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特表2024-504352ソルチリン活性のモジュレーターとしてのピリジン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-31
(54)【発明の名称】ソルチリン活性のモジュレーターとしてのピリジン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 213/75 20060101AFI20240124BHJP
C07D 491/052 20060101ALI20240124BHJP
C07D 491/056 20060101ALI20240124BHJP
C07D 471/04 20060101ALI20240124BHJP
A61K 31/436 20060101ALI20240124BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240124BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240124BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240124BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20240124BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240124BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240124BHJP
A61P 27/16 20060101ALI20240124BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240124BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240124BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240124BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240124BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20240124BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20240124BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240124BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240124BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240124BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20240124BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20240124BHJP
【ＦＩ】
C07D213/75
C07D491/052 CSP
C07D491/056
C07D471/04 113
A61K31/436
A61P25/28
A61P35/00
A61P25/04
A61P25/02
A61P3/10
A61P27/02
A61P27/16
A61P9/00
A61P25/16
A61P15/00
A61P11/00
A61P13/08
A61P1/18
A61P25/00
A61P43/00 105
A61P1/04
A61K31/44
A61K31/4375
A61P43/00 123
A61P43/00 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023544168
(86)(22)【出願日】2022-01-20
(85)【翻訳文提出日】2023-09-13
(86)【国際出願番号】 EP2022051282
(87)【国際公開番号】W WO2022157271
(87)【国際公開日】2022-07-28
(31)【優先権主張番号】21152638.9
(32)【優先日】2021-01-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522369739
【氏名又は名称】インスセンセ アーペーエス
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リトル，ポウル ブリアン
(72)【発明者】
【氏名】カセス－トーマス，マヌエル ハビエル
(72)【発明者】
【氏名】キョルビー，マス フールサング
(72)【発明者】
【氏名】ニュケーア，アナス
【テーマコード（参考）】
4C050
4C055
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB07
4C050CC18
4C050EE01
4C050FF01
4C050GG04
4C050HH01
4C055AA01
4C055BA03
4C055BA06
4C055BA16
4C055BA53
4C055BB04
4C055BB11
4C055CA01
4C055DA01
4C055FA03
4C055GA10
4C065AA04
4C065BB09
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH01
4C065JJ07
4C065KK01
4C065LL01
4C065PP03
4C065QQ04
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC17
4C086CB09
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086NA15
4C086ZA01
4C086ZA08
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA21
4C086ZA33
4C086ZA34
4C086ZA36
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZB21
4C086ZB26
4C086ZC06
4C086ZC35
4C086ZC52
(57)【要約】
本発明は、ソルチリン活性のモジュレーターである式（Ｉ）の化合物に関する。また本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、および、ソルチリン活性の調節が有益となる医学的状態の治療または予防におけるこれらの化合物の使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
Ａが、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１～Ｃ４アミノアルキルからなる群から選択され；Ｂが、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、およびＣ１～Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され；または、
ＡおよびＢが、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ４アルコキシ、およびＣ１～Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは複数の置換基で所望により置換された５員～７員の単環式複素環を形成していてもよく；並びに
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、およびハロＣ２～Ｃ６アルケニルからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物、
【化1】
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグ。
【請求項2】
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびハロＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、好ましくはフルオロＣ１～Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１がＣＦ３およびｔ－ブチルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
Ａが、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群から選択される、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｂが、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され、好ましくはＨである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
ＡおよびＢが、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換された５員～７員の単環式複素環を形成している、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
ＡおよびＢが、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換された６員の単環式複素環を形成しており、好ましくは、前記６員の単環式複素環は非置換である、請求項６に記載の化合物。
【請求項8】
前記６員の単環式複素環が酸素原子を含む、請求項７に記載の化合物。
【請求項9】
式（Ｉ）の化合物が以下である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物：２‐（｛５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ‐ピラノ［３，４‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐｛［６‐（ヒロドキシメチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐｛［６‐（ヒロドキシメチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝安息香酸；
（ＲＡＣ） ２‐｛［６‐（１‐ヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｓ）‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｒ）‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐｛［６‐（２‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐｛［６‐（２‐ヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
（ＲＡＣ） ５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐｛［６‐（１‐ヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝安息香酸；
５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐（｛６‐［（１Ｒ）‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）安息香酸；
５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐（｛６‐［（１Ｓ）‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）安息香酸；
２‐（｛２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐７‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛２Ｈ，３Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ‐ピラノ［４，３‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐［（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐１，６‐ナフチリジン‐２‐イル）カルバモイル］‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐（｛５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ‐ピラノ［３，４‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）安息香酸；
（ＲＡＣ） ２‐｛［６‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｒ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
（ＲＡＣ） ２‐｛［６‐（１‐アミノ‐２，２，２‐トリフルオロエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｒ）‐１‐アミノ‐２，２，２‐トリフルオロエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｓ）‐１‐アミノ‐２，２，２‐トリフルオロエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグ。
【請求項10】
先行請求項のいずれか一項に記載の化合物、並びに製薬上許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項11】
治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項12】
神経変性障害、がん、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、循環器疾患、遺伝性の眼の状態、または難聴の治療または予防に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項13】
前記神経変性障害が、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および脊髄損傷から選択される、請求項１２に記載の使用に供するための、化合物または医薬組成物。
【請求項14】
前記がんが、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、膵がん、膠芽腫、および結腸直腸がんから選択される、請求項１２に記載の使用に供するための、化合物または医薬組成物。
【請求項15】
前記難聴が、騒音性難聴、聴器毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴症、および突発性難聴から選択される、請求項１２に記載の使用に供するための、化合物または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ソルチリン活性のモジュレーターである式（Ｉ）の化合物に関する。また本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、および、ソルチリン活性の調節が有益となる医学的状態の治療または予防におけるこれらの化合物の使用に関する。このような医学的状態としては、精神疾患、糖尿病、糖尿病に関連した状態、および難聴が挙げられる。
【背景技術】
【0002】
ソルチリン（ＳＯＲＴ１にコードされる）は、ｖａｃｕｏｌａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｏｒｔｉｎｇ １０ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＶＰＳ１０Ｐ）ソーティング受容体ファミリーの１型膜受容体であり、中枢神経系、内耳、および代謝調節に関わる一部の末梢組織で大量に発現されている１，２，３，４（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４）。ソルチリンは配列番号１に記載のアミノ酸配列を有し、シグナルペプチド、プロペプチド、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ｃｃドメイン（１０ＣＣａ＋１０ＣＣｂ）、膜貫通領域、および大型の細胞質側末端を含む。ソルチリンの管腔ドメインは６つの潜在的Ｎ結合型糖鎖付加部位を有し、一方、細胞質側末端は種々のアダプタータンパク質の動員を可能にする。
【0003】
ソルチリンは、膨大な数のリガンドおよび膜受容体に結合することにより、細胞のシグナル伝達とソーティングにおいて重要であることが知られている機能に関与している。例えば、ソルチリンは、プロニューロトロフィン：神経成長因子の前駆形態（プロＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子の前駆形態（プロＢＤＮＦ）、およびニューロトロフィン－３の前駆形態（プロＮＴ３）のそれぞれによるシグナル伝達に関与している。ｐ７５ＮＴＲ（ｐ７５ニューロトロフィン受容体）タンパク質との複合体において、ソルチリンは、細胞モデルおよび動物モデルで、プロニューロトロフィンを介したアポトーシス作用を奏する受容体を形成し、変性および細胞死を引き起こすことが報告されている５，６，７（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）。
【0004】
過去の研究では、ソルチリンの、糖尿病および肥満などの疾患に関与する細胞のソーティングおよびシグナル伝達における役割が示唆された（非特許文献８）。ソルチリンは、ＧＬＵＴ４の細胞膜への移行を促進し、ＧＬＵＴ４をリソソームにおける分解から救出する（非特許文献９）。ソルチリン値は、これらの疾患に伴う炎症のレベルによって調節されることが示された。炎症誘発性サイトカインであるＴＮＦαは、マウスおよびヒトの培養脂肪細胞において、並びに、インビボでマウスに注射した際、ソルチリンのｍＲＮＡレベルとタンパク質レベルを両方減少させる（非特許文献１０）。ソルチリンは、サイトカイン分泌にも影響している可能性があり、免疫細胞におけるソルチリンをターゲティングすると、炎症を減弱し、アテローム性動脈硬化症の疾患増悪を低減すると提唱された（非特許文献１１）。さらに、特許文献１には、ソルチリンの活性部位に結合することが可能な小分子の様々な足場について記載している。ソルチリンは、グルコース取り込みの制御（非特許文献１２）および脂質障害疾患の発症（非特許文献１３）に関与している。
【0005】
さらに、血漿ソルチリン値は、冠動脈心疾患または真性糖尿病のいずれかを有する患者を特定するための有力なバイオマーカーとなることが報告された（非特許文献１４）。血漿中のソルチリン値の上昇を示したことから、上記状態に罹患していると同定可能な患者は、グルコース値の増大も示し、このことは、ソルチリンが、これらの状態を治療するための治療標的となることを示唆している。上記を鑑みて、神経変性障害、がん、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、循環器疾患、遺伝性の眼の状態、および難聴などの、ソルチリンの調節が有益である医学的状態の治療および予防に使用できる新規化合物へのアンメ
ットニーズが存在する。
ットニーズが存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】米国特許出願公開第２０１６／０３３１７４６号
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Tauris, J., et al., Proneurotrophin-3 May Induce Sortilin-Dependent Death In Inner Ear Neurons. Eur J Neuroscience (2020), 33(4), pp.622-31.
【非特許文献2】Goettsch, C., et al., Sortilin and Its Multiple Roles in Cardiovascular and Metabolic Diseases. Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology (2017), 38(1), pp. 19-25.
【非特許文献3】Willnow, T.E., et al., Sortilins: new players in lipoprotein metabolism. Current Opinion in Lipidology (2011), 22(2), pp. 79-85.
