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特表2024-503867健康な中年集団におけるＮＡＤ＋メタボロームを増加させるための方法及び組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-29
(54)【発明の名称】健康な中年集団におけるＮＡＤ＋メタボロームを増加させるための方法及び組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/455 20060101AFI20240122BHJP
A61K 31/7004 20060101ALI20240122BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240122BHJP
【ＦＩ】
A61K31/455
A61K31/7004
A61P43/00 121
A61P43/00 105
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023542989
(86)(22)【出願日】2022-01-14
(85)【翻訳文提出日】2023-09-12
(86)【国際出願番号】 US2022070209
(87)【国際公開番号】W WO2022155680
(87)【国際公開日】2022-07-21
(31)【優先権主張番号】63/137,720
(32)【優先日】2021-01-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515101832
【氏名又は名称】バイオエナジー ライフ サイエンス，インコーポレイティド
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(74)【代理人】
【識別番号】100225598
【弁理士】
【氏名又は名称】桐島 拓也
(72)【発明者】
【氏名】ヨンチュアン シュエ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC17
4C086EA01
4C086MA02
4C086NA14
4C086ZB21
4C086ZC75
(57)【要約】
有効量のＤリボース及びニコチンアミドを利用して、ヒト対象におけるＮＡＤレベルを増加させるための方法及び組成物。本方法及び組成物は、ヒト対象におけるグルタチオンレベルを増加させ得る。方法及び組成物はまた、対象において酸化還元不均衡を引き起こすことなく、ヒト対象におけるＮＡＤレベル及びグルタチオンレベルを増加させ得る。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ヒト対象に有効量のＤリボース及びニコチンアミドを投与することによって、前記対象におけるＮＡＤメタボロームを増加させる方法。
【請求項2】
ＮＡＤメタボローム及びグルタチオンレベルが、前記対象において増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
ＮＡＤメタボローム及びグルタチオンレベルが、前記対象において酸化還元不均衡を引き起こすことなく、増加する、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記有効量が、ニコチンアミド対Ｄリボースの０．５：１０～１０：０．５の比である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記有効量が、ニコチンアミド対Ｄリボースの１：５～５：１の比である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記有効量が、１日当たり２０ｍｇ～５４００ｍｇである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記有効量が、１日当たり１００ｍｇ～４０００ｍｇである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記有効量が、朝及び夕方に前記対象に投与される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記有効量が、前記対象が朝に朝食を食べる直前かつ前記対象が夕方に夕食を食べる直前に、前記対象に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
ヒト対象に投与され、ヒト対象におけるＮＡＤメタボロームを増加させる組成物であって、有効量のＤリボース及びニコチンアミドを含む、組成物。
【請求項11】
前記組成物が、前記対象におけるＮＡＤメタボローム及びグルタチオンレベルを増加させる、請求項１０に記載の組成物。
【請求項12】
前記組成物が、前記対象において酸化還元不均衡を引き起こすことなく、前記対象におけるＮＡＤメタボローム及びグルタチオンレベルを増加させる、請求項１１に記載の組成物。
【請求項13】
前記有効量が、ニコチンアミド対Ｄリボースの０．５：１０～１０：０．５の比である、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項14】
前記有効量が、ニコチンアミド対Ｄリボースの１：５～５：１の比である、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項15】
前記有効量が、１日当たり２０ｍｇ～５４００ｍｇである、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項16】
前記有効量が、１日当たり１００ｍｇ～４０００ｍｇである、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項17】
前記組成物が、朝と夕方に前記対象に投与される、請求項１０～１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項18】
前記組成物は、前記対象が朝に朝食を食べる直前かつ前記対象が夕方に夕食を食べる直前に、前記対象に投与される、請求項１７に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、２０２１年１月１４日に出願された、米国仮特許出願第６３１３７７２０号の利益を主張するものであり、これはその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ＋、及びＮＡＤＰＨを含む、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）メタボロームは、人間の健康のために極めて重要であり、ＮＡＤ＋はエネルギー産生及び酸化ストレスと関連付けられているため、その低下は老化及び疾患と相関している。ＮＡＤ＋、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰ＋、及びＮＡＤＰＨは、多様な酸化還元（酸化還元）反応、及び栄養素を分解してアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の形でエネルギーに変換するエネルギー恒常性のために再利用可能な補酵素である。ＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋は、遺伝子発現、エネルギー恒常性、ＤＮＡ修復、アポトーシス細胞死及び寿命、カルシウムシグナル伝達、グルコース恒常性、概日リズムを含む、重要な生物学的プロセスを調整する酵素反応の消耗基質である。［１－５］補酵素として、ＮＡＤ＋メタボロームは、細胞代謝における反応の６０％超に関与し、それらの恒常性は、酸化還元バランス及び代謝を維持するための決定要因である。［１，２］消耗基質として、ＮＡＤ＋濃度は、加齢、早期加齢［６］及び脂肪組成［７］、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）、サーチュイン（ＳＩＲＴ１－７）、及びｃＡＤＰ－リボースシンターゼ（ＣＤ３８）を含む、ＮＡＤ摂取酵素と直接関連しており、特に老化及び年齢に関連する慢性変性疾患の健康及び疾患［８］に広範囲にわたる影響を及ぼす。
【0003】
以下に表されるように、アミノ酸トリプトファンから始まる新生経路、及びピリジンサルベージの以下の３つの代替経路を含む、哺乳類［９］で作用する４つのＮＡＤ＋生合成経路が存在する。
経路＃１：アミノ酸トリプトファンからの新生経路、これは次のように表される。
Ｔｒｐ →ＮＡＤ
経路＃２：ニコチンアミド（Ｎａｍ）のサルベージ経路、これは次のように表される。
ＮＡＭ＋ＰＲＰＰ→ＮＭＮ＋ＡＴＰ→ＮＡＤ
経路＃３：ニコチン酸（Ｎａ）のサルベージ経路、これは次のように表される。
ＮＡ＋ＰＲＰＰ→ＮＡＭＮ＋ＡＴＰ→ＮＡＡＤ→ＮＡＤ
経路＃４：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のサルベージ経路、これは次のように表される。
ＮＲ＋ＡＴＰ→ＮＡＤ
式中、
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
ＮＡ＝ニコチン酸
ＮＡＡｄ＝ニコチン酸アデニンジヌクレオチド
ＮＡＤ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＮＡＭ＝ニコチンアミド
ＮＡＭＮ＝ニコチン酸モノヌクレオチド
ＮＭＮ＝ニコチンアミドモノヌクレオチド、
ＮＲ＝ニコチンアミドリボシド
ＰＲＰＰ＝リン酸リボースピロリン酸塩
Ｔｒｐ＝トリプトファン
経路＃１：アミノ酸トリプトファンからの新生経路、これは次のように表される。
Ｔｒｐ →ＮＡＤ
経路＃２：ニコチンアミド（Ｎａｍ）のサルベージ経路、これは次のように表される。
ＮＡＭ＋ＰＲＰＰ→ＮＭＮ＋ＡＴＰ→ＮＡＤ
経路＃３：ニコチン酸（Ｎａ）のサルベージ経路、これは次のように表される。
ＮＡ＋ＰＲＰＰ→ＮＡＭＮ＋ＡＴＰ→ＮＡＡＤ→ＮＡＤ
経路＃４：ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）のサルベージ経路、これは次のように表される。
ＮＲ＋ＡＴＰ→ＮＡＤ
式中、
ＡＴＰ＝アデノシン三リン酸
ＮＡ＝ニコチン酸
ＮＡＡｄ＝ニコチン酸アデニンジヌクレオチド
ＮＡＤ＝ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ＮＡＭ＝ニコチンアミド
ＮＡＭＮ＝ニコチン酸モノヌクレオチド
ＮＭＮ＝ニコチンアミドモノヌクレオチド、
ＮＲ＝ニコチンアミドリボシド
ＰＲＰＰ＝リン酸リボースピロリン酸塩
Ｔｒｐ＝トリプトファン
【0004】
３つのサルベージ経路（経路＃２～＃４）の各々において、ＰＲＰＰ及び／又はＡＴＰが必要である。ＰＲＰＰ及びＡＴＰの両方が、Ｄ－リボースの拡張産物（すなわち、Ｄ－リボース＋ＡＴＰ ＰＲＰＰ）であることが知られている。ピリジン、ＮＡ、ＮＡＭ及びＮＲは、食事摂取及び／又は細胞内ＮＡＤ＋異化作用から生じ得るナイアシン又はビタミンＢ３［１０］と総称される。新生経路（経路＃１）、トリプトファンの出発物質は、卵、肉、及びチーズなどの食物タンパク質源からのものである。新生ＮＡＤ合成は、概して正常なＮＡＤ恒常性を維持するには不十分であると考えられている［１１］。強化食品及び飲料に一般的に含まれるビタミンＢ３は、ニコチン酸（ＮＡ）が多量に摂取されると紅潮を引き起こすため、量が制限されている。［１２］哺乳類におけるＮＡＤ＋のほとんどは、ニコチンアミド（ＮＡＭ）からアミド化サルベージ経路を介して合成される。ＮＡＭサルベージはニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）によって触媒され［１３］、これは概日リズムの調節下にある［４］。一部の研究者は、年齢に関連するＮＡＤ＋の減少は、加齢に伴うＮＡＭＰＴの減少に起因すると考えている。［１４］しかしながら、ＰＡＲＰ、サーチュイン、及びＣＤ３８などのＮＡＤ＋摂取酵素によるＮＡＤ＋の摂取が増大することの更なる証拠が報告されている［１５］。更に重要なことに、人間の骨格筋における年齢に関連したＮＡＭのサルベージ能力は、運動によって留保することができる。［１６］したがって、ＮＡＭを定期的に補充することによってＮＡＤ＋を増加させることが可能である。
【0005】
過去１０年間では、ＮＲを補充することによってＮＡＤ＋を強化することについて、かなりの研究が行われてきた。［１７］ＮＲは、ＮＡＤ＋生合成サルベージ経路内のより高度な前駆体である。ＮＲはＡＴＰを補助基質としてＮＲキナーゼ（ＮＲＫ１／２）によってＮＭＮに変換されると考えられている［１８］。ＮＲを補充するとＮＡＤレベルが上昇し、酸化代謝が強化され、脂肪及び肝脂肪症が減少することが示されている。［１７，１８］しかしながら、その利点については論争がある。第一に、複数の実験により、ＮＲは、特に経口摂取時に、ニコチンアミド（ＮＡＭ）及びリボースに非常に迅速に分解されることが実証されている。［１９，２０］したがって、報告されたＮＲの利点は、循環するニコチンアミド又はニコチンアミド及びリボースに起因する可能性が高い。第二に、健康な対象にＮＲを補充すると、その運動能力が低下し［２１，２２］、その使用が健康な活動集団において制限され得る。これらの問題に対処し、これらのＮＲの欠点を克服するために、出願人はニコチンアミドとＤ－リボースの異なる組み合わせを使用して研究調査を開始した。
【0006】
