特表 2024-504366 抗Ｃ５抗体を使用して補体媒介血栓性微小血管障害症を治療する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-31

(54)【発明の名称】抗Ｃ５抗体を使用して補体媒介血栓性微小血管障害症を治療する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240124BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20240124BHJP

   C07K 16/18 20060101ALN20240124BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20240124BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 D

A61K39/395 U

A61P7/02

C07K16/18 ZNA

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023544294

(86)(22)【出願日】2022-01-18

(85)【翻訳文提出日】2023-09-08

(86)【国際出願番号】 US2022012739

(87)【国際公開番号】W WO2022159373

(87)【国際公開日】2022-07-28

(31)【優先権主張番号】63/140,488

(32)【優先日】2021-01-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503102674

【氏名又は名称】アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】チェン， ジン－フー

(72)【発明者】

【氏名】カワジャ， ジーシャン

【テーマコード（参考）】

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB17

4C085EE01

4C085GG02

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片、例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））を使用する、補体媒介ＴＭＡ（ＣＭ－ＴＭＡ）（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）の臨床的治療の方法が提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

補体媒介ＴＭＡ（ＣＭ－ＴＭＡ）、特にトリガーを有するＣＭ－ＴＭＡを有するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、
前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む方法。

【請求項2】

前記抗体は、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域を含み、前記バリアントヒトＦｃ ＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１２に記載される重鎖可変領域と配列番号８に記載される軽鎖可変領域とを含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１３に示される重鎖定常領域をさらに含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１４に記載される重鎖と、配列番号１１に記載される軽鎖とを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、ｐＨ７．４及び２５℃で、０．１ｎＭ≦Ｋ_Ｄ≦１ｎＭの範囲内の親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でヒトＣ５に結合する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、ｐＨ６．０及び２５℃で、Ｋ_Ｄ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、静脈内投与のために配合される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、前記患者に
（ｃ）１日目に１回、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に対して１２００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｄ）１５日目及びその後８週間毎に、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

補体媒介ＴＭＡ（ＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、前記患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、
前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、前記バリアントヒトＦｃ ＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含み、
前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、前記患者に
（ａ）１日目に１回、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に対して１２００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与する方法。

【請求項11】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、１２００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、２７００ｍｇの用量で
投与する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、２４００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３０００ｍｇの用量で
投与する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、２７００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３３００ｍｇの用量で
投与する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧１００ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３６００ｍｇの用量で
投与する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記治療は、前記治療の間、１００μｇ／ｍｌ以上の前記抗Ｃ５抗体の血清トラフ濃度を維持する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記治療は、前記治療の間、２００μｇ／ｍｌ以上の前記抗Ｃ５抗体の血清トラフ濃度を維持する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記治療は、遊離Ｃ５濃度を前記治療期間全体にわたり９９％超だけ低減させる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、８週間毎に最長２年間、２７００ｍｇ、３０００ｍｇ、３３００ｍｇ、又は３６００ｍｇの用量で投与する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記治療は、終末補体阻害をもたらす、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記治療は、輸血支援を伴わない血小板数の正常化及びＬＤＨレベルの正常化をもたらす、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記治療は、ベースラインと比較して≧３０％のｅＧＦＲの改善をもたらす、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記治療は、輸血支援を伴わない血小板数の正常化、ＬＤＨレベルの正常化、及びベースラインと比較して≧３０％のｅＧＦＲの改善をもたらす、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記治療は、完全ＴＭＡ奏効をもたらす、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記治療は、ｓＴＮＦ－ＲＩ、トロンボモジュリン、ｓＶＣＡＭ－１、ｓＣ５ｂ－９、Ｃ５ａ、Ｂａ因子、及び／又は好中球ゼラチナーゼ結合性リポカイン（ＮＧＡＬ）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じさせる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記治療は、慢性疾患治療の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケール、ＥｕｒｏＱｏｌ５属性５水準（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スケール、又は腎疾患生活の質尺度（ＫＤＱＯＬ－３６）スケールを介して評価される、生活の質のベースラインからの変化を生じさせる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記治療は、前記患者の生存期間を延長させる、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記ＣＭ－ＴＭＡは、トリガーに伴う、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記トリガーは、自己免疫性、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記自己免疫性トリガーは、後天性再生不良性貧血、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬＥ）／ハースト病、ガンマグロブリン血症（原発性）、円形脱毛症、強直性脊椎炎（ＡＳ）、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、動脈硬化症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自己免疫性アジソン病（ＡＡＤ）、自己免疫性自律神経失調症／自己免疫性自律神経節障害（ＡＡＧ）、自己免疫性脳炎、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、自己免疫性高脂血症、自己免疫性下垂体炎／リンパ球性下垂体炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎（ＡＩＰ）／免疫グロブリンＧ４関連疾患（ＩｇＧ４－ＲＤ）、自己免疫性多腺性症候群（Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型）、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性突発性感音難聴（ＳＮＨＬ）、バロー病、ベーチェット病、散弾状脈絡膜網膜症／散弾状ぶどう膜炎、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）／筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性ライム病／治療後ライム病症候群（ＰＴＬＤＳ）、慢性蕁麻疹（ＣＵ）、チャーグ・ストラウス症候群／好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、ＣＲＥＳＴ症候群／限局皮膚硬化型全身性強皮症、クローン病（ＣＤ）、クロンカイト・カナダ症候群（ＣＳＳ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、円板状ループス、エレスラー症候群／心筋梗塞後／心膜切開後症候群、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎／側頭動脈炎／ホートン病、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群／抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ病、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）／ウェゲナー肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎／慢性リンパ球性甲状腺炎／自己免疫性甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病／ＩｇＡ血管炎、妊娠性疱疹／類天疱瘡、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症／バージャー病、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）／自己免疫性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、川崎病、ランバート・イートン無筋力症候群（ＬＥＭＳ）、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）／線状ＩｇＡ水疱性皮膚症（ＬＡＢＤ）、ループス腎炎、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）／デビック病、ナルコレプシー、非長さ依存性小径線維感覚性ニューロパチー（ＳＦＳＮ）、眼類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、回帰性リウマチ、掌蹠膿疱症（乾癬のタイプ）、傍腫瘍性小脳変性症、腫瘍随伴性天疱瘡、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、周辺性ぶどう膜炎／扁平部炎、パーソネージ・ターナー症候群、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、体位性起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）／原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎／ライター症候群、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群／ウィリス・エクボム病、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群／自己免疫性多内分泌腺症候群ＩＩ型、全身性強皮症、強膜炎、強皮症、地図状脈絡膜炎、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群（ＳＰＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎（血管炎）、精巣自己免疫（血管炎／精巣炎）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎（ＴＭ）、尿細管間質性腎炎・ぶどう膜炎症候群（ＴＩＮＵ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ぶどう膜炎（前部）、ぶどう膜炎（中間部）、ぶどう膜炎（後部）、血管炎、白斑、及びフォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ）からなる群から選択され、特に前記自己免疫性病態は、細胞又は抗体媒介拒絶（ＡＭＲ）に起因しない、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記自己免疫性トリガーは、ループス腎炎又は全身性強皮症である、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記トリガーは、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、又は寄生虫感染からなる群から選択される感染であり、但し、前記感染は、志賀毒素産生性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、例えば、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群に起因しないことを条件とする、請求項２８に記載の方法。

【請求項32】

前記トリガーは、固形臓器移植又は骨髄移植であり、但し、前記トリガーは、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に起因しないことを条件とする、請求項２７又は２８に記載の方法。

【請求項33】

前記トリガーは、腎臓、膵臓、肝臓、心臓、及び小腸移植からなる群から選択される固形臓器移植である、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

ベストサポーティブケアを施与することをさらに含む、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記ベストサポーティブケアは、（ａ）輸血支援、（ｂ）抗感染薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、及び抗真菌薬）、（ｃ）腎代替療法（透析）、（ｄ）降圧医薬品、（ｅ）ループス腎炎に伴うＴＭＡ又はＳＳｃ－ＴＭＡのための治療法、及び（ｆ）薬物誘発性ＴＭＡについて疑われる薬剤の休薬又は用量調整の１つ以上からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

ＣＭ－ＴＭＡを有する前記患者は、
（ａ）ａＨＵＳ、例として、産後ａＨＵＳ、又はａＨＵＳを引き起こす任意の既知の遺伝子突然変異を有する患者でもなく；
（ｂ）慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者でもなく；
（ｃ）造血幹細胞移植に起因するＴＭＡ（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）を発症した患者でもなく；
（ｄ）ループス以外の一次性及び二次性糸球体疾患の病歴を有する患者でもなく；
（ｅ）原発性抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）を有する患者でもなく；
（ｆ）志賀毒素産生性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）感染、例えば、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）の病歴を有する患者でもなく；
（ｇ）家族性又は後天性ＡＤＡＭＴＳ１３（トロンボスポンジン１型モチーフ第１３番を有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ）欠損であって、例えば、５％未満のＡＤＡＭＴＳ１３活性に起因するＡＤＡＭＴＳ１３欠損を有する患者でもなく；
（ｈ）直接クームス試験で陽性である患者でもなく；
（ｉ）腎生検が間質線維化・尿細管萎縮、糸球体硬化症、又は少なくとも５０％の半月体形成について陽性である患者でもなく；
（ｊ）細胞又は抗体媒介移植片拒絶（ＡＭＲ）のエビデンスを有する移植患者でもなく；
（ｋ）（ａ）～（ｊ）に提供される特徴の任意の組み合わせを有する患者でもない、
請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

ヒト患者における補体媒介ＴＭＡ（ＣＭ－ＴＭＡ）を治療するためのキットであって、
（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；並びに
（ｂ）請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法において前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書
を含むキット。

【請求項38】

ヒト患者における補体媒介ＴＭＡ（ＣＭ－ＴＭＡ）を治療するためのキットであって、
（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、前記バリアントヒトＦｃ ＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；並びに
（ｂ）請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法において前記抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書
を含むキット。

【請求項39】

前記ＣＭ－ＴＭＡは、トリガーに伴う、請求項３７又は３８に記載のキット。

【請求項40】

前記トリガーは、自己免疫性、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧であり、但し、自己免疫性病態に起因する前記トリガーは、細胞又は抗体媒介拒絶（ＡＭＲ）に起因せず；感染に起因する前記トリガーは、志賀毒素産生性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）感染、例えば、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群に起因せず；移植に起因する前記トリガーは、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）に起因しないことを条件とする、請求項３９に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２１年１月２２日に出願された米国仮特許出願番号第６３／１４０，４８８号明細書の優先権、及び利益を主張する。

【0002】

配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照により全体として本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０２１年１２月３０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、名称０６３９ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズが５８，８０５バイトである。

【背景技術】

【0003】

血栓性微小血管障害症（ＴＭＡ）は、内皮損傷をもたらす補体活性化により引き起こされることが多い、生命を脅かす希少疾患である。一部の患者において、補体媒介ＴＭＡ（ＣＭ－ＴＭＡ）は、内皮を損傷させるトリガー、例えば、産後、悪性高血圧（高血圧緊急症と称されることもある）、感染、移植（固形臓器又は骨髄）、自己免疫性疾患、及びある薬物から生じ得る（例えば、Ａｉｇｎｅｒ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｊ．２０１９；１２（３）：３３３－３３７；Ｇｏ ＲＳ，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．２０１６；９１（９）：１１８９－１２１１；Ｇｏｏｄｓｈｉｐ ＴＨＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１７；９１（３）：５３９－５５１；及びＰａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖａｎｃｅｓ．２０１８；２（１６）：２０９０－２０９４参照）。重篤な病態で存在するＣＭ－ＴＭＡを有する多くの患者は、集中治療室での管理を要求し、透析を必要とすることが多い。多臓器不全が発症すると、患者は不良予後を有する（例えば、Ｌｅ Ｃｌｅｃｈ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ．２０１９；９５（６）：１４４３－１４５２参照）。
２つの補体Ｃ５阻害剤、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））及びエクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標））がａＨＵＳを有する患者の治療のために承認されている。現在、より広い補体媒介ＴＭＡ集団のために、特にトリガーを有するＣＭ－ＴＭＡ（「二次性ＴＭＡ」とも称される）の場合に承認された治療法は存在しない。治療は、典型的には、コルチコステロイド及び／又は治療的血漿交換（ＴＰＥ）若しくは血漿注入からなる。原因のトリガーを、適宜、他のサポーティブ措置（例えば、輸血、透析）とともに治療することもできる。ＴＰＥ／血漿注入はＣＭ－ＴＭＡにおける血液学的パラメータを改善する一方、コルチコステロイドもＴＰＥ／血漿注入も原因の補体機能不全に対処せず、ＴＭＡプロセスが持続する可能性が高い（例えば、Ａｚｏｕｌａｙ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ．２０１７；１５２（２）：４２４－４３４；Ｋａｖａｎａｇｈ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．２００６；７７－７８（５－２２）：５－２２；及びＬａｕｒｅｎｃｅ，Ｃｌｉｎ．Ａｄｖ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１３；１１（Ｓｕｐｐｌ １５）：４－１５参照）。トリガーの除去及びサポーティブケアは、ＴＭＡ症状を好転させるために十分であることがある。しかしながら、重度の腎徴候を有する患者において、トリガーの除去／治療及びサポーティブケアの提供後にアウトカムは大幅には改善されない。したがって、本発明の課題は、改善された、ＣＭ－ＴＭＡを有する患者を治療する方法、特にトリガーされるＣＭ－ＴＭＡを有する患者を治療する方法を提供することである。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ａｉｇｎｅｒ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｊ．２０１９；１２（３）：３３３－３３７

【非特許文献2】Ｇｏ ＲＳ，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．２０１６；９１（９）：１１８９－１２１１

【非特許文献3】Ｇｏｏｄｓｈｉｐ ＴＨＪ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１７；９１（３）：５３９－５５１

【非特許文献4】Ｐａｒｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖａｎｃｅｓ．２０１８；２（１６）：２０９０－２０９４

【非特許文献5】Ｌｅ Ｃｌｅｃｈ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ．２０１９；９５（６）：１４４３－１４５２

【非特許文献6】Ａｚｏｕｌａｙ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ．２０１７；１５２（２）：４２４－４３４

【非特許文献7】Ｌａｕｒｅｎｃｅ，Ｃｌｉｎ．Ａｄｖ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．２０１３；１１（Ｓｕｐｐｌ １５）：４－１５

【非特許文献8】Ｋａｖａｎａｇｈ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．２００６；７７－７８（５－２２）：５－２２

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

治療選択が限定される、希少で潜在的に致死性の疾患である補体媒介ＴＭＡを治療するための組成物及び方法が本明細書に提供される。特に、本開示の組成物及び方法は、ＣＭ－ＴＭＡの重度の腎機能不全の治療のアンメットディカルニーズに対処する。

【0006】

ＣＭ－ＴＭＡのための有効な治療法の高いアンメットニーズを考慮して、本開示は、治療法に伴うリスクを最小化しながら、ＣＭ－ＴＭＡを有する患者のアウトカムを臨床的に改善するための抗Ｃ５抗体、例えば、ラブリズマブの使用に関する。

【0007】

ヒト対象における補体媒介ＴＭＡ（ＣＭ－ＴＭＡ）を治療するための組成物及び方法であって、患者に抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を投与することを含む組成物及び方法が本明細書に提供される。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、特定の臨床投与量レジメンに従って（すなわち、特定の用量で且つ規定の投薬スケジュールに従って）投与する（又は投与用である）。一部の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡは、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴う（「二次性ＴＭＡとも称される）。

【0008】

任意の好適な抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を本明細書に記載の方法において使用することができる。例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖を含むラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）、ＡＬＸＮ１２１０及び抗体ＢＮＪ４４１としても公知）、又はその抗原結合断片及びバリアントである。他の実施形態において、抗体は、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））の重鎖及び軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）又は可変領域（ＶＲ）を含む。したがって、一実施形態において、抗体は、配列番号１２に示される配列を有するラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））の重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に示される配列を有するラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））の軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５、及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む。別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶＨ及びＶＬ領域を含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号１３に記載される重鎖定常領域を含む。

