特表 2024-504378 トリアジン化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-01-31

(54)【発明の名称】トリアジン化合物ならびにこれを作製する方法および使用する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/14 20060101AFI20240124BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240124BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20240124BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20240124BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20240124BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20240124BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240124BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20240124BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240124BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20240124BHJP

   C07D 407/14 20060101ALI20240124BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240124BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20240124BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20240124BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20240124BHJP

【ＦＩ】

C07D403/14 CSP

A61P43/00

A61K31/55

A61K31/53

C07D401/14

C07D403/04

A61K31/496

A61K31/551

A61K31/5377

C07D401/04

C07D407/14

C07D413/14

C07D409/14

C07D491/107

A61K31/4985

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023544345

(86)(22)【出願日】2022-01-24

(85)【翻訳文提出日】2023-08-31

(86)【国際出願番号】 US2022070321

(87)【国際公開番号】W WO2022159981

(87)【国際公開日】2022-07-28

(31)【優先権主張番号】63/141,316

(32)【優先日】2021-01-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523276418

【氏名又は名称】アトス セラピューティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110003694

【氏名又は名称】弁理士法人有我国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】イリオポウロス，ディミトリオス

(72)【発明者】

【氏名】ホー，デイヴィッド ジー．

(72)【発明者】

【氏名】カラギアニディス，ヨルダニス

(72)【発明者】

【氏名】グエン，ピティ

(72)【発明者】

【氏名】ハルキア，ディミトラ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA04

4C050BB05

4C050CC15

4C050EE02

4C050FF01

4C050GG01

4C050HH04

4C063AA01

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB01

4C063BB02

4C063BB09

4C063CC43

4C063CC52

4C063CC76

4C063CC78

4C063CC92

4C063DD02

4C063DD03

4C063DD06

4C063DD10

4C063DD12

4C063DD19

4C063DD22

4C063DD43

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC64

4C086BC73

4C086CB22

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZC41

(57)【要約】

本明細書では、トリアジン化合物（例えば、トリアジンおよびピラゾールトリアジン）、ならびに本明細書で開示されているトリアジン化合物を用いて疾患および／または状態（例えば、炎症）を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、開示されているトリアジン化合物は、十文字ドメイン含有タンパク質Ｄ３（ＪＭＪＤ３）の阻害および／またはＪＭＪＤ３関連病状の処置のために使用される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）によって表される構造を有している化合物、または薬学的に許容されるその塩

【化1】

［式中、
Ｌは、－Ｃ（Ｒ^１）_２－、－Ｎ－、－ＮＲ^１－、－Ｎ（Ｒ^１）_２、必要に応じて置換されているアミン（アルキル）、－Ｏ－、－ －Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、必要に応じて置換されているヘテロシクリル、および単結合からなる群から選択され、
Ａ_ａは、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキレンおよびＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか、またはＡ_ａは存在せず、
Ａ_ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－もしくは－Ｎ（ＣＨ_３）－からなる群から選択されるか、またはＡ_ｂは存在せず、
Ａ_１は、ヒドロキシル、アミノ、必要に応じて置換されているＣ_１～１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルカミノ、必要に応じて置換されているカルバミド、Ｃ－アミド、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリール、必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリール、必要に応じて置換されているＣ_３～１０カルボシクリル、および３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＡ_１は存在せず、
Ａ_２は、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリール、必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ａ_ｃは、Ｃ_１～３アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_３アルカミノ、－Ｏ－、および単結合からなる群から選択されるか、またはＡ_ｃは存在せず、
Ａ_３は、必要に応じて置換されているＣ_１～１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルカミノ、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリール、必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリール、必要に応じて置換されているＣ_３～１０カルボシクリル、および必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ^１は、存在する場合には、各場合、独立に、－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキル、およびＣ_６～１０アリールからなる群から選択され、または２つのＲ^１基が存在する場合には、Ｒ^１基は、一緒になって、必要に応じて置換されている３～１２員の複素環または必要に応じて置換されているＣ_３～１０カルボシクリルを形成する］。

【請求項2】

Ｌが、－Ｎ（Ｒ^１）_２であり、Ｒ^１基が、一緒になって、３～１２員のヘテロシクリル基を形成する、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｌが、１個または２個のヘテロ原子を含んでいる６員のヘテロシクリル基である、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｌのヘテロ原子が、Ｎである、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ａ_ａおよびＡ_ｂが、存在しない、請求項２から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ａ_１が、３～１２員のヘテロシクリル基であり、Ａ_１の環およびＬの環が、スピロ環系をもたらす、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｌ、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１が、一緒になって、

【化2】

からなる群から選択される構造をもたらす、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｌが、－ＮＨ－である、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ａ_ａが、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレンである、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ａ_ａが、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレンである、請求項１、８、または９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ａ_ｂが、－Ｃ（＝Ｏ）－であるか、または存在しない、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ａ_１が、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～３アルキル、メチルもしくはエチルで必要に応じて置換されているカルバミド、３～６員のヘテロシクリル、３～６員のヘテロアリール、またはＣ_１～Ｃ_３アルコキシである、請求項１０または１１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｌ、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１が、一緒になって、

【化3】

からなる群から選択される構造をもたらす、請求項８から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ａ_ａが存在しない、請求項８に記載の化合物。

【請求項15】

Ａ_ｂが存在しない、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

Ａ_１が、ヒドロキシルもしくはハロゲンで必要に応じて置換されているＣ_１～４アルキル、必要に応じて置換されているＣ_３～６カルボシクリル、３～６員のヘテロシクリル、ハロゲンで必要に応じて置換されている３～６員のアリール、または必要に応じて置換されている３～６員のヘテロアリールである、請求項１４または１５に記載の化合物。

【請求項17】

Ｌ、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１が、一緒になって、

【化4】

からなる群から選択される構造をもたらす、請求項１４から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ａ_２が、必要に応じて置換されている５～６員のヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている５～６員のヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ａ_２が、

【化5】

からなる群から選択される構造である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

Ａ_ｃが、－Ｏ－であるか、または存在しない、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ａ_３が、Ｃ_１～５アルキル、－Ｆで必要に応じて置換されているフェニル、Ｃ_１～Ｃ_３アルカミノ、必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリール、必要に応じて置換されているＣ_３～１０カルボシクリル、および必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

Ａ_ｃおよびＡ_３が、一緒になって、

【化6】

からなる群から選択される構造をもたらす、請求項２０または２１に記載の化合物。

【請求項23】

Ａ_ｃが、Ｃ_１～３アルキレンまたはＣ_１～Ｃ_３アルカミノである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ａ_３が、－Ｆで必要に応じて置換されているフェニルおよび必要に応じて置換されているＣ_３～７カルボシクリルからなる群から選択される、請求項２３に記載の化合物。

【請求項25】

Ａ_ｃおよびＡ_３が、一緒になって、

【化7】

からなる群から選択される構造をもたらす、請求項２３または２４に記載の化合物。

【請求項26】

Ａ_１基が、１つまたは複数の必要に応じた置換基で置換されている場合、１つまたは複数の必要に応じた置換基が、独立に、アシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ－アミド、アリール、エステル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシからなる群から選択される、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ａ_３基が、１つまたは複数の必要に応じた置換基で置換されている場合、１つまたは複数の必要に応じた置換基が、独立に、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群から選択される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

Ａ_ａ、Ａ_ｂ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３のいずれか１つが、１つまたは複数の必要に応じた置換基で置換されている場合、１つまたは複数の必要に応じた置換基のそれぞれが、独立に、－ＯＨ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、またはハロゲンからなる群から選択される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の構造

【化8】

によってさらに表され、ｎが、１、２、または３に等しい整数である、請求項１に記載の化合物。

【請求項30】

式（Ｉａ）の構造が、化合物２ １、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２６、３６、９１、および９６からなる群から選択される構造によって表される、請求項２９に記載の化合物。

【請求項31】

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の構造

【化9】

によってさらに表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項32】

化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２０、３１、３２、３３、３４、３５、および３６からなる群から選択される構造によってさらに表される、請求項３１に記載の化合物。

【請求項33】

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）の構造

【化10】

［式中、
Ａ_４を含んでいる環は、５員または６員のヘテロアリールである］
によってさらに表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項34】

化合物１９、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４９、５０、５１、５２、５３、５４、８９、９５、９７、および９８からなる群から選択される構造によってさらに表される、請求項３３に記載の化合物。

【請求項35】

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）の構造

【化11】

［式中、
Ｘは、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－、および－Ｏ－からなる群から選択され、
ｍは、１、２、３、または４に等しい整数であり、
ｏは、１、２、３、または４に等しい整数である］
によってさらに表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項36】

化合物５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、９２、９３、９４、９９、１００、１０１、および１０２からなる群から選択される構造によってさらに表される、請求項３５に記載の化合物。

【請求項37】

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）の構造

【化12】

によってさらに表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項38】

化合物１０３、１０４、および１０５からなる群から選択される構造によってさらに表される、請求項３７に記載の化合物。

【請求項39】

Ａ_１が、ＣＨ_３－、ＣＦ_３－、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３－、（ＣＨ_３）_２ＣＨ－、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２－、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３－、ＣＨ_３（ＨＯ）ＣＨ－、ＨＯＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２－、ＮＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－、ＣＨ_３Ｏ－、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ－、ＮＨ_２－、ＮＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、およびＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－からなる群から選択される、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項40】

Ａ_１が、

【化13】

からなる群から選択される、請求項１から３８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項41】

Ａ_２が、ピラゾールおよびピリジンからなる群から選択される、請求項１から４０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項42】

Ａ_３が、

【化14】

からなる群から選択される、請求項１から４１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項43】

式（Ｉ）の化合物が、

【化15】

【化16】

【化17】

【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

からなる群から選択される化合物によってさらに表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項44】

ＪＭＪＤ３媒介状態を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、請求項１から４３のいずれかに記載の化合物を、投与するステップを含む方法。

【請求項45】

請求項１から４４のいずれかに記載の化合物を製造する方法であって、
塩基の存在下で、Ｈ－ＬＡ_ａＡ_ｂＡ_１を使用してシアヌル酸クロリドからハロゲン基を置き換えるステップ
を含む方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年１月２５日出願の米国仮特許出願第６３／１４１，３１６号の優先権の利益を主張するものである。前述の出願の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本願と共に出願された出願データシートにおいて外国または国内の優先権主張が特定されている、ありとあらゆる出願が、３７ＣＦＲ１．５７の下で参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書では、官能化されたトリアジン化合物（例えば、ピラゾールトリアジン）を含むトリアジン化合物（例えば、トリアジン）、これを含む医薬組成物、これを使用する方法、および開示されているトリアジン化合物を作製する方法が開示される。

【背景技術】

【0003】

十文字タンパク質は、新規な構造モチーフであるＪｍｊＣドメインによって特徴付けられるタンパク質の群の基本メンバーである。これは、広範な群のデメチラーゼ酵素であり、これらの酵素は、ＪｍｊＣドメイン内の配列類似性および全長タンパク質における他のドメインの存在に従って、いくつかのファミリーに分けて定義することができる。このファミリーのいくつかのメンバーのＪｍｊＣドメインは、リシン脱メチル化活性を有していることが示されており、この活性は、鉄（Ｆｅ（ＩＩ））および補助因子としてのａ－ケトグルタル酸に依存する。ＪｍｊＣドメイン含有ヒストンデメチラーゼ（ＪＨＤＭ）は、モノメチルおよびジメチルリシン修飾だけしか除去することができないＬＳＤ１とは異なり、３つのすべてのヒストンリシン－メチル化状態を除去することができる。十文字ドメイン含有タンパク質Ｄ３（ＪＭＪＤ３）は、このＪｍｊＣヒストンデメチラーゼのファミリーのメンバーである。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本明細書で開示されているいくつかの実施形態は、ＪＭＪＤ３を含む十文字タンパク質の阻害剤としての、トリアジン化合物およびそれらの使用に関する。一部の実施形態は、このような化合物を製造する方法に関する。一部の実施形態は、病状（例えば、炎症性疾患、自己免疫疾患、およびがん）を処置するための治療法としての、これらの化合物の使用方法に関する。いくつかの実施形態では、トリアジン化合物は、ヘテロアリール基に結合している置換されたトリアジンを含んでいる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピラゾール（例えば、ピラゾリル）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のトリアジン化合物を使用して、対象におけるＪＭＪＤ３の活性を阻害することによって、病状を処置することができる。

【0005】

いくつかの実施形態は、トリアジン化合物、薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、製造方法、および／または病状の処置におけるその使用方法を含む。いくつかの実施形態では、トリアジン化合物（またはトリアジン化合物を含んでいる医薬組成物）は、式（Ｉ）の構造（または本明細書で開示されている任意の他の構造）、薬学的に許容されるその塩、および／または鏡像異性体を含む、それからなる、またはそれから本質的になる。いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物の製造方法および／または病状の処置における式（Ｉ）の化合物の使用方法に関する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物（または本明細書で開示されている任意の他の構造）を使用して、対象におけるＪＭＪＤ３の活性を阻害することによって、病状を処置することができる。いくつかの実施形態では、病状は、炎症と関連している。いくつかの実施形態では、病状は、自己免疫性障害と関連している。

【0006】

いくつかの実施形態は、式（Ｉ）によって表される構造

【0007】

【化1】

を有している化合物、または薬学的に許容されるその塩に関する
［式中、Ｌは、－Ｃ（Ｒ^１）_２－、－Ｎ－、－ＮＲ^１－、－Ｎ（Ｒ^１）_２、必要に応じて置換されているアミン（アルキル）、－Ｏ－、－ －Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＬは存在せず、Ａ_ａは、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキレンおよびＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか、またはＡ_ａは存在せず、Ａ_ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－および－Ｎ（ＣＨ_３）－からなる群から選択されるか、またはＡ_ｂは存在せず、Ａ_１は、－Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、必要に応じて置換されているＣ_１～１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルカミノ（ａｌｋａｍｉｎｏ）、必要に応じて置換されているカルバミド、Ｃ－アミド、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリール、必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリール、必要に応じて置換されているＣ_３～１０カルボシクリル、および３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＡ_１は存在せず、Ａ_２は、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリール、必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ａ_ｃは、Ｃ_１～３アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_３アルカミノ、および－Ｏ－からなる群から選択されるか、またはＡ_ｃは存在せず、Ａ_３は、－Ｈ、必要に応じて置換されているＣ_１～１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルカミノ、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリール、必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリール、必要に応じて置換されているＣ_３～１０カルボシクリル、および必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^１は、存在する場合には、各場合、独立に、－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキル、およびＣ_６～１０アリールからなる群から選択され、または２つのＲ^１基が存在する場合には、Ｒ^１基は、一緒になって、必要に応じて置換されている３～１２員の複素環または必要に応じて置換されているＣ_３～１０カルボシクリルを形成する］。

【0008】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｎ（Ｒ^１）_２であり、Ｒ^１基は、一緒になって、３～１２員のヘテロシクリル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｌは、１個または２個のヘテロ原子を含んでいる６員のヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、Ｌのヘテロ原子は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ａ_ａおよびＡ_ｂは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_１は、３～１２員のヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、Ａ_１の環およびＬの環は、スピロ環系をもたらす。いくつかの実施形態では、Ｌ、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１は、一緒になって、

【0009】

【化2】

からなる群から選択される構造をもたらす。

【0010】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ａ_ａは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａ_ａは、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａ_ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－であるか、または存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_１は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～３アルキル、メチルもしくはエチルで必要に応じて置換されているカルバミド、３～６員のヘテロシクリル、３～６員のヘテロアリール、またはＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｌ、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１は、一緒になって、

【0011】

【化3】

からなる群から選択される構造をもたらす。前述の構造のいずれか１つは、１つまたは複数の－Ｈ原子をＬ、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１構造内に存在している任意の炭素または窒素原子で置き換えることによって、必要に応じてさらに置換され得る。

【0012】

いくつかの実施形態では、Ａ_ａは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_ｂは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_１は、ヒドロキシルもしくはハロゲンで必要に応じて置換されているＣ_１～４アルキル、必要に応じて置換されているＣ_３～６カルボシクリル、３～６員のヘテロシクリル、ハロゲンで必要に応じて置換されている３～６員のアリール、または必要に応じて置換されている３～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｌ、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１は、一緒になって、

【0013】

【化4】

からなる群から選択される構造をもたらす。前述の構造のいずれか１つは、１つまたは複数の－Ｈ原子をＬ、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１構造内に存在している任意の炭素または窒素原子で置き換えることによって、必要に応じてさらに置換され得る。

【0014】

いくつかの実施形態では、Ａ_２は、必要に応じて置換されている５～６員のヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている５～６員のヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_２は、

【0015】

【化5】

からなる群から選択される構造である。前述の構造のいずれか１つは、１つまたは複数の－Ｈ原子をＡ_２構造内に存在している任意の炭素または窒素原子で置き換えることによって、必要に応じてさらに置換され得る。

【0016】

いくつかの実施形態では、Ａ_ｃは、－Ｏ－であるか、または存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_３は、Ｃ_１～５アルキル、－Ｆで必要に応じて置換されているフェニル、Ｃ_１～Ｃ_３アルカミノ、必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリール、必要に応じて置換されているＣ_３～１０カルボシクリル、および必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_ｃおよびＡ_３は、一緒になって、

【0017】

【化6】

からなる群から選択される構造をもたらす。前述の構造のいずれか１つは、１つまたは複数の－Ｈ原子をＡ_ｃおよびＡ_３構造内に存在している任意の炭素または窒素原子で置き換えることによって、必要に応じてさらに置換され得る。

【0018】

いくつかの実施形態では、Ａ_ｃは、Ｃ_１～３アルキレンまたはＣ_１～Ｃ_３アルカミノである。いくつかの実施形態では、Ａ_３は、－Ｆで必要に応じて置換されているフェニルおよび必要に応じて置換されているＣ_３～７カルボシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_ｃおよびＡ_３は、一緒になって、

【0019】

【化7】

からなる群から選択される構造をもたらす。前述の構造のいずれか１つは、１つまたは複数の－Ｈ原子をＡ_ｃおよびＡ_３構造内に存在している任意の炭素または窒素原子で置き換えることによって、必要に応じてさらに置換され得る。

【0020】

一部の実施形態は、式（Ｉ）によって表される構造

【0021】

【化8】

を有している、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｒ^１）_２－、－Ｎ－、－ＮＲ^１－、－Ｎ（Ｒ^１）_２、必要に応じて置換されているアミン（アルキル）、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、および単結合からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_ａは、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキレンおよびＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_ａは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ（ＣＨ_３）－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_ｂは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_１は、ヒドロキシル、アミノ、必要に応じて置換されているＣ_１～１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルカミノ、必要に応じて置換されているカルバミド、Ｃ－アミド、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリール、５～１２員のヘテロアリール、Ｃ_３～１０カルボシクリル、および３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_１は、存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_２は、Ｃ_６～１０アリール、５～１２員のヘテロアリール、および３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_ｃは、Ｃ_１～３アルキレン、Ｃ_１～Ｃ_３アルカミノ、－Ｏ－、および単結合からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_３は、必要に応じて置換されているＣ_１～１２アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１２アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルカミノ、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリール、５～１２員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、存在する場合には、各場合、独立に、－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～６ハロアルキル、およびＣ_６～１０アリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ^１基が存在する場合、Ｒ^１基は、一緒になって、３～１２員の複素環またはＣ_３～１０カルボシクリルを形成する。