ニコチンアミド（ＮＡＭ）は、ペラグラの好ましい治療法である。［２３］ＮＡＭは、にきび及び非黒色腫皮膚がんにも使用されている。［２４］最近では、ＮＡＭはアンチエイジング用途のためにＮＡＤ＋メタボロームを増加させる潜在的な候補と考えられている。［２５］高用量のＮＡＭは、肥満のラットモデルでは、確かにＮＡＤ＋レベルを強化し、疾患を改善した［２６］。その長期的な適用を考慮すると、出願人はいくつかの制限要因を識別した。ビタミンＢ３欠乏症を予防するために推奨される１日の食事摂取量は、成人で約１５ｍｇに過ぎない。［２７］１日当たり３ｇを超える用量は、肝毒性を含む副作用を引き起こす可能性がある。［２８］それに応じて、ＮＡＭの１日の耐容上限食事摂取量は、ＥＵでは９００ｍｇ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｆｏｏｄ発行「Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｆｏｏｄ ｏｎ ｔｈｅ Ｔｏｌｅｒａｂｌｅ Ｕｐｐｅｒ Ｉｎｔａｋｅ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｉｄ ａｎｄ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ」）、カナダでは５００ｍｇ、日本では５ｍｇ／ｋｇ（厚生労働省発行「Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ Ｄｉｅｔａｒｙ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｉｎｔａｋｅｓ ｆｏｒ Ｊａｐａｎｅｓｅ」）と指定されている。したがって、ＮＡＭを比較的低用量域、特に１日１００～５００ｍｇで使用することが現実的であるに過ぎない。ＮＡＭは、１日当たり９０ｍｇ未満の用量では、ＮＡＤ＋を高める効果がないことを留意することも重要である。［２６］９００ｍｇを超えると、調整上の課題が生じる。したがって、低用量域でそのＮＡＤ＋を高める能力を最大限に発揮させることが好ましい。
【0007】
国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１８８９号（公開第ＷＯ２０１９／２１７９３５号）に開示されているように、ＮＡＤ＋代謝物の薬力学及び組織分布を決定するための出願人の先行前臨床動物研究のデータが構築されており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、出願人は、ＮＡＭのＮＡＤを高める能力を増幅し、その潜在的な側面を低減する、ＮＡＭとＤリボースの新規組み合わせを開発した。ＮＡＭとＤリボースのこの新規組み合わせは、Ｂｉｏｅｎｅｒｇｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，１３８４０ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓｔｒｅｅｔ ＮＥ，Ｈａｍ Ｌａｋｅ，ＭＮ ＵＳＡ５５３０４から入手可能な商標ＲｉａＧｅｖ（登録商標）で流通している。
【0008】
本明細書に開示されているように、出願人は、３５～６５歳の健康な成人での、ＮＡＤ＋メタボロームと多様な健康関連パラメータの評価を介してＲｉａＧｅｖの有効性と安全性を調査した、無作為化、三重盲検、比較対照、クロスオーバーパイロット試験でＲｉａＧｅｖ製品を用いて臨床試験を実施した。臨床試験では、ＲｉａＧｅｖ製品を補充すると、対象のＮＡＤ＋メタボロームが増加し、健康で活動的な中年期のヒト対象の徹底的な有酸素運動によって引き起こされる酸化還元不均衡を予防するのに安全かつ効果的であることが確認された。
【図面の簡単な説明】
【0009】
【図1】臨床試験の図である。
【図2】スクリーニングされた参加者の数、スクリーニングに失敗した数とその理由、ランダム化された参加者の数、参加者のグループ分けをまとめたチャートである。
【図3】比較対照－ＩＰグループ及びＩＰ－比較対照グループの参加者の臨床アセスメントの平均値及び中央値の表である。
【図4A】比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループのＮＡＤ＋主要転帰のグラフである。
【図4B】比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループのＮＡＤＰ＋主要転帰のグラフである。
【図4C】比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループの経時的なＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋レベル変化のグラフである。
【図5】比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループの総血清ＡＴＰ及びＡＤＰのグラフである。
【図6】比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループの総血清グルタチオンのグラフである。
【図7】比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループの唾液コルチゾールのグラフである。
【図8A】ＲｉａＧｅｖグループの８日目対１日目のＯＧＴＴ血中グルコースのグラフである。
【図8B】ＲｉａＧｅｖグループの８日目対１日目のＯＧＴＴインスリンのグラフである。
【図8C】比較対照グループの８日目対１日目のＯＧＴＴ血中グルコースのグラフである。
【図8D】比較対照グループの８日目対１日目のＯＧＴＴインスリンのグラフである。
【図9A】１日目対８日目の運動前後の比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループにおけるＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋変化のグラフである。
【図9B】１日目対８日目の運動前後の比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループにおけるＧＳＨ／ＧＳＳＧ変化のグラフである。
【図10A】１日目～８日目までの比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループのＣＩＳ身体的疲労のグラフである。
【図10B】１日目～８日目までの比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループのＣＩＳ濃度のグラフである。
【図10C】１日目～８日目までの比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループのＣＩＳモチベーションのグラフである。
【図10D】１日目～８日目までの比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループのＣＩＳ総スコアのグラフである。
【0010】
説明
３５～６５歳の健康な成人において、ニコチン酸アミド（ＮＡＭ）及び（ＲｉａＧｅｖ（登録商標）の商標で販売されている）Ｄリボース組成物の有効性と安全性を、ＮＡＤ＋メタボローム及び健康関連パラメータの評価を介して、無作為化された三重盲検の比較対照管理交差研究で調査した。この試験は、ＩｎｔｅｇＲｅｖｉｅｗ，Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ（プロトコルコード１９ＲＮＨＢ（１９１８））により承認され、研究は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに識別子ＮＣＴ０４４８３０１１で登録されている。［３３］
３５～６５歳の健康な成人において、ニコチン酸アミド（ＮＡＭ）及び（ＲｉａＧｅｖ（登録商標）の商標で販売されている）Ｄリボース組成物の有効性と安全性を、ＮＡＤ＋メタボローム及び健康関連パラメータの評価を介して、無作為化された三重盲検の比較対照管理交差研究で調査した。この試験は、ＩｎｔｅｇＲｅｖｉｅｗ，Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ（プロトコルコード１９ＲＮＨＢ（１９１８））により承認され、研究は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖに識別子ＮＣＴ０４４８３０１１で登録されている。［３３］
【0011】
試験対象に中年期を選択したのは、この時期に健康的な老化に直接影響する健康問題が多く発生するためである。また、人生の中で最もストレスの負担が大きい時期でもある。酸化ストレスは、多くの慢性疾患についての既知の要因であり、健康的な老化に有害である。［２９，３０］老化を伴う最も一般的な慢性疾患の２つは、肥満及び糖尿病である。２０１６年、世界保健機関（ＷＨＯ）は、約１６０万人の死亡が糖尿病に起因していると報告した。これらの個人の半数は、７０歳までに高血中グルコースを有していた（３）。したがって、中年期に血中グルコース及び酸化ストレスを積極的に制御することが重要である。したがって、ストレスパラメータ及び血中グルコースは、臨床試験のＮＡＤ＋メタボロームの主要転帰に続く二次転帰である。
【0012】
対象集団
この研究の対象は、３５歳～６５歳の健康で活動的な男性と女性であった。対象の主要な選定基準には、以下のものが含まれた。１８．５～２９．９ｋｇ／ｍ２の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する対象、女性対象は、出産しておらず、対象は、検査結果、病歴、身体検査、及び心電図により健康であり、対象は、無作為化の１週間前及び研究中はトリプトファン、ビタミンＢ３又はその誘導体（ナイアシン、ニコチン酸、ナイアシンアミド）の補充を避けることに同意しており、対象は、最大及び最大下の運動試験を完了する能力を有しており、対象は、研究中、現在の食事、活動レベル、及び睡眠サイクルを維持することに同意しており、対象は、自発的、書面、情報提供による同意を得て、全ての研究手順に従うことに同意している。本研究では、疾患又は炎症性状態を有する対象を除外した。詳細な選定基準及び除外基準は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別子ＮＣＴ０４４８３０１１の下に列挙されている。［３３］
この研究の対象は、３５歳～６５歳の健康で活動的な男性と女性であった。対象の主要な選定基準には、以下のものが含まれた。１８．５～２９．９ｋｇ／ｍ２の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する対象、女性対象は、出産しておらず、対象は、検査結果、病歴、身体検査、及び心電図により健康であり、対象は、無作為化の１週間前及び研究中はトリプトファン、ビタミンＢ３又はその誘導体（ナイアシン、ニコチン酸、ナイアシンアミド）の補充を避けることに同意しており、対象は、最大及び最大下の運動試験を完了する能力を有しており、対象は、研究中、現在の食事、活動レベル、及び睡眠サイクルを維持することに同意しており、対象は、自発的、書面、情報提供による同意を得て、全ての研究手順に従うことに同意している。本研究では、疾患又は炎症性状態を有する対象を除外した。詳細な選定基準及び除外基準は、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖの識別子ＮＣＴ０４４８３０１１の下に列挙されている。［３３］
【0013】
治験薬と比較対照
治験薬（ＩＰ）であるＲｉａＧｅｖ（登録商標）には、１２８０ｍｇのＤリボース、２４０ｍｇのニコチンアミド、及び４８０ｍｇのパーム油が３つのカプセルに包含されていた。Ｄリボースとニコチンアミドは有効成分であり、パーム油は賦形剤である。ＲｉａＧｅｖのバッチ番号は、Ｓ０７７６３１３であった。
比較対照は、１２８０ｍｇのデキストロースと４８０ｍｇのパーム油を含み、ＩＰと同じサイズと色の３つのカプセルに充填されていた。デキストロースは、ＩＰ中のＤリボースのカロリーを一致させるために使用される。比較対照のバッチ番号は、ＳＩ１２６３１４であった。ＩＰ及び比較対照の両方は、Ｂｉｏｅｎｅｒｇｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，１３８４０ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓｔｒｅｅｔ ＮＥ，Ｈａｍ Ｌａｋｅ，ＭＮ ＵＳＡ ５５３０４によって提供された。
治験薬（ＩＰ）であるＲｉａＧｅｖ（登録商標）には、１２８０ｍｇのＤリボース、２４０ｍｇのニコチンアミド、及び４８０ｍｇのパーム油が３つのカプセルに包含されていた。Ｄリボースとニコチンアミドは有効成分であり、パーム油は賦形剤である。ＲｉａＧｅｖのバッチ番号は、Ｓ０７７６３１３であった。
比較対照は、１２８０ｍｇのデキストロースと４８０ｍｇのパーム油を含み、ＩＰと同じサイズと色の３つのカプセルに充填されていた。デキストロースは、ＩＰ中のＤリボースのカロリーを一致させるために使用される。比較対照のバッチ番号は、ＳＩ１２６３１４であった。ＩＰ及び比較対照の両方は、Ｂｉｏｅｎｅｒｇｙ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，１３８４０ Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｓｔｒｅｅｔ ＮＥ，Ｈａｍ Ｌａｋｅ，ＭＮ ＵＳＡ ５５３０４によって提供された。
【0014】
スクリーニング及びグループへの参加者の割り当て
図１及び図２を参照して、３５～６５歳の合計５０人の健康な男女を、臨床試験の潜在的参加者としてスクリーニングした。全ての潜在的参加者は、イニシャルと生年月日で識別され、各々、最初のスクリーニング来院（来院１）において参加者番号が割り当てられた。スクリーニングされた５０人の個人のうち、１８人の個人が全ての選定基準を満たし、いずれの除外基準も満たさないとして認定された。１８人の適格個人が研究のために募集された。来院２（ベースライン）では、１８人の個人（以下、参加者と称する）の各々に、盲検化された研究者によって無作為化された番号が割り当てられた。無作為化された参加者番号は、無作為化されたリストジェネレータを介して生成された。
その後、１８人の参加者は、それぞれ、年齢、性別、体重及び身長などの人口統計学的及び身体的情報に基づいて、「ＩＰから比較対照グループ」、「比較対照からＩＰグループ」と称される、各９人の参加者の２つのマッチンググループに無作為に割り当てられた。各グループのＢＭＩ、心拍数、及びヘモグロビンＡｌｃも統計学的に異なっていなかった。