【0009】

別の実施形態において、抗体は、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域を含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む。

【0010】

別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８、及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５、及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域とを含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む。

【0011】

別の実施形態において、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で、０．１ｎＭ≦Ｋ_Ｄ≦１ｎＭの範囲内の親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でヒトＣ５に結合する。別の実施形態において、抗体は、ｐＨ６．０及び２５℃で、Ｋ_Ｄ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。さらに別の実施形態において、抗体の［（ｐＨ６．０及び２５℃におけるヒトＣ５に対する抗体又はその抗原結合断片のＫ_Ｄ）／（ｐＨ７．４及び２５℃におけるヒトＣ５に対する抗体又はその抗原結合断片のＫ_Ｄ）］は、２５超である。

【0012】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載される。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２１、２２、及び２３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号２４、２５、及び２６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号２７に記載される配列を有するＶＨ領域と、配列番号２８に記載される配列を有するＶＬ領域とを含む。

【0013】

別の例示的な抗Ｃ５抗体も、米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載される。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２９、３０、及び３１に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号３２、３３、及び３４に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号３５に記載される配列を有するＶＨ領域と、配列番号３６に記載される配列を有するＶＬ領域とを含む。

【0014】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１６／０１７６９５４Ａ１号明細書に記載される。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３７、３８、及び３９に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４０、４１、及び４２に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号４３に記載される配列を有するＶＨ領域と、配列番号４４に記載される配列を有するＶＬ領域とを含む。

【0015】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、Ｆｕｋｕｚａｗａ Ｔ．ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．７：１０８０，２０１７）に記載される。別の実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号４５を含む重鎖と、配列番号４６を含む軽鎖とを含む。

【0016】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１７０３５５７５７号明細書に記載される。一実施形態において、抗体は、配列番号４７を含む重鎖可変領域と、配列番号４８を含む軽鎖可変領域とを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号４９を含む重鎖と、配列番号５０を含む軽鎖とを含む。

【0017】

別の実施形態において、抗体は、上述の抗体と、Ｃ５上の同じエピトープとの結合について競合し、及び／又はＣ５上の同じエピトープに結合する。別の実施形態において、抗体は、上述の抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の可変領域同一性）を有する。

【0018】

一実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む方法が提供される。別の実施形態において、抗体は、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域をさらに含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１２に記載される重鎖可変領域と、配列番号８に記載される軽鎖可変領域とを含む。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１３に示される重鎖定常領域をさらに含む。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号１４に記載される重鎖と、配列番号１１に記載される軽鎖とを含む。

【0019】

一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、固定用量で投与する。例えば、一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、患者の体重に関係なく、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ又は１１０００ｍｇの用量で投与する。

【0020】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））は、１２００ｍｇ、２４００ｍｇ、２７００ｍｇ、３０００ｍｇ、３３００ｍｇ、又は３６００ｍｇの用量で投与する。

【0021】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片の用量は、患者の体重に基づく。例えば、一実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ、又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片を、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、１２００ｍｇ又は２７００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に投与する。

【0022】

別の実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ、又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、２４００ｍｇ又は３０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与する。

【0023】

別の実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ、又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、２７００ｍｇ又は３３００ｍｇのＣ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に投与する。

【0024】

別の実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ、又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片を、≧１００ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、３０００ｍｇ又は３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧１００ｋｇの体重の患者に投与する。

【0025】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を
（ａ）１日目に１回、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に対して１２００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与することを含む方法が提供される。

【0026】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、１２００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、２７００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0027】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、２４００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３０００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0028】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、２７００ｍｇの用量で；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に、３３００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0029】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を≧１００ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３６００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0030】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を患者に
（ａ）１日目に１回、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に対して１２００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0031】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）用量で投与する。例えば、一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５０ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５０ｍｇ／ｋｇ、２．７５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．２５ｍｇ／ｋｇ、３．５０ｍｇ／ｋｇ、３．７５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．２５ｍｇ／ｋｇ、４．５０ｍｇ／ｋｇ、４．７５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．２５ｍｇ／ｋｇ、５．５０ｍｇ／ｋｇ、５．７５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．２５ｍｇ／ｋｇ、６．５０ｍｇ／ｋｇ、６．７５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．２５ｍｇ／ｋｇ、７．５０ｍｇ／ｋｇ、７．７５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．２５ｍｇ／ｋｇ、８．５０ｍｇ／ｋｇ、８．７５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、９．２５ｍｇ／ｋｇ、９．５０ｍｇ／ｋｇ、９．７５ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１１．２５ｍｇ／ｋｇ、１１．５０ｍｇ／ｋｇ、１１．７５ｍｇ／ｋｇ、１２．０ｍｇ／ｋｇ、１２．２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５０ｍｇ／ｋｇ、１２．７５ｍｇ／ｋｇ、１３．０ｍｇ／ｋｇ、１３．２５ｍｇ／ｋｇ、１３．５０ｍｇ／ｋｇ、１３．７５ｍｇ／ｋｇ、１４．０ｍｇ／ｋｇ、１４．２５ｍｇ／ｋｇ、１４．５０ｍｇ／ｋｇ、１４．７５ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、１５．２５ｍｇ／ｋｇ、１５．５０ｍｇ／ｋｇ、１５．７５ｍｇ／ｋｇ、１６．０ｍｇ／ｋｇ、１６．２５ｍｇ／ｋｇ、１６．５０ｍｇ／ｋｇ、１６．７５ｍｇ／ｋｇ、１７．０ｍｇ／ｋｇ、１７．２５ｍｇ／ｋｇ、１７．５０ｍｇ／ｋｇ、１７．７５ｍｇ／ｋｇ、１８．０ｍｇ／ｋｇ、１８．２５ｍｇ／ｋｇ、１８．５０ｍｇ／ｋｇ、１８．７５ｍｇ／ｋｇ、１９．０ｍｇ／ｋｇ、１９．２５ｍｇ／ｋｇ、１９．５０ｍｇ／ｋｇ、１９．７５ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２０．２５ｍｇ／ｋｇ、２０．５０ｍｇ／ｋｇ、２０．７５ｍｇ／ｋｇ、２１．０ｍｇ／ｋｇ、２１．２５ｍｇ／ｋｇ、２１．５０ｍｇ／ｋｇ、２１．７５ｍｇ／ｋｇ、２２．０ｍｇ／ｋｇ、２２．２５ｍｇ／ｋｇ、２２．５０ｍｇ／ｋｇ、２２．７５ｍｇ／ｋｇ、２３．０ｍｇ／ｋｇ、２３．２５ｍｇ／ｋｇ、２３．５０ｍｇ／ｋｇ、２３．７５ｍｇ／ｋｇ、２４．０ｍｇ／ｋｇ、２４．２５ｍｇ／ｋｇ、２４．５０ｍｇ／ｋｇ、２４．７５ｍｇ／ｋｇ、又は２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

【0032】

一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、又は毎日投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回、１０週間毎に１回、１１週間毎に１回、又は１２週間毎に１回投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１日目に負荷用量で、次いで１５日目及びその後８週間毎に異なる維持用量で投与する。

【0033】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１つ以上の投与サイクルで投与する。一実施形態において、投与サイクルは、２６週間である。別の実施形態において、治療は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１サイクルを含む。別の実施形態において、患者を約１、２、３、４、５、又は６か月間治療する。別の実施形態において、治療は、ヒト患者の生涯にわたり継続する。

【0034】

抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、任意の好適な手段を介して投与することができる。一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））は、静脈内投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、皮下投与する。

【0035】

一部の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される患者は、治療を開始する前３年以内に、又は治療を開始する時点で、髄膜炎菌感染に対してワクチン接種されている。一実施形態において、髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間未満で治療を受けた患者は、ワクチン接種の２週間後まで適切な予防抗生物質でも治療される。別の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される患者は、髄膜炎菌血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５、及び／又はＢに対してワクチン接種される。

【0036】

一部の実施形態において、本方法に従って治療される患者は、ループス腎炎、全身性強皮症、又は固形臓器移植に伴うＴＭＡを有する。一実施形態において、これらの患者は、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型（Ｈｉｂ）及び肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対して治療前にワクチン接種される。

【0037】

別の態様において、記載される治療レジメンは、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。例えば、一実施形態において、治療は、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、又は４００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持し得る。一実施形態において、治療は、１００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、１５０μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、２００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、２５０μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、３００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、１００μｇ／ｍｌ～２００μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、約１７５μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

【0038】

別の実施形態において、有効な奏効を得るため、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ又は２６０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ～２５０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ～２００μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。

【0039】

別の実施形態において、有効な奏効を得るため、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。例えば、一実施形態において、抗Ｃ５抗体は、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与することができる。別の実施形態において、本明細書に記載の治療は、治療期間全体にわたり遊離Ｃ５濃度を９９％超だけ低減させる。

【0040】

本発明の一態様において、本明細書に記載の方法に従って治療されるＣＭ－ＴＭＡは、トリガーに伴う。一実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡトリガーは、自己免疫性病態又はイベントである。例示的な自己免疫性病態としては、限定されるものではないが、後天性再生不良性貧血、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬＥ）／ハースト病、ガンマグロブリン血症（原発性）、円形脱毛症、強直性脊椎炎（ＡＳ）、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、動脈硬化症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自己免疫性アジソン病（ＡＡＤ）、自己免疫性自律神経失調症／自己免疫性自律神経節障害（ＡＡＧ）、自己免疫性脳炎、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、自己免疫性高脂血症、自己免疫性下垂体炎／リンパ球性下垂体炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎（ＡＩＰ）／免疫グロブリンＧ４関連疾患（ＩｇＧ４－ＲＤ）、自己免疫性多腺性症候群（Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型）、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性突発性感音難聴（ＳＮＨＬ）、バロー病、ベーチェット病、散弾状脈絡膜網膜症／散弾状ぶどう膜炎（ｂｉｒｄｓｈｏｔ ｕｖｅｉｔｉｓ）、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）／筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性ライム病／治療後ライム病症候群（ＰＴＬＤＳ）、慢性蕁麻疹（ＣＵ）、チャーグ・ストラウス症候群／好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、ＣＲＥＳＴ症候群／限局皮膚硬化型全身性強皮症、クローン病（ＣＤ）、クロンカイト・カナダ症候群（ＣＳＳ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、円板状ループス、エレスラー症候群（ｅｒｅｓｓｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）／心筋梗塞後／心膜切開後症候群、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎／側頭動脈炎／ホートン病、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群／抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ病、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）／ウェゲナー肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎／慢性リンパ球性甲状腺炎／自己免疫性甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病／ＩｇＡ血管炎、妊娠性疱疹／類天疱瘡、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症／バージャー病、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）／自己免疫性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、川崎病、ランバート・イートン無筋力症候群（ＬＥＭＳ）、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）／線状ＩｇＡ水疱性皮膚症（ＬＡＢＤ）、ループス腎炎、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）／デビック病、ナルコレプシー、非長さ依存性小径線維感覚性ニューロパチー（ＳＦＳＮ）、眼類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、回帰性リウマチ、掌蹠膿疱症（乾癬のタイプ）、傍腫瘍性小脳変性症、腫瘍随伴性天疱瘡、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、周辺性ぶどう膜炎／扁平部炎、パーソネージ・ターナー症候群、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、体位性起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）／原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎／ライター症候群、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群／ウィリス・エクボム病、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群／自己免疫性多内分泌腺症候群ＩＩ型、全身性強皮症、強膜炎、強皮症、地図状脈絡膜炎、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群（ＳＰＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎（血管炎）、精巣自己免疫（血管炎／精巣炎）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎（ＴＭ）、尿細管間質性腎炎・ぶどう膜炎症候群（ＴＩＮＵ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ぶどう膜炎（前部）、ぶどう膜炎（中間部）、ぶどう膜炎（後部）、血管炎、白斑、及びフォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ）が挙げられる。一実施形態において、自己免疫性トリガーは、ループス腎炎である。別の実施形態において、自己免疫性トリガーは、全身性強皮症である。

【0041】

別の実施形態において、トリガーされるＣＭ－ＴＭＡは、感染、例えば、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、又は寄生虫感染である。一実施形態において、トリガーは、連鎖球菌性咽頭炎、細菌性尿路感染症（ＵＴＩ）（例えば、大腸菌群により引き起こされることが多い）、細菌性食中毒（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、又は赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）により引き起こされることが多い）、細菌性蜂窩織炎（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）などに起因する、細菌性膣炎、淋病、クラミジア、梅毒、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）（Ｃ．ｄｉｆｆ）、結核、百日咳、肺炎球菌肺炎、細菌性髄膜炎、ライム病コレラ、ボツリヌス症、破傷風、及び炭疽からなる群から選択される細菌感染である。

【0042】

別の実施形態において、トリガーは、インフルエンザ（流感）、風邪、麻疹、風疹、水痘、ノロウイルス、ポリオ、伝染性単核球症（ｍｏｎｏ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、及びＥ型肝炎が含まれ得るウイルス肝炎、ウイルス性髄膜炎、ウエストナイルウイルス、狂犬病、エボラ、及びＣＯＶＩＤ－１９からなる群から選択されるウイルス感染である。

【0043】

別の実施形態において、トリガーは、酵母感染、白癬、水虫、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコッカス感染、及び真菌性髄膜炎からなる群から選択される真菌感染である。

【0044】

別の実施形態において、トリガーは、マラリア、トキソプラズマ症、トリコモナス症、ジアルジア症、条虫感染、回虫感染、シラミ、疥癬、リーシュマニア症、及び河川盲目症からなる群から選択される寄生虫感染である。

【0045】

別の実施形態において、トリガーは、志賀毒素産生性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、例えば、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）に起因しない。

【0046】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡトリガーは、移植である。一実施形態において、トリガーは、骨髄移植である。別の実施形態において、トリガーは、固形臓器移植（例えば、腎臓、膵臓、肝臓、心臓、及び小腸移植からなる群から選択される）である。

【0047】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡトリガーは、１つ以上の薬物である。一部の実施形態において、ＴＭＡは、免疫媒介作用機構を有する薬物（例えば、キニン）によりトリガーされる。一部の実施形態において、ＴＭＡは、毒性作用機構を有する薬物（例えば、シクロスポリン又はタクロリムス）によりトリガーされる。具体的な実施形態において、ＴＭＡは、クロピドグレル、シクロスポリン、エストロゲン／プロゲステロン、ゲムシタビン、インターフェロン、マイトマイシン、キニン、タクロリムス、チクロピジン、又はそれらの組み合わせから選択される薬物によりトリガーされる。

【0048】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡトリガーは、悪性高血圧である。悪性高血圧は、急速に発症し、一部のタイプの臓器損傷を引き起こす極端な高血圧（例えば、１８０／１２０超）である。

【0049】

別の態様において、本明細書に記載のＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を治療する方法は、単独で又は１つ以上の追加の治療法及び／又は治療剤との組み合わせで使用することができる。例えば、一実施形態において、方法は、患者にベストサポーティブケアを施与することをさらに含む。ベストサポーティブケアとしては、限定されるものではないが、（ａ）輸血支援、（ｂ）抗感染薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、及び抗真菌薬）、（ｃ）腎代替療法（透析）、（ｄ）降圧医薬品、（ｅ）ループス腎炎に伴うＴＭＡ若しくはＳＳｃ－ＴＭＡのための治療法、及び／又は（ｆ）薬物誘発性ＴＭＡについて疑われる薬剤の休薬若しくは用量調整が挙げられる。

【0050】

本明細書に提供される治療方法の有効性は、任意の好適な手段を使用して評価することができる。一部の実施形態において、治療は、終末補体阻害をもたらす。

【0051】

他の実施形態において、治療は、輸血支援を伴わない血小板数の正常化及びＬＤＨレベルの正常化をもたらす。

【0052】

他の実施形態において、治療は、ベースラインと比較して≧３０％のｅＧＦＲの改善をもたらす。他の実施形態において、治療は、輸血支援を伴わない血小板数の正常化、ＬＤＨレベルの正常化、及びベースラインと比較して≧３０％のｅＧＦＲの改善をもたらす。他の実施形態において、治療は、完全ＴＭＡ奏効をもたらす。

