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▶ アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-01-31
(54)【発明の名称】ＡＴ－５２７ヘミ硫酸塩の有利な形態
(51)【国際特許分類】
C07H 19/207 20060101AFI20240124BHJP
A61K 31/7076 20060101ALI20240124BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20240124BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240124BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240124BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240124BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240124BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20240124BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240124BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240124BHJP
【ＦＩ】
C07H19/207 CSP
A61K31/7076
A61P31/14
A61K47/26
A61K47/38
A61K47/04
A61K47/12
A61K9/14
A61K9/20
A61P1/16
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023544450
(86)(22)【出願日】2022-01-26
(85)【翻訳文提出日】2023-09-15
(86)【国際出願番号】 US2022013953
(87)【国際公開番号】W WO2022164941
(87)【国際公開日】2022-08-04
(31)【優先権主張番号】63/141,789
(32)【優先日】2021-01-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．プルロニック
２．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】517311231
【氏名又は名称】アテア ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ムーサ アデル
【テーマコード（参考）】
4C057
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C057BB02
4C057CC02
4C057CC03
4C057DD03
4C057LL18
4C057LL21
4C057LL36
4C057LL44
4C076AA29
4C076AA36
4C076BB01
4C076CC35
4C076DD26
4C076DD29
4C076DD38
4C076DD41
4C076EE31
4C076EE31A
4C076EE32
4C076EE32A
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086EA18
4C086MA03
4C086MA05
4C086NA14
4C086ZA75
4C086ZB33
(57)【要約】
バイオアベイラビリティの増加をもたらす非晶質形態よりも速い溶解速度と、それによるウイルス適応症を治療するための固体剤形での治療的投与に対する有効性とを示すＡＴ－５２７のヘミ硫酸塩の有利な単離された形態ＩＩＩ、及びその製造方法。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化1】
【請求項2】
以下の２シータ値：５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１３．６±０．２°、１７．０±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａ。
【請求項3】
５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも６つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａ。
【請求項4】
５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも４つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａ。
【請求項5】
５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも３つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａ。
【請求項6】
５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも２つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａ。
【請求項7】
５．２±０．２°、８．９±０．２°、１３．６±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも１つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項３～６のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａ。
【請求項8】
５．２±０．２°、８．９±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも１つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａ。
【請求項9】
５．２±０．２°、８．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも１つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａ。
【請求項10】
５．２±０．２°及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも１つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａ。
【請求項11】
少なくとも５．２±０．２°の２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、請求項１に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａ。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａと薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項13】
経口投与に適した固体剤形である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項14】
前記固体剤形が錠剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項15】
前記固体剤形がカプセル剤である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項16】
少なくとも約４００ｍｇの形態ＩＩＩの化合物Ａを含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
少なくとも約５００ｍｇの形態ＩＩＩの化合物Ａを含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
少なくとも約６００ｍｇの形態ＩＩＩの化合物Ａを含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
少なくとも約７００ｍｇの形態ＩＩＩの化合物Ａを含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
少なくとも約９００ｍｇの形態ＩＩＩの化合物Ａを含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項21】
少なくとも約１２００ｍｇの形態ＩＩＩの化合物Ａを含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項22】
約６００ｍｇ～約１２００ｍｇの形態ＩＩＩの化合物Ａを含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項23】
約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの形態ＩＩＩの化合物Ａを含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項24】
約５００ｍｇ～約８００ｍｇの形態ＩＩＩの化合物Ａを含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項25】
少なくとも約９００ｍｇ～約１２００ｍｇの形態ＩＩＩの化合物Ａを含む、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項26】
形態ＩＩＩの化合物Ａ及び１つ以上の賦形剤から調製された、医薬組成物。
【請求項27】
マンニトールを含む、請求項１２～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項28】
微結晶セルロースを含む、請求項１２～２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項29】
ケイ化微結晶セルロースを含む、請求項１２～２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項30】
コロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項１２～２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項31】
クロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１２～３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項32】
ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１２～３１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項33】
粒内賦形剤として微結晶セルロースを含む、請求項１２～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項34】
粒外賦形剤として微結晶セルロースを含む、請求項１２～３３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項35】
粒内賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、請求項１２～３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項36】
粒外賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、請求項１２～３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項37】
粒内賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１２～３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項38】
粒外賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項１２～３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項39】
粒内賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１２～３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項40】
粒外賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１２～３９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項41】
無水二塩基性リン酸水素カルシウムを含む、請求項１２～４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項42】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａと１つ以上の賦形剤とを含む、固体剤形。
【請求項43】
マンニトールを含む、請求項４２に記載の固体剤形。
【請求項44】
微結晶セルロースを含む、請求項４２又は４３に記載の固体剤形。
【請求項45】
ケイ化微結晶セルロースを含む、請求項４２～４４のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項46】
コロイド状二酸化ケイ素を含む、請求項４２～４５のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項47】
クロスカルメロースナトリウムを含む、請求項４２～４６のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項48】
ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項４２～４７のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項49】
粒内賦形剤として微結晶セルロースを含む、請求項４２～４８のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項50】
粒外賦形剤として微結晶セルロースを含む、請求項４２～４９のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項51】
粒内賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、請求項４２～５０のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項52】
粒外賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、請求項４２～５１のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項53】
粒内賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項４２～５２のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項54】
粒外賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、請求項４２～５３のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項55】
粒内賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、請求項４２～５４のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項56】
粒外賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、請求項４２～５５のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項57】
無水二塩基性リン酸水素カルシウムを含む、請求項４２～５６のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項58】
１日１回投与される、請求項１２～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は固体剤形。
【請求項59】
１日２回投与される、請求項１２～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は固体剤形。
【請求項60】
１日３回投与される、請求項１２～５７のいずれか一項に記載の医薬組成物又は固体剤形。
【請求項61】
前記形態ＩＩＩの化合物Ａの少なくともおよそ９０％が、３０分以内に水性溶媒に溶解する、請求項１２～６０のいずれか一項に記載の医薬組成物又は固体剤形。
【請求項62】
形態ＩＩＩの化合物Ａを含む前記剤形が、２０分以内に少なくともおよそ９８％溶解する、請求項６１に記載の医薬組成物又は固体剤形。
【請求項63】
形態ＩＩＩの化合物Ａを含む前記剤形が、２０分以内に少なくともおよそ９９％溶解する、請求項６１に記載の医薬組成物又は固体剤形。
【請求項64】
周囲温度で１年間にわたって少なくともおよそ９０％純度のままである、請求項１２～６３のいずれか一項に記載の医薬組成物又は固体剤形。
【請求項65】
周囲温度で１年間にわたって少なくともおよそ９８％純度のままである、請求項１２～６４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は固体剤形。
【請求項66】
周囲温度で１年間にわたって少なくともおよそ９９％純度のままである、請求項１２～６４のいずれか一項に記載の医薬組成物又は固体剤形。
【請求項67】
冷蔵保存を必要としない、請求項１２～６６のいずれか一項に記載の医薬組成物又は固体剤形。
【請求項68】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を治療する方法であって、有効量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａを、任意に、薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とする宿主に投与することを含む、方法。
【請求項69】
ＨＣＶを治療する方法であって、有効量の請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａを、任意に、薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とする宿主に投与することを含む、方法。
【請求項70】
形態ＩＩＩの化合物Ａが経口投与に適した固体剤形で投与される、請求項６８又は６９に記載の方法。
【請求項71】
前記宿主がヒトである、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項72】
形態ＩＩＩの化合物Ａが別の治療用化合物と組み合わせて投与される、請求項６８～７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項73】
ＨＣＶを治療する方法であって、請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａをプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて、任意に、薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とする宿主に投与することを含む、方法。
【請求項74】
形態ＩＩＩの化合物Ａ及び前記プロテアーゼ阻害剤が異なる剤形である、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
形態ＩＩＩの化合物Ａ及び前記プロテアーゼ阻害剤が単一剤形である、請求項７３に記載の方法。
【請求項76】
前記剤形（単数又は複数）が経口投与に適している、請求項７４又は７５に記載の方法。
【請求項77】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を治療するための薬剤の製造における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａ、又は請求項１２～６７のいずれか一項に記載の医薬組成物若しくは固体剤形の使用。
【請求項78】
ＨＣＶを治療するための薬剤の製造における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａ、又は請求項１２～６７のいずれか一項に記載の医薬組成物若しくは固体剤形の使用。
【請求項79】
形態ＩＩＩの化合物Ａが経口投与に適した固体剤形で投与される、請求項７７又は７８に記載の使用。
【請求項80】
前記宿主がヒトである、請求項７７～７９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項81】
形態ＩＩＩの化合物Ａが別の治療用化合物と組み合わせて投与される、請求項７７～８０のいずれか一項の使用。
【請求項82】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａを用いて調製された、噴霧乾燥固体分散体。
【請求項83】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａを用いて調製された、顆粒状層状固体分散体。
【請求項84】
ヘミ硫酸塩ＡＴ－５２７をアセトン中でスラリー化する工程と、アセトンを除去する工程と、ヘプタン中でスラリー化する工程と、次いで乾燥する工程とを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａの製造。
【請求項85】
高温アセトン中でスラリー化することと、冷却及び濾過してウェットケーキを得ることと、次いでこれを冷却されたヘプタン中でスラリー化し、濾過して乾燥することとを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａの製造。
【請求項86】
メタノール及びアセトン中での結晶化を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａの製造。
【請求項87】
化合物Ａをメタノールに溶解することと、次いでアセトンをゆっくりと添加することと、続いて加熱、冷却、次いで濾過することとを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の形態ＩＩＩの化合物Ａの製造。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２１年１月２６日付けで出願された米国仮特許出願第６３／１４１，７８９号の利益を主張するものである。この出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本出願は、２０２１年１月２６日付けで出願された米国仮特許出願第６３／１４１，７８９号の利益を主張するものである。この出願の全体が、全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
【0002】
本発明は、イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートのヘミ硫酸塩（ＡＴ－５２７）の有利な単離された形態を提供し、これを、医薬組成物において固体剤形で、又は噴霧乾燥剤形を含む医薬組成物の製造中間体として使用することができる。
【背景技術】
【0003】
Atea Pharmaceuticalsに譲渡された、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、並びに特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２及び特許文献１３は、化合物Ａ（ＡＴ－５２７としても知られる）及び化合物Ｂを開示する。化合物Ａは、化合物Ｂのヘミ硫酸塩であり、化合物Ｂよりも改善された治療効果を有することが示されている。化合物Ａは、特定のウイルス性疾患の治療標的である肺及び肝臓に不釣り合いに集中することがわかっている。さらに、化合物Ａは有利な安全性プロファイルを有し、臨床試験で薬物関連の重篤な有害事象は観察されていない。
【化1】
【0004】
Atea Pharmaceuticalsに対する特許文献１４は、ＣＯＶＩＤ－１９を引き起こすウイルスであるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を治療するための化合物Ａ及び化合物Ｂの使用について記載する。驚くべきことに、化合物ＡがＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して強力であることが発見された。経口投与薬である化合物Ａは、中等度のＣＯＶＩＤ－１９について国際共同第２相試験で研究されている。経口投与は、幅広い患者のアクセス及びコンプライアンスを促進するために特に有利である。化合物Ａは、単独で、又は他の活性剤と組み合わせて、ＣＯＶＩＤ－１９に対する世界的な戦いの進歩となる可能性がある。
【0005】
化合物Ａ及び化合物Ｂはまた、ＨＣＶに対しても活性を有する（例えば、特許文献１５を参照されたい）。化合物Ａについては、ＨＣＶに感染した患者に対する第２相臨床試験が完了している。複数パート研究は、健康な被験体、非肝硬変のＨＣＶ感染患者、及び肝硬変のＨＣＶ感染患者における化合物Ａの単回及び複数回の投薬の効果を評価した。化合物Ａは、試験した全てのＨＣＶ感染コホートに投与した場合に有意な抗ウイルス性の減少（antiviral reduction）を誘発した（非特許文献１）。
【0006】
化合物Ａ及び化合物Ｂは、プラス鎖ＲＮＡウイルスに対して活性があることも示されている（例えば、特許文献１６を参照されたい）。
【0007】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＨＣＶを含むプラス鎖ＲＮＡウイルス性疾患等、化合物Ａに感受性のあるウイルスに感染した、又は感染するリスクのあるヒトの治療的処置のための化合物Ａの重要性を考慮すると、改良された医薬製剤及びそれらの製造方法を特定することは有用であろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0008】
【特許文献1】米国特許第９，８２８，４１０号
【特許文献2】米国特許第１０，０００，５２３号
【特許文献3】米国特許第１０，００５，８１１号
【特許文献4】米国特許第１０，２３９，９１１号
【特許文献5】米国特許第１０，５１９，１８６号
【特許文献6】米国特許第１０，８１５，２６６号
【特許文献7】米国特許第１０，８７０，６７２号
【特許文献8】米国特許第１０，８７０，６７３号
【特許文献9】米国特許第１０，８７５，８８５号
【特許文献10】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１６／２１２７６号（国際公開第２０１６／１４４９１８号）
【特許文献11】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／５０３２３号（国際公開第２０１８／０４８９３７号）
【特許文献12】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ１８／１６３０１号（国際公開第２０１８／１４４６４０号）
【特許文献13】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／２６８３７号（国際公開第２０１９／２００００５号）
【特許文献14】米国特許第１０，８７４，６８７号
【特許文献15】米国特許第１０，９０６，９２８号
【特許文献16】米国特許第１０，９４６，０３３号
【非特許文献】
【0009】
【非特許文献1】Good et al. PLoS ONE 15(1): e0227104
【発明の概要】
【0010】
化合物Ａ（イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネートのヘミ硫酸塩（ＡＴ－５２７としても知られる）は、高度に精製された有利な形態で調製され得ることが発見されている。
【化2】
【0011】
この高度に精製された有利な形態は、「形態ＩＩＩ」と呼ばれる。形態ＩＩＩは、他の形態と比較して優れた結晶性を示す化合物Ａの形態である。重要なことに、化合物Ａの形態ＩＩＩは、非晶質化合物Ａと比べて高い溶解速度を持つ。本明細書に記載の溶解速度を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで希（０．１Ｎ）ＨＣｌを使用した実施例５に記載される方法に従って評価した。
【0012】
非限定的な例示として、実施例５は、噴霧乾燥非晶質化合物Ａから製造された錠剤が化合物Ａの約９９％の溶解に達するのに６０分を要したのに対し、優れた形態ＩＩＩを用いて製造された錠剤は、２０分以内に化合物Ａの約９９％の溶解に達したことを示す。臨床結果は、より速い溶解速度がより高い曝露及び臨床的有効性につながることを示唆している。結晶性の高い化合物Ａの形態ＩＩＩが非晶質形態よりも高い溶解速度を示すことは珍しい。この特異な特徴は、それを必要とするヒト等の宿主に対する抗ウイルス療法等の薬物療法のための改良された医薬組成物をもたらす。
【0013】
したがって、本発明は、任意に、１つ以上の賦形剤及び／又は薬学的に活性であってもよく若しくは活性でなくてもよい１つ以上の他の成分と組み合わされた、有効量の化合物ＡのＩＩＩ形態を組み込んだ優れた特性を有する固体剤形及び医薬組成物を含む。或る特定の非限定的な実施の形態において、有効量の化合物Ａの形態ＩＩＩは、それを必要とするヒト等の宿主への投与用の固体剤形で使用される。化合物Ａの形態ＩＩＩを含む固体剤形は、非晶質の又は噴霧乾燥された化合物Ａと比べて予想外に高い溶解速度を示す。
【0014】
別の実施の形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩを、噴霧乾燥分散体を含む医薬固体剤形の高純度製造中間体として使用することができる。形態ＩＩＩの純度、結晶性、及び安定性は、製造に有利である。ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ－ＵＶで測定した場合、化合物Ａの形態ＩＩＩは、周囲条件下で１年後の化学的純度の低下をほとんど又は全く示さなかった。分解を加速させる条件（４０℃及び７５％ＲＨ）で保存しても、３ヶ月後に純度の低下又は不純物の発生は測定されなかった。
【0015】
或る特定の非限定的な実施の形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩを、例えば実施例３又は実施例４の手順を用いて大規模に製造することができる。非限定的な例示として、大規模製造は、実施の形態において、ヘミ硫酸塩ＡＴ－５２７をアセトン中でスラリー化する工程と、アセトンを除去する工程と、ヘプタン中でスラリー化する工程と、次いで乾燥する工程とを含み得る。これらは、化合物Ａの形態ＩＩＩを製造するための優れた条件であることが見出された。化合物Ａは、アセトン中でスラリー化されると、分解され、調製時に部分的に可溶化され、結晶が形成する。アセトンは結晶化のために化合物Ａを調製するための良溶媒であるが、除去が速すぎて良好な結晶化が起こらない。したがって、アセトンを除去してケーキを形成し、そこにヘプタンを添加する。ヘプタンはゆっくりと外れ、溶媒の除去を容易にし、時間の経過と共に形態ＩＩＩへの最適な結晶化を可能にすることから、化合物Ａの結晶化に優れた溶媒であることがわかっている。
【0016】
より具体的には、ヘミ硫酸塩を高温アセトン中でスラリー化し、冷却し、濾過してウェットケーキを得ることができ、次いでそれを冷却されたヘプタン中でスラリー化し、濾過して乾燥する。代替実施の形態においては、ヘプタンは、同様の特性を有する別の非極性溶媒に置き換えられる。非極性溶媒の非限定的な例としては、ヘプタン（ｎ－ヘプタン又は混合ヘプタンであってもよい）、シクロヘキサン、ヘキサン（ｎ－ヘキサン又はヘキサンの混合物であってもよい）、石油エーテル、オクタン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジブチルエーテル又は他のジアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0017】
別の非限定な実施の形態において、本明細書においてもより詳細に記載されるように、化合物Ａの形態ＩＩＩは、メタノール及びアセトン中での化合物Ａの結晶化によって生成される。或る特定の非限定的な実施の形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、メタノール及びアセトンの混合物中で化合物Ａを結晶化することによって製造される。このプロセスの非限定的な実施の形態は、実施例２にある。或る特定の非限定的な実施の形態において、化合物Ａをメタノールに溶解し、次いでアセトンをゆっくりと添加し、混合物を加熱する。これに続いて冷却及び濾過を行い、形態ＩＩＩを単離する。
【0018】
形態ＩＩＩに加えて、化合物Ａの形態Ｉ及び形態ＩＩ並びに形態ＩＶ及び形態Ｖも調製されており、本明細書にも提供される。形態Ｉ及び形態ＩＩ並びに形態ＩＶ及び形態Ｖは、形態ＩＩＩと比較してより非晶質な特徴を有する（実施例２）。
