特表 2024-504164 ＣＤ７０陽性腫瘍を標的とするＣＤ２７－細胞外ドメインＣＡＲ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-30

(54)【発明の名称】ＣＤ７０陽性腫瘍を標的とするＣＤ２７－細胞外ドメインＣＡＲ

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/62 20060101AFI20240123BHJP

   C12N 15/12 20060101ALI20240123BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20240123BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20240123BHJP

   C12N 5/0783 20100101ALI20240123BHJP

   A61K 35/15 20150101ALI20240123BHJP

   A61K 35/17 20150101ALI20240123BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240123BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240123BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240123BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20240123BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240123BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240123BHJP

【ＦＩ】

C12N15/62 Z ZNA

C12N15/12

C12N15/13

C12N5/10

C12N5/0783

A61K35/15

A61K35/17

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 121

A61K48/00

A61K45/00

A61K39/395 D

A61K39/395 N

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023544489

(86)(22)【出願日】2022-01-24

(85)【翻訳文提出日】2023-09-20

(86)【国際出願番号】 US2022013458

(87)【国際公開番号】W WO2022159791

(87)【国際公開日】2022-07-28

(31)【優先権主張番号】63/141,016

(32)【優先日】2021-01-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/270,414

(32)【優先日】2021-10-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500039463

【氏名又は名称】ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム

【氏名又は名称原語表記】ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＲＥＧＥＮＴＳ，ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＴＥＸＡＳ ＳＹＳＴＥＭ

【住所又は居所原語表記】２１０ Ｗｅｓｔ ７ｔｈ Ｓｔｒｅｅｔ Ａｕｓｔｉｎ，Ｔｅｘａｓ ７８７０１ Ｕ．Ｓ．Ａ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】レズヴァニ、ケイティ

(72)【発明者】

【氏名】シュポール、エリザベス

(72)【発明者】

【氏名】バサール、ラフェット

(72)【発明者】

【氏名】アチャリヤ、スニル

(72)【発明者】

【氏名】ウプレティ、ナディマ

(72)【発明者】

【氏名】マリン コスタ、ダビド

(72)【発明者】

【氏名】エンスリー、エミリー

【テーマコード（参考）】

4B065

4C084

4C085

4C087

【Ｆターム（参考）】

4B065AA94X

4B065AB01

4B065BA02

4B065BB19

4B065CA23

4B065CA24

4B065CA44

4C084AA13

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZC751

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC22

4C085CC23

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4C085GG06

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB37

4C087BB64

4C087BB65

4C087CA04

4C087CA12

4C087MA02

4C087MA66

4C087NA05

4C087ZB26

4C087ZB27

4C087ZC75

(57)【要約】

【課題】ＣＡＲの抗原結合領域の一部を含む受容体の一部として抗体または抗体フラグメントを欠く抗ＣＤ７０キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を利用する方法および組成物を提供する。
【解決手段】本開示の実施形態は、ＣＡＲの抗原結合領域の一部を含む受容体の一部として抗体または抗体フラグメントを欠く抗ＣＤ７０キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を利用する方法および組成物を包含する。特定の実施形態では、ＣＡＲはＣＤ７０に結合する抗体を用いる代わりに、ＣＡＲ分子はリガンドＣＤ７０の受容体であるＣＤ２７を利用する。具体的な実施態様では、ＣＡＲは全長のＣＤ２７ではなく、ＣＤ２７の切断バージョンからなる。具体的には、ＣＡＲはＣＤ２７膜貫通ドメインを欠く。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

シグナルペプチド、抗ＣＤ７０抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および少なくとも１つの細胞内ドメインを含む抗ＣＤ７０キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするポリヌクレオチドであって、前記抗ＣＤ７０抗原結合ドメインは抗体を含まず、かつ、場合によっては前記ＣＡＲの膜貫通ドメインがＣＤ２７の膜貫通ドメインではない、ポリヌクレオチド。

【請求項2】

前記抗ＣＤ７０抗原結合ドメインが、ＣＤ２７の細胞外ドメインに含まれる、請求項１に記載のポリヌクレオチド。

【請求項3】

前記ＣＡＲが、コドン最適化されるＣＤ２７の抗原結合ドメインを含む、請求項１または２に記載のポリヌクレオチド。

【請求項4】

前記抗原結合ドメインが、配列番号２を含む、または配列番号２からなる、または配列番号２から本質的になる、請求項１、２または３に記載のポリヌクレオチド。

【請求項5】

前記抗原結合ドメインおよび膜貫通ドメインが、配列番号１を含む、または配列番号１からなる、または配列番号１から本質的になる、請求項１、２または３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項6】

前記膜貫通ドメインをコードする配列が、コドン最適化される、請求項１～５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項7】

前記膜貫通ドメインが、ＣＤ２８、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、Ｔ細胞受容体のベータ鎖、Ｔ細胞受容体のゼータ鎖、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ／ＣＤ２７８、ＧＩＴＲ／ＣＤ３５７、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＡＰ１０またはＤＡＰ１２に由来する、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記ＣＤ２８膜貫通ドメインが、配列番号３を含む、または配列番号３からなる、または配列番号３から本質的になる、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＣＡＲが、２つ以上の細胞内ドメインを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項10】

前記ＣＡＲが、３つ以上の細胞内ドメインを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項11】

前記細胞内ドメインが、ＣＤ３ゼータを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項12】

前記細胞内ドメインが、細胞内共刺激ドメインである、請求項１～８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項13】

前記細胞内ドメインが、ＩＴＡＭ含有シグナル伝達ドメインを含む、請求項９に記載のポリヌクレオチド。

【請求項14】

前記細胞内共刺激ドメインが、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＤＡＰ１２、ＮＫＧ２Ｄ、ＯＸ－４０（ＣＤ１３４）、ＤＡＰ１０、ＣＤ４０Ｌ、２Ｂ４、ＤＮＡＭ、ＣＳ１、ＣＤ４８、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項９に記載のポリヌクレオチド。

【請求項15】

前記細胞内ドメインが、共刺激ドメインである、請求項１～１４のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項16】

前記シグナルペプチドが、ＣＤ２７または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（ＧＭＳＣＦ－Ｒ）に由来する、請求項１～１５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項17】

前記ＣＤ２７シグナルペプチドの配列が、配列番号６を含む、または配列番号６からなる、または配列番号６から本質的になる、請求項１６に記載のポリヌクレオチド。

【請求項18】

前記シグナルペプチドが、ＣＤ２７に由来し、前記抗ＣＤ７０抗原結合ドメインがＣＤ２７に由来し、前記膜貫通ドメインがＣＤ２７に由来し、前記細胞内ドメインがＣＤ２７に由来する、請求項１に記載のポリヌクレオチド。

【請求項19】

前記シグナルペプチドが、配列番号６を含む、または配列番号６からなる、または配列番号６から本質的になる、請求項１～１８のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項20】

前記ＣＡＲが、配列番号４を含む、または配列番号４からなる、または配列番号４から本質的になる、請求項１～１９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項21】

前記膜貫通ドメインが、配列番号３もしくは配列番号７を含む、または配列番号３もしくは配列番号７からなる、または配列番号３もしくは配列番号７から本質的になる、請求項１～２０のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項22】

前記細胞内ドメインが、配列番号８、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１２のうちの１つまたは複数を含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項23】

前記ＣＡＲが、配列番号５を含む、または配列番号５からなる、または配列番号５から本質的になる、請求項１～２２のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項24】

前記ＣＡＲが、配列番号１を含む、または配列番号１からなる、または配列番号１から本質的になる、請求項１～２３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。

【請求項25】

前記ＣＡＲが、下記のうちの１つまたは複数を含む、請求項２～２４のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド：
（ａ）ＣＤ２７のシグナルペプチド（ＳＰ）、ＣＤ２７の細胞外ドメイン（ＥＣ）、ＣＤ２７の膜貫通ドメイン（ＴＭＤ）、ＤＡＰ１２の細胞内ドメイン（ＩＣＤ）、およびＣＤ３ゼータ；
（ｂ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、ＤＡＰ１２のＩＣＤ；
（ｃ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＤＡＰ１２のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｄ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＤＡＰ１２のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｅ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ナチュラルキラー群２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｆ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、ＮＫＧ２ＤのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｇ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ナチュラルキラー群２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｈ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＮＫＧ２ＤのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｉ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２７のＴＭＤ、４－１ＢＢのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｊ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、４－１ＢＢのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｋ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、４－１ＢＢのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｌ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、４－１ＢＢのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｍ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＤＡＰ１０のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｎ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、ＤＡＰ１０のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｏ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＤＡＰ１０のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｐ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＤＡＰ１０のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｑ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７の全長（ＦＬ）、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｒ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＦＬ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、コドン最適化されたＣＤ２７のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｓ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＦＬ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、ＣＤ２８のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｔ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＦＬ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、コドン最適化されたＣＤ２７のＩＣＤ、ＣＤ２８のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｕ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＦＬ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、４－１ＢＢのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｖ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＦＬ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、コドン最適化されたＣＤ２７のＩＣＤ、４－１ＢＢのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｗ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＦＬ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、ＤＡＰ１０のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｘ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、ＣＤ２７のＦＬ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、ＤＡＰ１０のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｙ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＦＬ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、ＤＡＰ１２のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｚ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＦＬ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、コドン最適化されたＣＤ２７のＩＣＤ、ＤＡＰ１２のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ａａ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＦＬ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、ＮＫＧ２ＤのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｂｂ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＦＬ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、コドン最適化されたＣＤ２７のＩＣＤ、ＮＫＧ２ＤのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｃｃ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２７のＴＭＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｄｄ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｅｅ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｆｆ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化されたＣＤ２８のＴＭＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｇｇ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２８のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｈｈ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２８のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；
（ｉｉ）ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＣＤ２８のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータ；または
（ｊｊ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、およびＣＤ３ゼータ。

【請求項26】

請求項１～２５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含む細胞。

【請求項27】

前記細胞が、免疫細胞である、請求項２６に記載の細胞。

【請求項28】

前記免疫細胞が、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、ガンマ－デルタＴ細胞、インバリアントＮＫＴ（ｉＮＫＴ）細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、ＭＳＣまたは樹状細胞である、請求項２７に記載の免疫細胞。

【請求項29】

前記細胞が、ＮＫ細胞である、請求項２７または２８に記載の免疫細胞。

【請求項30】

前記ＮＫ細胞が、臍帯血、末梢血、人工多能性幹細胞、骨髄に由来する、または細胞株に由来する、あるいはそれらの混合物である、請求項２８または２９に記載の細胞。

【請求項31】

前記ＮＫ細胞株が、ＮＫ－９２細胞株、または腫瘍由来もしくは健常ＮＫ細胞由来の別のＮＫ細胞株、あるいは始原体細胞である、請求項３０に記載の免疫細胞。

【請求項32】

前記ＮＫ細胞が、臍帯血単核細胞に由来する、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の免疫細胞。

【請求項33】

前記ＮＫ細胞が、ＣＤ５６＋ＮＫ細胞である、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の免疫細胞。

【請求項34】

前記ＮＫ細胞が、１つまたは複数の外因的に提供されたサイトカインを発現する、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の免疫細胞。

【請求項35】

前記サイトカインが、ＩＬ－１５、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－７またはそれらの組み合わせである、請求項３４に記載の免疫細胞。

【請求項36】

好適な培地に存在する請求項２７～３５のいずれか一項に記載の免疫細胞の集団。

【請求項37】

前記免疫細胞が、ＮＫ細胞である、請求項３６に記載の集団。

【請求項38】

ＣＤ７０陽性細胞を個体において殺傷する方法であって、請求項１～２５のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを受け入れる細胞の治療効果的な量を前記個体に投与する工程を含む、方法。

【請求項39】

前記細胞が、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、ガンマ－デルタＴ細胞、インバリアントＮＫＴ（ｉＮＫＴ）細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、ガンマ－デルタＴ細胞または樹状細胞である、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記ＮＫ細胞が、臍帯血、末梢血、人工多能性幹細胞、骨髄に由来する、または細胞株に由来する、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記ＮＫ細胞が、臍帯血単核細胞に由来する、請求項３９～４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記ＣＤ７０陽性細胞が、ガン細胞でない、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記ＣＤ７０陽性細胞が、Ｔ制御性細胞である、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記個体が、ＣＤ７０発現ガンを有する、請求項２８～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記個体が、急性骨髄性白血病、リンパ腫、肺ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、メラノーマ、神経膠芽細胞腫、乳ガン、頭頸部ガン、中皮腫、多発性骨髄腫、膵臓ガン、またはそれらの組み合わせを有する、請求項２８～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記細胞が、前記個体に関して同種である、請求項２８～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記細胞が、前記個体に関して自家である、請求項２８～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記個体が、ヒトである、請求項２８～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記細胞が、前記個体に１回または２回以上投与される、請求項２８～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記細胞が、前記個体に投与される際の投与間の期間が、１～２４時間、１～７日、１～４週間、１～１２ヶ月、あるいは１年またはそれ以上である、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

効果的な量のさらなる治療を前記個体に与える工程をさらに含む、請求項２８～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記さらなる治療が、手術、放射線、遺伝子療法、免疫療法またはホルモン療法を含む、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記さらなる治療が、１つまたは複数の抗体を含む、請求項５１または５２に記載の方法。

【請求項54】

前記細胞が、前記個体に注射によって静脈内に、動脈内に、腹腔内に、気管内に、腫瘍内に、筋肉内に、内視鏡的に、病巣内に、頭蓋内に、経皮的に、皮下に、局所的に、灌流によって、腫瘍微小環境において、またはそれらの組み合わせによって投与される、請求項２８～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

ＣＤ７０陽性細胞を前記個体において特定する工程をさらに含む、請求項２８～５４のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年１月２５日に出願された米国仮出願第６３／１４１，０１６号および２０２１年１０月２１日に出願された米国仮出願第６３／２７０，４１４号の優先権の利益を主張するものであり、これら両出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

（配列表）
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で提出された配列表を含み、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。２０２２年１月１８日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、「ＭＤＡＣ．Ｐ１２６１ＷＯ＿ＳＴ２５ ＳＬ．ｔｘｔ」と命名され、サイズは２０９，７１９バイトである。

【0003】

本開示の実施形態は、少なくとも細胞生物学、分子生物学、免疫学、及びがん医学を含む医学の分野を含む。

【背景技術】

【0004】

ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の遺伝子再プログラミングによる養子的がん免疫療法は、１）事前に感作を必要としない生得的な抗腫瘍監視、２）移植片対宿主反応性を伴わない同種移植効果、３）標的腫瘍の直接的な細胞媒介性細胞毒性および細胞溶解など、臨床的に関連する応用および利点を有する。ヒトＮＫ細胞の発達と自己寛容性、同種反応性、エフェクター機能の獲得は、免許取得、キャリブレーション、ア―ミングの適応的プロセスである。分子レベルでは、特異的な活性化レセプターと抑制性レセプターが、細胞外シグナルを凝集し、バランスをとり、異なるエフェクター機能に統合することで、ＮＫ細胞の機能を指示している。ＮＫ細胞の機能活性と外来刺激に対する応答性は、継続的な教育の「レオスタット」モデルに従っており、したがって再プログラミングが可能である。ＮＫ細胞のエフェクター機能を方向づける遺伝子改変は、腫瘍細胞を死滅させる細胞傷害能力を利用する効果的な方法である。

【0005】

サイトカイン受容体ＣＤ２７のリガンドであるＣＤ７０は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）やリンパ腫などの血液悪性腫瘍で発現していることに加え、腎臓がん、膀胱がん、肺がん、トリプルネガティブ乳がん、腎細胞がん、膵臓がん、黒色腫などの多くの固形がんでも発現しており、活性化Ｔリンパ球やＢリンパ球、樹状細胞では一過性にしか見られないことから、魅力的な「汎がん抗原」である。
ＣＤ７０は、他のＡＭＬ標的とは異なり、正常な造血幹細胞では発現されず、したがって、現在臨床で行われているＡＭＬのＣＡＲ－Ｔ療法のほとんどとは対照的に、ＣＡＲ療法後に細胞減少が長引き、レシピエントに造血幹細胞移植が必要になる可能性が低いため、ＡＭＬの免疫療法の標的として特に有利である。本開示は、ＣＤ７０陽性がんに対するがん治療の技術分野において、長い間感じられてきたニーズに対する解決策を提供するものである。

【発明の概要】

【0006】

本開示は、ＣＤ７０発現細胞を有するがんの治療または予防のための方法および組成物に向けられる。本開示は、特定の抗ＣＤ７０キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、およびあらゆる種類のＣＤ７０陽性がんを標的とするためのそれらの使用に関する。特定の実施形態において、ＣＤ７０の特異的結合時を含め、ＣＤ７０を標的とする抗原結合ドメインは抗体ではない。特定の実施形態において、抗ＣＤ７０ ＣＡＲは、ＣＤ７０に結合するｓｃＦｖを含む、あらゆる種類の抗体を欠いている。特定の実施形態において、抗ＣＤ７０ ＣＡＲの細胞外ドメインは、ｓｃＦｖまたは他のタイプの抗体を含まない。

【0007】

特定の実施形態では、ＣＤ７０を標的とする抗原結合ドメインは、受容体ＣＤ２７などのＣＤ７０の天然受容体である。特定の態様では、ＣＤ２７の一部または全部がＣＡＲ分子に採用される。本開示の態様において、抗ＣＤ７０ ＣＡＲ分子中に存在する抗原結合ドメインは、ＣＤ２７の細胞外ドメインの一部または全部からなり、特定の態様において、ＣＡＲ分子はＣＤ２７の膜貫通ドメインを利用するか、または利用しない。場合によっては、ＣＡＲにおいてＣＤ２７細胞外ドメインが使用されているにもかかわらず、ＣＤ２７膜貫通ドメインの代わりにＣＤ２８膜貫通ドメインが採用される。ＣＤ３ｚｅｔａ単独、またはＣＤ３ｚｅｔａとＤＡＰ１０またはＤＡＰ１２の組み合わせのような、特定の細胞内ドメインがＣＡＲに利用されることがあり、場合によっては、細胞内ドメインは４－１ＢＢのものを含まない。

【0008】

本開示の実施形態には、抗ＣＤ７０ ＣＡＲの一部または全部をコードする任意のポリヌクレオチドが含まれる。具体的な実施形態は、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および少なくとも１つの細胞内ドメイン（１つ以上の共刺激ドメインを含む）を含む抗ＣＤ７０ ＣＡＲをコードするポリヌクレオチドを包含し、ここで、ＣＡＲは、抗体を含まない抗原結合ドメインを含む。抗ＣＤ７０ ＣＡＲ、および任意に他の遺伝子をコードする発現構築物を保有するベクターが企図される。ベクターはウイルス性であってもなくてもよい。ベクターを保有する細胞もまた企図されており、少なくともＮＫ細胞やＴ細胞など、あらゆる種類の免疫細胞が含まれる。場合によっては、細胞はＮＫ細胞を含む市販の細胞であり、これらの細胞は、１つまたは複数の外因性サイトカインなどの１つまたは複数の異種遺伝子を発現するように既に操作されていてもいなくてもよい。

【0009】

あらゆる種類のがんを治療または予防する方法は、がんを改善または予防するため、またはがんのリスクを低減するため、がんの重症度を低減するため、転移またはそのリスクを予防するため、またはがんの発症を遅延させるために、治療有効量で特定の抗ＣＤ７０ ＣＡＲを発現する細胞を投与することによるものを含め、本明細書に包含される。

【0010】

本開示の実施形態には、ＣＤ７０発現細胞を標的とする方法が含まれ、特定の実施形態では、細胞はがん性であるが、他の方法では、ＣＤ７０発現細胞はＴｒｅｇなどの免疫調節細胞である。

【0011】

本開示には、ＣＤ２７－エクトドメインＣＡＲを用いてＣＤ７０＋ｖｅ腫瘍を標的とするようにヒトＮＫ細胞（臍帯血（ＣＢ）由来を含む）を遺伝子工学的に操作する方法が含まれる。本明細書に包含されるのは、ＣＤ２７の細胞外結合部分（ＣＤ２７ｅＣＡＲ、またはＣＤ２７ ＥＣ）を、ＣＤ３ζ単独、または４－１ＢＢ、ＣＤ２８、ＤＡＰ１０、またはＤＡＰ１２などの共刺激またはアダプターシグナリングドメイン、ＩＬ１５、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、またはＩＬ－２１などのサイトカイン遺伝子と組み合わせた活性化シグナル伝達エンドドメインと融合させ、ＮＫ細胞の生存および増殖を支援する様々な新規ＣＡＲ構築物である。一連のインビトロ研究において、ＡＭＬおよびリンパ腫標的に対するＣＤ２７ｅＣＡＲ／ＩＬ－１５導入ＣＢ－ＮＫ細胞の活性が確認されている。

【0012】

本開示の実施形態には、シグナルペプチド、抗ＣＤ７０抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および少なくとも１つの細胞内ドメインを含む抗ＣＤ７０キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするポリヌクレオチドが含まれ、ここで、抗ＣＤ７０抗原結合ドメインは抗体を含まず、任意選択で、ＣＡＲの膜貫通ドメインはＣＤ２７膜貫通ドメインではない。具体的な実施形態において、抗ＣＤ７０抗原結合ドメインは、ＣＤ２７の細胞外ドメインに構成され、および／またはコドン最適化され得る。特定の態様において、抗原結合ドメインは、配列番号：２を含むか、配列番号：２からなるか、または配列番号：２から本質的になる。いくつかの態様において、抗原結合ドメインおよび膜貫通ドメインは、配列番号：１を含むか、配列番号：１からなるか、または配列番号：１から本質的に構成される。膜貫通ドメインをコードする配列はコドン最適化されていてもよく、および／または膜貫通ドメインは、ＣＤ２８、Ｔ細胞受容体のα鎖、Ｔ細胞受容体のβ鎖 Ｔ細胞受容体のゼータ鎖、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ／ＣＤ２７８、ＧＩＴＲ／ＣＤ３５７、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＡＰ１０、またはＤＡＰ１２のいずれかである。特定の態様において、ＣＤ２８膜貫通ドメインは、配列番号：３を含むか、配列番号：３からなる、または配列番号：３から本質的になる。ＣＡＲは、２つ以上、または３つ以上の細胞内ドメインを含んでいてもよい。細胞内ドメインは、任意のＩＴＡＭ含有シグナル伝達ドメインを含んでもよい。細胞内ドメインは、ＣＤ３ｚｅｔａを含んでもよい。細胞内ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＤＡＰ１２、ＮＫＧ２Ｄ、ＯＸ－４０（ＣＤ１３４）、ＤＡＰ１０、ＣＤ４０Ｌ、２Ｂ４、ＤＮＡＭ、ＣＳ１、ＣＤ４８、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫｐ８０、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるものなどの、細胞内共刺激ドメインであってもよい。

【0013】

いくつかの実施形態において、シグナルペプチドは、ＣＤ２７または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（ＧＭＳＣＦ－Ｒ）からのものであり、ＣＤ２７シグナルペプチドの配列は、配列番号：６を含むか、配列番号：６からなるか、または配列番号：６から本質的になる。シグナルペプチドはＣＤ２７由来であってもよく、抗ＣＤ７０抗原結合ドメインはＣＤ２７由来であってもよく、膜貫通ドメインはＣＤ２７由来であってもよく、細胞内ドメインはＣＤ２７由来である。シグナルペプチドは、配列番号：６を含むか、配列番号：６からなるか、または配列番号：６から本質的になる。ＣＡＲは、配列番号：４を含むか、配列番号：４からなるか、または配列番号：４から本質的になる。いくつかの態様において、膜貫通ドメインは、配列番号：３または配列番号：７を含むか、からなるか、またはから本質的になる。特定の態様において、細胞内ドメインは、配列番号：８、配列番号：１０、配列番号：１１、または配列番号：１２のうちの１つ以上を含む。ＣＡＲは、配列番号：５を含むか、配列番号：５からなるか、または配列番号：５から本質的になる。ＣＡＲは、配列番号：１を含むか、配列番号：１からなるか、または配列番号：１から本質的になる。

【0014】

特定の実施形態において、ポリヌクレオチドは、ＣＡＲをコードし、ＣＡＲは、以下のうちの１つ以上を含む：
（ａ）ＣＤ２７シグナルペプチド（ＳＰ）、ＣＤ２７細胞外ドメイン（ＥＣ）、ＣＤ２７膜貫通ドメイン（ＴＭＤ）、ＤＡＰ１２細胞内ドメイン（ＩＣＤ）、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｂ） ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＥＣ、コドン最適化ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＤＡＰ１２ ＩＣＤ；
（ｃ） ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２８ ＴＭＤ、ＤＡＰ１２ ＩＣＤ、ＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｄ） ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２８ ＴＭＤ、ＤＡＰ１２ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｅ）ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２７ ＴＭＤ、ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｆ）ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＥＣ、コドン最適化ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＮＫＧ２Ｄ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｇ）ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２８ ＴＭＤ、ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ）ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｈ）ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２８ ＴＭＤ、ＮＫＧ２Ｄ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｉ）ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２７ ＴＭＤ、４－１ＢＢ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｊ）ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＥＣ、コドン最適化ＣＤ２７ ＴＭＤ、４－１ＢＢ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｋ）ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２８ ＴＭＤ、４－１ＢＢ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｌ）ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２８ ＴＭＤ、４－１ＢＢ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｍ） ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＤＡＰ１０ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｎ）ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＥＣ、コドン最適化ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＤＡＰ１０ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｏ）ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２８ ＴＭＤ、ＤＡＰ１０ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｐ）ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２８ ＴＭＤ、ＤＡＰ１０ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｑ）ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７全長（ＦＬ）、ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＣＤ２７ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｒ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＦＬ、コドン最適化ＣＤ２７ ＴＭＤ、コドン最適化ＣＤ２７ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｓ） ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＦＬ、ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＣＤ２７ ＩＣＤ、ＣＤ２８ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｔ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＦＬ、コドン最適化ＣＤ２７ ＴＭＤ、コドン最適化ＣＤ２７ ＩＣＤ、ＣＤ２８ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｕ） ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＦＬ、ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＣＤ２７ ＩＣＤ、４－１ＢＢ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｖ）ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＦＬ、コドン最適化ＣＤ２７ ＴＭＤ、コドン最適化ＣＤ２７ ＩＣＤ、４－１ＢＢ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｗ） ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＦＬ、ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＣＤ２７ ＩＣＤ、ＤＡＰ１０ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｘ） ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、ＣＤ２７ ＦＬ、ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＣＤ２７ ＩＣＤ、ＤＡＰ１０ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｙ） ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＦＬ、ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＣＤ２７ ＩＣＤ、ＤＡＰ１２ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｚ）ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＦＬ、コドン最適化ＣＤ２７ ＴＭＤ、コドン最適化ＣＤ２７ ＩＣＤ、ＤＡＰ１２ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ａａ）ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＦＬ、ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＣＤ２７ ＩＣＤ、ＮＫＧ２Ｄ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｂｂ）ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＦＬ、コドン最適化ＣＤ２７ ＴＭＤ、コドン最適化ＣＤ２７ ＩＣＤ、ＮＫＧ２Ｄ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｃｃ）ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２７ ＴＭＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｄｄ） ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＥＣ、コドン最適化ＣＤ２７ ＴＭＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｅｅ）ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２８ ＴＭＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｆｆ） ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＥＣ、コドン最適化ＣＤ２８ ＴＭＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｇｇ） ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＣＤ２８ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｈｈ）ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＥＣ、コドン最適化ＣＤ２７ ＴＭＤ、ＣＤ２８ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；
（ｉｉ）ＣＤ２７ ＳＰ、ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２８ ＴＭＤ、ＣＤ２８ ＩＣＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ；または
（ｊｊ）ＧＭＳＣＦ－Ｒ ＳＰ、コドン最適化ＣＤ２７ ＥＣ、ＣＤ２８ ＴＭＤ、およびＣＤ３ｚｅｔａ。

【0015】

本開示の実施形態は、本明細書に包含される任意のポリヌクレオチドを含む細胞を含む。細胞は、免疫細胞であってもなくてもよい。免疫細胞の例としては、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、不変ＮＫＴ（ｉＮＫＴ）細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、ＭＳＣ、または樹状細胞が挙げられる。細胞がＮＫ細胞である場合、それらは臍帯血、末梢血、人工多能性幹細胞、骨髄、造血幹細胞（造血幹細胞）、細胞株、またはそれらの混合物由来であってもよい。ＮＫ細胞株は、ＮＫ－９２細胞株、腫瘍または健常ＮＫ細胞由来の他のＮＫ細胞株、または前駆細胞であってもよい。具体的な実施形態では、ＮＫ細胞は臍帯血単核球由来である。ＮＫ細胞は、ＣＤ５６＋ＮＫ細胞であってもよい。場合によっては、ＮＫ細胞は、ＩＬ－１５、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－７、またはそれらの組み合わせなどの、外因的に提供される１つ以上のサイトカインを発現する。

【0016】

本開示の実施形態は、本開示の免疫細胞の集団を含み、前記細胞は適当な培地中に存在する。具体的には、免疫細胞はＮＫ細胞である。免疫細胞は、凍結保存から得られても得られなくてもよい。

【0017】

特定の実施態様において、個体においてＣＤ７０陽性細胞を死滅させる方法であって、本明細書に包含される任意のポリヌクレオチドを保有する治療有効量の細胞を個体に投与する工程を含む方法がある。細胞は、ＮＫ細胞、Ｔ細胞、ガンマデルタＴ細胞、不変ＮＫＴ（ｉＮＫＴ）細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、ガンマデルタＴ細胞、または樹状細胞であってもよい。ＮＫ細胞は、臍帯血、末梢血、人工多能性幹細胞、骨髄、造血幹細胞、または細胞株由来であってもよい。ＮＫ細胞は臍帯血単核球由来であってもよい。場合によっては、ＣＤ７０陽性細胞はがん細胞ではなく、Ｔ制御細胞であることもある。個体は、ＣＤ７０を発現するがんを有しているか、その疑いがある。個体は、例えば、急性骨髄性白血病、リンパ腫、肺がん、腎がん、膀胱がん、黒色腫、神経膠芽腫、乳がん、頭頸部がん、中皮腫、多発性骨髄腫、膵臓がん、またはそれらの組み合わせを有するか、または有する疑いがある。細胞は、個体に関して同種でも自家でもよい。個体はヒトであってもよい。ある実施形態では、細胞は個体に１回又は２回以上投与される。個体への細胞の投与間の期間は、１～２４時間、１～７日、１～４週間、１～１２ヶ月、又は１年以上であってもよい。

【0018】

本明細書に包含される方法の特定の実施態様において、本方法は、手術、放射線療法、遺伝子療法、免疫療法、及び／又はホルモン療法などの有効量の追加療法を個体に提供する工程をさらに含む。 特定の態様において、追加療法は１つ以上の抗体を含む。

【0019】

特定の実施形態において、細胞は、注射、静脈内、動脈内、腹腔内、気管内、腫瘍内、筋肉内、内視鏡的、膀胱内、頭蓋内、経皮的、皮下、局所的、灌流により、腫瘍微小環境内、又はそれらの組み合わせにより個体に投与される。特定の実施形態において、本方法は、個体内のＣＤ７０陽性細胞を同定する工程をさらに含む。

