特表 2024-504070 β－置換β－アミノ酸誘導体に基づく化学療法剤の薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-30

(54)【発明の名称】β－置換β－アミノ酸誘導体に基づく化学療法剤の薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/197 20060101AFI20240123BHJP

   A61K 47/61 20170101ALI20240123BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20240123BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240123BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240123BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20240123BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20240123BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240123BHJP

【ＦＩ】

A61K31/197

A61K47/61

A61K9/19

A61K9/08

A61K47/02

A61K31/198

A61K31/4184

A61P35/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023541560

(86)(22)【出願日】2022-01-10

(85)【翻訳文提出日】2023-07-06

(86)【国際出願番号】 CN2022070958

(87)【国際公開番号】W WO2022148456

(87)【国際公開日】2022-07-14

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/070782

(32)【優先日】2021-01-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523258148

【氏名又は名称】クアドリガ バイオサイエンシズ、インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ジャンデレイト、ベルンド

(72)【発明者】

【氏名】タム、ピーター

(72)【発明者】

【氏名】リウ、ルイファン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン、シーシァン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA30

4C076AA95

4C076BB13

4C076CC27

4C076CC47

4C076DD23Z

4C076EE39

4C076EE59

4C076FF61

4C076FF65

4C076GG07

4C086AA01

4C086AA10

4C086BC39

4C086GA13

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA44

4C086MA66

4C086NA03

4C086ZB26

4C206AA01

4C206AA03

4C206AA10

4C206FA44

4C206FA53

4C206KA01

4C206KA14

4C206KA17

4C206MA02

4C206MA05

4C206MA37

4C206MA64

4C206MA86

4C206NA03

4C206ZB26

(57)【要約】

β－置換β－アミノ酸誘導体に基づく化学療法剤を含む薬学的組成物が開示される。薬学的組成物は、β－置換β－アミノ酸誘導体及びシクロデキストリン誘導体を含む。薬学的組成物は、がんの治療に有用である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ゲスト－ホスト包接複合体であって、
式（Ｉ）の化合物：

【化1】

又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であって、式中、Ｒ^１が、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩と、
式（２）のシクロデキストリン誘導体：

【化2】

又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であって、式中、
ｎが、４、５、及び６から選択され、
Ｒ^１～Ｒ^９の各々が、独立して、水素、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩、Ｃ_１－６アルキル、及び置換Ｃ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^１～Ｒ^９のうちの少なくとも１つが、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩である、式（２）のシクロデキストリン誘導体、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩と、を含む、ゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項2】

前記式（１）の化合物が、３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（１ａ）、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは両性イオン、内塩、若しくは塩である、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【化3】

【請求項3】

前記式（１）の化合物が、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（１ｂ）、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩である、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【化4】

【請求項4】

前記式（１）の化合物が、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（１ｃ）、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩である、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【化5】

【請求項5】

前記式（２）のシクロデキストリン誘導体が、６～８の平均置換度を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項6】

前記式（２）のシクロデキストリン誘導体が、６．５～７の平均置換度を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項7】

前記式（２）のシクロデキストリン誘導体が、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項8】

前記シクロデキストリン誘導体が、ポリナトリウム塩である、請求項１～７のいずれか一項に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項9】

前記ゲスト－ホスト包接複合体が、１：５０～１：６０の前記式（１）の化合物と前記シクロデキストリン誘導体との質量比を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項10】

前記ゲスト－ホスト包接複合体が、１：７～１：１０の前記式（１）の化合物と前記シクロデキストリン誘導体とのモル比を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項11】

前記ゲスト－ホスト包接複合体が、凍結乾燥物を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項12】

請求項１～１１のいずれか一項に記載のゲスト－ホスト包接複合体を含む、薬学的組成物。

【請求項13】

薬学的組成物であって、
式（Ｉ）の化合物：

【化6】

又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であって、式中、Ｒ^１が、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩と、
式（２）のシクロデキストリン誘導体：

【化7】

又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であって、式中、
ｎが、４、５、及び６から選択され、
Ｒ^１～Ｒ^９の各々が、独立して、水素、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩、Ｃ_１－６アルキル、及び置換Ｃ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^１～Ｒ^９のうちの少なくとも１つが、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩である、式（２）のシクロデキストリン誘導体、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩と、を含む、薬学的組成物。

【請求項14】

前記式（１）の化合物が、３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（１ａ）、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩である、請求項１３に記載の薬学的組成物。

【化8】

【請求項15】

前記式（１）の化合物が、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（１ｂ）、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくはその塩である、請求項１３に記載の薬学的組成物。

【化9】

【請求項16】

前記式（１）の化合物が、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（１ｃ）、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくはその塩である、請求項１３に記載の薬学的組成物。

【化10】

【請求項17】

前記式（２）のシクロデキストリン誘導体が、６～８の平均置換度を有する、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項18】

前記式（２）のシクロデキストリン誘導体が、６．５～７の平均置換度を有する、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

前記式（２）のシクロデキストリン誘導体が、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）である、請求項１２～１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項20】

前記シクロデキストリン誘導体が、前記ポリナトリウム塩である、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項21】

前記薬学的組成物が、１：５０～１：６０の前記式（１）の化合物と前記シクロデキストリン誘導体との質量比を含む、請求項１２～２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項22】

前記薬学的組成物が、１：７～１：１０の前記式（１）の化合物と前記シクロデキストリン誘導体とのモル比を含む、請求項１２～２１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項23】

前記薬学的組成物が、前記式（１）の化合物と、前記式（２）のシクロデキストリン誘導体と、を含む、ゲスト－ホスト包接複合体を含む、請求項１２～２２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項24】

前記薬学的組成物が、水性希釈液に溶解した１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの前記式（１）の化合物を含む、請求項１２～２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項25】

前記水性希釈液が、塩化ナトリウム溶液を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。

【請求項26】

前記薬学的組成物が、水性希釈液に溶解した０．１ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬの前記式（１）の化合物を含む、請求項１２～２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項27】

前記水性希釈液が、塩化ナトリウム溶液を含む、請求項２６に記載の薬学的組成物。

【請求項28】

前記薬学的組成物が、水性希釈液を含む水性製剤である、請求項１２～２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項29】

前記水性希釈液が、塩化ナトリウム溶液を含む、請求項２８に記載の薬学的組成物。

【請求項30】

前記水性希釈液が、生理食塩水溶液を含む、請求項２８又は２９に記載の薬学的組成物。

【請求項31】

前記水性製剤が、１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記式（１）の化合物を有する、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項32】

前記水性製剤が、０．１ｍｇ／ｍＬ～１．０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記式（１）の化合物を有する、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項33】

前記水性製剤が、ｐＨ３～７を有する、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項34】

前記水性製剤が、注射用製剤である、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項35】

前記薬学的組成物が、０．１２５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬの濃度の前記式（１）の化合物ＨＣｌ塩を有する水溶液を含み、２５℃で２時間後、元の量の９０％超の前記式（１）の化合物が、前記水性製剤中に存在する、請求項２８～３４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項36】

前記薬学的組成物、０．１２５ｍｇ／ｍＬ～２ｍｇ／ｍＬの濃度の前記式（１）の化合物ＨＣＬ塩を有する水溶液は、０℃で１０時間後、元の量の９０％超の前記式（１）の化合物が、前記薬学的組成物中に存在する、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。

【請求項37】

請求項１～１１のいずれか一項に記載のゲスト－ホスト包接複合体と、水溶液と、を含む、薬学的キット。

【請求項38】

前記水溶液が、塩化ナトリウム溶液である、請求項３７に記載のキット。

【請求項39】

患者におけるがんを治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１２～３６のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。

【請求項40】

前記方法が、請求項１～１１のいずれか一項に記載のゲスト－ホスト包接複合体を水性希釈液と組み合わせて、水性薬学的組成物を提供することと、前記水性薬学的組成物を投与することを含む投与することと、を含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

投与することが、静脈内投与することを含む、請求項３９又は４０に記載の方法。

【請求項42】

前記がんが、中枢神経系のがんを含む、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記がんが、脳がんを含む、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記がんが、転移性がんを含む、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記がんが、中枢神経系における転移性がんを含む、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記がんが、脳における転移性がんを含む、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

がんを治療するための医薬品の製造における、請求項１２～３６のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。

【請求項48】

請求項１～１１のいずれか一項に記載のゲスト－ホスト包接複合体を水性希釈液と組み合わせて、水性薬学的組成物を提供することと、前記水性薬学的組成物を投与することを含む投与することと、を更に含む、請求項４７に記載の使用。

【請求項49】

前記医薬品が、静脈内製剤である、請求項４７又は４８に記載の使用。

【請求項50】

前記がんが、中枢神経系のがんを含む、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項51】

前記がんが、脳がんを含む、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項52】

前記がんが、転移性がんを含む、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項53】

前記がんが、中枢神経系における転移性がんを含む、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項54】

前記がんが、脳における転移性がんを含む、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年１月８日に出願されたＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０７０７８２号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0002】

本開示は、β－置換β－アミノ酸誘導体に基づく化学療法剤の薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、β－置換β－アミノ酸誘導体及びシクロデキストリン誘導体を含む。薬学的組成物は、がんの治療に有用である。

【背景技術】

【0003】

化学療法を選択的に標的とする能力は、臨床診療において大きな価値を有する。がんは先進国の主な死因であり、生涯で３人に１人ががんを発症している。がんには、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法、モノクローナル抗体治療を含む、多くの治療選択肢がある。残念ながら、多くの患者にとって、がん治療の選択肢は限られており、奏効率は低いままである。

【0004】

β－置換β－アミノ酸誘導体は、ＬＡＴ１輸送化学療法剤として使用され得る。特定のβ－置換β－アミノ酸誘導体は、静脈内投与に好適な水性緩衝溶液中で不安定である。

【発明の概要】

【0005】

本発明によれば、ゲスト－ホスト包接複合体は、
式（Ｉ）の化合物：

【化1】

又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であって、式中、Ｒ^１が、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩と、
式（２）のシクロデキストリン誘導体：

【化2】

又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であって、式中、
ｎが、４、５、及び６から選択され、
Ｒ^１～Ｒ^９の各々が、独立して、水素、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩、Ｃ_１－６アルキル、及び置換Ｃ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^１～Ｒ^９のうちの少なくとも１つが、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩である、式（２）のシクロデキストリン誘導体、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩と、を含む。

【0006】

本発明によれば、薬学的組成物は、
式（Ｉ）の化合物：

【化3】

又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であって、式中、Ｒ^１が、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩と、
式（２）のシクロデキストリン誘導体：

【化4】

又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であって、式中、
ｎが、４、５、及び６から選択され、
Ｒ^１～Ｒ^９の各々が、独立して、水素、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩、Ｃ_１－６アルキル、及び置換Ｃ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^１～Ｒ^９のうちの少なくとも１つが、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩である、式（２）のシクロデキストリン誘導体、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩と、を含む。

【0007】

本発明によれば、薬学的キットは、本発明によるゲスト－ホスト包接複合体と、水溶液と、を含む。

【0008】

本発明によれば、患者におけるがんを治療する方法は、かかる治療を必要とする患者に治療有効量の本発明による薬学的組成物を投与することを含む。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下の詳細な説明の目的のために、本開示によって提供される実施形態は、相反することが明示的に指定されている場合を除いて、様々な代替的な変形及びステップシーケンスを想定し得ることを理解されたい。更に、任意の動作の実施例以外、又は別様に示される場合、例えば、明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量を表す全ての数は、全ての例において用語「約」によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、相反することが示されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得られる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、均等論の適用を特許請求の範囲に限定しようとするものではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有効桁数に照らして、かつ通常の四捨五入技法を適用することによって解釈されるべきである。

【0010】

本発明の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメータは、近似値であるにもかかわらず、特定の例において記載される数値は、できる限り正確に報告される。しかしながら、任意の数値は、それらのそれぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に得られる特定の誤差を本質的に含有する。

【0011】

また、本明細書に列挙される任意の数値範囲は、その中に包含される全ての部分範囲を含むことを意図していることを理解されたい。例えば、「１～１０」の範囲は、記載された最小値１と記載された最大値１０との間の（及びそれらを含む）全ての部分的な範囲、すなわち、１以上の最小値と、１０以下の最大値と、を有することが意図される。

【0012】

「アルコキシ」は、Ｒがアルキルであるラジカル－ＯＲを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、例えば、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－５アルコキシ、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－３アルコキシ、エトキシ、又はメトキシであり得る。

【0013】

「アルキル」は、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和、分枝、又は直鎖一価の炭化水素ラジカルを指す。アルキル基は、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－４アルキル、又はＣ_１－３アルキルであり得る。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり得る。

【0014】

「アルカンジイル」とは、親アルカンの１つ又は２つの炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される、飽和、分枝鎖、又は直鎖二価の炭化水素ラジカルを指す。アルカンジイル基は、例えば、Ｃ_１－８アルカンジイル、Ｃ_１－６アルカンジイル、Ｃ_１－５アルカンジイル、Ｃ_１－４アルカンジイル、又はＣ_１－３アルカンジイルであり得る。アルカンジイルは、例えば、メタン－ジイル、エタン－ジイル、ｎ－プロパン－ジイル、イソ－プロパン－ジイル、又はブタン－ジイルであり得る。