【0019】
一態様において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、図２に記載されるものと実質的に類似したＸＲＰＤパターンを特徴とする。或る特定の非限定的な実施の形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、表２から選択される少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個の２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。幾つかの態様において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１３．６±０．２°、１７．０±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも３個、４個、５個、６個又は７個全てのピークの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。例えば、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも５．２±０．２°、８．９±０．２°、１３．６±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°、又はこれらから選択される２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とすることができる。別の態様においては、形態ＩＩＩは、少なくとも５．２±０．２°、８．９±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°又はこれらから選択される２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の非限定的な実施の形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも５．２±０．２°及び２１．８±０．２°の２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の態様において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも５．２±０．２°の２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。別の実施の形態においては、標準偏差は±０．３°２シータ又は±０．４°２シータである。
【0020】
したがって、本発明は、化合物Ａの単離された形態ＩＩＩ、固体剤形を含むかかる形態を含む医薬組成物、及び化合物Ａの形態ＩＩＩに感受性のウイルス、例えばプラス鎖ＲＮＡウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及びＨＣＶ等のフラビウイルス科由来のウイルス、デング熱ウイルス、ウエストナイル熱ウイルス、黄熱病ウイルス、及びジカウイルスを含む）の感染症を治療する方法であって、それを必要とするヒト等の宿主を治療するために有効量の形態ＩＩＩを投与することを含む、方法を提供する。
【0021】
化合物Ａの形態ＩＩＩは、有利には、固形剤医薬製剤において提供される。或る特定の実施の形態においては、製剤は、少なくとも約４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、又は７００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩを含む（重量計算においてヌクレオチド及びヘミ硫酸塩の両方を含む場合）。或る特定の実施の形態においては、製剤は約５００ｍｇ～約１２００ｍｇの化合物Ａを含む。或る特定の実施の形態においては、製剤は約３００ｍｇ～約１２００ｍｇの化合物Ａを含む。或る特定の実施の形態においては、製剤は約４００ｍｇ～約８００ｍｇの化合物Ａを含む。或る特定の実施の形態においては、製剤は約５００ｍｇ～約７００ｍｇの化合物Ａを含む。或る特定の実施の形態においては、製剤は、少なくとも約６００ｍｇの化合物Ａを含む。本明細書において剤形がミリグラム重量用量にて言及される場合、他に相反する指定のない限り、化合物Ａの量（すなわち、ヘミ硫酸塩及びヌクレオチドの重量）を指す。例えば、およそ６００ｍｇの化合物Ａは、およそ５５０ｍｇの化合物Ｂに相当する。
【0022】
具体的な実施の形態において、製剤は経口送達に適しており、例えば、固体剤形である。或る特定の実施の形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩを含む固体剤形は、３０分以内に、少なくともおよそ７０％、７５％、８０％、８５％又は９０％が水性媒体（本明細書において使用される場合、例えば０．１Ｎ ＨＣｌ等の希ＨＣｌを指す）に溶解される。或る特定の実施の形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩを含む固体剤形は、２０分以内に、９０％超が水性媒体に溶解される。或る特定の実施の形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩを含む固体剤形は、３０分以内に、およそ９９％以上が水性媒体に溶解される。固体剤形の高い溶解速度及び高い溶解性は、バイオアベイラビリティの増加を通じて有効性を高めることにつながると考えられる。
【0023】
他の実施の形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩ材料は、その高い純度及び安定性のために、医薬組成物の調製において、例えば噴霧乾燥固体分散体又は顆粒層状（granulo layered）固体分散体において使用される。
【0024】
本発明の別の態様において、有効量の化合物Ａの形態ＩＩＩは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）又は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）を治療するためにそれを必要とする宿主に投与される。別の実施の形態においては、有効量の化合物Ａの形態ＩＩＩを、Ｃ型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、ジカウイルス、黄熱ウイルス、又は日本脳炎ウイルスを含むフラビウイルス科のウイルスに感染したそれを必要とする宿主に投与する。
【0025】
したがって、本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）化合物Ａの単離された結晶形態ＩＩＩ：
（ｂ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｃ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも６つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｄ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも５つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｅ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも４つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｆ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも３つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｇ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも２つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｈ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも１つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｉ）５．２±０．４°、８．９±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも２つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｊ）５．２±０．４°、８．９±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも１つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｋ）少なくとも２シータ値５．２±０．４°及び２１．８±０．４°を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｌ）少なくとも２シータ値５．２±０．４°を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｍ）標準偏差が±０．３°２シータである実施の形態（ｂ）～（ｌ）；
（ｎ）標準偏差が±０．２°２シータである実施の形態（ｂ）～（ｌ）；
（ｏ）実施の形態（ａ）～（ｌ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物；
（ｐ）経口投与に適した固体剤形である、（ｏ）の医薬組成物；
（ｑ）固体剤形が錠剤である、（ｏ）又は（ｐ）の医薬組成物；
（ｒ）固体剤形がカプセル剤である、（ｏ）又は（ｐ）の医薬組成物；
（ｓ）約６００ｍｇ～約１２００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｔ）約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｕ）約５００ｍｇ～約８００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｖ）少なくとも約９００ｍｇ～約１２００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｗ）少なくとも約５００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｘ）少なくとも約６００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｙ）少なくとも約７００ｍｇ又は約８００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｚ）１日１回投与される、（ｏ）～（ｙ）の医薬組成物；
（ａａ）１日２回投与される、（ｏ）～（ｙ）の医薬組成物；
（ｂｂ）１日３回投与される、（ｏ）～（ｙ）の医薬組成物；
（ｃｃ）化合物Ａの形態ＩＩＩを用いて調製される、（ｏ）～（ａａ）の医薬組成物；
（ｄｄ）化合物Ａの形態ＩＩＩの少なくともおよそ９０％が、３０分以内に水性溶媒に溶解する、（ｏ）～（ａａ）の医薬組成物。
（ｅｅ）化合物Ａの形態ＩＩＩを含む剤形が、２０分以内に少なくともおよそ９８％溶解する、実施の形態（ｏ）～（ａａ）の医薬組成物。
（ｆｆ）化合物Ａの形態ＩＩＩを含む剤形が、２０分以内に少なくともおよそ９９％溶解する、実施の形態（ｏ）～（ａａ）の医薬組成物。
（ｇｇ）周囲温度で１年間にわたって少なくともおよそ９０％純度のままである、実施の形態（ｏ）～（ｆｆ）の化合物Ａの形態ＩＩＩを含む医薬組成物。
（ｈｈ）周囲温度で１年間にわたって少なくともおよそ９８％純度のままである、実施の形態（ｏ）～（ｆｆ）の化合物Ａの形態ＩＩＩを含む医薬組成物。
（ｉｉ）周囲温度で１年間にわたって少なくともおよそ９９％純度のままである、実施の形態（ｏ）～（ｆｆ）の化合物Ａの形態ＩＩＩを含む医薬組成物。
（ｊｊ）冷蔵保存を必要としない、実施の形態（ｏ）～（ｉｉ）の化合物Ａの形態ＩＩＩを含む医薬組成物。
（ｋｋ）化合物Ａの形態ＩＩＩを用いて調製した噴霧乾燥固体分散体；
（ｌｌ）化合物Ａの形態ＩＩＩを用いて調製された顆粒状層状（granular layered）固体分散体；
（ｍｍ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２等のコロナウイルスを治療する方法であって、有効量の実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体を、任意に薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とする宿主に投与することを含む、方法；
（ｎｎ）ＨＣＶを治療する方法であって、有効量の実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体を、任意に薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とする宿主に投与することを含む、方法；
（ｏｏ）フラビウイルス科のウイルスを治療する方法であって、有効量の実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体を、任意に薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とする宿主に投与することを含む、方法；
（ｐｐ）化合物Ａの形態ＩＩＩが経口投与に適した剤形で投与される、実施の形態（ｍｍ）又は（ｏｏ）の方法；
（ｑｑ）宿主がヒトである、実施の形態（ｍｍ）～（ｐｐ）のいずれか１つの方法；
（ｒｒ）任意に、薬学的に許容可能な担体中で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶの治療を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶを治療するために使用される、実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体；
（ｓｓ）任意に、薬学的に許容可能な担体中で、ＨＣＶの治療を必要とする宿主においてＨＣＶを治療するために使用される、実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体；
（ｔｔ）任意に、薬学的に許容可能な担体中で、フラビウイルス科のウイルスの治療を必要とする宿主においてフラビウイルス科のウイルスを治療するために使用される、実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体；
（ｕｕ）宿主がヒトである、実施の形態（ｒｒ）～（ｔｔ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ又は固体分散体。
（ｖｖ）任意に、薬学的に許容可能な担体中で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶの治療を必要とする宿主におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶを治療するための薬剤の製造における、実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体の使用；
（ｗｗ）任意に、薬学的に許容可能な担体中で、ＨＣＶの治療を必要とする宿主におけるＨＣＶを治療するための薬剤の製造における、実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体の使用；
（ｘｘ）任意に、薬学的に許容可能な担体中で、フラビウイルス科のウイルスの治療を必要とする宿主におけるフラビウイルス科のウイルスを治療するための薬剤の製造における、実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体の使用；
（ｙｙ）宿主がヒトである、（ｖｖ）～（ｘｘ）の使用；
（ｚｚ）ヘミ硫酸塩ＡＴ－５２７をアセトン中でスラリー化する工程と、アセトンを除去する工程と、ヘプタン中でスラリー化する工程と、次いで乾燥する工程とを含む、化合物Ａの形態ＩＩＩの製造。
（ａａａ）高温アセトン中でスラリー化することと、冷却及び濾過してウェットケーキを得ることと、次いでこれを冷却されたヘプタン中でスラリー化し、濾過して乾燥することとを含む、化合物Ａの形態ＩＩＩの製造。
（ｂｂｂ）メタノール及びアセトン中での結晶化を含む、化合物Ａの形態ＩＩＩの製造。
（ｃｃｃ）メタノールに溶解し、次いでアセトンをゆっくりと添加し、続いて加熱、冷却、次いで濾過することによる、化合物Ａの形態ＩＩＩの製造。
（ｄｄｄ）化合物Ａの形態ＩＩＩと、１つ以上の賦形剤とを含む、医薬組成物。
（ｅｅｅ）マンニトールを含む、（ｄｄｄ）の医薬組成物。
（ｆｆｆ）微結晶セルロースを含む、（ｄｄｄ）又は（ｅｅｅ）の医薬組成物。
（ｇｇｇ）ケイ化微結晶セルロースを含む、（ｄｄｄ）～（ｆｆｆ）の医薬組成物。
（ｈｈｈ）コロイド状二酸化ケイ素を含む、（ｄｄｄ）～（ｇｇｇ）の医薬組成物。
（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｈｈｈ）の医薬組成物。
（ｊｊｊ）ステアリン酸マグネシウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｉｉｉ）の医薬組成物。
（ｋｋｋ）粒内賦形剤として微結晶セルロースを含む、（ｄｄｄ）～（ｊｊｊ）の医薬組成物。
（ｌｌｌ）粒外賦形剤として微結晶セルロースを含む、（ｄｄｄ）～（ｋｋｋ）の医薬組成物。
（ｍｍｍ）粒内賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、（ｄｄｄ）～（ｌｌｌ）の医薬組成物。
（ｎｎｎ）粒外賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、（ｄｄｄ）～（ｍｍｍ）の医薬組成物。
（ｏｏｏ）粒内賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｎｎｎ）の医薬組成物。
（ｐｐｐ）粒外賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｏｏｏ）の医薬組成物。
（ｑｑｑ）粒内賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｐｐｐ）の医薬組成物。
（ｒｒｒ）粒外賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｑｑｑ）の医薬組成物。
（ｓｓｓ）無水二塩基性リン酸水素カルシウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｒｒｒ）の医薬組成物。
（ｔｔｔ）化合物Ａの形態ＩＩＩと、１つ以上の賦形剤とを含む、固体剤形。
（ｕｕｕ）マンニトールを含む、（ｔｔｔ）の固体剤形。
（ｖｖｖ）微結晶セルロースを含む、（ｔｔｔ）又は（ｕｕｕ）の固体剤形。
（ｗｗｗ）ケイ化微結晶セルロースを含む、（ｔｔｔ）～（ｖｖｖ）の固体剤形。
（ｘｘｘ）コロイド状二酸化ケイ素を含む、（ｔｔｔ）～（ｗｗｗ）の固体剤形。
（ｙｙｙ）クロスカルメロースナトリウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｘｘｘ）の固体剤形。
（ｚｚｚ）ステアリン酸マグネシウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｙｙｙ）の固体剤形。
（ａａａａ）粒内賦形剤として微結晶セルロースを含む、（ｔｔｔ）～（ｚｚｚ）の固体剤形。
（ｂｂｂｂ）粒外賦形剤として微結晶セルロースを含む、（ｔｔｔ）～（ａａａａ）の固体剤形。
（ｃｃｃｃ）粒内賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、（ｔｔｔ）～（ｂｂｂｂ）の固体剤形。
（ｄｄｄｄ）粒外賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、（ｔｔｔ）～（ｃｃｃｃ）の固体剤形。
（ｅｅｅｅ）粒内賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｄｄｄｄ）の固体剤形。
（ｆｆｆｆ）粒外賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｅｅｅｅ）の固体剤形。
（ｇｇｇｇ）粒内賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｆｆｆｆ）の固体剤形。
（ｈｈｈｈ）粒外賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｇｇｇｇ）の固体剤形。
（ｉｉｉｉ）無水二塩基性リン酸水素カルシウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｈｈｈｈ）の固体剤形。
（ｊｊｊｊ）化合物Ａの形態ＩＩＩ及び１つ以上の賦形剤から調製された、医薬組成物。
（ｋｋｋｋ）マンニトールを含む、（ｊｊｊｊ）の医薬組成物。
（ｌｌｌｌ）微結晶セルロースを含む、（ｊｊｊｊ）又は（ｋｋｋｋ）の医薬組成物。
（ｍｍｍｍ）ケイ化微結晶セルロースを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｌｌｌｌ）の医薬組成物。
（ｎｎｎｎ）コロイド状二酸化ケイ素を含む、（ｊｊｊｊ）～（ｍｍｍｍ）の医薬組成物。
（ｏｏｏｏ）クロスカルメロースナトリウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｎｎｎｎ）の医薬組成物。
（ｐｐｐｐ）ステアリン酸マグネシウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｏｏｏｏ）の医薬組成物。
（ｑｑｑｑ）粒内賦形剤として微結晶セルロースを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｐｐｐｐ）の医薬組成物。
（ｒｒｒｒ）粒外賦形剤として微結晶セルロースを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｑｑｑｑ）の医薬組成物。
（ｓｓｓｓ）粒内賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｒｒｒｒ）の医薬組成物。
（ｔｔｔｔ）粒外賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｓｓｓｓ）の医薬組成物。
（ｕｕｕｕ）粒内賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｔｔｔｔ）の医薬組成物。
（ｖｖｖｖ）粒外賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｕｕｕｕ）の医薬組成物。
（ｗｗｗｗ）粒内賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｖｖｖｖ）の医薬組成物。
（ｘｘｘｘ）粒外賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｗｗｗｗ）の医薬組成物。
（ｙｙｙｙ）無水二塩基性リン酸水素カルシウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｘｘｘｘ）の医薬組成物。
（ａ）化合物Ａの単離された結晶形態ＩＩＩ：
【化3】
（ｃ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも６つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｄ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも５つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｅ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも４つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｆ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも３つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｇ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも２つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｈ）５．２±０．４°、７．３±０．４°、８．９±０．４°、１３．６±０．４°、１７．０±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも１つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｉ）５．２±０．４°、８．９±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも２つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｊ）５．２±０．４°、８．９±０．４°、１９．９±０．４°、及び２１．８±０．４°から選択される少なくとも１つの２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｋ）少なくとも２シータ値５．２±０．４°及び２１．８±０．４°を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｌ）少なくとも２シータ値５．２±０．４°を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする、（ａ）の化合物Ａの形態ＩＩＩ；
（ｍ）標準偏差が±０．３°２シータである実施の形態（ｂ）～（ｌ）；
（ｎ）標準偏差が±０．２°２シータである実施の形態（ｂ）～（ｌ）；
（ｏ）実施の形態（ａ）～（ｌ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩと、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物；
（ｐ）経口投与に適した固体剤形である、（ｏ）の医薬組成物；
（ｑ）固体剤形が錠剤である、（ｏ）又は（ｐ）の医薬組成物；
（ｒ）固体剤形がカプセル剤である、（ｏ）又は（ｐ）の医薬組成物；
（ｓ）約６００ｍｇ～約１２００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｔ）約４００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｕ）約５００ｍｇ～約８００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｖ）少なくとも約９００ｍｇ～約１２００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｗ）少なくとも約５００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｘ）少なくとも約６００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｙ）少なくとも約７００ｍｇ又は約８００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩＩを送達する、（ｏ）～（ｒ）の医薬組成物；
（ｚ）１日１回投与される、（ｏ）～（ｙ）の医薬組成物；
（ａａ）１日２回投与される、（ｏ）～（ｙ）の医薬組成物；
（ｂｂ）１日３回投与される、（ｏ）～（ｙ）の医薬組成物；
（ｃｃ）化合物Ａの形態ＩＩＩを用いて調製される、（ｏ）～（ａａ）の医薬組成物；
（ｄｄ）化合物Ａの形態ＩＩＩの少なくともおよそ９０％が、３０分以内に水性溶媒に溶解する、（ｏ）～（ａａ）の医薬組成物。
（ｅｅ）化合物Ａの形態ＩＩＩを含む剤形が、２０分以内に少なくともおよそ９８％溶解する、実施の形態（ｏ）～（ａａ）の医薬組成物。
（ｆｆ）化合物Ａの形態ＩＩＩを含む剤形が、２０分以内に少なくともおよそ９９％溶解する、実施の形態（ｏ）～（ａａ）の医薬組成物。
（ｇｇ）周囲温度で１年間にわたって少なくともおよそ９０％純度のままである、実施の形態（ｏ）～（ｆｆ）の化合物Ａの形態ＩＩＩを含む医薬組成物。
（ｈｈ）周囲温度で１年間にわたって少なくともおよそ９８％純度のままである、実施の形態（ｏ）～（ｆｆ）の化合物Ａの形態ＩＩＩを含む医薬組成物。
（ｉｉ）周囲温度で１年間にわたって少なくともおよそ９９％純度のままである、実施の形態（ｏ）～（ｆｆ）の化合物Ａの形態ＩＩＩを含む医薬組成物。
（ｊｊ）冷蔵保存を必要としない、実施の形態（ｏ）～（ｉｉ）の化合物Ａの形態ＩＩＩを含む医薬組成物。
（ｋｋ）化合物Ａの形態ＩＩＩを用いて調製した噴霧乾燥固体分散体；
（ｌｌ）化合物Ａの形態ＩＩＩを用いて調製された顆粒状層状（granular layered）固体分散体；
（ｍｍ）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２等のコロナウイルスを治療する方法であって、有効量の実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体を、任意に薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とする宿主に投与することを含む、方法；
（ｎｎ）ＨＣＶを治療する方法であって、有効量の実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体を、任意に薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とする宿主に投与することを含む、方法；
（ｏｏ）フラビウイルス科のウイルスを治療する方法であって、有効量の実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体を、任意に薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とする宿主に投与することを含む、方法；
（ｐｐ）化合物Ａの形態ＩＩＩが経口投与に適した剤形で投与される、実施の形態（ｍｍ）又は（ｏｏ）の方法；
（ｑｑ）宿主がヒトである、実施の形態（ｍｍ）～（ｐｐ）のいずれか１つの方法；
（ｒｒ）任意に、薬学的に許容可能な担体中で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶの治療を必要とする宿主においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶを治療するために使用される、実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体；
（ｓｓ）任意に、薬学的に許容可能な担体中で、ＨＣＶの治療を必要とする宿主においてＨＣＶを治療するために使用される、実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体；
（ｔｔ）任意に、薬学的に許容可能な担体中で、フラビウイルス科のウイルスの治療を必要とする宿主においてフラビウイルス科のウイルスを治療するために使用される、実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体；
（ｕｕ）宿主がヒトである、実施の形態（ｒｒ）～（ｔｔ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ又は固体分散体。
（ｖｖ）任意に、薬学的に許容可能な担体中で、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶの治療を必要とする宿主におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＳＡＲＳ－ＣｏＶを治療するための薬剤の製造における、実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体の使用；
（ｗｗ）任意に、薬学的に許容可能な担体中で、ＨＣＶの治療を必要とする宿主におけるＨＣＶを治療するための薬剤の製造における、実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体の使用；
（ｘｘ）任意に、薬学的に許容可能な担体中で、フラビウイルス科のウイルスの治療を必要とする宿主におけるフラビウイルス科のウイルスを治療するための薬剤の製造における、実施の形態（ａ）～（ｎ）のいずれか１つの化合物Ａの形態ＩＩＩ、実施の形態（ｏ）～（ｊｊ）の医薬組成物、又は実施の形態（ｋｋ）若しくは（ｌｌ）の固体分散体の使用；
（ｙｙ）宿主がヒトである、（ｖｖ）～（ｘｘ）の使用；
（ｚｚ）ヘミ硫酸塩ＡＴ－５２７をアセトン中でスラリー化する工程と、アセトンを除去する工程と、ヘプタン中でスラリー化する工程と、次いで乾燥する工程とを含む、化合物Ａの形態ＩＩＩの製造。
（ａａａ）高温アセトン中でスラリー化することと、冷却及び濾過してウェットケーキを得ることと、次いでこれを冷却されたヘプタン中でスラリー化し、濾過して乾燥することとを含む、化合物Ａの形態ＩＩＩの製造。
（ｂｂｂ）メタノール及びアセトン中での結晶化を含む、化合物Ａの形態ＩＩＩの製造。
（ｃｃｃ）メタノールに溶解し、次いでアセトンをゆっくりと添加し、続いて加熱、冷却、次いで濾過することによる、化合物Ａの形態ＩＩＩの製造。