【非特許文献4】Kjolby, M., et al., Sort1, encoded by the cardiovascular risk locus 1p13.3, is a regulator of hepatic lipoprotein export. Cell Metabolism (2010), 12(3), pp. 213-223.
【非特許文献5】Jansen, P., et al., Roles for the pro-neurotrophin receptor sortilin in neuronal development, aging and brain injury. Nature Neuroscience (2007), 10(11), pp.1449-1457.
【非特許文献6】Tenk, H.K., et al., ProBDNF induces neuronal apoptosis via activation of a receptor complex of p75NTR and sortilin. J Neuroscience (2005), 10(11), pp.1449-1457.
【非特許文献7】Nykjaer, A., et al., Sortilin is essential for proNGF-induced neuronal cell death. Nature (2004), 427(6977), pp.843-848.
【非特許文献8】Huang et al 2013 Mol Biol Cell Oct;24(19):3115-22
【非特許文献9】Pan et al Mol Biol Cell. 2017 Jun 15;28(12):1667-1675
【非特許文献10】Kaddai et al. Diabetologia 52: 932-40, 2009
【非特許文献11】Mortensen et al. J Clin Invest 124(12):5317-22, 2014
【非特許文献12】Shi & Kandror. Developmental Cell 9:99-108, 2005
【非特許文献13】Gao et al. DNA and Cell Biology 36(12):1050-61, 2017
【非特許文献14】Oh et al. Cardiovascular Diabetology 16:92, 2017
【非特許文献15】Skeldal et al(J. Biol. Chem. 2012 Dec 21;287(52):43798-809)
【非特許文献16】Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), page 498 to 549
【非特許文献17】R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)
【非特許文献18】T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)
【非特許文献19】L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)
【非特許文献20】L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)
【発明の概要】
【0008】
第１の態様において、本発明は、
Ａが、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１～Ｃ４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｂが、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、およびＣ１～Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され；または、
ＡおよびＢが、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ４アルコキシ、およびＣ１～Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは複数の置換基で所望により置換された５員～７員の単環式複素環を形成していてもよく；並びに、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、およびハロＣ２～Ｃ６アルケニルからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物、
Ａが、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ、およびＣ１～Ｃ４アミノアルキルからなる群から選択され；
Ｂが、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、およびＣ１～Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択され；または、
ＡおよびＢが、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、－ＯＨ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ４アルコキシ、およびＣ１～Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１もしくは複数の置換基で所望により置換された５員～７員の単環式複素環を形成していてもよく；並びに、
Ｒ１が、ハロ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、およびハロＣ２～Ｃ６アルケニルからなる群から選択される、
式（Ｉ）の化合物、
【0009】
【化1】
【0010】
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグを提供する。
【0011】
驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物は、ソルチリンを阻害またはアンタゴナイズすることから、ソルチリン阻害が有益である状態において有用な可能性があることが分かった。そのような状態としては、神経変性障害、がん、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、循環器疾患、遺伝性の眼の状態、および難聴が挙げられる。
【0012】
本明細書で使用される場合、「ソルチリン」という語は、シグナルペプチド、プロペプチド、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ＣＣドメイン、膜貫通領域、および大型の細胞質側末端を含み、配列番号１または配列番号２に記載のアミノ酸配列を有する、完全長ソルチリン（未成熟ソルチリンとも称される）を指す場合があり、または、上記の語は、Ｖｐｓ１０ｐドメイン、１０ＣＣドメイン、膜貫通領域、および大型の細胞質側末端を含み、配列番号３に記載のアミノ酸配列を有する、成熟ソルチリン、もしくは、その天然起源のフラグメント、ホモログ、もしくはバリアントを指す場合がある。「ソルチリン」または「ソルチリン分子」という語は本明細書では同義的に使用されている。ソルチリンは、プロニューロトロフィン分子と相互作用することにより、ソルチリン／プロニューロトロフィン複合体を形成可能であると理解されている。このソルチリン／プロニューロトロフィン複合体は、ｐ７５ＮＴＲ分子と相互作用することにより、ソルチリン、プロニューロトロフィン、およびｐ７５ＮＴＲを含む三量体複合体を形成可能である場合もあれば、可能でない場合もある。この三量体複合体は、網膜細胞および神経節細胞におけるアポトーシスの惹起、並びに投射中の軸索の成長円錐退縮の調節などの、有害な生物学的反応に関与している可能性があると理解されている。本明細書で使用される場合、「プロニューロトロフィン」という語は、ニューロトロフィンのより大型の前駆物質であって、タンパク質切断を起こすことで、ニューロトロフィンの成熟型を生じるものを指す。ニューロトロフィンは、ニューロンの生存、発生、および機能を誘導するタンパク質ファミリーであり、一般に増殖因子と称される。プロニューロトロフィンは、生物学的活性を有し、アポトーシスの誘導など、そのニューロトロフィン対応物と比較して明確な役割を有する。プロニューロトロフィンの例としては、プロＮＧＦ、プロＢＤＮＦ、プロＮＴ３、およびプロＮＴ４が挙げられる。プロニューロトロフィンは、シナプス可塑性を調節している可能性もある。成熟ニューロトロフィンがシナプス強度を誘導する一方、その前駆形態では、ニューロトロフィンはシナプスを弱める可能性がある。
【0013】
本発明の化合物は、ソルチリンの阻害剤または拮抗剤とすることができる。本明細書で使用される場合、「ソルチリン拮抗剤」という語は、プロニューロトロフィン（例えば、プロＮＧＦ、プロＮＴ３、プロＢＤＮＦ）に対するソルチリンタンパク質結合に干渉する、それを遮断する、またはその効果を減弱し、ソルチリンと、ｐ７５ＮＴＲと、プロニューロトロフィンとの間の三量体複合体の形成を防止する物質を指す。「ソルチリン拮抗剤」という語は、高親和性三量体複合体の形成に干渉する物質または薬剤も包含する。後者のシナリオでは、ソルチリンがｐ７５ＮＴＲに結合でき（ただしプロＮＧＦには結合できない）、同時に、ｐ７５ＮＴＲがプロＮＧＦのＮＧＦドメインと結合できることから、三量体複合体が形成される可能性があることが認識されている。しかし、得られる三量体複合体は、その受容体に対する親和性が低くなり、その結果、上記の機構を介してアポトーシスを惹起する能力が著しく低減する可能性がある。非特許文献１５では、細胞内ドメイン内にソルチリンがない場合、三量体複合体のアポトーシス機能が消失することが示された。「ソルチリン拮抗剤」という語には、ｐ７５ＮＴＲと相互作用するソルチリンタンパク質に干渉する、それを遮断する、またはその効果を減弱する、物質または薬剤も包含される。この相互作用は、完全に妨げられる場合もあり、その場合、三量体複合体の形成が妨げられ、あるいは、部分的にしか妨げられない場合もあり、その場合、三量体複合体は形成されるが、生物学的効力が低減され得る。非特許文献１５では、ソルチリンとｐ７５ＮＴＲとの間の複合体形成が当該受容体の細胞外ドメインにおける接触点を頼りとするものであることと、その相互作用がｐ７５ＮＴＲの細胞外の膜近傍の２３アミノ酸配列に決定的に依存していることが示された。すなわち、ソルチリン拮抗剤は、この２３アミノ酸配列または当該分子内の近位配列に干渉するものである可能性がある。
【0014】
本発明の第１の態様において、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびハロＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ１はフルオロＣ１～Ｃ４アルキルである。
【0015】
本発明の好ましい態様において、Ｒ１は、ＣＦ３およびｔ－ブチルからなる群から選択される。
【0016】
本発明の別の好ましい態様において、Ａは、Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群から選択される。
【0017】
また好ましくは、Ｂは、Ｈ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、ＢはＨである。
【0018】
本発明の別の好ましい態様では、ＡおよびＢが、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換された５員～７員の単環式複素環を形成している。
【0019】
より好ましくは、ＡおよびＢは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、
Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換された６員の単環式複素環を形成している。
Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換された６員の単環式複素環を形成している。
【0020】
より好ましくは、前記６員の単環式複素環は非置換である。
【0021】
さらにより好ましくは、前記６員の単環式複素環は酸素原子を含む。
【0022】
さらにより好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物であり、
【0023】
【化2】
【0024】
式中、Ｒ１はハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびハロＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ１はフルオロＣ１～Ｃ４アルキルである。最も好ましくは、Ｒ１はＣＦ３およびｔ－ブチルからなる群から選択される。
【0025】
本発明の特に好ましい実施形態において、
ＡはＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
ＢはＨ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され；または、
ＡおよびＢは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換された６員の単環式複素環を形成しており；並びに、
Ｒ１はハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびハロＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
ＡはＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
ＢはＨ、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択され；または、
ＡおよびＢは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ１～Ｃ４アルキルおよびＣ１～Ｃ４ハロアルキルから独立して選択される１または複数の置換基で所望により置換された６員の単環式複素環を形成しており；並びに、
Ｒ１はハロ、Ｃ１～Ｃ４アルキル、およびハロＣ１～Ｃ４アルキルからなる群から選択される。
【0026】
本発明の別の好ましい実施形態において、
ＡはＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
ＢはＨであり；または、
ＡおよびＢは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、非置換の６員の単環式複素環を形成しており；並びに、
Ｒ１はＣＦ３およびｔ－ブチルからなる群から選択される。
ＡはＣ１～Ｃ４ヒドロキシアルキルおよびＣ１～Ｃ４アルコキシからなる群から選択され；
