１２５の決定されたレベルをＣＡ１２５カットオフ値と比較すること」、「．．．を考慮に入れたスコアをカットオフスコアと比較すること」という表現は、とにかく当業者に明らかなことをさらに説明するために使用されているにすぎない。
【0344】
本発明によれば、それぞれのカットオフは、特に参照集団を使用することによって定義され得る。好ましくは、参照集団は、進行中の処置レジーム（本明細書の他の箇所で定義される）下のＮＳＣＬＣ患者で構成され得、安定状態（本明細書の他の箇所で定義される）を有すると分類され得る。参照集団は、好ましくは、疾患進行のリスクが高いＳＤ患者及び疾患進行のリスクが低いＳＤ患者を含むものとする。実施形態において、参照集団の患者は、サブタイプ腺癌又はＳＣＣのＮＳＣＬＣを有し得る。実施形態において、参照集団の患者は、ステージＩＩＩ又はＩＶのＮＳＣＬＣを有し得る。実施形態において、参照集団の患者のＥＣＯＧは、０～２であり得る。一実施形態では、参照集団は、添付の実施例の「試験集団」のセクションで定義される患者群であり得る。疾患進行（すなわち、生存時間及び疾患進行が検出された時間）は、参照集団の患者について知られていなければならない。同様に、カットオフが定義される関連パラメータ、すなわち試料中のＣＹＦＲＡ２１レベル、ＣＡ１２５レベル及び／又はスコアは、参照集団の患者について知られていなければならない。次いで、それぞれのカットオフが、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５のレベル及び／又はＳＤ患者の参照集団を２つの群（すなわち疾患進行リスクが高い第１の群及び進行リスクが低いさらなる群）に最良に分けるスコアとして定義され得る。それぞれのカットオフは、２つの群間の所望の分離が最良になるように選択され得る。分離の質は、例えば、ハザード比によって測定することができる。例えば、患者試料中のマーカーレベル（量又は濃度）を、高リスク又は低リスク患者に関連することが知られているレベルと比較することができる。本明細書のマーカー又はスコアの適切なカットオフ又はカットオフ値を選択することは、当業者の範囲内である。当業者にも明らかなように、対照において確立されたそれぞれのバイオマーカーのレベルは、使用されるアッセイに依存する。好ましくは、適切な参照集団からの十分に特徴付けられた１００以上の個体からの試料を使用して、カットオフを確立する。また好ましい参照集団は、少なくとも２０、３０、５０、１００、２００、５００又は１０００個の個体からなるように選択され得る。好ましくは、バイオマーカーレベルは、（本明細書の他の箇所で定義されるように）本発明によって分析される対象の試料が得られた時点で得られる。
【0345】
本発明の実施形態では、参照集団中のそれぞれの測定値の中央値レベルに対応するＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５のレベル又は本発明によるスコアをカットオフとして選択することができる。
【0346】
本発明の好ましい実施形態では、それぞれのカットオフは最適化されたカットオフであり得る。そのような最適化されたカットオフは、バイオマーカー又はスコア値の０．０５の段階による０．２から０．８までのすべての分位を、患者を２つの群に分割する能力について試験し、各分割のハザード比及びログランクｐ値を計算して決定され得る。次いで、最も低いログランクｐ値（最も高いハザード比）を有する分位点が、最適化されたカットオフとして選択され得る。最適化されたカットオフ値はまた、高リスク患者群と低リスク患者群との間のリスク識別の代替的な尺度によって選択されてもよく、それによって適切な尺度が当業者によって選択される。
【0347】
一般的に、本開示は、本明細書に記載されている特定の方法論、プロトコル、及び試薬に限定されない。理由はこれらが変動し得るからである。さらに、本明細書で使用されている用語は、特定の実施形態のみについて記載する目的のためのものであり、本開示の範囲を限定することを意図しない。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が別途明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。同様に、「含む、備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む、含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「包含する（ｅｎｃｏｍｐａｓｓ）」という言葉は、排他的ではなく包括的に解釈される。
【0348】
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術的及び科学的用語及び任意の頭字語は、本開示の分野の当業者により共通して理解されている意味と同じ意味を有する。
【0349】
単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形は、記載された整数若しくはステップ又は整数若しくはステップのグループの包含を意味するが、いかなる他の整数若しくはステップ又は整数若しくはステップのグループの除外を意味しないことが理解されよう。
【0350】