（ｄｄｄ）化合物Ａの形態ＩＩＩと、１つ以上の賦形剤とを含む、医薬組成物。
（ｅｅｅ）マンニトールを含む、（ｄｄｄ）の医薬組成物。
（ｆｆｆ）微結晶セルロースを含む、（ｄｄｄ）又は（ｅｅｅ）の医薬組成物。
（ｇｇｇ）ケイ化微結晶セルロースを含む、（ｄｄｄ）～（ｆｆｆ）の医薬組成物。
（ｈｈｈ）コロイド状二酸化ケイ素を含む、（ｄｄｄ）～（ｇｇｇ）の医薬組成物。
（ｉｉｉ）クロスカルメロースナトリウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｈｈｈ）の医薬組成物。
（ｊｊｊ）ステアリン酸マグネシウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｉｉｉ）の医薬組成物。
（ｋｋｋ）粒内賦形剤として微結晶セルロースを含む、（ｄｄｄ）～（ｊｊｊ）の医薬組成物。
（ｌｌｌ）粒外賦形剤として微結晶セルロースを含む、（ｄｄｄ）～（ｋｋｋ）の医薬組成物。
（ｍｍｍ）粒内賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、（ｄｄｄ）～（ｌｌｌ）の医薬組成物。
（ｎｎｎ）粒外賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、（ｄｄｄ）～（ｍｍｍ）の医薬組成物。
（ｏｏｏ）粒内賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｎｎｎ）の医薬組成物。
（ｐｐｐ）粒外賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｏｏｏ）の医薬組成物。
（ｑｑｑ）粒内賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｐｐｐ）の医薬組成物。
（ｒｒｒ）粒外賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｑｑｑ）の医薬組成物。
（ｓｓｓ）無水二塩基性リン酸水素カルシウムを含む、（ｄｄｄ）～（ｒｒｒ）の医薬組成物。
（ｔｔｔ）化合物Ａの形態ＩＩＩと、１つ以上の賦形剤とを含む、固体剤形。
（ｕｕｕ）マンニトールを含む、（ｔｔｔ）の固体剤形。
（ｖｖｖ）微結晶セルロースを含む、（ｔｔｔ）又は（ｕｕｕ）の固体剤形。
（ｗｗｗ）ケイ化微結晶セルロースを含む、（ｔｔｔ）～（ｖｖｖ）の固体剤形。
（ｘｘｘ）コロイド状二酸化ケイ素を含む、（ｔｔｔ）～（ｗｗｗ）の固体剤形。
（ｙｙｙ）クロスカルメロースナトリウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｘｘｘ）の固体剤形。
（ｚｚｚ）ステアリン酸マグネシウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｙｙｙ）の固体剤形。
（ａａａａ）粒内賦形剤として微結晶セルロースを含む、（ｔｔｔ）～（ｚｚｚ）の固体剤形。
（ｂｂｂｂ）粒外賦形剤として微結晶セルロースを含む、（ｔｔｔ）～（ａａａａ）の固体剤形。
（ｃｃｃｃ）粒内賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、（ｔｔｔ）～（ｂｂｂｂ）の固体剤形。
（ｄｄｄｄ）粒外賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、（ｔｔｔ）～（ｃｃｃｃ）の固体剤形。
（ｅｅｅｅ）粒内賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｄｄｄｄ）の固体剤形。
（ｆｆｆｆ）粒外賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｅｅｅｅ）の固体剤形。
（ｇｇｇｇ）粒内賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｆｆｆｆ）の固体剤形。
（ｈｈｈｈ）粒外賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｇｇｇｇ）の固体剤形。
（ｉｉｉｉ）無水二塩基性リン酸水素カルシウムを含む、（ｔｔｔ）～（ｈｈｈｈ）の固体剤形。
（ｊｊｊｊ）化合物Ａの形態ＩＩＩ及び１つ以上の賦形剤から調製された、医薬組成物。
（ｋｋｋｋ）マンニトールを含む、（ｊｊｊｊ）の医薬組成物。
（ｌｌｌｌ）微結晶セルロースを含む、（ｊｊｊｊ）又は（ｋｋｋｋ）の医薬組成物。
（ｍｍｍｍ）ケイ化微結晶セルロースを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｌｌｌｌ）の医薬組成物。
（ｎｎｎｎ）コロイド状二酸化ケイ素を含む、（ｊｊｊｊ）～（ｍｍｍｍ）の医薬組成物。
（ｏｏｏｏ）クロスカルメロースナトリウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｎｎｎｎ）の医薬組成物。
（ｐｐｐｐ）ステアリン酸マグネシウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｏｏｏｏ）の医薬組成物。
（ｑｑｑｑ）粒内賦形剤として微結晶セルロースを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｐｐｐｐ）の医薬組成物。
（ｒｒｒｒ）粒外賦形剤として微結晶セルロースを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｑｑｑｑ）の医薬組成物。
（ｓｓｓｓ）粒内賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｒｒｒｒ）の医薬組成物。
（ｔｔｔｔ）粒外賦形剤としてケイ化微結晶セルロースを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｓｓｓｓ）の医薬組成物。
（ｕｕｕｕ）粒内賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｔｔｔｔ）の医薬組成物。
（ｖｖｖｖ）粒外賦形剤としてクロスカルメロースナトリウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｕｕｕｕ）の医薬組成物。
（ｗｗｗｗ）粒内賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｖｖｖｖ）の医薬組成物。
（ｘｘｘｘ）粒外賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｗｗｗｗ）の医薬組成物。
（ｙｙｙｙ）無水二塩基性リン酸水素カルシウムを含む、（ｊｊｊｊ）～（ｘｘｘｘ）の医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】実施例１に記載される湿潤した化合物Ａの形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。標識されたピークは、表１のピークに対応する。ｘ軸は度で測定された２シータであり、ｙ軸はカウント数で測定された強度である。
【図2】実施例１に記載される乾燥した化合物Ａの形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。標識されたピークは、表２のピークに対応する。ｘ軸は度で測定された２シータであり、ｙ軸はカウント数で測定された強度である。
【図3】実施例２に記載される化合物Ａの形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、及び形態ＶのＸＲＰＤパターンのオーバーレイである。化合物Ａの形態ＩＩＩは結晶性であるが、形態Ｉ及び形態ＩＩ並びに形態ＩＶ及び形態Ｖはより非晶質の性質である。ｘ軸は度で測定された２シータであり、ｙ軸はカウント数で測定された強度である。
【図4】実施例２に記載される乾燥した化合物Ａの形態ＩのＸＲＰＤパターンである。ｘ軸は度で測定された２シータであり、ｙ軸はカウント数で測定された強度である。
【図5】実施例２に記載される乾燥した化合物Ａの形態ＩＩのＸＲＰＤパターンである。ｘ軸は度で測定された２シータであり、ｙ軸はカウント数で測定された強度である。
【図6】実施例２に記載される乾燥した化合物Ａの形態ＩＶのＸＲＰＤパターンである。ｘ軸は度で測定された２シータであり、ｙ軸はカウント数で測定された強度である。
【図7】実施例２に記載される乾燥した化合物Ａの形態ＶのＸＲＰＤパターンである。ｘ軸は度で測定された２シータであり、ｙ軸はカウント数で測定された強度である。
【図8】実施例３に記載される乾燥した化合物Ａの形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。ｘ軸は度で測定された２シータであり、ｙ軸はカウント数で測定された強度である。
【図9】実施例４に記載される乾燥した化合物Ａの形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。ｘ軸は度で測定された２シータであり、ｙ軸はカウント数で測定された強度である。
【発明を実施するための形態】
【0027】
化合物が結晶形態若しくは２以上の固体形態で存在するかどうか、又はそれがどの溶媒和物に存在するか、又は１つ以上の用量が存在する場合の任意の固体形態の様々な特性が何であり得るかを事前に予測することはできない。また、特定の形態の特性が治療剤形にとって有利であるかどうかを予測することもできない。一例として、薬物リトナビルは、或る形態では活性であり、別の形態では不活性であり、不活性形態はより安定である。
【0028】
Ｉ．定義
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、治療を必要とするヒト又は非ヒト動物である。通例、宿主はヒトである。「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、例えば哺乳動物、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、鳥類等も指す。
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、治療を必要とするヒト又は非ヒト動物である。通例、宿主はヒトである。「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、例えば哺乳動物、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、鳥類等も指す。
【0029】
「予防（prophylactic）」又は「阻止（preventative）」という用語は、使用された場合、本明細書に記載のウイルス感染の発生若しくは再発を阻止するか、その可能性を低減させるか、又はかかる治療を行わない場合に発生する感染と比べて新たな感染を最小限に抑えるための活性化合物の投与を指す。本発明は、治療及び予防療法又は阻止療法の両方を含む。或る特定の非限定的な実施形態においては、活性化合物は、ウイルス感染に曝露されたため、それに感染するリスクがある宿主に投与される。別の代替的な実施形態においては、旅行時又は公共イベント又は会議を含む、感染の可能性がある人混みへの曝露の前に十分な長さの期間（例えば伝染性状況に先立って最長３日間、５日間、７日間、１０日間、１２日間、１４日間又はそれ以上の日数を含む）にわたって、有効量の本明細書に記載される化合物の１つをヒトに投与することを含む、伝播を阻止する方法が提供される。
【0030】
「共投与する」、「共投与」又は「併用」という用語は、少なくとも１つの他の抗ウイルス活性剤と組み合わせた化合物Ａの形態ＩＩＩの投与を記載するために使用される。同時投与のタイミングは、患者を治療する専門医によって最適に決定される。時には、作用物質が同時に投与されることが好ましい。代替的には、併用療法に対して選択された薬物は、異なる時に患者に投与されてもよい。当然のことながら、２以上のウイルス若しくは他の感染、又は他の病状が存在する場合、本発明の化合物を必要に応じて他の感染又は病状を治療するために他の作用物質と組み合わせてもよい。
【0031】
「剤形」は、活性剤の投与単位を意味する。剤形の非限定的な例としては、錠剤、カプセル剤、及びゲルキャップが挙げられる。
【0032】
「担体」は、医薬組成物中で提供される希釈剤、賦形剤、又はビヒクルを意味する。
【0033】
「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物／組合せを調製するのに有用であり、一般に安全で、十分に無毒であり、生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない賦形剤を意味する。
【0034】
本明細書において使用される場合、「単離された」という用語は、実質的に純粋な形態の材料を指す。単離された化合物には、化合物の特性に重大な影響を与える別の成分はない。特定の実施形態において、単離された形態は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、又は９９％純度である。
【0035】
本明細書において使用される場合、「プラス鎖ＲＮＡウイルス」とは、リボ核酸で構成された一本鎖ゲノムを含むウイルスを意味する。このゲノムは「プラス鎖」であり、相補鎖の合成を必要とせずにＲＮＡを直接タンパク質に翻訳することができる。プラス鎖ＲＮＡウイルスの非限定的な例としては、ニドウイルス目（以下の科を含む：アルテウイルス科、コロナウイルス科、メソニウイルス科、及びロニウイルス科）、ピコルナウイルス目（以下の科を含む：ジシストロウイルス科、イファウイルス科、マルナウイルス科、ピコルナウイルス科及びセコウイルス科）、ティモビラレス目（以下の科を含む：アルファフレキシウイルス科、ベータフレキシウイルス科、ガンマフレキシウイルス科、及びティモウイルス科）、並びに、アルファテトラウイルス科、アルベルナウイルス科、アストロウイルス科、バルナウイルス科、ベニウイルス科、ブロモウイルス科、カリシウイルス科、カルモテトラウイルス科、クロステロウイルス科、フラビウイルス科、フサリウイルス科、ヘペウイルス科、レビウイルス科、ルテオウイルス科、ナルナウイルス科、ノダウイルス科、ペルムトテトラウイルス科、ポチウイルス科、トガウイルス科、トンブスウイルス科及びビルガウイルス科が挙げられる。
【0036】
ＩＩ．化合物Ａ及び化合物Ｂ
化合物Ａはこれまでに、Atea Pharmaceuticalsに譲渡された、特許文献５；米国特許第１０，８９４，８０４号；及び特許文献１５；並びにＰＣＴ出願の特許文献１２；特許文献１３；及び国際公開第２０２０／１１７９６６号において開示されている。化合物Ａは、化合物Ｂのヘミ硫酸塩である。
化合物Ａはこれまでに、Atea Pharmaceuticalsに譲渡された、特許文献５；米国特許第１０，８９４，８０４号；及び特許文献１５；並びにＰＣＴ出願の特許文献１２；特許文献１３；及び国際公開第２０２０／１１７９６６号において開示されている。化合物Ａは、化合物Ｂのヘミ硫酸塩である。
【0037】
化合物Ｂは（イソプロピル（（Ｓ）－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－（メチルアミノ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート）である。化合物Ｂの調製はこれまでに、Atea Pharmaceuticalsに譲渡された、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献６；特許文献７；特許文献８号；及び特許文献９、並びにＰＣＴ出願の特許文献１０；特許文献１１；特許文献１３；及び国際公開第２０２０／１１７９６６号において記載された。
【0038】
ここでは、化合物Ａの有利な結晶性の安定な形態である形態ＩＩＩが提供される。４つの他の形態として形態Ｉ及び形態ＩＩ並びに形態ＩＶ及び形態Ｖも提供され、本明細書に記載の治療方法のいずれかについて形態ＩＩＩの代わりに使用することができる。化合物Ａの形態ＩＩＩは、非晶質化合物Ａよりも優れた溶解性を示す。或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩから製造された錠剤は、２０分以内に少なくとも約９９％溶解し、一方、噴霧乾燥された非晶質材料は、９９％溶解するのに約６０分以上かかる（実施例５を参照されたい）。この溶解性の向上は、より高い曝露及び臨床的有効性をもたらす。
【0039】
別の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、高純度製造中間体として使用される。化合物Ａの形態ＩＩＩは、驚くほど安定であることが示されていることから、製造中間体として有利である。周囲条件下での安定性試験では、１２ヶ月間にわたって測定可能な純度の低下は見られない。
【0040】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、４０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨで少なくとも１ヶ月の経過にわたって安定である。
【0041】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、４０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨで少なくとも２ヶ月の経過にわたって安定である。
【0042】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、４０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨで少なくとも３ヶ月の経過にわたって安定である。
【0043】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも３ヶ月間、４０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨで保存した後、ＨＰＬＣ－ＵＶによって少なくとも約９０％以上の純度である。
【0044】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、４０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨで３ヶ月間保存した後、少なくとも０．０５％以下の不純物を有する。
【0045】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、４０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨで少なくとも３ヶ月間保存した後、１．１％以下の水を含有する。
【0046】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、周囲条件下で少なくとも１年の経過にわたって安定である。
【0047】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、２５℃±２℃、６０％ＲＨ±５％ＲＨで少なくとも１ヶ月の経過にわたって安定である。
【0048】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、２５℃±２℃、６０％ＲＨ±５％ＲＨで少なくとも２ヶ月の経過にわたって安定である。
【0049】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、２５℃±２℃、６０％ＲＨ±５％ＲＨで少なくとも３ヶ月の経過にわたって安定である。
【0050】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも３ヶ月間、２５℃±２℃、６０％ＲＨ±５％ＲＨで保存した後、ＨＰＬＣ－ＵＶによって少なくとも約９０％以上の純度である。
【0051】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、２５℃±２℃、６０％ＲＨ±５％ＲＨで少なくとも３ヶ月間保存した後、０．０５％以下の不純物を有する。
【0052】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、２５℃±２℃、６０％ＲＨ±５％ＲＨで少なくとも３ヶ月間保存した後、１．０％以下の水を含有する。
【0053】
本発明の一態様は、化合物Ａの単離された形態ＩＩＩである：
【化4】
【0054】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、図２に記載されるものと実質的に類似したＸＲＰＤパターンを特徴とする。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、表２から選択される少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個の２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、以下を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする：
（ａ）少なくとも５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°であるか、これらから選択される２シータ値；
（ｂ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも９つの２シータ値；
（ｃ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも８つの２シータ値；
（ｄ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも７つの２シータ値；
（ｅ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも６つの２シータ値；
（ｆ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも５つの２シータ値；
（ｇ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも３つの２シータ値；
（ｈ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも２つの２シータ値；
（ｉ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも１つの２シータ値；
（ｊ）少なくとも５．２±０．２°、８．９±０．２°、１３．６±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°、又はこれらから選択されるものを含む、２シータ値；
（ｋ）少なくとも５．２±０．２°、８．９±０．２°、１３．６±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°、又はこれらから選択されるものを含む、少なくとも４つの２シータ値；
（ｌ）少なくとも５．２±０．２°、８．９±０．２°、１３．６±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°、又はこれらから選択されるものを含む、少なくとも３つの２シータ値；
（ｍ）５．２±０．２°、８．９±０．２°、１３．６±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される、少なくとも１つの２シータ値；
（ｎ）５．２±０．２°、８．９±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される、少なくとも１つの２シータ値；
（ｏ）５．２±０．２°、８．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される、少なくとも１つの２シータ値；
（ｐ）５．２±０．２°及び２１．８±０．２°から選択される、少なくとも１つの２シータ値；
（ｑ）少なくとも５．２±０．２°の２シータ値；
（ｒ）標準偏差が±０．３°２シータである、実施形態（ａ）～（ｑ）のいずれか１つ；並びに、
（ｓ）標準偏差が±０．４°２シータである、実施形態（ａ）～（ｑ）のいずれか１つ。
（ａ）少なくとも５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°であるか、これらから選択される２シータ値；
（ｂ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも９つの２シータ値；
（ｃ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも８つの２シータ値；
（ｄ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも７つの２シータ値；
（ｅ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも６つの２シータ値；
（ｆ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも５つの２シータ値；
（ｇ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも３つの２シータ値；
（ｈ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも２つの２シータ値；
（ｉ）５．２±０．２°、７．３±０．２°、８．９±０．２°、１０．４±０．２°、１３．６±０．２°、１４．７±０．２°、１７．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される少なくとも１つの２シータ値；
（ｊ）少なくとも５．２±０．２°、８．９±０．２°、１３．６±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°、又はこれらから選択されるものを含む、２シータ値；
（ｋ）少なくとも５．２±０．２°、８．９±０．２°、１３．６±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°、又はこれらから選択されるものを含む、少なくとも４つの２シータ値；
（ｌ）少なくとも５．２±０．２°、８．９±０．２°、１３．６±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°、又はこれらから選択されるものを含む、少なくとも３つの２シータ値；
（ｍ）５．２±０．２°、８．９±０．２°、１３．６±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される、少なくとも１つの２シータ値；
（ｎ）５．２±０．２°、８．９±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される、少なくとも１つの２シータ値；
（ｏ）５．２±０．２°、８．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される、少なくとも１つの２シータ値；
（ｐ）５．２±０．２°及び２１．８±０．２°から選択される、少なくとも１つの２シータ値；
（ｑ）少なくとも５．２±０．２°の２シータ値；
（ｒ）標準偏差が±０．３°２シータである、実施形態（ａ）～（ｑ）のいずれか１つ；並びに、
（ｓ）標準偏差が±０．４°２シータである、実施形態（ａ）～（ｑ）のいずれか１つ。
【0055】
代替的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは湿潤であり、図１に記載されるものと実質的に類似したＸＲＰＤパターンを特徴とする。或る特定の非限定的な実施形態において、湿潤した化合物Ａの形態ＩＩＩは、表１から選択される少なくとも５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個の２シータ値を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、以下を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする：
（ａ）少なくとも５．２±０．２°、７．０±０．２°、７．３±０．２°、８．７±０．２°、１０．３±０．２°、１３．６±０．２°、１６．８±０．２°、１９．９±０．２°、２１．８±０．２°、及び２４．７±０．２°であるか、又はこれらから選択される２シータ値；
（ｂ）５．２±０．２°、７．０±０．２°、７．３±０．２°、８．７±０．２°、１０．３±０．２°、１３．６±０．２°、１６．８±０．２°、１９．９±０．２°、２１．８±０．２°、及び２４．７±０．２°から選択される少なくとも２個、３個、又は４個の２シータ値；
（ｃ）５．２±０．２°、７．０±０．２°、７．３±０．２°、８．７±０．２°、１０．３±０．２°、１３．６±０．２°、１６．８±０．２°、１９．９±０．２°、２１．８±０．２°、及び２４．７±０．２°から選択される少なくとも５個、６個、又は７個の２シータ値；
（ｄ）５．２±０．２°、７．０±０．２°、７．３±０．２°、８．７±０．２°、１０．３±０．２°、１３．６±０．２°、１６．８±０．２°、１９．９±０．２°、２１．８±０．２°、及び２４．７±０．２°から選択される少なくとも８個、９個、又は１０個の２シータ値；
（ｅ）少なくとも５．２±０．２°、８．７±０．２°、１３．６±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°、又はこれらから選択されるものを含む、２シータ値；
（ｆ）５．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される、少なくとも１つの２シータ値；
（ｇ）５．２±０．２°の２シータ値；
（ｈ）標準偏差が±０．３°２シータである、実施形態（ａ）～（ｇ）のいずれか１つ；並びに、
（ｉ）標準偏差が±０．４°２シータである、実施形態（ａ）～（ｇ）のいずれか１つ。
（ａ）少なくとも５．２±０．２°、７．０±０．２°、７．３±０．２°、８．７±０．２°、１０．３±０．２°、１３．６±０．２°、１６．８±０．２°、１９．９±０．２°、２１．８±０．２°、及び２４．７±０．２°であるか、又はこれらから選択される２シータ値；
（ｂ）５．２±０．２°、７．０±０．２°、７．３±０．２°、８．７±０．２°、１０．３±０．２°、１３．６±０．２°、１６．８±０．２°、１９．９±０．２°、２１．８±０．２°、及び２４．７±０．２°から選択される少なくとも２個、３個、又は４個の２シータ値；
（ｃ）５．２±０．２°、７．０±０．２°、７．３±０．２°、８．７±０．２°、１０．３±０．２°、１３．６±０．２°、１６．８±０．２°、１９．９±０．２°、２１．８±０．２°、及び２４．７±０．２°から選択される少なくとも５個、６個、又は７個の２シータ値；
（ｄ）５．２±０．２°、７．０±０．２°、７．３±０．２°、８．７±０．２°、１０．３±０．２°、１３．６±０．２°、１６．８±０．２°、１９．９±０．２°、２１．８±０．２°、及び２４．７±０．２°から選択される少なくとも８個、９個、又は１０個の２シータ値；
（ｅ）少なくとも５．２±０．２°、８．７±０．２°、１３．６±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°、又はこれらから選択されるものを含む、２シータ値；
（ｆ）５．２±０．２°、１９．９±０．２°、及び２１．８±０．２°から選択される、少なくとも１つの２シータ値；
（ｇ）５．２±０．２°の２シータ値；
（ｈ）標準偏差が±０．３°２シータである、実施形態（ａ）～（ｇ）のいずれか１つ；並びに、
（ｉ）標準偏差が±０．４°２シータである、実施形態（ａ）～（ｇ）のいずれか１つ。
【0056】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの結晶形は形態Ｉである。
【0057】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの結晶形は形態ＩＩである。
【0058】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの結晶形は形態ＩＩＩである。
【0059】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの結晶形は形態ＩＶである。
【0060】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの結晶形は形態Ｖである。
【0061】
化合物Ａの合成は特許文献５、米国特許第１０，８９４，８０４号、及び特許文献１５に記載されている。化合物Ａの調製のための１つの非限定的な例示的プロセスは、
（ｉ）フラスコ又は容器内で、化合物Ｂを有機溶媒、例えば、アセトン、酢酸エチル、メタノール、アセトニトリル、又はエーテル等に溶解する第１の工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）の化合物Ｂの溶液に、周囲温度又はわずかに上昇若しくは低下した温度（例えば２３℃～３５℃）でＨ２ＳＯ４を滴下して加える工程と、
（ｉｖ）化合物Ａの沈殿物が形成されるまで、例えば周囲温度又はわずかに上昇若しくは低下した温度で、工程（ｉｉｉ）の反応物を撹拌する工程と、
（ｖ）任意に、工程（ｉｖ）から生じた沈殿物を濾過し、有機溶媒で洗浄する工程と、
（ｖｉ）任意に、得られた化合物Ａを真空中、任意に、例えば５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃、又は６０℃の高温で乾燥させる工程と、
を含む。
