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特表2024-504577ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンのジアステレオ異性的に純粋な調製のための方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-01
(54)【発明の名称】ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンのジアステレオ異性的に純粋な調製のための方法
(51)【国際特許分類】
C07D 241/08 20060101AFI20240125BHJP
A61K 31/495 20060101ALI20240125BHJP
A61P 3/02 20060101ALI20240125BHJP
A23K 20/142 20160101ALI20240125BHJP
A23K 50/80 20160101ALI20240125BHJP
【ＦＩ】
C07D241/08
A61K31/495
A61P3/02
A23K20/142
A23K50/80
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2023540454
(86)(22)【出願日】2021-12-23
(85)【翻訳文提出日】2023-06-29
(86)【国際出願番号】 EP2021087451
(87)【国際公開番号】W WO2022144292
(87)【国際公開日】2022-07-07
(31)【優先権主張番号】20217816.6
(32)【優先日】2020-12-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519414848
【氏名又は名称】エボニック オペレーションズ ゲーエムベーハー
【氏名又は名称原語表記】Ｅｖｏｎｉｋ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｒｅｌｌｉｎｇｈａｕｓｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １－１１， ４５１２８ Ｅｓｓｅｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100114890
【弁理士】
【氏名又は名称】アインゼル・フェリックス＝ラインハルト
(74)【代理人】
【識別番号】100098501
【弁理士】
【氏名又は名称】森田 拓
(74)【代理人】
【識別番号】100116403
【弁理士】
【氏名又は名称】前川 純一
(74)【代理人】
【識別番号】100134315
【弁理士】
【氏名又は名称】永島 秀郎
(74)【代理人】
【識別番号】100162880
【弁理士】
【氏名又は名称】上島 類
(72)【発明者】
【氏名】ザシャ ブラウネ
(72)【発明者】
【氏名】ヘールト ファン エースター
(72)【発明者】
【氏名】ハンス ヨアヒム ハッセルバッハ
(72)【発明者】
【氏名】クラウディア ディバラ
【テーマコード（参考）】
2B005
2B150
4C086
【Ｆターム（参考）】
2B005MA01
2B150AA08
2B150AB02
2B150DA49
4C086AA04
4C086BC47
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA12
4C086NA15
4C086ZC21
4C086ZC61
(57)【要約】
本発明は、特に、ＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジン（Ｉ）の調製のための方法において、２０℃でｐＨ電極を使用して測定される３～７のｐＨを有するＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン含有水性溶液または懸濁液を、反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジンの総含有量に基づいて、少なくとも３０ｍｏｌ％、好ましくは５０ｍｏｌ％、特に６０ｍｏｌ％の割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンを含む水性溶液または懸濁液が生成されるまで、１５０～２２０℃の温度で、好ましくは１７０～２１０℃で反応させることを特徴とする、方法に関する。この方法は、初めに生成されたＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジン（Ｉ）からの加水分解により得られるＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンの調製のための方法全体の部分を形成する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジン（Ｉ）【化1】
２０℃でｐＨ電極を使用して測定される３～７のｐＨを有するＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン含有水性溶液または懸濁液を、反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジンの総含有量に基づいて、少なくとも３０ｍｏｌ％、好ましくは５０ｍｏｌ％、特に６０ｍｏｌ％の割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンを含む水性溶液または懸濁液が生成されるまで、１５０～２２０℃の温度で、好ましくは１７０～２１０℃で反応させることを特徴とする、方法。
【請求項2】
前記反応が、４～６のｐＨで行われることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項3】
前記反応が、１７５～２１０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項4】
前記反応の最後における前記反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジンの形態のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン均等物の全濃度が、０．１重量％～１８重量％の範囲内、好ましくは１重量％～１５重量％の範囲内であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項5】
ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンをすでに含むＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン含有水性溶液または懸濁液が使用されることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項6】
使用される前記水性溶液または懸濁液が、ＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンのその総含有量に基づいて、最大３０ｍｏｌ％の割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンをすでに含むことを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項7】
ジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンを得るための方法において、ａ．メチオニンヒダントインがアルカリ金属塩基と一緒に変換されて、ＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンおよびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジン（ＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰ）のジアステレオマー混合物を与え、
ｂ．ａ．からの反応溶液を濃縮または冷却することにより、ａ．からの前記ＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰが結晶化され、
ｃ．晶出された前記ＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰが、ＤＫＰ母液から分離され、
ｄ．分離された前記ＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰが水に混合され、混合物が、適量のアルカリの添加により、２０℃でｐＨ電極を使用して測定される１０～１４、好ましくは１３のｐＨにされ、かつ９０～１５０℃の温度で３０～１８０分の滞留時間で加水分解されて、ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンアルカリ金属塩およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニンアルカリ金属塩のジアステレオマー混合物の対応する水性溶液または懸濁液を与え、
ｅ．２０℃で測定されるｄ．からの前記溶液または懸濁液のｐＨが、適量の酸の添加により７以下まで、好ましくは４～６まで、特に好ましくは４．７～６．０まで下げられ、
ｆ．水の蒸発および／または冷却が使用されて、ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンを主に含む固形分、およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニンを主に含む母液からなる懸濁液が生成され、
ｇ．ｆ．からの前記固形分が前記母液から分離され、
ｈ．代替的に洗浄および／または乾燥され、ジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンが得られ、
ｉ．反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン均等物の総含有量に基づいて、最大６０ｍｏｌ％の割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンを有するＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンおよびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジンのジアステレオマー混合物を含む水性溶液または懸濁液が生成されるように、ｇ．からの残留ＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン含有母液を請求項１に従って反応させ、