【0015】

「アルカンジイルスルホン酸塩」は、炭素原子のうちの１つがスルホン酸塩、－ＳＯ_３ ^－Ｘ^＋基（式中、Ｘ^＋がカウンターカチオンである）に結合しているアルカンジイル基を指す。アルカンジイルスルホン酸塩では、スルホン酸塩は、アルカンジイル基の末端炭素と会合することができる。アルカンジイルスルホン酸塩は、例えば、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩、Ｃ_１－６アルカンジイルスルホン酸塩、Ｃ_１－５アルカンジイルスルホン酸塩、Ｃ_１－４アルカンジイルスルホン酸塩、又はＣ_１－３アルカンジイルスルホン酸塩であり得る。アルカンジイルスルホン酸塩では、末端炭素原子は、スルホン酸塩で置換され得る。例えば、Ｃ_１－４アルカンジイルスルホン酸塩は、構造－ＣＨ_２－ＳＯ_３ ^－Ｘ^＋、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＳＯ_３ ^－Ｘ^＋、又は－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＳＯ_ａ ^－Ｘ^＋、又は－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＳＯ_ａ ^－Ｘ^＋を有し得る。カウンターカチオンは、例えば、Ｎａ^＋及びＣ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩であり得る。

【0016】

「置換された」とは、１つ以上の水素原子が、独立して、同じ又は異なる置換基で置換されている基を指す。各置換基は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、＝Ｏ（オキソ）、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６アルキル、－ＣＯＯＲ、－ＮＲ_２、及び－ＣＯＮＲ_２から選択され得、各Ｒは、独立して、水素及びＣ_１－６アルキルから選択される。各置換基は、独立して、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ、及びＣ_１－３アルキル、トリフルオロメトキシ、及びトリフルオロメチルから選択され得る。各置換基は、独立して、－ＯＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、及びトリフルオロメトキシから選択され得る。各置換基は、Ｃ_１－３アルキル、＝Ｏ（オキソ）、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、及びフェニルから選択され得る。各置換基は、－ＯＨ、－ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキル、及びＣ_１－３アルコキシから選択され得る。

【0017】

「平均置換度」（ＡＤＳ）は、シクロデキストリン分子当たりの置換基の平均数を指す。シクロデキストリン誘導体の平均置換度の概念は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００９／０１８０６９号に記載されている。例として、以下の表記は、シクロデキストリン誘導体を記載するために使用され得る。置換基は、置換基のＡＤＳを示す下付き文字で略される。例えば、６．５のＡＤＳを有するスルホブチルエーテル誘導体化β－シクロデキストリンは、ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ（式中、ＳＢＥは、スルホブチルエーテル基の略称である）と表記される。別の例として、スルホブチルエーテル基及びヒドロキシプロピル基の両方で誘導体化されたβ－シクロデキストリンは、ＳＢＥ_４．２－ＨＰ_２．５－β－ＣＤ（式中、スルホブチルエーテル（ＳＢＥ）基のＡＤＳが４．２であり、ヒドロキシプロピル（ＨＰ）基のＡＤＳが２．５である）と表記される。

【0018】

本明細書に開示される「化合物」は、開示される式内の任意の特定の化合物を含む。化合物は、それらの化学構造及び／又は化学名のいずれかによって特定され得る。化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ１４．０．０．１１７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）命名プログラムを使用して命名される。化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造は化合物の同一性を決定する。本明細書に記載の化合物は、１つ以上の不斉中心及び／又は二重結合を含み得、したがって、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、又はアトロプ異性体などの立体異性体として存在し得る。したがって、示された本明細書の範囲内の相対配置を有する任意の化学構造は、全体的に又は部分的に、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋な、鏡像異性体的に純粋な、又はジアステレオマー的に純粋な）、並びに鏡像異性体及び（ジアステレオマー）立体異性体の混合物を含む、例示された化合物の全ての可能な鏡像異性体及び立体異性体を包含する。鏡像異性体混合物及び（ジアステレオマー）立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技術又はキラル合成技術を使用して、それらの成分の鏡像異性体又は（ジアステレオマー）立体異性体に分離され得る。

【0019】

式（１）の化合物は、式（１ａ）の化合物、式（１ｂ）の化合物、式（１ｃ）の化合物、及び上記のいずれかの組み合わせを包含する。

【0020】

「シクロデキストリン誘導体」とは、環状配置で連結された５つ以上のα－Ｄ－グルコピラノシド単位を含む環状オリゴ糖を指し、γ－１，４－グリコシド結合を介して、２、３、及び／又は６位の１つ以上のグルコピラノシド単位に結合した置換基を含む。

【0021】

式（１）の化合物の「公称濃度」は、組成物又は溶液中の式（１）の複合化合物及び式（１）の非複合化合物の濃度を指す。

【0022】

「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒトを指す。

【0023】

「薬学的に許容される」とは、連邦政府若しくは州政府の規制機関によって、又は米国薬局方若しくは動物、より具体的にはヒトにおいて使用するための他の一般的に認められている薬局方に記載されている、承認された又は承認可能なものを指す。

【0024】

「薬学的に許容される塩」は、親化合物の所望の薬理活性を有する化合物の塩を指す。かかる塩には、無機酸、並びに親化合物内の一級、二級、又は三級アミン等の１つ以上のプロトン化可能な官能基で形成される酸付加塩が含まれる。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩は、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクト－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等により形成され得る。塩は、親化合物中に存在する１つ以上の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオン、又はそれらの組み合わせ、あるいはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン等の有機塩基との配位によって置き換えられる場合に形成され得る。薬学的に許容される塩は、塩酸塩であり得る。薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩であり得る。２つ以上のイオン化可能な基を有する化合物では、薬学的に許容される塩は、二塩、例えば、二塩酸塩等の１つ以上の対イオンを含むことができる。薬学的に許容される塩の例は、例えば、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｆｉｒｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に開示されている。

【0025】

「薬学的に許容される塩」とは、水和物及び他の溶媒和物、並びに結晶形態又は非結晶形態の塩を含む。特定の薬学的に許容される塩が開示される場合、特定の塩（例えば、塩酸塩）は塩の一例であり、当業者に知られている技法を用いて他の塩が形成され得ることを理解されたい。加えて、当該技術分野で一般に既知の技法を使用して、当業者は、薬学的に許容される塩を対応する化合物、遊離塩基、及び／又は遊離酸に変換することができるであろう。

【0026】

「薬学的に許容されるビヒクル」とは、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される賦形剤、薬学的に許容される担体、又は前述のうちのいずれかの組み合わせを指し、それらとともに、本開示によって提供される化合物を患者に投与することができ、その薬理活性を破壊せず、治療有効量の化合物を提供するのに十分な用量で投与される場合に無毒である。

【0027】

「薬学的組成物」とは、本開示によって提供されるβ－置換β－アミノ酸誘導体若しくはその薬学的に許容される塩、及びβ－置換β－アミノ酸誘導体若しくはその薬学的に許容される塩とともに患者に投与される少なくとも１つの薬学的に許容されるビヒクルを指す。薬学的に許容されるビヒクルは、当該技術分野で既知である。

【0028】

疾患を「治癒する」とは、疾患若しくは障害を排除すること、又は疾患若しくは障害の症状を排除することを指す。

【0029】

「疾患」は、前述のうちのいずれかの疾患、障害、状態又は症状を指す。

【0030】

疾患又は障害の「治療すること」又は「治療」とは、疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の重症度を低減すること、疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の発症を遅らせること、及び／又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状を軽減することを指す。

【0031】

疾患又は障害の「治療すること」又は「治療」は、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状を阻害すること、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の発症を阻止すること、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状を緩和すること、疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の退縮を引き起こすこと、及び／又は疾患若しくは障害又は疾患若しくは障害の１つ以上の臨床症状の安定化することを指し、「治療すること」又は「治療」とは、基礎となる疾患若しくは障害を治癒することなく、臨床的に有益な効果を生み出すことを指す。

【0032】

「治療有効量」は、疾患又は疾患の臨床症状のうちの少なくとも１つを治療するために患者に投与された場合、かかる疾患又はその症状の治療に影響を与えるのに十分な、薬学的活性成分などの化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患及び／若しくは疾患の症状、疾患の重症度、並びに／又は疾患若しくは障害の症状、治療される患者の年齢、体重、及び／若しくは健康、並びに処方医師の判断に応じて変化し得る。任意の所与の事例における治療有効量は、当業者によって確認され得るか、又は日常的な実験によって決定することができる。

【0033】

「治療的有効用量」は、患者における疾患又は障害の有効な治療を提供する用量を指す。治療有効用量は、化合物によって、及び患者間で異なり得、患者の状態及び送達経路などの要因に依存し得る。治療有効用量は、当業者に既知の日常的な薬理学的手順に従って決定され得る。

【0034】

「ビヒクル」とは、化合物とともに患者に投与される希釈剤、賦形剤、又は担体を指す。ビヒクルは、薬学的に許容されるビヒクルであり得る。薬学的に許容されるビヒクルは、当該技術分野で既知である。

【0035】

「約」は、特定の値の５％以内、例えば、記載された濃度範囲の５％以内又は記載された時間枠の５％以内を指す。

【0036】

ここで、薬学的組成物及び薬学的組成物の使用方法について言及する。開示される薬学的組成物及び薬学的組成物の使用方法は、特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。それとは反対に、特許請求の範囲は、全ての代替物、修正物、及び均等物を包含することが意図されている。

【0037】

本開示によって提供されるゲスト－ホスト包接複合体は、β－置換β－アミノ酸誘導体及びシクロデキストリン誘導体を含むことができる。ゲスト－ホスト包接複合体は、凍結乾燥物の形態であり得る。

【0038】

本開示によって提供される薬学的組成物は、β－置換β－アミノ酸誘導体及びシクロデキストリン誘導体を含むことができる。薬学的組成物は、水性製剤中で再構成された、本開示によって提供されるゲスト－ホスト包接複合体を含むことができる。本開示によって提供される薬学的組成物は、静脈内注射用の水溶液であり得る。本開示によって提供される薬学的組成物は、がんの治療において有用であり得る。

【0039】

シクロデキストリンは、メルファランなどの化学療法剤の溶解性及び安定性を改善するために使用されている。シクロデキストリンは、α－１，４グリコシド結合によって連結されたグルコースサブユニットの大環状環からなる環状オリゴ糖のファミリーである。シクロデキストリンは、酵素変換によってデンプンから生成される。これらは、食品、医薬品、薬物送達、化学産業、農業、及び環境工学に使用されている。シクロデキストリンは、デンプンの断片であるアミロースのように、５つ以上のα－Ｄ－グルコピラノシド単位を含む。典型的なシクロデキストリンは、環内に６～８単位の範囲の多数のグルコースモノマーを含有し、トロイダル形状を形成する。例えば、α－シクロデキストリンは、６つのグルコースサブユニットを含有し、β－シクロデキストリンは、７つのグルコースサブユニットを含有し、γ－シクロデキストリンは、８つのグルコースサブユニットを含有する。

【0040】

スルホアルキル置換シクロデキストリンは、水溶性であり、内部親油性空洞（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｃａｖｉｔｙ）を取り囲む親水性外面を特徴とする。シクロデキストリン及び親油性治療剤は、ゲスト－ホスト包接複合体を形成することができ、薬物の物理化学的特性を高めることができる。

【0041】

本開示によって提供されるゲスト－ホスト包接複合体又は薬学的組成物は、β－置換β－アミノ酸誘導体又はβ－置換β－アミノ酸誘導体の組み合わせを含むことができる。

【0042】

β－置換β－アミノ酸誘導体は、式（１）の構造又は式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体の組み合わせ

【化5】

又は薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくはその塩（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択される）を有することができる。

【0043】

式（１）の化合物において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルであり得る。

【0044】

式（１）の化合物において、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択され得る。

【0045】

式（１）の化合物において、Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルコキシであり得る

【0046】

式（１）の化合物において、Ｒ^１は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシから選択され得る。

【0047】

式（１）の化合物において、アミノ基が結合している炭素原子は、（Ｓ）絶対配置であり得る

【0048】

式（１）の化合物において、アミノ基が結合している炭素原子は、（Ｒ）絶対配置であり得る

【0049】

式（１）の化合物は、１：１の比率の（Ｓ）及び（Ｒ）鏡像異性体を有するラセミ混合物などの（Ｓ）及び（Ｒ）の両方の鏡像異性体を有する混合物、又は約７５％の（Ｓ）鏡像異性体及び約２５％の（Ｒ）鏡像異性体を有する混合物などの非ラセミ混合物であり得る。式（１）の化合物は、例えば、Ｘ％の（Ｓ）鏡像異性体及び１００％－Ｘ％の（Ｒ）鏡像異性体（式中、Ｘは、０～１００である）を含むことができる。

