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特表2024-504541１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その調製および使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-01

(54)【発明の名称】１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その調製および使用

(51)【国際特許分類】

C07D 271/08 20060101AFI20240111BHJP

A61K 31/4245 20060101ALI20240111BHJP

C07D 413/12 20060101ALI20240111BHJP

A61K 31/4523 20060101ALI20240111BHJP

A61K 31/496 20060101ALI20240111BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20240111BHJP

【ＦＩ】

C07D271/08 CSP

A61K31/4245

C07D413/12

A61K31/4523

A61K31/496

A61P35/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023527263

(86)(22)【出願日】2022-09-02

(85)【翻訳文提出日】2023-04-27

(86)【国際出願番号】 CN2022116672

(87)【国際公開番号】W WO2023061095

(87)【国際公開日】2023-04-20

(31)【優先権主張番号】202111180424.7

(32)【優先日】2021-10-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523160748

【氏名又は名称】杭州師範大学

(74)【代理人】

【識別番号】100177220

【弁理士】

【氏名又は名称】小木智彦

(72)【発明者】

【氏名】謝恬

(72)【発明者】

【氏名】白仁仁

(72)【発明者】

【氏名】葉向陽

(72)【発明者】

【氏名】朱俊竜

(72)【発明者】

【氏名】白自強

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB08

4C063CC58

4C063DD03

4C063DD10

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC71

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

【課題】１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その調製および使用を提供する。
【解決手段】本発明は、医薬品化学の分野に関し、本発明は、１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その調製および抗腫瘍薬の調製における使用を開示している。１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体は、式（Ｉ）（式（Ｉ）中、Ｒ^１は、窒素原子および酸素原子を含む直鎖または環状のアルコールアミン構造であり、Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ独立して、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１２シクロアルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、５－１０員環ヘテロアリール基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基またはＣ_２－１０アルコキシ基から選ばれる基である。）で表される一般式を有する。本発明に係る誘導体の設計戦略は従来のβ－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体よりも優れており、インビボでの抗腫瘍活性を向上させることができるアルコールアミン構造がリンカーとして導入され、生体内安定性を向上させ、臨床的に有効な治療薬が不足している悪性神経膠腫に対して良好な治療効果を有する。

【化1】

【選択図】図６

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、窒素原子および酸素原子を含む直鎖または環状のアルコールアミン構造であり、
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ独立して、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１２シクロアルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、５－１０員環ヘテロアリール基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基またはＣ_２－１０アルコキシ基から選ばれる基である。）
で表される構造一般式を有する１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、またはジアステレオマー。

【請求項2】

式（Ｉ）中、
Ｒ^１は、Ｃ_２－５の窒素原子および酸素原子を含む直鎖アルコールアミン構造またはＣ_５－６の環状アルコールアミン構造であり、
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ独立して、Ｃ_２－６のアルキル基、Ｃ_２－６のアルケニル基、Ｃ_２－６のアルキニル基から選ばれる基である、ことを特徴とする請求項１に記載の１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、またはジアステレオマー。

【請求項3】

式（Ｉ）中、
Ｒ^１は、

【化2】

から選ばれるいずれかの１つであり、
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ独立して、

【化3】

から選ばれるいずれかの１つである、ことを特徴とする請求項１または２に記載の１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、またはジアステレオマー。

【請求項4】

前記１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体は、式Ｉ－１～Ｉ－６から選ばれるいずれかの１つであり、

【化4】

式Ｉ－１～Ｉ－６中、Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ独立して、Ｃ_２－６のアルキル基、Ｃ_２－６のアルケニル基、Ｃ_２－６のアルキニル基から選ばれるいずれかの１つである、ことを特徴とする請求項１に記載の１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、またはジアステレオマー。

【請求項5】

前記１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体は、式１～２４で表される構造を有する化合物から選ばれるいずれかの１つである、ことを特徴とする請求項１に記載の１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、またはジアステレオマー。

【化5】

【化6】

【請求項6】

請求項１～５のいずれか１項に記載の１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、またはジアステレオマーの抗腫瘍薬の調製における使用。

【請求項7】

前記腫瘍は、肺がん、結腸がん、悪性神経膠腫を含む、ことを特徴とする請求項６に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年１０月１１日に中国特許庁に提出された、出願番号がＣＮ２０２１１１１８０４２４．７、発明の名称が「１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その調製および使用」である中国特許出願に基づく優先権を主張し、その内容全体は参照により本出願に組み込まれる。

【0002】

本発明は、医薬品化学の分野に関し、具体的には、１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その調製および使用に関する。

【背景技術】

【0003】

エレメンは、ガジュツから抽出単離されたセスキテルペンという天然物であり、幅広い抗腫瘍活性を有する。１９９４年、エレメンの経口乳剤および注射液は、中華人民共和国の国家食品薬品監督管理局（ＣｈｉｎａＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、ＣＦＤＡ）によって承認され、広域スペクトルの抗がん薬として肺がん、肝臓がん、食道がん、鼻咽頭がんおよび脳がんの治療に使用されている。

【0004】

β－エレメンは、エレメン抽出混合物中に最も多く含まれ、最も主要な抗腫瘍活性成分でもある。しかし、β－エレメン構造には炭素と水素の２種類の元素しか含んでいないため、その脂溶性が高すぎ、水溶性が低く、生物学的利用能が低く、人体に吸収されにくく、その臨床応用が制限されている。β－エレメン注射液を例とすると、治療過程で患者が注射で大量に投与される必要があることが多く、薬液が患者の血管に対して刺激が強いため、静脈炎を引き起こしやすい。したがって、一方では、その物理化学的性質を改善し、他方では、その抗腫瘍活性を向上させるために、β－エレメンに対して構造の改造および修飾を行う必要がある。

【0005】

一酸化窒素（ＮＯ）は、様々な生理学的および病理学的プロセスに関与しており、高レベルの一酸化窒素は、ＥＲＫ、Ａｋｔなどの様々なシグナル伝達経路を介して腫瘍細胞の増殖を阻害することができる。しかし、一酸化窒素は、ガス小分子として、定量化および輸送しにくいため、携帯しやすく、安定性に優れた一酸化窒素ドナーを調製することは研究の注目点になっている。

【0006】

研究によると、フェニルスルホニルフラザンは、インビトロおよびインビボで高レベルの一酸化窒素を生成できる古典的な一酸化窒素ドナーであることが見出されている。したがって、β－エレメンの構造に一酸化窒素ドナーを導入することにより、β－エレメンの抗腫瘍活性が大幅に向上し、β－エレメンの薬らしさが改善され、治療効果がより良好な抗腫瘍薬を得ることが期待される。

