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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-30
(54)【発明の名称】キラルトリオールの調製のための方法
(51)【国際特許分類】
C07C 29/145 20060101AFI20240123BHJP
C07C 29/149 20060101ALI20240123BHJP
C07C 33/26 20060101ALI20240123BHJP
C07C 29/17 20060101ALI20240123BHJP
B01J 31/24 20060101ALI20240123BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240123BHJP
【ＦＩ】
C07C29/145
C07C29/149
C07C33/26
C07C29/17
B01J31/24 Z
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023542540
(86)(22)【出願日】2022-01-13
(85)【翻訳文提出日】2023-07-12
(86)【国際出願番号】 EP2022050575
(87)【国際公開番号】W WO2022152769
(87)【国際公開日】2022-07-21
(31)【優先権主張番号】21151758.6
(32)【優先日】2021-01-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】グラス，アンナ－レナ
(72)【発明者】
【氏名】ホン，アレン・ユー
(72)【発明者】
【氏名】プエンテナー，クルト
【テーマコード（参考）】
4G169
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4G169AA06
4G169AA11
4G169BA27A
4G169BC74A
4G169BC74B
4G169BD01A
4G169BD01B
4G169BD11A
4G169BD11B
4G169BE01A
4G169BE01B
4G169BE02A
4G169BE02B
4G169BE13A
4G169BE13B
4G169BE23B
4G169BE26A
4G169BE26B
4G169CB02
4G169CB57
4H006AA02
4H006AC41
4H006AC81
4H006BA22
4H006BA46
4H006BA48
4H006BA61
4H006BA69
4H006BB11
4H006BB14
4H006BB15
4H006BC10
4H006BC11
4H006BC34
4H006BE20
4H006FC52
4H006FE11
4H039CA60
4H039CB20
(57)【要約】
本発明は、式Ｉ
（式中、Ｒ１は、水素またはハロゲンである）
のキラルトリオールの調製のための方法であって、
式ＩＩａ
（式中、Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、Ｒ２は、Ｃ１～６－アルキルである）
のケトン化合物の、イリジウムスピロ－ピリジルアミドホスフィン触媒（Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒）の存在下での、水素による不斉水素化による、方法を含む。式Ｉのキラルトリオールは、例えばスタチンなどの様々な薬学的に活性な原薬の調製のための多用途な構成単位である。
（式中、Ｒ１は、水素またはハロゲンである）
のキラルトリオールの調製のための方法であって、
式ＩＩａ
（式中、Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、Ｒ２は、Ｃ１～６－アルキルである）
のケトン化合物の、イリジウムスピロ－ピリジルアミドホスフィン触媒（Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒）の存在下での、水素による不斉水素化による、方法を含む。式Ｉのキラルトリオールは、例えばスタチンなどの様々な薬学的に活性な原薬の調製のための多用途な構成単位である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ【化24】
（式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
【化25】
は、破線の結合（ａ）またはくさび形の結合（ｂ）
【化26】
のいずれかを表す）
のキラルトリオールの調製のための方法であって、
式ＩＩａ
【化27】
（式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１～６アルキルである）
のケトン化合物の、
式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂ
【化28】
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～６－アルキルであり；
点線の環は、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素である芳香環を意味し、点線の環は、Ｑ１およびＱ２が硫黄であるシクロアルカン環を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、テトラハロゲノボラート、ヘキサハロゲノボラート、テトラキス（３，５－ビス（トリハロゲノ－Ｃ１～６－アルキル）フェニル）ボラート、アセチルアセトナート、ヘキサハロゲノホスファート、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリハロゲノメタンスルホナートから選択される配位した配位子または対アニオンのいずれかであり、
Ｚは、Ｃ１～８－アルキル、Ｃ１～８－ハロゲンアルキルまたはフェニルから選択される１つまたは複数の基によって任意に置換されたフェニル；１つまたは複数のＣ１～８－アルキル基またはジ－Ｃ１～８－アルキルホスフィニルによって任意に置換されたＣ３～８－シクロアルキルである）
のイリジウムスピロ－ピリジルアミドホスフィン触媒（Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒）、またはこれらの鏡像異性体の存在下での、水素による不斉水素化を含む、方法。
【請求項2】
前記Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒が、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、互いに独立に、水素またはＣ１～４－アルキルであり；
前記点線の環が、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素である芳香環を意味し、前記点線の環が、Ｑ１およびＱ２が硫黄であるシクロアルカン環を意味し；
Ｘ１が、ハロゲン、メトキシ、テトラフルオロボラート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロボラート（ＢＦ６）、テトラキス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボラート（ｂａｒｆ）、アセチルアセトナート（ａｃａｃ）、ヘキサフルオロホスファート（ＰＦ６）、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリフルオロメタンスルホナート（ＯＴｆ）から選択される配位された配位子または対アニオンのいずれかであり；
Ｚが、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－ハロゲンアルキルもしくはフェニルから選択される１つもしくは複数の基によって任意に置換されたフェニルであるか、またはＣ４～７－シクロアルキルである、前記化合物ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂまたはこれらの鏡像異性体から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒が、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄが、互いに独立に、水素またはＣ１～４－アルキルであり；
前記点線の環が、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素である芳香環を意味し、前記点線の環が、Ｑ１およびＱ２が硫黄であるシクロアルカン環を意味し；
Ｘ１が、ハロゲンであり；
Ｚが、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－ハロゲンアルキルもしくはフェニルから選択される１つもしくは２つの基によって任意に置換されたフェニルであるか、またはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルである、前記化合物ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂまたはこれらの鏡像異性体から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒が、化合物【化29】
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～４－アルキルであり；
Ｘ１は、ハロゲンであり；
Ｚは、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－ハロゲンアルキルもしくはフェニルから選択される１つもしくは２つの基によって任意に置換されたフェニルであるか、またはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルである）
から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
前記不斉水素化が、有機溶媒および塩基の存在下で、５ｂａｒ～１００ｂａｒの水素圧力および１０℃～９０℃の反応温度で行われる、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記有機溶媒が、脂肪族アルコール、ハロゲン置換されたアルコール、エーテルもしくは芳香族溶媒であるか、またはこれらの混合物である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記塩基が、アルカリもしくはアルカリ土類炭酸塩もしくは炭酸水素塩もしくはリン酸塩もしくはリン酸水素塩もしくはリン酸二水素塩もしくは酢酸塩もしくはギ酸塩から選択される無機塩基、またはアミン、アルカリアルコラートもしくはアミジンから選択される有機塩基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
基質対触媒比が１００～１０’０００の範囲で選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＩｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒が、イリジウム前触媒錯体を、式【化30】
（式中、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄ、Ｑ１およびＱ２ 、ならびにＺは、上で概説したとおりの意味を有する）
のスピロ－ピリジルアミドホスフィン配位子と一緒にすることによって、前記不斉水素化反応の過程で、インサイチュで調製される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記イリジウム前触媒錯体が、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４、［ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）］２、［Ｉｒ（ａｃａｃ）（ＣＯＤ）］、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＢＡＲＦ、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＰＦ６から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
第１の工程における前記式ＩＩａのケトンの前記不斉水素化が、式ＩＶａもしくはＩＶｂ【化31】
（式中、
Ｒ５は、アルキル基が１つもしくは複数のハロゲン原子；７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル基またはフェニルスルホニルで任意に置換されているＣ１～６－アルキルスルホニルであり、前記フェニル基は、１つまたは複数のＣ１～６アルキル基によって任意に置換されており、
Ｘ２は、１つもしくは複数のハロゲン原子で任意に置換されているＣ１～６－アルキルスルホニルオキシ基；ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、テトラハロゲノボラート、ヘキサハロゲノボラート、テトラキス（３，５－ビス（トリハロゲノ－Ｃ１～６－アルキル）フェニル）ボラート、アセチルアセトナート、ヘキサハロゲノホスフィン、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリハロゲノメタンスルホナートから選択される配位した配位子または対アニオンのいずれかである）
のＩｒ－ＰＥＮ触媒、またはこれらの鏡像異性体の存在下で行われて、
式ＩＩｂ
【化32】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記のとおりである）
のケトンを形成し、
その後の工程において、前記式ＩＩｂのケトンは、前記式ＩＩＩａもしくは前記式ＩＩＩｂのＩｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒またはこれらの鏡像異性体の存在下で不斉水素化にさらに供されて、前記式Ｉのキラルトリオールを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
Ｒ５が、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル；トリルスルホニルまたは１，３，５－トリ－ｉ－プロピルフェニルスルホニルであり；Ｘ２が、１つもしくは複数のフルオロ原子で任意に置換されているメチルスルホニルオキシ基；ハロゲン、メトキシ、テトラフルオロボラート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロボラート（ＢＦ６）、テトラキス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボラート（ｂａｒｆ）、アセチルアセトナート（ａｃａｃ）、ヘキサフルオロホスフィン（ＰＦ６）、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリフルオロメタンスルホナート（ＯＴｆ）から選択される配位された配位子または対アニオンのいずれかである、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記イリジウム－フェニレンジアミン触媒（Ｉｒ－ＰＥＮ触媒）が、Ｒ５が、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル；トリルスルホニルもしくは１，３，５－トリ－ｉ－プロピルフェニルスルホニルであり；
Ｘ２が、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基である、前記式ＩＶａもしくはその鏡像異性体のものであるか；または
Ｒ５が、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル；トリルスルホニルもしくは１，３，５－トリ－ｉ－プロピルフェニルスルホニルである、前記式ＩＶｂもしくはその鏡像異性体のものである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項14】
前記式ＩＩａのケトンの前記不斉水素化が、有機溶媒の存在下で、５ｂａｒ～１００ｂａｒの水素圧力および１０℃～９０℃の反応温度で行われる、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記有機溶媒が、脂肪族アルコール、ハロゲン置換されたアルコール、エーテルもしくは芳香族溶媒であるか、またはこれらの混合物である、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