図１及び図２を参照して、３５～６５歳の合計５０人の健康な男女を、臨床試験の潜在的参加者としてスクリーニングした。全ての潜在的参加者は、イニシャルと生年月日で識別され、各々、最初のスクリーニング来院（来院１）において参加者番号が割り当てられた。スクリーニングされた５０人の個人のうち、１８人の個人が全ての選定基準を満たし、いずれの除外基準も満たさないとして認定された。１８人の適格個人が研究のために募集された。来院２（ベースライン）では、１８人の個人（以下、参加者と称する）の各々に、盲検化された研究者によって無作為化された番号が割り当てられた。無作為化された参加者番号は、無作為化されたリストジェネレータを介して生成された。
その後、１８人の参加者は、それぞれ、年齢、性別、体重及び身長などの人口統計学的及び身体的情報に基づいて、「ＩＰから比較対照グループ」、「比較対照からＩＰグループ」と称される、各９人の参加者の２つのマッチンググループに無作為に割り当てられた。各グループのＢＭＩ、心拍数、及びヘモグロビンＡｌｃも統計学的に異なっていなかった。
【0015】
投与
全ての参加者は、朝に１回かつ夕方に１回、毎日カプセルを２回服用するように指示された。各用量は３カプセルであり、１回は朝食の直前に、もう１回は夕食の直前に投与された。両方の補充期間において、１日目には夕方の用量のみが投与され、８日目には朝の用量のみが投与された。参加者は、カプセルの全ての未使用及び開封したパッケージを保存し、コンプライアンス判定のためにそれらを返却するように指示された。投与を逃した場合、参加者は、就寝時を除き、同じ日のうちにいつでも逃した用量を摂取するように指示された。参加者は、毎日２回用量を超えないようにアドバイスされた。
全ての参加者は、朝に１回かつ夕方に１回、毎日カプセルを２回服用するように指示された。各用量は３カプセルであり、１回は朝食の直前に、もう１回は夕食の直前に投与された。両方の補充期間において、１日目には夕方の用量のみが投与され、８日目には朝の用量のみが投与された。参加者は、カプセルの全ての未使用及び開封したパッケージを保存し、コンプライアンス判定のためにそれらを返却するように指示された。投与を逃した場合、参加者は、就寝時を除き、同じ日のうちにいつでも逃した用量を摂取するように指示された。参加者は、毎日２回用量を超えないようにアドバイスされた。
【0016】
各補充期間中、１つのグループは１日２回のＩＰカプセル用量を受け取り、他のグループは１日２回の比較対照カプセル用量を受け取った。第１の
補充期間後、全ての参加者は７日間洗浄され、その後、もう一方の製品のカプセルを摂取するよう交代した。明確にするために、ＩＰから比較対照グループの参加者は、研究の補充期間１（すなわち、１日目～８日目の第１のセット）中にＩＰカプセルを最初に投与される。７日間の洗浄期間の後、ＩＰから比較対照グループは、次いで、研究の補充期間２（すなわち、１日目～８日目の第２のセット）中に比較対照カプセルを投与される。逆に、比較対照からＩＰグループの参加者は、研究の補充期間１（すなわち、１日目～８日目の第１のセット）中に比較対照カプセルを最初に投与される。７日間の洗浄期間の後、比較対照からＩＰグループは、研究の補充期間２（すなわち、１日目～８日目の第２のセット）中にＩＰカプセルを投与される。
補充期間後、全ての参加者は７日間洗浄され、その後、もう一方の製品のカプセルを摂取するよう交代した。明確にするために、ＩＰから比較対照グループの参加者は、研究の補充期間１（すなわち、１日目～８日目の第１のセット）中にＩＰカプセルを最初に投与される。７日間の洗浄期間の後、ＩＰから比較対照グループは、次いで、研究の補充期間２（すなわち、１日目～８日目の第２のセット）中に比較対照カプセルを投与される。逆に、比較対照からＩＰグループの参加者は、研究の補充期間１（すなわち、１日目～８日目の第１のセット）中に比較対照カプセルを最初に投与される。７日間の洗浄期間の後、比較対照からＩＰグループは、研究の補充期間２（すなわち、１日目～８日目の第２のセット）中にＩＰカプセルを投与される。
【0017】
盲検
臨床試験は、Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮによって実施された三重盲検試験であった。ＩＰ及び比較対照は、ＩＣＨ－ＧＣＰガイドライン及び適用できる現地の規制ガイドラインの要件に従って各々ラベル付けされた、同一のパッケージに密封された。いかなる試験アセスメントにも関与していないＰｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈにおける非盲検担当者が、ＩＰパッケージ及び比較対照パッケージのラベル付けを行った。無作為化スケジュールを作り、無作為化の順序を示すＰｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈの治験担当者に提供した。治験責任医師及び他の現場要員、並びに参加者を含む全てのＰｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ治験担当者は、ＩＰ及び比較対照に関して盲検化されていた。
臨床試験は、Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮによって実施された三重盲検試験であった。ＩＰ及び比較対照は、ＩＣＨ－ＧＣＰガイドライン及び適用できる現地の規制ガイドラインの要件に従って各々ラベル付けされた、同一のパッケージに密封された。いかなる試験アセスメントにも関与していないＰｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈにおける非盲検担当者が、ＩＰパッケージ及び比較対照パッケージのラベル付けを行った。無作為化スケジュールを作り、無作為化の順序を示すＰｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈの治験担当者に提供した。治験責任医師及び他の現場要員、並びに参加者を含む全てのＰｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ治験担当者は、ＩＰ及び比較対照に関して盲検化されていた。
【0018】
臨床アセスメント、採血及び分析
Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈは、標準的な手順を使用して、参加者の身長、体重、血圧、及び心拍数を測定した。出産能力のある参加者に対して、Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈは、来院１及び来院２で尿妊娠検査（Ｈｅｎｒｙ Ｓｃｈｅｉｎ Ｏｎｅ Ｓｔｅｐ＋）を実施した。ＩＰ－比較対照グループ及び比較対照－ＩＰグループの各々について、参加者の平均及び中央値測定パラメータ及び臨床アセスメントの表を図３に示す。
Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈは、標準的な手順を使用して、参加者の身長、体重、血圧、及び心拍数を測定した。出産能力のある参加者に対して、Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈは、来院１及び来院２で尿妊娠検査（Ｈｅｎｒｙ Ｓｃｈｅｉｎ Ｏｎｅ Ｓｔｅｐ＋）を実施した。ＩＰ－比較対照グループ及び比較対照－ＩＰグループの各々について、参加者の平均及び中央値測定パラメータ及び臨床アセスメントの表を図３に示す。
【0019】
Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈは、来院１～来院９において各参加者の血液サンプルを収集し、以下の手順を使用して分析を行った。１）全血採取にはヘパリン血漿管を使用し（ＢＤ ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ，ｓｏｄｉｕｍ ｈｅｐａｒｉｎ ９５ ＵＳＰ Ｕｎｉｔｓ，ＲＥＦ ３６７８７８）、２）採血し、チューブを５～６回反転させて静かに混合し、氷上４℃で２．０ｍＬ予冷エッペンドルフチューブ（下記カタログ番号参照）を使用して、（正確に測定した）４００ｕＬの血液のアリコートを素早く作成し、３）直ちに、アリコートをドライアイスバケツを使用して凍結し、次いで－８０℃のフリーザに移し、４）凍結したアリコートをドライアイスでＮｏｒｔｈｗｅｓｔ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡに輸送し、補酵素を分析した。輸送箱には十分なドライアイスを入れ、サンプルが受け取られるまで凍った状態のままであることを確実にした。
【0020】
全血球数（差異を伴うＷＢＣ数、ＲＢＣ数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、ＲＢＣ指数（ＭＣＶ、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、ＲＤＷ））、肝機能（ＡＳＴ、ＡＬＴ、ビリルビン）、及び腎機能検査血液検査（クレアチニン、ｅＧＦＲ、電解質）の安全性エンドポイントは、標準化された手順を使用して、ＨＣＭＣ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌａｂ、ＵＳＡによる来院１（スクリーニング）、来院５、来院６、及び来院９で採取された血液から分析された。来院２、来院５、来院６、及び来院９では、標準化された手順を使用して、ＨＣＭＣ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｌａｂによっても、グルコース及びインスリンを分析した。
【0021】
Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒは、来院２、来院５、来院６、及び来院９において、確立されたＮＭＲ方法論［３１］を使用して、グルタチオン（ＧＳＨ）、グルタチオンジスルフィド（ＧＳＳＧ）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、及びアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）を分析した。来院２～来院９において、確立されたＮＭＲ方法論［３１］を使用して、また、Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｉｃｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＣｅｎｔｅｒによってＮＡＤ＋、ＮＡＤＰ＋、及びＮＡＤＰＨを分析した。
【0022】
ＣＩＳアンケート
本研究では、標準的なＣｈｅｃｋｌｉｓｔ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ（ＣＩＳ）アンケートを使用した。ＣＩＳアンケートには、主観的な疲労体験、集中力の低下、モチベーションの低下及び身体活動レベルの低下を測定する７段階でスコアリングされた２０の質問が包含されている。［３２］質問と採点方法は参考文献に従う。ＣＩＳアンケートは、来院２～来院８でＰｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈによって参加者に実施された。
本研究では、標準的なＣｈｅｃｋｌｉｓｔ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ（ＣＩＳ）アンケートを使用した。ＣＩＳアンケートには、主観的な疲労体験、集中力の低下、モチベーションの低下及び身体活動レベルの低下を測定する７段階でスコアリングされた２０の質問が包含されている。［３２］質問と採点方法は参考文献に従う。ＣＩＳアンケートは、来院２～来院８でＰｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈによって参加者に実施された。
【0023】
唾液の採取
参加者は、Ｓａｌｉｖｅｔｔｅ採取デバイスを使用して唾液コルチゾールサンプルを採取した。唾液サンプルは、スクリーニング（来院１）を除いて、覚醒から１５分以内に、かつ全ての来院の朝、食事前に採取した。適切な採取を確実にするために、参加者はＰｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈから指示が提供された。
参加者は、Ｓａｌｉｖｅｔｔｅ採取デバイスを使用して唾液コルチゾールサンプルを採取した。唾液サンプルは、スクリーニング（来院１）を除いて、覚醒から１５分以内に、かつ全ての来院の朝、食事前に採取した。適切な採取を確実にするために、参加者はＰｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈから指示が提供された。
【0024】
トレッドミル運動データ収集
参加者の最大心拍数を判定するために、各参加者の最初のスクリーニング（来院１）において、Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈは、ランプ式のＢｒｕｃｅプロトコルに従って、傾斜トレッドミル試験を実施した。参加者は、参加者が意志的に疲労するまで、段階を進め続けた。試験を通して、参加者の心拍数を監視し、胸部ストラップ心拍数モニタで記録した。試験の良好な競合は、年齢予測最大心拍数（２２０－年齢）の８５％以上を達成したことである。
参加者の最大心拍数を判定するために、各参加者の最初のスクリーニング（来院１）において、Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈは、ランプ式のＢｒｕｃｅプロトコルに従って、傾斜トレッドミル試験を実施した。参加者は、参加者が意志的に疲労するまで、段階を進め続けた。試験を通して、参加者の心拍数を監視し、胸部ストラップ心拍数モニタで記録した。試験の良好な競合は、年齢予測最大心拍数（２２０－年齢）の８５％以上を達成したことである。
【0025】
各参加者は、来院２（期間１、１日目）、来院５（期間１、８日目）、来院６（期間２、１日目）、及び来院９（期間２、８日目）で追加のトレッドミル運動を行った。トレッドミルの運動の当日、参加者は最初にゆっくりと歩くペースで５分間トレッドミルでウォームアップするように指示された。参加者の準備ができたら、速度を参加者の最大ＨＲの６０％に上昇させ、５％の傾斜をつけ、トレッドミル上を３０分間、又は疲労するまで歩くように指示した。
【0026】
食品の記録
