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特表2024-504350ウステキヌマブのバイオシミラー製造用細胞株及びその製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-31
(54)【発明の名称】ウステキヌマブのバイオシミラー製造用細胞株及びその製造方法
(51)【国際特許分類】
C12N 15/13 20060101AFI20240124BHJP
C12N 5/071 20100101ALI20240124BHJP
C07K 16/24 20060101ALI20240124BHJP
C12N 15/63 20060101ALI20240124BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240124BHJP
C12P 21/08 20060101ALN20240124BHJP
【ＦＩ】
C12N15/13 ZNA
C12N5/071
C07K16/24
C12N15/63 Z
C12N5/10
C12P21/08
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023544164
(86)(22)【出願日】2021-03-23
(85)【翻訳文提出日】2023-07-20
(86)【国際出願番号】 CN2021082333
(87)【国際公開番号】W WO2022156060
(87)【国際公開日】2022-07-28
(31)【優先権主張番号】202110099804.1
(32)【優先日】2021-01-25
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520451681
【氏名又は名称】江蘇▲筌▼信生物医薬股▲分▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＱＹＵＮＳ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ １３１０，Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １，Ｎｏ．９０７ Ｙａｏｃｈｅｎｇ Ａｖｅｎｕｅ，Ｔａｉｚｈｏｕ，Ｊｉａｎｇｓｕ，２２５３００，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】徐 正学
(72)【発明者】
【氏名】李 涛
(72)【発明者】
【氏名】陳 寅
(72)【発明者】
【氏名】黄 文俊
(72)【発明者】
【氏名】王 軼
(72)【発明者】
【氏名】喬 懷耀
(72)【発明者】
【氏名】房 敏
(72)【発明者】
【氏名】呉 亦亮
(72)【発明者】
【氏名】張 夢丹
【テーマコード（参考）】
4B064
4B065
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B064AG27
4B064BJ12
4B064CA10
4B064CC24
4B064CC30
4B065AA90Y
4B065AB04
4B065BA02
4B065CA44
4B065CA46
4H045DA02
(57)【要約】
ウステキヌマブのバイオシミラー製造用細胞株及びその製造方法を提供する。具体的には、寄託番号ＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０２０２３２でＣｈｉｎａ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されているチャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ細胞株を提供する。この細胞株は、ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を発現する。前記ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体は、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）のバイオシミラーであり、前臨床研究においてウステキヌマブと高い一貫性を示すだけでなく、臨床研究において薬物動態学的な生物学的同等性及び安全性の類似性評価にも合格しており、今までに中国で最初に臨床試験に入り、第Ｉ段階の臨床試験を完了した唯一のウステキヌマブのバイオシミラーであり、世界で新薬申請の進行が最も速いウステキヌマブのバイオシミラーの１つでもある。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
寄託番号ＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０２０２３２でＣｈｉｎａ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＣＣＴＣＣ）に寄託されているチャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ（ＣＨＯ－Ｓ）細胞株であって、前記ＣＨＯ－Ｓ細胞株は、ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を発現し、前記完全ヒトモノクローナル抗体の重鎖アミノ酸配列が配列番号１に示され、前記完全ヒトモノクローナル抗体の軽鎖アミノ酸配列が配列番号３に示され、前記ＣＨＯ－Ｓ細胞株は、前記ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を発現する発現プラスミドを含み、前記発現プラスミドが、配列番号２に示される前記完全ヒトモノクローナル抗体の重鎖アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列と、配列番号４に示される前記完全ヒトモノクローナル抗体の軽鎖アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列とを含む、前記ＣＨＯ－Ｓ細胞株。
【請求項2】
発現される前記ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体は、シアリル化成分を実質的に含まない、請求項１に記載のＣＨＯ－Ｓ細胞株。
【請求項3】
発現される前記ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体は、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）のバイオシミラーである、請求項１に記載のＣＨＯ－Ｓ細胞株。