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その内容が特に明白に示さない限り、個々の複数の用語も含む。
【0351】
以下の図及び実施例は、本発明の理解を助けるために提供され、本発明の真の範囲は添付の特許請求の範囲において説明される。本発明の要旨から逸脱することなく、記載された手順に変更を加えることができることが理解される。
【実施例】
【0352】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために提供されており、その真の範囲は、特許請求の範囲に明記されている。本発明の思想から逸脱することなく、定められた手順に変更を加えることができると理解される。
【0353】
実施例１：ＮＳＣＬＣ患者における血清ベースのバイオマーカーの予後値の評価
血液ベースの腫瘍バイオマーカーが処置成功及び疾患進行予後を、それ自体で又はイメージングベースの分析に加えてモニタリングすることにおいて予測値を有するかどうかを研究するために、並行する最先端のイメージングベースの腫瘍病期分類／処置モニタリング及び７つの予め選択されたバイオマーカー候補（ＣＥＡ、ＰｒｏＧＲＰ、ＮＳＥ、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＳＣＣ、ＣＡ１５－３及びＣＡ１２５）の並行測定を含む臨床研究を行った。
血液ベースの腫瘍バイオマーカーが処置成功及び疾患進行予後を、それ自体で又はイメージングベースの分析に加えてモニタリングすることにおいて予測値を有するかどうかを研究するために、並行する最先端のイメージングベースの腫瘍病期分類／処置モニタリング及び７つの予め選択されたバイオマーカー候補（ＣＥＡ、ＰｒｏＧＲＰ、ＮＳＥ、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＳＣＣ、ＣＡ１５－３及びＣＡ１２５）の並行測定を含む臨床研究を行った。
【0354】
研究集団
この臨床研究のコホートには、以前に処置されていないステージＩＩＩ又はＩＶのＮＳＣＬＣ（腺癌又は扁平上皮癌（ＳＣＣ）の組織学）及びＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンススコア０～２を有する１８歳以上の患者が含まれる。
この臨床研究のコホートには、以前に処置されていないステージＩＩＩ又はＩＶのＮＳＣＬＣ（腺癌又は扁平上皮癌（ＳＣＣ）の組織学）及びＥａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）パフォーマンススコア０～２を有する１８歳以上の患者が含まれる。
【0355】
３８７人のＮＳＣＬＣ患者のうち、２６５人の患者が第一選択処置を受け、処置サイクル２（サイクル２）の前に進行性疾患を有さず、処置開始後２５日～１０８日（中央値４４日）に利用可能なコンピュータ断層撮影（ＣＴ）データを有していた。
【0356】
サイクル２後の最初のＣＴでは、２３０人の患者は進行性疾患を有さなかった（１００人の患者は安定状態［ＳＤ］を有し、１３０人の患者は部分奏効［ＰＲ］を有した）。これらの患者のうち２２８名（ＳＤ患者１００名及びＰＲ患者１２８名）について、完全なバイオマーカー結果、すなわちＣＥＡ、ＰｒｏＧＲＰ、ＮＳＥ、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＳＣＣ、ＣＡ１５－３及びＣＡ１２５のレベルが入手可能であった。
【0357】
除外基準は、血液試料を得ることができないこと、二次性悪性腫瘍の病歴、重篤な併存症、任意の種類の腫瘍に対する前処置（一部の患者は放射線療法によって定義される第一選択処置を受けた）、妊娠又は授乳であった。
【0358】
患者は、処置する医師の裁量で、第一選択治療化学療法（全患者の７５．１％）、チロシンキナーゼ阻害剤及び／又は免疫チェックポイント阻害剤として投与された。
【0359】
第一選択治療の第２の処置サイクル後のＮＳＣＬＣ（腺癌又はＳＣＣ）患者及び利用可能なＣＴスキャンデータをバイオマーカー分析に使用した（以下を参照）。最初のＣＴスキャンの前に疾患進行が実証された患者は、バイオマーカーデータを用いた分析から除外した。
【0360】
分析集団の患者人口統計及び処置スキームを以下の表１ａ、１ｂ及び１ｃに要約する。
【表3】
【表4】
【表5】
【0361】
研究目的
主な目的は、処置成功のモニタリングにおける血清バイオマーカーの予測値及び疾患進行の予後を評価することであった。具体的には、ＣＴに基づく安定状態（ＳＤ）を有する患者を、血清バイオマーカーレベルに基づいてリスク群（例えば、予後が良好な応答者）にさらに分化させることができるかどうかを評価した。この分析は、最初の２サイクルの処置後に行った。評価に使用した尺度は、全生存期間（ＯＳ）及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）であり、それぞれを個別に分析した。