【0022】

いくつかの実施形態では、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３のいずれか１つが、１つまたは複数の必要に応じた置換基で置換されている場合、１つまたは複数の必要に応じた置換基のそれぞれは、独立に、－ＯＨ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、またはハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_１基が、１つまたは複数の必要に応じた置換基で置換されている場合、１つまたは複数の必要に応じた置換基は、独立に、アシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ－アミド、アリール、エステル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、およびヒドロキシからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_３基が、１つまたは複数の必要に応じた置換基で置換されている場合、１つまたは複数の必要に応じた置換基は、独立に、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群から選択される。

【0023】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造

【0024】

【化9】

によってさらに表され、ｎは、１、２、または３に等しい整数である。

【0025】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）の構造

【0026】

【化10】

によってさらに表される。いくつかの実施形態では、異なる式における類似の変数（式（Ｉ）および式（Ｉａ）についてはＡ_２、式（Ｉ）および式（Ｉｂ）についてはＡ_３等）の定義は、変数が生じる任意の式について、その類似の変数を定義するために使用され得る。したがって、式（Ｉ）についての変数のいずれの定義も、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、および（Ｉｅ）の任意の１つまたは複数についての、その同じ変数を使用して定義され得る（または逆もまた同様である）。

【0027】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のうちの１つ

【0028】

【化11】

【化12】

によってさらに表される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）の構造

【0029】

【化13】

によってさらに表される。いくつかの実施形態では、Ａ_４を含んでいる環は、５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下のうちの１つ

【0030】

【化14】

【化15】

によってさらに表される。

【0031】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の構造

【0032】

【化16】

によってさらに表される。いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－、および－Ｏ－からなる群から選択され、ｍは、１、２、３、または４に等しい整数であり、ｏは、１、２、３、または４に等しい整数である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

【0033】

【化17】

によって表される。

【0034】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の構造

【0035】

【化18】

によってさらに表される。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

【0036】

【化19】

によって表される。

【0037】

いくつかの実施形態では、Ａ_１は、ＣＨ_３－、ＣＦ_３－、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３－、（ＣＨ_３）_２ＣＨ－、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２－、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３－、ＣＨ_３（ＨＯ）ＣＨ－、ＨＯＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＯＣＨ_２－、ＮＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－、ＣＨ_３Ｏ－、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ－、ＮＨ_２－、ＮＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、およびＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_１は、

【0038】

【化20】

からなる群から選択される。

【0039】

いくつかの実施形態では、Ａ_２は、ピラゾールおよびピリジンからなる群から選択される。

【0040】

いくつかの実施形態では、Ａ_３は、

【0041】

【化21】

からなる群から選択される。

【0042】

いくつかの実施形態は、ＪＭＪＤ３を含む十文字タンパク質の活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているトリアジン化合物は、ＴＮＦ－アルファ（ＴＮＦＡ）、インターロイキン６（ＩＬ６）、インターロイキン１ベータ（ＩＬ１Ｂ）、インターロイキン８（ＩＬ８）、インターロイキン５（ＩＬ５）およびインターロイキン１３（ＩＬ１３）の１つまたは複数を抑制する（それらの抑制のために使用される）。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているトリアジン化合物は、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、乾癬、１型糖尿病、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、自己免疫性脳炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、喘息、肺アレルギー、およびアトピー性皮膚炎を含む自己免疫疾患を処置する方法において使用するのに適している。いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているトリアジン化合物は、ループス、関節リウマチ（ｒｅｕｍａｔｏｉｄ）、アトピー性皮膚炎、および乾癬を処置する方法において使用するのに適している。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書で開示されているトリアジン化合物（例えば、ピラゾリルトリアジン）を、処置を必要とする患者に投与し、それによって患者を処置するステップを含む。いくつかの実施形態では、対象由来の試料における炎症性疾患および自己免疫疾患の存在の決定に応答して、対象は、有効量の化合物を投与され、それによって、対象における炎症性疾患および自己免疫疾患が処置される。

【0043】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示されているトリアジン化合物は、がん（例えば、腎臓、乳房、前立腺、皮膚、造血系、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、食道扁平上皮細胞癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、および卵巣がん）を処置する方法において使用するのに適している。いくつかの実施形態では、方法は、本明細書で開示されているトリアジン化合物（例えば、ピラゾリルトリアジン）を、処置を必要とする患者に投与し、それによって患者を処置するステップを含む。いくつかの実施形態では、対象由来の試料におけるがんの存在の決定に応答して、対象は、有効量の化合物を投与され、それによって、対象におけるがんが処置される。

【図面の簡単な説明】

【0044】

【図1A】式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態の調製のための反応経路を提供する。

【図1B】式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態の調製のための３つの合成経路を提供するスキームである。

【図2】式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態の調製のためのさらなる合成経路を提供するスキームである。

【図3】ＪＭＪＤ３阻害剤のＦｏｘＰ３誘導活性についての細胞アッセイのデータを提供する。

【図4A】本明細書で開示されている、ＴＨＰ－１ヒト単球におけるＬＰＳ（リポ多糖）処置後に、ＴＮＦ－アルファ（ＴＮＦＡ）発現の抑制をもたらした化合物についての細胞データを提供するものであって、ＪＭＪＤ３阻害剤化合物８９、化合物９１についてのデータ（ｐ＜００５）を提供する。

【図4B】本明細書で開示されている、ＴＨＰ－１ヒト単球におけるＬＰＳ（リポ多糖）処置後に、ＴＮＦ－アルファ（ＴＮＦＡ）発現の抑制をもたらした化合物についての細胞データを提供するものであって、ＪＭＪＤ３阻害剤化合物９７、化合物９２、および化合物９３についてのデータ（ｐは０．０１未満）を提供する。

【図4C】本明細書で開示されている、ＴＨＰ－１ヒト単球におけるＬＰＳ（リポ多糖）処置後に、ＴＮＦ－アルファ（ＴＮＦＡ）発現の抑制をもたらした化合物についての細胞データを提供するものであって、ＪＭＪＤ３阻害剤化合物９４についてのデータ（ｐは０．０１未満）を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0045】

本明細書で開示されているいくつかの実施形態は、対象におけるＪＭＪＤ３の活性を阻害するのに有用な化合物を提供する。いくつかの実施形態はまた、これらの化合物を利用して疾患を処置する方法またはこれらの化合物を含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、化合物は、トリアジン化合物である。いくつかの実施形態では、複数の官能基が、ヘテロアリールを含むコアトリアジン構造（例えば、トリアジン環に結合しているピラゾリル、ピリジニル等）に結合している。いくつかの実施形態では、開示されているトリアジンは、炎症性疾患および自己免疫疾患を処置する方法において使用することができる。いくつかの実施形態では、開示されているトリアジンは、がんを処置する方法において使用することができる。以下の説明は、文脈および例を提供するが、本明細書に続く特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲を限定する、または本明細書の優先権を主張する任意の他の出願に限定すると解釈されるべきではない。単一構成成分または構成成分の集まりは、必須でも不可欠でもない。例えば、構造が開示されている一部の実施形態では、その構造の１つまたは複数の変数は、省略され得る（例えば、Ｒ^１、Ｌ、Ａ_ａ、Ａ_ｂ等）。本明細書の任意の実施形態に記載されているおよび／または示されているいずれの特色、構造、構成成分、材料、ステップ、または方法も、本明細書の任意の他の実施形態に記載されているおよび／または示されている任意の特色、構造、構成成分、材料、ステップ、または方法と共にまたはそれらの代わりに使用することができる。

【0046】

定義
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。すべての特許、出願、公開出願、および他の刊行物は、それらの全体が参照により組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義が存在する場合、別段記述されていない限りこの節の定義が優先される。

【0047】

「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬物を指す。プロドラッグは、ある状況において親薬物よりも容易に投与され得るので、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、経口投与により生体利用可能であり得るが、親はそうではない。プロドラッグはまた、医薬組成物への溶解度が、親薬物よりも改善されていることがある。プロドラッグの例として、水溶性が移動性にとって有害になる細胞膜を横断する透過を促進するためにエステル（「プロドラッグ」）として投与され、次に、水溶性が有益になる細胞内に入ったら、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物を挙げることができるが、これに限定されない。プロドラッグのさらなる例は、酸基に結合した短ペプチド（ポリアミノ酸）であってもよく、ここでこのペプチドは、代謝されて活性部分を現す。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0048】

「プロドラッグエステル」という用語は、生理的条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかを付加することによって形成された、本明細書で開示されている化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例として、ピバロイルオキシメチル（ｐｉｖｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチル、ならびに（５－Ｒ－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチル基を含む、当技術分野で公知のこのような他の基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ」、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１４～２１頁（１９８７）（カルボキシル基を含有している化合物のプロドラッグとして有用なエステルの例を提供している）に見出すことができる。前述の参考文献のそれぞれは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0049】

本明細書で開示されている化合物の「代謝産物」は、生物学的環境への化合物の導入時に生成される活性種を含む。

【0050】

「溶媒和物」は、溶媒と本明細書に記載されている化合物、その代謝産物、または塩との相互作用によって形成された化合物を指す。適切な溶媒和物は、水和物を含む薬学的に許容される溶媒和物である。

【0051】

「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品における使用について生物学的にもその他の点でも望ましい、化合物の生物学的有効性および特性を保持している塩を指す。多くの場合、本明細書の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基が存在していることにより、酸塩および／または塩基塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。塩を誘導することができる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等が含まれる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基を用いて形成することができる。塩を誘導することができる無機塩基には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれ、特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩を誘導することができる有機塩基には、例えば、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在している置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、特に、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンが含まれる。多くのこのような塩は、１９８７年９月１１日公開のＪｏｈｎｓｔｏｎらのＷＯ８７／０５２９７（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている通り、当技術分野で公知である。

【0052】

数値に言及する場合、「または前述の値を含むおよび／もしくはそれらにまたがる範囲」という用語（およびその変化形）は、前述の値を含むまたはそれらにまたがる任意の範囲を含むことを意味する。例えば、反応温度が、「２０℃、３０℃、４０℃、５０℃、または前述の値を含むおよび／もしくはそれらにまたがる範囲」として表されている場合、これは、２０℃～５０℃、２０℃～４０℃、２０℃～３０℃、３０℃～５０℃、３０℃～４０℃、または４０℃もしくは５０℃で提供される特定の温度またはそれらにまたがる温度範囲を含む。

【0053】

本明細書で使用される場合、「Ｃ_ａ～Ｃ_ｂ」（「ａ」および「ｂ」は整数である）は、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル基における炭素原子の数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールもしくはヘテロアリール基の環における炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、シクロアルキニルの環、アリールの環、またはヘテロアリールの環は、両端を含み「ａ」～「ｂ」個の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」基は、１～４個の炭素（例えば、１個、２個、３個、または４個）を有しているすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ_３－、ＣＨ_３ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２－、（ＣＨ_３）_２ＣＨ－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－および（ＣＨ_３）_３Ｃ－を指す。「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」基は、１～６個の炭素（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、または６個）を有しているすべてのアルキル基を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基に関して「ａ」および「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義において記載されている範囲が含まれる（最も広範な範囲を含む）。

【0054】

本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和している（すなわち、二重結合または三重結合を含有していない）、直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。分岐アルキル基の例として、イソ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。直鎖アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有することができる（本明細書の他所に開示されている通り、アルキル基が本明細書に出現するときはいつでも、「１～２０」等の数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、または２０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現も網羅する）。「アルキル」基はまた、１～１２個の炭素原子を有している中間サイズのアルキルであり得る。「アルキル」基はまた、１～６個の炭素原子を有している低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ_１～６アルキル」または類似の名称として指定され得る。単なる例として、「Ｃ_１～４アルキル」は、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子が存在していること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルからなる群から選択されることを示している。単なる例として、「Ｃ_１～Ｃ_５アルキル」は、アルキル鎖中に１～５個の炭素原子が存在していること、すなわち、アルキル鎖が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分岐および直鎖）等から選択されることを示している。典型的なアルキル基には、メチル（「Ｍｅ」または－ＣＨ_３）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。

【0055】

本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、直鎖または分岐の炭化水素鎖中に１つまたは複数の二重結合を含有しているアルキル基を指す。アルケニル基は、「アルキル」の定義に記載されている通り、置換されていなくても置換されていてもよい。

【0056】

本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、直鎖または分岐の炭化水素鎖中に１つまたは複数の三重結合を含有しているアルキル基を指す。アルキニル基は、「アルキル」の定義に記載されている通り、置換されていなくても置換されていてもよい。

【0057】

本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、二価の完全に飽和している直鎖脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基の例として、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン、ヘプチレンおよびオクチレンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレン基は、

【0058】

【化22】

に、その数の炭素原子が続き、これに「^＊」が続くことによって表され得る。例えば、

【0059】

【化23】

は、エチレンを表す。アルキレン基は、１～２０個の炭素原子を有することができる（本明細書に出現するときはいつでも、「１～２０」等の数値範囲は、所与の範囲の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、２０個を含み２０個までの炭素原子からなり得ることを意味するが、本発明の定義は、数値範囲が指定されていない「アルキレン」という用語の出現も網羅する）。アルキレン基はまた、１～１２個の炭素原子を有している中間サイズのアルキルであり得る。アルキレン基はまた、１～６個の炭素原子を有している低級アルキルであってもよい。例えば、低級アルキレン基は、１つもしくは複数の水素を低級アルキレン基で置き換えることによって、および／または同じ炭素上の両方の水素をＣ_３～６単環式シクロアルキル基（例えば、

【0060】

【化24】

）で置換することによって置換することができる。また、ある特定のラジカル命名慣習は、文脈に応じてモノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含むことができると理解されるべきである。例えば、置換基が、分子の残りへの２つの結合点を必要とする場合、その置換基は、ジラジカルであると理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルキルとして特定された置換基には、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－等のジラジカルが含まれる。他のラジカル命名慣習は、そのラジカルが、「アルキレン」または「アルケニレン」等のジラジカルであることを明らかに示している。アルキレン基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0061】

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、元素周期表の７番目の縦列の放射線安定性原子のいずれか１つ、例えば、フッ素（－Ｆ）、塩素（－Ｃｌ）、臭素（－Ｂｒ）、またはヨウ素（－Ｉ）を意味する。

【0062】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、１つまたは複数の水素がハロゲンで置換されている、直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。ハロアルキル基の例として、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、－ＣＨ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、ならびに当技術分野における通常の技術および本明細書で提供される教示に照らして、前述の例のいずれか１つに等価とみなされ得る他の基が挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、中間サイズのまたは低級ハロアルキルであり得る。ハロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0063】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲ（Ｒは、先に定義されている通りのアルキルである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシ等を含むがこれらに限定されない「Ｃ_１～９アルコキシ」を指す。Ｒはまた、カルボシクリル基であり得る。アルコキシ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0064】

本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」は、式

【0065】

【化25】

［式中、ｎは、１超の整数であり、Ｒは、水素またはアルキルである］を指す。繰り返し単位の数「ｎ」は、員数に言及することによって示され得る。したがって、例えば、「２～５員のポリエチレングリコール」は、ｎが２～５から選択される整数であることを指す。一部の実施形態では、Ｒは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシから選択される。

【0066】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、１つまたは複数のヘテロ原子を含有している直鎖または分岐の炭化水素鎖（例えば、アルキル）を指す。ヘテロ原子には、有機化学におけるその平易で通常の意味が与えられ、窒素（例えば、アミノ等）、酸素（例えば、アルコキシ、エーテル、ヒドロキシル等）、硫黄、およびハロゲンを含むがこれらに限定されない炭素以外の元素が含まれる。ヘテロアルキル基は、１～２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアルキル」という用語の出現も網羅する。ヘテロアルキル基はまた、１～１２個の炭素原子を有している中間サイズのヘテロアルキルであり得る。ヘテロアルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有している低級ヘテロアルキルであってもよい。様々な実施形態では、ヘテロアルキルは、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、１個もしくは２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を有することができる。化合物のヘテロアルキル基は、「Ｃ_１～４ヘテロアルキル」または類似の名称として指定され得る。ヘテロアルキル基は、１つまたは複数のヘテロ原子を含有し得る。単なる例として、「Ｃ_１～４ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖中に１～４個の炭素原子が存在し、加えて鎖の骨格中に１つまたは複数のヘテロ原子が存在していることを示す。ヘテロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0067】

「芳香族」という用語は、共役したπ電子系を有している環または環系を指し、これには、炭素環式芳香族（例えば、フェニル）および複素環式芳香族基（例えば、ピリジン）の両方が含まれる。この用語は、環系全体が芳香族であるという条件で、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接する対の原子を共有している環）基を含む。

【0068】

本明細書で使用される場合、「アリール」は、環骨格に炭素だけを含有している芳香族環または環系（すなわち、２つの隣接する炭素原子を共有している２つ以上の縮合環）を指す。アリールが環系である場合、その系のすべての環が芳香族である。アリール基は、６～１８個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されていない「アリール」という用語の出現も網羅する。一部の実施形態では、アリール基は、６～１０個の炭素原子を有している。アリール基は、「Ｃ_６～１０アリール」、「Ｃ_６またはＣ_１０アリール」または類似の名称として指定され得る。例えば、アリール基は、Ｃ_６～Ｃ_１４アリール基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、またはＣ_６アリール基であってもよい。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アズレニル、およびアントラセニルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0069】

本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」および「アリールチオ」は、ＲＯ－およびＲＳ－を指し、ここでＲは、先に定義される通りのアリール、例えばフェニルオキシを含むがこれに限定されない「Ｃ_６～１０アリールオキシ」または「Ｃ_６～１０アリールチオ」である。アリールオキシまたはアリールチオ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0070】

「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているアリール基、例えばベンジル、２－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、およびナフチルアルキルを含むがこれらに限定されない「Ｃ_７～１４アラルキル」である。いくつかの場合、アルキレン基は、低級アルキレン基（すなわち、Ｃ_１～６アルキレン基）である。アラルキルまたはアリールアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0071】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格中に、１つまたは複数のヘテロ原子、すなわち窒素、酸素および硫黄を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素を含有している、芳香族環または環系（すなわち、２つの隣接する原子を共有している２つ以上の縮合環）を指す。ヘテロアリールが環系である場合、その系のすべての環が芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、５～１８個の環員（すなわち、炭素原子およびヘテロ原子を含む、環骨格を構成している原子の数）を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアリール」という用語の出現も網羅する。例えば、ヘテロアリール基は、４～１４個の環員（環（複数可）中の原子）、５～１０個の環員（環（複数可）中の原子）、５～７個の環員（環（複数可）中の原子）、５～６個の環員（環（複数可）中の原子）を含有することができる。ヘテロアリール基は、「５～７員のヘテロアリール」、「５～１０員のヘテロアリール」、または類似の名称として指定され得る。様々な実施形態では、ヘテロアリールは、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含有している。例えば、様々な実施形態では、ヘテロアリールは、１～４個の窒素原子、１～３個の窒素原子、１～２個の窒素原子、２個の窒素原子および１個の硫黄もしくは酸素原子、１個の窒素原子および１個の硫黄もしくは酸素原子、または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有している。ヘテロアリール環の例として、フラン（例えば、フリル）、フラザン（例えば、フラザニル）、チオフェン（例えば、チエニル）、ベンゾチオフェン（例えば、ベンゾチエニル）、フタラジン（例えば、フタラジニル）、ピロール（例えば、ピロリル）、オキサゾール（例えば、オキサゾリル）、ベンゾオキサゾール（例えば、ベンゾオキサゾリル）、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール（例えば、チアゾリル）、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール（例えば、ベンゾチアゾリル）、イミダゾール（例えば、イミダゾリル）、ベンズイミダゾール（例えば、ベンズイミダゾリル）、インドール（例えば、インドリル）、イソインドール（例えば、イソインドリル）、インダゾール、ピラゾール（例えば、ピラゾリル）、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール（例えば、イソオキサゾリル）、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール（例えば、イソチアゾリル）、トリアゾール（例えば、トリアゾリル）、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール（例えば、チアジアゾリル）、テトラゾール、ピリジン（例えば、ピリジニル）、ピリダジン（例えば、ピリダジニル）、ピリミジン（例えば、ピリミジニル）、ピラジン（例えば、ピラジニル）、プリン、プテリジン、キノリン（例えば、キノリニル）、イソキノリン（例えば、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｌｉｎｙｌ））、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、およびトリアジン（例えば、トリアジニル）が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環はまた、橋頭の窒素原子を含み得る。例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン、およびピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0072】