ｊ．次いで、これがステップｂ．に再循環される
ことを特徴とする、方法。
【請求項8】
ステップｄ．において前記反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン均等物の前記総含有量に基づいて、０．９～１．５モル当量、好ましくは１．０～１．２モル当量の塩基が使用されることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項9】
ステップｄ．においてアルカリ金属水酸化物、好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨが塩基として使用されることを特徴とする、請求項７または８記載の方法。
【請求項10】
ステップｅ．において強鉱酸、好ましくはリン酸、塩酸または硫酸、特に硫酸が使用されることを特徴とする、請求項７から９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項11】
ステップｆ．において冷却が最低５０℃以上の温度で行われることを特徴とする、請求項７から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項12】
ステップｆ．において生成される前記懸濁液が、少なくとも１重量％、ただし１５重量％を超えない総含有量のＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンを含むことを特徴とする、請求項７から１１までのいずれか１項記載の方法。
【請求項13】
水産養殖のための動物飼料添加物としての使用のための、請求項７から１２までのいずれか１項記載の方法により得ることができる粉末状のジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニン。
【請求項14】
水産養殖のための動物飼料添加物としての使用のための、以下の特徴：ａ．少なくとも９７重量％の総含有量のＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニン、
ｂ．それぞれのケースにおいてＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンの前記総含有量に基づいて、少なくとも９０ｍｏｌ％のＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンおよび最大で１０ｍｏｌ％のＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％のＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンおよび最大で５ｍｏｌ％のＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン、
ｃ．最大で１．０重量％の残留水分、
ｄ．最大で２．０重量％の硫酸塩（灰分）および
ｅ．８０～３００μｍ、好ましくは１５０～２５０μｍのメジアンＤ５０を有する粒子サイズ分布
を有する粉末状のジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニン含有生成物。
【請求項15】
水産養殖のための動物飼料添加物としての、請求項１４記載のジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
導入
本発明は、ＤＬ／ＬＤ－２，６－ビス（メチオニル）－１，４－ジケトピペラジン（Ｉ、メソ－メチオニン－ＤＫＰ、メソ－ｍｅｔ－ＤＫＰ）を与える環化およびエピマー化ならびにその後の加水分解によるＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニンからの、ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンのジアステレオ異性的に純粋な調製のための方法に関する。「ジアステレオ異性的に純粋な」および「本質的にジアステレオ異性的に純粋な」は、この文脈において、存在するメチオニルメチオニン（Ｍｅｔ－Ｍｅｔ）の総含有量に基づいて、少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５～９７ｍｏｌ％の所望のＤＬ／ＬＤジアステレオマーを含む生成物を意味すると理解される。
本発明は、ＤＬ／ＬＤ－２，６－ビス（メチオニル）－１，４－ジケトピペラジン（Ｉ、メソ－メチオニン－ＤＫＰ、メソ－ｍｅｔ－ＤＫＰ）を与える環化およびエピマー化ならびにその後の加水分解によるＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニンからの、ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンのジアステレオ異性的に純粋な調製のための方法に関する。「ジアステレオ異性的に純粋な」および「本質的にジアステレオ異性的に純粋な」は、この文脈において、存在するメチオニルメチオニン（Ｍｅｔ－Ｍｅｔ）の総含有量に基づいて、少なくとも９０ｍｏｌ％、好ましくは少なくとも９５～９７ｍｏｌ％の所望のＤＬ／ＬＤジアステレオマーを含む生成物を意味すると理解される。
【0002】
【化1】
【0003】
国際公開第２０１００４３５５８号は、水産養殖において保たれる魚および甲殻類の摂餌のための高価値メチオニン源として主にますます使用されているＤＬ－メチオニンの同族のジペプチドであるメチオニルメチオニン（Ｍｅｔ－Ｍｅｔ）の調製のための方法を開示している。
【0004】
生成物は、その２つの立体中心（２個の不斉炭素原子）のため、２種のジアステレオマー、ＤＬ，ＬＤ－Ｍｅｔ－ＭｅｔおよびＤＤ，ＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔの形態、すなわち２つの立体配置異性体のエナンチオマー対の形態で存在し、それらはいずれも動物によって事実上等しくよく利用され得るが、実際の取扱いにおいてある種の問題につながり得る著しく異なる物理的特性を持つ。
【0005】
２種のジアステレオマーは異なる結晶構造を形成することが見出された。ＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔが最終生成物沈殿中の球塊を形成する一方、ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔは針状で晶出する。これは、異なる流動性および凝集傾向、ならびに異なる溶解度に関連する。
【0006】
室温のＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔは、ちょうど０．４ｇ／ｌの水溶解度を有する一方、ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔの水溶解度は、２１．０ｇ／ｌで大幅に高い。しかし、高い水溶解度は、飼料ペレットからの浸出の結果として価値のある物質の損失が生じる可能性があるため、水産養殖における使用にはむしろ不都合である。国際公開第２０１００４３５５８号による調製方法からの生成物は、６０／４０のＤＬＬＤ－／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔ比を典型的に有する。したがって、大幅に高い割合のＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔを有する生成物が望ましい。加えて、現在までに既知の生成物は、最大で５００ｋｇ／ｍ３の比較的低い嵩密度、３（満足）～５（乏しい）のごく中程度ないし比較的乏しい流動性、およびＭＩＥ＜３ｍＪの比較的低い最小着火エネルギーを示し、したがって、比較的可燃性が高く、ひいては、これらの特性も改善を必要とするように見受けられる。
【0007】
メチオニンメチルエステルから進行する２，５－ジケトピペラジンの合成は、１９７２年から独国特許第２２６１９２６号明細書にすでに開示されている。同明細書には、メチオニンのイソプロピルエステルの加熱が３，６－ビス［２－（メチルチオ）エチル］－２，５－ピペラジンジオン（メチオニンジケトピペラジン、ＤＫＰ）を生成することが開示されている。Baker, D. H.ら（Journal of Nutrition, volume 114, no. 2, 1984, pages 292-297）による刊行物も、ジケトピペラジンを調製するためのこの方法に関する。しかし、出発材料としてメチオニンイソプロピルエステルを使用することは極めて高価であり、ひいては、非経済的である。
【0008】
課題
したがって、根底にある発明により対処される課題は、先行技術の生成物と比較してジアステレオマーの総量に基づいて大幅に高い割合のＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔを有するＤＬＬＤ，ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔ品質の調製のための方法を提供すること、ならびに以前の生成物と比較して最大限に改善された取扱いおよび安全関連特性を追加的に有することが意図される生成物を提供することであった。
したがって、根底にある発明により対処される課題は、先行技術の生成物と比較してジアステレオマーの総量に基づいて大幅に高い割合のＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔを有するＤＬＬＤ，ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔ品質の調製のための方法を提供すること、ならびに以前の生成物と比較して最大限に改善された取扱いおよび安全関連特性を追加的に有することが意図される生成物を提供することであった。
【0009】
発明の説明
溶解しにくいエナンチオマー対、ＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔのみが実質的に単離され、望まれないＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔは、再び直接前駆体ＤＫＰへと逆変換され、かつ方法において同時にエピマー化されるので、記載した課題は本発明によって解決される。
