特表 2024-504713 ＦＰＲ１のモジュレーター及びそれを使用する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-01

(54)【発明の名称】ＦＰＲ１のモジュレーター及びそれを使用する方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 498/04 20060101AFI20240125BHJP

   A61K 31/424 20060101ALI20240125BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240125BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240125BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240125BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240125BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240125BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240125BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20240125BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20240125BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20240125BHJP

【ＦＩ】

C07D498/04 101

C07D498/04 CSP

A61K31/424

A61P43/00 111

A61P25/00

A61P9/10

A61P35/00

A61P25/28

A61P25/16

A61P25/08

A61P21/04

A61P25/14

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023544364

(86)(22)【出願日】2021-01-21

(85)【翻訳文提出日】2023-09-19

(86)【国際出願番号】 CN2021073155

(87)【国際公開番号】W WO2022155860

(87)【国際公開日】2022-07-28

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523033626

【氏名又は名称】バイオフロント セラピューティクス （ベイジン） カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢＩＯＦＲＯＮＴ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ （ＢＥＩＪＩＮＧ） ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】Ｂｕｉｌｄｉｎｇ １６， Ｂｅｉｌｕｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ ９ Ｎｏｒｔｈ Ｙｏｎｇｔｅｎｇ Ｒｏａｄ， Ｈａｉｄｉａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ Ｂｅｉｊｉｎｇ １０００９４， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ティエンウェイ・マ

(72)【発明者】

【氏名】ジェン・ファン

(72)【発明者】

【氏名】フェン・シ

【テーマコード（参考）】

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C072AA01

4C072BB02

4C072CC02

4C072CC11

4C072EE02

4C072FF03

4C072GG07

4C072HH02

4C072HH05

4C072JJ02

4C072JJ05

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA22

4C086ZA36

4C086ZB26

4C086ZC02

(57)【要約】

本開示は、ホルミルペプチド受容体1(FPR1)のシグナル伝達により媒介される疾患、障害、又は状態の処置に使用することを含む、式Iの化合物、これを含む組成物、及びこれを使用する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造式Iの化合物:

【化1】

[式中:
Z¹及びZ²は、両方ともそれぞれO又はNであり、Z³はC又はNであり、
Z³がCの場合、Z¹はOであり、Z²はNであるか、又はZ¹はNであり、Z²はOであり、
Z³がNの場合、Z¹及びZ²は両方ともNであり、
環Aを式Iの残りに結合する

【化2】

は存在せず、よって、式Iはスピロ環式環系を含むか、又は

【化3】

は単結合であり、
環Aは芳香族又は非芳香族環であり、
X^a及びX^bは、それぞれ独立して、C、N、又は結合であり、
X¹、X²、X³、及びX⁴は、それぞれ独立して、C又はNであり、
環Bは芳香族又は非芳香族環であり、
Y^aは、C、N、存在しない、又は結合であり、
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、及びY⁵は、それぞれ独立して、C又はNであり、
環Cは、C₃～C₁₂カルボシクリル、3～12員ヘテロシクリル、フェニル、及び5～10員ヘテロアリールから選択され、
R¹、R²、及びR³は、各出現につき、独立して、ハロゲン、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₁～C₆アルコキシ、-C(=O)(C₁～C₆アルキル)、(C(=O)NR^hRⁱ、-NR^hRⁱ、-NR^hC(=O)R^k、-NR^hC(=O)OR^k、-NR^hC(=O)NRⁱR^j、-NR^hS(=O)_pR^k _、-OR^k、-OC(=O)R^k、-OC(=O)OR^k、-OC(=O)NR^hRⁱ、-S(=O)_pR^k、-S(=O)_pNR^hRⁱ、C₃～C₁₂カルボシクリル、3～12員ヘテロシクリル、フェニル、及び5～10員ヘテロアリールから選択され、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、及びC₁～C₆アルコキシ、並びに-C(=O)(C₁～C₆アルキル)のC₁～C₆アルキルは、ハロゲン、シアノ、-C(=O)R^k、-C(=O)OR^k、-C(=O)NR^hRⁱ、-NR^hRⁱ、-NR^hC(=O)R^k、-NR^hC(=O)OR^k、-NR^hC(=O)NRⁱR^j、-NR^hS(=O)_pR^k _、-OR^k、-OC(=O)R^k、-OC(=O)OR^k、-OC(=O)NR^hRⁱ、-S(=O)_pR^k、-S(=O)_pNR^hRⁱ、及びC₃～C₆シクロアルキルから選択される1～3つの基でそれぞれ場合によって置換されており、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₃～C₁₂カルボシクリル、3～12員ヘテロシクリル、フェニル、5～10員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C₁～C₄アルキル、-NR^hRⁱ、及び-OR^kから選択される1～3つの基でそれぞれ場合によって置換されており、
R^h、Rⁱ、及びR^jは、各出現につき、それぞれ独立して、水素、C₁～C₄アルキル、及びC₃～C₆シクロアルキルから選択され、
R^h、Rⁱ、及びR^jのうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキルは、ハロゲン、シアノ、及び-OHから選択される1～3つの基で場合によって置換されており、
R^kは、各出現につき、それぞれ独立して、水素、C₁～C₄アルキル、及びC₃～C₆シクロアルキルから選択され、
R^h、Rⁱ、及びR^jのうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキルは、ハロゲン、シアノ、及び-OHから選択される1～3つの基で場合によって置換されており、
k及びmは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
nは、0、1、2、3、4、及び5から選択される整数であり、
pは、1及び2から選択される整数である]、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。

【請求項2】

以下の構造式IIa又はIIb:

【化4】

のうちの1つの化合物である、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。

【請求項3】

以下の構造式IIIの化合物:

【化5】

[式中:
環A及び環Bはそれぞれ芳香族環である]である、請求項1又は2に記載の化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。

【請求項4】

以下の構造式IVの化合物:

【化6】

[式中:
X^a、X^b、X¹、X²、及びX³のうちの3つ以下はNであり、
Y^a、Y¹、Y²、Y³、及びY⁴のうちの3つ以下はNである]である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。

【請求項5】

X^a、X^b、X¹、X²、及びX³のうちの2つ以下がNであり、
Y^a、Y¹、Y²、Y³、及びY⁴のうちの2つ以下がNである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項6】

X^a及びX^bがそれぞれC又はNであり、
Y^aがC又はNである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項7】

環AがR¹のk基で置換されているピリジニル又はピリミジニルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項8】

以下の構造式Vの化合物:

【化7】

[式中、X¹はC又はNである]である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。

【請求項9】

以下の構造式VI:

【化8】

の化合物である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。

【請求項10】

環Cが、R³のn基で置換されているC₅～C₆シクロアルキル又は5～6員ヘテロシクリルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項11】

環Cが、R³のn基で置換されているC₅～C₆シクロアルキル又は5～6員ヘテロシクリルであり、5～6員ヘテロシクリルがO及びNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項12】

環Cが、R³のn基を有するシクロヘキシル又は6員ヘテロシクリルであり、5～6員ヘテロシクリルがO及びNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項13】

環Cが、R³のn基で置換されているテトラヒドロ-2H-ピラニルである、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項14】

以下の構造式VIIの化合物:

【化9】

[式中:
環A及び環Bはそれぞれ芳香族環であり、
X^a、X^b、X¹、X²、及びX³のうちの3つ以下はNであり、
Y^a、Y¹、Y²、Y³、及びY⁴のうちの3つ以下はNである]である、請求項1又は2に記載の化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。

【請求項15】

X^a、X^b、X¹、X²、及びX³のうちの2つ以下がNであり、
Y^a、Y¹、Y²、Y³、及びY⁴のうちの2つ以下がNである、請求項14に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項16】

X^a及びX^bがそれぞれC又はNであり、
Y^aがC又はNである、請求項14又は15に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項17】

環Aが、R¹のk基で置換されているピリジニル又はピリミジニルである、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項18】

環Bが、R²のm基で置換されているフェニルである、請求項1及び14から17のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、プロドラッグ、又は薬学的に許容される塩。

【請求項19】

R^aが、水素であるか、又はハロゲン、-CN、及び-OHから選択される1又は2つの基で場合によって置換されているC₁～C₂アルキルである、請求項1及び14から18のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項20】

R^aが水素である、請求項1及び14から19のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項21】

R¹、R²、及びR³が、各出現につき、独立して、ハロゲン、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆アルコキシ、-C(=O)(C₁～C₆アルキル)、-C(=O)NR^hRⁱ、-NR^hRⁱ、-OR^k、-S(=O)₂R^k、-S(=O)₂NR^hRⁱ、C₃～C₆シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、フェニル、及び5～6員ヘテロアリールから選択され、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₁～C₆アルキル及びC₁～C₆アルコキシ、並びに-C(=O)(C₁～C₆アルキル)のC₁～C₆アルキルが、ハロゲン、シアノ、C(=O)OR^k、及び-OR^kから選択される1～3つの基でそれぞれ場合によって置換されており、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₃～C₆シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、フェニル、及び5～6員ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、C₁～C₄アルキル、及び-OR^kから選択される1～3つの基でそれぞれ場合によって置換されており、
R^h及びRⁱが、各出現につき、それぞれ独立して、水素及びC₁～C₄アルキルから選択され、
R^h及びRⁱのうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキルが、ハロゲン、シアノ、及び-OHから選択される1～3つの基で場合によって置換されており、
R^kが、各出現につき、それぞれ独立して、水素及びC₁～C₄アルキルから選択され、
R^h及びRⁱのうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキルが、ハロゲン、シアノ、及び-OHから選択される1～3つの基で場合によって置換されている、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項22】

R¹、R²、及びR³が、各出現につき、独立して、ハロゲン、シアノ、C₁～C₄アルキル、C₁～C₄アルコキシ、-C(=O)(C₁～C₄アルキル)、-C(=O)NR^hRⁱ、-NR^hRⁱ、及び-OR^kから選択され、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキル及びC₁～C₄アルコキシ、並びに-C(=O)(C₁～C₄アルキル)のC₁～C₄アルキルが、それぞれ場合によって置換されており、ハロゲン、シアノ、及び-OR^kから選択される1～3つの基で場合によって置換されており、
R^h及びRⁱが、各出現につき、それぞれ独立して、水素及びC₁～C₂アルキルから選択され、
R^kが、各出現につき、それぞれ独立して、水素及びC₁～C₂アルキルから選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項23】