「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロアリール基である。例として、２－チエニルメチル、３－チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、およびイミダゾリルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアラルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0073】

本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子だけを含有している非芳香族環式環または環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、２つ以上の環が、縮合、架橋またはスピロ結合式で互いに結合し得る。カルボシクリルは、環中の少なくとも１つの環が芳香族ではないという条件で、任意の飽和度を有することができる。したがって、カルボシクリルには、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびシクロアルキニルが含まれる。カルボシクリル基は、３～２０個の炭素原子を有することができるが、本発明の定義は、数値範囲が指定されていない「カルボシクリル」という用語の出現も網羅する。カルボシクリル基はまた、３～１０個の炭素原子を有している中間サイズのカルボシクリルであり得る。カルボシクリル基はまた、３～６個の炭素原子を有しているカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基は、「Ｃ_３～６カルボシクリル」または類似の名称として指定され得る。カルボシクリル環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，３－ジヒドロ－インデン、ビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、およびスピロ［４．４］ノナニルが挙げられるが、これらに限定されない。カルボシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0074】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和している（二重結合または三重結合が存在しない）単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成される場合、それらの環は、縮合式で互いに結合し得る。シクロアルキル基は、環（複数可）中に３～１０個の原子もしくは環（複数可）中に３～８個の原子を含有することができ、または本明細書の他所に記載されている通り含有することができる。シクロアルキル基は、置換されていなくても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。

【0075】

「（カルボシクリル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているカルボシクリル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等を含むがこれらに限定されない「Ｃ_４～１０（カルボシクリル）アルキル」等である。いくつかの場合、アルキレン基は、低級アルキレン基である。

【0076】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有しており、環系中の環が芳香族ではない、カルボシクリル環または環系を意味する。例は、シクロヘキセニルである。シクロアルケニル基は、環（複数可）中に４～１０個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0077】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｙｌ）」は、炭素原子が１～５個のヘテロ原子と一緒に環系を構成している、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員、２０員までの単環式、二環式、および三環式環系を指す。複素環は、必要に応じて１つまたは複数の不飽和結合を含有し得るが、この不飽和結合は、完全に非局在化したπ電子系が、すべての環にわたって生じないようなやり方で位置する。ヘテロ原子（複数可）は、環系における非芳香族環または芳香族環のいずれかに存在し得る。ヘテロ原子（複数可）は、酸素、硫黄、および窒素を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素である。複素環はさらに、その定義が、ラクタム、ラクトン、環式イミド、環式チオイミドおよび環式カルバメート等のオキソ系およびチオ系を含むように、１つまたは複数のカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含有し得る。２つ以上の環から構成される場合、それらの環は、縮合式で互いに結合し得る。加えて、複素脂環式（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ）における任意の窒素は、四級化され得る。ヘテロシクリルまたは複素脂環式基は、置換されていなくても置換されていてもよい。このような「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」基の例として、１，３－ダイオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｅ）、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、およびそれらのベンゾ縮合アナログ（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基はまた、３～１０個の環員を有している中間サイズのヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基はまた、３～６個の環員を有しているヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基は、「３～６員のヘテロシクリル」または類似の名称として指定され得る。ヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0078】

様々な実施形態では、ヘテロシクリルは、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、１～２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含有している。例えば、様々な実施形態では、ヘテロシクリルは、１～４個の窒素原子、１～３個の窒素原子、１～２個の窒素原子、２個の窒素原子および１個の硫黄もしくは酸素原子、１個の窒素原子および１個の硫黄もしくは酸素原子、または１個の硫黄もしくは酸素原子を含有している。好ましい６員の単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、ＮまたはＳのうち１～３個までから選択され、好ましい５員の単環式ヘテロシクリルでは、ヘテロ原子（複数可）は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１個または２個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例として、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｙｌ）、４－ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、１，３－ジオキシニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキシニル、１，４－ジオキサニル、１，３－オキサチアニル、１，４－オキサチイニル、１，４－オキサチアニル、２Ｈ－１，２－オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、１，３－ジオキソリル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオリル、１，３－ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、１，３－オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ－１，４－チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル、およびテトラヒドロキノリンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル環の硫黄は、ジオキシド（例えば、－Ｓ（Ｏ）_２－）として提供され得る。

【0079】

「（ヘテロシクリル）アルキル」は、アルキレン基を介して置換基として結合しているヘテロシクリル基である。例として、イミダゾリニルメチルおよびインドリニルエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0080】

「（ヘテロシクリル）アルキニル」は、アルキニレン基を介して置換基として結合しているヘテロシクリル基である。

【0081】

本明細書で使用される場合、「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルである。非限定的な例として、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。アシル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0082】

「Ｏ－カルボキシ」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、ここでＲは、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。Ｏ－カルボキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0083】

「Ｃ－カルボキシ」基（または「エステル」）は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、ここでＲは、本明細書で定義されている通りの、水素、－ＮＨ_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。非限定的な例として、カルボキシル（すなわち、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）が挙げられる。Ｃ－カルボキシは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0084】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。

【0085】

「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。

【0086】

「シアネート」基は、「－ＯＣＮ」基を指す。

【0087】

「イソシアネート」基は、「－ＮＣＯ」基を指す。

【0088】

「チオシアネート」基は、「－ＳＣＮ」基を指す。

【0089】

「イソチオシアネート」基は、「－ＮＣＳ」基を指す。

【0090】

「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ」基を指し、ここでＲは、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。スルフィニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0091】

「スルホニル」基は、「－ＳＯ_２Ｒ」または「－ＳＯ_２－」基を指し、ここでＲは、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。スルホニルは、ヘテロシクリル環で提供することができる。スルホニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0092】

「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ_２ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指し、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、それぞれ独立に、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環をもたらし得る。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0093】

「Ｎ－スルホンアミド」基は、「－Ｎ（Ｒ_Ａ）ＳＯ_２Ｒ_Ｂ」基を指し、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、それぞれ独立に、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0094】

「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指し、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、それぞれ独立に、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環をもたらし得る。Ｏ－カルバミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0095】

「Ｎ－カルバミル」基は、「－Ｎ（Ｒ_Ａ）ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ」基を指し、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、それぞれ独立に、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。Ｎ－カルバミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0096】

「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指し、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、それぞれ独立に、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環をもたらし得る。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0097】

「Ｎ－チオカルバミル」基は、「－Ｎ（Ｒ_Ａ）ＯＣ（＝Ｓ）Ｒ_Ｂ」基を指し、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、それぞれ独立に、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0098】

「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指し、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、それぞれ独立に、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環をもたらし得る。Ｃ－アミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0099】

「Ｎ－アミド」基は、「－Ｎ（Ｒ_Ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_Ｂ」基を指し、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、それぞれ独立に、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環をもたらし得る。Ｎ－アミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0100】

「アミノ」基は、「－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指し、ここでＲ_ＡおよびＲ_Ｂは、それぞれ独立に、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは、一緒になって、ヘテロアリールまたは複素環をもたらし得る。アミノは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0101】

「アルカミノ」基は、「－ＮＲ_ＡＲ_Ｂ」基を指し、ここでＲ_Ａは、Ｃ_１～６アルキレン（例えば、指定された構造的置換基に結合している）またはＣ_１～６アルキルであり、Ｒ_Ｂは、独立に、本明細書で定義されている通りの、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～７カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリール、および５～１０員のヘテロシクリルから選択される。アルカミノは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0102】

「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して結合しているアミノ基を指す。アミノアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0103】

「カルバミド」または「カルバミド」基は、「（Ｒ_ＡＲ_Ｂ）ＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ_Ｃ）－」基を指し、ここでＲ_Ａ、Ｒ_Ｂ、およびＲ_Ｃは、独立に、本明細書で定義されている通りの、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、またはヘテロシクリル（アルキル）であってよい。カルバミドは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0104】

「アルコキシアルキル」基は、アルキレン基を介して結合しているアルコキシ基、例えば「Ｃ_２～８アルコキシアルキル」等を指す。アルコキシアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよい。

【0105】

本明細書で使用される場合、置換されている基は、１つまたは複数の水素原子が別の原子または基で交換されている、置換されていない親基から誘導される。別段指定されない限り、ある基が「置換されている」とみなされる場合、その基は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル（－ＯＨまたはＣ－カルボキシで必要に応じて置換されている）、Ｃ_１～Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_７カルボシクリル（ハロ、－ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで必要に応じて置換されている）、Ｃ_３～Ｃ_７－カルボシクリル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで必要に応じて置換されている）、５～１０員のヘテロシクリル（Ｎ－アミド、－ＯＨ、ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで必要に応じて置換されている）、５～１０員のヘテロシクリル－Ｃ_１～Ｃ_６－アルキル（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで必要に応じて置換されている）、アリール（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで必要に応じて置換されている）、アリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで必要に応じて置換されている）、５～１０員のヘテロアリール（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで必要に応じて置換されている）、５～１０員のヘテロアリール（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（ハロ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、およびＣ_１～Ｃ_６ハロアルコキシで必要に応じて置換されている）、ハロアルコキシ、シクロアルケニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（すなわち、エーテル）、アリールオキシ、スルフヒドリル（メルカプト）、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル（例えば、－ＣＦ_３）、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ（例えば、－ＯＣＦ_３）、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、一置換アミン基、二置換アミン基、一置換アミン（アルキル）、二置換アミン（アルキル）、ニトロ、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、アシル、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、－Ｏ－ＮＨ_２、オキソ（＝Ｏ）、ジアミノ基、ポリアミノ、ジエーテル基、およびポリエーテル（例えば、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、オリゴエチレングリコール、ポリエチレングリコール等）から独立に選択される１つまたは複数の置換基で置換されていることを意味する。ある基が「必要に応じて置換されている」（または他の類似の言葉使い）として、または１つもしくは複数の「必要に応じた置換基」を含んでいるとして記載されているときはいつでも、その基は、先の置換基で置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。

【0106】

一部の実施形態では、置換されている基（複数可）は、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、アミノ、ヒドロキシ、およびハロゲンから個々に独立に選択される１つまたは複数の置換基（複数可）で置換されている。

【0107】

２つの置換基は、それらが結合している１つまたは複数の原子と一緒に環を形成することができ、この環は、スピロであるか、または化合物の残りと縮合している。

【0108】

本明細書で使用される場合、任意の「Ｒ」基（複数可）、例えば限定されるものではないが、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３等は、指定された原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が「一緒になって」（または類似の言葉使い）と記載されている場合、Ｒ基およびそれらが結合している原子は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環を形成することができる。２つのＲ基が、「それらが結合している原子と一緒に」環（例えば、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環）を形成すると記載されている場合、その原子および２つのＲ基の集合単位が、記載されている環であることを意味する。それ以外では、環は、個々に捉えられる場合の各Ｒ基の定義によって限定されない。例えば、以下の部分構造

【0109】

【化26】

が存在し、Ｒ^１およびＲ^２が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものとして定義されるか、またはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成する場合、Ｒ^１およびＲ^２は、水素またはアルキルから選択することができることを意味しており、あるいは代替として、部分構造は、構造

【0110】

【化27】

を有しており、式中、環Ａは、図示された窒素を含有しているヘテロシクリル環である。さらなる例として、限定されるものではないが、ＮＲ^１ａＲ^１ｂ基のＲ^１ａおよびＲ^１ｂが「一緒になって」と指定されている場合、それらは互いに共有結合して、環

【0111】

【化28】

を形成することを意味する。

【0112】

環式構造は、以下の構造（または異なる環サイズ、ヘテロ原子等を有している類似の構造）を使用して示され得る。

【0113】

【化29】

環式構造が、このタイプの構造を使用して示されている場合、Ｒ基は、環の－Ｈを－Ｒで置き換えることによって環の任意の位置に結合し得ることを意味している。例えば、以下の環

【0114】

【化30】

について、以下の環構造のいずれかを含み、

【0115】

【化31】

式中、「

【0116】

【化32】

」は、構造の残りの部分との結合を示している。同様に、以下の構造

【0117】

【化33】

［式中、「

【0118】

【化34】

」は、構造の残りの部分との結合を示しており、ｎは１～５である］では、以下の構造のいずれかまたは他の変形構造（当業者によって容易に理解され得る通りの）が想定される。

【0119】

【化35】

【0120】

２つの「隣接する」Ｒ基が、「それらが結合している原子と一緒に」環を形成すると記載されている場合、その原子、介在する結合、および２つのＲ基の集合単位は、記載されている環であることを意味する。例えば、以下の部分構造

【0121】

【化36】

が存在し、Ｒ^１およびＲ^２が、水素およびアルキルからなる群から選択されるものとして定義されるか、またはＲ^１およびＲ^２が、それらが結合している原子と一緒になって、アリールまたはカルボシクリルを形成する場合、Ｒ^１およびＲ^２は、水素またはアルキルから選択することができることを意味しており、あるいは代替として、部分構造は、構造

【0122】

【化37】

を有しており、式中、Ａは、アリール環または図示された二重結合を含有しているカルボシクリルである。

【0123】

置換基が、ジラジカル（すなわち、分子の残りと２つの結合点を有している）として図示されているときはいつでも、その置換基は、別段指定されない限り、任意の方向の配置で結合してもよいことが理解されるべきである。したがって、例えば、－ＡＥ－または

【0124】

【化38】

として図示された置換基は、「Ａ」が、分子の左端の結合点で結合しているように、および「Ａ」が、分子の右端の結合点で結合している場合のように配向されている置換基を含む。

【0125】

アルキレンの定義に記載されている通り、ある特定のラジカル命名慣習は、文脈に応じてモノラジカルまたはジラジカルのいずれかを含むことができることも理解されるべきである。例えば、置換基（例えば、属構造における）が、分子の残りへの２つの結合点を必要とする場合、その置換基は、ジラジカルであると理解される。例えば、２つの結合点を必要とするアルカミノとして特定された置換基には、－ＮＨＣＨ_２－、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２－等のジラジカルが含まれる。置換基が２つの結合点を必要とし得る他の例には、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル等が含まれる。

【0126】

本明細書で使用される場合、ラジカルは、ラジカルを含有している種が別の種に共有結合できるように、単一の不対電子を有している種を示す。したがって、この文脈では、ラジカルは、必ずしもフリーラジカルではない。むしろ、ラジカルは、より大きい分子の特定の部分を示す。

【0127】

１つまたは複数のキラル中心を有している、本明細書に記載されている任意の化合物において、絶対立体化学が明確に指定されていない場合には、各中心は、独立に、Ｒ－立体配置もしくはＳ－立体配置、またはそれらの混合物であり得ると理解される。したがって、本明細書で提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的に濃縮された、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に濃縮された、または立体異性体の混合物であり得る。加えて、ＥまたはＺとして定義することができる幾何異性体を生じる１つまたは複数の二重結合を有している、本明細書に記載されている任意の化合物において、各二重結合は、独立に、ＥもしくはＺ、またはそれらの混合物であり得ると理解される。１つまたは複数のキラル中心を有している、本明細書に記載されている任意の化合物において、すべての可能なジアステレオマーも想定されると理解される。本明細書に記載されている任意の化合物において、すべての互変異性体が想定されると理解される。また、本明細書に記載されている任意の化合物において、含まれている原子のすべての同位体が想定されると理解される。例えば、水素には、いかなる場合にも、水素－１（プロチウム）、水素－２（重水素）、水素－３（トリチウム）または他の同位体が含まれ得、炭素には、いかなる場合にも、炭素－１２、炭素－１３、炭素－１４、または他の同位体が含まれ得、酸素には、いかなる場合にも、酸素－１６、酸素－１７、酸素－１８、または他の同位体が含まれ得、フッ素には、いかなる場合にも、フッ素－１８、フッ素－１９、または他の同位体の１つまたは複数が含まれ得、硫黄には、いかなる場合にも、硫黄－３２、硫黄－３４、硫黄－３５、硫黄－３６、または他の同位体の１つまたは複数が含まれ得る。

【0128】

本明細書で使用される場合、「阻害剤」という用語は、標的生体分子の活性を阻害または低減する、任意の化合物、分子または組成物を意味する。阻害は、例えば、標的のリン酸化を遮断する（例えば、リン酸化する実体であるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と競合する）ことによって、活性部位の外側の部位に結合し、コンフォメーション変化によってその活性に影響を及ぼすことによって、またはキナーゼから、それらの細胞安定性について依存している分子シャペロン系に近づく手段を奪い、それらのユビキチン化および分解をもたらすことによって、達成することができる。

【0129】

本明細書で使用される場合、「対象」、「宿主」、「患者」、および「個体」は、交換可能に使用され、その通常の意味を与えられるものとし、また、ＪＭＪＤ３タンパク質を有している生物を指すものとする。これには、哺乳動物、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、有蹄動物、イヌ、ネコ、ウマ、マウス、ラット等が含まれる。「哺乳動物」という用語は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物の両方を含む。

【0130】

「診断」は、本明細書で使用される場合、その通常の意味を与えられるものとし、また、疾患または障害に対する対象の罹り易さの決定、対象が疾患または障害によって現在影響を受けているかどうかに関する決定、疾患または障害によって影響を受けた対象の予後（例えば、がんもしくはがん状態、がんのステージ、または治療に対するがんの応答性の特定）、および治療測定基準（ｔｈｅｒａｍｅｔｒｉｃｓ）の使用（例えば、治療の効果または有効性に関する情報を提供するための、対象の状態のモニタリング）を含むものとする。

【0131】

「試料」または「生物学的試料」という用語は、その通常の意味を与えられるものとし、また、生物から得られた様々な試料タイプを包含し、イメージング、診断、予後、またはモニタリングアッセイにおいて使用することができる。この用語は、血液、ならびに生物学的起源の他の液体試料、固体組織試料、例えば生検標本もしくは組織培養物、またはそれらから誘導された細胞およびその子孫を包含する。この用語は、それらの調達後に任意のやり方で、例えば試薬を用いる処置、可溶化、またはある特定の構成成分の濃縮によって操作された試料を包含する。この用語は、臨床試料を包含し、細胞培養物における細胞、細胞上清、細胞溶解液、血清、血漿、生体液、および組織試料も含む。

【0132】

本明細書で使用される場合、「天然アミノ酸側鎖」は、天然に存在しているアミノ酸の側鎖置換基を指す。天然に存在しているアミノ酸は、α－炭素に結合している置換基を有している。天然に存在しているアミノ酸には、アルギニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、メチオニン、トリプトファン、アラニン、イソロイシン、ロイシン、フェニルアラニン、バリン、プロリン、およびグリシンが含まれる。