溶解しにくいエナンチオマー対、ＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔのみが実質的に単離され、望まれないＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔは、再び直接前駆体ＤＫＰへと逆変換され、かつ方法において同時にエピマー化されるので、記載した課題は本発明によって解決される。
【0010】
したがって、上述の課題に対する解決手段の基本的な部分は、本発明によれば、ＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジン（Ｉ）
の調製のための方法において、
２０℃でｐＨ電極を使用して測定される３～７、好ましくは４～６の、特に約５のｐＨを有するＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン含有水性溶液または懸濁液を、反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジンの総含有量に基づいて、少なくとも３０ｍｏｌ％、好ましくは５０ｍｏｌ％、特に６０ｍｏｌ％の割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンを含む水性溶液または懸濁液が生成されるまで、１５０～２２０℃、好ましくは１７０～２１０℃の温度で反応させる（例３～１１参照）ことを特徴とする、方法により提供される。次いで、これを加水分解して、対応するメチオニルメチオニン異性体混合物を与えることができる。９超のより高いｐＨ値または３未満のより低いｐＨ値は、比較例１および比較例２により示されるように、より低い収率またはあまり好都合ではないＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰの最終比につながる。
【化2】
２０℃でｐＨ電極を使用して測定される３～７、好ましくは４～６の、特に約５のｐＨを有するＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン含有水性溶液または懸濁液を、反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジンの総含有量に基づいて、少なくとも３０ｍｏｌ％、好ましくは５０ｍｏｌ％、特に６０ｍｏｌ％の割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンを含む水性溶液または懸濁液が生成されるまで、１５０～２２０℃、好ましくは１７０～２１０℃の温度で反応させる（例３～１１参照）ことを特徴とする、方法により提供される。次いで、これを加水分解して、対応するメチオニルメチオニン異性体混合物を与えることができる。９超のより高いｐＨ値または３未満のより低いｐＨ値は、比較例１および比較例２により示されるように、より低い収率またはあまり好都合ではないＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰの最終比につながる。
【0011】
実施された調査において、例として、国際公開第２０１００４３５５８号による工業的なＭｅｔ－Ｍｅｔ方法からの硫酸ナトリウムを含む実質的に排他的にＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔを含む母液が１７０℃を上回る温度まで加熱され、好ましくはおよそ１時間保持された。ｐＨ５では、ＤＫＰが定量的に生成されただけでなく、驚くべきことに、およそ６０／４０の比を有するＤＬＬＤ－ＤＫＰ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰの混合物を与える、予想されたＤＤＬＬ－ＤＫＰ（＞９５％）のエピマー化も同時に観察された（特に例１０）。ＤＫＰの立体中心のこの驚くべきエピマー化は、固／液分離後、このようにして得られたＤＫＰを、ＤＫＰをＭｅｔ－Ｍｅｔに変換するための現存する方法に戻すことができるための基礎を形成する。並行して、これまでよりもＴＯＣ／ＣＯＤ（化学的酸素要求量に対する全有機炭素の比）の負荷が著しく低減した硫酸ナトリウム含有廃棄物流が結果として生成される。廃水流のＴＯＣ／ＣＯＤ負荷の低減は、Ｍｅｔ－Ｍｅｔと比較して大幅に低いＤＫＰの溶解度の結果として起こる。
【0012】
そのような方法は、好ましくは、反応の最後における反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジンの形態のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン均等物の全濃度が、０．１重量％～１８重量％の範囲内、特に好ましくは１重量％～１５重量％の範囲内であるように実施される。しかし、方法において成立する約３重量％の濃度で運転するのが最も単純かつ最も有利であり、その理由は、これが、濃縮のためにエネルギーを追加で消費することなく達成することができ、これにも関わらず十分な量のＤＫＰ（したがってＴＯＣ）を廃棄物流から単離することができるからである。
【0013】
反応は、好ましくは、１７５～２１０℃の温度で行われる。そして、これは、反応が工業的に合理的に達成可能な反応時間で行われる利点を有する。しかし、これを越える温度の更なる上昇は、並行して起こるメチルチオ基における分解により制限される。
【0014】
加えて、本発明による方法において、ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンを、具体的にはＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンのその総含有量に基づいて、およそ最大３０ｍｏｌ％の割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンですでに含むＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン含有水性溶液または懸濁液が使用されてよい。これは、方法条件に応じて、ある程度より高い割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンを含み、したがって、問題なく加工することができるバッチを得ることもできるため有利である。
【0015】
本発明による方法は、３０～１２０分、好ましくは６０～９０分の滞留時間で運転することができる。このケースでは、例１０および１１に従って、９６～９８％のＤＫＰ収率を、同時に６０／４０または５３／４７ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰの非常に好都合なＤＫＰ最終比と共に得ることさえ可能である。これは特に驚くべきことであり、その理由は、比較として使用される先行技術の方法（国際公開第２０１０／０４３５５８号、４５ａ頁、比較例１２、表１）は、６時間の著しくより長い反応時間を必要とし、かつＤＫＰ収率（５１％）およびＤＫＰ最終比ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰ（４６／５４）（以下参照）の両方の点でより乏しい結果につながるからである。
【0016】
本発明とは対照的に、国際公開第２０１０／０４３５５８号は、以下のステップ：
ｉ）一般式ＩＩ
［式中、
尿素誘導体ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆおよびＩＩｇ中の基Ｒ１およびＲ２は、以下のように定義される：
ＩＩａ：Ｒ１＝ＣＯＯＨ、Ｒ２＝ＮＨＣＯＮＨ２
ＩＩｂ：Ｒ１＝ＣＯＮＨ２、Ｒ２＝ＮＨＣＯＮＨ２
ＩＩｃ：Ｒ１＝ＣＯＮＨ２、Ｒ２＝ＮＨ２
ＩＩｄ：Ｒ１－Ｒ２＝－ＣＯＮＨＣＯＮＨ－
ＩＩｅ：Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ２＝ＯＨ
ＩＩｆ：Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ２＝ＮＨ２
ＩＩｇ：Ｒ１＝＝Ｏ、Ｒ２＝Ｈ］
の尿素誘導体を変換して、式ＩＩＩ
のジケトピペラジンを与えるステップ、
ｉｉ）ジケトピペラジンをＤＬ－メチオニル－ＤＬ－メチオニンに変換するステップ
を含む、ここに記載された発明による方法の代替の実施形態を開示している。この方法は、国際公開第２０１００４３５５８号のスキーム３に示された方法Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを含む。これらの方法において、ジケトピペラジン（ＩＩＩ）は、中間体として生成される。
ｉ）一般式ＩＩ
【化3】
尿素誘導体ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆおよびＩＩｇ中の基Ｒ１およびＲ２は、以下のように定義される：
ＩＩａ：Ｒ１＝ＣＯＯＨ、Ｒ２＝ＮＨＣＯＮＨ２
ＩＩｂ：Ｒ１＝ＣＯＮＨ２、Ｒ２＝ＮＨＣＯＮＨ２
ＩＩｃ：Ｒ１＝ＣＯＮＨ２、Ｒ２＝ＮＨ２
ＩＩｄ：Ｒ１－Ｒ２＝－ＣＯＮＨＣＯＮＨ－
ＩＩｅ：Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ２＝ＯＨ
ＩＩｆ：Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ２＝ＮＨ２
ＩＩｇ：Ｒ１＝＝Ｏ、Ｒ２＝Ｈ］
の尿素誘導体を変換して、式ＩＩＩ
【化4】
ｉｉ）ジケトピペラジンをＤＬ－メチオニル－ＤＬ－メチオニンに変換するステップ
を含む、ここに記載された発明による方法の代替の実施形態を開示している。この方法は、国際公開第２０１００４３５５８号のスキーム３に示された方法Ａ、Ｂ、ＣおよびＤを含む。これらの方法において、ジケトピペラジン（ＩＩＩ）は、中間体として生成される。
【0017】
ここで、ジケトピペラジンを与える尿素誘導体の変換が、５０℃～２００℃の、好ましくは１００℃～１８０℃の、特に好ましくは１４０℃～１７０℃の温度で実施されることが好ましい。
【0018】
好ましい方法において、尿素誘導体は、加圧下で、好ましくは３～２０ｂａｒの圧力で、特に好ましくは６～１５ｂａｒの圧力でジケトピペラジンに変換される。尿素誘導体は、好ましくは、塩基の存在下でジケトピペラジンに変換される。このケースでは、塩基は、好ましくは、窒素含有塩基、ＮＨ４ＨＣＯ３、（ＮＨ４）２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮＨ４ＯＨ／ＣＯ２混合物、カルバミン酸塩、アルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩基の群から選択される。