R¹、R²、及びR³が、各出現につき、独立して、ハロゲン、C₁～C₄アルキル、C₁～C₄アルコキシ、-C(=O)(C₁～C₄アルキル)、及び-OR^kから選択され、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキルが場合によって置換され、ハロゲンの1～3つの基で場合によって置換されており、
R^kが、各出現につき、それぞれ独立して、水素及びC₁～C₂アルキルから選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項24】

R¹が、各出現につき、独立して、F、Cl、Br、C₁～C₂アルキル、及び-OR^kから選択され、
R¹のC₁～C₂アルキルが場合によって置換され、ハロゲンの1～3つの基で場合によって置換されており、
R^kが、各出現につき、それぞれ独立して、水素及びC₁～C₂アルキルから選択される、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項25】

R¹が、各出現につき、独立して、F、-CH₃、及び-OHから選択される、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項26】

R²が、各出現につき、独立して、F、Cl、Br、及びC₁～C₂アルキルから選択され、
R¹のC₁～C₂アルキルが1～3つのハロゲンで場合によって置換されている、請求項1から25のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項27】

R²が、各出現につき、独立して、Cl及び-CF₃から選択される、請求項1から26のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項28】

kが0、1、及び2から選択される整数である、請求項1から27のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項29】

mが1及び2から選択される整数である、請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項30】

nが0である、請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩。

【請求項31】

【化10】

から選択される、請求項1に記載の化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩。

【請求項32】

請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重素化誘導体、又は薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項33】

対象においてホルミルペプチド受容体1(FPR1)のシグナル伝達により媒介される疾患、障害、又は状態を処置する方法であって、治療有効量の、請求項1から31のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、重素化誘導体、若しくは薬学的に許容される塩又は請求項32に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【請求項34】

疾患、障害、又は状態が、CNSに関係しており、脳卒中、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、前頭側頭認知症、血管性認知症、正常圧水頭症、てんかん、発作性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症、テイサックス病、サンドホフ病、家族性痙性対麻痺、脊髄小脳変性症(SCA)、フリードライヒ運動失調症、ウィルソン病、メンケス症候群、皮質下梗塞を伴う常染色体優性脳動脈症(CADASIL)、脊髄性筋萎縮症、筋ジストロフィー、シャルコーマリートゥース病、神経線維腫症、フォンヒッペルリンドウ、脆弱X、痙性対麻痺、結節性硬化症、ワールデンブルグ症候群、ジストニー、良性本態性振戦、遅発性ジストニー、遅発性ジスキネジー、トゥレット症候群、失調性症候群、シャイドレーガー、オリーブ橋小脳変性症、線条体黒質変性症、ギランバレー症候群、カウザルギー、複合性局所性疼痛症候群I及びII型、糖尿病性ニューロパシー、及びアルコール性ニューロパシー、三叉神経ニューロパシー、三叉神経痛、メニエール症候群、舌咽神経痛、嚥下障害、発声困難、脳神経麻痺、ミエロパシー、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、放射線脳損傷、多発性硬化症、髄膜炎後症候群、プリオン病、脊髄炎、神経根炎、糖尿病に関連するタンパク異常血症、トランスチレチン誘発性ニューロパシー、HIVに関連するニューロパシー、ライム病に関連するニューロパシー、帯状疱疹に関連するニューロパシー、手根管症候群、足根管症候群、アミロイド誘発性ニューロパシー、ハンセン病ニューロパシー、ベル麻痺、圧迫性ニューロパシー、サルコイドーシス誘発性ニューロパシー、多発性神経炎、重金属誘発性ニューロパシー、遷移金属誘発性ニューロパシー、薬物誘発性ニューロパシー、軸索性脳損傷、脳症、慢性疲労症候群、及び悪性神経膠腫から選択される、請求項33に記載の方法。

【請求項35】

疾患、障害、又は状態が脳卒中(血栓性、塞栓性、血栓塞栓性、出血性、静脈収縮性、及び静脈性)である、請求項33又は34に記載の方法。

【請求項36】

疾患、障害、又は状態が外傷性脳損傷である、請求項33又は34に記載の方法。

【請求項37】

疾患、障害、又は状態が悪性神経膠腫である、請求項33又は34に記載の方法。

【請求項38】

悪性神経膠腫が、神経膠芽腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起神経膠腫、退形成性乏突起星細胞腫、退形成性上衣腫、及び退形成性神経節膠腫から選択される、請求項37に記載の方法。

【請求項39】

悪性神経膠腫が神経膠芽腫である、請求項38に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、疾患の処置に対して有用な化合物に関する。より具体的には、本開示は、ホルミルペプチド受容体(FPR)、例えば、FPR1に結合して、これらの活性をモジュレートすることによって、不均衡なFPR媒介性シグナル伝達を減少させる又は排除する化合物に関するものであり、この不均衡なFPR媒介性シグナル伝達は、例えば、中枢神経系(CNS)の疾患又は障害、例えば、脳卒中、外傷性脳損傷(TBI)、神経膠芽腫及び悪性神経膠腫を含む一連の疾患に対する根底をなす病因である。

【背景技術】

【0002】

損傷又は病原体感染後の身体のホメオスタシスの回復は、生物の生存を確実にするのに重大である。生理学的創傷治癒及び先天性免疫応答は、侵入する病原体又は損傷した病変からの可溶性伝達物質の放出により開始される。一時的に調節された相互作用的修復プロセスは、例えば、多くのケモカイン、サイトカイン、急性期タンパク質、浸潤性及び組織固有細胞、線維芽細胞、神経細胞、及び血管系を含む。損傷が持続する又は規模が大きな場合、生理学的外傷修復又は抗感染応答は病的になる可能性があり、過剰な炎症、浮腫、不当な線維形成修復、臓器機能不全、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、敗血症をもたらし、最終的には臓器不全及び/又は死亡をもたらす。したがって、炎症及び解決応答の規模及び期間の有効な調節は、損傷修復において重大となり得る。組織傷害又は病原体感染(細菌、ウイルス、菌類、及び/又は微生物による)後、一連のホルミル-ペプチド、ダメージ関連分子パターン分子(DMAP)、炎症性脂質伝達物質(例えば、ロイコトリエン及びリポキシン)、及び急性期タンパク質(例えば、アネキシン)が、侵入する病原体、損傷した細胞、及び病変組織から放出される。3種のホルミルペプチド受容体(FPR1、FPR2、及びFPR3)はヒトにおいてこれらの走化性及び活性化分子に対する主要センサーとして機能する。これらのFPR受容体は、好中球、マクロファージ、Tリンパ球、樹状細胞、上皮細胞、線維芽細胞、ミクログリア、及びアストロサイト上で多く発現する。これらの化学活性分子と急性タンパク質のFPR受容体への結合は、白血球を動員し、スーパーオキシド及びサイトカインの産生を刺激し、ミクログリア、アストロサイト、並びに損傷修復及び宿主防御のための他の炎症性応答及び解決応答を活性化する。

【0003】

他方では、不均衡なFPR受容体媒介性シグナル伝達からの病的炎症性応答は、例えば、脳卒中又は外傷性脳損傷後の脳浮腫、機能障害、及び臓器不全を含む、損傷又は感染症後の多数の病態の原因となる。加えて、侵入する病原体、組織ストレス、及び組織傷害からのFPR受容体媒介性シグナル伝達の慢性的活性化は、脳がん、胃がん、及びパーキンソン症候群の病因に寄与することが関係づけられている。

【0004】

脳卒中は全世界で死因の第1位であり、処置オプションは限定される。FPR受容体は、ミクログリア、アストロサイト、及び脳血管系に多く発現する。誘発性脳内出血(ICH)の開始後、浸潤性白血球、活性化した血小板、ミクログリア、及びアストロサイトは、一連の炎症促進伝達物質、急性期タンパク質、及び死んでゆく細胞からのDMAPを放出する。FPR1活性化により誘発された白血球浸潤、反応性酸素種(ROS)産生、及びサイトカイン放出は、損傷後の炎症性応答の最初の波である可能性があり、血腫周囲浮腫の発生及び脳卒中における悪化した腫瘤効果(mass effect)に寄与する。

【0005】

外傷性脳損傷(TBI)は、世界中で能力障害の1番の原因である。TBIの地球規模の発生率は、年間100,000人当たり200人と予測されている。重症の損傷は、多くの場合、行動障害、脳の萎縮、認知症、永久損傷をもたらし、最終的には死亡をもたらす。TBIは、処置オプションが限定されており、FPR1の活性化はTBIの最初の炎症過程の媒介に関与している。

【0006】

神経膠芽腫及び悪性神経膠腫は最も一般的な原発性脳腫瘍である。個体数100,000人当たり約6人の年間発症率である、悪性神経膠腫は現在のところ有効な処置がない。FPR1受容体は、グリア細胞、アストロサイト、及び脳血管系に多く発現する。損傷、ストレス、及び病原体による走化性リガンドとのFPR受容体の相互作用は脳がんの病態生理に関わる。

【0007】

前述を考慮して、少なくとも脳卒中、TBI、神経膠芽腫、及び神経膠腫に対して現在利用可能な、限定された有効な処置オプションに対して効果的に対処できる新規治療剤及び代替の機序が依然として必要である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】国際特許出願WO2013/075083

【特許文献2】国際特許出願WO2013/075084

【特許文献3】国際特許出願WO2013/078320

【特許文献4】国際特許出願WO2013/120104

【特許文献5】国際特許出願WO2014/124418

【特許文献6】国際特許出願WO2014/151142

【特許文献7】国際特許出願WO2015/023915

【特許文献8】米国特許第4,938,949号

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】S. M. Bergeら、J. Pharmaceutical Sciences、1977、66巻、1～19頁

【非特許文献2】Lloyd (1999)、The Art、Science and Technology of Pharmaceutical Compounding