【0133】

本明細書で使用される場合、「非天然アミノ酸側鎖」は、天然に存在しないアミノ酸の側鎖置換基を指す。非天然アミノ酸には、β－アミノ酸（β^３およびβ^２）、ホモ－アミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、３置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、直鎖コアアミノ酸、ならびにＮ－メチルアミノ酸が含まれる。例示的な非天然アミノ酸は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｄｇｅから「非天然アミノ酸および誘導体」で列挙されているもので入手可能である。また、その全体が参照により組み込まれるＴｒａｖｉｓ Ｓ．Ｙｏｕｎｇ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｓｃｈｕｌｔｚ、「Ｂｅｙｏｎｄ ｔｈｅ Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ２０ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ：Ｅｘｐａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｌｅｘｉｃｏｎ」、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１０ ２８５：１１０３９～１１０４４頁を参照されたい。

【0134】

「薬剤」または「試験薬剤」という用語は、任意の物質、分子、元素、化合物、実体、またはそれらの組合せを含む。この用語は、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチドまたは模倣薬、有機小分子、多糖体、ポリヌクレオチド等を含むが、これらに限定されない。この用語は、天然産物、合成化合物もしくは化学化合物、または２種以上の物質の組合せであってもよい。別段特定されない限り、「薬剤」、「物質」、および「化合物」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。

【0135】

「アナログ」という用語は、本明細書では、参照分子に構造的に類似しているが、参照分子の特定の置換基が代替の置換基で置き換えられることによって、標的化され制御された方式で修飾されている分子を指すために使用される。アナログは、参照分子と比較して、同じ、類似の、または改善された実用性を示すことが、当業者によって予期され得る。改善された特徴（例えば、標的分子に対するより高い結合親和性）を有している公知の化合物の変異体を特定するための、アナログの合成およびスクリーニングは、製薬化学において周知の手法である。

【0136】

本明細書で開示されている通り処置される「患者」または「対象」は、一部の実施形態では、ヒト患者であるが、本開示の主題の原理は、「対象」および「患者」という用語に含まれることが意図される哺乳動物を含むすべての脊椎動物種に関して、本開示の主題が有効であることを示していると理解されるべきである。適切な対象は、一般に、哺乳動物対象である。本明細書に記載されている主題は、研究、ならびに獣医学的および医学的適用において使用される。「哺乳動物」という用語は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、この用語は、特に、サル（チンパンジー、類人猿、モンキー）およびヒトを含む霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスを含むがこれらに限定されず、多くの他の種も含む。

【0137】

「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が企図される。加えて、当技術分野において一般に使用されるもの等の様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物に様々な構成成分を包含するための考察は、例えば、Ｇｉｌｍａｎら（編）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ'ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されており、この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0138】

「有効量」または「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、疾患または状態の症状の１つまたは複数を、ある程度緩和するか、またはその開始の可能性を低減するのに有効であり、疾患または状態を治癒させることを含む、治療剤の量を指す。「治癒させること」は、疾患または状態の症状が排除されることを意味するが、治癒が得られた後も、ある一定の長期または永久的効果が存在することがある（例えば、広範な組織損傷）。

【0139】

「処置する」、「処置」、または「処置すること」は、本明細書で使用される場合、予防的および／または治療的目的で医薬組成物を投与することを指す。「予防的処置」という用語は、疾患または状態の症状をまだ示していないが、特定の疾患または状態に罹り易いか、またはそうでなければそのリスクがある対象を処置し、それによって、その処置が、患者が疾患または状態を発症する可能性を低減することを指す。「治療的処置」という用語は、対象に処置を投与することを指す。

【0140】

本明細書で使用される場合、「重量パーセント」という用語は、構成成分に言及している場合、構成成分の重量を、その構成成分を含む組成物の重量で割って、１００％を掛けたものである。例えば、５グラムの構成成分Ａが９５グラムの構成成分Ｂに添加される場合の、構成成分Ａの重量パーセントは、５％（例えば、５ｇＡ／（５ｇＡ＋９５ｇＢ）×１００％）である。

【0141】

「対照」という用語は、その通常の意味を与えられるものとし、また、研究され、処理され、特徴付けられ、分析される試料等と比較するために使用される試料または標準を含むものとする。いくつかの実施形態では、対照は、健康な患者から得られた試料、または腫瘍を有していると診断された患者から得られた非腫瘍組織試料である。いくつかの実施形態では、対照は、歴史的対照または標準の参照値または値の範囲である。いくつかの実施形態では、対照は、野生型ＪＭＪＤ３の配置またはシナリオとの比較である。

【0142】

本願で使用される用語および句、ならびに特に添付の特許請求の範囲におけるその変化形は、別段明確に記述されていない限り、限定するものではなくオープンエンドなものとして解釈されるべきである。前述の例として、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「限定することなく含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」、「含むが限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」等を意味すると読まれるべきであり、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「によって特徴付けられる」と同義であり、包括的であるか、またはオープンエンドであり、記載されていないさらなる要素または方法ステップを除外せず、「有している（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、「少なくとも有している（ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）」として解釈されるべきであり、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、「含むが限定されない（ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｂｕｔ ｉｓ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」として解釈されるべきである。「例」という用語は、議論されている項目の網羅的または限定的な一覧ではなく、その項目の例示的な場合を提供するために使用される。「好ましくは」、「好ましい」、「所望の」、または「望ましい」等の用語および類似の意味の用語の使用は、ある特定の特色が、本発明の構造または機能にとって非常に重要であるか、必須であるか、またはさらには重要であることを暗示するものとして理解されるべきではなく、それよりもむしろ、本発明の特定の実施形態において利用されても利用されなくてもよい代替のまたはさらなる特色を単に強調することを意図している。加えて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「少なくとも有している（ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）」または「少なくとも含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）」という句と同義として解釈されるべきである。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、方法の文脈において使用される場合、その方法が、記載されているステップを少なくとも含むが、さらなるステップを含み得ることを意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、化合物、組成物またはデバイスの文脈において使用される場合、その化合物、組成物またはデバイスが、記載されている特色または構成成分を少なくとも含むが、さらなる特色または構成成分も含み得ることを意味する。同様に、接続詞「および」で関係付けられている項目の群は、それらの項目の１つ１つが、その群に存在していることを必要とするものとして読まれるべきではなく、それよりもむしろ、別段明確に記述されていない限り「および／または」として読まれるべきである。同様に、接続詞「または」で関係付けられている項目の群は、その群の中の相互排他性を必要とするものとして読まれるべきではなく、それよりもむしろ、別段明確に記述されていない限り「および／または」として読まれるべきである。

【0143】

加えて、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という句は、特に記載されている要素、および特許請求される技術の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさないさらなる要素を含むことを理解されよう。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という句は、特定されていない任意の要素を除外する。

【0144】

本明細書における複数および／または単数を表す実質的にいかなる用語の使用に関しても、当業者は、文脈および／または適用に適している場合には、複数から単数におよび／または単数から複数に翻訳することができる。様々な単数／複数の置換えは、分かりやすくするために、本明細書において明確に記載され得る。不定冠詞「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、複数を除外するものではない。単一プロセッサまたは他のユニットは、特許請求の範囲に記載されているいくつかの項目の機能を果たし得る。ある特定の方策が、互いに異なる従属請求項に記載されているということだけで、これらの方策の組合せを有利に使用できないことを示すものではない。特許請求の範囲におけるいかなる参照記号も、その範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0145】

本明細書において使用される節の見出しは、単に構造化する目的のものであり、記載されている主題を限定するものとして解釈されるべきではない。１つの見出し（例えば、組成物）の下で開示されている特色は、異なる見出し（処置方法）の下で開示されている特色と組み合わせて使用することができる。

【0146】

導入
十文字タンパク質活性（例えば、ＪＭＪＤ３）は、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、乾癬、１型糖尿病、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、自己免疫性脳炎、ベーチェット病およびシェーグレン症候群を含む自己免疫疾患を含むいくつかの疾患と関連している。さらに、ＩＬ５およびＩＬ１３に対するＪＭＪＤ３阻害剤の効果は、喘息、肺アレルギーおよびアトピー性皮膚炎においてそれらが使用されることを示唆している。十文字タンパク質活性（例えば、ＪＭＪＤ３）の小分子阻害剤は、炎症性疾患および自己免疫疾患を処置するために使用されてきた。しかし、ＪＭＪＤ３の様々な阻害剤が公知であるにも関わらず、現在の化合物を上回る１つまたは複数の利点を付与する選択的阻害剤を疾患の処置のために使用することが、まだ必要とされている。それらの利点には、改善された活性および／または有効性；それぞれの治療の必要性に従う有益な標的選択性プロファイル；改善された副作用プロファイル、例えばより少ない望ましくない副作用、より低い副作用の強度；疾患状態の細胞における変異受容体の改善された標的化；改善された物理化学的特性、例えば水、体液、および／または医薬製剤への溶解度／安定性；例えば用量低減またはより容易な投与スキームを可能にする、改善された薬物動態特性；例えばより短い合成経路またはより容易な精製による、より容易な薬物物質の製造が含まれる。本明細書で開示されているいくつかの実施形態は、これらの利点（または他のもの）の１つまたは複数を達成する化合物に関する。本明細書で開示されているいくつかの実施形態は、公知の薬物物質の１つまたは複数の欠陥に対処する化合物に関する。

【0147】

式（Ｉ）の属および化合物
いくつかの実施形態は、置換されたトリアジン化合物（例えば、ピラゾール－トリアジン）に関する。トリアジンは、以下の番号付け慣習を有している分子である。

【0148】

【化39】

いくつかの実施形態では、置換されたトリアジンは、式（Ｉ）の構造を有している化合物（または薬学的に許容されるその塩）である。

【0149】

【化40】

いくつかの実施形態では、変数は、本明細書の他所に開示されている通りである。

【0150】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｒ^１）_２－、－ＮＲ^１－、－Ｎ（Ｒ^１）_２、必要に応じて置換されているアミン（アルキル）、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、および必要に応じて置換されているヘテロシクリルからなる群から選択されるか、またはＬは存在しない。中間変数（例えば、他の２つの構造的特色の間にある変数）が、必要に応じて「存在しない」と記載されているいくつかの実施形態では、存在しない場合のその変数は、２つの隣接する基の間の単結合として表すことができる。例えば、Ｌが存在しない場合、トリアジン環は、式（Ｉ）に示されているＡ_ａに直接結合し得る。同様に、ＬおよびＡ_ａが存在しない場合、トリアジン環は、Ａ_ｂに直接結合し得る。当業者によって十分理解される通り、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のトリアジン環は、Ｌ（Ｌが存在する場合）、Ａ_ａ（Ｌは存在しないが、Ａ_ａが存在する場合）、Ａ_ｂ（ＬおよびＡ_ａは存在しないが、Ａ_ｂが存在する場合）、またはＡ_１（Ｌ、Ａ_ａ、およびＡ_ｂが存在しない場合）に直接結合し得る。

【0151】

いくつかの実施形態では、Ａ_ａは、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキレンおよび必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルキルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_ａは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_ａは、存在しない。

【0152】

いくつかの実施形態では、Ａ_ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｎ（ＣＨ_３）－からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_ｂは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_ｂは存在せず、Ａ_１は、Ａ_ａまたはＬに直接結合している。

【0153】

いくつかの実施形態では、Ａ_１は、－Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、必要に応じて置換されているＣ_１～１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルカミノ、必要に応じて置換されているカルバミド、Ｃ－アミド、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリール、必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリール、必要に応じて置換されているＣ_３～１０カルボシクリル、および必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_１は、存在しない。

【0154】

末端変数（例えば、構造の末端をもたらす変数）が、必要に応じて「存在しない」と記載されているいくつかの実施形態では、存在しない場合のその変数は、存在していなくてもよく、または隣接する置換基の原子価を完成させるのに必要な場合には、隣接する置換基上の水素原子であり得る。例えば、Ａ_１、Ａ_ａ、Ａ_ｂが存在せず、Ｌが、－Ｎ（Ｒ^１）_２である場合には、Ｌは、

【0155】

【化41】

として表され得る。さらなる例として、Ａ_１およびＡ_ｂが存在せず、Ａ_ａがアルキレンである場合には、Ａ_１は、Ａ_ａおよびＡ_１の組合せをアルキルとしてもたらすために、－Ｈとして表され得る。いくつかの実施形態では、Ａ_１は存在せず、Ｌは、Ａ_ａにもＡ_ｂにも結合しておらず、Ｌは、本明細書の他所に記載されている通り、他の基に結合する（例えば、式（Ｉｄ））。

【0156】

いくつかの実施形態では、Ａ_２は、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリール、必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリール、および必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される。

【0157】

いくつかの実施形態では、Ａ_ｃは、必要に応じて置換されているＣ_１～３アルキレン、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_３アルカミノ、－Ｏ－、－ＮＲ^１－、－Ｎ（Ｒ^１）_２、および単結合からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_ｃは存在せず、Ａ_３は、式（Ｉ）のトリアジン環に直接結合している。

【0158】

いくつかの実施形態では、Ａ_３は、必要に応じて置換されているＣ_１～１２アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_１２アルカミノ、必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリール、必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリール、必要に応じて置換されているＣ_３～１０カルボシクリル、および必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される。

【0159】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、存在する場合には、各場合、独立に、－Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキル、必要に応じて置換されているＣ_１～Ｃ_６アルコキシ、必要に応じて置換されているＣ_１～６ハロアルキル、および必要に応じて置換されているＣ_６～１０アリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、２つのＲ^１基が存在する場合、Ｒ^１基は、一緒になって、必要に応じて置換されている３～１２員の複素環または必要に応じて置換されているＣ_３～１０カルボシクリルを形成する。２つ以上のＲ^１が存在する場合、それらのＲ^１変数は、同じであっても異なっていてもよい。

【0160】

いくつかの実施形態では、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、Ａ_ｃ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、またはＲ^１（または本明細書で開示されている任意の他の変数）の置換基のいずれか１つは、必要に応じて置換され得る。いくつかの実施形態では、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、Ａ_ｃ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、またはＲ^１（または本明細書で開示されている任意の他の変数）のいずれか１つが、１つまたは複数の必要に応じた置換基で置換されている場合、１つまたは複数の必要に応じた置換基のそれぞれは、独立に、定義の節に開示されている必要に応じた（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）置換基から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、Ａ_ｃ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、またはＲ^１（または本明細書で開示されている任意の他の変数）のいずれか１つが、１つまたは複数の必要に応じた置換基で置換されている場合、１つまたは複数の必要に応じた置換基のそれぞれは、独立に、－ＯＨ、Ｃ_１～３アルキル、Ｃ_１～３アルコキシ、またはハロゲンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、またはＲ^１（または本明細書で開示されている任意の他の変数）のいずれか１つが、１つまたは複数の必要に応じた置換基で置換されている場合、１つまたは複数の必要に応じた置換基のそれぞれは、独立に、－Ｍｅまたは－Ｆからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_１基が、１つまたは複数の必要に応じた置換基で置換されている場合、１つまたは複数の必要に応じた置換基は、独立に、アシル、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、Ｃ－アミド、アリール、エステル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル（Ａ_１がヘテロシクリルまたはカルボシクリル基であるスピロ配置をもたらすものを含む）、およびヒドロキシからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_３基が、１つまたは複数の必要に応じた置換基で置換されている場合、１つまたは複数の必要に応じた置換基は、独立に、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６シクロアルキル、Ｃ_６～１０アリール、ハロゲン、およびヒドロキシからなる群から選択される。

【0161】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｎ（Ｒ^１）_２である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｎ（Ｒ^１）_２であり、Ｒ^１基は、一緒になって、必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｌは、ヘテロシクリル基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌは、１個または２個のヘテロ原子を含んでいる６員のヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、Ｌのヘテロ原子は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｌは、４～６員のヘテロシクリル基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｌが、さらなるヘテロシクリル基で置換されているヘテロシクリル基である場合、２つの環は、スピロコンフォメーションをもたらす。いくつかの実施形態では、Ｌは、４員のヘテロシクリル基で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１は存在せず、Ｌは、２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナンである。

【0162】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｎ（Ｒ^１）_２であり、Ｒ^１基は、一緒になって、必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ａ_ａおよびＡ_ｂは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_１は、３～１２員のヘテロシクリル基（例えば、３～６員のヘテロシクリル、３～５員のヘテロシクリル、４員のヘテロシクリル等）であり、Ａ_１の環およびＬの環は、スピロ環系をもたらす。

【0163】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｎ（Ｒ^１）_２であり、Ｒ^１基は、一緒になって、必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ａ_ａおよびＡ_ｂは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１は、一緒になって、

【0164】

【化42】

からなる群から選択される構造をもたらす。

【0165】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｎ（Ｒ^１）－または－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ａ_ａは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａ_ａは、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａ_ｂは、－Ｃ（＝Ｏ）－であるか、または存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_１は、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ_１～３アルキル、メチルもしくはエチルで必要に応じて置換されているカルバミド、３～６員のヘテロシクリル、３～６員のヘテロアリール、またはＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。

【0166】

いくつかの実施形態では、Ｌ、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１は、一緒になって、

【0167】

【化43】

からなる群から選択される構造をもたらす。直前の構造のいずれか１つは、１つまたは複数の－Ｈ原子を構造内に存在している任意の炭素または窒素原子で置き換えることによって、必要に応じてさらに置換され得る。

【0168】

いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｎ（Ｒ^１）－または－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ａ_ａは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_ｂは、存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_１は、ヒドロキシルもしくはハロゲンで必要に応じて置換されているＣ_１～４アルキル、必要に応じて置換されているＣ_３～６カルボシクリル、３～６員のヘテロシクリル、ハロゲンで必要に応じて置換されている３～６員のアリール、または必要に応じて置換されている３～６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｌ、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１は、一緒になって、

【0169】

【化44】

からなる群から選択される構造をもたらす。直前の構造のいずれか１つは、１つまたは複数の－Ｈ原子を構造内に存在している任意の炭素または窒素原子で置き換えることによって、必要に応じてさらに置換され得る。

【0170】

いくつかの実施形態では、Ａ_２は、必要に応じて置換されている５～６員のヘテロアリールまたは必要に応じて置換されている５～６員のヘテロシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ^２は、１個、２個、または３個のヘテロ原子を含んでいる。いくつかの実施形態では、Ａ^２のヘテロ原子は、Ｎおよび／またはＳである。いくつかの実施形態では、Ａ_２は、

【0171】

【化45】

からなる群から選択される構造である。直前の構造のいずれか１つは、１つまたは複数の－Ｈ原子を構造内に存在している任意の炭素または窒素原子で置き換えることによって、必要に応じてさらに置換され得る。

【0172】

いくつかの実施形態では、Ａ_ｃは、－Ｏ－であるか、または存在しない。いくつかの実施形態では、Ａ_３は、Ｃ_１～５アルキル、－Ｆで必要に応じて置換されているフェニル、Ｃ_１～Ｃ３アルカミノ、必要に応じて置換されている５～１２員のヘテロアリール、必要に応じて置換されているＣ_３～１０カルボシクリル、および必要に応じて置換されている３～１２員のヘテロシクリルからなる群から選択される。

【0173】

いくつかの実施形態では、Ａ_ｃおよびＡ_３は、一緒になって、

【0174】

【化46】

からなる群から選択される構造をもたらす。直前の構造のいずれか１つは、１つまたは複数の－Ｈ原子を構造内に存在している任意の炭素または窒素原子で置き換えることによって、必要に応じてさらに置換され得る。