【0019】
更なる好ましい方法において、尿素誘導体は、メチオニンとの反応によりジケトピペラジンに変換される。ここで、１：１００～１：０．５の尿素誘導体対メチオニンの比が好ましい。
【0020】
更なる好ましい方法において、ジケトピペラジンは、酸加水分解によりＤＬ－メチオニル－ＤＬ－メチオニンに変換される。
【0021】
国際公開第２０１０／０４３５５８号による上記の方法とは対照的に、本発明は、あまり望ましくないＤＤ，ＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔジアステレオマーを所望のＤＬ，ＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔジアステレオマーへと直接変換することを目指していないが、その代わり、ＤＤ，ＬＬ－Ｍｅｔ－ＭｅｔジアステレオマーからＤＬＬＤ－ＤＫＰ混合物に進行する同時の環化およびエピマー化の本発明による決定的なステップが、驚くべきことに、上述の反応条件の適用により達成される。次いで、ＤＬＬＤ－ＤＫＰ混合物を、その後、対応するＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔ混合物に高収率で加水分解することができる。このケースの収率は、国際公開第２０１０／０４３５５８号による先に引用された方法よりも大幅に高く、副生成物としてのＭｅｔの生成が事実上ない。
【0022】
本発明の更なる主題は、ジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンを得るための方法全体（図１参照）において、
ａ．メチオニンヒダントインがアルカリ金属塩基と一緒に変換されて、ＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンおよびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジン（ＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰ）のジアステレオマー混合物を与え、
ｂ．ａ．からの反応溶液を濃縮または冷却することにより、ａ．からのＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰが結晶化され、
ｃ．晶出されたＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰが、ＤＫＰ母液から分離され、
ｄ．分離されたＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰが水に混合され、混合物が、適量のＭＯＨ（Ｍ＝アルカリ金属）の添加により、２０℃でｐＨ電極を使用して測定される１０～１４、好ましくは１３のｐＨにされ、かつ９０～１５０℃の温度で３０～１８０分の滞留時間で加水分解されて、ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンアルカリ金属塩およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニンアルカリ金属塩のジアステレオマー混合物の対応する水性溶液または懸濁液を与え、
ｅ．２０℃で測定されるｄ．からの溶液または懸濁液のｐＨが、適量の酸の添加により７以下まで、好ましくは４～６まで、特に好ましくは４．７～６．０まで下げられ（酸性化）、
ｆ．水の蒸発および／または冷却が使用されて、ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンを主に含む固形分、およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニンを主に含む母液からなる懸濁液が生成され（沈殿）、
ｇ．ｆ．からの固形分が母液から分離され、
ｈ．代替的にｇ．から分離された固形分が洗浄および／または乾燥され、ジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンが得られ、
ｉ．反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン均等物の総含有量に基づいて、最大６０ｍｏｌ％の割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンを有するＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンおよびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジンのジアステレオマー混合物を含む水性溶液または懸濁液が生成されるようにｇ．からの残留ＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン含有母液を上記の手順（請求項１も参照）に従って反応させ、
ｊ．次いで、これがステップｂ．に再循環される
ことを特徴とする、方法全体（図１参照）である。
ａ．メチオニンヒダントインがアルカリ金属塩基と一緒に変換されて、ＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンおよびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジン（ＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰ）のジアステレオマー混合物を与え、
ｂ．ａ．からの反応溶液を濃縮または冷却することにより、ａ．からのＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰが結晶化され、
ｃ．晶出されたＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰが、ＤＫＰ母液から分離され、
ｄ．分離されたＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰが水に混合され、混合物が、適量のＭＯＨ（Ｍ＝アルカリ金属）の添加により、２０℃でｐＨ電極を使用して測定される１０～１４、好ましくは１３のｐＨにされ、かつ９０～１５０℃の温度で３０～１８０分の滞留時間で加水分解されて、ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンアルカリ金属塩およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニンアルカリ金属塩のジアステレオマー混合物の対応する水性溶液または懸濁液を与え、
ｅ．２０℃で測定されるｄ．からの溶液または懸濁液のｐＨが、適量の酸の添加により７以下まで、好ましくは４～６まで、特に好ましくは４．７～６．０まで下げられ（酸性化）、
ｆ．水の蒸発および／または冷却が使用されて、ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンを主に含む固形分、およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニンを主に含む母液からなる懸濁液が生成され（沈殿）、
ｇ．ｆ．からの固形分が母液から分離され、
ｈ．代替的にｇ．から分離された固形分が洗浄および／または乾燥され、ジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンが得られ、
ｉ．反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン均等物の総含有量に基づいて、最大６０ｍｏｌ％の割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンを有するＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンおよびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジンのジアステレオマー混合物を含む水性溶液または懸濁液が生成されるようにｇ．からの残留ＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン含有母液を上記の手順（請求項１も参照）に従って反応させ、
ｊ．次いで、これがステップｂ．に再循環される
ことを特徴とする、方法全体（図１参照）である。
【0023】
ジアステレオマーのエナンチオマー対の分離は、５０℃を上回る温度および１５％を下回る、好ましくは１０％を下回るＭｅｔ－Ｍｅｔ濃度での分別結晶により達成することができる。これらの条件下で、実質的に排他的にＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔのエナンチオマー対を選択的に沈殿させることができる。ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔは、９５％を超える程度まで溶液中に残留する。そのような分離は、５５／４５のＤＬＬＤ－ＤＫＰ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰの比を有する出発生成物、環状ジペプチドＤＫＰでは可能ではない。
【0024】
ステップｄ．において反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン均等物の総含有量に基づいて、好ましくは０．９～１．５モル当量、特に好ましくは１．０～１．２モル当量の塩基が使用される。この手順は、ジペプチドへのＤＫＰ前駆体の実質的に定量的な加水分解をもたらす。
【0025】
ステップｄ．において使用される塩基として、アルカリ金属水酸化物、特に好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨが好ましく、その理由は、これらが十分に高いアルカリ度および溶解度を有し、比較的安価であり、同時に高品質で入手でき、追加的に、最終生成物中におそらく残留する何らかの痕跡に関して全く問題がない工業薬品であるからである。
【0026】