参加者は、研究中の食品摂取量を記録するように求められた。参加者の食品記録は、Ｎｕｔｒｉｔｉｃｓソフトウェア（Ｎｕｔｒｉｔｉｃｓ，２０１９）を使用して、研究全体を通して１日のカロリー、マクロ栄養素及びミクロ栄養素の摂取量を計算し、分析した。食品の記録は、参加者の来院の各々において、Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈの訓練を受けたスタッフによって再検討された。参加者は、Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈのスタッフからカウンセリングを受け、必要に応じて食事の提案を受けた。全ての参加者には、食品の記録を完成させる方法についての指示が提供された。
参加者は、研究中の食品摂取量を記録するように求められた。参加者の食品記録は、Ｎｕｔｒｉｔｉｃｓソフトウェア（Ｎｕｔｒｉｔｉｃｓ，２０１９）を使用して、研究全体を通して１日のカロリー、マクロ栄養素及びミクロ栄養素の摂取量を計算し、分析した。食品の記録は、参加者の来院の各々において、Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈの訓練を受けたスタッフによって再検討された。参加者は、Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈのスタッフからカウンセリングを受け、必要に応じて食事の提案を受けた。全ての参加者には、食品の記録を完成させる方法についての指示が提供された。
【0027】
コンプライアンス
各参加者の研究手順に対するコンプライアンスは、各来院時のコンプライアンスレポートの関連セクションにＰｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈスタッフによって記録された。ＩＰ及び比較対照の投与に対する各参加者のコンプライアンスは、各来院時に返却された未使用のＩＰ及び比較対照カプセルをカウントすることによってアセスメントされた。コンプライアンスは、服用した投与単位数を、服用したと予想される投与単位数に１００を乗じた数で割った値で計算した。
各参加者の研究手順に対するコンプライアンスは、各来院時のコンプライアンスレポートの関連セクションにＰｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈスタッフによって記録された。ＩＰ及び比較対照の投与に対する各参加者のコンプライアンスは、各来院時に返却された未使用のＩＰ及び比較対照カプセルをカウントすることによってアセスメントされた。コンプライアンスは、服用した投与単位数を、服用したと予想される投与単位数に１００を乗じた数で割った値で計算した。
【0028】
有害事象の記録
研究中、各参加者は有害事象（ＡＥ）を日記に記録した。各来院において、参加者は次のことを尋ねられた。「最後にお会いしてから、何か困難又は問題を経験しましたか？」参加者が指摘したＡＥは、研究記録に記録され、説明、期間、強度、頻度、及び転帰に従って分類された。Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈの治験責任医師は、ＡＥをアセスメントし、因果関係を決定した。
研究中、各参加者は有害事象（ＡＥ）を日記に記録した。各来院において、参加者は次のことを尋ねられた。「最後にお会いしてから、何か困難又は問題を経験しましたか？」参加者が指摘したＡＥは、研究記録に記録され、説明、期間、強度、頻度、及び転帰に従って分類された。Ｐｒｉｓｍ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈの治験責任医師は、ＡＥをアセスメントし、因果関係を決定した。
【0029】
統計分析
この研究のために次の分析集団を定義した：治療意図（ＩＴＴ）集団及びパープロトコル（ＰＰ）集団。ＩＴＴ集団は、いずれかの製品を受け取り、無作為化後の有効性情報が入手可能であった全ての参加者からなる。ＩＴＴ集団は、対象が無作為化された治療法に従って、全ての有効性情報を提示するために使用された。ＰＰ集団は、ＩＰ及び比較対照の用量の少なくとも８０％を摂取し、重大なプロトコル違反がなく、主要変数の測定に関連する全ての研究来院及び手順を完了した全ての参加者からなっていた。
この研究のために次の分析集団を定義した：治療意図（ＩＴＴ）集団及びパープロトコル（ＰＰ）集団。ＩＴＴ集団は、いずれかの製品を受け取り、無作為化後の有効性情報が入手可能であった全ての参加者からなる。ＩＴＴ集団は、対象が無作為化された治療法に従って、全ての有効性情報を提示するために使用された。ＰＰ集団は、ＩＰ及び比較対照の用量の少なくとも８０％を摂取し、重大なプロトコル違反がなく、主要変数の測定に関連する全ての研究来院及び手順を完了した全ての参加者からなっていた。
【0030】
カテゴリ変数については、カウントとパーセンテージを提示した。各パーセンテージの分母は、特に明記しない限り、研究グループ内の対象の数であった。グループ間の可能性のある差異は、必要に応じて、両側カイ２乗又はフィッシャー直接確率検定を使用してアセスメントした。
【0031】
区間変数の要約については、算術平均、標準偏差、中央値、及び最小最大範囲を小数点以下２桁まで提示した。これらは、その時点の分析に含められた参加者の数が添えられていた。スクリーニング／ベースライン来院時のグループ間の可能性のある差異を、ＡＮＯＶＡによってアセスメントした。各グループについて、研究時点間の各転帰の変化は、正規分布の場合は対応スチューデントのｔ検定、それ以外の場合はウィルコクソン符号順位検定を使用してアセスメントした。
【0032】
スクリーニング／ベースラインからの連続エンドポイントの変化を次のように計算した。
Ｔｉへの変化＝Ｔｉにおける値－Ｔスクリーニング／ベースラインにおける値
Ｔｉへの変化＝Ｔｉにおける値－Ｔスクリーニング／ベースラインにおける値
【0033】
主要転帰及び各二次転帰の変化は、正規分布又は対数正規分布の場合、反復測定混合モデル共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用してグループ間で比較された。各モデルは、固定効果としての研究グループ＊時間（研究来院）、共変量としての従属変数のベースライン値、及びランダム効果としての対象を含んでいた。グループ間のＰ値は、最終モデルから得られた。
【0034】
この研究において報告された発現前及び発現後の有害事象（ＡＥ）について、記述的分析が提供された。更に、研究製品に関連する可能性がある、又は関連する可能性があると分類された各ＡＥについて、転帰と研究製品との関係性が報告された。少なくとも１つのＡＥを有する参加者の数を、フィッシャー直接確率検定を使用して研究治療群間で比較した。バイタルサイン、血液学、及び臨床化学パラメータを、平均、標準偏差、中央値、及び最小最大範囲としてまとめた。スクリーニング／ベースラインからの変化を、対応ｔ検定を使用してアセスメントした。
【0035】
全ての仮説検定を、特に明記しない限り、５％（両側）有意水準で実施した。Ｐ値は、小数点以下３桁に四捨五入した。Ｐ値は、０．００１未満を＜０．００１と報告し、０．０５以下を統計的に有意とみなした。全ての分析は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｗｉｎｄｏｗｓ用のＲ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｐａｃｋａｇｅバージョン３．６．３（Ｒ Ｃｏｒｅ Ｔｅａｍ，２０２０）を使用して行った。
結果－主要転帰－ＮＡＤ＋メタボローム
結果－主要転帰－ＮＡＤ＋メタボローム
【0036】
この研究の主要転帰は、比較対照（「比較対照グループ」）を補完した場合と比較して、ＩＰ（「ＲｉａＧｅｖグループ」）を補完した後の、ＮＡＤ＋メタボローム、特にＮＡＤ＋レベルである。図４Ａに示すように、ＲｉａＧｅｖグループのＮＡＤ＋レベルは、補充後、ベースライン（１日目）にわたって着実に増加した。５日目に、ＲｉａＧｅｖグループのＮＡＤ＋濃度はベースラインよりも著しく高く、１０．４％の増加（ｐ＝０．０３４）であり、これも比較対照グループよりも著しく高い（ｐ＝０．０４４）。８日目に、ＮＡＤ＋レベルもベースラインよりも６．４％著しく増加する傾向もある（ｐ＝０．０７）。これと比較して、比較対照グループのＮＡＤ＋レベルは、期間中に著しく変化しなかった。
【0037】
ＮＡＤ＋レベルの軽度の増加と比較して、ＮＡＤＰ＋レベルが予想外に大幅に増加したことに気づいた（図４Ｂ）。３日目、５日目、８日目のＲｉａＧｅｖでは、ベースラインに比べてそれぞれ、１９．１％、２７．６％、及び１９．６％の著しいグループ内増加が記録された（ｐ≦０．００８）。ＲｉａＧｅｖグループのＮＡＤＰ＋濃度も、比較対照グループよりも大幅に高い（ｐ≦０．０４０）。
【0038】
図４Ｃを参照すると、３日目、５日目及び８日目に観察されたＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋濃度を組み合わせた場合、ＲｉａＧｅｖグループは、各日において比較対照グループよりも著しく高かった（ｐ≦０．０２９）。また、ＲｉａＧｅｖグループでは、３日目、５日目、８日目にそれぞれ、９．４％、１４．８％及び９．７％の著しいグループ内濃度上昇が報告された（ｐ≦０．０３２）。
【0039】
ＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋とは対照的に、ＮＡＤＰＨの濃度は、１日目において、比較対照を用いた運動後にＮＡＤＰＨの濃度がグループ内で著しく低下した（ｐ＝０．０３９）以外は、研究期間中は著しく変化しなかった。この研究では、出荷中に使用した防腐剤が、ＮＭＲ信号を破壊するため、ＮＡＤＨレベルを測定しなかった。全血１－メチルニコチンアミド（ＭｅＮＡＭ）及びニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＡＤ（Ｐ））は、血液サンプル中の検出限界を下回った。
【0040】
要約すると、ベースライン（１日目）及び比較対照グループと比較して、５日目のＲｉａＧｅｖグループの血中ＮＡＤ＋濃度は、ベースライン（ｐ＝０．０３４）及び比較対照グループ（ｐ＝０．０４４）よりも１０．４％高かった。５日目のＲｉａＧｅｖグループのＮＡＤＰ＋濃度は、ベースライン（ｐ＝０．００７）を２７．６％上回り、比較対照グループ（ｐ＝０．０３３）を上回った。５日目のＲｉａＧｅｖグループのＮＡＤ＋及びＮＡＤＰ＋濃度の組み合わせは、ベースライン（０．００４）に対して１５％、比較対照グループ（ｐ＝０．０１４）に対して１５％であった。
【0041】
結果－二次転帰
ＡＴＰは、エネルギーの普遍的な担体である。図５は、比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループの１日目～８日目までの血清ＡＴＰ及びＡＤＰレベルの合計を示す。総ＡＴＰ及びＡＤＰレベルは、その合計値がＮＭＲ分析においてＡＴＰ単体よりも正確に測定されるため、報告される。高エネルギーリン酸塩（ＡＴＰ及びＡＤＰ）の合計は、５日目においてＲｉａＧｅｖグループが比較対照グループよりも著しく多くなっている（７．３％高い、ｐ＝０．０２９）。
ＡＴＰは、エネルギーの普遍的な担体である。図５は、比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループの１日目～８日目までの血清ＡＴＰ及びＡＤＰレベルの合計を示す。総ＡＴＰ及びＡＤＰレベルは、その合計値がＮＭＲ分析においてＡＴＰ単体よりも正確に測定されるため、報告される。高エネルギーリン酸塩（ＡＴＰ及びＡＤＰ）の合計は、５日目においてＲｉａＧｅｖグループが比較対照グループよりも著しく多くなっている（７．３％高い、ｐ＝０．０２９）。
【0042】
グルタチオンは、体内で生成される循環型抗酸化物質である。還元型（ＧＳＨ）及び酸化型（ＧＳＳＧ）のグルタチオンの両方を、血液中で測定した。血液中の総血清グルタチオン（ＧＳＨ＋ＧＳＳＧ）濃度を、図６に提示する。ＲｉａＧｅｖの補充後、総グルタチオンに著しい増加があった。ＲｉａＧｅｖグループの３日目及び５日目の総グルタチオン濃度は、それぞれ、１０．２％及び１１．６％であり、１日目よりも高い（ｐ≦０．０１６）。比較対照グループでは、同期間中の総グルタチオン量に著しい変化はなかった。要約すると、５日目のＲｉａＧｅｖグループの総血清グルタチオンはベースライン（１日目）よりも１１％多く、比較対照グループを超えていた（ｐ＝０．００３）。
【0043】
覚醒唾液コルチゾールを図７に提示する。ＲｉａＧｅｖグループでは、コルチゾールレベルは補充の継続により１日目以降も着実に減少したが、比較対照グループでは研究期間中、コルチゾールレベルは変動していた。５日目及び８日目の覚醒唾液コルチゾールには著しいグループ間差があり、ＲｉａＧｅｖグループは比較対照グループより著しく低いレベルを示した（ｐ＜０．０４４）。
【0044】
食後経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施して、ＲｉａＧｅｖによる７日間の補充の前後の標準化された食事に対する血中グルコース及びインスリン応答を判定した。図８Ａ及び図８Ｂは、それぞれ、ＲｉａＧｅｖグループの、１日目（補充前）及び８日目（７日目補充後）の食後の血中グルコース及びインスリンレベルを示す。ＲｉａＧｅｖグループでは、８日目における全血中グルコース（上昇曲線下面積、ｉＡＵＣ）が、１日目に著しく減少した（６１％減少、ｐ＝０．０１３）。しかしながら、８日目のＯＧＴＴにおける総体的なインスリン（ｉＡＵＣ）は、１日目のものと著しい差はなかった（ｐ＝０．７９３）。他方、８日目のインスリンピークは、１日目よりも高かった（それぞれ、７４対６７ｍｃＵ／ｍＬ）が、グルコースピークは同じままであった（それぞれ、８日目対１日目において食後１５分で１１６対１１４ｍｇ／ｄＬ）。その結果、８日目におけるグルコース濃度は、１日目よりも急激に低下した。図８Ｃ及び図８Ｄは、それぞれ、比較対照グループの、１日目（補充前）及び８日目（７日目補充後）の食後の血中グルコース及びインスリンレベルを示す。比較対照グループの血中グルコース及びインスインプロファイルは、８日目及び１日目ではそれほど異なっていなかった。