主な目的は、処置成功のモニタリングにおける血清バイオマーカーの予測値及び疾患進行の予後を評価することであった。具体的には、ＣＴに基づく安定状態（ＳＤ）を有する患者を、血清バイオマーカーレベルに基づいてリスク群（例えば、予後が良好な応答者）にさらに分化させることができるかどうかを評価した。この分析は、最初の２サイクルの処置後に行った。評価に使用した尺度は、全生存期間（ＯＳ）及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）であり、それぞれを個別に分析した。
【0362】
最新技術のＣＴイメージングによる処置有効性評価
第一選択処置のサイクル２後の最初のＣＴスキャンを全患者の分析時点として設定した（２回目のサイクル処置とサイクル２後の最初のＣＴとの間の最大時間は６０日であった）。ＣＴでの腫瘍応答は、固形腫瘍における応答評価基準によって定義した（ＲＥＣＩＳＴ １．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００９，４５，２２８－２４７，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｃａ．２００８．１０．０２６を参照）。部分奏効（ＰＲ）は、サイズの３０％以上の減少に割り当てられた。進行性疾患（ＰＤ）は、サイズの２０％以上の増加に割り当てられた。そのような症例について安定状態が割り当てられたが、ＰＲと見なされるのに十分なサイズの減少も、ＰＤと見なされるのに十分な成長も見出されなかった（すなわち、３０％未満のサイズの減少～２０％未満のサイズの増加）。
第一選択処置のサイクル２後の最初のＣＴスキャンを全患者の分析時点として設定した（２回目のサイクル処置とサイクル２後の最初のＣＴとの間の最大時間は６０日であった）。ＣＴでの腫瘍応答は、固形腫瘍における応答評価基準によって定義した（ＲＥＣＩＳＴ １．１；Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００９，４５，２２８－２４７，ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｃａ．２００８．１０．０２６を参照）。部分奏効（ＰＲ）は、サイズの３０％以上の減少に割り当てられた。進行性疾患（ＰＤ）は、サイズの２０％以上の増加に割り当てられた。そのような症例について安定状態が割り当てられたが、ＰＲと見なされるのに十分なサイズの減少も、ＰＤと見なされるのに十分な成長も見出されなかった（すなわち、３０％未満のサイズの減少～２０％未満のサイズの増加）。
【0363】
無増悪生存期間（ＰＦＳ）の時間及び全生存期間（ＯＳ）の時間を処置開始日から計算した。ＰＦＳを以下のように定義した：
進行＝患者は、少なくとも１つの進行（すなわちＲＥＣＩＳＴによるＰＤ）が観察されるか、又は死亡した；
進行なし＝患者は進行がなく、研究完了時に生存している；
進行した患者のＰＦＳ時間＝進行日（検出）－治療開始日＋１（日）；
研究の間に死亡した患者のＰＦＳ時間＝死亡日－治療開始日＋１（日）；
進行事象のない患者のＰＦＳ時間＝最後の連絡日－治療開始日＋１（日）。
進行＝患者は、少なくとも１つの進行（すなわちＲＥＣＩＳＴによるＰＤ）が観察されるか、又は死亡した；
進行なし＝患者は進行がなく、研究完了時に生存している；
進行した患者のＰＦＳ時間＝進行日（検出）－治療開始日＋１（日）；
研究の間に死亡した患者のＰＦＳ時間＝死亡日－治療開始日＋１（日）；
進行事象のない患者のＰＦＳ時間＝最後の連絡日－治療開始日＋１（日）。
【0364】
ＯＳ時間を以下のように定義した：
研究の間に死亡した患者のＯＳ時間＝死亡日－治療開始日＋１（日）；
最後の連絡後に生存している患者のＯＳ時間＝最後の連絡日－治療開始日＋１（日）。
研究の間に死亡した患者のＯＳ時間＝死亡日－治療開始日＋１（日）；
最後の連絡後に生存している患者のＯＳ時間＝最後の連絡日－治療開始日＋１（日）。
【0365】
試料採取及びバイオマーカー評価
静脈血試料を、ベースライン（すなわち、処置開始前）及び可能であれば各日常的訪問（通常、各処置サイクル（それぞれ約２１日間））に各患者から採取した。２回目の処置サイクル後の最初のＣＴでの分析のための試料は、ＣＴの１０日前～ＣＴの２９日後の範囲で採取した。処置開始日から計算して、その日から２５～１０８日後に試料を採取した。血清試料を－７０℃未満で５００μｌアリコートとして保存した。
静脈血試料を、ベースライン（すなわち、処置開始前）及び可能であれば各日常的訪問（通常、各処置サイクル（それぞれ約２１日間））に各患者から採取した。２回目の処置サイクル後の最初のＣＴでの分析のための試料は、ＣＴの１０日前～ＣＴの２９日後の範囲で採取した。処置開始日から計算して、その日から２５～１０８日後に試料を採取した。血清試料を－７０℃未満で５００μｌアリコートとして保存した。
【0366】
これらの血清試料では、バイオマーカーレベルを後の時点で測定した。具体的には、インビトロ診断用タンパク質バイオマーカーＣＥＡ、ＰｒｏＧＲＰ、ＮＳＥ、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＳＣＣ、ＣＡ１５－３、及びＣＡ１２５の電気化学発光イムノアッセイ（ＥＣＬＩＡ）を、製造業者のガイドラインに従って、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｅｎｔｒａｌｉｚｅｄ ａｎｄ Ｐｏｉｎｔ ｏｆ Ｃａｒｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（ＣＰＳ）製のｃｏｂａｓ（登録商標）システムで行った。