【請求項4】
ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）のバイオシミラーである、請求項１～３のいずれか一項に記載のＣＨＯ－Ｓ細胞株によって発現される、ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体。
【請求項5】
シアリル化成分を実質的に含まない、請求項４に記載のヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体。
【請求項6】
請求項１～３のいずれか一項に記載のＣＨＯ－Ｓ細胞株を培養することにより、請求項４または５に記載のヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を製造することを含む、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）のバイオシミラーを製造する方法。
【請求項7】
ヌクレオチド配列が配列番号２に示されるＤＮＡと、ヌクレオチド配列が配列番号４に示されるＤＮＡとを含む発現ベクター。
【請求項8】
請求項７に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗体薬剤の分野に関する。具体的には、本発明は、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ、商品名Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））のバイオシミラーの製造に使用することができるチャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ（ＣＨＯ－Ｓ）細胞株、及び当該ＣＨＯ－Ｓ細胞株を用いてウステキヌマブのバイオシミラーを製造する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ジョンソン・エンド・ジョンソン社が開発したウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ、商品名Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））は、ヒトＩＬ－１２とＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体である。ＩＬ－１２及びＩＬ－２３は、活性化された抗原提示細胞によって発現されるヘテロ二量体サイトカインであり、ＩＬ－１２はＮＫ細胞を活性化してＣＤ４＋Ｔ細胞のヘルパーＴ細胞１（Ｔｈ１）への分化を促進し、ＩＬ－２３はヘルパーＴ細胞１７（Ｔｈ１７）経路を活性化することができる。ＩＬ－１２及びＩＬ－２３の調節不全は、免疫関連疾患と密接に関連している。ウステキヌマブは、ＩＬ－１２とＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットの、標的細胞表面のＩＬ－１２Ｒβ１受容体タンパク質への結合をブロッキングし、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３によって媒介されるシグナル伝達及びサイトカインカスケードを阻害することにより、乾癬や炎症性腸疾患などの自己免疫疾患の患者に治癒効果を発揮する。Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標）は、２００８年にカナダで発売され、その後欧米、日本などでも発売されており、承認された適応症には、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎などが含まれている。
【0003】
ジョンソン・エンド・ジョンソン社製のウステキヌマブは、ＳＰ２／０細胞を発現宿主細胞として使用しているが、当該ＳＰ２／０細胞が発現する抗体は、シアル酸修飾の割合が比較的高く、薬剤として人体に入ると一定的な免疫原性のリスクがある。理論的には、ウステキヌマブを発現する宿主細胞を変更すると、免疫原性のリスクが低下する可能性がある。しかし、一般的に異なる種類の宿主細胞で発現する同じモノクローナル抗体は、アミノ酸配列が同じであっても、グリコシル化方法の違いなどにより構造が異なる場合があり、物理化学的性質、生物活性、生体内での代謝挙動などに違いが生じやすく、バイオシミラーと先発薬との類似性が低くなり、類似性評価に合格できない。これがバイオシミラー開発の大きな難点であり、ウステキヌマブの特許が切れようとしているにも関わらず、バイオシミラーに関する情報が少ない重要な理由でもある。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、主要な物理的及び化学的パラメータ、生物学的機能などにおいてウステキヌマブと高度に類似したバイオシミラーの製造に使用できる細胞株、及びウステキヌマブのバイオシミラーを製造する方法を提供することを目的としている。
【0005】
具体的には、本発明は以下を含む。
【0006】
１、寄託番号ＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０２０２３２でＣｈｉｎａ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＣＣＴＣＣ）に寄託されているチャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ（ＣＨＯ－Ｓ）細胞株であって、前記ＣＨＯ－Ｓ細胞株は、ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を発現し、前記完全ヒトモノクローナル抗体の重鎖アミノ酸配列が配列番号１に示され、前記完全ヒトモノクローナル抗体の軽鎖アミノ酸配列が配列番号３に示され、前記ＣＨＯ－Ｓ細胞株は、前記ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を発現する発現プラスミドを含み、前記発現プラスミドが、配列番号２に示される前記完全ヒトモノクローナル抗体の重鎖アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列と、配列番号４に示される前記完全ヒトモノクローナル抗体の軽鎖アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列とを含む、前記ＣＨＯ－Ｓ細胞株。