【0045】
図９Ａ及び図９Ｂは、それぞれ、１日目～８日目までの運動の前後の比較対照グループ及びＲｉａＧｅｖグループのＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋及びＧＳＨ／ＧＳＳＧを示す。１日目（補充前）及び８日目（補充後）において、トレッドミル運動を、各参加者と共に行った。トレッドミルの傾斜と速度は、対象が最大６０％のＶＯ２最大に達するまで段階的に増加させ、対象は疲労するまでそのペースで続ける。運動直前と直後に血液を採取し、ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋及びＧＳＨ／ＧＳＳＧを含む酸化還元バランス、並びにエネルギーチャージＡＴＰ／ＡＭＰを分析した。変化は、運動後の測定値から運動前の測定値を差し引いたものとして定義される。ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋及びＧＳＨ／ＧＳＳＧ比は、特に比較対照グループにおいて、１日目に著しく低下し（ｐ＝０．００３、及びｐ＝０．０２２）、これは亜最大運動レジメンによる酸化還元障害を示している。この酸化還元の摂動は、ＲｉａＧｅｖを補充することで防止され、８日目における運動中も酸化還元比は保たれる。比較対照は、比較対照内のグルコースの機能性から予想される著しい酸化還元増加を引き起こさなかった。
【0046】
図９Ａに示すように、比較対照グループでは１日目の運動後にＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋比が著しく低下し（ｐ＝０．００４）、亜最大運動が対象の酸化還元バランスを著しく乱すことが示された。この酸化障害は、８日目に示されるように、７日間のＲｉａＧｅｖの補充によって防止され、ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋比は運動前後で比較的変化することはない。比較対照の補充により、ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ＋及びＧＳＨ／ＧＳＳＧの比がわずかに上昇したことに注目するのは興味深い。これは、比較対照内のグルコース成分（デキストロース）の機能性と一致する。
【0047】
Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ（ＣＩＳ）アンケートには、身体的疲労、精神的集中力、モチベーション、及び身体活動におけるサブスケールを有する２０の質問の標準セットが包含されている。［３１］ＣＩＳ総スコア（図１０Ｄ）は、身体的疲労（図１０Ａ）、集中力（図１０Ｂ）、モチベーション（図１０Ｃ）、及び身体活動（図示せず）を反映する４つのサブスケールを有する身体的及び精神的な疲れを表す。ＲｉａＧｅｖグループと比較対照グループの両方で、研究中の生活の質スコアの改善が示された。しかしながら、ＲｉａＧｅｖグループの改善は、全てのサブスケールで比較対照グループよりも一貫して大きかった。具体的には、３日目、５日目、及び８日目において、ＲｉａＧｅｖグループ対比較対照グループで、総ＣＩＳスコアは、それぞれ、２１．５％（ｐ＝０．０４）対１０．４％（ｐ＝０．０７）、１８．３％（ｐ＝０．０１４）対６．２％（ｐ＝０．０４９）、及び１２．７％（ｐ＝０．１５）対４．１％（ｐ＝０．３６１）改善された。しかしながら、両グループ間の差異は、著しいレベルに達しなかった（ｐ＝０．２２４）。
【0048】
サブスケールについて、身体的疲労（図１０Ａ）は、ベースラインに対して最大の改善を示し、グループ間で最大の差異を示した。３日目、５日目、及び８日目において、身体的疲労は、ＲｉａＧｅｖグループと比較対照グループとの間で、それぞれ、２４．３％（ｐ＝０．００３）対１３．６％（ｐ＝０．０４１）、２１．２％（ｐ＝０．００９）対１１．６％（ｐ＝０．０８）、１５．１％
（ｐ＝０．１３２）対７．４％（ｐ＝０．１７）と改善した。図１０Ｂを参照すると、ＲｉａＧｅｖグループでは、３日目、５日目、及び８日目において、それぞれ、２２．９％（ｐ＝０．０１４）、１９．８％（ｐ＝０．０１２）、１４．３％（ｐ＝０．１１８）と著しく濃度が改善されたが、比較対照グループでは、これらの日のいずれにおいても著しい改善はなかった。モチベーションについても同様の傾向があり（図１０Ｃ）、ＲｉａＧｅｖグループでは、３日目、５日目、及び８日目において、それぞれ、２０．４％（ｐ＝０．１３）、２２．２％（ｐ＝０．０１５）、１４％（ｐ＝０．１６３）改善したのに対し、比較対照グループでは統計的に著しく改善された。試験したサブスケールのうち、身体活動スケール（図示せず）は、試験期間中、ＲｉａＧｅｖグループ又は比較対照グループのいずれにおいても改善しなかった。これは、７日間のサプリメント期間は、行動の変化を見るには十分長くはないため、予想されることある。
（ｐ＝０．１３２）対７．４％（ｐ＝０．１７）と改善した。図１０Ｂを参照すると、ＲｉａＧｅｖグループでは、３日目、５日目、及び８日目において、それぞれ、２２．９％（ｐ＝０．０１４）、１９．８％（ｐ＝０．０１２）、１４．３％（ｐ＝０．１１８）と著しく濃度が改善されたが、比較対照グループでは、これらの日のいずれにおいても著しい改善はなかった。モチベーションについても同様の傾向があり（図１０Ｃ）、ＲｉａＧｅｖグループでは、３日目、５日目、及び８日目において、それぞれ、２０．４％（ｐ＝０．１３）、２２．２％（ｐ＝０．０１５）、１４％（ｐ＝０．１６３）改善したのに対し、比較対照グループでは統計的に著しく改善された。試験したサブスケールのうち、身体活動スケール（図示せず）は、試験期間中、ＲｉａＧｅｖグループ又は比較対照グループのいずれにおいても改善しなかった。これは、７日間のサプリメント期間は、行動の変化を見るには十分長くはないため、予想されることある。
【0049】
この研究の参加者の補充前後において、物理的測定、バイタルサイン、血液学、腎臓マーカ、又は電解質において臨床的に関連する変化は観察されなかった。全ての参加者は、両方の治療期間後に治験責任医師によって健康であるとみなされた。
【0050】
この研究では、１０名の参加者によって、合計１２件の発症後の有害事象（ＡＥ）が報告された。このうち、ＲｉａＧｅｖの服用中の７人から９件、比較対照の服用中の２人から３件が報告された。発生後のＡＥは、いずれも製品との関連性において「最も可能性が高い」と分類されたものはなかった。２つのＡＥ、すなわち衰弱及び食欲不振は、ＲｉａＧｅｖで「可能性がある」と分類され、比較対照で関節痛の１つと分類された。全てのＡＥは、研究終了時に解消された。治験責任医師は、試験の前後に全ての対象が健康であるとアセスメントした。
【0051】
観察
ＲｉａＧｅｖ（登録商標）は、ＮＡＤ＋の代わりにＮＡＤＰ＋を主に強化することが発見され（研究では２７％対１１％の増加）これは、ＮＡＤ＋を増強する前駆体の中では前例がない。ＮＡＤＰ＋は、ＮＡＤ＋よりも更に高度な製品であり、その生成には追加の高エネルギーのリン酸が必要である。したがって、ＮＡＤＰ＋の収量が多いということは、体のエネルギー状態が高いことを意味する。これは、循環血液中の高エネルギーリン酸塩（ＡＴＰ及びＡＤＰ）及びグルタチオンの増加と一致している。また、ＣＩＳアンケートで対象が報告した、疲労感の軽減、集中力の向上、モチベーションの向上とも一致する。
ＲｉａＧｅｖ（登録商標）は、ＮＡＤ＋の代わりにＮＡＤＰ＋を主に強化することが発見され（研究では２７％対１１％の増加）これは、ＮＡＤ＋を増強する前駆体の中では前例がない。ＮＡＤＰ＋は、ＮＡＤ＋よりも更に高度な製品であり、その生成には追加の高エネルギーのリン酸が必要である。したがって、ＮＡＤＰ＋の収量が多いということは、体のエネルギー状態が高いことを意味する。これは、循環血液中の高エネルギーリン酸塩（ＡＴＰ及びＡＤＰ）及びグルタチオンの増加と一致している。また、ＣＩＳアンケートで対象が報告した、疲労感の軽減、集中力の向上、モチベーションの向上とも一致する。
【0052】
ＲｉａＧｅｖの補充により、覚醒唾液中コルチゾールを介して、ストレスの生理的徴候が比較対照に比べて緩和されることが観察された。この所見を支持するものは、ＲｉａＧｅｖでの、主観的な疲労、集中力、モチベーション、及び総ＣＩＳスコアにおける最大で２４％超の著しい改善であった。
【0053】
ＲｉａＧｅｖは、３５～６５歳の健康な成人において安全で良好な耐容性であることが見出された。２つの軽微な有害事象（衰弱及び食欲）のみが観察された。特に、ＮＡＤ前駆体サプリメントの一般的な副作用である、報告された皮膚紅潮に関連する有害事象はなかった。また、臨床化学及び血液学に関連する変化は観察されなかった。
【0054】
なお、本研究でＲｉａＧｅｖを補充した血液サンプルからは、ＭｅＮＡＭ及びＮＡＡＤ（Ｐ）は検出されなかったことは注目に値する。ＭｅＮＡＭ及びＮＡＡＤ（Ｐ）は、ＮＲ及びＮＡＭサプリメントにおける非常に一般的な副産物である。［１２，３４］ＲｉａＧｅｖでのＤリボースとＮＡＭとの組み合わせは、明らかにＭｅＮＡＭ及びＮＡＡＤ（Ｐ）の形成を減少させた。これは、本研究で実証されたように、ＮＡＤ＋メタボロームの産生が強化され、潜在的に副作用が減少することと一致している。したがって、ＤリボースとＮＡＭを組み合わせることで、ＮＡＭをより高用量で安全かつ効果的に採用する方式が提供される。
【0055】
ヒトでの臨床試験は、中年期の健康な活動集団に焦点を当てた。以前の研究は、酸化ストレスが継続的な要因として考慮されていない、肥満者又は高齢者集団のいずれかを対象としていた。［１９，３４，３５］酸化ストレスは、疾患及び早期老化につながる一般的な要因であることが確実に立証されている。［２９、３０、３６］一部の動物研究では、ＮＲを含む他のＮＡＤ＋強化成分は、運動誘発性酸化ストレスから対象を保護しないことが示されている。それどころか、ＮＲを含むＮＡＤ＋強化成分は、ＮＡＤＰＨ及びグルタチオンを枯渇させることによって、酸化ストレスをより大きくすることに寄与する。［２１，２２］．より大きな酸化ストレスは、特に中年期の全ての活動的な人にとって日常生活の不可欠な部分であるため、これは潜在的に深刻である。この研究により、ＲｉａＧｅｖがエネルギー及びグルタチオンレベルを強化し、酸化傷害から対象を保護することが実証された。このことは、徹底的な有酸素運動中の酸化還元ホメオスタシスの保存、並びにＲｉａＧｅｖグループでの安定した、かつ低唾液コルチゾールの保存において、比較対照グループでのより高く、かつ変動する唾液コルチゾールと比較して明らかに実証されている。
【0056】
酸化ストレスは、日常的な活動によって誘発されるだけでなく、主にグルコース不耐性及びインスリン抵抗性につながる高血糖指数食事の摂取から、私たちが毎日消費するいくつかの食品及び飲料によっても誘発され得る。ＲｉａＧｅｖは、Ｄリボース単体のように食後の血中グルコースピークを急性的に下げることは見出されていない。［３７］それどころか、ＲｉａＧｅｖは、血流からのグルコースのクリアランスを強化し、グルコースのピークをより早く減少させるようにする。より重要なことは、インスリンの分泌量を増やすことなく、血中グルコースの全体的な低下を達成することである。これは、ＲｉａＧｅｖがインスリン感受性及びグルコース不耐症を改善することを示唆している。この結果は、ＲｉａＧｅｖグループの対象は、第一に高いヘモグロビン（ＨｂＡｌｃ）を有するため、特に重要である。ＨｂＡｌｃは、血液中の１日平均グルコースレベルを反映している。ＲｉａＧｅｖグループの平均ＨｂＡｌｃは５．５％で、米国の５０歳前後の人に典型的であり、健康な集団の上限値（＝５．７％）にも近い。この集団におけるＲｉａＧｅｖの補充による全体的な血中グルコースの著しい減少は、科学的並びに実用的な意味において特に重要である。
【0057】
成功したにもかかわらず、臨床試験には限界がある。明らかな制限の１つは、その期間が比較的短いことであった。これはＲｉａＧｅｖの最初の臨床試験であったため、期間が通常短い、出願人の前臨床動物試験に基づいて設計された。短い期間では、最後の臨床訪問、すなわち８日目は、活動量が多く、サンプリングが午後になり、１日目、３日目、及び５日目のサンプリング時間より大幅に遅れてしまった。このサンプリング時間の差は、８日目の測定値が３日目及び５日目の測定値の傾向に沿わず、ＮＡＤ＋メタボローム並びにＣＩＳアンケートからの測定値が予想より低くなった主な理由と考えられる。以前の研究では、ＮＡＤ＋メタボロームは概日リズムによって高度に調節されており、午後は典型的には、ＮＡＤ＋メタボロームのレベルが低いことが示されている。
【0058】
ＲｉａＧｅｖ及び比較対照グループ両方のＣＩＳスコアは、試験期間中の１日目以降に改善した。これは、対象が研究期間中に食物及び睡眠の日記をつける必要があり、食事と睡眠が規則正しくなり、ひいては全ての参加者の血中グルコース並びにＣＩＳスコアが改善されたことに起因する可能性がある。
【0059】
ＲｉａＧｅｖグループの血中グルコース及びインスリンレベルは、特に１日目のベースラインにおいて、比較対照グループの血中グルコース及びインスリンレベルよりも一貫して高い。これは、ＲｉａＧｅｖ－比較対照及び比較対照－ＲｉａＧｅｖの配列グループが、この態様において十分に一致していないことを反映している。グリコシル化
最初のＲｉａＧｅｖ－比較対照グループのヘモグロビン（ＨｂＡｌｃ）レベルは、比較対照－ＲｉａＧｅｖグループの５．２５％（ｐ＝０．１０８）に対して５．５０％であり、これは、最初にＲｉａＧｅｖグループの平均血中グルコースが、比較対照グループより７ｍｇ／ｄＬ超高くなる計算になる。７日間の補充後、ＲｉａＧｅｖグループの全体的な血中グルコースは有意に低下し（６１％、ｐ＝０．０１３）、８日目の全体的な血中グルコースは、２つのグループ間で本質的に同じであった。これは、ＲｉａＧｅｖが血中グルコースレベルを著しく改善することを強く示唆している。
最初のＲｉａＧｅｖ－比較対照グループのヘモグロビン（ＨｂＡｌｃ）レベルは、比較対照－ＲｉａＧｅｖグループの５．２５％（ｐ＝０．１０８）に対して５．５０％であり、これは、最初にＲｉａＧｅｖグループの平均血中グルコースが、比較対照グループより７ｍｇ／ｄＬ超高くなる計算になる。７日間の補充後、ＲｉａＧｅｖグループの全体的な血中グルコースは有意に低下し（６１％、ｐ＝０．０１３）、８日目の全体的な血中グルコースは、２つのグループ間で本質的に同じであった。これは、ＲｉａＧｅｖが血中グルコースレベルを著しく改善することを強く示唆している。