【0020】

以上、本開示の特徴および技術的利点を、以下の詳細な説明をよりよく理解できるように、むしろ大まかに概説した。以下、本明細書における特許請求の範囲の主題を形成する追加の特徴及び利点を説明する。開示された着想および具体的な実施形態は、本意匠と同じ目的を遂行するための他の構造を修正または設計するための基礎として容易に利用され得ることが、当業者には理解されるべきである。また、そのような等価な構造は、添付の特許請求の範囲に規定された精神および範囲から逸脱しないことも、当業者には理解されるはずである。 本明細書に開示された設計の特徴と考えられる新規な特徴は、組織および操作方法の両方に関して、さらなる目的および利点とともに、添付の図と関連して考慮される場合、以下の説明からよりよく理解されるであろう。しかしながら、各図は、例示および説明の目的のみのために提供されており、本開示の限界の定義として意図されていないことを明示的に理解されたい。

【0021】

本開示のより完全な理解のために、ここで、添付の図面と共に取られる以下の説明を参照されたい。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】図１Ａ～１Ｂは、Ｔｓｎｅプロットを用いたＡＭＬ患者サンプル上のＣＤ７０発現を示す。

【0023】

【図2】図２Ａ～２Ｅは、種々の抗ＣＤ７０ ＣＡＲ構築物を示す。

【0024】

以下の表は、本明細書に包含される切断（ｔｒ）および全長（ｆｌ）ＣＤ２７構築物、ならびにデータで使用されるそれぞれの参照番号に関する情報を提供する。Ｓ．Ｎｏはシリアル番号を指す。

【表1】

【表2】

【0025】

この表に関して、切断（ｔｒ）および全長（ｆｌ）ＣＤ２７構築物、ならびに図において使用されるそれぞれの識別番号に関する情報は、以下の通りである：

【0026】

ＧＳＰ：ＧＭＣＳＦレセプターシグナルペプチド

【0027】

ｃｏ：コドン最適化

【0028】

ＣＤ２８ ｔｍｄ．ＣＤ２８膜貫通ドメイン

【0029】

ＣＤ２７ ｔｍｄ．ＣＤ２７膜貫通ドメイン

【0030】

３ｚ： ＣＤ３ゼータシグナル

【0031】

ＣＤ２８ ｉｃ．ＣＤ２８細胞内ドメイン

【0032】

ナチュラルキラーグループ２メンバーＤ（ＮＫＧ２Ｄ） ｉｃ．ＮＫＧ２Ｄ細胞内ドメイン

【0033】

Ｄａｐ１２ ｉｃｄ．ＤＡＰ１２細胞内ドメイン

【0034】

Ｄａｐ１０ ｉｃｄ．ＤＡＰ１２細胞内ドメイン

【0035】

４１ｂｂ ｉｃｄ ４１ｂｂ細胞内ドメイン

【0036】

【図3】図３は、２９３Ｔ細胞における切断（ｔｒ）および全長（ｆｌ）ＣＤ２７構築物のトランスフェクション効率を示す。

【0037】

【図4】図４は、臍帯血由来ＮＫ細胞における切断（ｔｒ）および全長（ｆｌ）ＣＤ２７構築物のトランスダクション効率を示す。

【0038】

【図5】図５Ａは、腫瘍標的、ＣＤ７０陽性Ｒａｊｉ細胞の表面でのＣＤ７０発現を明らかにする。 図５Ｂは、腫瘍標的、ＣＤ７０陽性Ｋａｒｐａｓ細胞の表面でのＣＤ７０発現を明らかにする。 図５Ｃは、様々なｔｒＣＤ２７構築物が形質導入される臍帯血ナチュラルキラー（ＣＢ－ＮＫ）細胞のＣＤ７０陽性Ｒａｊｉ細胞およびＣＤ７０陽性Ｋａｒｐａｓ細胞に対する殺傷活性を、４時間のアネキシンＶアッセイを使用して明らかにする。図５Ｃは、様々なｔｒＣＤ７０形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞については、ＮＴ（非形質導入）ＣＢＮＫ細胞、ＩＬ１５（ＩＬ１５サイトカイン遺伝子のみを有する構築物）ＣＡＲ形質導入ＣＢＮＫ細胞、またはＣＤ７０－ＩＬ１５（ＣＤ７０ ｓｃＦｖをＩＬ１５と一緒に有する構築物）ＣＡＲ形質導入ＣＢＮＫ細胞と比較されたとき、Ｒａｊｉ細胞（黒棒）およびＫａｒｐａｓ細胞（灰色棒）の両方の殺傷がより良好であることを示す。

【0039】

【図6】図６は、Ｒａｊｉ細胞およびＫａｒｐａｓ細胞に対する様々なｔｒＣＤ２７構築物が形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞によるＣＤ１０７ａ脱顆粒（ＮＫ細胞の細胞傷害活性についてのマーカー）を明らかにする。ｔｒＣＤ２７ ＣＡＲ形質導入ＣＢＮＫ細胞と、ガン細胞（ＲａｊｉおよびＫａｒｐａｓ）とを１：１の比で、ＣＤ１０７ａ抗体の存在下、６時間にわたって共培養した。インキュベーション後、ＣＤ１０７ａ発現がフローサイトメトリーによって評価される。３つで一群を形成する棒において、左側（緑色）の棒は、ガン細胞との共培養が行われないＣＢ－ＮＫ細胞による対照であり、中央（黒色）の棒は、Ｒａｊｉ細胞と共培養されるｔｒＣＤ７０形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞であり、右側（灰色）の棒は、Ｋａｒｐａｓ細胞と共培養されるｔｒＣＤ７０形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞である。ｔｒＣＤ２７形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞のほとんどが、ＮＴ ＣＢ－ＮＫ細胞、ＩＬ１５ ＣＡＲ形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞、またはＣＤ７０－ＩＬ１５ ＣＡＲ形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞と比較されたとき、Ｒａｊｉ細胞およびＫａｒｐａｓ細胞に対する増強された細胞傷害活性を示した。

【0040】

【図7】図７Ａは、様々なｔｒＣＤ２７構築物が形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞のＲａｊｉ細胞に対する殺傷活性を、Ｉｎｃｕｃｙｔｅライブイメージングを使用して示す。 図７Ｂは、様々なｔｒＣＤ２７構築物が形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞のＫａｒｐａｓ細胞に対する殺傷活性を、Ｉｎｃｕｃｙｔｅライブイメージングを使用して示す。ｔｒＣＤ２７ ＣＡＲ形質導入ＣＢＮＫ細胞と、Ｒａｊｉ細胞またはＫａｒｐａｓ細胞とを１：１の比で共培養し、Ｒａｊｉ細胞およびＫａｒｐａｓ細胞に対するＮＫ細胞のリアルタイム細胞傷害性を１２時間の期間にわたって１時間毎に測定した。ｔｒＣＤ２７形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞は、ＮＴ ＣＢ－ＮＫ細胞、ＩＬ１５ ＣＡＲ形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞、またはＣＤ７０－ＩＬ１５ ＣＡＲ形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞と比較されたとき、Ｒａｊｉ細胞およびＫａｒｐａｓ細胞に対する増強された細胞傷害活性を示した。ＣＢＮＫ細胞の非存在下で培養されるガン細胞（ガン細胞単独）を対照として使用した。

【0041】

【図8】図８Ａは、様々なｔｒＣＤ２７構築物が形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞の、高いＣＤ７０発現を有するＲａｊｉ細胞に対するインビボ抗腫瘍活性を示す。 図８Ｂは、様々なｔｒＣＤ２７構築物が形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞の、高いＣＤ７０発現を有するＲａｊｉ細胞に対するインビボ抗腫瘍活性を示す。図８Ａは、様々なｔｒＣＤ２７ ＣＡＲが形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞が注入された後におけるＲａｊｉ腫瘍の生物発光イメージングを示す。図８Ｂは、様々なｔｒＣＤ２７ ＣＡＲが形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞が注入された後における生存曲線を示す。

【0042】

【図9】図９Ａは、様々なｔｒＣＤ２７構築物が形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞の、高いＣＤ７０発現を有するＴＨＰ－１細胞に対するインビボ抗腫瘍活性を示す。 図９Ｂは、様々なｔｒＣＤ２７構築物が形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞の、高いＣＤ７０発現を有するＴＨＰ－１細胞に対するインビボ抗腫瘍活性を示す。図９Ａは、様々なｔｒＣＤ２７ ＣＡＲが形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞が注入された後におけるＴＨＰ－１腫瘍の生物発光イメージングを示す。図９Ｂは、様々なｔｒＣＤ２７ ＣＡＲが形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞が注入された後における生存曲線を示す。

【発明を実施するための形態】

【0043】

長年にわたる特許法の慣例と一致して、単語”ａ”および単語”ａｎ”は、請求項を含めて、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）の単語と併せて本明細書において使用されるときには、”ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ”（１つまたは複数）を意味する。本開示のいくつかの実施形態が、本開示の１つまたは複数の要素、方法工程および／または方法からなる場合があり、あるいは、本開示の１つまたは複数の要素、方法工程および／または方法から本質的になる場合がある。本明細書中に記載される方法または組成物はどれも、本明細書中に記載されるどのような他の方法または組成物に関してであっても実施され得ること、また、種々の実施形態が組み合わせられてもよいことが意図される。

【0044】

本明細書全体を通して、文脈上別途要求される場合を除き、単語”ｃｏｍｐｒｉｓｅ”（含む）、単語”ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”（含む）および単語”ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”（含む）は、明記された工程または要素または一群の工程もしくは要素を含み、しかし、他の工程または要素または一群の工程もしくは要素をどのようなものであれ除外しないことを意味するように理解されるであろう。”ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ”（からなる）によって、句”ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ”に続くものは何であれ含み、かつそれに限定されることが意味される。したがって、句”ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ”（からなる）は、列挙された要素が要求され、または必須であること、そして他の要素は存在しなくてもよいことを示している。”ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ”（から本質的になる）によって、どのような要素であれこの句の後に列挙される要素を含むこと、かつ、列挙された要素について開示において指定される活性または作用を妨げることも、また、列挙された要素について開示において指定される活性または作用に寄与することもない他の要素に限定されることが意味される。したがって、句”ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ”（から本質的になる）は、列挙された要素が要求され、または必須であること、しかし、他の要素は随意的であり、列挙された要素の活性または作用に影響するか否かに依存して存在または非存在であってもよいことがないことを示している。

【0045】

本明細書全体を通して、”ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ”（１つの実施形態）、”ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ”（（ある）１つの実施形態）、”ａ ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ”（特定の実施形態）、”ａ ｒｅｌａｔｅｄ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ”（関連した実施形態）、”ａ ｃｅｒｔａｉｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ”（ある特定の実施形態）、”ａｎ ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ”（さらなる実施形態）、”ａ ｆｕｒｔｈｅｒ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ”（さらなる実施形態）、またはそれらの組み合わせに対する言及は、当該実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特性が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体にわたる様々な場所での前述の語句の出現は必ずしもすべてが、同じ実施形態に言及しているとは限らない。さらに、そのような特定の特徴、構造または特性は、１つまたは複数の実施形態において、どのような様式であれ好適な様式で組み合わされる場合がある。

【0046】

本明細書中で使用される場合、用語”ｏｒ”（または）および用語”ａｎｄ／ｏｒ”（および／または、ならびに／あるいは）は、多数の成分を組み合わせで、または互いに排他的に記載するために利用される。例えば、「ｘ、ｙおよび／またはｚ」は、「ｘ」単独、「ｙ」単独、「ｚ」単独、「ｘ、ｙおよびｚ」、「（ｘおよびｙ）またはｚ」、「ｘまたは（ｙおよびｚ）」、または「ｘまたはｙまたはｚ」を示すことができる。ｘ、ｙまたはｚが、ある１つの実施形態から特に除外される場合があることが特に意図される。

【0047】

本出願全体を通して、用語「約」は、所与の値が、当該値を求めるためにその都度用いられるデバイスまたは方法についての誤差の標準偏差を含むことを示すために、細胞生物学および分子生物学の領域におけるその平易かつ通常の意味に従って使用される。

【0048】

用語「操作された（される）」は、本明細書中で使用される場合、細胞、核酸、ポリペプチドおよびベクターなどを含めて、人の手によって生じる実体を示す。少なくともいくつかの場合において、操作された実体は、合成されたものであり、天然に存在もしない、また、本開示において利用される様式で構成もされない要素を含む。具体的な実施形態において、ベクターが組換え核酸技術により操作され、細胞が、操作されたベクターでのトランスフェクションまたは形質導入により操作される。

【0049】

本明細書中で使用される場合、”ｐｒｅｖｅｎｔ”（防止する）および類似した語（例えば、”ｐｒｅｖｅｎｔｅｄ”、”ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ”など）は、疾患または状態（例えば、ガン）を防止するための、あるいは疾患または状態（例えば、ガン）を抑制するための、あるいは疾患または状態（例えば、ガン）の発生または再発の可能性を低下させるためのアプローチを示す。そのようなアプローチはまた、疾患または状態の発症または再発を遅らせること、あるいは疾患または状態の症状の発生または再発を遅らせることを示す。本明細書中で使用される場合、”ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ”（防止）および類似した語にはまた、疾患または状態の強さ、影響、症状および／または負荷を疾患または状態の発症または再発に先立って軽減させることもまた含まれる。

【0050】

用語「サンプル」（試料）は、本明細書中で使用される場合、一般には生物学的サンプルを示す。サンプルが個体からの組織または細胞から取得される場合がある。いくつかの例において、サンプルは、組織生検物、血液（例えば、全血）、血漿、細胞外液、乾燥血液スポット、培養細胞、廃棄組織を含む場合があり、またはそれらに由来する場合がある。サンプルは、採取前に供給源から単離されている場合がある。限定されない例には、血液（限定されないが、臍帯血を含む）、血清、血漿、脳脊髄液、胸水、羊水、リンパ液、唾液、尿、便、涙、汗、骨髄または粘膜排出物、および採取前に一次供給源から単離された他の体液が含まれる。いくつかの例において、サンプルは、その一次供給源（細胞、組織、体液（例えば、血液など）、環境サンプルなど）からサンプル調製期間中に単離される。サンプルはその一次供給源から精製される場合があり、または精製されないことがあり、あるいはそうでなければ濃縮される場合があり、または濃縮されない場合がある。いくつかの場合において、一次供給源は、さらなる処理に先立って均質化される。サンプルは、軟膜、脂質または微粒子物を除くためにろ過される場合があり、または遠心分離される場合がある。サンプルはまた、核酸について精製される場合があり、または濃縮される場合があり、あるいはＲＮアーゼにより処理される場合がある。サンプルは、無傷である、または細分化される、または部分分解される組織または細胞を含有する場合がある。

【0051】

用語「対象」は、本明細書中で使用される場合、処理または分析を受けている生物学的サンプルを有する個体を一般には示し、具体的な場合、ガンを有しており、またはガンを有することが疑われる。対象は、哺乳動物、例えば、ヒト、実験室動物（例えば、霊長類、ラット、マウス、ウサギ）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シチメンチョウおよびニワトリ）、家庭用ペット（例えば、イヌ、ネコおよび齧歯類）、ウマ、および遺伝子組換えの非ヒト動物を含めて、方法または材料の対象物である生物対象または動物対象がどのようなものであれ可能である。対象は、患者、例えば、（医学的状態として示されることがある）疾患（例えば、良性または悪性の新生物、すなわちガンなど）を有する、あるいはそのような疾患を有することが疑われる患者が可能である。対象は処置を現在受けている場合があり、または処置を受けていたかもしれない。対象は無症候である場合がある。対象は、健康な個体で、しかし、ガンの防止を望んでいる個体である場合がある。用語「個体」が、少なくともいくつかの場合には交換可能に使用されることがある。「対象」または「個体」は、本明細書中で使用される場合、医療施設に収容されてもよく、または収容されなくてもよく、また、医療施設の外来患者として処置されることがある。個体は、１つまたは複数の医療用組成物をインターネット経由で受け取っている場合がある。個体はどのような年齢のヒトまたは非ヒト動物を含んでもよく、したがって、個体には、成体と、若年者（すなわち、小児）および乳幼児との両方が含まれ、また、子宮内の個体が含まれる。この用語は医学的処置の必要性を暗示することは意図されておらず、したがって、個体は、臨床的であろうと、または基礎的科学研究の支援においてであろうと、自発的または非自発的に実験の一部となる場合がある。

【0052】

本明細書中で使用される場合、”ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”（処置）または”ｔｒｅａｔｉｎｇ”（処置する）には、疾患または病的状態の症状または病理に対する有益な効果または望ましい効果がどのようなものであれ含まれ、また、処置されている疾患または状態（例えば、ガン）の１つまたは複数の測定可能なマーカーにおける最小限の低下さえ含まれる場合がある。処置は必要な場合には、疾患または状態の症状の軽減または改善、あるいは疾患または状態の進行の遅延化のどちらかを伴うことができる。「処置」は、疾患または状態あるいはその関連症状の完全な根絶または治癒を必ずしも示していない。

【0053】

本開示には、ＣＤ７０を発現するガンを、抗ＣＤ７０ ＣＡＲを使用して標的化することが含まれ、いくつかの場合には、ＣＡＲが、臍帯血に由来するＮＫ細胞の表面で発現させられる。多数の新規なＣＡＲ分子が本明細書中に記載されており、これらは、ＣＤ２７の細胞外結合部分（ＣＤ２７ｅＣＡＲ）を、ＣＤ３ζを単独で、または共刺激シグナル伝達ドメインもしくはアダプターシグナル伝達ドメイン（例えば、４－１ＢＢ、ＣＤ２８、ＤＡＰ１０もしくはＤＡＰ１２など）との組み合わせでのどちらかで組み込む活性化のためのシグナル伝達エンドドメインと、また、少なくともいくつかの場合にはサイトカイン遺伝子（例えば、ＩＬ－１５、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８もしくはＩＬ－２１など）と融合することによって作製されたものである。いくつかの実施形態において、ＣＡＲは、ヒトＣＤ７０抗原について特異性を有する、ＣＤ２７の細胞外ドメイン（ＣＤ７０に対する天然リガンド）の融合物である。加えて、いくつかの場合において、コドン最適化が、形質導入細胞の表面におけるＣＤ２７の表面発現を改善するために利用された。いくつかの場合において、抗ＣＤ７０ ＣＡＲをコードする発現構築物を含むベクターはまた、例としてのＮＫ細胞を含めて、ベクターを受け入れる細胞の生存および維持を助けるために、ヒトインターロイキン１５（ＩＬ－１５）、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８またはＩＬ－２１を産生させるためなどのサイトカイン遺伝子を運搬する。

【0054】

Ｉ．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
本開示の免疫細胞は、１つまたは複数の抗原（例えば、ＣＤ７０）を標的とする１つまたは複数の抗原結合受容体（例えば、操作されたＣＡＲなど）を発現するように遺伝子操作され得る。例えば、免疫細胞は、ＣＤ７０について抗原特異性を有するＣＡＲを発現するように改変される免疫細胞である場合がある。他のＣＡＲが、ＣＤ７０抗原受容体発現細胞と同じ細胞によって発現させられる場合があり、それらは異なる抗原に向けられる場合がある。いくつかの局面において、免疫細胞は、例えば、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ技術を使用するＣＡＲのノックインによって、ＣＤ７０特異的ＣＡＲを発現するように操作される。

【0055】

細胞を改変する様々な好適な方法がこの技術分野では知られている。例えば、ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＡｕｓｕｂｅｌ（上掲）を参照のこと。例えば、細胞は、Ｈｅｅｍｓｋｅｒｋ他（２００８）およびＪｏｈｎｓｏｎ他（２００９）において記載される形質導入技術を使用して、ガン抗原について抗原特異性を有するＣＡＲを発現するように形質導入される場合がある。

【0056】

いくつかの実施形態において、細胞は、１つまたは複数の抗原標的化受容体（それらのうちの少なくとも１つがＣＤ７０に対して向けられる場合がある）をコードする、遺伝子操作により導入される１つまたは複数の核酸、およびそのような核酸の遺伝子操作された産物を含む。いくつかの実施形態において、核酸は異種であり、すなわち、通常の場合、細胞または細胞から得られるサンプルには存在しておらず、例えば、別の生物または細胞から得られる核酸で、例えば、操作中の細胞、および／またはそのような細胞が由来する生物において通常は見出されない核酸などである。いくつかの実施形態において、核酸は天然に存在しておらず、例えば、自然界において見出されない核酸（例えば、キメラ）などである。

【0057】

本開示は、ａ）ＣＤ７０に特異的に結合することを含めて、ＣＤ７０を標的とする抗原結合領域を含む細胞外ドメインと、ｂ）膜貫通ドメインと、ｃ）細胞内シグナル伝達ドメインを含めて、１つまたは複数の細胞内ドメインとを含むＣＤ７０特異的ＣＡＲを包含する。いくつかの局面において、抗原特異的な結合成分または認識成分が、膜貫通ドメインと、１つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインとに連結される。いくつかの実施形態において、ＣＡＲには、抗原結合領域または抗原結合ドメインを含む当該ＣＡＲの細胞外ドメインに融合される膜貫通ドメインが含まれる。１つの実施形態において、ＣＡＲにおけるドメインの１つと生来的に関連する膜貫通ドメインが使用され、だが、他の場合にはそのような膜貫通ドメインは使用されない。場合により、膜貫通ドメインは、同じ表面膜タンパク質または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに対するそのようなドメインの結合を回避して、受容体複合体の他の構成成分との相互作用を最小限にするために選択され、またはアミノ酸置換によって改変される。

【0058】

本開示は、抗体または抗体フラグメントを用いない抗原結合ドメインを含む抗ＣＤ７０ ＣＡＲに関する。特定の実施形態において、抗体または抗体フラグメントを抗原結合ドメインとして利用する抗ＣＤ７０ ＣＡＲの代わりに、ＣＡＲはいくつかの場合にはそれよりもむしろ、ＣＤ２７の細胞外ドメインをＣＡＲの抗原結合ドメインとして使用することを含めて、ＣＤ２７の一部または全体をＣＡＲにおいて利用する。

【0059】

参考として、第１２染色体におけるヒト（Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ）ＣＤ２７分子（ＣＤ２７）が、国立バイオテクノロジー情報センター（（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ））ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号ＮＧ＿０３１９９５．１で提供され、これはその全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。ＣＤ２７タンパク質全体をコードするヌクレオチド配列は下記の配列を含む：

【0060】

ＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＡＴＣＣＴＴＧＴＧＡＴＣＴＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＴＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＣＧＧＧＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＣＣＡＴＣＡＡＣＧＡＡＧＧＡＡＡＴＡＴＡＧＡＴＣＡＡＡＣＡＡＡＧＧＡＧＡＡＡＧＴＣＣＴＧＴＧＧＡＧＣＣＴＧＣＡＧＡＧＣＣＴＴＧＴＣＧＴＴＡＣＡＧＣＴＧＣＣＣＣＡＧＧＧＡＧＧＡＧＧＡＧＧＧＣＡＧＣＡＣＣＡＴＣＣＣＣＡＴＣＣＡＧＧＡＧＧＡＴＴＡＣＣＧＡＡＡＡＣＣＧＧＡＧＣＣＴＧＣＣＴＧＣＴＣＣＣＣＣＴＧＡ（配列番号９）

【0061】

どのようなポリヌクレオチドであれ本開示によって包含されるポリヌクレオチドでは、配列番号９、あるいは配列番号９に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が利用される場合がある。

【0062】

完全な野生型ＣＤ２７タンパク質配列の一例が、ＮＣＢＩ ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）アクセッション番号Ｐ２６８４２である（これはまた、アクセション番号ＮＧ＿０３１９９５．１におけるアミノ酸配列と同一である）：
1 MARPHPWWLC VLGTLVGLSA TPAPKSCPER HYWAQGKLCC QMCEPGTFLV KDCDQHRKAA
61 QCDPCIPGVS FSPDHHTRPH CESCRHCNSG LLVRNCTITA NAECACRNGW QCRDKECTEC
121 DPLPNPSLTA RSSQALSPHP QPTHLPYVSE MLEARTAGHM QTLADFRQLP ARTLSTHWPP
181 QRSLCSSDFI RILVIFSGMF LVFTLAGALF LHQRRKYRSN KGESPVEPAE PCHYSCPREE
241 EGSTIPIQED YRKPEPACSP

【0063】

（配列番号４）

【0064】

特定の実施形態において、配列番号４の一部または全体がＣＡＲにおいて利用される。ある特定の実施形態においては全長の野生型（またはコドン最適化）ＣＤ２７タンパク質がＣＡＲにおいて利用されるにもかかわらず、他の実施形態においては、野生型ＣＤ２７タンパク質の短縮型がＣＡＲにおける抗原結合ドメインとして利用される。具体的な例において、ＣＤ２７の細胞外ドメインの一部または全体が用いられ、その結果、抗原結合ドメインとして使用される短縮されたＣＤ２７が、天然タンパク質のＣ末端で短縮されるＣＤ２７の短縮型であるようにされる。

【0065】

野生型ＣＤ２７タンパク質の短縮型をコードするヌクレオチド配列は下記の配列を含む：

【0066】

ＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣ（配列番号６３）

【0067】

どのようなポリヌクレオチドであれ本開示によって包含されるポリヌクレオチドでは、配列番号６３、あるいは配列番号６３に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が利用される場合がある。

【0068】

野生型ＣＤ２７タンパク質の短縮型をコードするポリペプチド配列は下記の配列を含む：

【0069】

ＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲ（配列番号５）

【0070】

どのようなポリペプチドであれ本開示によって包含されるポリペプチドでは、配列番号５、あるいは配列番号５に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が利用される場合がある。

【0071】

全長ＣＤ２７タンパク質がＣＡＲ分子において使用される具体的な場合において、追加の膜貫通ドメインは利用されない。全長ＣＤ２７タンパク質がＣＡＲ分子において使用される具体的な場合において、この場合、全長ＣＤ２７タンパク質は自身の細胞内シグナル伝達ドメインを含むため、追加の細胞内シグナル伝達ドメインがＣＡＲにおいて使用されることがあり、または使用されないことがある。全長ＣＤ２７タンパク質がＣＡＲ分子において使用される具体的な場合において、全長ＣＤ２７タンパク質が自身のシグナルペプチドを含むにもかかわらず、追加のシグナルペプチドが利用されることがあり、または利用されないことがある。特定の実施形態において、ＣＤ３ゼータ（および／またはＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、２Ｂ４、ＣＤ２８、ＮＫＧ２Ｄ、４１ＢＢ、もしくはいずれかのＩＴＡＭ含有シグナル伝達ドメイン）がＣＡＲにおいて利用される。

【0072】

一例において、ＣＡＲ分子における抗原結合ドメインとして利用されるＣＤ２７の領域は配列番号４のアミノ酸１～２１１（ＣＤ２７のＴＭＤを含む）を含み、または配列番号４のアミノ酸１～２１１（ＣＤ２７のＴＭＤを含む）からなり、または配列番号４のアミノ酸１～２１１（ＣＤ２７のＴＭＤを含む）から本質的になる。別の一例において、抗原結合ドメインとしてＣＡＲ分子において利用されるＣＤ２７の領域は配列番号４のアミノ酸１～１９１（ＣＤ２７のＴＭＤを欠失する）を含み、または配列番号４のアミノ酸１～１９１（ＣＤ２７のＴＭＤを欠失する）からなり、または配列番号４のアミノ酸１～１９１（ＣＤ２７のＴＭＤを欠失する）から本質的になる。具体的な例において、ＣＡＲ分子において利用されるＣＤ２７の領域は、下記のアミノ酸を含み、または下記のアミノ酸からなり、または下記のアミノ酸から本質的になる：配列番号４のアミノ酸１～５０、１～５１、１～５２、１～５３、１～５４、１～５５、１～５６、１～５７、１～５８、１～５９、１～６０、１～６１、１～６２、１～６３、１～６４、１～６５、１～６６、１～６７、１～６８、１～６９、１～７０、１～７１、１～７２、１～７３、１～７４、１～７５、１～７６、１～７７、１～７８、１～７９、１～８０、１～８１、１～８２、１～８３、１～８４、１～８５、１～８６、１～８７、１～８８、１～８９、１～９０、１～９１、１～９２、１～９３、１～９４、１～９５、１～９６、１～９７、１～９８、１～９９、１～１００、１～１０１、１～１０２、１～１０３、１～１０４、１～１０５、１～１０６、１～１０７、１～１０８、１～１０９、１～１１０、１～１１１、１～１１２、１～１１３、１～１１４、１～１１５、１～１１６、１～１１７、１～１１８、１～１１９、１～１２０、１～１２１、１～１２２、１～１２３、１～１２４、１～１２５、１～１２６、１～１２７、１～１２８、１～１２９、１～１３０、１～１３１、１～１３２、１～１３３、１～１３４、１～１３５、１～１３６、１～１３７、１～１３８、１～１３９、１～１４０、１～１４１、１～１４２、１～１４３、１～１４４、１～１４５、１～１４６、１～１４７、１～１４８、１～１４９、１～１５０、１～１５１、１～１５２、１～１５３、１～１５４、１～１５５、１～１５６、１～１５７、１～１５８、１～１５９、１～１６０、１～１６１、１～１６２、１～１６３、１～１６４、１～１６５、１～１６６、１～１６７、１～１６８、１～１６９、１～１７０、１～１７１、１～１７２、１～１７３、１～１７４、１～１７５、１～１７６、１～１７７、１～１７８、１～１７９、１～１８０、１～１８１、１～１８２、１～１８３、１～１８４、１～１８５、１～１８６、１～１８７、１～１８８、１～１８９、１～１９０、１～１９１、１～１９２、１～１９３、１～１９４、１～１９５、１～１９６、１～１９７、１～１９８、１～１９９、１～２００、１～２０１、１～２０２、１～２０３、１～２０４、１～２０５、１～２０６、１～２０７、１～２０８、１～２０９、１～２１０、１～２１１、１～２１２、１～２１３、１～２１４、１～２１５、１～２１６、１～２１７、１～２１８、１～２１９、１～２２０、１～２２１、１～２２２、１～２２３、１～２２４、１～２２５、１～２２６、１～２２７、１～２２８、１～２２９、１～２３０、１～２３１、１～２３２、１～２３３、１～２３４、１～２３５、１～２３６、１～２３７、１～２３８、１～２３９、１～２４０、１～２４１、１～２４２、１～２４３、１～２４４、１～２４５、１～２４６、１～２４７、１～２４８、１～２４９、１～２５０、１～２５１、１～２５２、１～２５３、１～２５４、１～２５５、１～２５６、１～５７、１～２５８、１～２５９、または全体（１～２６０）；具体的な実施形態において、これらの範囲におけるそのようなアミノ酸は連続している。いくつかの実施形態において、Ｎ末端での短縮、例えば、Ｎ末端からの１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個またはそれ以上などのアミノ酸の短縮を有する配列番号４の領域が利用される。ある特定の場合において、そのＮ末端には、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個またはそれ以上のアミノ酸の短縮が存在し、また、Ｃ末端での短縮、例えば、上記の列挙で示されるような短縮終点などでの短縮が存在する。

【0073】

ある特定の実施形態において、ＣＡＲ分子の領域はどれも、コドン最適化される。いくつかの実施形態において、抗原結合ドメインは、本明細書中に包含されるＣＤ２７配列の実例のいずれかを含み、しかし、コドン最適化される。具体的な場合において、抗原結合ドメインはＣ末端の短縮されたＣＤ２７（例えば、細胞外ドメイン）を含み、コドン最適化もされる。ある特定の局面において、抗原結合ドメインはＣＤ２７のアミノ酸１～１９１を含み、またはＣＤ２７のアミノ酸１～１９１からなり、またはＣＤ２７のアミノ酸１～１９１から本質的になり、コドン最適化もされる。他の局面において、抗原結合ドメインおよび膜貫通ドメインはＣＤ２７のアミノ酸１～２１１を含み、またはＣＤ２７のアミノ酸１～２１１からなり、またはＣＤ２７のアミノ酸１～２１１から本質的になり、コドン最適化もされる。