【0053】

他の実施形態において、治療は、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）をもたらす。他の実施形態において、治療は、少なくとも２８日間（例えば、少なくとも２８日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、又は２年間）、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）をもたらす。他の実施形態において、治療は、治療開始の５～１２日後にＬＤＨ正常化をもたらす。例えば、一実施形態において、ＬＤＨ正常化は、治療開始の５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２日後に生じる。

【0054】

他の実施形態において、治療は、少なくとも２８日間（例えば、少なくとも２８日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、又は２年間）、完全ＴＭＡ奏効をもたらす。他の実施形態において、治療は、約６０日間未満（例えば、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４８、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１日間）で患者における完全ＴＭＡ奏効を付与する。

【0055】

他の実施形態において、治療は、血液学的正常化をもたらす。

【0056】

他の実施形態において、治療は、輸血の必要性の低減を生じさせる。別の実施形態において、治療は、輸血回避の７０％超の増加を生じさせる。

【0057】

他の実施形態において、治療は、ｓＴＮＦ－ＲＩ、トロンボモジュリン、ｓＶＣＡＭ－１、ｓＣ５ｂ－９、Ｃ５ａ、Ｂａ因子、及び／又は好中球ゼラチナーゼ結合性リポカイン（ＮＧＡＬ）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じさせる。

【0058】

他の実施形態において、治療は、慢性疾患治療の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケール（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）－Ｆａｔｉｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）、ＥｕｒｏＱｏｌ５属性５水準（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スケール（ＥｕｒｏＱｏｌ ５－Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ５－Ｌｅｖｅｌ（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）Ｓｃａｌｅ）、又は腎疾患生活の質尺度（ＫＤＱＯＬ－３６）スケール（Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＫＤＱＯＬ－３６）Ｓｃａｌｅ）を介して評価される、生活の質のベースラインからの変化を生じさせる。

【0059】

他の実施形態において、治療は、患者の生存期間を延長させる。

【0060】

一部の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡを有する患者は、（ａ）ａＨＵＳ、例として、産後ａＨＵＳ、又はａＨＵＳを引き起こす任意の既知の遺伝子突然変異を有する患者でもなく；（ｂ）慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者でもなく；（ｃ）造血幹細胞移植に起因するＴＭＡ（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）を発症した患者でもなく；（ｄ）ループス以外の一次性及び二次性糸球体疾患の病歴を有する患者でもなく；（ｅ）原発性抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）を有する患者でもなく；（ｆ）志賀毒素産生性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）感染、例えば、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）の病歴を有する患者でもなく；（ｇ）家族性又は後天性ＡＤＡＭＴＳ１３（トロンボスポンジン１型モチーフ第１３番を有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ）欠損であって、例えば、＜５％のＡＤＡＭＴＳ１３活性に起因するＡＤＡＭＴＳ１３欠損を有する患者でもなく；（ｈ）直接クームス試験で陽性である患者でもなく；（ｉ）腎生検が間質線維化・尿細管萎縮、糸球体硬化症、又は少なくとも５０％の半月体形成について陽性である患者でもなく；（ｊ）細胞又は抗体媒介移植片拒絶（ＡＭＲ）のエビデンスを有する移植患者でもなく；（ｋ）（ａ）～（ｊ）に提供される特徴の任意の組み合わせを有する患者でもない。特に、ＣＭ－ＴＭＡを有する患者は、ａＨＵＳ（例として、産後ｐ－ａＨＵＳ）を有する患者でない。

【0061】

ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を治療するためのキットがさらに提供される。一実施形態において、キットは、（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、既に本明細書に記載のもののいずれか）；及び（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書を含む。

【0062】

別の実施形態において、ヒト患者におけるＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；及び（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書を含むキットが提供される。

【0063】

別の実施形態において、ヒト患者におけるＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；並びに（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書を含むキットが提供される。

【0064】

別の実施形態において、ヒト患者におけるＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））及び（ｂ）本明細書に記載の方法においてラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））を使用するための指示書を含むキットが提供される。特に、一部の実施形態において、本明細書に提供されるトリガーされるＣＭ－ＴＭＡを治療するためのキットは、志賀毒素産生性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）感染、例えば、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群によりトリガーされるＣＭ－ＴＭＡ；及び／又は造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）によりトリガーされるＣＭ－ＴＭＡを治療するためのキットを除外する。

【0065】

一部の実施形態において、本開示は、患者における補体媒介ＴＭＡ（ＣＭ－ＴＭＡ）、特に、トリガーを有するＣＭ－ＴＭＡの治療のための、治療有効量の抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ又はラブリズマブ（好ましくは、ラブリズマブ））の使用に関する。特に、本開示は、患者におけるＣＭ－ＴＭＡの治療のための、治療有効量の抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ又はラブリズマブ（好ましくは、ラブリズマブ））の使用であって、ＣＭ－ＴＭＡは、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）にも産後ａＨＵＳ（ｐ－ａＨＵＳ）にも起因しない使用に関する。

【0066】

一部の実施形態において、本開示は、患者における（ａ）自己免疫性病態（ＡＭＲを除く）；（ｂ）感染（ＳＴＥＣ感染を除く）；（ｃ）移植（造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を除く）；（ｄ）１つ以上の薬物；又は（ｅ）悪性高血圧の少なくとも１つによりトリガーされるＣＭ－ＴＭＡの治療における、治療有効量のエクリズマブ又はラブリズマブ（好ましくは、ラブリズマブ）の上記に従う使用に関する。

【0067】

一部の実施形態において、本開示は、患者におけるＣＭ－ＴＭＡの治療における、治療有効量のエクリズマブ又はラブリズマブ（好ましくは、ラブリズマブ））の上記に従う使用であって、患者は、（ａ）ａＨＵＳ、例として、産後ａＨＵＳ、又はａＨＵＳを引き起こす任意の既知の遺伝子突然変異を有する患者でもなく；（ｂ）慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者でもなく；（ｃ）造血幹細胞移植に起因するＴＭＡ（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）を発症した患者でもなく；（ｄ）ループス以外の一次性及び二次性糸球体疾患の病歴を有する患者でもなく；（ｅ）原発性抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）を有する患者でもなく；（ｆ）志賀毒素産生性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）感染、例えば、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）の病歴を有する患者でもなく；（ｇ）家族性又は後天性ＡＤＡＭＴＳ１３（トロンボスポンジン１型モチーフ第１３番を有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ）欠損であって、例えば、５％未満のＡＤＡＭＴＳ１３活性に起因するＡＤＡＭＴＳ１３欠損を有する患者でもなく；（ｈ）直接クームス試験で陽性である患者でもなく；（ｉ）腎生検が間質線維化・尿細管萎縮、糸球体硬化症、又は少なくとも５０％の半月体形成について陽性である患者でもなく；（ｊ）細胞又は抗体媒介移植片拒絶（ＡＭＲ）のエビデンスを有する移植患者でもなく；（ｋ）上記（ａ）～（ｊ）に提供される特徴の任意の組み合わせを有する患者でもない使用に関する。

【図面の簡単な説明】

【0068】

【図1】試験設計を示す模式図である。

【発明を実施するための形態】

【0069】

Ｉ．抗Ｃ５抗体
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、補体成分Ｃ５（例えば、ヒトＣ５）に結合し、断片Ｃ５ａ及びＣ５ｂへのＣ５の開裂を阻害する。上記のとおり、このような抗体は治療目的で使用される他の抗Ｃ５抗体（例えば、エクリズマブ）と比べて、例えば、改善された薬物動態特性も有する。

【0070】

「抗体」という用語は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位（例えば、Ｖ_Ｈ／Ｖ_Ｌ領域若しくはＦ_ｖ、又はＣＤＲ）を含むポリペプチドを説明する。抗体には、公知の形態の抗体が含まれる。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体又はキメラ抗体であり得る。抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディ又はドメイン抗体でもあり得る。抗体は、以下のアイソタイプ：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、ＩｇＥのいずれかのもの又はそれらのアイソタイプのいずれかのハイブリッドでもあり得る。抗体は、天然に存在する抗体又はタンパク質操作技術により（例えば、突然変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションにより）変更された抗体であり得る。抗体は、例えば、（天然に存在する抗体と比較して）抗体の特性（例えば、機能的特性）を変化させる１つ以上のバリアントアミノ酸を含み得る。例えば、半減期、エフェクター機能、及び／又は患者における抗体に対する免疫応答に影響を与える多数のそのような変更が当該技術分野で公知である。「抗体」という用語には、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む人工又は操作ポリペプチド構築物も含まれる。

【0071】

本明細書における使用に好適な抗Ｃ５抗体（又はそれに由来するＶ_Ｈ／Ｖ_Ｌドメイン）は、当該技術分野で公知の方法を使用して生成することができる。或いは、当該技術分野で認識される抗Ｃ５抗体を使用することができる。Ｃ５への結合について、これらの当該技術分野で認識される抗体のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。

【0072】

エクリズマブ（ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）としても公知）は、それぞれ配列番号１、２及び３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５及び６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む抗Ｃ５抗体である。エクリズマブは、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含む。エクリズマブの可変領域は、ＰＣＴ／ＵＳ１９９５／００５６８８号明細書及び米国特許第６，３５５，２４５号明細書に記載されており、それらの教示は参照により全体として本明細書に組み込まれる。エクリズマブは、配列番号１０に記載されるアミノ酸配列を含む重鎖と、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。エクリズマブの完全重鎖及び軽鎖は、ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００６６０６号明細書に記載されており、その全教示は参照により本明細書に組み込まれる。一部の実施形態において、エクリズマブには、ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）のバイオシミラーが含まれる。本明細書において使用されるとき、バイオシミラーは、別の既に承認された生物医薬（例えば、参照医薬）に（例えば、構造、機能又は特性が）非常に類似する製品である。ＳＯＬＩＲＩＳ（登録商標）バイオシミラーの代表例としては、例えば、モノクローナル抗体ＡＢＰ９５９；ＥＬＩＺＡＲＩＡ；及びモノクローナル抗体ＳＢ１２が挙げられる。

【0073】

例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号１４及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖、又はその抗原結合断片及びバリアントを含むラブリズマブである。ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）としても公知）は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１９２２５号明細書及び米国特許第９，０７９，９４９号明細書に記載されており、それらの全教示は参照により本明細書に組み込まれる。ラブリズマブはヒト補体タンパク質Ｃ５に選択的に結合し、補体活性化の間のＣ５ａ及びＣ５ｂへのその開裂を阻害する。この阻害は、炎症促進性メディエーターＣ５ａの放出及び細胞溶解性ポア形成性膜侵襲複合体（ＭＡＣ）Ｃ５ｂ－９の形成を防止する一方、微生物のオプソニン化及び免疫複合体のクリアランスに不可欠な補体活性化の近接又は初期成分（例えば、Ｃ３及びＣ３ｂ）を保存する。

【0074】

他の実施形態において、抗体は、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））の重鎖及び軽鎖ＣＤＲ又は可変領域を含む。抗体は、例えば、配列番号１２に記載される配列を有するラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））のＶ_Ｈ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有するラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））のＶ_Ｌ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含み得る。別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５及び６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ領域を含む。

【0075】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、それぞれ配列番号２０及び１１に示される配列を有する重鎖及び軽鎖、又はその抗原結合断片及びバリアントを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号２０及び１１の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含み得る。したがって、一実施形態において、抗体は、配列番号１２に記載される配列を有するＶ_ＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、配列番号８に記載される配列を有するＶ_Ｌ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４、５及び６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。

【0076】

ＣＤＲの正確な境界は、様々な方法に従って異なって定義されてきた。一部の実施形態において、軽鎖又は重鎖可変ドメイン内のＣＤＲ又はフレームワーク領域の位置は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ．”ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，１９９１）により定義されるとおりであり得る。このような場合、ＣＤＲは、「Ｋａｂａｔ ＣＤＲ」と称することができる（例えば、「Ｋａｂａｔ ＬＣＤＲ２」又は「Ｋａｂａｔ ＨＣＤＲ１」）。一部の実施形態において、軽鎖又は重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ，３４２：８７７－８３，１９８９）により定義されるとおりであり得る。したがって、これらの領域は、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」と称することができる（例えば、「Ｃｈｏｔｈｉａ ＬＣＤＲ２」又は「Ｃｈｏｔｈｉａ ＨＣＤＲ３」）。一部の実施形態において、軽鎖及び重鎖可変領域のＣＤＲの位置は、Ｋａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ組合せ定義により定義されるとおりであり得る。このような実施形態において、これらの領域は、「組み合わせＫａｂａｔ－Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ」と称することができる（Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，３３：１３８９－４０１，１９９６）。

【0077】

別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１２及び配列番号８に記載されるアミノ酸配列を有するＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ領域を含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号１３に記載される重鎖定常領域を含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号１４に記載される重鎖ポリペプチドと、配列番号１１に記載される軽鎖ポリペプチドとを含む。別の実施形態において、抗体は、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域を含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。

【0078】

別の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ４２９Ｌｅｕ及びＡｓｎ４３５Ｓｅｒ置換を含む。

【0079】

別の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＧＨＩＦＳＮＹＷＩＱ（配列番号１９）を含み、又はそれからなる重鎖ＣＤＲ１を含む。別の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、以下のアミノ酸配列：ＥＩＬＰＧＳＧＨＴＥＹＴＥＮＦＫＤ（配列番号１８）を含み、又はそれからなる重鎖ＣＤＲ２を含む。

【0080】

別の実施形態において、抗体は、ｐＨ７．４及び２５Ｃで、０．１ｎＭ≦Ｋ_Ｄ≦１ｎＭの範囲内の親和性解離定数（Ｋ_Ｄ）でヒトＣ５に結合する。別の実施形態において、抗体は、ｐＨ６．０及び２５Ｃで、Ｋ_Ｄ≧１０ｎＭでヒトＣ５に結合する。さらに別の実施形態において、抗体のｐＨ６．０及び２５ＣにおけるヒトＣ５に対する抗体又はその抗原結合断片のＫ_Ｄ）／（ｐＨ７．４及び２５ＣにおけるヒトＣ５に対する抗体又はその抗原結合断片のＫ_Ｄは、２５超である。

【0081】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載されるとおりである。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２１、２２及び２３に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号２４、２５及び２６に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号２７に記載される配列を有するＶ_Ｈ領域と、配列番号２８に記載される配列を有するＶ_Ｌ領域とを含む。

【0082】

別の例示的な抗Ｃ５抗体も、米国特許第８，２４１，６２８号明細書及び同第８，８８３，１５８号明細書に記載される。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号２９、３０及び３１に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号３２、３３及び３４に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号３５に記載される配列を有するＶ_Ｈ領域と、配列番号３６に記載される配列を有するＶ_Ｌ領域とを含む。

【0083】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１６／０１７６９５４Ａ１号明細書に記載される。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号３７、３８及び３９に記載される配列を有する重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインと、それぞれ配列番号４０、４１及び４２に記載される配列を有する軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３ドメインとを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号４３に記載される配列を有するＶ_Ｈ領域と、配列番号４４に記載される配列を有するＶ_Ｌ領域とを含む。

【0084】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、Ｆｕｋｕｚａｗａ Ｔ．ｅｔ ａｌ．（Ｓｃｉ．Ｒｅｐ．，７：１０８０，２０１７）に記載される。一実施形態において、抗体、又はその抗原結合断片は、配列番号４５を含む重鎖と、配列番号４６を含む軽鎖とを含む。

【0085】

別の例示的な抗Ｃ５抗体は、米国特許出願公開第２０１７／０３５５７５７号明細書に記載される。一実施形態において、抗体は、配列番号４７を含む重鎖可変領域と、配列番号４８を含む軽鎖可変領域とを含む。別の実施形態において、抗体は、配列番号４９を含む重鎖と、配列番号５０を含む軽鎖とを含む。