【0367】
統計分析
患者の人口統計学及び疾患特性を記述統計学を使用して要約した。進行に対するリスク予測（ＰＦＳ又はＯＳ）を、Ｃｏｘ回帰モデル及びカプラン・マイヤー曲線を用いて、ＣＴ応答とバイオマーカー値との間で比較した。
患者の人口統計学及び疾患特性を記述統計学を使用して要約した。進行に対するリスク予測（ＰＦＳ又はＯＳ）を、Ｃｏｘ回帰モデル及びカプラン・マイヤー曲線を用いて、ＣＴ応答とバイオマーカー値との間で比較した。
【0368】
予後モデルは、それぞれ、サイクル２後の最初のＣＴでの応答（ＰＲ対ＳＤ）、サイクル２後の最初のＣＴでのバイオマーカー値、及びサイクル２後のベースラインと最初のＣＴとの間のバイオマーカー変化（ベースライン補正）に基づいた。バイオマーカー値をｌｏｇ２変換した。単変量モデル（１つのバイオマーカーのみを含む）の場合、バイオマーカーの値に基づくカットオフを使用して、患者を低リスク群と高リスク群に分け、例えばバイオマーカーの中央値を使用する。説明のために、単変量モデルのカットオフをカプラン・マイヤー曲線について元のバイオマーカースケールに逆変換した。１つよりも多くのバイオマーカーを含むモデルについては、Ｃｏｘ回帰モデルの線形予測値に基づく重み付け線形結合によってスコアを構築した。患者を低リスク群と高リスク群に分けるために、例えばこのスコアの中央値を単変量バイオマーカーと等しく使用した。
【0369】
さらに、代替では、１つよりも多くのバイオマーカーを含むモデルについて、含まれる各バイオマーカーの単変量モデルのリスク群の組み合わせに基づいて二成分スコアを構築した。簡単に記載すると、単変量モデル（１つのバイオマーカーを含む）と同様に、個々のバイオマーカー各々の値に基づくカットオフを定義した（例えば、バイオマーカーレベルの中央値）。両方のバイオマーカーレベルが二成分スコアカットオフの一部を形成するそれぞれのバイオマーカーカットオフを上回った場合、患者は高リスク群に分類された。単一バイオマーカーがそれぞれのカットオフを下回った場合；すなわち、二成分スコアのレベルの１つが二成分スコアカットオフの対応するカットオフ値を下回った場合、患者は低リスク群に分類された。
【0370】
ハザード比（ＨＲ）及びＣ指標を使用して予後モデルを評価した。Ｃ指標は、モデル予測及び観察された結果が一致するすべての患者ペアの割合のノンパラメトリック推定法であり、したがってＣｏｘ回帰モデルの全体的な評価基準である。Ｃ指標１は最良のモデル予測に対応し、Ｃ指標０．５はランダム予測を表す。ハザード比は、患者群間のリスクを表し、例えば、ハザード比２は、高リスク群の患者のリスクが低リスク群の患者と比較して２倍高いことを意味する。
【0371】
バイオマーカーベースのリスク予測モデルでは、カットオフとしてのバイオマーカー／スコア中央値又は最適化されたカットオフのいずれかを使用してＳＤ群の患者を２つのリスク群に分離した。最適化されたカットオフは、バイオマーカー／スコア値の０．０５の段階による０．２から０．８までのすべての分位を、患者を２つの群に分割する能力について試験し、各分割のハザード比及びログランクｐ値を計算して決定した。最も低いログランクｐ値を有する分位点を、最適化されたカットオフとして選択した。
【0372】
Ｃｏｘ比例ハザードモデルは、単一のバイオマーカー又は２つ若しくは３つのバイオマーカーの組み合わせに基づいた。腺癌とＳＣＣとを合わせた集団（組織学情報）について、モデルはまた、組織学とそれぞれのバイオマーカーとの間の関連を説明するために、前記組織学情報と各バイオマーカーとの間の相互作用項（Ｖａｔｃｈｅｖａ，Ｋ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆ．）６．１，２０１５）を含む。３つのバイオマーカー及びバイオマーカーとＣｏｘ回帰の組織学との間の相互作用項を含むモデル式の一例は、以下の通りである：
ｔは生存時間を表し、ｈ（ｔ）はハザード関数を表し、係数β１、・・・、β６は共変量の影響を測定し、ＢＭ１、・・・、ＢＭ３はバイオマーカーを表し、ＳＣＣは組織学的扁平上皮癌を表す。ＳＣＣのない患者では、ＳＣＣを０に設定すると式が減少する：
ＳＣＣ患者については、ＳＣＣが１に設定されているので、式全体が考慮される。
【数7】
【数8】
【0373】
複数のバイオマーカーを含むモデルと同様に、Ｃｏｘ回帰モデルのリスク予測に基づいてスコアを構築した。
【0374】
研究の結果
ａ）第２の処置サイクル後の最先端の最初のＣＴスキャンの予後値
最初に、無増悪生存期間（ＰＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）を予測する際の第２の処置サイクル後の最初のＣＴスキャンの予後値を評価した。ＣＴによるモニタリングは、ＮＳＣＬＣの進行及び処置応答の評価における現在の最先端技術である。
ａ）第２の処置サイクル後の最先端の最初のＣＴスキャンの予後値
最初に、無増悪生存期間（ＰＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）を予測する際の第２の処置サイクル後の最初のＣＴスキャンの予後値を評価した。ＣＴによるモニタリングは、ＮＳＣＬＣの進行及び処置応答の評価における現在の最先端技術である。
