特表 2024-504737 第ＸＩａ因子阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-01

(54)【発明の名称】第ＸＩａ因子阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/08 20060101AFI20240125BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240125BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20240125BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240125BHJP

【ＦＩ】

C07D487/08 CSP

A61K31/4439

A61P7/02

A61P11/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023545271

(86)(22)【出願日】2022-01-24

(85)【翻訳文提出日】2023-09-21

(86)【国際出願番号】 US2022013450

(87)【国際公開番号】W WO2022164735

(87)【国際公開日】2022-08-04

(31)【優先権主張番号】63/142,550

(32)【優先日】2021-01-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522242018

【氏名又は名称】メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山 賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉 道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森 一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤 健司

(74)【代理人】

【識別番号】100143823

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 英彦

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田 芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜 洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160749

【弁理士】

【氏名又は名称】飯野 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬 吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山 康文

(72)【発明者】

【氏名】デベンハム，ジョン・エス．

(72)【発明者】

【氏名】チュー，チェン

(72)【発明者】

【氏名】アリ，アムジャド

(72)【発明者】

【氏名】ソー，ソンサウ

(72)【発明者】

【氏名】ガオ，インデュオ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA03

4C050AA07

4C050BB05

4C050CC12

4C050EE03

4C050FF02

4C050FF03

4C050FF05

4C050GG04

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB14

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA31

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA38

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA56

4C086MA60

4C086MA63

4C086NA14

4C086ZA54

4C086ZA59

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、式Ｉの化合物、および１つ以上の上記化合物を含む医薬組成物、ならびに血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化を治療または予防するための上記化合物の使用方法を提供する。化合物は、選択的第ＸＩａ因子阻害剤、または第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二重阻害剤である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、水素、ＯＣＨＦ_２、またはＣＦ_３によって置換されていてもよいピラゾールであり、
Ｒ^２は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ^３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ^４は、水素またはＣ_１～３アルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）；
または薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

式Ｉａの請求項１に記載の化合物：

【化2】

（式中、
Ｒ^２は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ^４は、水素、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である）；
または薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

式Ｉｂの請求項１に記載の化合物：

【化3】

（式中、
Ｒ^２は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ^４は、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）；
または薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

式Ｉｃの請求項３に記載の化合物：

【化4】

（式中、
Ｒ^２は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ^４は、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である）；
または薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

ＸがＣＨである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

ＸがＮである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

Ｒ^１がＯＣＨＦ_２である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

Ｒ^４が、メチルまたはエチルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

Ｒ^２がフルオロである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

Ｒ^２がクロロである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

Ｒ^３が水素である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項12】

Ｒ^３がフルオロである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項13】

以下から選択される、請求項１に記載の化合物：

【化5】

または薬学的に許容されるその塩。

【請求項14】

請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。

【請求項15】

請求項１４に記載の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、血液中の血栓形成を阻害するまたは血液中の血栓形成を治療する方法。

【請求項16】

請求項１４に記載の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、血液中の血栓形成を予防する方法。

【請求項17】

請求項１４に記載の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の静脈血栓塞栓症および肺塞栓症を治療する方法。

【請求項18】

請求項１４に記載の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の深部静脈血栓症を治療する方法。

【請求項19】

請求項１４に記載の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の血栓塞栓性卒中を治療する方法。

【請求項20】

それを必要とする哺乳動物においてトロンビンを阻害する、血栓形成を阻害する、血栓形成を治療する、または血栓形成を予防するための医薬品の製造に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項21】

治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

第ＸＩａ因子は、血液凝固の調節に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は、生物の恒常性の調節の必要かつ重要な部分であるが、異常な血液凝固は、有害な影響も及ぼし得る。例えば、血栓症は、心臓の血管または腔の内部の血餅の形成または存在である。そのような血餅は、血管に留まり、循環を遮断し、心臓発作または脳卒中を誘発する可能性がある。血栓塞栓性障害は、工業化社会では、死亡および身体障害の最大の原因である。

【0002】

血液凝固は、哺乳動物の生存に不可欠な血流の制御プロセスである。凝固の過程、および創傷治癒後の血餅のその後の溶解は、血管損傷後に始まり、４つの段階に分けることができる。第１の段階である血管収縮（ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）または血管収縮（ｖａｓｏｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ）は、損傷領域内の失血を減少させることができる。次の段階では、トロンビンによる血小板活性化、血小板が血管壁損傷部位に付着し、血小板凝集体を形成する。第３の段階では、凝固複合体の形成がトロンビンの大量形成をもたらし、これにより、２つの小さなペプチドの切断によって可溶性フィブリノーゲンがフィブリンに変換される。第４の段階では、創傷治癒後、内因性線維素溶解系の重要な酵素であるプラスミンの作用によって血栓が溶解される。