【0086】

本明細書に記載の抗体は、上述の抗体のいずれかとＣ５上の同じエピトープとの結合について競合し、及び／又はＣ５上の同じエピトープに結合し得る。２つ以上の抗体に関する「同じエピトープに結合する」という用語は、抗体が、所与の方法により決定した場合に、アミノ酸残基の同じセグメントに結合することを意味する。抗体が、本明細書に記載の抗体と、「Ｃ５上の同じエピトープ」に結合するか否かを決定するための技術としては、例えば、エピトープマッピング法、例えば、エピトープの原子分解能を提供する抗原：抗体複合体の結晶のＸ線分析、及び水素／重水素交換質量分析（ＨＤＸ－ＭＳ）が挙げられる。他の方法は、ペプチド抗原断片又は抗原のバリエーションへの抗体の結合をモニタリングし、ここで、抗原配列内のアミノ酸残基の改変に起因する結合の喪失は、エピトープ成分の指標とみなされる場合が多い。さらに、エピトープマッピングのためのコンビナトリアル計算法を使用することもできる。これらの方法は、特定の短いペプチドをコンビナトリアルファージディスプレイペプチドライブラリーから親和性単離する、目的の抗体の能力に依存する。同じＶ_Ｈ及びＶ_Ｌ又は同じＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３配列を有する抗体は、同じエピトープに結合すると予測される。

【0087】

本明細書に記載の抗体は、例えば、上述の抗体と少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の可変領域同一性）を有し得る。

【0088】

本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態において、バリアントヒトＦｃ領域が由来したネイティブヒトＦｃ領域の親和性よりも高い親和性でヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域を含み得る。Ｆｃ定常領域は、例えば、バリアントヒトＦｃ領域が由来したネイティブヒトＦｃ領域と比べて、１つ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８つ以上の）アミノ酸置換を含み得る。置換は、ｐＨ６．０におけるＦｃＲｎに対するバリアントＦｃ領域を含有するＩｇＧ抗体の結合親和性を増加させ得る一方、相互作用のｐＨ依存性を維持する。抗体のＦｃ領域中の１つ以上の置換が、（相互作用のｐＨ依存性を維持しつつ）ｐＨ６．０におけるＦｃＲｎに対するＦｃ領域の親和性を増加させるか否かを試験する方法は当該技術分野で公知であり、実施例に例示される。

【0089】

ＦｃＲｎに対する抗体Ｆｃ領域の結合親和性を向上させる置換は当該技術分野で公知であり、これとしては、例えば、（１）Ｍ２５２Ｙ／Ｓ２５４Ｔ／Ｔ２５６Ｅ三重置換（Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８１：２３５１４－２４，２００６）；（２）Ｍ４２８Ｌ又はＴ２５０Ｑ／Ｍ４２８Ｌ置換（Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９：６２１３－６，２００４；Ｈｉｎｔｏｎ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７６：３４６－５６）；及び（３）Ｎ４３４Ａ又はＴ３０７／Ｅ３８０Ａ／Ｎ４３４Ａ置換（Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８：１７５９－６９，２００６）が挙げられる。追加の置換ペア、例えば、Ｐ２５７Ｉ／Ｑ３１１Ｉ、Ｐ２５７Ｉ／Ｎ４３４Ｈ及びＤ３７６Ｖ／Ｎ４３４Ｈが、例えば、Ｄａｔｔａ－Ｍａｎｎａｎ，Ａ．ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２：１７０９－１７，２００７）に記載される。これらの参照文献のそれぞれの開示は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0090】

一部の実施形態において、定常領域は、ＥＵアミノ酸残基２５５におけるバリンについての置換、ＥＵアミノ酸残基３０９におけるアスパラギンについての置換、ＥＵアミノ酸残基３１２におけるイソロイシンについての置換及び／又はＥＵアミノ酸残基３８６における置換を含み得る。

【0091】

本明細書に記載の抗体は、バリアントＦｃ領域が由来したネイティブ定常領域と比べて、３０以下（例えば、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３又は２つ以下）のアミノ酸置換、挿入又は欠失のバリアントＦｃ領域を含み得る。一部の実施形態において、バリアントＦｃ領域は、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｎ４３４Ｓ、Ｍ４２８Ｌ、Ｖ２５９Ｉ、Ｔ２５０Ｉ及びＶ３０８Ｆからなる群から選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む。一部の実施形態において、バリアントヒトＦｃ領域は、それぞれＥＵ番号付けで、４２８位におけるメチオニン及び４３４位におけるアスパラギンを含む。一部の実施形態において、バリアントＦｃ領域は、例えば、米国特許第８．０８８，３７６号明細書に記載される４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換を含む。

【0092】

一部の実施形態において、置換の正確な位置は、抗体操作のための望まれるとおり、ネイティブヒトＦｃ領域位置からシフトさせることができる。例えば、４２８Ｌ／４３４Ｓ二重置換は、ＩｇＧ２／４キメラＦｃにおいて使用される場合、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））に見出されるＭ４２９Ｌ及びＮ４３５Ｓバリアントのように、４２９Ｌ及び４３５Ｓに対応し得る。

【0093】

本明細書に記載の抗体は、例えば、ネイティブヒト定常領域と比べて、１つ以上のアミノ酸２３７、２３８、２３９、２４８、２５０、２５２、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２６５、２７０、２８６、２８９、２９７、２９８、３０３、３０５、３０７、３０８、３０９、３１１、３１２、３１４、３１５、３１７、３２５、３３２、３３４、３６０、３７６、３８０、３８２、３８４、３８５、３８６、３８７、３８９、４２４、４２８、４３３、４３４又は４３６位（ＥＵ番号付け）における置換を含む定常領域を含み得る。一部の実施形態において、置換は、全てＥＵ番号付けで、２３７位におけるグリシンからメチオニンへ；２３８位におけるプロリンからアラニンへ；２３９位におけるセリンからリジンへ；２４８位におけるリジンからイソロイシンへ；２５０位におけるトレオニンからアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、メチオニン、グルタミン、セリン、バリン、トリプトファン又はチロシンへ；２５２位におけるメチオニンからフェニルアラニン、トリプトファン又はチロシンへ；２５４位におけるセリンからトレオニンへ；２５５位におけるアルギニンからグルタミン酸へ；２５６位におけるトレオニンからアスパラギン酸、グルタミン酸又はグルタミンへ；２５７位におけるプロリンからアラニン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、セリン、トレオニン又はバリンへ；２５８位におけるグルタミン酸からヒスチジンへ；２６５位におけるアスパラギン酸からアラニンへ；２７０位におけるアスパラギン酸からフェニルアラニンへ；２８６位におけるアスパラギンからアラニン又はグルタミン酸へ；２８９位におけるトレオニンからヒスチジンへ；２９７位におけるアスパラギンからアラニンへ；２９８位におけるセリンからグリシンへ；３０３位におけるバリンからアラニンへ；３０５位におけるバリンからアラニンへ；３０７位におけるトレオニンからアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、バリン、トリプトファン又はチロシンへ；３０８位におけるバリンからアラニン、フェニルアラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミン又はトレオニンへ；３０９位におけるロイシン又はバリンからアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン又はアルギニンへ；３１１位におけるグルタミンからアラニン、ヒスチジン又はイソロイシンへ；３１２位におけるアスパラギン酸からアラニン又はヒスチジンへ；３１４位におけるロイシンからリジン又はアルギニンへ；３１５位におけるアスパラギンからアラニン又はヒスチジンへ；３１７位におけるリジンからアラニンへ；３２５位におけるアスパラギンからグリシンへ；３３２位におけるイソロイシンからバリンへ；３３４位におけるリジンからロイシンへ；３６０位におけるリジンからヒスチジンへ；３７６位におけるアスパラギン酸からアラニンへ；３８０位におけるグルタミン酸からアラニンへ；３８２位におけるグルタミン酸からアラニンへ；３８４位におけるアスパラギン又はセリンからアラニンへ；３８５位におけるグリシンからアスパラギン酸又はヒスチジンへ；３８６位におけるグルタミンからプロリンへ；３８７位におけるプロリンからグルタミン酸へ；３８９位におけるアスパラギンからアラニン又はセリンへ；４２４位におけるセリンからアラニンへ；４２８位におけるメチオニンからアラニン、アスパラギン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン又はチロシンへ；４３３位におけるヒスチジンからリジンへ；４３４位におけるアスパラギンからアラニン、フェニルアラニン、ヒスチジン、セリン、トリプトファン又はチロシンへ；及び４３６位におけるチロシン又はフェニルアラニンからヒスチジンへの置換からなる群から選択される。

【0094】

本明細書に記載の方法における使用に好適な抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態において、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。或いは、本明細書に記載の方法における使用のための抗Ｃ５抗体は、一部の実施形態において、配列番号２０に示されるアミノ酸配列を含む重鎖ポリペプチド及び／又は配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖ポリペプチドを含む。

【0095】

一実施形態において、抗体は、ｐＨ７．４及び２５℃で（及びそうでなければ、生理的条件下で）、少なくとも０．１ｎＭ（例えば、少なくとも０．１５、０．１７５、０．２、０．２５、０．２７５、０．３、０．３２５、０．３５、０．３７５、０．４、０．４２５、０．４５、０．４７５、０．５、０．５２５、０．５５、０．５７５、０．６、０．６２５、０．６５、０．６７５、０．７、０．７２５、０．７５、０．７７５、０．８、０．８２５、０．８５、０．８７５、０．９、０．９２５、０．９５又は０．９７５ｎＭ）であるＫ_ＤでＣ５に結合する。一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片のＫ_Ｄは、１ｎＭ以下（例えば、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３又は０．２ｎＭ以下）である。

【0096】

他の実施形態において、ｐＨ６．０で２５℃におけるＣ５に対する抗体のＫ_Ｄ）／（ｐＨ７．４で２５ＣにおけるＣ５に対する抗体のＫ_Ｄは、２１超（例えば、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３５０、４００、４５０、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００又は８０００超）である。

【0097】

本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、例えば、少なくとも２０日間（例えば、少なくとも２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４又は５５日間）であるヒトにおける血清半減期を有し得る。別の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、少なくとも４０日間であるヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、およそ４３日間であるヒトにおける血清半減期を有する。別の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体は、３９～４８日間であるヒトにおける血清半減期を有する。抗体の血清半減期を測定する方法は、当該技術分野で公知である。一部の実施形態において、本明細書に記載の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、エクリズマブの血清半減期よりも少なくとも２０％長い（例えば、エクリズマブの血清半減期よりも少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、４００、５００％長い）血清半減期を有する。

【0098】

「標的への結合について別の抗体と競合する」抗体は、標的への他の抗体の結合を（部分的又は完全に）阻害する抗体を指す。２つの抗体が標的への結合について互いに競合するか否か、すなわち、一方の抗体が標的への他方の抗体の結合を阻害するか否か及びどの程度まで阻害するかは、公知の競合実験を使用して決定することができる。ある実施形態において、抗体は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％だけ標的への結合について別の抗体と競合し、標的への別の抗体の結合を阻害する。阻害又は競合のレベルは、どの抗体が「遮断抗体」であるかに応じて異なり得る。競合抗体は、（例えば、立体障害により明らかなとおり）同じエピトープ、重複エピトープ又は隣接エピトープに結合する。

【0099】

本明細書に記載の方法において使用される、本明細書に記載される抗Ｃ５抗体又はその抗原結合断片は、種々の当該技術分野で認識される技術を使用して生成することができる。モノクローナル抗体は、当業者に知られた種々の技術により得ることができる。簡潔に述べると、所望の抗原で免疫化された動物からの脾細胞を一般には骨髄腫細胞との融合により不死化させる（Ｋｏｅｈｌｅｒ，Ｇ．＆ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：５１１－９，１９７６）。不死化の代替的方法としては、エプスタイン・バーウイルス、癌遺伝子若しくはレトロウイルスによる形質転換、又は当該技術分野で公知の他の方法が挙げられる。単一の不死化細胞から生じるコロニーを、抗原に対する所望の特異性及び親和性を有する抗体の産生についてスクリーニングし、そのような細胞により産生されるモノクローナル抗体の収量は、種々の技術、例として、脊椎動物宿主の腹腔中への注射により向上させることができる。或いは、ヒトＢ細胞からのＤＮＡライブラリーをスクリーニングすることにより、モノクローナル抗体又はその結合断片をコードするＤＮＡ配列を単離することができる（Ｈｕｓｅ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４６：１２７５－８１，１９８９）。

【0100】

ＩＩ．組成物
本明細書に記載の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を含む組成物を医薬液剤として配合することができる。医薬組成物は一般に、薬学的に許容可能な担体を含む。本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容可能な担体」は、生理学的に適合性である任意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などを指し、例としてそれらが挙げられる。組成物は、例えば、薬学的に許容可能な塩、例えば、酸付加塩若しくは塩基付加塩、糖、炭水化物、ポリオール及び／又は張度改変剤を含み得る。

【0101】

本明細書に記載の組成物は、標準的な方法に従って配合することができる。医薬配合は、十分確立された技術分野である（Ｇｅｎｎａｒｏ，“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，”２０^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０６４７２），２０００；Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”７^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（ＩＳＢＮ：０６８３３０５７２７），１９９９；及びＫｉｂｂｅ，“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，”３^ｒｄＥｄｉｔｉｏｎ（ＩＳＢＮ：０９１７３３０９６Ｘ），２０００）。一部の実施形態において、組成物は、例えば、好適な濃度の、２～８℃（例えば、４℃）における貯蔵に好適な緩衝溶液として配合することができる。一部の実施形態において、組成物は、０℃未満の温度（例えば、－２０℃又は－８０℃）における貯蔵のために配合することができる。一部の実施形態において、組成物は、２～８℃（例えば、４℃）における最長２年間（例えば、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、１年半又は２年）の貯蔵のために配合することができる。したがって、一部の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、２～８℃（例えば、４℃）における少なくとも１年間の貯蔵において安定である。

【0102】

医薬組成物は、種々の形態であり得る。これらの形態としては、例えば、液体、半固体及び固体の剤形、例えば、液体液剤（例えば、注射可能な及び注入可能な液剤）、分散剤又は懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソーム及び坐剤が挙げられる。好ましい形態は、意図される投与方式及び治療用途に一部依存する。全身又は局所送達のために意図される組成物を含有する組成物は、例えば、注射可能な又は注入可能な液剤の形態であり得る。したがって、組成物は、非経口方式（例えば、静脈内、皮下、腹腔内又は筋肉内注射）による投与のために配合することができる。「非経口投与」、「非経口投与される」及び他の文法的に等価な語句は、本明細書で使用されるとき、経腸及び外用投与以外の、通常は注射による投与方式を指し、それとしては、限定されるものではないが、静脈内、鼻腔内、眼内、肺、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、肺内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外、脳内、頭蓋内、頸動脈内及び胸骨内の注射及び注入が挙げられる。

【0103】

一部の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、医薬溶液として配合され、静脈内注射を介して投与される。

【0104】

一部の実施形態において、組成物は、注射のためのラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））を含む。一実施形態において、注射は、静脈内使用のための、無菌の、透明から半透明の、わずかに白帯色の保存剤不含液剤である。別の実施形態において、各単一用量バイアルは、７．０のｐＨで１０ｍｇ／ｍＬの濃度の、注射のための３００ｍｇのラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））を含有する。別の実施形態において、注射のためのラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））は、５ｍｇ／ｍＬの最終濃度への希釈を要求する。別の実施形態において、各１ｍＬは、ポリソルベート８０（０．２ｍｇ；植物起源）、塩化ナトリウム（８．７７ｍｇ）、リン酸一水素ナトリウム（１．７８ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（０．４６ｍｇ）及び水をさらに含む。

【0105】

ＩＩＩ．治療の方法
ヒト患者におけるＣＭ－ＴＭＡを治療する方法であって、患者に抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を投与することを含む方法が提供される。本明細書において使用されるとき、「対象」又は「患者」という用語は、ヒト患者（例えば、ＣＭ－ＴＭＡを有する患者）である。