【0175】

いくつかの実施形態では、Ａ_ｃは、Ｃ_１～３アルキレンまたはＣ_１～Ｃ_３アルカミノである。いくつかの実施形態では、Ａ_３は、－Ｆで必要に応じて置換されているフェニルおよび必要に応じて置換されているＣ_３～７カルボシクリルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ａ_ｃおよびＡ_３は、一緒になって、

【0176】

【化47】

からなる群から選択される構造をもたらす。

【0177】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、以下の化合物（または他のもの）

【0178】

【化48】

【化49】

【化50】

【化51】

【化52】

【化53】

【化54】

の１つまたは複数によって表され得る。直前の構造のいずれか１つは、１つまたは複数の－Ｈ原子を構造内に存在している任意の炭素または窒素原子で置き換えることによって、必要に応じてさらに置換され得る。

【0179】

一部の実施形態では、式（Ｉ）の構造を有しているトリアジン化合物は、以下の１つまたは複数から選択される化合物である。
エチル３－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（ピリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（インドリン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－ペンチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－エトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（ピロリジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（エチルアミノ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（ピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（シクロヘプチルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
エチル３－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート；
２－（（４－（４－フルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）アセトアミド；
３－（（４－（シクロヘプチルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパンアミド；
Ｎ－（２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）エチル）－４－（インドリン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘプチルオキシ）－Ｎ－（モルホリノメチル）－６－（ピリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）エチル）－Ｎ－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン；
Ｎ－（２－（１Ｈ－テトラゾール－１－イル）エチル）－４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（３－エトキシプロピル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
３－（（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オール；
４－エトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
１－（（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（ピロリジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）メチル）尿素；
１－エチル－３－（（（４－（エチルアミノ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）メチル）尿素；
４－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）ブタン－２－オン；
３－（（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－１－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オン；
１－（アジリジン－１－イル）－３－（（４－（（４－フルオロベンジル）アミノ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オン；
３－（（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－１－（１Ｈ－ピロール－１－イル）プロパン－１－オン；
３－（（４－（シクロヘプチルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）－１－（１Ｈ－ピロール－２－イル）プロパン－１－オン；
１－（オキサゾール－２－イル）－３－（（４－ペンチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパン－１－オン；
４－（シクロヘキシルオキシ）－Ｎ－イソプロピル－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘキシルオキシ）－Ｎ－イソブチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
１－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）エタン－１－オール；
Ｎ－ブチル－４－（シクロヘキシルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘキシルオキシ）－Ｎ－シクロプロピル－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
Ｎ－シクロブチル－４－（シクロヘキシルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘキシルメチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘキシルメチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘキシルオキシ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘキシルメチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（ピリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
エチル（４－（シクロヘキシルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）グリシネート；
２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）アセトアミド；
４－（シクロヘキシルオキシ）－Ｎ－（モルホリノメチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘキシルオキシ）－Ｎ－（ピペリジン－４－イルメチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘキシルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（１Ｈ－ピロール－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘキシルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（トリフルオロメチル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘキシルオキシ）－Ｎ－（２，３－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘキシルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－（チオフェン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
８－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（ピリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（インドリン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－ペンチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－エトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（ピロリジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
Ｎ－エチル－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
８－（４－（ピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
Ｎ－（４－フルオロベンジル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
８－（４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（シクロヘプチルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（シクロヘキシルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（ピリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
８－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（チアゾール－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（ピリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン；
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン；
３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン；
２－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン；
１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール；
１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）インドリン；
１－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール；
２－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン；
２－ブチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン；
２－エトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン；
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（ピロリジン－１－イル）－１，３，５－トリアジン；
Ｎ－エチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
１－（４－（ピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール；
３－（（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパンアミド；
４－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリン；
２－（アゼチジン－１－イル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン；
４－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリン；
１－（４－（シクロペンチルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール；
３－（（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパンアミド；
４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（メトキシメチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
２－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－（ピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン；
４－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－（ピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
Ｎ－（３，５－ジフルオロベンジル）－４－モルホリノ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
Ｎ^２－（３，５－ジフルオロベンジル）－Ｎ^４－（モルホリノメチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２，４－ジアミン；
４－（シクロヘプチルオキシ）－Ｎ－（モルホリノメチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；
４－（シクロヘキシルオキシ）－Ｎ－（モルホリノメチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン；および
８－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（ピリジン－２－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン。

【0180】

いくつかの実施形態では、本明細書の他所に開示されている通り、１つの構造式について定義されている変数は、同じ変数を有している任意の他の式にも使用され得る。例えば、変数が、１つの式（例えば、式（Ｉｄ）または（Ｉ）等）について同じ英数字表示（例えば、Ａ_２）を有している場合、その変数の定義は、その変数が他の式（例えば、式（Ｉｃ）、（Ｉｅ）等）について特に定義されていない場合でも、それらの他の式において使用することができる。

【0181】

式（Ｉａ）の属および化合物
式（Ｉ）の構造のいくつかの例示的な実施形態は、式（Ｉａ）の構造であるアミノトリアジンによって表すことができ、ここで、Ｌは－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１は－Ｈであり、Ａ_ａはＣ_１～Ｃ_３アルキレンであり、Ａ_ｂは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ａ_ｃは存在せず（例えば、単結合である）、ｎは、１、２、または３に等しい整数であり、他の各変数は、本明細書の他所に定義されている通りである。

【0182】

【化55】

式（Ｉａ）は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、２６、３６、９１、９６、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0183】

式（Ｉｂ）の属および化合物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（または式（Ｉａ））は、式（Ｉｂ）の構造によってさらに表され、ここで、Ｌは－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１は－Ｈであり、Ａ_ａは、Ｃ_１～Ｃ_３アルキレンであり、Ａ_ｂは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ａ_ｃは単結合であり、Ａ_２はピラゾールであり、他の各変数は、本明細書の他所に定義されている通りである。

【0184】

【化56】

【0185】

式（Ｉ）（または式（Ｉｂ））の構造のいくつかの実施形態は、式（Ｉｂ－ｉ）によって表され、ここで、Ｌは－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１は－Ｈであり、Ａ_ａはエチレンであり、Ａ_ｂは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ａ_ｃは単結合であり、Ａ_１はエトキシであり、他の各変数は、本明細書の他所に定義されている通りである。

【0186】

【化57】

Ａ_３が、

【0187】

【化58】

から選択される式（Ｉｂ－ｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｂ－ｉ）は、化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0188】

式（Ｉ）の構造のいくつかの実施形態は、式（Ｉｂ－ｉｉ）によって表され、ここで、Ｌは－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１は－Ｈであり、Ａ_ａはエチレンであり、Ａ_ｂは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ａ_ｃは単結合である（その他の変数は、本明細書の他所に開示されている通りである）。

【0189】

【化59】

Ａ_１が、

【0190】

【化60】

から選択され、Ａ_３が、

【0191】

【化61】

から選択され、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｂ－ｉｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｂ－ｉｉ）は、化合物２０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0192】

式（Ｉｃ）の属および化合物
Ａ_２が、記号

【0193】

【化62】

によって表される５員もしくは６員の芳香族複素環または５員もしくは６員のヘテロシクリル環である、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）は、式（Ｉｃ）の構造によってさらに表され、他の変数は、本明細書の他所に定義されている通りであり、

【0194】

【化63】

式（Ｉｃ）は、化合物４１、４２、４５、５１、５３、５４、８９、９７、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0195】

式（Ｉ）（または式（Ｉｃ））の構造のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ－ｉ）によってさらに表され、ここで、Ａ_ｃは－Ｏ－であり、Ａ_２はピラゾールであり、Ａ_３はシクロヘキサンであり、他の各変数は、本明細書の他所に定義されている通りである。

【0196】

【化64】

【0197】

Ｌが－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１が－Ｈであり、Ａ_ａおよびＡ_ｂが存在せず、Ａ_１が、

【0198】

【化65】

から選択され、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｃ－ｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ－ｉ）は、化合物４１、４２、４５、５１、５３、５４、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0199】

Ｌが－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１が－Ｈであり、Ａ_ａおよびＡ_ｂが存在せず、Ａ_１が、（ＣＨ_３）_２ＣＨ－、（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＨ_２－、ＣＨ_３（ＣＨ_２）_３－、ＣＨ_３（ＨＯ）ＣＨ－、およびＣＦ_３から選択され、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｃ－ｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ－ｉ）は、化合物３７、３８、３９、４０、５２または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0200】

Ｌが－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１が－Ｈであり、Ａ_ａがメチレンであり、Ａ_ｂが存在せず、Ａ_１が、

【0201】

【化66】

から選択され、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｃ－ｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ－ｉ）は、化合物４９、５０、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0202】

Ｌが－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１が－Ｈであり、Ａ_ａがメチレンであり、Ａ_ｂが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ａ_１がＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ－およびＮＨ_２－から選択され、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｃ－ｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃｉ）は、化合物４７、４８、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0203】

式（Ｉ）の構造のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ－ｉｉ）によって表され、ここで、Ａ_ｃは－ＣＨ_２－であり、Ａ_２はピラゾールであり、Ａ_３はシクロヘキサンであり、他の各変数は、本明細書の他所に定義されている通りである。

【0204】

【化67】

【0205】

Ｌが－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１が－Ｈであり、Ａ_ａおよびＡ_ｂが存在せず、Ａ_１が、

【0206】

【化68】

から選択され、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｃ－ｉｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ－ｉｉ）は、化合物４３、４４、４６、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0207】

式（Ｉ）の構造のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ－ｉｉｉ）によって表され、ここで、Ｌは－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１は－Ｈであり、Ａ_ａはエチレンであり、Ａ_ｂおよびＡ_ｃは存在せず、Ａ_２はピラゾールであり、他の各変数は、本明細書の他所に定義されている通りである。

【0208】

【化69】

【0209】

Ａ_１が、

【0210】

【化70】

から選択され、Ａ_３が、

【0211】

【化71】

から選択され、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｃ－ｉｉｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ－ｉｉｉ）は、化合物２１、２４、２５、２６、２７、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0212】

式（Ｉ）の構造のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ－ｉｖ）によって表され、ここで、Ｌは－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１は－Ｈであり、Ａ_ａはメチレンであり、Ａ_ｂおよびＡ_ｃは存在せず、Ａ_２はピラゾールであり、他の各変数は、本明細書の他所に定義されている通りである。

【0213】

【化72】

【0214】

Ａ_１が、ＮＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２－、ＮＨ_２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、ＣＨ_３ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ－、およびＣＨ_３Ｏ－から選択され、Ａ_３が、

【0215】

【化73】

から選択され、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｃ－ｉｖ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ－ｉｖ）は、化合物１９、２９、３０、９８、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0216】

式（Ｉ）の構造のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ－ｖ）によって表され、ここで、Ａ_ａおよびＡ_ｃは存在せず、Ａ_１はテトラヒドロピランであり、Ａ_２はピラゾールであり、他の各変数は、本明細書の他所に定義されている通りである。

【0217】

【化74】

【0218】

Ｌが－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１が－Ｈであり、Ａ_ｂが存在せず、Ａ_３が、

【0219】

【化75】

であり、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｃ－ｖ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ－ｖ）は、化合物２８または他のものによって表され得る。

【0220】

Ｌが－ＣＲ^１－であり、Ｒ^１がＣＨ_３であり、Ａ_ｂが－Ｎ（ＣＨ_３）－であり、Ａ_３が、

【0221】

【化76】

であり、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｃ－ｖ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ－ｖ）は、化合物２３または他のものによって表され得る。

【0222】

【化77】

【0223】

式（Ｉ）の構造のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ－ｖｉ）によって表され、ここで、Ｌは－Ｏ－であり、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_ｃは存在せず、Ａ_２はピラゾールである。

【0224】

【化78】

【0225】

式（Ｉｃ－ｖｉ）のいくつかの実施形態では、Ａ_１は、

【0226】

【化79】

であり、Ａ_３は、

【0227】

【化80】

であり、他の各変数は、本明細書の他所に定義されている通りであり、式（Ｉｃ－ｖｉ）は、化合物９５または他のものによって表され得る。

【0228】

式（Ｉ）の構造のいくつかの実施形態は、式（Ｉｃ－ｖｉｉ）のピリジニルトリアジンによって表され、ここで、Ｌは－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１は－Ｈであり、Ａ_ｂおよびＡ_ｃは存在せず、Ａ_２はピリジンである。

【0229】

【化81】

Ａ_ａがメチレンであり、Ａ_１が、

【0230】

【化82】

であり、Ａ_３が、

【0231】

【化83】

であり、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｃ－ｖｉｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ－ｖｉｉ）は、化合物２２または他のものによって表され得る。

【0232】

式（Ｉｄ）の属および化合物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）の構造によってさらに表され、ここで、Ａ_ａおよびＡ_ｂは存在せず、Ｌはヘテロシクリルであり（例えば、Ｌは、一緒になって、必要に応じて置換されている３～１２員の複素環を形成するＮ（Ｒ^１）_２である）、Ａ_１は、本明細書の他所に定義されている通りである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、各場合、Ｃ_１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、ある場合にはＣ_１～６アルキルであり、Ｒ^１は、ある場合にはＣ_１～Ｃ_６アルカミノ、Ｃ_１～６アルコキシ、またはＣ_１～Ｃ_６アルキルチオである。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｘと共に環を形成する。換言すれば、Ｌは、アルキレン基を含んでいる２つの独立な連結によってＸに繋留されており、ここで連結におけるアルキレン基の数は、ｍおよびｏによって表される整数である。

【0233】

【化84】

いくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－、Ｎ（Ａ_１がＸの置換基である場合）、－Ｏ－、および－Ｓ－からなる群から選択され、ｍは、１、２、３、または４に等しい整数であり、ｏは、１、２、３、または４に等しい整数であり、Ａ_１はヘテロシクリル基である。この場合、式（Ｉｄ）は、化合物５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、１０１、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0234】

代替として、いくつかの実施形態では、ＸはＮであり、ｍは２に等しい整数であり、ｏは２に等しい整数であり、Ａ_１は、Ｘ上で置換されているアルキル基である。この場合（または他の場合）、式（Ｉｄ）は、化合物７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0235】

いくつかの実施形態では、式（Ｉｄ－ｉ）の化合物は、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１が存在せず、Ｌが、必要に応じて置換されているＮ（Ｒ^１）_２であり、Ｒ^１が、各場合、Ｃ_１～６アルキルであり、Ｌが、Ｘと共に環を形成し、他の各変数が、本明細書の他所に開示されている通りである、化合物を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ（例えば、ＸまたはＬのメチレン）は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルで必要に応じて置換されている。この場合（または他の場合）、式（Ｉｄ－ｉ）は、化合物７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0236】

【化85】

【0237】

式（Ｉｄ－ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｘは、－ＣＨ_２－、－ＮＨ－、および－Ｏ－からなる群から選択され、ｍは、１、２、３、または４に等しい整数であり、ｏは、１、２、３、または４に等しい整数である。この場合（または他の場合）、式（Ｉｄ－１）は、化合物９２、９３、９４、９９、または他のもののいずれか１つによって表され得る。

【0238】

式（Ｉ）の構造のいくつかの実施形態は、式（Ｉｄ－ｉ）によって表され、ここで、Ａ_ａ、Ａ_ｂ、およびＡ_１は存在せず、Ａ_２はピラゾールであり、Ａ_３は３，５－ジフルオロフェニルである。

【0239】

【化86】

Ａ_ｃが存在せず、Ｘが－ＮＨ－または－Ｏ－から選択され、ｍが２であり、ｏが２であり、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｄ－ｉｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｄ－ｉ）は、化合物９２、９９、（または他のもの）によって表され得る。

【0240】

Ａ_ｃが存在せず、Ｘが－ＣＨ_２－から選択され、ｍが１であり、ｏが１であり、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｄ－ｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｄ－ｉ）は、化合物９３または他のものによって表され得る。

【0241】

Ａ_ｃが－ＣＨ_２ＮＨ－であり、Ｘが－ＮＨ－または－Ｏ－から選択され、ｍが２であり、ｏが２であり、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｄ－ｉｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｄ－ｉ）は、化合物１０１、１０２、または他のものによって表され得る。

【0242】

Ａ_ｃが－ＣＨ_２ＮＨ－であり、Ｘが－ＣＨ_２－から選択され、ｍが１であり、ｏが１であり、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｄ－ｉｉ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｄ－ｉ）は、化合物１００または他のものによって表され得る。

【0243】

式（Ｉｅ）の属および化合物
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）の構造によってさらに表され、ここで、Ｌは－ＮＲ^１－であり、Ｒ^１は－Ｈであり、Ａ_ａはメチレンであり、Ａ_ｂおよびＡ_ｃは存在せず、Ａ_１はモルホリンであり、Ａ_２はピラゾールである。

【0244】

【化87】

Ａ_３が、

【0245】

【化88】

から選択され、他の各変数が、本明細書の他所に定義されている通りである、式（Ｉｅ）のいくつかの実施形態では、式（Ｉｅ）は、化合物１０３、１０４、１０５、または他のものによって表され得る。

【0246】

式（Ｉ）の化合物を作製する方法
本明細書で開示されている化合物は、下記の方法によって、またはこれらの方法を修正することによって合成され得る。方法を修正するやり方には、とりわけ、当業者に公知の温度、溶媒、試薬等が含まれる。一般に、本明細書で開示されている化合物の調製のための方法のいずれかの間に、関連分子のいずれかの上の感受性または反応性の基を保護することが必要であるおよび／または望ましいことがある。これは、従来の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３）およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．Ｗｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されているものを用いることによって達成することができ、これらの文献は、共にそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、その後の好都合な段階で除去され得る。適用できる化合物の合成に有用な合成化学変換は、当技術分野で公知であり、それには、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９またはＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９５に記載されているものが含まれ、これらの文献は、共にそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に示され、記載されている経路は、単に例示的なものであり、いかなる方式でも特許請求の範囲を限定することを意図されておらず、そのように解釈されるべきでもない。当業者は、開示されている合成の修正を認識し、本明細書の開示に基づいて代替経路を考案することができよう。このようなすべての修正および代替経路は、特許請求の範囲内にある。

【0247】

以下のスキームにおいて、保護基は、必須の合成ステップとのそれらの適合性、ならびに導入および脱保護ステップと合成スキーム全体との適合性に合わせて選択される（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．Ｗｕｔｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９））。

【0248】

本発明の技術の化合物が、１つまたは複数のキラル中心を含有している場合、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々の鏡像異性体もしくはｄ（ｌ）立体異性体として、または立体異性体が濃縮された混合物として調製または単離することができる。このようなすべての立体異性体（および濃縮された混合物）は、別段指定されない限り、本発明の技術の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮された混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学活性出発材料または立体選択的試薬を使用して調製され得る。代替として、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して分離することができる。

【0249】

以下の反応の出発材料は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな修正によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ－ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、ＵＳＡ）等の商業的供給業者から入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ'ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１～１５巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｒｏｄｄ'ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１～５巻および追補（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１～４０巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１）、Ｍａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、ａｎｄ Ｓｏｎｓ、第５版、２００１）、ならびにＬａｒｏｃｋ'ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９）等の標準参考書に記載されている手順またはその明らかな修正によって調製され得る。