【0007】

特許文献１では、一酸化窒素ドナー型β－エレメン誘導体の合成を開示しており、具体的な合成経路および構造一般式は図１に示す。その特許に報告されている化合物は、β－エレメンの１３－オールを中間体とし、エステル化反応にてフラザン類一酸化窒素ドナーと連結し、エステル類一酸化窒素β－エレメン誘導体を調製する。その一連の化合物は、優れたインビトロでの抗腫瘍活性およびインビボでの腫瘍阻害活性を示したが、図１に示すように、その一連の化合物のβ－エレメンの１３位のエステル結合は、インビボでエステラーゼによって非常に容易に加水分解され、代謝されて１３－β－エレメノールを生成する。その後、１３－β－エレメノールは３－β－エレメナルに急速に酸化代謝される。１３－β－エレメナルは細胞毒性が非常に強く、中・高用量の長期投与は投与された動物の死亡を直接引き起こす可能性があり、そのため、長期投与は安全性リスクが高く、人体への使用には適さない。また、その特許に開示された化合物は代謝および分解されやすいため、化合物の安定性が低く、血液脳関門を透過しにくく、脳内の腫瘍、例えば悪性神経膠腫を効果的に治療することができない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】中国特許出願公開第１０６８６６５７２号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明で提供される１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体は、アルコールアミン構造をリンカーとし、まず、１３－β－エレメンアミン類中間体を調製し、次にフラザン一酸化窒素ドナーと連結し、最終的に新規リンカーを有するβ－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体を調製し、優れた活性を有するとともに、上記特許２０１７１００６６６６４．１に発生する可能性のある毒性の問題がない。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明では、１３，１４－ジクロロ－β－エレメンの合成経路を図２に示し、反応条件および試薬は、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（Ｙｂ（ＯＴｆ）_３）、トリメチルクロロシラン（ＴＭＳＣｌ）、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（体積比は４：１）、０℃である。

【0011】

本発明は、抗腫瘍活性骨格として１３，１４－ジクロロ－β－エレメンを使用し、以下の重要な利点を有する。１）β－エレメンの塩素化反応において、１３－クロロ－β－エレメン（中間体２、主生成物）、１４－クロロ－β－エレメン（中間体３、副生成物）および１３，１４－ジクロロ－β－エレメン（中間体４）は同時に生成されるが、２つの一置換β－エレメン塩素化誘導体の極性は非常に似ており、ＨＰＬＣで分取しても、両方を単離しにくく、両方の混合物を原料として後の反応を行うことしかできず、その結果、最終生成物中に一定量の１４位誘導体が含まれ、精製しにくい。したがって、調製された化合物は精製しにくく、大規模な工業的生産に適しておらず、大規模に調製できる医薬品の開発に役立たないため、医薬品の開発研究を行うことは困難である。２）１３，１４－ジクロロ－β－エレメンの調製は、比較的容易であり、二塩素化生成物と一塩素化β－エレメンの極性の差が大きく、高純度の二塩素化β－エレメン中間体、およびその後の誘導体化最終生成物を容易に単離して得ることができ、スケールアップ生産に適している。３）１３，１４－ジクロロ－β－エレメンの抗腫瘍活性は、１３－クロロ－β－エレメン、１４－クロロ－β－エレメンおよびβ－エレメンに相当し、二塩素化後に化合物の極性をわずかに増加させ、より良好な薬らしさを示す。

【0012】

したがって、本発明で開示されるβ－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体は、調製・単離しやすく、構造および代謝の安定性がより高く、長期投与の安全性がより優れ、血液脳関門を透過して悪性神経膠腫を効率よく阻害することができ、非常に優れた革新性および新規性を有する。

【0013】

本発明は、１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、またはジアステレオマーを提供する。

【0014】

本発明では、前記１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体は、式（Ｉ）で表される構造一般式を有する。

【化1】

（式（Ｉ）中、
Ｒ^１は、窒素原子および酸素原子を含む直鎖または環状アルコールアミン構造であり、
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ独立して、Ｃ_１－１０アルキル基、Ｃ_３－１２シクロアルキル基、Ｃ_６－１２アリール基、５－１０員環ヘテロアリール基、Ｃ_２－１０アルケニル基、Ｃ_２－１０アルキニル基またはＣ_２－１０アルコキシ基から選ばれる基である。）

【0015】

好ましくは、式（Ｉ）中、
Ｒ^１は、Ｃ_２－５の窒素原子および酸素原子を含む直鎖アルコールアミン構造またはＣ_５－６の環状アルコールアミン構造であり、
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ独立して、Ｃ_２－６のアルキル基、Ｃ_２－６のアルケニル基、Ｃ_２－６のアルキニル基から選ばれる基である。

【0016】

好ましくは、式（Ｉ）中、
Ｒ^１は、

【化2】

から選ばれるいずれかの１つであり、
Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ独立して、

【化3】

から選ばれるいずれかの１つである。

【0017】

好ましくは、前記１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体は、式Ｉ－１～Ｉ－６から選ばれるいずれかの１つであり、

【化4】

式Ｉ－１～Ｉ－６中、Ｒ^２、Ｒ^３は、それぞれ独立して、Ｃ_２－６のアルキル基、Ｃ_２－６のアルケニル基、Ｃ_２－６のアルキニル基から選ばれるいずれかの１つであり、

【化5】

のいずれか１つを含む。

【0018】

好ましくは、前記１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体は、式１～２４で表される構造を有する化合物から選ばれるいずれかの１つである。

【化6】

【化7】

【0019】

本発明はさらに、上記技術的解決手段に記載の１４－クロロ－β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エナンチオマー、またはジアステレオマーの抗腫瘍薬の調製における使用を提供する。

【0020】

好ましくは、前記腫瘍は、肺がん、結腸がん、悪性神経膠腫を含む。

【発明の効果】

【0021】

本発明は、従来技術に比べて、本発明で提供される技術的解決手段の主な利点は、以下を含む。
本発明では、インビボでの抗腫瘍活性を向上させることができるアルコールアミン構造はリンカーとして導入され、生体内安定性を向上させ、臨床的に有効な治療薬が不足している悪性神経膠腫に対して非常に良好な治療活性を有する。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】特許ＣＮ２０１７１００６６６６４．１に係る化合物と比較した本出願の化合物の利点である。

【図2】１３，１４－ジクロロ－β－エレメンの合成経路である。

【図3】中間体５～１０の合成経路である。

【図4】中間体１２、１３、１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂの合成経路である。

【図5】β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体の最終生成物であるＩａ－ｄ、ＩＩａ－ｂ、ＩＩＩａ－ｄ、ＩＶａ－ｄ、Ｖａ－ｂおよびＶＩａ－ｂの合成経路である。

【図6】悪性神経膠腫に対するβ－エレメンおよび実施例４の抗腫瘍活性（ｎ＝５）であり、図６のＡは体重であり、図６のＢは脳重量であり、図６のＣは脳腫瘍の蛍光シグナル強度であり、図６のＤはβ－エレメンおよび実施例４の阻害率である。

【発明を実施するための形態】

【0023】

以下、図面および具体的な実施例を参照して本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。以下の実施例において具体的な条件が明記されていない操作方法は、通常、従来の条件に従うか、または製造業者が推奨する条件に従うものである。

【0024】

（１）中間体４の調製

【0025】

図２に示すような合成経路図において、０℃の条件下で、β－エレメン（１．０２ｇ、５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（８ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶液に、ＮＣＳ（１．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリメチルクロロシラン（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃の条件下で８ｈ反応させた。反応終了後、溶媒を減圧留去し、水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋な石油エーテル）によって単離し、無色の液体化合物として、中間体４を収率４５％で得た。スペクトルデータは、以下のとおりである。

【0026】

中間体４の^１ＨＮＭＲ

【0027】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．８５－５．７２（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．８９（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．４２（ｍ，６Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ）.^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４９．６，１４９．０，１４７．５，１１６．４，１１３．５，１１１．６，５１．１，４７．８，４７．５，４１．０，３９．８，３９．７，３３．８，２７．０，１５．８.