基質対触媒比が１００～１０００の範囲で選択される、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項17】
前記式ＩＩａのケトンの前記不斉水素化が、前記式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂの、またはこれらの鏡像異性体のＩｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒と、前記式ＩＶａもしくはＩＶｂの、またはこれらの鏡像異性体のＩｒ－ＰＥＮ触媒との混合物の存在下で行われる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記反応が、有機溶媒および塩基の存在下で、５ｂａｒ～１００ｂａｒの水素圧力および１０℃～９０℃の反応温度で行われる、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記有機溶媒が、脂肪族アルコール、ハロゲン置換されたアルコール、エーテルもしくは芳香族溶媒であるか、またはこれらの混合物である、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項20】
前記塩基が、アルカリもしくはアルカリ土類炭酸塩もしくは炭酸水素塩もしくはリン酸塩もしくはリン酸水素塩もしくはリン酸二水素塩もしくは酢酸塩もしくはギ酸塩（ｆｏｒｍｉａｔｅ）から選択される無機塩基、またはアミン、アルカリアルコラートもしくはアミジンから選択される有機塩基である、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
基質対Ｉｒ－ＰＥＮ触媒比が、１００～１０，０００の範囲、好ましくは５００～１０００の範囲で選択され、基質対Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒比が、１００～１０，０００の範囲、好ましくは２５００～７５００の範囲で選択される、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記式Ｉのキラルトリオールへの前記式ＩＩａのケトンの前記不斉水素化における、式【化33】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記のとおりである）
の中間体が、個別に単離され、前記式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのＩｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒の存在下での不斉水素化に個別に供される、請求項１に記載の方法。
【請求項23】
前記キラルトリオールが、式Ｉａ【化34】
（Ｒ１は、水素またはハロゲンである）
を有する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
Ｒ１がハロゲンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記キラルトリオールが、式Ｉｂ【化35】
を有する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式Ｉ
（式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
は、破線の結合（ａ）またはくさび形の結合（ｂ）
のいずれかを表す）
のキラルトリオールの調製のための方法に関する。
【化1】
（式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
【化2】
は、破線の結合（ａ）またはくさび形の結合（ｂ）
【化3】
のいずれかを表す）
のキラルトリオールの調製のための方法に関する。
【0002】
キラルトリオールは、例えばスタチン薬物などの様々な薬学的に活性な原薬の調製のための多用な構成単位である（Ａ．Ｌｅｎｈａｒｔ，Ｗ．Ｄ．Ｃｈｅｙ“Ａｄｖ．Ｎｕｔｒ．２０１７，８（４），５８７－５９６）。
【0003】
本発明の目的は、高い鏡像異性体純度および収率を有し、拡大可能な様式でのキラルトリオールの調製を可能にする方法を提供することであった。
【0004】
この目的は、式Ｉ
（式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
は、破線の結合（ａ）またはくさび形の結合（ｂ）
のいずれかを表す）
のキラルトリオールの調製のための方法であって、
式ＩＩａ
（式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１～６－アルキルである）
のケトン化合物の、
式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂ
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～６－アルキルであり；
前記点線の環は、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素である芳香環を意味し、点線の環は、Ｑ１およびＱ２が硫黄であるシクロアルカン環を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、テトラハロゲノボラート、ヘキサハロゲノボラート、テトラキス（３，５－ビス（トリハロゲノ－Ｃ１～６－アルキル）フェニル）ボラート、アセチルアセトナート、ヘキサハロゲノホスファート、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリハロゲノメタンスルホナートから選択される配位した配位子または対アニオンのいずれかであり、
Ｚは、Ｃ１～８－アルキル、Ｃ１～８－ハロゲンアルキルまたはフェニルから選択される１つまたは複数の基によって任意に置換されたフェニル；１つまたは複数のＣ１～８－アルキル基またはジ－Ｃ１～８－アルキルホスフィニルによって任意に置換されたＣ３～８－シクロアルキルである）
のイリジウムスピロ－ピリジルアミドホスフィン触媒（Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒）またはこれらの鏡像異性体の存在下での、水素による不斉水素化を含む、方法によって達成することができる。
【化4】
（式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
【化5】
は、破線の結合（ａ）またはくさび形の結合（ｂ）
【化6】
のいずれかを表す）
のキラルトリオールの調製のための方法であって、
式ＩＩａ
【化7】
（式中、
Ｒ１は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ２は、Ｃ１～６－アルキルである）
のケトン化合物の、
式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂ
【化8】
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～６－アルキルであり；
前記点線の環は、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素である芳香環を意味し、点線の環は、Ｑ１およびＱ２が硫黄であるシクロアルカン環を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、テトラハロゲノボラート、ヘキサハロゲノボラート、テトラキス（３，５－ビス（トリハロゲノ－Ｃ１～６－アルキル）フェニル）ボラート、アセチルアセトナート、ヘキサハロゲノホスファート、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリハロゲノメタンスルホナートから選択される配位した配位子または対アニオンのいずれかであり、
Ｚは、Ｃ１～８－アルキル、Ｃ１～８－ハロゲンアルキルまたはフェニルから選択される１つまたは複数の基によって任意に置換されたフェニル；１つまたは複数のＣ１～８－アルキル基またはジ－Ｃ１～８－アルキルホスフィニルによって任意に置換されたＣ３～８－シクロアルキルである）
のイリジウムスピロ－ピリジルアミドホスフィン触媒（Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒）またはこれらの鏡像異性体の存在下での、水素による不斉水素化を含む、方法によって達成することができる。
【0005】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるのと類似または同等の方法および材料が、発明の実施または試験において使用できるが、適切な方法および材料を以下に記載する。
【0006】
「キラル」という用語は、その鏡像と重ね合わせることができない能力を示し、一方、「アキラル」という用語は、その鏡像と重ね合わせることが可能な実施形態を指す。キラル分子は、光学的に活性である、すなわち、キラル分子は、面偏光の面を回転させる能力を有する。化学構造中にキラル中心が存在する場合はいつでも、そのキラル中心に関連した全ての立体異性体が、本発明によって包含されることが意図される。
【0007】
「キラル」という用語は、その分子が、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体混合物の形態で存在し得ることを意味する。
【0008】
本発明の好ましい実施形態では、「キラル」という用語は、光学的に純粋な鏡像異性体または光学的に純粋なジアステレオ異性体を示す。
【0009】
「立体異性体」という用語は、同一の分子結合および結合多様性を有するが、その原子の空間内での配置が異なる化合物を示す。
【0010】
「ジアステレオマー」という用語は、２つ以上のキラリティーの中心を有し、かつそれらの分子が互いに鏡像ではない立体異性体を表す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有し得る。
【0011】
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像体である、ある化合物の２つの立体異性体を示す。
【0012】
本明細書で示される構造式において、破線の結合（ａ）は、置換基が紙面より下にあることを示し、くさび形の結合（ｂ）は、置換基が紙面より上にあることを示す。
【化9】
【0013】
らせん形の結合（ｃ）は、両方の選択肢（すなわち、破線の結合（ａ）またはくさび形の結合（ｂ）のいずれか）を示す。
【化10】
【0014】
「Ｃ－１～８－アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子の一価の直鎖または分枝飽和炭化水素基を表す。Ｃ１～８－アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはペンチル、ヘキシル、ヘプチルもしくはオクチルがその異性体とともに挙げられる。好ましくは、この用語はＣ－１～６－アルキル基を表す。
【0015】
「Ｃ３～８－シクロアルキル」という用語は、３～８個の炭素原子の飽和炭素環を表す。Ｃ３～８－シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがその異性体とともに挙げられる。好ましくは、この用語は、Ｃ４～７－シクロアルキル、より好ましくはシクロペンチル（ｃｙｃｌｐｅｎｔｙｌ）およびシクロヘキシルを包含する。
【0016】
「Ｃ－１～６－アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合した１～６個の炭素原子の一価の直鎖または分枝飽和炭化水素基を表す。Ｃ１～６－アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、またはペントキシもしくはヘキソキシが、その異性体とともに挙げられる。好ましくは、この用語は、Ｃ－１～４－アルコキシ基、より好ましくはメトキシ基を表す。
【0017】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
【0018】
「Ｃ－１～８－ハロゲンアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換された、１～８個の炭素原子の一価の直鎖または分枝飽和炭化水素基を表す。好ましくは、この用語は、Ｃ－１～４－ハロゲンアルキル、より好ましくはトリフルオロメチルなどの、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されたメチル基を表す。
【0019】
式ＩＩａのケトンは、以下のスキームに概説されるメソメリー構造で存在し得る。明確にするために、本明細書全体を通して式ＩＩａが一貫して使用される。
【化11】
【0020】
本発明の方法は、以下のスキーム１
スキーム１：
を用いて例示することができ、式Ｉのキラルトリオールを調製するための以下の様々な主要な実施形態を含む。
スキーム１：
【化12】
を用いて例示することができ、式Ｉのキラルトリオールを調製するための以下の様々な主要な実施形態を含む。
【0021】
ａ）Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒のみの存在下での式ＩＩａのケトンの不斉水素化。
【0022】
ｂ）インサイチュで形成されたＩｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒の存在下での式ＩＩａのケトンの不斉水素化。
【0023】
ｃ）Ｉｒ－ＰＥＮ触媒のみの存在下での式ＩＩａのケトンの不斉水素化による式ＩＩｂのケトンの形成およびＩｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒の存在下での式Ｉのキラルトリオールへのその後の不斉水素化。
【0024】
ｄ）Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒とＩｒ－ＰＥＮ触媒の混合物の存在下での式ＩＩａのケトンの不斉水素化。
【0025】
ｅ）Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒の存在下での中間体ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄのいずれかの不斉水素化。
【0026】
実施形態ａ）～ｄ）が好ましく、実施形態ａ）、ｂ）およびｄ）がより好ましく、実施形態ｄ）が最も好ましい。
【0027】
本発明の好ましい実施形態では、キラルトリオールは、式Ｉａ
（式中、Ｒ１は上記のとおりであるが、好ましくはハロゲンを表し、より好ましくは塩素を表す）
を有する。
【化13】
（式中、Ｒ１は上記のとおりであるが、好ましくはハロゲンを表し、より好ましくは塩素を表す）
を有する。
【0028】
Ｒ１は、フェニル環のオルト位、メタ位またはパラ位に存在し得るが、好ましくは、Ｒ１はフェニル環のパラ位に存在する。
【0029】
本発明のさらに好ましい実施形態において、キラルトリオールは、式Ｉｂ
を有する。
【化14】
を有する。
【0030】
スキーム２は、本発明の好ましい実施形態を示す。
スキーム２：
スキーム２：
【化15】
【0031】
ａ）Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒のみの存在下での式ＩＩａのケトンの不斉水素化
イリジウムスピロ－ピリジルアミドホスフィン触媒（Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒）は、式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂ
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～６－アルキルであり；
点線の環は、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素である芳香環を意味し、点線の環は、Ｑ１およびＱ２が硫黄であるシクロアルカン環を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、テトラハロゲノボラート、ヘキサハロゲノボラート、テトラキス（３，５－ビス（トリハロゲノ－Ｃ１～６－アルキル）フェニル）ボラート、アセチルアセトナート、ヘキサハロゲノホスファート、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリハロゲノメタンスルホナートから選択される配位した配位子または対アニオンのいずれかであり、
Ｚは、Ｃ１～８－アルキル、Ｃ１～８－ハロゲンアルキルまたはフェニルから選択される１つまたは複数の基によって任意に置換されたフェニル；１つまたは複数のＣ１～８－アルキル基またはジ－Ｃ１～８－アルキルホスフィニルによって任意に置換されたＣ３～８－シクロアルキルである）