【非特許文献3】Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、D.B. Troy編、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia

【非特許文献4】Encyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編、1988～1999、Marcel Dekker、New York

【非特許文献5】Lauerら、Circulation、124巻:1654～1662頁(2011)

【非特許文献6】Rynkowskiら、Nat. Protoc. 3:122～128頁(2008)

【非特許文献7】Liら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA114: E396-E405(2017)

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本開示の1つの態様は、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物から選択される化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩を提供し、これらはホルミルペプチド受容体1(FPR1)のシグナル伝達により媒介される疾患の処置に利用することができる。例えば、以下の構造式Iの化合物:

【0011】

【化1】

【0012】

[式中:
Z¹及びZ²は、両方ともそれぞれO又はNであり、Z³はC又はNであり、
Z³がCの場合、Z¹はOであり、Z²はNであるか、又はZ¹はNであり、Z²はOであり、
Z³がNの場合、Z¹及びZ²は両方ともNであり、
環Aを式Iの残りに結合する

【0013】

【化2】

【0014】

は存在せず、よって、式Iはスピロ環式環系を含むか、又は

【0015】

【化3】

【0016】

は単結合であり、
環Aは芳香族又は非芳香族環であり、
X^a及びX^bは、それぞれ独立して、C、N、又は結合であり、
X¹、X²、X³、及びX⁴は、それぞれ独立して、C又はNであり、
環Bは芳香族又は非芳香族環であり、
Y^aは、C、N、存在しない、又は結合であり、
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、及びY⁵は、それぞれ独立して、C又はNであり、
環Cは、C₃～C₁₂カルボシクリル、3～12員ヘテロシクリル、フェニル、及び5～10員ヘテロアリールから選択され、
R¹、R²、及びR³は、各出現につき、独立して、ハロゲン、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₁～C₆アルコキシ、-C(=O)(C₁～C₆アルキル)、(C(=O)NR^hRⁱ、-NR^hRⁱ、-NR^hC(=O)R^k、-NR^hC(=O)OR^k、-NR^hC(=O)NRⁱR^j、-NR^hS(=O)_pR^k _、-OR^k、-OC(=O)R^k、-OC(=O)OR^k、-OC(=O)NR^hRⁱ、-S(=O)_pR^k、-S(=O)_pNR^hRⁱ、C₃～C₁₂カルボシクリル、3～12員ヘテロシクリル、フェニル、及び5～10員ヘテロアリールから選択され、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、及びC₁～C₆アルコキシ、並びに-C(=O)(C₁～C₆アルキル)のC₁～C₆アルキルは、ハロゲン、シアノ、-C(=O)R^k、-C(=O)OR^k、-C(=O)NR^hRⁱ、-NR^hRⁱ、-NR^hC(=O)R^k、-NR^hC(=O)OR^k、-NR^hC(=O)NRⁱR^j、-NR^hS(=O)_pR^k _、-OR^k、-OC(=O)R^k、-OC(=O)OR^k、-OC(=O)NR^hRⁱ、-S(=O)_pR^k、-S(=O)_pNR^hRⁱ、及びC₃～C₆シクロアルキルから選択される1～3つの基でそれぞれ場合によって置換されており、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₃～C₁₂カルボシクリル、3～12員ヘテロシクリル、フェニル、5～10員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C₁～C₄アルキル、-NR^hRⁱ、及び-OR^kから選択される1～3つの基でそれぞれ場合によって置換されており、
R^h、Rⁱ、及びR^jは、各出現につき、それぞれ独立して、水素、C₁～C₄アルキル、及びC₃～C₆シクロアルキルから選択され、
R^h、Rⁱ、及びR^jのうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキルは、ハロゲン、シアノ、及び-OHから選択される1～3つの基で場合によって置換されており、
R^kは、各出現につき、それぞれ独立して、水素、C₁～C₄アルキル、及びC₃～C₆シクロアルキルから選択され、
R^h、Rⁱ、及びR^jのうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキルは、ハロゲン、シアノ、及び-OHから選択される1～3つの基で場合によって置換されており、
k及びmは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
nは、0、1、2、3、4、及び5から選択される整数であり、
pは、1及び2から選択される整数である]、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩が本明細書で開示される。

【0017】

本開示の一態様では、式Iの化合物は、以下に示す化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩から選択される。

【0018】

一部の実施形態では、本開示は、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、以下に示す化合物1～4から選択される化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩を含み得る。これらの組成物は追加の薬学的活性剤を更に含み得る。

【0019】

本開示の別の態様は、対象においてホルミルペプチド受容体1(FPR1)のシグナル伝達により媒介される疾患、障害、又は状態を処置する方法であって、治療有効量の式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩、或いは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、処置の方法は、以下に示す化合物1～4から選択される化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩、或いは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を、対象に投与することを含む。

【0020】

一部の実施形態では、処置の方法は、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩と同じ医薬組成物として、或いは別個の組成物としてのいずれかでの、それを必要とする対象への追加の薬学的活性剤の投与を含む。一部の実施形態では、処置の方法は、以下に示す化合物1～4から選択される化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩を、同じ組成物又は別個の組成物のいずれかで少なくとも1つの追加の薬学的活性剤を投与することを含む。

【0021】

FPR1活性をモジュレートする方法であって、治療有効量の式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩、或いは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法もまた本明細書で開示される。一部の実施形態では、FPR1をモジュレートする方法は、以下に示す化合物1～4から選択される化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩、或いは前述のもののいずれかを含む医薬組成物を対象に投与することを含む。一部の実施形態では、FPR1活性をモジュレートする方法は、前記FPR1を、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩、或いは前述のもののいずれかを含む医薬組成物と接触させることを含む。一部の実施形態では、FPR1をモジュレートする方法は、前記FPR1を、以下に示す化合物1～4から選択される化合物、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩、或いは前述のもののいずれかを含む医薬組成物と接触させることを含む。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】誘発させた脳内出血(ICH)マウスモデルにおける本明細書で開示されている化合物の有効性を評価するための手順を表す概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0023】

I.定義
「a」又は「an」という用語は、名詞を参照する際に本明細書で使用される場合、「少なくとも1つ」という表現を包含し、したがって、名詞の単数と複数の両方の単位を包含する。例えば、「追加の薬剤」は単一の又は2種以上の追加の薬剤を意味する。

【0024】

「FPR1」又は「ホルミルペプチド受容体1」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトにおいてFPR1遺伝子によってコードされている細胞表面受容体タンパク質を意味する。FPR1は、多種多様な好中球の機能的応答を調節し、例えば、上に記載された疾患を含む様々な疾患の病因において重要な役割を果たす。

【0025】

「FPR1モジュレーター」という用語は、本明細書で使用される場合、FPR1で媒介される1種若しくは複数の免疫応答又はシグナル伝達を、これらの天然の状態から変化させる能力を有し、FPR1アゴニスト又はFPR1アンタゴニストのいずれかになり得る有機化学小分子化合物(≦10kDa)を指す。FPR1モジュレーターがアゴニストである場合、化合物は、例えば、受容体と結合して受容体を活性化することにより、FPR1で媒介されるいずれか1種又は複数の免疫応答又はシグナル伝達を、これらの天然の状態から増加させる能力を有する。FPR1モジュレーターがアンタゴニストである場合、化合物は、例えば、受容体上のアゴニスト結合部位を遮断して、作用の減少又は阻害を達成することにより、FPR1で媒介されるいずれか1種又は複数の免疫応答又はシグナル伝達を、これらの天然の状態から減少させる又は阻害する能力を有する。

【0026】

「化合物」という用語は、本開示の化合物を指す場合、立体異性体の一群(例えば、ラセミ体の一群、cis/trans立体異性体の一群、又は(E)及び(Z)立体異性体の一群)として他に指摘されていない限り、同一の化学構造を有する分子の一群を指す。ただし、分子の構成原子の間で同位体の変化形は存在し得るものとする。よって、示された重水素原子を含有する特定の化学構造で表される化合物は、その構造内で指定された重水素位置の1つ又は複数において水素原子を有する、より低量のアイソトポローグを含有することも当業者には明白である。本開示の化合物内のこのようなアイソトポローグの相対量は、例えば、化合物を生成するために使用されている試薬の同位体の純度及び化合物を調製するために使用される様々な合成ステップにおける同位体の組込みの効率を含むいくつかの要因に依存する。しかし、上に記載されているように、このようなアイソトポローグの相対量は全体的に化合物の49.9%未満である。他の実施形態では、このようなアイソトポローグの相対量は全体的に化合物の47.5%未満、40%未満、32.5%未満、25%未満、17.5%未満、10%未満、5%未満、3%未満、1%未満、又は0.5%未満である。

【0027】

本明細書で使用される場合、「場合によって置換されている」は「置換又は非置換である」という句と交換可能である。一般的に、「置換されている」という用語は、付与された構造内の水素基を、特定された置換基の基で置き換えることを指す。他に指摘されていない限り、「場合によって置換されている」基は、基の各置換可能な位置において置換基を有していてもよく、任意の所与の構造内の1つより多くの位置が、特定された基から選択される1つより多くの置換基で置換されていてもよく、置換基はすべての位置において同じでも、異なってもよい。本開示により想定される置換基の組合せは、安定した又は化学的に可能な化合物の形成もたらす組合せである。

【0028】

「アイソトポローグ」という用語は、その同位体の組成においてのみ化学構造が異なる種を指す。更に、特に述べられていない限り、本明細書で示されている構造はまた、1つ又は複数の同位体濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物を含むことが意図されている。例えば、水素が重水素又はトリチウムで置き換えられていること、又は炭素が¹³C又は¹⁴Cで置き換えられていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は本開示の範囲内である。

【0029】

他に指摘されていない限り、本明細書で示されている構造はまたすべての異性体形態の構造、例えば、ラセミ混合物、cis/trans異性体、幾何(又は立体配座)異性体、例えば、(Z)及び(E)二重結合異性体、並びに(Z)及び(E)立体配座異性体を含むことが意図されている。したがって、本発明の化合物の幾何及び立体配座混合物は本開示の範囲内である。特に述べられていない限り、本開示の化合物のすべての互変異性形態は本開示の範囲内である。