【0106】

一部の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡを有する患者は、ａＨＵＳ、例として、産後ａＨＵＳ、又はａＨＵＳを引き起こす任意の既知の遺伝子突然変異を有する患者を除外する。一部の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡを有する患者は、慢性腎疾患（ＣＫＤ）を有する患者でない。一部の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡを有する患者は、造血幹細胞移植に起因するＴＭＡ（ＨＳＣＴ－ＴＭＡ）を発症した患者でない。一部の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡを有する患者は、ループス以外の一次性及び二次性糸球体疾患並びに／又は原発性抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）の病歴を有さない。一部の実施形態において、患者は、志賀毒素産生性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）感染、例えば、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）の病歴を有さない。一部の実施形態において、患者は、家族性又は後天性ＡＤＡＭＴＳ１３（トロンボスポンジン１型モチーフ第１３番を有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ）欠損であって、例えば、５％未満の活性に起因するＡＤＡＭＴＳ１３欠損を有さない。一部の実施形態において、患者は、直接クームス試験（溶血性貧血を同定するための試験）で陰性である。一部の実施形態において、患者の腎生検は、間質線維化・尿細管萎縮、糸球体硬化症、又は少なくとも５０％の半月体形成について陰性である。一部の実施形態において、患者は、細胞／抗体媒介移植片拒絶（ＡＭＲ）のエビデンスを有する移植患者でない。

【0107】

補体媒介血栓性微小血管障害症（ＣＭ－ＴＭＡ）は、過剰の補体の生成により駆動される臨床的障害である。これは、血小板減少症（血液中の異常に低いレベルの、トロンボサイトとしても公知の血小板により特徴付けられる病態）及び微小血管障害性溶血性貧血（微小血管中の因子により引き起こされる溶血性貧血（破壊を介する赤血球の損失）のサブグループ）により特徴付けられ、微小血管血栓症（フィブリン及び／又は血小板リッチ血栓による微小血管の病理学的閉塞）は、全身臓器損傷（ＴＭＡ）をもたらす。ＣＭ－ＴＭＡの１つの形態、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）は、全身内皮及び臓器損傷をもたらす、補体系の天然調節因子の損失に起因する病理学的補体活性化により特徴付けられる。

【0108】

ａＨＵＳは、遺伝性、後天性、又は特発性であり得る。ａＨＵＳの遺伝性形態は、多数のヒト補体成分、例として、例えば、補体Ｈ因子（ＣＦＨ）、膜補因子タンパク質（ＭＣＰ）、補体Ｉ因子（ＣＦＩ）、Ｃ４ｂ結合タンパク質（Ｃ４ＢＰ）、補体Ｂ因子（ＣＦＢ）、及び補体成分３（Ｃ３）における突然変異と関連し得る（例えば、Ｃａｐｒｉｏｌｉ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｂｌｏｏｄ １０８：１２６７－１２７９参照）。ＣＤ５５をコードする遺伝子中のある突然変異は、ａＨＵＳとは未だ関連付けられていないものの、ａＨＵＳの重症度と関連する（例えば、Ｅｓｐａｒｚａ－Ｇｏｒｄｉｌｌｏ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ １４：７０３－７１２参照）。ａＨＵＳは、同じ家族の２人以上（例えば、３、４、５、又は６人以上）のメンバーが少なくとも６か月空いて疾患に罹患し、共通の誘発剤への曝露が排除されている場合、又は１つ以上のａＨＵＳ関連遺伝子突然変異（例えば、ＣＦＨ、ＭＣＰ／ＣＤ４６、ＣＦＢ、又はＣＦＩにおける１つ以上の突然変異）が対象において同定される場合、遺伝性とみなすことができる。例えば、対象は、ＣＦＨ関連ａＨＵＳ、ＣＦＢ関連ａＨＵＳ、ＣＦＩ関連ａＨＵＳ又はＭＣＰ関連ａＨＵＳを有し得る。遺伝性ａＨＵＳの最大３０％がＣＦＨにおける突然変異と、１２％がＭＣＰにおける突然変異と、５～１０％がＣＦＩにおける突然変異と、２％未満がＣＦＢにおける突然変異と関連する。遺伝性ａＨＵＳは、複発性（ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ）（すなわち、家族性；２人以上の罹患した家族メンバー）又は単発性（ｓｉｍｐｌｅｘ）（すなわち、家族で単一の出現）であり得る。ａＨＵＳは、根底にある環境因子（例えば、薬物、全身疾患、又は志賀様外毒素をもたらさないウイルス若しくは細菌性作用物質）又はトリガーを同定することができる場合、後天性とみなすことができる。ａＨＵＳは、トリガー（遺伝性又は環境性）が明らかでない場合、特発性とみなすことができる。

【0109】

ヒト対象が血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、又は急性腎機能不全症を有するか否かを決定するために実験室試験を実施することができる。血小板減少症は、医療従事者により、（ｉ）１５０，０００／ｍｍ^３未満（例えば、６０，０００／ｍｍ^３未満）の血小板数；（ｉｉ）循環中の血小板破壊の向上を反映する、低減される血小板生存時間の低減；並びに（ｉｉｉ）血小板新生の二次的活性化と一致する、末梢スメアにおいて観察される巨大血小板の１つ以上として診断することができる。微小血管症性溶血性貧血は、医療従事者により、（ｉ）１０ｍｇ／ｄＬ未満（例えば、６．５ｍｇ／ｄＬ未満）のヘモグロビン濃度；（ｉｉ）増加した血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）濃度（＞４６０Ｕ／Ｌ）；（ｉｉｉ）高ビリルビン血症、網赤血球増加症、循環遊離ヘモグロビン、及び低い又は検出不能なハプトグロビン濃度；並びに（ｉｖ）陰性クームス試験と併せた、末梢スメアにおける有棘赤血球又はヘルメット細胞の典型的態様を有する断片化赤血球（破砕赤血球）の検出の１つ以上として診断することができる。例えば、Ｋａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．（１９９２）“Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ Ｕｒｅｍｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ Ｐｕｒｐｕｒａ，”Ｉｎｆｏｒｍａ Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｒｅ（ＩＳＢＮ０８２４７８６６３７）及びＺｉｐｆｅｌ（２００５）“Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｓｐｒｉｎｇｅｒ（ＩＳＢＮ３７６４３７１６６８）参照。Ｃ３及びＣ４の血中濃度を補体活性化又は機能不全の尺度として使用することもできる。さらに、対象の状態は、ａＨＵＳと関連する遺伝子、例えば、ＣＦＩ、ＣＦＢ、ＣＦＨ、又はＭＣＰ中の１つ以上の突然変異を保有すると対象を同定することにより、さらに特徴付けることができる（上記）。遺伝子中の突然変異を検出するために好適な方法としては、例えば、ＤＮＡシーケンシング及び核酸アレイ技術が挙げられる。例えば、Ｂｒｅｓｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃｌｉｎ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １：８８－９９及びＧｏｉｃｏｅｃｈｅａ ｄｅ Ｊｏｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １０４：２４０－２４５参照。

【0110】

本発明の一態様において、本明細書に記載の方法に従って治療されるＣＭ－ＴＭＡは、トリガーに伴う（「二次性ＴＭＡ」とも称される）。本明細書において使用されるとき、「トリガー」は、ＣＭ－ＴＭＡの発生を引き起こすイベント、状況、又は病態である。

【0111】

一実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡトリガーは、自己免疫性病態又はイベントである。例示的な自己免疫性病態としては、限定されるものではないが、後天性再生不良性貧血、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、急性出血性白質脳炎（ＡＨＬＥ）／ハースト病、ガンマグロブリン血症（原発性）、円形脱毛症、強直性脊椎炎（ＡＳ）、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、抗リン脂質症候群（ＡＰＳ）、動脈硬化症、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、自己免疫性アジソン病（ＡＡＤ）、自己免疫性自律神経失調症／自己免疫性自律神経節障害（ＡＡＧ）、自己免疫性脳炎、自己免疫性胃炎、自己免疫性溶血性貧血（ＡＩＨＡ）、自己免疫性肝炎（ＡＩＨ）、自己免疫性高脂血症、自己免疫性下垂体炎／リンパ球性下垂体炎、自己免疫性内耳疾患（ＡＩＥＤ）、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎（ＡＩＰ）／免疫グロブリンＧ４関連疾患（ＩｇＧ４－ＲＤ）、自己免疫性多腺性症候群（Ｉ型、ＩＩ型、及びＩＩＩ型）、自己免疫性プロゲステロン皮膚炎、自己免疫性突発性感音難聴（ＳＮＨＬ）、バロー病、ベーチェット病、散弾状脈絡膜網膜症／散弾状ぶどう膜炎、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病、セリアック病、シャーガス病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）／筋痛性脳脊髄炎（ＭＥ）、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、慢性ライム病／治療後ライム病症候群（ＰＴＬＤＳ）、慢性蕁麻疹（ＣＵ）、チャーグ・ストラウス症候群／好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、ＣＲＥＳＴ症候群／限局皮膚硬化型全身性強皮症、クローン病（ＣＤ）、クロンカイト・カナダ症候群（ＣＳＳ）、特発性器質化肺炎（ＣＯＰ）、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、１型糖尿病、円板状ループス、エレスラー症候群／心筋梗塞後／心膜切開後症候群、子宮内膜症、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維化肺胞炎、巨細胞性動脈炎／側頭動脈炎／ホートン病、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群／抗ＧＢＭ／抗ＴＢＭ病、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ）／ウェゲナー肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本甲状腺炎／慢性リンパ球性甲状腺炎／自己免疫性甲状腺炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病／ＩｇＡ血管炎、妊娠性疱疹／類天疱瘡、低ガンマグロブリン血症、ＩｇＡ腎症／バージャー病、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）／自己免疫性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、若年性特発性関節炎、川崎病、ランバート・イートン無筋力症候群（ＬＥＭＳ）、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）／線状ＩｇＡ水疱性皮膚症（ＬＡＢＤ）、ループス腎炎、メニエール病、顕微鏡的多発血管炎（ＭＰＡ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーベルマン病、多発性硬化症（ＭＳ）、重症筋無力症（ＭＧ）、視神経脊髄炎（ＮＭＯ）／デビック病、ナルコレプシー、非長さ依存性小径線維感覚性ニューロパチー（ＳＦＳＮ）、眼類天疱瘡、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、回帰性リウマチ、掌蹠膿疱症（乾癬のタイプ）、傍腫瘍性小脳変性症、腫瘍随伴性天疱瘡、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、周辺性ぶどう膜炎／扁平部炎、パーソネージ・ターナー症候群、落葉状天疱瘡、尋常性天疱瘡、悪性貧血、ＰＯＥＭＳ症候群、結節性多発動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、体位性起立性頻脈症候群（ＰＯＴＳ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）／原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、乾癬、乾癬性関節炎、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、赤芽球癆、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎／ライター症候群、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群／ウィリス・エクボム病、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群／自己免疫性多内分泌腺症候群ＩＩ型、全身性強皮症、強膜炎、強皮症、地図状脈絡膜炎、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群（ＳＰＳ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）、シデナム舞踏病、交感性眼炎、高安動脈炎（血管炎）、精巣自己免疫（血管炎／精巣炎）、トロサ・ハント症候群、横断性脊髄炎（ＴＭ）、尿細管間質性腎炎・ぶどう膜炎症候群（ＴＩＮＵ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、未分化結合組織病（ＵＣＴＤ）、ぶどう膜炎（前部）、ぶどう膜炎（中間部）、ぶどう膜炎（後部）、血管炎、白斑、及びフォークト・小柳・原田症候群（ＶＫＨ）が挙げられる。一実施形態において、自己免疫性トリガーは、ループス腎炎である。別の実施形態において、自己免疫性トリガーは、全身性強皮症である。

【0112】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡトリガーは、感染、例えば、細菌感染、ウイルス感染、真菌感染、又は寄生虫感染である。一実施形態において、トリガーは、連鎖球菌性咽頭炎、細菌性尿路感染症（ＵＴＩ）（例えば、大腸菌群により引き起こされることが多い）、細菌性食中毒（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、又は赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）により引き起こされることが多い）、細菌性蜂窩織炎（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）などに起因する、細菌性膣炎、淋病、クラミジア、梅毒、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）（Ｃ．ｄｉｆｆ）、結核、百日咳、肺炎球菌肺炎、細菌性髄膜炎、ライム病コレラ、ボツリヌス症、破傷風、及び炭疽からなる群から選択される細菌感染である。

【0113】

別の実施形態において、トリガーは、インフルエンザ（流感）、風邪、麻疹、風疹、水痘、ノロウイルス、ポリオ、伝染性単核球症（ｍｏｎｏ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、及びＥ型肝炎が含まれ得るウイルス肝炎、ウイルス性髄膜炎、ウエストナイルウイルス、狂犬病、エボラ、及びＣＯＶＩＤ－１９からなる群から選択されるウイルス感染である。

【0114】

別の実施形態において、トリガーは、酵母感染、白癬、水虫、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコッカス感染、及び真菌性髄膜炎からなる群から選択される真菌感染である。

【0115】

別の実施形態において、トリガーは、マラリア、トキソプラズマ症、トリコモナス症、ジアルジア症、条虫感染、回虫感染、シラミ、疥癬、リーシュマニア症、及び河川盲目症からなる群から選択される寄生虫感染である。

【0116】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡトリガーは、移植である。一実施形態において、トリガーは、骨髄移植である。別の実施形態において、トリガーは、固形臓器移植（例えば、腎臓、膵臓、肝臓、心臓、及び小腸移植からなる群から選択される）である。

【0117】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡトリガーは、１つ以上の薬物である。一部の実施形態において、ＴＭＡは、免疫媒介作用機構を有する薬物（例えば、キニン）によりトリガーされる。一部の実施形態において、ＴＭＡは、毒性作用機構を有する薬物（例えば、シクロスポリン又はタクロリムス）によりトリガーされる。具体的な実施形態において、ＴＭＡは、クロピドグレル、シクロスポリン、エストロゲン／プロゲステロン、ゲムシタビン、インターフェロン、マイトマイシン、キニン、タクロリムス、チクロピジン、又はそれらの組み合わせから選択される薬物によりトリガーされる。

【0118】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡトリガーは、悪性高血圧である。悪性高血圧は、急速に発症し、一部のタイプの臓器損傷を引き起こす極端な高血圧（例えば、１８０／１２０超）である。

【0119】

本明細書で使用されるとき、「有効な治療」は、有益な効果、例えば、疾患又は障害の少なくとも１つの症状の改善を生じさせる治療を指す。有益な効果は、ベースラインを超える改善、すなわち、方法に従う治療の開始前に行われた測定又は観察を超える改善の形態をとり得る。例えば、有効な治療は、ベースラインと比較して、血小板減少症、微小血管症性溶血性貧血、及び／又は微小血管血栓の低減又は休止からなる群から選択される１つ以上の症状の軽減を指し得る。

【0120】

「有効量」という用語は、所望の生物学的、治療的、及び／又は予防的結果を提供する薬剤の量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、若しくは原因の１つ以上の、低減、改善、緩和、低下、遅延、及び／又は軽減、或いは生物系の任意の他の所望の変更であり得る。一例において、「有効量」は、ＣＭ－ＴＭＡの少なくとも１つの症状を軽減することが臨床的に証明された抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の量である。有効量は、１回以上の投与で投与することができる。

【0121】

一実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡを有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む方法が提供される。別の実施形態において、抗体は、ヒト胎児性Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ定常領域をさらに含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３定常領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ定常領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む。

【0122】

一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、固定用量で投与する。例えば、一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、患者の体重に関係なく、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４０ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ又は１１０００ｍｇの用量で投与する。

【0123】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））は、１２００ｍｇ、２４００ｍｇ、２７００ｍｇ、３０００ｍｇ、３３００ｍｇ、又は３６００ｍｇの用量で投与する。