ステップｅ．において使用される酸として、例えばリン酸、塩酸または硫酸、特に硫酸などの強鉱酸が好ましい。ＮａＯＨまたはＫＯＨで中和されるとき、硫酸は、対応する硫酸ナトリウムまたは硫酸カリウムを生成し、それは、生成物ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンの分離において特に助けになることが判明し、その理由は、特によく濾過できる生成物結晶が、特にＮａＯＨの先使用の場合に生成されるためである。
【0027】
ステップｆ．において冷却は、好ましくは、最低５０℃超の温度で行われる。これは、依然として存在するせいぜい少量のＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔも析出する効果を有し、これは、生成物中にわずか５％未満の割合の望ましくないジアステレオマーＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔが依然として残留することを意味する。
【0028】
方法は、好ましくは、ステップｆ．において生成される懸濁液が、少なくとも１重量％、ただし１５重量％を超えない総含有量のＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンを含むように実施される。このようにして、ＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔから主になる比較的よく濾過できる結晶を生成できることが達成される。
【0029】
したがって、エナンチオマー対の分離は、５０℃を上回る温度および１０％を下回るＭｅｔ－Ｍｅｔ濃度での分別結晶により有利に達成することができる。これらの条件下で、実質的に排他的にＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔのエナンチオマー対を選択的に沈殿させることができる。ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔは、９５％を超える程度まで溶液中に残留する。すでに記載されたように、そのような分離は、約５５／４５のＤＬＬＤ－ＤＫＰ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰの比を有する出発生成物、環状ジペプチドＤＫＰでは可能ではない。
【0030】
ステップｇ．において分離された固形分はさらに精製および／または乾燥され、結果として、水産養殖のための動物飼料添加物としての使用に直接適している粉末状の実質的にジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンが得られる。
【0031】
したがって、本発明は、本発明の上記の方法のうちの１つにより得ることができる粉末状の実質的にジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンをさらに提供し、それは、水産養殖のための動物飼料添加物としての使用に適している。
【0032】
そのような粉末状の実質的にジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニン含有生成物は、以下の特徴：
ａ．少なくとも９７重量％の総含有量のＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニン、
ｂ．それぞれのケースにおいてＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンの総含有量に基づいて、少なくとも９０ｍｏｌ％のＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンおよび最大で１０ｍｏｌ％のＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％のＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンおよび最大で５ｍｏｌ％のＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン、
ｃ．最大で１．０重量％の残留水分、
ｄ．最大で２．０重量％の硫酸塩（灰分）および
ｅ．８０～３００μｍ、好ましくは１５０～２５０μｍのメジアンＤ５０を有する粒子サイズ分布
を有する。
ａ．少なくとも９７重量％の総含有量のＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニン、
ｂ．それぞれのケースにおいてＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンの総含有量に基づいて、少なくとも９０ｍｏｌ％のＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンおよび最大で１０ｍｏｌ％のＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％のＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンおよび最大で５ｍｏｌ％のＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン、
ｃ．最大で１．０重量％の残留水分、
ｄ．最大で２．０重量％の硫酸塩（灰分）および
ｅ．８０～３００μｍ、好ましくは１５０～２５０μｍのメジアンＤ５０を有する粒子サイズ分布
を有する。
【0033】
生成物は、水産養殖のための動物飼料添加物としての使用に特に適しており、その理由は、生成物が水に比較的あまり溶解しないため、それが予め取り込まれた飼料ペレットからの浸出の結果として失われることがほとんどないからである。
【0034】
したがって、本発明は、水産養殖のための動物飼料添加物としての、実質的にジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンの対応する使用をさらに提供する。固／液分離および乾燥の後、高純度のＡＱＵＡＶｌ（登録商標）Ｍｅｔ－Ｍｅｔが９５以上／５以下のＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔのジアステレオマー比で得られる。この新規な生成物は、わずか５００ｋｇ／ｍ３未満の国際公開第２０１００４３５５８号からの標準的な生成物である従来のＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔ生成物混合物と比較して、６００ｋｇ／ｍ３を大幅に上回る嵩密度を有する。新規な生成物は、５～６のフローグレードを一般に有する従来のＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔ生成物混合物と比較して、標準的なオリフィスシリンダー（例の分析法参照）を用いて測定されるスケール１～６で一般にフローグレード３またはより良い（満足～良好）著しく改善された流動特性も示す。加えて、室温での本発明による生成物の最小着火エネルギーは、１０ｍＪを上回り、１００℃でも依然として３ｍＪを上回り、したがって、もはや着火に対して特に敏感と分類することはできない。これは、生成物の安全な取扱いおよびそのためにかかる費用にとって非常に有利である。
【図面の簡単な説明】
【0035】
【図1】ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンの調製のためのスキームを示す図であり、スキームは、以下のステップ：ａ．ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－ＤＫＰを与えるアルカリ金属塩基とのメチオニンヒダントインの反応；ｂ．ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－ＤＫＰの結晶化；ｃ．ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－ＤＫＰの分離、ｃ１．ＤＫＰ母液の排出、ｃ２．廃水処理；ｄ．ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－ＭｅｔへのＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－ＤＫＰのアルカリ加水分解；ｅ．酸性化および；ｆ．ＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔの沈殿；ｇ．固体ＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔの分離；ｈ．ＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔの洗浄および／または乾燥、ｈ１．ＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔの袋詰め；ｉ．ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－ＤＫＰを与えるＤＤＬＬ－Ｍｅｔ含有母液中のＤＤＬＬ－Ｍｅｔの反応およびエピマー化；ｊ．ステップｃへのＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－ＤＫＰの再循環を含む。
【図2】ＤＬ，ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンの調製のためのＤＤ，ＬＬ－メチオニルメチオニン含有溶液中で測定された温度の関数としてのｐＨを示す図であり、前記溶液は、３重量％の含有量のＤＤ，ＬＬ－メチオニルメチオニンを有し、したがって、工業的例１０において使用される。この溶液は、国際公開第２０１００４３５５８号、第４５ａ）頁に従って実施された比較例１２とは対照的に、ＫＨＣＯ３を全く含んでいなかった。更なる添加剤（ＫＨＣＯ３）を省くことは、ＷＯ文書からの方法に対して追加的に大きな利点である。
【0036】
実施例
特に記載されない限り、一般的な方法説明および表１中のそれぞれ関連する情報に従って例を実施した。
特に記載されない限り、一般的な方法説明および表１中のそれぞれ関連する情報に従って例を実施した。
【0037】
分析法
嵩密度の決定
１Ｌメスシリンダーを使用して、結果として直接嵩密度が得られるように１Ｌメスシリンダーを１０００ｍｌ標線まで正確にバルク材料で満たし、内容物の重量を秤量することにより測定して、ｋｇ／Ｌ単位の嵩密度を決定した。
嵩密度の決定