【0028】

（２）中間体５～１０の調製

【0029】

図３に示すような合成経路図において、中間体４（３０４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）に、対応するアルコールアミン反応物（１．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、１７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を順次加え、６０℃で１２撹拌した。反応終了後、混合溶液に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機液を合わせ、水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンとメタノールの体積比は１５０：１）によって単離し、淡黄色の液体として、中間体５～１０を得た。スペクトルデータは、以下のとおりである。

【0030】

中間体５～１０の^１ＨＮＭＲ

【0031】

２－（（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル））（メチル）アミノ）エタン－１－オール（５）

【0032】

淡黄色の液体、収率４４％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．８８（ｍ，５Ｈ），４．１４－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７２－１．４４（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）.^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５１．０，１４９．３，１４７．８，１１６．２，１１１．４，１１１．３，６３．１，５９．０，５８．６，５１．０，４１．９，４１．７，４０．０，３９．９，３４．１，２７．３，１６．０.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１８Ｈ_３１ＣｌＮＯ３１２．２０８９［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ３１２．２０８０．

【0033】

２－（（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）（イソプロピル）アミノ）エタン－１－オール（６）

【0034】

淡黄色の液体、収率６０％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．７９（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝４７．３，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，３Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．４１（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，９Ｈ）.^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４９．２，１４７．７，１１６．３，１１１．４，５８．５，５４．９，５１．２，４９．９，４９．１，４７．９，４１．７，３９．９，４０．０，３４．３，２７．３，１７．８，１７．７，１５．９.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２０Ｈ_３５ＣｌＮＯ３４０．２４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ３４０．２３９４.

【0035】

（Ｓ）－１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピロリジン－３－オール（７）

【0036】

淡黄色の液体、収率４８％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．０５－４．８０（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，７．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．４１（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）.^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５１．４，１４９．３，１４７．７，１１６．３，１１１．３，１１０．２，７１．５，６３．１，６０．９，５２．６，５１．１，４７．７，４２．０，３９．９，３９．８，３５．０，３４．０，２７．１，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１９Ｈ_３１ＣｌＮＯ３２４．２０８９［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ３２４．２０８３．

【0037】

（１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペリジン－４－イル）メタノール（８）

【0038】

淡黄色の液体、収率６０％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．７９（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．８６（ｍ，５Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．７５－１．５７（ｍ，７Ｈ），１．５３－１．４３（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１４９．１，１４７．６，１１５．９，１１０．９，６７．８，６３．５，５３．５，５３．３，５０．８，４７．６，４２．０，３９．７，３９．６，３８．５，３３．８，２８．６，２６．８，１５．６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_３５ＣｌＮＯ３５２．２４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ３５２．２３８４．

【0039】

（１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペリジン－３－イル）メタノール（９）

【0040】

淡黄色の液体、収率５１％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．８３－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．４Ｈｚ，５Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．２，８．２，４．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．４１（ｍ，９Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）.^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５０．７，１４９．４，１４７．８，１４７．８，１１６．２，１１１．３，１１１．０，６７．５，６４．１，５７．８，５４．４，５１．０，４７．８，４２．１，３９．９，３９．９，３４．０，２７．８，２７．０，２４．６，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_３５ＣｌＮＯ３５２．２４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ３５２．２４１２．

【0041】

２－（（４－（２－（４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（１０）

【0042】

淡黄色の液体、収率４４％。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．８５（ｍ，５Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．３８（ｍ，１０Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４３（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５０．７，１４９．４，１４７．８，１１６．３，１１１．３，１１１．０，６３．５，５９．４，５７．８，５３．３，５３．１，５１．２，４７．７，４２．２，３９．９，３９．９，３４．０，２７．１，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２１Ｈ_３６ＣｌＮ_２Ｏ３６７．２５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ３６７．２５０３．

【0043】

（３）中間体１２、１３の調製

【0044】

０℃の条件下で、３，４－ビス（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシド（１８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン溶液に、２５％ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、１０ｍｉｎ撹拌し続け、反応物であるエチレングリコール（１２４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温条件下で６ｈ反応させた。溶媒を減圧留去し、水（１５ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンとメタノールの体積比は４００：１）にかけて、中間体１２（７２ｍｇ、４８％）を得た。

【0045】

ｍ．ｐ．１２８～１３０℃．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．５９－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．０２（ｍ，２Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５９．１，１３７．８，１３５．９，１２９．９，１２８．７，１１０．７，７３．０，６０．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１０Ｈ_１０Ｎ_２ＮａＯ_６Ｓ３０９．０１５２［Ｍ＋Ｎａ］^＋，ｆｏｕｎｄ３０９．０１４２．

【0046】

図４および上記と同じ方法に従って、反応物を置き換えて（エチレングリコールを１，４－ブチンジオールに置き換えて）、中間体１３を調製した。

【0047】

中間体１３の^１ＨＮＭＲデータ

【0048】

４－（（４－ヒドロキシブチル２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシド（１３）

【0049】

白色固体、収率５３％、ｍ．ｐ．１１６～１１８℃．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１５８．２，１３８．０，１３５．９，１２９．８，１２８．８，１１０．８，８８．３，７７．７，５９．０，５１．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１２Ｈ_１０Ｎ_２ＮａＯ_６Ｓ３３３．０５１２［Ｍ＋Ｎａ］^＋，ｆｏｕｎｄ３３３．０５１２．

【0050】

（４）中間体１４ａ、１４ｂ、１５ａ、１５ｂの調製

【0051】

図４に示すように、中間体１２（１８２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、反応物である無水コハク酸（７６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジンＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で６ｈ撹拌し、室温条件下で、混合溶液に水（５ｍＬ）を加えてクエンチし、１０ｍｉｎ撹拌し続け、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、水（２０ｍＬ×２）および飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンとメタノールの体積比は１５０：１）によって単離し、白色固体として、中間体１４ａ（１６７ｍｇ、６７％）を得た。

【0052】

ｍ．ｐ．１１８～１２０℃．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７２－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．５１（ｍ，４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７６．９，１７１．９，１５８．８，１３８．２，１３５．８，１２９．８，１２８．８，１１０．６，６９．０，６１．６，２９．０，２８．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１４Ｈ_１４Ｎ_２ＮａＯ_９Ｓ４０９．０３１２［Ｍ＋Ｎａ］^＋，ｆｏｕｎｄ４０９．０２９５．

【0053】

図４および上記と同じ方法に従って、反応物を置き換えて、中間体１４ｂ、１５ａおよび１５ｂを調製した。

【0054】

中間体１４ｂ、１５ａおよび１５ｂの^１ＨＮＭＲ

【0055】

４－（２－（（４－カルボキシブチリル）オキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシド（１４ｂ）