（ｉ）フラスコ又は容器内で、化合物Ｂを有機溶媒、例えば、アセトン、酢酸エチル、メタノール、アセトニトリル、又はエーテル等に溶解する第１の工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）の化合物Ｂの溶液に、周囲温度又はわずかに上昇若しくは低下した温度（例えば２３℃～３５℃）でＨ２ＳＯ４を滴下して加える工程と、
（ｉｖ）化合物Ａの沈殿物が形成されるまで、例えば周囲温度又はわずかに上昇若しくは低下した温度で、工程（ｉｉｉ）の反応物を撹拌する工程と、
（ｖ）任意に、工程（ｉｖ）から生じた沈殿物を濾過し、有機溶媒で洗浄する工程と、
（ｖｉ）任意に、得られた化合物Ａを真空中、任意に、例えば５５℃、５６℃、５７℃、５８℃、５９℃、又は６０℃の高温で乾燥させる工程と、
を含む。
【0062】
或る特定の非限定的な実施形態において、工程（ｉ）の溶媒はアセトンである。
【0063】
同じくAtea Pharmaceuticalsに譲渡された特許文献１４は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の治療のための化合物Ｂ及び化合物Ａの使用について記載する。経口投与薬である化合物Ａは、現在、中等度のＣＯＶＩＤ－１９の入院患者に対する第２相試験で研究されている。
【0064】
化合物Ｂの代謝経路は、Good et al. (2020) Preclinical evaluation of AT-527, a novel guanosine nucleotide prodrug with potent, pan-genotypic activity against hepatitis C virus. PLoS ONE 15(1): e0227104（非特許文献１）（以下のスキーム１）に記載され、ホスホロアミデート（化合物Ｂ）の初期脱エステル化を伴って代謝産物１－１を形成し、この代謝産物１－１は代謝産物１－２に自然分解する。次に代謝産物１－２はＮ６－メチル－２，６－ジアミノプリン－５’－一リン酸誘導体（代謝産物１－３）に変換され、次に遊離５’－ヒドロキシル－Ｎ６－メチル－２，６－ジアミノプリンヌクレオシド（代謝産物１－８）、及び５’－一リン酸として（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－５－（２－アミノ－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシ－４－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）メチル二水素リン酸（代謝産物１－４）に代謝される。代謝産物１－４は、対応する二リン酸（代謝産物１－５）に同化され、次に活性三リン酸誘導体（代謝産物１－６）に同化される。５’－三リン酸を更に代謝して、２－アミノ－９－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－３－メチルテトラヒドロフラン－２－イル）－１，９－ジヒドロ－６Ｈ－プリン－６－オン（１－７）を生成することができる。代謝産物１－７は血漿中で測定可能であり、したがって、血漿中で測定できない活性三リン酸（１－６）の代理である。
【化5】
【0065】
ＩＩＩ．化合物Ａの形態ＩＩＩの製造プロセス
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、例えば、
１．化合物Ａを極性非プロトン性溶媒中で、任意に溶媒の沸点より低い高温でスラリー化する工程と、
２．任意に、冷却する工程と、
３．任意に、濾過によって固体を収集する工程と、
４．得られた固体を非極性溶媒中で、室温で、又は任意に低温でスラリー化する工程と、
５．固体を濾過する工程と、
６．乾燥して結晶化させる工程と、
によって大規模に合成することができる。
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、例えば、
１．化合物Ａを極性非プロトン性溶媒中で、任意に溶媒の沸点より低い高温でスラリー化する工程と、
２．任意に、冷却する工程と、
３．任意に、濾過によって固体を収集する工程と、
４．得られた固体を非極性溶媒中で、室温で、又は任意に低温でスラリー化する工程と、
５．固体を濾過する工程と、
６．乾燥して結晶化させる工程と、
によって大規模に合成することができる。
【0066】
極性非プロトン性溶媒（例えば、化合物Ａの溶媒又は部分溶媒として作用するもの）の例としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ブタノン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジオン、１，４－ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラクロロエタン、ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、メチルカーボネート、プロピレンカーボネート、メチルｎ－プロピルケトン、クロロホルム、メチルイソアミルケトン、ニトロメタン、ピリジン、又は酢酸メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0067】
非極性溶媒の例としては、ペンタン（ｎ－ペンタン又は異性体の混合物）、ヘキサン（ｎ－ヘキサン又は異性体の混合物）、シクロヘキサン、ヘプタン（ｎ－ヘプタン又は異性体の混合物）、石油エーテル、オクタン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジブチルエーテル、ｎ－ブチルクロリド、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、テトラクロロエタン、シクロペンタン、及び二硫化炭素が挙げられるが、これらに限定されない。
【0068】
工程１の或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａは、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸メチルから選択される溶媒中でスラリー化される。
【0069】
工程１の或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａはアセトン中でスラリー化される。
【0070】
工程１の或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａは、およそ室温から溶媒の沸点のすぐ下の温度でスラリー化される。
【0071】
工程１の或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａは、およそ室温から溶媒の沸点より約１０℃以下低い温度でスラリー化される。
【0072】
工程１の或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａは、およそ室温から溶媒の沸点より約１５℃以下低い温度でスラリー化される。
【0073】
工程１の或る特定の非限定な実施形態において、化合物Ａは約５５℃～約５８℃の温度でスラリー化され、溶媒はアセトンである。
【0074】
工程１の或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａは、溶液が飽和するまで、又は結晶化用に調製するために化合物をできるだけ分解するのに十分な長さでスラリー化される。
【0075】
工程１の或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａは、１時間～数時間スラリー化される。
【0076】
工程１の或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａは、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、又は２０時間以上スラリー化される。
【0077】
工程２の或る特定の非限定的な実施形態において、懸濁液を、固体を収集する前に冷却させる。
【0078】
工程２の或る特定の非限定的な実施形態において、懸濁液を冷却させる。
【0079】
工程２の或る特定の非限定的な実施形態において、懸濁液を室温まで冷却させる。
【0080】
工程３の或る特定の非限定的な実施形態において、固体は濾過によって収集される。
【0081】
工程３の或る特定の非限定的な実施形態において、固体は真空濾過によって収集される。
【0082】
工程３の或る特定の非限定的な実施形態において、濾過は周囲条件下で実施される。
【0083】
工程３の或る特定の非限定的な実施形態において、濾過は湿度を制御しながら行われる。
【0084】
工程３の或る特定の非限定的な実施形態において、濾過は、湿度を７５％相対湿度以下に制御しながら実施される。
【0085】
工程３の或る特定の非限定的な実施形態において、濾過は、湿度を５０％相対湿度以下に制御しながら実施される。
【0086】
工程３の或る特定の非限定的な実施形態において、濾過は、湿度を４０％相対湿度以下に制御しながら実施される。
【0087】
工程３の或る特定の非限定的な実施形態において、収集された固体は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ブタノン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリジオン、１，４－ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラクロロエタン、ジクロロエタン、ジメチルスルホキシド、メチルカーボネート、プロピレンカーボネート、メチルｎ－プロピルケトン、クロロホルム、メチルイソアミルケトン、ニトロメタン、ピリジン、又は酢酸メチルを含むが、これらに限定されない極性非プロトン性溶媒で洗浄される。
【0088】
工程３の或る特定の非限定的な実施形態において、収集された固体は、スラリー化に使用されるのと同じ溶媒で洗浄される。
【0089】
工程３の或る特定の非限定的な実施形態において、収集された固体は、ジクロロメタン、アセトン、酢酸メチル、メチルエチルケトン、又はメチルイソブチルケトンで洗浄される。
【0090】
工程３の或る特定の非限定的な実施形態において、収集された固体はアセトンで洗浄される。
【0091】
工程４の或る特定の非限定的な実施形態において、工程３で収集された固体は、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、オクタン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジブチルエーテル、塩化ｎ－ブチル、トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロベンゼン、テトラクロロエタン、シクロペンタン、及び二硫化炭素を含むが、これらに限定されない非極性溶媒（例えば、貧溶媒）中でスラリー化される。
【0092】
工程４の或る特定の非限定的な実施形態において、工程３で収集された固体は、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル、オクタン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン、キシレン又はベンゼンから選択される非極性溶媒中でスラリー化される。
【0093】
工程４の或る特定の非限定的な実施形態において、工程３で収集された固体は、ヘプタン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、又は石油エーテルから選択される非極性溶媒中でスラリー化される。
【0094】
工程４の或る特定の非限定的な実施形態において、工程３で収集された固体は、ヘプタン中でスラリー化される。
【0095】
工程４の或る特定の非限定的な実施形態において、工程３で収集された固体は、周囲温度でスラリー化される。
【0096】
工程４の或る特定の非限定的な実施形態において、工程３で収集された固体は、低温でスラリー化される。
【0097】
工程４の或る特定の非限定的な実施形態において、工程３で収集された固体は、約－２０℃～約２５℃の温度でスラリー化される。
【0098】
工程４の或る特定の非限定的な実施形態において、工程３で収集された固体は、約－１０℃～約１５℃の温度でスラリー化される。
【0099】
工程４の或る特定の非限定的な実施形態において、工程３で収集された固体は、約０℃～約１０℃の温度でスラリー化される。
【0100】
工程４の或る特定の非限定的な実施形態において、工程３で収集された固体は、約０℃～約５℃の温度でスラリー化される。
【0101】
工程４の或る特定の非限定的な実施形態において、工程３で収集された固体は、結晶化を誘発するのに十分な時間スラリー化される。
【0102】
工程５の或る特定の非限定的な実施形態において、工程４の懸濁液は、固体を収集するために濾過される。
【0103】
工程５の或る特定の非限定的な実施形態において、工程４の懸濁液は、固体を収集するために真空濾過によって濾過される。
【0104】
工程６の或る特定の非限定的な実施形態において、工程５で収集された固体は乾燥される。
【0105】
工程６の或る特定の非限定的な実施形態において、工程５で収集された固体は、良好な結晶化を達成するために十分にゆっくりと乾燥される。
【0106】
工程６の或る特定の非限定的な実施形態において、工程５で収集された固体は、真空下で乾燥される。
【0107】
工程６の或る特定の非限定的な実施形態において、工程５で収集された固体は、１気圧の圧力下で乾燥される。
【0108】
工程６の或る特定の非限定的な実施形態において、工程５で収集された固体は、逐次温度で乾燥される。
【0109】
工程６の或る特定の非限定的な実施形態において、工程５で収集された固体は、高温及び減圧下で乾燥される。
【0110】
工程６の或る特定の非限定的な実施形態において、工程５で収集された固体は、減圧下で約１５℃～約６０℃の温度で乾燥される。
【0111】
工程６の或る特定の非限定的な実施形態において、工程５で収集された固体は、減圧下で約２５℃～約４０℃の温度で乾燥される。
【0112】
工程６の或る特定の非限定的な実施形態において、工程５で収集された固体は、残留溶媒が蒸発するまで乾燥される。
【0113】
選択的結晶化
化合物Ａの形態ＩＩＩを、選択的結晶化を用いて調製することができる。このプロセスは、任意に化合物Ａの形態ＩＩＩの結晶化をもたらす条件で、化合物Ａの形態ＩＩＩを含む１種以上のシードの存在下で、適切な溶媒（複数の場合もある）及び化合物Ａを含む溶液を処理することによって実施することができる。選択的結晶化は、任意の適切な有機溶媒中で行うことができる。例えば、非プロトン性溶媒、プロトン性溶媒又はこれらの混合物中で行うことができる。
化合物Ａの形態ＩＩＩを、選択的結晶化を用いて調製することができる。このプロセスは、任意に化合物Ａの形態ＩＩＩの結晶化をもたらす条件で、化合物Ａの形態ＩＩＩを含む１種以上のシードの存在下で、適切な溶媒（複数の場合もある）及び化合物Ａを含む溶液を処理することによって実施することができる。選択的結晶化は、任意の適切な有機溶媒中で行うことができる。例えば、非プロトン性溶媒、プロトン性溶媒又はこれらの混合物中で行うことができる。
【0114】
プロトン性溶媒の非限定的な例としては、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、及びアセトニトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0115】
非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、アセトン、ジクロロメタン、及びジオキサンが挙げられる。
【0116】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、メタノール及びアセトンから結晶化される。
【0117】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、エタノール及びアセトンから結晶化される。
【0118】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ｎ－プロパノール及びアセトンから結晶化される。
【0119】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ｉ－プロパノール及びアセトンから結晶化される。
【0120】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、メタノール及びジクロロメタンから結晶化される。
【0121】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、メタノール及びジオキサンから結晶化される。
【0122】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、およそ室温と溶媒の沸点との間で結晶化される。
【0123】
或る特定の非限定的な実施形態において、溶液は、化合物Ａの形態ＩＩＩの結晶でシードされる。
【0124】
或る特定の非限定的な実施形態において、溶液は、濾過する前に室温まで冷却される。
【0125】
或る特定の非限定的な実施形態において、濾過によって収集された固体は、真空下で乾燥される。
【0126】
或る特定の非限定的な実施形態において、濾過によって収集された固体は、周囲圧力下で乾燥される。
【0127】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ｂを溶媒に溶解し、硫酸を添加して化合物Ａを得て、次いで、これを結晶化して化合物Ａの形態ＩＩＩを得る。
【0128】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、硫酸を用いて化合物Ｂの遊離塩基から形成され、続いてメタノール及びアセトン中で結晶化される。
【0129】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、硫酸を用いて化合物Ｂの遊離塩基から形成され、続いてアセトン及びヘプタン中で結晶化される。
【0130】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、化合物Ｂから合成することができる。化合物Ｂをアセトンに溶解し、硫酸を添加して固体の漸進的な沈殿を引き起こし、これを濾過して、次いで、固体を高温メタノールに溶解し、アセトンをゆっくりと添加し、撹拌した後、冷却し、濾過し、乾燥させる。
【0131】
或る特定の非限定的な実施形態において、選択的結晶化は、例えば、約２０℃～約５０℃、約２０℃～約４０℃、又は約２０℃～約３０℃の範囲の温度で行うことができる。
【0132】
ＩＶ．医薬組成物及び剤形
本明細書に記載の単離された化合物Ａの形態ＩＩＩの固体形態を、所望の治療結果を達成する任意の適切なアプローチを用いて本明細書に記載される障害のいずれかを治療するために有効量で宿主に投与することができる。化合物Ａの形態ＩＩＩ投与の量及びタイミングは、治療される宿主、監督医療専門家の指示、曝露の経時変化、投与方法、特定の活性化合物の薬物動態学的特性、及び処方医師の判断に依存する。したがって、宿主間のばらつきのために、以下に示す投与量はガイドラインであり、医師は化合物の用量を調整して、医師が宿主に適切と考える治療を達成することができる。所望される治療の程度を考慮する際に、医師は、宿主の年齢及び体重、既存の疾患の存在、並びに他の疾患の存在等の様々な要因のバランスをとることができる。
本明細書に記載の単離された化合物Ａの形態ＩＩＩの固体形態を、所望の治療結果を達成する任意の適切なアプローチを用いて本明細書に記載される障害のいずれかを治療するために有効量で宿主に投与することができる。化合物Ａの形態ＩＩＩ投与の量及びタイミングは、治療される宿主、監督医療専門家の指示、曝露の経時変化、投与方法、特定の活性化合物の薬物動態学的特性、及び処方医師の判断に依存する。したがって、宿主間のばらつきのために、以下に示す投与量はガイドラインであり、医師は化合物の用量を調整して、医師が宿主に適切と考える治療を達成することができる。所望される治療の程度を考慮する際に、医師は、宿主の年齢及び体重、既存の疾患の存在、並びに他の疾患の存在等の様々な要因のバランスをとることができる。
【0133】
医薬組成物は、任意の薬学的に有用な形態、例えば、丸剤、カプセル剤、錠剤、経皮パッチ剤、皮下貼付剤、乾燥粉末剤、吸入製剤、医療装置内製剤、坐剤、口腔内製剤、又は舌下製剤として製剤化することができる。錠剤及びカプセル剤等の幾つかの剤形は、適量、例えば、所望の目的を達成するのに有効な量の活性成分を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。
【0134】
本明細書に記載される化合物Ａの形態ＩＩＩの治療有効投与量は、患者の状態、サイズ及び年齢、並びに送達経路に応じて医療従事者によって決定されるであろう。一般に、医薬剤形中の化合物Ａの形態ＩＩＩの治療有効量は、治療される状態又は感染症、患者のサイズ、及び投与経路に応じて、１日に１回又は複数回、患者１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～患者１ｋｇ当たり約２５ｍｇを超える範囲であり、又はそれよりかなり多くなる場合がある。例えば化合物Ａの形態ＩＩＩは、患者における作用物質の薬物動態に応じて、１日当たり患者１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ～患者１ｋｇ当たり約１５ｍｇの範囲の量で投与され得る。本明細書において剤形がミリグラム重量用量にて言及される場合、他に相反する指定のない限り、化合物Ａの量（すなわち、ヘミ硫酸塩及びヌクレオチドの重量）を指す。例えば、およそ６００ｍｇの化合物Ａは、およそ５５０ｍｇの化合物Ｂに相当する。
【0135】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩを、約２５０マイクログラム～約１２００ミリグラムの範囲又はそれ以上の量で、１日に少なくとも１回、２回、又は３回、固体剤形で投与することができる。例えば、医療提供者の指示に従って、少なくとも約５ミリグラム、１０ミリグラム、２０ミリグラム、２５ミリグラム、５０ミリグラム、７５ミリグラム、１００ミリグラム、１５０ミリグラム、２００ミリグラム、２５０ミリグラム、３００ミリグラム、３５０ミリグラム、４００ミリグラム、４５０ミリグラム、５００ミリグラム、５５０ミリグラム、６００ミリグラム、６５０ミリグラム、７００ミリグラム、７５０ミリグラム、８００ミリグラム、８５０ミリグラム、９００ミリグラム、９５０ミリグラム、１０００ミリグラム、１０５０ミリグラム、１１００ミリグラム、１１５０ミリグラム、１２００ミリグラム、１３００ミリグラム、１４００ミリグラム、１５００ミリグラム又はそれ以上、１日に１回、２回、３回、又は最大４回である。化合物Ａの形態ＩＩＩは、しばしば経口的に投与されるが、非経口的、局所的、又は坐剤形態で、及び鼻腔内に、鼻スプレーとして、又は本明細書に記載される他の形で投与され得る。より一般的には、化合物Ａの形態ＩＩＩは、錠剤、カプセル剤、エマルジョン、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔内、舌下、局所、ゲル、粘膜等において投与することができる。
【0136】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも約６００ｍｇを送達する剤形で投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも約９００ｍｇ又は１２００ｍｇを送達する剤形で投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも約５００ｍｇ又は５５０ｍｇを送達する剤形で投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも約７００ｍｇを送達する剤形で投与される。或る特定の非限定な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも約１２００ｍｇを送達する剤形で投与される。
【0137】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、１日１回投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、１日２回投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、１日に３回、４回、又はそれ以上投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、１日に１回、２回、又は３回、少なくとも約６００ｍｇを送達する剤形で投与される。
【0138】
或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、初期用量（又は負荷用量）を送達し、続いて少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約５５０ｍｇ、少なくとも約６００ｍｇ、又は少なくとも約７５０ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ又は１２００ｍｇの維持用量を送達する剤形で投与され、この用量は１日に１回、２回、又は３回服用される。或る特定の非限定的な実施形態において、負荷用量は、維持用量よりも約１．５倍大きい、約２倍大きい、約２．５倍大きい、又は３倍大きい。或る特定の非限定的な実施形態において、負荷用量は、第１の維持用量の前に１回、２回、３回、４回、又はそれ以上投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、１日２回、１２００ｍｇの負荷用量、続いて６００ｍｇの維持用量で投与される。
【0139】
例えば、ＣＯＶＩＤ－１９感染症の治療には、以下の投薬計画が示される。一次実施形態においては、化合物Ａは、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、１５日、１６日、１７日、１８日、１９日又は２０日間以上にわたって１日に１回、２回、又は３回提供される。或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも１日２回、最大１２日間投与される。或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも１日２回、最大１０日間投与される。或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも１日２回、最大８日間投与される。或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも１日２回、最大６日間投与される。或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも１日２回、最大５日間投与される。或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも１日２回、最大１週間、２週間、又は３週間投与される。
【0140】
ＨＣＶ感染又はおそらく他のＲＮＡウイルス感染の場合、より長い投薬計画が医療専門家の意見にて有用であり得る。或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも３週間又は４週間にわたって、少なくとも１日１回投与される。或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも６週間にわたって、少なくとも１日１回投与される。或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも８週間にわたって、少なくとも１日１回投与される。或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも１０週間にわたって、少なくとも１日１回投与される。或る特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、少なくとも１２週間にわたって、少なくとも１日１回投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、少なくとも約７００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩが、少なくとも１日に１回又は２回、最大６週間投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、少なくとも約６００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩが、少なくとも１日に１回、最大６週間投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、少なくとも約５００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩが、少なくとも１日に１回、最大６週間投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、少なくとも約４００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩが、少なくとも１日に１回、最大６週間投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、少なくとも３００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩが、少なくとも１日に１回、最大６週間投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、少なくとも２００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩが、少なくとも１日に１回、最大６週間投与される。或る特定の非限定的な実施形態において、少なくとも１００ｍｇの化合物Ａの形態ＩＩＩが、少なくとも１日に１回、最大６週間投与される。
【0141】
化合物Ａの形態ＩＩＩは、経口、局所、非経口、吸入又は噴霧によって、舌下（sublingually）、インプラントを介して、経皮的に、口腔内投与を介して、直腸内、筋肉内、吸入、大動脈内、頭蓋内、真皮下、腹膜内、皮下、経鼻、舌下（sublingual）、若しくは直腸、又は他の手段によって、従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位製剤中において投与され得る。化合物Ａの形態ＩＩＩの製剤の非限定的な例は、実施例９～実施例１４として見出すことができる。
【0142】
本開示の方法に従って、投与のための固体経口剤形は、化合物Ａの形態ＩＩＩが固体として安定である任意の所望の形態であり得る。特定の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、固体微粒子又はナノ粒子で送達される。吸入を介して投与する場合、単離された化合物Ａの形態ＩＩＩは、任意の所望の粒径を有する複数の固体粒子又は液滴の形態であり得る。
【0143】
粒子は、相転法を用いて本明細書に記載される化合物Ａの形態ＩＩＩから形成することができる。この方法では、化合物Ａの形態ＩＩＩを適切な溶媒に溶解し、その溶液をこの化合物のための強力な非溶媒に注ぎ、好ましい条件下で、マイクロ粒子又はナノ粒子を自然に生成させる。この方法は、例えば、ナノ粒子からマイクロ粒子までを含む、典型的には狭い粒度分布を持つ広範囲のサイズのナノ粒子を製造するために使用することができる。
【0144】
代替的な実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、マイクロ粒子及びナノ粒子を得るために、ハンドミリング、ローターミリング、ボールミリング、及びジェットミリングを含むがこれらに限定されないミリングプロセスに供される。
【0145】
或る特定の非限定的な実施形態において、粒子は、約０．１ｎｍ～約１００００ｎｍの間、約１ｎｍ～約１０００ｎｍの間、約１０ｎｍ～１０００ｎｍの間、約１ｎｍ～１００ｎｍの間、約１ｎｍ～１０ｎｍの間、約１ｎｍ～５０ｎｍの間、約１００ｎｍ～８００ｎｍの間、約４００ｎｍ～６００ｎｍの間、又は約５００ｎｍである。或る特定の非限定的な実施形態において、マイクロ粒子は、約０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍ、又は２０００ｎｍ以下である。
【0146】
医薬製剤は、任意の薬学的に許容可能な担体中の化合物Ａの形態ＩＩＩから作製された活性剤形を含むことができる。
【0147】
担体は賦形剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に好適なものとなるように十分に高純度かつ十分に低毒性である必要がある。担体は不活性であってもよく、又はそれ自体が薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。
【0148】
担体の分類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、着香剤、滑剤、滑沢剤、保存料、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の分類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の製剤で滑沢剤として、他の製剤で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン；タルク及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