【0074】

いくつかの場合において、ＣＡＲ分子の特異的な成分が利用される。特定の実施形態において、ＣＡＲは特定の膜貫通ドメインを含む。例には、ＣＤ２８由来またはＣＤ２７由来の膜貫通ドメインが含まれる。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７の膜貫通ドメインまたはＣＤ２８の膜貫通ドメインはＣＡＲにおいて利用されず、これに対して、代替の実施形態において、ＣＤ２７の膜貫通ドメインがＣＡＲにおいて利用される。特定の実施形態において、シグナルペプチドがＣＡＲのために用いられ、例には、ＣＤ２７またはＧＭＣＳＦ－Ｒのシグナルペプチドが含まれ、あるいは両方が使用される場合がある。ＣＡＲのための細胞内シグナル伝達ドメインの例には、少なくともＣＤ２７、ＣＤ２８、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＮＫＧ２Ｄ、４－１ＢＢ、またはそれらの組み合わせが含まれる。

【0075】

いくつかの場合において、ＣＤ２７のシグナルペプチドがＣＡＲにおいて利用される（ＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳ（配列番号６）；ＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡ（配列番号６１））、あるいは、配列番号６または配列番号６１に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が利用される。いくつかの場合において、ＧＭＣＳＦ－ＲのシグナルペプチドがＣＡＲにおいて利用される（ＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰ（配列番号１４）；ＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡ（配列番号６２））、あるいは、配列番号１４または配列番号６２に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が利用される。

【0076】

ＣＡＲはＣＤ２７のＴＭ（ＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨ（配列番号７）；ＡＴＣＣＴＴＧＴＧＡＴＣＴＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＴＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＣＧＧＧＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＣＣＡＴ（配列番号６６））を含む場合があり、または含まない場合があり、あるいは、配列番号７または配列番号６６に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列を含む場合があり、または含まない場合がある。

【0077】

ＣＡＲは、ＱＲＲＫＹＲＳＮＫＧＥＳＰＶＥＰＡＥＰＣＨＹＳＣＰＲＥＥＥＧＳＴＩＰＩＱＥＤＹＲＫＰＥＰＡＣＳＰ（配列番号８）であるＣＤ２７のＩＣＤ、または、配列番号８に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列を含む場合があり、または含まない場合がある。

【0078】

いくつかの実施形態において、ＣＤ３ゼータのＩＣＤがＲＶＫＦＳＲＳＡＤ ＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱ ＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲ ＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲ ＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬ ＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡ ＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧ ＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧ ＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡ ＬＰＰＲＧ（配列番号１０）、ＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣ（配列番号６７）であり、この配列がＣＡＲにおいて使用される場合があり、あるいは、配列番号１０または配列番号６７に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が使用される場合がある。

【0079】

いくつかの実施形態において、ＣＤ２８のＩＣＤ（ＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤ ＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡ ＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳ；配列番号１１）がＣＡＲ分子において利用され、あるいは、配列番号１１に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が利用される。

【0080】

いくつかの実施形態において、４－１ＢＢのＩＣＤ（ＫＲＧＲＫＫＬ ＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲ ＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧ ＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬ（配列番号１２）；ＡＡＡＣＧＧＧＧＣＡＧＡＡＡＧＡＡＡＣＴＣＣＴＧＴＡＴＡＴＡＴＴＣＡＡＡＣＡＡＣＣＡＴＴＴＡＴＧＡＧＡＣＣＡＧＴＡＣＡＡＡＣＴＡＣＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＴＡＧＣＴＧＣＣＧＡＴＴＴＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＴＧＴＧＡＡＣＴＧ（配列番号６８））がＣＡＲ分子において利用され、あるいは、配列番号１２または配列番号６８に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が利用される。

【0081】

いくつかの実施形態において、ＤＡＰ１０のＩＣＤ（ＬＣＡＲＰＲＲＳＰＡＱＥＤＧＫＶＹＩＮＭＰＧＲＧ（配列番号７２）；ＣＴＴＴＧＣＧＣＡＣＧＣＣＣＡＣＧＣＣＧＣＡＧＣＣＣＣＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＡＴＣＡＡＣＡＴＧＣＣＡＧＧＣＡＧＧＧＧＣ（配列番号６９））がＣＡＲ分子において使用され、あるいは、配列番号６９または配列番号７２に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が使用される。

【0082】

いくつかの実施形態において、ＤＡＰ１２のＩＣＤ（ＹＦＬＧＲＬＶＰＲＧＲＧＡＡＥＡＡＴＲＫＱＲＩＴＥＴＥＳＰＹＱＥＬＱＧＱＲＳＤＶＹＳＤＬＮＴＱＲＰＹＹＫ（配列番号７４）；ＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＧＣＣＧＧＣＴＧＧＴＣＣＣＴＣＧＧＧＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＴＧＣＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＡＡＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＣＴＧＡＧＡＣＣＧＡＧＴＣＧＣＣＴＴＡＴＣＡＧＧＡＧＣＴＣＣＡＧＧＧＴＣＡＧＡＧＧＴＣＧＧＡＴＧＴＣＴＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＣＡＡＣＡＣＡＣＡＧＡＧＧＣＣＧＴＡＴＴＡＣＡＡＡ（配列番号７１））がＣＡＲ分子において使用され、あるいは、配列番号７１または配列番号７４に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が使用される。

【0083】

いくつかの実施形態において、ＮＫＧ２ＤのＩＣＤ（ＳＡＮＥＲＣＫＳＫＶＶＰＣＲＱＫＱＷＲＴＳＦＤＳＫＫＬＤＬＮＹＮＨＦＥＳＭＥＷＳＨＲＳＲＲＧＲＩＷＧＭ（配列番号７３）；ＡＧＣＧＣＧＡＡＣＧＡＡＣＧＣＴＧＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＧＴＧＧＴＧＣＣＧＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＡＡＣＡＧＴＧＧＣＧＣＡＣＣＡＧＣＴＴＴＧＡＴＡＧＣＡＡＡＡＡＡＣＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＣＴＡＴＡＡＣＣＡＴＴＴＴＧＡＡＡＧＣＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＧＣＣＡＴＣＧＣＡＧＣＣＧＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＴＴＴＧＧＧＧＣＡＴＧ（配列番号７０））がＣＡＲ分子において使用され、あるいは、配列番号７０または配列番号７３に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が使用される。

【0084】

特定の実施形態において、コドン最適化されたＣＤ２７が利用され、一例が下記の通りである：

【0085】

ATG GCG AGA CCA CAC CCT TGG TGG CTG TGC GTA CTC GGC ACA CTT GTA GGT CTG TCC GCT ACA CCG GCT CCG AAG TCC TGC CCG GAG CGG CAT TAT TGG GCA CAG GGC AAG TTG TGT TGT CAA ATG TGT GAG CCG GGA ACC TTT CTC GTG AAG GAT TGC GAT CAG CAT CGG AAG GCC GCG CAG TGC GAC CCA TGT ATA CCA GGG GTC TCA TTT TCC CCA GAT CAC CAT ACG AGG CCG CAC TGT GAG TCT TGC AGG CAT TGT AAT TCC GGC TTG TTG GTC CGC AAC TGT ACT ATT ACT GCG AAT GCA GAG TGT GCT TGT AGA AAC GGA TGG CAG TGC AGG GAC AAA GAA TGT ACG GAG TGT GAT CCA CTG CCT AAC CCC AGT CTT ACA GCA AGA TCT TCA CAG GCC CTC AGC CCG CAT CCT CAA CCA ACA CAT CTT CCT TAC GTG TCA GAA ATG TTG GAG GCG CGA ACC GCA GGC CAT ATG CAG ACC CTG GCG GAC TTT CGG CAG CTG CCA GCA CGC ACA CTT AGT ACA CAC TGG CCA CCA CAA CGC AGC TTG TGC TCT TCC GAT TTC ATC CGC ATA CTG GTC ATC TTT TCT GGA ATG TTC CTT GTG TTC ACC CTG GCA GGA GCC CTG TTC CTT CAC CAG AGA CGC AAG TAC AGG TCA AAC AAG GGT GAG AGC CCC GTT GAA CCC GCA GAG CCG TGT AGA TAC TCA TGT CCT AGA GAA GAA GAG GGC TCT ACT ATC CCT ATT CAG GAA GAT TAT AGA AAA CCC GAA CCC GCG TGC AGC CCC(配列番号13)

【0086】

どのようなポリヌクレオチドであれ本開示によって包含されるポリヌクレオチドでは、配列番号１３、あるいは配列番号１３に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が利用される場合がある。

【0087】

特定の実施形態において、ＣＤ２７のコドン最適化された細胞外ドメインが利用され、一例が下記の通りである：

【0088】

ＧＣＴＡＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＧＴＴＧＴＣＡＡＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＴＴＧＣＧＡＴＣＡＧＣＡＴＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＣＧＣＡＧＴＧＣＧＡＣＣＣＡＴＧＴＡＴＡＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＧＡＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＴＧＡＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＣＣＧＧＣＴＴＧＴＴＧＧＴＣＣＧＣＡＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＡＡＴＧＣＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＴＡＣＧＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＡＣＣＧＣＡＧＧＣＣＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＣＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＣＡＣＧＣＡＣＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＧＣ（配列番号６４）

【0089】

どのようなポリヌクレオチドであれ本開示によって包含されるポリヌクレオチドでは、配列番号６４、あるいは配列番号６４に対する同一性が少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ以上である配列が利用される場合がある。

【0090】

図２Ａ～図２Ｅは、特定の成分を含むＣＡＲ構築物の具体的な例を提供する。これらは、ＣＡＲ構築物が全長ＣＤ２７（ＦＬ；２６０個のアミノ酸すべて）を含み得る具体的な例である。代替となる場合において、全長ＣＤ２７が利用されないときには、ＣＤ２７の細胞外ドメイン（ＣＤ２７ ＥＣ）が利用されることがあり、これはＣＤ２７の残基２０～１９１である。特定の実施形態において、短縮ＣＤ２７がＣＡＲにおいて利用されるときには、ＣＤ２７の細胞内共刺激ドメイン（ＩＣＤ）がＣＡＲにおいて利用されないことがあり、かつ／またはＣＤ２７の膜貫通ドメイン（ＴＭＤ）がＣＡＲにおいて利用されないことがある。

【0091】

図２Ａにおいて、抗ＣＤ７０ ＣＡＲの例（１）は、ＣＤ２７のシグナルペプチド（ＳＰ）、全長ＣＤ２７（ＦＬ）、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータを含む。図２Ａの例（２）には、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子受容体（ＧＭＳＣＦ－Ｒ）のシグナルペプチド、コドン最適化（ｃｏ）された全長ＣＤ２７、コドン最適化されたＣＤ２７の膜貫通ドメイン、コドン最適化されたＣＤ２７のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ａの例（３）には、ＣＤ２７のＳＰ、全長ＣＤ２７、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、ＣＤ２８のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ａの例（４）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化された全長ＣＤ２７、コドン最適化された全長ＣＤ２７のＴＭＤ、コドン最適化されたＣＤ２７のＩＣＤ、ＣＤ２８のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ａの例（５）には、ＣＤ２７のＳＰ、全長ＣＤ２７、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、４－１ＢＢのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。例（６）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化された全長ＣＤ２７、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、コドン最適化されたＣＤ２７のＩＣＤ、４－１ＢＢのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。

【0092】

図２Ｂにおける例（７）には、ＣＤ２７のＳＰ、全長ＣＤ２７、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、ＤＡＰ１０のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｂの例（８）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化された全長ＣＤ２７、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、コドン最適化されたＣＤ２７のＩＣＤ、ＤＡＰ１０のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｂにおける例（９）には、ＣＤ２７のＳＰ、全長ＣＤ２７、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、ＤＡＰ１２のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｂの例（１０）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化された全長ＣＤ２７、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、コドン最適化されたＣＤ２７のＩＣＤ、ＤＡＰ１２のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｂの例（１１）には、ＣＤ２７のＳＰ、全長ＣＤ２７、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２７のＩＣＤ、ＮＫＧ２ＤのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｂの例（１２）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化された全長ＣＤ２７、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、コドン最適化されたＣＤ２７のＩＣＤ、ＮＫＧ２ＤのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。

【0093】

図２Ｃにおける例（１３）には、ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７の細胞外ドメイン（ＥＣ）、ＣＤ２７のＴＭＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｃにおける例（１４）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化ＴＭＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｃにおける例（１５）には、ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｃにおける例（１６）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化されたＣＤ２８のＴＭＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｃにおける例（１７）には、ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２８のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｃの例（１８）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、ＣＤ２８のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｃの例（１９）には、ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＣＤ２８のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｃの例（２０）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＣＤ２８のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。

【0094】

図２Ｄの例（２１）には、ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２７のＴＭＤ、４－１ＢＢのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｄの例（２２）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、４－１ＢＢのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｄの例（２３）には、ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、４－１ＢＢのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｄの例（２４）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、４－１ＢＢのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｄの例（２５）には、ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＤＡＰ１０のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｄの例（２６）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、ＤＡＰ１０のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｄの例（２７）には、ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８の共刺激ドメイン、ＤＡＰ１０のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｄの例（２８）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＤＡＰ１０のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。

【0095】

図２Ｅの例（２９）には、ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＤＡＰ１２のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｅの例（３０）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、コドン最適化されたＣＤ２７のＴＭＤ、ＤＡＰ１２のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｅの例（３１）には、ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＤＡＰ１２のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｅの例（３２）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＤＡＰ１２のＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｅの例（３３）には、ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２７のＴＭＤ、ＮＫＧ２ＤのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｅの例（３４）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＮＫＧ２ＤのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｅの例（３５）には、ＣＤ２７のＳＰ、ＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＮＫＧ２ＤのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。図２Ｅの例（３６）には、ＧＭＳＣＦ－ＲのＳＰ、コドン最適化されたＣＤ２７のＥＣ、ＣＤ２８のＴＭＤ、ＮＫＧ２ＤのＩＣＤ、およびＣＤ３ゼータが含まれる。

【0096】

本開示の抗ＣＤ７０ ＣＡＲの一例は、ＣＤ２８の膜貫通ドメイン（下記の配列番号１における下線部）と、ＣＤ２７のシグナルペプチド（下記の配列番号１における太字部）とに機能的に連結されるＣＤ２７の細胞外ドメイン（下記の配列番号１における非下線部）を含む下記の配列番号１を含む：

【0097】

ＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ（配列番号１）

【0098】

配列番号１のＣＤ２７細胞外ドメインは配列番号２として下記の配列を含む：ＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲ

【0099】

配列番号１のＣＤ２８膜貫通ドメインは配列番号３として下記の配列を含む：ＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ（ＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧ（配列番号６５））。

【0100】

配列番号１のＣＤ２７シグナルペプチドは配列番号６として下記の配列を含む：ＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳ（ＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡ（配列番号６１））。

【0101】

本開示は、少なくとも１つのＣＡＲをコードするベクターを受け入れる細胞（これには、免疫細胞（例えば、ＮＫ細胞など）が含まれる）を提供しており、ＣＡＲは、例えば、第１世代、第２世代、あるいは第３世代またはその後の世代であってもよい。ＣＡＲは、１つがＣＤ７０である２つ以上の異なる抗原について二重特異性である場合があり、または二重特異性でない場合がある。特定の実施形態において、ＣＡＲは二価のタンデムＣＡＲではない。ＣＡＲは、１つまたは複数の共刺激ドメインを含む場合がある。例えば、それぞれの共刺激ドメインが、例えば、ＴＮＦＲスーパーファミリーのメンバー、ＣＤ２８、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＣＤ２７、ＣＤ２、ＣＤ５、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、Ｌｃｋ、ＴＮＦＲ－Ｉ、ＴＮＦＲ－ＩＩ、Ｆａｓ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、いずれかのＩＴＡＭ含有シグナル伝達ドメイン、またはそれらの組み合わせのいずれか１つまたは複数の共刺激ドメインを含む場合がある。具体的な実施形態において、ＣＡＲはＣＤ３ゼータを含む。ある特定の実施形態において、ＣＡＲは１つまたは複数の特異的な共刺激ドメインを欠いており、例えば、ＣＡＲは４－１ＢＢを欠く場合があり、かつ／またはＣＤ２８を欠く場合がある。

【0102】

特定の実施形態において、細胞におけるＣＡＲポリペプチドは、抗原結合ドメインと、膜貫通ドメインとを連結する細胞外スペーサードメインを含む。細胞外スペーサードメインには、抗体のＦｃフラグメントまたはそのフラグメントもしくは誘導体、抗体のヒンジ領域またはそのフラグメントもしくは誘導体、抗体のＣＨ２領域、ＣＨ３領域抗体、人工スペーサー配列、あるいはそれらの組み合わせが含まれる場合があるが、これらに限定されない。細胞外スペーサードメインの例には、ＣＤ８－アルファのヒンジ、ＣＤ２８、ポリペプチドから作製される人工スペーサー（例えば、Ｇｌｙ３など）、あるいはＩｇＧ類（例えば、ヒトのＩｇＧ１またはＩｇＧ４など）のＣＨ１ドメイン、ＣＨ３ドメインが含まれるが、これらに限定されない。具体的な場合において、細胞外スペーサードメインは、（ｉ）ＩｇＧ４のヒンジ領域、ＣＨ２領域およびＣＨ３領域、（ｉｉ）ＩｇＧ４のヒンジ領域、（ｉｉｉ）ＩｇＧ４のヒンジおよびＣＨ２、（ｉｖ）ＣＤ８－アルファのヒンジ領域、（ｖ）ＩｇＧ１のヒンジ領域、ＣＨ２領域およびＣＨ３領域、（ｖｉ）ＩｇＧ１のヒンジ領域、または（ｖｉｉ）ＩｇＧ１のヒンジおよびＣＨ２、（ｖｉｉｉ）ＣＤ２８のヒンジ領域、あるいはそれらの組み合わせを含む場合がある。

【0103】

具体的な実施形態において、ヒンジはＩｇＧ１由来であり、ある特定の局面において、ＣＡＲポリペプチドは特定のＩｇＧ１ヒンジアミノ酸配列を含み、または特定のＩｇＧ１ヒンジ核酸配列によってコードされる。

【0104】

具体的な実施形態において、ヒンジはＣＤ２８由来であり、ある特定の局面において、ＣＡＲポリペプチドは特定のＣＤ２８ヒンジアミノ酸配列を含み、または特定のＣＤ２８ヒンジ核酸配列によってコードされる。

【0105】

膜貫通ドメインはいくつかの実施形態においては、天然供給源から、または合成供給源からのどちらからでも得られる。供給源が天然である場合、ドメインはいくつかの局面においては、どのような膜結合タンパク質または膜貫通タンパク質であれこれらに由来する。膜貫通領域には、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖またはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ／ＣＤ２７８、ＧＩＴＲ／ＣＤ３５７、ＮＫＧ２ＤおよびＤＡＰ分子（例えば、ＤＡＰ１０またはＤＡＰ１２など）に由来する膜貫通領域が含まれる（すなわち、膜貫通領域は、細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖またはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＩＣＯＳ／ＣＤ２７８、ＧＩＴＲ／ＣＤ３５７、ＮＫＧ２ＤおよびＤＡＰ分子（例えば、ＤＡＰ１０またはＤＡＰ１２など）の膜貫通領域（１つまたは複数）を少なくとも含む）。代替において、膜貫通ドメインはいくつかの実施形態においては合成である。いくつかの局面において、合成された膜貫通ドメインは、主に疎水性の残基（例えば、ロイシンおよびバリンなど）を含む。いくつかの局面において、フェニルアラニン、トリプトファンおよびバリンの三つ組が、合成された膜貫通ドメインのそれぞれの末端に見出される場合がある。

【0106】

ある特定の実施形態において、ＣＤ７０特異的ＣＡＲは、少量の腫瘍関連抗原が存在するときには持続性を改善するために１つまたは複数のサイトカインとともに共発現させられる場合がある。例えば、ＣＡＲは、１つまたは複数のサイトカインとともに、例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＩＬ－７、ＧＭＣＳＦ、またはそれらの組み合わせなどとともに共発現されられる場合がある。

【0107】

特定の態様において、抗ＣＤ７０ ＣＡＲ 以下のヌクレオチド配列を有し得る：

【0108】

ＣＤ２７ｔｒ２８ｔｄｍＣＤ３ｚＩＬ１５：

【0109】

ＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧ （配列番号：１５）

【0110】

ＣＤ２７ｔｒ２８ｔｄｍＣＤ３ｚＩＬ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0111】

ＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶ （配列番号：３８）

【0112】

ＣＤ２７Ｔｒ２８ｔｍｄ４１ＢＢｉｃｄ３ｚＩＬ１５：

【0113】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＡＣＧＧＧＧＣＡＧＡＡＡＧＡＡＡＣＴＣＣＴＧＴＡＴＡＴＡＴＴＣＡＡＡＣＡＡＣＣＡＴＴＴＡＴＧＡＧＡＣＣＡＧＴＡＣＡＡＡＣＴＡＣＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＴＡＧＣＴＧＣＣＧＡＴＴＴＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＴＧＴＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：１６）

【0114】

ＣＤ２７Ｔｒ２８ｔｍｄ４１ＢＢｉｃｄ３ｚＩＬ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0115】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：３９）

【0116】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ２８ｔｍｄ４１ＢＢｉｃＣＤ３ｚＩＬ１５：

【0117】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＧＴＴＧＴＣＡＡＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＴＴＧＣＧＡＴＣＡＧＣＡＴＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＣＧＣＡＧＴＧＣＧＡＣＣＣＡＴＧＴＡＴＡＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＧＡＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＴＧＡＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＣＣＧＧＣＴＴＧＴＴＧＧＴＣＣＧＣＡＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＡＡＴＧＣＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＴＡＣＧＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＡＣＣＧＣＡＧＧＣＣＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＣＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＣＡＣＧＣＡＣＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＡＡＡＣＧＧＧＧＣＡＧＡＡＡＧＡＡＡＣＴＣＣＴＧＴＡＴＡＴＡＴＴＣＡＡＡＣＡＡＣＣＡＴＴＴＡＴＧＡＧＡＣＣＡＧＴＡＣＡＡＡＣＴＡＣＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＴＡＧＣＴＧＣＣＧＡＴＴＴＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＴＧＴＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：１７）

【0118】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ２８ｔｍｄ４１ＢＢｉｃＣＤ３ｚＩＬ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0119】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：４０）

【0120】

ＣＤ２７Ｔｒ２８ｔｍｄＤＡＰ１０ｉｃｄ３ｚ１５：

【0121】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＣＴＴＴＧＣＧＣＡＣＧＣＣＣＡＣＧＣＣＧＣＡＧＣＣＣＣＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＡＴＣＡＡＣＡＴＧＣＣＡＧＧＣＡＧＧＧＧＣＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：１８）

【0122】

ＣＤ２７Ｔｒ２８ｔｍｄＤＡＰ１０ｉｃｄ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0123】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＬＣＡＲＰＲＲＳＰＡＱＥＤＧＫＶＹＩＮＭＰＧＲＧＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：４１）

【0124】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ２８ｔｍｄＤＡＰ１０ＩＬ１５：

【0125】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＧＴＴＧＴＣＡＡＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＴＴＧＣＧＡＴＣＡＧＣＡＴＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＣＧＣＡＧＴＧＣＧＡＣＣＣＡＴＧＴＡＴＡＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＧＡＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＴＧＡＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＣＣＧＧＣＴＴＧＴＴＧＧＴＣＣＧＣＡＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＡＡＴＧＣＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＴＡＣＧＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＡＣＣＧＣＡＧＧＣＣＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＣＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＣＡＣＧＣＡＣＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＣＴＴＴＧＣＧＣＡＣＧＣＣＣＡＣＧＣＣＧＣＡＧＣＣＣＣＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＡＴＣＡＡＣＡＴＧＣＣＡＧＧＣＡＧＧＧＧＣＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：１９）

【0126】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ２８ｔｍｄＤＡＰ１０ＩＬ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0127】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＬＣＡＲＰＲＲＳＰＡＱＥＤＧＫＶＹＩＮＭＰＧＲＧＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：４２）

【0128】

ＣＤ２７Ｔｒ２８ｔｍｄＤＡＰ１２ｉｃｄ３ｚ１５：

【0129】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＧＣＣＧＧＣＴＧＧＴＣＣＣＴＣＧＧＧＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＴＧＣＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＡＡＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＣＴＧＡＧＡＣＣＧＡＧＴＣＧＣＣＴＴＡＴＣＡＧＧＡＧＣＴＣＣＡＧＧＧＴＣＡＧＡＧＧＴＣＧＧＡＴＧＴＣＴＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＣＡＡＣＡＣＡＣＡＧＡＧＧＣＣＧＴＡＴＴＡＣＡＡＡＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：２０）

【0130】

ＣＤ２７Ｔｒ２８ｔｍｄＤＡＰ１２ｉｃｄ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0131】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＹＦＬＧＲＬＶＰＲＧＲＧＡＡＥＡＡＴＲＫＱＲＩＴＥＴＥＳＰＹＱＥＬＱＧＱＲＳＤＶＹＳＤＬＮＴＱＲＰＹＹＫＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：４３）

【0132】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ２８ｔｍｄｄａｐ１２ｉｃｄ１５：

【0133】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＧＴＴＧＴＣＡＡＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＴＴＧＣＧＡＴＣＡＧＣＡＴＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＣＧＣＡＧＴＧＣＧＡＣＣＣＡＴＧＴＡＴＡＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＧＡＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＴＧＡＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＣＣＧＧＣＴＴＧＴＴＧＧＴＣＣＧＣＡＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＡＡＴＧＣＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＴＡＣＧＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＡＣＣＧＣＡＧＧＣＣＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＣＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＣＡＣＧＣＡＣＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＧＣＣＧＧＣＴＧＧＴＣＣＣＴＣＧＧＧＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＴＧＣＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＡＡＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＣＴＧＡＧＡＣＣＧＡＧＴＣＧＣＣＴＴＡＴＣＡＧＧＡＧＣＴＣＣＡＧＧＧＴＣＡＧＡＧＧＴＣＧＧＡＴＧＴＣＴＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＣＡＡＣＡＣＡＣＡＧＡＧＧＣＣＧＴＡＴＴＡＣＡＡＡＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：２１）

【0134】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ２８ｔｍｄｄａｐ１２ｉｃｄ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0135】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＹＦＬＧＲＬＶＰＲＧＲＧＡＡＥＡＡＴＲＫＱＲＩＴＥＴＥＳＰＹＱＥＬＱＧＱＲＳＤＶＹＳＤＬＮＴＱＲＰＹＹＫＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：４４）

【0136】

ＣＤ２７Ｔｒ２８ｔｍｄＮＫＧ２Ｄｉｃ３ｚ１５：

【0137】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＡＧＣＧＣＧＡＡＣＧＡＡＣＧＣＴＧＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＧＴＧＧＴＧＣＣＧＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＡＡＣＡＧＴＧＧＣＧＣＡＣＣＡＧＣＴＴＴＧＡＴＡＧＣＡＡＡＡＡＡＣＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＣＴＡＴＡＡＣＣＡＴＴＴＴＧＡＡＡＧＣＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＧＣＣＡＴＣＧＣＡＧＣＣＧＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＴＴＴＧＧＧＧＣＡＴＧＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：２２）

【0138】

ＣＤ２７Ｔｒ２８ｔｍｄＮＫＧ２Ｄｉｃ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0139】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＳＡＮＥＲＣＫＳＫＶＶＰＣＲＱＫＱＷＲＴＳＦＤＳＫＫＬＤＬＮＹＮＨＦＥＳＭＥＷＳＨＲＳＲＲＧＲＩＷＧＭＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：４５）

【0140】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ２８ｔｍｄＮＫＧ２Ｄｉｃｄ３ｚ１５：

【0141】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＧＴＴＧＴＣＡＡＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＴＴＧＣＧＡＴＣＡＧＣＡＴＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＣＧＣＡＧＴＧＣＧＡＣＣＣＡＴＧＴＡＴＡＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＧＡＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＴＧＡＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＣＣＧＧＣＴＴＧＴＴＧＧＴＣＣＧＣＡＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＡＡＴＧＣＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＴＡＣＧＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＡＣＣＧＣＡＧＧＣＣＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＣＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＣＡＣＧＣＡＣＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＡＧＣＧＣＧＡＡＣＧＡＡＣＧＣＴＧＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＧＴＧＧＴＧＣＣＧＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＡＡＣＡＧＴＧＧＣＧＣＡＣＣＡＧＣＴＴＴＧＡＴＡＧＣＡＡＡＡＡＡＣＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＣＴＡＴＡＡＣＣＡＴＴＴＴＧＡＡＡＧＣＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＧＣＣＡＴＣＧＣＡＧＣＣＧＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＴＴＴＧＧＧＧＣＡＴＧＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：２３）

【0142】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ２８ｔｍｄＮＫＧ２Ｄｉｃｄ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0143】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＳＡＮＥＲＣＫＳＫＶＶＰＣＲＱＫＱＷＲＴＳＦＤＳＫＫＬＤＬＮＹＮＨＦＥＳＭＥＷＳＨＲＳＲＲＧＲＩＷＧＭＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：４６）

【0144】

ＣＤ２７Ｔｒ４１ＢＢｉｃｄ３ｚ１５：

【0145】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＡＴＣＣＴＴＧＴＧＡＴＣＴＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＴＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＣＧＧＧＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＣＣＡＴＡＡＡＣＧＧＧＧＣＡＧＡＡＡＧＡＡＡＣＴＣＣＴＧＴＡＴＡＴＡＴＴＣＡＡＡＣＡＡＣＣＡＴＴＴＡＴＧＡＧＡＣＣＡＧＴＡＣＡＡＡＣＴＡＣＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＴＡＧＣＴＧＣＣＧＡＴＴＴＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＴＧＴＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：２４）

【0146】

ＣＤ２７Ｔｒ４１ＢＢｉｃｄ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0147】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：４７）

【0148】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ４１ＢＢｉｃｄ３ｚ１５：

【0149】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＧＴＴＧＴＣＡＡＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＴＴＧＣＧＡＴＣＡＧＣＡＴＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＣＧＣＡＧＴＧＣＧＡＣＣＣＡＴＧＴＡＴＡＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＧＡＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＴＧＡＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＣＣＧＧＣＴＴＧＴＴＧＧＴＣＣＧＣＡＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＡＡＴＧＣＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＴＡＣＧＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＡＣＣＧＣＡＧＧＣＣＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＣＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＣＡＣＧＣＡＣＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＧＣＡＴＡＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＴＴＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＴＣＡＣＡＡＡＣＧＧＧＧＣＡＧＡＡＡＧＡＡＡＣＴＣＣＴＧＴＡＴＡＴＡＴＴＣＡＡＡＣＡＡＣＣＡＴＴＴＡＴＧＡＧＡＣＣＡＧＴＡＣＡＡＡＣＴＡＣＴＣＡＡＧＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＴＧＴＡＧＣＴＧＣＣＧＡＴＴＴＣＣＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＡＡＧＧＡＧＧＡＴＧＴＧＡＡＣＴＧＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：２５）