【0375】
最初のＣＴスキャンでＰＲ又はＳＤを有すると特定された患者は、進行のリスクが類似しており（図１Ａを参照のこと）、最初のＣＴスキャンが、進行中の処置レジームから臨床的利益を得ている患者、すなわちＰＲ群及びＳＤ群の患者においてＰＦＳの予後性能が不良であったことが示唆された。
【0376】
ＰＦＳに関する具体的な結果は以下の通りである：
腺癌又はＳＣＣ：ハザード比（ＨＲ）＝１．３２６（ｐ値＝０．０５５）、Ｃ指標＝０．５７９。
腺癌：ＨＲ＝１．４８２（ｐ値＝０．０２５）、Ｃ指標：０．６１６。
ＳＣＣ：ＨＲ＝０．９９２（ｐ値＝０．９７８）、Ｃ指標：０．５０７。
腺癌又はＳＣＣ：ハザード比（ＨＲ）＝１．３２６（ｐ値＝０．０５５）、Ｃ指標＝０．５７９。
腺癌：ＨＲ＝１．４８２（ｐ値＝０．０２５）、Ｃ指標：０．６１６。
ＳＣＣ：ＨＲ＝０．９９２（ｐ値＝０．９７８）、Ｃ指標：０．５０７。
【0377】
最初のＣＴスキャンはまた、ＯＳについても不良な予後性能を示し、ＯＳの割合はＰＲ及びＳＤを有する患者においてほぼ同様であった（図１Ｂ）。
【0378】
ＯＳに関する具体的な結果は以下の通りである：
腺癌又はＳＣＣ：ＨＲ＝１．５１７（ｐ値＝０．０１２）、Ｃ指標＝０．６０８。
腺癌：ＨＲ＝１．７８４（ｐ値＝０．００５）、Ｃ指標０．６５６
ＳＣＣ：０．９２４（ｐ値＝０．７８６）、Ｃ指標０．５２７
腺癌又はＳＣＣ：ＨＲ＝１．５１７（ｐ値＝０．０１２）、Ｃ指標＝０．６０８。
腺癌：ＨＲ＝１．７８４（ｐ値＝０．００５）、Ｃ指標０．６５６
ＳＣＣ：０．９２４（ｐ値＝０．７８６）、Ｃ指標０．５２７
【0379】
ｂ）非ベースライン補正単一測定値を使用したがんバイオマーカーの予後値
ＰＦＳ又はＯＳを予測する際の個々のがんバイオマーカー（ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＮＳＥ、ＳＣＣ及びｐｒｏＧＲＰ）又はがんバイオマーカーの組み合わせの予後値を、ベースライン補正なしで血清中の単一タンパク質バイオマーカーレベルを使用してＳＤ患者において評価した（すなわち、処置前のバイオマーカー濃度を考慮に入れない絶対的なバイオマーカーレベル）。
ＰＦＳ又はＯＳを予測する際の個々のがんバイオマーカー（ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３、ＣＥＡ、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＮＳＥ、ＳＣＣ及びｐｒｏＧＲＰ）又はがんバイオマーカーの組み合わせの予後値を、ベースライン補正なしで血清中の単一タンパク質バイオマーカーレベルを使用してＳＤ患者において評価した（すなわち、処置前のバイオマーカー濃度を考慮に入れない絶対的なバイオマーカーレベル）。
【0380】
バイオマーカーのカットオフ中央値に基づく分析
第１の一連の分析において、バイオマーカーデータ（ベースライン補正なし）を、ＳＤ患者を各バイオマーカーについての中央値で２つの群に分割することによって、すなわち絶対的バイオマーカー値の中央値又は組み合わせバイオマーカー値（スコア）の中央値をカットオフとして使用することによって分析した。単一バイオマーカー（単変量解析）及びスコアと組み合わせたいくつかのバイオマーカー（多変量解析）の性能を評価した。
第１の一連の分析において、バイオマーカーデータ（ベースライン補正なし）を、ＳＤ患者を各バイオマーカーについての中央値で２つの群に分割することによって、すなわち絶対的バイオマーカー値の中央値又は組み合わせバイオマーカー値（スコア）の中央値をカットオフとして使用することによって分析した。単一バイオマーカー（単変量解析）及びスコアと組み合わせたいくつかのバイオマーカー（多変量解析）の性能を評価した。
【0381】
読み出した無増悪生存期間の結果を以下の表２に要約する。
【表6】
【0382】
試験した単一バイオマーカーのうち、ＣＹＦＲＡ２１－１は、Ｃ指標及びＨＲによって示されるように、ＳＤ患者において腺癌について最も高い予後値を有していた（表２及び図２Ａを参照のこと）。ＣＹＦＲＡ２１－１とＣＡ１２５との組み合わせは、より高いＨＲによって示されるように、疾患進行のリスクが高い群と低い群とを分ける改善された性能を示した。最高の性能は、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡを含む組み合わせ分析（スコア）によって達成された。
【0383】
ＳＣＣ患者については、ＣＡ１２５は、Ｃ指標及びＨＲによって示されるように、単一バイオマーカーとしてＳＤを有する患者において最も高い予後値を有していた（表２及び図２Ｂを参照のこと）。ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５の組み合わせは、Ｃ指標及びＨＲの改善された性能を示した。最高の性能は、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡを含む組み合わせ分析（スコア）によって達成された。
【0384】