【0050】

式（１）の化合物は、３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（１ａ）、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であり得る。

【化6】

【0051】

式（１）の化合物は、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（１ｂ）、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であり得る。

【化7】

【0052】

式（１）の化合物は、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（１ｃ）、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であり得る。

【化8】

【0053】

式（１）の化合物において、薬学的に許容される塩は、一塩酸塩であり得る。

【0054】

式（１）の化合物において、薬学的に許容される塩は、ビス（塩酸塩）塩であり得る。

【0055】

式（１）の化合物の塩形態は、式（１）の化合物を含有する水溶液のｐＨに依存し得る。

【0056】

式（１）の化合物は、遊離塩基、両性イオン、又は内塩であり得る。

【0057】

式（１）の化合物は、鏡像異性体純度、例えば、約９０％超、約９５％超、約９８％超、約９９％超、約９９．５％超、又は約９９．９％超を有することができる。

【0058】

式（１）の化合物は、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃ（大型アミノ酸１トランスポーター）の基質である。

【0059】

式（１）の化合物の合成方法は、米国特許第９，３９４，２３７号及び米国特許第９，７８３，４８７号に開示されており、それらの各々は、その全体が参照により援用される。

【0060】

本開示によって提供されるゲスト－ホスト包接複合体又は薬学的組成物は、シクロデキストリン誘導体又はシクロデキストリン誘導体の組み合わせを含むことができる。

【0061】

シクロデキストリン誘導体は、式（２）の構造：

【化9】

又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩を有することができ、式中、
ｎが、４、５、及び６から選択される整数であり、
Ｒ^１～Ｒ^９の各々が、独立して、水素、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩、Ｃ_１－６アルキル、及び置換Ｃ_１－６アルキルから選択することができ、
Ｒ^１～Ｒ^９のうちの少なくとも１つが、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩であり得る。

【0062】

式（２）のシクロデキストリン誘導体において、ｎは、４、５、又は６であり得る。

【0063】

式（２）のシクロデキストリン誘導体において、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩は、例えば、スルホエチル、スルホプロピル、１－メチル－スルホプロピル、スルホブチル、１－メチル－スルホブチル、２－メチル－スルホブチル、１－メチル－スルホブチル－３－イル、２－エチル－スルホブチル、３－エチル－スルホブチル、スルホペンチル、１－スルホペント－３－イル、スルホヘキシル、スルホヘプチル、及びスルホクチルのスルホン酸塩から選択され得る。

【0064】

式（２）のシクロデキストリン誘導体において、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩は、例えば、－（ＣＨ_２）_１－ＳＯ_３ ^－Ｘ^＋、－（ＣＨ_２）_２－ＳＯ_３ ^－Ｘ^＋、－（ＣＨ_２）_３－ＳＯ_３ ^－Ｘ^＋、－（ＣＨ_２）_４－ＳＯ_３ ^－Ｘ^＋、－（ＣＨ_２）_５－ＳＯ_３ ^－Ｘ^＋、－（ＣＨ_２）_６－ＳＯ_３ ^－Ｘ^＋、－（ＣＨ_２）_７－ＳＯ_３ ^－Ｘ^＋、及び－（ＣＨ_２）_８－ＳＯ_３ ^－Ｘ^＋（式中、Ｘ^＋は、例えば、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋、及びＣａ^２＋から選択され得る）から選択され得る。

【0065】

Ｃ_１－６アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、及びｎ－ヘキシルから選択され得る。

【0066】

置換Ｃ_１－６アルキル基は、例えば、置換メチル、置換エチル、置換ｎ－プロピル、置換イソプロピル、置換ｎ－ブチル、置換イソ－ブチル、置換ｔｅｒｔ－ブチル、置換ｎ－ペンチル、及び置換ｎ－ヘキシルから選択され得る。

【0067】

置換Ｃ_１－６アルキル基は、ヒドロキシル置換Ｃ_１－６アルキル基（例えば、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、２，３－ジヒドロキシプロピル、３－オキソブチル、又は２－エトキシ－エチル）であり得る。

【0068】

式（２）のシクロデキストリン誘導体は、例えば、約４～約８、約５～約８、約５．５～約７．５、約６～約７．５、約６～約７、又は約６．５～約７の平均置換度（ＡＤＳ）を有することができる。

【0069】

式（２）のシクロデキストリン誘導体において、各Ｒ^１～Ｒ^９は、独立して、水素及びＣ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩から選択され得、例えば、約４～約８、約５～約８、約５．５～約７．５、約６～約７．５、約６～約７、又は約６．５～約７のＡＤＳを有することができる。

【0070】

式（２）のシクロデキストリン誘導体において、Ｒ^１～Ｒ^９のうちの少なくとも１つは、ヒドロキシ置換Ｃ_３アルキルなどのヒドロキシ置換Ｃ_１－６アルキル基であり得、例えば、約１～約８、約２～約８、約３～約７、又は約４～約７のＡＤＳを有することができる。

【0071】

式（２）のシクロデキストリン誘導体において、（カウンター）カチオンは、例えば、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｍｇ^２＋、Ｃａ^２＋、四級アンモニウムカチオン（例えば、Ｃ_１－８テトラアルキルアンモニウム）、並びにアミンカチオン（例えば、Ｃ_１－６アルキルアミン、Ｃ_４－８シクロアルキルアミン、Ｃ_１－６アルカノールアミン、及びＣ_４－８シクロアルキルアミン）から選択され得る。

【0072】

式（２）のシクロデキストリン誘導体において、カチオンは、Ｎａ^＋であり得る。式（２）のシクロデキストリン誘導体は、ポリナトリウム塩又は塩の混合物であり得る。

【0073】

式（２）のシクロデキストリン誘導体において、（カウンター）カチオンの各々は、例えば、ナトリウムであり得、ナトリウムカチオンの数は、スルホン酸基の数に等しい。

【0074】

式（２）のシクロデキストリン誘導体は、式（２ａ）の構造を有することができ、

【化10】

式中、各Ｒは、独立して、水素及び－（ＣＨ_２）_４－ＳＯ_３ ^－Ｎａ^＋から選択され得る。

【0075】

式（２ａ）のシクロデキストリン誘導体は、ペプチドは、約６～約７．５、約６．２～約７．３、又は約６．５～約７．１のＡＤＳを有することができる。

【0076】

式（２ａ）のシクロデキストリン誘導体は、例えば、約６～約７．５、約６．２～約７．３、又は約６．５～約７．１のＡＤＳを有するＳＢＥ－β－ＣＤ（スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン）誘導体であり得る。

【0077】

式（２ａ）のシクロデキストリン誘導体は、例えば、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９、又は約７．０のＡＤＳを有するＳＢＥ－β－ＣＤ誘導体であり得る。

【0078】

約６～約７のＡＤＳを有する式（２ａ）の好適なスルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン誘導体の例は、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）として入手可能である。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）シクロデキストリンは、親油性シクロデキストリン空洞からブチルエーテルスペーサー基によって分離されたスルホン酸ナトリウム塩を有するポリアニオン性β－シクロデキストリン誘導体である。Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）シクロデキストリン誘導体は、ＣｙＤｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ及びＬｉｇａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓから入手可能である。Ｄｅｘｏｌｖｅ（登録商標）シクロデキストリン誘導体は、ＣｙｃｌｏＬａｂ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ及びＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｌｔｄ．からも入手可能である。

【0079】

式（２）のシクロデキストリン誘導体は、ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤを含むことができる。

【0080】

本開示によって提供されるゲスト－ホスト包接複合体は、式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体及び式（２）のシクロデキストリン誘導体を含むことができる。

【0081】

ゲスト－ホスト包接複合体は、式（１）の化合物と式（２）のシクロデキストリンとの重量比、例えば、約１：１～約１：１００、約１：１０～約１：９０、約１：２０～約１：８０、約１：３０～約１：７０、又は約１：４０～約１：６０を含むことができる。ゲスト－ホスト包接複合体は、式（１）の化合物と式（２）のシクロデキストリンとの重量比、例えば、約１：４８～約１：６０、約１：５０～約１：５８、又は約１：５２～約１：５６を含むことができる。

【0082】

ゲスト－ホスト包接複合体は、式（１）の化合物と式（２）のシクロデキストリン誘導体とのモル比、例えば、約１：６～約１：１１、約１：７～約１：１０、約１：７．５～約１：９．５、約１：８～約１：９、又は約１：８．２～約１．８．８を含むことができる。

【0083】

ゲスト－ホスト包接複合体は、式（１）の化合物と式（２）のシクロデキストリン誘導体とのモル比、例えば、約１：７．４～約１：９．２５を含むことができる。

【0084】

ゲスト－ホスト包接複合体は、凍結乾燥物であり得る。凍結乾燥物は、式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体及び式（２）のシクロデキストリン誘導体を、好適なｐＨに調節された水に溶解させ、溶液を凍結乾燥させて、対応する凍結乾燥ゲスト－ホスト包接複合体を提供することによって調製することができる。

【0085】

本開示によって提供される薬学的組成物は、式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体と式（２）のシクロデキストリン誘導体とのゲスト－ホスト包接複合体を含むことができる。

【0086】

本開示によって提供される薬学的組成物は、式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体及び式（２）のシクロデキストリン誘導体を含むことができる。

【0087】

本開示によって提供される薬学的組成物は、式（１）の化合物と式（２）との質量比、例えば、約１：１～約１：１００、約１：１０～約１：９０、約１：２０～約１：８０、約１：３０～約１：７０、又は約１：４０～約１：６０を含むことができる。薬学的組成物は、式（１）の化合物と式（２）との重量比、例えば、約１：４８～約１：６０、約１：５０～約１：５８、又は約１：５２～約１：５６を含むことができる。１：１の質量比は、５０ｍｇの化合物（１）：５０ｍｇのシクロデキストリン誘導体を意味する。ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤの平均ＭＷが２，１６３ｇ／ｍｏｌである場合、これは、１５０μｍｏｌの化合物（１）：２３．１μｍｏｌのＳＢＥ_６．５－β－ＣＤのモル比に相当する。１：１モル比は、５０ｍｇの化合物（１）：３２４．５ｍｇのＳＢＥ_６．５－β－ＣＤの質量比又は１：６．４９の質量比に相当する。

【0088】

本開示によって提供される薬学的組成物は、式（１）と式（２）の化合物とのモル比、例えば、約１：６～約１：１１、約１：７～約１：１０、約１：７．５～約１：９．５、約１：８～約１：９、又は約１：８．２～約１：８．８を含むことができる。

【0089】

薬学的組成物は、式（１）の化合物と式（２）のシクロデキストリン誘導体とのモル比、例えば、約１：７．４～約１：９．２５を含むことができる。

【0090】

薬学的組成物は、水性製剤を含むことができる。

【0091】

再構成された水性製剤は、式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体の公称濃度、例えば、約１ｍｇ／ｍＬ～約９ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ～約８ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ～約７ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、又は約４．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬを有することができる。

【0092】

水性投薬製剤は、式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体の公称濃度、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、又は約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬを有することができる。

【0093】

水性製剤は、約０．４％ｗ／ｖ～約１．５％ｗ／ｖの塩化ナトリウム溶液、約０．６％ｗ／ｖ～約１．３％ｗ／ｖの塩化ナトリウム溶液、又は約０．８％ｗ／ｖ～約１．１％ｗ／ｖの塩化ナトリウム溶液などの塩化ナトリウム溶液に懸濁された、式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体と式（２）のシクロデキストリン誘導体との組み合わせを含むことができる。水溶液は、約０．９％ｗ／ｖの生理食塩水溶液などの塩化ナトリウム溶液であり得る。

【0094】

本開示によって提供される薬学的組成物は、式（１）の化合物の公称濃度、例えば、約３．０ｍｇ／ｍＬ～約７．０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約４．０ｍｇ／ｍＬ～約６．０ｍｇ／ｍＬ、又は約４．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬを有する水溶液を含むことができる。薬学的組成物は、約５．０ｍｇ／ｍＬの式（１）の化合物の公称濃度を有する水溶液を含むことができる。水溶液は、塩化ナトリウム溶液、例えば、約０．９％ｗ／ｖの生理食塩水溶液、例えば、約１５４ｍＭの塩化ナトリウム溶液であり得る。

【0095】

静脈内投与の場合、薬学的組成物は、例えば、約０．３ｍｇ／ｍＬ～約０．７ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、又は約０．４５ｍｇ／ｍＬ～約０．５５ｍｇ／ｍＬの式（１）の化合物の公称濃度を有する水溶液を含むことができる。薬学的組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬの式（１）の化合物の公称濃度を有する水溶液を含むことができる。水溶液は、塩化ナトリウム溶液、例えば約０．９％の生理食塩水溶液であり得る。