【0250】

いくつかの例示的な実施形態は、式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）の化合物の中間体を合成する方法に関する（図１Ａ～２に示されている通り）。図１Ａは、式（Ｉ）の化合物に至ることが可能ないくつかの経路を提供する。いくつかの実施形態では、図１Ａの変数は、本明細書の他所に開示されている通りであり、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それぞれ、ハロゲン（例えば、－Ｃｌ）である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、図１Ａまたは１Ｂに示されている通りに調製され得る。図１Ａまたは１Ｂのいずれかに言及するいくつかの実施形態では、方法は、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、または前述のいずれかの組合せのいずれか１つまたは複数を含み得る。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）のいずれか１つは、省略することができる。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、ステップｉを含み得るが、ｉｉまたはｉｉｉは含まない。いくつかの実施形態では、方法は、ステップｉおよびｉｉを含み得るが、ｉｉｉは含まない。いくつかの実施形態では、方法は、ステップｉ、ｉｉ、およびｉｉｉを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、ステップｉｉおよびｉｉｉを含み得るが、ステップｉは含まない。方法は、ステップｉｉを含み得るが、ステップｉまたはｉｉｉは含まない。方法は、ステップｉｉｉを含み得るが、ステップｉまたはｉｉは含まない。

【0251】

いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）は、Ｘ_１、Ｘ_２、またはＸ_３の１つを置き換える試薬（例えば、Ｈ－ＬＡ_ａＡ_ｂＡ_１、Ｈ－Ａ_２、またはＨ－Ａ_ｃＡ_３（例えば、１．０当量））を提供することを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）は、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、１．５当量）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉ）は、室温またはそれよりも低温（例えば、－７８℃～Ｒ．Ｔ．）で行われる。

【0252】

いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）は、残りのＸ基の１つ（例えば、Ｘ_１、Ｘ_２、またはＸ_３）を置き換える試薬（例えば、Ｈ－ＬＡ_ａＡ_ｂＡ_１、Ａ_２、またはＡ_ｃＡ_３（例えば、１．０当量））を提供することを含む。いくつかの実施形態では、試薬は、残りのＸ基を置き換える。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）は、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、１．５当量）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉ）は、室温またはそれよりも高温（例えば、５０℃）で行われる。

【0253】

いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）は、最後の残りのＸ基（例えば、Ｘ_１、Ｘ_２、またはＸ_３）を置き換える試薬（例えば、Ｈ－ＬＡ_ａＡ_ｂＡ_１、Ａ_２、またはＡ_ｃＡ_３（例えば、１．０当量））を提供することを含む。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）は、塩基（例えば、ＮａＨまたはＤＩＰＥＡ、２．０当量）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、ステップ（ｉｉｉ）は、室温またはそれよりも高温（例えば、９０℃）で行われる。

【0254】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経路Ａ、Ｂ、またはＣのいずれか１つを介して調製することができ、ここで、ステップｉ、ｉｉ、ｉｉｉのいずれか１つは、省略することができる。いくつかの実施形態では、図１Ｂ（または図１Ａまたは図２）の変数（ならびに試薬および／または反応物）は、以下の通り定義され得る。（ｉ）ＮＨＡ_ａＡ_ｂＡ_１、Ａ_２、またはＡ_ｃＡ_３（例えば、１．０当量）、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、１．５当量）、溶媒（例えば、ＴＨＦ、－７８℃～Ｒ．Ｔ．）、（ｉｉ）ＮＨＡ_ａＡ_ｂＡ_１、Ａ_２、またはＡ_ｃＡ_３（１．０当量）、塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、１．５当量）、溶媒（例えば、ＴＨＦ）、制御された温度（例えば、５０℃）において、（ｉｉｉ）ＮＨＡ_ａＡ_ｂＡ_１、Ａ_２、またはＡ_ｃＡ_３（３～５当量）、ＮａＨまたはＤＩＰＥＡ（２当量）、ＴＨＦ、９０℃。いくつかの実施形態では、本明細書の他所に開示されている通り、製造方法は、図１Ｂに提供されているいずれかのステップを含むまたは省略することができる。いくつかの実施形態では、経路Ａ、Ｂ、またはＣのいずれか１つが使用され得る。いくつかの実施形態では、方法は、図１ＡのＡ、ＢまたはＣのいくつかのステップを含み得るが、他のものは含まない。

【0255】

図２は、図１Ａおよび１Ｂに開示されている通り、より具体的な反応経路を提供する。いくつかの実施形態では、製造方法は、図２の３つの経路のいずれかからいくつかのステップを含み得るが、他のものは含まない。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、ステップｉを含み得るが、ｉｉまたはｉｉｉは含まない。いくつかの実施形態では、方法は、ステップｉおよびｉｉを含み得るが、ｉｉｉは含まない。いくつかの実施形態では、方法は、ステップｉ、ｉｉ、およびｉｉｉを含み得る。いくつかの実施形態では、方法は、ステップｉｉおよびｉｉｉを含み得るが、ステップｉは含まない。方法は、ステップｉｉを含み得るが、ステップｉまたはｉｉｉは含まない。方法は、ステップｉｉｉを含み得るが、ステップｉまたはｉｉは含まない。

【0256】

いくつかの例示的な実施形態は、中間体化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物を提供するために使用される化合物）に関する。いくつかの実施形態では、中間体化合物には、図１Ａに示されている式（ＩＸ^{１，２，３}）、（ＩＸ^２，３）、（ＩＸ^３）、（ＩＸ^１，３）、（ＩＸ^１）、（ＩＸ^１，２）、（ＩＸ^２）、および（ＩＸ^{１，２，３}）のいずれか１つの化合物が含まれ、ここで、Ｘ^１はハロゲンである。

【0257】

投与および医薬組成物
化合物は、治療有効投与量で投与される。ヒト投与量レベルは、まだ本明細書に記載の化合物に合わせて最適化されていないが、一般に、１日用量は、体重１ｋｇ当たり約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１２０ｍｇ／ｋｇもしくはそれ超、約０．５ｍｇ／ｋｇもしくはそれ未満～約７０ｍｇ／ｋｇ、体重１ｋｇ当たり約１．０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、または体重１ｋｇ当たり約１．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇであり得る。したがって、７０ｋｇのヒトへの投与のための投与量範囲は、１日約１７ｍｇ～１日約８０００ｍｇ、１日約３５ｍｇまたはそれ未満～１日約７０００ｍｇもしくはそれ超、１日約７０ｍｇ～１日約６０００ｍｇ、１日約１００ｍｇ～１日約５０００ｍｇ、または１日約２００ｍｇ～約３０００ｍｇになるはずである。投与される活性化合物の量は、当然のことながら、処置される対象および病状、苦痛の重症度、投与の方式およびスケジュール、ならびに処方医の判断に依存して決まることになる。

【0258】

本明細書で開示されている化合物または薬学的に許容されるその塩の投与は、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋肉内、肺内、膣内、直腸内、または眼内を含むがこれらに限定されない、類似の有用性を果たす薬剤の許容された投与方法のいずれかにより行うことができる。経口および非経口投与は、好ましい実施形態の対象となる適応症の処置において慣習的である。

【0259】

前述の通り有用な化合物は、これらの状態の処置において使用するための医薬組成物に製剤化することができる。標準医薬製剤化技術、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に開示されている技術が使用され、この文献は、その全体が参照により組み込まれる。したがって、一部の実施形態は、（ａ）安全な治療有効量の本明細書に記載されている化合物（その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、多形、および溶媒和物を含む）、または薬学的に許容されるその塩、ならびに（ｂ）薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤またはその組合せを含む医薬組成物を含む。

【0260】

一部の実施形態は、前述の通り有用な選択された化合物に加えて、薬学的に許容される担体を含有している組成物を含む。「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤、ならびに吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と不適合である場合を除いて、治療組成物におけるその使用が企図される。加えて、当技術分野において一般に使用されるもの等の様々なアジュバントが含まれ得る。医薬組成物に様々な構成成分を包含するための考察は、例えば、Ｇｉｌｍａｎら（編）（１９９０）；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ'ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第８版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載されており、この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0261】

薬学的に許容される担体またはその構成成分として働くことができる物質のいくつかの例は、糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース；粉末化トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；固体滑沢剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびカカオ油；ポリオール、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；アルギン酸；乳化剤、例えばＴＷＥＥＮＳ；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；香味剤；打錠用薬剤、安定剤；抗酸化剤；防腐剤；発熱物質を含まない水；等張食塩水；ならびにリン酸緩衝溶液である。

【0262】

主題の化合物と併用される薬学的に許容される担体の選択は、基本的に、化合物が投与されるやり方によって決定される。

【0263】

本明細書に記載されている組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、適切な医療行為に従って、動物、好ましくは哺乳動物対象に単回用量で投与するのに適した量の化合物を含有している組成物である。しかし、単一または単位剤形の調製は、この剤形が、１日１回または治療過程で１回投与されることを暗示するものではない。このような剤形は、１日１回、２回、３回またはそれよりも多く投与されることが企図され、ある期間にわたって（例えば、約３０分間から約２～６時間）注入として投与するかまたは持続注入として投与することができ、治療過程中２回以上与えることができるが、単回投与が特に除外されるわけではない。当業者には、製剤が、特に治療過程全体を企図しているわけではないことが認識され、このような決定は、製剤化ではなく処置の分野の当業者に任される。

【0264】

前述の通り有用な組成物は、様々な投与経路のための、例えば、経口、経鼻、直腸、局所（経皮を含む）、眼、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、皮下、または他の非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与経路のための、様々な適切な形態のいずれかであり得る。一部の実施形態では、組成物は、皮下投与に適した形態であり得る。当業者は、経口および経鼻組成物が、吸入によって投与され、利用可能な方法を使用して作製された組成物を含むことを十分理解されよう。所望の特定の投与経路に応じて、当技術分野で周知の様々な薬学的に許容される担体が使用され得る。薬学的に許容される担体には、例えば、固体または液体の充填剤、希釈剤、利尿剤（ｈｙｄｒｏｔｒｏｐｉｅｓ）、表面活性剤、および被包物質が含まれる。化合物の阻害活性を実質的に妨害しない、必要に応じた薬学的に活性な材料が含まれ得る。化合物と共に用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与のための材料の実際的な量を提供するのに十分な量である。本明細書に記載されている方法において有用な剤形を作製するための技術および組成物は、以下の参考文献に記載されており、これらの文献は、すべて参照により本明細書に組み込まれる。Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第４版、第９章および第１０章（Ｂａｎｋｅｒ＆Ｒｈｏｄｅｓ編、２００２）、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８９）、およびＡｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ 第８版（２００４）。

【0265】

錠剤、カプセル剤、顆粒剤および原薬粉末などの固体形態を含む様々な経口剤形を使用することができる。適切な結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動化剤、および溶融剤を含有している錠剤を、圧縮し、錠剤粉砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｓ）、腸溶コーティングし、糖コーティングし、フィルムコーティングし、または多重圧縮する（ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ）ことができる。液体経口剤形には、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、溶融剤、着色剤および香味剤を含有している水溶液剤、エマルション、懸濁液、非発泡性顆粒から復元された溶液剤および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から復元された発泡性調製物が含まれる。

【0266】

経口投与のための単位剤形の調製物に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。錠剤は、典型的に、不活性希釈剤として、従来の薬学的に適合性のアジュバント、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロース；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンおよびスクロース；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸およびクロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ）；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクを含む。流動促進剤、例えば二酸化ケイ素を使用して、粉末混合物の流動性の特徴を改善することができる。着色剤、例えばＦＤ＆Ｃ色素を、外観のために添加することができる。甘味剤および香味剤、例えばアスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、およびフルーツフレーバーは、チュアブル錠剤に有用なアジュバントである。カプセル剤は、典型的に、先に開示されている１種または複数の固体希釈剤を含む。担体構成成分の選択は、味、費用、および貯蔵安定性等の二次的な考慮事項に応じて行われるが、これらは決定的なものではなく、当業者が容易に行うことができる。

【0267】

経口組成物には、液体溶液、エマルション、懸濁液等も含まれる。このような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。シロップ、エリキシル、エマルションおよび懸濁液のための担体の典型的な構成成分には、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水が含まれる。懸濁液について、典型的な懸濁化剤には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５９１、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムが含まれ、典型的な湿潤剤には、レシチンおよびポリソルベート８０が含まれ、典型的な防腐剤には、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが含まれる。経口液体組成物は、先に開示されている甘味剤、香味剤および着色剤等の１種または複数の構成成分も含有し得る。

【0268】

このような組成物はまた、主題の化合物が所望の局所適用の近傍の胃腸管内で放出されるか、または所望の作用を延長するために様々な時間に放出されるように、典型的にｐＨまたは時間依存性コーティングを用いる従来の方法によってコーティングされ得る。このような剤形は、典型的に、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ポリビニルアセテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔコーティング、ワックスおよびセラックの１つまたは複数を含むが、これらに限定されない。

【0269】

本明細書に記載されている組成物は、必要に応じて他の薬物活性物質を含み得る。

【0270】

主題の化合物を全身送達するのに有用な他の組成物には、舌下、口腔内頬側および経鼻剤形が含まれる。このような組成物は、典型的に、可溶性充填物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトール、ならびに結合剤、例えばアカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの１つまたは複数を含む。先に開示されている流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤および香味剤も含まれ得る。

【0271】

本明細書で開示されている医薬組成物において使用され得る防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、ＰＨＭＢ、クロロブタノール、チメロサール、フェニル水銀、酢酸塩および硝酸フェニル水銀が含まれるが、これらに限定されない。有用な界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ ８０である。同様に、有用な様々なビヒクルが、本明細書で開示されている眼科用調製物において使用され得る。これらのビヒクルには、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水が含まれるが、これらに限定されない。

【0272】

必要な場合または好都合な場合には、浸透圧調整剤が添加され得る。浸透圧調整剤には、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または眼科的に許容される任意の他の適切な浸透圧調整剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0273】

結果として生じる調製物が眼科的に許容される限り、様々な緩衝剤およびｐＨを調整するための手段が使用され得る。多くの組成物について、ｐＨは４～９の間である。したがって、緩衝剤には、酢酸緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤が含まれる。これらの製剤のｐＨを調整するために、必要な場合には酸または塩基が使用され得る。

【0274】

局所使用のために、本明細書で開示されている化合物を含有しているクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤または懸濁液等が用いられる。局所製剤は、一般に、薬学的担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐剤系、および皮膚軟化薬から構成され得る。

【0275】

静脈内投与では、本明細書に記載されている化合物および組成物は、薬学的に許容される希釈剤、例えば食塩水またはデキストロース溶液に溶解または分散させることができる。所望のｐＨを達成するために、ＮａＯＨ、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ＨＣｌ、およびクエン酸を含むがこれらに限定されない、適切な賦形剤が含まれ得る。様々な実施形態では、最終組成物のｐＨは、２～８、または好ましくは４～７の範囲である。抗酸化賦形剤には、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドナトリウム、スルホキシレート、チオ尿素、およびＥＤＴＡが含まれ得る。最終的な静脈内組成物に見出される適切な賦形剤の他の非限定的な例として、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、ならびに炭水化物、例えばブドウ糖、マンニトールおよびデキストランを挙げることができる。さらに許容される賦形剤は、Ｐｏｗｅｌｌら、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ １９９８、５２ ２３８～３１１頁およびＮｅｍａら、Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｐｐｒｏｖｅｄ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｕｓａｇｅ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ、ＰＤＡ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ａｎｄ Ｔｅｃｈ ２０１１、６５ ２８７～３３２頁に記載されており、これらの文献は共に、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。静菌性または静真菌性溶液を達成するために、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、およびクロロブタノールを含むがこれらに限定されない、抗菌剤も含まれ得る。

【0276】

静脈内投与のための組成物は、投与直前に適切な希釈剤、例えば無菌水、食塩水または水中ブドウ糖で復元される１種のさらなる（ｏｎｅ ｍｏｒｅ）固体の形態で、介護者に提供され得る。他の実施形態では、組成物は、非経口投与の準備ができている溶液で提供される。さらに他の実施形態では、組成物は、投与前にさらに希釈される溶液で提供される。本明細書に記載されている化合物と別の薬剤との組合せを投与することを含む実施形態において、この組合せは、混合物として介護者に提供され得るか、または介護者が投与前に２種の薬物を混合し得るか、または２種の薬剤が別個に投与され得る。

【0277】

本明細書に記載されている活性化合物の実際の用量は、特定の化合物、および処置される状態に応じて決まり、適切な用量の選択は、十分に当業者の知識の範囲内である。

【0278】

本明細書に記載されている化合物および組成物は、所望に応じて、活性成分を含有している１つまたは複数の単位剤形が入ったパックまたはディスペンサーデバイスで提示され得る。このようなパックまたはデバイスは、例えば、金属もしくはプラスチック箔、例えばブリスターパック、またはガラス、およびバイアル等におけるゴムストッパーを含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書を伴い得る。適合性の薬学的担体中で製剤化される、本明細書に記載されている化合物および組成物はまた、調製され、適切な容器に入れられ、指定された状態の処置のためのラベルが付され得る。

【0279】

製剤における化合物の量は、当業者によって用いられる全範囲内で変わることができる。典型的に、製剤は、製剤全体に基づいて、重量パーセント（ｗｔ％）ベースで約０．０１～９９．９９ｗｔ％の本発明の技術による化合物を含有し、残りは１種または複数の適切な医薬賦形剤である。好ましくは、化合物は、約１～８０ｗｔ％のレベルで存在する。代表的な医薬製剤は、以下に記載されている。

【0280】

いくつかの実施形態では、「カルボキシルエステル」、「カルボキシレートエステル」、または「カルボン酸エステル」は、「カルボン酸」のプロドラッグとして使用することができる。

【0281】

製剤例
以下は、式（Ｉ）の化合物を含有している代表的な医薬製剤である。

【0282】

製剤例１－錠剤製剤
以下の成分を十分に混合し、割線入りの単一錠剤に圧縮する。

【0283】

【表1】

【0284】

製剤例２－カプセル製剤
以下の成分を十分に混合し、硬質シェルゼラチンカプセル剤に詰める。

【0285】

【表2】

【0286】

製剤例３－懸濁液製剤
以下の成分を混合して、経口投与のための懸濁液を形成する。

【0287】

【表3】

【0288】

製剤例４－注射可能な製剤
以下の成分を混合して、注射可能な製剤を形成する。

【0289】

【表4】

【0290】

製剤例５－坐剤製剤
本発明の技術による化合物をＷｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ－１５（飽和植物脂肪酸のトリグリセリド、Ｒｉｃｈｅｓ－Ｎｅｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）と混合することによって、全重量２．５ｇの坐剤を調製し、この坐剤は、以下の組成を有している。

【0291】

【表5】

【0292】

処置方法
本明細書で開示されている式（Ｉ）の化合物またはそれらの互変異性体および／もしくは薬学的に許容されるその塩は、ＪＭＪＤ３の阻害剤として有効に作用することができる。一部の実施形態は、本明細書で開示されている１つまたは複数の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含んでいる医薬組成物を提供する。

【0293】

一部の実施形態は、対象における１つまたは複数の炎症性疾患または自己免疫疾患を防止、処置、または改善する方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、本明細書で開示されている化合物の１つまたは複数を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、本明細書で開示されている化合物の１つまたは複数の薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。