腺癌とＳＣＣとを合わせた集団について、ＣＹＦＲＡ２１－１とＣＡ１２５との組み合わせ（相互作用項を使用）は、ＲＥＣＩＳＴによるＳＤ患者においていずれかのバイオマーカー単独よりも予後値が高かった（表２及び図２Ｃを参照のこと）。ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５、ＣＥＡ、及びさらにバイオマーカーと組織学（ＳＣＣ又は腺癌）との間の相互作用項を考慮に入れたスコアを構築することにより、ＳＤ ＮＳＣＬＣを有する患者コホートにおける腺癌及びＳＣＣについての組み合わせの予後性能をさらに高めることができた（表２を参照のこと）：
【0385】
注目すべきことに、ＳＤ患者、及びそれぞれのバイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１若しくはＣＡ１２５又はＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡを含む併用モデル（並びに任意選択的に相互作用項）に基づく進行又は死亡のより低いリスクは、ハザード比（ＨＲ）によって示されるように、ＰＲ患者と比較して同様の進行確率を有していた（図３、表３）。これらのハザード比を計算するために、ＰＲ患者については「ＰＲ」、低リスク群のＳＤ患者については「低リスク」、高リスク群のＳＤ患者については「高リスク」という変数を作成した。この共変量を含むさらなるＣｏｘモデルをフィッティングし、これにより、３つの群の各組み合わせ間のＨＲが得られた（「低リスク」対「高リスク」、「低リスク」対ＰＲ及び「高リスク」対ＰＲ）。
【表7】
【0386】
ＰＦＳについては、高リスク患者対低リスク患者（ＣＹＦＲＡ２１－１ ＣＡ１２５、ＣＥＡ及び組織学的相互作用項を考慮したスコアに基づく）のＨＲは２．３７２（ｐ値＜０．００１）に達し、疾患進行のリスクがバイオマーカーモデルに従って高リスク患者で有意に高いことを示している（表２参照）。このスコアに基づく低リスクにおけるＰＲ対ＳＤのＨＲは１．１０７に達し（ｐ値０．５９４）、バイオマーカーモデルによって疾患進行についての低リスクとしてカテゴリー分類されたＳＤ患者が、イメージングによるＰＲ患者と比較して疾患進行について同等のリスクを有することを示している（図３Ａ及び表３）。第１の読み出しＰＦＳについて行われた同様の分析は、第２の読み出しＯＳについても行われている。
【0387】
ＯＳに関するデータ（表４参照）は、ＰＦＳ読み出しに基づく所見を確認した。
【0388】
ここでも、同じバイオマーカー及びスコアに基づいて、疾患進行／死のリスクが高い患者と疾患進行／死のリスクが低い患者の堅固な予後分離を達成することができた。
【0389】
ＯＳについては、高リスク患者対低リスク患者（ＣＹＦＲＡ２１－１ ＣＡ１２５、ＣＥＡ及び組織学的相互作用項を考慮したスコアに基づく）のＨＲは２．０９１に達し（ｐ値０．００２）、この読み出しについても、バイオマーカーモデルを使用して高リスクと低リスクとの間の分離がうまく機能することが確認される（表４参照）。このスコアに基づくＰＲ対低リスクのＨＲは０．９６０に達し（ｐ値０．８５３）、バイオマーカーモデルによって同定された低リスク群がＰＲ患者群と同程度のリスクを有することが確認された（表５参照）。ＰＤ対高リスクのＨＲは１．７６０になる（図３Ｂ）。
【表8】
【表9】
【0390】
要約すると、上記の結果は、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５の絶対レベル自体、２つのバイオマーカーの絶対レベルを組み合わせたスコア、特にＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡの絶対レベルを考慮したスコアが、ＳＤを有する患者を高リスク群及び低リスク群に区別することによって、不確定なＣＴ応答を有する患者における第２の処置サイクル後の最初のＣＴスキャンに追加のガイダンスを提供することができることを実証している。これは、ＰＦＳ及びＯＳを使用することによって検証された。さらに、本発明者らは、腫瘍組織学（ＳＣＣ又は腺癌）に基づく相互作用項を考慮し、カットオフを最適化することによってバイオマーカースコアをさらに改善できることを実証した。
【0391】
分析ベースの最適化されたバイオマーカーのカットオフ
ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡに基づくモデル／スコアを使用し、相互作用項を使用した分析を、最適化されたカットオフで繰り返した。具体的には、２つのリスク群（高リスク群及び低リスク群）のそれぞれにおいて患者の２０％を保つことによってバイオマーカー群間の最大リスク差を得るためにカットオフを最適化した。
ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡに基づくモデル／スコアを使用し、相互作用項を使用した分析を、最適化されたカットオフで繰り返した。具体的には、２つのリスク群（高リスク群及び低リスク群）のそれぞれにおいて患者の２０％を保つことによってバイオマーカー群間の最大リスク差を得るためにカットオフを最適化した。
【0392】