【0096】

水性製剤は、ｐＨ、例えば、約３～約７、約３．５～約６．５、約４～約６、又は約４～約５を有することができる。

【0097】

薬学的組成物は、凍結乾燥物を含むことができる。凍結乾燥物は、例えば、本開示によって提供される水性製剤の凍結乾燥物を含むことができる。凍結乾燥物は、保存安定であり得、例えば、凍結乾燥物が水性希釈液中で再構成されて、水性製剤（例えば、注射用水性製剤）を提供することができるように、水性希釈液を含むキットに含まれ得る。例えば、本開示によって提供される凍結乾燥物は、５℃で、６ヶ月間、１２ヶ月間、又は１８ヶ月間安定であり得る。例えば、本開示によって提供される凍結乾燥物は、２５℃／６０％ ＲＨで、６ヶ月間、３ヶ月間、又は形態６ヶ月間安定であり得る。例えば、本開示によって提供される凍結乾燥物は、ＩＣＨ光安定性試験方法を使用して決定されるように光安定性であり得る。

【0098】

本開示によって提供される薬学的組成物は、式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体と式（２）のシクロデキストリン誘導体との質量比、例えば、約１：１～約１：１００、約１：１０～約１：９０、約１：２０～約１：８０、約１：３０～約１：７０、又は約１：４０～約１：６０を含むことができる。本開示によって提供される薬学的組成物は、式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体と式（２）のシクロデキストリン誘導体との質量比、例えば、約１：４８～約１：６０、約１：５０～約１：５８、又は約１：５２～約１：５６を含むことができる。

【0099】

本開示によって提供される薬学的組成物は、式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体と、式（２）のシクロデキストリン誘導体との質量比、約１．５４、例えば、約１：５０～約１：５８、約１：５１～約１：５７、約１：５２～約１：５６、又は約１：５３～約１：５５を含むことができる。

【0100】

本開示によって提供される薬学的組成物は、式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体と式（２）のシクロデキストリン誘導体とのモル比、例えば、約１：６～約１：１１、約１：７～約１：１０、約１：７．５～約１：９．５、約１：８～約１：９、又は約１：８．２～約１．８．８を含むことができる。

【0101】

本開示によって提供される薬学的組成物は、例えば、約０．２５ｍｇ／ｍＬ～約２．０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約０．２５ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１．０ｍｇ／ｍＬ、約１．５ｍｇ／ｍＬ、又は約２．０ｍｇ／ｍＬの式（１）の化合物の公称濃度を含むことができる。

【0102】

本開示によって提供される薬学的組成物は、例えば、塩化ナトリウム溶液、例えば、約０．９％ｗ／ｖの生理食塩水溶液を含むことができる。

【0103】

薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。薬学的組成物は、薬学的に許容される緩衝液及び／又はｐＨ調整剤（例えば、酸性化剤若しくはアルカリ化剤）を含むことができる。薬学的組成物は、水性希釈液で希釈した後、例えば、約３～約６、例えば、約４～約６、又は約４．５～約５．５のｐＨを有することができる。

【0104】

薬学的組成物は、約４～約６のｐＨを有する希釈組成物を提供するのに十分な量のｐＨ調整剤を含むことができる。薬学的組成物は、ｐＨ調整剤として、ＮａＨＣＯ_３水溶液又はＮａＯＨ水溶液を含むことができる。薬学的組成物は、ｐＨ調整剤としてＨＣｌ水溶液を含むことができる。

【0105】

塩化ナトリウム水溶液などの本開示によって提供される薬学的組成物は、例えば、約２５℃の温度で、約２時間、約４時間、又は約８時間安定であり得る。

【0106】

塩化ナトリウム水溶液などの本開示によって提供される薬学的組成物は、例えば、約０℃の温度で、約１２時間、約２４時間、又は約３６時間安定であり得る。

【0107】

安定した薬学的組成物は、例えば、示された時間及び示された温度を含む、記載された保存条件での保存後に、式（１）の化合物、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩の初期量の約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、又は約９８％超が残存する組成物を指す。

【0108】

例えば、約０．１２５ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬの濃度の式（１）の化合物／シクロデキストリンゲスト－ホスト包接複合体（例えば、式（１ｃ）の化合物ＨＣｌ塩／ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤゲスト－ホスト包接複合体）の濃度を含む約０．９％生理食塩水溶液は、約２５℃で約２～約１２時間、及び約０℃で約１２時間～約４８時間、保存安定であり得る。例えば、約０．１２５ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬの濃度の式（１）の化合物／シクロデキストリンゲスト－ホスト包接複合体（例えば、式（１ｃ）の化合物ＨＣｌ塩／ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤゲスト－ホスト包接複合体）の濃度を含む約０．９％生理食塩水溶液は、約２５℃で約２時間、及び約０℃で約１２時間～約４８時間、保存安定であり得る。

【0109】

例えば、約０．５ｍｇ／ｍＬ～約２ｍｇ／ｍＬの濃度の式（１）の化合物／シクロデキストリンゲスト－ホスト包接複合体（例えば、式（１ｃ）の化合物（化合物（１ｃ））遊離塩基／ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤゲスト－ホスト包接複合体）の濃度を含む約０．９％生理食塩水溶液は、約２５℃で約５～約１９時間、及び約０℃で約３１時間～約４６時間、保存安定であり得る。

【0110】

式（１）の化合物及び式（２）のシクロデキストリン誘導体を含む凍結乾燥物を、水溶液（例えば、約０．９％の生理食塩水溶液などの水溶液）中で再構成することができた後、薬学的水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、静脈内投与に、例えば、約６０分間、約９０分間、約１２０分間、約１８０分間、又は約２４０分間好適であり得る。

【0111】

本開示によって提供される薬学的キットは、本開示によって提供される薬学的組成物の凍結乾燥物と、凍結乾燥物を再構成して静脈内投与に好適な製剤を提供するための水溶液と、を含むことができる。キットは、患者におけるがん（例えば、中枢神経系のがん、脳がん、転移性がん、中枢神経系の転移性がん、又は脳の転移性がん）を治療するために使用され得る。

【0112】

式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体及び式（２）のシクロデキストリン誘導体を含有する凍結乾燥物は、ブチルゴム栓を備えたガラスバイアル中に提供され得る。例えば、凍結乾燥物は、約５０ｍｇの式（１）のβ－置換β－アミノ酸誘導体及び約２，７００ｍｇの式（２）のシクロデキストリン誘導体を含有し得る。

【0113】

キットは、任意選択的に、約０．９％生理食塩水溶液などの水溶液（例えば、約８．０ｍＬ～約９．０ｍＬ、約８．２ｍＬ～約８．６ｍＬ、又は約８．３ｍＬ～約８．５ｍＬの０．９％の生理食塩水）を含むことができる。約０．９％生理食塩水溶液などの水溶液を、式（１）の化合物／シクロデキストリンゲスト－ホスト包接錯体の凍結乾燥物を含むバイアルに添加することができる凍結乾燥物と生理食塩水溶液を混合した後、バイアルは、例えば、約３ｍｇ／ｍＬ～約７ｍｇ／ｍＬ、約３．５ｍｇ／ｍＬ～約６．５ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ～約６ｍｇ／ｍＬ、又は約４．５ｍｇ／ｍＬ～約５．５ｍｇ／ｍＬなどの約５ｍｇ／ｍＬの式（１）の化合物の公称濃度を有する水溶液を約１０ｍＬ含むことができる。

【0114】

キットは、例えば、約１ｍｇ～約１００ｍｇの凍結乾燥ゲスト－ホスト包接複合体、約５ｍｇ～約８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約７０ｍｇ、又は約２０ｍｇ～約６０ｍｇの凍結乾燥ゲスト－ホスト包接複合体を含むことができる。

【0115】

任意の好適なバイアルサイズ、例えば、約１０ｍＬ～約５０ｍＬ、約１０ｍＬ～約４０ｍＬ、又は約２０ｍＬ～約３０ｍＬを使用することができる。バイアルサイズは、例えば、約１０ｍＬ、約２０ｍＬ、約３０ｍＬ、約４０ｍＬ、又は約５０ｍＬであり得る。

【0116】

この溶液は、追加の０．９％生理食塩水溶液を添加することによって、又は別のバイアル又はバッグなどの好適な容器にアリコートを適切な量の約０．９％生理食塩水溶液で希釈して、式（１）の化合物の最終的な理論濃度若しくは公称濃度を約０．２ｍｇ／ｍＬ～約１．０ｍｇ／ｍＬ、約０．２ｍｇ／ｍＬ～約０．８ｍｇ／ｍＬ、約０．４ｍｇ／ｍＬ～約０．６ｍｇ／ｍＬ、若しくは約０．５ｍｇ／ｍＬにすること、のいずれかによって更に希釈することができる。

【0117】

再構成された凍結乾燥物の溶液のｐＨは、例えば、約４～約６、約３～約５、約３．５～約４．５の範囲であり得るか、又はｐＨは、約４．０であり得る。

【0118】

再構成された凍結乾燥物の溶液は、遊離塩基、ＨＣｌ塩、又はそれらの組み合わせとしての式（１）の化合物を含有することができる。例えば、式（１）の再構成された凍結乾燥物の溶液は、式（１）の化合物のＨＣｌ塩の約０％超、約２０％超、約４０％超、約６０％超、又は約８０％超、又は約１００％を含有することができる（ここで、パーセントは、式（１）の化合物の相対モル量に基づく）。例えば、約５０ｍｇの式（１ｃ）の化合物は、０．１５００３８ｍｍｏｌに対応する。例えば、式（１）の再構成された溶液は、式（１）の化合物のＨＣｌ塩の約０％～約１００％、式（１）の化合物のＨＣｌ塩の約１０％～約９０％、約２０％～約８０％、約４０％～約６０％、又は約３０％～約７０％を含有することができる（ここで、パーセントは、式（１）の化合物の相対モル量に基づく）。

【0119】

本開示によって提供される方法は、本開示によって提供される薬学的組成物を患者に投与する方法を含む。

【0120】

薬学的組成物は、例えば、ボーラス注射、静脈内注入、四肢灌流（ｌｉｍｂ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、常温単離灌流（ｎｏｒｍｏｔｈｅｒｍｉｃ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｌｉｍｂ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、経皮肝灌流（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）などによって静脈内投与され得る。静脈内投与には、カニューレ、中心ライン、末梢挿入式中心カテーテルラインを使用した注射による、及び／又はドリップラインによる投与が含まれる。

【0121】

薬学的組成物は、適切な期間、注入として投与され得る。

【0122】

本開示によって提供される薬学的組成物は、固形腫瘍及び転移の治療を含むがんの治療に有用である。

【0123】

がんの治療に有効である式（１）の化合物の量は、少なくとも部分的に、疾患の性質に依存し、当該技術分野で既知の標準的な臨床技術によって決定され得る。加えて、最適な投与範囲を特定するのに役立つように、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ又はｉｎ ｖｉｖｏアッセイを用いてもよい。投与レジメン及び投与間隔はまた、当業者に既知の方法によって判定され得る。投与されるβ－置換β－アミノ酸誘導体／シクロデキストリン誘導体の量は、とりわけ、治療される患者、患者の体重、潜在的な併存疾患、患者の臨床状態、疾患の重症度、投与経路、及び処方医の判断に依存し得る。

【0124】

全身投与のために、治療有効量は、最初にｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイから推定され得る。初期用量はまた、当該技術分野で既知の技法を使用して、ｉｎ ｖｉｖｏデータ、例えば、動物モデルから推定され得る。かかる情報は、ヒトにおける有用な投与量をより正確に決定するために使用できる。当業者であれば、動物データに基づいてヒトへの投与を最適化してもよい。

【0125】

本開示によって提供される薬学的組成物は、例えば、１日に１回、１日に２回、及びある特定の実施形態では、１日に１回を超える間隔で投与され得る。投薬は、単独で又は他の薬物と組み合わせて提供されてもよく、疾患の有効な治療に必要な限り継続してもよい。投薬はまた、一定の期間にわたって連続的又は半連続的な投与を使用して行われ得る。投薬には、哺乳動物、例えばヒトに、給餌状態又は絶食状態で薬学的組成物を投与することが含まれる。

【0126】

患者の血液中の式（１）の化合物の持続的な治療有効濃度を維持するために、式（１）の化合物の用量及び適切な投薬間隔を選択することができる。

【0127】

本開示によって提供される薬学的組成物は、好適な投薬レジメンを使用して投与することができる。投与レジメンは、治療目的を達成するために適宜、調整、中止、又は延長することができる。

【0128】

式（１）の化合物を含む薬学的組成物は、患者の血漿中に式（１）の化合物の治療有効濃度を提供するように、患者におけるがんを治療するために投与され得る。患者の血漿中の式（１）の化合物の治療有効濃度は、恒常性に対する有害作用を含む許容されない有害作用を引き起こす量未満であり得る。患者の血漿中の式（１）の化合物の治療有効濃度は、患者におけるがんを治療するのに十分な量である。

【0129】

本開示によって提供される薬学的組成物は、患者におけるがんを治療するために投与されて、患者の血液又は血漿において、式（１）の化合物の治療有効濃度を、長期間、例えば、少なくとも約０．５時間、少なくとも約１時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、少なくとも約４時間、少なくとも約６時間、少なくとも約８時間、少なくとも約１０時間、又は少なくとも約１２時間提供することができる。