ＢはＨであり；または、
ＡおよびＢは、それらが各々結合している炭素原子と一緒になって、非置換の６員の単環式複素環を形成しており；並びに、
Ｒ１はＣＦ３およびｔ－ブチルからなる群から選択される。
【0027】
本発明の特定の化合物は以下に列挙されるものである。
２‐（｛５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ‐ピラノ［３，４‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐｛［６‐（ヒロドキシメチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐｛［６‐（ヒロドキシメチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝安息香酸；
（ＲＡＣ） ２‐｛［６‐（１‐ヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｓ）‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｒ）‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐｛［６‐（２‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐｛［６‐（２‐ヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
（ＲＡＣ） ５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐｛［６‐（１‐ヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝安息香酸；
５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐（｛６‐［（１Ｒ）‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）安息香酸；
５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐（｛６‐［（１Ｓ）‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）安息香酸；
２‐（｛２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐７‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛２Ｈ，３Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ‐ピラノ［４，３‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐［（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐１，６‐ナフチリジン‐２‐イル）カルバモイル］‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐（｛５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ‐ピラノ［３，４‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）安息香酸；
（ＲＡＣ） ２‐｛［６‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｒ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
（ＲＡＣ） ２‐｛［６‐（１‐アミノ‐２，２，２‐トリフルオロエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｒ）‐１‐アミノ‐２，２，２‐トリフルオロエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｓ）‐１‐アミノ‐２，２，２‐トリフルオロエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
または、その製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグ。
２‐（｛５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ‐ピラノ［３，４‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐｛［６‐（ヒロドキシメチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐｛［６‐（ヒロドキシメチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝安息香酸；
（ＲＡＣ） ２‐｛［６‐（１‐ヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｓ）‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｒ）‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐｛［６‐（２‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐｛［６‐（２‐ヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
（ＲＡＣ） ５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐｛［６‐（１‐ヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝安息香酸；
５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐（｛６‐［（１Ｒ）‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）安息香酸；
５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐（｛６‐［（１Ｓ）‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）安息香酸；
２‐（｛２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐７‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛２Ｈ，３Ｈ‐［１，４］ジオキシノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ‐ピラノ［４，３‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐［（５，６，７，８‐テトラヒドロ‐１，６‐ナフチリジン‐２‐イル）カルバモイル］‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
５‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐２‐（｛５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ‐ピラノ［３，４‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）安息香酸；
（ＲＡＣ） ２‐｛［６‐（２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｓ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｒ）‐２，２，２‐トリフルオロ‐１‐ヒドロキシエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
（ＲＡＣ） ２‐｛［６‐（１‐アミノ‐２，２，２‐トリフルオロエチル）ピリジン‐２‐イル］カルバモイル｝‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｒ）‐１‐アミノ‐２，２，２‐トリフルオロエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
２‐（｛６‐［（１Ｓ）‐１‐アミノ‐２，２，２‐トリフルオロエチル］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸；
または、その製薬上許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、光学異性体、Ｎ－オキシド、および／もしくはプロドラッグ。
【0028】
式（Ｉ）の化合物は、神経変性障害、がん、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、循環器疾患、遺伝性の眼の状態、または難聴の治療または予防での使用が意図される。好ましくは、前記神経変性障害は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、お
よび脊髄損傷から選択される。好ましくは、前記難聴は、騒音性難聴、聴器毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴症、および突発性難聴から選択される。好ましくは、前記がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、膵がん、膠芽腫、および結腸直腸がんから選択される。好ましくは、前記循環器疾患は、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心発作、不整脈、および冠動脈疾患から選択される。
よび脊髄損傷から選択される。好ましくは、前記難聴は、騒音性難聴、聴器毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴症、および突発性難聴から選択される。好ましくは、前記がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、膵がん、膠芽腫、および結腸直腸がんから選択される。好ましくは、前記循環器疾患は、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心発作、不整脈、および冠動脈疾患から選択される。
【0029】
よって、実施形態において、本発明に係る使用のための化合物は、ソルチリン分子とプロニューロトロフィン分子との間の相互作用を破壊するものであるか、または、ソルチリン分子とｐ７５ＮＴＲ分子との間の相互作用を破壊するものである場合がある。前記ソルチリン分子は成熟ソルチリンである場合がある。
【0030】
好ましくは、本発明の化合物はソルチリン阻害剤である。本明細書で使用される場合、「ソルチリン阻害剤」という語は、ソルチリンタンパク質に結合することで、ソルチリンタンパク質がプロニューロトロフィンまたはｐ７５ＮＴＲ分子に結合することを妨げ、前記三量体複合体の形成を妨げる、または、低活性もしくは不活性である三量体複合体の形成をもたらす、化合物を指す。
【0031】
好ましくは、本発明の化合物は、ソルチリン分子とプロニューロトロフィンまたはｐ７５ＮＴＲ分子との間のタンパク質間相互作用を妨げ、さらに、ソルチリン、プロニューロトロフィン、およびｐ７５ＮＴＲ受容体の間で通常形成されるアポトーシス性の三量体複合体の形成を妨げる、または、生物活性が低い、もしくは不活性の、もしくは最低限の活性しかない、低親和性の三量体複合体の形成をもたらす。
【0032】
すなわち、本化合物は、ソルチリン、プロニューロトロフィン、またはｐ７５ＮＴＲ分子に結合し得るものである。その拮抗作用は、タンパク質間相互作用の直接的なブロッキングによるものである場合があり、あるいは、結合部位とは別のこれらのタンパク質の１つの部位に結合した場合の立体障害によるものである可能性がある。
【0033】
本発明の第２の態様において、本発明の第１の態様に係る化合物、並びに１または複数の製薬上許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【0034】
本発明の第３の態様において、治療法に使用するための、本発明の第１の態様に係る化合物、または本発明の第２の態様に係る医薬組成物が提供される。
【0035】
本発明の第４の態様において、神経変性障害、がん、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、循環器疾患、遺伝性の眼の状態、または難聴の治療または予防に使用するための、本発明の第１の態様に係る化合物、または本発明の第２の態様に係る医薬組成物が提供される。
【0036】
好ましくは、前記神経変性障害は、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および脊髄損傷から選択される。
【0037】
好ましくは、前記難聴は、騒音性難聴、聴器毒性難聴、加齢性難聴、特発性難聴、耳鳴症、および突発性難聴から選択される。
【0038】
好ましくは、前記がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、前立腺がん、甲状腺がん、膵がん、膠芽腫、および結腸直腸がんから選択される。
【0039】
好ましくは、前記循環器疾患は、アテローム性動脈硬化症、心筋症、心発作（ｈｅａｒ
ｄ ａｔｔａｃｋ）、不整脈、および冠動脈疾患から選択される。
ｄ ａｔｔａｃｋ）、不整脈、および冠動脈疾患から選択される。
【0040】
本発明の第５の態様において、神経変性障害、がん、疼痛、真性糖尿病、糖尿病性網膜症、循環器疾患、遺伝性の眼の状態、または難聴の治療または予防用医薬の製造のための、本発明の第１の態様に係る化合物の使用が提供される。
【0041】
本発明の第６の態様において、本発明の第１の態様に係る化合物または本発明の第２の態様に係る医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ソルチリン調節に応答性の疾患または状態を治療または予防するための方法が提供される。
【0042】
本発明の化合物は、該化合物の、同位体標識および／または同位体濃縮された形態を包含する場合がある。本発明の化合物は、本明細書にて、係る化合物を構成する原子のうちの１または複数において、不自然な割合の原子同位体を含有している場合がある。開示される化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位元素が挙げられ、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。