【0030】

「互変異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、一緒に平衡状態で存在し、原子、例えば、水素原子、又は分子内の基の移動により簡単に交換可能な化合物の2種以上の異性体のうちの1種を指す。

【0031】

「立体異性体」は本明細書で使用される場合、エナンチオマー及びジアステレオマーを指す。

【0032】

本明細書で使用される場合、「重水素化誘導体」とは、基準化合物と同じ化学構造を有するが、1個又は複数の水素原子が重水素原子(「D」又は^「2H」)で置き換えられている化合物を指す。合成に使用される化学物質の起源に応じて、天然同位体存在度の一部の変化形が合成した化合物に生じることが認識される。自然に豊富な安定した水素同位体の濃度は、この変化形にもかかわらず、本明細書に記載されている重水素化誘導体の安定した同位体置換の程度と比較して、低く、重要でない。よって、特に述べられていない限り、本開示の化合物の「重水素化誘導体」について言及されている場合、通常約0.015%のその天然同位体存在度より十分上のレベルで少なくとも1個の水素が重水素で置き換えられている。一部の実施形態では、本明細書で開示される重水素化誘導体は、各重水素原子に対する同位体濃縮係数、少なくとも3500(各指定された重水素において52.5%重水素結合)、少なくとも4500(各指定された重水素において67.5%の重水素結合)、少なくとも5000(各指定された重水素において75%の重水素結合)、少なくとも5500(各指定された重水素において82.5%の重水素結合)、少なくとも6000(各指定された重水素において90%の重水素結合)、少なくとも6333.3(各指定された重水素において95%の重水素結合)、少なくとも6466.7(各指定された重水素において97%の重水素結合)、又は少なくとも6600(各指定された重水素において99%の重水素結合)を有する。

【0033】

「同位体濃縮係数」という用語は、本明細書で使用される場合、同位体存在度と、特定された同位体の天然存在度との間の比を意味する。

【0034】

「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和している直鎖又は分枝の、置換又は非置換の炭化水素鎖を意味する。特に明記しない限り、アルキル基は1～30個のアルキル炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は1～20個のアルキル炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は1～10個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は1～8個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は1～6個のアルキル炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は1～4個のアルキル炭素原子を含有する。他の実施形態では、アルキル基は1～3個のアルキル炭素原子を含有する。及び更に他の実施形態では、アルキル基は1～2個のアルキル炭素原子を含有する。一部の実施形態では、アルキル基は置換されている。一部の実施形態では、アルキル基は非置換である。一部の実施形態では、アルキル基は直鎖又は直鎖状又は非分枝である。一部の実施形態では、アルキル基は分枝である。

【0035】

「シクロアルキル」という用語は、完全に飽和した、単環式C_3～8炭化水素又はスピロ環式、縮合、若しくは架橋した二環式若しくは三環式C_8～14炭化水素を指し、前記二環系の中の任意の個々の環は3～7員を有する。一部の実施形態では、シクロアルキル基は置換されている。一部の実施形態では、シクロアルキル基は非置換である。一部の実施形態では、シクロアルキルはC₃～C₁₂シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルはC₃～C₈シクロアルキルである。一部の実施形態では、シクロアルキルはC₃～C₆シクロアルキルである。単環式シクロアルキルの非限定的例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンタニル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

【0036】

「カルボシクリル」という用語は、「シクロアルキル」という用語を包含し、完全に飽和しているか、又は1つ若しくは複数の不飽和単位を含有するので部分的に飽和しているが、ただし芳香族ではない、単環式C_3～8炭化水素又はスピロ環式、縮合、若しくは架橋した二環式若しくは三環式C_8～14炭化水素を指し、前記二環系の任意の個々の環は3～7員を有する。二環式カルボシクリルは、例えば、フェニルに縮合している単環式炭素環の組合せを含む。一部の実施形態では、カルボシクリル基は置換されている。一部の実施形態では、カルボシクリル基は非置換である。一部の実施形態では、カルボシクリルはC₃～C₁₂カルボシクリルである。一部の実施形態では、カルボシクリルはC₃～C₁₀カルボシクリルである。一部の実施形態では、カルボシクリルはC₃～C₈カルボシクリルである。

【0037】

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、1つ又は複数の二重結合を含有する直鎖又は分枝の、置換又は非置換の炭化水素鎖を意味する。一部の実施形態では、アルケニル基は置換されている。一部の実施形態では、アルケニル基は非置換である。一部の実施形態では、アルケニル基は直鎖、直鎖状、又は非分枝である。一部の実施形態では、アルケニル基は分枝である。

【0038】

「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、1つ又は複数の環員が独立してヘテロ原子から選択される、非芳香族の(すなわち、完全に飽和しているか、又は1つ若しくは複数の不飽和単位を含有するので部分的に飽和であるが、ただし芳香族ではない)、単環式、又はスピロ環式、縮合、若しくは架橋した二環式若しくは三環式環系を意味する。二環式ヘテロシクリルとして、例えば、単環式環の以下の組合せが挙げられる:単環式ヘテロシクリルに縮合した単環式ヘテロアリール;別の単環式ヘテロシクリルに縮合した単環式ヘテロシクリル;フェニルに縮合した単環式ヘテロシクリル;単環式カルボシクリル/シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロシクリル;及び単環式カルボシクリル/シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリール。一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」基は、1つ又は複数の環員が、独立して、例えば、酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択されるヘテロ原子である3～14環員を含有する。一部の実施形態では、二環式又は三環式環系の中の各環は3～7環員を含有する。一部の実施形態では、複素環は少なくとも1つの不飽和の炭素-炭素結合を有する。一部の実施形態では、複素環は少なくとも1つの不飽和の炭素-窒素結合を有する。一部の実施形態では、複素環は、独立して、酸素、硫黄、窒素、及びリンから選択される1個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、複素環は窒素原子である1個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、複素環は酸素原子である1個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、複素環は、それぞれ独立して窒素及び酸素から選択される2個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、複素環は、それぞれ独立して窒素及び酸素から選択される3個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、複素環は置換されている。一部の実施形態では、複素環は非置換である。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは3～12員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは4～10員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは3～8員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは5～10員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは5～8員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは5又は6員ヘテロシクリルである。一部の実施形態では、ヘテロシクリルは6員ヘテロシクリルである。単環式ヘテロシクリルの非限定的例として、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキシド等が挙げられる。

【0039】

「ヘテロ原子」という用語は、任意の酸化形態の窒素又は硫黄、又はケイ素;四級化形態の任意の塩基性窒素、又は;複素環式環の置換可能な窒素、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル等の場合)、NH(ピロリジニル等の場合)又はNR⁺(N置換ピロリジニル等の場合)を含む、酸素、硫黄、及び窒素のうちの1種又は複数を意味する。

【0040】

「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、部分が1つ又は複数の不飽和単位又は不飽和度を有することを意味する。不飽和とは、化合物内のすべての利用可能な原子価結合が置換基により満たされているわけではない状態にあり、よって化合物は二重結合又は三重結合を含有する。

【0041】

「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、上で定義されたようなアルキル基を指し、アルキル基の1個の炭素は酸素(「アルコキシ」)原子で置き換えられているが、ただし、酸素原子は2個の炭素原子の間で連結しているものとする。

【0042】

「ハロゲン」という用語は、F、Cl、Br、及びI、すなわち、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードをそれぞれ含む。

【0043】

本明細書で使用される場合、「シアノ」又は「ニトリル」基は-C≡Nを指す。

【0044】

本明細書で使用される場合、「芳香族環」は、[4n+2]p軌道電子(式中、nは0～6の整数である)で構成される非局在化したpi電子軌道を有する、コンジュゲートされた、平面環系を含有する炭素環式又は複素環式環を指す。「非芳香族」環とは、芳香族環に対して上に記載された必要条件を満たさず、完全に飽和していても、部分的に飽和していてもよい炭素環式又は複素環を指す。芳香族環の非限定的例として、以下の通り更に定義されるアリール及びヘテロアリール環が挙げられる。

【0045】

単独で、又は「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」等の場合のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計5～14の環員を有する単環式又はスピロ環式、縮合、若しくは架橋した二環式若しくは三環式環系を指し、この系の中のすべての環は炭素原子のみを含有する芳香族環であり、二環式又は三環式環系の中の各環は3～7の環員を含有する。アリール基の非限定的例として、フェニル(C₆)及びナフチル(C₁₀)環が挙げられる。一部の実施形態では、アリール基は置換されている。一部の実施形態では、アリール基は非置換である。

【0046】

「ヘテロアリール」という用語は、合計5～14の環員を有する単環式又はスピロ環式、縮合若しくは架橋した二環式若しくは三環式環系を指し、この系の中の少なくとも1つの環は芳香族であり、この系の中の少なくとも1つの環は1個又は複数のヘテロ原子を含有し、二環式又は三環式環系の中の各環は3～7環員を含有する。二環式ヘテロアリールとして、例えば、単環式環の以下の組合せ:別の単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリール;及びフェニルに縮合した単環式ヘテロアリールが挙げられる。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は置換されている。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、例えば、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個又は複数のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は1個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は2個のヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は5環員を有する単環式環系である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は6環員を有する単環式環系である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は非置換である。一部の実施形態では、ヘテロアリールは3～12員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは3～10員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは3～8員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは5～10員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは5～8員ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは5又は6員ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールの非限定的例はピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チアゾリル、イソオキサゾリル等である。

【0047】

「スピロ環式環系」とは、2つ以上の環式環を有する環系を指し、環は2つごとに共通の原子を1個のみ共有する。

【0048】

本開示に使用することができる適切な溶媒の非限定的例として、水、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、ジクロロメタン又は“塩化メチレン"(CH₂Cl₂)、トルエン、アセトニトリル(MeCN)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸メチル(MeOAc)、酢酸エチル(EtOAc)、ヘプタン、酢酸イソプロピル(IPAc)、酢酸tert-ブチル(t-BuOAc)、イソプロピルアルコール(IPA)、テトラヒドロフラン(THF)、2-メチルテトラヒドロフラン(2-MeTHF)、メチルエチルケトン(MEK)、tert-ブタノール、ジエチルエーテル(Et₂O)、メチル-tert-ブチルエーテル(MTBE)、1,4-ジオキサン、及びN-メチルピロリドン(NMP)が挙げられる。