【0294】

一部の実施形態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を防止、処置、または改善する方法を提供する。一部の実施形態は、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化症、および１型糖尿病を防止、処置、または改善する方法を提供する。一部の実施形態は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、キャッスルマン病、アレルギー性鼻炎、湿疹、ドレスラー症候群、好酸球性食道炎、ギラン・バレー症候群、若年性関節炎、川崎病、喘息、肺アレルギー、およびアトピー性皮膚炎を防止、処置、または改善する方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、本明細書で開示されている化合物の１つまたは複数を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、本明細書で開示されている化合物の１つまたは複数の薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。

【0295】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物の１つまたは複数を投与する方法は、炎症性疾患または自己免疫疾患の防止、処置、または改善をもたらす。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物の１つまたは複数を投与する方法は、潰瘍性大腸炎、クローン病、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、アテローム性動脈硬化症、および１型糖尿病の防止、処置、または改善をもたらす。一部の実施形態では、方法は、本明細書で開示されている化合物の１つまたは複数の薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。

【0296】

ＪＭＪＤ３阻害剤は、いくつかのがん型、すなわち、腎臓、乳房、前立腺、皮膚、造血系、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、食道扁平上皮細胞癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、および卵巣がんの進行および／または転移の潜在的可能性に関与するとされてきた。高ＪＭＪＤ３発現は、胃がん（ＧＣ）を有している患者の全生存期間の短縮と相関しており、独立な予後予測因子であった。重要なことに、ＪＭＪＤ３阻害剤は、ヒトＧＣ細胞系におけるＪＭＪＤ３過剰発現の発癌効果を食い止めることができた。いくつかの実施形態では、開示されている化合物は、がんを処置するために使用される。一部の実施形態では、がんは、結腸直腸、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、食道、肝臓、膵臓、乳房、前立腺、膀胱、腎臓、卵巣、肺、黒色腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される。一部の実施形態では、がんは、腎臓がん、乳がん、去勢抵抗性前立腺がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、食道扁平上皮細胞癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、および卵巣がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、がんは、前立腺、皮膚、造血系、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、食道扁平上皮細胞癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、および卵巣がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、方法は、本明細書で開示されている化合物の１つまたは複数を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、本明細書で開示されている化合物の１つまたは複数の薬学的に許容されるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。

【0297】

一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物の１つまたは複数を投与する方法は、前記対象の１つまたは複数の臓器におけるＪＭＪＤ３の活性の阻害をもたらす。いくつかの実施形態では、ＪＭＪＤ３の活性の阻害は、炎症促進シグナルの発現および／または活性を抑制する。いくつかの実施形態では、炎症促進シグナルは、１つまたは複数のサイトカインであり得る。いくつかの実施形態では、サイトカインには、ＴＮＦ－アルファ（ＴＮＦＡ）、インターロイキン６（ＩＬ６）、インターロイキン１ベータ（ＩＬ１Ｂ）、ＭＣＰ１およびインターロイキン８（ＩＬ８）が含まれる。一部の実施形態では、方法は、本明細書で開示されている化合物の１つまたは複数の薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む。

【0298】

一部の実施形態は、本明細書に記載されている化合物、組成物、および／または医薬組成物を、さらなる医薬品と併用投与することを含む。「併用投与」とは、２種以上の薬剤が、実際にいつまたはどのように投与されるかにかかわらず、患者の血流中に同時に見出され得ることを意味する。一実施形態では、薬剤は、同時に投与される。このような一実施形態では、組合せでの投与は、複数の薬剤を単一剤形に組み合わせることによって達成される。別の実施形態では、薬剤は、逐次的に投与される。一実施形態では、薬剤は、同じ経路を介して、例えば経口投与される。別の実施形態では、薬剤は、異なる経路を介して投与され、例えば、１種は皮下投与され、別のものは経口投与され、別のものはｉ．ｖ．投与される。

【0299】

以下の実施例は、本開示の様々な実施形態を例示する目的で与えられており、本開示を限定することを意味するものでは決してない。当業者は、本開示が、目的を達成し、言及されている最終目標および利点を得るために十分に適合されており、それらの目的、最終目標および利点が本明細書において固有であることを、容易に理解されよう。特許請求の範囲によって定義される本開示の精神に包含されるそれらの変更および他の使用を、当業者は思い付かれよう。

【実施例1】

【0300】

トリアジンの合成
すべての反応を、アルゴン雰囲気下で行った。試薬および溶媒は、商業的供給源からさらなる精製なしに使用した。水素化反応は、バルーン下で行った。マイクロ波反応は、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＳＰマイクロ波合成機を使用して実施した。試料精製は、ＥＬＳＤ精製系を伴うＢｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈで、商業的に入手可能なプレパック済みシリカゲルカラムを使用して実施した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、アルミニウムプレート上で、紫外線（２５４ｎｍ）下で、または過マンガン酸カリウムもしくはニンヒドリン溶液で適宜染色することによって可視化される、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（２３０～４００メッシュ）蛍光処理シリカを使用して実施した。すべての核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で獲得した。化学シフトをｐｐｍ（δ）で報告する。ＨＰＬＣ／ＭＳを、Ｓｈｉｄｍａｚｕ Ｎｅｘｅｒａ Ｘ２ ＵＨＰＬＣに接続したＳｃｉｅｘ ５５００ Ｑｔｒａｐ質量分析で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８カラム（５０×２．０ｍｍ、３μｍ粒径）を使用して以下の方法により実施した。勾配移動相Ａは、水中０．１％ギ酸を含有しており、移動相Ｂは、アセトニトリル中０．１％ギ酸を含有しており、Ａ／Ｂ（９５：５）０～０．９分からＡ／Ｂ（５：９５）０．９～２．２分まで、Ａ／Ｂ（５：９５）２．２～４．１４分からＡ／Ｂ（９５：５）４．１４～４．２０分、Ａ／Ｂ（９５：５）４．２～６分まで。流速は０．４ｍＬ／分であり、カラム温度は３５℃で維持し、オートサンプラー温度は４℃で維持した。イオンスプレー電圧、乾燥ガス温度、イオン供給源ガス１、およびイオン供給源ガス２の設定を、４５００Ｖ、５００℃、３５Ｖ、および４５Ｖにし、ＥＳＩを、フルスキャンを使用して正モードに設定した。すべての化合物の純度を、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｌａｂ ＬＣシリーズＨＰＬＣ（１２６０ Ｑｕａｔｐｕｍ、１２６０バイアルオートサンプラー、ＩＣＣカラムオーブン、１２６０ＤＡＤ ＷＲ検出器）で分析した。試料を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｐｏｌａｒ ＲＰカラム（１５０×４．６ｍｍ、４μｍ、８０Å）に注入した。勾配移動相（Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む水、Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル、Ａ／Ｂ（９９：１）で０分からＡ／Ｂ（１：９９）０～１５分、Ａ／Ｂ（１：９９）１５～１８分、Ａ／Ｂ（９９：１）１８～１８．１分、Ａ／Ｂ（９９：１）１８．１～２０分まで）を、１ｍＬ／分の流速でポンプ注入した。ＵＶ検出器を、３５℃のカラムオーブンを用いて２５４ｎｍに設定した。注入量は、別段特定されない限り１０μＬであった。生物学的アッセイにおいて評価したすべての化合物は、９０％以上を有しており、動物実験では、９５％純度以上を有していた。

【0301】

化合物を、図２に示されている一般的スキーム１に図示されている通り、トリアジン足場の３つの連続的なクロロ置換によって一般に調製した。いくつかの実施形態では、スキーム１の条件には、以下が含まれる。（ｉ）ＮＨＲ_ａ、ピラゾール、またはＮＲ_ｂＲ_ｃ（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）、ＴＨＦ、－７８℃～Ｒ．Ｔ．、（ｉｉ）ＮＨＲ_ａ、ピラゾール、またはＮＲ_ｂＲ_ｃ（１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（１．５当量）、ＴＨＦ、５０℃、（ｉｉｉ）ＮＨＲ_ａ、ピラゾール、またはＮＲ_ｂＲ_ｃ（３～５当量）、ＮａＨまたはＤＩＰＥＡ（２当量）、ＴＨＦ、９０℃。

【0302】

ピラゾール－トリアジンコアがＪＭＪＤ３の活性を阻害する傾向を調べるために、６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジンアナログを、商業的に入手可能な（ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｌｙ）塩化シアンから合成した。６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジンの２，４置換の構造活性相関（ＳＡＲ）を、効力をさらに増強するための計算的ドッキングを使用して、様々な基で研究した。本明細書で開示されているすべての構造を、計算的分子ドッキングによって、入手可能なソフトウェアＳｅｅＳＡＲ ｖ．１０を使用して試験した。化合物の公開されている結晶構造データを使用して、ＪＭＪＤ３タンパク質に結合したＪＭＪＤ３阻害剤（６Ｇ８Ｆ－ＧＳＫ－Ｊ１）の親和性結合を推定した。ＪＭＪＤ３タンパク質を使用して生成されたデータを使用して、ＪＭＪＤ３タンパク質結合ポケットに対して良好な親和性を有している化合物を評価した。それらの化合物のそれぞれは、本明細書で開示されている。

【0303】

以下は、本明細書で開示されている化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当業者は、この指針および本開示の残りによって提供される指針を考慮して、本明細書で開示されている各構造を調製することができよう。

【実施例2】

【0304】

エチル３－（（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（ＩＮＴ１）の合成

【0305】

【化89】

【0306】

－７８℃に冷却したシアヌル酸クロリド（１．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下でβ－アラニンエチルエステル（esther）塩酸塩（０．８３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、添加のため１時間撹拌し、次に０℃にゆっくり平衡化し、その温度で一晩維持した。反応物を、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（８０ｇ）上で１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて精製して、エチル３－（（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（１．０９ｇ、７６％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.45 (bs, 1H), 4.15 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 3.74 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 2.61 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.25 (t, 3H, J = 8.0 Hz). MS (ESI): C₈H₁₀Cl₂N₄O₂の計算値: 265, 実測値265 (M)⁺

【実施例3】

【0307】

エチル３－（（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（ＩＮＴ２）の合成

【0308】

【化90】

【0309】

エチル３－（（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびピラゾール（０．０５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。封止した管を、５０℃で４日間加熱した。冷却した反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で９７：３のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨと０．７Ｎアンモニアを用いて精製して、エチル３－（（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（０．１３ｇ、６０％）を白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.50 (dd, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 16.0, 4.0 Hz), 6.51 (bs, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 8.81 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.25 (t, 3H, J = 8.0 Hz). MS (ESI): C₁₁H₁₃ClN₆O₂の計算値: 296, 実測値297 (M)⁺および319 (M+23)⁺

【実施例4】

【0310】

エチル３－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（化合物１）の合成

【0311】

【化91】

【0312】

エチル３－（（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－３－ベンゾアゼピン（０．９９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。封止した管を、５０℃で一晩加熱した。冷却した反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で９７：３のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨと０．７Ｎアンモニアを用いて精製して、エチル３－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－６－（１，２，４，５－テトラヒドロ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］アゼピン－３－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（０．１２ｇ、８６％）を薄黄色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.50 (dd, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz), 7.75 (dd, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz), 7.14 (s, 4H), 6.41 (m, 1H), 5.80 (t, 1H, J = 4.0 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 4.02 (m, 4H), 3.76 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 2.97 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.25 (t, 3H, J = 8.0 Hz). MS (ESI): C₂₁H₂₅N₇O₂の計算値: 407, 実測値408 (M)⁺

【実施例5】

【0313】

エチル３－（（４，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（化合物２）の合成

【0314】

【化92】

【0315】

エチル３－（（４，６－ジクロロ－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびピラゾール（０．１９ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。封止した管を、９０℃で４日間加熱した。冷却した反応物を、その溶媒から除去し、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨと０．７Ｎアンモニアを用いてすぐに精製して、エチル３－（（４，６－ジ（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（０．１８ｇ、９９％）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.63 (dd, 2H, J = 12.0, 4.0 Hz), 7.84 (dd, 2H, J = 12.0, 2.0 Hz), 7.33 (bs, 0.5 H), 6.49 (m, 2H), 6.33 (t, 0.5 H, J = 4.0 Hz), 4.15 (q, 2H, J = 12.0, 4.0 Hz), 3.92 (q, 2H, J = 12.0, 4.0 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.24 (t, 3H, J = 8.0 Hz). MS (ESI): C₁₄H₁₆N₈O₂の計算値: 328, 実測値329 (M+1)⁺および351 (M+23)⁺

【実施例6】

【0316】

１－（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（ＩＮＴ３）の合成

【0317】

【化93】

【0318】

インドール（２．５４ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、氷浴下で６０％水素化ナトリウム（１．０８ｇ、２７．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、気泡が放出されなくなるまで撹拌した。別個のフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）に、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中塩化シアン（４．００ｇ、２１．６９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で充填し、－７８℃に冷却した。インドール／水素化ナトリウム溶液を、－７８℃の下で２０分間にわたってゆっくりカニューレ処理した（ｃａｎｎｕｌａ）。混合物を、９０分間撹拌し、ＬＣＭＳによってモニタリングした（質量２６５）。完了後、ＤＩＰＥＡ（５．６１ｇ、４３．３８ｍｍｏｌ）およびピラゾール（１．５５ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、次に撹拌しながら２時間、０℃に平衡化した。次に、混合物を、室温で２日間撹拌した。完了後、混合物を、セライトパッドを介して濾過し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで十分に洗浄した。有機層を、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（１２０ｇ）上で１００％ジクロロメタンを用いて精製して、１－（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（１．３０ｇ、２０％）を軽い粉末の黄色固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.87 (dd, 1H, J = 48, 4.0 Hz), 8.83 (dd, 1H, J = 44, 8.0 Hz), 8.33 (dd, 1H, J = 28, 2.0 Hz), 8.09 (dd, 1H, J = 16.0, 4.0 Hz), 7.68 (dd, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz), 7.47-7.26 (m, 2H), 6.91 (ddd, 1H, J = 36, 4.0, 2.0 Hz), 6.77 (m, 1H). MS (ESI): C₁₄H₉ClN₆の計算値: 296, 実測値297 (M+1)⁺

【実施例7】

【0319】

４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物８９）の合成

【0320】

【化94】

【0321】

エチル１－（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および２－メトキシエチルアミン（０．１３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。封止した管を、５０℃で２０時間加熱した。冷却した反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で１００％酢酸エチルを用いて精製して、４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（０．０４ｇ、３９％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.88 (dd, 1H, J = 64.0, 8.0 Hz), 8.8 (dd, 1H, J = 28.0, 4.0 Hz), 8.63 (dt, 1H, J = 16.0, 4.0 Hz), 8.35 (dd, 1H, J = 32.0, 4.0 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 4.0, 2.0 Hz), 7.65 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz, 6.66 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.31 (s, 3H). MS (ESI): C₁₇H₁₇N₇Oの計算値: 335, 実測値336 (M)⁺および358 (M+Na)⁺

【実施例8】

【0322】

１－（４－（ピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（化合物９０）の合成

【0323】

【化95】

【0324】

エチル１－（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ピペラジン（０．１７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。封止した管を、５０℃で２０時間加熱した。冷却した反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、ジクロロメタン中で沈殿させ、濾過によって収集して、１－（４－（ピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（０．０５ｇ、４７％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆ /MeOD): δ 8.72 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 0.2 Hz) 4.27 (bs, 2H), 4.23 (bs, 2H), 1.22 (bs, 4H), 1.11 (d, 1H, J = 8.0 Hz). MS (ESI): C₁₈H₁₈N₈の計算値: 346, 実測値347 (M)⁺

【実施例9】

【0325】

１－（４－（シクロペンチルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（化合物９５）の合成

【0326】

【化96】

【0327】

－７８℃に冷却したエチル１－（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、アルゴン下でペンタノール（０．０４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．０４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、２５分間撹拌した。次に、混合物を、室温に平衡化し、一晩（２４時間）撹拌した。反応を水でクエンチし、次に８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上で１００％ジクロロメタンを用いて精製して、１－（４－（シクロペンチルオキシ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（０．０５ｇ、４２％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.85 (m, 2H), 8.35 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 0.5 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.42 (dt, 1H, J = 8.0, 0.5 Hz), 7.30 (dt, 1H, J = 8.0, 0.5 Hz), 6.89 (dd, 1H, J = 4.0, 0.2 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 4.0, 4.0, Hz), 5.66 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). MS (ESI): C₁₉H₁₈N₆Oの計算値: 346, 実測値279 (加水分解された-OH生成物)酸性LCMS条件下で不安定。

【実施例10】

【0328】

エチル３－（（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（化合物６）の合成

【0329】

【化97】

【0330】

エチル１－（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）およびベータ－アラニンエチルエステル塩酸塩（０．２１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。封止した管を、５０℃で２０時間加熱した。冷却した反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、最小量のメタノール中で沈殿させ、濾過によって収集して、エチル３－（（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（０．１０ｇ、７７％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.87 (dd, 1H, J = 48.0, 8.0 Hz), 8.80 (dd, 1H, J = 20.0, 4.0 Hz), 8.63 (dt, 1H, J = 32.0, 4.0 Hz), 8.34 (dd, 1H, J = 36.0, 4.0 Hz), 7.94 (ddd, 1H, J = 16.0, 2.0, 2.0 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.84 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.0, 2.0 Hz), 6.66 (m, 1H), 4.07 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 3.78-3.69 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.18 (m, 3H). MS (ESI): C₁₉H₁₉N₇O₂の計算値: 377, 実測値378 (M)⁺および400 (M+Na)⁺

【実施例11】

【0331】

３－（（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパンアミド（化合物９１）の合成

【0332】

【化98】

【0333】

エチル１－（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および３－アミノ－プロピオンアミド塩酸塩（０．２１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。封止した管を、５０℃で２０時間加熱した。冷却した反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、最小量のジクロロメタン中で沈殿させ、濾過によって収集して、３－（（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパンアミド（０．１１ｇ、９３％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.90 (dd, 1H, J = 44.0, 8.0 Hz), 8.80 (dd, 1H, J = 28.0, 4.0 Hz), 8.56 (dt, 1H, J = 16.0, 4.0 Hz), 8.35 (dd, 1H, J = 40.0, 4.0 Hz), 7.94 (ddd, 1H J = 8.0. 2.0, 2.0 Hz) 7.65 (m, 1H), 7.41 (bs, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.91 (bs, 1H), 6.83 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.0, 2.0 Hz, 6.66 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 2.49 (m, 2H). MS (ESI): C₁₇H₁₆N₈Oの計算値: 348, 実測値349 (M)⁺および371 (M+Na)⁺

【実施例12】

【0334】

４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（化合物９７）の合成

【0335】

【化99】

【0336】

エチル１－（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）および３－メトキシプロピルアミン（０．１ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。封止した管を、５０℃で２０時間加熱した。冷却した反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で１００％酢酸エチルを用いて精製して、４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－（３－メトキシプロピル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－アミン（０．０６ｇ、５３％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.89 (dd, 1H, J = 52.0 8.0 Hz), 8.80 (dd, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz), 8.60 (dt, 1H, J = 40.0, 8.0 Hz, 8.34 (dd, 1H, J = 36.0, 4.0 Hz), 7.94 (ddd, 1H, J = 8.0, 2.0, 2.0 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.36 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.82 (ddd, 1H, J = 8.0, 4.0, 2.0 Hz), 6.66 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.45 (q, 2H, J = 4.0 Hz), 3.26 (s, 3H), 1.87 (m, 2H). MS (ESI): C₁₈H₁₉N₇Oの計算値: 349, 実測値350 (M)⁺および372 (M+Na)⁺