【0056】

白色固体、収率５３％、ｍ．ｐ．９１～９３℃．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６６－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４８（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．９８（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７８．６，１７２．７，１５８．８，１３８．０，１３５．８，１２９．８，１２８．８，１１０．６，６９．０，６１．３，３３．０，３２．９，１９．７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１５Ｈ_１６Ｎ_２ＮａＯ_９Ｓ４２３．０４６９［Ｍ＋Ｎａ］^＋，ｆｏｕｎｄ４２３．０４６５．

【0057】

４－（（４－（（３－カルボキシプロピオニル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシド（１５ａ）

【0058】

白色固体、収率５４％、ｍ．ｐ．１０６～１０８℃．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ，４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７７．２，１７１．４，１５８．１，１３８．１，１３５．９，１２９．９，１２８．８，１１０．８，８３．９，７８．８，５８．８，５２．３，２８．８，２８．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１６Ｈ_１４Ｎ_２ＮａＯ_９Ｓ４３３．０３１２［Ｍ＋Ｎａ］^＋，ｆｏｕｎｄ４３３．０３１７．

【0059】

４－（４－（（４－カルボキシブチリル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イルオキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシド（１５ｂ）

【0060】

白色固体、収率５４％、ｍ．ｐ．９４～９６℃．^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．９７（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７９．０，１７２．１，１５８．０，１３７．７，１３５．８，１２９．８，１２８．７，１１０．６，８３．９，７８．６，５８．６，５２．０，３２．８，１９．６．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１６Ｈ_１４Ｎ_２ＮａＯ_９Ｓ４４７．０４６９［Ｍ＋Ｎａ］^＋，ｆｏｕｎｄ４４７．０４８６．

【0061】

（５）β－エレメン一酸化窒素ドナー型誘導体の最終生成物であるＩａ－Ｉｄ、ＩＩａ－ＩＩｂ、ＩＩＩａ－ＩＩＩｄ、ＩＶａ－ＩＶｄ、Ｖａ－ＶｂおよびＶＩａ－ＶＩｂの調製

【0062】

図５に示すように、中間体５～１０（０．０８ｍｍｏｌ）、ＮＯドナー中間体１４ａ、１４ｂおよび１５ａ、１５ｂ（０．１０ｍｍｏｌ）、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に加えて室温で８時間撹拌した。反応は薄層クロマトグラフィーにより検出した。反応混合物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。有機層を水、塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製して、生成物を淡黄色の液体として得た。

【0063】

使用される各中間体は、いずれも上記（１）～（４）に従って調製することができ、ここでは贅言しない。

【0064】

以下、実施例を参照して本発明で提供される技術的解決手段を詳細に説明するが、それらは本発明の保護範囲を限定するものとして理解されることはない。

【0065】

実施例１

【0066】

【化8】

【0067】

４－（２－（（４－（２－（（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル））（メチル）アミノ）エトキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製。

【0068】

中間体５（２６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、中間体１４ａ（３９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で８ｈ撹拌した。ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて希釈し、水（１０ｍＬ×２）および飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタンとメタノールの体積比は４００：１）によって単離して、淡黄色の液体を収率６９％で得た。

【0069】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．０２－４．８７（ｍ，５Ｈ），４．６５－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），２．３２－２．２２（ｍ，４Ｈ），１．６６－１．４２（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．０，１７２．０，１５８．７，１４９．２，１４７．７，１３８．１，１３５．６，１２９．７，１２８．６，１１６．１，１１１．２，１１０．４，７７．０，６８．９，６２．５，６１．４，５５．３，５０．８，４７．９，４２．６，４１．５，３９．８，３３．８，２９．０，２８．９，２７．１，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３２Ｈ_４３ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ６８０．２４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ６８０．２４４１．

【0070】

実施例２

【0071】

【化9】

【0072】

４－（２－（（５－（２－（（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）（メチル）アミノ）エトキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例１と同様であり、相違点は、（３）での無水コハク酸を無水グルタル酸に置き換えたことである。

【0073】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率７１％で調製した。

【0074】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８７－５．７１（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．８６（ｍ，５Ｈ），４．６７－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝１７．０，７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．３５（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．０，１７２．８，１５８．８，１５１．４，１４９．４，１４７．８，１３８．１，１３５．８，１２９．８，１２８．７，１１６．３，１１０．９，１１０．５，６９．０，６３．３，６２．５，６１．２，５５．４，５１．１，４７．７，４２．９，４１．５，３９．９，３９．９，３３．９，３３．２，３３．１，２７．１，２０．０，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３３Ｈ_４５ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ６９４．２５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ６９４．２５６２．

【0075】

実施例３

【0076】

【化10】

【0077】

４－（（４－（（４－（２－（（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）（メチル）アミノ）エトキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例１と同様であり、相違点は、（３）でのエチレングリコールを１，４－ブチンジオールに置き換えたことである。

【0078】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率７４％で調製した。

【0079】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），５．０５－４．８５（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，６Ｈ），２．３１－２．０９（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．４１（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．２，１７１．６，１５８．０，１５１．３，１４９．４，１４９．４，１４７．７，１３７．９，１３５．９，１２９．９，１２８．８，１１６．３，１１１．３，１１０．７，８３．９，７８．７，６３．２，６２．８，５８．７，５５．３，５２．３，５１．１，４７．７，４２．８，４１．４，３９．９，３９．９，３３．９，２９．０，２８．９，２７．１，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３４Ｈ_４３ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７０４．２４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７０４．２４０８．

【0080】

実施例４

【0081】

【化11】

【0082】

４－（（４－（（５－（２－（（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）（メチル）アミノ）エトキシ）－５－オキソペンチルオキシ）ブタ－２－イン－１－イルオキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例３と同様であり、相違点は、（３）での無水コハク酸を無水グルタル酸に置き換えたことである。

【0083】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率７３％で調製した。

【0084】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９８－４．８３（ｍ，５Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝１７．１，７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３１－２．１８（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．４１（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．９，１７２．２，１５８．０，１５１．３，１４９．３，１４７．７，１３７．８，１３５．９，１２９．８，１２８．８，１１６．３，１１１．３，１１０．９，１１０．７，８４．０，７８．６，６３．２，６２．４，５８．７，５５．４，５２．０，５１．１，４７．７，３９．９，３３．８，３３．２，３３．０，２７．１，２０．０，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３５Ｈ_４５ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７１８．２５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７１８．２５５３．

【0085】

実施例５

【0086】

【化12】

【0087】

４－（２－（（４－（２－（（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）（イソプロピル）アミノ）エトキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例１と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを２－（イソプロピルアミノ）エタノールに置き換えたことである。

【0088】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率５８％で調製した。

【0089】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．８４（ｍ，５Ｈ），４．６６－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１１－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７２－２．５６（ｍ，６Ｈ），２．３０－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４０（ｍ，６Ｈ），１．０２－０．９０（ｍ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．２，１７２．１，１５８．７，１４９．８，１４９．３，１４７．７，１３８．０，１３５．７，１２９．７，１２８．７，１１６．２，１１１．２，１１０．４，１１０．０，６８．９，６４．０，６１．４，５５．６，５１．２，５０．２，４７．７，４１．３，３９．９，３９．９，３４．０，２８．９，２８．９，２７．１，１８．０，１７．７，１５．７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３４Ｈ_４７ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７０８．２７１６［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７０８．２７０３．