【0124】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片の用量は、患者の体重に基づく。例えば、一実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片を≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、１２００ｍｇ又は２７００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に投与する。

【0125】

別の実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ、又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、２４００ｍｇ又は３０００ｍｇのＣ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に投与する。

【0126】

別の実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、２７００ｍｇ又は３３００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に投与する。

【0127】

別の実施形態において、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、２０００ｍｇ、２１００ｍｇ、２２００ｍｇ、２３００ｍｇ、２４００ｍｇ、２５００ｍｇ、２６００ｍｇ、２７００ｍｇ、２８００ｍｇ、２９００ｍｇ、３０００ｍｇ、３１００ｍｇ、３２００ｍｇ、３３００ｍｇ、３４００ｍｇ、３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、３７００ｍｇ、３８００ｍｇ、３９００ｍｇ、４０００ｍｇ、４１００ｍｇ、４２００ｍｇ、４３００ｍｇ、４４００ｍｇ、４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、４７００ｍｇ、４８００ｍｇ、４９００ｍｇ、５０００ｍｇ、５１００ｍｇ、５２００ｍｇ、５３００ｍｇ、５４００ｍｇ、５５００ｍｇ、５６００ｍｇ、５７００ｍｇ、５８００ｍｇ、５９００ｍｇ、６０００ｍｇ、６１００ｍｇ、６２００ｍｇ、６３００ｍｇ、６４００ｍｇ、６５００ｍｇ、６６００ｍｇ、６７００ｍｇ、６８００ｍｇ、６９００ｍｇ、７０００ｍｇ、７１００ｍｇ、７２００ｍｇ、７３００ｍｇ、７４００ｍｇ、７５００ｍｇ、７６００ｍｇ、７７００ｍｇ、７８００ｍｇ、７９００ｍｇ、８０００ｍｇ、８１００ｍｇ、８２００ｍｇ、８３００ｍｇ、８４００ｍｇ、８５００ｍｇ、８６００ｍｇ、８７００ｍｇ、８８００ｍｇ、８９００ｍｇ、９０００ｍｇ、９１００ｍｇ、９２００ｍｇ、９３００ｍｇ、９４００ｍｇ、９５００ｍｇ、９６００ｍｇ、９７００ｍｇ、９８００ｍｇ、９９００ｍｇ、１００００ｍｇ、１０１００ｍｇ、１０２００ｍｇ、１０３００ｍｇ、１０４００ｍｇ、１０５００ｍｇ、１０６００ｍｇ、１０７００ｍｇ、１０８００ｍｇ、１０９００ｍｇ、又は１１０００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を、≧１００ｋｇの体重の患者に投与する。別の実施形態において、３０００ｍｇ又は３６００ｍｇの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧１００ｋｇの体重の患者に投与する。

【0128】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を
（ａ）１日目に１回、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に対して１２００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与することを含む方法が提供される。

【0129】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、１２００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、２７００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0130】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、２４００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３０００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0131】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、２７００ｍｇの用量で；
（ｂ）投与サイクルの１５日目及びその後８週間毎に、３３００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0132】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を、≧１００ｋｇの体重の患者に
（ａ）１日目に１回、３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、３６００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0133】

別の実施形態において、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有するヒト患者を治療する方法であって、患者に有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を投与することを含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含み、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を患者に
（ａ）１日目に１回、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に対して１２００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して２４００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇの用量で；
（ｂ）１５日目及びその後８週間毎に、≧３０～＜４０ｋｇの体重の患者に対して２７００ｍｇ、≧４０～＜６０ｋｇの体重の患者に対して３０００ｍｇ、≧６０～＜１００ｋｇの体重の患者に対して３３００ｍｇ、又は≧１００ｋｇの体重の患者に対して３６００ｍｇの用量で
投与する方法が提供される。

【0134】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、１キログラム当たりのミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）用量で投与する。例えば、一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５０ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．２５ｍｇ／ｋｇ、２．５０ｍｇ／ｋｇ、２．７５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．２５ｍｇ／ｋｇ、３．５０ｍｇ／ｋｇ、３．７５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．２５ｍｇ／ｋｇ、４．５０ｍｇ／ｋｇ、４．７５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．２５ｍｇ／ｋｇ、５．５０ｍｇ／ｋｇ、５．７５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、６．２５ｍｇ／ｋｇ、６．５０ｍｇ／ｋｇ、６．７５ｍｇ／ｋｇ、７．０ｍｇ／ｋｇ、７．２５ｍｇ／ｋｇ、７．５０ｍｇ／ｋｇ、７．７５ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、８．２５ｍｇ／ｋｇ、８．５０ｍｇ／ｋｇ、８．７５ｍｇ／ｋｇ、９．０ｍｇ／ｋｇ、９．２５ｍｇ／ｋｇ、９．５０ｍｇ／ｋｇ、９．７５ｍｇ／ｋｇ、１０．０ｍｇ／ｋｇ、１１．２５ｍｇ／ｋｇ、１１．５０ｍｇ／ｋｇ、１１．７５ｍｇ／ｋｇ、１２．０ｍｇ／ｋｇ、１２．２５ｍｇ／ｋｇ、１２．５０ｍｇ／ｋｇ、１２．７５ｍｇ／ｋｇ、１３．０ｍｇ／ｋｇ、１３．２５ｍｇ／ｋｇ、１３．５０ｍｇ／ｋｇ、１３．７５ｍｇ／ｋｇ、１４．０ｍｇ／ｋｇ、１４．２５ｍｇ／ｋｇ、１４．５０ｍｇ／ｋｇ、１４．７５ｍｇ／ｋｇ、１５．０ｍｇ／ｋｇ、１５．２５ｍｇ／ｋｇ、１５．５０ｍｇ／ｋｇ、１５．７５ｍｇ／ｋｇ、１６．０ｍｇ／ｋｇ、１６．２５ｍｇ／ｋｇ、１６．５０ｍｇ／ｋｇ、１６．７５ｍｇ／ｋｇ、１７．０ｍｇ／ｋｇ、１７．２５ｍｇ／ｋｇ、１７．５０ｍｇ／ｋｇ、１７．７５ｍｇ／ｋｇ、１８．０ｍｇ／ｋｇ、１８．２５ｍｇ／ｋｇ、１８．５０ｍｇ／ｋｇ、１８．７５ｍｇ／ｋｇ、１９．０ｍｇ／ｋｇ、１９．２５ｍｇ／ｋｇ、１９．５０ｍｇ／ｋｇ、１９．７５ｍｇ／ｋｇ、２０．０ｍｇ／ｋｇ、２０．２５ｍｇ／ｋｇ、２０．５０ｍｇ／ｋｇ、２０．７５ｍｇ／ｋｇ、２１．０ｍｇ／ｋｇ、２１．２５ｍｇ／ｋｇ、２１．５０ｍｇ／ｋｇ、２１．７５ｍｇ／ｋｇ、２２．０ｍｇ／ｋｇ、２２．２５ｍｇ／ｋｇ、２２．５０ｍｇ／ｋｇ、２２．７５ｍｇ／ｋｇ、２３．０ｍｇ／ｋｇ、２３．２５ｍｇ／ｋｇ、２３．５０ｍｇ／ｋｇ、２３．７５ｍｇ／ｋｇ、２４．０ｍｇ／ｋｇ、２４．２５ｍｇ／ｋｇ、２４．５０ｍｇ／ｋｇ、２４．７５ｍｇ／ｋｇ又は２５．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。

【0135】

一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、週１回、週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、又は毎日投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、９週間毎に１回、１０週間毎に１回、１１週間毎に１回又は１２週間毎に１回投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、１日目に負荷用量で、次いで１５日目及びその後８週間毎に異なる維持用量で投与する。

【0136】

別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片は、１つ以上の投与サイクルで投与する。一実施形態において、投与サイクルは、２６週間である。別の実施形態において、治療は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、又は１１サイクルを含む。別の実施形態において、患者を約１、２、３、４、５、又は６か月間治療する。別の実施形態において、治療は、ヒト患者の生涯にわたり継続する。

【0137】

抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、任意の好適な手段を介して投与することができる。一実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））は、静脈内投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体、又は抗原結合断片は、皮下投与する。

【0138】

一部の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される患者は、治療を開始する前３年以内に、又は治療を開始する時点で、髄膜炎菌感染に対してワクチン接種されている。一実施形態において、髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間未満で治療を受けた患者は、ワクチン接種の２週間後まで適切な予防抗生物質でも治療される。別の実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される患者は、髄膜炎菌血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５及び／又はＢに対してワクチン接種される。

【0139】

一部の実施形態において、方法に従って治療される患者は、ループス腎炎、全身性強皮症、又は固形臓器移植に伴うＴＭＡを有する。一実施形態において、これらの患者は、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型（Ｈｉｂ）及び肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対して治療前にワクチン接種される。

【0140】

別の態様において、記載される治療レジメンは、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の特定の血清トラフ濃度を維持するのに十分である。治療は、例えば、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２８０、２９０、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、又は４００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持し得る。一実施形態において、治療は、１００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、１５０μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、２００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、２５０μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、３００μｇ／ｍＬ以上の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、１００μｇ／ｍＬ～２００μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。別の実施形態において、治療は、約１７５μｇ／ｍＬの抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片の血清トラフ濃度を維持する。

【0141】

別の実施形態において、有効な奏効を得るため、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり少なくとも５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１０５μｇ、１１０μｇ、１１５μｇ、１２０μｇ、１２５μｇ、１３０μｇ、１３５μｇ、１４０μｇ、１４５μｇ、１５０μｇ、１５５μｇ、１６０μｇ、１６５μｇ、１７０μｇ、１７５μｇ、１８０μｇ、１８５μｇ、１９０μｇ、１９５μｇ、２００μｇ、２０５μｇ、２１０μｇ、２１５μｇ、２２０μｇ、２２５μｇ、２３０μｇ、２３５μｇ、２４０μｇ、２４５μｇ、２５０μｇ、２５５μｇ又は２６０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり５０μｇ～２５０μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり１００μｇ～２００μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。別の実施形態において、抗Ｃ５抗体は、患者の血液１ミリリットル当たり約１７５μｇの抗体を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。

【0142】

別の実施形態において、有効な奏効を得るため、抗Ｃ５抗体は、最小遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与する。抗Ｃ５抗体は、例えば、０．２μｇ／ｍＬ、０．３μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ以下の遊離Ｃ５濃度を維持するための量及び頻度で、患者に投与することができる。別の実施形態において、本明細書に記載の治療は、治療期間全体にわたり遊離Ｃ５濃度を９９％超だけ低減させる。別の実施形態において、治療は、治療期間全体にわたり遊離Ｃ５濃度を９９．５％超だけ低減させる。

【0143】

別の態様において、本明細書に記載のＣＭ－ＴＭＡを治療する方法は、単独で、又は１つ以上の追加の治療及び／又は治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、一実施形態において、方法は、患者にベストサポーティブケアを施与することをさらに含む。ベストサポーティブケアとしては、限定されるものではないが、（ａ）輸血支援、（ｂ）抗感染薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、及び抗真菌薬）、（ｃ）腎代替療法（透析）、（ｄ）降圧医薬品、（ｅ）ループス腎炎に伴うＴＭＡ若しくはＳＳｃ－ＴＭＡのための治療法、及び／又は（ｆ）薬物誘発性ＴＭＡについて疑われる薬剤の休薬若しくは用量調整が挙げられる。

【0144】

ＩＶ．アウトカム
患者におけるＣＭ－ＴＭＡを治療する方法であって、患者に抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標）））を投与することを含む方法が本明細書に提供される。本明細書に提供される治療方法の有効性は、任意の好適な手段を使用して評価することができる。一部の実施形態において、治療は、終末補体阻害をもたらす。

【0145】

他の実施形態において、治療は、輸血支援を伴わない血小板数の正常化及びＬＤＨレベルの正常化をもたらす。

【0146】

他の実施形態において、治療は、ベースラインと比較して≧３０％のｅＧＦＲの改善をもたらす。他の実施形態において、治療は、輸血支援を伴わない血小板数の正常化、ＬＤＨレベルの正常化、及びベースラインと比較して≧３０％のｅＧＦＲの改善をもたらす。他の実施形態において、治療は、完全ＴＭＡ奏功をもたらす。

【0147】

他の実施形態において、治療は、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）をもたらす。他の実施形態において、治療は、少なくとも２８日間（例えば、少なくとも２８日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、又は２年間）、ＬＤＨ正常化（≦２４６Ｕ／Ｌ）をもたらす。他の実施形態において、治療は、治療開始の５～１２日後にＬＤＨ正常化をもたらす。例えば、一実施形態において、ＬＤＨ正常化は、治療開始の５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２日後に生じる。

【0148】

他の実施形態において、治療は、少なくとも２８日間（例えば、少なくとも２８日、１か月、２か月、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１０か月、１１か月、１年、又は２年間）、完全ＴＭＡ奏効をもたらす。他の実施形態において、治療は、約６０日間未満（例えば、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４８、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１日間）で患者における完全ＴＭＡ奏効を付与する。

【0149】

他の実施形態において、治療は、血液学的正常化をもたらす。

【0150】

他の実施形態において、治療は、輸血の必要性の低減を生じさせる。別の実施形態において、治療は、輸血回避の７０％超の増加を生じさせる。

【0151】

他の実施形態において、治療は、ｓＴＮＦ－ＲＩ、トロンボモジュリン、ｓＶＣＡＭ－１、ｓＣ５ｂ－９、Ｃ５ａ、Ｂａ因子、及び／又は好中球ゼラチナーゼ結合性リポカイン（ＮＧＡＬ）からなる群から選択される１つ以上のバイオマーカーの正常レベルに向かうシフトを生じさせる。

【0152】

他の実施形態において、治療は、慢性疾患治療の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）－疲労スケール、ＥｕｒｏＱｏｌ５属性５水準（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）スケール、又は腎疾患生活の質尺度（ＫＤＱＯＬ－３６）スケールを介して評価される、ベースラインからの生活の質の変化を生じさせる。

【0153】

他の実施形態において、治療は、患者の生存期間を（例えば、数日間、数週間、数か月間、又は数年間だけ）延長させる。

【0154】

Ｖ．キット及び単位剤形
本明細書に記載の方法における使用のために適応された治療有効量で、抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片（例えば、既に本明細書に記載のもののいずれか）及び薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物を含むキットも本明細書に提供される。キットは、任意選択で、ＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を有する患者に組成物を投与するために、その中に含有される組成物を実務者（例えば、医師、看護師又は患者）が投与するのを可能にするための、例えば、投与スケジュールを含む指示書も含み得る。キットは、シリンジも含み得る。

【0155】

任意選択で、キットは、上記で提供される方法に従う単回投与のための、有効量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片をそれぞれが含有する単一用量医薬組成物の複数のパッケージを含む。（１つ以上の）医薬組成物の投与に必要な装置又はデバイスも、キットに含めることができる。例えば、キットは、ある量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を含有する１つ以上のプレフィルドシリンジを提供し得る。

【0156】

一実施形態において、ヒト患者におけるＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列とを含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；並びに（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書を含むキットが提供される。

【0157】

別の実施形態において、ヒト患者におけるＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量の抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片であって、それぞれ配列番号１９、１８及び３に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３重鎖配列と、それぞれ配列番号４、５及び６に記載されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３軽鎖配列と、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合するバリアントヒトＦｃ領域とを含み、バリアントヒトＦｃ ＣＨ３領域は、それぞれＥＵ番号付けで、ネイティブヒトＩｇＧ Ｆｃ領域のメチオニン４２８及びアスパラギン４３４に対応する残基においてＭｅｔ－４２９－Ｌｅｕ及びＡｓｎ－４３５－Ｓｅｒ置換を含む抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片；並びに（ｂ）本明細書に記載の方法において抗Ｃ５抗体、又はその抗原結合断片を使用するための指示書を含むキットが提供される。