【0130】

投与される式（１）の化合物の量は、治療レジメン中に変化し得る。

【0131】

本開示によって提供される方法は、患者のがんを治療する方法を含み、かかる治療を必要とする患者に、本開示によって提供される治療有効量の薬学的組成物を患者に投与することを含む。

【0132】

がんは、がんの起源とは無関係に、脳内のがん又は中枢神経系のがんであり得る。がんは、脳又は中枢神経系における転移性がんであり得る。がんは、脳又は中枢神経系に由来する固形腫瘍であり得る。

【0133】

薬学的組成物は、乳がん及び転移性乳がんを治療するために使用され得る。

【0134】

本開示によって提供される薬学的組成物は、中枢神経系がんを治療するために使用され得る。

【0135】

本開示によって提供される薬学的組成物は、脳腫瘍を治療するために使用され得る。

【0136】

がんは、中枢神経系のがん又は中枢神経系以外の組織に由来するがんの転移であり得る。

【0137】

がんは、原発性脳がん又は転移性脳がんであり得る。がんは、中枢神経系の原発性がん又は転移性中枢神経系がんであり得る。

【0138】

本開示によって提供される薬学的組成物は、転移性がん（例えば、ＬＡＴ１／４Ｆ２ｈｃを高度に発現する任意の起源の転移性がん）を治療するために使用され得る。

【0139】

本開示によって提供される薬学的組成物は、式（１）の化合物によって治療されるがん及び／又は式（１）～（１ｃ）の化合物を投与することによって引き起こされる副作用を治療するのに有効な１つ以上の化合物とともに投与され得る。

【0140】

本開示によって提供される薬学的組成物は、式（１）の化合物を含む薬学的組成物と同じ薬学的組成物又は異なる薬学的組成物の一部であり得る別の治療剤の投与とともに、同時に投与され得る。式（１）の化合物は、別の治療剤の投与前又は投与後に投与され得る。併用療法は、例えば特定の薬物に関連する薬物有害作用を最小化するために、式（１）の化合物と別の治療剤を含む組成物とを交互に投与することを含むことができる。式（１）の化合物が、例えば、毒性を含む有害な薬物効果を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与される場合、他の治療剤は、有害な薬物反応が誘発される閾値を下回る用量で投与され得る。

【0141】

本開示によって提供される薬学的組成物は、患者におけるがんを治療するのに有効であることが知られている又はそうであると考えられる薬剤と併せて投与され得る。

【実施例】

【0142】

本開示によって提供される実施形態は、以下の実施例を参照することによって更に例示され、これらは、本開示によって提供される薬学的組成物及び薬学的組成物の特性を説明する。本開示の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方に対する多くの変更が実施され得ることは、当業者には明らかであろう。

【0143】

実施例１
化合物（１ｃ）遊離塩基の溶解度
マンニトール（５００ｍｇ；ＭＷ１８２．１７ｇ／ｍｏｌ；２．７４４ｍｍｏｌ）を、１０ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（化合物（１ｃ））（遊離塩基；ＭＷ３３３．２５ｇ／ｍｏｌ）に添加し、５ｍＬ、１０ｍＬ、又は１５ｍＬの蒸留水に、約３０秒間ボルテックスすることによって溶解させて、ｐＨ３．８～４．２を有する溶液を得た。

【0144】

化合物（１ｃ）は、５ｍＬ又は１０ｍＬのマンニトール溶液に完全に溶解しなかった。化合物（１ｃ）は、１５ｍＬのマンニトール溶液に完全に溶解した。

【0145】

実施例２
化合物（１ｃ）遊離塩基の溶解度
ラクトース（５００ｍｇ；ＭＷ３４２．３０ｇ／ｍｏｌ；１．４６１ｍｍｏｌ）を、１０ｍｇ（０．０３０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（化合物（１ｃ））（遊離塩基）に添加し、５ｍＬ、１０ｍＬ、又は１５ｍＬの蒸留水中に、約３０秒間ボルテックスすることによって溶解させて、ｐＨ３．８～４．２を有する溶液を得た。

【0146】

化合物（１ｃ）は、５ｍＬ又は１０ｍＬのラクトース溶液に完全に溶解しなかった。化合物（１ｃ）は、１５ｍＬのラクトース溶液に完全に溶解した。

【0147】

実施例３
化合物（１ｃ）遊離塩基の安定性
安定性アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートで行った。（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（化合物（１ｃ）遊離塩基）を、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ緩衝液）中、３７℃でインキュベートした。反応混合物（３０μＬ）は、最終濃度が１μＭの化合物（１ｃ）を含有した。混合物中に残留している化合物（１ｃ）の割合（％）を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して決定した。

【0148】

サンプリング時点の各々で、内部標準（陽性ＥＳＩモードの場合はブセチン、陰性ＥＳＩモードの場合はワルファリン）を有する３００μＬのクエンチ溶液（５０体積％のアセトニトリル、１．３％（ｖ／ｖ）の６Ｎ ＨＣｌを含む５０体積％のメタノール）を各ウェルに移した。プレートを密封し、４℃で、４，０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。上清を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために新しいプレートに移した。

【0149】

全ての試料を、島津ＬＣ－２０ＡＤ ＬＣポンプ系統に結合されたＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００（登録商標）器具を使用して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。分析試料を、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ｄＣ１８逆相ＨＰＬＣカラム（２０ｍｍ×２．１ｍｍ）を使用して、０．４ｍＬ／分の流量で分離した。移動相は、水中０．１％ギ酸（溶媒Ａ）及び１００％アセトニトリル中０．１％ギ酸（溶媒Ｂ）からなった。表１に、使用した溶出液の勾配に関する詳細を示す。表２に、ＰＢＳ緩衝液中の試験化合物の安定性の結果を示す。

【表1】

【表2】

【0150】

実施例４
化合物（１ｃ）遊離塩基の安定性
シクロデキストリン誘導体（２７０ｍｇ、ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、平均ＭＷ ２，１６３ｇ／ｍｏｌ）を、１２ｍＬガラスバイアル中の５．５ｍｇ（０．０１６５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（化合物（１ｃ））（遊離塩基）に添加し、３ｍＬ～４ｍＬの再蒸留水に、約３０秒間ボルテックスすることによって溶解させて、透明な無色の溶液を得た。溶液を、０．４５μｍのナイロンシリンジフィルターを通して、１２ｍＬガラスバイアルに濾過した。フィルターを再蒸留水（各々約０．５ｍＬ）で２回洗浄し、透明な無色の溶液を得た。濾過した溶液を－７８℃で凍結し（ドライアイス／アセトン浴）、溶媒を約１００ｍＴｏｒｒで約１６時間凍結乾燥して、５．５ｍｇ（０．０１６５ｍｍｏｌ）の化合物（１ｃ）遊離塩基及び２７０ｍｇのＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）からなる無色の粉末状固体を得た。この方法に従って、シクロデキストリン誘導体／化合物（１ｃ）ゲスト－ホスト包接複合体を有するいくつかのバイアルを調製した。

【0151】

シクロデキストリン誘導体／化合物（１ｃ）ゲスト－ホスト包接複合体を、０．８６ｍＬの０．９％生理食塩水にゲスト－ホスト包接複合体を溶解させることによって再構成して、５．５ｍｇ／ｍＬの公称濃度のシクロデキストリン誘導体／化合物（１ｃ）ゲスト－ホスト包接複合体を有する１．０ｍＬの溶液を得た。

【0152】

再構成された溶液の１．０ｍＬアリコートを、１０．０ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、約５μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、ｐＨが５．８～６．１、０．５ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）を有する１１．０ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0153】

再構成された溶液の１．０ｍＬアリコートを、４．５ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、約５μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、１．０ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）及び６．１のｐＨを有する５．５ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0154】

再構成された溶液の１．０ｍＬのアリコートを、１．７５ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、約１０μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、２．０ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）及び６．１のｐＨを有する２．７５ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0155】

溶液を、ガラスバイアルに入れ、室温（約２５℃）又は冷蔵（約０℃）のいずれかで保存し、ＵＶ検出器に連結された分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ／ＵＶ）を使用して、化合物（１ｃ）の量を一定間隔で測定した。

【0156】

分析用ＨＰＬＣ／ＵＶは、Ｇ１３７９Ｂデガッサー、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ、Ｇ１３６７Ｂ Ｈｉｐ－ＡＬｓ、Ｇ１３１６Ａ ＴＣＣ、Ｇ１３１５Ｂ ＤＡＤ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）、Ｋｉｎｅｔｅｘ５μｍカラム、Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ）、及びＺｏｒｂａｘ（登録商標）Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ Ｃ１８カラム（２．１×１５０ｍｍ）、並びにデータ計算用のパーソナルコンピュータを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００ＨＰＬＣシステムを使用して行った。分析ＨＰＬＣ／ＵＶ分析には、各々０．１体積％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，００１２７１）を含む水（溶媒Ａ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ，Ｎｅｓｔｌｅ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）（ＥＭＤ ＡＸ０１４５－１又はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｒｏｍａｓｏｌｖ（登録商標）４３９１３４）の勾配を使用した。ＨＰＬＣ／ＵＶ法は、１．０ｍＬ／分の流量で、１５分間のランタイムで、５体積％の溶媒Ｂから１００体積％の溶媒Ｂへの勾配、並びにλ＝２２０ｎｍ及びλ＝２５４ｎｍでのＵＶ検出を用いた。表３に、溶出液の勾配の詳細を示す。残留している化合物（１ｃ）の割合（％）は、時間ゼロ（１００％ ＡＵＣとして設定）への線形外挿を用いて、吸収波長λ＝２５４ｎｍで決定されたＡＵＣに基づいた。表４に、結果を示す。

【表3】

【表4】

【0157】

実施例５
化合物（１ｃ）塩酸塩の安定性
ストック溶液は、６８．８ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）の化合物（１ｃ）（遊離塩基）を、きれいなガラスメスシリンダー（２５ｍＬ）中でボルテックスしながら、約２０．０ｍＬのアセトニトリル／水（１：１，ｖ／ｖ）の混合物に溶解させることによって調製した。０．４０７ｍＬの０．５０７２Ｍの水溶液ＨＣｌ（０．２０６ｍｍｏｌ、１．０当量；Ｆｌｕｋａ、３１８９５７）を、穏やかにボルテックスしながら添加し、得られた透明な溶液を、穏やかにボルテックスしながらアセトニトリル／水（１：１，ｖ／ｖ）の混合物で２５．０ｍＬに更に希釈し、濃度２．７５ｍｇ／ｍＬのモノＨＣｌ塩として化合物（１ｃ）のストック溶液を得た。この溶液を０．４５μｍのナイロンシリンジフィルターを通して、きれいな５０ｍＬエルレンマイヤーフラスコに濾過した。ストック溶液の２．０ｍＬのアリコート（２×１．０ｍＬ；２×２．７５ｍｇ）を、きれいな１２ｍＬシンチレーションバイアルに素早くピペッティングした。アリコートを、－７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で凍結し、約１００ｍＴｏｒｒで約１６時間凍結乾燥させて、無色の粉末状固体としての６．１ｍｇ（０．０１６５ｍｍｏｌ）の化合物（１ｃ）一塩酸塩（モノＨＣｌ塩）（５．５ｍｇの化合物（１ｃ）に相当する）を各々含む試験バイアルを得た。

【0158】

シクロデキストリン誘導体（２７０ｍｇ、ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）、平均ＭＷ２，１６３ｇ／ｍｏｌ）を、１２ｍＬガラスバイアル中の６．１ｍｇ（０．０１６５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸一塩酸塩（化合物（１ｃ）モノＨＣｌ塩）に添加し、３ｍＬ～４ｍＬの再蒸留水に、約３０秒間ボルテックスすることによって溶解させて、透明で無色の溶液を得た。溶液を、０．４５μｍのナイロンシリンジフィルターを通して、１２ｍＬガラスバイアルに濾過した。フィルターを再蒸留水（各々約０．５ｍＬ）で２回洗浄して、ｐＨ４．４～４．７を有する透明な無色の溶液を得た。濾過した溶液を－７８℃で凍結（ドライアイス／アセトン浴）し、溶媒を約１００ｍＴｏｒｒで約１６時間凍結乾燥して、６．１ｍｇ（０．０１６５ｍｍｏｌ）の化合物（１ｃ）モノＨＣｌ塩（遊離塩基として５．５ｍｇの化合物（１ｃ）に相当する）及び２７０ｍｇのＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）からなる無色の粉末状固体を得た。この方法に従って、シクロデキストリン誘導体／化合物（１ｃ）モノＨＣｌ塩ゲスト－ホスト包接複合体を有するいくつかのバイアルを調製した。

【0159】

シクロデキストリン誘導体／化合物（１ｃ）モノＨＣｌ塩ゲスト－ホスト包接複合体を、ゲスト－ホスト包接複合体を０．８６ｍＬの０．９％生理食塩水に溶解させることによって再構成して、６．１ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）モノＨＣｌ塩ゲスト－ホスト包接複合体（これは、５．５ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）ゲスト－ホスト包接複合体に相当する）を有する１．０ｍＬの溶液を得た。