【0043】
本発明の化合物は、そのまま、または、適切な場合、その薬理学的に許容できる塩（酸付加塩または塩基付加塩）として、使用される場合がある。下記の薬理学的に許容できる付加塩は、当該化合物が形成可能な、治療活性を有する無毒の酸付加塩形態および塩基付加塩形態を含むことが意図される。塩基性の性質を有する化合物は、その塩基形態を適切な酸で処理することで、製薬上許容される酸付加塩に変換することができる。例示的な酸としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸などの無機酸；並びに、ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモン酸、安息香酸、アスコルビン酸などの有機酸などが挙げられる。酸性の性質を有する化合物は、その酸形態を適切な塩基で処理することで、製薬上許容される塩基付加塩に変換することができる。例示的な塩基付加塩形態としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、並びに、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、並びに、例えばアルギニンおよびリジンなどのアミノ酸などの製薬上許容されるアミンとの塩がある。付加塩という語は、本明細書で使用される場合、例えば、水和物、アルコラートなどの、当該化合物およびその塩が形成可能な溶媒和物も含む。
【0044】
本開示の全体を通じて、所与の化学式または名称は、全てのその製薬上許容される塩形態、溶媒和物形態、水和物形態、Ｎ－オキシド形態、および／またはプロドラッグ形態も包含するものとする。本発明の化合物は、その化合物式の、あらゆる全ての水和物および／または溶媒和物を包含することを理解されたい。ヒドロキシ基、アミノ基、および同様の基などの特定の官能基は、当該化合物の種々の物理的形態において、水および／または種々の溶媒と、複合体および／または配位化合物を形成すると理解される。よって、上記の式は、それらの種々の水和物および／または溶媒和物を包含し、表していると理解されるべきである。
【0045】
本発明の化合物は互変異性型も包含する。互変異性型は、単結合が隣接する二重結合と入れ替わり、それに随伴して、水素イオンが移動した結果生じる。互変異性型は、同じ実験式および全電荷を有する、異性体的なプロトン化状態である、プロトトロピック互変異性体を包含する。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン－エノールのペア、アミド－イミド酸のペア、ラクタム－ラクチムのペア、アミド－イミド酸のペア、エナミン－イミンのペア、並びに、水素イオンが複素環系の２つ以上の位置を占有できる環状形態同士、例えば、１Η－イミダゾールと３Ｈ－イミダゾール、１Η－１，２，４－トリア
ゾールと、２Η－１，２，４－トリアゾールと、４Η－１，２，４－トリアゾール、１Η－イソインドールと２Η－イソインドール、および１Η－ピラゾールと２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡状態とすることもできるし、または、適切な置換によって１つの形態に立体的にロックすることもできる。
ゾールと、２Η－１，２，４－トリアゾールと、４Η－１，２，４－トリアゾール、１Η－イソインドールと２Η－イソインドール、および１Η－ピラゾールと２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、平衡状態とすることもできるし、または、適切な置換によって１つの形態に立体的にロックすることもできる。
【0046】
本明細書に記載の化合物は、不斉性を有する（例えば１または複数の立体中心を有する）場合がある。特に記載がない限り、鏡像異性体およびジアステレオマーなどの全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物が、光学活性体またはラセミ体として単離される場合がある。光学活性出発物質から光学活性体を調製する方法は、当該技術分野において公知であり、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成などによる。本明細書に記載の化合物にはオレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体が存在している可能性もあり、そのような安定な異性体は全て本発明に包含される。本発明の化合物のシス型およびトランス型の幾何異性体が記載されているが、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離することができる。
【0047】
不斉炭素原子を含有する化合物の場合、本発明は、Ｄ型、Ｌ型、およびＤ、Ｌ混合物に関し、また、２つ以上の不斉炭素原子が存在する場合、ジアステレオマー体に関する。不斉炭素原子を含有し、且つ、概してラセミ化合物として生じる、本発明の化合物は、公知の方法で、例えば光学活性酸を用いて、分離して光学活性異性体にすることができる。しかし、最初から光学活性出発物質を使用し、対応する光学活性化合物またはジアステレオマー化合物を後に最終産物として得ることも可能である。
【0048】
「プロドラッグ」という語は、生理条件下で、または加溶媒分解によって、本発明の生物活性化合物に変換できる化合物を指す。プロドラッグは、治療を必要とする対象に投与された際は不活性であり得るが、体内において本発明の活性化合物に変換される。典型的に、プロドラッグは体内において例えば血中での加水分解によって急速に変換されて本発明の親化合物を生じる。プロドラッグ化合物は通常、哺乳動物における溶解性、組織適合性、または遅延放出という利点を提供する（非特許文献１６参照）。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾物が通例の操作または体内において切断されて本発明の親化合物になるように、本発明の化合物に存在するヒドロキシ基、アミノ基、またはメルカプト基などの官能基を修飾することによって、調製することができる。プロドラッグの例としては、限定はされないが、ヒドロキシ官能基の酢酸エステル誘導体、ギ酸エステル誘導体、およびコハク酸エステル誘導体、またはアミノ官能基のフェニルカルバメート誘導体が挙げられる。
【0049】
「治療」という語は、本明細書で使用される場合、指定の障害もしくは状態の予防、またはその障害が確立してからのその改善もしくは解消を含む場合がある。「予防」という語は、指定の障害もしくは状態の未然防止を指す。
【0050】
本明細書に記載の方法は、対象が特定の治療を必要としていると特定されたものである方法を包含する。そのような治療を必要としている対象の特定は、対象の判断によるものであっても医療従事者の判断によるものであってもよく、主観的（例えば、意見）であっても客観的（例えば、検査法または診断法で測定可能）であってもよい。
【0051】
他の態様では、本明細書の方法は、治療投与に対する対象の反応をモニターすることをさらに含む方法を包含する。そのようなモニタリングは、治療レジメンのマーカーまたは指標としての、対象の組織、体液、検体、細胞、タンパク質、化学マーカー、遺伝物質などの、定期的なイメージングまたはサンプリングを含む場合がある。他の方法では、対象は、そのような治療に対する適合性の関連マーカーまたは指標を評価することによって、そのような治療を必要としていると事前スクリーニングまたは特定される。
【0052】
本発明は治療の進行をモニターする方法を提供する。本方法は、疾患またはその症状を治療するために十分な治療量の本明細書における化合物を投与された、本明細書に記載の障害またはその症状に罹患している、またはそれに罹患し易い対象における、診断マーカー（マーカー）（例えば、本明細書における化合物により調節される本明細書に記載の任意の標的または細胞型）のレベルを求める工程、または診断的測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）の工程を含む。本方法で求められたマーカーのレベルを、健康な正常対照または他の罹患者における既知のマーカーレベルと比較することで、当該対象の疾病状態を確かめることができる。好ましい実施形態では、対象における第２のマーカーレベルを、第１のレベルの測定時よりも遅い時点で求め、それら２つのレベルを比較することで、疾患の経過や治療法の効力をモニターする。特定の好ましい実施形態では、対象における治療前マーカーレベルを、本発明に係る治療を開始する前に求め；その後、この治療前マーカーレベルを、治療を開始した後の対象におけるマーカーレベルと比較することで、治療の効力を求めることができる。
【0053】
対象におけるマーカーレベルまたはマーカー活性は、少なくとも１回求められる場合がある。マーカーレベルの、例えば、同一患者、別の患者、または健常者から先または後に得られたマーカーレベルの別の測定値との比較は、本発明に係る治療法が所望の効果を奏しているかどうかを判定する際に有用な場合があり、それにより必要に応じた投与量の調整が可能となる。マーカーレベルの測定は、当該技術分野において公知の、または本明細書に記載の、任意の好適なサンプリング／発現アッセイ法を用いて行われる場合がある。好ましくは、まず組織サンプルまたは体液サンプルを対象から採取する。好適なサンプルの例としては、血液サンプル、尿サンプル、組織サンプル、口または頬の細胞サンプル、および毛根を含む毛髪サンプルが挙げられる。他の好適なサンプルは当業者には公知である。サンプル中のタンパク質レベルおよび／またはｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の測定は、当該技術分野において公知の任意の好適な方法を用いて行うことができ、酵素免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、放射標識／アッセイ法、ブロッティング／化学発光法、リアルタイムＰＣＲなどが挙げられるが、これらに限定はされない。
【0054】
臨床用途では、本明細書で開示される化合物は、各種投与様式用の医薬組成物（または製剤）へと調製される。本発明の化合物が、生理学的に許容される担体、賦形剤、および／または希釈剤（すなわち、これらのうちの１つ、２つ、または３つ全て）と一緒に投与される場合があることを理解されたい。本明細書で開示される医薬組成物は、任意の好適な経路で投与することができ、好ましくは経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（点眼投与、頬側投与、および舌下投与を含む）、舌下投与、経皮投与、髄腔内投与、経粘膜投与、または非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、および皮内投与を含む）。他の製剤は、単位剤形（例えば、錠剤および徐放性カプセル剤）として、リポソーム剤として、提示できるものが好都合であり、また、薬学分野において周知の任意の方法によって調製できるものである。医薬製剤は、通常、活性物質またはその製薬上許容される塩を、従来の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と混合することにより、調製される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コロイド状二酸化ケイ素などである。このような製剤は、他の薬理活性物質、および安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味剤、緩衝剤などの従来の添加剤を含有してもよい。通常、活性化合物の含有量は、製剤の０．１～９５重量％であり、非経口用製剤中の０．２～２０重量％が好ましく、経口投与用製剤中の１～５０重量％がより好ましい。これらの製剤は、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティングなどの公知の方法によるさらなる調製が可能である。これらの製剤は、従来法で、錠剤、カプセル剤、粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、または注射剤の剤形に調製されてもよい。活性物質を水または他の好適な溶媒に溶解または懸濁することで、液剤を調製してもよい。
錠剤および粒剤は従来通りのコーティングがなされていてもよい。治療効果のある血漿中濃度を長期間維持するために、本明細書で開示される化合物は徐放製剤に配合されてもよい。
錠剤および粒剤は従来通りのコーティングがなされていてもよい。治療効果のある血漿中濃度を長期間維持するために、本明細書で開示される化合物は徐放製剤に配合されてもよい。
【0055】
特定の化合物の用量レベルおよび投与頻度は、使用される特定の化合物の効力、当該化合物の代謝的安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与様式および投与時期、排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療対象の状態の重症度、並びに治療法を受けている患者を含む、種々の要因に依存して、変更されることとなる。１日用量は、例えば、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ～約１００ｍｇの範囲をとってもよく、例えばそれぞれ約０．０１ｍｇ～約２５ｍｇの１回量で１回または複数回投与される。通常、そのような用量は、経口的に与えられるが、非経口投与が選択されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【0056】
【発明を実施するための形態】
【0057】
定義
「所望の」または「所望により」とは、続いて記載される事象または状況が起こる場合があるが、起こる必要はなく、その記述がその事象または状況が起こる場合と起こらない場合を包含することを意味する。
「所望の」または「所望により」とは、続いて記載される事象または状況が起こる場合があるが、起こる必要はなく、その記述がその事象または状況が起こる場合と起こらない場合を包含することを意味する。
【0058】
「ヘテロ原子」という語は、Ｏ、Ｎ、またはＳを意味する。
【0059】
「Ｃ１～Ｃ４アルキル」という語は、１～４個の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、または４個の炭素原子を有する、直鎖状、分岐鎖状、または環状もしくは部分環状のアルキル基を表す。「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基が環状部分を含むためには、３～４個の炭素原子から形成されていなければならない。範囲「Ｃ１～Ｃ４アルキル」の部分については、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３～Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、およびＣ４アルキルなどの、その全ての部分群が意図される。「Ｃ１～Ｃ４アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロブチル、およびシクロプロピルメチルが挙げられる。