２、発現される前記ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体は、シアリル化成分を実質的に含まない、項１に記載のＣＨＯ－Ｓ細胞株。
３、発現される前記ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体は、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）のバイオシミラーである、項１に記載のＣＨＯ－Ｓ細胞株。
４、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）のバイオシミラーである、項１～３のいずれか一項に記載のＣＨＯ－Ｓ細胞株によって発現される、ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体。
５、シアリル化成分を実質的に含まない、項４に記載のヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体。
６、項１～３のいずれか一項に記載のＣＨＯ－Ｓ細胞株を培養することにより、項４または５に記載のヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を製造することを含む、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）のバイオシミラーを製造する方法。
７、ヌクレオチド配列が配列番号２に示されるＤＮＡと、ヌクレオチド配列が配列番号４に示されるＤＮＡとを含む発現ベクター。
８、項７に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
２、発現される前記ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体は、シアリル化成分を実質的に含まない、項１に記載のＣＨＯ－Ｓ細胞株。
３、発現される前記ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体は、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）のバイオシミラーである、項１に記載のＣＨＯ－Ｓ細胞株。
４、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）のバイオシミラーである、項１～３のいずれか一項に記載のＣＨＯ－Ｓ細胞株によって発現される、ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体。
５、シアリル化成分を実質的に含まない、項４に記載のヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体。
６、項１～３のいずれか一項に記載のＣＨＯ－Ｓ細胞株を培養することにより、項４または５に記載のヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を製造することを含む、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）のバイオシミラーを製造する方法。
７、ヌクレオチド配列が配列番号２に示されるＤＮＡと、ヌクレオチド配列が配列番号４に示されるＤＮＡとを含む発現ベクター。
８、項７に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【0007】
発明の効果
上記のチャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ細胞株はＣＨＯ－Ｓ－４と命名され、寄託番号ＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０２０２３２でＣｈｉｎａ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＣＣＴＣＣ）に寄託された。ウステキヌマブのバイオシミラーは、チャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ細胞株を培養して、ヒトＬ－１２とＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を発現させることによって製造されることができる。このバイオシミラーは、主要な物理的及び化学的パラメーター、生物学的機能などの点で、先発ウステキヌマブと非常に類似している。当該ＣＨＯ－Ｓ細胞株によって発現されるウステキヌマブのバイオシミラー（ＱＸ００１Ｓと命名）は、前臨床研究においてウステキヌマブと高い一貫性を示すだけでなく、臨床研究において薬物動態学的な生物学的同等性及び安全性の類似性評価にも合格しており、今までに中国で最初に臨床試験に入り、第Ｉ段階の臨床試験を完了した唯一のウステキヌマブのバイオシミラーであり、知る限り、世界で新薬申請の進行が最も速いウステキヌマブのバイオシミラーの１つでもある。
上記のチャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ細胞株はＣＨＯ－Ｓ－４と命名され、寄託番号ＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０２０２３２でＣｈｉｎａ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＣＣＴＣＣ）に寄託された。ウステキヌマブのバイオシミラーは、チャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ細胞株を培養して、ヒトＬ－１２とＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を発現させることによって製造されることができる。このバイオシミラーは、主要な物理的及び化学的パラメーター、生物学的機能などの点で、先発ウステキヌマブと非常に類似している。当該ＣＨＯ－Ｓ細胞株によって発現されるウステキヌマブのバイオシミラー（ＱＸ００１Ｓと命名）は、前臨床研究においてウステキヌマブと高い一貫性を示すだけでなく、臨床研究において薬物動態学的な生物学的同等性及び安全性の類似性評価にも合格しており、今までに中国で最初に臨床試験に入り、第Ｉ段階の臨床試験を完了した唯一のウステキヌマブのバイオシミラーであり、知る限り、世界で新薬申請の進行が最も速いウステキヌマブのバイオシミラーの１つでもある。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【発明を実施するための形態】
【0009】