【0149】
化合物Ａの形態ＩＩＩの結晶性化合物が医薬製剤に使用される場合、意図する投与様式に応じて、医薬組成物は、化合物Ａの形態ＩＩＩが安定である固体形態又は半固体剤形の形態、例えば錠剤、坐剤、丸剤、カプセル剤、粉末等、好ましくは正確な投薬量の単回投与に適した単位剤形であり得る。組成物は、薬学的に許容可能な担体と組み合わせた有効量の選択薬物を含み、加えて、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝液等を含んでいてもよい。
【0150】
このため、本開示の組成物は経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、経肺、膣内投与に好適なものを含む医薬製剤として、又は吸入若しくは送気による投与に好適な形態で投与することができる。好ましい投与方法は、苦痛の程度によって調整することができる簡便な毎日投薬計画を用いた経口投与である。固体組成物については、従来の非毒性固体担体として、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。
【0151】
また別の実施形態においては、ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ－Ｌ－アルギニン、アミノ化ゼラチン）；ポリアニオン（Ｎ－カルボキシメチルキトサン、ポリ－アクリル酸）；並びにチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース－システイン、ポリカルボフィル－システイン、キトサン－チオブチルアミジン、キトサン－チオグリコール酸、キトサン－グルタチオンコンジュゲート）等のポリマーを含む透過促進賦形剤が使用される。
【0152】
経口投与については、組成物は概して、錠剤又はカプセル剤の形態をとる。錠剤及びカプセル剤が好ましい経口投与形態である。経口用の錠剤及びカプセル剤は、ラクトース及びトウモロコシデンプン等の１つ以上の一般に使用される担体を含んでいてもよい。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例、添加される。通例、本開示の組成物はラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等のような経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性の担体と組み合わせることができる。さらに、所望される又は必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色料が混合物に組み込まれていてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトース等の天然糖、トウモロコシ甘味料、アラビアゴム、トラガカント等の天然及び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
【0153】
化合物Ａの形態ＩＩＩ又は化合物Ａの形態ＩＩＩから作製される活性材料に加えて、医薬製剤はｐＨ調整添加剤等の他の添加剤を含有していてもよい。特に、有用なｐＨ調整剤としては、塩酸等の酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はグルコン酸ナトリウム等の塩基又は緩衝液が挙げられる。さらに、製剤は抗菌保存料を含有していてもよい。有用な抗菌保存料としては、メチルパラベン、プロピルパラベン及びベンジルアルコールが挙げられる。抗菌保存料は通例、製剤を複数回投与用に設計されたバイアルに入れる場合に用いられる。本明細書に記載される医薬製剤は、当該技術分野で既知の技法を用いて凍結乾燥することができる。
【0154】
経口投与については、医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末等の形態をとることができる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム等の様々な賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴム等の結合剤と共にデンプン（例えば、ジャガイモ又はタピオカデンプン）及び或る特定の複合ケイ酸塩（complex silicates）等の様々な崩壊剤と併せて用いることができる。付加的に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑沢剤が錠剤化目的に極めて有用であることが多い。同様のタイプの固体組成物を軟及び硬ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることができる。
【0155】
当該技術分野で既知の分解性ポリマーの使用によるものを含む本明細書に記載される化合物の制御放出をもたらす医薬製剤も提供される。
【0156】
直腸投与に適した製剤は通例、単位用量坐剤として与えられる。これらは開示の活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
【0157】
皮膚への局所適用に適した製剤は、単離された形態の安定性を保持する軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又は油の形態をとるのが好ましい。使用することができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及びそれらの２つ以上の組合せが挙げられる。
【0158】
経皮投与に適した製剤は、長時間にわたって受容者の表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。或る特定の非限定的な実施形態において、マイクロニードルパッチ又はデバイスは、生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達をもたらす。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に適切な速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
【0159】
肺への投与に適した製剤は、様々な受動呼吸駆動型及び有効電力駆動型の単回／複数回用量の乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達され得る。呼吸送達に最も一般的に使用されるデバイスとして、ネブライザー、定量吸入器、及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。適切な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその製剤の性質、作用部位、並びに肺の病態生理学等のパラメーターに依存する。
【0160】
Ｖ．固体剤形
本発明の態様は、有効量の化合物Ａの形態ＩＩＩを、任意に薬学的に許容可能な担体中に含む固体剤形である。
本発明の態様は、有効量の化合物Ａの形態ＩＩＩを、任意に薬学的に許容可能な担体中に含む固体剤形である。
【0161】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩから直接調製されたこの固体剤形は、噴霧乾燥によって製造された剤形よりも速い溶解及び／又はより大きな溶解性を有し得る。溶解速度を評価するためのプロセスは、実施例５において提供され、一般に、ｉｎ ｖｉｔｒｏで０．１Ｎ ＨＣｌ等の希酸性溶液を使用する。
【0162】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩから形成された錠剤は、３０分以内に少なくともおよそ９０％溶解する。
【0163】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩから形成された錠剤は、２０分以内に少なくともおよそ９０％溶解する。
【0164】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩから形成された錠剤は、３０分以内に少なくともおよそ９５％溶解する。
【0165】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩから形成された錠剤は、３０分以内に少なくともおよそ９８％溶解する。
【0166】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩから形成された錠剤は、３０分以内に少なくともおよそ９９％溶解する。
【0167】
或る特定の非限定的な実施形態において、本明細書に記載の化合物Ａの形態ＩＩＩは、それを必要とする患者に投与される噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）を作製するために使用される。この方法において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、アセトン、塩化メチレン、又は他の有機溶媒等の有機溶媒に溶解される。溶液は、圧縮ガスの流れによって駆動される微粉化ノズルを通して圧送され、得られたエアロゾルは加熱された空気のサイクロンに懸濁され、溶媒が微小液滴から蒸発して粒子を形成することを可能にする。この方法を用いてマイクロ粒子及びナノ粒子を得ることができる。
【0168】
別の実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩを用いて調製された噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）は、本明細書で定義される１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤も含む。別の実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩを用いて調製された噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）は、追加の治療剤も含む。更なる実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩを用いて調製された噴霧乾燥分散体（ＳＤＤ）は、追加の治療剤及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤も含む。別の実施形態においては、記載される噴霧乾燥分散体のいずれかをコーティングして、コーティング錠を形成することができる。代替的な実施形態においては、噴霧乾燥分散体は錠剤に製剤化されるが、コーティングされていない。或る特定の非限定的な実施形態において、本明細書に記載される化合物Ａの形態ＩＩＩは、顆粒層状固体分散体を作製するために使用される。
【0169】
また、他の実施形態においては、固体分散体は、コポビドン、ポロキサマー、及びＨＰＭＣ－ＡＳから選択される少なくとも１つの賦形剤を含む。或る特定の非限定的な実施形態においては、ポロキサマーはポロキサマー４０７であるか、又はポロキサマー４０７を含み得るポロキサマーの混合物である。或る特定の非限定的な実施形態においては、ＨＰＭＣ－ＡＳはＨＰＭＣ－ＡＳ－Ｌである。
【0170】
また、他の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩから作製された固体剤形は、以下の１以上の賦形剤を含む：ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールスクシネート；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の脂肪アルコール；ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル；パルミチン酸又はオレイン酸等の界面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレエート（Ｓｐａｎ（商標）８５）グリココレート；ソルビタンモノラウレート（Ｓｐａｎ（商標）２０）；ポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ（商標）２０）；ポリソルベート６０（Ｔｗｅｅｎ（商標）６０）；ポリソルベート６５（Ｔｗｅｅｎ（商標）６５）；ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（商標）８０）；ポリソルベート８５（Ｔｗｅｅｎ（商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアレート；サーファクチン；ポロキサマー；ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リゾレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）；カルディオリピン；ホスファチジン酸；セレブロシド；ジセチルホスフェート；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシル－アミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノレエート；ヘキサデシルステアレート；イソプロピルミリステート；チロキサポール；ポリ（エチレングリコール）５０００－ホスファチジルエタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００－モノステアレート；リン脂質；高い界面活性剤特性を有する合成及び／又は天然の洗浄剤；デオキシコレート；シクロデキストリン；カオトロピック塩（chaotropic salt）；イオンペアリング剤；グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、及びノイラミン酸；プルラン、セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラギーナン、グリコン、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ－カルボキシメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、コンニャク、グルコマンナン、パスツラン（pustulan）、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン、及びキサンタン、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、マルチトール、及びラクチトール、プルロニックポリマー、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えばポリ（１，３－ジオキサン－２オン））、ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、フマル酸ポリプロピル、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド－ｃｏ－グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（（β－ヒドロキシアルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリウレア、ポリスチレン、及びポリアミン、ポリリジン、ポリリジン－ＰＥＧ共重合体、及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）－ＰＥＧ共重合体、グリセロールモノカプリロカプレート、プロピレングリコール、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネートとしても知られる）、ゼラチン、二酸化チタン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体（ＰＥＯ／ＰＰＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）。
【0171】
また、他の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩから作製された固体剤形は、以下の１以上の界面活性剤を含む：ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、オクチルグルコシド、ポリオキシエチレングリコールオクチルフェノール、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、グリセロールアルキルエステル、グリセリルラウレート、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、ドデシルジメチルアミンオキシド、及びポロキサマー。ポロキサマーの例としては、ポロキサマーの１８８、２３７、３３８及び４０７が挙げられる。これらのポロキサマーは、商品名Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）（ニュージャージー州マウントオリーブのBASFから入手可能）で入手可能であり、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－６８、Ｆ－８７、Ｆ－１０８及びＦ－１２７にそれぞれ対応する。ポロキサマー１８８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－６８に対応する）は、約７０００Ｄａ～約１００００Ｄａ、又は約８０００Ｄａ～約９０００Ｄａ、又は約８４００Ｄａの平均分子量を有するブロック共重合体である。ポロキサマー２３７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－８７に対応する）は、約６０００Ｄａ～約９０００Ｄａ、又は約６５００Ｄａ～約８０００Ｄａ、又は約７７００Ｄａの平均分子量を有するブロック共重合体である。ポロキサマー３３８（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－１０８に対応する）は、約１２０００Ｄａ～約１８０００Ｄａ、又は約１３０００Ｄａ～約１５０００Ｄａ、又は約１４６００Ｄａの平均分子量を有するブロック共重合体である。ポロキサマー４０７（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商標）Ｆ－１２７に対応する）は、約Ｅ１０１ Ｐ５６ Ｅ１０１～約Ｅ１０６ Ｐ７０ Ｅ１０６、又は約Ｅ１０１ Ｐ５６ Ｅ１０１、又は約Ｅ１０６ Ｐ７０ Ｅ１０６の比率にて、約１００００Ｄａ～約１５０００Ｄａ、又は約１２０００Ｄａ～約１４０００Ｄａ、又は約１２０００Ｄａ～約１３０００Ｄａ、又は約１２６００Ｄａの平均分子量を有する、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレントリブロック共重合体である。
【0172】
また、更に他の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩから作製される固体剤形は、以下の１以上の界面活性剤を含む：ポリ酢酸ビニル、コール酸ナトリウム塩、ジオクチルスルホスクシネートナトリウム、ヘキサデシルトリメチル臭化アンモニウム、サポニン、糖エステル、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘシリーズ、ソルビタントリオレエート、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、オレイルポリオキシエチレン（２）エーテル、ステアリルポリオキシエチレン（２）エーテル、ラウリルポリオキシエチレン（４）エーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンのブロック共重合体、ジエチレングリコールジオレエート、テトラヒドロフルフリルオレエート、エチルオレエート、イソプロピルミリステート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルモノリシノレート、セチルアルコール、ステアリルアルコール、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、オリーブオイル、グリセリルモノラウレート、トウモロコシ油、綿実油及びヒマワリ種子油。
【0173】
代替的な実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩから作製される固体剤形は、溶媒又は乾式造粒法を含み、その後、任意に、圧縮又は圧密、噴霧乾燥、ナノ懸濁液処理、ホットメルト押し出し、押し出し／球形化（spheronization）、成形、球形化、積層（例えば噴霧積層懸濁液又は溶液）等が続くプロセスによって作製される。かかる技術の例としては、適切なパンチ及び金型を使用する直接圧縮（例えば、ここで、パンチ及び金型は好適な打錠機に適合される）；顆粒へと乾燥される湿った粒子を形成する、高剪断造粒機等の好適な造粒設備を使用する湿式造粒法；造粒に続いて適切なパンチ及び金型を使用する圧縮（ここでパンチ及び金型は好適な打錠機に適合される）；所望の長さに切断される、又は重力及び摩滅の下で長さに分断される、円筒状の押出物を形成する湿った塊の押し出し；押出／球形化（ここでは押出物が球状粒子へと丸められ、球形化によって密度が高められる）；コンベンションパン（convention pan）又はウースター（Wurster）カラム等の技術を使用する、不活性コアに対する懸濁液又は溶液の噴霧積層；圧縮ユニットに適合された好適な型を使用する射出成形又は圧縮成形等が挙げられる。
【0174】
例示的な崩壊剤としては、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ナトリウムクロスカルメロース）、粉末セルロース、キトサン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）、部分アルファ化デンプン、アルファ化デンプン、デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム（sodium carboxymethyl starch）等、又はそれらの組合せが挙げられる。
【0175】
例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、軽油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリカで処理したジメチルジクロロシラン、タルク、又はそれらの組合せが挙げられる。
【0176】
本明細書に記載される剤形コアは、コーティングされてコーティング錠をもたらしてもよい。剤形コアは、機能性若しくは非機能性のコーティング、又は機能性コーティングと非機能性コーティングとの組合せでコーティングされてもよい。「機能性コーティング」としては、全組成物の放出特性を変更する錠剤コーティング、例えば徐放性又は遅延放出性のコーティングが挙げられる。「非機能性コーティング」としては、機能性コーティングでないコーティング、例えば化粧用コーティングが挙げられる。非機能性コーティングは、初期溶解、水和、コーティングの穿孔等により、活性剤の放出に対して幾らか影響を及ぼす可能性があるが、非コーティング組成物からの大きなずれとは見なされない。また、非機能性コーティングは、薬学的有効成分を含むコーティングされていない組成物の味をマスキングすることができる。コーティングは、遮光物質、光吸収物質、又は遮光物質と光吸収物質とを含んでもよい。
【0177】
例示的なポリメタクリレートとしては、アクリル酸エステルとメタクリル酸エステルの共重合体、例えば、ａ．ポリ（ブチルメタクリレート、（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）１：２：１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＥＰＯ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｅ １２．５；ＣＡＳ番号２４９３８－１６－７）等のアミノメタクリレート共重合体ＵＳＰ／ＮＦ；ｂ．ポリ（メタクリル酸、エチルアクリレート）１：１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ３０ Ｄ－５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ１００－５５、ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ ３０Ｄ、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ ＭＡＥ ３０Ｄ及び３０ＤＰ；ＣＡＳ番号２５２１２－８８－８）；ｃ．ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ １２．５及び１２．５Ｐ；メタクリル酸共重合体としても知られる、タイプＡ ＮＦ；ＣＡＳ番号２５８０６－１５－１）；ｄ．ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリレート）１：２（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓ １００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｓ １２．５及び１２．５Ｐ；ＣＡＳ番号２５０８６－１５－１）；ｅ．ポリ（メチルアクリレート、メチルメタクリレート、メタクリル酸）７：３：１（例えばＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ ３０ Ｄ；ＣＡＳ番号２６９３６－２４－３）；ｆ．ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２又は１：２：０．１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴＳ ＲＬ １００、ＲＬ ＰＯ、ＲＬ ３０ Ｄ、ＲＬ １２．５、ＲＳ １００、ＲＳ ＰＯ、ＲＳ ３０ Ｄ又はＲＳ １２．５；ＣＡＳ番号３３４３４－２４－１）；ｇ．ポリ（エチルアクリレート、メチルメタクリレート）２：１（例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＮＥ ３０ Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ ４０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＭ ３０Ｄ；ＣＡＳ番号９０１０－８８－２）等、又はそれらの組合せが挙げられる。
【0178】
好適なアルキルセルロースとしては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース等、又はそれらの組合せが挙げられる。例示的な水系エチルセルロースコーティング剤としては、ペンシルベニア州フィラデルフィアのFMCから入手可能な、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチルアルコールを更に含む３０％分散体であるＡＱＵＡＣＯＡＴ；ペンシルベニア州ウェストポイントのColorconから入手可能な、安定化剤又は他のコーティング成分（例えばオレイン酸アンモニウム、セバシン酸ジブチル、コロイド状無水シリカ、中鎖トリグリセリド等）を更に含む２５％分散体であるＳＵＲＥＬＥＡＳＥ；ミシガン州ミッドランドのAqualon又はDow Chemical Coから入手可能なエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ）が挙げられる。当業者は、他のアルキルセルロースポリマーを含む他のセルロースポリマーが、エチルセルロースの一部又は全てを代替し得ることを十分に理解する。
【0179】
機能性コーティングを作製するのに使用され得る他の好適な材料としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）；酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）；ポリ酢酸ビニルフタレート；中性又は合成のワックス、脂肪アルコール（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル等、又は具体的にはセトステアリルアルコール）、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ－、ジ－、及びトリ－グリセリド）を含む脂肪酸、硬化油脂、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、炭化水素骨格を有する疎水性及び親水性の材料、又はそれらの組合せが挙げられる。好適なワックスとしては、ミツロウ、グリコワックス（glycowax）、キャスターワックス（castor wax）、カルナウバロウ、マイクロクリスタリンワックス、キャンデリラ、及びワックス様物質、例えば、室温で通常固体であり約３０℃～約１００℃の融点を有する材料、又はそれらの組合せが挙げられる。
【0180】
他の実施形態においては、機能性コーティングは、消化可能な長鎖（例えばＣ８～Ｃ５０、具体的にはＣ１２～Ｃ４０）の置換又は非置換の炭化水素、例えば脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、鉱物油及び植物油、ワックス、又はそれらの組合せを含んでもよい。約２５℃～約９０℃の融点を有する炭化水素を使用してもよい。具体的には、長鎖炭化水素材料である脂肪（脂肪族）アルコールを使用することができる。
【0181】
コーティングは、任意に、可塑剤、安定化剤、水溶性成分（例えば孔形成剤）、抗タッキング剤（例えばタルク）、界面活性剤等、又はそれらの組合せ等の追加の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでもよい。
【0182】
機能性コーティングは、機能性コーティングの放出特性に影響する放出改変剤を含む場合がある。放出改変剤は、例えば、孔形成剤又はマトリックス崩壊剤として機能し得る。放出改変剤は、有機又は無機であってもよく、使用される環境においてコーティングから溶解、抽出、又は浸出され得る材料を含む。放出改変剤は、セルロースエーテル、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート等の他のセルロース化合物；ポビドン；ポリビニルアルコール；胃溶性のＥｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ ３０Ｄ、ｐＨ感受性のＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ ５５、Ｌ １００、Ｓ １００、若しくはＬ １００－５５等のアクリルポリマー；又はそれらの組合せを含む、１以上の親水性ポリマーを含んでもよい。他の例示的な放出改変剤としては、ポビドン；サッカリド（例えばラクトース等）；ステアリン酸金属；無機塩（例えば二塩基性リン酸カルシウム、塩化ナトリウム等）；ポリエチレングリコール（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１４５０等）；糖アルコール（例えばソルビトール、マンニトール等）；アルカリアルキル硫酸塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリソルベート）；又はそれらの組合せが挙げられる。例示的なマトリックス崩壊剤としては、不水溶性の有機材料又は無機材料が挙げられる。セルロース、エチルセルロース等のセルロースエーテル、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース及び酢酸プロピオン酸セルロース等のセルロースエステル、並びにデンプンを含むがこれらに限定されない有機ポリマーは、マトリックス崩壊剤として機能し得る。無機崩壊剤の例としては、リン酸一カルシウム、リン酸二カルシウム、及びリン酸三カルシウム等の多くのカルシウム塩、シリカ、及びタルクが挙げられる。
【0183】
上記コーティングは、コーティングの物理的性質を改善するため、任意に可塑剤を含んでもよい。例えば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有し、通常のコーティング条件下で可撓性フィルムを形成しないことから、コーティング材料として使用する前にエチルセルロースに可塑剤を添加することが有利な場合がある。一般に、コーティング溶液に含まれる可塑剤の量はポリマーの濃度に基づき、例えば、ポリマーに応じて約１％～約２００％であってもよいが、多くの場合、ポリマーの約１重量％～約１００重量％である。しかしながら、可塑剤の濃度を日常的な実験によって決定することができる。
【0184】
エチルセルロース及び他のセルロースに対する可塑剤の例としては、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン等の可塑剤、又はそれらの組合せが挙げられるが、他の不水溶性可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等）を使用することができる。
【0185】