【0060】
ＲｉａＧｅｖの良好な安全性プロファイル、並びにＮＡＤ＋メタボローム及び血中グルコースのその強い改善から、今後の研究では、高齢者、耐糖能異常者、並びに糖尿病前症及び糖尿病を含むメタボリックシンドロームの複雑な側面に苦しむ人など、ＮＡＤ＋レベルの低下のリスクがある対象に集団を拡大すべきである。より一般的には、酸化ストレスに悩む人々がＲｉａＧｅｖの恩恵を受けるであろう。ＮＲやＮＭＮ［３８］に比べ、ＮＡＭは安価で、安全性についても長い歴史がある［１２］。ＲｉａＧｅｖのＤリボースとＮＡＭの組み合わせは、ＮＡＭの代謝を改善し、ヒトのパフォーマンスを向上させる場合があり［３９］、ＮＡＤ＋メタボロームを強化する新しいアプローチを提供することができる。他方では、ＲｉａＧｅｖの優れた安全性プロファイルは、Ｄリボースとニコチンアミドの組み合わせが、ヒトの利益のためにこのビタミンＢ３の使用と投与量を拡大する新しいアプローチを提供し得ることを示唆している。
【0061】
臨床試験で使用されたＲｉａＧｅｖは、有効量のニコチンアミド及びＤリボースを含有し、ニコチンアミドとＤリボースの比率は約１対５と最適化されており、上で識別した結果を達成したが、有効量のニコチンアミドとＤリボースを、Ｄリボースに対するニコチンアミドの幅広い比率と幅広い用量で使用すれば、ヒト対象においてＮＡＤレベルが上昇し、グルタチオンレベルも酸化還元不均衡を引き起こすことなく上昇すると予想されている。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、国際特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３１８８９号（公開第ＷＯ２０１９／２１７９３５号）に開示されているように、有効量のニコチンアミド及びＤリボースは、０．５：１０～１０：０．５のニコチンアミド対Ｄリボース比、又は１：５～５：１のニコチンアミド対Ｄリボース比を有し得、ニコチンアミドとＤリボースの有効量は、１日当たり２０ｍｇ～５４００ｍｇ、又は１日当たり１００ｍｇ～４０００ｍｇであり得る。
【0062】
結論
無作為化された三重盲検の比較対照管理された交差予備研究では、健康な成人におけるニコチン酸アミドとＤリボースの組み合わせ（ＲｉａＧｅｖ（登録商標））の有効性と安全性をアセスメントした。ＲｉａＧｅｖの補充により、循環血液中のＮＡＤ＋メタボローム、特にＮＡＤＰ＋レベルの濃度が効果的に増加した。また、血液中の高エネルギーのリン酸塩及びグルタチオンレベルが強化された。ＲｉａＧｅｖグループは、食後のグルコース耐性を著しく改善した。ＧＳＨ及びＮＡＤＰＨを含む、循環抗酸化物質も、ＲｉａＧｅｖで強化された。この側面は、激しい有酸素運動でより顕著であり、ＲｉａＧｅｖは、酸化ストレスによって乱された酸化還元恒常性を維持する。ストレスホルモンである覚醒コルチゾールも、ＲｉａＧｅｖグループでは比較対照グループよりも一貫して低かった。ＣＩＳアンケートアセスメントは、ＲｉａＧｅｖにより身体的疲労が減少し、集中力、モチベーション、並びに対象の全体的な健全性が改善されたことを示している。要約すると、ＲｉａＧｅｖは健康な成人では安全で良好な耐容性であることが判明し、その良好な安全性プロファイルは、Ｄリボースとニコチンアミドの組み合わせが広範な用途とヒトへの利益のためにこのビタミンＢ３の使用を拡大するのに役立ち得ることを示唆している。
無作為化された三重盲検の比較対照管理された交差予備研究では、健康な成人におけるニコチン酸アミドとＤリボースの組み合わせ（ＲｉａＧｅｖ（登録商標））の有効性と安全性をアセスメントした。ＲｉａＧｅｖの補充により、循環血液中のＮＡＤ＋メタボローム、特にＮＡＤＰ＋レベルの濃度が効果的に増加した。また、血液中の高エネルギーのリン酸塩及びグルタチオンレベルが強化された。ＲｉａＧｅｖグループは、食後のグルコース耐性を著しく改善した。ＧＳＨ及びＮＡＤＰＨを含む、循環抗酸化物質も、ＲｉａＧｅｖで強化された。この側面は、激しい有酸素運動でより顕著であり、ＲｉａＧｅｖは、酸化ストレスによって乱された酸化還元恒常性を維持する。ストレスホルモンである覚醒コルチゾールも、ＲｉａＧｅｖグループでは比較対照グループよりも一貫して低かった。ＣＩＳアンケートアセスメントは、ＲｉａＧｅｖにより身体的疲労が減少し、集中力、モチベーション、並びに対象の全体的な健全性が改善されたことを示している。要約すると、ＲｉａＧｅｖは健康な成人では安全で良好な耐容性であることが判明し、その良好な安全性プロファイルは、Ｄリボースとニコチンアミドの組み合わせが広範な用途とヒトへの利益のためにこのビタミンＢ３の使用を拡大するのに役立ち得ることを示唆している。
【0063】
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Ｓｔｏｄｋｉｌｄｅ－Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｈ．；Ｍｏｌｌｅｒ，Ｎ．；Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｃ．；Ｔｒｅｅｂａｋ，Ｊ．Ｔ．；Ｊｅｓｓｅｎ，Ｎ．２０１８．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｍｅｎ：ｓａｆｅｔｙ，ｉｎｓｕｌｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ ｌｉｐｉｄ－ｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ．１０８（２）：３４３３５３
１９．Ｌｉｕ Ｌ．，Ｓｕ Ｘ．，Ｑｕｉｎｎ Ｗ．Ｊ．３ｒｄ，Ｈｕｉ Ｓ．，Ｋｒｕｋｅｎｂｅｒｇ Ｋ．，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｄ．Ｗ．，Ｒｅｄｐａｔｈ Ｐ．，Ｚｈａｎ Ｌ．，Ｃｈｅｌｌａｐｐａ Ｋ．，Ｗｈｉｔｅ Ｅ．，Ｍｉｇａｕｄ Ｍ．，Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ Ｔ．Ｊ．，Ｂａｕｒ Ｊ．Ａ．，Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｊ．Ｄ．２０１８．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｏｆ Ｎａｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ－Ｂｒｅａｋｄｏｗｎ Ｆｌｕｘｅｓ ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２７（５）：１０６７－１０８０．
２０．Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｍ．Ｔ．Ｄ．，Ｊｏｎｅｓ Ｄ．Ｓ．，Ａｎｄｒｅｗｓ Ｇ．Ｐ．，Ｌｉ Ｓ．２０１９．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ，ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ（３）ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．Ｆｏｏｄ Ｎｕｔｒ Ｒｅｓ．６３．
２１．Ｋｏｕｒｔｚｉｄｉｓ Ｉ．Ａ．，Ｓｔｏｕｐａｓ Ａ．Ｔ．，Ｇｉｏｒｉｓ Ｉ Ｓ．，Ｖｅｓｋｏｕｋｉｓ Ａ．Ｓ．，Ｍａｒｇａｒｉｔｅｌｉｓ Ｎ．Ｖ．，Ｔｓａｎｔａｒｌｉｏｔｏｕ Ｍ．，Ｔａｉｔｚｏｇｌｏｕ Ｉ．，Ｖｒａｂａｓ Ｉ．Ｓ．，Ｐａｓｃｈａｌｉｓ Ｖ．，Ｋｙｐａｒｏｓ Ａ．，Ｎｉｋｏｌａｉｄｉｓ Ｍ．Ｇ．２０１６．Ｔｈｅ ｎａｄ＋ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ Ｉｎｔ Ｓｏｃ Ｓｐｏｒｔｓ Ｎｕｔｒ．１３：３２．
２２．Ｋｏｕｒｔｚｉｄｉｓ Ｉ．Ａ．，Ｄｏｌｏｐｉｋｏｕ Ｃ．Ｆ．，Ｔｓｉｆｔｓｉｓ Ａ．Ｎ．，Ｍａｒｇａｒｉｔｅｌｉｓ Ｎ．Ｖ．，Ｔｈｅｏｄｏｒｏｕ Ａ．Ａ．，Ｚｅｒｖｏｓ Ｉ．Ａ．，Ｔｓａｎｔａｒｌｉｏｔｏｕ Ｍ．Ｐ．，Ｖｅｓｋｏｕｋｉｓ Ａ．Ｓ．，Ｖｒａｂａｓ Ｉ．Ｓ．，Ｐａｓｃｈａｌｉｓ Ｖ．，Ｋｙｐａｒｏｓ Ａ．，Ｎｉｋｏｌａｉｄｉｓ Ｍ．Ｇ．２０１８．Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｒｅｄｏｘ ａｎｄ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｒａｔｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ．Ｅｘｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０３（１０）：１３５７－１３６６．
２３．Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ Ｇ．Ａ．，Ｓａｒｅｔｔ，Ｈ．Ｐ．，Ｒｅｇｉｓｔｅｒ Ｕ．Ｄ．，Ｇｉｂｂｅｎｓ Ｊ．１９５２．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｎｉａｃｉｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｉｎ ｍａｎ．Ｉ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｅｌｌａｇｒａ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｏｎ ｃｏｒｎ ｄｉｅｔｓ ｌｏｗ ｉｎ ｎｉａｃｉｎ ａｎｄ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．３１（６）：５３３５４２．
２４．Ｃｈｅｎ，Ａ．Ｃ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ａ．Ｊ．；Ｃｈｏｙ，Ｂ．；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｐｅｎａｓ，Ｐ．；Ｄａｌｚｉｅｌｌ，Ｒ．Ａ．；ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｃ．Ａ．；Ｓｃｏｌｙｅｒ，Ｒ．Ａ．；Ｄｈｉｌｌｏｎ，Ｈ．Ｍ．；Ｖａｒｄｙ，Ｊ．Ｌ．；Ｋｒｉｃｋｅｒ，Ａ．；Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅ，Ｇ．；Ｃｈｉｎｎｉａｈ，Ｎ．；Ｈａｌｌｉｄａｙ，Ｇ．Ｍ．；Ｄａｍｉａｎ，Ｄ．Ｌ．２０１５．Ａ ｐｈａｓｅ ３ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｆｏｒ Ｓｋｉｎ－Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７３（１７）：１６１８－１６２６．
２５．Ｂｏｇａｎ，Ｋ．Ｌ．；Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｃ．２００８．Ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ａｎｄ Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ：Ａ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＡＤ（＋）Ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ Ｖｉｔａｍｉｎｓ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｎｕｔｒ．
２８：１１５－１３０．
２６．Ｋｎｉｐ Ｍ．，Ｄｏｕｅｋ Ｉ．Ｆ．，Ｍｏｏｒｅ Ｗ．Ｐ．，Ｇｉｌｌｍｏｒ Ｈ．Ａ．，ＭｃＬｅａｎ Ａ．Ｅ．，Ｂｉｎｇｌｅｙ Ｐ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．２０００．Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ４３（１１）：１３３７－１３４５．
２７．Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ（ＮＣＨＳ）；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｓｕｒｖｅｙ Ｄａｔａ；Ｈｙａｔｔｓｖｉｌｌｅ，Ｍ．Ｄ．：Ｕ．Ｓ．
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗｎ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｈｓ／ｎｈａｎｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐｘ（２０１１－２０１６）．
２８．Ｗｉｎｔｅｒ Ｓ．Ｌ．，Ｂｏｙｅｒ Ｊ．Ｌ．１９７３．Ｈｅｐａｔｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｆｒｏｍ ｌａｒｇｅ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ３（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ）．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２８９（２２）：１１８０－１１８２．
２９．Ｓｏｙｓａｌ Ｐ．，Ｉｓｉｋ Ａ．Ｔ．，Ｃａｒｖａｌｈｏ Ａ．Ｆ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ Ｂ．Ｓ．，Ｓｏｌｍｉ Ｍ．，Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ Ｐ．，Ｖｅｒｏｎｅｓｅ Ｎ．，Ｓｔｕｂｂｓ Ｂ．２０１７．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｆｒａｉｌｔｙ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂｅｓｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ｍａｔｕｒｉｔａｓ．９９：６６－７２．