【0158】

別の実施形態において、ヒト患者におけるＣＭ－ＴＭＡ（例えば、トリガー、例えば、自己免疫性病態、感染、移植、１つ以上の薬物、又は悪性高血圧に伴うＣＭ－ＴＭＡ）を治療するためのキットであって、（ａ）ある用量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））及び（ｂ）本明細書に記載の方法においてラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））を使用するための指示書を含むキットが提供される。

【0159】

特に定義のない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本開示における使用のための方法及び材料が記載され；当該技術分野において公知の他の好適な方法及び材料を使用することもできる。材料、方法、及び実施例は説明にすぎず、限定を意図するものではない。本明細書に挙げられる全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー（例えば、ＰＵＢＭＥＤ、ＮＣＢＩ又はＵＮＩＰＲＯＴアクセッション番号）、及び他の参照文献は、参照により全体として組み込まれる。

【実施例】

【0160】

実施例１：トリガーに伴う血栓性微小血管障害症を有する成人参加者におけるラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））の有効性及び安全性を評価するための第３相ランダム化二重盲検プラセボ対照多施設試験
Ａ．試験設計
ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））の第３相ランダム化二重盲検プラセボ対照試験とそれに加えてベストサポーティブケア（ＢＳＣ）を、定義されるトリガー後にＴＭＡを有する成人参加者（≧１８歳）において実施する。試験設計の模式図を図１に記載する。全ての参加者は、急性重度腎機能不全と、ランダム化≦１４日前に生じる少なくとも１つのトリガー（例えば、自己免疫性、感染、固形臓器移植、薬物、又は悪性高血圧）に伴う、プロトコルにより規定される基準（すなわち、血小板減少症、微小血管障害性溶血性貧血、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の上昇、及び重度腎機能不全）に基づくＴＭＡの診断とを有する。

【0161】

試験は、最長２週間のスクリーニング期間、２６週間のランダム化処置期間、及び２６週間の治療後フォローアップ期間からなる。したがって、合計治療継続期間は２６週間であり、合計試験継続期間は最長５４週間である。

【0162】

参加者を、スクリーニング期間の間に最長２週間、適格性についてスクリーニングする。およそ１００人の成人参加者を１：１の比でランダム化してラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はプラセボのいずれかを受けさせる。ランダム化をベースライン透析状態ごとに、及びトリガーのタイプごとに層別化する。

【0163】

２６週間の処置期間の間、全ての参加者は、表１に記載されるとおり、１日目に体重に基づく負荷用量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はプラセボを受け、次いで１５日目及びその後８週間毎（ｑ８ｗ）に体重に基づく維持用量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はプラセボを受ける。全ての参加者は、試験全体にわたりベストサポーティブケア（ＢＳＣ）を受ける。

【0164】

【表1】

【0165】

２６週間の治療後フォローアップ期間の間、参加者は、試験責任医師の裁量でＢＳＣを受け続け、安全性、ＴＭＡ奏効、及び目的の臨床イベントについてモニタリングする。

【0166】

Ｂ．目的及びエンドポイント
本試験の主要目的は、例えば、２６週目に完全ＴＭＡ奏効を達成する参加者の比率により評価される、ＴＭＡを有する参加者の治療におけるラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））の有効性を評価することである。

【0167】

副次目的としては、（１）ＴＭＡ奏効の特徴付け（例えば、完全ＴＭＡ奏効までの時間、各ＴＭＡパラメータについての奏効までの時間、２６週目に血液学的奏効を達成する参加者の比率、２６週目に腎奏効を達成する参加者の比率、及び２６週目までに少なくとも１のＴＭＡパラメータの奏効を有する参加者の比率に基づく）、（２）ヘモグロビンレベルに対する影響の評価（例えば、２６週目までにヘモグロビンの≧２グラムの増加を有する参加者の比率に基づく）、（３）腎機能の変化の評価（例えば、２６週目における推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）のベースラインからの変化並びに２６週目及び５２週目における透析要求のベースラインからの変化に基づく）、（４）及び完全ＴＭＡ奏効の継続期間及びＴＭＡ再発の評価（例えば、２６週目に完全ＴＭＡ奏効を有し、５２週目に奏効を維持する参加者の比率及び試験の間にＴＭＡ再発を有する参加者の比率（完全ＴＭＡ奏効を達成した参加者間）に基づく）が挙げられる。

【0168】

薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）及び免疫原性の目的としては、（１）ＴＭＡを有する参加者におけるラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））のＰＫ／ＰＤの評価（例えば、（ａ）経時的な血清ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））濃度、（ｂ）血清遊離Ｃ５濃度の絶対値、経時的なベースラインからの変化、及びベースラインからの変化の割合、並びに（ｃ）血清総Ｃ５濃度の絶対値、経時的なベースラインからの変化、及びベースラインからの変化の割合に基づく）と、（２）ＴＭＡを有する参加者におけるラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））の免疫原性の潜在性の特徴付け（例えば、経時的な抗薬物抗体（ＡＤＡ）の発生率及び力価に基づく）とが挙げられる。

【0169】

安全性の目的としては、ＴＭＡを有する参加者におけるラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））の安全性プロファイルの特徴付け（例えば、経時的な有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率並びに２６週目及び５２週目までのベースラインからの主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）を経験する参加者の比率に基づく）が挙げられる。

【0170】

追加の目的としては、（１）参加者により報告されるＱｏＬアウトカムの改善（例えば、ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、ＦＡＣＩＴ－疲労、及びＫＤＱＯＬ－３６により測定される、参加者により報告されるアウトカムの変化に基づく）、（２）血液及び尿中のバイオマーカー、例えば、ｓＣ５ｂ－９及びＢａ因子、並びにＴＭＡを有する参加者における自己抗体、（３）補体媒介ＴＭＡを有する参加者における補体経路遺伝子突然変異（例えば、補体機能不全関連突然変異の発生率に基づく）並びに（４）試験の間の医療資源利用（例えば、入院の回数及び継続期間（該当する場合、集中治療室の滞在を含む）及び外来患者来院（医師及び救急処置室来院を含む）の回数に基づく）の評価が挙げられる。

【0171】

Ｃ．エンドポイントの定義
完全ＴＭＡ奏効は、血液学的パラメータ（血小板数及びＬＤＨ）の正常化並びにベースラインからの推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の≧３０％の改善と定義される（表２参照）。完全ＴＭＡ奏効について、参加者は、少なくとも２４時間空け、その間の任意の測定で得られる２回の別個の評価で３つ全てのＴＭＡ奏効パラメータを満たさなければならない。各基準が満たされる全ての間隔は、少なくとも１日だけ重複しなければならない。

【0172】

【表2】

【0173】

血液学的奏効は、過去７日間の輸血支援を伴わない血小板の正常化及びＬＤＨの正常化と定義される。

【0174】

腎奏効は、ベースラインと比較して≧３０％のｅＧＦＲの改善と定義される。

【0175】

ＴＭＡ完全奏効についての基準を満たす参加者について、ＴＭＡ再発は、以下の基準の全ての発生と定義される：（１）血小板数＜１５０，０００／μＬ、（２）ＬＤＨ＞１．５×基準値上限（ＵＬＮ）、（３）ヘモグロビン≦基準値下限（ＬＬＮ）、及び（４）ＴＭＡに起因する腎機能不全のエビデンス（例えば、ｅＧＦＲの悪化）。

【0176】

Ｄ．試験集団
本試験における参加適格を得るには、参加者は以下の基準の全てを満たさなければならない：
１．インフォームドコンセントの署名時に≧１８歳でなければならない。
２．スクリーニング時に体重≧３０ｋｇ。
３．男性及び女性：妊娠の可能性がある女性参加者及び男性参加者は、プロトコルに規定される避妊ガイダンスに従わなければならない。
４．以下のトリガーの少なくとも１つに伴う、スクリーニング前≦１４日以内のＴＭＡの診断：（ａ）自己免疫性（ループス腎炎、全身性強皮症に伴うＴＭＡ［ＳＳｃ－ＴＭＡ］）、（ｂ）感染、（ｃ）固形臓器移植（腎臓、膵臓、肝臓、心臓、小腸）、（ｄ）薬物、及び（ｅ）悪性高血圧。
５．中央実験室結果に基づくスクリーニング期間の間の以下の実験室所見の全ての確認：（ａ）血小板数＜１５０，０００／μＬ、（ｂ）乳酸デヒドロゲナーゼ≧１．５×ＵＬＮ及びヘモグロビン≦ＬＬＮ、並びに（ｃ）以下の基準の１つ以上を満たすことにより定義される急性腎障害：プレＴＭＡ値（プレＴＭＡ値はスクリーニング前≦１２か月でなければならない）からの≧５０％のｅＧＦＲの急激な降下；過去１２か月のプレＴＭＡ ｅＧＦＲが利用可能でない場合、ｅＧＦＲ≦３０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ^２を有する新たな急性腎障害；及び＞１回のセッションを要求し、スクリーニング前２週間以下のＴＭＡに起因する新たな透析の開始。
６．ランダム化前３年以内に、又はランダム化の時点で、髄膜炎菌感染（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対してワクチン接種されている。髄膜炎菌ワクチンを受けた後２週間未満で試験薬物治療を開始する参加者は、適切な予防抗生物質をワクチン接種後少なくとも２週間受けなければならない。参加者が髄膜炎菌ワクチンを受けることができない場合、参加者は、処置期間全体の間及び試験薬物の最後の投与後８か月間、髄膜炎菌（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対する抗生物質予防適用を受けなければならない。
７．ループス腎炎、全身性強皮症、又は固形臓器移植に伴うＴＭＡを有する参加者は、ランダム化前に現在の国／地方のワクチン接種ガイドラインに従ってヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）ｂ型（Ｈｉｂ）及び肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対してワクチン接種しなければならない。
８．インフォームドコンセントの署名を提供することができる。

【0177】

以下の基準のいずれかに当てはまる場合、参加者は試験から除外される：
１．ａＨＵＳ、例として、産後ａＨＵＳ、又はａＨＵＳを引き起こす任意の既知の遺伝子突然変異の診断。
２．任意の原因に起因するＣＫＤ－ＥＰＩ式（Ｌｅｖｅｙ ＡＳ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ．２００９；１５０（９）：６０４－６１２）によるｅＧＦＲ≦４５ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２を有する既知のＣＫＤ。
３．スクリーニングの≦１２か月の造血幹細胞移植に起因するＴＭＡ。
４．ループス以外の一次性及び二次性糸球体疾患。
５．原発性抗リン脂質抗体症候群の診断。
６．志賀毒素産生性大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）感染、例として、限定されるものではないが、志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群。
７．既知の家族性又は後天性トロンボスポンジン１型モチーフ第１３番を有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ（ＡＤＡＭＴＳ１３）欠損（活性＜５％）。
８．直接クームス試験で陽性。
９．国際血栓止血学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ）（ＩＳＴＨ）スコアリング基準（例えば、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．２００１；８６（５）：１３２７－１３３００に記載されるものに従う播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）の診断。
１０．スクリーニング前７日以内又はスクリーニングの間の国際コンセンサス定義第３版（Ｔｈｉｒｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）（Ｓｉｎｇｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ．２０１６；３１５（８）：８０１－８１０）に従う敗血症の存在。
１１．単クローン性免疫グロブリン血症、例として、限定されるものではないが、多発性骨髄腫の存在。
１２．血球減少症により証明される既知の骨髄機能不全又は不全。
１３．腎生検（利用可能な場合）が間質線維化・尿細管萎縮、糸球体硬化症、又は≧５０％の半月体形成を示す。
１４．移植レシピエントのうち、確定された細胞及び抗体媒介移植片拒絶の存在。
１５．平均余命＜６か月、ホスピス、又は緩和ケア。
１６．消散していない髄膜炎菌（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）感染。
１７．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染（ＨＩＶ－１若しくはＨＩＶ２抗体力価により証明され、又はスクリーニング前６か月以内にＨＩＶ－１／ＨＩＶ－２試験で陰性と報告されるもの。
１８．再発のエビデンスを伴わない治療された非黒色腫皮膚癌又は子宮頸部上皮内癌腫を除き、スクリーニングの５年以内の悪性腫瘍の病歴。
１９．試験責任医師の意見において、試験における参加者の完全な参加を妨害し、参加者についての任意の追加のリスクをもたらし、又は参加者の評価若しくは試験のアウトカムに交絡を生じさせ得る（１つ以上の）既知の医学的若しくは生理学的病態又はリスク因子。
２０．試験薬物中に含有される任意の成分に対する過敏症、例として、マウスタンパク質に対する過敏症。
２１．過去３年以内の任意の補体阻害剤の使用
２２．本試験の１日目の試験薬物の開始前３０日以内又はその試験用製品の５半減期以内のいずれか長い方における、ＴＭＡについての別の介入治療試験又は未承認療法を用いる任意の介入治療試験における参加。
２３．試験過程の間に妊娠中、授乳中、又は妊娠の意図がある。

【0178】

Ｅ．試験薬物
ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））をｐＨ７．０で配合し、３０ｍＬの使い捨てバイアル中で供給する。ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））の各バイアルは、３００ｍｇのラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））（１０ｍｇ／ｍＬ）を１０ｍＭのリン酸ナトリウム、１５０ｍＭの塩化ナトリウム、０．０２％のポリソルベート８０、及び注射用水中で含有する。比較製品（プラセボ）は、同じ緩衝液構成成分を有するが活性成分を有さない、マッチング無菌澄明無色溶液として配合する。追加の詳細を表３に提示する。

【0179】

【表3】

【0180】

投与量レジメンは、負荷用量とそれに続くｑ８ｗで投与される維持用量からなる。維持投薬は、負荷用量投与の２週間後に開始する。

【0181】

注入来院の日に記録された参加者の体重に基づく、体重に基づく用量（表１参照）。試験介入を来院前日に調製する場合、事前の来院からの体重を使用して用量を決定する。

【0182】

スケジュールされた投薬来院時、投与後サンプル回収（薬物動態［ＰＫ］／薬力学［ＰＤ］／バイオマーカー）を除き全ての他の試験及び手順が完了した後に試験薬物を投与する。

【0183】

処置期間の間、参加者を１：１にランダム化して盲検用量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））又はプラセボを受けさせる。ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））群の参加者は、１日目に盲検負荷用量のラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））を静脈内注入を介して受け、次いで２週目、次いでその後８週間毎に処置期間の終了まで盲検維持用量を受ける。プラセボ群の参加者は、１日目に盲検マッチングプラセボ用量を静脈内注入を介して受け、次いで１５日目、次いでその後８週間毎に処置期間の終了まで盲検マッチングプラセボ用量を受ける。

【0184】

Ｆ．ベストサポーティブケア及び併用療法
両方の処置群の参加者は、ベストサポーティブケア（ＢＳＣ）をバックグラウンド療法として受ける。ベストサポーティブケア手段としては、限定されるものではないが、（ａ）施設のガイドラインに従って参加者の臨床病態に基づき適宜提供すべき輸血支援、（ｂ）抗感染薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、及び抗真菌薬）、（ｃ）腎代替療法（透析）、（ｄ）降圧医薬品、（ｅ）ループス腎炎に伴うＴＭＡ又はＳＳｃ－ＴＭＡのための治療法、及び（ｆ）薬物誘発性ＴＭＡについて疑われる薬剤の休薬又は用量調整が挙げられる。

【0185】

無許可医薬品として列記されるもの以外の、任意の他の医薬品とともに、試験の間に参加者のケアに又は任意の有害事象の治療に必要とみなされる任意の医薬又は治療法（例として、市販又は処方医薬、ワクチン、ビタミン、及び／又はハーブ系サプリメント）を、試験責任医師の裁量で与えることができる。

【0186】

参加者は、試験参加の継続期間全体の間に以下の医薬品及び治療法のいずれも受けることを禁止される：（ａ）実験的介入又は治療法、（ｂ）エクリズマブ又は補体経路に作用する他の薬剤、及び（ｃ）治療的血漿交換／血漿注入。