アクリルポリマーに対する可塑剤の例としては、クエン酸トリエチルＮＦ、クエン酸トリブチル等のクエン酸エステル、フタル酸ジブチル、１，２－プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、トリアセチン、又はそれらの組合せが挙げられるが、他の可塑剤（アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油等）を使用することができる。
【0186】
好適な方法を使用して、剤形コアの表面にコーティング材料を塗布することができる。単純コアセルベーション若しくは複合コアセルベーション、界面重合法、液中乾燥法、熱ゲル化法及びイオンゲル化法、噴霧乾燥、噴霧冷却（spray chilling：スプレーチリング）、流動床式コーティング、パンコーティング、又は静電成膜等のプロセスを使用してもよい。
【0187】
或る特定の実施形態においては、任意の中間コーティングを剤形コアと外部コーティングの間に使用する。かかる中間コーティングを使用して、外部コーティングに使用される材料から活性剤若しくはコアサブユニットの他の成分を保護するか、又は他の特性を提供することができる。例示的な中間コーティングとしては、典型的には水溶性成膜ポリマーが挙げられる。かかる中間コーティングは、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド等、又はそれらの組合せ等の成膜ポリマーと、可塑剤とを含んでもよい。可塑剤を使用して脆性を減少させ、引張強さ及び弾性を高めることができる。例示的な可塑剤としては、ポリエチレングリコールプロピレングリコール及びグリセリンが挙げられる。
【0188】
ＶＩ．ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染症を治療する方法
或る特定の非限定的な実施形態において、ＣＯＶＩＤ－２０１９を引き起こす重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の感染症の治療又は阻止のために有効量の化合物Ａの形態ＩＩＩの投与を含む方法が提示される。
或る特定の非限定的な実施形態において、ＣＯＶＩＤ－２０１９を引き起こす重症急性呼吸器症候群コロナウイルス－２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の感染症の治療又は阻止のために有効量の化合物Ａの形態ＩＩＩの投与を含む方法が提示される。
【0189】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した宿主の治療は、薬剤耐性及び多剤耐性型のウイルス、並びに２０１９年の新型コロナウイルス感染肺炎（ＮＣＩＰ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）等の肺炎を含むウイルス感染症の関連する疾患状態、病態、又は合併症を含む。追加の非限定的な合併症としては、低酸素呼吸不全、急性呼吸不全（ＡＲＦ）、急性肝損傷、急性心損傷、急性腎損傷、敗血症性ショック、播種性血管内凝固、血栓、多系統炎症性症候群、慢性疲労、横紋筋融解症、及びサイトカインストームが挙げられる。
【0190】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩの投与を必要とする患者への化合物Ａの形態ＩＩＩの投与は、以下に記載される呼吸補助方法の６層階層レベルを使用して、満足のいく酸素取り込み（ＳｐＯ２≧９３％）を維持するために必要な呼吸補助方法の１層以上又は更には２層以上の増加によって測定される進行性呼吸不全（ＰＲＩ）の発生率の低下をもたらす。
【0191】
呼吸補助レベルの改善のスケールは以下を含む：
レベル１：室内空気での通常の酸素取り込み（ＳｐＯ２≧９３％）、Ｏ２補給の必要はない
レベル２：ＳｐＯ２≧９３％を維持するため鼻腔カニューレ又はマスクによる低レベルのＯ２補給（最大２Ｌ／分）が必要な、室内空気での持続的な低酸素血症（ＳｐＯ２≧９３）
レベル３：ＳｐＯ２≧９３を維持するために、鼻腔カニューレ又はマスクによるより高いレベルの受動的Ｏ２補給（最大２Ｌ／分）が必要
レベル４：満足のいく酸素取り込み及び／又は換気を維持するための陽圧装置、例えば、持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）又は二相性気道陽圧（ＢｉＰＡＰ）又は他の非侵襲的陽圧呼吸補助方法による酸素取り込みが必要
レベル５：侵襲的な呼吸補助（挿管式機械換気又はＥＣＭＯ）が必要
レベル６：死亡
レベル１：室内空気での通常の酸素取り込み（ＳｐＯ２≧９３％）、Ｏ２補給の必要はない
レベル２：ＳｐＯ２≧９３％を維持するため鼻腔カニューレ又はマスクによる低レベルのＯ２補給（最大２Ｌ／分）が必要な、室内空気での持続的な低酸素血症（ＳｐＯ２≧９３）
レベル３：ＳｐＯ２≧９３を維持するために、鼻腔カニューレ又はマスクによるより高いレベルの受動的Ｏ２補給（最大２Ｌ／分）が必要
レベル４：満足のいく酸素取り込み及び／又は換気を維持するための陽圧装置、例えば、持続的気道陽圧（ＣＰＡＰ）又は二相性気道陽圧（ＢｉＰＡＰ）又は他の非侵襲的陽圧呼吸補助方法による酸素取り込みが必要
レベル５：侵襲的な呼吸補助（挿管式機械換気又はＥＣＭＯ）が必要
レベル６：死亡
【0192】
或る特定の非限定的な実施形態において、ＰＲＩの軽減は、レベル５からレベル３へ、レベル５からレベル２へ、又はレベル５からレベル１への改善（increase）である。或る特定の非限定的な実施形態において、ＰＲＩの軽減は、レベル４からレベル２へ、又はレベル４からレベル１への改善である。或る特定の非限定的な実施形態において、ＰＲＩの軽減は、レベル３からレベル１への改善である。
【0193】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩの投与は、臨床回復までの時間の中央値（適応された国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）の臨床状態の序数スケールを用いたＮＩＡＩＤ臨床状態尺度における状態６、７、又は８）を少なくとも３日、４日、５日又はそれ以上減少させる。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩの投与は、臨床状態の適合された順序尺度によって測定される改善をもたらす。
【0194】
最も重篤な疾患から漸進的に重症度の低い疾患まで、全体的な臨床状態の適応順序尺度の段階は以下のように定義される：
１．死亡
２．入院、侵襲的な機械換気又はＥＣＭＯ
３．入院、非侵襲的換気又は高流量酸素装置
４．入院、酸素補給が必要
５．入院、酸素補給不要、継続的な医療が必要（ＣＯＶＩＤ－１９関連又はその他）
６．入院、酸素補給不要、ＣＯＶＩＤ－１９に対する密接な医療を必要としなくなった
７．入院はしていないが、活動が制限されており、ＣＯＶＩＤ－１９症状の密接な外来診療が必要
８．入院していない、活動に制限がない、継続的な密接な医療の必要がない
１．死亡
２．入院、侵襲的な機械換気又はＥＣＭＯ
３．入院、非侵襲的換気又は高流量酸素装置
４．入院、酸素補給が必要
５．入院、酸素補給不要、継続的な医療が必要（ＣＯＶＩＤ－１９関連又はその他）
６．入院、酸素補給不要、ＣＯＶＩＤ－１９に対する密接な医療を必要としなくなった
７．入院はしていないが、活動が制限されており、ＣＯＶＩＤ－１９症状の密接な外来診療が必要
８．入院していない、活動に制限がない、継続的な密接な医療の必要がない
【0195】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩの投与は、臨床回復までの時間の中央値（適応された国立アレルギー感染症研究所（ＮＩＡＩＤ）の臨床状態の序数スケールを用いたＮＩＡＩＤ臨床状態尺度における状態６、７、又は８）を少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、又は少なくとも１０日減少させる。
【0196】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩの投与は、ＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者の入院期間を短縮させる。
【0197】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩの投与は、ＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者の鼻及び／又は喉において検出不可能なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスが持続するまでの時間を短縮する。
【0198】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩの投与は、少なくとも約５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、又は１４日の治療後に病院集団におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性の患者の割合を減少させる。
【0199】
ＶＩＩ．Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）を治療する方法
別の態様において、本発明は、特に肝硬変及び関連する肝毒性、虚弱、食欲不振、体重減少、乳房腫大（特に男性において）、発疹（特に手のひら）、血液凝固の問題、皮膚のクモ状血管、錯乱、昏睡（脳症）、腹腔の体液貯留（腹水）、食道静脈瘤、門脈圧亢進、腎不全、脾腫、血球の減少、貧血、血小板減少症、黄疸、及び肝細胞（肝臓）癌を含む、ＨＣＶ感染症若しくは疾患状態、又はＨＣＶ感染症の関連する若しくはその後の疾患状態、病態若しくは合併症の阻止又は予防の方法を含み、該方法は、薬学的に許容可能な担体、添加剤、又は賦形剤と組み合わせて、任意に、別の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて、有効量の上記の化合物Ａの形態ＩＩをリスクのある患者に投与することを含む。別の実施形態において、本発明の活性化合物を、新しい臓器を保護するために肝炎関連肝移植後の患者に投与することができる。
別の態様において、本発明は、特に肝硬変及び関連する肝毒性、虚弱、食欲不振、体重減少、乳房腫大（特に男性において）、発疹（特に手のひら）、血液凝固の問題、皮膚のクモ状血管、錯乱、昏睡（脳症）、腹腔の体液貯留（腹水）、食道静脈瘤、門脈圧亢進、腎不全、脾腫、血球の減少、貧血、血小板減少症、黄疸、及び肝細胞（肝臓）癌を含む、ＨＣＶ感染症若しくは疾患状態、又はＨＣＶ感染症の関連する若しくはその後の疾患状態、病態若しくは合併症の阻止又は予防の方法を含み、該方法は、薬学的に許容可能な担体、添加剤、又は賦形剤と組み合わせて、任意に、別の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて、有効量の上記の化合物Ａの形態ＩＩをリスクのある患者に投与することを含む。別の実施形態において、本発明の活性化合物を、新しい臓器を保護するために肝炎関連肝移植後の患者に投与することができる。
【0200】
化合物Ａの形態ＩＩＩはまた、ＨＣＶ遺伝子型の範囲を治療するために使用することができる。それぞれが複数のサブタイプを持つＨＣＶの少なくとも６つの異なる遺伝子型が世界的に特定されている。遺伝子型１～遺伝子型３は世界中で流行しており、遺伝子型４、遺伝子型５、及び遺伝子型６は地理的により制限されている。遺伝子型４は中東及びアフリカで一般的である。遺伝子型５は主に南アフリカで見られる。遺伝子型６は主に東南アジアに存在する。米国で最も一般的な遺伝子型は遺伝子型１であるが、遺伝子型及びサブタイプを定義することは、治療の種類及び期間の支援に役立ち得る。例えば、遺伝子型が異なれば、薬による反応も異なり、どの遺伝子型が感染しているかによって最適な治療時間は変動する。遺伝子型内の遺伝子型１ａ及び遺伝子型１ｂ等のサブタイプも、治療に対して異なる反応を示す。或るタイプの遺伝子型による感染は、異なる遺伝子型による後の感染を排除するものではない。
【0201】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶ遺伝子型１、ＨＣＶ遺伝子型２、ＨＣＶ遺伝子型３、ＨＣＶ遺伝子型４、ＨＣＶ遺伝子型５、又はＨＣＶ遺伝子型６を治療するために使用される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶ遺伝子型１ａを治療するために使用される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶ遺伝子型１ｂを治療するために使用される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶ遺伝子型２ａを治療するために使用される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶ遺伝子型２ｂを治療するために使用される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶ遺伝子型３ａを治療するために使用される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶ遺伝子型４ａを治療するために使用される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶ遺伝子型４ｄを治療するために使用される。
【0202】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶ遺伝子型５ａを治療するために使用される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶ遺伝子型６ａを治療するために使用される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶ遺伝子型６ｂ、６ｃ、６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｇ、６ｈ、６ｉ、６ｊ、６ｋ、６ｌ、６ｍ、６ｎ、６ｏ、６ｐ、６ｑ、６ｒ、６ｓ、６ｔ又は６ｕを治療するために使用される。
【0203】
ＶＩＩＩ．その他のＲＮＡウイルス感染症を治療する方法
本発明の一態様において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＲＮＡウイルスの治療のためにそれを必要とする宿主に有効量で投与される。本発明は、ＲＮＡウイルスの治療及び予防又は阻止療法の両方を含む。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＲＮＡウイルスに曝露され、したがって感染のリスクがあるか、又は再感染のリスクがある宿主に投与される。予防的処置は、例えば、ＲＮＡウイルスにまだ曝露されていないか又はＲＮＡウイルスにまだ感染していないが、ＲＮＡウイルスに感受性であるか、又はそうでなければ曝露若しくは感染のリスクがある被験体に投与され得る。或る特定の非限定的な実施形態において、感染又は再感染のリスクがある宿主は、曝露のリスクがもはや存在しなくなるまで化合物Ａの形態ＩＩＩを無期限に投与される。
本発明の一態様において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＲＮＡウイルスの治療のためにそれを必要とする宿主に有効量で投与される。本発明は、ＲＮＡウイルスの治療及び予防又は阻止療法の両方を含む。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＲＮＡウイルスに曝露され、したがって感染のリスクがあるか、又は再感染のリスクがある宿主に投与される。予防的処置は、例えば、ＲＮＡウイルスにまだ曝露されていないか又はＲＮＡウイルスにまだ感染していないが、ＲＮＡウイルスに感受性であるか、又はそうでなければ曝露若しくは感染のリスクがある被験体に投与され得る。或る特定の非限定的な実施形態において、感染又は再感染のリスクがある宿主は、曝露のリスクがもはや存在しなくなるまで化合物Ａの形態ＩＩＩを無期限に投与される。
【0204】
或る特定の非限定的な実施形態において、ヒトが感染しているため又は伝染性状況において感染者からの感染を防ぐため、旅行時又は公共イベント又は会議を含む、感染の可能性がある人混みへの曝露の前に十分な長さの期間（例えば、伝染性状況に先立って最長３日間、５日間、７日間、１０日間、１２日間、１４日間、又はそれ以上の日数を含む）にわたって、有効量の化合物Ａの形態ＩＩＩをヒトに投与することを含む、伝播を阻止する方法が提供される。
【0205】
特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、感染後少なくとも２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、又は６ヶ月以上有効量で投与される。
【0206】
本発明は、ＲＮＡウイルスの薬剤耐性及び多剤耐性の形態を含むＲＮＡウイルス、並びにＲＮＡウイルス感染症の関連する疾患の状態、病状又は合併症、また同様に、特に、虚弱、食欲不振、体重減少、乳房腫大（特に男性において）、発疹（特に手のひら）、血液凝固の問題、皮膚のクモ状血管、錯乱、昏睡（脳症）、腹腔の体液貯留（腹水）、食道静脈瘤、門脈圧亢進、腎不全、脾腫、血球の減少、貧血、血小板減少症、及び黄疸等のＲＮＡウイルス感染症の二次的な他の病状の治療又は予防の方法に関する。上記方法は、有効量の化合物Ａの形態ＩＩＩを、任意に少なくとも１つの追加の生理活性剤、例えば追加の抗ＲＮＡウイルス剤と組み合わせて、また薬学的に許容可能な担体、添加剤及び／又は賦形剤と更に組み合わせて、それを必要とする宿主に投与することを含む。
【0207】
更に別の態様においては、本発明は、特に、肝毒性、虚弱、食欲不振、体重減少、乳房腫大（特に男性における）、発疹（特に手のひら）、血液凝固の問題、皮膚のクモ状血管、錯乱、昏睡（脳症）、腹腔の体液貯留（腹水）、食道静脈瘤、門脈圧亢進、腎不全、脾腫、血球の減少、貧血、血小板減少症、黄疸、及び肝細胞（肝臓）癌を含む、ＲＮＡウイルス感染症若しくは疾患状態、又はＲＮＡウイルス感染症の関連する若しくはその後の疾患状態、病状又は合併症の阻止又は予防の方法であり、上記方法は、有効量の上に記載されるような本発明による少なくとも１つの化合物を、薬学的に許容可能な担体、添加剤又は賦形剤と組み合わせて、また、任意に別の抗ＲＮＡウイルス剤と組み合わせて、リスクのある患者に投与することを含む。
【0208】
ボルチモア分類システムは、ウイルスをゲノムに従ってＩ～ＶＩＩとラベル付けされた群に分類する。ＤＮＡウイルスは第Ｉ群、第ＩＩ群、及び第ＶＩＩ群に属し、ＲＮＡウイルスは第ＩＩＩ群～第ＶＩ群に属する。ＲＮＡウイルスは、遺伝物質としてリボ核酸を使用する。ＲＮＡウイルスは、二本鎖（ｄｓ）ＲＮＡゲノム又は一本鎖ＲＮＡゲノムを有することができる。一本鎖ＲＮＡゲノムを有するウイルスは、プラス鎖ゲノム又はマイナス鎖ゲノムを有することができる。第ＩＩＩ群のウイルスは二本鎖ＲＮＡウイルスである。第ＩＶ群と第Ｖ群はどちらも一本鎖ＲＮＡウイルスであるが、第ＩＶ群ウイルスはポジティブセンスであり、第Ｖ群はネガティブセンスである。第ＶＩ群は、ＤＮＡ中間体を介して複製するポジティブセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。
【0209】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、二本鎖ＲＮＡウイルスに感染した宿主に投与される。
【0210】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、一本鎖ＲＮＡウイルスに感染した宿主に投与される。
【0211】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、プラス鎖ＲＮＡウイルスに感染した宿主に投与される。
【0212】
代替的な非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、マイナス鎖ＲＮＡウイルスに感染した宿主に投与される。
【0213】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ヒトを含むそれを必要とする宿主に投与され、アマルガウイルス科、ビルナウイルス科、クリソウイルス科、シストウイルス科、エンドルナウイルス科、ヒポウイルス科、メガビルナウイルス科、パルチチウイルス科、ピコビルナウイルス科、クアドリウイルス科、レオウイルス科及びトチウイルス科から選択される第ＩＩＩ群のｄｓＲＮＡウイルスを治療する。
【0214】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、第ＩＶ群のポジティブセンスｓｓＲＮＡウイルスを治療するために、ヒトを含むそれを必要とする宿主に投与される。ニドウイルス目は以下の科：アルテウイルス科、コロナウイルス科、メソニウイルス科、及びロニウイルス科を含む。ピコルナウイルス目は以下の科：ジシストロウイルス科、イファウイルス科、マルナウイルス科、ピコルナウイルス科、及びセコウイルス科を含む。ティモウイルス目は以下の科：アルファフレキシウイルス科、ベータフレキシウイルス科、ガンマフレキシウイルス科、及びティモウイルス科を含む。以下のポジティブセンスｓｓＲＮＡウイルスは、以下の未割当の科：アルファテトラウイルス科、アルベルナウイルス科、アストロウイルス科、バルナウイルス科、ベニウイルス科、ブロモウイルス科、カリシウイルス科、カルモテトラウイルス科、クロステロウイルス科、フラビウイルス科、フサリウイルス科、ヘペウイルス科、レビウイルス科、ルテオウイルス科、ナルナウイルス科、ノダウイルス科、ペルムトテトラウイルス科、ポチウイルス科、トガウイルス科、トンブスウイルス科、及びビルガウイルス科に由来するウイルスを含む。
【0215】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）を治療するためにヒトを含むそれを必要とする宿主に投与される。他の実施形態においては、化合物Ａの形態ＩＩＩは、他のコロナウイルス科ウイルス感染症を治療するためにヒトを含むそれを必要とする宿主に投与される。コロナウイルス科ウイルス感染症としては、アルファコロナウイルス属、ベータコロナウイルス属（重症急性呼吸器症候群コロナウイルスを含む）、ガンマコロナウイルス属、及びデルタコロナウイルス属のウイルスによる感染症が挙げられる。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２）を治療するためにヒトを含むそれを必要とする宿主に投与される。
【0216】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、フラビウイルス属、ヘパシウイルス属及びペスチウイルス属のウイルスによる感染を含むがこれらに限定されないフラビウイルス科ウイルス感染症を治療するために、ヒトを含むそれを必要とする宿主に投与される。フラビウイルス属の感染症としては、デング熱、キャサヌル森林病、ポワッサン病、ウェッセルスブロン病、ウエストナイル熱、黄熱病、ジカウイルス、リオブラボー（Rio bravo）、ロシオ（Rocio）、ネギシ（Negishi）、及び以下を含む脳炎：Ｂ型日本脳炎、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス、中央ヨーロッパ脳炎（ダニ媒介性脳炎）、イルヘウスウイルス、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、跳躍病、及びロシア春齧歯類夏脳炎（Russian spring-rodents summer encephalitis）が挙げられる。
【0217】
ヘパシウイルス属の種としては、ヘパシウイルスＡ～ヘパシウイルスＮが挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、ヘパトウイルスＣによって引き起こされ、或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶを治療するために投与される。
【0218】
ペスチウイルス属の感染症として、主に、ブタにおけるブタ熱、ウシにおけるＢＶＤＶ（ウシウイルス性下痢ウイルス：bovine viral diarrhea virus）の感染症、及びボーダー病ウイルスの感染症を含む家畜疾患が挙げられる。
【0219】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、アフトウイルス属、アクアマウイルス属、アビヘパトウイルス属、カルジオウイルス属、コサウイルス属、ジシピウイルス属、エンテロウイルス属、エルボウイルス属、ヘパトウイルス属、コブウイルス属、メグリウイルス属、パレコウイルス属、サリウイルス属、サペロウイルス属、セネカウイルス属、テスコウイルス属、及びトレモウイルス属を含むが、これらに限定されないピコルナウイルス感染症を治療するために、ヒトを含むそれを必要とする宿主に投与される。
【0220】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、トガウイルス科ウイルスを治療するために、ヒトを含むそれを必要とする宿主に投与される。トガウイルス科は４つの属：アルファウイルス属、アルテリウイルス属、ルビウイルス属、及びペスチウイルス属を含む。アルファウイルス属は、脳炎をもたらす４種類のウイルス：東部ウマ脳炎（ＥＥＥ：Eastern equine encephalitis）ウイルス、ベネズエラウマ脳炎（ＶＥＥ：Venezuelan equine encephalitis）ウイルス、西部ウマ脳炎（ＷＥＥ：Western equine encephalitis）ウイルス、及びエバーグレーズ（Everglades）ウイルスを含む。さらに、アルファウイルス属は、チクングニアウイルス、マヤロウイルス、オケルボウイルス、オニオニオンウイルス、ロスリバーウイルス、セムリキ森林熱ウイルス、及びシンドビスウイルス（ＳＩＮＶ：Sindbis virus）を含む。アルテリウイルス属は、ただ１つのメンバー、すなわちウマ動脈炎ウイルスを含む。ペスチウイルス属は、獣医学上重要な３種類のウイルス、すなわち、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、豚コレラウイルス及びボーダー病ウイルスを含む。ルビウイルス属の唯一のメンバーは風疹ウイルスである。
【0221】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、モノネガウイルス目を含むがこれに限定されない第Ｖ群ネガティブセンスｓｓＲＮＡウイルスを治療するために、ヒトを含むそれを必要とする宿主に投与される。モノネガウイルス目として、限定されないが、以下の科及びウイルス：ボルナウイルス科のボルナ病ウイルス；フィロウイルス科のエボラウイルス及びマールブルグウイルス；パラミクソウイルス科の麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、ニパウイルス、ヘンドラウイルス、呼吸器合抱体ウイルス（ＲＳＶ：respiratory syncytial virus）及びニューカッスル病ウイルス（ＮＤＶ：Newcastle disease virus）；ラブドウイルス科の狂犬病ウイルス、及びニアミウイルス科のニヤウイルスが挙げられる。未割当の科及びウイルスとして、限定されないが、アレナウイルス科のラッサウイルス；ブニヤウイルス科のハンタウイルス、クリミア－コンゴ出血性熱ウイルス；オフィオウイルス科及びオルトミクソウイルス科のインフルエンザウイルスが挙げられる。
【0222】
或る特定の非限定的な実施形態において化合物Ａの形態ＩＩＩは、ブニヤウイルス科ウイルスを治療するために、ヒトを含むそれを必要とする宿主に投与される。ブニヤウイルス科は、２００超の命名されたウイルスを含み、この科は５つの属：ハンタウイルス属、ナイロウイルス属、オルソブニヤウイルス属、フレボウイルス属、及びトスポウイルス属に分けられる。ハンタウイルス属は、ハンタンウイルスを含む。ナイロウイルス属は、クリミア－コンゴ出血性熱ウイルス及びジュグベウイルスを含む。オルソブニヤウイルス属は、複数の血清群に分けられたおよそ１７０種類のウイルスで構成される。血清群として、アノフェレス（Anopheles）Ａ血清群、アノフェレスＢ血清群、バカウ血清群、ブニヤムウェラ血清群、ブワンバ血清群、カリフォルニア血清群、キャピム血清群、ガンボア血清群、グループＣ血清群、グアマ血清群、コーンゴル（Koongol）血清群、マピュッタ血清群、ミナティトラン血清群、ニャンド血清群、オリファンストレイ（Olifanstlei）血清群、パトワ血清群、シンブ血清群、テテ血清群、ターロック血清群、ウェオミヤ血清群、及び未割当群が挙げられる。アノフェレスＡ血清群は、アノフェレスＡウイルス、タカイウマウイルス、バージンリバーウイルス、トロンベタスコンプレックス、アルマチュアウイルス（Arumateua virus）、カライペウイルス（Caraipe virus）、トロンベタスウイルス、及びツクルイウイルスを含む。アノフェレスＢ血清群は、アノフェレスＢウイルス及びボラセイアウイルスを含む。バカウ血清群は、バカウウイルス及びノラウイルスを含む。ブニヤムウェラ血清群は、ビラオウイルス、ボゾウイルス、ブニヤムウェラウイルス、キャッシュバレーウイルス、フォートシャーマンウイルス、ジャーミストンウイルス、グアロアウイルス、イレシャウイルス、カイリウイルス、メインドレインウイルス、ノースウェイウイルス、プラヤスウイルス、ポトシウイルス、ショクウェウイルス、スタンフィールドウイルス、テンソーウイルス、シングーウイルス、バタイウイルス、カルボウイルス、チットゥールウイルス、ガリッサウイルス、ＫＶ－１４１ウイルス、及びガリウイルス（Ngari virus）を含む。ブワンバ血清群は、ブワンバウイルス及びポンゴラウイルスを含む。カリフォルニア血清群は、カリフォルニア脳炎ウイルス、チャタンガウイルス、インコーウイルス、ジェームズタウンキャニオンウイルス、ジェリースラウウイルス、キーストーンウイルス、ハタンガウイルス、ラクロスウイルス、ランボーウイルス、マレオウイルス、モロベイウイルス、サンアンジェロウイルス、セラドナビオウイルス、カンジキウサギウイルス、サウスリバーウイルス、タヒナウイルス、及びトリビッタツスウイルスを含む。キャピム血清群は、アカラウイルス、ベネビデスウイルス及びキャピムウイルスを含む。ガンボア血清群は、アラフエラウイルス、ガンボアウイルス、プエブロヴィエヨウイルス、及びサンファンウイルスを含む。グループＣ血清群として、限定されないが、ブルコナウイルス、オッサウイルス、アピューウイルス、ブルンコンハウイルス、カラパルウイルス、ヴィンセスウイルス、マドリードウイルス、ガンボリンボウイルス、マリツバウイルス、ムルツクウイルス、ネプヨウイルス、レスタンウイルス、イタキウイルス、及びオリボカウイルスが挙げられる。グアマ血清群として、限定されないが、ベルティオガウイルス、ビミティウイルス、カナネイアウイルス、グアマウイルス、グアラトゥーバウイルス、イティミリムウイルス、及びミリムウイルスが挙げられる。コーンゴル血清群として、限定されないが、コーンゴルウイルス及びウォンガルウイルスが挙げられる。マピュッタ血清群として、限定されないが、バッファロークリークウイルス、マピュッタウイルス、マプリックウイルス、マラムビジーウイルス、及びソルトアッシュウイルスが挙げられる。ミナティトラン血清群として、限定されないが、ミナティトランウイルス及びパレスチナウイルスが挙げられる。ニャンド血清群として、限定されないが、エレトマポディテスウイルス及びニャンドウイルスが挙げられる。オリファンストレイ血清群として、限定されないが、ボタンビウイルス及びオリファンストレイウイルスが挙げられる。パトワ血清群として、限定されないが、アブラウイルス、ババオヨウイルス、パハヨキーウイルス、パトワウイルス、及びシャークリバーウイルスが挙げられる。シンブ血清群として、限定されないが、イキトスウイルス、ジャトバルウイルス、リーニアーウイルス、マドレ・デ・ディオウイルス、オロポーシェウイルス、オオヤウイルス（Oya virus）、チミリウイルス、アカバネウイルス、ティナルーウイルス、ダグラスウイルス、サシュペリウイルス、アイノウイルス、シュニウイルス、ピートンウイルス、シャモンダウイルス、シュマレンベルクウイルス、及びシンブウイルスが挙げられる。テテ血清群として、限定されないが、バタマウイルス（Batama virus）及びテテウイルスが挙げられる。ターロック血清群として、限定されないが、ムポコウイルス、ターロックウイルス、及びウンブレウイルスが挙げられる。ウェオミヤ血清群として、限定されないが、アニェンビウイルス、カショエイラポルテイラウイルス、イアコウイルス、マカオウイルス、ソロロカウイルス、タイアスイウイルス、チュカンデュバウイルス、及びウェオミヤウイルスが挙げられる。未割当の血清群として、限定されないが、バタマウイルス、ベルモントウイルス、エンセアーダウイルス、エステロレアルウイルス、ユロナウイルス、ケンコイウイルス、及びコワニャマウイルスが挙げられる。フレボウイルス属として、限定されないが、ナポリ型及びシチリア型のサシチョウバエ熱ウイルス、並びにリフトバレー熱ウイルスが挙げられる。トスポウイルス属として、限定されないが、基準種であるトマト黄化萎縮ウイルスが挙げられ、以下の種：マメ壊死モザイクウイルス、トウガラシ退緑ウイルス、落花生類芽壊死ウイルス、落花生類輪紋ウイルス、落花生類黄斑ウイルス、インパチェンス壊疽斑紋ウイルス、アイリス黄斑ウイルス、メロン黄化壊疽ウイルス、ピーナッツ芽壊死ウイルス、ピーナッツ黄斑ウイルス、ダイズ茎壊死随伴ウイルス（Soybean vein necrosis-associated virus）、トマト退緑斑ウイルス、トマト壊死輪紋ウイルス、トマト黄色輪紋ウイルス、トマト環紋ウイルス、スイカ芽壊死ウイルス、スイカ灰白色斑紋ウイルス、及びズッキーニ致死退緑ウイルスを含む。