【0060】
「Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル」という語は、－ＯＨ基で置換された上記のようなＣ１～Ｃ４アルキルを表す。「Ｃ１～Ｃ４ヒドロキシアルキル」の例としては、ヒロドキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、１－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、および３－ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【0061】
「Ｃ１～Ｃ４アミノアルキル」という語は、－ＮＨ２基で置換された上記のようなＣ１～Ｃ４アルキルを表す。
【0062】
「Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル」という語は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩであり、より好ましくはＦおよびＣｌであり、最も好ましくはＦである、ハロゲン原子で置換された、上記のようなＣ１～Ｃ４アルキルを表す。
【0063】
「Ｃ１～Ｃ６アルキル」という語は、１～６個の炭素原子、すなわち１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、直鎖状、分岐鎖状、または環状もしくは部分環状のアルキル基を表す。「Ｃ１～Ｃ６アルキル」基が環状部分を含むためには、３～６個の炭素原子から形成されていなければならない。範囲「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の部分については、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ２アルキル、Ｃ１アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ５アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ３アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ５アルキル、Ｃ３～Ｃ４アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４～Ｃ６アルキル、Ｃ４～Ｃ５アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５～Ｃ６アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルなどの、その全ての部分群が意図される。「Ｃ１～Ｃ６アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、並びに直鎖状、分岐鎖状、または環状もしくは部分環状のペンチルおよびヘキシルなどが挙げられる。
【0064】
用語が範囲を示している場合（例えばＣ１～Ｃ６アルキルの定義における「１～６個の炭素原子」）、それぞれの整数、すなわち１、２、３、４、５、および６、が開示されていると見なされる。
【0065】
「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」という語は、少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、２～６個の炭素原子を有する、直鎖状、分岐鎖状、または環状もしくは部分環状のアルキル基を表す。上記アルケニル基は３～６個の炭素原子から形成された環を含む場合がある。範囲「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」の部分については、Ｃ２～Ｃ５アルケニル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、Ｃ２～Ｃ３アルケニル、Ｃ２アルケニル、Ｃ３～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ５アルケニル、Ｃ３～Ｃ４アルケニル、Ｃ３アルケニル、Ｃ４～Ｃ６アルケニル、Ｃ４～Ｃ５アルケニル、Ｃ４アルケニル、Ｃ５～Ｃ６アルケニル、Ｃ５アルケニル、およびＣ６アルケニルなどの、その全ての部分群が意図される。「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」の例としては、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－メチル－２－プロペニル、２－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２，３－ジメチル－２－ブテニルが挙げられる。「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」という語は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基が上記の定義の通りであり、酸素原子を介して化合物の残部に結合している、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４アルキル）を表す。「Ｃ１～Ｃ４アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、およびｔ－ブトキシが挙げられる。
【0066】
「Ｃ１～Ｃ４ハロアルコキシ」という語は、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩであり、より好ましくはＦおよびＣｌであり、最も好ましくはＦである、ハロゲン原子で置換された、上記のようなＣ１～Ｃ４アルコキシを表す。
【0067】
「ハロ」という語は、ハロゲン原子を意味し、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩであり、より好ましくはＦおよびＣｌであり、最も好ましくはＦである。
【0068】
「５員～７員の単環式複素環」という語は、５～７個の環原子を有し、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である、非芳香族の単環式環系を表す。
【0069】
「有効量」は、処置された対象に治療効果を与える本発明の化合物の量を指す。治療効果は、客観的な（すなわち、いくつかの検査またはマーカーで測定可能な）ものでもよいし、主観的な（すなわち、対象が効果の兆候を示す、または効果を感じる）ものでもよい。
【0070】
本明細書で使用される場合、「投与」または「投与する」という語は、本明細書で開示される化合物の投与経路を意味する。例示的な投与経路としては、経口投与、眼内投与、静脈内投与、腹腔内投与、動脈内投与、および筋肉内投与が挙げられるが、これらに限定はされない。好ましい投与経路は、種々の要因、例えば、本明細書で開示される化合物を
含む医薬組成物の成分、潜在的または実際の疾患の部位、および疾患の重症度に依存して変わる可能性がある。
含む医薬組成物の成分、潜在的または実際の疾患の部位、および疾患の重症度に依存して変わる可能性がある。
【0071】
「対象」および「患者」という語は、本明細書では同義的に使用されている。前記語は、疾患または障害に罹患している可能性がある、またはそれに罹患し易いが、該疾患または障害を有していても有していなくてもよい、ヒトまたは別の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、または霊長類）を指す。対象はヒトであることが好ましい。
【0072】
本発明の化合物は、その名称または化学構造によって開示されている場合がある。化合物の名称とその関連化学構造との間に矛盾が存在する場合、化学構造が優先される。
【0073】
以下、本発明を下記の非限定例によりさらに説明する。下記の具体例は、単なる例示にすぎず、開示の他の部分を何ら一切限定するものではないと解釈されたい。これ以上の詳しい説明がなくとも、当業者であれば、本明細書における説明に基づいて、本発明を最大限に利用できるものと考えられる。本明細書で引用された全ての参考文献および刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。
【0074】
本発明の化合物の調製
本明細書で開示される式（Ｉ）の化合物は、従来法によって、またはそれと同様に調製することができる。個々の反応工程に適した反応条件は当業者に公知である。式（Ｉ）の化合物を調製するために必要な出発物質は市販品であるか、または、当該技術分野において公知の方法で調製してもよい。
本明細書で開示される式（Ｉ）の化合物は、従来法によって、またはそれと同様に調製することができる。個々の反応工程に適した反応条件は当業者に公知である。式（Ｉ）の化合物を調製するために必要な出発物質は市販品であるか、または、当該技術分野において公知の方法で調製してもよい。
【0075】
式（Ｉ）の化合物は１または複数の不斉炭素原子を有している場合があり、そのため、光学異性体の形態で、例えば、純粋な鏡像異性体として、または鏡像異性体の混合物として、またはジアステレオマーを含有する混合物として、得られる場合がある。光学異性体混合物の分離による純粋な鏡像異性体の入手は当該技術分野においては周知であり、例えば、光学活性（キラル）酸との塩の分別再結晶によって、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離によって、達成することができる。
【0076】
本発明の例示的な特定の実験手順を以下に記載する。本方法を実行することで、本発明の化合物を中性分子の形態で、例えば、プロトン化したカルボン酸もしくは遊離塩基として、または、それぞれ塩基付加塩もしくは酸付加塩を含むイオン性分子として、得えることができる。製薬上許容される塩基付加塩または酸付加塩は、酸化合物または塩基化合物から塩基付加塩および酸付加塩を調製するための従来の手順に従い、遊離塩基を好適な有機溶剤中に溶解し、その溶液を塩基または酸で処理することで、得ることができる。付加塩を形成する酸の例は上述のものである。
【0077】
本明細書に記載の合成経路で使用される化学物質としては、例えば、溶媒、試薬、触媒、並びに保護基試薬および脱保護基試薬を挙げることができる。保護基の例としては、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル、およびトリチル（トリフェニルメチル）がある。下記の方法は、本化合物の合成を最終的に可能にすることを目的として、適切な保護基を付加または除去するための工程を、本明細書で具体的に記載される工程の前後いずれかに追加で含んでもよい。さらに、所望の化合物を得るために、各種合成工程を順序や順番を入れ替えて実行してもよい。該当する化合物の合成において有用な、合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野において公知であり、例えば、非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；および非特許文献２０、並びにその後続版に記載のものが挙げられる。
【0078】
以下、本発明を下記の非限定例によりさらに説明する。下記の具体例は、単なる例示にすぎず、開示の他の部分を何ら一切限定するものではないと解釈されたい。これ以上の詳しい説明がなくとも、当業者であれば、本明細書における説明に基づいて、本発明を最大限に利用できるものと考えられる。本明細書で引用された全ての参考文献および刊行物は、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。
【0079】
一般合成法１
【0080】
【化3】
【0081】
スキーム１
一般合成法１では、標準的なアミドカップリング法を用いて、例えば、中間体Ａのような化合物と好適な２－アミノピリジン２とを、ＨＡＴＵおよび窒素含有アミン（ＤＩＰＥＡなど）などのカップリング剤の存在下、ＤＭＦなどの好適な有機溶剤中、室温で、混合することで、中間体Ａに存在する遊離カルボン酸を、適切に置換されたアミノピリジンとカップリングさせて、一般式３の中間体を得る。次に、３から、純粋なギ酸などを用いてｔｅｒｔ－ブチルエステル基を脱保護することで、一般式Ｉの化合物を得ることができる。
一般合成法１では、標準的なアミドカップリング法を用いて、例えば、中間体Ａのような化合物と好適な２－アミノピリジン２とを、ＨＡＴＵおよび窒素含有アミン（ＤＩＰＥＡなど）などのカップリング剤の存在下、ＤＭＦなどの好適な有機溶剤中、室温で、混合することで、中間体Ａに存在する遊離カルボン酸を、適切に置換されたアミノピリジンとカップリングさせて、一般式３の中間体を得る。次に、３から、純粋なギ酸などを用いてｔｅｒｔ－ブチルエステル基を脱保護することで、一般式Ｉの化合物を得ることができる。
【0082】
中間体Ａは、スキーム２に示されるように、必要とされる位置化学的な置換パターンにより、一般構造４、５または６の市販化合物から得ることができる。一般構造４の中間体から開始する場合、ジクロロメタンなどの好適な溶媒中で、塩素化試薬（例えば塩化チオニル）により、カルボン酸を活性化することができる。これにより一般構造５の中間体が得られ、それを、ｔｅｒｔ－ブタノールなどの好適な溶媒中、ｔｅｒｔ－ブタン酸ナトリウムまたはｔｅｒｔ－ブタン酸カリウムなどのｔｅｒｔ－ブタノールの金属塩で処理すると、中間体６が得られる。中間体Ａに示されるようなカルボン酸一般構造への、メチル置換基のベンジル位酸化は、例えば、例えばＮ－ブロモスクシンイミドのような臭素化試薬を用いた、官能基選択的な臭素化により一般中間体７を得ることで、達成できる。７の臭化ベンジルから、酸化試薬（例えば、Ｎ－メチルモルホリン Ｎ－オキシド、（ＮＭＯ））との反応により、一般構造８のアルデヒド含有中間体を得ることができる。次いで、一般式８の中間体に存在するアルデヒド官能基の、適切な酸化系での、例示としては、例えばｔ－ブタノールと水の混合物のような好適な溶媒中、亜塩素酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、および２－メチル－２－ブテンの混合物を用いることによる、第２の酸化によって、中間体Ａを得ることができる。
【0083】
【化4】
【0084】
スキーム２
一般合成法２
一般合成法２
【0085】
【化5】
【0086】
スキーム３