【0090】

実施例６

【0091】

【化13】

【0092】

４－（２－（（５－（２－（（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）（イソプロピル）アミノ）エトキシ）－５－オキソペンチルオキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例２と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを２－（イソプロピルアミノ）エタノールに置き換えたことである。

【0093】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率６８％で調製した。

【0094】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．８２（ｍ，５Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．１２－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．０８－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝２６．０，７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．０１－０．８７（ｍ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．９，１７２．８，１５８．８，１４９．８，１４９．３，１４７．８，１３８．０，１３５．８，１２９．８，１２８．７，１１６．３，１１１．３，１１０．５，１１０．１，６９．０，６３．８，６１．２，５５．６，５１．２，５０．２，４７．８，４１．４，４０．０，３９．９，３４．１，３３．２，３３．１，２７．１，２０．０，１８．１，１７．８，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３５Ｈ_４８ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７２２．２８７３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７２２．２８７３．

【0095】

実施例７

【0096】

【化14】

【0097】

４－（（４－（（４－（２－（（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）（イソプロピル）アミノ）エトキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例３と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを２－（イソプロピルアミノ）エタノールに置き換えたことである。

【0098】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率４７％で調製した。

【0099】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１８－３．９１（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，５．１Ｈｚ，６Ｈ），２．３１－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４１（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．１，１７１．６，１５８．１，１４９．４，１４７．９，１３８．１，１３５．８，１２９．９，１２８．８，１１６．２，１１１．３，１１０．７，８４．０，７８．８，５８．７，５５．７，５２．２，５１．１，４８．０，４７．９，４１．５，４０．０，３４．２，２９．１，２９．０，２７．３，２２．８，１８．１，１７．８，１５．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３６Ｈ_４７ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７３２．２７１６［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７３２．２７１１．

【0100】

実施例８

【0101】

【化15】

【0102】

４－（（４－（（５－（２－（（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）（イソプロピルアミノ）エトキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例４と同様であり、相違点は、（１）のステップ１でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを２－（イソプロピルアミノ）エタノールに置き換えたことである。

【0103】

本実施例では、黄色のワックス状液体を収率５３％で調製した。

【0104】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０４－４．８１（ｍ，５Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．１３－３．９１（ｍ，４Ｈ），３．０９－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝２６．３，７．４Ｈｚ，５Ｈ），２．２６（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．４１（ｍ，６Ｈ），１．０６－０．８９（ｍ，９Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．７，１７２．０，１５７．９，１４９．３，１４７．７，１３７．９，１３５．７，１２９．７，１２８．７，１１６．１，１１１．１，１１０．６，１１０．０，８４．０，７８．５，６３．７，５８．６，５５．６，５１．８，５１．０，５０．３，４７．９，４７．９，４１．４，３９．９，３９．９，３４．１，３３．２，３３．０，２７．１，２０．０，１８．０，１７．７，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３７Ｈ_４９ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７４６．２８７３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７４６．２８７１．

【0105】

実施例９

【0106】

【化16】

【0107】

４－（２－（（４－（（（Ｓ）－１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例１と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを（Ｒ）－３－ピロリジノールに置き換えたことである。

【0108】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率６８％で調製した。

【0109】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５．００－４．８３（ｍ，５Ｈ），４．６６－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，７Ｈ），２．４０（ｓ，１Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．４０（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．２，１７２．２，１５８．８，１４９．３，１４７．７，１３８．０，１３５．８，１２９．８，１２８．７，１１６．２，１１１．３，１１０．５，７４．７，６８．９，６１．５，６０．８，６０．０，５３．０，５１．１，４７．６，４２．０，３９．９，３９．８，３４．０，３１．９，２９．２，２９．０，２７．１，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３３Ｈ_４３ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ６９２．２４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ６９２．２３９４．

【0110】

実施例１０

【0111】

【化17】

【0112】

４－（２－（（５－（（（Ｓ）－１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例２と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを（Ｒ）－３－ピロリジノール置き換えたことである。

【0113】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率６２％で調製した。

【0114】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），５．０３－４．８５（ｍ，５Ｈ），４．６６－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝２３．１，７．３Ｈｚ，５Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），２．００－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．４０（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．９，１７２．８，１５８．８，１４９．３，１４７．７，１３８．０，１３５．８，１２９．８，１２８．７，１１６．２，１１１．３，１１０．５，７４．４，６９．０，６１．２，６０．９，６０．０，５３．０，５１．１，４７．６，４２．０，３９．９，３９．８，３４．０，３３．４，３３．１，３２．０，２７．１，２０．０，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３４Ｈ_４５ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７０６．２５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７０６．２５５５．

【0115】

実施例１１

【0116】

【化18】

【0117】

４－（（４－（（４－（（（Ｓ）－１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例３と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを（Ｒ）－３－ピロリジノールに置き換えたことである。

【0118】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率５３％で調製した。

【0119】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０２－４．８４（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６０（ｍ，７Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．３１－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．４３（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．０，１７１．６，１５８．１，１４９．４，１４７．８，１４７．８，１３８．０，１３５．８，１２９．８，１２８．８，１１６．２，１１１．３，１１０．７，８４．０，７８．８，７４．８，６０．９，６０．０，５８．７，５３．０，５２．２，５１．０，４７．９，４２．２，３９．９，３９．９，３４．１，３２．０，２９．２，２９．０，２７．２，１５．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３５Ｈ_４３ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７１６．２４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７１６．２４００．

【0120】

実施例１２

【0121】

【化19】

【0122】

４－（（４－（（５－（（（Ｓ）－１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピロリジン－３－イル）オキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例４と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを（Ｒ）－３－ピロリジノールに置き換えたことである。

【0123】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率６３％で調製した。

【0124】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０１－４．８２（ｍ，５Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝２３．９，７．３Ｈｚ，５Ｈ），２．３１－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄｑ，Ｊ＝７．６，５．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄｑ，Ｊ＝１３．７，８．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７０－１．３９（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．８，１７２．２，１５８．０，１５１．１，１４９．３，１４７．７，１３７．８，１３５．９，１２９．８，１２８．７，１１６．２，１１１．３，１１０．７，１１０．４，８４．０，７８．６，７４．４，６０．８，６０．０，５８．７，５３．０，５２．０，５１．０，４７．６，４２．０，３９．９，３９．８，３４．０，３３．３，３３．０，３１．９，２７．１，２０．０，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３６Ｈ_４５ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７３０．２５６０［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７３０．２５５．

【0125】

実施例１３

【0126】

【化20】

【0127】

４－（２－（（４－（（１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例１と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを４－ヒドロキシメチルピペリジンに置き換えたことである。

【0128】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率６７％で調製した。

【0129】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．９７－４．８４（ｍ，５Ｈ），４．６６－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１３－３．８８（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｓ，４Ｈ），２．３４－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．８５（ｓ，２Ｈ），１．７０－１．３８（ｍ，１０Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．２５，１７２．１５，１５８．６９，１４９．２９，１４７．７２，１３７．９４，１３５．７４，１２９．７３，１２８．６６，１１６．１４，１１１．１８，１１０．４３，６９．２９，６８．８６，６３．６４，６１．４２，５３．４２，５３．２８，５１．０８，４７．６２，４２．１０，３９．８５，３９．７４，３５．３４，３３．９１，２８．９４，２８．９２，２６．９５，１５．６９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３５Ｈ_４７ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７２０．２７１６［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７２０．２７０９．