３０．Ｂｏｎｏｍｉｎｉ Ｆ．，Ｒｏｄｅｌｌａ Ｌ．Ｆ．，Ｒｅｚｚａｎｉ Ｒ．２０１５．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ
ｏｆ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ．Ａｇｉｎｇ Ｄｉｓ．６（２）：１０９－１２０．
３１．Ｎａｇａｎａ Ｇｏｗｄａ，Ｇ．Ａ．；Ａｂｅｌｌ，Ｌ．；Ｌｅｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｔｉａｎ．Ｒ．；Ｒａｆｔｅｒｙ，Ｄ．２０１６．Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｍａｊｏｒ Ｃｏｅｎｚｙｍｅｓ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｒｅｄｏｘ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｎｅｒｇｙ Ｕｓｉｎｇ ｅｘ Ｖｉｖｏ（１ ）Ｈ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ．Ａｎａｌ Ｃｈｅｍ．４７８８（９）：４８１７－４８２４．
３２．Ｖｅｒｃｏｕｌｅｎ，Ｊ．Ｈ．；Ｓｗａｎｉｎｋ，Ｃ．Ｍ．；Ｆｅｎｎｉｓ，Ｊ．Ｆ．；Ｇａｌａｍａ，Ｊ．Ｍ．；ｖａｎ ｄｅｒ Ｍｅｅｒ，Ｊ．Ｗ．；
Ｂｌｅｉｊｅｎｂｅｒｇ，Ｇ．１９９４．Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３８（５）：３８３－３９２．
３３．Ｔｈｉｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｉｓ ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ ａｔ ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ．ＮＣＴ ｎｕｍｂｅｒ ０４４８３０１１．
３４．Ａｉｒｈａｒｔ Ｓ．Ｅ．，Ｓｈｉｒｅｍａｎ Ｌ．Ｍ．，Ｒｉｓｌｅｒ Ｌ．Ｊ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｇ．Ｄ．，Ｎａｇａｎａ Ｇｏｗｄａ Ｇ．Ａ．，Ｒａｆｔｅｒｙ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．２０１２．Ａｎ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｎｏｎ－ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ（ＮＲ）ａｎｄ ｉｔｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ＮＡＤ＋ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．ＰｌｏＳ Ｏｎｅ．１２：ｅ０１８６４５９．
３５．Ｃｏｎｚｅ Ｄ．，Ｂｒｅｎｎｅｒ Ｃ．，Ｋｒｕｇｅｒ Ｃ．Ｌ．２０１９．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＩＡＧＥＮ（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）ｉｎ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ Ａｄｕｌｔｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ．９（１）：９７７２．
３６．Ｍａｓｓｕｄｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ．２０１２．Ａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｎａｄ（＋）ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅ．Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ．７：ｅ４２３５７．
３７．Ｓｅｉｆｅｒｔ，Ｊ．；Ｆｒｅｌｉｃｈ，Ａ．；Ｓｈｅｃｔｅｒｌｅ，Ｌ．；Ｓｔ Ｃｙｒ，Ｊ．２００８．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｄ－Ｒｉｂｏｓｅ ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ．Ｊ Ｉｎｔ Ｓｏｃ Ｓｐｏｒｔｓ Ｎｕｔ．１５（５）：１３
３８．Ｙｏｓｈｉｎｏ Ｊ．，Ｍｉｌｌｓ Ｋ．Ｆ．，Ｙｏｏｎ Ｍ．Ｊ．，Ｉｍａｉ Ｓ．２０１１．Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ａ ｋｅｙ ｎａｄ（＋）ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ，ｔｒｅａｔｓ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｉｅｔ－ａｎｄ ａｇｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．１４：５２８－５３６．
３９．Ｂｉｔｔｅｒｍａｎ ＫＪ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｒ．Ｍ．，Ｃｏｈｅｎ ＨＹ，Ｌａｔｏｒｒｅ－Ｅｓｔｅｖｅｓ Ｍ．，Ｓｉｎｃｌａｉｒ ＤＡ．２００２．
Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ａｇｉｎｇ ｂｙ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ，ａ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｙｅａｓｔ ｓｉｒ ２ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｓｉｒｔｌ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：４５０９９－４５１０７．
１．Ｈｏｕｔｋｏｏｐｅｒ ＲＨ．，Ｃａｎｔｏ Ｃ．，Ｗａｎｄｅｒｓ Ｒ．Ｊ．，Ａｕｗｅｒｘ Ｊ．２０１０．Ｔｈｅ ｓｅｃｒｅｔ ｌｉｆｅ ｏｆ ｎａｄ（＋）：ａｎ ｏｌｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｎｅｗ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ．３１：１９４－２２３．
２．Ｓａｔｏｈ Ａ．，Ｓｔｅｉｎ Ｌ．，Ｉｍａｉ Ｓ．２０１１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｓｉｒｔｕｉｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｇｉｎｇ，ａｎｄ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ ．Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０６：１２５－１６２
３．Ｉｍａｉ Ｓ．，Ｙｏｓｈｉｎｏ Ｊ．２０１３．Ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ＮＡＭＰＴ／ＮＡＤ／ＳＩＲＴ１ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ａｇｉｎｇ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ．１５（３）：２６－３３．
４．Ｎａｋａｈａｔａ Ｙ．，Ｓａｈａｒ Ｓ．，Ａｓｔａｒｉｔａ Ｇ．，Ｋａｌｕｚｏｖａ Ｍ．，Ｓａｓｓｏｎｅ－Ｃｏｒｓｉ Ｐ．，２００９．Ｃｉｒｃａｄｉａｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｄ＋ ｓａｌｖａｇｅ ｐａｔｈｗａｙ ｂｙ ｃｌｏｃｋ－ｓｉｒｔｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．３２４：６５４－６５７．
５．Ｅｖａｎｓ Ｃ．，Ｂｏｇａｎ Ｋ．Ｌ．，Ｓｏｎｇ Ｐ．，Ｂｕｒａｎｔ Ｃ．Ｆ．，Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｒ．Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，２０１０．Ｎａｄ＋ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎｓ ａｎｄ ｃａｌｏｒｉｅ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ．ＢＭＣ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．１０：２．
６．Ｂｅｌｅｎｋｙ Ｐ．，Ｂｏｇａｎ Ｋ．Ｌ．，Ｂｒｅｎｎｅｒ Ｃ．２００７．ＮＡＤ＋ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ．
Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｃｉ．３２：１２－１９．
７．Ｃａｎｔｏ Ｃ．，Ｈｏｕｔｋｏｏｐｅｒ Ｒ．Ｈ．，Ｐｉｒｉｎｅｎ Ｅ．，Ｙｏｕｎ Ｄ．Ｙ．，Ｏｏｓｔｅｒｖｅｅｒ Ｍ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．２０１２．Ｔｈｅ
ｎａｄ（＋）ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｈｉｇｈ－ｆａｔ ｄｉｅｔ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．１５：８３８－８４７．
８．Ｍｏｕｃｈｉｒｏｕｄ，Ｌ．；Ｈｏｕｔｋｏｏｐｅｒ，Ｒ．Ｈ．；Ａｕｗｅｒｘ，Ｊ．２０１３．ＮＡＤ（＋）ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：ａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．４８：３９７－４０８．
９．Ｎｉｋｉｆｏｒｏｖ Ａ．，Ｄｏｌｌｅ Ｃ．，Ｎｉｅｒｅ Ｍ．，Ｚｉｅｇｌｅｒ Ｍ．２０１１．Ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｄ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ：ｆｒｏｍ ｅｎｔｒｙ ｏｆ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｔｏ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｎａｄ ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８６：２１７６７－２１７７８．
１０．Ｒａｊｍａｎ Ｌ．，Ｃｈｗａｌｅｋ Ｋ．，Ｓｉｎｃｌａｉｒ Ｄ．Ａ．２０１８．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ＮＡＤ－ｂｏｏｓｔｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：ｔｈｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｅｖｉｄｅｎｃｅ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２７（３）：５２９－５４７．
１１．Ｓｔａｖｒｕｍ Ａ．Ｋ．，Ｈｅｉｌａｎｄ Ｉ．，Ｓｃｈｕｓｔｅｒ Ｓ．，Ｐｕｎｔｅｒｖｏｌｌ Ｐ．，Ｚｉｅｇｌｅｒ Ｍ．２０１３．Ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ｒｅａｄｉｌｙ ｓｃａｌａｂｌｅ ｕｓｉｎｇ ｔｉｓｓｕｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａｔａ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８８（４８）：３４５５５－３４５６６．
１２．Ｍａｃｋａｙ，Ｄ．；Ｈａｔｈｃｏｃｋ，Ｊ．；Ｇｕａｒｎｅｒｉ，Ｅ．２０１２．Ｎｉａｃｉｎ：ｃｈｅｍｉｃａｌ ｆｏｒｍｓ，ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ ｈｅａｌｔｈ ｅｆｆｅｃｔｓ，Ｎｕｔｒ Ｒｅｖ．７０：３５７－３６６．
１３．Ｉｍａｉ Ｓ．２００９．Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ｎａｍｐｔ）：Ａ ｌｉｎｋ ｂｅｔｗｅｅｎ ｎａｄ ｂｉｏｌｏｇｙ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．１５：２０－２８．
１４．Ｉｍａｉ Ｓ．，Ｙｏｓｈｉｎｏ Ｊ．２０１３．Ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ ＮＡＭＰＴ／ＮＡＤ／ＳＩＲＴ１ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ａｇｉｎｇ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｏｂｅｓ Ｍｅｔａｂ．１５（３）：２６－３３．