【0160】

この溶液の０．５ｍＬのアリコートを、５．０ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、５μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、ｐＨが５．３～５．５、０．５ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）化合物を有する５．５ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0161】

再構成された溶液の１．０ｍＬアリコートを、４．５ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、約１０μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、１．０ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）及び５～６のｐＨを有する５．５ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0162】

再構成された溶液の１．０ｍＬのアリコートを、１．７５ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、約１０μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、２．０ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）及び５－６のｐＨを有する２．７５ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0163】

再構成された溶液の０．２５ｍＬのアリコートを、１１．７５ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、約１０μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、０．１２５ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）及び６超のｐＨを有する１１．０ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0164】

溶液を、ガラスバイアルに入れ、室温（約２５℃）又は冷蔵（約０℃）のいずれかで保存し、実施例４に記載したように、ＵＶ検出器に連結された分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ／ＵＶ）を使用して、化合物（１ｃ）の量を一定間隔で測定した。表５に、結果を示す。

【表5】

【0165】

実施例６
異なるｐＨ値での
化合物（１ｃ）：ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤゲスト－ホスト包接複合体を含有する製剤中の化合物（１ｃ）の安定性
異なるｐＨで化合物（１ｃ）：ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤゲスト－ホスト包接複合体を含有する製剤中の化合物（１ｃ）の安定性を、分析用ＨＰＬＣ／ＵＶによって決定した。化合物（１ｃ）とＳＢＥ_６．５－β－ＣＤの質量比は、１：５４又は１：５０のいずれかであった。

【0166】

製剤を調製するために、ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤを、透明な溶液が得られるまで連続撹拌することによって、注射用水（ＷＦＩ）に溶解した。溶液を、１Ｎ ＨＣｌの添加によって酸性化した。化合物（１ｃ）を、酸性化ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ水溶液に溶解し、適量の水を最終容量まで添加して、５．０ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）を含む溶液を調製した。ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌで表７に示される値に調整した。これは、０．９％生理食塩水による再構成後の最終製剤のｐＨに相当する。溶液を、０．２２μｍのシリンジフィルターを通して濾過し、その後、凍結乾燥させ、無色の粉末状固体を得た。凍結乾燥した凍結乾燥物を、０．９％生理食塩水で再構成し、５．０ｍｇ／ｍＬの公称標的濃度の化合物（１ｃ）にした。

【0167】

０．４２及び１．２７での相対保持時間（ＲＲＴ）における不純物の総ＡＵＣ及び不純物のＡＵＣも、分析用ＨＰＬＣ／ＵＶによって決定した。０．４２でのＲＲＴは、化合物（１ｃ）のモノ加水分解生成物に対応する。１．２７のＲＲＴにおける不純物の同一性は決定されていない。

【0168】

分析用ＨＰＬＣ／ＵＶを、ＵＶ検出器、３０℃で動作するＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８カラム（４．６×１５０ｍｍ；５μｍ）、及びデータ計算用のパソコンを備えたＨＰＬＣクロマトグラフ上で行った。分析用ＨＰＬＣ／ＵＶ分析には、リン酸（Ｈ_３ＰＯ_４）：アセトニトリル＝８５０：１５０（ｖ／ｖ）でｐＨを３．０に調整した０．０１Ｍのリン酸二水素カリウム溶液（ＫＨ_２ＰＯ_４）溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（ＭｅＣＮ；溶媒Ｂ）の勾配を使用した。５０％アセトニトリル水溶液で針洗浄を行った。ＨＰＬＣ／ＵＶシステム（１０μＬ注射体積）に注射する前に、０．９Ｍの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）及び０．１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）の希釈液を用いて、試料を０．５ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）に希釈した。希釈溶液は、５．２６ｇ（９０．０ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウム及び８５０μＬの濃塩酸（ＨＣｌ）（３６～３８重量％、ｄ１．１８４、１．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）から調製し、１００ｍＬ溶液に希釈した。

【0169】

使用したＨＰＬＣ／ＵＶ法は、１．５ｍＬ／分の流量で、３６分のランタイムで、１０体積％の溶媒Ｂから１００体積％の溶媒Ｂへの勾配、及びλ＝２２０ｎｍでのＵＶ検出を用いた。表６に、使用した溶出液の勾配の詳細を示す。表７に、ＨＰＬＣ／ＵＶ分析の結果を示す。

【表6】

【表7】

【0170】

実施例７
異なる化合物（１ｃ）：ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤのゲスト－ホスト包接複合体を含有する製剤中の化合物（１ｃ）の安定性
ｐＨ４．５において様々な比率の化合物（１ｃ）：ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤゲスト－ホスト包接複合体を含有する製剤中の化合物（１ｃ）の安定性を、分析用ＨＰＬＣ／ＵＶによって決定した。化合物（１ｃ）とＳＢＥ_６．５－β－ＣＤの質量比は、１：５４又は１：７０のいずれかであった。

【0171】

３．３ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）を含む溶液を調製し、かつ溶液のｐＨを１ＮのＨＣｌで４．５に調整したことを除いて、実施例６について記載したように、製剤を調製した。溶液を、０．２２μｍのシリンジフィルターを通して濾過し、その後、凍結乾燥させ、無色の粉末状固体を得た。凍結乾燥した凍結乾燥物を、０．９％生理食塩水で、０．５ｍｇ／ｍＬの公称標的濃度の化合物（１ｃ）及び４．６のｐＨに再構成し、直接ＨＰＬＣ／ＵＶ分析にかけた。０．５ｍｇ／ｍＬの公称標的濃度の化合物（１ｃ）及び４．６のｐＨの両方は、静脈内注入のための有用な濃度及びｐＨを表す。

【0172】

実施例６について記載したように、０．４２及び１．２７での相対保持時間（ＲＲＴ）における不純物の総ＡＵＣ及び不純物のＡＵＣも、分析ＨＰＬＣによって決定した。０．４２でのＲＲＴは、化合物（１ｃ）のモノ加水分解生成物に対応する。１．２７のＲＲＴにおける不純物の同一性は決定されていない。

【0173】

使用した分析用ＨＰＬＣ／ＵＶ機器及び分析用ＨＰＬＣ／ＵＶ分析方法は、実施例６についてのものと同一であった。表８に、ＨＰＬＣ／ＵＶ分析の結果を示す。

【表8】

【0174】

実施例８
化合物（１ｃ）：ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ
及びマンニトールゲスト－ホスト包接複合体を含有する製剤中の化合物（１ｃ）の安定性
１：５０：３０の重量比の化合物（１ｃ）：ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ：マンニトールゲスト－ホスト包接複合体を含有する製剤の安定性を、１：５０の重量比の化合物（１ｃ）：ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤゲスト－ホスト包接複合体を含有する製剤の安定性と比較した。

【0175】

実施例６について記載したように、製剤を調製した。５．０ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）を含む溶液を調製し、溶液のｐＨを、１ＮのＨＣｌで５．５に調整した。溶液を、０．２２μｍのシリンジフィルターを通して濾過し、その後、凍結乾燥させ、無色の粉末状固体を得た。凍結乾燥した凍結乾燥物を、０．９％生理食塩水で、５．０ｍｇ／ｍＬの公称標的濃度の化合物（１ｃ）及び５．５のｐＨに再構成し、実施例６に記載したように、０．９ＭのＮａＣｌ／０．１ＮのＨＣｌ希釈液で０．５ｍｇ／ｍＬの公称濃度に希釈した後、ＨＰＬＣ／ＵＶを使用して直接分析した。

【0176】

実施例６及び実施例７について記載したように、０．４２及び１．２７での相対保持時間（ＲＲＴ）における不純物の総ＡＵＣ及び不純物のＡＵＣも、２５℃及び２℃～８℃の温度で、分析用ＨＰＬＣ／ＵＶによって決定した。０．４２でのＲＲＴは、化合物（１ｃ）のモノ加水分解生成物に対応する。１．２７のＲＲＴにおける不純物の同一性は決定されていない。

【0177】

使用した分析用ＨＰＬＣ／ＵＶ機器及び分析用ＨＰＬＣ／ＵＶ分析方法は、実施例６及び実施例７と同じであった。表９に、ＨＰＬＣ／ＵＶ分析の結果を示す。

【表9】

【0178】

実施例９
注射製剤中の化合物（１ｃ）、メルファラン、及びベンダムスチンの比較安定性
ＨＣｌ塩として又は遊離塩基としての化合物（１ｃ）の安定性を、様々な薬学的製剤中で、異なる濃度で、及び０℃又は２５℃の温度で、メルファランＨＣｌ及び／又はベンダムスチンＨＣｌの安定性と比較した。

【0179】

薬学的製剤中の化合物の安定性は、０．４ｍｇ／ｍＬ～０．５ｍｇ／ｍＬ、０．９ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬ、及び１．８ｍｇ／ｍＬ～２．１ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で決定した。

【0180】

保存中の異なる時間における薬学的製剤中の活性医薬成分（ＡＰＩ）（化合物（１ｃ）、メルファラン、又はベンダムスチン）の量は、実施例４及び実施例５について詳細に記載したように、ＨＰＬＣ／ＵＶを使用して決定した。

【0181】

安定性の測定には、４つの薬学的組成物：Ｎａ_３－クエン酸緩衝製剤（製剤１）、Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）に基づく製剤（製剤２）、Ｅｖｏｍｅｌａ（登録商標）に基づく製剤（製剤３）、及びＴｒｅａｎｄａ（登録商標）に基づく製剤（製剤４）が含まれた。

【0182】

製剤１．
第１の製剤は、５７．５体積％の１，２－プロピレングリコール（１，２－ＰＧ）、３０体積％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、Ｍａｃｒｏｇｏｌ（登録商標）、ＢＡＳＦ ＡＧ／ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）、及び１２．５体積％のエタノール（ＥｔＯＨ）の混合物を含み、得られた溶液を更に希釈し、ｐＨ８．１～８．３のＮａ_３－クエン酸緩衝液（５１ｍＭのＮａ_３－クエン酸塩・２Ｈ_２Ｏ及び７３．６ｍＭのＮａＣｌ）を使用して、ｐＨ６．８に調整した。

【0183】

ｐＨ８．１～８．３のＮａ_３－クエン酸緩衝液を、Ｎａ_３－クエン酸・２Ｈ_２Ｏ（Ｎａ_３Ｃ_６Ｈ_５Ｏ_７・２Ｈ_２Ｏ；ＭＷ２９４．１０ｇ／ｍｏｌ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、３６５０－０１）及び０．４３ｇ（７．３６ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウム（ＮａＣｌ；ＭＷ５８．４４ｇ／ｍｏｌ；ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ，Ｓ９８８８）を再蒸留水（ｄｄ－Ｈ_２Ｏ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ）で１００ｍＬに溶解することにより調製した。溶液を、０．４５μｍのナイロンシリンジフィルターを通して濾過し、溶液のｐＨを、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）の飽和水溶液で８．１～８．３に調整した。

【0184】

賦形剤混合物を、４．７７ｇ（６２．７ｍｍｏｌ；４．６ｍＬ）の１，２－プロピレングリコール（１，２－ＰＧ；ＭＷ７６．０９ｇ／ｍｏｌ；ｄ１．０３６；Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，２２０８７００１０）、２．５２ｇ（２．４０ｍＬ，ｄ１．０５）の融解（１５秒間のマイクロ波処理）Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５（ＢＡＳＦ ＡＧ／ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ，４２９６６）、及び０．７９８ｇ（１７．３２ｍｍｏｌ，１．０ｍＬ）のエタノール（ＥｔＯＨ，ＭＷ４６．０６ｇ／ｍｏｌ，ｄ０．７９８，ＫＯＰＴＥＣ，Ｖ１０１６）から調製した。透明な粘性混合物を、使用前に約４０℃に温めた（水浴）。

【0185】

６．１ｍｇ（０．０３１８ｍｍｏｌ）の化合物（１ｃ）一塩酸塩（遊離塩基として５．５ｍｇの化合物（１ｃ）に相当する）を各々含有する一連の１２ｍＬガラスバイアルを、実施例５に記載したように、酸性化ストック溶液のアリコートを凍結乾燥することによって調製した。

【0186】

６６０μＬ（６体積％）の予温した賦形剤混合物を、バイアル中の化合物（１ｃ）一塩酸塩に添加した。化合物（１ｃ）一塩酸塩を穏やかに加熱し、ボルテックスしながら溶解した。粘性溶液を、１０，３４０μＬ（９４体積％）のｐＨ８．１～８．３のＮａ_３－クエン酸緩衝液で更に希釈して、０．５ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物（１ｃ）を含む１１．０ｍＬの透明な無色の製剤を、一塩酸塩及び６－７のｐＨとして得た。

【0187】

３３０μＬ（６体積％）の予温した賦形剤混合物を、バイアル中の化合物（１ｃ）一塩酸塩に添加した。化合物（１ｃ）一塩酸塩を穏やかに加熱し、ボルテックスしながら溶解した。粘性溶液を、５，１７０μＬ（９４体積％）のｐＨ８．１～８．３のＮａ_３－クエン酸緩衝液で更に希釈して、１．０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物（１ｃ）を含む５．５ｍＬの透明な無色の製剤を、一塩酸塩及び６～７のｐＨとして得た。