【0187】

Ｇ．ワクチン接種及び抗生物質予防
ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））の使用は、その作用機序に起因して、髄膜炎菌（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に起因する髄膜炎菌感染に対する参加者の易罹患性を増加させる。感染のリスクを低減させるため、全ての参加者は試験薬物の初回注入前３年以内に、又は初回注入時にワクチン接種される。任意の理由で試験薬物の開始前にワクチン接種されなかった参加者は、ワクチン接種前又はワクチン接種後少なくとも２週間、適切な予防抗生物質を受ける。利用可能な場合、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ１３５、及びＢに対するワクチンが、一般に病原性の髄膜炎菌血清型の予防において推奨される。参加者は、完全な初回ワクチン接種シリーズを受け、現行の国のワクチン接種ガイドラインに従って示される場合、ワクチン再接種される。ワクチン接種は、髄膜炎菌感染を予防するために十分でないことがある。

【0188】

参加者は、ランダム化を初回ワクチン接種後２週間未満で行う場合、ワクチン接種の少なくとも２週間後まで髄膜炎菌感染のための予防抗生物質を投与される。予防抗細菌剤の適切な使用に関する公式ガイダンス及び地方の慣例に従って考察を挙げるべきである。全ての患者を髄膜炎菌感染の初期徴候についてモニタリングし、感染が疑われる場合には直ちに評価し、必要により適切な抗生物質で治療される。髄膜炎菌ワクチンを受けることができない参加者は、処置期間全体の間、及び試験薬物の最後の投与後８か月間、髄膜炎菌（Ｎ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｓ）に対する抗生物質予防適用を受ける。

【0189】

髄膜炎菌血清型ＡＣＷＹ及びＢワクチン接種は、事前のワクチン接種についての基準を満たさない参加者についてスクリーニングの間に要求される。ワクチンシリーズは、国及び地方のワクチン接種スケジュールガイドラインに従って試験の間に完了される。

【0190】

ループス腎炎、全身性強皮症、又は固形臓器移植のトリガーに伴うＴＭＡを有する参加者は、事前にワクチン接種されていなければ、ランダム化前に現行の国／地方のワクチン接種ガイドラインに従ってＨｉｂ及び肺炎球菌（Ｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対してもワクチン接種される。

【0191】

Ｈ．バイオマーカー
バイオマーカー研究のための血液（全血、血清、及び血漿）サンプルを、規定の選択時点において全ての参加者から回収する。バイオマーカーとしては、限定されるものではないが、以下の評価：（１）血管炎症（例えば、放出腫瘍壊死因子受容体Ｉ［ｓＴＮＦ－ＲＩ］）、（２）内皮損傷及び／又は活性化（例えば、トロンボモジュリン及び放出血管細胞接着分子１［ｓＶＣＡＭ－１］）、並びに（３）補体経路機能不全（例えば、可溶性Ｃ５ｂ－９［ｓＣ５ｂ－９］及びＢａ因子）が挙げられる。

【0192】

バイオマーカー研究のための尿サンプルを、スクリーニングの間及び選択時点において全ての参加者から回収する。バイオマーカーとしては、限定されるものではないが、以下の評価：（１）補体経路機能不全（例えば、ｓＣ５ｂ－９及びＢａ因子）及び（２）腎障害バイオマーカー（例えば、好中球ゼラチナーゼ結合性リポカイン［ＮＧＡＬ］）が挙げられる。

【0193】

血液及び尿サンプルを、選択試験施設で、探索的リアルタイム補体活性（Ｒｅａｌ Ｔｉｍｅ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙ）（ＲＴＣＡ）のためにスクリーニングの間及び選択時点において試験期間の終了（１８３日目）まで回収する。ＲＴＣＡ試験は、採取されたばかりの全血エチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）、血漿、及び尿サンプルを使用して実施する。ＲＴＣＡのための血液及び尿サンプルは、該当する場合、投薬日に試験薬物の投与前に回収する。

【0194】

残りの探索的バイオマーカー、ＰＫ、ＰＤ、及び免疫原性からの血液及び尿サンプルは、アッセイ（例えば、試験薬物標的、疾患プロセス、疾患状態と関連する経路、他のＴＭＡ若しくは補体関連疾患、及び／又はラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））の作用機序に関する予後診断及び／又は診断試験）の追加の方法開発のために貯蔵する。

【0195】

Ｉ．他の探索的評価
生活の質スケールを施与する。全ての評価をクワイエットルームで施与する。これらの評価は、電子デバイスが利用可能でなく、又は使用することができない場合、紙面上に記録することができる。

【0196】

以下の生活の質スケールを施与する：
（１）過去７日間にわたる自己申告の疲労並びに日常活動及び機能に対するその影響を評価する１３項目の質問票である、慢性疾患治療の機能的評価（ＦＡＣＩＴ）疲労スケール、バージョン４．０；
（２）健康関連生活の質を測定するための自己評価される標準化尺度であり、広範な健康状態において使用されている、ＥｕｒｏＱｏＬ５属性５水準（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）。ＥＱ ５Ｄ ５Ｌは、それぞれ異なる健康面：移動、身の回りの管理、普段の活動、痛み／不快感、及び不安／ふさぎ込みを説明する５つの属性を含む；及び
（３）腎疾患生活の質尺度３６項目（ＫＤＱＯＬ－３６（商標））（セクション１０．９．３）は、一般コアと腎疾患の負荷、腎疾患の症状／問題、及び腎疾患スケールの効果としてショートフォーム健康調査１２項目（Ｓｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ １２ Ｉｔｅｍ）（ＳＦ－１２）を含む３６項目の腎臓特異的健康関連生活の質尺度である。

【0197】

Ｊ．統計的考察
主要有効性解析は、２６週間の処置期間の間に完全ＴＭＡ奏効を達成する参加者の比率に基づきラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））がプラセボよりも優れているという仮説を検定する。仮説検定は両側であり、０．０５の有意水準で実施する。主要解析についての帰無及び対立仮説は以下のとおりである：
Ｈ_０：Ｐ_ｒａｖ＝Ｐ_{ｐｌａｃｅｂｏ}対ＨＡ：Ｐ_ｒａｖ≠Ｐ_{ｐｌａｃｅｂｏ}
（式中、Ｐ_ｒａｖは、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））プラスＢＳＣ群において完全ＴＭＡ奏効を達成する参加者の比率であり、Ｐ_{ｐｌａｃｅｂｏ}は、プラセボプラスＢＳＣ群において完全ＴＭＡ奏効を達成する参加者の比率である）。

【0198】

サンプルサイズの決定は、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））対プラセボにランダム化された参加者において２６週目に完全ＴＭＡ奏効を達成する参加者の比率を比較する、０．０５の両側有意水準で実施された両側フィッシャー正確確率検定に基づいた。１００のサンプルサイズ（処置群当たり５０人の参加者）は、およそ９０％の検出力を有し、０．０５の両側有意水準でレスポンダーの比率において３５％の統計的に有意な（ｐ≦０．０５）治療差を検出し、レスポンダー率がプラセボプラスＢＳＣについては３５％であり、ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））プラスＢＳＣについては７０％であり、予測されるドロップアウト率は１０％と仮定する（例えば、Ｃａｉｒｅｓ ＲＡ，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｐｒｏｃ．２０１２；４４（８）：２３８８－２３９０；Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ．２００４；１００（１２）：２６６４－２６７０；Ｌｅｅ Ｃ－Ｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ．２０１２；１７（１）：４８－５２；Ｓｃｈｗａｒｚ Ａ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２０１０；１０（９）：２０１７－２０２５；Ｓｏｎｇ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ．２０１３；１５（１）：Ｒ１２－Ｒ１２；Ｗａｔｅｒｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２００７；１５１（２）：１４０－１４４；及びＷｕ Ｌ－Ｈ，ｅｔ ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ Ｓｕｐｐｌ．２０１３；８３（４）：７１５－７２３参照）。

【0199】

解析に使用される解析集団を以下のとおり表４に定義する。

【0200】

【表4】

【0201】

要約統計量を計算し、該当する場合、処置群ごと及び来院ごとに表示した。連続変数についての記述的統計量は、最小限で、参加者の数、平均値、標準偏差（ＳＤ）、最小値、中央値、及び最大値を含む。カテゴリー変数については、頻度及び割合を提示する。グラフ表示を適宜提供する。解析は、ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェアバージョン９．４以上を使用して実施する。

【0202】

有効性解析は、ＩＴＴ解析集団、主要有効性集団を使用して実施する。主要解析及び選択される副次有効性解析は、必要により感度解析としてＰＰ解析集団に対して実施する。

【0203】

主要有効性解析は、２６週間の処置期間の間に完全ＴＭＡ奏効を達成する参加者の比率に基づきラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））がプラセボよりも優れているという仮説を検定する。参加者は、少なくとも２４時間空け、その間の任意の測定の２回の別個の評価で各ＴＭＡ奏効基準を満たさなければならない。主要有効性解析は、全ての参加者が２６週間を完了し、又は２６週間の処置期間から早期脱落した後、２６週間の処置期間の終了時に実施する。

【0204】

主要解析は、ＩＴＴ解析集団における２つの処置群間で２６週間のランダム化処置期間の間に完全ＴＭＡ奏効を達成する参加者の比率を比較する、５％の有意水準でランダム化層別化因子により層別化されるコクラン・マンテル・ヘンツェル検定に基づく。解析は、ランダム化処置割付に従って実施する。試験から脱落する参加者については、脱落時点までのデータを使用して完全ＴＭＡ奏効を評価する。

【0205】

ベースライン値は、試験薬物の初回投与前に実施された評価からの値の平均値と定義される（すなわち、スクリーニング及び来院１日目から得られる）。参加者がベースライン時に透析中である場合、ベースライン値は上記のとおり定義される。参加者が２６週間の処置期間全体の間、又は試験薬物の早期中止まで透析中である場合、ｅＧＦＲの変化は算出しない。

【0206】

さらに、完全ＴＭＡ奏効は、各ベースライン後時点について両側９５％信頼区間（ＣＩ）とともにレスポンダーの数及び比率を提示することにより経時的に処置群ごとに要約する。

【0207】

感度解析として、主要エンドポイントに対する両側フィッシャー正確確率検定を実施する。ｐ値を算出するための再ランダム化試験も探索する。有効性エンドポイントについての感度解析からのｐ値は記述的目的のためのものにすぎず、多重性のために調整しない。

【0208】

完全ＴＭＡ奏効までの時間について、参加者をその奏効の時間でレスポンダーとして割り付け、それまでに奏効しなかった場合、その最短の中止時間で又は利用可能なフォローアップの終了時に打ち切る。カプラン・マイヤー累積分布曲線を各処置群について作成し、曲線を比較するログランク検定を実施する。対応する要約表は、累積分布関数推定値、リスクがある参加者の数、奏効する参加者の数、及び各ベースライン後の時点で打ち切られた参加者を処置群ごとに提示する。表は、奏効までの時間の、対応する両側９５％ＣＩとともに、第１四分位数、中央値、及び第３四分位数も提示する。個々の各ＴＭＡパラメータについての奏効までの時間は、完全ＴＭＡ奏効までの時間と同様に評価する。

【0209】

以下の副次エンドポイントは、クロッパー・ピアソン法を使用して正確な信頼限界に基づき点推定値及び両側９５％ＣＩをレスポンダーの比率について算出することにより処置群ごとに要約する：
（１）２６週目、及び各ベースライン後の時点で血液学的奏効を達成する参加者の比率；
（２）２６週目、及び各ベースライン後の時点で腎奏効を達成する参加者の比率；
（３）２６週目、及び各ベースライン後の時点で少なくとも１つのＴＭＡパラメータの奏効を有する参加者の比率；
（４）２６週目までにヘモグロビンの≧２グラムの増加を有する参加者の比率；
（５）２６週目に完全ＴＭＡ奏効を有し、５２週目に奏効を維持する参加者の比率；並びに
（６）完全ＴＭＡ奏効を達成する参加者のうち、ＴＭＡ再発を有する参加者の比率。

【0210】

以下の副次エンドポイントは、実測値についての記述的統計量並びにベースラインからの変化：２６週目及び各ベースライン後の時点におけるｅＧＦＲのベースラインからの変化を使用して処置群ごとに要約する。

【0211】

透析を要求する参加者については、透析要求のベースラインからの変化を要約する。解析は、経時的な透析を要求する参加者の数及び比率を提示する。この比率についての両側９５％ＣＩを提供する。参加者は、透析を規定のベースライン後の時点前少なくとも１４日間有さなかった場合、その時点で透析を要求しないとみなされる。

【0212】

全ての安全性解析を安全性解析集団に対して実施する。

【0213】

個々のＰＫ／ＰＤデータを全ての参加者について収集する。平均血清ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））濃度－時間プロファイルのグラフを構築する。個々の参加者についての血清濃度－時間プロファイルのグラフを提供することもできる。記述的統計量を適宜、各サンプリング時間で血清濃度データについて算出することができる。ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））のＰＤ効果は、適宜、血清遊離Ｃ５濃度の絶対値並びに経時的なベースラインからの変化及び変化の割合を評価することにより評価することができる。記述的統計量は、適宜、各サンプリング時間でＰＤデータについて算出する。

【0214】

ラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））に対するＡＤＡの発生率を、各ベースライン後の時点で一覧フォーマットで提示する。さらに、任意の確定されたＡＤＡ陽性サンプルをラブリズマブ（ＵＬＴＯＭＩＲＩＳ（登録商標））に対する中和抗体の力価及び存在について試験する。

【0215】

以下の生活の質評価を、実測値についての記述的統計量並びにベースラインからの変化を使用してベースライン及び各ベースライン後の時点で処置群ごとに要約する：（１）ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ、（２）ＦＡＣＩＴ－疲労、及び（３）ＫＤＱＯＬ－３６。

【0216】

主要及び主な副次有効性解析は、階層ステップダウン閉検定手順を使用する。主要有効性エンドポイントについての帰無仮説が棄却される場合、主な副次有効性エンドポイントを、後続のエンドポイントのさらなる検定を行わない時点である非有意検定が観察されるまで以下の順で検定する：（１）完全ＴＭＡ奏効までの時間、（２）２６週目における血液学的奏効、（３）２６週目におけるｅＧＦＲのベースラインからの変化、及び（４）２６週目における透析中の参加者の比率。

【0217】

計画参加者（ｎ＝１００）の５０％を主要エンドポイントについて評価したとき、サンプルサイズ再推定を評価するための中間解析を実施する。この中間解析は、試験の実施にも試験データの最終解析にも関与しない非盲検の独立した統計センターにより実施する。解析を継続しながら参加者の登録は中断せずに進行する。中間解析において有効性又は無益性の実証のために試験を停止する計画は存在しない。

【0218】

サンプルサイズ再推定解析は、この中間解析において得られる結果を使用して算出される条件付き検出力に基づく。条件付き検出力が、推定治療効果に基づく有望なゾーン内に収まる場合、サンプルサイズを最大１５０人の参加者まで増加させる。総サンプルサイズは、中間解析後にデータ依存的に潜在的に増加させることができたため、主要エンドポイントについての最終主要解析は、第１種の過誤を制御するＣｕｉ、Ｈｕｎｇ、Ｗａｎｇ法（Ｃｕｉ，１９９９）を使用して検定する。

【0219】

主要有効性解析は、全ての参加者が２６週間の処置期間を完了し、又はそれから脱落した後、２６週間の処置期間の終了時に実施する。この解析により、主要エンドポイントの評価が可能になる。

【0220】

最終試験解析は、試験の終了時に実施する。

【0221】

Ｋ．臨床実験室試験
以下の表５に詳述される試験は、中央実験室又は指定の補助実験室により実施する。試験責任医師により必要と決定され、又は地方の規制により要求される追加の試験を試験の間に任意の時点で実施することができる。

【0222】

【表5】

【0223】

【表6】

【0224】

【表7】

【0225】

配列のまとめ

【化1】

【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【図1】

【配列表】

2024504366000001.app

【国際調査報告】