またはこれらの鏡像異性体のものである。
イリジウムスピロ－ピリジルアミドホスフィン触媒（Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒）は、式ＩＩＩａもしくはＩＩＩｂ
【化16】
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～６－アルキルであり；
点線の環は、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素である芳香環を意味し、点線の環は、Ｑ１およびＱ２が硫黄であるシクロアルカン環を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、テトラハロゲノボラート、ヘキサハロゲノボラート、テトラキス（３，５－ビス（トリハロゲノ－Ｃ１～６－アルキル）フェニル）ボラート、アセチルアセトナート、ヘキサハロゲノホスファート、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリハロゲノメタンスルホナートから選択される配位した配位子または対アニオンのいずれかであり、
Ｚは、Ｃ１～８－アルキル、Ｃ１～８－ハロゲンアルキルまたはフェニルから選択される１つまたは複数の基によって任意に置換されたフェニル；１つまたは複数のＣ１～８－アルキル基またはジ－Ｃ１～８－アルキルホスフィニルによって任意に置換されたＣ３～８－シクロアルキルである）
またはこれらの鏡像異性体のものである。
【0032】
好ましい実施形態では、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～４－アルキルであり；
前記点線の環は、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素である芳香環を意味し、前記点線の環が、Ｑ１およびＱ２が硫黄であるシクロアルカン環を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン、メトキシ、テトラフルオロボラート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロボラート（ＢＦ６）、テトラキス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボラート（ｂａｒｆ）、アセチルアセトナート（ａｃａｃ）、ヘキサフルオロホスファート（ＰＦ６）、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリフルオロメタンスルホナート（ＯＴｆ）から選択される配位した配位子または対アニオンのいずれかであり；
Ｚは、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－ハロゲンアルキルもしくはフェニルから選択される１つもしくは複数の基によって任意に置換されたフェニルであるか、またはＣ４～７－シクロアルキルである。
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～４－アルキルであり；
前記点線の環は、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素である芳香環を意味し、前記点線の環が、Ｑ１およびＱ２が硫黄であるシクロアルカン環を意味し；
Ｘ１は、ハロゲン、メトキシ、テトラフルオロボラート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロボラート（ＢＦ６）、テトラキス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボラート（ｂａｒｆ）、アセチルアセトナート（ａｃａｃ）、ヘキサフルオロホスファート（ＰＦ６）、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリフルオロメタンスルホナート（ＯＴｆ）から選択される配位した配位子または対アニオンのいずれかであり；
Ｚは、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－ハロゲンアルキルもしくはフェニルから選択される１つもしくは複数の基によって任意に置換されたフェニルであるか、またはＣ４～７－シクロアルキルである。
【0033】
さらに好ましい実施形態では、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～４－アルキルであり；
前記点線の環は、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素である芳香環を意味し、前記点線の環が、Ｑ１およびＱ２が硫黄であるシクロアルカン環を意味し；
Ｘ１は、ハロゲンであり；
Ｚは、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－ハロゲンアルキルもしくはフェニルから選択される１つもしくは２つの基によって任意に置換されたフェニルであるか、またはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルである。
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～４－アルキルであり；
前記点線の環は、Ｑ１が窒素であり、Ｑ２が炭素である芳香環を意味し、前記点線の環が、Ｑ１およびＱ２が硫黄であるシクロアルカン環を意味し；
Ｘ１は、ハロゲンであり；
Ｚは、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－ハロゲンアルキルもしくはフェニルから選択される１つもしくは２つの基によって任意に置換されたフェニルであるか、またはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルである。
【0034】
さらに好ましい実施形態では、イリジウムスピロ－ピリジルアミドホスフィン触媒（Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒）は、化合物
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～４－アルキルであり；
Ｘ１は、ハロゲンであり；
Ｚは、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－ハロゲンアルキルもしくはフェニルから選択される１つもしくは２つの基によって任意に置換されたフェニルであるか、またはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルである）
から選択される。
【化17】
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～４－アルキルであり；
Ｘ１は、ハロゲンであり；
Ｚは、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－ハロゲンアルキルもしくはフェニルから選択される１つもしくは２つの基によって任意に置換されたフェニルであるか、またはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルである）
から選択される。
【0035】
さらに好ましい実施形態では、イリジウムスピロ－ピリジルアミドホスフィン触媒（Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒）は、化合物
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～４－アルキルであり；
Ｘ１は、ハロゲンから選択される配位子であり；
Ｚは、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－ハロゲンアルキルもしくはフェニルから選択される１つもしくは２つの基によって任意に置換されたフェニルであるか、またはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり、
より好ましくは、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは水素であり、Ｒ４ｄはメチルであり；
Ｘ１は塩素であり、
Ｚは、フェニル、３，５－ジメチルフェニル、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ペンチルフェニル、３，５－ジフェニルフェニル、４－フェニルフェニル、３，５－ジ－トリフルオロメチルフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである）
から選択される。
【化18】
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、互いに独立に、水素またはＣ１～４－アルキルであり；
Ｘ１は、ハロゲンから選択される配位子であり；
Ｚは、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～４－ハロゲンアルキルもしくはフェニルから選択される１つもしくは２つの基によって任意に置換されたフェニルであるか、またはシクロペンチルもしくはシクロヘキシルであり、
より好ましくは、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃは水素であり、Ｒ４ｄはメチルであり；
Ｘ１は塩素であり、
Ｚは、フェニル、３，５－ジメチルフェニル、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ペンチルフェニル、３，５－ジフェニルフェニル、４－フェニルフェニル、３，５－ジ－トリフルオロメチルフェニル、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである）
から選択される。
【0036】
適切な触媒は、典型的には、例えば、中国のＪｉｕｚｈｏｕ Ｐｈａｒｍａから市販されている。
【0037】
不斉水素化は、適切な有機溶媒および塩基の存在下、５ｂａｒ～１００ｂａｒ、好ましくは３０ｂａｒ～７０ｂａｒの水素圧力および１０℃～９０℃、好ましくは２０℃～４０℃の反応温度で行われ得る。
【0038】
有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、トリフルオロエタノールのようなハロゲン置換されたアルコール、ジクロロメタンのようなハロアルカン、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテルまたはトルエンのような芳香族溶媒またはこれらの混合物から選択される脂肪族アルコールから選択され得る。メタノールまたはエタノールなどの脂肪族アルコールの、水またはジオキサンとの混合物も適している。好ましい溶媒はメタノールまたはエタノールであり、さらにより好ましいのはエタノールである。
【0039】
適切な塩基は、アルカリもしくはアルカリ土類炭酸塩もしくは炭酸水素塩もしくはリン酸塩もしくはリン酸水素塩もしくはリン酸二水素塩もしくは酢酸塩もしくはギ酸塩から選択される無機塩基、またはアミン、アルカリアルコラートもしくはアミジンから選択される有機塩基である。有機塩基が通常好ましい。有機塩基の典型的な代表例は、カリウムｔｅｒｔ－ブチラートまたは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）および７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デク－５－エン（ＭＴＢＤ）であり、最も好ましいのはＤＢＵである。
【0040】
基質対触媒比は、１００～１０｀０００の範囲、好ましくは１０００～５０００の範囲で好都合に選択され得る。
【0041】
式Ｉのキラルトリオールは、溶媒の蒸発によって反応混合物から分離され得る。適切な溶媒、典型的にはメチルイソブチルケトンのようなケトンまたは酢酸イソプロピルのようなエステル中でのその後の結晶化は、式Ｉのキラルトリオールを良好な収率、高い純度および高い鏡像体過剰率で与える。
【0042】
ｂ）インサイチュで形成されたＩｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒の存在下での式ＩＩａのケトンの不斉水素化。
別の実施形態では、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのイリジウムスピロ－ピリジルアミドホスフィン触媒（Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒）は、適切なイリジウム前触媒錯体を式
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄ、Ｑ１およびＱ２、ならびにＺは、上で概説したとおりの意味を有する）
のスピロ－ピリジルアミドホスフィン配位子と一緒にすることによって、不斉水素化反応の過程で、インサイチュで調製され得る。適切なイリジウム前触媒錯体化合物は、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから市販されており、例えば［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４、［ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）］２、［Ｉｒ（ａｃａｃ）（ＣＯＤ）］、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＢＡＲＦ、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＰＦ６から選択することができ、ｃｏｄまたはＣＯＤは、シクロオクタジエンの意味、ａｃａｃはアセチルアセトナートの意味、ＢＡＲＦはテトラキス（３，５－ビス（（トリフルオロメチル）フェニル）ボラートの意味、ＯＭｅはメトキシの意味を有する。
別の実施形態では、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂのイリジウムスピロ－ピリジルアミドホスフィン触媒（Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒）は、適切なイリジウム前触媒錯体を式
【化19】
（式中、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄ、Ｑ１およびＱ２、ならびにＺは、上で概説したとおりの意味を有する）
のスピロ－ピリジルアミドホスフィン配位子と一緒にすることによって、不斉水素化反応の過程で、インサイチュで調製され得る。適切なイリジウム前触媒錯体化合物は、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから市販されており、例えば［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＢＦ４、［ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）］２、［Ｉｒ（ａｃａｃ）（ＣＯＤ）］、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＢＡＲＦ、［Ｉｒ（ｃｏｄ）２］ＰＦ６から選択することができ、ｃｏｄまたはＣＯＤは、シクロオクタジエンの意味、ａｃａｃはアセチルアセトナートの意味、ＢＡＲＦはテトラキス（３，５－ビス（（トリフルオロメチル）フェニル）ボラートの意味、ＯＭｅはメトキシの意味を有する。
【0043】
好ましいイリジウム前触媒錯体化合物は［ＩｒＣｌ（ＣＯＤ）］２である。
【0044】
通常、イリジウム前触媒錯体化合物およびスピロ－ピリジルアミドホスフィン配位子は、典型的には、実施形態ａ）で挙げた有機溶媒および塩基の存在下で混合される。
【0045】
基質対イリジウム比は、原則として、１００～１０，０００、好ましくは１０００～５０００で調整される。基質対配位子の比は、原則として、０．５～１．５、好ましくは０．９～１．１で調整される。
【0046】
式Ｉのキラルトリオールの不斉水素化条件および単離は、実施形態ａ）の方法と違って選択され得る。実施形態ａ）において概説された好ましい実施形態も同様に適用される。
【0047】
ｃ）Ｉｒ－ＰＥＮ触媒のみの存在下での、式ＩＩｂのケトンへの、式ＩＩａのケトンの不斉水素化およびＩｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒の存在下での式Ｉのキラルトリオールへのその後の不斉水素化。