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される「細胞株」という用語は、スクリーニング法またはクローン形成法によって初代培養または細胞系から得られた、特別な特性またはマーカーを有する培養細胞を指す。細胞株の特別な特性またはマーカーは、培養期間を通じて持続する必要がある。細胞株の遺伝物質は変化しない。
定義
本明細書で使用される「細胞株」という用語は、スクリーニング法またはクローン形成法によって初代培養または細胞系から得られた、特別な特性またはマーカーを有する培養細胞を指す。細胞株の特別な特性またはマーカーは、培養期間を通じて持続する必要がある。細胞株の遺伝物質は変化しない。
【0010】
本明細書で使用される「ＤＮＡ」という用語は、デオキシヌクレオチドから構成される高分子ポリマーを指す。デオキシリボヌクレオチドは、塩基、デオキシリボース、及びリン酸で構成されている。アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）、及びシトシン（Ｃ）の４つの塩基がある。分子構造では、２つのポリデオキシヌクレオチド鎖が共通の中心軸の周りに巻き付いて二重らせん構造を形成している。デオキシリボースリン酸鎖はらせん構造の外側にあり、塩基が内側を向いている。２つのデオキシヌクレオチド鎖は逆相補的であり、塩基間の水素結合によって形成される塩基対によって接続され、かなり安定した組み合わせを形成する。ＤＮＡは、ＲＮＡ及びタンパク質の合成に必要な遺伝情報を運び、生物の発育及び正常な機能に不可欠な生体高分子である。
【0011】
本明細書で使用される「発現ベクター」という用語は、クローニングベクターの基本骨格に、目的遺伝子を発現させるために発現要素（プロモーター、リボソーム結合部位、ターミネーターなど）を付加したベクターをいう。
【0012】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」という用語は、単一のＢ細胞クローンによって産生され、特定の抗原性エピトープのみに対する高度に均一な抗体を指す。モノクローナル抗体は通常にハイブリドーマ技術によって調製される。ハイブリドーマ（ｈｙｂｒｉｄｏｍａ）抗体技術は細胞融合技術に基づいており、特異的抗体を分泌する能力を持つ感作Ｂ細胞と無限の生殖能力を持つミエローマ細胞とをＢ細胞ハイブリドーマに融合させる。この特徴を有する単一のハイブリドーマ細胞を用いて細胞集団を培養することにより、抗原エピトープに対する特異的な抗体、すなわちモノクローナル抗体を調製することができる。
【0013】
本明細書で使用される「ヒト化抗体（ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ）」という用語は、相補性決定領域移植抗体とも呼ばれ、抗体の可変領域部分または抗体全体がヒト抗体遺伝子によってコードされていることを指す。
【0014】
本明細書で使用される「ヒト化モノクローナル抗体」という用語は、詳細に分析された多数の既存のマウス抗体を使用し、抗原に直接接触する抗体断片（相補性決定領域、ＣＤＲ）を取ってヒト抗体フレームワークに移植し、親和性リモデリングの後、その特異性及びその親和性のほとんどを維持しながら、免疫原性及び毒性の副作用をほとんど取り除いた抗体を指す。
【0015】
本明細書で使用される「完全ヒト化抗体」という用語は、ヒト抗体遺伝子について、トランスジェニックまたはトランスクロモゾーム技術によってヒト抗体をコードする遺伝子のすべてを遺伝子操作された抗体遺伝子欠損動物に移し、動物にヒト抗体を発現させて抗体の完全ヒト化の目的を達成することを指す。ファージディスプレイ技術、トランスジェニックマウス技術、リボソームディスプレイ技術、ＲＮＡ－ペプチド技術を中心に、完全ヒト化抗体の作製法が複数確立されている。
【0016】
本発明は、ＣＨＯ－Ｓ－４と名付けられたチャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ（ＣＨＯ－Ｓ）細胞株に関するものであり、この細胞株はＣｈｉｎａ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＣＣＴＣＣ）に寄託されており、寄託番号はＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０２０２３２であり、寄託日は２０２０年１２月０３日である。
【0017】
特定の実施形態では、チャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ（ＣＨＯ－Ｓ）細胞株は、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を発現し、前記完全ヒトモノクローナル抗体の重鎖アミノ酸配列は、ウステキヌマブの重鎖アミノ酸配列であり、前記完全ヒトモノクローナル抗体の軽鎖アミノ酸配列はウステキヌマブの軽鎖アミノ酸配列である。
【0018】
特定の実施形態では、チャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ（ＣＨＯ－Ｓ）細胞株は、ヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を発現し、前記完全ヒトモノクローナル抗体の重鎖アミノ酸配列は配列番号１に示され、前記完全ヒトモノクローナル抗体の軽鎖アミノ酸配列は配列番号３に示される。
【0019】
配列番号１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＴＹＷＬＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＤＷＩＧＩＭＳＰＶＤＳＤＩＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＭＳＶＤＫＳＩＴＴＡＹＬＱＷＮＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＲＰＧＱＧＹＦＤＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＳＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＥＳＬＫＩＳＣＫＧＳＧＹＳＦＴＴＹＷＬＧＷＶＲＱＭＰＧＫＧＬＤＷＩＧＩＭＳＰＶＤＳＤＩＲＹＳＰＳＦＱＧＱＶＴＭＳＶＤＫＳＩＴＴＡＹＬＱＷＮＳＬＫＡＳＤＴＡＭＹＹＣＡＲＲＲＰＧＱＧＹＦＤＦＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＳＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【0020】