最適化されたカットオフでは、バイオマーカーモデルによる高リスクＳＤの患者は、ＯＳに対するＰＤの患者と同様の生存確率を有し、バイオマーカーモデルによる低リスクＳＤの患者は、ＰＦＳ及びＯＳに対するＰＲの患者と同様の生存確率を有した。（図４）。カットオフ最適化は、高リスク群と低リスク群のＨＲをさらに増加させることができ、バイオマーカースコアを使用することによって行うことができる予後決定の改善を強調した。
【0393】
ＰＦＳについては、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５、ＣＥＡ及び相互作用項を含むモデルの高リスク対低リスクのＨＲは３．２４１に達した。ＰＲ対低リスクのＨＲは１．０２３に達した（図４Ａ）。
【0394】
ＯＳについては、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５、ＣＥＡ及び相互作用項を含むモデルの高リスク対低リスクのＨＲは４．２０６に達した。ＰＲ対低リスクのＨＲは０．９２４に達した。ＰＤ対高リスクのＨＲは０．９４０に達した（図４Ｂ）。
【0395】
個々のバイオマーカー分割の組み合わせに基づく分析（二成分スコア）
最適化されたカットオフを使用したＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５に基づくモデル／スコアを使用した分析を、最適化されたカットオフ（上記のように）を単一バイオマーカーに適用し、単一マーカーに基づいてすべての患者を低リスクＳＤ群及び高リスクＳＤ群に分離し、次いで２つのバイオマーカーの分割を組み合わせることによって繰り返した。簡単に説明すると、それぞれＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５のカットオフを含む二成分スコアを構築し、ＣＹＦＲＡ２１－１レベル及びＣＡ１２５レベルをそれぞれのカットオフとそれぞれ比較した。バイオマーカーレベルがカットオフよりも高い場合、二成分スコアのそれぞれの部分を高いと定義した。バイオマーカーレベルがカットオフ以下である場合、二成分スコアのそれぞれの部分を低いと定義した。次いで、個々の分割の組み合わせに基づく二成分スコアの得られた群を、高リスク群（カットオフを上回るＣＹＦＲＡ２１－１及びカットオフを上回るＣＡ１２５）対低リスク群（カットオフを下回るＣＹＦＲＡ２１－１及びカットオフを下回るＣＡ１２５、カットオフを下回るＣＹＦＲＡ２１－１及びカットオフを上回るＣＡ１２５、カットオフを上回るＣＹＦＲＡ２１－１及びカットオフを下回るＣＡ１２５）にさらに要約した。
最適化されたカットオフを使用したＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５に基づくモデル／スコアを使用した分析を、最適化されたカットオフ（上記のように）を単一バイオマーカーに適用し、単一マーカーに基づいてすべての患者を低リスクＳＤ群及び高リスクＳＤ群に分離し、次いで２つのバイオマーカーの分割を組み合わせることによって繰り返した。簡単に説明すると、それぞれＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５のカットオフを含む二成分スコアを構築し、ＣＹＦＲＡ２１－１レベル及びＣＡ１２５レベルをそれぞれのカットオフとそれぞれ比較した。バイオマーカーレベルがカットオフよりも高い場合、二成分スコアのそれぞれの部分を高いと定義した。バイオマーカーレベルがカットオフ以下である場合、二成分スコアのそれぞれの部分を低いと定義した。次いで、個々の分割の組み合わせに基づく二成分スコアの得られた群を、高リスク群（カットオフを上回るＣＹＦＲＡ２１－１及びカットオフを上回るＣＡ１２５）対低リスク群（カットオフを下回るＣＹＦＲＡ２１－１及びカットオフを下回るＣＡ１２５、カットオフを下回るＣＹＦＲＡ２１－１及びカットオフを上回るＣＡ１２５、カットオフを上回るＣＹＦＲＡ２１－１及びカットオフを下回るＣＡ１２５）にさらに要約した。
【0396】
最適化されたカットオフでは、バイオマーカーモデルによる高リスクＳＤの患者は、ＯＳに対するＰＤの患者と同様の生存確率を有し、バイオマーカーモデルによる低リスクＳＤの患者は、ＰＦＳ及びＯＳに対するＰＲの患者と同様の生存確率を有した。
【0397】
全患者に基づくＰＦＳについて、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５項を含むモデルの高リスク対低リスクのＨＲは３．４３０に達した。ＰＲ対低リスクのＨＲは０．８５６に達した。
【0398】
全患者に基づくＯＳについて、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５を含むモデルの高リスク対低リスクのＨＲは３．３４１に達した。ＰＲ対低リスクのＨＲは０．７９６に達した。ＰＤ対高リスクのＨＲは０．９１３に達した。
【0399】
したがって、二成分スコアは、線形結合を使用したスコアと同様の結果をもたらす。
【0400】
ｃ）処置前のバイオマーカーレベルによるバイオマーカーレベルのベースライン補正を使用したがんバイオマーカーの予後値。
無増悪生存期間についてのベースライン補正バイオマーカーレベル（すなわち、第２の処置サイクル後の最初のＣＴにおけるバイオマーカーレベルと処置前の初期バイオマーカー濃度との比）を用いた分析によって得られた結果を以下の表６に要約する。ベースライン補正バイオマーカーレベルをｌｏｇ２変換する。