【0150】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ４１ＢＢｉｃｄ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0151】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨＫＲＧＲＫＫＬＬＹＩＦＫＱＰＦＭＲＰＶＱＴＴＱＥＥＤＧＣＳＣＲＦＰＥＥＥＥＧＧＣＥＬＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：４８）

【0152】

ＣＤ２７ＴｒＣＤ３ＺＩＬ１５：

【0153】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＡＴＣＣＴＴＧＴＧＡＴＣＴＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＴＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＣＧＧＧＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＣＣＡＴＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：２６）

【0154】

ＣＤ２７ＴｒＣＤ３ＺＩＬ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0155】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：４９）

【0156】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ３ｚ１５：

【0157】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＧＴＴＧＴＣＡＡＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＴＴＧＣＧＡＴＣＡＧＣＡＴＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＣＧＣＡＧＴＧＣＧＡＣＣＣＡＴＧＴＡＴＡＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＧＡＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＴＧＡＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＣＣＧＧＣＴＴＧＴＴＧＧＴＣＣＧＣＡＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＡＡＴＧＣＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＴＡＣＧＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＡＣＣＧＣＡＧＧＣＣＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＣＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＣＡＣＧＣＡＣＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＧＣＡＴＡＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＴＴＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＴＣＡＣＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：２７）

【0158】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0159】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：５０）

【0160】

ＣＤ２７ＴｒＣＤ２８ｉｃｄ３ｚ１５：

【0161】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＡＴＣＣＴＴＧＴＧＡＴＣＴＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＴＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＣＧＧＧＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＣＣＡＴＡＧＧＡＧＴＡＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＧＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＡＴＧＡＣＴＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＣＣＣＧＣＡＡＧＣＡＴＴＡＣＣＡＧＣＣＣＴＡＴＧＣＣＣＣＡＣＣＡＣＧＣＧＡＣＴＴＣＧＣＡＧＣＣＴＡＴＣＧＣＴＣＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：２８）

【0162】

ＣＤ２７ＴｒＣＤ２８ｉｃｄ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0163】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：５１）

【0164】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ２８ＣＤ３ｚ１５：

【0165】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＧＴＴＧＴＣＡＡＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＴＴＧＣＧＡＴＣＡＧＣＡＴＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＣＧＣＡＧＴＧＣＧＡＣＣＣＡＴＧＴＡＴＡＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＧＡＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＴＧＡＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＣＣＧＧＣＴＴＧＴＴＧＧＴＣＣＧＣＡＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＡＡＴＧＣＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＴＡＣＧＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＡＣＣＧＣＡＧＧＣＣＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＣＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＣＡＣＧＣＡＣＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＧＣＡＴＡＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＴＴＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＴＣＡＣＡＧＧＡＧＴＡＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＧＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＡＴＧＡＣＴＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＣＣＣＧＣＡＡＧＣＡＴＴＡＣＣＡＧＣＣＣＴＡＴＧＣＣＣＣＡＣＣＡＣＧＣＧＡＣＴＴＣＧＣＡＧＣＣＴＡＴＣＧＣＴＣＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：２９）

【0166】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ２８ＣＤ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0167】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：５２）

【0168】

ＣＤ２７ＴｒＣＤ２８ｔｍｄｉｃｄ３ｚ１５：

【0169】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＡＧＴＡＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＧＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＡＴＧＡＣＴＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＣＣＣＧＣＡＡＧＣＡＴＴＡＣＣＡＧＣＣＣＴＡＴＧＣＣＣＣＡＣＣＡＣＧＣＧＡＣＴＴＣＧＣＡＧＣＣＴＡＴＣＧＣＴＣＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：３０）

【0170】

ＣＤ２７ＴｒＣＤ２８ｔｍｄｉｃｄ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0171】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：５３）

【0172】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ２８ｔｍｄｉｃＣＤ３ｚ１５：

【0173】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＧＴＴＧＴＣＡＡＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＴＴＧＣＧＡＴＣＡＧＣＡＴＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＣＧＣＡＧＴＧＣＧＡＣＣＣＡＴＧＴＡＴＡＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＧＡＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＴＧＡＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＣＣＧＧＣＴＴＧＴＴＧＧＴＣＣＧＣＡＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＡＡＴＧＣＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＴＡＣＧＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＡＣＣＧＣＡＧＧＣＣＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＣＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＣＡＣＧＣＡＣＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＧＣＴＴＴＴＧＧＧＴＧＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＣＴＧＧＣＴＴＧＣＴＡＴＡＧＣＴＴＧＣＴＡＧＴＡＡＣＡＧＴＧＧＣＣＴＴＴＡＴＴＡＴＴＴＴＣＴＧＧＧＴＧＡＧＧＡＧＴＡＡＧＡＧＧＡＧＣＡＧＧＣＴＣＣＴＧＣＡＣＡＧＴＧＡＣＴＡＣＡＴＧＡＡＣＡＴＧＡＣＴＣＣＣＣＧＣＣＧＣＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＣＣＣＧＣＡＡＧＣＡＴＴＡＣＣＡＧＣＣＣＴＡＴＧＣＣＣＣＡＣＣＡＣＧＣＧＡＣＴＴＣＧＣＡＧＣＣＴＡＴＣＧＣＴＣＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：３１）

【0174】

ＧＳＰｃｏ２７Ｔｒ２８ｔｍｄｉｃＣＤ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである ：

【0175】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＦＷＶＬＶＶＶＧＧＶＬＡＣＹＳＬＬＶＴＶＡＦＩＩＦＷＶＲＳＫＲＳＲＬＬＨＳＤＹＭＮＭＴＰＲＲＰＧＰＴＲＫＨＹＱＰＹＡＰＰＲＤＦＡＡＹＲＳＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：５４）

【0176】

ＣＤ２７ＴｒＤＡＰ１０ｉｃｄ３ｚ１５：

【0177】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＡＴＡＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＴＴＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＴＣＡＣＣＴＴＴＧＣＧＣＡＣＧＣＣＣＡＣＧＣＣＧＣＡＧＣＣＣＣＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＡＴＣＡＡＣＡＴＧＣＣＡＧＧＣＡＧＧＧＧＣＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：３２）

【0178】

ＣＤ２７ＴｒＤＡＰ１０ｉｃｄ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0179】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨＬＣＡＲＰＲＲＳＰＡＱＥＤＧＫＶＹＩＮＭＰＧＲＧＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：５５）

【0180】

ＧＳＰｃｏ２７ＦＬｄａｐ１０ｉｃｄ３ｚ１５：

【0181】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＧＴＴＧＴＣＡＡＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＴＴＧＣＧＡＴＣＡＧＣＡＴＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＣＧＣＡＧＴＧＣＧＡＣＣＣＡＴＧＴＡＴＡＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＧＡＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＴＧＡＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＣＣＧＧＣＴＴＧＴＴＧＧＴＣＣＧＣＡＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＡＡＴＧＣＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＴＡＣＧＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＡＣＣＧＣＡＧＧＣＣＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＣＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＣＡＣＧＣＡＣＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＧＣＡＴＡＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＴＴＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＴＣＡＣＣＴＴＴＧＣＧＣＡＣＧＣＣＣＡＣＧＣＣＧＣＡＧＣＣＣＣＧＣＣＣＡＡＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＡＡＧＴＣＴＡＣＡＴＣＡＡＣＡＴＧＣＣＡＧＧＣＡＧＧＧＧＣＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：３３）

【0182】

ＧＳＰｃｏ２７ＦＬｄａｐ１０ｉｃｄ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0183】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨＬＣＡＲＰＲＲＳＰＡＱＥＤＧＫＶＹＩＮＭＰＧＲＧＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：５６）

【0184】

ＣＤ２７ＴｒＤＡＰ１２ｉｃｄ３ｚ１５：

【0185】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＡＴＣＣＴＴＧＴＧＡＴＣＴＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＴＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＣＧＧＧＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＣＣＡＴＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＧＣＣＧＧＣＴＧＧＴＣＣＣＴＣＧＧＧＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＴＧＣＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＡＡＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＣＴＧＡＧＡＣＣＧＡＧＴＣＧＣＣＴＴＡＴＣＡＧＧＡＧＣＴＣＣＡＧＧＧＴＣＡＧＡＧＧＴＣＧＧＡＴＧＴＣＴＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＣＡＡＣＡＣＡＣＡＧＡＧＧＣＣＧＴＡＴＴＡＣＡＡＡＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：３４）

【0186】

ＣＤ２７ＴｒＤＡＰ１２ｉｃｄ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0187】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨＹＦＬＧＲＬＶＰＲＧＲＧＡＡＥＡＡＴＲＫＱＲＩＴＥＴＥＳＰＹＱＥＬＱＧＱＲＳＤＶＹＳＤＬＮＴＱＲＰＹＹＫＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：５７）

【0188】

ＧＳＰｃｏ２７ＦＬｄａｐ１２ｉｃｄ３ｚ１５：

【0189】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＧＴＴＧＴＣＡＡＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＴＴＧＣＧＡＴＣＡＧＣＡＴＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＣＧＣＡＧＴＧＣＧＡＣＣＣＡＴＧＴＡＴＡＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＧＡＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＴＧＡＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＣＣＧＧＣＴＴＧＴＴＧＧＴＣＣＧＣＡＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＡＡＴＧＣＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＴＡＣＧＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＡＣＣＧＣＡＧＧＣＣＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＣＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＣＡＣＧＣＡＣＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＧＣＡＴＡＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＴＴＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＴＣＡＣＴＡＣＴＴＣＣＴＧＧＧＣＣＧＧＣＴＧＧＴＣＣＣＴＣＧＧＧＧＧＣＧＡＧＧＧＧＣＴＧＣＧＧＡＧＧＣＡＧＣＧＡＣＣＣＧＧＡＡＡＣＡＧＣＧＴＡＴＣＡＣＴＧＡＧＡＣＣＧＡＧＴＣＧＣＣＴＴＡＴＣＡＧＧＡＧＣＴＣＣＡＧＧＧＴＣＡＧＡＧＧＴＣＧＧＡＴＧＴＣＴＡＣＡＧＣＧＡＣＣＴＣＡＡＣＡＣＡＣＡＧＡＧＧＣＣＧＴＡＴＴＡＣＡＡＡＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：３５）

【0190】

ＧＳＰｃｏ２７ＦＬｄａｐ１２ｉｃｄ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0191】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨＹＦＬＧＲＬＶＰＲＧＲＧＡＡＥＡＡＴＲＫＱＲＩＴＥＴＥＳＰＹＱＥＬＱＧＱＲＳＤＶＹＳＤＬＮＴＱＲＰＹＹＫＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：５８）

【0192】

ＣＤ２７ＴｒＮＫＧ２Ｄｉｃ３ｚ１５：

【0193】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＧＣＡＣＧＧＣＣＡＣＡＴＣＣＣＴＧＧＴＧＧＣＴＧＴＧＣＧＴＴＣＴＧＧＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＧＧＧＣＴＣＴＣＡＧＣＴＡＣＴＣＣＡＧＣＣＣＣＣＡＡＧＡＧＣＴＧＣＣＣＡＧＡＧＡＧＧＣＡＣＴＡＣＴＧＧＧＣＴＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＴＧＴＧＣＴＧＣＣＡＧＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＡＧＧＡＡＣＡＴＴＣＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＧＴＧＡＣＣＡＧＣＡＴＡＧＡＡＡＧＧＣＴＧＣＴＣＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＴＧＣＡＴＡＣＣＧＧＧＧＧＴＣＴＣＣＴＴＣＴＣＴＣＣＴＧＡＣＣＡＣＣＡＣＡＣＣＣＧＧＣＣＣＣＡＣＴＧＴＧＡＧＡＧＣＴＧＴＣＧＧＣＡＣＴＧＴＡＡＣＴＣＴＧＧＴＣＴＴＣＴＣＧＴＴＣＧＣＡＡＣＴＧＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＧＣＣＡＡＴＧＣＴＧＡＧＴＧＴＧＣＣＴＧＴＣＧＣＡＡＴＧＧＣＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＧＧＡＧＴＧＣＡＣＣＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＴＣＴＴＣＣＡＡＡＣＣＣＴＴＣＧＣＴＧＡＣＣＧＣＴＣＧＧＴＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＣＡＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＡＣＣＣＡＣＴＴＡＣＣＴＴＡＴＧＴＣＡＧＴＧＡＧＡＴＧＣＴＧＧＡＧＧＣＣＡＧＧＡＣＡＧＣＴＧＧＧＣＡＣＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＴＧＧＣＴＧＡＣＴＴＣＡＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＣＴＣＴＣＴＣＴＡＣＣＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＣＣＡＡＡＧＡＴＣＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＴＣＣＧＡＴＴＴＴＡＴＴＣＧＣＡＴＣＣＴＴＧＴＧＡＴＣＴＴＣＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＴＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＣＧＧＧＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＣＣＡＴＡＧＣＧＣＧＡＡＣＧＡＡＣＧＣＴＧＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＧＴＧＧＴＧＣＣＧＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＡＡＣＡＧＴＧＧＣＧＣＡＣＣＡＧＣＴＴＴＧＡＴＡＧＣＡＡＡＡＡＡＣＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＣＴＡＴＡＡＣＣＡＴＴＴＴＧＡＡＡＧＣＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＧＣＣＡＴＣＧＣＡＧＣＣＧＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＴＴＴＧＧＧＧＣＡＴＧＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：３６）

【0194】

ＣＤ２７ＴｒＮＫＧ２Ｄｉｃ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0195】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＡＲＰＨＰＷＷＬＣＶＬＧＴＬＶＧＬＳＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨＳＡＮＥＲＣＫＳＫＶＶＰＣＲＱＫＱＷＲＴＳＦＤＳＫＫＬＤＬＮＹＮＨＦＥＳＭＥＷＳＨＲＳＲＲＧＲＩＷＧＭＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：５９）

【0196】

ＧＳＰｃｏ２７ＴｒＮＫＧ２Ｄｉｃｄ３ｚ１５：

【0197】

ＡＴＧＡＣＡＡＧＡＧＴＴＡＣＴＡＡＣＡＧＣＣＣＣＴＣＴＣＴＣＣＡＡＧＣＴＣＡＣＴＴＡＣＡＧＧＣＴＣＴＣＴＡＣＴＴＡＧＴＣＣＡＧＣＡＣＧＡＡＧＴＣＴＧＧＡＧＡＣＣＴＣＴＧＧＣＧＧＣＡＧＣＣＴＡＣＣＡＡＧＡＡＣＡＡＣＴＧＧＡＣＣＧＡＣＣＧＧＴＧＧＴＡＣＣＴＣＡＣＣＣＴＴＡＣＣＧＡＧＴＣＧＧＣＧＡＣＡＣＡＧＴＧＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＧＡＣＡＣＣＡＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＴＡＧＡＡＣＣＴＣＧＣＴＧＧＡＡＡＧＧＡＣＣＴＴＡＣＡＣＡＧＴＣＣＴＧＣＴＧＡＣＣＡＣＣＣＣＣＡＣＣＧＣＣＣＴＣＡＡＡＧＴＡＧＡＣＧＧＣＡＴＣＧＣＡＧＣＴＴＧＧＡＴＡＣＡＣＧＣＣＧＣＣＣＡＣＧＴＧＡＡＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＣＣＧＧＧＧＧＴＧＧＡＣＣＡＴＣＣＴＣＴＡＧＡＣＴＧＣＣＡＴＧＣＴＣＧＡＧＧＡＴＧＣＴＴＣＴＣＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＧＣＴＣＴＧＴＧＡＧＴＴＡＣＣＡＣＡＣＣＣＡＧＣＡＴＴＣＣＴＣＣＴＧＡＴＣＣＣＡＧＣＴＡＣＡＣＣＧＧＣＴＣＣＧＡＡＧＴＣＣＴＧＣＣＣＧＧＡＧＣＧＧＣＡＴＴＡＴＴＧＧＧＣＡＣＡＧＧＧＣＡＡＧＴＴＧＴＧＴＴＧＴＣＡＡＡＴＧＴＧＴＧＡＧＣＣＧＧＧＡＡＣＣＴＴＴＣＴＣＧＴＧＡＡＧＧＡＴＴＧＣＧＡＴＣＡＧＣＡＴＣＧＧＡＡＧＧＣＣＧＣＧＣＡＧＴＧＣＧＡＣＣＣＡＴＧＴＡＴＡＣＣＡＧＧＧＧＴＣＴＣＡＴＴＴＴＣＣＣＣＡＧＡＴＣＡＣＣＡＴＡＣＧＡＧＧＣＣＧＣＡＣＴＧＴＧＡＧＴＣＴＴＧＣＡＧＧＣＡＴＴＧＴＡＡＴＴＣＣＧＧＣＴＴＧＴＴＧＧＴＣＣＧＣＡＡＣＴＧＴＡＣＴＡＴＴＡＣＴＧＣＧＡＡＴＧＣＡＧＡＧＴＧＴＧＣＴＴＧＴＡＧＡＡＡＣＧＧＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＡＧＧＧＡＣＡＡＡＧＡＡＴＧＴＡＣＧＧＡＧＴＧＴＧＡＴＣＣＡＣＴＧＣＣＴＡＡＣＣＣＣＡＧＴＣＴＴＡＣＡＧＣＡＡＧＡＴＣＴＴＣＡＣＡＧＧＣＣＣＴＣＡＧＣＣＣＧＣＡＴＣＣＴＣＡＡＣＣＡＡＣＡＣＡＴＣＴＴＣＣＴＴＡＣＧＴＧＴＣＡＧＡＡＡＴＧＴＴＧＧＡＧＧＣＧＣＧＡＡＣＣＧＣＡＧＧＣＣＡＴＡＴＧＣＡＧＡＣＣＣＴＧＧＣＧＧＡＣＴＴＴＣＧＧＣＡＧＣＴＧＣＣＡＧＣＡＣＧＣＡＣＡＣＴＴＡＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＧＣＣＡＣＣＡＣＡＡＣＧＣＡＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＴＴＣＣＧＡＴＴＴＣＡＴＣＣＧＣＡＴＡＣＴＧＧＴＣＡＴＣＴＴＴＴＣＴＧＧＡＡＴＧＴＴＣＣＴＴＧＴＧＴＴＣＡＣＣＣＴＧＧＣＡＧＧＡＧＣＣＣＴＧＴＴＣＣＴＴＣＡＣＡＧＣＧＣＧＡＡＣＧＡＡＣＧＣＴＧＣＡＡＡＡＧＣＡＡＡＧＴＧＧＴＧＣＣＧＴＧＣＣＧＣＣＡＧＡＡＡＣＡＧＴＧＧＣＧＣＡＣＣＡＧＣＴＴＴＧＡＴＡＧＣＡＡＡＡＡＡＣＴＧＧＡＴＣＴＧＡＡＣＴＡＴＡＡＣＣＡＴＴＴＴＧＡＡＡＧＣＡＴＧＧＡＡＴＧＧＡＧＣＣＡＴＣＧＣＡＧＣＣＧＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＡＴＴＴＧＧＧＧＣＡＴＧＡＡＡＣＧＣＧＴＧＡＡＧＴＴＣＡＧＣＡＧＧＡＧＣＧＣＡＧＡＣＧＣＣＣＣＣＧＣＧＴＡＣＣＡＧＣＡＧＧＧＣＣＡＧＡＡＣＣＡＧＣＴＣＴＡＴＡＡＣＧＡＧＣＴＣＡＡＴＣＴＡＧＧＡＣＧＡＡＧＡＧＡＧＧＡＧＴＡＣＧＡＴＧＴＴＴＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＡＣＧＴＧＧＣＣＧＧＧＡＣＣＣＴＧＡＧＡＴＧＧＧＧＧＧＡＡＡＧＣＣＧＡＧＡＡＧＧＡＡＧＡＡＣＣＣＴＣＡＧＧＡＡＧＧＣＣＴＧＴＡＣＡＡＴＧＡＡＣＴＧＣＡＧＡＡＡＧＡＴＡＡＧＡＴＧＧＣＧＧＡＧＧＣＣＴＡＣＡＧＴＧＡＧＡＴＴＧＧＧＡＴＧＡＡＡＧＧＣＧＡＧＣＧＣＣＧＧＡＧＧＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＡＴＧＧＣＣＴＴＴＡＣＣＡＧＧＧＴＣＴＣＡＧＴＡＣＡＧＣＣＡＣＣＡＡＧＧＡＣＡＣＣＴＡＣＧＡＣＧＣＣＣＴＴＣＡＣＡＴＧＣＡＧＧＣＣＣＴＧＣＣＣＣＣＴＣＧＣＧＧＡＣＣＧＣＡＧＴＧＴＡＣＴＡＡＴＴＡＴＧＣＴＣＴＣＴＴＧＡＡＡＴＴＧＧＣＴＧＧＡＧＡＴＧＴＴＧＡＧＡＧＣＡＡＴＣＣＣＧＧＧＣＣＣＡＴＧＣＧＣＡＴＴＡＧＣＡＡＧＣＣＣＣＡＣＣＴＧＣＧＧＡＧＣＡＴＣＡＧＣＡＴＣＣＡＧＴＧＣＴＡＣＣＴＧＴＧＣＣＴＧＣＴＧＣＴＧＡＡＣＡＧＣＣＡＣＴＴＣＣＴＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＧＧＣＡＴＣＣＡＣＧＴＧＴＴＣＡＴＣＣＴＧＧＧＣＴＧＣＴＴＣＡＧＣＧＣＣＧＧＡＣＴＧＣＣＣＡＡＧＡＣＣＧＡＧＧＣＣＡＡＣＴＧＧＧＴＧＡＡＣＧＴＧＡＴＣＡＧＣＧＡＣＣＴＧＡＡＧＡＡＧＡＴＣＧＡＧＧＡＣＣＴＧＡＴＣＣＡＧＡＧＣＡＴＧＣＡＣＡＴＣＧＡＣＧＣＣＡＣＣＣＴＧＴＡＣＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＡＣＧＴＧＣＡＣＣＣＣＡＧＣＴＧＣＡＡＧＧＴＧＡＣＣＧＣＣＡＴＧＡＡＧＴＧＣＴＴＴＣＴＧＣＴＧＧＡＡＣＴＧＣＡＧＧＴＧＡＴＣＡＧＣＣＴＧＧＡＡＡＧＣＧＧＣＧＡＣＧＣＣＡＧＣＡＴＣＣＡＣＧＡＣＡＣＣＧＴＧＧＡＧＡＡＣＣＴＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＣＡＧＣＡＡＣＧＧＣＡＡＣＧＴＧＡＣＣＧＡＧＡＧＣＧＧＣＴＧＣＡＡＡＧＡＧＴＧＣＧＡＧＧＡＡＣＴＧＧＡＡＧＡＧＡＡＧＡＡＣＡＴＣＡＡＡＧＡＧＴＴＴＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＴＣＧＴＧＣＡＣＡＴＣＧＴＧＣＡＧＡＴＧＴＴＣＡＴＣＡＡＣＡＣＣＡＧＣＴＧＡ （配列番号：３７）

【0198】

ＧＳＰｃｏ２７ＴｒＮＫＧ２Ｄｉｃｄ３ｚ１５の対応するアミノ酸配列は以下の通りである：

【0199】

ＭＴＲＶＴＮＳＰＳＬＱＡＨＬＱＡＬＹＬＶＱＨＥＶＷＲＰＬＡＡＡＹＱＥＱＬＤＲＰＶＶＰＨＰＹＲＶＧＤＴＶＷＶＲＲＨＱＴＫＮＬＥＰＲＷＫＧＰＹＴＶＬＬＴＴＰＴＡＬＫＶＤＧＩＡＡＷＩＨＡＡＨＶＫＡＡＤＰＧＧＧＰＳＳＲＬＰＣＳＲＭＬＬＬＶＴＳＬＬＬＣＥＬＰＨＰＡＦＬＬＩＰＡＴＰＡＰＫＳＣＰＥＲＨＹＷＡＱＧＫＬＣＣＱＭＣＥＰＧＴＦＬＶＫＤＣＤＱＨＲＫＡＡＱＣＤＰＣＩＰＧＶＳＦＳＰＤＨＨＴＲＰＨＣＥＳＣＲＨＣＮＳＧＬＬＶＲＮＣＴＩＴＡＮＡＥＣＡＣＲＮＧＷＱＣＲＤＫＥＣＴＥＣＤＰＬＰＮＰＳＬＴＡＲＳＳＱＡＬＳＰＨＰＱＰＴＨＬＰＹＶＳＥＭＬＥＡＲＴＡＧＨＭＱＴＬＡＤＦＲＱＬＰＡＲＴＬＳＴＨＷＰＰＱＲＳＬＣＳＳＤＦＩＲＩＬＶＩＦＳＧＭＦＬＶＦＴＬＡＧＡＬＦＬＨＳＡＮＥＲＣＫＳＫＶＶＰＣＲＱＫＱＷＲＴＳＦＤＳＫＫＬＤＬＮＹＮＨＦＥＳＭＥＷＳＨＲＳＲＲＧＲＩＷＧＭＫＲＶＫＦＳＲＳＡＤＡＰＡＹＱＱＧＱＮＱＬＹＮＥＬＮＬＧＲＲＥＥＹＤＶＬＤＫＲＲＧＲＤＰＥＭＧＧＫＰＲＲＫＮＰＱＥＧＬＹＮＥＬＱＫＤＫＭＡＥＡＹＳＥＩＧＭＫＧＥＲＲＲＧＫＧＨＤＧＬＹＱＧＬＳＴＡＴＫＤＴＹＤＡＬＨＭＱＡＬＰＰＲＧＰＱＣＴＮＹＡＬＬＫＬＡＧＤＶＥＳＮＰＧＰＭＲＩＳＫＰＨＬＲＳＩＳＩＱＣＹＬＣＬＬＬＮＳＨＦＬＴＥＡＧＩＨＶＦＩＬＧＣＦＳＡＧＬＰＫＴＥＡＮＷＶＮＶＩＳＤＬＫＫＩＥＤＬＩＱＳＭＨＩＤＡＴＬＹＴＥＳＤＶＨＰＳＣＫＶＴＡＭＫＣＦＬＬＥＬＱＶＩＳＬＥＳＧＤＡＳＩＨＤＴＶＥＮＬＩＩＬＡＮＮＳＬＳＳＮＧＮＶＴＥＳＧＣＫＥＣＥＥＬＥＥＫＮＩＫＥＦＬＱＳＦＶＨＩＶＱＭＦＩＮＴＳ （配列番号：６０）

【0200】

キメラ受容体をコードするオープンリーディングフレームの配列はゲノムＤＮＡ源もしくはｃＤＮＡ源から得ることができ、または合成することができ（例えば、ＰＣＲを介して）、またはそれらの組み合わせであることが可能である。ゲノムＤＮＡのサイズおよびイントロンの数に依存するが、イントロンがｍＲＮＡを安定化させることが見出されるので、ｃＤＮＡまたはその組み合わせを使用することが望ましい場合がある。また、内因性または外因性の非コード領域を、ｍＲＮＡを安定化させるために使用することがさらに好都合である場合がある。

【0201】

キメラ構築物がネイクドＤＮＡとして、または好適なベクターにおいて、どのような種類の免疫細胞であれ免疫細胞に導入され得ることが意図される。ネイクドＤＮＡを使用するエレクトロポレーションによって細胞を安定的にトランスフェクションする様々な方法がこの技術分野では知られている。例えば、米国特許第６，４１０，３１９号を参照のこと。ネイクドＤＮＡは一般には、発現のための適切な配向でプラスミド発現ベクターに含有されるキメラ受容体をコードするＤＮＡを示す。

【0202】

代替において、ウイルスベクター（例えば、レトロウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクターまたはレンチウイルスベクター）を、キメラ構築物を免疫細胞に導入するために使用することができる。本開示の方法に従った使用のための好適なベクターは免疫細胞において非複製性である。ウイルスに基づくベクターであって、細胞において維持されるウイルスのコピー数が、細胞の生存能を維持するために十分に少ないベクターが数多く知られている：例えば、ＨＩＶ、ＳＶ４０、ＥＢＶ、ＨＳＶまたはＢＰＶに基づくベクターなど。非ウイルスベクターには、プラスミド、トランスポゾン、ナノ粒子、リポソーム、脂質、金属、またはそれらの組み合わせが含まれる。

【0203】

ＩＩ．サイトカイン
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ７０ ＣＡＲを発現する細胞は、１つまたは複数の異種サイトカインを発現するように操作され、ならびに／あるいは１つまたは複数の異種サイトカインの正常な発現をアップレギュレーションするように操作される。細胞は、他の遺伝子と同じベクターでの１つまたは複数のサイトカインについての形質導入またはトランスフェクションに供される場合があり、または供されない場合がある。

【0204】

１つまたは複数のサイトカインが、抗原受容体とは別個のポリペプチドとしてベクターから共発現させられる場合がある。例えば、インターロイキン－１５（ＩＬ－１５）は組織限定的であり、病的状態のもとでのみ、どのようなレベルであれ血清中に、または全身に認められる。ＩＬ－１５は、養子療法のために望ましい属性をいくつか持っている。ＩＬ－１５は、ナチュラルキラー細胞の発達および細胞増殖を誘導し、確立された腫瘍の根絶を、腫瘍常在細胞の機能的抑制を緩和することにより促進し、かつ活性化誘導細胞死（ＡＩＣＤ）を阻害する恒常性サイトカインである。ＩＬ－１５に加えて、他のサイトカインが想定される。これらには、ヒト適用のために使用される細胞の活性化および増殖に寄与するサイトカイン、ケモカインおよび他の分子が含まれるが、これらに限定されない。ＩＬ－１５を発現するＮＫ細胞は、注入後のその生存のために有用である途切れない支持的なサイトカインシグナル伝達が可能である。

【0205】

具体的な実施形態において、細胞は、１つまたは複数の外因的に提供されたサイトカインを発現する。一例として、サイトカインは、ＩＬ－１５、ＩＬ－１２、ＩＬ－２、ＩＬ－１８、ＩＬ－２１、ＧＭＣＳＦまたはそれらの組み合わせである。別の一例として、サイトカインはＩＬ－２１である。別の一例として、サイトカインはＩＬ－１２である。サイトカインは、細胞内の発現ベクターから発現されるので、ＮＫ細胞に外因的に提供される場合がある。代替となる場合において、細胞における内因性サイトカインが、内因性サイトカインの発現の調節を操作すると、例えば、サイトカインのプロモーター部位（１つまたは複数）での遺伝子組換えなどを行うとアップレギュレーションされる。サイトカインが発現構築物で細胞に提供される場合、サイトカインは、自殺遺伝子および／または抗ＣＤ７０ ＣＡＲと同じベクターからコードされる場合がある。いくつかの実施形態において、本開示は、ＣＡＲをＩＬ－１５とともに共利用することに関する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＣＡＲをＩＬ－２１とともに共利用することに関する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＣＡＲをＩＬ－１２とともに共利用することに関する。