一般合成法２では、一般構造９の無水フタル酸を、好適に置換された２－アミノピリジンと反応させ、その後、２種の位置異性体性アミドを、クロマトグラフィーによって、例えば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いることで、分離することで、一般構造Ｉの所望の化合物を得る。
一般合成法２では、一般構造９の無水フタル酸を、好適に置換された２－アミノピリジンと反応させ、その後、２種の位置異性体性アミドを、クロマトグラフィーによって、例えば超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いることで、分離することで、一般構造Ｉの所望の化合物を得る。
【実施例】
【0087】
【化6】
【0088】
スキーム４
中間体１Ａ
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸
中間体１Ａ
２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸
【0089】
【化7】
【0090】
スキーム４による合成
二塩化オキサリル（３．７３ｇ、２．５２ｍＬ、１．２当量、２９．４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（５．００ｇ、１当量、２４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５．８ｍｇ、３７．９μＬ、０．０２当量、４９０μｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温、窒素下で加えた。激しい起沸が認められ、１０分後、全ての固体が溶解し終わった。２時間後に起沸が止まってから、ｔｅｒｔ－ブタノール（９．０８ｇ、１１．７ｍＬ、５当量、１２２ｍｍｏｌ）を加え、その後ピリジン（２．３２ｇ、２．３８ｍＬ、１．２当量、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、その後３５℃で４日間加熱した。大部分のジクロロメタンを真空蒸発させた。この混合物を、ＴＢＭＥ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、次いで炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、次いでブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、未精製固体１３（５．００１ｇ）まで真空蒸発させた。１Ｈ ＮＭＲはｔｅｒｔ－ブチルエステルおよび二量体酸無水物の混合物と一致した。この固体をＴＢＭＥ（１００ｍｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１．００ｇ）を加えた。３０分後、この無水物の対応するエステルおよびカルボン酸への完全な変換が達成された。この溶液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、油になるまで真空蒸発させることで、中間体１３（３．３１ｇ）を得た。ＤＭＳＯ－ｄ中の１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
二塩化オキサリル（３．７３ｇ、２．５２ｍＬ、１．２当量、２９．４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の２－メチル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（５．００ｇ、１当量、２４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５．８ｍｇ、３７．９μＬ、０．０２当量、４９０μｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、室温、窒素下で加えた。激しい起沸が認められ、１０分後、全ての固体が溶解し終わった。２時間後に起沸が止まってから、ｔｅｒｔ－ブタノール（９．０８ｇ、１１．７ｍＬ、５当量、１２２ｍｍｏｌ）を加え、その後ピリジン（２．３２ｇ、２．３８ｍＬ、１．２当量、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、その後３５℃で４日間加熱した。大部分のジクロロメタンを真空蒸発させた。この混合物を、ＴＢＭＥ（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、次いで炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、次いでブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、未精製固体１３（５．００１ｇ）まで真空蒸発させた。１Ｈ ＮＭＲはｔｅｒｔ－ブチルエステルおよび二量体酸無水物の混合物と一致した。この固体をＴＢＭＥ（１００ｍｌ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１．００ｇ）を加えた。３０分後、この無水物の対応するエステルおよびカルボン酸への完全な変換が達成された。この溶液を１Ｍ塩酸（５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）、ブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、油になるまで真空蒸発させることで、中間体１３（３．３１ｇ）を得た。ＤＭＳＯ－ｄ中の１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
【0091】
Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．４６ｇ、１．２０当量、１３．８ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エステル１３（３．１６ｇ、９５重量％、１．００当量、１１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この混合物を加熱還流し、ＡＩＢＮ（９４．７ｍｇ、０．０５当量、５７７μｍｏｌ）を加えた。３０分後、薄層クロマトグラフィー（シリカプレート、９／１ ヘキサン／酢酸エチル）により反応の証拠があり、近走する生成物の形成が示された。この混合物を室温まで冷却し、クロロホルムを真空除去した。残渣を無水アセトニトリル（６０ｍＬ）に再溶解させ、４－メチルモルホリン４－オキシド（２．７０ｇ、２．００当量、２３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この混合物を、ＴＢＭＥ（１２０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（６０ｍｌ）、次いで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（６０ｍｌ）、次いでブライン（６０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空蒸発させて、油としての中間体１５（２．８３ｇ）を得た。ＤＭＳＯ－ｄ６中の１Ｈ ＮＭＲは、推定純度約２５％の生成物構造と一致した。この物質はさらなる精製を行わずに次の工程にそのまま用いた。
【0092】
亜塩素酸ナトリウム（４６７ｍｇ、２．００当量、５．１６ｍｍｏｌ）を、ｔ－ブタノール（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の未精製ｔｅｒｔ－ブチル ２－ホルミル－５－（トリフルオロメチル）安息香酸エステル（２．８３ｇ、２５重量％、１．００当量、２．５８ｍｍｏｌ）、リン酸二水素ナトリウム（３１０ｍｇ、１．００当量、２．５８ｍｍｏｌ）、および２－メチル－２－ブテン（９０５ｍｇ、１．３７ｍＬ、５．００当量、１２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、追加の亜塩素酸ナトリウム（４６７ｍｇ、２．００当量、５．１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続け、そこで反応を完了とした。この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（４０ｍｌ）およびメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）の混合物で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／イソヘキサン（１：２、６ｍｌ）中の液体としてローディングした後、イソヘキサン中、９９／１＝酢酸エチル／酢酸の０～５０％グラジエントで溶出するカラムクロマトグラフィー（４０ｇ Ｆｌａｓｈ Ｐｕｒｅシリカカートリッジ）にかけた。所望の生成物を含有する画分を真空蒸発し、残渣をトルエン（１０ｍｌ）で共沸させることで、凝固した油として中間体Ａ１を得た（０．６３８ｇ、２．１ｍｍｏｌ、８１％、純度９５％）。
【0093】
実施例１の調製
２－（（５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
２－（（５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－２－イル）カルバモイル）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
【0094】
【化8】
【0095】
中間体１７
Ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐（｛５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ‐ピラノ［３，４‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸エステル
Ｔｅｒｔ‐ブチル ２‐（｛５Ｈ，６Ｈ，８Ｈ‐ピラノ［３，４‐ｂ］ピリジン‐２‐イル｝カルバモイル）‐５‐（トリフルオロメチル）安息香酸エステル
【0096】
【化9】
【0097】
ＨＡＴＵ（７２．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラノ［３，４－ｂ］ピリジン－２－アミン（２８．５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（９０μｌ、０．５２ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に加え、その混合物を室温で１６時間撹拌した。
【0098】
ギ酸（２ｍＬ）を加え、その混合物を４０℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空蒸発し、残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（方法ＰＲＥＰ＿ＡＣＩＤ－ＡＳ４Ａ）で精製した。生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥したところ、１４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ、理論値の１１％）の表題化合物が得られた。
【0099】
ＬＣＭＳ（方法３：ＵＰＬＣ＿ＡＮ＿ＢＡＳＥ、０．８３６分；Ｍ＋Ｈ＝３６７．２；計算値３６７．１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １３．５４（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，２Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ １３．５４（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，２Ｈ）。
【0100】
実施例２～２３
表１に記載の実施例２～２３は一般合成法１および／または一般合成法２に従って調製することができる。
表１に記載の実施例２～２３は一般合成法１および／または一般合成法２に従って調製することができる。
【0101】
【表1】
【0102】
【表2】
【0103】
【表3】
【0104】
【表4】
【0105】
分析法
ＬＣ－ＭＳ
方法の情報
方法１：ＬＣＭＳ＿ＳＣ＿ＢＡＳＥ、装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０バイナリポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、デガッサ；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｃ、２１０ｎｍ、２２０ｎｍ、および２２０～３２０ｎｍ、ＰＤＡ ２１０～３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ １００－１０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標） ＣＳＨ Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μｍ、温度：２５℃、流速：１ｍＬ／分、グラジエント：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ１．６分＝９８％Ｂ、ｔ３分＝９８％Ｂ、ポストタイム：１．４分、溶離液Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（ｐＨ＝９．０）、溶離液Ｂ：アセトニトリル。
ＬＣ－ＭＳ
方法の情報
方法１：ＬＣＭＳ＿ＳＣ＿ＢＡＳＥ、装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０バイナリポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、デガッサ；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｃ、２１０ｎｍ、２２０ｎｍ、および２２０～３２０ｎｍ、ＰＤＡ ２１０～３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ポジティブ／ネガティブ １００－１０００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標） ＣＳＨ Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μｍ、温度：２５℃、流速：１ｍＬ／分、グラジエント：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ１．６分＝９８％Ｂ、ｔ３分＝９８％Ｂ、ポストタイム：１．４分、溶離液Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（ｐＨ＝９．０）、溶離液Ｂ：アセトニトリル。