イリジウム－フェニレンジアミン触媒（Ｉｒ－ＰＥＮ触媒）は、式ＩＶａもしくはＩＶｂ
（式中、
Ｒ５は、アルキル基が１つもしくは複数のハロゲン原子；７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル基またはフェニルスルホニルで任意に置換されているＣ１～６－アルキルスルホニルであり、前記フェニル基は、１つまたは複数のＣ１～６－アルキル基によって任意に置換されており、
Ｘ２は、１つもしくは複数のハロゲン原子で任意に置換されているＣ１～６－アルキルスルホニルオキシ基；ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、テトラハロゲノボラート、ヘキサハロゲノボラート、テトラキス（３，５－ビス（トリハロゲノ－Ｃ１～６－アルキル）フェニル）ボラート、アセチルアセトナート、ヘキサハロゲノホスフィン、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリハロゲノメタンスルホナートから選択される配位した配位子または対アニオンのいずれかである）
またはこれらの鏡像異性体のものである。
イリジウム－フェニレンジアミン触媒（Ｉｒ－ＰＥＮ触媒）は、式ＩＶａもしくはＩＶｂ
【化20】
（式中、
Ｒ５は、アルキル基が１つもしくは複数のハロゲン原子；７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル基またはフェニルスルホニルで任意に置換されているＣ１～６－アルキルスルホニルであり、前記フェニル基は、１つまたは複数のＣ１～６－アルキル基によって任意に置換されており、
Ｘ２は、１つもしくは複数のハロゲン原子で任意に置換されているＣ１～６－アルキルスルホニルオキシ基；ハロゲン、Ｃ１～６－アルコキシ、テトラハロゲノボラート、ヘキサハロゲノボラート、テトラキス（３，５－ビス（トリハロゲノ－Ｃ１～６－アルキル）フェニル）ボラート、アセチルアセトナート、ヘキサハロゲノホスフィン、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリハロゲノメタンスルホナートから選択される配位した配位子または対アニオンのいずれかである）
またはこれらの鏡像異性体のものである。
【0048】
好ましい実施形態では、イリジウム－フェニレンジアミン触媒（Ｉｒ－ＰＥＮ触媒）は、Ｒ５が、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル；トリルスルホニルまたは１，３，５－トリ－ｉ－プロピルフェニルスルホニルであり；
Ｘ２が、１つもしくは複数のフルオロ原子で任意に置換されているメチルスルホニルオキシ基；ハロゲン、メトキシ、テトラフルオロボラート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロボラート（ＢＦ６）、テトラキス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボラート（ｂａｒｆ）、アセチルアセトナート（ａｃａｃ）、ヘキサフルオロホスファート（ＰＦ６）、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリフルオロメタンスルホナート（ＯＴｆ）から選択される配位した配位子または対アニオンのいずれかである、式ＩＶａもしくはＩＶｂまたはこれらの鏡像異性体のものである。
Ｘ２が、１つもしくは複数のフルオロ原子で任意に置換されているメチルスルホニルオキシ基；ハロゲン、メトキシ、テトラフルオロボラート（ＢＦ４）、ヘキサフルオロボラート（ＢＦ６）、テトラキス（３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ボラート（ｂａｒｆ）、アセチルアセトナート（ａｃａｃ）、ヘキサフルオロホスファート（ＰＦ６）、ｐ－トリルスルホナート（ＯＴｓ）またはトリフルオロメタンスルホナート（ＯＴｆ）から選択される配位した配位子または対アニオンのいずれかである、式ＩＶａもしくはＩＶｂまたはこれらの鏡像異性体のものである。
【0049】
さらなる好ましい実施形態において、イリジウム－フェニレンジアミン触媒（Ｉｒ－ＰＥＮ触媒）は、
Ｒ５が、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル；トリルスルホニルまたは１，３，５－トリ－ｉ－プロピルフェニルスルホニルであり；
Ｘ２が、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基である、式ＩＶａまたはその鏡像異性体のものである。
Ｒ５が、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル；トリルスルホニルまたは１，３，５－トリ－ｉ－プロピルフェニルスルホニルであり；
Ｘ２が、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基である、式ＩＶａまたはその鏡像異性体のものである。
【0050】
さらなる好ましい実施形態において、イリジウム－フェニレンジアミン触媒（Ｉｒ－ＰＥＮ触媒）は、
Ｒ５が、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル；トリルスルホニルもしくは１，３，５－トリ－ｉ－プロピルフェニルスルホニルである、式ＩＶｂまたはその鏡像異性体のものである。
Ｒ５が、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル；トリルスルホニルもしくは１，３，５－トリ－ｉ－プロピルフェニルスルホニルである、式ＩＶｂまたはその鏡像異性体のものである。
【0051】
さらなる好ましい実施形態において、イリジウム－フェニレンジアミン触媒（Ｉｒ－ＰＥＮ触媒）は、式ＩＶｃおよびＩＶｄ
の化合物から選択される。
【化21】
の化合物から選択される。
【0052】
式ＩＩｂのケトンを形成するための不斉水素化は、適切な有機溶媒の存在下、５ｂａｒ～１００ｂａｒ、好ましくは３０ｂａｒ～７０ｂａｒの水素圧力および１０℃～９０℃、好ましくは２０℃～４０℃の反応温度で行われ得る。
【0053】
有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、トリフルオロエタノールのようなハロゲン置換されたアルコール、ジクロロメタンのようなハロアルカン、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテルまたはトルエンのような芳香族溶媒またはこれらの混合物から選択される脂肪族アルコールから選択され得る。メタノールまたはエタノールなどの脂肪族アルコールの、水またはジオキサンとの混合物も適している。好ましい溶媒はメタノールまたはエタノールであり、さらにより好ましいのはエタノールである。
【0054】
反応は、塩基の存在なしに行われ得る。
【0055】
しかしながら、塩基は許容される。適切な塩基は、アルカリもしくはアルカリ土類炭酸塩もしくは炭酸水素塩もしくはリン酸塩もしくはリン酸水素塩もしくはリン酸二水素塩もしくは酢酸塩もしくはギ酸塩から選択される無機塩基、またはアミン、アルカリアルコラートもしくはアミジンから選択される有機塩基である。有機塩基が通常好ましい。有機塩基の典型的な代表例は、カリウムｔｅｒｔ－ブチラートまたは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）および７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デク－５－エン（ＭＴＢＤ）であり、最も好ましいのはＤＢＵである。
【0056】
基質対触媒比は、１００～１００００の範囲、好ましくは５００～１０００の範囲で好都合に選択され得る。
【0057】
式ＩＩｂのケトンは、溶媒の蒸発によって反応混合物から分離され得る。適切な溶媒中、典型的にはｉ－プロパノールのような脂肪族アルコール中でのその後の結晶化は、式ＩＩｂのケトンを良好な収率、高い純度および高い鏡像体過剰率にする。あるいは、式ＩＩｂのケトンは単離されず、Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒の存在下で式Ｉのキラルトリオールにさらに水素化される。
【0058】
その後の不斉水素化は、実施形態ａ）において記載したのと同様に行うことができる。
【0059】
ｄ）Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒とＩｒ－ＰＥＮ触媒の混合物の存在下での式ＩＩａのケトンの不斉水素化。
本実施形態では、不斉水素化は、Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒とＩｒ－ＰＥＮ触媒の混合物の存在下で行われる。
本実施形態では、不斉水素化は、Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒とＩｒ－ＰＥＮ触媒の混合物の存在下で行われる。
【0060】
典型的には、Ｉｒ－ＰＥＮ触媒は、Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒より速くかつ高いキラル選択性で、反応の第１の工程、すなわち式ＩＩｂのケトンへの変換を触媒する。
【0061】
したがって、２つの触媒の触媒濃度に関しては、より高いＩｒ－ＰＥＮ触媒濃度が原則として適用される。
【0062】
したがって、基質対Ｉｒ－ＰＥＮ触媒比は、１００～１００００の範囲、好ましくは５００～１０００の範囲で好都合に選択され得る。
【0063】
基質対Ｉｒ－Ｓｐｉｒｏ－ＰＡＰ触媒比は、１００～１００００の範囲、好ましくは２５００～７５００の範囲で好都合に選択され得る。
【0064】
不斉水素化は、適切な有機溶媒および塩基の存在下、５ｂａｒ～１００ｂａｒ、好ましくは３０ｂａｒ～７０ｂａｒの水素圧力および１０℃～９０℃、好ましくは２０℃～４０℃の反応温度で行われ得る。
【0065】
有機溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－アミルアルコール、トリフルオロエタノールのようなハロゲン置換されたアルコール、ジクロロメタンのようなハロアルカン、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエーテルまたはトルエンのような芳香族溶媒またはこれらの混合物から選択される脂肪族アルコールから選択され得る。メタノールまたはエタノールなどの脂肪族アルコールの、水またはジオキサンとの混合物も適している。好ましい溶媒はメタノールまたはエタノールであり、さらにより好ましいのはエタノールである。
【0066】
適切な塩基は、アルカリもしくはアルカリ土類炭酸塩もしくは炭酸水素塩もしくはリン酸塩もしくはリン酸水素塩もしくはリン酸二水素塩もしくは酢酸塩もしくはギ酸塩から選択される無機塩基、またはアミン、アルカリアルコラートもしくはアミジンから選択される有機塩基である。有機塩基が通常好ましい。有機塩基の典型的な代表例は、カリウムｔｅｒｔ－ブチラートまたは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）および７－メチル－１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デク－５－エン（ＭＴＢＤ）であり、最も好ましいのはＤＢＵである。
【0067】
式Ｉのキラルトリオールは、溶媒の蒸発によって反応混合物から分離され得る。適切な溶媒、典型的にはメチルイソブチルケトンのようなケトンまたは酢酸イソプロピルのようなエステル中でのその後の結晶化は、式Ｉのキラルトリオールを良好な収率、高い純度および高い鏡像体過剰率で与える。
【0068】
ｅ）Ｉｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒のみの存在下での中間体ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄの不斉水素化。
中間体ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄは、典型的には単離される必要はなく、式Ｉの所望のキラルトリオールに直接変換することができる。
中間体ＩＩｂ、ＩＩｃまたはＩＩｄは、典型的には単離される必要はなく、式Ｉの所望のキラルトリオールに直接変換することができる。
【0069】
中間体ＩＩｂは、実施形態ｃ）に従って調製および単離され得る。
【0070】
また、中間体ＩＩｃまたはＩＩｄは、原則として、適切な段階で水素化を中断することによって単離され得、Ｉｒ－Ｓｐｉｒｏ ＰＡＰ触媒単独またはＩｒ－ＳｐｉｒｏＰＡＰ触媒とＩｒ－ＰＥＮ触媒の混合物の存在下のいずれかで個別に不斉水素化に供され得る。先の実施形態で記載した反応条件も同様に適用することができる。
【0071】
上に概説されているように、実施形態ａ）～ｄ）が好ましく、実施形態ａ）、ｂ）およびｄ）がより好ましく、実施形態ｄ）が最も好ましい。
【実施例】
【0072】
実施例
略語：
略語：
【表1】
【表2】
【0073】
スキーム３ａ
【化22】
【0074】
スキーム３ｂ
【化23】
【0075】
前触媒、触媒および配位子：
６２７～６３０および６０５１～６０５６は、Ｔ．Ｏｈｊｕｍａ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，９，２５６５に従って調製された。他の全ての（前）触媒および配位子は、例えばＳｔｒｅｍ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｊｉｕｚｈｏｕ Ｐｈａｒｍａから市販されていた。
６２７～６３０および６０５１～６０５６は、Ｔ．Ｏｈｊｕｍａ ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００７，９，２５６５に従って調製された。他の全ての（前）触媒および配位子は、例えばＳｔｒｅｍ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｊｉｕｚｈｏｕ Ｐｈａｒｍａから市販されていた。
【表3】
【0076】
分析方法
ａ）１、３ならびに４－６のシスおよびトランス異性体の変換および純度を決定するためのアキラルＬＣ法
ａ）１、３ならびに４－６のシスおよびトランス異性体の変換および純度を決定するためのアキラルＬＣ法
【表4】
【0077】
ｂ）３の鏡像異性純度を決定するためのキラルＬＣ法
【表5】
【0078】
ｃ）３、４、５および６の鏡像異性純度を決定するためのキラルＬＣ法
【表6】
【0079】
１．１の不斉水素化を介した（Ｒ）－３の調製
実施例１．１
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（２０．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）、６３０（６０．２ｍｇ、７８．３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。１時間後（５０％変換）および２時間後（＞９９．９％変換）に反応試料を採取して反応の進行を追跡した。２．５時間の総反応時間後、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９６．７面積％の純度および９４．３％の鏡像体過剰率を有する未精製（Ｒ）－３（１９．９ｇ）が得られた。０．９％のトランス－４が主要な不純物として検出された（注：トランス－４は、限られた安定性を有し、取り扱いおよび保存中に徐々にトランス－５に変換されることが実証された）。
実施例１．１
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（２０．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）、６３０（６０．２ｍｇ、７８．３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。１時間後（５０％変換）および２時間後（＞９９．９％変換）に反応試料を採取して反応の進行を追跡した。２．５時間の総反応時間後、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９６．７面積％の純度および９４．３％の鏡像体過剰率を有する未精製（Ｒ）－３（１９．９ｇ）が得られた。０．９％のトランス－４が主要な不純物として検出された（注：トランス－４は、限られた安定性を有し、取り扱いおよび保存中に徐々にトランス－５に変換されることが実証された）。
【0080】