【実施例13】

【0337】

４－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリン（化合物９２）の合成

【0338】

【化100】

【0339】

２，４－ジクロロ－６－（３，５－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ピラゾール（０．０３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃においてアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を、４℃の冷蔵庫で一晩維持した。ＬＣＭＳを用いるモニタリング（質量２９４）によって完了した後、次にモルホリン（０．０４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。封止した管を、室温で１時間撹拌し、沈殿物が形成された。冷却した反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを用いて精製して、４－（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリン（０．１１ｇ、８２％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.95 (dd, 1H, J = 4.0, 2.0 Hz), 8.13 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 4.0, 2.0 Hz), 7.56 (tt, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 4.0, 2.0 Hz), 4.03 (t, 2H, J = 4.0 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 4.0 Hz), 3.73 (t, 4H, J = 4.0 Hz). MS (ESI): C₁₆H₁₄F₂N₆Oの計算値: 344, 実測値345 (M)⁺および367 (M+Na)⁺

【実施例14】

【0340】

２－（アゼチジン－１－イル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン（化合物９３）の合成

【0341】

【化101】

【0342】

２，４－ジクロロ－６－（３，５－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ピラゾール（０．０３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃においてアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を、４℃の冷蔵庫で一晩維持した。ＬＣＭＳを用いるモニタリング（質量２９４）によって完了した後、次にアゼチジン（０．０４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。封止した管を、室温で１時間撹拌し、沈殿物が形成された。冷却した反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で１００％酢酸エチルを用いて精製して、２－（アゼチジン－１－イル）－４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン（０．０６ｇ、５０％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.89 (dd, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 8.04 (m, 2H), 7.90 (dd, 1H, J = 4.0, 1.0 Hz), 7.55 (tt, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 4.0, 2.0 Hz), 4.26 (dt, 4H, J = 20.0, 8.0 Hz), 2.39 (p, 2H, J = 8.0 Hz). MS (ESI): C₁₅H₁₂F₂N₆の計算値: 314, 実測値315 (M)⁺および337 (M+Na)⁺

【実施例15】

【0343】

２－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン（化合物８０）の合成

【0344】

【化102】

【0345】

２，４－ジクロロ－６－（３，５－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ピラゾール（０．０３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃においてアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を、４℃の冷蔵庫で一晩維持した。ＬＣＭＳを用いるモニタリング（質量２９４）によって完了した後、次に１－メチルピペラジン（０．０５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。封止した管を、室温で１時間撹拌し、沈殿物が形成された。冷却した反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上で９５：５のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを用いて精製して、２－（３，５－ジフルオロフェニル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン（０．１１ｇ、８１％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.95 (dd, 1H, J = 4.0, 1.0 Hz), 8.12 (m, 2H), 7.91 (dd, 1H, J = 2.0, 1.0 Hz), 7.56 (tt, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 6.64 (dd, 1H, J = 4.0, 2.0 Hz), 4.02 (bs, 2H), 3.94 (bs, 2H), 2.46 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI): C₁₇H₁₇F₂N₇の計算値: 357, 実測値358 (M)⁺および380 (M+Na)⁺

【実施例16】

【0346】

エチル３－（（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（化合物８）の合成

【0347】

【化103】

【0348】

２，４－ジクロロ－６－（３，５－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ピラゾール（０．０３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃においてアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を、４℃の冷蔵庫で一晩維持した。ＬＣＭＳを用いるモニタリング（質量２９４）によって完了した後、次にベータ－アラニンエチルエステル塩酸塩（０．０７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して添加した。封止した管を、室温で１時間撹拌し、沈殿物が形成された。冷却した反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（２４ｇ）上で１００％ 酢酸エチルを用いて精製して、エチル３－（（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパノエート（０．０６ｇ、４２％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.91 (dt, 1H, J = 4.0, 1.0 Hz), 8.67 (dt, 1H, J = 52.0, 4.0 Hz), 8.13 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.91 (dq, 1H, J = 12.0, 4.0 Hz), 7.57 (m, 1H), 6.64 (dq, 1H, J = 4.0, 1.0 Hz), 4.05 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 2.67 (q, 2H, J = 8.0 Hz), 1.15 (t, 3H, J = 8.0 Hz). MS (ESI): C₁₇H₁₆F₂N₆O₂の計算値: 374, 実測値375 (M)⁺および397 (M+Na)⁺

【実施例17】

【0349】

４－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリン（化合物９４）の合成

【0350】

【化104】

【0351】

エチル１－（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応物を、室温で３時間撹拌した。次に、反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによってシリカゲルカートリッジ（１２ｇ）上で１００％酢酸エチルを用いて精製して、４－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）モルホリン（０．１１ｇ、９８％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.86 (dd,1H, J = 4.0, 1.0 Hz), 8.80 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 4.0, 1.0 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38 (dt, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.26 (dt, 1H, J = 8.0, 0.5 Hz), 6.67 (dd, 1H, J = 4.0, 1.0 Hz), 3.97 (m, 4H), 3.75 (m, 4H). MS (ESI): C₁₈H₁₇N₇Oの計算値: 347, 実測値348 (M)⁺

【実施例18】

【0352】

３－（（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパンアミド（化合物９６）の合成

【0353】

【化105】

【0354】

２，４－ジクロロ－６－（３，５－ジフルオロフェニル）－１，３，５－トリアジン（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ピラゾール（０．０３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を０℃においてアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を、４℃の冷蔵庫で一晩維持した。ＬＣＭＳを用いるモニタリング（質量２９４）によって完了した後、次に３－アミノ－プロピオンアミド塩酸塩（０．０４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および無水イソプロパノール（２ｍＬ）を添加した。封止した管を、５０℃で３時間加熱し、沈殿物が形成された。冷却した反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、最小量のジクロロメタン中で沈殿させ、濾過によって収集して、３－（（４－（３，５－ジフルオロフェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）アミノ）プロパンアミド（０．８９ｇ、６８％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.90 (ddd, 1H, J = 8.0, 2.0, 0.5 Hz), 8.60 (dt, 1H, 36.0, 4.0 Hz), 8.13 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 8.03 (dd, 1H, J = 8.0, 4.0 Hz), 7.90 (ddd, 1H, J = 8.0, 1.0, 0.5 Hz), 7.57 (m, 1H), 7.40 (bs, 1H), 6.89 (bs, 1H), 6.63 (dq, 1H, J = 8.0, 1.0 Hz), 3.66 (m, 2H), 2.45 (t, 2H, J = 8.0 Hz). MS (ESI): C₁₅H₁₃F₂N₇Oの計算値: 345, 実測値346 (M)⁺

【実施例19】

【0355】

８－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（化合物６０）の合成

【0356】

【化106】

【0357】

エチル１－（４－クロロ－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－１Ｈ－インドール（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）および２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（ｎｏｎａｅ）ジヒドロクロリド（０．０７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。反応物を、５０℃で２４時間撹拌した。次に、反応物を、８：２のジクロロメタン／イソプロパノール混合物（３×２０ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、Ｂｕｃｈｉ Ｐｕｒｅｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって予め中和されたシリカゲルカートリッジ（４０ｇ）上で１００％酢酸エチルを用いて精製して、８－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１，３，５－トリアジン－２－イル）－２－オキサ－５，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（０．１３ｇ、９８％）を白色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.87 (dd,1H, J = 18, 2.4 Hz), 8.82 (dd, 1H, J = 29, 8.4 Hz), 8.39 (dd, 1H, J = 10.4, 3.6 Hz), 7.97 (dd, 1H, J = 6.8, 1.0 Hz), 7.66 (t, 1H, J = 7.2.0 Hz), 7.39 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.26 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H, J = 13.2, 4.0 Hz), 6.67 (ddd, 1H, J = 10.4, 2.4, 1.6 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 4.38 (m, 3H), 4.16 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 3.89 (m, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.78 (m, 2H). MS (ESI): C₂₀H₂₀N₈Oの計算値: 388, 実測値389 (M)⁺

【実施例20】

【0358】

ＪＭＪＤ３阻害剤の抗炎症特性についての細胞アッセイ
５種のＪＭＪＤ３阻害剤（９９、９２、９３、９８、および９５、順不同）の抗炎症特性を、多発性自己免疫疾患の病態形成に関与する非常に重要な炎症促進性サイトカインを標的化する免疫細胞アッセイにおいて評価した。調べたＪＭＪＤ３阻害剤は、表１に示されている。

【0359】

【表6】

【0360】

特に、ＴＨＰ－１ヒト単球を、６ウェルプレート（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１％Ｐ／Ｓ）中で増殖させた。ＰＢＳで洗浄した後、ＴＨＰ－１細胞を、２０ｎＭのホルボール１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ）を使用して２４時間にわたってマクロファージに分化させた。９９、９２、９３、９８、および９５）（１μＭ）をマクロファージに添加し、それを４時間インキュベートした後、１００ｎｇ／ｍＬのリポ多糖（ＬＰＳ）を４時間または２４時間のいずれかにわたって添加する。次に、マクロファージを、１．２Ｋｒｐｍで５分間遠心分離することにより収集し、それらの培地を使用して、Ｂｉｏ－ｒａｄ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＥＬＩＳＡマルチプレックスアッセイ（カタログ番号Ｍ５００００３１ＹＶ）を使用することによってサイトカインタンパク質レベルを評価する。ＬＰＳ＋ＰＭＡだけで処理したマクロファージから上清を収集し、負の対照として使用した。すべてのＪＭＪＤ３阻害剤（９９、９２、９３、９８、および９５）が、ＴＮＦ－アルファ（ＴＮＦＡ）、インターロイキン６（ＩＬ６）、インターロイキン１ｂｅｔａ（ＩＬ１Ｂ）、インターロイキン８（ＩＬ８）、インターロイキン５（ＩＬ５）およびインターロイキン１３（ＩＬ１３）の抑制を示した。

【0361】

ＴＮＦＡ、ＩＬ６およびＩＬ１Ｂに対するＪＭＪＤ３阻害剤（９９、９２、９３、９８、および９５）の効果は、潰瘍性大腸炎、クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、アトピー性皮膚炎、乾癬、１型糖尿病、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、自己免疫性脳炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、喘息、肺アレルギー、およびアトピー性皮膚炎を含む自己免疫疾患の処置においてそれらが使用されることを示唆している。さらに、ＩＬ５およびＩＬ１３に対するＪＭＪＤ３阻害剤の効果は、喘息、肺アレルギーおよびアトピー性皮膚炎においてもそれらが使用されることを示唆している。

【実施例21】

【0362】

ＪＭＪＤ３阻害剤のＦｏｘＰ３誘導活性についての細胞アッセイ
ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）は、炎症促進性細胞およびシグナルを抑制し、耐性の非常に重要なメディエーターであり、過度の炎症および自己免疫を阻害する。また、インターロイキン２（ＩＬ－２）および形質転換成長因子ベータ（ＴＧＦ－β）シグナル伝達でのＣＤ４＋Ｔ細胞の処置は、ＦＯＸＰ３誘導およびＴｒｅｇ形成のために重要である。

【0363】

ナイーブＣＤ４^＋Ｔヒト細胞（カタログ番号２Ｗ－２００、Ｌｏｎｚａ）を培養し、ＩＬ－２（３００Ｕ／ｍｌ）およびＴＧＦ－β（１０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で人工抗原提示細胞および可溶性抗ＣＤ３（１００ｎｇ／ｍｌ）で５日間活性化した。３日目に、細胞に、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００（カタログ番号１１６６８０２７、Ｔｈｅｒｍｏ）を使用してＪＭＪＤ３に対するアンチセンスＲＮＡ（カタログ番号１２９９００１、Ｔｈｅｒｍｏ）をトランスフェクトした。５日目に、ＲＮＡを抽出し、ｑＰＣＲ分析を実施して、２１７ｂｐ産物を有している以下のプライマー：Ｆ：５'－ＴＣＣ ＡＣＡ ＡＣＡ ＴＧＣ ＧＡＣ ＣＣＣ ＣＴＴ ＴＣＡ－３'およびＲ：５'－ＡＣＡ ＧＣＣ ＣＣＣ ＴＴＣ ＴＣＧ ＣＴＣ ＴＣＣ Ａ－３'を使用することによってＦｏｘＰ３ ｍＲＮＡレベルを評価した。ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるすべてのＪＭＪＤ３阻害剤（９９、９２、９３、９８、および９５）が、７倍のＦｏｘＰ３発現レベルを誘導し、したがってＴｒｅｇの分化および形成へと向かった。この研究の結果は、図３に示されている（ＦｏｘＰ３誘導）。したがって、ＣＤ４＋Ｔ細胞の遺伝的または薬理学的阻害は、ＦｏｘＰ３活性化およびＴｒｅｇ形成の誘導をもたらす。この証拠に基づいて、ＪＭＪＤ３阻害剤（９９、９２、９３、９８、および９５）は、Ｔ制御性細胞が潜在的な治療可能性を有している自己免疫疾患において使用することができた。ヒト臨床研究からの証拠および文献が増加している（Ａｒｅｌｌａｎｏ Ｂら、Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ Ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ、Ｄｉｓｃｏｖ Ｍｅｄ、２２：７３～８０頁、２０１６）。

【0364】

したがって、ＪＭＪＤ３阻害剤である９９、９２、９３、９８、および９５化合物は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、脳脊髄炎、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、キャッスルマン病、アレルギー性鼻炎、湿疹、ドレスラー症候群、好酸球性食道炎、ギラン・バレー症候群、若年性関節炎、川崎病、喘息、肺アレルギー、およびアトピー性皮膚炎における治療法として適用できる。

【実施例22】

【0365】

ＪＭＪＤ３阻害剤の抗炎症特性についての細胞アッセイの実施例
ＴＨＰ－１細胞を、コンフルエンスまで増殖させ、６ウェルプレートに播種した。ＰＭＡ（２５ｎＭ）を培地に添加し、２４時間後に非ＰＭＡ含有培地と交換した。ＡＴＨ化合物（１μΜ）またはビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）を添加し、インキュベートした。４時間後に、培地を交換することなくＬＰＳ（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、４時間後および４時間後に上清を収集した。培地を、ＥＬＩＳＡ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してサイトカインを検出するために氷上に置いた。

【0366】

ＪＭＪＤ３阻害剤である化合物８９、化合物９１（図４Ａ、ｐは００５未満）、化合物９７、化合物９２、化合物９３（図４Ｂ、ｐは０．０１未満）、および化合物９４（図４Ｃ、ｐは０．０１未満）は、ＴＨＰ－１ヒト単球において、ＬＰＳ（リポ多糖）処置後にＴＮＦ－アルファ（ＴＮＦＡ）発現の抑制を示している（図４Ａ～図４Ｃ、両方についてｐは０．０５未満）。

【実施例23】

【0367】

例示的ＪＭＪＤ３結合アッセイ
試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中、１１１倍ストックとして調製した。Ｋ_ｄ値を、１１点の３倍化合物希釈系列と３つのＤＭＳＯ対照点を使用して決定した。Ｋ_ｄ測定のためのすべての化合物を、１００％ＤＭＳＯに、音響伝達（非接触式分注）によって分配した。次に、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％になるように、化合物を直接希釈してアッセイに用いた。すべての反応を、ポリプロピレン３８４ウェルプレート中で実施した。それぞれは、０．０２ｍｌの最終体積であった。アッセイプレートを、振とうしながら室温で１時間インキュベートし、親和性ビーズを、洗浄緩衝剤（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄した。次に、ビーズを、溶出緩衝剤（１×ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５μＭの非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁し、振とうしながら室温で３０分間インキュベートした。溶離液中のキナーゼ濃度を、ｑＰＣＲによって測定した。結合定数を、ヒルの式を使用して標準用量反応曲線を用いて計算した。

【0368】

【数1】

【0369】

Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅを－１に設定した。曲線を、非線形最小二乗適合を使用し、レーベンバーグ・マルカートアルゴリズムを用いてフィットさせた。結合データは、表２にまとめられており、ここで、Ａは１００ｎＭ未満であり、Ｂは１００～５００ｎＭであり、Ｃは５００ｎＭ超である。

【0370】

【表7】

【実施例24】

【0371】

ＶＮＮ１阻害剤のｉｎ ｖｉｖｏ抗炎症有効性の仮想実施例
ＪＭＪＤ３の阻害は、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘導性大腸炎マウスモデルを使用する研究において大腸炎を改善し、ＪＭＪＤ３の下方調節は、マウスマクロファージにおけるＴＮＦα発現を低減する。本発明者らのデータは、本明細書で開示されているＪＭＪＤ３阻害剤をＴＨＰ－１ヒト単球に添加すると、強力な炎症誘発物質ＬＰＳに応答するＴＮＦα放出が、著しく阻害されることを実証する。

【0372】

Ｃ５７ＢＬ／６マウス（２０～２２グラム）に、自由に食餌を摂取させ、マウスを４つの異なる群（ｎ＝８匹／群）に割り当てる。７２時間の順応期間の後に、試験群は、ビヒクル中２５ｍｇ／ｋｇの試験化合物をＰＯ（強制飼育）で毎日受ける。対照群は、ビヒクルだけを受ける。２４時間後、マウスを秤量し、それらの飲料水にＤＳＳを添加する。次に、マウスを試験化合物で処置し、５日間毎日秤量し、７２時間ごとにＤＳＳ水を補充し、５日目に通常の飲料水に置き換える。マウスを、１２日目に屠殺し、臨床スコアを査定した。腸管組織および血液も収集する。組織を瞬間凍結し、ＲＮＡおよびタンパク質の単離のために－８０℃で維持するか、または将来的な組織学的分析のために１０％ホルマリン溶液に入れる。血液を、５Ｋｒｐｍで５分間回転させ、血清を収集し、マルチプレックスサイトカイン分析のために－２０℃で維持する。ＩＢＤ病態生理におけるＴＮＦαの中心的役割と組み合わせると、先のデータは、大腸炎の動物モデルおよびその後のＩＢＤ患者における炎症反応の改善におけるＪＭＪＤ３阻害剤の有益な効果を、強力に予測するものである。有効性データは、以下の表３にまとめられており、ここで、Ａは強力な阻害であり、Ｂは中等度の阻害であり、Ｃは阻害なしである。

【0373】

【表8】

【実施例25】

【0374】

ＩＢＤ患者の処置の仮想実施例
これは、仮想実施例である。実施例２２に開示されているＪＭＪＤ３阻害剤（化合物１、２、８９、９０、６、９１、９７、９２、９３、８０、８、９４、９６、および９５）を、過去の抗ＴＮＦＡ処置に感受性または抵抗性であった、潰瘍性大腸炎を有している患者および活動性疾患を有しているクローン病患者を処置するために使用する。阻害剤を、５０～２００ｍｇの用量でカプセル剤として、１２週間毎日経口投与する。処置の完了後、患者は、ＭａｙｏまたはＣＤＡＩ臨床スコア、内視鏡による外観、および組織学的評価によって査定される、臨床的および組織学的改善の両方を有している。

【実施例26】

【0375】

がん患者の処置の仮想実施例
これは、仮想実施例である。実施例２２に開示されているＪＭＪＤ３阻害剤（化合物１、２、８９、９０、６、９１、９７、９２、９３、８０、８、９４、９６、および９５）を、腎臓、乳房、去勢抵抗性前立腺がん、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、黒色腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、食道扁平上皮細胞癌、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、および卵巣がんを有している患者を処置するために使用する。阻害剤を、化学療法を用いているまたは用いていない患者において、５０～２００ｍｇの用量でカプセル剤として毎日経口投与する。処置の完了後、患者は、予後の生存期間の増大によって特徴付けられる、臨床的改善を有している。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【国際調査報告】