【0188】

１６５μＬ（６体積％）の予温した賦形剤混合物を、バイアル中の化合物（１ｃ）一塩酸塩に添加した。化合物（１ｃ）一塩酸塩を穏やかに加熱し、ボルテックスしながら溶解した。粘性溶液を、２，５８５μＬ（９４体積％）のｐＨ８．１～８．３のＮａ_３－クエン酸緩衝液で更に希釈して、２．０ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物（１ｃ）を含む２．７５ｍＬの透明な無色の製剤を、一塩酸塩及び６－７のｐＨとして得た。

【0189】

溶液を、ガラスバイアルに入れ、室温（約２５℃）で保存し、実施例４に記載したように、ＵＶ検出器に連結された分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ／ＵＶ）を使用して、式（１ｃ）の化合物の一塩酸塩（モノＨＣｌ塩）に由来する化合物（１ｃ）の量を一定間隔で測定した。表１０に、結果を示す。

【0190】

製剤２．
Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標）は、ＦＤＡによって承認されたメルファラン－ＨＣｌの注射用製剤である。注射用のアルケラン（登録商標）は、滅菌、非発熱性、凍結乾燥粉末として供給される。各バイアルには、５０ｍｇのメルファランに相当するメルファラン塩酸塩及び２０ｍｇのポビドン（ポリビニルピロリジノン、ＰＶＰ）が含まれている。固体粉末を、０．２ｇのクエン酸ナトリウム、６．０ｍＬのプロピレングリコール、及び０．５２ｍＬのエタノール（９６％）、並びに注射用水を含有する合計１０ｍＬの滅菌希釈液中で再構成する。これは、メルファラン（混合物）の公称５ｍｇ／ｍＬ溶液を提供する。投与される用量は、直ちに０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）に、０．４５ｍｇ／ｍＬ以下の濃度に希釈される。注射用のアルケラン（登録商標）を静脈内投与する。

【0191】

ストック溶液は、６８．８ｍｇ（０．２０６ｍｍｏｌ）の化合物（１ｃ）（遊離塩基）及び２５．０ｍｇのプラスドンＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ－１２（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ；Ａｓｈｌａｎｄ，８３０７９６）を、きれいなガラスメスシリンダー（２５ｍＬ）中でボルテックスしながら、約２０．０ｍＬのアセトニトリル／水（１：１，ｖ／ｖ）の混合物に溶解させることによって調製した。０．４０７ｍＬの０．５０７２Ｍ ＨＣｌの溶液（０．２０６ｍｍｏｌ、１．０当量；Ｆｌｕｋａ、３１８９５７）を、穏やかにボルテックスしながら添加し、得られた透明な溶液を、穏やかにボルテックスしながら、アセトニトリル／水（１：１，ｖ／ｖ）の混合物で２５．０ｍＬに更に希釈し、化合物（１ｃ）のストック溶液を、濃度２．７５ｍｇ／ｍＬのモノＨＣｌ塩及び１．０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として得た。この溶液を０．４５μｍのナイロンシリンジフィルターを通して、きれいな５０ｍＬエルレンマイヤーフラスコに濾過した。このストック溶液の２．０ｍＬのアリコート（２×１．０ｍＬ；２×２．７５ｍｇ）を、きれいな１２ｍＬシンチレーションバイアルに素早くピペッティングした。アリコートを－７８℃で凍結（ドライアイス／アセトン浴）し、約１００ｍＴｏｒｒで約１６時間凍結乾燥して、無色の粉末状固体として６．１ｍｇ（０．０１６５ｍｍｏｌ）の化合物（１ｃ）一塩酸塩（モノＨＣｌ塩）（５．５ｍｇの化合物（１ｃ）に相当する、遊離塩基）を各々含む試験バイアルを得た。

【0192】

ストック溶液は、６２．５ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ）のメルファラン（遊離塩基；ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ，Ｍ２０１１）及び２５．０ｍｇのＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）Ｃ－１２（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ；Ａｓｈｌａｎｄ，８３０７９６）を、きれいなガラスメスシリンダー（２５ｍＬ）中でボルテックスしながら、約２０．０ｍＬのアセトニトリル／水（１：１，ｖ／ｖ）の混合物に溶させることによって調製した。０．４０４ｍＬの０．５０７２Ｍの水溶液ＨＣｌ（０．２０５ｍｍｏｌ，１．０当量；Ｆｌｕｋａ，３１８９５７）を、穏やかにボルテックスしながら添加し、得られた透明な溶液を、穏やかにボルテックスしながらアセトニトリル／水（１：１，ｖ／ｖ）の混合物で２５．０ｍＬに更に希釈し、濃度２．５０ｍｇ／ｍＬのモノＨＣｌ塩及び１．０ｍｇ／ｍＬの濃度のＰｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）として、メルファランのストック溶液を得た。この溶液を０．４５μｍのナイロンシリンジフィルターを通して、きれいな５０ｍＬエルレンマイヤーフラスコに濾過した。このストック溶液の２．０ｍＬのアリコート（２×１．０ｍＬ；２×２．５０ｍｇ）を、きれいな１２ｍＬシンチレーションバイアルに素早くピペッティングした。アリコートを－７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で凍結し、約１００ｍＴｏｒｒで約１６時間凍結乾燥して、無色の粉末状固体として５．６ｍｇ（０．０１６４ｍｍｏｌ）のメルファラン一塩酸塩（モノＨＣｌ塩）（遊離塩基として５．０ｍｇのメルファランに相当する）を各々含む試験バイアルを得た。

【0193】

１２．４３ｇ（１６３．４ｍｍｏｌ；１２．０ｍＬ）の１，２－プロピレングリコール（１，２－ＰＧ；ＭＷ７６．０９ｇ／ｍｏｌ；ｄ１．０３６；Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｉｎｃｓ，２２０８７００１０）、０．４０ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）のＮａ_３－クエン酸塩・２Ｈ_２Ｏ（Ｎａ_３Ｃ_６Ｈ_５Ｏ_７・２Ｈ_２Ｏ；ＭＷ２９４．０ｇ／ｍｏｌ；Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，３６５０－０１）、及び０．８２１ｇ（１７．８２ｍｍｏｌ，１．０４ｍＬ）のエタノール（ＥｔＯＨ，ＭＷ４６．０７ｇ／ｍｏｌ，ｄ０．７９８，ＫＯＰＴＥＣ，Ｖ１０１６）を、２５．０ｍＬメスフラスコ中で２０．０ｍＬに溶解した。溶液を、０．４５μｍのナイロンシリンジフィルターを通して、きれいな２０ｍＬガラスバイアルに濾過した。

【0194】

１．０ｍＬのＡｌｋｅｒａｎ（登録商標）型希釈液を、バイアル中の化合物（１ｃ）一塩酸塩に添加した。化合物（１ｃ）一塩酸塩を、穏やかに振盪し、ボルテックスしながら溶解させた。溶液を、９．０ｍＬの０．９％生理食塩水で更に希釈して、０．５５ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物（１ｃ）を含む１０．０ｍＬの透明な無色の製剤を、５．３～５．７のｐＨで一塩酸塩として得た。

【0195】

０．５ｍＬのＡｌｋｅｒａｎ（登録商標）型希釈液を、バイアル中の化合物（１ｃ）一塩酸塩に添加した。化合物（１ｃ）一塩酸塩を、穏やかに振盪し、ボルテックスしながら溶解させた。溶液を、４．５ｍＬの０．９％生理食塩水で更に希釈して、１．１ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物（１ｃ）を含む５．０ｍＬの透明な無色の製剤を、一塩酸塩及び５．３のｐＨとして得た。

【0196】

０．２５ｍＬのＡｌｋｅｒａｎ（登録商標）型希釈液を、バイアル中の化合物（１ｃ）一塩酸塩に添加した。化合物（１ｃ）一塩酸塩を、穏やかに振盪し、ボルテックスしながら溶解させた。溶液を、２．２５ｍＬの０．９％生理食塩水で更に希釈し、２．２ｍｇ／ｍＬの濃度の化合物（１ｃ）を含む２．５ｍＬの透明な無色の製剤を、５．３のｐＨで一塩酸塩として得た。

【0197】

１．０ｍＬのＡｌｋｅｒａｎ（登録商標）型希釈液を、バイアル中のメルファラン一塩酸塩に添加した。メルファラン一塩酸塩を、穏やかに振盪し、ボルテックスしながら溶解させた。溶液を、９．０ｍＬの０．９％生理食塩水で更に希釈し、０．５０ｍｇ／ｍＬの濃度のメルファランを含む１０．０ｍＬの透明な無色の製剤を、５．５～５．８のｐＨで一塩酸塩として得た。

【0198】

０．５ｍＬのＡｌｋｅｒａｎ（登録商標）型希釈液を、バイアル中のメルファラン一塩酸塩に添加した。メルファラン一塩酸塩を、穏やかに振盪し、ボルテックスしながら溶解させた。溶液を、４．５ｍＬの０．９％生理食塩水で更に希釈して、１．０ｍｇ／ｍＬの濃度のメルファランを含む５．０ｍＬの透明な無色の製剤を、５．３～５．５のｐＨで一塩酸塩として得た。

【0199】

０．２５ｍＬのＡｌｋｅｒａｎ（登録商標）型希釈液を、バイアル中のメルファラン一塩酸塩に添加した。メルファラン一塩酸塩を、穏やかに振盪し、ボルテックスしながら溶解させた。溶液を、２．２５ｍＬの０．９％生理食塩水で更に希釈し、２．０ｍｇ／ｍＬの濃度のメルファランを含む２．５ｍＬの透明な無色の製剤を、５．０～５．３のｐＨで一塩酸塩として得た。

【0200】

溶液をガラスバイアルに入れ、室温（約２５℃）で保存し、実施例４に記載したように、ＵＶ検出器（ＨＰＬＣ／ＵＶ）に結合された分析用高圧液体クロマトグラフィーを使用して、メルファランの一塩酸塩（１ｃ）又は一塩酸塩（単ＨＣｌ塩）に由来するメルファランの化合物の一塩酸塩（単－ＨＣｌ塩）から誘導された化合物（１ｃ）の量を間隔で測定した。表１０に、結果を示す。

【0201】

製剤３．
Ｅｖｏｍｅｌａ（登録商標）は、メルファラン塩酸塩、４－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］－Ｌ－フェニルアラニン塩酸塩の注射用製剤であり、ＦＤＡによって承認されている。Ｅｖｏｍｅｌａ（登録商標）は、静脈内使用のための単回用量バイアル中の滅菌された白色からオフホワイトの凍結乾燥粉末として供給されている。各バイアルは、５０ｍｇのメルファラン遊離塩基（５６ｍｇのメルファラン塩酸塩に相当する）及び２，７００ｍｇのベータデクススルホブチルエーテル（ＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ；スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウム）ナトリウム、ＮＦを含む。生理食塩水溶液（０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ）（指示に従って８．６ｍＬ）を使用して、５ｍｇ／ｍＬの公称濃度のメルファランを有する合計１０ｍＬにＥｖｏｍｅｌａ（登録商標）を再構成する。患者の用量に必要なＥｖｏｍｅｌａ（登録商標）の必要量をバイアルから取り出し、適量の０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ）に添加して、０．４５ｍｇ／ｍＬの最終公称濃度のメルファランに添加する。次いで、この溶液を、注射ポート又は中央静脈カテーテルを介して注入する。

【0202】

５．５ｍｇ（０．０１６５ｍｍｏｌの化合物（１ｃ）遊離塩基及び２７０ｍｇのＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））を各々含む一連の１２ｍＬガラスバイアルを、実施例４に記載したように調製した。

【0203】

シクロデキストリン誘導体／化合物（１ｃ）遊離塩基ゲスト－ホスト包接複合体を、０．８６ｍＬの０．９％生理食塩水に溶解させることによって再構成して、５．５ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）遊離塩基を有する１．０ｍＬの溶液を得た。

【0204】

この溶液の１．０ｍＬのアリコートを、１０．０ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、５μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、０．５０ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）遊離塩基からの化合物（１ｃ）及び５．８～６．１のｐＨを有する１１．０ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0205】

この溶液の１．０ｍＬのアリコートを、４．５ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、５μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、１．０ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）遊離塩基からの化合物（１ｃ）及び約６．１のｐＨを有する５．５ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0206】

この溶液の１．０ｍＬのアリコートを、１．７５ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、５μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、２．０ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）遊離塩基からの化合物（１ｃ）及び約６．１のｐＨを有する２．７５ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0207】

６．１ｍｇ（０．０１６５ｍｍｏｌの化合物（１ｃ）一塩酸塩（５．５ｍｇの化合物（１ｃ）遊離塩基に相当する）及び２７０ｍｇのＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）を各々含む一連の１２ｍＬガラスバイアルを、実施例５に記載したように調製した。