【0223】
フラビウイルス科ウイルス感染症
本発明の一態様において、フラビウイルス科のウイルスの感染症の治療又は阻止のために化合物Ａの形態ＩＩＩを、それを必要とするヒトを含む宿主に投与することを含む方法が提示される。或る特定の非限定的な実施形態において、フラビウイルス科のウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、ジカウイルス、及びウエストナイルウイルスを含むがこれらに限定されないフラビウイルス属のものである。或る特定の非限定的な実施形態において、フラビウイルス属のウイルスはデング熱ウイルスである。或る特定の非限定的な実施形態において、デング熱ウイルスはデング熱１ウイルス（ＤＥＮＶ－１）である。或る特定の非限定的な実施形態において、デング熱ウイルスはデング熱２ウイルス（ＤＥＮＶ－２）である。或る特定の非限定的な実施形態において、デング熱ウイルスはデング熱３ウイルス（ＤＥＮＶ－３）である。或る特定の非限定的な実施形態において、デング熱ウイルスはデング熱４ウイルス（ＤＥＮＶ－４）である。或る特定の非限定的な実施形態において、フラビウイルス属のウイルスは、中央ヨーロッパ脳炎、イルヘウスウイルス脳炎、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、Ｂ型日本脳炎、跳躍病、及びロシア春齧歯類夏脳炎を含む脳炎である。或る特定の非限定的な実施形態において、フラビウイルス属のウイルスは、Ｂ型日本脳炎ウイルスである。
本発明の一態様において、フラビウイルス科のウイルスの感染症の治療又は阻止のために化合物Ａの形態ＩＩＩを、それを必要とするヒトを含む宿主に投与することを含む方法が提示される。或る特定の非限定的な実施形態において、フラビウイルス科のウイルスは、デング熱ウイルス、黄熱病ウイルス、ジカウイルス、及びウエストナイルウイルスを含むがこれらに限定されないフラビウイルス属のものである。或る特定の非限定的な実施形態において、フラビウイルス属のウイルスはデング熱ウイルスである。或る特定の非限定的な実施形態において、デング熱ウイルスはデング熱１ウイルス（ＤＥＮＶ－１）である。或る特定の非限定的な実施形態において、デング熱ウイルスはデング熱２ウイルス（ＤＥＮＶ－２）である。或る特定の非限定的な実施形態において、デング熱ウイルスはデング熱３ウイルス（ＤＥＮＶ－３）である。或る特定の非限定的な実施形態において、デング熱ウイルスはデング熱４ウイルス（ＤＥＮＶ－４）である。或る特定の非限定的な実施形態において、フラビウイルス属のウイルスは、中央ヨーロッパ脳炎、イルヘウスウイルス脳炎、マレーバレー脳炎、セントルイス脳炎、Ｂ型日本脳炎、跳躍病、及びロシア春齧歯類夏脳炎を含む脳炎である。或る特定の非限定的な実施形態において、フラビウイルス属のウイルスは、Ｂ型日本脳炎ウイルスである。
【0224】
代替的な実施形態においては、フラビウイルス属のウイルスは、アポイウイルス、アロアウイルス、バマガウイルス、バガザウイルス、バンジウイルス、ブブイウイルス、ブカラサコウモリウイルス、カシパコアウイルス、キャリーアイランドウイルス、カウボーンリッジウイルス、ダカールコウモリウイルス、エッジヒルウイルス、エンテベコウモリウイルス、ガジェットガリーウイルス、イスラエルシチメンチョウ髄膜脳脊髄炎ウイルス、ジュグラウイルス、ジュティアパウイルス、カダムウイルス、ケドゥグーウイルス、ココベラウイルス、コウタンゴウイルス、キャサヌル森林病ウイルス、ランガットウイルス、メアバンウイルス、モドックウイルス、モンタナ筋炎白質脳炎ウイルス、タヤウイルス（Ntaya virus）、オムスク出血熱ウイルス、プノンペンコウモリウイルス、ポワッサンウイルス、リオブラボーウイルス、ロイヤルファームウイルス、サボヤウイルス、サルビエハウイルス、サンペルリータウイルス、サウマレスリーフウイルス、セピックウイルス、テンブスウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、チュレニウイルス、ウガンダＳウイルス、ウスツウイルス、ウェッセルスブロンウイルス、ヤウンデウイルス、及びヨコセウイルスから選択される。
【0225】
或る特定の非限定的な実施形態において、フラビウイルス科のウイルスは、ペギウイルス属のものである。或る特定の非限定的な実施形態において、ペギウイルス属のウイルスは、ペギウイルスＡ、ペギウイルスＢ、ペギウイルスＣ、ペギウイルスＤ、ペギウイルスＥ、ペギウイルスＦ、ペギウイルスＧ、ペギウイルスＨ、ペギウイルスＩ、ペギウイルスＪ、ペギウイルスＫ、及びシファカペギウイルスから選択される。
【0226】
フラビウイルス科のペスチウイルス感染症としては、主にブタにおけるブタ熱、ウシにおけるＢＶＤＶ（ウシウイルス性下痢ウイルス）の感染症、ボーダー病ウイルス感染症を含む家畜の疾患が挙げられる。
【0227】
ＩＸ．併用療法及び交互療法（Alternation Therapy）
本明細書に記載の化合物Ａの形態ＩＩＩは、患者に対する現在の標準治療に加えて、又は医療提供者が患者にとって有益であると考える任意の他の化合物若しくは療法と組み合わせて若しくは交互に投与することができる。併用療法及び／又は交互療法は、治療的、補助的、又は対症的であり得る。
本明細書に記載の化合物Ａの形態ＩＩＩは、患者に対する現在の標準治療に加えて、又は医療提供者が患者にとって有益であると考える任意の他の化合物若しくは療法と組み合わせて若しくは交互に投与することができる。併用療法及び／又は交互療法は、治療的、補助的、又は対症的であり得る。
【0228】
ウイルスの薬剤耐性変異体が、抗ウイルス剤による長期の治療の後に出現する場合があることは十分認識される。薬剤耐性は、最も典型的には、ウイルス複製で使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じる。ＲＮＡウイルス感染症に対する薬物の効力は、主要な薬物のものとは異なる突然変異を誘導するか、又は異なる経路を介して作用する、別の（おそらくは更に２種又は３種の他の）抗ウイルス化合物と組み合わせて、又は交互に上記化合物を投与することにより、延長、増大、又は回復され得る。代替的には、薬物動態、体内分布、半減期又は薬物の他のパラメーターは、かかる併用療法（協調するとされる場合は、交互療法を含む場合がある）によって変更され得る。開示されるプリンヌクレオチドは、ポリメラーゼ阻害剤であるため、例えば以下と組み合わせて宿主に上記化合物を投与することが有用な場合がある。
（１）プロテアーゼ阻害剤、
（２）別のポリメラーゼ阻害剤、
（３）アロステリックポリメラーゼ阻害剤、
（４）インターフェロンアルファ－２ａ（ペグ化又は他の方法で修飾され得る）、及び／又はリバビリン、
（５）非基質系阻害剤、
（６）ヘリカーゼ阻害剤、
（７）アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ－ＯＤＮ）、
（８）アプタマー、
（９）ヌクレアーゼ耐性リボザイム、
（１０）マイクロＲＮＡ及びＳｉＲＮＡを含むｉＲＮＡ、
（１１）ウイルスに対する抗体、部分抗体、若しくはドメイン抗体、又は、
（１２）宿主抗体応答を誘発するウイルス抗原若しくは部分抗原。
（１）プロテアーゼ阻害剤、
（２）別のポリメラーゼ阻害剤、
（３）アロステリックポリメラーゼ阻害剤、
（４）インターフェロンアルファ－２ａ（ペグ化又は他の方法で修飾され得る）、及び／又はリバビリン、
（５）非基質系阻害剤、
（６）ヘリカーゼ阻害剤、
（７）アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ－ＯＤＮ）、
（８）アプタマー、
（９）ヌクレアーゼ耐性リボザイム、
（１０）マイクロＲＮＡ及びＳｉＲＮＡを含むｉＲＮＡ、
（１１）ウイルスに対する抗体、部分抗体、若しくはドメイン抗体、又は、
（１２）宿主抗体応答を誘発するウイルス抗原若しくは部分抗原。
【0229】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２
現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされる疾患であるＣＯＶＩＤ－１９に対して１つの承認されたワクチン（Ｃｏｍｉｒｎａｔｙ、Pfizer-BioNTech）と１つの承認された薬（Ｖｅｋｌｕｒｙ、レムデシビル）しかない。ＦＤＡは、他の２つのワクチン（Janssen Pharmaceuticals及びModerna Therapeuticsによって製造される）、並びにモルヌピラビル、Ｐａｘｌｏｖｉｄ（リトナビルとコパッケージされたニルマトレルビル）、Ｅｖｕｓｈｅｌｄ（シルガビマブとコパッケージされたチキサゲビマブ）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、ソトロビマブ、バムラニビマブ及びエテセビマブ、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（カシリビマブ及びイムデビマブ）を含む７つの抗ウイルス薬に対して緊急使用許可を発行した。しかしながら、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスのオミクロン変異体の蔓延により、ＦＤＡはバムラニビマブ及びエテセビマブ、並びにＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの使用許可を制限している。新しい変異体が進化し続けるにつれて、現在緊急使用が許可されているワクチン及び薬物の多くが無効になる可能性がある。
現在、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスによって引き起こされる疾患であるＣＯＶＩＤ－１９に対して１つの承認されたワクチン（Ｃｏｍｉｒｎａｔｙ、Pfizer-BioNTech）と１つの承認された薬（Ｖｅｋｌｕｒｙ、レムデシビル）しかない。ＦＤＡは、他の２つのワクチン（Janssen Pharmaceuticals及びModerna Therapeuticsによって製造される）、並びにモルヌピラビル、Ｐａｘｌｏｖｉｄ（リトナビルとコパッケージされたニルマトレルビル）、Ｅｖｕｓｈｅｌｄ（シルガビマブとコパッケージされたチキサゲビマブ）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、ソトロビマブ、バムラニビマブ及びエテセビマブ、ＲＥＧＥＮ－ＣＯＶ（カシリビマブ及びイムデビマブ）を含む７つの抗ウイルス薬に対して緊急使用許可を発行した。しかしながら、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスのオミクロン変異体の蔓延により、ＦＤＡはバムラニビマブ及びエテセビマブ、並びにＲＥＧＥＮ－ＣＯＶの使用許可を制限している。新しい変異体が進化し続けるにつれて、現在緊急使用が許可されているワクチン及び薬物の多くが無効になる可能性がある。
【0230】
ＣＯＶＩＤ－１９患者は疾患の様々な段階を通過する可能性があり、標準治療は患者がどの段階の病気を呈するか、又は進行するかによって異なる可能性があることが観察されている。ＣＯＶＩＤ－１９は、免疫系と凝固系の間の「クロストーク」の発生について注目されている。疾患が進行するにつれて、患者は免疫系による過剰反応を起こす可能性があり、サイトカインストームを含む多くの深刻な影響につながる可能性がある。免疫系と凝固系の間のクロストークを介して、患者は呼吸器系、脳、心臓、及びその他の臓器を含む体の様々な領域で凝固を開始し得る。ＣＯＶＩＤ－１９患者では全身に多数の血栓が観察されており、抗凝固療法が必要である。これらの血栓は、治療して疾患を緩和しなければ、長期的又は更には永久的な損傷を引き起こす可能性があると考えられている。
【0231】
より具体的には、ＣＯＶＩＤ－１９は、ステージ１（感染初期）、ステージ２（肺フェーズ）、及びステージ３（過炎症フェーズ／サイトカインストーム）の３つの一般的な病期を経て進行すると説明されている。
【0232】
ステージ１は、非特異的で、しばしば軽度の症状を特徴としている。ウイルス複製が起こっており、本明細書に記載の化合物を用いて、おそらく別の抗ウイルス療法と組み合わせて又は交互に直ちに治療を開始することが適切である。インターフェロン－βはまた、ウイルスに対する自然免疫応答を増強するために投与され得る。したがって、或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、インターフェロン－β及び又は追加の抗ウイルス薬と組み合わせて又は交互に有効量で使用される。
【0233】
ＣＯＶＩＤ－１９のステージ２は、患者が急性低酸素性呼吸不全を経験する可能性のある肺フェーズである。実際、ＣＯＶＩＤ－１９の一次臓器不全は低酸素性呼吸不全である。ステロイド、例えばデキサメタゾンを介した中程度の免疫抑制は、急性低酸素性呼吸不全の患者及び／又は機械換気を受けている患者に有益であり得ることがわかっている。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、グルココルチコイドであり得るコルチコステロイドと組み合わせて有効量で使用される。非限定的な例は、ブデソニド（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ ＥＣ）、ベサメタゾン、（Ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ）、プレドニゾン（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ Ｉｎｔｅｎｓｏｌ）、プレドニゾロン（Ｏｒａｐｒｅｄ、Ｐｒｅｌｏｎｅ）、トリアムシノロン（Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ Ｉｎｔｒａ－Ａｒｔｉｃｕｌａｒ、Ａｒｉｓｔｏｓｐａｎ Ｉｎｔｒａｌｅｓｉｏｎａｌ、Ｋｅｎａｌｏｇ）、メチルプレドニゾロン（Ｍｅｄｒｏｌ、Ｄｅｐｏ－Ｍｅｄｒｏｌ、Ｓｏｌｕ－Ｍｅｄｒｏｌ）、ヒドロコルチゾン、又はデキサメタゾン（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ Ｉｎｔｅｎｓｏｌ、ＤｅｘＰａｋ １０Ｄａｙ、ＤｅｘＰａｋ １３Ｄａｙ、ＤｅｘＰａｋ ６Ｄａｙ）である。
【0234】
疾患の最終段階であるステージ３は、進行性播種性血管内凝固（ＤＩＣ）を特徴とし、血流全体に小さな血栓が発生する状態である。このステージは、多臓器不全（例えば、血管拡張性ショック、心筋炎）も含み得る。また、多くの患者がＣＯＶＩＤ－１９感染症のこの重篤な段階に「サイトカインストーム」を伴って反応することも観察されている。ＤＩＣとサイトカインストームの間には双方向の相乗関係があるようである。ＤＩＣに対抗するために、患者にはしばしば抗凝固剤が投与され、それらは例えば、間接トロンビン阻害剤又は直接経口抗凝固剤（「ＤＯＡＣ」）であり得る。非限定的な例は、低分子量ヘパリン、ワルファリン、ビバリルジン（Ａｎｇｉｏｍａｘ）、リバロキサバン（Ｘａｒｅｌｔｏ）、ダビガトラン（Ｐｒａｄａｘａ）、アピキサバン（Ｅｌｉｑｕｉｓ）、又はエドキサバン（Ｌｉｘｉａｎａ）である。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、抗凝固療法と組み合わせて又は交互に投与される。ＣＯＶＩＤ患者の凝固の幾つかの重症例では、ＴＰＡ（組織プラスミノーゲンアクチベーター）を投与することができる。
【0235】
高レベルのサイトカインインターロイキン－６（ＩＬ－６）は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の呼吸不全及び死亡の前兆であることが観察されている。サイトカインストームを構成する可能性のある免疫応答のこの急増を治療するために、患者には、ＩＬ－６を標的とするモノクローナル抗体、医薬阻害剤、又はタンパク質分解剤、例えばＩＬ－６及びまた分解を媒介するタンパク質に結合する二重特異性化合物を投与することができる。抗体の例としては、トシリズマブ、サリルマブ、シルツキシマブ、オロキズマブ及びクラザキズマブが挙げられる。或る特定の非限定な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、トシリズマブ又はサリルマブと組み合わせて、又は交互に投与される。過剰反応している免疫系を治療するために使用される免疫抑制剤の更なる非限定的な例としては、ヤヌスキナーゼ阻害剤（トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ））；カルシニューリン阻害剤（シクロスポリン（Ｎｅｏｒａｌ、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ、ＳａｎｇＣｙａ））、タクロリムス（Ａｓｔａｇｒａｆ ＸＬ、Ｅｎｖａｒｓｕｓ ＸＲ、Ｐｒｏｇｒａｆ））；ｍＴＯＲ阻害剤（シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ）、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ、Ｚｏｒｔｒｅｓｓ））；及びＩＭＤＨ阻害剤（アザチオプリン（Ａｚａｓａｎ、Ｉｍｕｒａｎ）、レフルノミド（Ａｒａｖａ）、ミコフェノール酸（ＣｅｌｌＣｅｐｔ、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ））が挙げられる。追加の抗体及び生物学的製剤としては、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、セルトリズマブ（Ｃｉｍｚｉａ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）、インフリキシマブ（レミケード）、イキセキズマブ（Ｔａｌｔｚ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ）、セクキヌマブ（Ｃｏｓｅｎｔｙｘ）、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ）、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）、ベドリズマブ（Ｅｎｔｙｖｉｏ）、バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ）、及びダクリズマブ（Ｚｉｎｂｒｙｔａ）が挙げられる。
【0236】
ＩＬ－１は、ＩＬ－６及び他の炎症誘発性サイトカインの産生を遮断する。ＣＯＶＩＤ患者はまた、過炎症反応を軽減するために抗ＩＬ－１療法、例えばアナキンラの静脈内投与で治療されることもある。抗ＩＬ－１療法は、一般に、例えば、標的化モノクローナル抗体、医薬阻害剤又はタンパク質分解剤、例えばＩＬ－１及びまた分解を媒介するタンパク質に結合する二重特異性化合物であり得る。
【0237】
ＣＯＶＩＤを患う患者はウイルス性肺炎を発症することが多く、細菌性肺炎につながる可能性がある。重度のＣＯＶＩＤ－１９を患う患者は、敗血症又は「敗血症性ショック」の影響を受ける可能性もある。ＣＯＶＩＤに続発する細菌性肺炎又は敗血症の治療としては、抗生物質、例えばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、又はロキシスロマイシンを含むマクロライド系抗生物質の投与が挙げられる。追加の抗生物質としては、アモキシシリン、ドキシサイクリン、セファレキシン、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、メトロニダゾール、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、アモキシシリン、クラブラン酸塩、又はレボフロキサシンが挙げられる。或る特定の非限定な実施形態において、したがって化合物Ａの形態ＩＩＩは、抗生物質、例えばアジスロマイシンと組み合わせて又は交互に投与される。アジスロマイシン等のこれらの抗生物質の幾つかは独立した抗炎症特性を持っている。かかる薬物は、ＣＯＶＩＤ患者の抗炎症剤として使用され、二次的な細菌感染症に対する治療効果もあり得る。
【0238】
ＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者の治療における特有の課題は、患者が５日、１０日、又は更には１４日以上続く可能性のある機械換気を必要とする場合、比較的長期的な鎮静が必要なことである。この治療中の継続的な疼痛については、鎮痛薬を順次追加することができ、継続的な不安のために、鎮静剤を順次追加することができる。鎮痛薬の非限定的な例としては、アセトアミノフェン、ケタミン、及びＰＲＮオピオイド（ヒドロモルフォン、フェンタニル、及びモルヒネ）が挙げられる。鎮静剤の非限定的な例としては、メラトニン、鎮静優勢特性を有する非定型抗精神病薬（オランザピン、クエチアピン）、プロポフォール又はデクスメデトミジン、ハロペリドール、及びフェノバルビタールが挙げられる。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、疼痛緩和剤（pain reliever）、例えばアセトアミノフェン、ケタミン、ヒドロモルフォン、フェンタニル、又はモルヒネと組み合わせて、又は交互に投与される。或る特定の非限定な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、鎮静剤、例えばメラトニン、オランザピン、クエチアピン、プロポフォール、デクスメデトミジン、ハロペリドール、又はフェノバルビタールと組み合わせて、又は交互に投与される。
【0239】
ＣＯＶＩＤ患者の治療に使用され得る追加の薬物としては、ファビピラビル、フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ）、メチルプレドニゾロン、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、ウミフェノビル、ロサルタン、並びにＲＥＧＮ３０４８及びＲＥＧＮ３０５１又はリバビリンのモノクローナル抗体の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。これらの薬物又はワクチンのいずれかを、かかる影響を受けやすいウイルス感染症を治療するために本明細書に提供される化合物Ａの形態ＩＩＩと組み合わせて又は交互に使用することができる。
【0240】
或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ｍＲＮＡ－１２７３（Moderna, Inc.）、ＡＺＤ－１２２２（AstraZeneca及びオックスフォード大学）、ＢＮＴ１６２（Pfizer及びBioNTech）、ＣｏｒｏｎａＶａｃ（Sinovac）、ＮＶＸ－ＣｏＶ ２３７２（NovoVax）、ＳＣＢ－２０１９（Sanofi及びGSK）、ＺｙＣｏＶ－Ｄ（Zydus Cadila）、ＣｏＶａｘｉｎ（Bharat Biotech）、及びＪＮＪ－７８４３６７３５（Ａｄ２６．ＣＯＶ２．Ｓとしても知られる、Janssen）を含むが、これらに限定されない、抗コロナウイルスワクチン療法と組み合わせて、有効量で使用される。別の実施形態においては、本発明の化合物は、受動抗体療法又は回復期血漿療法と組み合わせて有効量で使用される。
【0241】
宿主細胞への侵入に続いて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ゲノムは宿主リボソームによって長いポリペプチドに翻訳され、その後ウイルスタンパク質へと切断される。２つのプロテアーゼ、すなわちメインプロテアーゼ（ＭＰｒｏ）とパパイン様プロテアーゼ（ＰＬＰｒｏ）がこの機能を果たす。或る特定の非限定な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて有効量で使用される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＭＰｒｏプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて有効量で使用される。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＭＰｒｏプロテアーゼ阻害剤の非限定的な例としては、ニルマトレルビル（Ｐａｘｌｏｖｉｄ）、ＧＣ３７６、ＭＡＣ－５５７６、ＰＦ－０７３０４８１４、及びＰＦ－００８３５２３１が挙げられる。
【0242】
プロテアーゼ阻害剤の全身循環以前の代謝を防止するために、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤をプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することが有利であり得る。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、リトナビル、コビシスタット、及びケトコナゾールを含むがこれらに限定されないＣＹＰ３Ａ４阻害剤に加えて、プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて有効量で使用される。
【0243】
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は絶えず変異しており、病原性と伝播率を増加させる可能性がある。ウイルスの薬剤耐性変異体は、抗ウイルス剤による長期治療後に出現する可能性がある。薬剤耐性は、ウイルス複製で使用される酵素をコードする遺伝子の突然変異によって生じ得る。或る特定の場合におけるＲＮＡウイルス感染症に対する薬物の効力は、別の、そしておそらく更には２つ又は３つの、主要な薬物とは異なる突然変異を誘導するか、又は異なる経路を介して作用する、別の（おそらくは更に２種又は３種の他の）抗ウイルス化合物と組み合わせて又は交互に化合物を投与することにより、延長、増大、又は回復され得る。
【0244】
ＨＣＶ
ＨＣＶの治療には、化合物Ａの形態ＩＩＩを、例えば、以下と組み合わせて宿主に投与することが有用であり得る：
（１）ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤等のプロテアーゼ阻害剤、
（２）別のＮＳ５Ａ阻害剤、
（３）別のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、
（４）ＮＳ５Ｂ非基質阻害剤、
（５）インターフェロンアルファ－２ａ（ペグ化又は他の方法で修飾され得る）、及び／又はリバビリン、
（６）非基質系阻害剤、
（７）ヘリカーゼ阻害剤、
（８）アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ－ＯＤＮ）、
（９）アプタマー、
（１０）ヌクレアーゼ耐性リボザイム、
（１１）マイクロＲＮＡ及びＳｉＲＮＡを含む、ｉＲＮＡ、
（１２）ウイルスに対する抗体、部分抗体若しくはドメイン抗体、又は、
（１３）宿主抗体応答を誘発するウイルス抗原若しくは部分抗原。
ＨＣＶの治療には、化合物Ａの形態ＩＩＩを、例えば、以下と組み合わせて宿主に投与することが有用であり得る：
（１）ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤等のプロテアーゼ阻害剤、
（２）別のＮＳ５Ａ阻害剤、
（３）別のＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、
（４）ＮＳ５Ｂ非基質阻害剤、
（５）インターフェロンアルファ－２ａ（ペグ化又は他の方法で修飾され得る）、及び／又はリバビリン、
（６）非基質系阻害剤、
（７）ヘリカーゼ阻害剤、
（８）アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（Ｓ－ＯＤＮ）、
（９）アプタマー、
（１０）ヌクレアーゼ耐性リボザイム、
（１１）マイクロＲＮＡ及びＳｉＲＮＡを含む、ｉＲＮＡ、
（１２）ウイルスに対する抗体、部分抗体若しくはドメイン抗体、又は、
（１３）宿主抗体応答を誘発するウイルス抗原若しくは部分抗原。
【0245】
化合物Ａの形態ＩＩＩと更に組み合わせて又は交互に投与することができる追加の抗ＨＣＶ剤の非限定的な例としては、
（ｉ）テラプレビル（Ｉｎｃｉｖｅｋ（商標））、ボセプレビル（Ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ（商標））、シメプレビル（Ｏｌｙｓｉｏ（商標））、パリタプレビル（ＡＢＴ－４５０）、グレカプレビル（ＡＢＴ－４９３）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ）、ＡＣＨ－２６８４、ＡＺＤ－７２９５、ＢＭＳ－７９１３２５、ダノプレビル、フィリブビル、ＧＳ－９２５６、ＧＳ－９４５１、ＭＫ－５１７２、ルザスビル（ＭＫ－８４０８）、セトロブビル、ソバプレビル、テゴブビル、ＶＸ－１３５、ＶＸ－２２２、ＡＬＳ－２２０、及びボキシラプレビル等のプロテアーゼ阻害剤、
（ｉｉ）ＡＣＨ－２９２８、ＡＣＨ－３１０２、ＩＤＸ－７１９、ダクラタスビル、レディスパスビル、ベルパタスビル（Ｅｐｃｌｕｓａ）、エルバスビル（ＭＫ－８７４２）、グラゾプレビル（ＭＫ－５１７２）、及びオンビタスビル（ＡＢＴ－２６７）等のＮＳ５Ａ阻害剤、
（ｉｉｉ）ＡＺＤ－７２９５、クレミゾール、ダサブビル（Ｅｘｖｉｅｒａ）、ＩＴＸ－５０６１、ＰＰＩ－４６１、ＰＰＩ－６８８、ソホスブビル（Ｓｏｖａｌｄｉ（商標））、ＭＫ－３６８２、及びメリシタビン等のＮＳ５Ｂ阻害剤、
（ｉｖ）ＡＢＴ－３３３、及びＭＢＸ－７００等のＮＳ５Ｂ阻害剤、
（ｖ）ＧＳ－６６２４等の抗体、
（ｖｉ）Ｈａｒｖｏｎｉ（レディパスビル／ソホスブビル）；Ｖｉｅｋｉｒａ Ｐａｋ（オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル／ダサブビル）；Ｖｉｅｋｉｒａｘ（オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル）；Ｇ／Ｐ（パリタプレビル及びグレカプレビル）；Ｔｅｃｈｎｉｖｉｅ（商標）（オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル）、Ｅｐｃｌｕｓａ（ソホスブビル／ベルパタスビル）、Ｚｅｐａｔｉｅｒ（エルバスビル及びグラゾプレビル）、Ｍａｖｙｒｅｔ（グレカプレビル及びピブレンタスビル）、及びＶｏｓｅｖｉ（ソホスブビル、ベルパタスビル、及びボキシラプレビル）等の併用薬、
が挙げられる。
（ｉ）テラプレビル（Ｉｎｃｉｖｅｋ（商標））、ボセプレビル（Ｖｉｃｔｒｅｌｉｓ（商標））、シメプレビル（Ｏｌｙｓｉｏ（商標））、パリタプレビル（ＡＢＴ－４５０）、グレカプレビル（ＡＢＴ－４９３）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ）、ＡＣＨ－２６８４、ＡＺＤ－７２９５、ＢＭＳ－７９１３２５、ダノプレビル、フィリブビル、ＧＳ－９２５６、ＧＳ－９４５１、ＭＫ－５１７２、ルザスビル（ＭＫ－８４０８）、セトロブビル、ソバプレビル、テゴブビル、ＶＸ－１３５、ＶＸ－２２２、ＡＬＳ－２２０、及びボキシラプレビル等のプロテアーゼ阻害剤、
（ｉｉ）ＡＣＨ－２９２８、ＡＣＨ－３１０２、ＩＤＸ－７１９、ダクラタスビル、レディスパスビル、ベルパタスビル（Ｅｐｃｌｕｓａ）、エルバスビル（ＭＫ－８７４２）、グラゾプレビル（ＭＫ－５１７２）、及びオンビタスビル（ＡＢＴ－２６７）等のＮＳ５Ａ阻害剤、
（ｉｉｉ）ＡＺＤ－７２９５、クレミゾール、ダサブビル（Ｅｘｖｉｅｒａ）、ＩＴＸ－５０６１、ＰＰＩ－４６１、ＰＰＩ－６８８、ソホスブビル（Ｓｏｖａｌｄｉ（商標））、ＭＫ－３６８２、及びメリシタビン等のＮＳ５Ｂ阻害剤、
（ｉｖ）ＡＢＴ－３３３、及びＭＢＸ－７００等のＮＳ５Ｂ阻害剤、
（ｖ）ＧＳ－６６２４等の抗体、
（ｖｉ）Ｈａｒｖｏｎｉ（レディパスビル／ソホスブビル）；Ｖｉｅｋｉｒａ Ｐａｋ（オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル／ダサブビル）；Ｖｉｅｋｉｒａｘ（オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル）；Ｇ／Ｐ（パリタプレビル及びグレカプレビル）；Ｔｅｃｈｎｉｖｉｅ（商標）（オムビタスビル／パリタプレビル／リトナビル）、Ｅｐｃｌｕｓａ（ソホスブビル／ベルパタスビル）、Ｚｅｐａｔｉｅｒ（エルバスビル及びグラゾプレビル）、Ｍａｖｙｒｅｔ（グレカプレビル及びピブレンタスビル）、及びＶｏｓｅｖｉ（ソホスブビル、ベルパタスビル、及びボキシラプレビル）等の併用薬、
が挙げられる。
【0246】
化合物Ａの形態ＩＩＩが、肝臓癌又は肝硬変に至る進行性Ｃ型肝炎ウイルスを治療するために投与される場合、或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩを、例えば、Andrew Zhuが"New Agents on the Horizon in Hepatocellular Carcinoma" Therapeutic Advances in Medical Oncology, V 5(1), January 2013, 41-50において記載したように、肝細胞癌（ＨＣＣ）を治療するために典型的に使用される別の薬物と組み合わせて又は交互に投与することができる。宿主がＨＣＣを患うか又はそのリスクがある場合の併用療法に好適な化合物の例としては、抗血管新生剤、スニチニブ、ブリバニブ、リニファニブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、セディラニブ、パゾパニブ、ＴＳＵ－６８、レンバチニブ、ＥＧＦＲに対する抗体、ｍＴｏｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、及びヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、カペシタビン、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、イリノテカン、オキサリプラチン、トポテカン、並びに他のトポイソメラーゼが挙げられる。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＨＣＶ感染症を患う患者にルザスビル（ＭＫ－８４０８）と組み合わせて投与される。