次に、未精製の（Ｒ）－３（５．００ｇ）を６０℃でｉＰｒ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶解した。透明な溶液を６時間以内に０℃に冷却し、この温度でさらに１．５時間撹拌した。形成された白色結晶をフィルタにかけ、９ｍＬの氷冷したｉＰｒ２Ｏで洗浄し、真空（１０ｍｂａｒ）下、４０℃で１時間乾燥させて、９９．９の面積％の純度および９９．６％鏡像体過剰率を有する純粋な（Ｒ）－３（４．１５ｇ、収率８２％）を得た。
【0081】
３の分析データ
ＬＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５６．０［Ｍ＋］
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δｐｐｍ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１－７．５０（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５６．０［Ｍ＋］
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、６００ＭＨｚ）：δｐｐｍ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１－７．５０（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｔｄ，Ｊ＝５．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６－３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３８－３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【0082】
トランス－４の分析データ
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５８．０［Ｍ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６、６００ＭＨｚ）：δｐｐｍ７．３５－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．３５（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３－１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５８．０［Ｍ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６、６００ＭＨｚ）：δｐｐｍ７．３５－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３２－７．３５（ｍ，２Ｈ）、５．４４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５３－１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４５－１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
【0083】
実施例１．２：
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（２０．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）、６２９（４８．４ｍｇ、７８．３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。３．５時間後（９８％変換）に反応試料を採取して反応の進行を追跡した。４時間の総反応時間後、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９４面積％の純度および９４．５％の鏡像体過剰率を有する未精製（Ｒ）－３（２０．０ｇ）が得られた。１．３％のトランス－４が主要な不純物として検出された。次に、未精製の（Ｒ）－３（２０．０ｇ）を４０℃でｉＰｒ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。次いで、透明な溶液を６時間以内に０℃に冷却し、この温度でさらに１．５時間撹拌した。形成された白色結晶をフィルタにかけ、４５ｍＬの氷冷したｉＰｒ２Ｏで洗浄し、真空（１０ｍｂａｒ）下、４０℃で１時間乾燥させて、９９．２面積％の純度および９９．８％鏡像体過剰率を有する１５．６２ｇの純粋な（Ｒ）－３（１５．６２ｇ、収率７８％）を得た。
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（２０．０ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）、６２９（４８．４ｍｇ、７８．３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。３．５時間後（９８％変換）に反応試料を採取して反応の進行を追跡した。４時間の総反応時間後、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９４面積％の純度および９４．５％の鏡像体過剰率を有する未精製（Ｒ）－３（２０．０ｇ）が得られた。１．３％のトランス－４が主要な不純物として検出された。次に、未精製の（Ｒ）－３（２０．０ｇ）を４０℃でｉＰｒ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した。次いで、透明な溶液を６時間以内に０℃に冷却し、この温度でさらに１．５時間撹拌した。形成された白色結晶をフィルタにかけ、４５ｍＬの氷冷したｉＰｒ２Ｏで洗浄し、真空（１０ｍｂａｒ）下、４０℃で１時間乾燥させて、９９．２面積％の純度および９９．８％鏡像体過剰率を有する１５．６２ｇの純粋な（Ｒ）－３（１５．６２ｇ、収率７８％）を得た。
【0084】
実施例１．３～１．６
実施例１．１と同様に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中および表１に列挙した触媒の存在下で、３０℃および７０ｂａｒのＨ２の初期水素圧で、１（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を２０時間水素化した。
実施例１．１と同様に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中および表１に列挙した触媒の存在下で、３０℃および７０ｂａｒのＨ２の初期水素圧で、１（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を２０時間水素化した。
【表7】
【0085】
実施例１．７～１．１０
実施例１．１と同様に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中および表２に列挙した触媒の存在下で、３０℃および７０ｂａｒのＨ２の初期水素圧で、１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２時間水素化した。
実施例１．１と同様に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中および表２に列挙した触媒の存在下で、３０℃および７０ｂａｒのＨ２の初期水素圧で、１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２時間水素化した。
【表8】
【0086】
実施例１．１１～１．１４
実施例１．１と同様に、表３に列挙されている触媒（Ｓ／Ｃ１｀０００）および初期水素圧の存在下で、３０℃でＥｔＯＨ（５ｍＬ）中において、１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２時間水素化した。
実施例１．１と同様に、表３に列挙されている触媒（Ｓ／Ｃ１｀０００）および初期水素圧の存在下で、３０℃でＥｔＯＨ（５ｍＬ）中において、１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２時間水素化した。
【表9】
【0087】
実施例１．１５～１．２０
実施例１．１と同様に、表４に列挙されている様々な量の触媒および塩基としてのＤＢＵの存在下で、３０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および７０ｂａｒの初期水素圧中で、１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２時間水素化した。
実施例１．１と同様に、表４に列挙されている様々な量の触媒および塩基としてのＤＢＵの存在下で、３０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および７０ｂａｒの初期水素圧中で、１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２時間水素化した。
【表10】
【0088】
２．１の不斉水素化を介した（Ｒ，Ｒ）－６の調製
実施例２．１
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（１０．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、６８０（３８．４ｍｇ、３９．３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、ＤＢＵ（５９７．８ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。２０時間の総反応時間後（＞９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９８．４面積％の純度（ＤＢＵは組み込まれず）および７．７のトランス／シス比を有する未精製の６（９．０ｇ）が得られた。９８．８％の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
実施例２．１
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（１０．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、６８０（３８．４ｍｇ、３９．３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、ＤＢＵ（５９７．８ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。２０時間の総反応時間後（＞９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９８．４面積％の純度（ＤＢＵは組み込まれず）および７．７のトランス／シス比を有する未精製の６（９．０ｇ）が得られた。９８．８％の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
【0089】
シス－５の分析データ
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１２．０［Ｍ＋］
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ７．４７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１２．０［Ｍ＋］
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ７．４７－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）
【0090】
トランス－５の分析データ
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１２．０［Ｍ＋］
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．４２（ｍ，１Ｈ）
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１２．０［Ｍ＋］
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－Ｄ６，６００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．４２（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．４２（ｍ，１Ｈ）
【0091】
トランス－６の分析データ
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１６．０［Ｍ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４０－７．３１（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３９（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４６．６，１３１．３，１２８．４，１２７．９，６８．７，６８．６，６６．８，４４．３。
シス－６の分析データ
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１６．０［Ｍ＋］
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δｐｐｍ７．３１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），１．６５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５１ＭＨｚ）δ１４２．７，１３３．３，１２８．７，１２７．１，７３．８２，７２．３，６６．７，４１．６。
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１６．０［Ｍ＋］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４０－７．３１（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３９（ｍ，１Ｈ）。
１３Ｃ ＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１４６．６，１３１．３，１２８．４，１２７．９，６８．７，６８．６，６６．８，４４．３。
シス－６の分析データ
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１６．０［Ｍ＋］
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δｐｐｍ７．３１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，１Ｈ），１．６５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，２Ｈ）。
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５１ＭＨｚ）δ１４２．７，１３３．３，１２８．７，１２７．１，７３．８２，７２．３，６６．７，４１．６。
【0092】
実施例２．２
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（１０．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、６０１（２９．４ｍｇ、１９．６×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｉｒ１｀０００）、１５０８（１３．２ｍｇ、３９．３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｌ１｀０００）、ＤＢＵ（５９７．８ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。２０時間の総反応時間後（＞９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９６．５面積％の純度（ＤＢＵは組み込まれず）および８．３のトランス／シス比を有する未精製の６（９．１ｇ）が得られた。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：トランス－５（０．８％）