配列番号３
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＩＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＥＫＡＰＫＳＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＩＹＰＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
【0021】
特定の実施形態では、チャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ（ＣＨＯ－Ｓ）細胞株は、前記ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を発現する発現プラスミドを含み、この発現プラスミドは、配列番号２に示される前記完全ヒトモノクローナル抗体の重鎖アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列と、配列番号４に示される前記完全ヒトモノクローナル抗体の軽鎖アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列とを含む。
【0022】
配列番号２
ＧＡＡＧＴＣＣＡＧＣＴＧＧＴＧＣＡＧＴＣＡＧＧＧＧＣＣＧＡＧＧＴＧＡＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＴＧＡＡＡＧＴＣＴＧＡＡＧＡＴＣＡＧＣＴＧＴＡＡＡＧＧＣＴＣＴＧＧＡＴＡＣＡＧＴＴＴＣＡＣＣＡＣＡＴＡＴＴＧＧＣＴＧＧＧＡＴＧＧＧＴＧＣＧＧＣＡＧＡＴＧＣＣＣＧＧＧＡＡＧＧＧＴＣＴＧＧＡＴＴＧＧＡＴＣＧＧＴＡＴＴＡＴＧＴＣＣＣＣＣＧＴＧＧＡＣＡＧＣＧＡＣＡＴＣＡＧＡＴＡＣＡＧＴＣＣＴＴＣＡＴＴＴＣＡＧＧＧＣＣＡＧＧＴＣＡＣＴＡＴＧＴＣＴＧＴＧＧＡＣＡＡＧＡＧＴＡＴＴＡＣＴＡＣＣＧＣＴＴＡＴＣＴＧＣＡＧＴＧＧＡＡＣＴＣＡＣＴＧＡＡＡＧＣＣＴＣＣＧＡＴＡＣＣＧＣＴＡＴＧＴＡＣＴＡＴＴＧＣＧＣＡＡＧＧＣＧＧＡＧＡＣＣＣＧＧＣＣＡＧＧＧＡＴＡＣＴＴＣＧＡＣＴＴＴＴＧＧＧＧＧＣＡＧＧＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＡＧＴＧＴＣＣＡＧＣＴＣＴＡＧＴＡＣＴＡＡＧＧＧＧＣＣＴＴＣＣＧＴＧＴＴＴＣＣＡＣＴＧＧＣＴＣＣＣＴＣＡＴＣＣＡＡＡＴＣＣＡＣＴＡＧＣＧＧＡＧＧＡＡＣＣＧＣＡＧＣＴＣＴＧＧＧＡＴＧＴＣＴＧＧＴＧＡＡＧＧＡＣＴＡＴＴＴＣＣＣＡＧＡＧＣＣＣＧＴＣＡＣＡＧＴＧＴＣＡＴＧＧＡＡＣＴＣＣＧＧＣＧＣＡＣＴＧＡＣＣＡＧＣＧＧＡＧＴＣＣＡＴＡＣＡＴＴＴＣＣＴＧＣＣＧＴＧＣＴＧＣＡＧＡＧＣＴＣＴＧＧＧＣＴＧＴＡＣＴＣＴＣＴＧＡＧＴＴＣＡＧＴＧＧＴＣＡＣＡＧＴＧＣＣＡＴＣＣＡＧＣＴＣＴＣＴＧＧＧＴＡＣＴＣＡＧＡＣＣＴＡＴＡＴＣＴＧＣＡＡＣＧＴＧＡＡＴＣＡＣＡＡＧＣＣＴＴＣＴＡＡＴＡＣＴＡＡＧＧＴＣＧＡＴＡＡＧＡＧＧＧＴＧＧＡＡＣＣＡＡＡＧＡＧＴＴＧＴＧＡＴＡＡＡＡＣＡＣＡＴＡＣＴＴＧＣＣＣＣＣＣＴＴＧＴＣＣＴＧＣＡＣＣＡＧＡＧＣＴＧＣＴＧＧＧＧＧＧＴＣＣＡＡＧＣＧＴＧＴＴＣＣＴＧＴＴＴＣＣＡＣＣＣＡＡＧＣＣＣＡＡＡＧＡＴＡＣＣＣＴＧＡＴＧＡＴＴＴＣＣＣＧＡＡＣＡＣＣＡＧＡＡＧＴＣＡＣＴＴＧＣＧＴＧＧＴＣＧＴＧＧＡＣＧＴＧＡＧＣＣＡＣＧＡＧＧＡＣＣＣＣＧＡＡＧＴＣＡＡＧＴＴＣＡＡＣＴＧＧＴＡＣＧＴＧＧＡＣＧＧＣＧＴＣＧＡＧＧＴＧＣＡＴＡＡＴＧＣＴＡＡＧＡＣＣＡＡＡＣＣＴＣＧＣＧＡＧＧＡＡＣＡＧＴＡＣＡＡＴＡＧＣＡＣＡＴＡＴＣＧＡＧＴＣＧＴＧＴＣＴＧＴＣＣＴＧＡＣＴＧＴＧＣＴＧＣＡＣＣＡＧＧＡＴＴＧＧＣＴＧＡＡＣＧＧＡＡＡＧＧＡＧＴＡＴＡＡＧＴＧＣＡＡＡＧＴＧＴＣＴＡＡＴＡＡＧＧＣＴＣＴＧＣＣＣＧＣＡＣＣＴＡＴＣＧＡＧＡＡＡＡＣＣＡＴＴＴＣＣＡＡＧＧＣＣＡＡＡＧＧＣＣＡＧＣＣＴＣＧＴＧＡＡＣＣＡＣＡＧＧＴＧＴＡＣＡＣＡＣＴＧＣＣＴＣＣＡＴＣＡＡＧＧＧＡＴＧＡＧＣＴＧＡＣＴＡＡＧＡＡＣＣＡＡＧＴＣＡＧＣＣＴＧＡＣＣＴＧＴＣＴＧＧＴＧＡＡＡＧＧＣＴＴＣＴＡＴＣＣＣＴＣＴＧＡＣＡＴＣＧＣＴＧＴＧＧＡＧＴＧＧＧＡＡＡＧＴＡＡＴＧＧＡＣＡＧＣＣＴＧＡＡＡＡＣＡＡＴＴＡＣＡＡＧＡＣＡＡＣＴＣＣＣＣＣＴＧＴＧＣＴＧＧＡＣＡＧＣＧＡＴＧＧＣＴＣＴＴＴＣＴＴＴＣＴＧＴＡＴＴＣＣＡＡＧＣＴＧＡＣＣＧＴＧＧＡＣＡＡＡＡＧＣＣＧＧＴＧＧＣＡＧＣＡＧＧＧＡＡＡＣＧＴＣＴＴＴＴＣＴＴＧＴＡＧＴＧＴＧＡＴＧＣＡＴＧＡＧＧＣＣＣＴＧＣＡＣＡＡＴＣＡＴＴＡＣＡＣＡＣＡＧＡＡＧＴＣＡＣＴＧＴＣＣＣＴＧＡＧＣＣＣＡＧＧＡＡＡＡ
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【0023】
配列番号４
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【0024】
特定の実施形態では、チャイニーズハムスター卵巣細胞Ｓ（ＣＨＯ－Ｓ）細胞株は、ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を発現し、前記完全ヒトモノクローナル抗体は実質的にシアリル化成分を含まない。
【0025】
本発明はまた、先発薬としてのウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）と非常に類似している、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）のバイオシミラー（ＱＸ００１Ｓと命名）である、上記ＣＨＯ－Ｓ細胞株により発現されるヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体に関する。
【0026】
具体的には、ＱＸ００１Ｓは一次構造、二次構造、及び高次構造がウステキヌマブと類似しており、グリコシル化修飾部位が類似しており、糖除去等電点、酸性ピーク、塩基性ピークなどの電荷不均一性の解析データがすべて類似しており、凝集体と分解生成物の分析データが類似しており、熱安定性が類似しており、抗原ＩＬ－１２結合活性、抗原ＩＬ－１２親和性、抗原ＩＬ－２３結合活性、抗原ＩＬ－２３親和性、ＩＬ－１２受容体拮抗活性、ＩＬ－２３受容体拮抗活性、ＮＫ－９２ ＭＩ細胞活性、マウス脾臓細胞活性、Ｆｃ関連受容体親和性、種特異性分析、抗原認識エピトープの一貫性分析などのインビトロ生物学的活性の分析データが類似している。
【0027】