【0206】

ＩＩＩ．自殺遺伝子
特定の実施形態において、自殺遺伝子が、抗ＣＤ７０細胞療法の使用を抑制するために、また、細胞療法を所望の状況および／または時点で終了させることに備えるために、抗ＣＤ７０細胞療法と併せて利用される。自殺遺伝子は、必要なときには形質導入細胞について死を誘発するという目的のために形質導入細胞において用いられる。本開示によって包含されるベクターを受け入れるために改変されている本開示の細胞は１つまたは複数の自殺遺伝子を含む場合がある。いくつかの実施形態において、用語「自殺遺伝子」は、本明細書中で使用される場合、プロドラッグまたは他の薬剤が投与されると、その宿主細胞を殺す化合物への遺伝子産物の移行をもたらす遺伝子として定義される。他の実施形態において、自殺遺伝子により、所望されるときには、自殺遺伝子産物を標的とする薬剤（例えば、抗体など）によって標的化される遺伝子産物がコードされる。

【0207】

いくつかの場合において、細胞療法を受ける個体、および／または細胞療法を受けたことがある個体が、１つまたは複数の有害事象の１つまたは複数の症状、例えば、（例として）サイトカイン放出症候群、神経毒性、アナフィラキシー／アレルギー、および／または標的に対する毒性／腫瘍を外れた毒性などを示すとき、あるいは、差し迫っていることを含めて、１つまたは複数の症状を有することについて危険性があるとみなされるときには、細胞療法は、１つまたは複数の自殺遺伝子をどのような種類の自殺遺伝子であれ利用することを条件とする場合がある。自殺遺伝子の使用は、治療のための計画されたプロトコルの一部である場合があり、またはその使用について必要性が認識されたときにだけ使用される場合がある。いくつかの場合には、細胞療法がもはや必要とされないので、細胞療法は、自殺遺伝子またはそれからの遺伝子産物を標的とする作用因（１つまたは複数）の使用によって終了する。

【0208】

自殺遺伝子の利用が、個体についての少なくとも１つの有害事象が始まったときに開始されることがあり、その有害事象は、細胞療法の始まりから継続していてもよい、または継続していなくてもよい日常的なモニタリングのときを含めて、どのような手段によってであれ認識されることがある。有害事象（１つまたは複数）は診察および／または検査のときに検出される場合がある。個体が、（サイトカインストームとしてもまた示されることがある）サイトカイン放出症候群を有する場合、個体は、例えば、上昇した炎症性サイトカイン（１つまたは複数）（単に例として：インターフェロン－ガンマ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ＩＬ－１０、ＩＬ－６およびＴＮＦ－アルファ）；発熱；疲労；低血圧；低酸素、頻脈；悪心；毛細血管漏出；心臓／腎臓／肝臓の機能障害；またはそれらの組み合わせを有することがある。個体が神経毒性を有する場合、個体は、錯乱、せん妄、形成不全および／またはてんかん発作を有することがある。いくつかの場合において、個体は、サイトカイン放出症候群の発症および／または重症度に関連するマーカー（例えば、Ｃ反応性タンパク質、ＩＬ－６、ＴＮＦ－アルファおよび／またはフェリチンなど）について検査される。

【0209】

自殺遺伝子の例には、操作された非分泌性（膜結合型を含む）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－アルファ変異体ポリペプチド（ＰＣＴ／ＵＳ１９／６２００９を参照のこと；これはその全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）が含まれ、この変異体ポリペプチドは、ＴＮＦ－アルファ変異体と結合する抗体の送達によって影響を受ける場合がある。使用され得る自殺遺伝子／プロドラッグの組み合わせの例には、単純ヘルペスウイルス－チミジンキナーゼ（ＨＳＶ－ｔｋ）およびガンシクロビル、アシクロビルまたはＦＩＡＵ；オキシドレダクターゼおよびシクロヘキシミド；シトシンデアミナーゼおよび５－フルオロシトシン；チミジンキナーゼチミジル酸キナーゼ（Ｔｄｋ：：Ｔｍｋ）およびＡＺＴ；ならびにデオキシシチジンキナーゼおよびシトシンアラビノシドがある。大腸菌のプリンヌクレオシドホスホリラーゼ（プロドラッグの６－メチルプリンデオキシリボシドを毒性プリンの６－メチルプリンに変換するいわゆる自殺遺伝子）が利用される場合がある。他の自殺遺伝子には、例としてであるが、ＣＤ２０、ＣＤ５２、誘導性カスパーゼ９、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（ＰＮＰ）、シトクロームｐ４５０酵素（ＣＹＰ）、カルボキシペプチダーゼ（ＣＰ）、カルボキシルエステラーゼ（ＣＥ）、ニトロレダクターゼ（ＮＴＲ）、グアニンリボシルトランスフェラーゼ（ＸＧＲＴＰ）、グリコシダーゼ酵素、メチオニン－α，γ－リアーゼ（ＭＥＴ）、およびチミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）が含まれる。

【0210】

特定の実施形態において、ＣＤ７０標的化ＣＡＲをコードするベクター、すなわち、本明細書中に包含される、ＮＫ細胞におけるベクターはどれも、１つまたは複数の自殺遺伝子を含む。自殺遺伝子は、ＣＤ７０標的化ＣＡＲと同じベクターに存在していてもよく、または存在していなくてもよい。自殺遺伝子が、ＣＤ７０標的化ＣＡＲと同じベクターに存在する場合、自殺遺伝子と、ＣＡＲとは、例えば、ＩＲＥＳエレメントまたは２Ａエレメントによって隔てられることがある。

【0211】

ＩＶ．医薬組成物
本開示の医薬組成物は、抗ＣＤ７０ ＣＡＲを発現する細胞の効果的な量を医薬的に許容され得るキャリアに溶解されて、または分散されて含む。表現「医薬（用の）、または薬理学的に許容され得る」は、動物（例えば、ヒトなど）に適切なように投与されたとき、有害反応、アレルギー反応または他の不都合な反応を生じさせない分子実体および組成物を示す。抗ＣＤ７０ ＣＡＲを発現する細胞を含む医薬組成物の調製は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００５；これは参照によって本明細書中に組み込まれる）によって例示されるように、本開示に照らして当業者には知られているであろう。そのうえ、動物（例えば、ヒト）への投与のためには、調製物は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓによって要求されるような無菌性基準、発熱性基準、一般的安全性基準および純度基準を満たさなければならないことが理解されるであろう。

【0212】

本明細書中で使用される場合、「医薬的に許容され得るキャリア」には、当業者には知られているであろうようなありとあらゆる溶媒、分散媒体、被覆剤、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素、そのような種類の物質、およびそれらの組み合わせが含まれる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年、１２８９頁～１３２９頁）を参照のこと；これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。どのようなキャリアであれ従来のキャリアが有効成分と配合禁忌である場合を除いて、医薬組成物におけるその使用が意図される。

【0213】

医薬組成物は、固体形態、液体形態またはエアロゾル形態で投与されることになるかどうかに依存して、また、注射のような投与経路のために無菌である必要があるかどうかに依存して、異なるタイプのキャリアを含む場合がある。現時点で開示された組成物は、当業者には知られているであろうように静脈内に、皮内に、経皮的に、クモ膜下腔内に、動脈内に、腹腔内に、鼻腔内に、膣内に、直腸内に、局所的に、筋肉内に、皮下に、粘膜に、経口的に、局所的に、局在的に、吸入（例えば、エアロゾル吸入）、注射、注入、持続注入、標的細胞を直接に浸ける限局性灌流、カテーテルを介して、洗浄（ｌａｖａｇｅ）を介して、クリームにおいて、脂質組成物（例えば、リポソーム）において、または他の方法によって、あるいはどのような組み合わせであれ前述の組み合わせによって施すことができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年）を参照のこと；これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。

【0214】

抗ＣＤ７０ ＣＡＲを発現する細胞は、遊離塩基形態、中性形態または塩形態で組成物に配合される場合がある。医薬的に許容され得る塩には、酸付加塩、例えば、タンパク質性組成物の遊離型アミノ基により形成される酸付加塩、あるいは、無機酸（例えば、塩酸またはリン酸など）、または、酢酸、シュウ酸、酒石酸もしくはマンデル酸のような有機酸により形成される酸付加塩が含まれる。遊離型カルボキシル基により形成される塩はまた、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウムまたは水酸化第二鉄など）、あるいは、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジンまたはプロカインのような有機塩基に由来することができる。配合されると、溶液が、投薬配合物と適合する様式で、かつ、治療効果的であるような量で投与されるであろう。配合物は、様々な投薬形態物で、例えば、非経口投与のために配合される投薬形態物（例えば、注射可能な溶液、または肺送達用エアロゾルなど）、または消化管投与のために配合される投薬形態物（例えば、薬物放出カプセルなど）などで容易に投与される。

【0215】

さらに、本開示に従って、投与のために好適である本開示の組成物は、不活性な希釈剤を伴って、または伴うことなく、医薬的に許容され得るキャリアにおいて提供される。キャリアは同化可能でなければならず、液体キャリア、半固体キャリア（すなわち、ペースト）、または固体キャリアを包含する。どのようなものであれ従来の媒体、薬剤、希釈剤またはキャリアが、レシピエントに対して、または、それらにおいて含有される組成物の治療有効性に対して有害である場合を除いて、本発明の方法を実施する際における使用のための投与可能な組成物におけるその使用が適切である。キャリアまたは希釈剤の例には、脂肪、油、水、生理食塩水溶液、脂質、リポソーム、樹脂、結合剤および増量剤など、またはそれらの組み合わせが含まれる。組成物はまた、１つまたは複数の成分の酸化を遅らせるための様々な酸化防止剤を含む場合がある。加えて、微生物の作用の防止を、保存剤によって、例えば、パラベン類（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン）、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールまたはそれらの組み合わせ（これらに限定されない）を含めて、様々な抗菌剤および抗真菌剤などによってもたらすことができる。

【0216】

本開示に従って、組成物は、どのような様式であれ好都合かつ実用的な様式で、すなわち、溶解、懸濁、乳化、混合、カプセル化および吸収などによってキャリアと組み合わされる。そのような手順は当業者にとっては日常的である。

【0217】

本開示の具体的な実施形態において、組成物は半固体キャリアまたは固体キャリアと組み合わされ、あるいは完全に混合される。混合を、どのような様式であれ便利な様式で、例えば、粉砕などで行うことができる。安定化剤もまた、組成物を治療活性の喪失から保護するために、すなわち、胃における変性から保護するために、混合プロセスにおいて加えることができる。組成物における使用のための安定剤の例には、緩衝剤、アミノ酸（例えば、グリシンおよびリシンなど）、炭水化物（例えば、デキストロース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、ラクトース、スクロース、マルトース、ソルビトール、マンニトールなど）が含まれる。

【0218】

さらなる実施形態において、本開示は、抗ＣＤ７０ ＣＡＲを発現する細胞と、必要に場合には水性溶媒とを含む医薬用の脂質ビヒクル組成物の使用に関係する場合がある。本明細書中で使用される場合、用語「脂質」は、水に特徴的に不溶性であり、かつ、有機溶媒により抽出可能である広範囲の様々な物質のどれも含むように定義されるであろう。この幅広いクラスの様々な化合物が当業者には広く知られており、用語「脂質」が本明細書中で使用される場合、脂質は、どのような構造であれ特定の構造に限定されない。例には、様々な長鎖脂肪族炭化水素およびそれらの誘導体を含有する様々な化合物が含まれる。脂質は、天然に存在するもの、または合成されたもの（すなわち、人によって設計または製造されたもの）である場合がある。しかしながら、脂質は通常、生物学的物質である。様々な生物学的脂質がこの技術分野では広く知られており、これらには、例えば、中性脂肪、リン脂質、ホスホグリセリド、ステロイド、テルペン、リゾ脂質、スフィンゴ糖脂質、糖脂質、スルファチド、エーテル結合脂肪酸およびエステル結合脂肪酸を伴う脂質、および重合性脂質、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。当然のことながら、脂質として当業者によって理解される本明細書中に具体的に記載される化合物とは異なる化合物もまた、本発明の組成物および方法によって包含される。

【0219】

当業者は、組成物を脂質ビヒクルに分散させるために用いることができる様々な技術の範囲に精通しているであろう。例えば、抗ＣＤ７０ ＣＡＲを発現する細胞は、脂質を含有する溶液に分散される場合があり、脂質とともに溶解される場合があり、脂質とともに乳化される場合があり、脂質と混合される場合があり、脂質と組み合わされる場合があり、脂質に共有結合される場合があり、脂質における懸濁物として含有される場合があり、ミセルもしくはリポソームとともに含有される場合があり、またはミセルもしくはリポソームと複合体化される場合があり、あるいは、そうでない場合には、どのような手段であれ当業者には知られている手段によって脂質または脂質構造体と会合させられる場合がある。分散により、リポソームの形成がもたらされる場合があり、またはもたらされない場合がある。

【0220】

動物患者に投与される本開示の組成物の実際の投薬量を、様々な物理的要因および生理学的要因によって、例えば、体重、状態の重篤度、処置されている疾患のタイプ、以前の治療的介入または同時の治療的介入、患者の特発性疾患などによって、また、投与経路に基づいて決定することができる。投薬量および投与経路に依存して、好ましい投薬量および／または効果的量の投与回数が、対象の応答に応じて変化する場合がある。投与責任者はどのような場合でも、組成物における有効成分（１つまたは複数）の濃度および適切な服用（１回または複数回）を個体対象のために決定するであろう。

【0221】

ある特定の実施形態において、医薬組成物は、例えば、少なくとも約０．１％の活性な化合物を含む場合がある。他の実施形態において、活性な化合物は、例えば、単位物の重量の約２％～約７５％の間、または約２５％～約６０％の間、およびどのような範囲であれそれらにおいて導き出せる範囲を構成する場合がある。当然のこととして、それぞれの治療的に有用な組成物における活性な化合物（１つまたは複数）の量が、好適な投薬量が当該化合物のどのような単位用量物であれ所与の単位用量物において得られるであろうような方法で調製される場合がある。様々な要因、例えば、溶解性、生物学的利用能、生物学的半減期、投与経路、製造物の貯蔵寿命など、同様にまた、他の薬理学的検討事項が、そのような医薬用配合物を調製する技術分野の当業者によって意図されるであろうし、また、そのようなものとして、様々な投薬量および治療計画が望ましい場合がある。

【0222】

他の限定されない例において、用量はまた、投与あたり、約１マイクログラム／ｋｇ／体重、約５マイクログラム／ｋｇ／体重、約１０マイクログラム／ｋｇ／体重、約５０マイクログラム／ｋｇ／体重、約１００マイクログラム／ｋｇ／体重、約２００マイクログラム／ｋｇ／体重、約３５０マイクログラム／ｋｇ／体重、約５００マイクログラム／ｋｇ／体重、約１ミリグラム／ｋｇ／体重、約５ミリグラム／ｋｇ／体重、約１０ミリグラム／ｋｇ／体重、約５０ミリグラム／ｋｇ／体重、約１００ミリグラム／ｋｇ／体重、約２００ミリグラム／ｋｇ／体重、約３５０ミリグラム／ｋｇ／体重、約５００ミリグラム／ｋｇ／体重から、約１０００ｍｇ／ｋｇ／体重またはそれ以上まで、およびどのような範囲であれそれらにおいて導き出せる範囲を含む場合がある。本明細書中に列挙される数字から得られる導き出せる範囲の限定されない例において、約５ｍｇ／ｋｇ／体重～約１００ｍｇ／ｋｇ／体重、約５マイクログラム／ｋｇ／体重～約５００ミリグラム／ｋｇ／体重などの範囲を、上記数字に基づいて投与することができる。

【0223】

Ａ．消化管用の組成物および配合物
本開示の特定の実施形態において、抗ＣＤ７０ ＣＡＲを発現する細胞は、消化管経路を介して投与されるように配合される。消化管経路には、組成物が消化管と直接に接触しているすべての可能な投与経路が含まれる。具体的には、本明細書中に開示される医薬組成物は、経口投与、口腔投与、直腸投与または舌下投与により投与される場合がある。そのようなものとして、これらの組成物は、不活性な希釈剤とともに、または同化可能な食用キャリアとともに配合される場合があり、あるいは硬質ゼラチンカプセルまたは軟質ゼラチンカプセルに封入される場合があり、あるいは錠剤に圧縮される場合があり、あるいは食事の食物とともに直接に取り込まれる場合がある。

【0224】

ある特定の実施形態において、活性な化合物は賦形剤とともに取り込まれ、摂取可能な錠剤、口腔テーブル剤（ｂｕｃｃａｌ ｔａｂｌｅｓ）、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁物、シロップ剤およびウエハ剤などの形態で使用される場合がある（Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ他、１９９７；Ｈｗａｎｇ他、１９９８；米国特許第５，６４１，５１５号、同第５，５８０，５７９号および同第５，７９２，４５１号（これらのそれぞれが特に、その全体において参照によって本明細書中に組み込まれる））。錠剤、トローチ剤、ピル剤およびカプセル剤などはまた、下記のものを含有する場合がある：結合剤（例えば、トラガカントガム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンまたはそれらの組み合わせなど）、賦形剤（例えば、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロース、炭酸マグネシウムまたはそれらの組み合わせなど）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸またはそれらの組み合わせなど）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムなど）、甘味剤（例えば、スクロース、ラクトース、サッカリンまたはそれらの組み合わせなど）、矯味矯臭剤（例えば、ペパーミント、冬緑油、サクランボ香味料、オレンジ香味料など）など。投薬単位形態物がカプセル剤であるとき、カプセル剤は、上記タイプの材料に加えて、液体キャリアを含有する場合がある。様々な他の材料が、被覆剤として、または他の場合には投与単位物の物理的形態を変更するために存在する場合がある。例えば、錠剤、ピル剤またはカプセル剤が、シェラック、砂糖または両者により被覆される場合がある。投薬形態物がカプセル剤であるとき、カプセル剤は、上記タイプの材料に加えて、様々なキャリア（例えば、液体キャリアなど）を含有する場合がある。ゼラチンカプセル剤、錠剤またはピル剤が腸溶性被覆される場合がある。腸溶性被覆により、ｐＨが酸性である胃または上部腸における組成物の変性が防止される。例えば、米国特許第５，６２９，００１号を参照のこと。小腸に達したとき、小腸における塩基性ｐＨは被覆を溶解させ、組成物が放出され、特殊化された細胞（例えば、上皮腸細胞およびパイエル板Ｍ細胞）によって吸収されることを可能にする。エリキシル剤のシロップ剤は、活性な化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、ならびに香味矯臭剤（例えば、サクランボ香料またはオレンジ香料など）を含有する場合がある。当然のことながら、どのような投薬単位形態物であれその調製において使用される材料はどれも、薬学的に純粋でなければならず、かつ、用いられる量において実質的に非毒性でなければならない。加えて、活性な化合物は、徐放性の調製物および配合物に組み込まれる場合がある。

【0225】

経口投与のために、本開示の組成物は代替では、口内洗浄剤、歯磨き剤、口腔錠剤、経口噴霧剤または舌下用経口投与配合物の形態において１つまたは複数の賦形剤とともに組み込まれる場合がある。例えば、必要量での有効成分を適切な溶媒（例えば、ホウ酸ナトリウム溶液（ドーベル液）など）において組み込む口腔洗浄剤が調製される場合がある。代替において、有効成分は、経口用溶液（例えば、ホウ酸ナトリウム、グリセリンおよび重炭酸カリウムを含有する経口用溶液など）に組み込まれる場合があり、または歯磨き剤に分散される場合があり、または、水、結合剤、研磨剤、矯味矯臭剤、発泡剤および湿潤剤を含む場合がある組成物に治療効果的な量で加えられる場合がある。代替において、組成物は、舌下に置かれることがある、またはそうでない場合には口内で崩壊することがある錠剤形態または溶液形態にされる場合がある。

【0226】

他の様式の消化管投与のために好適であるさらなる配合物には、坐剤が含まれる。坐剤は、直腸内への挿入のための、通常の場合には薬物が添加された様々な重量および形状の固体投薬形態物である。挿入後、坐剤は軟化し、溶融し、または腔液に溶解する。一般には、坐剤のために、従来のキャリアには、例えば、ポリアルキレングリコール、トリグリセリドまたはそれらの組み合わせが含まれる場合がある。ある特定の実施形態において、坐剤が、例えば、有効成分を約０．５％～約１０％の範囲で、好ましくは約１％～約２％の範囲で含有する混合物から形成される場合がある。

【0227】

Ｂ．非経口用の組成物および配合物
さらなる実施形態において、組成物が非経口経路を介して投与される場合がある。本明細書中で使用される場合、用語「非経口」には、消化管を迂回する経路が含まれる。具体的には、本明細書中に開示される医薬組成物は、例えば、しかし、限定されないが、静脈内に、皮内に、筋肉内に、動脈内に、クモ膜下腔内に、皮下に、または腹腔内に投与される場合がある。米国特許第６，６１３，３０８号、同第５，４６６，４６８号、同第５，５４３，１５８号、同第５，６４１，５１５号および同第５，３９９，３６３号（これらのそれぞれが特に、その全体において参照によって本明細書中に組み込まれる）。

【0228】

遊離型塩基または薬理学的に許容され得る塩としての活性な化合物の溶液が、界面活性剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなど）と好適に混合される水において調製される場合がある。分散物もまた、グリセロール、液状ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物において、また、油において調製される場合がある。貯蔵および使用の通常の条件のもとで、これらの調製物は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含有する。注射剤使用のために好適である医薬用形態物には、無菌の水性溶液または水性分散物、および無菌の注射可能な溶液または分散物の即時調製のための無菌粉末が含まれる（米国特許第５，４６６，４６８号、これは特に、その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）。すべての場合において、形態物は無菌でなければならず、かつ、容易な注射性が存在する程度に流動性でなければならない。形態物は製造および貯蔵の条件のもとで安定でなければならず、かつ、微生物（例えば、細菌および真菌など）の混入作用に逆らって保たれなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（すなわち、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコールなど）、それらの好適な混合物、ならびに／あるいは植物油を含有する溶媒または分散媒体であることが可能である。適切な流動性が、例えば、被覆剤（例えば、レシチンなど）の使用によって、分散物の場合には要求される粒子サイズの維持によって、また、界面活性剤の使用によって維持される場合がある。微生物の作用を防止することが、様々な抗菌剤および抗真菌剤によって、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸およびチメロサールなどによってもたらされることが可能である。多くの場合において、等張剤（例えば、糖または塩化ナトリウムなど）を含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期にわたる吸収が、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を組成物において使用することによってもたらされることが可能である。

【0229】

水性溶液での非経口投与のために、例えば、溶液は、必要であるならば、好適に緩衝化されなければならず、液体希釈剤が最初に、十分な生理食塩水またはグルコースにより等張性にされなければならない。これらの特定の水性溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与および腹腔内投与のためにとりわけ適している。これに関連して、用いることができる様々な無菌の水性媒体が、本開示に照らして当業者には知られているであろう。例えば、１つの投薬物が等張性ＮａＣｌ溶液に溶解され、皮下注入液に加えられる場合があり、または提案された注入部位において注射される場合があり、どちらもあり得る（例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１５版、１０３５頁～１０３８頁および１５７０頁～１５８０頁を参照のこと）。投薬量における何らかの変動が、処置されている対象の状態に依存して必然的に生じるであろう。投与責任者はいずれにせよ、個体対象のための適切な用量を決定するであろう。そのうえ、ヒトへの投与のためには、調製物は、ＦＤＡ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓの基準によって要求されるような無菌性基準、発熱性基準、一般的安全性基準および純度基準を満たさなければならない。

【0230】

無菌の注射可能な溶液が、必要量での活性な化合物を要求されるような上記で列挙される様々な他の成分とともに適切な溶媒に組み込み、その後、ろ過滅菌を行うことによって調製される。一般に、分散物が、様々な滅菌された有効成分を、基礎となる分散媒体と、上記で列挙される成分に由来する要求された他の成分とを含有する無菌ビヒクルに組み込むことによって調製される。無菌の注射可能な溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法が、有効成分と、それに加えて、どのような成分であれ追加の所望の成分との粉末を、それらの前もって無菌ろ過された溶液からもたらす真空乾燥技術および凍結乾燥技術である。粉末化された組成物が、安定化剤を伴って、または伴うことなく、液体キャリア（例えば、水または生理食塩水溶液など）と組み合わされる。

【0231】

Ｃ．その他の医薬用の組成物および配合物
本発明の他の特定の実施形態において、抗ＣＤ７０ ＣＡＲを発現する活性な化合物細胞は、様々な多岐にわたる経路を介する投与のために、例えば、外用投与（すなわち、経皮投与）、粘膜投与（鼻腔内投与、膣投与など）および／または吸入のために配合される場合がある。

【0232】

外用投与のための医薬組成物は、薬用塗布物（例えば、軟膏、ペースト、クリームまたは粉末剤など）のために配合される活性な化合物を含む場合がある。軟膏は、吸着、乳化および水溶性に基づく外用適用用のすべての油性組成物を含み、一方で、クリームおよびローションは、乳化基剤のみを含むそのような組成物である。外用投与された薬剤薬物は、皮膚を通した有効成分の吸着を容易にするための浸透増強剤を含有する場合がある。好適な浸透増強剤には、グリセリン、アルコール、アルキルメチルスルホキシド、ピロリドン類およびルアロカプラム（ｌｕａｒｏｃａｐｒａｍ）が含まれる。外用適用用の組成物のための可能な基剤には、ポリエチレングリコール、ラノリン、コールドクリームおよびワセリン、同様にまた、どのような軟膏基剤であれ、他の好適な吸収軟膏基剤、乳化軟膏基剤または水溶性軟膏基剤が含まれる。外用調製物はまた、有効成分を保ち、かつ、均質な混合物を提供するために、必要に応じて、乳化剤、ゲル化剤および抗菌性防腐剤を含む場合がある。本発明の経皮投与はまた、「パッチ」の使用を含む場合がある。例えば、パッチは、１つまたは複数の活性な物質を所定の速度で、かつ、連続した様式で、一定の期間にわたって供給する場合がある。

【0233】

ある特定の実施形態において、医薬組成物は、点眼剤、鼻腔内スプレー剤、吸入および／または他のエアロゾル送達ビヒクルによって送達される場合がある。鼻腔エアロゾルスプレー剤を介して組成物を肺に直接送達するための方法が、例えば、米国特許第５，７５６，３５３号および同第５，８０４，２１２号に記載されている（これらのそれぞれがその全体において参照によって本明細書中に特に組み込まれる）。同様に、薬物の送達で、鼻腔内微小粒子樹脂を使用する送達（Ｔａｋｅｎａｇａ他、１９９８）、およびリゾホスファチジルグリセロール化合物を使用する送達（米国特許第５，７２５，８７１号、その全体が参照によって本明細書中に特に組み込まれる）もまた、製薬技術分野において広く知られている。同様に、ポリテトラフルオロエチレン支持体マトリックスの形態での経粘膜薬物送達が米国特許第５，７８０，０４５号に記載される（これは特にその全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）。

【0234】

エアロゾルという用語は、液化されたガス噴射剤または加圧されたガス噴射剤に分散される微細に分割された固体粒子または液体粒子のコロイド系を示す。吸入のための本発明の典型的なエアロゾルは、液体噴射剤における、または液体噴射剤および好適な溶剤の混合物における有効成分の懸濁物からなるであろう。好適な噴射剤には、炭化水素および炭化水素エーテルが含まれる。好適な容器は、噴射剤の圧力要求に従って変化するであろう。エアロゾルの投与は、対象の年齢、体重、ならびに症状の重篤度および応答に従って変化するであろう。

【0235】

Ｖ．併用療法
ある特定の実施形態において、本実施形態の組成物および方法は、抗ＣＤ７０ ＣＡＲを発現する細胞を含む組成物に対して付加的であるガン治療を伴う。さらなる治療は、放射線療法、手術（例えば、乳腺腫瘤摘出術および乳房切除術）、化学療法、遺伝子療法、ＤＮＡ療法、ウイルス療法、ＲＮＡ療法、免疫療法、骨髄移植、ナノ療法、モノクローナル抗体療法、ホルモン療法、または前述の組み合わせである場合がある。さらなる治療はアジュバント療法またはネオアジュバント療法の形態である場合がある。

【0236】

いくつかの実施形態において、さらなる治療は小分子酵素阻害剤（１つまたは複数）または転移抑制剤（１つまたは複数）の投与である。いくつかの実施形態において、さらなる治療は、副作用制限剤（例えば、処置の副作用の発生および／または重篤度を軽減するために意図される薬剤（例えば、制吐剤など）など）の投与である。いくつかの実施形態において、さらなる治療は放射線療法である。いくつかの実施形態において、さらなる治療は手術である。いくつかの実施形態において、さらなる治療は放射線療法と手術との組み合わせである。いくつかの実施形態において、さらなる治療はガンマ線照射である。いくつかの実施形態において、さらなる治療は、ＰＢＫ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的とする療法、ＨＳＰ９０阻害剤、チューブリン阻害剤、アポトーシス阻害剤、および／または化学予防剤（１つまたは複数）である。さらなる治療は、この技術分野において知られている化学療法剤の１つまたは複数である場合がある。

【0237】

（本開示の細胞療法に加えての）免疫細胞療法が、さらなるガン治療（例えば、免疫チェックポイント療法など）の前に、その期間中に、その後で、またはそれに対して様々な組み合わせで施される場合がある。これらの施すことが、同時から、数分にまで、数日にまで、数週間にまで及ぶ間隔である場合がある。免疫細胞療法が本開示の組成物（１つまたは複数）とは別個に患者に与えられる実施形態においては、意味のある期間がそれぞれの送達時との間で終了せず、その結果、２つの化合物が依然として、好都合な併用効果を患者に及ぼすことができるであろうようになることが一般に保証されるであろう。そのような場合、患者には免疫療法および開示された組成物が互いに約１２時間～２４時間または７２時間の範囲内で、より具体的には互いに約６時間～１２時間の範囲内で与えられ得ることが意図される。いくつかの状況では、処置のための期間を著しく延長することが望ましい場合があり、この場合、数日（２、３、４、５、６または７）から数週間（１、２、３、４、５、６、７または８）までがそれぞれの投与の間で経過する。

【0238】

本実施形態の化合物または細胞療法をどのようなものであれ患者に施すことは、もし存在するならば作用因の毒性を考慮して、そのような化合物の投与のための一般的プロトコルに従うであろう。したがって、いくつかの実施形態において、併用療法に起因し得る毒性をモニターする工程が存在する。

【0239】

用語「ガン」は、本明細書中で使用される場合、固形腫瘍、転移性ガン、または非転移性ガンを記述するために使用される場合がある。ある特定の実施形態において、ガンは、膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、十二指腸、小腸、大腸、結腸、直腸、肛門、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、鼻咽頭、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、胃、精巣、舌または子宮に生じる場合がある。いくつかの実施形態において、ガンは再発性ガンである。いくつかの実施形態において、ガンはステージＩのガンである。いくつかの実施形態において、ガンはステージＩＩのガンである。いくつかの実施形態において、ガンはステージＩＩＩのガンである。いくつかの実施形態において、ガンはステージＩＶのガンである。