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（１０．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、６０１（２９．４ｍｇ、１９．６×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｉｒ１｀０００）、１５０８（１３．２ｍｇ、３９．３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｌ１｀０００）、ＤＢＵ（５９７．８ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。２０時間の総反応時間後（＞９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９６．５面積％の純度（ＤＢＵは組み込まれず）および８．３のトランス／シス比を有する未精製の６（９．１ｇ）が得られた。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：トランス－５（０．８％）
【0093】
実施例２．３
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（１０．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、６０１、２９．４ｍｇ、１９．６×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｉｒ１｀０００）、１５０８（１３．２ｍｇ、３９．３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｌ１｀０００）、ＫＯｔＢｕ（４３７．６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。４２時間の総反応時間後（＞９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、８４．２面積％の純度および８．０のトランス／シス比を有する未精製の６（９．０ｇ）が得られた。９８．６％の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：トランス－５（０．９％）
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（１０．０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、６０１、２９．４ｍｇ、１９．６×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｉｒ１｀０００）、１５０８（１３．２ｍｇ、３９．３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｌ１｀０００）、ＫＯｔＢｕ（４３７．６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。４２時間の総反応時間後（＞９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、８４．２面積％の純度および８．０のトランス／シス比を有する未精製の６（９．０ｇ）が得られた。９８．６％の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：トランス－５（０．９％）
【0094】
実施例２．４～２．８
実施例２．１と同様に、ＫＯｔＢｕ（４．９×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ２０）および表５に列挙されている触媒（Ｓ／Ｃ１｀０００）の存在下で、３０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および７０ｂａｒの初期水素圧中で、１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２０時間水素化した。
実施例２．１と同様に、ＫＯｔＢｕ（４．９×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ２０）および表５に列挙されている触媒（Ｓ／Ｃ１｀０００）の存在下で、３０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および７０ｂａｒの初期水素圧中で、１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２０時間水素化した。
【表11】
【0095】
実施例２．９～２．１６
実施例２．２と同様に、１５０８（０．９８×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｌ１｀０００）の存在下、ＤＢＵ（０．９８×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）の存在下または非存在下、および表６に列挙されている前触媒（Ｓ／Ｉｒ１｀０００）の存在下で、３０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および７０ｂａｒの初期水素圧中で、１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２０時間水素化した。
実施例２．２と同様に、１５０８（０．９８×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｌ１｀０００）の存在下、ＤＢＵ（０．９８×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）の存在下または非存在下、および表６に列挙されている前触媒（Ｓ／Ｉｒ１｀０００）の存在下で、３０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）および７０ｂａｒの初期水素圧中で、１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２０時間水素化した。
【表12】
【0096】
実施例２．１７～２．２９
実施例２．１と同様に、６８０（９．８×１０－７ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）の存在下、表７に列挙されている塩基（Ｓ／Ｂ１０）の存在下で、３０℃のＥｔＯＨ（それぞれ、０．１０ｇスケールの実験については２ｍＬ、０．２５ｇ実験については４ｍＬ）および７０ｂａｒの初期水素圧中で、１（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌまたは０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２０時間水素化した。
実施例２．１と同様に、６８０（９．８×１０－７ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）の存在下、表７に列挙されている塩基（Ｓ／Ｂ１０）の存在下で、３０℃のＥｔＯＨ（それぞれ、０．１０ｇスケールの実験については２ｍＬ、０．２５ｇ実験については４ｍＬ）および７０ｂａｒの初期水素圧中で、１（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌまたは０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２０時間水素化した。
【表13】
【0097】
実施例２．３０～２．４２
実施例２．１と同様に、６８０（０．９８×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００または０．２０×１０ー６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００のいずれか）の存在下、ＫＯｔＢｕ（０．９８ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）および表８に列挙されている溶媒または溶媒混合物（５ｍＬ）の存在下で、３０℃および７０ｂａｒの初期水素圧で、１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２０時間水素化した。
実施例２．１と同様に、６８０（０．９８×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００または０．２０×１０ー６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００のいずれか）の存在下、ＫＯｔＢｕ（０．９８ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）および表８に列挙されている溶媒または溶媒混合物（５ｍＬ）の存在下で、３０℃および７０ｂａｒの初期水素圧で、１（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を２０時間水素化した。
【表14】
【0098】
実施例２．４３～２．５１
実施例２．１と同様に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、６８０（０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００または０．１６×１０ー６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００のいずれか）の存在下、様々な量のＫＯｔＢｕ、全て表９に列挙されている異なる温度および初期水素圧の存在下で、１（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を２０時間水素化した。
実施例２．１と同様に、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中、６８０（０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００または０．１６×１０ー６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００のいずれか）の存在下、様々な量のＫＯｔＢｕ、全て表９に列挙されている異なる温度および初期水素圧の存在下で、１（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を２０時間水素化した。
【表15】
【0099】
実施例２．５２
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６２９（１．２１ｍｇ、１．９６×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ２｀０００）、６８０（１．９２ｍｇ、１．９６×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ２｀０００）、ＤＢＵ（５９．８ｍｇ、３．９３×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１０参照）。
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６２９（１．２１ｍｇ、１．９６×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ２｀０００）、６８０（１．９２ｍｇ、１．９６×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ２｀０００）、ＤＢＵ（５９．８ｍｇ、３．９３×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１０参照）。
【表16】
【0100】
実施例２．５３
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６２９（２．４２ｍｇ、３．９３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（０．７７ｍｇ、０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（３０．０ｍｇ、１．９７×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ２０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１１参照）。
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６２９（２．４２ｍｇ、３．９３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（０．７７ｍｇ、０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（３０．０ｍｇ、１．９７×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ２０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１１参照）。
【表17】
【0101】
実施例２．５４
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６２９（２．４２ｍｇ、３．９３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（０．７７ｍｇ、０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（５．９８ｍｇ、３．９３×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１００）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１２参照）。
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６２９（２．４２ｍｇ、３．９３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（０．７７ｍｇ、０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（５．９８ｍｇ、３．９３×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１００）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１２参照）。
【表18】
【0102】
実施例２．５５
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６３０（３．００ｍｇ、３．９３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで３０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、３０ｂａｒの一定の水素圧力で４時間、水素化を実行した。その後、１～２ｂａｒに圧力を解放し、オートクレーブをグローブボックスに戻し、そこでアルゴン雰囲気下にてオートクレーブを開き、６８０（０．７７ｍｇ、０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（３０．０ｍｇ、１．９７×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ２０）を投入した。オートクレーブを再度密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応を７０ｂａｒで１８時間継続し、３０℃に加熱した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１３参照）。
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６３０（３．００ｍｇ、３．９３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで３０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、３０ｂａｒの一定の水素圧力で４時間、水素化を実行した。その後、１～２ｂａｒに圧力を解放し、オートクレーブをグローブボックスに戻し、そこでアルゴン雰囲気下にてオートクレーブを開き、６８０（０．７７ｍｇ、０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（３０．０ｍｇ、１．９７×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ２０）を投入した。オートクレーブを再度密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応を７０ｂａｒで１８時間継続し、３０℃に加熱した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１３参照）。