ＩＬ－２３に誘発されたマウス耳表皮過形成モデルにおける薬力学研究では、ＱＸ００１Ｓ群とウステキヌマブ群は非常に類似した薬力学的一貫性を示すことが示された。カニクイザルに対するインビボでの薬物動態研究は、ウステキヌマブとＱＸ００１Ｓの両方が、カニクイザルの生体内において類似の薬物動態パラメーター及び血中濃度の経時変化を有することを示している。ヒトに対するインビボでの薬物動態研究は、ＱＸ００１Ｓ注射液とウステキヌマブ注射液の薬物動態が生物学的に同等であり、安全性も類似していることを示している。
【0028】
また、本発明は、前記ＣＨＯ－Ｓ細胞株を培養することにより、前記ヒトＩＬ－１２とヒトＩＬ－２３が共有するｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体を製造することを含む、ウステキヌマブ（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ）のバイオシミラーを製造する方法にも関する。
【0029】
実施例
以下、実施例により本発明をより具体的に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されないことを理解すべきである。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されないことを理解すべきである。
【0030】
実施例１：ベクターの構築
ウステキヌマブの重鎖アミノ酸配列（配列番号１）及び軽鎖アミノ酸配列（配列番号３）は、公開情報照会及びペプチド分析によって決定された。（図１）
ウステキヌマブの重鎖アミノ酸配列（配列番号１）及び軽鎖アミノ酸配列（配列番号３）は、公開情報照会及びペプチド分析によって決定された。（図１）
【0031】
ウステキヌマブのバイオシミラーであるＱＸ００１Ｓの重鎖アミノ酸配列及び軽鎖アミノ酸配列は、ウステキヌマブと完全に同じである。
【0032】
ウステキヌマブの重鎖及び軽鎖アミノ酸配列をテンプレートとして用いて、ＱＸ００１Ｓの重鎖及び軽鎖遺伝子配列を設計し、発現プラスミドを構築した。
【0033】
コドン最適化がされたＱＸ００１Ｓの重鎖遺伝子配列は、配列番号２である（図４）。
【0034】
コドン最適化がされたＱＸ００１Ｓの軽鎖遺伝子配列は、配列番号４である（図５）。
【0035】
発現プラスミドは、コドン最適化されたＱＸ００１Ｓの重鎖遺伝子及び軽鎖遺伝子を、既知の分子生物学的方法によってそれぞれのブランク発現ベクターに構築し、上流及び下流の発現制御要素と連結してから、重鎖及びその発現制御要素を消化して軽鎖発現ベクターに連結して、重鎖及び軽鎖が連鎖であるプラスミドを構成するものであり、すなわち、操作された細胞のトランスフェクション及び構築に使用される最終発現プラスミドである。当該最終発現プラスミドには、ＣＨＯ細胞を用いた操作細胞株の構築に広く使用されているスクリーニングマーカー、すなわち、グルタミン合成酵素（ＧＳ）遺伝子のスクリーニングマーカーも含まれており、その後の安定的にトランスフェクトされた細胞のスクリーニングに使用できる。
【0036】
上記で得られた発現プラスミドを用いて一過性発現を行い、発現したＱＸ００１Ｓについてタンパク質配列同定及び活性解析を行い、構築したＱＸ００１Ｓ発現ベクターの遺伝子配列及び発現されたタンパク質が正しいことを確認した。
【0037】
実施例２：細胞株のスクリーニング
構築したＱＸ００１Ｓ発現ベクターの遺伝子配列及び発現されたタンパク質が正しいことを確認し、ＣＨＯ－Ｓを宿主細胞としてＱＸ００１Ｓの安定発現細胞株を構築した。ＣＨＯ－Ｓ宿主細胞は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ（旧Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ番号Ａ１３６９６－０１）から購入し、ＣＨＯ－ＳＴＭ細胞を蘇らせて培養した。線形化された発現ベクターを宿主細胞にエレクトロポレーションした後、ベクター上の相同性アームを介して宿主細胞のゲノムにランダムに組み込んだ。
構築したＱＸ００１Ｓ発現ベクターの遺伝子配列及び発現されたタンパク質が正しいことを確認し、ＣＨＯ－Ｓを宿主細胞としてＱＸ００１Ｓの安定発現細胞株を構築した。ＣＨＯ－Ｓ宿主細胞は、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ（旧Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ番号Ａ１３６９６－０１）から購入し、ＣＨＯ－ＳＴＭ細胞を蘇らせて培養した。線形化された発現ベクターを宿主細胞にエレクトロポレーションした後、ベクター上の相同性アームを介して宿主細胞のゲノムにランダムに組み込んだ。
【0038】
グルタミン合成酵素をスクリーニングマーカーとして使用し、メチオニンスルホキシイミン（ＭＳＸ）による高ストレススクリーニングにより、ウステキヌマブと同様の物理化学的特性を持つＱＸ００１Ｓを安定かつ高収率で発現するＣＨＯ－Ｓ細胞株を得た。
【0039】
１．段階的な増幅、ＥＬＩＳＡ検出などの操作により、４０個の９６ウェルプレートで培養した細胞クローンについて、予備スクリーニングによって高収率の細胞プール（混合細胞クローン）を取得し、サブクローニング候補プールの第１ラウンドとして、１４の高収率の細胞プールを選択した。
【0040】
２．得られた１４の細胞プールはモノクローンではなく、単一の安定した細胞株系を得るためにこれらの細胞をモノクローナル化する必要があった。１４の高収率細胞プールを限界希釈法でサブクローニングし、段階的な増幅及びＥＬＩＳＡ検出により高発現のモノクローンを選別し、合計６９４の細胞クローンを増幅し、最終的にＯＤ値が最も高い３３のクローンを選択し、Ｔ２５（１００μｍｏｌ／Ｌ ＭＳＸを含む８ｍｌのＣＤ ＣＨＯ培地）にスケールアップして懸濁培養した。Ｔ２５で８日間細胞培養した後に細胞上清を回収し、ＦｏｒｔｅｂｉｏでＩｇＧ含有量を検出し、ＱＸ００１ＳをプロテインＡで精製して品質分析をした。
【0041】
３．発現したＱＸ００１Ｓの品質属性がウステキヌマブの品質属性と一致する必要があることを考慮して、上記３３のモノクローンについて、分泌されたＱＸ００１Ｓのカルボキシペプチダーゼ処理後の塩基成分は単純で含有量が低いクローンを選択し、クローン４、クローン９、クローン２５、及びクローン２７を選択した。さらに、４、２５、及び２７の３つのクローンが発現するＱＸ００１Ｓのペプチドマップ解析をウステキヌマブと比較したところ、４つのサンプルのペプチドマップは基本的に同じであり、ペプチドセグメントに有意な増減は見られなかったことから、上記の３クローンが分泌したＱＸ００１Ｓのアミノ酸配列は正しいことが分かった。
【0042】