【0003】

２つの代替的な経路、すなわち、内因性経路および外因性経路がフィブリン塊の形成をもたらし得る。これらの経路は異なる機構によって開始されるが、後の段階では、それらはまとまって凝固カスケードの共通の最終経路をもたらす。凝固のこの最終経路では、凝固第Ｘ因子が活性化される。活性化された第Ｘ因子は、血液中を循環する不活性前駆体プロトロンビンからのトロンビンの形成に関与する。創傷を伴わない血管壁異常の底部上の血栓の形成は、内因性経路の結果である。組織の損傷または傷害に対する応答としてのフィブリン塊形成は、外因性経路の結果である。両経路は、凝固因子として知られる比較的多数のタンパク質を含む。内因性経路は、凝固第Ｖ因子、第ＶＩＩＩ因子、第ＩＸ因子、第Ｘ因子、第ＸＩ因子および第ＸＩＩ因子、ならびにプレカリクレイン、高分子キニノーゲン、カルシウムイオン、および血小板由来のリン脂質も必要とする。第ＸＩａ因子の活性化は、凝固の２つの活性化経路間の中心交点である。第ＸＩａ因子は、血液凝固に重要な役割を果たす。

【0004】

凝固は、血液が人工表面（例えば、血液透析中、「オンポンプ」心臓血管手術、血管グラフト、細菌性敗血症）、細胞表面、細胞受容体、細胞片、ＤＮＡ、ＲＮＡおよび細胞外マトリックスに曝露されると開始される。このプロセスは、接触活性化とも呼ばれる。第ＸＩＩ因子の表面吸収は、第ＸＩＩ因子分子の立体構造変化をもたらし、それによって、タンパク質分解活性第ＸＩＩ因子分子（第ＸＩＩａ因子および第ＸＩＩｆ因子）への活性化を促進する。第ＸＩＩａ因子（または第ＸＩＩｆ因子）は、血漿プレカリクレインおよび第ＸＩ因子を含むいくつかの標的タンパク質を有する。活性血漿カリクレインは、第ＸＩＩ因子をさらに活性化し、接触活性化を増幅させる。あるいは、セリンプロテアーゼプロリルカルボキシルペプチダーゼは、細胞およびマトリックスの表面上に形成された多タンパク質複合体内の高分子キニノーゲンと複合体化した血漿カリクレインを活性化することができる（Ｓｈａｒｉａｔ－Ｍａｄａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０８：１９２－１９９（２００６））。接触活性化は、血栓症および炎症の調節に部分的に関与する表面媒介プロセスであり、線維素溶解経路、補体経路、キニノーゲン／キニン経路、ならびに他の体液経路および細胞経路によって少なくとも部分的に媒介される（概説については、Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＰａｔｈｗａｙ”，Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ｐｐ．１０３－１２２，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）；Ｓｃｈｍａｉｅｒ，Ａ．Ｈ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｐｐ．１０５－１２８（１９９８））。血栓塞栓性疾患に対する接触活性化系の生物学的関連性は、第ＸＩＩ因子欠損マウスの表現型によって裏付けられている。さらに具体的には、第ＸＩＩ因子欠損マウスは、いくつかの血栓症モデルおよび脳卒中モデルでは血栓性血管閉鎖から保護され、ＸＩＩ欠損マウスの表現型はＸＩ欠損マウスと同一であった（Ｒｅｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０２：２７１－２８１（２００５）；Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０３：５１３－５１８（２００６））。ＸＩＩ欠損マウスおよびＸＩ欠損マウスの同一の表現型と併せて、第ＸＩ因子が第ＸＩＩａ因子の下流にあるという事実は、接触活性化系がインビボで第ＸＩ因子活性化に主要な役割を果たし得ることを示唆している。

【0005】

血漿カリクレインは、トリプシン様セリンプロテアーゼのチモーゲンであり、血漿中に存在する。遺伝子構造は第ＸＩ因子と同様である。全体として、血漿カリクレインのアミノ酸配列は、第ＸＩ因子に対して５８％の相同性を有する。内部Ｉ ３８９－Ｒ３９０結合での第ＸＩＩａ因子によるタンパク質分解活性化により、重鎖（３７１アミノ酸）および軽鎖（２４８アミノ酸）が得られる。血漿カリクレインの活性部位は、軽鎖に含有される。血漿カリクレインの軽鎖は、アルファ２マクログロブリンおよびＣｌ阻害剤を含むプロテアーゼ阻害剤と反応する。興味深いことに、ヘパリンは、高分子キニノーゲン（ＨＭＷＫ）の存在下でアンチトロンビンＩＩＩによる血漿カリクレインの阻害を顕著に促進する。血液中では、血漿カリクレインの大部分は、ＨＭＷＫと複合体を形成して循環する。血漿カリクレインは、ＨＭＷＫを切断してブラジキニンを遊離させる。ブラジキニン放出は、血管透過性の増加、および血管拡張をもたらす（概説については、Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ”，Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ｐｐ．１０３－１２２，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）；Ｓｃｈｍａｉｅｒ Ａ．Ｈ．，”Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｐｐ．１０５－１２８（１９９８））。