【表19】
【0103】
実施例２．５６
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６３０（３．００ｍｇ、３．９３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（０．７７ｍｇ、０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（１２．０ｍｇ、７．８６×１０－５ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ５０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで３０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、３０ｂａｒの一定の水素圧力で４時間、水素化を実行した。その後、圧力を７０バールに増加し、反応をさらに１９時間行った。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１４参照）。
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６３０（３．００ｍｇ、３．９３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（０．７７ｍｇ、０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（１２．０ｍｇ、７．８６×１０－５ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ５０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで３０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、３０ｂａｒの一定の水素圧力で４時間、水素化を実行した。その後、圧力を７０バールに増加し、反応をさらに１９時間行った。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１４参照）。
【表20】
【0104】
実施例２．５７
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６３０（３．００ｍｇ、３．９３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（０．７７ｍｇ、０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（１２．０ｍｇ、７．８６×１０－５ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ５０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で２３時間、水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１５参照）。
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６３０（３．００ｍｇ、３．９３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（０．７７ｍｇ、０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（１２．０ｍｇ、７．８６×１０－５ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ５０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で２３時間、水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１５参照）。
【表21】
【0105】
実施例２．５８
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６３０（３．００ｍｇ、３．９３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（０．７７ｍｇ、０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（３０．０ｍｇ、１．９７×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ２０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で２３時間、水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１６参照）。
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８０ｍＬのオートクレーブに、１（１．００ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、６３０（３．００ｍｇ、３．９３×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（０．７７ｍｇ、０．７９×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（３０．０ｍｇ、１．９７×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ２０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で２３時間、水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１６参照）。
【表22】
【0106】
実施例２．５９
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（１５．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）、６３０（４５．１ｍｇ、５．９×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（１１．５ｍｇ、１．２×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（１７９．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ５０）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１７参照）。４８時間の総反応時間後（＞９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９９．４面積％の純度および１５のトランス／シス比を有する未精製の６（１２．１ｇ－ＩＰＣサンプリングを省略すると、より高い収率が達成可能であろう）が得られた。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（６．１％）、トランス－４（０．２％）、トランス－５（０．１％）
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（１５．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）、６３０（４５．１ｍｇ、５．９×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（１１．５ｍｇ、１．２×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（１７９．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ５０）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１７参照）。４８時間の総反応時間後（＞９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９９．４面積％の純度および１５のトランス／シス比を有する未精製の６（１２．１ｇ－ＩＰＣサンプリングを省略すると、より高い収率が達成可能であろう）が得られた。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（６．１％）、トランス－４（０．２％）、トランス－５（０．１％）
【0107】
次に、未精製の（Ｒ，Ｒ）－６（１２．１ｇ）をｉＰｒＯＡｃ（１００ｍＬ）中に懸濁し、スラリーを５０℃で２時間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌し、フィルタにかけ、３つに分けた氷冷ｉＰｒＯＡｃ（６０ｍｌ）で濾過ケークを洗浄して、乾燥後（２５℃、１０ｍｂａｒ）に９９．５面積％の純度および１０４のトランス／シス比を有する純粋な６（９．８ｇ、収率７７％）を得た。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（０．９５％）
規格設定不純物：シス－６（０．９５％）
【0108】
その後、上からの（Ｒ，Ｒ）－６（９．８ｇ）をｉＰｒＯＡｃ（７８ｍｌ）に９０℃で溶解した。無色溶液を２時間以内に２５℃に冷却し、それによって生成物が結晶化し始めた。形成された懸濁液を２５℃で２時間保持し、３０分以内に０℃に冷却した。結晶をフィルタにかけ、２つに分けた氷冷ｉＰｒＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥後（２５℃、１０ｍｂａｒ）に、９９．９面積％を超える純度および７１３のトランス／シス比を有する灰白色の結晶性６（９．０ｇ、収率７１％－水素化操作中にＩＰＣサンプリングを省略すると、より高い収率が達成可能であろう）を得た。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（０．１４％）
規格設定不純物：シス－６（０．１４％）
【表23】
【0109】
実施例２．６０
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（１５．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）、６３０（４５．１ｍｇ、５．９×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（１１．５ｍｇ、１．２×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（１７９．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ５０）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１８参照）。２３時間の総反応時間後（＞９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９８．７面積％の純度および１４のトランス／シス比を有する未精製の６（１２．４ｇ－ＩＰＣサンプリングを省略すると、より高い収率が達成可能であろう）が得られた。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（６．５％）、トランス－４（０．２％）、トランス－５（０．４％）
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（１５．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）、６３０（４５．１ｍｇ、５．９×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（１１．５ｍｇ、１．２×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（１７９．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ５０）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１８参照）。２３時間の総反応時間後（＞９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９８．７面積％の純度および１４のトランス／シス比を有する未精製の６（１２．４ｇ－ＩＰＣサンプリングを省略すると、より高い収率が達成可能であろう）が得られた。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（６．５％）、トランス－４（０．２％）、トランス－５（０．４％）
【0110】
次に、未精製の（Ｒ，Ｒ）－６（１２．４ｇ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁し、スラリーを５０℃で２時間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌し、フィルタにかけ、３つに分けた氷冷ＤＣＭ（６０ｍｌ）で濾過ケークを洗浄して、乾燥後（２５℃、１０ｍｂａｒ）に９９．８面積％の純度および６５のトランス／シス比を有する純粋な６（１１．０ｇ、収率９１％）を得た。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（１．５２％）
規格設定不純物：シス－６（１．５２％）
【0111】
その後、上からの（Ｒ，Ｒ）－６（１１．０ｇ）をｉＰｒＯＡｃ（８８ｍｌ）に９０℃で溶解した。無色溶液を２時間以内に２５℃に冷却し、それによって生成物が結晶化し始めた。形成された懸濁液を２５℃で２時間保持し、３０分以内に０℃に冷却した。結晶をフィルタにかけ、２つに分けた氷冷ｉＰｒＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥後（２５℃、１０ｍｂａｒ）に、９９．９面積％を超える純度および７１３のトランス／シス比を有する灰白色の結晶性６（９．０ｇ、収率７５％－水素化操作中にＩＰＣサンプリングを省略すると、より高い収率が達成可能であろう）を得た。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（０．１４％）
規格設定不純物：シス－６（０．１４％）
【表24】
【0112】
実施例２．６１
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（１５．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）、６３０（４５．１ｍｇ、５．９×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（１１．５ｍｇ、１．２×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（１７９．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ５０）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。２３時間の総反応時間後（＞９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９９．４面積％の純度および１８のトランス／シス比を有する未精製の６（１３．２ｇ）が得られた。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（５．１％）、トランス－５（０．３％）
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３８０ｍＬのオートクレーブに、１（１５．０ｇ、５９ｍｍｏｌ）、６３０（４５．１ｍｇ、５．９×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、６８０（１１．５ｍｇ、１．２×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）、ＤＢＵ（１７９．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｂ５０）およびＥｔＯＨ（３００ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。２３時間の総反応時間後（＞９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５００ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９９．４面積％の純度および１８のトランス／シス比を有する未精製の６（１３．２ｇ）が得られた。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（５．１％）、トランス－５（０．３％）