４．均一で安定した高収率のＱＸ００１Ｓ産生細胞株を得るために、上記の４つの候補クローンに対して第２ラウンドのサブクローニングスクリーニングを実施した。クローン２５の細胞状態は、第２ラウンドのサブクローニングスクリーニングで要件を満たしていなかった；クローン２７は、第２ラウンドのサブクローニング後に得られたクローンの収率が低く、クローン９は予備的な安定性テストで要件を満たしていなかった；上記の３つのクローンは排除された。
【0043】
つまり、品質分析が行われた３３のクローンのうち、クローン４という１つのクローンのみがＱＸ００１Ｓ生産細胞株としての要件を満たした。
【0044】
クローン４のＣＨＯ－Ｓ細胞株はチャイニーズハムスター卵巣細胞ＣＨＯ－Ｓ－４と命名され、Ｃｈｉｎａ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＣＣＴＣＣ）に寄託されており、寄託番号はＣＣＴＣＣ ＮＯ：Ｃ２０２０２３２であり、寄託日は２０２０年１２月０３日である。クローン４のＣＨＯ－Ｓ細胞株によって発現されるヒトＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０サブユニットに対する完全ヒトモノクローナル抗体は、ＱＸ００１Ｓと名付けられた。
【0045】
実施例３：薬学的類似性研究
上記クローン４のＣＨＯ－Ｓ細胞株が発現するＱＸ００１Ｓとウステキヌマブとの薬学的類似性を検討し、ＱＸ００１Ｓとウステキヌマブの一次構造、二次構造及び高次構造、翻訳後修飾、電荷の不均一性、凝集体と分解生成物、インビトロ生物活性、及び加速安定性などにおける類似点及び相違点を総合的に比較した結果、両者が薬学的研究において非常に類似していることが示された。当該ＣＨＯ－Ｓ細胞株によって発現されるＱＸ００１Ｓは、以下の表１に記載されている７８の指標のうち７１において、基本的にウステキヌマブと一致している。
上記クローン４のＣＨＯ－Ｓ細胞株が発現するＱＸ００１Ｓとウステキヌマブとの薬学的類似性を検討し、ＱＸ００１Ｓとウステキヌマブの一次構造、二次構造及び高次構造、翻訳後修飾、電荷の不均一性、凝集体と分解生成物、インビトロ生物活性、及び加速安定性などにおける類似点及び相違点を総合的に比較した結果、両者が薬学的研究において非常に類似していることが示された。当該ＣＨＯ－Ｓ細胞株によって発現されるＱＸ００１Ｓは、以下の表１に記載されている７８の指標のうち７１において、基本的にウステキヌマブと一致している。
【0046】
両者の違いを示す指標は主に翻訳後修飾（５つの指標に違いあり）であり、特に、測定したところ、ウステキヌマブのシアリル化成分の割合は１１．８７％～２５．５６％であったのに対し、当該ＣＨＯ－Ｓ細胞株によって発現されるＱＸ００１Ｓは実質的にシアリル化成分を含まなかった。これは、ＱＸ００１Ｓがウステキヌマブよりも免疫原性が低い可能性があることを示唆している。
【0047】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0048】
実施例４：マウスに対するインビボでの薬力学試験（前臨床動物レベルの薬効評価）
この実施例では、ＩＬ－２３によって誘発されたマウス耳表皮過形成モデルにおける耳表皮過形成に対するＱＸ００１Ｓの効果を評価すると同時に、このモデルに対するＱＸ００１Ｓと先発薬であるウステキヌマブ（本試験ではＱＸ００１Ｓ－ＤＺＹと命名、ＥＵで市販されている製品である；ロット番号ＦＪＳ１Ｗ２５）との薬力学的効果を比較した。ウステキヌマブとＱＸ００１Ｓの両方が、耳の厚さの減少及び病理学的総合スコアの減少として現れる、ｒｈＩＬ－２３誘発性耳皮膚過形成を有意に阻害したことは試験で示された。ＱＸ００１Ｓ群とウステキヌマブ群の薬効の一貫性は非常に類似していた。
この実施例では、ＩＬ－２３によって誘発されたマウス耳表皮過形成モデルにおける耳表皮過形成に対するＱＸ００１Ｓの効果を評価すると同時に、このモデルに対するＱＸ００１Ｓと先発薬であるウステキヌマブ（本試験ではＱＸ００１Ｓ－ＤＺＹと命名、ＥＵで市販されている製品である；ロット番号ＦＪＳ１Ｗ２５）との薬力学的効果を比較した。ウステキヌマブとＱＸ００１Ｓの両方が、耳の厚さの減少及び病理学的総合スコアの減少として現れる、ｒｈＩＬ－２３誘発性耳皮膚過形成を有意に阻害したことは試験で示された。ＱＸ００１Ｓ群とウステキヌマブ群の薬効の一貫性は非常に類似していた。
【0049】
Ｃ５７ＢＬ／６マウス４８匹を６つの群にランダムに分け、各群に８匹ずつとした。マウスの右耳の後ろにブランクビヒクルまたはｒｈＩＬ－２３を８日間連続して皮内注射した。ｒｈＩＬ－２３注射の１時間前に、ＱＸ００１ＳまたはＱＸ００１Ｓ－ＤＺＹを腹腔内注射により投与した。耳の厚さ及び増加した耳の厚さを、それぞれ０、２、４、６、及び８日目に測定した。８日目に、４８匹のマウスの右耳を切除してパラフィン切片を調製し、ＨＥ染色を行い、染色後の切片を角化度、表皮の厚さ、真皮の厚さ、及びリンパ球の浸潤の４つの項目（各項目０～４点）で採点し、これら４つの部分の点数を合計して総合的な病理学的スコア（０～１６点）とした。
【0050】
実験の結果、ＱＸ００１Ｓ １０ｍｇ／ｋｇ投与群とＱＸ００１Ｓ－ＤＺＹ １０ｍｇ／ｋｇ投与群を比較したところ、右耳厚、増加した右耳厚、及び総合的な病理学的スコアには有意差はなかった（具体的なデータについて、表２及び表３を参照されたい）。
【0051】
【表2】
【0052】
【表3】
【0053】
実施例５：カニクイザルに対するインビボでの薬物動態試験（前臨床動物レベルの薬物動態評価）
この実施例では、カニクイザルにおけるＱＸ００１Ｓの薬物動態特性を評価し、カニクイザルにおけるＱＸ００１Ｓと先発薬ウステキヌマブ（本試験ではＱＸ００１Ｓ－ＤＺＹと命名）の薬物動態パラメータを比較した。ウステキヌマブとＱＸ００１Ｓの両方が、カニクイザルの体内において類似した薬物動態パラメーター及び血中濃度－経時変化を有することが研究により示されている。
この実施例では、カニクイザルにおけるＱＸ００１Ｓの薬物動態特性を評価し、カニクイザルにおけるＱＸ００１Ｓと先発薬ウステキヌマブ（本試験ではＱＸ００１Ｓ－ＤＺＹと命名）の薬物動態パラメータを比較した。ウステキヌマブとＱＸ００１Ｓの両方が、カニクイザルの体内において類似した薬物動態パラメーター及び血中濃度－経時変化を有することが研究により示されている。
【0054】
この実施例では、３６匹のカニクイザルを使用し、各群で６匹ずつとして、６つの群に分け、すなわち、ＱＸ００１Ｓの単回皮下注射投与群３群（０．３５、１、３ｍｇ／ｋｇ）、ＱＸ００１Ｓの単回静脈ボーラス投与群１群（１ｍｇ／ｋｇ）、ＱＸ００１Ｓ－ＤＺＹの単回皮下注射投与群１群（１ｍｇ／ｋｇ）、及びＱＸ００１Ｓの反復皮下注射投与群１群（１ｍｇ／ｋｇ）とした。投与前後の異なる時点ですべての受験動物から血清を静脈内に採取し、血清中のＱＸ００１Ｓ及びＱＸ００１Ｓ－ＤＺＹの濃度を検証済みのＥＬＩＳＡ法で検出し、関連する薬物動態パラメーターを非コンパートメントモデルを使用して計算した。