【0006】

Ｃ１－エステラーゼ阻害因子の遺伝的欠損を呈する患者は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）、すなわち、手、足、顔、喉、生殖器および消化管を含む全身の断続的な腫脹をもたらす生涯にわたる疾患に罹患する。急性エピソードから生じる水疱の分析は、高レベルの血漿カリクレインを含有することが示されており、タンパク質に基づく可逆的血漿カリクレイン阻害剤エカランチド（Ｋａｌｂｉｔｏｒ）による治療は、ＨＡＥの急性発作の治療のためにＦＤＡによって承認されている（Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２０：ｐ．４１６（２００７））。

【0007】

さらに、血漿カリクレイン－キニン系は、進行性糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）と診断された患者では異常に豊富である。近年の刊行物は、糖尿病齧歯類モデルでは、血漿カリクレインが、観察された網膜の血管漏出および機能障害に寄与すること（Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，６０：１５９０（２０１１））、ならびに小分子血漿カリクレイン阻害剤による治療が、観察された網膜血管透過性、および網膜血流に関連する他の異常を改善したことを示している。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｓｈａｒｉａｔ－Ｍａｄａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１０８：１９２－１９９（２００６）

【非特許文献2】Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎＰａｔｈｗａｙ”，Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，ｐｐ．１０３－１２２，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００１）

【非特許文献3】Ｓｃｈｍａｉｅｒ，Ａ．Ｈ．，“Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，ｐｐ．１０５－１２８（１９９８）

【非特許文献4】Ｒｅｎｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０２：２７１－２８１（２００５）

【非特許文献5】Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０３：５１３－５１８（２００６）

【非特許文献6】Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１２０：ｐ．４１６（２００７）

【非特許文献7】Ａ．Ｃｌｅｒｍｏｎｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，６０：１５９０（２０１１）

【発明の概要】

【0009】

本発明は、式Ｉの化合物：

【化1】

および薬学的に許容されるその塩に関する。式Ｉの化合物は、選択的第ＸＩａ因子阻害剤、または第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二重阻害剤であり、したがって、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化を含む、第ＸＩａ因子または血漿カリクレインの阻害から便益を得ることができる１つ以上の疾患状態の治療、阻害または改善に有用であり得る。本発明の化合物は、限定するものではないが、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化の治療に有用な他の薬物を含む他の治療上有効な薬剤と組み合わせてさらに使用され得る。本発明は、式Ｉの化合物を調製するプロセス、および、式Ｉの化合物と薬学的に許容されるその塩とを含む医薬組成物にさらに関する。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明は、式Ｉの化合物：

【化2】

（式中、
Ｒ^１は、水素、ＯＣＨＦ_２、またはＣＦ_３によって置換されていてもよいピラゾールであり、
Ｒ^２は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ^３は、水素またはフルオロであり、
Ｒ^４は、水素またはＣ_１～３アルキルであり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）；
または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0011】

本発明の別の実施形態は、式Ｉａの化合物：

【化3】

（式中、
Ｒ^２は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ^４は、水素、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である）；
または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0012】

本発明の一実施形態は、式Ｉｂの化合物：

【化4】

（式中、
Ｒ^２は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ^４は、水素、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｘは、ＣＨまたはＮである）；
または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0013】

本発明の別の実施形態は、式Ｉｃの化合物：

【化5】

（式中、
Ｒ^２は、クロロまたはフルオロであり、
Ｒ^４は、ＣＨ_３またはＣＨ_２ＣＨ_３である）;
または薬学的に許容されるその塩に関する。

【0014】

本発明の一実施形態では、Ｒ^１は水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ^１はＯＣＨＦ_２である。本発明の別の実施形態では、Ｒ^１は、ＣＦ_３によって置換されていてもよいピラゾールである。実施形態の一クラスでは、Ｒ^１は、ＣＦ_３によって置換されたピラゾールである。

【0015】

本発明の一実施形態では、Ｒ^２はクロロである。本発明の別の実施形態では、Ｒ^２はフルオロである。

【0016】

本発明の一実施形態では、Ｒ^３は水素である。本発明の別の実施形態では、Ｒ^３はフルオロである。

【0017】

本発明の一実施形態では、Ｒ^４はＣＨ_３である。本発明の別の実施形態では、Ｒ^４はＣＨ_２ＣＨ_３である。本発明の別の実施形態では、Ｒ^４は水素である。

【0018】

本発明の一実施形態では、ＸはＣＨである。本発明の別の実施形態では、ＸはＮである。

【0019】

本発明の一実施形態では、式Ｉの化合物は、

【化6】

または薬学的に許容されるその塩である。

【0020】

上記の好ましいクラスおよびサブクラスへの言及は、特に指示しない限り、特定のおよび好ましい群のすべての組合せを含むことを意味する。

【0021】

本発明の特定の実施形態には、限定するものではないが、実施例１～９として本明細書で特定される化合物、または薬学的に許容されるその塩が含まれる。

【0022】

上記の式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂまたは式Ｉｃの化合物と薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物も本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、薬学的に許容される担体と本出願に具体的に開示される化合物のいずれかとからなる医薬組成物を包含することが意図される。本発明のこれらおよび他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかになるであろう。