１Ｌメスシリンダーを使用して、結果として直接嵩密度が得られるように１Ｌメスシリンダーを１０００ｍｌ標線まで正確にバルク材料で満たし、内容物の重量を秤量することにより測定して、ｋｇ／Ｌ単位の嵩密度を決定した。
【0038】
流動特性の決定
標準的なガラスオリフィス容器を使用する流動性の従来の測定に基づいて１（非常に良好）～６（不満足）のフローグレードを割り当てることにより流動特性（流動性）を決定した。これらは、グレード１の狭い幅からグレード６の比較的広い幅までの範囲の異なる幅のオリフィスがその中心に位置する、円錐形の下端を有する円筒形を有していた（サイロに類似）。最も狭いオリフィス容器で測定を開始し、オリフィスをガラスプレートで閉じたままにし、オリフィス容器をバルク材料で満たし、ガラスプレートを取り除き、流出を評価した。バルク材料の実質的に抑制されない流出を観察することができたときのみ１のグレードを与えた。これが当てはまらなかった場合、次により広いオリフィス容器を使用し、完全な流出の場合に２のグレードを割り当て；再びこれが当てはまらなかった場合、次により広いオリフィス容器を使用し、以下、最も広いオリフィス容器（容器５）まで同様にした。このオリフィス容器からも抑制されずに流れることができなかった材料のみ６のグレードで評価した。標準的なオリフィス容器はすべて、７０ｍｍの円筒部分の高さおよび３６ｍｍの内側の幅を有していた。オリフィスは、容器１：２．５ｍｍ、容器２：５ｍｍ、容器３：８ｍｍ、容器４：１２ｍｍ、容器５：１８ｍｍの幅を有していた。
標準的なガラスオリフィス容器を使用する流動性の従来の測定に基づいて１（非常に良好）～６（不満足）のフローグレードを割り当てることにより流動特性（流動性）を決定した。これらは、グレード１の狭い幅からグレード６の比較的広い幅までの範囲の異なる幅のオリフィスがその中心に位置する、円錐形の下端を有する円筒形を有していた（サイロに類似）。最も狭いオリフィス容器で測定を開始し、オリフィスをガラスプレートで閉じたままにし、オリフィス容器をバルク材料で満たし、ガラスプレートを取り除き、流出を評価した。バルク材料の実質的に抑制されない流出を観察することができたときのみ１のグレードを与えた。これが当てはまらなかった場合、次により広いオリフィス容器を使用し、完全な流出の場合に２のグレードを割り当て；再びこれが当てはまらなかった場合、次により広いオリフィス容器を使用し、以下、最も広いオリフィス容器（容器５）まで同様にした。このオリフィス容器からも抑制されずに流れることができなかった材料のみ６のグレードで評価した。標準的なオリフィス容器はすべて、７０ｍｍの円筒部分の高さおよび３６ｍｍの内側の幅を有していた。オリフィスは、容器１：２．５ｍｍ、容器２：５ｍｍ、容器３：８ｍｍ、容器４：１２ｍｍ、容器５：１８ｍｍの幅を有していた。
【0039】
ｐＨの決定
特に示されない限り、水性溶液中で２０℃の温度でガラス電極を用いてｐＨを測定した。
特に示されない限り、水性溶液中で２０℃の温度でガラス電極を用いてｐＨを測定した。
【0040】
標準的なＨＰＬＣ法を使用して外部標準に対してＭｅｔ、Ｍｅｔ－Ｍｅｔ、メチオニル－ＤＫＰなどの濃度の定量的決定を行った。
【0041】
ＤＫＰ合成の一般的な方法説明
硫酸または苛性ソーダのいずれかを使用してｐＨを４．５または５に調整した後、ジペプチドＭｅｔ－Ｍｅｔの水性溶液を１５０～１８０℃まで３０～１２０分の期間加熱した。７０℃まで冷却した後、圧力を低下させることにより、水性懸濁液を得た。濾過ケークを濾別し、水で洗浄した後、固体を得、それは、出発材料Ｍｅｔ－Ｍｅｔの立体化学的配置とは無関係に、最も好都合なケースでは５０／５０以上の比のＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰの混合物からなるＤＫＰを主に含んでいた。
硫酸または苛性ソーダのいずれかを使用してｐＨを４．５または５に調整した後、ジペプチドＭｅｔ－Ｍｅｔの水性溶液を１５０～１８０℃まで３０～１２０分の期間加熱した。７０℃まで冷却した後、圧力を低下させることにより、水性懸濁液を得た。濾過ケークを濾別し、水で洗浄した後、固体を得、それは、出発材料Ｍｅｔ－Ｍｅｔの立体化学的配置とは無関係に、最も好都合なケースでは５０／５０以上の比のＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰの混合物からなるＤＫＰを主に含んでいた。
【0042】
例１（ｐＨの変形形態－塩基性条件、比較例）
ｐＨを９．３に調整し、その他の点では一般的な方法説明に従って進行することにより、主にメチオニンを１４０℃の温度ですでに生成した。出発材料中３６／６４ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔのジアステレオマー比から出発して、３４％の収率および５７／４３ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰのジアステレオマー比でＤＫＰを得ただけであった。
ｐＨを９．３に調整し、その他の点では一般的な方法説明に従って進行することにより、主にメチオニンを１４０℃の温度ですでに生成した。出発材料中３６／６４ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔのジアステレオマー比から出発して、３４％の収率および５７／４３ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰのジアステレオマー比でＤＫＰを得ただけであった。
【0043】
例２（ｐＨの変形形態－酸性条件、比較例）
ｐＨを２．９に調整し、その他の点では一般的な方法説明に従って進行することにより、主にメチオニンを１４０℃の温度ですでに生成した。出発材料中３６／６４ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔの同じジアステレオマー比から出発して、６０％の収率および３６／６４ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰのジアステレオマー比でＤＫＰを得ただけであった。
ｐＨを２．９に調整し、その他の点では一般的な方法説明に従って進行することにより、主にメチオニンを１４０℃の温度ですでに生成した。出発材料中３６／６４ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔの同じジアステレオマー比から出発して、６０％の収率および３６／６４ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰのジアステレオマー比でＤＫＰを得ただけであった。
【0044】
例３～例５（温度、反応時間およびｐＨの変形形態）
例３
混合物を１５０℃まで加熱し、この温度で１２０分間保持し、次いで、１２０℃およびｐＨ９．０で６０分間保持し、その他の点では一般的な方法説明に従って進行して、著しいエピマー化を伴って収率５３％でＤＫＰを得た。ジアステレオマーの比は、１５／８５ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔから６０／４０ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰにシフトした。
例３
混合物を１５０℃まで加熱し、この温度で１２０分間保持し、次いで、１２０℃およびｐＨ９．０で６０分間保持し、その他の点では一般的な方法説明に従って進行して、著しいエピマー化を伴って収率５３％でＤＫＰを得た。ジアステレオマーの比は、１５／８５ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔから６０／４０ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰにシフトした。
【0045】
例４
対照的に、混合物を１５０℃まで加熱し、この温度およびｐＨ４．８で１２０分間保持し、その他の点では一般的な方法説明に従って進行して、著しくより少ないエピマー化を伴って収率８０％でＤＫＰを得た。ジアステレオマーの比は、１５／８５ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔから２５／７５ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰにシフトした。
対照的に、混合物を１５０℃まで加熱し、この温度およびｐＨ４．８で１２０分間保持し、その他の点では一般的な方法説明に従って進行して、著しくより少ないエピマー化を伴って収率８０％でＤＫＰを得た。ジアステレオマーの比は、１５／８５ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔから２５／７５ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰにシフトした。
【0046】
例５
対照的に、混合物を１６０℃まで加熱し、この温度で６０分間保持し、その他の点では一般的な方法説明に従って進行して、著しいエピマー化を伴って収率７２％でＤＫＰを得た。ジアステレオマーの比は、１５／８５ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔから３９／６１ ＤＬＬＤ－／ＤＤＬＬ－ＤＫＰにシフトした。
対照的に、混合物を１６０℃まで加熱し、この温度で６０分間保持し、その他の点では一般的な方法説明に従って進行して、著しいエピマー化を伴って収率７２％でＤＫＰを得た。ジアステレオマーの比は、１５／８５ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔから３９／６１ ＤＬＬＤ－／ＤＤＬＬ－ＤＫＰにシフトした。
【0047】
例６
２．９％ ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔ（１５１ｍｍｏｌ）および０．９％ ＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔ（５０ｍｍｏｌ）の含有量を有する水性溶液１．４７ｋｇを１０％ ＮａＯＨの添加によりｐＨ４．５に調整した。次いで、溶液を１７０℃の温度（７ｂａｒｇ）までできるだけ急速に加熱し、この温度で９０分間保持した。Ｍｅｔ－Ｍｅｔを分析的にもはや検出できなくなったら、反応混合物を減圧により１００℃まで冷却した。こうして得られた懸濁液を真空下でさらに７０℃まで冷却した。生成された固体沈殿物を濾別し、濾過ケークを１５０ｇの水で洗浄して、９８ｇの褐色がかった結晶を得た。両方のジアステレオマーから構成される４３ｇのＤＫＰ混合物（１６１ｍｍｏｌ、収率８０％）を、乾燥後に４８／５２のＤＬＬＤ－／ＤＤＬＬ－ＤＫＰの比で９８％の化学的純度で単離した。