【0130】

実施例１４

【0131】

【化21】

【0132】

４－（２－（（５－（（１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例２と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを４－ヒドロキシメチルピペリジンに置き換えたことである。

【0133】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率７０％で調製した。

【0134】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．８５（ｍ，５Ｈ），４．７２－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．８０（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝１８．４，７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．６８－１．４２（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．０，１７２．８，１５８．８，１４９．４，１４７．８，１３８．１，１３５．８，１２９．８，１２８．７，１１６．２，１１１．３，１１０．５，６９．０，６９．０，６３．６，６１．２，５３．４，５３．３，５１．１，４７．８，４２．２，３９．９，３９．８，３５．４，３４．０，３３．３，３３．２，２９．８，２８．８，２７．１，２０．１，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３６Ｈ_４９ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７３４．２８７３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７３４．８８９．

【0135】

実施例１５

【0136】

【化22】

【0137】

４－（（４－（（４－（（１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例３と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを４－ヒドロキシメチルピペリジンに置き換えたことである。

【0138】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率６５％で調製した。

【0139】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０２－４．８５（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｓ，４Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），２．３０－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．４３（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．１，１７１．６，１５８．１，１４９．３，１４７．９，１３８．１，１３５．８，１２９．８，１２８．８，１１６．１，１１１．３，１１０．７，８４．０，７８．８，６９．１，６５．７，６３．５，５８．７，５３．４，５３．３，５２．２，５０．９，４８．０，４２．３，３９．９，３９．９，３５．３，３４．１，２９．８，２９．１，２９．０，２７．２，１５．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３７Ｈ_４７ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７４４．２７１６［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７４４．２７００．

【0140】

実施例１６

【0141】

【化23】

【0142】

４－（（４－（（５－（（１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例４と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを４－ヒドロキシメチルピペリジンに置き換えたことである。

【0143】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率６０％で調製した。

【0144】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．００－４．８５（ｍ，５Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８７（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝１８．４，７．３Ｈｚ，５Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．７７（ｍ，５Ｈ），１．７３－１．３９（ｍ，１０Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．０，１７２．２，１５８．０，１４９．４，１４７．８，１３７．８，１３５．９，１２９．８，１２８．８，１１６．２，１１１．３，１１０．７，８４．０，７８．６，７６．８，６９．１，６３．７，５８．７，５３．５，５３．４，５２．０，５１．１，４７．７，４２．２，３９．９，３９．８，３５．４，３４．０，３３．２，３３．０，２９．０，２７．０，２０．１，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３８Ｈ_４９ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７５８．２８７３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７５８．２８６６．

【0145】

実施例１７

【0146】

【化24】

【0147】

４－（２－（（４－（（１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例１と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを３－ヒドロキシメチルピペリジンに置き換えたことである。

【0148】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率７０％で調製した。

【0149】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．８２（ｍ，５Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．８７（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，６Ｈ），２．３２－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．７８－１．４１（ｍ，１２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．３，１７２．２，１５８．８，１５１．１，１４９．４，１４７．８，１３８．１，１３５．８，１２９．８，１２８．８，１１６．２，１１１．３，１１１．３，１１０．５，６９．０，６７．７，６４．０，６１．５，５７．０，５４．２，５１．１，４７．８，４２．２，３９．９，３９．９，３５．７，３４．１，３４．０，２９．０，２７．３，２７．１，２４．６，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３５Ｈ_４７ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７２０．２７１６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｆｏｕｎｄ７２０．２７２１．

【0150】

実施例１８

【0151】

【化25】

【0152】

４－（２－（（５－（（１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例２と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを３－ヒドロキシメチルピペリジンに置き換えたことである。

【0153】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率７４％で調製した。

【0154】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．８０（ｍ，５Ｈ），４．６８－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝２１．４，１１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．９９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝２０．６，７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．３０－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９７（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７６－１．３６（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７３．０，１７２．８，１５８．８，１４９．４，１４７．８，１３８．０，１３５．８，１２９．８，１２８．７，１１６．２，１１１．３，１１０．５，６９．０，６７．３，６３．９，６１．２，５７．０，５４．２，５１．１，４７．８，４２．２，３９．９，３９．８，３５．７，３４．０，３４．０，３３．２，３３．１，２７．３，２７．０，２４．６，２０．０，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３６Ｈ_４９ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７３４．２８７３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７３４．２８７１．

【0155】

実施例１９

【0156】

【化26】

【0157】

４－（（４－（（４－（（１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例３と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを３－ヒドロキシメチルピペリジンに置き換えたことである。

【0158】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率７０％で調製した。

【0159】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，５Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．１１－３．９１（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｓ，２Ｈ），２．８０－２．５１（ｍ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，７Ｈ），２．３１－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７１－１．３９（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．２，１７１．６，１５８．０，１４９．４，１４７．８，１３７．９，１３５．９，１２９．８，１２８．８，１１６．２，１１１．３，１１０．７，８３．９，７８．７，６７．７，６３．９，５８．７，５７．０，５４．２，５２．２，５１．１，４７．８，４２．２，３９．９，３９．８，３５．７，３４．０，２９．０，２８．９，２７．３，２７．０，２４．６，１５．８．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３７Ｈ_４７ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７４４．２７１６［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７４４．２７０９．

【0160】

実施例２０

【0161】

【化27】

【0162】

４－（（４－（（５－（（１－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）－５－オキソペンタノイル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例４と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンを３－ヒドロキシメチルピペリジンに置き換えたことである。

【0163】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率７３％調製した。

【0164】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，５Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，１１．３Ｈｚ，３Ｈ），３．０２－２．５７（ｍ，５Ｈ），２．４０（ｄｔ，Ｊ＝２０．６，７．３Ｈｚ，５Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７０－１．４２（ｍ，１０Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．９，１７２．２，１５８．０，１５１．１，１４９．４，１４７．８，１３８．０，１３５．９，１２９．８，１２８．８，１１６．２，１１１．３，１１０．７，８４．１，７８．７，６７．４，６４．０，５８．７，５７．０，５４．２，５２．０，５１．１，４７．９，４２．３，３９．９，３９．９，３５．８，３４．１，３３．２，３３．１，２７．３，２７．１，２４．７，２０．１，１５．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３８Ｈ_４９ＣｌＮ_３Ｏ_９Ｓ７５８．２８７３［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７５８．２８９７．

【0165】

実施例２１

【0166】

【化28】

【0167】

４－（２－（（４－（２－（４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例１と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンをＮ－ヒドロキシエチルピペラジンに置き換えたことである。

【0168】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率５３％で調製した。

【0169】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．９８－４．８３（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝４０．２Ｈｚ，８Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．４３（ｍ，６Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．２，１７２．１，１５８．８，１５０．７，１４９．４，１４７．９，１３８．３，１３５．７，１２９．８，１２８．８，１１６．２，１１１．２，１１１．０，１１０．５，６９．０，６３．５，６２．４，６１．５，５６．７，５３．７，５３．２，５１．０，４８．０，４２．４，３９．９，３４．１，２９．１，２９．１，２７．１，１５．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３５Ｈ_４８ＣｌＮ_４Ｏ_９Ｓ７３５．２８２５［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７３５．２８３１．