【0049】

本開示に使用することができる適切な塩基の非限定的例として、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、カリウムtert-ブトキシド(KOtBu)、炭酸カリウム(K₂CO₃)、N-メチルモルホリン(NMM)、トリエチルアミン(Et₃N;TEA)、ジイソプロピル-エチルアミン(i-Pr₂EtN; DIPEA)、ピリジン、水酸化カリウム(KOH)、水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化リチウム(LiOH)及びナトリウムメトキシド(NaOMe;NaOCH₃)が挙げられる。

【0050】

開示化合物の薬学的に許容される塩が本明細書で開示されている。化合物の塩は、酸と化合物の塩基性基、例えばアミノ官能基等、又は塩基と化合物の酸性基、例えば、カルボキシル官能基等との間で形成される。

【0051】

「薬学的に許容される」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的な判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生じることなく、ヒト及び他の哺乳動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合う成分を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与により、本開示の化合物を直接的又は間接的に提供することが可能である任意の無毒性の塩を意味する。適切な薬学的に許容される塩は、例えば、S. M. Bergeら、J. Pharmaceutical Sciences、1977、66巻、1～19頁に開示された塩である。

【0052】

薬学的に許容される塩を形成するために一般的に利用される酸として、無機酸、例えば、二硫化水素、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸、並びに有機酸、例えば、パラ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、バイタルトリック酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸及び酢酸、並びに関連した無機酸及び有機酸が挙げられる。よって、このような薬学的に許容される塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセテート、プロピオネート、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸エステル、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-ジオエート、ヘキシン-1,6-ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチレート、クエン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホネート、ナフタレン-2-スルホネート、マンデル酸塩及び他の塩が挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容される酸付加塩として、鉱酸、例えば、塩酸及び臭化水素酸と形成される塩、及び有機酸、例えば、マレイン酸と形成される塩が挙げられる。

【0053】

適当な塩基から誘導される薬学的に許容される塩として、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びN⁺(C_1～4アルキル)₄塩が挙げられる。本開示はまた、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定している。アルカリ及びアルカリ土類金属塩の適切な非限定的例として、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウムが挙げられる。薬学的に許容される塩のさらなる非限定的例として、対イオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン及びスルホン酸アリールを使用して形成されるアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。薬学的に許容される塩の他の適切な、非限定的例として、ベシル酸塩及びグルコサミン塩が挙げられる。

【0054】

「対象」という用語は、これらに限定されないがヒトを含む動物を指す。

【0055】

「治療有効量」という用語は、そのために化合物が投与される所望の作用(例えば、FPR1のシグナル伝達により媒介される疾患、障害、及び状態の症状を改善する、FPR1のシグナル伝達により媒介される疾患、障害、及び状態若しくはその症状の重症度を軽減する、及び/又はFPR1のシグナル伝達により媒介される疾患、障害、及び状態若しくはその症状の進行を減少させる)をもたらす化合物の量を指す。治療有効量の正確な量は、処置の目的に依存し、公知の技術を使用して当業者により確かめられる(例えば、Lloyd (1999)、The Art、Science and Technology of Pharmaceutical Compoundingを参照されたい)。

【0056】

本明細書で使用される場合、「処置」という用語及びその同族語は疾患進行を減速させる又は停止することを指す。「処置」及びその同族語は、本明細書で使用される場合、これらに限定されないが、以下を含む:完全又は部分的な緩解、FPR1シグナル伝達で媒介される疾患、障害、及び状態並びに及び疾患に関連する合併症の危険性の低下。これらの症状のいずれかの重症度を改善又は軽減することは、当技術分野で公知の方法及び技術に従い簡単に評価する、又は続いて開発することができる。

【0057】

「約」及び「およそ」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量、又は質量パーセントに関連して使用された場合、特定された用量、量、又は体重パーセントから得られる薬理効果と同等の薬理効果をもたらすことが当業者により認識されている、特定された用量、量、若しくは質量パーセントの値又は用量、量、若しくは質量パーセントの範囲を含む。

【0058】

II.化合物及び組成物
第1の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式Iの化合物:

【0059】

【化4】

【0060】

[式中:
Z¹及びZ²は、両方ともそれぞれO又はNであり、Z³はC又はNであり、
Z³がCの場合、Z¹はOであり、Z²はNであるか、又はZ¹はNであり、Z²はOであり、
Z³がNの場合、Z¹及びZ²は両方ともNであり、
環Aを式Iの残りに結合する

【0061】

【化5】

【0062】

は存在せず、よって、式Iはスピロ環式環系を含むか、又は

【0063】

【化6】

【0064】

は単結合であり、
環Aは芳香族又は非芳香族環であり、
X^a及びX^bは、それぞれ独立して、C、N、又は結合であり、
X¹、X²、X³、及びX⁴は、それぞれ独立して、C又はNであり、
環Bは芳香族又は非芳香族環であり、
Y^aは、C、N、存在しない、又は結合であり、
Y¹、Y²、Y³、Y⁴、及びY⁵は、それぞれ独立して、C又はNであり、
環Cは、C₃～C₁₂カルボシクリル、3～12員ヘテロシクリル、フェニル、及び5～10員ヘテロアリールから選択され、
R¹、R²、及びR³は、各出現につき、独立して、ハロゲン、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、C₁～C₆アルコキシ、-C(=O)(C₁～C₆アルキル)、(C(=O)NR^hRⁱ、-NR^hRⁱ、-NR^hC(=O)R^k、-NR^hC(=O)OR^k、-NR^hC(=O)NRⁱR^j、-NR^hS(=O)_pR^k _、-OR^k、-OC(=O)R^k、-OC(=O)OR^k、-OC(=O)NR^hRⁱ、-S(=O)_pR^k、-S(=O)_pNR^hRⁱ、C₃～C₁₂カルボシクリル、3～12員ヘテロシクリル、フェニル、及び5～10員ヘテロアリールから選択され、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₁～C₆アルキル、C₂～C₆アルケニル、及びC₁～C₆アルコキシ、並びに-C(=O)(C₁～C₆アルキル)のC₁～C₆アルキルは、ハロゲン、シアノ、-C(=O)R^k、-C(=O)OR^k、-C(=O)NR^hRⁱ、-NR^hRⁱ、-NR^hC(=O)R^k、-NR^hC(=O)OR^k、-NR^hC(=O)NRⁱR^j、-NR^hS(=O)_pR^k _、-OR^k、-OC(=O)R^k、-OC(=O)OR^k、-OC(=O)NR^hRⁱ、-S(=O)_pR^k、-S(=O)_pNR^hRⁱ、及びC₃～C₆シクロアルキルから選択される1～3つの基でそれぞれ場合によって置換されており、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₃～C₁₂カルボシクリル、3～12員ヘテロシクリル、フェニル、5～10員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C₁～C₄アルキル、-NR^hRⁱ、及び-OR^kから選択される1～3つの基でそれぞれ場合によって置換されており、
R^h、Rⁱ、及びR^jは、各出現につき、それぞれ独立して、水素、C₁～C₄アルキル、及びC₃～C₆シクロアルキルから選択され、
R^h、Rⁱ、及びR^jのうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキルは、ハロゲン、シアノ、及び-OHから選択される1～3つの基で場合によって置換されており、
R^kは、各出現につき、それぞれ独立して、水素、C₁～C₄アルキル、及びC₃～C₆シクロアルキルから選択され、
R^h、Rⁱ、及びR^jのうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキルは、ハロゲン、シアノ、及び-OHから選択される1～3つの基で場合によって置換されており、
k及びmは、それぞれ独立して、0、1、2、3、4、5、及び6から選択される整数であり、
nは、0、1、2、3、4、及び5から選択される整数であり、
pは、1及び2から選択される整数である]、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩である。

【0065】

第2の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式IIa又はIIbのうちの1つ:

【0066】

【化7】

【0067】

その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩であり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1の実施形態に定義されている通りである。

【0068】

第3の実施形態では、本開示の化合物は以下の構造式IIIの化合物:

【0069】

【化8】

【0070】

[式中、環A及び環Bはそれぞれ芳香族環である]、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩であり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1及び第2の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0071】

第4の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式IV:

【0072】

【化9】

【0073】

[式中:
X^a、X^b、X¹、X²、及びX³のうちの3つ以下はNであり、
Y^a、Y¹、Y²、Y³、及びY⁴のうちの3つ以下はNである]、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩であり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、及び第3の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0074】

第5の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、
X^a、X^b、X¹、X²、及びX³のうちの2つ以下はNであり、
Y^a、Y¹、Y²、Y³、及びY⁴のうちの2つ以下はNであり、
ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、及び第4の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0075】

第6の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、
X^a及びX^bは、それぞれ独立して、C又はNであり、
Y^aはC又はNであり、
ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、及び第5の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0076】

第7の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、環Aは、R¹のk基で置換されているピリジニル又はピリミジニルであり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、及び第6の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0077】

第8の実施形態では、本開示の化合物は、以下の構造式Vの化合物:

【0078】

【化10】

【0079】

その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩[式中、X¹はC又はNである]であり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、及び第7の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0080】

第9の実施形態では、本開示の化合物は以下の構造式VIの化合物

【0081】

【化11】

【0082】

その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩であり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、及び第8の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0083】

第10の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、環CはR³のn基で置換されているC₅～C₆シクロアルキル又は5～6員ヘテロシクリルであり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、及び第9の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0084】

第11の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、環Cは、R³のn基で置換されているC₅～C₆シクロアルキル又は5～6員ヘテロシクリルであり、5～6員ヘテロシクリルは、O及びNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、及び第10の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0085】

第12の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、環Cは、R³のn基を有するシクロヘキシル又は6員ヘテロシクリルであり、6員ヘテロシクリルは、O及びNから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有し、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、及び第11の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0086】

第13の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、環CはR³のn基で置換されているテトラヒドロ-2H-ピラニルであり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、及び第12の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0087】