２．９％ ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔ（１５１ｍｍｏｌ）および０．９％ ＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔ（５０ｍｍｏｌ）の含有量を有する水性溶液１．４７ｋｇを１０％ ＮａＯＨの添加によりｐＨ４．５に調整した。次いで、溶液を１７０℃の温度（７ｂａｒｇ）までできるだけ急速に加熱し、この温度で９０分間保持した。Ｍｅｔ－Ｍｅｔを分析的にもはや検出できなくなったら、反応混合物を減圧により１００℃まで冷却した。こうして得られた懸濁液を真空下でさらに７０℃まで冷却した。生成された固体沈殿物を濾別し、濾過ケークを１５０ｇの水で洗浄して、９８ｇの褐色がかった結晶を得た。両方のジアステレオマーから構成される４３ｇのＤＫＰ混合物（１６１ｍｍｏｌ、収率８０％）を、乾燥後に４８／５２のＤＬＬＤ－／ＤＤＬＬ－ＤＫＰの比で９８％の化学的純度で単離した。
【0048】
例７および例８（反応時間の変形形態）
反応時間を６０分に短縮し、その他の点では例６の方法説明に従って進行して、７３％のより低い収率のＤＫＰを５２／４８ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰのジアステレオマー比で得、３０分の反応時間で、７１％の収率を４８／５２のジアステレオマー比で得た。
反応時間を６０分に短縮し、その他の点では例６の方法説明に従って進行して、７３％のより低い収率のＤＫＰを５２／４８ ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－ＤＫＰのジアステレオマー比で得、３０分の反応時間で、７１％の収率を４８／５２のジアステレオマー比で得た。
【0049】
例９（反応温度の上昇）
温度を１７５℃までさらに上昇させ、この温度およびｐＨ４．５で３０分間保持し、その他の点では例６の方法説明に従って進行して、例８と比較して７７％のある程度より高い収率のＤＫＰを３８／６２ ＤＬＬＤ－／ＤＤＬＬ－ＤＫＰのジアステレオマー比で再び得た。
温度を１７５℃までさらに上昇させ、この温度およびｐＨ４．５で３０分間保持し、その他の点では例６の方法説明に従って進行して、例８と比較して７７％のある程度より高い収率のＤＫＰを３８／６２ ＤＬＬＤ－／ＤＤＬＬ－ＤＫＰのジアステレオマー比で再び得た。
【0050】
例１０（ｐＨ６．０で反応温度１７５℃）
例６と同様に、２．７％ Ｍｅｔ－Ｍｅｔの含有量および１２／８８のＭｅｔ－Ｍｅｔ出発比ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬを有し、かつ６．０のｐＨを有する水性溶液（工業的生産プラントからのＭｅｔ－Ｍｅｔ母液）を１７５℃の温度までできるだけ急速に加熱し、この温度で９０分間保持した。その他の点では、手順は、例６の方法説明に従った。９６％のさらにより高い収率および同時に約６０／４０ ＤＬＬＤ－／ＤＤＬＬ－ＤＫＰの非常に好都合なジアステレオマー比のＤＫＰを得た。
例６と同様に、２．７％ Ｍｅｔ－Ｍｅｔの含有量および１２／８８のＭｅｔ－Ｍｅｔ出発比ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬを有し、かつ６．０のｐＨを有する水性溶液（工業的生産プラントからのＭｅｔ－Ｍｅｔ母液）を１７５℃の温度までできるだけ急速に加熱し、この温度で９０分間保持した。その他の点では、手順は、例６の方法説明に従った。９６％のさらにより高い収率および同時に約６０／４０ ＤＬＬＤ－／ＤＤＬＬ－ＤＫＰの非常に好都合なジアステレオマー比のＤＫＰを得た。
【0051】
例１１（ｐＨ４．７で反応温度１７５℃）
例１０と同様に、３．３％ Ｍｅｔ－Ｍｅｔの含有量および２５／７５のＭｅｔ－Ｍｅｔ出発比ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬを有し、かつ４．７のｐＨを有する水性溶液（工業的生産プラントからのＭｅｔ－Ｍｅｔ母液）を１７５℃の温度までできるだけ急速に加熱し、この温度で９０分間保持した。その他の点では、手順は、例６の方法説明に従った。９８％のさらにより高い収率および同時に約５３／４７ ＤＬＬＤ－／ＤＤＬＬ－ＤＫＰの非常に好都合なジアステレオマー比のＤＫＰを得た。
例１０と同様に、３．３％ Ｍｅｔ－Ｍｅｔの含有量および２５／７５のＭｅｔ－Ｍｅｔ出発比ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬを有し、かつ４．７のｐＨを有する水性溶液（工業的生産プラントからのＭｅｔ－Ｍｅｔ母液）を１７５℃の温度までできるだけ急速に加熱し、この温度で９０分間保持した。その他の点では、手順は、例６の方法説明に従った。９８％のさらにより高い収率および同時に約５３／４７ ＤＬＬＤ－／ＤＤＬＬ－ＤＫＰの非常に好都合なジアステレオマー比のＤＫＰを得た。
【0052】
例１２（ｐＨの変形形態、国際公開第２０１００４３５５８号、４５ａ）頁による比較例）
－「ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンのラセミ化」
１２．６ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）のＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン（０／１００のＭｅｔ－Ｍｅｔ出発比ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ）を４．５ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）のＫＨＣＯ３と一緒に２００ｍｌ Ｒｏｔｈ実験室反応器内で７５ｍｌの水に溶解し、撹拌しながら１６０℃まで加熱した。圧力が７ｂａｒまで上昇し、この温度で６時間後、オートクレーブを氷浴中で２０℃まで冷却し、ガラス電極を使用して、得られた懸濁液中でｐＨをｐＨ＝９．１と決定した。次いで、懸濁液を濾過し、濾別された固体を水で複数回洗浄し、乾燥キャビネット内で減圧下５０℃にて乾燥した。単離された収量は、６．０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）（５１％）のビス［２－（メチルチオ）エチル］－２，５－ピペラジンジオン（ＩＩＩ）、黄色がかった白色結晶、純度＞９８％（ＨＰＬＣ）、融点２３３～２３６℃；ジアステレオマー比：５４：４６（ＤＤ／ＬＬ－ＩＩＩ：メソ－ＩＩＩ）であった。洗浄水および母液を合わせ、ロータリーエバポレーターで４０℃にて２５ｍｌの体積まで濃縮した。次いで、６．０のｐＨを得るまで適度なＣＯ２流を得られた溶液に導入し、白色固体が析出した。この固体を濾別し、少量の冷水で洗浄し、真空乾燥キャビネット内で５０℃にて一晩乾燥した。単離された収量は、５．５ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）（４４％）のＤＤ／ＬＬ／ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニン（Ｉ）、白色固体、純度＞９８％（ＨＰＬＣ）であった。
－「ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンのラセミ化」
１２．６ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）のＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン（０／１００のＭｅｔ－Ｍｅｔ出発比ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ）を４．５ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）のＫＨＣＯ３と一緒に２００ｍｌ Ｒｏｔｈ実験室反応器内で７５ｍｌの水に溶解し、撹拌しながら１６０℃まで加熱した。圧力が７ｂａｒまで上昇し、この温度で６時間後、オートクレーブを氷浴中で２０℃まで冷却し、ガラス電極を使用して、得られた懸濁液中でｐＨをｐＨ＝９．１と決定した。次いで、懸濁液を濾過し、濾別された固体を水で複数回洗浄し、乾燥キャビネット内で減圧下５０℃にて乾燥した。単離された収量は、６．０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）（５１％）のビス［２－（メチルチオ）エチル］－２，５－ピペラジンジオン（ＩＩＩ）、黄色がかった白色結晶、純度＞９８％（ＨＰＬＣ）、融点２３３～２３６℃；ジアステレオマー比：５４：４６（ＤＤ／ＬＬ－ＩＩＩ：メソ－ＩＩＩ）であった。洗浄水および母液を合わせ、ロータリーエバポレーターで４０℃にて２５ｍｌの体積まで濃縮した。次いで、６．０のｐＨを得るまで適度なＣＯ２流を得られた溶液に導入し、白色固体が析出した。この固体を濾別し、少量の冷水で洗浄し、真空乾燥キャビネット内で５０℃にて一晩乾燥した。単離された収量は、５．５ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）（４４％）のＤＤ／ＬＬ／ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニン（Ｉ）、白色固体、純度＞９８％（ＨＰＬＣ）であった。
【0053】
例１３（ＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－ＭｅｔなどへのＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－ＤＫＰの加水分解）
例１０および１１に従って生成されたＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－ＤＫＰのジアステレオマーの混合物をステップｅ．～ｈ．（上記および図１参照）に従ってＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔアルカリ金属塩の対応する混合物に加水分解することができた。例えば、硫酸でのｐＨ４．５～５．６までの適切な酸性化の後、ＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔを固体として沈殿させ、濾別し、洗浄し、乾燥した。こうして得られたＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔは一貫して、１～２のフローグレード、６００ｋｇ／ｍ３超の嵩密度、および約１０％の６３μｍ未満の低いダスト含有量を示した。これらの生成物について見出された最小着火エネルギーは室温で１０ｍＪを上回り、１００℃でも依然として３ｍＪを上回った。