【0247】
或る特定の非限定的な実施形態において、上述の追加の治療剤は、薬学的に許容可能な塩、例えば、以下に記載される塩として投与される。「塩」という用語は、本開示の化合物の比較的非毒性の無機酸及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製中に、又はその遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機酸若しくは無機酸と別個に反応させ、それにより形成される塩を単離することによって調製することができる。塩基性化合物は、広範な種々の塩を様々な無機酸及び有機酸と形成することが可能である。塩基性化合物の酸付加塩は、従来の方法で遊離塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させ、塩を生じさせることによって調製される。遊離塩基形態は、従来の方法で塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を単離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、それらのそれぞれの塩形態とは、極性溶媒への溶解性等の或る特定の物理的特性が異なり得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩は金属又はアミン、例えばアルカリ及びアルカリ土類金属水酸化物、又は有機アミンで形成することができる。陽イオンとして使用される金属の例としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等が挙げられるが、これらに限定されない。好適なアミンの例としては、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン及びプロカインが挙げられるが、これらに限定されない。酸性化合物の塩基付加塩は、従来の方法で遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、塩を生じさせることによって調製される。遊離酸形態は、従来の方法で塩形態を酸と接触させ、遊離酸を単離することによって再生することができる。遊離酸形態は、それらのそれぞれの塩形態とは、極性溶媒への溶解性等の或る特定の物理的特性が幾らか異なり得る。
【0248】
塩は無機酸の硫酸、ピロ硫酸、重硫酸、亜硫酸、重亜硫酸、硝酸、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphate）、二水素リン酸、メタリン酸、ピロリン酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等から調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩及びイセチオン酸塩等が挙げられる。塩は有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等からも調製することができる。代表的な塩としては、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。薬学的に許容可能な塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリ及びアルカリ土類金属をベースとした陽イオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を含むが、これらに限定されない非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム及びアミン陽イオンを含み得る。アルギニン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩等のアミノ酸の塩も企図される。例えば、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19（引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい。
【0249】
追加のＲＮＡウイルスに対する治療
現在インフルエンザに承認されている薬は、アマンタジン、リマンタジン、バロキサビルマルボキシル（Ｘｏｆｌｕｚａ（商標））、リン酸オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（商標））、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（商標））、及びペラミビル（Ｒａｐｉｖａｂ（商標））である。これらの薬物のいずれも、かかる影響を受けやすいウイルス感染症を治療するために本明細書で提供される活性化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる。
現在インフルエンザに承認されている薬は、アマンタジン、リマンタジン、バロキサビルマルボキシル（Ｘｏｆｌｕｚａ（商標））、リン酸オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（商標））、ザナミビル（Ｒｅｌｅｎｚａ（商標））、及びペラミビル（Ｒａｐｉｖａｂ（商標））である。これらの薬物のいずれも、かかる影響を受けやすいウイルス感染症を治療するために本明細書で提供される活性化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる。
【0250】
現在、ウエストナイルウイルスに対して承認された薬はない。医師は、入院、静脈内輸液、呼吸を補助するための人工呼吸器の使用、発作を制御するための投薬、脳の腫れ、吐き気及び嘔吐、並びに疾患を更に悪化させる細菌感染を阻止するための抗生物質の使用を含み得る集中的な支持療法を提供することが推奨される。このことは、ウイルス医学療法における本化合物の重要性を浮き彫りにする。
【0251】
さらに、ジカウイルスに対するワクチン又は特定の治療法はない。代わりに、休息、水分補給、並びに発熱及び痛みに対するアセトアミノフェンを含む症状の緩和に焦点が当てられている。
【0252】
デング熱に対するワクチン又は特定の治療法もない。感染者に対する支持療法としては、発熱及びその他の症状を治療するためのアセトアミノフェン、アスピリン、及び非ステロイド系抗炎症薬と共に、補液及び鎮痛薬が挙げられる。
【0253】
黄熱ワクチン（ＹＦ－Ｖａｘ）は、Sanofi Pasteur, Inc.によって製造され、南米及びアフリカを含むリスクの高い地域に旅行している９歳以上の人に推奨される。或る特定の非限定的な実施形態において、化合物Ａの形態ＩＩＩは、ＹＦ－Ｖａｘと組み合わせて宿主に投与される。黄熱病の治療法はないが、発熱、筋肉痛、及び脱水症状の緩和に重点が置かれている。内出血の危険性があるため、アスピリン及び非ステロイド系の薬物は推奨されない。
【実施例】
【0254】
実施例１．化合物Ａの形態ＩＩＩの調製
化合物Ｂ（１５０ｇ）をアセトン（１８０ｍＬ）に加え、混合物を２０℃～３０℃で撹拌して溶液を得た。その後、硫酸（１２．６ｇ、０．５当量）を１５℃～２０℃でゆっくりと添加し、固体を徐々に沈殿させた。混合物を１５℃～２０℃で３０分間撹拌し、次いで４０℃～４５℃で４時間～５時間撹拌した。混合物を２５℃～３０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌して混合物を濾過した。得られたケーキをアセトン（１５０ｍＬ）ですすいだ。
化合物Ｂ（１５０ｇ）をアセトン（１８０ｍＬ）に加え、混合物を２０℃～３０℃で撹拌して溶液を得た。その後、硫酸（１２．６ｇ、０．５当量）を１５℃～２０℃でゆっくりと添加し、固体を徐々に沈殿させた。混合物を１５℃～２０℃で３０分間撹拌し、次いで４０℃～４５℃で４時間～５時間撹拌した。混合物を２５℃～３０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌して混合物を濾過した。得られたケーキをアセトン（１５０ｍＬ）ですすいだ。
【0255】
湿潤材料を３０℃～４０℃でメタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、アセトン（４５０ｍｌ）を加え、次いで追加のアセトンを４０℃～４５℃でゆっくりと添加した。混合物を４０℃～４５℃で８時間～１０時間撹拌し、次いで２５℃～３０℃に冷却した。混合物を濾過し、得られたケーキをアセトン（１５０ｍＬ）ですすいだ。湿潤した化合物Ａの形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ピークを表１に列挙する。表中のピークは、図１中の番号付きピークに対応する。
【0256】
湿潤材料を３０℃～３５℃で４時間～５時間真空乾燥し、次いで５０℃～６０℃で１５時間程度、真空乾燥して、乾燥した化合物Ａの形態ＩＩＩ（１３０ｇ）を収率８７％で得た。化合物Ａの形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを図２に示し、ピークを表２に列挙する。表中のピークは、図２中の番号付きピークに対応する。
【0257】
【表1】
【0258】
【表2】
【0259】
あるいは、また、化合物Ａ（２ｇ）をメタノール（４ｍｌ）及びアセトン（２４ｍｌ）の混合物中に入れることによって化合物Ａの形態ＩＩＩを調製した。混合物を３０℃で２０時間撹拌した。濾過に続いて、湿潤材料を真空にせずに６０℃にて２０時間乾燥し、化合物Ａの形態ＩＩＩ（１．７ｇ、収率８５％）を得た。
【0260】
実施例２．追加の化合物Ａ形態の調製
形態ＩＩＩに加えて、化合物Ａの他の４つの形態である形態Ｉ及び形態ＩＩ並びに形態ＩＶ及び形態Ｖを調製した。各形態の溶媒と条件を表３に示し、各形態の分析結果を表４に示す。５つの形態のＸＲＰＤオーバーラップを図３に示す。各形態の調製を以下に説明する。
形態ＩＩＩに加えて、化合物Ａの他の４つの形態である形態Ｉ及び形態ＩＩ並びに形態ＩＶ及び形態Ｖを調製した。各形態の溶媒と条件を表３に示し、各形態の分析結果を表４に示す。５つの形態のＸＲＰＤオーバーラップを図３に示す。各形態の調製を以下に説明する。
【0261】
【表3】
【0262】
【表4】
【0263】
形態Ｉ
化合物Ｂ（５０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）及びアセトン（１５０ｍＬ）に入れた。混合物を５０℃程度に加熱して透明な溶液を得た。硫酸（４ｇ）をゆっくりと添加し、混合物は溶液のままであった。アセトン（６００ｍＬ）を５０℃～５５℃でゆっくりと入れた後、混合物を２５℃～３０℃に冷却し、この温度で１６時間～２０時間撹拌した。白色固体は３６℃で沈殿し始めた。次いで、固形分を吸引によって収集し、ケーキをメタノールとアセトンの混合溶媒（１０ｍＬ＋１５０ｍＬ）ですすいだ。材料を真空にせずに５５℃で１８時間乾燥し、４０ｇの化合物Ａの形態Ｉを収率７５％で得た。形態ＩについてのＸＲＰＤパターンを図４に示す。
化合物Ｂ（５０ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）及びアセトン（１５０ｍＬ）に入れた。混合物を５０℃程度に加熱して透明な溶液を得た。硫酸（４ｇ）をゆっくりと添加し、混合物は溶液のままであった。アセトン（６００ｍＬ）を５０℃～５５℃でゆっくりと入れた後、混合物を２５℃～３０℃に冷却し、この温度で１６時間～２０時間撹拌した。白色固体は３６℃で沈殿し始めた。次いで、固形分を吸引によって収集し、ケーキをメタノールとアセトンの混合溶媒（１０ｍＬ＋１５０ｍＬ）ですすいだ。材料を真空にせずに５５℃で１８時間乾燥し、４０ｇの化合物Ａの形態Ｉを収率７５％で得た。形態ＩについてのＸＲＰＤパターンを図４に示す。
【0264】
あるいは、化合物Ｂ（５ｇ）をアセトン（６０ｍＬ）に添加することによっても形態Ｉを調製した。混合物を２０℃～３０℃で撹拌して透明な溶液を得た。硫酸（０．４２ｇ、０．５当量）を１５℃～２０℃でゆっくりと添加した。添加中に固体が徐々に沈殿した。混合物を１５℃～２０℃で３０分間撹拌し、次いで３０℃～４５℃で２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却した。濾過に続いて、ケーキをアセトン（１０ｍＬ）ですすいだ。湿潤材料を真空にせずに４０℃で２時間乾燥し、次いで真空にせずに６０℃で２０時間乾燥して、化合物Ａの形態Ｉ（４．８ｇ、収率９６％）を得た。
【0265】
形態ＩＩ
化合物Ａ（５０ｇ）をイソプロパノール（５００ｍＬ）に入れ、混合物を５０℃～５５℃に加熱して透明な溶液を得た。次いで酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物は溶液のままであった。化合物Ａ（１００ｍｇ）のシードを加えた。１時間撹拌した後、いくらかの固体が徐々に沈殿し、次いで酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を４５℃～５０℃で２０時間撹拌した後、加熱を停止し、温度をゆっくりと約２５℃～３０℃に下げた。次いで、固体を濾過し、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で２５℃～３０℃にて４時間乾燥した。次いで、材料を粉砕し、真空で６０℃にて１６時間乾燥し続け、化合物Ａの形態ＩＩ（４５ｇ、収率９０％）を得た。形態ＩＩについてのＸＲＰＤパターンを図５に示す。
化合物Ａ（５０ｇ）をイソプロパノール（５００ｍＬ）に入れ、混合物を５０℃～５５℃に加熱して透明な溶液を得た。次いで酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物は溶液のままであった。化合物Ａ（１００ｍｇ）のシードを加えた。１時間撹拌した後、いくらかの固体が徐々に沈殿し、次いで酢酸イソプロピル（２５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を４５℃～５０℃で２０時間撹拌した後、加熱を停止し、温度をゆっくりと約２５℃～３０℃に下げた。次いで、固体を濾過し、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空で２５℃～３０℃にて４時間乾燥した。次いで、材料を粉砕し、真空で６０℃にて１６時間乾燥し続け、化合物Ａの形態ＩＩ（４５ｇ、収率９０％）を得た。形態ＩＩについてのＸＲＰＤパターンを図５に示す。
【0266】
形態ＩＩＩ
実施例１に記載の手順の代わりに、化合物Ａ（１００ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に入れ、混合物を５０℃に加熱して透明な溶液を得た。次いでアセトン（３００ｍＬ）を４５℃～５０℃でゆっくりと添加した。系は降温後も完全に溶解したままであった。次いで化合物Ａの形態ＩＩＩのシード１００ｍｇを添加した。１時間撹拌した後、固体は徐々に沈殿した。アセトン（３００ｍＬ）を４５℃～５０℃で１時間撹拌しながらゆっくりと添加した。添加後、混合物を４０℃～４５℃で１８時間撹拌した。その後、加熱を停止し、温度をゆっくりと約２５℃～３０℃に下げた。固体を濾過し、アセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で６０℃にて１６時間乾燥して、９０ｇの化合物Ａの形態ＩＩＩを収率９０％で得た。
実施例１に記載の手順の代わりに、化合物Ａ（１００ｇ）をメタノール（１００ｍＬ）に入れ、混合物を５０℃に加熱して透明な溶液を得た。次いでアセトン（３００ｍＬ）を４５℃～５０℃でゆっくりと添加した。系は降温後も完全に溶解したままであった。次いで化合物Ａの形態ＩＩＩのシード１００ｍｇを添加した。１時間撹拌した後、固体は徐々に沈殿した。アセトン（３００ｍＬ）を４５℃～５０℃で１時間撹拌しながらゆっくりと添加した。添加後、混合物を４０℃～４５℃で１８時間撹拌した。その後、加熱を停止し、温度をゆっくりと約２５℃～３０℃に下げた。固体を濾過し、アセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空で６０℃にて１６時間乾燥して、９０ｇの化合物Ａの形態ＩＩＩを収率９０％で得た。
【0267】
形態ＩＶ
化合物Ａ（１２０ｇ）を酢酸メチル（１２００ｍＬ）に入れ、次いで混合物を５５℃程度で２０時間スラリー化した。その後、加熱を停止し、温度を約２５℃～３０℃にゆっくりと下げた。次いで、固体を濾過し、酢酸メチル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中６０℃で１８時間乾燥して、１０５ｇの化合物Ａの形態ＩＶを８７．５％の収率で得た。形態ＩＶについてのＸＲＰＤパターンを図６に示す。
化合物Ａ（１２０ｇ）を酢酸メチル（１２００ｍＬ）に入れ、次いで混合物を５５℃程度で２０時間スラリー化した。その後、加熱を停止し、温度を約２５℃～３０℃にゆっくりと下げた。次いで、固体を濾過し、酢酸メチル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中６０℃で１８時間乾燥して、１０５ｇの化合物Ａの形態ＩＶを８７．５％の収率で得た。形態ＩＶについてのＸＲＰＤパターンを図６に示す。
【0268】
形態Ｖ
化合物Ａ（１００ｇ）を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に入れ、次いで混合物を７８℃程度で２０時間スラリー化した。その後、加熱を停止し、温度を約２５℃～３０℃にゆっくりと下げた。次いで、固体を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中６０℃で１６時間乾燥して、９６ｇの化合物Ａの形態Ｖを９６％の収率で得た。形態ＶについてのＸＲＰＤパターンを図７に示す。
化合物Ａ（１００ｇ）を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に入れ、次いで混合物を７８℃程度で２０時間スラリー化した。その後、加熱を停止し、温度を約２５℃～３０℃にゆっくりと下げた。次いで、固体を濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空中６０℃で１６時間乾燥して、９６ｇの化合物Ａの形態Ｖを９６％の収率で得た。形態ＶについてのＸＲＰＤパターンを図７に示す。
【0269】
別の方法で、化合物Ｂ（７５ｇ）を酢酸エチル（７５０ｍＬ）に添加し、混合物を６０℃～６５℃に加熱して透明な溶液を得た。次いで硫酸（６．４５ｇ、０．５当量）を希釈せずに６０℃～６５℃でゆっくりと添加し、添加中に固体が徐々に沈殿した。得られた混合物を７８℃程度に加熱し、次いでこの温度で２０時間撹拌した。次いで混合物を２５℃～３０℃に冷却し、この温度で３時間撹拌した。白色固体を吸引によって収集し、ケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすいだ。真空にせずに６０℃で５時間乾燥した後、ブレードミルを使用して材料を粉砕した。材料を真空にせずに５５℃で１６時間再び乾燥させた。
【0270】
実施例３．化合物Ａからの大規模な化合物Ａの形態ＩＩＩの調製
メカニカルスターラーを備えた５Ｌの丸底フラスコに、アセトン（３２００ｇ、４０００ｍＬ、１０Ｖ）を２０℃～３０℃で入れた。次に、化合物Ａ（２００ｇ）を加え、懸濁液を得た。次いで、混合物を５５℃～５８℃で１時間加熱撹拌してから、５分間かけて化合物Ａ（２００ｇ）の２回目の投入量を加えた。混合物を５５℃～５８℃で１６時間加熱撹拌し、次いで４時間で２０℃～２５℃に冷却し、２０℃～２５℃で更に２時間撹拌した。固体を濾過し（環境湿度を４０％以下に制御）、次いでアセトン（４００ｍＬ、１体積）ですすぎ、化合物Ａをウェットケーキとして得た（９８０ｇ）。
メカニカルスターラーを備えた５Ｌの丸底フラスコに、アセトン（３２００ｇ、４０００ｍＬ、１０Ｖ）を２０℃～３０℃で入れた。次に、化合物Ａ（２００ｇ）を加え、懸濁液を得た。次いで、混合物を５５℃～５８℃で１時間加熱撹拌してから、５分間かけて化合物Ａ（２００ｇ）の２回目の投入量を加えた。混合物を５５℃～５８℃で１６時間加熱撹拌し、次いで４時間で２０℃～２５℃に冷却し、２０℃～２５℃で更に２時間撹拌した。固体を濾過し（環境湿度を４０％以下に制御）、次いでアセトン（４００ｍＬ、１体積）ですすぎ、化合物Ａをウェットケーキとして得た（９８０ｇ）。
【0271】
１０Ｌの四つ口ガラスフラスコに温度計を取り付け、ｎ－ヘプタン（６０００ｍｌ）を１０℃～２０℃でフラスコに入れた。化合物Ａ（９８０ｇ、ウェットケーキ）を１０℃～２０℃で１回分入れた。混合物を０℃～５℃で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ウェットケーキを白色固体として得た（１．１ｋｇ）。ウェットケーキを２つのトレイ（３０ｃｍ×４０ｃｍ）にのせ、真空オーブン（－０．０９ＭＰａ）内で３５℃にて２０時間乾燥させた。乾燥を、真空（－０．０９ＭＰａ）下５５℃で８時間継続した。真空（－０．０９０ＭＰａ）で５５℃にて１６時間乾燥を継続し、化合物Ａの形態ＩＩＩを収率９０％で得た。実施例３の生成物についてのＸＲＰＤパターンを図８に示す。
【0272】
実施例４．化合物Ｂからの大規模な化合物Ａの形態ＩＩＩの調製
メカニカルスターラー、添加漏斗、及び温度計を備えた５Ｌの三つ口ガラスフラスコにアセトン（２０００ｇ、２５００ｍＬ、１０Ｖ）を内部温度２０℃～３０℃で入れた。化合物Ｂ（２５０ｇ、滴定による９０％アッセイ）を撹拌しながら１回分を入れた。２０℃～３０℃で約５分間撹拌した後、透明な溶液が形成された。次いで、この溶液に木炭（７．５ｇ）を入れ、得られた混合物を２０℃～３０℃で３０分間撹拌した。木炭を濾過し、アセトン（２００ｇ、２５０ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。
メカニカルスターラー、添加漏斗、及び温度計を備えた５Ｌの三つ口ガラスフラスコにアセトン（２０００ｇ、２５００ｍＬ、１０Ｖ）を内部温度２０℃～３０℃で入れた。化合物Ｂ（２５０ｇ、滴定による９０％アッセイ）を撹拌しながら１回分を入れた。２０℃～３０℃で約５分間撹拌した後、透明な溶液が形成された。次いで、この溶液に木炭（７．５ｇ）を入れ、得られた混合物を２０℃～３０℃で３０分間撹拌した。木炭を濾過し、アセトン（２００ｇ、２５０ｍＬ、１Ｖ）で洗浄した。
【0273】
濾液を５Ｌの三つ口ガラスフラスコに加えた。硫酸（９８％重量／重量、１９．３ｇ、０．５当量）を溶液に２０℃～３０℃で２時間かけて滴下して加えた。懸濁液を２０℃～２５℃で３０分間熟成させた後、５５℃～５８℃に加熱して１６時間熟成させた。次いで、懸濁液を３時間以内に２５℃に冷却し（冷却速度５℃～１０℃／時間）、２５℃で１時間熟成させた。固体を濾過した（湿度を４０％未満に保った）。このウェットケーキを常温にてアセトン（４００ｇ、５００ｍＬ、２Ｖ）で洗浄し、化合物Ａウェットケーキ（４８０ｇ）を得た。
【0274】
温度計を備えた１０Ｌの四つ口ガラスフラスコに、ｎ－ヘプタン（３７５０ｍｌ）を１０℃～２０℃で入れた。化合物Ａウェットケーキ（４８０ｇ）を１０℃～２０℃で１回分を反応器に加えた。混合物を０℃～５℃で２時間撹拌した。固体を濾過によって収集し、化合物Ａ（４５０ｇ、ウェットケーキ）を灰白色固体として得た。ウェットケーキをトレイにのせ、真空オーブン（－０．０９ＭＰａ）内で３５℃にて２０時間乾燥させた。オーブン温度を５０℃に昇温し、化合物を真空下（－０．０９ＭＰａ）で８時間乾燥させた。５０℃の真空中（－０．０９ＭＰａ）で１６時間乾燥を続け、化合物Ａの形態ＩＩＩ（収率８５％）を得た。実施例４の生成物のＸＲＰＤパターンを図９に示す。
【0275】
実施例５．非晶質ＡＰＩを用いて製造された化合物Ａ錠剤と形態ＩＩＩ ＡＰＩから製造された錠剤の溶解速度
溶解は、米国薬局方＜７１１＞標準化溶解度アッセイにより、バスケット装置（ＵＳＰ装置Ｉ）を用いて決定した。上記の化合物Ａの形態ＩＩＩ及び化合物Ａの非晶質錠剤をＵＳＰ装置Ｉ内で０．１Ｎ ＨＣｌに溶解した。様々な時点で試料を採取し、ＵＨＰＬＣ－ＵＶによって分析して、溶解した化合物Ａの量を定量化した。
溶解は、米国薬局方＜７１１＞標準化溶解度アッセイにより、バスケット装置（ＵＳＰ装置Ｉ）を用いて決定した。上記の化合物Ａの形態ＩＩＩ及び化合物Ａの非晶質錠剤をＵＳＰ装置Ｉ内で０．１Ｎ ＨＣｌに溶解した。様々な時点で試料を採取し、ＵＨＰＬＣ－ＵＶによって分析して、溶解した化合物Ａの量を定量化した。
【0276】
条件は以下のとおりである。
【0277】
【表5】
【0278】
ＵＨＰＬＣ検出の条件及び溶解速度の決定
【0279】
【表6】
【0280】
【表7】
【0281】
【表8】
【0282】
溶解速度研究に用いた錠剤を、以下の方法に従って調製した：
【0283】
【表9】
【0284】
顆粒調製物：
Ｖブレンダーに、ＳＭＣＣの半分、コロイド状二酸化ケイ素、及びクロスカルメロースナトリウムの半分を加えた。次いで、混合物を混和した。この混合物にマンニトールを加え、得られた混合物を混和し、篩い分けた。ステアリン酸マグネシウムを篩い分けて、次いでブレンドに添加し、混和した。次いで、ブレンドを収集し、造粒した。
Ｖブレンダーに、ＳＭＣＣの半分、コロイド状二酸化ケイ素、及びクロスカルメロースナトリウムの半分を加えた。次いで、混合物を混和した。この混合物にマンニトールを加え、得られた混合物を混和し、篩い分けた。ステアリン酸マグネシウムを篩い分けて、次いでブレンドに添加し、混和した。次いで、ブレンドを収集し、造粒した。
【0285】
錠剤調製物：
顆粒をＶブレンダーに加え、続いてクロスカルメロースナトリウム及びＳＭＣＣを篩い分けた。混合物を混和し、次いで篩い分けたステアリン酸マグネシウムを添加した。得られた混合物を混和し、次いで錠剤に圧縮した。
顆粒をＶブレンダーに加え、続いてクロスカルメロースナトリウム及びＳＭＣＣを篩い分けた。混合物を混和し、次いで篩い分けたステアリン酸マグネシウムを添加した。得られた混合物を混和し、次いで錠剤に圧縮した。
【0286】
実施例６．２５℃±２℃、６０％ＲＨ±５％ＲＨでの形態ＩＩＩの５ｋｇロットの安定性
【0287】
【表10】
【0288】
ＨＰＬＣ－ＵＶで測定した場合、化合物Ａの形態ＩＩＩは、約２５℃及び約６０％ＲＨで保存した場合、３ヶ月間にわたって測定可能な分解を示さない。この有利な化学的安定性は、冷蔵保存を必要とする噴霧乾燥非晶質形態を含む非晶質形態の化合物に対する改善である。化合物Ａの形態ＩＩＩはまた、大気から水を認識できるほどには吸収せず、又は保存時に密度を変化させない。これらの特性は、化合物の臨床試験における使用又は臨床使用に有利である。
【0289】
実施例７．４０℃±２℃、７５％ＲＨ±５％ＲＨでの５ｋｇロットの形態ＩＩＩの安定性
【0290】
【表11】
【0291】
化合物Ａの形態ＩＩＩの高温多湿での安定性に関する更なる研究を行った。これらの条件は、医薬品有効成分の保存にはあまり望ましくなく、分解の加速につながる可能性がある。しかしながら、これらの条件下でも、化合物Ａの形態ＩＩＩは、３ヶ月間にわたって測定可能な分解を示さなかった。
【0292】
実施例８．０．１ｋｇロットの形態ＩＩＩの安定性
【0293】
【表12】
【0294】
より小ロットの化合物Ａの形態ＩＩＩについて、追加の安定性試験を実施した。これらの研究は、２５℃及び６０％ＲＨ、４０℃及び７５％ＲＨに設定された安定性チャンバーで最大８週間実施された。他の実施形態においては、研究を、最大４週間、最大２週間及び１週間実施することができる。安定性試験は、湿度を制御せずに１５℃～２５℃の周囲条件下でも実施された。この研究は１２ヶ月間実施され、化合物Ａの形態ＩＩＩの純度の測定可能な低下はなかった。
【0295】
【表13】
【0296】
【表14】
【0297】
実施例９．化合物Ａの形態ＩＩＩの医薬組成物１
【0298】
【表15】
【0299】
ＶブレンダーにＰｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ ９０ ＬＭの半分を加え、１分間混和した。これに化合物Ａの形態ＩＩＩ、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ ＳＤ－７１１、及びＰｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ ９０ ＬＭの残りの半分を加えた。次いで、混合物を３分間混和した。Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ ＳＤを加え、得られた混合物を３分間混和した。次いで、混合物をＵＳ １２メッシュスクリーンを通して篩い分けた。次いで、Ｌｉｇａｍｅｄ ＭＦ－２ＶをＵＳ ２０メッシュスクリーンで篩い分けて、ブレンドに添加した。得られた混合物を２分間混和した。得られた混合物を、袋の間に挿入された乾燥剤パックと共に二重袋に入れ、保存のためにドラムに密封した。
【0300】
ローラーコンパクターを、スムースローラー、マイクロホッパー、１．０ｍｍスクリーン、２ｍｍギャップ幅、５ｋＮ／ｃｍの圧縮力、及び１回転／分のローラー速度でセットアップした。次いで、化合物Ａブレンドをホッパーに添加し、処理中に必要に応じて補充した。ローラーコンパクターからの材料を乾式造粒バッグに集めた。
【0301】
粒外Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ ＳＤ－７１１及びＰｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ ９０ ＬＭをＵＳ １２メッシュスクリーンを通して篩い分けし、造粒材料と３分間混和した。次に、ＬＩＧＡＭＥＤ ＭＦ－２－ＶをＵＳ ２０メッシュスクリーンを通して篩い分けし、ブレンドに加えた。得られた混合物を２分間混和した。
【0302】
実施例１０．化合物Ａの形態ＩＩＩの医薬組成物２
【0303】
【表16】
【0304】
ＶブレンダーにＶｉｖａｐｕｒ １０５の半分を加え、１分間混和した。これに化合物Ａの形態ＩＩＩ、残りの半分のＶｉｖａｐｕｒ １０５、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００、及びＡｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ ＳＤ－７１１を加え、３分間混和した。次いで、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（無水）をブレンドに添加し、更に３分間混和した。次いで、ブレンドを、ＵＳ １２メッシュスクリーンを通して篩い分けした。次いで、ＬＩＧＡＭＥＤ ＭＦ－２－ＶをＵＳ ２０メッシュスクリーンを通して篩い分けし、ブレンドに加えた。得られた混合物を２分間混和した。得られた混合物を、袋の間に挿入された乾燥剤パックと共に二重袋に入れ、保存のためにドラムに密封した。
【0305】
ローラーコンパクターを、スムースローラー、マイクロホッパー、１．０ｍｍスクリーン、２ｍｍギャップ幅、５ｋＮ／ｃｍの圧縮力、及び１回転／分のローラー速度でセットアップした。次いで、化合物Ａブレンドをホッパーに添加し、処理中に必要に応じて補充した。ローラーコンパクターからの材料を乾式造粒バッグに集めた。
【0306】
粒外Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ ＳＤ－７１１及びＰｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ ９０ ＬＭをＵＳ １２メッシュスクリーンを通して篩い分けし、造粒材料と３分間混和した。次に、ＬＩＧＡＭＥＤ ＭＦ－２－ＶをＵＳ ２０メッシュスクリーンを通して篩い分けし、ブレンドに追加した。得られた混合物を２分間混和し、次いでバッグに集めた。
【0307】
実施例１１．化合物Ａの形態ＩＩＩの医薬組成物３
実施例１１～実施例１４において、２７５ｍｇ及び５５０ｍｇの錠剤が言及されるが、これはヘミ硫酸塩を含まないヌクレオチドの重量である。
実施例１１～実施例１４において、２７５ｍｇ及び５５０ｍｇの錠剤が言及されるが、これはヘミ硫酸塩を含まないヌクレオチドの重量である。
【0308】
【表17】
【0309】
化合物Ａの形態ＩＩＩの医薬組成物３の調製を、実施例９及び実施例１０に記載の手順に従って行うことができる。
【0310】
実施例１２．化合物Ａの形態ＩＩＩの医薬組成物４
【0311】
【表18】
【0312】
化合物Ａの形態ＩＩＩの医薬組成物４の調製を、実施例９及び実施例１０に記載の手順に従って行うことができる。
【0313】
実施例１３．化合物Ａの形態ＩＩＩの医薬組成物
【0314】
【表19】
【0315】
化合物Ａの形態ＩＩＩの医薬組成物５の調製を、実施例９及び実施例１０に記載の手順に従って行うことができる。
【0316】
実施例１４．化合物Ａの形態ＩＩＩの医薬組成物６
【0317】
【表20】
【0318】
化合物Ａの形態ＩＩＩの医薬組成物６の調製を、実施例９及び実施例１０に記載の手順に従って行うことができる。
【0319】
本明細書は本発明の実施形態を参照して記載されている。しかしながら、添付の特許請求の範囲に記載されるような本発明の範囲を逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができることが当業者には理解される。したがって、本明細書は限定的意味ではなく例示的意味で考えられ、全てのかかる修正が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【国際調査報告】