第14の実施形態では、本開示の化合物は以下の構造式VIIの化合物:

【0088】

【化12】

【0089】

[式中:
環A及び環Bはそれぞれ芳香族環であり、
X^a、X^b、X¹、X²、及びX³のうちの3つ以下はNであり、
Y^a、Y¹、Y²、Y³、及びY⁴のうちの3つ以下はNである]、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩であり、
ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1及び第2の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0090】

第15の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、
X^a、X^b、X¹、X²、及びX³のうちの2つ以下はNであり、
Y^a、Y¹、Y²、Y³、及びY⁴のうちの2つ以下はNであり、
及びここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は第14の実施形態に定義されている通りである。

【0091】

第16の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、
X^a及びX^bは、それぞれ独立して、C又はNであり、
Y^aはC又はNであり、
ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第14及び第15の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0092】

第17の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、環Aは、R¹のk基で置換されているピリジニル又はピリミジニルであり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第14、第15、及び第16の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0093】

第18の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、環Bは、R²のm基で置換されているフェニルであり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第14、第15、第16、及び第17の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0094】

第19の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、R^aは、水素であるか、又はハロゲン、-CN、及び-OHから選択される1又は2つの基で場合によって置換されているC₁～C₂アルキルであり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第14、第15、第16、第17、第18、及び第19の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0095】

第20の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、R^aは水素であり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第14、第15、第16、第17、第18、及び第19の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0096】

第21の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、R¹、R²、及びR³は、各出現につき、独立して、ハロゲン、シアノ、C₁～C₆アルキル、C₁～C₆アルコキシ、-C(=O)(C₁～C₆アルキル)、-C(=O)NR^hRⁱ、-NR^hRⁱ、-OR^k、-S(=O)₂R^k、-S(=O)₂NR^hRⁱ、C₃～C₆シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、フェニル、及び5～6員ヘテロアリールから選択され、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₁～C₆アルキル及びC₁～C₆アルコキシ、並びに-C(=O)(C₁～C₆アルキル)のC₁～C₆アルキルは、ハロゲン、シアノ、C(=O)OR^k、及び-OR^kから選択される1～3つの基でそれぞれ場合によって置換されており、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₃～C₆シクロアルキル、5～6員ヘテロシクリル、フェニル、及び5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C₁～C₄アルキル、及び-OR^kから選択される1～3つの基でそれぞれ場合によって置換されており、
R^h及びRⁱは、各出現につき、それぞれ独立して、水素及びC₁～C₄アルキルから選択され、
R^h及びRⁱのうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキルは、ハロゲン、シアノ、及び-OHから選択される1～3つの基で場合によって置換されており、
R^kは、各出現につき、それぞれ独立して、水素及びC₁～C₄アルキルから選択され、
R^h及びRⁱのうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキルは、ハロゲン、シアノ、及び-OHから選択される1～3つの基で場合によって置換されており、
ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、及び第20の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0097】

第22の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、R¹、R²、及びR³は、各出現につき、独立して、ハロゲン、シアノ、C₁～C₄アルキル、C₁～C₄アルコキシ、-C(=O)(C₁～C₄アルキル)、-C(=O)NR^hRⁱ、-NR^hRⁱ、及び-OR^kから選択され、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキル及びC₁～C₄アルコキシ、並びに-C(=O)(C₁～C₄アルキル)のC₁～C₄アルキルは、それぞれ場合によって置換されており、ハロゲン、シアノ、及び-OR^kから選択される1～3つの基で場合によって置換されており、
R^h及びRⁱは、各出現につき、それぞれ独立して、水素及びC₁～C₂アルキルから選択され、
R^kは、各出現につき、それぞれ独立して、水素及びC₁～C₂アルキルから選択され、
ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、及び第21の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0098】

第23の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、R¹、R²、及びR³は、各出現につき、独立して、ハロゲン、C₁～C₄アルキル、C₁～C₄アルコキシ、-C(=O)(C₁～C₄アルキル)、及び-OR^kから選択され、
R¹、R²、及びR³のうちのいずれか1つのC₁～C₄アルキルは場合によって置換され、ハロゲンの1～3つの基で場合によって置換されており、
R^kは、各出現につき、それぞれ独立して、水素及びC₁～C₂アルキルから選択され、
ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、及び第22の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0099】

第24の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、R¹は、各出現につき、独立して、F、Cl、Br、C₁～C₂アルキル、及び-OR^kから選択され、
R¹のC₁～C₂アルキルは場合によって置換され、ハロゲンの1～3つの基で場合によって置換されており、
R^kは、各出現につき、それぞれ独立して、水素及びC₁～C₂アルキルから選択され、
ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、及び第23の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0100】

第25の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、R¹は、各出現につき、独立して、F、-CH₃、及び-OHから選択され、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、及び第24の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0101】

第26の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、R²は、各出現につき、独立して、F、Cl、Br、及びC₁～C₂アルキルから選択され、
R¹のC₁～C₂アルキルは、1～3つのハロゲンで場合によって置換されており、
ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、及び第25の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0102】

第27の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、R²は、各出現につき、独立して、Cl及び-CF₃から選択され、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、及び第26の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0103】

第28の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、kは、0、1、及び2から選択される整数であり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、及び第27の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0104】

第29の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、mは、1及び2から選択される整数であり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、及び第28の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0105】

第30の実施形態では、本開示の化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩において、nは0であり、ここで具体的に定義されていないすべての他の可変要素は、第1、第2、第3、第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10、第11、第12、第13、第14、第15、第16、第17、第18、第19、第20、第21、第22、第23、第24、第25、第26、第27、第28、及び第29の実施形態のうちのいずれか1つに定義されている通りである。

【0106】

ある特定の実施形態では、本開示の少なくとも1つの化合物は、Table 1(表1)に示されている化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩から選択される。

【0107】

【表1】

【0108】

本開示の別の態様は、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも1つの化合物、或いは前述のもののいずれかを含む医薬組成物、及び少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

【0109】

一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は薬学的に許容されるビヒクル及び薬学的に許容されるアジュバントから選択される。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容されるフィラー、崩壊剤、界面活性剤、結合剤、及び滑沢剤から選択される。

【0110】

本開示の医薬組成物は、併用療法に利用することができる、すなわち、本明細書に記載されている医薬組成物は追加の薬学的活性剤を更に含むことができることもまた認識されたい。或いは、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む医薬組成物、或いは前述のもののいずれかを含む医薬組成物は、別個の組成物として、追加の薬学的活性剤を含む組成物と並行して、その前、又はその後に投与することもできる。

【0111】

上に記載されているように、本明細書で開示される医薬組成物は薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体はアジュバント及びビヒクルから選択することができる。薬学的に許容される担体は、本明細書で使用される場合、例えば、特定の所望の剤形に適合した、いずれか及びすべての溶媒、希釈剤、他の液体ビヒクル、分散補助剤、懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、保存剤、固体結合剤、及び滑沢剤から選択することができる。Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第21版、2005、D.B. Troy編、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia及びEncyclopedia of Pharmaceutical Technology、J. Swarbrick及びJ. C. Boylan編、1988～1999、Marcel Dekker、New Yorkは、医薬組成物の製剤化に使用されている様々な担体及びその調製のための公知の技術を開示している。従来の任意の担体が、例えば、任意の望ましくない生物学的作用を生じることにより、又はさもなければ医薬組成物の他の任意の成分と有害な方式で相互作用することにより、本開示の化合物と不相容性である場合を除き、その使用は本開示の範囲内であると想定される。適切な薬学的に許容される担体の非限定的例として、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例えば、ヒト血清アルブミン)、緩衝液物質(例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、及びソルビン酸カリウム)、植物飽和脂肪酸、水、塩、及び電解質の部分的グリセリド混合物(例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩)、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、羊毛脂、糖(例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース)、デンプン(例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン)、セルロース及びその誘導体(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース)、粉末状トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、賦形剤(例えば、ココアバター及び坐剤ワックス)、油(例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油)、グリコール(例えば、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール)、エステル(例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル)、寒天、緩衝剤(例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム)、アルギン酸、パイロジェンを含まない水、等張生理食塩水、リンガー液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、無毒性相容性滑沢剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム)、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、保存剤、及び抗酸化剤が挙げられる。

【0112】

III.処置及び使用の方法
本開示の別の態様では、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載されている化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物は、FPR1のシグナル伝達により媒介される疾患、障害、又は状態を処置するのに使用するためのものである。別の態様では、FPR1のシグナル伝達により媒介される疾患、障害、又は状態を処置するための医薬の製造のための、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載されている化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の使用が本明細書で開示される。更に別の態様では、対象においてFPR1のシグナル伝達により媒介される疾患、障害、又は状態を処置する方法であって、治療有効量の、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載されている化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を投与することを含む方法が本明細書で開示される。

【0113】

一部の実施形態では、疾患、障害、又は状態は中枢神経系(CNS)にする。一部の実施形態では、疾患、障害、又は状態は、脳卒中、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、前頭側頭認知症、血管性認知症、正常圧水頭症、てんかん、発作性疾患、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、脊髄性筋萎縮症(spinal motor atrophy)、テイサックス病、サンドホフ病(Sandoff diseases)、家族性痙性対麻痺、脊髄小脳変性症(SCA)、フリードライヒ運動失調症、ウィルソン病、メンケス症候群、皮質下梗塞を伴う常染色体優性脳動脈症(CADASIL)、脊髄性筋萎縮症(spinal muscular atrophy)、筋ジストロフィー、シャルコーマリートゥース病、神経線維腫症、フォンヒッペルリンドウ疾患、脆弱X症候群、痙性対麻痺(paraplesia)、結節性硬化症、ワールデンブルグ症候群、ジストニー、良性本態性振戦、遅発性ジストニー、遅発性ジスキネジー、トゥレット症候群、失調性症候群、シャイドレーガー症候群、オリーブ橋小脳変性症、線条体黒質変性症(degenration)、ギランバレー症候群、カウザルギー、複合性局所性疼痛症候群I及びII型、糖尿病性ニューロパシー、並びにアルコール性ニューロパシー、三叉神経ニューロパシー、三叉神経痛、メニエール症候群、舌咽(glossopharangela)神経痛、嚥下障害、発声困難、脳神経麻痺、ミエロパシー(myelopethies)、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、放射線脳損傷、多発性硬化症、髄膜炎後(post-menengitis)症候群、プリオン病、脊髄炎(myelities)、神経根炎、糖尿病に関連するタンパク異常血症、トランスチレチン誘発性ニューロパシー、HIVに関連するニューロパシー、ライム病に関連するニューロパシー、帯状疱疹に関連するニューロパシー、手根管症候群、足根管症候群、アミロイド誘発性ニューロパシー、ハンセン病ニューロパシー、ベル麻痺、圧迫性ニューロパシー、サルコイドーシス誘発性ニューロパシー、多発性神経炎、重金属誘発性ニューロパシー、遷移金属誘発性ニューロパシー、薬物誘発性ニューロパシー、軸索性脳損傷、脳症、慢性疲労症候群、及び悪性神経膠腫から選択される。