例１０および１１に従って生成されたＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－ＤＫＰのジアステレオマーの混合物をステップｅ．～ｈ．（上記および図１参照）に従ってＤＬＬＤ／ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔアルカリ金属塩の対応する混合物に加水分解することができた。例えば、硫酸でのｐＨ４．５～５．６までの適切な酸性化の後、ＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔを固体として沈殿させ、濾別し、洗浄し、乾燥した。こうして得られたＤＬＬＤ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔは一貫して、１～２のフローグレード、６００ｋｇ／ｍ３超の嵩密度、および約１０％の６３μｍ未満の低いダスト含有量を示した。これらの生成物について見出された最小着火エネルギーは室温で１０ｍＪを上回り、１００℃でも依然として３ｍＪを上回った。
【0054】
次いで、ＤＤＬＬ－Ｍｅｔ－Ｍｅｔが溶液中に残留する濾過からの母液を環化およびエピマー化のステップｉ．に供給することができた。
【0055】
【表1-1】
【0056】
【表1-2】
【図1】
【図2】
【手続補正書】
【提出日】2022-07-20
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジン（Ｉ）【化1】
２０℃でｐＨ電極を使用して測定される４～７のｐＨを有するＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン含有水性溶液または懸濁液を、反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジンの総含有量に基づいて、少なくとも３０ｍｏｌ％、好ましくは５０ｍｏｌ％、特に６０ｍｏｌ％の割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンを含む水性溶液または懸濁液が生成されるまで、１５０～２２０℃の温度で、好ましくは１７０～２１０℃で反応させることを特徴とする、方法。
【請求項2】
前記反応が、４～６のｐＨで行われることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項3】
前記反応が、１７５～２１０℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項4】
前記反応の最後における前記反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジンの形態のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン均等物の全濃度が、０．１重量％～１８重量％の範囲内、好ましくは１重量％～１５重量％の範囲内であることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項5】
ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンをすでに含むＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン含有水性溶液または懸濁液が使用されることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項6】
使用される前記水性溶液または懸濁液が、ＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンのその総含有量に基づいて、最大３０ｍｏｌ％の割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンをすでに含むことを特徴とする、請求項５記載の方法。
【請求項7】
ジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンを得るための方法において、ａ．メチオニンヒダントインがアルカリ金属塩基と一緒に変換されて、ＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンおよびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジン（ＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰ）のジアステレオマー混合物を与え、
ｂ．ａ．からの反応溶液を濃縮または冷却することにより、ａ．からの前記ＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰが結晶化され、
ｃ．晶出された前記ＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰが、ＤＫＰ母液から分離され、
ｄ．分離された前記ＤＬＬＤ－ＤＫＰおよびＤＤＬＬ－ＤＫＰが水に混合され、混合物が、適量のアルカリの添加により、２０℃でｐＨ電極を使用して測定される１０～１４、好ましくは１３のｐＨにされ、かつ９０～１５０℃の温度で３０～１８０分の滞留時間で加水分解されて、ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンアルカリ金属塩およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニンアルカリ金属塩のジアステレオマー混合物の対応する水性溶液または懸濁液を与え、
ｅ．２０℃で測定されるｄ．からの前記溶液または懸濁液のｐＨが、適量の酸の添加により７以下まで、好ましくは４～６まで、特に好ましくは４．７～６．０まで下げられ、
ｆ．水の蒸発および／または冷却が使用されて、ＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンを主に含む固形分、およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニンを主に含む母液からなる懸濁液が生成され、
ｇ．ｆ．からの前記固形分が前記母液から分離され、
ｈ．代替的に洗浄および／または乾燥され、ジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンが得られ、
ｉ．反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン均等物の総含有量に基づいて、最大６０ｍｏｌ％の割合のＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンを有するＤＬ／ＬＤ－メチオニンジケトピペラジンおよびＤＤ／ＬＬ－メチオニンジケトピペラジンのジアステレオマー混合物を含む水性溶液または懸濁液が生成されるように、ｇ．からの残留ＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン含有母液を請求項１に従って反応させ、
ｊ．次いで、これがステップｂ．に再循環される
ことを特徴とする、方法。
【請求項8】
ステップｄ．において前記反応混合物中のＤＬ／ＬＤ－およびＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン均等物の前記総含有量に基づいて、０．９～１．５モル当量、好ましくは１．０～１．２モル当量の塩基が使用されることを特徴とする、請求項７記載の方法。
【請求項9】
ステップｄ．においてアルカリ金属水酸化物、好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨが塩基として使用されることを特徴とする、請求項７または８記載の方法。
【請求項10】
ステップｅ．において強鉱酸、好ましくはリン酸、塩酸または硫酸、特に硫酸が使用されることを特徴とする、請求項７から９までのいずれか１項記載の方法。
【請求項11】
ステップｆ．において冷却が最低５０℃以上の温度で行われることを特徴とする、請求項７から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項12】
ステップｆ．において生成される前記懸濁液が、少なくとも１重量％、ただし１５重量％を超えない総含有量のＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンを含むことを特徴とする、請求項７から１１までのいずれか１項記載の方法。
【請求項13】
水産養殖のための動物飼料添加物としての使用のための、以下の特徴：ａ．少なくとも９７重量％の総含有量のＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニン、
ｂ．それぞれのケースにおいてＤＤ／ＬＬ－およびＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンの前記総含有量に基づいて、少なくとも９０ｍｏｌ％のＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンおよび最大で１０ｍｏｌ％のＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン、好ましくは少なくとも９５ｍｏｌ％のＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンおよび最大で５ｍｏｌ％のＤＤ／ＬＬ－メチオニルメチオニン、
ｃ．最大で１．０重量％の残留水分、
ｄ．最大で２．０重量％の硫酸塩（灰分）および
ｅ．８０～３００μｍ、好ましくは１５０～２５０μｍのメジアンＤ５０を有する粒子サイズ分布
を有する粉末状のジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニン含有生成物。
【請求項14】
水産養殖のための動物飼料添加物としての、請求項１３記載のジアステレオ異性的に純粋なＤＬ／ＬＤ－メチオニルメチオニンの使用。
【国際調査報告】