【0170】

実施例２２

【0171】

【化29】

【0172】

４－（２－（（４－（２－（４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）エトキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例２と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンをＮ－ヒドロキシエチルピペラジンに置き換えたことである。

【0173】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率５６％で調製した。

【0174】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．９，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．８６（ｍ，５Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５３－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．３６（ｍ，１２Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｓ，２Ｈ），１．６４－１．４１（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．９，１７２．７，１５８．８，１５０．７，１４９．４，１４７．９，１３８．３，１３５．８，１２９．８，１２８．８，１１６．２，１１１．３，１１１．０，１１０．６，６９．１，６３．５，６２．０，６１．３，５６．８，５３．６，５３．２，５１．１，４８．０，４２．４，４０．０，３４．１，３３．３，３３．２，２９．８，２７．２，２０．１，１５．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３６Ｈ_５０ＣｌＮ_４Ｏ_９Ｓ７４９．２９８２［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７４９．２９９３．

【0175】

実施例２３

【0176】

【化30】

【0177】

４－（（４－（（４－（２－（４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例３と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンをＮ－ヒドロキシエチルピペラジンに置き換えたことである。

【0178】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率６０％で調製した。

【0179】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９８－４．８６（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．６９－２．６２（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝４０．６Ｈｚ，７Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｓ，１Ｈ），１．６４－１．４３（ｍ，６Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．１，１７１．６，１５８．１，１５０．７，１４９．４，１４７．９，１３８．１，１３５．８，１２９．８，１２８．８，１１６．２，１１１．３，１１１．１，１１０．７，８４．０，７８．８，６３．５，６２．４，５８．７，５６．７，５３．６，５３．２，５２．２，５１．１，４８．０，４２．４，４０．０，３４．１，２９．１，２９．０，２７．２，１５．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３７Ｈ_４８ＣｌＮ_４Ｏ_９Ｓ７５９．２８２５［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７５９．２８１１．

【0180】

実施例２４

【0181】

【化31】

【0182】

４－（（４－（（５－（２－（４－（２－（（１Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）－３－（３－クロロプロパ－１－エン－２－イル）－４－メチル－４－ビニルシクロヘキシル）アリル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）－５－オキシグルタリル）オキシ）ブタ－２－イン－１－イル）オキシ）－３－（フェニルスルホニル）－１，２，５－オキサジアゾール２－オキシドの調製方法は、基本的に実施例４と同様であり、相違点は、（１）でのＮ－メチル－２－ヒドロキシエチルアミンをＮ－ヒドロキシエチルピペラジンに置き換えたことである。

【0183】

本実施例では、黄色ワックス状の液体を収率５８％で調製した。

【0184】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９６－４．８６（ｍ，５Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｄｔ，Ｊ＝２０．１，７．３Ｈｚ，１２Ｈ），２．２９－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４１（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７２．８，１７２．１，１５７．９，１５０．５，１４９．３，１４７．７，１３７．８，１３５．８，１２９．８，１２８．７，１１６．２，１１１．２，１１１．０，１１０．６，８４．０，７８．６，６３．３，６１．８，５８．６，５６．７，５３．５，５３．０，５１．９，５１．１，４７．６，４２．１，３９．８，３９．７，３３．９，３３．１，３２．９，２７．０，１９．９，１５．７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｃａｌｃｄｆｏｒＣ_３８Ｈ_５０ＣｌＮ_４Ｏ_９Ｓ７７３．２９８２［Ｍ＋Ｈ］^＋，ｆｏｕｎｄ７７３．２９７４．

【0185】

薬力学実験

【0186】

１．インビトロでの一酸化窒素放出試験

【0187】

１．１実験装置および試薬

【0188】

器具

【0189】

多機能マイクロプレートリーダー（米国ＭＤＳｐｅｃｔｒａｍａｃＭ３）
クリーンベンチ（蘇州浄化）

【0190】

試薬

【0191】

リン酸二水素カリウム（阿拉丁化学試剤有限公司）
リン酸水素二カリウム（阿拉丁化学試剤有限公司）
Ｌ－システイン（阿拉丁化学試剤有限公司）

【0192】

１．２実験方法

【0193】

（１）異なる濃度の亜硝酸ナトリウム溶液を調製して検量線を作成した。

【0194】

（２）試料を処理して１００μＭの溶液を調製し、調製した化合物溶液２．５ｍＬおよびシステイン溶液２．５ｍＬを採取して３７℃で１２０ｍｉｎインキュベートし、異なる時点でサンプリングした。

【0195】

（３）ブランクウェルおよび標準ウェルを設定し、試料１６０μＬを収集して発色剤０．０８ｍＬと均一に混合し、３７℃で１５ｍｉｎ静置した。λ＝５５０ｎｍにおける吸光度（ＯＤ値）をマイクロプレートリーダーで測定し、数値を標準曲線に代入したところ、ＮＯ放出量を得た。

【0196】

１．３試験結果

【0197】

表１．実施例１～２４で調製されたβ－エレメン誘導体のインビトロでのＮＯ放出量の結果

【表1】

【0198】

表１のデータに示すように、すべての実施例に係る化合物はいずれも一酸化窒素を効果的に放出でき、ほとんどの実施例では、一酸化窒素の放出レベルが経時的に増加したことが分かった。

【0199】

２．インビトロでの抗腫瘍活性の評価試験

【0200】

２．１実験装置および試薬

【0201】

器具：

【0202】

クリーンベンチ（蘇州浄化設備有限公司）
ＣＯ_２インキュベータ（日本ＳＡＮＹＯ）
倒立型生物顕微鏡（日本ＯＬＹＭＰＵＳ）
マイクロプレートリーダー（米国ＢｉｏＴｅｋ）

【0203】

試薬：

【0204】

ペニシリン－ストレプトマイシン混合溶液（江蘇凱基生物技術股▲分▼有限公司）
トリプシン消化液（江蘇凱基生物技術股▲分▼有限公司）
ＰＢＳ（江蘇凱基生物技術股▲分▼有限公司）
ＦｅｔａｌＢｏｖｉｎｅＳｅｒｕｍ（ＧＩＢＣＯ）
ＲＰＭＩ－１６４０（江蘇凱基生物技術股▲分▼有限公司）
ＤＭＥＭ（江蘇凱基生物技術股▲分▼有限公司）
Ｌ－１５（江蘇凱基生物技術股▲分▼有限公司）
ＣＣＫ８（江蘇凱基生物技術股▲分▼有限公司）
ＤＭＳＯ（ＳＩＧＭＡ）

【0205】

２．２実験方法

【0206】

（１）細胞を消化し、計数し、細胞懸濁液を調製し（Ｈ５２０、ＳＷ６２０５．０×１０^４個／ｍＬ、Ｕ８７ＭＧ３．５×１０^４個／ｍＬ）、９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに細胞懸濁液１００μＬを加えた。