【0114】

一実施形態では、疾患、障害、又は状態は、脳卒中(血栓性、塞栓性、血栓塞栓性、出血性、静脈収縮性、及び静脈性)である。一実施形態では、疾患、障害、又は状態は外傷性脳損傷である。一実施形態では、疾患、障害、又は状態は悪性神経膠腫である。一実施形態では、悪性神経膠腫は神経膠芽腫、退形成性星細胞腫、退形成性乏突起神経膠腫(anaplastic oligdendroglioma)、退形成性乏突起星細胞腫、退形成性上衣腫、及び退形成性神経節膠腫から選択される。一実施形態では、悪性神経膠腫は神経膠芽腫である。

【0115】

本開示の別の態様では、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載されている化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物は、FPR1活性をモジュレートするのに使用するためのものである。別の態様では、FPR1活性をモジュレートするための医薬の製造のための、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載されている化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物の使用が本明細書で開示される。更に別の態様では、FPR1活性をモジュレートする方法であって、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩を含む、治療有効量の本明細書に記載されている化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物を対象に投与することを含む方法が本明細書で開示される。更に別の態様では、FPR1活性をモジュレートする方法であって、前記FPR1を、対象に対して、式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩を含む、本明細書に記載されている化合物、互変異性体、重水素化誘導体、又は薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物と接触させることを含む方法が本明細書で開示される。

【0116】

式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物は、例えば、FPR1のシグナル伝達により媒介される疾患、障害、又は状態の処置のために、1日1回、1日2回、又は1日3回投与されてもよい。

【0117】

一部の実施形態では、2mg～1500mg又は5mg～1000mgの式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物は、1日1回、1日2回、又は1日3回投与される。

【0118】

式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩、或いはその医薬組成物は、例えば,経口、非経口、舌下、局所的、直腸、経鼻、口腔内頬側、経膣、経皮的、パッチ、ポンプでの投与により又は埋め込みリザーバーを介して投与されてもよく、医薬組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与として、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、直腸及び局所的投与モードが挙げられる。非経口投与は、選択された期間にわたり連続注入により行うこともできる。本開示において想定されている他の形態の投与は、国際特許出願WO2013/075083、国際特許出願WO2013/075084、国際特許出願WO2013/078320、国際特許出願WO2013/120104、国際特許出願WO2014/124418、国際特許出願WO2014/151142、及び国際特許出願WO2015/023915に記載されている。

【0119】

本明細書に記載されている化合物又は薬学的に許容されるその塩の有用な用量又は治療有効量は、これらのin vitro活性及び動物モデルにおけるin vivo活性を比較することにより決定することができる。マウス及び他の動物における有効な用量をヒトに対して外挿するための方法は本技術分野で公知である。例えば、米国特許第4,938,949号を参照されたい。

【0120】

当業者であれば、化合物の量が開示されている場合、化合物の薬学的に許容される塩形態の関連する量は、化合物の遊離塩基の濃度と同等の量であることを認識している。本明細書で開示される化合物、薬学的に許容される塩、溶媒和物、及び重水素化誘導体の量は、基準化合物の遊離塩基形態に基づく。例えば、「式Iの化合物から選択される少なくとも1つの化合物及びその薬学的に許容される塩1000mg」は、式I)の化合物1000mg及び式Iの化合物1000mgと同等の式Iの化合物の薬学的に許容される塩の濃度を含む。

【実施例】

【0121】

本明細書に記載されている本開示をより完全に理解できるよう、実施例が本明細書で開示されている。これらの実施例は例証的目的のためのみのものであり、本開示をいかなる方法によっても限定すると解釈されるものではないことを理解されたい。

【0122】

(実施例1)
例示的化合物の合成
本開示の化合物は、標準的な化学の慣習に従い、或いは以下の合成スキームを含めて、並びに式I、IIa、IIb、III、IV、V、VI、及びVIIの化合物、化合物1～4、その互変異性体、その化合物若しくは互変異性体の重水素化誘導体、又は前述のものの薬学的に許容される塩から選択される化合物を調製するための説明において本明細書に記載されている通りに作製することができる。

【0123】

代表的な実施例として化合物1及び2を使用して、式Iの化合物を調製するための方法は、スキーム1に記載されているような一般的反応ステップを含む。

【0124】

化合物1及び2
Rac-3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-c]イソオキサゾール-6-オン
(化合物1)
Rac-3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]イソオキサゾール-6-オン
(化合物2)

【0125】

【化13】

【0126】

一般的ステップA:1-(2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)エタン-1-オンの調製
1-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)エテノン(4.25g、28mmol)及び炭酸カリウム又はK₂CO₃(7.81g、56mmol)のジメチルホルムアミドDMF(50mL)中溶液に、(クロロメチル)ベンゼン(7.81g、56mmol)を加え、次いで生成した溶液を窒素ガスN₂下、40℃で16時間撹拌した。反応混合物に水(100mL)を加え、次いで水溶液を酢酸エチル又はEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(80mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウム又はNa₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮乾燥して、所望の生成物1-(2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)エタン-1-オンを褐色の油状物質として得た(6g、88%)。質量(m/z):240.9[M+H]⁺。

【0127】

一般的ステップB:エチル4-(2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-2,4-ジオキソブタノエートの調製
1-(2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)エタン-1-オン(5g、20.8mmol)及びシュウ酸ジエチル(3.04g、20.8mmol)のテトラヒドロフラン又はTHF(80mL)中溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドLiHMDS(THF中1.0M、20.8mL、20.8mmol)をN₂下、-78℃で滴下添加した。反応混合物を室温(rt)にゆっくりと温め、室温で1時間撹拌した。反応物を水(150mL)でクエンチし、次いで水溶液をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL×2)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル又はPE:EA=2:1、次いでジクロロメタン:メタノール又はDCM:MeOH=20:1)で精製して、生成物エチル4-(2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-2,4-ジオキソブタノエートを黄色の固体として得た(7g、90%)。質量(m/z):340.9[M+H]⁺。

【0128】

一般的ステップC:rac-4-(2-(ベンジルオキシ)-5-メチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オンの調製
4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.13g、6.49mmol)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(656mg、6.49mmol)のEtOH(15mL)中溶液に、触媒の酢酸又はHOAc(2滴)をN₂下で加え、次いで反応混合物を60℃で3.5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却してから、エチル4-(2-(ベンジルオキシ)-5-メチルフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート(2g、5.9mmol)を加えた。反応混合物をN₂下、60℃で16時間更に撹拌した。固体を沈殿させ、濾過によって収集し、乾燥させて、生成物rac-4-(2-(ベンジルオキシ)-5-メチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オンを白色の固体として得た(1.3g、40%)。質量(m/z):551.7[M+H]⁺。

【0129】

一般的ステップD及びE:rac-3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-c]イソオキサゾール-6-オン(化合物1)及びrac-3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]イソオキサゾール-6-オン(化合物2)の調製
rac-4-(2-(ベンジルオキシ)-5-メチルベンゾイル)-3-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン(500mg、0.91mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(125mg、1.82mmol)及び炭酸水素ナトリウム又はNaHCO₃(153mg、1.82mmol)のEtOH(20mL)中混合物を、窒素ガス又はN₂下、95℃で16時間撹拌し、次いで室温に冷却した。濃硫酸又はH₂SO₄(5mL)を反応混合物に滴下添加し、生成した溶液をN₂下、100℃で5時間更に撹拌した。溶液を室温に冷却し、次いで水(50mL)で希釈した。水溶液をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL×2)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLC(Gemini-C18 150×21.2mm、5μm;ACN-H₂O(0.1%FA)、55～60%)で精製して、生成物rac-3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-c]イソオキサゾール-6-オン(化合物1)(48mg、12%、白色の固体)及びrac-3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]イソオキサゾール-6-オン(化合物2)を得た(8mg、2%、白色の固体)。
rac-3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-c]イソオキサゾール-6-オン(化合物1):質量(m/z):458.7[M+H]⁺。
rac-3-(2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]イソオキサゾール-6-オン(化合物2):質量(m/z):458.8[M+H]⁺。

【0130】

化合物3及び4を調製するための方法は以下の通り記載されている。

【0131】

化合物3及び4
Rac-3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]イソオキサゾール-6-オン
(化合物3)

【0132】

【化14】

【0133】

ステップ1.一般的ステップAに従い、1-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)エタン-1-オン(2)を黄色の油状物質として調製した(6.4g、100%)。

【0134】

ステップ2.一般的ステップBに従い、エチル4-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)-2,4-ジオキソブタノエート(4)を黄色の油状物質として調製した(7.0g、98%、粗生成物)。

【0135】

ステップ3.一般的ステップCに従い、rac-4-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン(7)を無色の油状物質として調製した(400mg、43%、粗生成物)。質量(m/z):556.1[M+H]⁺。

【0136】

ステップ4及び5.一般的ステップD及びEに従い、rac-3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]イソオキサゾール-6-オン(化合物3)を白色の固体として調製した(5mg、2%)。質量(m/z):463.0[M+H]⁺。

【0137】

化合物4
Rac-4-(4-クロロフェニル)-3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]イソオキサゾール-6-オン(化合物6)