【0106】
方法２：ＵＰＬＣ＿ＳＣ＿ＢＡＳＥ、装置：Ｗａｔｅｒｓ ＩＣｌａｓｓ；バイナリポンプ：ＵＰＩＢＳＭ、ＳＭ：ＵＰＩＳＭＦＴＮ、ＳＯ；ＵＰＣＭＡ、ＰＤＡ：ＵＰＰＤＡＴＣ、２１０～３２０ｎｍ、ＳＱＤ：ＡＣＱ－ＳＱＤ２ ＥＳＩ；ＥＬＳＤ：ガス圧４０ｐｓｉ、ドリフトチューブ温度：５０℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標） ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５μｍ、温度：２５℃、流速：０．６ｍＬ／分、グラジエント：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ１．３分＝９８％Ｂ、ｔ１．７分＝９８％Ｂ、ポストタイム：０．３分、溶離液Ａ：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（ｐＨ＝９．５）、溶離液Ｂ：アセトニトリル。
【0107】
方法３：ＵＰＬＣ＿ＡＮ＿ＢＡＳＥ、装置：Ｗａｔｅｒｓ ＩＣｌａｓｓ；バイナリポンプ：ＵＰＩＢＳＭ、ＳＭ：ＵＰＩＳＭＦＴＮ、ＳＯ；ＵＰＣＭＡ、ＰＤＡ：ＵＰＰＤＡＴＣ、２１０～３２０ｎｍ、ＳＱＤ：ＡＣＱ－ＳＱＤ２ ＥＳＩ；ＥＬＳＤ：ガス圧４０ｐｓｉ、ドリフトチューブ温度：５０℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標） ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５μｍ、温度：２５℃、流速：０．６ｍＬ／分、グラジエント：ｔ０＝５％Ｂ、ｔ２．０分＝９８％Ｂ、ｔ２．７分＝９８％Ｂ、ポストタイム：０．３分、溶離液Ａ：１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム水溶液（ｐＨ＝９．５）、溶離液Ｂ：アセトニトリル。
【0108】
方法４：ＰＲＥＰ＿ＡＣＩＤ－ＡＳ３Ａ、装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ６１３０Ｂ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０分取ＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標） ＣＳＨ（Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、１０μ）；流速：５５ｍｌ／分；カラム温度：室温；溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶離液Ｂ：１００％アセトニトリル；線形グラジエント：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝２分１０％Ｂ、ｔ＝８．５分５０％Ｂ、ｔ＝１０分１００％Ｂ、ｔ＝１０分１００％Ｂ；検出：ＤＡＤ（２２０～３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩポジティブ／ネガティブ） 質量範囲：１００～１０００；ＭＳおよびＤＡＤに基づいた画分回収。
【0109】
方法５：ＰＲＥＰ＿ＡＣＩＤ－ＡＳ４Ａ、装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｇ６１３０Ｂ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２９０分取ＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（登録商標） ＣＳＨ（Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、１０μ）；流速：５５ｍｌ／分；カラム温度：室温；溶離液Ａ：０．１％ギ酸水溶液；溶離液Ｂ：１００％アセトニトリル 線形グラジエント：ｔ＝０分２０％Ｂ、ｔ＝２分２０％Ｂ、ｔ＝８．５分６０％Ｂ、ｔ＝１０分１００％Ｂ、ｔ＝１３分１００％Ｂ；検出：ＤＡＤ（２２０～３２０ｎｍ）；検出：ＭＳＤ（ＥＳＩポジティブ／ネガティブ） 質量範囲：１００～１０００；ＭＳおよびＤＡＤに基づいた画分回収。
【0110】
１Ｈ ＮＭＲ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ－Ｉ－４００装置またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ－ＩＩ－４００装置で４００ＭＨｚの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを記録した。特に断りがない限り、化学シフト値はテトラメチルシランに対するｐｐｍ値で表されている。ＮＭＲシグナルの多重度ついては以下の略語またはそれらの組み合わせを用いている：ｂｒ＝幅広線、ｄ＝二重線、ｍ＝多重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｓ＝一重線、およびｔ＝三重線。
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ－Ｉ－４００装置またはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＡＶ－ＩＩ－４００装置で４００ＭＨｚの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを記録した。特に断りがない限り、化学シフト値はテトラメチルシランに対するｐｐｍ値で表されている。ＮＭＲシグナルの多重度ついては以下の略語またはそれらの組み合わせを用いている：ｂｒ＝幅広線、ｄ＝二重線、ｍ＝多重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｓ＝一重線、およびｔ＝三重線。
【0111】
生物学的データ
ニューロテンシンシンチレーション近接アッセイ
例示された本発明の化合物をニューロテンシン（ＮＴＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で試験した。そのＩＣ５０データを下記表２に示す。ＮＴＳは、１３アミノ酸の神経ペプチドであり、ソルチリンのリガンドである。ＩＣ５０はＮＴＳのソルチリンへの結合を５０％阻害するために必要な化合物量の尺度である。ＩＣ５０値が低いほど、所望の効果を達成するために必要な化合物が少なくなり、その結果、望ましくないオフターゲット効果の確率が減少するものと、当業者に認識される。
ニューロテンシンシンチレーション近接アッセイ
例示された本発明の化合物をニューロテンシン（ＮＴＳ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で試験した。そのＩＣ５０データを下記表２に示す。ＮＴＳは、１３アミノ酸の神経ペプチドであり、ソルチリンのリガンドである。ＩＣ５０はＮＴＳのソルチリンへの結合を５０％阻害するために必要な化合物量の尺度である。ＩＣ５０値が低いほど、所望の効果を達成するために必要な化合物が少なくなり、その結果、望ましくないオフターゲット効果の確率が減少するものと、当業者に認識される。
【0112】
ヒトソルチリン結合アッセイ
化合物の親和性は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）フォーマットを用いて、３Ｈ－ニューロテンシンおよび／または１２５Ｉ－ニューロテンシンのヒト完全長ソルチリンへの結合の阻害を測定することにより求めた。
化合物の親和性は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）フォーマットを用いて、３Ｈ－ニューロテンシンおよび／または１２５Ｉ－ニューロテンシンのヒト完全長ソルチリンへの結合の阻害を測定することにより求めた。
【0113】
ヒトソルチリンＳＰＡ結合アッセイは、１００ｍＭ ＮａＣｌ、２．０ｍＭ ＣａＣｌ２、０．１％（ｖ：ｖ） ＢＳＡ、および０．１％（ｖ：ｖ） Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０を含有する総体積４０μｌの５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）アッセイ用緩衝液中で行った。種々の濃度の試験化合物を、１５０ｎＭのＣ末端ヘキサヒスチジン－ヒト完全長ソルチリン（ＲＤシステムズ社）と一緒に室温で３０分間プレインキュベートした。放射性リガンドとして５ｎＭの［３Ｈ］－ニューロテンシンまたは０．３５ｎＭの［１２５Ｉ］－ニューロテンシンを加えた。非特異的結合は２０μＭのヒトニューロテンシンの存在下で確認された結合とした。０．１ｍｇのＰＶＴ 銅 ＨＩＳタグイメージングビーズ（パーキンエルマー社）を加え、プレートを４００ｒｐｍ、暗所で１時間撹拌した。このＳＰＡビーズを最低２時間のセトリング時間にかけた後、Ｈｉｄｅｘ（登録商標） Ｓｅｎｓｅ ４２５－３０１シンチレーションリーダーで４５秒の露光時間でプレートを読み取った。８点の異なる化合物濃度（３ディケードをカバー）を用いて試験化合物の濃度－反応評価を行った。アッセイの高コントロールおよび低コントロール（それぞれ０μＭおよび２０μＭのヒトニューロテンシン）を用いて、相対ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ９．０で利用可能なシグモイド濃度－反応（可変傾斜）フィッティングオプションを用いた非線形回帰分析により算出した。化合物の効力の結果は、チェン＝プルソフ（Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ）式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（ｌ＋（Ｌ／Ｋｄ）））を用いて、Ｋｉ値に変換されたＩＣ５０計算値から導かれる阻害定数Ｋｉ値（ｎＭ）に変換した。ヒトニューロテンシンのＫｄは飽和結合実験により３７４ｎＭと決定された（ｎ＝２）。
【0114】
【表5】
【0115】
参考文献
1. Tauris, J., et al., Proneurotrophin-3 May Induce Sortilin-Dependent Death In Inner Ear Neurons. Eur J Neuroscience (2020), 33(4), pp.622-31.
2. Goettsch, C., et al., Sortilin and Its Multiple Roles in Cardiovascular and M
etabolic Diseases. Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology (2017), 38(1), pp. 19-25.
3. Willnow, T.E., et al., Sortilins: new players in lipoprotein metabolism. Current Opinion in Lipidology (2011), 22(2), pp. 79-85.
4. Kjolby, M., et al., Sort1, encoded by the cardiovascular risk locus 1p13.3, is a regulator of hepatic lipoprotein export. Cell Metabolism (2010), 12(3), pp. 213-223.
5. Jansen, P., et al., Roles for the pro-neurotrophin receptor sortilin in neuronal development, aging and brain injury. Nature Neuroscience (2007), 10(11), pp.1449-1457.
6. Tenk, H.K., et al., ProBDNF induces neuronal apoptosis via activation of a receptor complex of p75NTR and sortilin. J Neuroscience (2005), 10(11), pp.1449-1457.
7. Nykjaer, A., et al., Sortilin is essential for proNGF-induced neuronal cell death. Nature (2004), 427(6977), pp.843-848.
1. Tauris, J., et al., Proneurotrophin-3 May Induce Sortilin-Dependent Death In Inner Ear Neurons. Eur J Neuroscience (2020), 33(4), pp.622-31.
2. Goettsch, C., et al., Sortilin and Its Multiple Roles in Cardiovascular and M
etabolic Diseases. Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology (2017), 38(1), pp. 19-25.
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4. Kjolby, M., et al., Sort1, encoded by the cardiovascular risk locus 1p13.3, is a regulator of hepatic lipoprotein export. Cell Metabolism (2010), 12(3), pp. 213-223.
5. Jansen, P., et al., Roles for the pro-neurotrophin receptor sortilin in neuronal development, aging and brain injury. Nature Neuroscience (2007), 10(11), pp.1449-1457.
6. Tenk, H.K., et al., ProBDNF induces neuronal apoptosis via activation of a receptor complex of p75NTR and sortilin. J Neuroscience (2005), 10(11), pp.1449-1457.
7. Nykjaer, A., et al., Sortilin is essential for proNGF-induced neuronal cell death. Nature (2004), 427(6977), pp.843-848.