【0055】
薬物動態の結果、ＱＸ００１ＳとＱＸ００１Ｓ－ＤＺＹ単回皮下注射投与１ｍｇ／ｋｇ群の主な薬物動態パラメータには有意差は認められず（ｐ＞０．０５）、両者がカニクイザルのインビボでの薬物動態パラメータ及び血中薬剤濃度の経時変化は類似していた（図２）。
【0056】
免疫原性の結果、ＱＸ００１Ｓ及びＱＸ００１Ｓ－ＤＺＹ単回皮下注射投与１ｍｇ／ｋｇ群のいずれも個体の８３％（５／６）に抗薬物抗体が検出され、両者がカニクイザルの体内における免疫原性は類似していた。
【0057】
実施例６：ヒトの体内における薬物動態試験（第Ｉ相臨床試験）
ＱＸ００１Ｓ注射液は、世界で初めて臨床研究に入ったウステキヌマブ注射液（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ、商品名Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））のバイオシミラーであり、その第Ｉ相臨床試験「中国の健康な男性ボランティアにおけるＱＸ００１Ｓ注射液とウステキヌマブ注射液（ＥＵで市販されている；生産バッチ番号ＧＤＳ３ＩＭＥ）の薬物動態の無作為化二重盲検単回投与並行比較試験」は順調に完了し、研究の結果は、事前に設定されたすべての主要及び副次評価項目に達した（国家医薬品臨床試験登録及び情報公開プラットフォーム登録番号ＣＴＲ２０１８１６５８）。第Ｉ相臨床試験の良好な結果に基づき、乾癬適応症に対するＱＸ００１Ｓの第ＩＩＩ相臨床試験の開始に向けて万全の準備を進めている。上記の第Ｉ相臨床試験で得られた主な試験結果は次のものを含む。
ＱＸ００１Ｓ注射液は、世界で初めて臨床研究に入ったウステキヌマブ注射液（Ｕｓｔｅｋｉｎｕｍａｂ、商品名Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））のバイオシミラーであり、その第Ｉ相臨床試験「中国の健康な男性ボランティアにおけるＱＸ００１Ｓ注射液とウステキヌマブ注射液（ＥＵで市販されている；生産バッチ番号ＧＤＳ３ＩＭＥ）の薬物動態の無作為化二重盲検単回投与並行比較試験」は順調に完了し、研究の結果は、事前に設定されたすべての主要及び副次評価項目に達した（国家医薬品臨床試験登録及び情報公開プラットフォーム登録番号ＣＴＲ２０１８１６５８）。第Ｉ相臨床試験の良好な結果に基づき、乾癬適応症に対するＱＸ００１Ｓの第ＩＩＩ相臨床試験の開始に向けて万全の準備を進めている。上記の第Ｉ相臨床試験で得られた主な試験結果は次のものを含む。
【0058】
１．薬物動態の生物学的同等性
ＱＸ００１ＳとウステキヌマブのＣｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ、及びＡＵＣ０－ｉｎｆの幾何平均比の９０％ＣＩはそれぞれ、１００．９０％～１１８．６８％、９８．７１％～１１５．２６％、９８．４９％～１１５．８１％であり、すべてが８０．００％～１２５．００％の指定された同等性範囲内であり、これは、ＱＸ００１Ｓ注射液とウステキヌマブ注射液の薬物動態が生物学的に同等であることを示している（図３を参照）。
ＱＸ００１ＳとウステキヌマブのＣｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ、及びＡＵＣ０－ｉｎｆの幾何平均比の９０％ＣＩはそれぞれ、１００．９０％～１１８．６８％、９８．７１％～１１５．２６％、９８．４９％～１１５．８１％であり、すべてが８０．００％～１２５．００％の指定された同等性範囲内であり、これは、ＱＸ００１Ｓ注射液とウステキヌマブ注射液の薬物動態が生物学的に同等であることを示している（図３を参照）。
【0059】
２．安全性が類似
本試験で安全性解析集団に入った１７７人の被験者のうち、合計９８人の被験者が２２８回のＴＥＡＥを有し、いずれの被験者もＳＡＥを有しておらず、ＡＥによる離脱もなかった。ＱＸ００１Ｓ群及びウステキヌマブ群における副作用の発生率は、それぞれ４２．７％及び４２．０％であり、安全性が同様であった。
本試験で安全性解析集団に入った１７７人の被験者のうち、合計９８人の被験者が２２８回のＴＥＡＥを有し、いずれの被験者もＳＡＥを有しておらず、ＡＥによる離脱もなかった。ＱＸ００１Ｓ群及びウステキヌマブ群における副作用の発生率は、それぞれ４２．７％及び４２．０％であり、安全性が同様であった。
【0060】
また、本試験の免疫原性解析集団に入った１７７人の被験者のうち、ＱＸ００１Ｓ群の陽性被験者は１１人であり、陽性率は１２．４％であり、ウステキヌマブ群の陽性被験者は２１人であり、陽性率は２３．９％であった。
【0061】
なお、先発薬ウステキヌマブは組換え発現のために宿主細胞としてＳＰ２／０細胞を使用しているのに対し、バイオシミラーＱＸ００１Ｓは組換え発現のために宿主細胞としてＣＨＯ－Ｓ細胞を使用している。一般的に言えば、異なる宿主細胞で発現する同じモノクローナル抗体は、アミノ酸配列が同じであっても、グリコシル化方法の違いなどにより構造が異なる場合があり、物理化学的性質、生物活性、生体内での代謝挙動などに違いが生じやすく、バイオシミラーと先発薬との一貫性がなく、一貫性評価に合格できない。これがバイオシミラー研究開発の大きな難点であり、ウステキヌマブの特許が切れようとしているにも関わらず、そのバイオシミラーに関する情報が少ない重要な理由でもある。これに対して、本発明のスクリーニングにより得られた特定のＣＨＯ－Ｓ細胞株が発現するウステキヌマブのバイオシミラーＱＸ００１Ｓは、前臨床研究においてウステキヌマブと高い一貫性を示すだけでなく、臨床研究において薬物動態学的な生物学的同等性及び安全性の類似性評価にも合格しており、今までに中国で最初に臨床試験に入り、第Ｉ段階の臨床試験を完了した唯一のウステキヌマブのバイオシミラーであり、知る限り、世界で新薬申請の進行が最も速いウステキヌマブのバイオシミラーの１つでもある。
【0062】
以上、本発明の実施形態について具体例を挙げて説明したが、当業者であれば、本明細書に開示された内容から本発明の他の利点及び効果を容易に理解することができる。本発明は、他の異なる特定の実施形態によって実施または適用することもでき、本発明の精神から逸脱することなく、異なる観点及び使用に基づいて、本明細書の細部にさまざまな修飾または変更を加えることができる。
【0063】
【表4-1】
【表4-2】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【配列表】
【国際調査報告】