【0138】

【化15】

【0139】

ステップ1.一般的ステップCに従い、rac-4-(2-(ベンジルオキシ)-5-フルオロベンゾイル)-5-(4-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-2H-ピロール-2-オン(4)を無色の油状物質として調製した(300mg、35%、粗生成物)。質量(m/z):522.0[M+H]⁺。

【0140】

ステップ2及び3.一般的ステップD及びEに従い、rac-4-(4-クロロフェニル)-3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-6H-ピロロ[3,4-d]イソオキサゾール-6-オン(化合物4)を白色の固体として調製した(5mg、2%)。質量(m/z):429.0[M+H]⁺。

【0141】

(実施例2)
化合物1～4のFPR1媒介性カルシウムシグナル伝達のモジュレーションを検出及び測定するためのin vitroアッセイ
Table2(表2)の例示的実施例で例示されている通り、FPR1媒介性細胞シグナル伝達の調節に対する本開示の化合物の作用を、細胞のカルシウムレベル変化をモニタリングすることにより測定した。以下のランキング基準をカテゴリーとして使用して、例示された実施例の用量反応を報告した:***(IC₅₀≦100nM);**(IC₅₀≧100～≦1000nM);*(IC₅₀≧1000～≦10,000nM);N.D.-検出なし(not detected)。

【0142】

293T細胞内でのヒト又はマウスFPR1の発現
ヒトFPR1(NM_001193306)及びマウスFPR1(NM_013521)のコーディングDNA配列(CDS)をクローニングし、pCMVプロモーター伝導下のレンチウイルスベクターGV367(ベクター情報:http://www.genechem.com.cn/index/supports/tool_search.html?keywords=GV367)に挿入した。37℃、5%CO2のインキュベーター内で、10%FBS及び1%ペニシリン-ストレプトマイシン(PS)を補充したH-DMEM中に293T細胞を培養した。293T細胞に、ヒト又はマウスFPR1のCDSを含有するレンチウイルスベクターGV367を24時間トランスフェクトし、次いでこれを完全培地内で更に48時間培養した。トランスフェクトから72時間後、細胞を継代させ、5μg/mlのピューロマイシンを加えて、FPR1-トランスフェクトした293T細胞をスクリーニングした。抗マウス又はヒトFPR1抗体(Biolegend社又はAntibody Online)を用いて、T細胞内のヒト又はマウスFPR1の過剰発現を免疫染色により検出した。

【0143】

293T細胞内のfMLP-FPR1媒介性細胞内カルシウム濃度の測定
hFPR1又はmFPR1を過剰発現する、培養された293T細胞を、1μM INDO-1 AMカルシウムセンサー染料(eBioscience社)で、37℃で30分間標識した。1×PBSで洗浄後、細胞を、3%FBSを含有するH-DMEMに再懸濁させ、氷上で維持してから、細胞内カルシウム濃度を測定した。設計した潜在的FPR1アンタゴニストの阻害効力を測定するため、hFPR1又はmFPR1を過剰発現する293T細胞を化合物と共に室温で10分間インキュベートした。次いで、fMLPによる刺激の前及び後で、細胞質カルシウムレベルをFACS Aria IIIにより、37℃で測定した。各試料に対して、fMLPを添加する前の、indo-1 AMの免疫蛍光強度を基本値として定義し、fMLPを添加した後のピーク免疫蛍光減少での強度を最小値として定義した。細胞内カルシウムの変化を以下の通り計算した:(基本値-最小値)/基本値×100%。多数の濃度勾配(0nMから100μMまで)における細胞内カルシウムの一連の変化をインプットした後、293T細胞におけるfMLP-FPR1媒介性細胞内カルシウム濃度の阻害における各化合物のIC₅₀を、プリズムソフトウエア(GraphPad社)を用いて自動的に計算した。

【0144】

【表2】

【0145】

(実施例3)
脳内出血(ICH)マウスモデルにおけるin vivoでの前臨床有効性
化合物1を、実験的ICHマウスモデルにおける代表的化合物として使用して、脳卒中及び/又は脳損傷後の脳損傷の保護及び脳機能の改善における本開示の化合物の有効性を、以下に記載されている実験で実証する。

【0146】

実験的マウスICHモデルの調製
マウスにおける脳内出血(ICH)モデルを使用して、本開示の化合物の保護的メリットを例示した。図1はこのモデルを調製する手順を表している。以前に記載されている通り、自己の血液又はコラゲナーゼの注射により、C57B/L6雄のマウスにおいてICHを誘発させた(Lauerら、Circulation、124巻:1654～1662頁(2011);Rynkowskiら、Nat. Protoc. 3:122～128頁(2008))。イソフルラン吸入を使用して、マウスを麻酔下におき、定位フレームに固定した。頭蓋の右側、正中の横2.3mm及びブレグマの前0.5mmの位置にバーホールをドリルであけた。自己血液モデルについては、30μlのヘパリン未処理血液を眼角静脈から回収した。最初の5μlの血液は穴から下3mmの深さに注入し、残り25μlの血液は穴の下3.7mmに速度1μl/分で注入した。コラゲナーゼモデルでは、0.038Uの細菌性コラゲナーゼ(0.5μlの生理食塩水中)を線条体(ブレグマに対して、前方0.5mm、右側面2.3mm、及び深さ3.5mm)に、0.5μl/分の速度で注入した。擬似対照に対するマウスには等量の生理食塩水を注入した。手順全体にわたり、恒温性ブランケットを用いて体温を37℃で維持した。手術後、マウスは、飼料及び水を自由摂取させながら、観察下に置いた。化合物をDMSOに溶解し、1日2回、5mg/kgを、腹腔内注射を介して、1ml/kg体重の投与量で投薬した。最初の投薬は、ICH開始から1時間後に投与した。

【0147】

神経系機能の評価
神経系機能の評価は、2つの処置グループに対して盲検された研究者らにより実施された。改変された神経学的重度スコア(Neurological Severity Score(mNSS))、コーナーの曲がり方テスト、及びロータロッド試験を行って、記載されている通り、定義された時間点におけるICHマウスの神経欠乏を評価した(Liら、Proc. Nat. Acad. Sci. USA114: E396-E405(2017))。マウスは、運動機能(筋肉及び異常な運動)、感覚性(視覚、触覚、及び固有感覚)、及び反射(耳介、角膜、驚愕反射)に対して評価した。スコアの範囲は0～18であり、以下の通り定義した:重症の損傷(13～18);中程度の損傷(7～12);軽度の損傷(1～6)。コーナーの曲がり方テストを使用して、30°のコーナーに接近した際、曲がる優先度(右又は左)を定量化する感覚運動の損傷を評価した。病変したマウスは通常、線条体損傷の範囲に相関する曲がり優先度を有する。各マウスは、トライアルの間に少なくとも30秒の間隔をあけて、この手順を10回繰り返した。次いで、同じ側を曲がったパーセンテージを計算した。ロータロッドテストを使用して、運動協調性及びバランスを評価した。ICH誘導前の1週間の間、マウスを訓練した。ICH後の特定された時間点において、マウスをロータロッド装置上に配置した。回転しているロッドは直径3cmで、滑らない表面を有する。ロッドは長さ30cmであり、ベースから20cmの高さに配置した。各マウスを4rpm速度(毎分回転)のロッドの上に配置した。この速度は5分間にわたって40rpmまで加速させる。ロッドの上に各マウスがいた期間を記録した。各マウスは、それぞれ15分間隔で、3つの連続したトライアルでテストした。結果は、3つのトライアルの平均として報告された。

【0148】

MRI神経画像処理における浮腫の減少
記載されている通り(Liら、2017)、7T小動物用MRIスキャナー(Bruker社、USA)で全病変体積を測定した。T2強調水画像を以下のパラメーターを用いて記録した(繰返し回数(TR)=4500ms、エコー回数(TE)=65.5ms、視野(FOV)=28×28mm²、画像マトリックス=256×256、0.5mmスライス厚さ)。磁化率強調画像(SWI)を使用して、血腫を測定した。構成パラメーターは以下の通りであった:TR=30ms及びTE=10ms、フリップ角=25°、FOV=32×32×16mm³、画像マトリックス=256×256。体積を手作業で概算し、MIPAVソフトウエアを使用して、体積の合計を、セクション(0.5mm)間の距離で掛けることにより計算した。PHE体積は、全病変体積から血腫体積を引いたものとして計算した。MRIデータは、実験的グループに対して盲検された2人の研究者により分析した。

【0149】

脳の水分含有量の評価
脳の水分含有量をICHから1日後に測定した。簡潔には、潅流なしに、脳組織を除去し、3つの部分に分割した:同側脳半球、反対側脳半球、及び小脳。脳組織を湿質量について秤量し、次いで乾燥質量のために、100℃で24時間乾燥させた。以下の式を使用して、脳の水分含有量を計算した:(湿質量-乾燥質量)/湿質量×100%。

【0150】

フローサイトメトリーによる浸潤細胞の測定
脳組織の単細胞懸濁液を調製し、蛍光色素-コンジュゲート抗体で染色した。脳組織を、1%コラゲナーゼ(Sigma-Aldrich社)を用いて37℃で30分間分解し、次いで、30%パーコール(Sigma-Aldrich社)中、700rpmで10分間、密度勾配遠心分離でミエリン鞘を除去した。好中球染色のため、細胞を、抗マウスCD45(Cat#103108;RRID:AB_312973、Biolegend社、1:100)、抗マウスLy-6G(Cat#127616;RRID:AB_1877271、Biolegend社、1:100)、抗マウスCD11b(Cat#553311;RRID:AB_394775、BD Biosciences社、1:100)と共に、これらの指示に従い、4℃で30分間インキュベートした。フローサイトメトリー測定を、FACS Aria III(BD Bioscience社)で実施し、Flowjo 7.6ソフトウエア(Informer Technologies社、Ashland、OR、USA)を使用して分析した。

【0151】

当業者であれば、本開示及び特許請求の範囲から、以下の特許請求の範囲に定義されている本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、その中に様々な変化、修正及び変化形を作製ことができることを簡単に認識するであろう。

【図1】

【国際調査報告】