【0116】
明細書中で参照された、説明の一部を形成する配列
【0117】
配列番号１（完全長ソルチリン－アイソフォーム１）
1 MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51 SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101 HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151 GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201 SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251 EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCKAD LGALELWRTS DLGKSFKTIG
301 VKIYSFGLGG RFLFASVMAD KDTTRRIHVS TDQGDTWSMA QLPSVGQEQF
351 YSILAANDDM VFMHVDEPGD TGFGTIFTSD DRGIVYSKSL DRHLYTTTGG
401 ETDFTNVTSL RGVYITSVLS EDNSIQTMIT FDQGGRWTHL RKPENSECDA
451 TAKNKNECSL HIHASYSISQ KLNVPMAPLS EPNAVGIVIA HGSVGDAISV
501 MVPDVYISDD GGYSWTKMLE GPHYYTILDS GGIIVAIEHS SRPINVIKFS
551 TDEGQCWQTY TFTRDPIYFT GLASEPGARS MNISIWGFTE SFLTSQWVSY
601 TIDFKDILER NCEEKDYTIW LAHSTDPEDY EDGCILGYKE QFLRLRKSSM
651 CQNGRDYVVT KQPSICLCSL EDFLCDFGYY RPENDSKCVE QPELKGHDLE
701 FCLYGREEHL TTNGYRKIPG DKCQGGVNPV REVKDLKKKC TSNFLSPEKQ
751 NSKSNSVPII LAIVGLMLVT VVAGVLIVKK YVCGGRFLVH RYSVLQQHAE
801 ANGVDGVDAL DTASHTNKSG YHDDSDEDLL E
1 MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51 SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101 HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151 GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201 SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251 EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCKAD LGALELWRTS DLGKSFKTIG
301 VKIYSFGLGG RFLFASVMAD KDTTRRIHVS TDQGDTWSMA QLPSVGQEQF
351 YSILAANDDM VFMHVDEPGD TGFGTIFTSD DRGIVYSKSL DRHLYTTTGG
401 ETDFTNVTSL RGVYITSVLS EDNSIQTMIT FDQGGRWTHL RKPENSECDA
451 TAKNKNECSL HIHASYSISQ KLNVPMAPLS EPNAVGIVIA HGSVGDAISV
501 MVPDVYISDD GGYSWTKMLE GPHYYTILDS GGIIVAIEHS SRPINVIKFS
551 TDEGQCWQTY TFTRDPIYFT GLASEPGARS MNISIWGFTE SFLTSQWVSY
601 TIDFKDILER NCEEKDYTIW LAHSTDPEDY EDGCILGYKE QFLRLRKSSM
651 CQNGRDYVVT KQPSICLCSL EDFLCDFGYY RPENDSKCVE QPELKGHDLE
701 FCLYGREEHL TTNGYRKIPG DKCQGGVNPV REVKDLKKKC TSNFLSPEKQ
751 NSKSNSVPII LAIVGLMLVT VVAGVLIVKK YVCGGRFLVH RYSVLQQHAE
801 ANGVDGVDAL DTASHTNKSG YHDDSDEDLL E
【0118】
配列番号２（完全長ソルチリン－アイソフォーム２）
1 MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51 SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101 HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151 GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201 SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251 EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCTDL GALELWRTSD LGKSFKTIGV
301 KIYSFGLGGR FLFASVMADK DTTRRIHVST DQGDTWSMAQ LPSVGQEQFY
351 SILAANDDMV FMHVDEPGDT GFGTIFTSDD RGIVYSKSLD RHLYTTTGGE
401 TDFTNVTSLR GVYITSVLSE DNSIQTMITF DQGGRWTHLR KPENSECDAT
451 AKNKNECSLH IHASYSISQK LNVPMAPLSE PNAVGIVIAH GSVGDAISVM
501 VPDVYISDDG GYSWTKMLEG PHYYTILDSG GIIVAIEHSS RPINVIKFST
551 DEGQCWQTYT FTRDPIYFTG LASEPGARSM NISIWGFTES FLTSQWVSYT
601 IDFKDILERN CEEKDYTIWL AHSTDPEDYE DGCILGYKEQ FLRLRKSSVC
651 QNGRDYVVTK QPSICLCSLE DFLCDFGYYR PENDSKCVEQ PELKGHDLEF
701 CLYGREEHLT TNGYRKIPGD KCQGGVNPVR EVKDLKKKCT SNFLSPEKQN
751 SKSNSVPIIL AIVGLMLVTV VAGVLIVKKY VCGGRFLVHR YSVLQQHAEA
801 NGVDGVDALD TASHTNKSGY HDDSDEDLLE
1 MERPWGAADG LSRWPHGLGL LLLLQLLPPS TLSQDRLDAP PPPAAPLPRW
51 SGPIGVSWGL RAAAAGGAFP RGGRWRRSAP GEDEECGRVR DFVAKLANNT
101 HQHVFDDLRG SVSLSWVGDS TGVILVLTTF HVPLVIMTFG QSKLYRSEDY
151 GKNFKDITDL INNTFIRTEF GMAIGPENSG KVVLTAEVSG GSRGGRIFRS
201 SDFAKNFVQT DLPFHPLTQM MYSPQNSDYL LALSTENGLW VSKNFGGKWE
251 EIHKAVCLAK WGSDNTIFFT TYANGSCTDL GALELWRTSD LGKSFKTIGV
301 KIYSFGLGGR FLFASVMADK DTTRRIHVST DQGDTWSMAQ LPSVGQEQFY
351 SILAANDDMV FMHVDEPGDT GFGTIFTSDD RGIVYSKSLD RHLYTTTGGE
401 TDFTNVTSLR GVYITSVLSE DNSIQTMITF DQGGRWTHLR KPENSECDAT
451 AKNKNECSLH IHASYSISQK LNVPMAPLSE PNAVGIVIAH GSVGDAISVM
501 VPDVYISDDG GYSWTKMLEG PHYYTILDSG GIIVAIEHSS RPINVIKFST
551 DEGQCWQTYT FTRDPIYFTG LASEPGARSM NISIWGFTES FLTSQWVSYT
601 IDFKDILERN CEEKDYTIWL AHSTDPEDYE DGCILGYKEQ FLRLRKSSVC
651 QNGRDYVVTK QPSICLCSLE DFLCDFGYYR PENDSKCVEQ PELKGHDLEF
701 CLYGREEHLT TNGYRKIPGD KCQGGVNPVR EVKDLKKKCT SNFLSPEKQN
751 SKSNSVPIIL AIVGLMLVTV VAGVLIVKKY VCGGRFLVHR YSVLQQHAEA
801 NGVDGVDALD TASHTNKSGY HDDSDEDLLE
【0119】
配列番号３（成熟ソルチリン）
1 MTFGQSKLYR SEDYGKNFKD ITDLINNTFI RTEFGMAIGP ENSGKVVLTA
51 EVSGGSRGGR IFRSSDFAKN FVQTDLPFHP LTQMMYSPQN SDYLLALSTE
101 NGLWVSKNFG GKWEEIHKAV CLAKWGSDNT IFFTTYANGS CTDLGALELW
151 RTSDLGKSFK TIGVKIYSFG LGGRFLFASV MADKDTTRRI HVSTDQGDTW
201 SMAQLPSVGQ EQFYSILAAN DDMVFMHVDE PGDTGFGTIF TSDDRGIVYS
251 KSLDRHLYTT TGGETDFTNV TSLRGVYITS VLSEDNSIQT MITFDQGGRW
301 THLRKPENSE CDATAKNKNE CSLHIHASYS ISQKLNVPMA PLSEPNAVGI
361 VIAHGSVGDA ISVMVPDVYI SDDGGYSWTK MLEGPHYYTI LDSGGIIVAI
401 EHSSRPINVI KFSTDEGQCW QTYTFTRDPI YFTGLASEPG ARSMNISIWG
451 FTESFLTSQW VSYTIDFKDI LERNCEEKDY TIWLAHSTDP EDYEDGCILG
501 YKEQFLRLRK SSVCQNGRDY VVTKQPSICL CSLEDFLCDF GYYRPENDSK
551 CVEQPELKGH DLEFCLYGRE EHLTTNGYRK IPGDKCQGGV NPVREVKDLK
601 KKCTSNFLSP EKQNSKSNSV PIILAIVGLM LVTVVAGVLI VKKYVCGGRF
651 LVHRYSVLQQ HAEANGVDGV DALDTASHTN KSGYHDDSDE DLLE
1 MTFGQSKLYR SEDYGKNFKD ITDLINNTFI RTEFGMAIGP ENSGKVVLTA
51 EVSGGSRGGR IFRSSDFAKN FVQTDLPFHP LTQMMYSPQN SDYLLALSTE
101 NGLWVSKNFG GKWEEIHKAV CLAKWGSDNT IFFTTYANGS CTDLGALELW
151 RTSDLGKSFK TIGVKIYSFG LGGRFLFASV MADKDTTRRI HVSTDQGDTW
201 SMAQLPSVGQ EQFYSILAAN DDMVFMHVDE PGDTGFGTIF TSDDRGIVYS
251 KSLDRHLYTT TGGETDFTNV TSLRGVYITS VLSEDNSIQT MITFDQGGRW
301 THLRKPENSE CDATAKNKNE CSLHIHASYS ISQKLNVPMA PLSEPNAVGI
361 VIAHGSVGDA ISVMVPDVYI SDDGGYSWTK MLEGPHYYTI LDSGGIIVAI
401 EHSSRPINVI KFSTDEGQCW QTYTFTRDPI YFTGLASEPG ARSMNISIWG
451 FTESFLTSQW VSYTIDFKDI LERNCEEKDY TIWLAHSTDP EDYEDGCILG
501 YKEQFLRLRK SSVCQNGRDY VVTKQPSICL CSLEDFLCDF GYYRPENDSK
551 CVEQPELKGH DLEFCLYGRE EHLTTNGYRK IPGDKCQGGV NPVREVKDLK
601 KKCTSNFLSP EKQNSKSNSV PIILAIVGLM LVTVVAGVLI VKKYVCGGRF
651 LVHRYSVLQQ HAEANGVDGV DALDTASHTN KSGYHDDSDE DLLE
【図1】
【配列表】
【国際調査報告】