【0208】

シクロデキストリン誘導体／化合物（１ｃ）モノＨＣｌ塩ゲスト－ホスト包接複合体を、ゲスト－ホスト包接複合体を０．８６ｍＬの０．９％生理食塩水に溶解させることによって再構成して、６．１ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）モノＨＣｌ塩（５．５ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）遊離塩基に相当する）を有する１．０ｍＬの溶液を得た。

【0209】

この溶液の０．５ｍＬのアリコートを、５．０ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、５μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、０．５０ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）一塩酸塩からの化合物（１ｃ）及び５．３～５．５のｐＨを有する５．５ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0210】

この溶液の１．０ｍＬのアリコートを、４．５ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、１０μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、１．０ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）一塩酸塩からの化合物（１ｃ）及び５～６のｐＨを有する５．５ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0211】

この溶液の０．５ｍＬのアリコートを、０．８７５ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、１０μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、２．０ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）一塩酸塩からの化合物（１ｃ）及び５～６のｐＨを有する１．３７５ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0212】

この溶液の０．２５ｍＬのアリコートを、１０．７５ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、１０μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、０．１２５ｍｇ／ｍＬの公称濃度の化合物（１ｃ）一塩酸塩からの化合物（１ｃ）及び６超のｐＨを有する１１．０ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0213】

５．０ｍｇ（０．０１６４ｍｍｏｌのメルファラン遊離塩基及び２７０ｍｇのＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））を各々含む一連の１２ｍＬガラスバイアルを、実施例４に記載したように調製した。

【0214】

シクロデキストリン誘導体／メルファラン遊離塩基ゲスト－ホスト包接複合体を、ゲスト－ホスト包接複合体を０．８６ｍＬの０．９％生理食塩水に溶解させることによって再構成して、５．０ｍｇ／ｍＬの公称濃度のメルファラン遊離塩基を有する１．０ｍＬの溶液を得た。

【0215】

この溶液の１．０ｍＬのアリコートを、１０．０ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、５μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、０．４５ｍｇ／ｍＬの公称濃度のメルファラン遊離塩基からのメルファラン及び５．８～６．１のｐＨを有する１１．０ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0216】

５．６ｍｇ（０．０１６４ｍｍｏｌのメルファラン一塩酸塩（５．０ｍｇのメルファラン遊離塩基に相当する）及び２７０ｍｇのＳＢＥ_６．５－β－ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））を各々含む一連の１２ｍＬガラスバイアルを、実施例５に記載したように調製した。

【0217】

シクロデキストリン誘導体／メルファランモノＨＣｌ塩ゲスト－ホスト包接複合体を、ゲスト－ホスト包接複合体を０．８６ｍＬの０．９％生理食塩水に溶解させることによって再構成して、５．６ｍｇ／ｍＬの公称濃度のメルファランモノＨＣｌ塩（５．０ｍｇ／ｍＬの公称濃度のメルファラン遊離塩基に相当する）を有する１．０ｍＬの溶液を得た。

【0218】

この溶液の０．５ｍＬのアリコートを、５．０ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈し、ｐＨを、７μＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で調整して、０．４５ｍｇ／ｍＬの公称濃度のメルファラン一塩酸塩からメルファラン及び５．８～６．１のｐＨを有する５．５ｍＬの透明な無色の溶液を得た。

【0219】

溶液をガラスバイアルに入れ、室温（約２５℃）で保存し、式（１ｃ）の化合物の一塩酸塩（モノＨＣｌ塩）から得られた一定量の化合物（１ｃ）又はメルファランの一塩酸塩（モノＨＣｌ塩）から得られたメルファランを、実施例４に記載したように、ＵＶ検出器に連結された分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ／ＵＶ）を使用して、一定の間隔で測定した。表１０に、結果を示す。

【0220】

製剤４．
Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）は、ＦＤＡによって承認されているベンダムスチン塩酸塩、１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－ブタン酸、５－［ビス（２－クロロエチル）アミノ］－１－メチル－、４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ブタン酸一塩酸塩の注射用製剤である。注射用のＴｒｅａｎｄａ（登録商標）は、白色からオフホワイトの凍結乾燥粉末として、２５又は１００ｍｇのいずれかのベンダムスチンＨＣｌを含むバイアル中に提供される。各バイアルは、２５ｍｇ又は１００ｍｇのベンダムスチン塩酸塩及び４２．５ｍｇ又は１７０ｍｇのマンニトール、ＵＳＰのいずれかを含み、これは、０．９％塩化ナトリウム注射用溶液、ＵＳＰ、又は２．５％デキストロース／０．４５％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰのいずれかで、０．２ｍｇ／ｍＬ～０．６ｍｇ／ｍＬの最終濃度に再構成され、ｐＨが２．５～３．５に調整された。

【0221】

１２．５ｍｇ（０．０３１７ｍｍｏｌ）のベンダムスチン一塩酸塩（Ｃ_１６Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_２・ＨＣｌ，３９４．７２ｇ／ｍｏｌ；ＭｅｄＫｏｏ，２００４７０）（１１．３ｍｇの遊離塩基としてのベンダムスチンに対応する）を各々含む一連の１２ｍＬガラスバイアルを、市販の化合物をバイアルに量り分けることによって調製した。ベンダムスチン一塩酸塩のいずれかを含む各々のバイアルに、２１．３ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）のＤ－マンニトール（Ｃ_６Ｈ_１４Ｏ_６，ＭＷ１８２．１７ｇ／ｍｏｌ；ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ，Ｍ１９０２）を添加した。混合物を、２．０ｍＬの再蒸留水（ｄｄ－Ｈ_２Ｏ（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ）に溶解させ、透明な無色の溶液を、－７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で凍結し、溶媒を、約１６時間以内に約１００ｍＴｏｒｒで凍結乾燥して、無色の固体を得た。

【0222】

８５．０ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）の化合物（１ｃ）（遊離塩基）及び１７０．４ｍｇのＤ－マンニトール（０．９３５ｍｍｏｌ）（Ｃ_６Ｈ_１４Ｏ_６、ＭＷ１８２．１７ｇ／ｍｏｌ；ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、Ｍ１９０２）、並びに約１６．０ｍＬのアセトニトリル／水（１：１，ｖ／ｖ）の混合物中の０．５０３ｍＬの０．５０７２Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．２５５ｍｍｏｌ、１．０当量）（Ｆｌｕｋａ，３１８９５７）を、きれいなガラスメスシリンダー（２５ｍＬ）中でボルテックスしながら溶解させることによって、５．３１３ｍｇ／ｍＬの濃度のモノＨＣｌ塩としての化合物（１ｃ）及び１０．６５ｍｇ／ｍＬの濃度のＤ－マンニトールのストック溶液を得た。この溶液を、０．２２μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを通して、きれいな２５ｍＬエルレンマイヤーフラスコに濾過した。このストック溶液の２．０ｍＬのアリコート（２×１．０ｍＬ；２×５．３１３ｍｇ）を、きれいな１２ｍＬシンチレーションバイアルに素早くピペッティングした。アリコートを－７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で凍結し、約１００ｍＴｏｒｒで約１６時間凍結乾燥して、無色の粉末固体として１１．８ｍｇ（０．０３１９ｍｍｏｌ）の化合物（１ｃ）一塩酸塩（モノＨＣｌ塩）（１０．６ｍｇの遊離塩基としての化合物（１ｃ）に相当する）及び２１．３ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）のＤ－マンニトールを含む試験バイアルを得た。

【0223】

バイアル中の材料を、２．５ｍＬの再蒸留水（ｄｄ－Ｈ_２Ｏ）（Ａｒｒｏｗｈｅａｄ）に溶解させて、それぞれ、４．２４ｍｇ／ｍＬの濃度の一塩酸塩としての化合物（１ｃ）又は４．５４ｍｇ／ｍＬの一塩酸塩としてのベンダムスチンを透明な無色の非粘性ストック溶液を得た。

【0224】

４．２４ｍｇ／ｍＬの一塩酸塩としての化合物（１ｃ）を含む１．０ｍＬのストック溶液を、９．０ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈して、０．４２４ｍｇ／ｍＬの濃度の約４のｐＨを有する一塩酸塩としての化合物（１ｃ）の１０．０ｍＬの試験溶液を得た。４．２４ｍｇ／ｍＬの一塩酸塩としての化合物（１ｃ）を含む１．０ｍＬのストック溶液を、４．０ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈して、１．０６ｍｇ／ｍＬの濃度の３～４のｐＨを有する一塩酸塩としての化合物（１ｃ）の５．０ｍＬの試験溶液を得た。４．２４ｍｇ／ｍＬの一塩酸塩としての化合物（１ｃ）を含む１．０ｍＬのストック溶液を、２．０ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈して、２．１２ｍｇ／ｍＬの濃度の約３のｐＨを有する一塩酸塩としての化合物（１ｃ）の３．０ｍＬの試験溶液を得た。

【0225】

４．５４ｍｇ／ｍＬの一塩酸塩としてのベンダムスチンを含む１．０ｍＬのストック溶液を、９．０ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈して、０．４５４ｍｇ／ｍＬの濃度の４～５のｐＨを有する一塩酸塩としてのベンダムスチンの１０．０ｍＬの試験溶液を得た。４．５４ｍｇ／ｍＬの一塩酸塩としてのベンダムスチンを含む１．０ｍＬのストック溶液を、４．０ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈して、１．１３５ｍｇ／ｍＬの濃度の約４～４．５のｐＨを有する一塩酸塩としてのベンダムスチンの５．０ｍＬの試験溶液を得た。４．５４ｍｇ／ｍＬの一塩酸塩としてのベンダムスチンを含む１．０ｍＬのストック溶液を、２．０ｍＬの０．９％生理食塩水で希釈して、２．２７ｍｇ／ｍＬの濃度の約４のｐＨを有する一塩酸塩としてのベンダムスチンの３．０ｍＬの試験溶液を得た。

【0226】

溶液をガラスバイアルに入れ、室温（約２５℃）又は冷蔵（約０℃）で保存し、式（１ｃ）の化合物の一塩酸塩（モノＨＣｌ塩）から得られた一定量の化合物（１ｃ）又は一塩酸塩（モノＨＣｌ塩）から得られたベンダムスチンを、実施例４に記載したように、ＵＶ検出器に連結された分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ／ＵＶ）を使用して、一定の間隔で測定した。表１０に、結果を示す。

【表10】

【0227】

最後に、本明細書に開示される実施形態を実施する代替的な方法が存在することを理解されたい。したがって、本実施形態は、例示的なものであり、限定的なものではないとみなされるべきであり、特許請求の範囲は、本開示に提供される詳細に限定されるものではない。

【手続補正書】

【提出日】2023-09-25

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ゲスト－ホスト包接複合体であって、
式（Ｉ）の化合物：

【化1】

又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であって、式中、Ｒ^１ａ が、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシから選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩と、
式（２）のシクロデキストリン誘導体：

【化2】

又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩であって、式中、
ｎが、４、５、及び６から選択され、
Ｒ^１～Ｒ^９の各々が、独立して、水素、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩、Ｃ_１－６アルキル、及び置換Ｃ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^１～Ｒ^９のうちの少なくとも１つが、Ｃ_１－８アルカンジイルスルホン酸塩である、式（２）のシクロデキストリン誘導体、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩と、を含む、ゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項2】

前記式（１）の化合物が、３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（１ａ）、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩である、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【化3】

【請求項3】

前記式（１）の化合物が、（Ｒ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（１ｂ）、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩である、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【化4】

【請求項4】

前記式（１）の化合物が、（Ｓ）－３－アミノ－４－（５－（ビス（２－クロロエチル）アミノ）－２－メチルフェニル）ブタン酸（１ｃ）、又はその薬学的に許容される両性イオン、内塩、若しくは塩である、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【化5】

【請求項5】

前記式（２）のシクロデキストリン誘導体が、６～８の平均置換度を有する、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項6】

前記式（２）のシクロデキストリン誘導体が、６．５～７の平均置換度を有する、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項7】

前記式（２）のシクロデキストリン誘導体が、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン（ＳＢＥ－β－ＣＤ）である、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項8】

前記シクロデキストリン誘導体が、ポリナトリウム塩である、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項9】

前記ゲスト－ホスト包接複合体が、１：５０～１：６０の前記式（１）の化合物と前記シクロデキストリン誘導体との質量比を含む、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項10】

前記ゲスト－ホスト包接複合体が、１：７～１：１０の前記式（１）の化合物と前記シクロデキストリン誘導体とのモル比を含む、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項11】

前記ゲスト－ホスト包接複合体が、凍結乾燥物を含む、請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体。

【請求項12】

請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体を含む、薬学的組成物。

【請求項13】

前記薬学的組成物が、水性希釈液に溶解した１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの前記式（１）の化合物を含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。

【請求項14】

前記水性希釈液が、塩化ナトリウム溶液を含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。

【請求項15】

請求項１に記載のゲスト－ホスト包接複合体と、水溶液と、を含む、薬学的キット。

【請求項16】

前記水溶液が、塩化ナトリウム溶液である、請求項１５に記載のキット。

【請求項17】

がんを治療するための、請求項１２に記載の薬学的組成物。

【国際調査報告】