【0113】
次に、未精製の（Ｒ，Ｒ）－６（１３．２ｇ）をｉＰｒＯＡｃ（１０６ｍＬ）中に懸濁し、スラリーを５０℃で２時間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌し、フィルタにかけ、３つに分けた氷冷ｉＰｒＯＡｃ（６０ｍｌ）で濾過ケークを洗浄して、乾燥後（２５℃、１０ｍｂａｒ）に９９．８面積％の純度および９１のトランス／シス比を有する純粋な６（１０．６ｇ、収率８３％）を得た。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（１．１％）
規格設定不純物：シス－６（１．１％）
【0114】
その後、上からの（Ｒ，Ｒ）－６（１０．６ｇ）をｉＰｒＯＡｃ（８５ｍｌ）に９０℃で溶解した。無色溶液を２時間以内に２５℃に冷却し、それによって生成物が結晶化し始めた。形成された懸濁液を２５℃で２時間保持し、３０分以内に０℃に冷却した。結晶をフィルタにかけ、２つに分けた氷冷ｉＰｒＯＡｃ（３０ｍｌ）で洗浄して、乾燥後（２５℃、１０ｍｂａｒ）に、９９．９面積％を超える純度および２４９のトランス／シス比を有する灰白色の結晶性６（９．８ｇ、収率７７％）を得た。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（０．４１％）
規格設定不純物：シス－６（０．４１％）
【0115】
トランス－６の分析データ
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１６．０［Ｍ＋］
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２７－７．４２（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１６．０［Ｍ＋］
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．２７－７．４２（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．３１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【0116】
３．（Ｒ）－３の不斉水素化を介した（Ｒ，Ｒ）－６の調製
実施例３．１
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８５ｍＬのオートクレーブに、（Ｒ）－３（１．００ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、品質：９９．９％の鏡像体過剰率、９９．８面積％の純度）、６８０（３．８３ｍｇ、３．９１×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）およびＤＢＵ（５９．５ｍｇ、３．９１×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１９参照）。
実施例３．１
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８５ｍＬのオートクレーブに、（Ｒ）－３（１．００ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、品質：９９．９％の鏡像体過剰率、９９．８面積％の純度）、６８０（３．８３ｍｇ、３．９１×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）およびＤＢＵ（５９．５ｍｇ、３．９１×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表１９参照）。
【表25】
【0117】
実施例３．２～３．３
実施例３．１と同様に、３０℃のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で２３時間、６８０（０．１９ｍｇ、０．２０×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）の存在下および表２０に列挙されている量の塩基としてのＤＢＵの存在下で、３（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を水素化した。
実施例３．１と同様に、３０℃のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で２３時間、６８０（０．１９ｍｇ、０．２０×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）の存在下および表２０に列挙されている量の塩基としてのＤＢＵの存在下で、３（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を水素化した。
【表26】
【0118】
実施例３．４
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８５ｍＬのオートクレーブに、（Ｒ）－３（６．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、品質：９９．９％の鏡像体過剰率、９９．８面積％の純度）、６８０（２２．９ｍｇ、２．３×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）およびＤＢＵ（７１．２ｍｇ、４．７×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ５０）およびＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。２３時間の総反応時間後（９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから２５０ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９８．７面積％の純度および２８のトランス／シス比を有する未精製の（Ｒ，Ｒ）－６（５．２ｇ）が得られた。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（３．４０％）、３（０．１０％）
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８５ｍＬのオートクレーブに、（Ｒ）－３（６．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、品質：９９．９％の鏡像体過剰率、９９．８面積％の純度）、６８０（２２．９ｍｇ、２．３×１０－５ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）およびＤＢＵ（７１．２ｍｇ、４．７×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ５０）およびＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。２３時間の総反応時間後（９９．９％変換）、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから２５０ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９８．７面積％の純度および２８のトランス／シス比を有する未精製の（Ｒ，Ｒ）－６（５．２ｇ）が得られた。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（３．４０％）、３（０．１０％）
【0119】
次に、未精製の（Ｒ，Ｒ）－６（５．２ｇ）をｉＰｒＯＡｃ（５２ｍＬ）中に懸濁し、スラリーを５０℃で２時間撹拌した。懸濁液を０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌し、フィルタにかけ、３つに分けた氷冷ｉＰｒＯＡｃ（３０ｍｌ）で濾過ケークを洗浄して、乾燥後（２５℃、１０ｍｂａｒ）に９９．５面積％の純度および１２５のトランス／シス比を有する純粋な６（４．１ｇ、収率８１％）を得た。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（０．７９％）
規格設定不純物：シス－６（０．７９％）
【0120】
その後、上からの（Ｒ，Ｒ）－６（４．１ｇ）をｉＰｒＯＡｃ（３４ｍｌ）に９０℃で溶解した。無色溶液を２時間以内に２５℃に冷却し、それによって生成物が結晶化し始めた。形成された懸濁液を２５℃で２時間保持し、３０分以内に０℃に冷却した。結晶をフィルタにかけ、２つに分けた氷冷ｉＰｒＯＡｃ（１４ｍｌ）で洗浄して、乾燥後（２５℃、１０ｍｂａｒ）に、９９．９面積％を超える純度および５８６のトランス／シス比を有する灰白色の結晶性６（３．７ｇ、収率７３％）を得た。９９．９％超の鏡像体過剰率で、（Ｒ，Ｒ）－６が得られた。
規格設定不純物：シス－６（０．１７％）
規格設定不純物：シス－６（０．１７％）
【0121】
４．（Ｒ，Ｒ）－５の不斉水素化を介した（Ｒ，Ｒ）－６の調製
実施例４．１
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８５ｍＬのオートクレーブに、（Ｒ，Ｒ）－５（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、品質：９９．９％の鏡像体過剰率、９９．９面積％の純度）、６８０（４．６２ｍｇ、４．７１×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、ＤＢＵ（７１．７ｍｇ、４．７１×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表２１参照）。
実施例４．１
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、１８５ｍＬのオートクレーブに、（Ｒ，Ｒ）－５（１．００ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、品質：９９．９％の鏡像体過剰率、９９．９面積％の純度）、６８０（４．６２ｍｇ、４．７１×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、ＤＢＵ（７１．７ｍｇ、４．７１×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。反応の進行を追跡するために、異なる時点で反応試料を採取した（表２１参照）。
【表27】
【0122】
実施例４．２
実施例４．１と同様に、６８０（０．２３ｍｇ、２．３６×１０－７ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）およびＤＢＵ（９．０ｍｇ、０．５９×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ２０）の存在下、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で、（Ｒ，Ｒ）－５（０．２５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ；品質：９９．９％鏡像体過剰率、９９．９面積％の純度）を水素化して、３０℃および７０ｂａｒの初期水素圧で２０時間後に、９６．７％の純度および９９．９％超の鏡像体変換率（９９％変換；トランス／シス比＞１００）を有する未精製の（Ｒ，Ｒ）－６を得た。
実施例４．１と同様に、６８０（０．２３ｍｇ、２．３６×１０－７ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５｀０００）およびＤＢＵ（９．０ｍｇ、０．５９×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ２０）の存在下、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で、（Ｒ，Ｒ）－５（０．２５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ；品質：９９．９％鏡像体過剰率、９９．９面積％の純度）を水素化して、３０℃および７０ｂａｒの初期水素圧で２０時間後に、９６．７％の純度および９９．９％超の鏡像体変換率（９９％変換；トランス／シス比＞１００）を有する未精製の（Ｒ，Ｒ）－６を得た。
【0123】
５．７の不斉水素化を介した（Ｒ，Ｒ）－８の調製
実施例５．１
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３５ｍＬのオートクレーブに、７（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、６８０（１．１ｍｇ、１．１×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、ＫＯｔＢｕ（１２．１ｍｇ、１．１×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。２０時間の総反応時間後、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５０ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９５％超のＬＣ／ＭＳ純度を有する未精製のトランス－８（推定される主要な鏡像異性体：（Ｒ，Ｒ）－８、２４５ｍｇ）が得られた。
実施例５．１
アルゴン雰囲気下のグローブボックス内で、３５ｍＬのオートクレーブに、７（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、６８０（１．１ｍｇ、１．１×１０－６ｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１｀０００）、ＫＯｔＢｕ（１２．１ｍｇ、１．１×１０－４ｍｏｌ、Ｓ／Ｂ１０）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を投入した。オートクレーブを密封し、グローブボックスから取り出し、水素ラインに接続し、水素ガスで７０ｂａｒに加圧し、３０℃に加熱した。撹拌下で、７０ｂａｒの一定の水素圧力で水素化を実行した。２０時間の総反応時間後、オートクレーブを排気し、室温に冷却した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）を用いて、反応混合物をオートクレーブから５０ｍＬ丸底フラスコに移し、橙色の反応溶液を一定重量まで４０℃／１０ｍｂａｒで回転蒸発させると、９５％超のＬＣ／ＭＳ純度を有する未精製のトランス－８（推定される主要な鏡像異性体：（Ｒ，Ｒ）－８、２４５ｍｇ）が得られた。
【0124】
トランス－８の分析データ
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８２．１［Ｍ＋］
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δｐｐｍ７．３０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．４２（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．８６（ｍ，１Ｈ），１．７２－２．０３（ｍ，３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５１ＭＨｚ）：δｐｐｍ１４４．２，１２８．５，１２７．５，１２５．５，７１．４，６９．４，６６．８，４１．０ｐｐｍ
ＧＣ－ＭＳ ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８２．１［Ｍ＋］
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δｐｐｍ７．３０－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．４２（ｍ，３Ｈ），５．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．８６（ｍ，１Ｈ），１．７２－２．０３（ｍ，３Ｈ）
１３Ｃ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５１ＭＨｚ）：δｐｐｍ１４４．２，１２８．５，１２７．５，１２５．５，７１．４，６９．４，６６．８，４１．０ｐｐｍ
【国際調査報告】