無増悪生存期間についてのベースライン補正バイオマーカーレベル（すなわち、第２の処置サイクル後の最初のＣＴにおけるバイオマーカーレベルと処置前の初期バイオマーカー濃度との比）を用いた分析によって得られた結果を以下の表６に要約する。ベースライン補正バイオマーカーレベルをｌｏｇ２変換する。
【表10】
【0401】
結果は、驚くべきことに、バイオマーカーの絶対レベルに依存するベースライン補正なしのデータが（表２参照）、バイオマーカーレベル変化を使用するよりも（表６参照）、ＳＤ患者群をＰＦＳ及びＯＳについて高リスク患者及び低リスク患者に区別するはるかに良好な結果を示すことを示す。リスク評価、したがって患者が処置から利益を得るかどうかの決定は、単一のバイオマーカー測定に基づくことができ、ベースライン測定を必要としないことは、真の利点及び驚くべき発見である。さらにより驚くべきことは、単一バイオマーカー測定値及びそれに由来するスコアの性能が、（処置前の）ベースラインと比較したバイオマーカー（複数可）のレベル（複数可）の変化に基づいて、同じバイオマーカーと比較してはるかに優れていることである。
【0402】
結論
ＣＴは、現在、肺がんにおける治療に対する応答を評価するために選択される方法である。しかしながら、この研究では、２回目の処置サイクル後の最初のＣＴスキャンでＰＲを有する患者は、ＳＤを有する患者と同様の進行及び生存のリスクを有していた。さらに、ＣＴスキャン及びカテゴリーＲＥＣＩＳＴ基準は、ＳＤ患者内のリスク識別を可能にしない。
ＣＴは、現在、肺がんにおける治療に対する応答を評価するために選択される方法である。しかしながら、この研究では、２回目の処置サイクル後の最初のＣＴスキャンでＰＲを有する患者は、ＳＤを有する患者と同様の進行及び生存のリスクを有していた。さらに、ＣＴスキャン及びカテゴリーＲＥＣＩＳＴ基準は、ＳＤ患者内のリスク識別を可能にしない。
【0403】
試験した７つのバイオマーカーのうち、最適な予後バイオマーカーは腫瘍の組織学に応じて異なっていた；ＣＹＦＲＡ２１－１は腺癌ＮＳＣＬＣについて最も高い予後値を有し、ＣＡ１２５はＳＣＣ ＮＳＣＬＣについて有していた。
【0404】
ＳＤを有する患者は、中央値を上回る又は下回る、ＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡの組み合わせ（バイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５及び任意選択的にＣＥＡの組織学に関連する性能を考慮に入れた相互作用項を使用したスコア）に基づいて、２つの予後群；高リスク及び低リスクに分けることができた。最適化されたカットオフに基づいて患者を分離した場合、三重の組み合わせ（バイオマーカーＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５並びに任意選択的にＣＥＡの組織学依存的性能を考慮した相互作用項を使用したスコア）の予後性能が増加し、高リスクＳＤ転帰を有する患者はＯＳについてＰＤを有する患者に匹敵し、低リスクＳＤを有する患者はＯＳ及びＰＦＳについてＰＲを有する患者に匹敵する転帰を有することが示唆された。
【0405】
本発明者らは、本明細書に置いて、ＣＹＦＲＡ２１－１及びＣＡ１２５の絶対レベル自体、２つのバイオマーカーの絶対レベルを組み合わせたスコア、特にＣＹＦＲＡ２１－１、ＣＡ１２５及びＣＥＡの絶対レベルを考慮したスコアが、ＳＤを有する患者をＰＦＳ及びＯＳについて高リスク群及び低リスク群に区別することによって、不確定なＣＴ応答を有する患者における第２の処置サイクル後の最初のＣＴスキャンに追加のガイダンスを提供することができることを実証した。さらに、本発明者らは、腫瘍組織学（ＳＣＣ又は腺癌）に基づく相互作用項を考慮し、カットオフを最適化することによってバイオマーカースコアをさらに改善できることを実証した。
【0406】
この研究の特定の驚くべき知見は、第２の処置サイクル後の最初のＣＴスキャン後の１回の測定に基づくバイオマーカーレベルが、処置前に測定された同じバイオマーカーのレベルの変化よりも、疾患進行のリスクが高いＳＤ患者及び疾患進行のリスクが低いＳＤ患者の層別化においてはるかに良好な性能を示したことであった。この所見は、バイオマーカーレベルの継続的なモニタリングの面倒な要件を伴わない単一のバイオマーカー測定が、疾患進行を予測するのに十分であり、さらには最良であることを示している。さらに、単一の測定のみで十分であることは、このリスク評価を連続的なバイオマーカー調査を受けていない患者にも開放し、処置の異なる時点での測定のための異なる方法の使用に伴う任意の潜在的な問題を回避する。
【0407】
これらの所見は、医師が早期（サイクル２後）に治療に応答する可能性が高いか低い患者を特定するのを助けることができる。ＳＤ患者における最初のＣＴスキャン時に既に予測する能力は、安定状態における追加のガイダンスを提供し、したがって不確定な放射線学的結果を提供し、さらなる処置決定（例えば、可能な処置調整のモニタリング）を導くのに役立ち得る。
【図1-1】
【図1-2】
【図2-1】
【図2-2】
【図2-3】
【図2-4】
【図3-1】
【図3-2】
【図4-1】
【図4-2】
【国際調査報告】