【0207】

（２）９６ウェル細胞培養プレートを３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで２４時間培養した。

【0208】

（３）薬剤を培地で所望の作業溶液濃度に希釈し、対応する薬剤含有培地１００μＬを各ウェルに加え、同時に陰性対照群および陽性対照群を設定した。

【0209】

（４）９６ウェル細胞培養プレートを３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで７２時間培養した。

【0210】

（５）９６ウェルプレートに対してＣＣＫ－８染色を行い、λ＝４５０ｎｍにおけるＯＤ値を測定した。

【0211】

１）各ウェルにＣＣＫ－８１０μＬを加え、インキュベータで２～３時間培養し続けた。

【0212】

９６ウェルプレートでの気泡を除くために、シェーカーで１０分間振盪させて均一に混合した。

【0213】

３）λ＝４５０ｎｍにおける各ウェルのＯＤ値をマイクロプレートリーダーで読み取り、阻害率を算出した。

【0214】

（６）下式（１）により腫瘍細胞増殖阻害率を求めた。求められた結果をＩＣ_５０計算用ソフトウェアＳＰＳＳ１７．０に代入して、ＩＣ_５０値を求め、ＩＣ_５０結果を表１に示す。

【0215】

式（１）

【数1】

【0216】

２．３実験結果

【0217】

表２．３種のヒトがん細胞株に対する実施例１～２４（１μＭ）の抗増殖活性である阻害率

【表2】

【0218】

表２より、２４個の化合物は、１μＭの濃度で、３種のヒト由来腫瘍細胞ＳＷ６２０、Ｕ８７ＭＧおよびＮＣＩ－Ｈ５２０に対して、いずれも異なる程度の阻害効果を示し、抗増殖活性はいずれもβ－エレメンおよび１３，１４－ジクロロ－β－エレメンよりも有意に強く、ＮＯドナーの導入はβ－エレメンの抗腫瘍効果をうまく向上させたことを示している。

【0219】

表３．３種のヒトがん細胞株に対する好ましい実施例化合物の抗増殖活性であるＩＣ_５０（μＭ）

【表3】

【0220】

表３より、ほとんどの化合物の抗増殖活性は、いずれもβ－エレメンおよび１３，１４－ジクロロ－β－エレメンよりも有意に強く、ＳＷ６２０細胞株については、実施例４、１４の活性はβ－エレメン１１０よりも１１０倍以上強く、Ｕ８７ＭＧ細胞株については、実施例２、４、５、６、９、１０および２２の抗増殖活性はβ－エレメンよりも２５０倍以上強く、ＮＣＩ－Ｈ５２０細胞株については、実施例２、４、１０、１４および２２の活性はβ－エレメンよりも１００倍以上強かったことを示した。

【0221】

３．悪性神経膠腫に対するインビボでの抗腫瘍活性

【0222】

３．１試験動物および実験装置

【0223】

試験動物：

【0224】

供給源、物種、品系：ＢＡＢＬｃ／ヌードマウス、上海斯莱克実験動物有限責任公司により提供された。

【0225】

実験動物生産許可証：ＳＣＸＫ（滬）２０１７－０００５

【0226】

合格証番号：２０１７０００５０４００２１

【0227】

実験動物使用許可証：ＳＹＸＫ（蘇）２０１７－００４０

【0228】

日齢：４～５週齢

【0229】

性別：雌性

【0230】

動物数：１群あたり５匹、合計１５匹。

【0231】

実験器具：

【0232】

小動物生体用３次元イメージングシステムＳｐｅｃｔｒｕｍ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ

【0233】

３．２モデルの作製

【0234】

培養されたヒト神経膠腫Ｕ８７ＭＧ－ＬＵＣ細胞懸濁液を濃度５×１０^７個／ｍＬで収集し、１匹あたり２０μＬで脳同所性に播種した。１０％抱水クロラールの腹腔内注射によりマウスを麻酔し、マウスの頭部を定位固定装置で固定した。頭部皮膚をアルコール綿棒で消毒し、脳の正中線に沿って右にわずかに切開した。右半球を取り出し、大泉門を基準点とし、正中線の隣右２ｍｍ、前１ｍｍを針進入点とし、マイクロドリルで頭蓋骨を研削した。細胞をピペットチップで十分に再懸濁した後、注射器で細胞懸濁液を抽出し、定位固定装置で針を３．５ｍｍ垂直に刺し、０．５ｍｍ引き抜いた後、１ｍｉｎ停止し、細胞をゆっくりと注入するように固定した。注射完了後、１ｍｉｎ停止し、針をゆっくりと引き抜いた。皮膚をアルコール綿棒で消毒し、針糸で皮膚を縫合した後、マウスを飼育ケージに戻して自然に覚醒させた。

【0235】

３．３群分けおよび投与

【0236】

細胞播種の１４日後に、動物を５匹ずつ無作為に群分けした。同時に、各群のヌードマウスへの投与を開始し、投与計画は、群分けおよび投与設計を参照する。実験終了後、直ちにヌードマウスを屠殺し、脳組織を外科的に剥離し、写真を撮り、秤量した。

【0237】

３．４生体イメージングの検出

【0238】

各群から２匹の動物を選択し、それぞれ投与前、投与１週間、２週間、３週間後に１匹あたり１００μＬのＬｕｃ蛍光基質を腹腔内注射し、１０ｍｉｎ後、マウスをイソフルランで麻酔し、器具の暗室ステージに置き、生体イメージングの検出を行い、マウス脳部でのインサイチュ腫瘍の蛍光像を観察した。

【0239】

３．５実験結果

【0240】

図６に示すように、β－エレメンおよび実施例４の投与３週間後、マウスの悪性神経膠腫の増殖は効果的に阻害された。モデル群の腫瘍体積は増加し続けたが（図６）、β－エレメンおよび実施例４による治療後、腫瘍体積は引き続き阻害され、モデル群よりも有意に小さかった。脳重量から見ると、β－エレメンおよび実施例４の群の体重はモデル群よりも有意に軽く、マウスの生活および身体状態もモデル群よりも有意に優れた。一方、モデル群の神経膠腫の蛍光強度は急速に増加し続けたが、β－エレメンおよび実施例４の群の蛍光強度は急激に低下した。第１週では、実施例４の阻害活性は８０％超え、β－エレメン（＞２０％）よりも有意に高かった。第２週では、β－エレメンおよび実施例４は、いずれも８０％超える阻害に達した。投与の最後の週では、実施例４は９０％超えて腫瘍増殖を阻害し、強い悪性神経膠腫阻害活性を示した。とにかく、β－エレメンおよび実施例４は、いずれも有効な治療活性を示したが、実施例４はβ－エレメンよりも強い阻害効果を示した。

【0241】

以上の結果より、ＮＯドナーの導入はインビボでのβ－エレメンの抗腫瘍効果を効果的に増強しており、β－エレメンに基づく抗腫瘍薬の開発の実行可能な戦略であることを示した。

【0242】

さらに、本発明の上記説明を読んだ後、当業者は、本発明に対して様々な変更または修正を行うことができ、これらの均等物も本出願に添付された特許請求の範囲によって定義される範囲内に入ることを理解すべきである。

【図1】