【0240】

ガンは具体的には下記の組織学的タイプのものである場合があり、だが、ガンはそれらに限定されない：新生物、悪性；ガン腫；ガン腫、未分化型；巨細胞ガンおよび紡錘細胞ガン；小細胞ガン；乳頭ガン；扁平上皮ガン；リンパ上皮性ガン；基底細胞ガン；毛母ガン（ｐｉｌｏｍａｔｒｉｘ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；移行上皮ガン；乳頭状移行上皮ガン；腺ガン；ガストリノーマ、悪性；胆管ガン；肝細胞ガン；肝細胞ガンと胆管ガンとの混合型；小柱状腺ガン；腺様嚢胞ガン；腺腫性ポリープにおける腺ガン；腺ガン、家族性大腸ポリポーシス；固形ガン；カルチノイド腫瘍、悪性；鰓肺胞（ｂｒａｎｃｈｉｏｌｏ－ａｌｖｅｏｌａｒ）腺ガン；乳頭状腺ガン；嫌色素性ガン；好酸性（ａｃｉｄｏｐｈｉｌ）ガン；好酸性（ｏｘｙｐｈｉｌｉｃ）腺ガン；好塩基性ガン；明細胞腺ガン；顆粒細胞ガン；濾胞腺ガン；乳頭状濾胞腺ガン；非被包性硬化性ガン；副腎皮質ガン；類内膜ガン（ｅｎｄｏｍｅｔｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）；皮膚付属器ガン；アポクリン腺ガン；皮脂腺ガン；耳垢腺ガン；粘表皮ガン；嚢胞腺ガン；乳頭状嚢胞腺ガン；乳頭状漿液性嚢胞腺ガン；粘液性嚢胞腺ガン；粘液性腺ガン；印環細胞ガン；浸潤性乳管ガン；髄様ガン；小葉ガン；炎症性ガン；パジェット病、乳房；腺房細胞ガン；腺扁平上皮ガン；扁平上皮化生を伴う腺ガン；胸腺腫、悪性；卵巣間質腫瘍、悪性；莢膜細胞腫、悪性；顆粒膜細胞腫、悪性；アンドロブラストーマ、悪性；セルトリ細胞ガン；ライディッヒ細胞腫、悪性；脂質細胞腫瘍、悪性；パラガングリオーマ、悪性；乳房外パラガングリオーマ、悪性；クロム親和性細胞腫；グロムス血管肉腫；悪性メラノーマ；無色素性メラノーマ；表在拡大型メラノーマ；巨大色素性母斑における悪性メラノーマ；類上皮細胞メラノーマ；青色母斑、悪性；肉腫；線維肉腫；線維性組織球腫、悪性；粘液肉腫；脂肪肉腫；平滑筋肉腫；横紋筋肉腫；胎児性横紋筋肉腫；胞巣状横紋筋肉腫；間質肉腫；混合腫瘍、悪性；ミュラー管混合腫瘍；腎芽細胞腫；肝芽腫；ガン肉腫；間葉腫、悪性；ブレンナー腫瘍、悪性；葉状腫瘍、悪性；滑膜肉腫；中皮腫、悪性；未分化胚細胞腫；胎児性ガン；奇形腫、悪性；卵巣甲状腺腫、悪性；絨毛ガン；中腎腫、悪性；血管肉腫；血管内皮腫、悪性；カポジ肉腫；血管周囲細胞腫、悪性；リンパ管肉腫；骨肉腫；傍骨性骨肉腫；軟骨肉腫；軟骨芽細胞腫、悪性；間葉性軟骨肉腫；骨の巨細胞腫；ユーイング肉腫；歯原性腫瘍、悪性；エナメル上皮歯牙肉腫；エナメル上皮腫、悪性；エナメル上皮線維肉腫；松果体腫、悪性；脊索腫；神経膠腫、悪性；上衣細胞腫；星状膠細胞腫；原形質性星状膠細胞腫；原線維性星状膠細胞腫；星状膠芽細胞腫；神経膠芽細胞腫；乏突起膠腫；乏突起膠芽細胞腫；未分化神経外胚葉性；小脳肉腫；神経節芽細胞腫；神経芽細胞腫；網膜芽細胞腫；嗅神経原性腫瘍；髄膜腫、悪性；神経線維肉腫；神経鞘腫、悪性；顆粒細胞腫瘍、悪性；悪性リンパ腫；ホジキン病；ホジキン；側肉芽腫；悪性リンパ腫、小リンパ球性；悪性リンパ腫、大細胞型、びまん性；悪性リンパ腫、濾胞性；菌状息肉腫；他の指定された非ホジキンリンパ腫；悪性組織球腫；多発性骨髄腫；肥満細胞肉腫；免疫増殖性小腸疾患；白血病；リンパ性白血病；形質細胞性白血病；赤白血病；リンパ肉腫細胞白血病；骨髄性白血病：好塩基球性白血病；好酸球性白血病；単球性白血病；肥満細胞白血病；巨核芽球性白血病；骨髄性肉腫；およびヘアリー細胞白血病。

【0241】

Ａ．化学療法
広範囲の様々な化学療法剤が本実施形態に従って使用される場合がある。用語「化学療法」は、ガンを処置するために薬物を使用することを示す。「化学療法剤」が、ガンの処置において投与される化合物または組成物を含意するように使用される。これらの薬剤または薬物は、細胞内におけるそれらの活性様式によって、例えば、それらが細胞周期に影響を与えるかどうか、およびどの段階で影響を与えるかによって分類される。代替において、薬剤が、ＤＮＡを直接に架橋し得るか、ＤＮＡ内へのインターカレーションを引き起こし得るか、または核酸合成に影響を与えることによって染色体異常および有糸分裂異常を誘発し得るかに基づいて特徴づけられる場合がある。

【0242】

化学療法剤の例には、下記のものが含まれる：アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミドなど；アルキルスルホナート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンなど；アジリジン系化合物、例えば、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）およびウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）など；エチレンイミン系化合物およびメチラメラミン系化合物（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）、例を挙げれば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチイレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン類（とりわけ、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン類（合成類似体のトポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（その合成類似体のアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシンを含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体のＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）類；スポンギスタチン（ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ）；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミドおよびウラシルマスタードなど；ニトロソウレア系化合物、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチンなど；抗生物質、例えば、エンジイン系抗生物質（例えば、カリケアミシン、とりわけ、カリケアミシンガンマｌＩおよびカリケアミシンオメガＩ１）など；ジネミシン、例を挙げれば、ジネミシンＡ；ビスホスホナート系化合物、例えば、クロドロナートなど；エスペラミシン類；同様にまた、ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連した色素タンパク質エンジイン系抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オートラルニシン（ａｕｔｈｒａｒｎｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クモロミシニス（ｃｈｒｏｍｏｍｙｃｉｎｉｓ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ）、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン類（例えば、マイトマイシンＣなど）、ミコフェノール酸、ノガラルニシン（ｎｏｇａｌａｒｎｙｃｉｎ）、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチンおよびゾルビシン；代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）など；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、プテロプテリンおよびトリメトレキサートなど；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリンおよびチオグアニンなど；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビンおよびフロクスウリジンなど；アンドロゲン類、例えば、カルステロン、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタンおよびテストラクトンなど；抗副腎剤（抗ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、ミトタンおよびトリロスタンなど；葉酸補充剤、例えば、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）など；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン；エダトラキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）；エポチロン類；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサミトシン類など；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫポリサッカリド複合体；ラゾキサン；リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（とりわけ、Ｔ－２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジンＡおよびアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；タキソイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；白金配位錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンなど；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロナート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えば、レチノイン酸など；カペシタビン；カルボプラチン、プロカルバジン、プリコマイシン（ｐｌｉｃｏｍｙｃｉｎ）、ゲムシタビエン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｅｎ）、ナベルビン、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランス白金（ｔｒａｎｓｐｌａｔｉｎｕｍ）、ならびに上記のいずれかの医薬的に許容され得る塩、酸または誘導体。

【0243】

Ｂ．放射線療法
ＤＮＡ損傷を引き起こし、広範囲に使用されている他の要因には、γ線、Ｘ線、および／または放射性同位体の腫瘍細胞への誘導送達として一般に知られているものが含まれる。他の形態のＤＮＡ損傷要因もまた意図される：例えば、マイクロ波、陽子線照射（米国特許第５，７６０，３９５号および同第４，８７０，２８７号）、およびＵＶ照射など。おそらくは、これらの要素のすべてが、ＤＮＡに対する、ＤＮＡの前駆体に対する、ＤＮＡの複製および修復に対する、ならびに染色体の組み立ておよび維持に対する広範囲の損傷に影響を及ぼすと考えられる。Ｘ線についての適用量範囲が、長期間（３週間～４週間）にわたっての５０レントゲン～２００レントゲンの１日線量から、２０００レントゲン～６０００レントゲンの単回線量にまで及ぶ。放射性同位体についての適用量範囲は広範囲にわたって変化し、放射性同位体の半減期、放射される放射線の強度およびタイプ、ならびに新生物細胞による取り込みに依存する。

【0244】

Ｃ．免疫療法
当業者は、（開示された細胞療法の範囲外である）さらなる免疫療法が本実施形態の方法との組み合わせで、または本実施形態の方法との併用で使用され得ることを理解するであろう。ガン処置との関連において、免疫療法剤は一般に、ガン細胞を標的とし、破壊するための免疫エフェクター細胞および免疫エフェクター分子の使用に依拠する。リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））がそのような一例である。免疫エフェクターは、例えば、腫瘍細胞の表面における何らかのマーカーについて特異的な抗体である場合がある。抗体は単独で、治療のエフェクターとして役立つ場合がある。あるいは、抗体は、実際に細胞殺傷に影響を及ぼすように他の細胞を動員する場合がある。抗体はまた、薬物または毒素（化学療法剤、放射性核種、リシンＡ鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など）にコンジュゲート化され、標的化剤として役立つ場合がある。代替において、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的のどちらでも相互作用する表面分子を保持するリンパ球である場合がある。様々なエフェクター細胞には、ＴＧＦ－ベータＲ２のノックダウンまたはノックアウトを有するものとは異なる細胞傷害性Ｔ細胞およびＮＫ細胞が含まれる。

【0245】

抗体－薬物コンジュゲートが、ガン治療剤の開発に対する画期的な取り組みとして現れている。抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）は、細胞殺傷薬物に共有結合により連結されるモノクローナル抗体（ＭＡｂ）を含む。この取り組みでは、ＭＡｂの、その抗原標的に対する高い特異性が、非常に強力な細胞毒性薬物と組み合わされ、これにより、高まったレベルの抗原を有する腫瘍細胞にペイロード（薬物）を送達する「武装」ＭＡｂがもたらされる。薬物の標的化された送達はまた、正常な組織におけるその曝露を最小限にし、これにより、毒性の低下および治療指数の改善をもたらしている。ＦＤＡによる２つのＡＤＣ薬物の承認により、すなわち、２０１１年におけるＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標）（ブレンツキシマブベドチン）および２０１３年におけるＫＡＤＣＹＬＡ（登録商標）（トラスツズマブエムタンシンまたはＴ－ＤＭ１）の承認により、この取り組みが有効であることが証明された。現在では３０を超えるＡＤＣ薬物候補が、ガン処置のための臨床試験の様々な段階にある（Ｌｅａｌ他、２０１４）。抗体工学およびリンカー－ペイロード最適化がますます成熟しつつあるので、新しいＡＤＣの発見および開発は、この取り組みに対して好適である新しい標的の特定および検証、ならびに標的化用ＭＡｂの作製にますます依存している。ＡＤＣ標的のための２つの判断基準が、腫瘍細胞におけるアップレギュレーションされた／高い発現レベルと、影響を受けない内在化とである。

【0246】

免疫療法の１つの局面において、腫瘍細胞は、標的化されやすい何らかのマーカー、すなわち、他の細胞の大部分には存在しない何らかのマーカーを有しなければならない。多くの腫瘍マーカーが存在しており、これらのどれもが、本実施形態との関連において標的化のために好適であり得る。一般的な腫瘍マーカーには、ＣＤ２０、ガン胎児性抗原、チロシナーゼ（ｐ９７）、ｇｐ６８、ＴＡＧ－７２、ＨＭＦＧ、シアリルルイス抗原、ＭｕｃＡ、ＭｕｃＢ、ＰＬＡＰ、ラミニン受容体、ｅｒｂ Ｂ、およびｐ１５５が含まれる。免疫療法の１つの代替となる局面が、抗ガン作用を免疫刺激作用と組み合わせることである。免疫刺激分子もまた存在しており、これらには、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－１２、ＧＭ－ＣＳＦ、ガンマ－ＩＦＮなど）、ケモカイン（例えば、ＭＩＰ－１、ＭＣＰ－１、ＩＬ－８など）、および増殖因子（例えば、ＦＬＴ３リガンドなど）が含まれる。

【0247】

現時点で検討中または使用中である免疫療法の例には、免疫アジュバント、例えば、ウシ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、ジニトロクロロベンゼンおよび芳香族化合物（米国特許第５，８０１，００５号および同第５，７３９，１６９号；ＨｕｉおよびＨａｓｈｉｍｏｔｏ、１９９８；Ｃｈｒｉｓｔｏｄｏｕｌｉｄｅｓ他、１９９８）；サイトカイン療法、例えば、いずれかの種類のインターフェロン、ＩＬ－１、ＧＭ－ＣＳＦ、およびＴＮＦ（Ｂｕｋｏｗｓｋｉ他、１９９８；Ｄａｖｉｄｓｏｎ他、１９９８；Ｈｅｌｌｓｔｒａｎｄ他、１９９８）；遺伝子療法、例えば、ＴＮＦ、ＩＬ－１、ＩＬ－２およびｐ５３（Ｑｉｎ他、１９９８；Ａｕｓｔｉｎ－ＷａｒｄおよびＶｉｌｌａｓｅｃａ、１９９８；米国特許第５，８３０，８８０号および同第５，８４６，９４５号）；およびモノクローナル抗体、例えば、抗ＣＤ２０、抗ガングリオシドＧＭ２および抗ｐ１８５（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ、２０１２；Ｈａｎｉｂｕｃｈｉ他、１９９８；米国特許第５，８２４，３１１号）がある。１つまたは複数の抗ガン療法が本明細書中に記載される抗体療法とともに用いられ得ることが意図される。

【0248】

いくつかの実施形態において、免疫療法は免疫チェックポイント阻害剤である場合がある。免疫チェックポイントはシグナルを強める（例えば、共刺激分子）か、またはシグナルを弱めるかのどちらもある。免疫チェックポイント遮断によって標的とされ得る抑制性の免疫チェックポイントには、アデノシンＡ２Ａ受容体（Ａ２ＡＲ）、Ｂ７－Ｈ３（これはＣＤ２７６としてもまた知られている）、Ｂ／Ｔリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ）、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４、これはＣＤ１５２としてもまた知られている）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）、キラー細胞免疫グロブリン（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ３）、プログラム死１（ＰＤ－１）、Ｔ細胞の免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン３（ＴＩＭ－３）、ならびにＴ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（ＶＩＳＴＡ）が含まれる。特に、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１軸および／またはＣＴＬＡ－４を標的とする。

【0249】

Ｄ．手術
ガンを有する人のおよそ約６０％が、予防的、診断的または病期分類、治療的および緩和的な手術を含めて、何らかのタイプの手術を受けることになる。治療的手術は、ガン性組織のすべてまたは一部が物理的に除かれ、切除され、かつ／または破壊される摘出を含んでおり、他の治療との併用で、例えば、本実施形態の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法および／または代替療法などとの併用で使用される場合がある。腫瘍摘出は、腫瘍の少なくとも一部を物理的に除くことを示す。腫瘍摘出に加えて、手術による処置には、レーザー手術、凍結手術、電気手術および顕微鏡下手術（モース術）が含まれる。

【0250】

ガン性細胞、組織または腫瘍の一部またはすべてが切除されると、空洞が体内に形成される場合がある。処置が、灌流、直接注入、またはさらなる抗ガン治療による当該区域への局所適用によって達成される場合がある。そのような処置が、例えば、１日毎、２日毎、３日毎、４日毎、５日毎、６日毎もしくは７日毎に、または１週間毎、２週間毎、３週間毎、４週間毎および５週間毎に、または１か月毎、２か月毎、３か月毎、４か月毎、５か月毎、６か月毎、７か月毎、８か月毎、９か月毎、１０か月毎、１１か月毎もしくは１２か月毎に繰り返される場合がある。これらの処置は同様に、様々な適用量のものである場合がある。

【0251】

Ｅ．他の薬剤
他の薬剤が、処置の治療効力を改善するために本実施形態のある特定の局面との組み合わせで使用され得ることが意図される。これらのさらなる薬剤には、細胞表面受容体のアップレギュレーションおよびＧＡＰ結合に影響を与える薬剤、細胞増殖抑制剤および分化剤、細胞接着の阻害剤、アポトーシス誘導剤に対する過剰増殖性細胞の感受性を増大させる薬剤、または他の生物学的薬剤が含まれる。ＧＡＰ結合の数を増加させることによる細胞間シグナル伝達における増大は、近隣の過剰増殖性細胞集団に対する抗過剰増殖効果を増大させるであろう。他の実施形態において、細胞増殖抑制剤または分化剤を、処置の抗過剰増殖効力を改善するために本実施形態のある特定の局面との組み合わせで使用することができる。細胞接着の阻害剤が、本実施形態の効力を改善するために意図される。細胞接着阻害剤の例には、フォーカルアドヒージョンキナーゼ（ＦＡＫ）阻害剤およびロバスタチンがある。アポトーシスに対する過剰増殖性細胞の感受性を増大させる他の薬剤（例えば、抗体ｃ２２５など）が、処置効力を改善するために本実施形態のある特定の局面との組み合わせで使用され得るであろうことがさらに意図される。

【0252】

ＶＩ．ベクター
ＣＤ７０標的化ＣＡＲは、ウイルスベクターによって、または非ウイルスベクターによってであることを含めて、どのようなベクターであれ好適なベクターによって、ＮＫ細胞を含めてレシピエント細胞に送達される場合がある。ウイルスベクターの例には少なくとも、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、またはアデノ随伴ウイルスベクターが含まれる。非ウイルスベクターの例には少なくとも、プラスミド、トランスポゾン、脂質、ナノ粒子、リポソーム、およびそれらの組み合わせなどが含まれる。

【0253】

ＮＫ細胞が、ＣＤ７０標的化ＣＡＲをコードするベクターにより形質導入され、自殺遺伝子および／またはサイトカインおよび／または随意的な治療用遺伝子産物などの別の１つまたは複数の遺伝子の細胞への形質導入もまた必要とされる場合において、ＣＤ７０標的化ＣＡＲ、随意的な自殺遺伝子、随意的なサイトカイン（１つまたは複数）は、同じベクターに、または同じベクターと一緒に含まれてもよく、あるいは含まれなくてもよい。いくつかの場合において、ＣＤ７０標的化ＣＡＲ、自殺遺伝子、および／またはサイトカイン（１つまたは複数）は、同じベクター分子（例えば、同じウイルスベクター分子など）から発現させられる。そのような場合において、ＣＤ７０標的化ＣＡＲ、自殺遺伝子、および／またはサイトカイン（１つまたは複数）の発現は、同じ調節エレメント（１つまたは複数）によって調節される場合があり、または調節されない場合がある。ＣＤ７０標的化ＣＡＲ、自殺遺伝子、および／またはサイトカインが同じベクターに存在するとき、それらは別々のポリペプチドとして発現させられる場合があり、または発現させられない場合がある。それらが別々のポリペプチドとして発現させられる場合、それらは、例えば、２ＡエレメントまたはＩＲＥＳエレメントによってベクターにおいて隔てられることがある（あるいは両方の種類が１回または２回以上、同じベクターで使用されることがある）。

【0254】

当業者は、本開示の抗原受容体の発現のために、ベクターを標準的な組換え技術（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ他（２００１）およびＡｕｓｕｂｅｌ他（１９９６）、これらは両方が参照によって本明細書中に組み込まれる）により構築する能力が十分に備わっているであろう。

【0255】

Ａ．調節エレメント
本開示において有用であるベクターに含まれる発現カセットは特に、タンパク質コード配列に機能的に連結される真核生物転写プロモーター、介在配列を含むスプライスシグナル、および転写終結／ポリアデニル化配列を（５’から３’への方向で）含有する。タンパク質コード遺伝子の転写を真核生物細胞において制御するプロモーターおよびエンハンサーは、多数の遺伝子エレメントから構成される場合がある。細胞機構は、それぞれのエレメントによって伝えられる調節情報を集め、統合し、これにより、異なる遺伝子が転写調節の別個の、多くの場合には複雑なパターンを展開することを可能にすることができる。本開示との関連で使用されるプロモーターには、例えば、構成的プロモーター、誘導性プロモーターおよび組織特異的プロモーターが含まれる。ベクターがガン治療の創出のために利用される場合、プロモーターが低酸素の条件のもとで効果的であることがある。

【0256】

Ｂ．プロモーター／エンハンサー
本明細書中に提供される発現構築物は、抗原受容体および他のシストロン遺伝子産物の発現を行わせるためのプロモーターを含む。プロモーターは一般には、ＲＮＡ合成のための開始部位の位置を定めるために機能する配列を含む。この配列の最もよく知られている例がＴＡＴＡボックスであり、しかし、ＴＡＴＡボックスを欠くいくつかのプロモーター、例えば、哺乳動物のターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ遺伝子のためのプロモーター、およびＳＶ４０の後期遺伝子のためのプロモーターなどでは、開始部位そのものに重なる離散したエレメントが、開始の場所を定めるために役立つ。さらなるプロモーターエレメントにより、転写開始頻度が調節される。典型的には、これらは開始部位の上流側の領域に位置しており、だが、多くのプロモーターが機能的エレメントを開始部位の下流側に同様に含有することが示されている。コード配列をプロモーターの「制御下に」するために、転写リーディングフレームの転写開始部位の５’末端が、選定されたプロモーターの「下流側」（すなわち、３’側）に配置される。「上流側」のプロモーターはＤＮＡの転写を刺激し、コードされたＲＮＡの発現を促進させる。

【0257】

プロモーターエレメント間の間隔はしばしば柔軟性があり、そのため、エレメントが逆になったとき、または互いに移動したとき、プロモーター機能は保持される。例えば、ｔｋプロモーターにおいては、プロモーターエレメント間の間隔を、活性が低下し始める前に、５０ｂｐ離れるまで増大させることができる。プロモーターに依存して、個々のエレメントが、転写を活性化するために協調的または独立的にそのどちらでも機能し得るようである。プロモーターは、核酸配列の転写活性化に関与するシス作用の調節配列を示す「エンハンサー」と併せて使用される場合があり、または使用されない場合がある。

【0258】

プロモーターは、コーディングセグメントおよび／またはエクソンの上流側に位置する５’側の非コード配列を単離することによって得られる場合があるように、核酸配列に天然において付随するものである場合がある。そのようなプロモーターは、「内因性」であるとして示すことができる。同様に、エンハンサーは、核酸配列の下流側または上流側のどちらにでも位置する、核酸配列に天然において付随するものである場合がある。代替において、ある種の利点が、コーディング核酸セグメントを組換えプロモーターまたは異種プロモーター（これは、核酸配列にその天然環境において通常は付随しないプロモーターを示す）の制御下に配置することによって得られるであろう。組換えエンハンサーまたは異種エンハンサーはまた、核酸配列にその天然環境において通常は付随しないエンハンサーを示す。そのようなプロモーターまたはエンハンサーには、他の遺伝子のプロモーターまたはエンハンサー、ならびにどのような他のウイルスまたは原核生物細胞もしくは真核生物細胞からであっても単離されるプロモーターまたはエンハンサー、ならびに「天然に存在し」ないプロモーターまたはエンハンサー、すなわち、異なる転写調節領域の異なるエレメント、および／または発現を変化させる変異を含有するプロモーターまたはエンハンサーが含まれる場合がある。例えば、組換えＤＮＡ構築において最も一般に使用されるプロモーターには、β－ラクタマーゼ（ペニシリナーゼ）、ラクトースおよびトリプトファン（ｔｒｐ）のプロモーター系が含まれる。プロモーターおよびエンハンサーの核酸配列を合成により作製することに加えて、様々な配列が、本明細書中に開示される組成物に関連して、ＰＣＲ（商標）を含めて組換えクローニング技術および／または核酸増幅技術を使用して作製される場合がある。さらに、核を持たないオルガネラ（例えば、ミトコンドリアおよび葉緑体など）の内部において配列の転写および／または発現を導く制御配列が同様に用いられ得ることが意図される。

【0259】

当然のことながら、発現のために選定されるオルガネラ、細胞タイプ、組織、器官または生物におけるＤＮＡセグメントの発現を効果的に導くプロモーターおよび／またはエンハンサーを用いることが重要であろう。分子生物学の分野の当業者は一般に、様々なプロモーター、様々なエンハンサー、および様々な細胞タイプ組み合わせがタンパク質発現のために使用されることを理解している（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ他（１９８９）を参照のこと、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。用いられるプロモーターは、構成的、組織特異的、誘導性、ならびに／あるいは、組換えタンパク質および／または組換えペプチドの大規模産生において好都合であるなど、導入されたＤＮＡセグメントの高レベルの発現を導くための適切な条件のもとで有用である場合がある。プロモーターは異種または内因性である場合がある。

【0260】

加えて、プロモーター／エンハンサーの組み合わせはどれも（例えば、ｅｐｄ．ｉｓｂ－ｓｉｂ．ｃｈ／におけるワールドワイドウエブを介しての真核生物プロモーターデータベースＥＰＤＢによる組み合わせ）もまた、発現を行わせるために使用され得るであろう。Ｔ３、Ｔ７またはＳＰ６の細胞質発現系の使用が、別の可能な実施形態である。真核生物細胞は、適切な細菌ポリメラーゼが送達複合体の一部として、またはさらなる遺伝子発現構築物としてそのどちらかで提供されるならば、ある種の細菌プロモーターからの細胞質転写を支援することができる。

【0261】

プロモーターの限定されない例には、初期または後期のウイルスプロモーター、例えば、ＳＶ４０の初期プロモーターまたは後期プロモーター、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）の前初期プロモーター、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）の初期プロモーターなど；真核生物細胞のプロモーター、例えば、ベータアクチンプロモーター、ＧＡＤＰＨプロモーター、メタロチオネインプロモーターなど；ならびに連鎖状応答エレメントプロモーター、例えば、環状ＡＭＰ応答エレメントプロモーター（ｃｒｅ）、血清応答エレメントプロモーター（ｓｒｅ）、ホルボールエステルプロモーター（ＴＰＡ）、および最小ＴＡＴＡボックスの近くにある応答エレメントプロモーター（ｔｒｅ）などが含まれる。ヒト成長ホルモンのプロモーター配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）に記載されるヒト成長ホルモン最小プロモーター、アクセッション番号Ｘ０５２４４、ヌクレオチド２８３～３４１）またはマウス乳腫瘍プロモーター（これはＡＴＣＣから入手可能である；カタログ番号ＡＴＣＣ４５００７）を使用することもまた可能である。ある特定の実施形態において、プロモーターは、ＣＭＶ ＩＥ、デクチン－１、デクチン－２、ヒトＣＤ１１ｃ、Ｆ４／８０、ＳＭ２２、ＲＳＶ、ＳＶ４０、Ａｄ ＭＬＰ、ベータ－アクチン、ＭＨＣクラスＩまたはＭＨＣクラスＩＩのプロモーターであり、しかしながら、治療遺伝子の発現を行わせるために有用であるどのような他のプロモーターも、本開示の実施に適用可能である。

【0262】

ある特定の局面において、本開示の方法はまた、エンハンサー配列、すなわち、プロモーターの活性を増大させ、かつ、シスで、しかも、その向きにかかわらず、（標的プロモーターから数キロベースにまで離れた）比較的長い距離にわたってさえ作用する可能性を有する核酸配列に関する。しかしながら、エンハンサーは所与のプロモーターのごく近傍でもまた機能することがあるので、エンハンサー機能はそのような長い距離に必ずしも限定されない。

【0263】

Ｃ．開始シグナルおよび連鎖発現
特異的な開始シグナルもまた、コード配列の効率的な翻訳のために、本開示において提供される発現構築物において使用される場合がある。これらのシグナルには、ＡＴＧ開始コドンまたは隣接配列が含まれる。ＡＴＧ開始コドンを含めて外因性の翻訳制御シグナルが提供される必要がある場合がある。当業者は、このことを決定し、必要なシグナルを提供することが容易にできるであろう。開始コドンは、インサート全体の翻訳を確実にするために所望のコード配列の読み枠と「インフレーム」でなければならないことが、広く知られている。外因性の翻訳制御シグナルおよび開始コドンは天然型または合成のどちらもが可能である。発現効率が、適切な転写エンハンサーエレメントを含むことによって増強される場合がある。

【0264】

ある特定の実施形態において、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）エレメントの使用が、多重遺伝子またはポリシストロンメッセージを創出するために使用される。ＩＲＥＳエレメントは、５’メチル化Ｃａｐに依存する翻訳のリボソームスキャンモデルを迂回し、翻訳を内部部位において開始させることができる。ピコルナウイルス科の２つのメンバー（ポリオおよび脳心筋炎）から得られる様々なＩＲＥＳエレメントが、哺乳動物メッセージから得られるＩＲＥＳと同様に記載されている。ＩＲＥＳエレメントを異種のオープンリーディングフレームに連結することができる。多数のオープンリーディングフレームが、一緒になるように、しかし、それぞれがＩＲＥＳによって隔てられて転写されるが可能であり、これにより、ポリシストロンメッセージがもたらされる。ＩＲＥＳエレメントによって、それぞれのオープンリーディングフレームが、効率的な翻訳のためにリボソームに接触可能である。多数の遺伝子を、ただ１つのメッセージを転写するためにただ１つのプロモーター／エンハンサーを使用して効率的に発現させることができる。

【0265】

本明細書中のどこか他のところで詳述されるように、ある特定の２Ａ配列エレメントが、本開示において提供される構築物における遺伝子の連鎖発現または共発現を生じさせるために使用され得るであろう。例えば、切断配列が、複数のオープンリーディングフレームを連結してただ１つのシストロンを形成することによって複数の遺伝子を共発現させるために使用され得るであろう。１つの例示的な切断配列が、ウマ鼻炎Ａウイルス（Ｅ２Ａ）もしくはＦ２Ａ（口蹄疫ウイルス２Ａ）または「２Ａ様」配列（例えば、トセア・アシグナ（Ｔｈｏｓｅａ ａｓｉｇｎａ）ウイルス２Ａ；Ｔ２Ａ）またはブタテッショウウイルス－１（Ｐ２Ａ）である。具体的な実施形態において、１つのベクターでは、多数の２Ａ配列が同一でなく、だが、代替となる実施形態において、同じベクターが２つ以上の同じ２Ａ配列を利用する。２Ａ配列の様々な例が米国特許出願公開第２０１１／００６５７７９号（その全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）において提供される。