１５．Ａｍａｎ，Ｙ．；Ｑｉｕ，Ｙ．；Ｔａｏ，Ｊ．；Ｆａｎｇ，Ｅ．Ｆ．２０１８．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ｂｏｏｓｔｉｎｇ ＮＡＤ＋ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ Ａｇｉｎｇ．２：３０－３７．
１６．Ｄｅ Ｇｕｉａ Ｒ．Ｍ．，Ａｇｅｒｈｏｌｍ Ｍ．，Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｔ．Ｓ．，Ｃｏｎｓｉｔｔ Ｌ．Ａ．，Ｓｏｇａａｒｄ Ｄ．，Ｈｅｌｇｅ Ｊ．Ｗ．，Ｌａｒｓｅｎ Ｓ．，Ｂｒａｎｄａｕｅｒ Ｊ．，Ｈｏｕｍａｒｄ Ｊ．Ａ．，Ｔｒｅｅｂａｋ Ｊ．Ｔ．２０１９．Ａｅｒｏｂｉｃ ａｎｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｔｒａｉｎｉｎｇ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ａｇｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｎａｄ（＋）ｓａｌｖａｇｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｐ．７（１２）：ｅｌ４１３９．
１７．Ｔｒａｍｍｅｌｌ Ｓ．Ａ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ．Ｓ．，Ｗｅｉｄｅｍａｎｎ Ｂ．Ｊ．，Ｒｅｄｐａｔｈ Ｐ．，Ｊａｋｓｃｈ Ｆ．，Ｄｅｌｌｉｎｇｅｒ Ｒ．Ｗ．，Ｌｉ Ｚ．，Ａｂｅｌ Ｅ．Ｄ．，Ｍｉｇａｕｄ Ｍ．Ｅ．，Ｂｒｅｎｎｅｒ Ｃ．２０１６．Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｉｓ ｕｎｉｑｕｅｌｙ ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．７：１２９４８．
１８．Ｒａｔａｊｃｚａｋ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１６．Ｎｒｋｌ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎｄ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．７：１３１０３
１９．Ｄｏｌｌｅｒｕｐ，Ｏ．Ｌ．；Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｂ．；Ｓｖａｒｔ，Ｍ．；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ．Ｓ．；Ｓｕｌｅｋ，Ｋ．；Ｒｉｎｇｇａａｒｄ，Ｓ．；
Ｓｔｏｄｋｉｌｄｅ－Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ，Ｈ．；Ｍｏｌｌｅｒ，Ｎ．；Ｂｒｅｎｎｅｒ，Ｃ．；Ｔｒｅｅｂａｋ，Ｊ．Ｔ．；Ｊｅｓｓｅｎ，Ｎ．２０１８．Ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｉｎ ｏｂｅｓｅ ｍｅｎ：ｓａｆｅｔｙ，ｉｎｓｕｌｉｎ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，ａｎｄ ｌｉｐｉｄ－ｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔｓ ．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ．１０８（２）：３４３３５３
１９．Ｌｉｕ Ｌ．，Ｓｕ Ｘ．，Ｑｕｉｎｎ Ｗ．Ｊ．３ｒｄ，Ｈｕｉ Ｓ．，Ｋｒｕｋｅｎｂｅｒｇ Ｋ．，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｄ．Ｗ．，Ｒｅｄｐａｔｈ Ｐ．，Ｚｈａｎ Ｌ．，Ｃｈｅｌｌａｐｐａ Ｋ．，Ｗｈｉｔｅ Ｅ．，Ｍｉｇａｕｄ Ｍ．，Ｍｉｔｃｈｉｓｏｎ Ｔ．Ｊ．，Ｂａｕｒ Ｊ．Ａ．，Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ Ｊ．Ｄ．２０１８．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｏｆ Ｎａｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ－Ｂｒｅａｋｄｏｗｎ Ｆｌｕｘｅｓ ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２７（５）：１０６７－１０８０．
２０．Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｍ．Ｔ．Ｄ．，Ｊｏｎｅｓ Ｄ．Ｓ．，Ａｎｄｒｅｗｓ Ｇ．Ｐ．，Ｌｉ Ｓ．２０１９．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ，ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ（３）ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．Ｆｏｏｄ Ｎｕｔｒ Ｒｅｓ．６３．
２１．Ｋｏｕｒｔｚｉｄｉｓ Ｉ．Ａ．，Ｓｔｏｕｐａｓ Ａ．Ｔ．，Ｇｉｏｒｉｓ Ｉ Ｓ．，Ｖｅｓｋｏｕｋｉｓ Ａ．Ｓ．，Ｍａｒｇａｒｉｔｅｌｉｓ Ｎ．Ｖ．，Ｔｓａｎｔａｒｌｉｏｔｏｕ Ｍ．，Ｔａｉｔｚｏｇｌｏｕ Ｉ．，Ｖｒａｂａｓ Ｉ．Ｓ．，Ｐａｓｃｈａｌｉｓ Ｖ．，Ｋｙｐａｒｏｓ Ａ．，Ｎｉｋｏｌａｉｄｉｓ Ｍ．Ｇ．２０１６．Ｔｈｅ ｎａｄ＋ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｊ Ｉｎｔ Ｓｏｃ Ｓｐｏｒｔｓ Ｎｕｔｒ．１３：３２．
２２．Ｋｏｕｒｔｚｉｄｉｓ Ｉ．Ａ．，Ｄｏｌｏｐｉｋｏｕ Ｃ．Ｆ．，Ｔｓｉｆｔｓｉｓ Ａ．Ｎ．，Ｍａｒｇａｒｉｔｅｌｉｓ Ｎ．Ｖ．，Ｔｈｅｏｄｏｒｏｕ Ａ．Ａ．，Ｚｅｒｖｏｓ Ｉ．Ａ．，Ｔｓａｎｔａｒｌｉｏｔｏｕ Ｍ．Ｐ．，Ｖｅｓｋｏｕｋｉｓ Ａ．Ｓ．，Ｖｒａｂａｓ Ｉ．Ｓ．，Ｐａｓｃｈａｌｉｓ Ｖ．，Ｋｙｐａｒｏｓ Ａ．，Ｎｉｋｏｌａｉｄｉｓ Ｍ．Ｇ．２０１８．Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｒｅｄｏｘ ａｎｄ ｅｎｅｒｇｙ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｒａｔｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ．Ｅｘｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０３（１０）：１３５７－１３６６．
２３．Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ Ｇ．Ａ．，Ｓａｒｅｔｔ，Ｈ．Ｐ．，Ｒｅｇｉｓｔｅｒ Ｕ．Ｄ．，Ｇｉｂｂｅｎｓ Ｊ．１９５２．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｎｉａｃｉｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｉｎ ｍａｎ．Ｉ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｐｅｌｌａｇｒａ ｉｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｏｎ ｃｏｒｎ ｄｉｅｔｓ ｌｏｗ ｉｎ ｎｉａｃｉｎ ａｎｄ ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．３１（６）：５３３５４２．
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Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗｎ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｈｓ／ｎｈａｎｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐｘ（２０１１－２０１６）．
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Ｂｌｅｉｊｅｎｂｅｒｇ，Ｇ．１９９４．Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｆａｔｉｇｕｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３８（５）：３８３－３９２．
３３．Ｔｈｉｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｉｓ ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ ａｔ ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌ．ｇｏｖ．ＮＣＴ ｎｕｍｂｅｒ ０４４８３０１１．
３４．Ａｉｒｈａｒｔ Ｓ．Ｅ．，Ｓｈｉｒｅｍａｎ Ｌ．Ｍ．，Ｒｉｓｌｅｒ Ｌ．Ｊ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｇ．Ｄ．，Ｎａｇａｎａ Ｇｏｗｄａ Ｇ．Ａ．，Ｒａｆｔｅｒｙ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．２０１２．Ａｎ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｎｏｎ－ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ（ＮＲ）ａｎｄ ｉｔｓ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ＮＡＤ＋ ｌｅｖｅｌｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．ＰｌｏＳ Ｏｎｅ．１２：ｅ０１８６４５９．
３５．Ｃｏｎｚｅ Ｄ．，Ｂｒｅｎｎｅｒ Ｃ．，Ｋｒｕｇｅｒ Ｃ．Ｌ．２０１９．Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＩＡＧＥＮ（Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ Ｒｉｂｏｓｉｄｅ Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）ｉｎ ａ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，Ｄｏｕｂｌｅ－Ｂｌｉｎｄ，Ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ Ａｄｕｌｔｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ．９（１）：９７７２．
３６．Ｍａｓｓｕｄｉ Ｈ．，ｅｔ ａｌ．２０１２．Ａｇｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ ｎａｄ（＋）ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｔｉｓｓｕｅ．Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ．７：ｅ４２３５７．
３７．Ｓｅｉｆｅｒｔ，Ｊ．；Ｆｒｅｌｉｃｈ，Ａ．；Ｓｈｅｃｔｅｒｌｅ，Ｌ．；Ｓｔ Ｃｙｒ，Ｊ．２００８．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｗｉｔｈ ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｄ－Ｒｉｂｏｓｅ ｉｎｇｅｓｔｉｏｎ．Ｊ Ｉｎｔ Ｓｏｃ Ｓｐｏｒｔｓ Ｎｕｔ．１５（５）：１３
３８．Ｙｏｓｈｉｎｏ Ｊ．，Ｍｉｌｌｓ Ｋ．Ｆ．，Ｙｏｏｎ Ｍ．Ｊ．，Ｉｍａｉ Ｓ．２０１１．Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ａ ｋｅｙ ｎａｄ（＋）ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ，ｔｒｅａｔｓ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｄｉｅｔ－ａｎｄ ａｇｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．１４：５２８－５３６．
３９．Ｂｉｔｔｅｒｍａｎ ＫＪ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ Ｒ．Ｍ．，Ｃｏｈｅｎ ＨＹ，Ｌａｔｏｒｒｅ－Ｅｓｔｅｖｅｓ Ｍ．，Ｓｉｎｃｌａｉｒ ＤＡ．２００２．
Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ａｇｉｎｇ ｂｙ ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ，ａ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ ｙｅａｓｔ ｓｉｒ ２ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｓｉｒｔｌ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７７：４５０９９－４５１０７．
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【図8D】
【図9A】
【図9B】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【国際調査報告】