【0266】

Ｄ．複製起点
ベクターを宿主細胞において増やすために、ベクターは１つまたは複数の複製起点部位（これは「ｏｒｉ」と呼ばれることが多い）を含有する場合があり、例えば、上記で記載されるようなＥＢＶのｏｒｉＰ、またはプログラミングにおける類似する機能もしくは高まった機能を有する遺伝子操作されたｏｒｉＰ（これらは、複製が開始される特異的な核酸配列である）に対応する核酸配列を含有する場合がある。代替において、上記で記載されるような他の染色体外複製ウイルスの複製起点、または自律複製配列（ＡＲＳ）を用いることができる。

【0267】

Ｅ．選択マーカーおよびスクリーニングマーカー
いくつかの実施形態において、本開示の抗ＣＤ７０ ＣＡＲ発現用構築物を含むＮＫ細胞などの細胞が、マーカーを発現ベクターに含むことによってインビトロまたはインビボで特定される場合がある。そのようなマーカーは、特定可能な変化を細胞に与え、これにより、発現ベクターを含有する細胞の容易な特定を可能にするであろう。一般に、選択マーカーは、選択について可能にする性質を与えるものである。正の選択マーカーは、マーカーの存在がその選択について可能にするものであり、一方、負の選択マーカーは、その存在がその選択を妨げるものである。正の選択マーカーの一例が薬物耐性マーカーである。

【0268】

通常、薬物選択マーカーを含むことにより、形質転換体のクローニングおよび特定が助けられる。例えば、ネオマイシン、ピューロマイシン、ヒグロマイシン、ＤＨＦＲ、ＧＰＴ、ゼオシンおよびヒスチジノールに対する耐性を付与する遺伝子が、有用な選択マーカーである。条件の実施に基づく形質転換体の識別について可能にする表現型を与えるマーカーに加えて、比色分析がその基礎であるスクリーニングマーカー（例えば、ＧＦＰなど）を含めた他のタイプのマーカーもまた意図される。代替において、負の選択マーカーとしてのスクリーニングマーカー、例えば、単純ヘルペスウイルスのチミジンキナーゼ（ｔｋ）、またはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）などが利用される場合がある。当業者はまた、免疫学的マーカーを場合によってはＦＡＣＳ分析と併せてどのように用いるかを知っているであろう。使用されるマーカーは、遺伝子産物をコードする核酸と同時に発現されることが可能である限り、重要でないと思われる。選択マーカーおよびスクリーニングマーカーのさらなる例が当業者には広く知られている。

【0269】

ＶＩＩ．細胞
本開示は、ＣＤ７０標的化ＣＡＲをコードし、かつ、少なくとも１つのサイトカインおよび少なくとも１つの自殺遺伝子もまたコードする場合があるベクターを受け入れる免疫細胞をどのような種類のものであれ包含する。いくつかの場合において、種々のベクターが、自殺遺伝子および／またはサイトカインをコードするのに対してＣＡＲをコードする。従来のＴ細胞、ＮＫ細胞、ガンマ－デルタＴ細胞、ＮＫＴ細胞およびインバリアントＮＫ Ｔ細胞、制御性Ｔ細胞、マクロファージ、Ｂ細胞、腫瘍浸潤リンパ球またはそれらの混合物が用いられ得るにもかかわらず、特定の場合には細胞はＮＫ細胞である。ＮＫ細胞は、臍帯血、末梢血、人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）、造血幹細胞（ＨＳＣ）または骨髄に由来する場合がある。ＮＫ細胞は、例えば、細胞株に由来する場合があり、例えば、限定されないが、ＮＫ－９２細胞などに由来する場合がある。ＮＫ細胞は、臍帯血単核細胞、例えば、ＣＤ５６＋ＮＫ細胞などである場合がある。

【0270】

場合により、細胞は不死化細胞株ではなく、個体から得られる細胞（例えば、初代細胞）である。例えば、いくつかの場合において、細胞は、個体から得られる免疫細胞である。一例として、細胞は、個体から得られるＴリンパ球である。別の一例として、細胞は、個体から得られる細胞傷害性細胞である。別の一例として、細胞は、個体から得られる幹細胞（例えば、末梢血幹細胞）または始原体細胞である。

【0271】

特定の実施形態において、本開示の細胞は特に配合される場合があり、かつ／または本開示の細胞は特定の培地において培養される場合がある。細胞は、有害な影響を伴うことなくレシピエントに送達するために好適であるような様式で配合される場合がある。

【0272】

ある特定の局面における培地は、動物細胞を培養するために使用される培地を細胞の基礎培地として使用して、例えば、ＡＩＭ Ｖ培地、Ｘ－ＶＩＶＯ－１５培地、ＮｅｕｒｏＢａｓａｌ培地、ＥＧＭ２培地、ＴｅＳＲ培地、ＢＭＥ培地、ＢＧＪｂ培地、ＣＭＲＬ １０６６培地、Ｇｌａｓｇｏｗ ＭＥＭ培地、改良ＭＥＭ Ｚｉｎｃ Ｏｐｔｉｏｎ培地、ＩＭＤＭ培地、Ｍｅｄｉｕｍ １９９培地、Ｅａｇｌｅ ＭＥＭ培地、αＭＥＭ培地、ＤＭＥＭ培地、Ｈａｍ培地、ＲＰＭＩ－１６４０培地およびＦｉｓｃｈｅｒ培地のいずれか、同様にまた、どのような組み合わせであれそれらの組み合わせなどを使用して調製することができ、しかし、培地は、動物細胞を培養するために使用することができる限り、それらに特に限定されないかもしれない。特に、培地は異種成分非含有である場合があり、または化学的に定義される場合がある。

【0273】

培地は、血清含有培地または血清非含有培地、あるいは異種成分非含有培地である場合がある。異種動物由来成分による混入を防止するという側面から、血清は、幹細胞の動物と同じ動物に由来し得る。血清非含有培地は、未処理または未精製の血清を伴わない培地を示し、したがって、血清非含有培地には、精製された血液由来成分または動物組織由来成分（例えば、増殖因子など）を伴う培地が含まれ得る。

【0274】

培地は血清の代替物を含有する場合があり、または含有しない場合がある。血清の代替物には、アルブミン（例えば、脂質に富むアルブミン、ウシアルブミン、アルブミン代用物（例えば、組換えアルブミンまたはヒト化アルブミンなど）、植物デンプン、デキストランおよびタンパク質加水分解物など）、トランスフェリン（または他の鉄トランスポーター）、脂肪酸、インスリン、コラーゲン前駆体、微量元素、２－メルカプトエタノール、３’－チオグリセロール、またはそれらの等価物を適切に含有するものを挙げることができる。血清の代替物は、例えば、国際公開番号９８／３０６７９（これはその全体が本明細書中に組み込まれる）に開示される方法によって調製することができる。代替において、どのようなものであれ市販のものをより便宜的に使用することができる。市販のものには、ｋｎｏｃｋｏｕｔ Ｓｅｒｕｍ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ（ＫＳＲ）、Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ－ｄｅｆｉｎｅｄ Ｌｉｐｉｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ（Ｇｉｂｃｏ）、およびＧｌｕｔａｍａｘ（Ｇｉｂｃｏ）が含まれる。

【0275】

ある特定の実施形態において、培地は、下記のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０またはそれ以上を含む場合がある：ビタミン、例えば、ビオチンなど；ＤＬアルファトコフェロールアセタート；ＤＬアルファ－トコフェロール；ビタミンＡ（アセタート）；タンパク質、例えば、ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）またはヒトアルブミン、脂肪酸非含有分画物Ｖ；カタラーゼ；ヒト組換えインスリン；ヒトトランスフェリン；スーパーオキシドジスムターゼ；他の成分、例えば、コルチコステロンなど；Ｄ－ガラクトース；エタノールアミンＨＣｌ；グルタチオン（還元型）；Ｌ－カルニチンＨＣｌ；リノール酸；リノレン酸；プロゲステロン；プトレシン２ＨＣｌ；亜セレン酸ナトリウム；および／またはＴ３（トリヨード－Ｉ－チロニン）。具体的な実施形態において、これらのうちの１つまたは複数が明示的に除外される場合がある。

【0276】

いくつかの実施形態において、培地はさらにビタミンを含む。いくつかの実施形態において、培地は、下記のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３（およびどのような範囲であれそれらにおいて導き出せる範囲）を含む：ビオチン、ＤＬアルファトコフェロールアセタート、ＤＬアルファ－トコフェロール、ビタミンＡ、塩化コリン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸、葉酸ニコチンアミド、ピリドキシン、リボフラビン、チアミン、イノシトール、ビタミンＢ１２；あるいは培地はそれらの組み合わせまたはそれらの塩を含む。いくつかの実施形態において、培地は、ビオチン、ＤＬアルファトコフェロールアセタート、ＤＬアルファ－トコフェロール、ビタミンＡ、塩化コリン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸、葉酸ニコチンアミド、ピリドキシン、リボフラビン、チアミン、イノシトールおよびビタミンＢ１２を含み、またはこれらから本質的になる。いくつかの実施形態において、ビタミンは、ビオチン、ＤＬアルファトコフェロールアセタート、ＤＬアルファ－トコフェロール、ビタミンＡ、またはそれらの組み合わせもしくは塩を含み、あるいはこれらから本質的になる。いくつかの実施形態において、培地はさらにタンパク質を含む。いくつかの実施形態において、タンパク質は、アルブミンもしくはウシ血清アルブミン、ＢＳＡの分画物、カタラーゼ、インスリン、トランスフェリン、スーパーオキシドジスムターゼ、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、培地はさらに、下記のうちの１つまたは複数を含む：コルチコステロン、Ｄ－ガラクトース、エタノールアミン、グルタチオン、Ｌ－カルニチン、リノール酸、リノレン酸、プロゲステロン、プトレシン、亜セレン酸ナトリウム、またはトリヨード－Ｉ－チロニン、あるいはそれらの組み合わせ。いくつかの実施形態において、培地は下記のうちの１つまたは複数を含む：Ｂ－２７（登録商標）補充物、異種成分非含有Ｂ－２７（登録商標）補充物、ＧＳ２１（商標）補充物、またはそれらの組み合わせ。いくつかの実施形態において、培地は、アミノ酸、単糖、無機イオンを含み、またはさらにこれらを含む。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、アルギニン、シスチン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、グルタミン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、チロシンもしくはバリン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、無機イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、窒素、もしくはリン、またはそれらの組み合わせもしくは塩を含む。いくつかの実施形態において、培地はさらに、下記のうちの１つまたは複数を含む：モリブデン、バナジウム、鉄、亜鉛、セレン、銅、もしくはマンガン、またはそれらの組み合わせ。ある特定の実施形態において、培地は、本明細書中で議論される１つもしくは複数のビタミン、および／または本明細書中で議論される１つもしくは複数のタンパク質、および／または下記のうちの１つもしくは複数を含み、あるいはこれらから本質的になる：コルチコステロン、Ｄ－ガラクトース、エタノールアミン、グルタチオン、Ｌ－カルニチン、リノール酸、リノレン酸、プロゲステロン、プトレシン、亜セレン酸ナトリウム、またはトリヨード－Ｉ－チロニン、Ｂ－２７（登録商標）補充物、異種成分非含有Ｂ－２７（登録商標）補充物、ＧＳ２１（商標）補充物、アミノ酸（例えば、アルギニン、シスチン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、グルタミン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、チロシンまたはバリンなど）、単糖、無機イオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、窒素および／またはリンなど）もしくはその塩、および／またはモリブデン、バナジウム、鉄、亜鉛、セレン、銅もしくはマンガン。具体的な実施形態において、これらのうちの１つまたは複数が明示的に除外される場合がある。

【0277】

培地はまた、１つまたは複数の外部添加された脂肪酸もしくは脂質、アミノ酸（例えば、非必須アミノ酸など）、ビタミン（１つまたは複数）、増殖因子、サイトカイン、抗酸化物質、２－メルカプトエタノール、ピルビン酸、緩衝剤、および／または無機塩を含有することができる。具体的な実施形態において、これらのうちの１つまたは複数が明示的に除外される場合がある。

【0278】

培地成分の１つまたは複数が、少なくとも、最大でも、またはおおよそで０．１、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１５０、１８０、２００、２５０ｎｇ／Ｌ、ｎｇ／ｍｌ、μｇ／ｍｌ、ｍｇ／ｍｌ、またはどのような範囲であれそれらにおいて導き出せる範囲の濃度で加えられる場合がある。

【0279】

具体的な実施形態において、本開示の細胞は特に配合される。細胞は細胞懸濁物として配合される場合があり、または配合されない場合がある。具体的な場合において、細胞は単回用量形態で配合される。細胞は全身投与または局所投与のために配合される場合がある。いくつかの場合において、細胞は、使用に先立って貯蔵のために配合され、細胞配合物は、１つまたは複数の凍結保存剤、例えば、ＤＭＳＯ（例えば、５％のＤＭＳＯにおいて）などを含む場合がある。細胞配合物は、ヒトアルブミンを含めてアルブミンを含む場合があり、具体的な配合物は２．５％のヒトアルブミンを含む。細胞は静脈内投与のために特に配合される場合がある；例えば、細胞は、１時間未満にわたる静脈内投与のために配合される。特定の実施形態において、細胞は、解凍時から１時間、２時間、３時間または４時間、あるいはそれ以上にわたって室温で安定である配合された細胞懸濁物の状態である。

【0280】

いくつかの場合において、免疫細胞は使用前に、および／または製造前に拡大されている。いくつかの場合において、免疫細胞は、どのような比率であれ好適な比率においてであることを含めて、ユニバーサル抗原提示細胞（ＵＡＰＣ）を含めた効果的な量の抗原提示細胞の存在下で拡大されているＮＫ細胞である。細胞は、例えば、１：２の比率であることを含めて、１０：１～１：１０、９：１～１：９、８：１～１：８、７：１～１：７、６：１～１：６、５：１～１：５、４：１～１：４、３：１～１：３、２：１～１：２、または１：１の比率でＵＡＰＣとともに培養される場合がある。いくつかの場合において、ＮＫ細胞はＩＬ－２の存在下で、例えば、１０～５００Ｕ／ｍＬ、１０～４００Ｕ／ｍＬ、１０～３００Ｕ／ｍＬ、１０～２００Ｕ／ｍＬ、１０～１００Ｕ／ｍＬ、１０～５０Ｕ／ｍＬ、１００～５００Ｕ／ｍＬ、１００～４００Ｕ／ｍＬ、１００～３００Ｕ／ｍＬ、１００～２００Ｕ／ｍＬ、２００～５００Ｕ／ｍＬ、２００～４００Ｕ／ｍＬ、２００～３００Ｕ／ｍＬ、３００～５００Ｕ／ｍＬ、３００～４００Ｕ／ｍＬ、または４００～５００Ｕ／ｍＬなどの濃度でのＩＬ－２の存在下で拡大される。

【0281】

ベクター（１つまたは複数）による遺伝子改変の後、ＮＫ細胞は直ちに注入される場合があり、または貯蔵される場合がある。ある特定の局面において、遺伝子改変後、細胞は、細胞内に遺伝子移入された後で約１日、２日、３日、４日、５日またはそれ以上のうちにバルク集団としてエクスビボで数日間にわたって、数週間にわたって、または数ヶ月間にわたって増やされる場合がある。さらなる局面において、トランスフェクタントがクローン化され、ただ１つの組み込まれた、またはエピソームで維持された発現カセットまたはプラスミドの存在、およびＣＤ７０標的化ＣＡＲの発現を明らかに示すクローンが、エクスビボで拡大される。拡大のために選択されるクローンは、ＣＤ７０発現標的細胞を特異的に認識し、かつ溶解する能力を明らかに示す。組換え免疫細胞が、ＩＬ－２、または共通のガンマ鎖と結合する他のサイトカイン（例えば、ＩＬ－７、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５およびＩＬ－２１など）による刺激によって拡大される場合がある。組換え免疫細胞が、人工抗原提示細胞による刺激によって拡大される場合がある。さらなる局面において、遺伝子改変細胞が凍結保存される場合がある。

【0282】

本開示の様々な実施形態が、本明細書中に包含されるような１つまたは複数のＣＤ７０標的化ＣＡＲを発現する細胞を包含する。ＮＫ細胞は具体的な実施形態において、１つまたは複数のＣＤ７０標的化ＣＡＲと、１つまたは複数の操作された分泌不能な膜結合型ＴＮＦ－アルファ変異体ポリペプチドとをコードする組換え核酸を含む。具体的な実施形態において、１つまたは複数のＣＤ７０標的化ＣＡＲを発現することに加えて、細胞はまた、１つまたは複数の治療用遺伝子産物をコードする核酸を含む。

【0283】

細胞は個体から直接に得られる場合があり、あるいは保管施設または他の貯蔵施設から得られる場合がある。治療としての細胞は、細胞が治療として与えられる個体に関して自家または同種である場合がある。

【0284】

細胞は、医学的状態のための治療を必要としている個体から得られる場合があり、ＣＤ７０標的化ＣＡＲを発現させるための細胞操作の後で、細胞が最初に得られた個体に戻される場合がある。いくつかの場合において、細胞は、当該個体または別の個体のためのその後の使用のために貯蔵される。そのような場合において、細胞は、使用に先立ってさらに改変されることがあり、または改変されないことがある。

【0285】

ＣＤ７０標的化ＣＡＲを受け入れるＮＫ細胞のうち、細胞の集団に含まれ得るＮＫ細胞、およびその集団は、１つまたは複数のＣＤ７０標的化ＣＡＲが形質導入される大多数を有する場合がある。細胞集団は、１つまたは複数のＣＤ７０標的化ＣＡＲが形質導入される細胞を、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％含む場合がある。

【0286】

ＮＫ細胞は、具体的な目的に関してモジュール性であるという意図のための１つまたは複数のＣＤ７０標的化ＣＡＲを伴って産生される場合がある。例えば、商用頒布のためであることを含めて、ＣＤ７０標的化ＣＡＲを発現する細胞が作製される場合があり、使用者が、この細胞を、その意図された目的（１つまたは複数）に依存する（治療用遺伝子を含めた）１つまたは複数の他の目的遺伝子を発現させるために改変する場合がある。例えば、ＣＤ７０陽性ガンを処置することに関心のある関係者が、この細胞を、同じ抗原または異なる抗原についての第２のＣＡＲを発現させるために改変する場合がある。細胞に対する他の改変には、個体が苦しむ特定のタイプのガンについて特異的な必要性を含めて、細胞を受ける個体の必要性に合わせて細胞を調整する改変が含まれる場合がある。

【0287】

ＶＩＩＩ．細胞の遺伝子編集
特定の実施形態において、抗ＣＤ７０ ＣＡＲを含む細胞は、当該細胞における１つまたは複数の内因性遺伝子の発現を改変するように遺伝子編集される。具体的な場合において、細胞は、１つまたは複数の内因性遺伝子の発現の阻害（これはノックアウトとして示されることがある）を含めて、１つまた複数の内因性遺伝子の低下した発現レベルを有するように改変される。そのような細胞は拡大される場合があり、または拡大されない場合がある。

【0288】

特定の場合において、細胞の１つまたは複数の内因性遺伝子が、発現において破壊されるなど、改変され、この場合、発現が部分的または完全に低下させられる。具体的な場合において、１つまたは複数の遺伝子が、本開示のプロセスを使用してノックダウンされ、またはノックアウトされる。具体的な場合において、多数の遺伝子がノックダウンされ、またはノックアウトされ、このことはそれらの産生における同じ工程で行われもよく、または行われなくてもよい。細胞において編集される遺伝子はどのような種類の遺伝子であってもよく、しかし、具体的な実施形態において、そのような遺伝子は、一例として、抗原特異的な、例えば、ＣＤ７０特異的なＣＡＲ ＮＫ細胞（例えば、臍帯血に由来するそのような細胞など）を含めて、細胞の活性および／または増殖を遺伝子産物が阻害する遺伝子である。具体的な場合において、抗原特異的なＣＡＲ細胞、例えば、ＣＤ７０特異的なＣＡＲ細胞において編集される遺伝子は、抗原特異的なＣＡＲ細胞、例えば、ＣＤ７０特異的なＣＡＲ細胞が腫瘍微小環境においてより効果的に作用することを可能にする。具体的な場合において、遺伝子は、ＮＫＧ２Ａ、ＳＩＧＬＥＣ－７、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＣＩＳＨ、ＦＯＸＯ１、ＴＧＦＢＲ２、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６、ＡＤＯＲＡ２、ＮＲ３Ｃ１、ＰＤ１、ＰＤＬ－１、ＰＤＬ－２、ＣＤ４７、ＳＩＲＰＡ、ＳＨＩＰ１、ＡＤＡＭ１７、ＲＰＳ６、４ＥＢＰ１、ＣＤ２５、ＣＤ４０、ＩＬ２１Ｒ、ＩＣＡＭ１、ＣＤ９５、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ１０Ｒ、ＣＤ５およびＣＤ７のうちの１つまたは複数である。具体的な実施形態において、ＴＧＦＢＲ２遺伝子が、抗原特異的なＣＡＲ細胞、例えば、ＣＤ７０特異的なＣＡＲ細胞においてノックアウトされ、またはノックダウンされる。

【0289】

いくつかの実施形態において、遺伝子編集は、ＲＮＡガイドエンドヌクレアーゼ（ＲＧＥＮ）を介した変更など、１つ以上のＤＮＡ結合核酸を用いて行われる。例えば、その変更は、クラスター化して規則的な配置の短い回文配列リピート（ＣＲＩＳＰＲ）およびＣＲＩＳＰＲ関連（Ｃａｓ）タンパク質を用いて行われ得る。いくつかの態様では、ＣｐＦ１がＣａｓ９の代わりに用いられ得る。
一般に、「ＣＲＩＳＰＲシステム」とは、ＣＲＩＳＰＲ関連（「Ｃａｓ」）遺伝子（Ｃａｓ遺伝子をコードする配列を含む）、ｔｒａｃｒ（トランス活性化ＣＲＩＳＰＲ）配列（例えば、ｔｒａｃｒＲＮＡまたは活性な部分的ｔｒａｃｒＲＮＡ）、ｔｒａｃｒメイト配列（内在性のＣＲＩＳＰＲシステムの文脈では「直列反復配列」、およびｔｒａｃｒＲＮＡによってプロセシングされた部分的な直列反復配列を包含する）、ガイド配列（内在性のＣＲＩＳＰＲシステムの文脈では「スペーサー」とも称される）、ならびに／またはＣＲＩＳＰＲ遺伝子座由来の他の配列および転写物の発現に関与するかまたはその活性を指示する転写物および他のエレメントのことを総称する。

【0290】

ＣＲＩＳＰＲ／ＣａｓヌクレアーゼまたはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓヌクレアーゼシステムは、ＤＮＡに配列特異的に結合する非コードＲＮＡ分子（ガイド）ＲＮＡ、およびヌクレアーゼ機能（例えば、２つのヌクレアーゼドメイン）を有するＣａｓタンパク質（例えば、Ｃａｓ９）を含み得る。ＣＲＩＳＰＲシステムの１つ以上のエレメントが、Ｉ型、ＩＩ型またはＩＩＩ型ＣＲＩＳＰＲシステムに由来し得、例えば、内在性のＣＲＩＳＰＲシステムを含む特定の生物（例えば、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）に由来し得る。

【0291】

いくつかの態様において、ＣａｓヌクレアーゼおよびｇＲＮＡ（標的配列に特異的なｃｒＲＮＡと既定のｔｒａｃｒＲＮＡとの融合物を含む）が、細胞に導入される。一般に、ｇＲＮＡの５’末端における標的部位が、相補的な塩基対形成によって、Ｃａｓヌクレアーゼをその標的部位、例えば、遺伝子に標的化する。標的部位は、プロトスペーサー隣接モチーフ（ＰＡＭ）配列（例えば、通常、ＮＧＧまたはＮＡＧ）のすぐ５’の位置に基づいて選択され得る。この点において、ｇＲＮＡは、標的ＤＮＡ配列に対応するようにガイドＲＮＡの最初の２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１４、１２、１１または１０ヌクレオチドを改変することによって、所望の配列に標的化される。一般に、ＣＲＩＳＰＲシステムは、標的配列の部位においてＣＲＩＳＰＲ複合体の形成を促進するエレメントを特徴とする。通常、「標的配列」とは、一般に、ガイド配列が相補性を有するようにデザインされる配列のことを指し、標的配列とガイド配列とのハイブリダイゼーションが、ＣＲＩＳＰＲ複合体の形成を促進する。ハイブリダイゼーションを引き起こし、ＣＲＩＳＰＲ複合体の形成を促進するのに十分な相補性があれば、完全な相補性は必ずしも必要ない。

【0292】

ＣＲＩＳＰＲシステムは、標的部位における二本鎖切断（ＤＳＢ）に続いて、本明細書中で論じられるような破壊または変更を誘導し得る。他の実施形態では、「ニッカーゼ」とみなされるＣａｓ９バリアントが、標的部位において一本鎖にニックを入れるために使用される。例えば特異性を改善するために、対のニッカーゼを使用することができ、そのニッカーゼの各々は、配列を標的化する異なるｇＲＮＡの対によって導かれ、ニックが同時に導入されると、５’オーバーハングが導入される。他の実施形態では、遺伝子発現に影響するように、触媒的に不活性なＣａｓ９が、転写抑制因子または転写活性化因子などの異種エフェクタードメインに融合される。

【0293】

標的配列は、ＤＮＡポリヌクレオチドまたはＲＮＡポリヌクレオチドなどの任意のポリヌクレオチドを含み得る。標的配列は、細胞のオルガネラ内など、細胞の核または細胞質に位置し得る。一般に、標的配列を含む標的化される遺伝子座への組換えのために使用され得る配列または鋳型は、「編集鋳型」または「編集ポリヌクレオチド」または「編集配列」と称される。いくつかの態様では、外来性の鋳型ポリヌクレオチドが、編集鋳型と称されることがある。いくつかの態様において、組換えは、相同組換えである。

【0294】

通常、内在性のＣＲＩＳＰＲシステムの文脈では、ＣＲＩＳＰＲ複合体（標的配列にハイブリダイズして１つ以上のＣａｓタンパク質と複合体化するガイド配列を含む）の形成によって、標的配列においてまたは標的配列の近くで（例えば、標的配列から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、５０塩基対以内またはそれ以上以内において）一方または両方の鎖の切断が生じる。野生型ｔｒａｃｒ配列の全部もしくは一部（例えば、野生型ｔｒａｃｒ配列の約２０ヌクレオチド、約２６ヌクレオチド、約３２ヌクレオチド、約４５ヌクレオチド、約４８ヌクレオチド、約５４ヌクレオチド、約６３ヌクレオチド、約６７ヌクレオチド、約８５ヌクレオチドもしくはそれ以上または約２０ヌクレオチド超、約２６ヌクレオチド超、約３２ヌクレオチド超、約４５ヌクレオチド超、約４８ヌクレオチド超、約５４ヌクレオチド超、約６３ヌクレオチド超、約６７ヌクレオチド超、約８５ヌクレオチド超もしくはそれ以上）を含み得るかまたはそれらからなり得るｔｒａｃｒ配列も、ガイド配列に作動可能に連結されたｔｒａｃｒメイト配列の全部または一部へのｔｒａｃｒ配列の少なくとも一部に沿ったハイブリダイゼーションなどによって、ＣＲＩＳＰＲ複合体の一部を形成し得る。ｔｒａｃｒ配列は、ハイブリダイズしてＣＲＩＳＰＲ複合体の形成に参加する、ｔｒａｃｒメイト配列に対して十分な相補性（例えば、最適にアラインメントされたとき、ｔｒａｃｒメイト配列の長さに沿って少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％または９９％の配列相補性）を有する。

【0295】

ＣＲＩＳＰＲシステムの１つ以上のエレメントの発現によって、１つ以上の標的部位においてＣＲＩＳＰＲ複合体の形成が指示されるように、そのＣＲＩＳＰＲシステムのそれらのエレメントの発現を駆動する１つ以上のベクターが細胞に導入され得る。また、構成要素がタンパク質および／またはＲＮＡとして細胞に送達され得る。例えば、Ｃａｓ酵素、ｔｒａｃｒメイト配列に連結されたガイド配列、およびｔｒａｃｒ配列がそれぞれ、別個のベクター上の別個の調節エレメントに作動可能に連結され得る。あるいは、同じまたは異なる調節エレメントから発現されるエレメントの２つ以上が、単一ベクターにおいて組み合わされ得、１つ以上のさらなるベクターが、第１のベクターに含まれていないＣＲＩＳＰＲシステムの任意の構成要素を提供する。そのベクターは、制限エンドヌクレアーゼ認識配列などの１つ以上の挿入部位（「クローニング部位」とも称される）を含み得る。いくつかの実施形態において、１つ以上の挿入部位が、１つ以上のベクターの１つ以上の配列エレメントの上流および／または下流に配置される。複数の異なるガイド配列が使用されるとき、細胞内の異なる複数の対応する標的配列に対してＣＲＩＳＰＲ活性を標的化するために単一の発現構築物が使用され得る。

【0296】

ベクターは、Ｃａｓタンパク質などのＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする酵素コード配列に作動可能に連結された調節エレメントを含み得る。Ｃａｓタンパク質の非限定的な例としては、Ｃａｓ１、Ｃａｓ１Ｂ、Ｃａｓ２、Ｃａｓ３、Ｃａｓ４、Ｃａｓ５、Ｃａｓ６、Ｃａｓ７、Ｃａｓ８、Ｃａｓ９（Ｃｓｎ１およびＣｓｘ１２としても知られる）、Ｃａｓ１０、Ｃｓｙ１、Ｃｓｙ２、Ｃｓｙ３、Ｃｓｅ１、Ｃｓｅ２、Ｃｓｃ１、Ｃｓｃ２、Ｃｓａ５、Ｃｓｎ２、Ｃｓｍ２、Ｃｓｍ３、Ｃｓｍ４、Ｃｓｍ５、Ｃｓｍ６、Ｃｍｒ１、Ｃｍｒ３、Ｃｍｒ４、Ｃｍｒ５、Ｃｍｒ６、Ｃｓｂ１、Ｃｓｂ２、Ｃｓｂ３、Ｃｓｘ１７、Ｃｓｘ１４、Ｃｓｘ１０、Ｃｓｘ１６、ＣｓａＸ、Ｃｓｘ３、Ｃｓｘ１、Ｃｓｘ１５、Ｃｓｆｌ、Ｃｓｆ２、Ｃｓｆ３、Ｃｓｆ４、Ｃｐｆ１（Ｃａｓ１２ａ）、それらのホモログまたはそれらの改変バージョンが挙げられる。これらの酵素は公知であり；例えば、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓのＣａｓ９タンパク質のアミノ酸配列は、アクセッション番号Ｑ９９ＺＷ２としてＳｗｉｓｓＰｒｏｔデータベースに見られ得る。

【0297】

ＣＲＩＳＰＲ酵素は、Ｃａｓ９（例えば、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓまたはＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａ由来のもの）であり得る。いくつかの態様では、Ｃｐｆ１（Ｃａｓ１２ａ）がＣａｓ９の代わりに用いられ得る。ＣＲＩＳＰＲ酵素は、標的配列内および／または標的配列の相補鎖内などの標的配列の位置での一方または両方の鎖の切断を指示し得る。ベクターは、対応する野生型酵素と比べて変異したＣＲＩＳＰＲ酵素をコードし得、変異したＣＲＩＳＰＲ酵素は、標的配列を含む標的ポリヌクレオチドの一方または両方の鎖を切断する能力を欠く。例えば、Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ由来のＣａｓ９のＲｕｖＣ Ｉ触媒ドメインにおけるアスパラギン酸からアラニンへの置換（Ｄ１０Ａ）は、Ｃａｓ９を、両方の鎖を切断するヌクレアーゼからニッカーゼ（一本鎖を切断する）に変換する。いくつかの実施形態において、Ｃａｓ９ニッカーゼは、ガイド配列、例えば、そのＤＮＡ標的のセンス鎖およびアンチセンス鎖をそれぞれ標的化する２つのガイド配列と組み合わせて使用され得る。この組み合わせは、両方の鎖にニックを入れること、およびＮＨＥＪまたはＨＤＲを誘導するために使用されることができる。

【0298】

いくつかの実施形態において、ＣＲＩＳＰＲ酵素をコードする酵素コード配列は、真核細胞などの特定の細胞における発現に向けてコドンが最適化される。真核細胞は、特定の生物（例えば、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌまたは非ヒト霊長類を含むがこれらに限定されない哺乳動物）の細胞またはそれらの生物に由来する細胞であり得る。一般に、コドンの最適化とは、天然のアミノ酸配列を維持しつつ、天然の配列の少なくとも１つのコドンをその宿主細胞の遺伝子においてより高頻度にまたは最も高頻度に使用されるコドンで置き換えることによって、目的の宿主細胞において発現が高まるように核酸配列を改変するプロセスのことを指す。様々な種が、特定のアミノ酸のある特定のコドンについて特定のバイアスを示す。コドンバイアス（生物間でのコドン使用頻度の差異）は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）の翻訳効率と相関することが多く、その翻訳効率は、とりわけ、翻訳されるコドンの特性および特定の転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）分子の利用可能性に依存すると考えられている。選択されるｔＲＮＡが細胞内で優勢であることは、通常、ペプチド合成において最も高頻度に使用されるコドンであることを反映する。したがって、コドン最適化に基づいて、遺伝子を所与の生物における最適な遺伝子発現に適応させることができる。

【0299】

一般に、ガイド配列は、標的ポリヌクレオチド配列とハイブリダイズするのに十分およびその標的配列へのＣＲＩＳＰＲ複合体の配列特異的結合を指示するのに十分な相補性をその標的配列に対して有する任意のポリヌクレオチド配列である。いくつかの実施形態において、ガイド配列と対応する標的配列との相補性の程度は、好適なアラインメントアルゴリズムを用いて最適にアラインメントしたとき、約５０％、約６０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９７％、約９９％もしくはそれ以上、または約５０％超、約６０％超、約７５％超、約８０％超、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９７％超、約９９％超もしくはそれ以上である。

【0300】

最適なアラインメントは、配列をアラインメントするための任意の好適なアルゴリズムを使用して決定され得る。そのアルゴリズムの非限定的な例としては、Ｓｍｉｔｈ－Ｗａｔｅｒｍａｎアルゴリズム、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ－Ｗｕｎｓｃｈアルゴリズム、Ｂｕｒｒｏｗｓ－Ｗｈｅｅｌｅｒ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍに基づくアルゴリズム（例えば、Ｂｕｒｒｏｗｓ Ｗｈｅｅｌｅｒ Ａｌｉｇｎｅｒ）、Ｃｌｕｓｔａｌ Ｗ、Ｃｌｕｓｔａｌ Ｘ、ＢＬＡＴ、Ｎｏｖｏａｌｉｇｎ（Ｎｏｖｏｃｒａｆｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＥＬＡＮＤ（Ｉｌｌｕｍｉｎａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．）、ＳＯＡＰ（ｓｏａｐ．ｇｅｎｏｍｉｃｓ．ｏｒｇ．ｃｎにおいて利用可能）およびＭａｑ（ｍａｑ．ｓｏｕｒｃｅｆｏｒｇｅ．ｎｅｔにおいて利用可能）が挙げられる。

【0301】

ＣＲＩＳＰＲ酵素は、１つ以上の異種タンパク質ドメインを含む融合タンパク質の一部であり得る。ＣＲＩＳＰＲ酵素融合タンパク質は、任意のさらなるタンパク質配列、および必要に応じて任意の２つのドメインの間にリンカー配列を含み得る。ＣＲＩＳＰＲ酵素に融合され得るタンパク質ドメインの例としては、エピトープタグ、レポーター遺伝子配列、ならびに以下の活性：メチラーゼ活性、デメチラーゼ活性、転写活性化活性、転写抑制活性、転写終結因子活性、ヒストン修飾活性、ＲＮＡ切断活性および核酸結合活性のうちの１つ以上を有するタンパク質ドメインが挙げられるがこれらに限定されない。エピトープタグの非限定的な例としては、ヒスチジン（Ｈｉｓ）タグ、Ｖ５タグ、ＦＬＡＧタグ、インフルエンザ赤血球凝集素（ＨＡ）タグ、Ｍｙｃタグ、ＶＳＶ－Ｇタグおよびチオレドキシン（Ｔｒｘ）タグが挙げられる。レポーター遺伝子の例としては、グルタチオン－５－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）ベータガラクトシダーゼ、ベータ－グルクロニダーゼ、ルシフェラーゼ、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＨｃＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、シアン蛍光タンパク質（ＣＦＰ）、黄色蛍光タンパク質（ＹＦＰ）、および青色蛍光タンパク質（ＢＦＰ）を含む自己蛍光タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。ＣＲＩＳＰＲ酵素は、ＤＮＡ分子に結合するかまたは他の細胞分子（マルトース結合タンパク質（ＭＢＰ）、Ｓ－タグ、Ｌｅｘ Ａ ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）融合物、ＧＡＬ４Ａ ＤＮＡ結合ドメイン融合物および単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ＢＰ１６タンパク質融合物を含むがこれらに限定されない）に結合するタンパク質またはタンパク質のフラグメントをコードする遺伝子配列に融合され得る。ＣＲＩＳＰＲ酵素を含む融合タンパク質の一部を形成し得るさらなるドメインは、参照により本明細書中に援用される米国特許出願公開第２０１１００５９５０２号に記載されている。

【0302】

ＩＸ．処置方法
様々な実施形態において、本明細書中で意図されるようなＣＤ７０標的化ＣＡＲ構築物、核酸配列、ベクターおよび宿主細胞など、ならびに／あるいはそれらを含む医薬組成物は、腫瘍性疾患などのガン性疾患の防止、処置または改善のために使用される。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、例えば、ＣＤ７０を発現し、かつ、固形腫瘍であってもよい、または固形腫瘍でなくてもよいガンを含めて、ガンを防止すること、改善すること、および／または処置することにおいて特に有用である場合がある。個体は、本開示の処置方法を、例えば、最初の処置として、あるいは別の処置の後で（または別の処置とともに）、例えば、ＨＳＣＴの後などで利用する場合がある。免疫療法方法が、ガンのタイプおよび／またはステージに基づいて、ガンを有する個体の必要性に合わせて調整されることがあり、また、少なくともいくつかの場合には、免疫療法が、個体のために処置過程の期間中に変更されることがある。

【0303】

いくつかの実施形態において、本開示は、免疫療法のための方法であって、本開示の方法によって産生される細胞の効果的な量を投与することを含む方法を提供する。１つの実施形態においては、医学的な疾患または障害が、本明細書中の方法によって産生される細胞集団であって、免疫応答を誘発する細胞集団の移入によって処置される。本開示のある特定の実施形態において、ガンが、本開示の方法によって産生される細胞集団であって、免疫応答を誘発する細胞集団の移入によって処置される。本明細書中には、個体においてガンを処置するための、またはガンの進行を遅らせるための方法であって、効果的な量のＣＤ７０特異的細胞療法を個体に施すことを含む方法が提供される。本方法は、固形ガンまたは血液学的ガンを処置するために適用される場合がある。

【0304】

本処置方法が有用である腫瘍には、どのような細胞タイプであれ悪性の細胞タイプ、例えば、固形腫瘍または血液学的腫瘍に見出される悪性細胞タイプなどが含まれる。例示的な固形腫瘍には、急性骨髄性白血病、リンパ腫、肺ガン、腎臓ガン、膀胱ガン、メラノーマ、神経膠芽細胞腫、乳ガン、頭頸部ガン、中皮腫、多発性骨髄腫および膵臓ガンからなる群から選択される臓器の腫瘍が含まれ得るが、これらに限定されない。

【0305】

本開示のある特定の実施形態において、抗ＣＤ７０ ＣＡＲを発現する免疫細胞が、それを必要としている個体に、例えば、ガンを有する個体などに送達される。細胞はその後、個体の免疫システムを増強して、ガン細胞を攻撃する。いくつかの場合において、個体には、免疫細胞が１回または複数回の服用により与えられる。個体に２回以上の服用により免疫細胞が与えられる場合、投与間の期間は、個体における伝播のための時間を許すために十分でなければならず、具体的な実施形態において、服用間の期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日またはそれ以上である。

【0306】

ＣＤ７０標的化ＣＡＲが利用されるＮＫ細胞は、特定の実施形態において、哺乳動物のための細胞療法のために操作されるＮＫ、Ｔ細胞、またはインバリアントＮＫＴ細胞である場合がある。細胞がＮＫ細胞であるそのような場合において、ＮＫ細胞療法はどのような種類のものであってもよく、ＮＫ細胞はどのような種類のものであってもよい。具体的な実施形態において、細胞は、１つまたは複数のＣＤ７０標的化ＣＡＲを発現するように操作されており、個体に対して、ＣＤ７０発現細胞に関連づけられる少なくとも１つの症状を個体において改善する治療効果的な量（１０３～１０１０の範囲）で与えられるＮＫ細胞である。具体的な実施形態において、細胞は、ＣＤ７０標的化ＣＡＲが形質導入されるＮＫ細胞である。治療効果的な量が、１０^３個～１０^１０個、１０^３個～１０^９個、１０^３個～１０^８個、１０^３個～１０^７個、１０^３個～１０^６個、１０^３個～１０^５個、１０^３個～１０^４個、１０^４個～１０^１０個、１０^４個～１０^９個、１０^４個～１０^８個、１０^４個～１０^７個、１０^４個～１０^６個、１０^４個～１０^５個、１０^５個～１０^１０個、１０^５個～１０^９個、１０^５個～１０^８個、１０^５個～１０^７個、１０^５個～１０^６個、１０^６個～１０^１０個、１０^６個～１０^９個、１０^６個～１０^８個、１０^６個～１０^７個、１０^７個～１０^１０個、１０^７個～１０^９個、１０^７個～１０^８個、１０^８個～１０^１０個、１０^８個～１０^９個、または１０^９個～１０^１０個の細胞である場合がある。したがって、特定の実施形態において、ＣＤ７０陽性ガンを有する個体には、ＮＫ細胞を含めて、１つまたは複数のＣＤ７０標的ＣＡＲを発現する細胞の治療効果的な量が１回または多数回与えられる。

【0307】

特定の実施形態において、本開示では一部において、標準的なベクターおよび／または遺伝子送達システムを使用して単独で、またはどのような組み合わせであってもそのどちらであれ、また、少なくともいくつかの局面では医薬的に許容され得るキャリアまたは賦形剤と一緒に投与することができる、ＣＤ７０ ＣＡＲを発現する細胞、ＣＤ７０標的化ＣＡＲ構築物、ＣＤ７０標的化ＣＡＲ核酸分子およびＣＤ７０標的化ＣＡＲベクターが意図される。ある特定の実施形態において、投与後、核酸分子またはベクターが対象のゲノムに安定的に組み込まれる場合がある。

【0308】

具体的な実施形態において、ある特定の細胞または組織について特異的であり、かつ、例えば、ＮＫ細胞において持続するウイルスベクターが使用される場合がある。好適な医薬用のキャリアおよび賦形剤がこの技術分野では広く知られている。本開示に従って調製される組成物は、上記で特定された疾患の防止または処置または遅延化のために使用することができる。

【0309】

さらに、本開示は、腫瘍性疾患の防止、処置または改善のための方法であって、その必要性のある対象に、本明細書中で意図されるような、および／または本明細書中で意図されるようなプロセスによって作製されるような、ＣＤ７０標的化ＣＡＲ、核酸配列、ベクターを発現する細胞の効果的な量を投与する工程を含む方法に関する。

【0310】

例示的なＣＤ７０標的化ＣＡＲ細胞の組成物（１つまたは複数）を投与するための可能な適応症として、例えば、Ｂ細胞悪性腫瘍、多発性骨髄腫、乳ガンまたは肺ガンを含めて、腫瘍性疾患を含むガン性疾患がある。ＣＤ７０標的化ＣＡＲ細胞の組成物（１つまたは複数）を投与するための例示的な適応症として、どのような悪性腫瘍であれＣＤ７０を発現する悪性腫瘍を含めてガン性疾患がある。本開示の組成物（１つまたは複数）の投与は、例えば、微小残存病変、早期ガン、進行ガン、ならびに／あるいは転移性ガンおよび／または難治性ガンを含めて、すべてのステージおよびタイプのガンについて有用である。

【0311】

治療効果的な量の産生された細胞を、非経口投与、例えば、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、腫瘍内注射、クモ膜下腔内注射、脳室内注射、リザーバーを介して、関節内注射、または注入を含めて多くの経路によって投与することができる。

【0312】

養子細胞療法における使用のための産生された細胞の治療効果的な量は、所望の効果を処置が行われている対象において達成するそのような量である。例えば、これは、ガンの発達を阻害するために、またはガンの退行を引き起こすために必要な免疫細胞の量であることが可能である。

【0313】

産生された細胞集団を、疾患と矛盾しない治療計画で、例えば、疾患状態を改善するために１日から数日にわたって１回または数回の服用で、あるいは疾患進行を抑制し、疾患再発を防止するために長期間にわたって定期的な服用で投与することができる。配合において用いられるための正確な用量は、投与経路、および疾患または障害の深刻さにもまた依存するであろうし、医師の判断およびそれぞれの患者の状況に応じて決定されなければならない。細胞の治療効果的な量は、処置を受けている対象、苦痛の重篤度およびタイプ、ならびに投与様式に依存しているであろう。いくつかの実施形態において、ヒト対象の処置において使用され得るであろう用量は、１ｍ^２あたりのＴ細胞が少なくとも１×１０^３個、少なくとも１×１０^４個、３．８×１０^４個、少なくとも３．８×１０^５個、少なくとも３．８×１０^６個、少なくとも３．８×１０^７個、少なくとも３．８×１０^８個、少なくとも３．８×１０^９個、または少なくとも３．８×１０^１０個からの範囲である。ある特定の実施形態において、ヒト対象の処置において使用される用量は、１ｍ^２あたりのＴ細胞が約３．８×１０^９ 個から約３．８×１０^１０個までの範囲である。さらなる実施形態において、Ｔ細胞の治療効果的な量は約５×１０^６細胞／ｋｇ体重から約７．５×１０^８細胞／ｋｇ体重まで変化させることができ、例えば、体重１ｋｇあたり約２×１０^７個の細胞から約５×１０^８個の細胞まで、または体重１ｋｇあたり約５×１０^７個の細胞から約２×１０^８個の細胞まで変化させることができる。Ｔ細胞の正確な量は、対象の年齢、体重、性別および生理学的状態に基づいて当業者によって容易に決定される。効果的な用量を、インビトロ試験系または動物モデル試験系から導かれる用量応答曲線から外挿することができる。

【0314】

本開示はさらに、免疫細胞を介して作用する他の化合物（例えば、二重特異性抗体構築物、標的化された毒素、または他の化合物）との共投与プロトコルを包含する。本発明の化合物（１つまたは複数）の共投与のための臨床治療計画は、同時での共投与、他成分を投与する前または投与した後での共投与を包含する場合がある。特定の併用療法には、化学療法、放射線、手術、ホルモン療法、または他のタイプの免疫療法が含まれる。

【0315】

様々な実施形態が、本明細書中で定義されるようなＣＤ７０標的化ＣＡＲ構築物、本明細書中で定義されるような核酸配列、本明細書中で定義されるようなベクター、および／または本明細書中で定義されるような宿主を含むキットに関する。本開示のキットは、本明細書中上記で記載されるような医薬組成物を単独であれ、あるいは医学的な処置または介入を必要としている個体に投与されることになるさらなる医薬品との組み合わせであれどちらでも含むこともまた意図される。

【0316】

Ｘ．本開示のキット
本明細書中に記載される組成物のどれもがキットに含められる場合がある。限定されない例において、キットは、抗ＣＤ７０ ＣＡＲ分子、それを含む細胞、および／またはそれを生成するための試薬を含み、これらのいずれもが本開示のキットにおける好適な容器手段に含められる場合がある。キットは、ＮＫ細胞を含めて免疫細胞、ベクター、（ウイルス性であるか否かにかかわらず）ベクターに挿入されるための発現構築物ポリヌクレオチド、およびどのような種類のものであれ、また、本明細書中に包含されるようなＣＤ２７配列などを含む場合がある。どのようなポリヌクレオチドであれポリヌクレオチドを増幅するためのプライマーが含まれる場合がある。いくつかの場合において、キットは、ＮＫ細胞を含めて凍結保存された細胞を含む。どのような試薬であれ細胞へのトランスフェクションまたは形質導入のための試薬が含まれる場合がある。

【0317】

キットの組成物は、水性媒体において、または凍結乾燥形態においてどちらでも包装される場合がある。キットの容器手段には一般に、１つまたは複数の成分が入れられることがある、好ましくは好適に小分けして入れられることがある少なくとも１つのバイアル、試験管、フラスコ、ボトル、シリンジまたは他の容器手段が含まれるであろう。２つ以上の成分がキットに存在する場合、当該キットはまた一般には、さらなる成分が別個に入れられることがある第２、第３または他のさらなる容器を含有する場合がある。しかしながら、成分の様々な組み合わせがバイアルに含められる場合がある。本開示のキットはまた、典型的には、抗ＣＤ７０ ＣＡＲ分子、それを含む細胞、および／またはそれを生成するための試薬を商用販売のための厳重な閉じ込めで含有するための手段を含むであろう。そのような容器には、所望のバイアルが保持される射出成形されたプラスチック容器またはブロー成形されたプラスチック容器が含まれる場合がある。

【0318】

キットの成分が１つおよび／または複数の液体溶液で提供されるとき、液体溶液は水溶液であり、この場合、無菌の水溶液が特に想定される。組成物はまた、シリンジ注入可能な組成物に配合される場合がある。そのような場合において、容器手段がそれ自体、シリンジ、ピペットおよび／または他の同様な装置である場合があり、これらから、配合物が身体の感染領域に適用される場合があり、動物体内に注入される場合があり、ならびに／あるいは、それどころか、キットのそれ以外の成分に加えられる場合があり、および／またはキットのそれ以外の成分と混合される場合がある。

【0319】

しかしながら、キットの成分は、乾燥された粉末（１つまたは複数）として提供される場合がある。試薬および／または成分が乾燥粉末として提供されるとき、粉末は、好適な溶媒を加えることによって再構成されることが可能である。溶媒もまた、別の容器手段において提供され得ることが想定される。

【0320】

容器の数および／またはタイプにかかわらず、本開示のキットはまた、動物の体内への最終組成物の注射／投与および／または配置を補助するための器具を含む場合があり、かつ／またはそのような器具とともに包装される場合がある。そのような器具は、シリンジ、ピペット、鉗子、および／またはどのようなものであれそのような医学的に承認された送達ビヒクルである場合がある。いくつかの実施形態において、様々な試薬または装置または容器がエクスビボ使用のためのキットに含まれる。

【実施例】

【0321】

下記の実施例は、本発明の好ましい実施形態を明らかにするために含まれる。下記の実施例において開示される技術は、本発明の実施において十分に機能することが本発明者らによって見出された技術を表しており、したがって、その実施のための好ましい態様を構成するとみなされ得ることが、当業者によって理解されなければならない。しかしながら、当業者は本開示に照らして、多くの変化を開示される具体的な実施形態において行うことができ、また、多くの変化が依然として、同じような結果または類似する結果を、本発明の精神および範囲から逸脱することなくもたらし得ることを理解しなければならない。

【0322】

実施例１
ＣＤ７０陽性腫瘍を標的とするための、ＣＤ２７を含むＣＡＲ
本発明者らは最初に、ＡＭＬ患者サンプルに関してＣＤ７０発現を確認した。マスサイトメトリーデータからのＴｓｎｅプロットでは、ＣＤ７０の高い発現が原発性ＡＭＬサンプル（ｎ＝５４）に関して示され、しかし、健常なＣＢ ＣＤ３４＋細胞（ｎ＝１０）に関しては示されなかった（図１Ａ）。図１Ｂに示されるように、Ｔｓｎｅプロットではまた、様々な骨髄マーカーが、ＣＢサンプル（図１Ａからの上側のＣＢ集合）およびＡＭＬサンプル（図１Ａからの下側のＡＭＬ集団）に由来する細胞系譜陰性（ｌｉｎｅａｇｅ ｎｅｇ）細胞に関して示された。ＡＭＬサンプルにおけるＣＤ７０発現が、他の十分に特徴づけられた骨髄マーカーと類似していた。

【0323】

図３は、ＴｒＣＤ２７構築物が、ｆｌＣＤ２７構築物と比較して、より高いトランスフェクション効率を示したことを明らかにする。２９３Ｔ細胞を、ＧｅｎｅＪｕｉｃｅをトランスフェクション試薬として使用して、図に示されるように様々なＣＤ２７構築物によりトランスフェクションした。トランスフェクション効率を、ＣＤ２７構築物についてのフローサイトメトリーを使用してウイルス回収後の２９３Ｔ細胞におけるＣＤ２７の表面発現を調べることによって求めた。非形質導入（ＮＴ）細胞を対照として使用した。本発明者らはまた、ＩＬ１５のみを含有する構築物（すなわち、ＩＬ１５）と、市販ＣＤ７０抗体の配列に由来するそれぞれ１つだけの重鎖および軽鎖をＩＬ１５とともに含有するＣＤ７０ｓｃＦｖ ＣＡＲ構築物（すなわち、ＣＤ７０－ＩＬ１５）とを含めた。ＩｇＧの表面発現を、後者の２つの構築物についてのトランスフェクション効率を求めるために使用した。

【0324】

図４は、ＴｒＣＤ２７構築物が、ｆｌＣＤ２７構築物と比較して、より高い形質導入効率を示したことを明らかにする。トランスフェクション実験（図３）から集められるレトロウイルス上清を臍帯血由来ＮＫ（ＣＢＮＫ）細胞への形質導入のために使用し、ＲｅｔｒｏＮｅｃｔｉｎを、形質導入効率を高めるために使用した。形質導入後４８時間で、形質導入効率を、フローサイトメトリーを使用してＣＢＮＫ細胞でのＣＤ２７の表面発現を調べることによって測定した。非形質導入（ＮＴ）細胞からの上清を対照として使用した。ＩＬ１５ ＣＡＲ構築物およびＣＤ７０ ＣＡＲ－ＩＬ１５ ＣＡＲ構築物については、ＣＢＮＫ細胞でのＩｇＧの表面発現を、形質導入効率を求めるために使用した。これらの条件のもとでのｆｌＣＤ２７構築物は不十分なトランスフェクション効率および形質導入効率を示すので、ｔｒＣＤ２７構築物に注目することが強調された。

【0325】

図５Ａ～図５Ｃにおいて、ｔｒＣＤ２７構築物が形質導入されるＣＢＮＫ細胞はガン細胞のアポトーシスを誘発した。アネキシンＶ－ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ染色アッセイを、様々なｔｒＣＤ２７構築物が形質導入されるＣＢＮＫ細胞がＣＤ７０発現ガン細胞の死を誘発し得るかを調べるために行った。Ｒａｊｉ細胞およびＫａｒｐａｓ細胞を、両方はＣＤ７０の比較的高い表面発現を有するので（図５Ａ、図５Ｂ、それぞれ）、標的として使用した。ＴｒＣＤ２７構築物が形質導入されるＮＫ細胞と、ガン細胞とを１：１の比で４時間にわたって共培養し、アネキシンＶ－ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（商標）Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ染色を行った。様々なｔｒＣＤ７０形質導入ＣＢＮＫ細胞（例えば、＃３、＃１３、＃１５、＃１７、＃１９、＃２０など）が、ＮＴ ＣＢＮＫ細胞、ＩＬ１５ ＣＡＲ形質導入ＣＢＮＫ細胞、またはＣＤ７０－ＩＬ１５ ＣＡＲ形質導入ＣＢＮＫ細胞（図５Ｃ）と比較されたとき、Ｒａｊｉ細胞（黒棒）およびＫａｒｐａｓ細胞（灰色棒）の両方の優れた殺傷を発揮した。

【0326】

図６において、ｔｒＣＤ２７構築物が形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞は、ガン細胞に対する増強された細胞傷害活性を示した。脱顆粒マーカーＣＤ１０７ａが、ＮＫ細胞の細胞傷害活性のための広く受け入れられているマーカーである。ｔｒＣＤ２７ ＣＡＲ形質導入ＣＢＮＫ細胞と、ガン細胞（ＲａｊｉおよびＫａｒｐａｓ）とを１：１の比で、ＣＤ１０７ａ抗体の存在下、６時間にわたって共培養した。インキュベーション後、ＣＤ１０７ａ発現がフローサイトメトリーによって評価される。ｔｒＣＤ７０形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞のほとんどが、ＮＴ ＣＢ－ＮＫ細胞、ＩＬ１５ ＣＡＲ形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞、またはＣＤ７０－ＩＬ１５ ＣＡＲ形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞と比較されたとき、Ｒａｊｉ細胞（中央の黒棒）およびＫａｒｐａｓ細胞（右側の灰色棒）に対する増強された細胞傷害活性を示した。ガン細胞との共培養が行われないＣＢ－ＮＫ細胞はＣＤ１０７ａの最小限の基礎的な発現レベルを示す（左側の緑色棒）。

【0327】

図７Ａ～図７Ｂは、ｔｒＣＤ２７構築物が形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞がガン細胞に対する増強された細胞傷害活性を示すことを明らかにする。ｔｒＣＤ２７ ＣＡＲ形質導入ＣＢＮＫ細胞のガン細胞に対するリアルタイム細胞傷害活性を分析するために、ＩｎｃｕＣｙｔｅ細胞傷害性アッセイを行った。ｔｒＣＤ２７ ＣＡＲ形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞と、Ｒａｊｉ細胞（図７Ａ）またはＫａｒｐａｓ細胞（図７Ｂ）とを１：１の比で共培養し、Ｒａｊｉ細胞およびＫａｒｐａｓ細胞に対するＮＫ細胞のリアルタイム細胞傷害性を１２時間の期間にわたって１時間毎に測定した。ｔｒＣＤ７０ ＣＡＲ形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞のすべてが、ＮＴ ＣＢ－ＮＫ細胞、ＩＬ１５ ＣＡＲ形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞、またはＣＤ７０－ＩＬ１５ ＣＡＲ形質導入ＣＢ－ＮＫ細胞と比較されたとき、Ｒａｊｉ細胞（左側パネル）およびＫａｒｐａｓ細胞（右側パネル）に対する増強された細胞傷害活性を示した。

【0328】

図８Ａ～図８Ｂは、ｔｒＣＤ２７ ＣＡＲが形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞がインビボにおいてＣＤ７０陽性Ｒａｊｉ細胞に対する効果的な抗腫瘍活性を有することを明らかにする。ＮＳＧマウスに、高いＣＤ７０発現を有する、ホタルルシフェラーゼ標識されたＲａｊｉ細胞（Ｒａｊｉ－ＦＦｌｕｃ）を移植した。マウスに、２０，０００個／マウスのＲａｊｉ細胞と、５Ｍ個／マウスのＣＢＮＫ細胞とを注射した。腫瘍の生物発光イメージングでは、ｔｒＣＤ２７ ＣＡＲが形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞は、ＣＤ７０が高いＲａｊｉ細胞に起因する腫瘍量を減少させることができることが示された（図８Ａ）。加えて、生存曲線は、非形質導入（ＮＴ）細胞、およびＩＬ１５ ＣＡＲまたはＣＤ７０－ＩＬ１５ ＣＡＲが形質導入される細胞と比較されたとき、種々のｔｒＣＤ２７ ＣＡＲが形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞の単回用量が注入されたときにはＲａｊｉを有するＮＳＧマウスに対する著しい生存利益を示した（図８Ｂ）。ｔｒＣＤ２７ ＃２３ ＣＡＲ構築物は、最も著しい生存利益を示した。ｐ＝０．００２（Ｒａｊｉ＋ＮＴ対Ｒａｊｉ＋ＣＤ２７＃２３）；ｐ＝０．００１８（Ｒａｊｉ＋ＩＬ１５対Ｒａｊｉ＋ＣＤ２７ ＃２３）；ｐ＝０．００１（Ｒａｊｉ＋ＣＤ７０－ＩＬ１５対Ｒａｊｉ＋ＣＤ２７ ＃２３）。マンテル・コックス検定を、ｐ値を見積もるために使用した。

【0329】

図９Ａ～図９Ｂは、ｔｒＣＤ２７ ＣＡＲが形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞がインビボにおいてＣＤ７０陽性ＡＭＬ細胞に対する効果的な抗腫瘍活性を有することを明らかにする。ＮＳＧマウスに、高いＣＤ７０発現を有する、ホタルルシフェラーゼ標識されたＴＨＰ－１細胞（ＴＨＰ１－ＦＦｌｕｃ）を移植した。マウスに、１００，０００個／マウスのＴＨＰ１細胞と、５Ｍ個／マウスのＣＢＮＫ細胞とを注射した。腫瘍の生物発光イメージングでは、ｔｒＣＤ２７ ＣＡＲが形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞は、ＣＤ７０が高いＴＨＰ－１細胞に起因する腫瘍量を減少させることができることが示された（図９Ａ）。加えて、生存曲線は、非形質導入（ＮＴ）細胞、およびＩＬ１５ ＣＡＲまたはＣＤ７０－ＩＬ１５ ＣＡＲが形質導入される細胞と比較されたとき、種々のｔｒＣＤ２７ ＣＡＲが形質導入されるＣＢ－ＮＫ細胞の単回用量が注入されたときにはＴＨＰ－１を有するＮＳＧマウスに対する著しい生存利益を示した（図９Ｂ）。ｔｒＣＤ２７ ＃１５およびｔｒＣＤ２７ ＃２３のＣＡＲ構築物は、最も著しい生存利益を示した。ｐ＝０．００２７（ＴＨＰ－１＋ＮＴ対ＴＨＰ－１＋ＣＤ２７ ＃１５または＃２３）；ｐ＝０．００１（ＴＨＰ－１＋ＩＬ１５対ＴＨＰ－１＋ＣＤ２７ ＃１５または＃２３）；ｐ＝０．００１（ＴＨＰ－１＋ＣＤ７０－ＩＬ１５対ＴＨＰ－１＋ＣＤ２７ ＃１５または＃２３）。マンテル・コックス検定を、ｐ値を見積もるために使用した。

【0330】

本開示およびその利点が詳しく説明されているが、様々な変化、置換および変更が、添付された請求項によって規定されるような設計の精神および範囲から逸脱することなく本明細書中において行われ得ることを理解しなければならない。そのうえ、本出願の範囲は、本明細書に記載されるプロセス、装置、製造、組成物、手段、方法および工程の特定の実施形態に限定されることは意図されない。当業者は本開示から容易に理解するであろうように、本明細書中に記載される対応する実施形態と実質的に同じ機能を果たす、または実質的に同じ結果を達成するプロセス、装置、製造、組成物、手段、方法または工程は、現在存在するものであろうと、または後に開発されることになるものであろうと、本開示に従って利用される場合がある。したがって、添付された請求項は、そのようなプロセス、装置、製造、組成物、手段、方法または工程をその範囲内に含むことが意図される。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図2D】

【図2E】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【配列表】

2024504164000001.app

【国際調査報告】