【0023】

本発明はまた、薬学的に許容される担体中に本発明の化合物を含む、哺乳動物の血小板の喪失を阻害するための組成物、血小板凝集体の形成を阻害するための組成物、フィブリンの形成を阻害するための組成物、血栓形成を阻害するための組成物、塞栓形成を阻害するための組成物、炎症性障害を治療するための組成物、糖尿病性網膜症を治療するための組成物、および遺伝性血管浮腫を治療するための組成物を含む。これらの組成物は、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含んでいてもよい。所望の阻害を達成するために、組成物を血液、血液生成物、または哺乳動物の器官に加えてもよい。

【0024】

本発明はまた、薬学的に許容される担体中に本発明の化合物を含む、哺乳動物の不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼蓄積、および再開通した血管の再閉鎖または再狭窄を予防または治療するための組成物を含む。これらの組成物は、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓溶解剤を含んでいてもよい。

【0025】

本発明はまた、本発明の化合物の組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、不安定狭心症、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中、塞栓性脳卒中、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、フィブリンの眼蓄積、および再開通した血管の再閉鎖または再狭窄を治療する方法を含む。

【0026】

本発明はまた、共有結合的または非共有結合的に本発明の化合物を表面に付着させることによって、哺乳動物において表面の血栓形成性を低下させる方法を含む。

【0027】

本発明はまた、哺乳動物においてトロンビンを阻害する、血栓形成を阻害する、血栓形成を治療する、または血栓形成を予防するための医薬の製造に使用するための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに、本発明は、治療に使用するための本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。

【0028】

本発明の化合物は、第ＸＩａ因子阻害剤であり、例えば、冠動脈疾患を予防する点で治療的価値を有し得る。本発明の化合物は、当技術分野で公知の化合物と比較して改善された薬物動態プロファイルを有する。さらに、本発明の化合物のいくつかは、公知の化合物と比較して、効力、有効性および薬物動態特性の良好な組合せを有する。

【0029】

本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、構造式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂおよび式Ｉｃの化合物の薬学的に許容される塩、ならびに遊離化合物もしくは薬学的に許容されるその塩の前駆体として、または、他の合成操作で使用される場合は薬学的に許容されない塩を含むことが理解される。

【0030】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基または有機塩基および無機酸または有機酸を含む薬学的に許容される非毒性塩基または非毒性酸から調製された塩を指す。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基を好適な有機酸または無機酸と反応させることによって調製される、本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、限定するものではないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、吸引物、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジエチル酢酸、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシルスルホン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンスルホン酸塩、ギ酸、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソニコチン酸、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ）、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピメリン酸、フェニルプロピオン酸、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、吉草酸塩などが含まれる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な薬学的に許容される塩には、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（ｍａｎｇａｎｉｃ）、第一マンガン（ｍａｎｇａｍｏｕｓ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基に由来する塩が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩も含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。また、低級ハロゲン化アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロリド、ブロミドおよびヨージド；硫酸ジアルキル、例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチル；ならびに硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリド、ブロミドおよびヨージド、アラルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチルブロミドなどのような作用物質によって四級化され得る塩基性窒素含有基も含まれる。

【0031】

これらの塩は、公知の方法によって、例えば、本発明の化合物と、当量で、および所望の酸、塩基などを含有する溶液とを混合し、次いで、塩を濾過するか、または溶媒を留去することにより所望の塩を回収することによって得ることができる。本発明の化合物およびその塩は、水、エタノールまたはグリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成し得る。本発明の化合物は、側鎖の置換基の種類に応じて、酸付加塩、および塩基との塩を同時に形成し得る。

【0032】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂまたは式Ｉｃの化合物が分子内に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合、本発明は、言及された塩形態に加えて、内部塩またはベタイン（双性イオン）も含む。

【0033】

本発明は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂおよび式Ｉｃの化合物のあらゆる立体異性体型を包含する。特定の立体化学が示されていない限り、本発明は、これらの化合物のあらゆるそのような異性体型を包含することを意味する。式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂおよび式Ｉｃの化合物内に存在する非対称中心は、いずれも互いに独立して、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。キラル炭素への結合が本発明の構造式に直線として示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の両方、したがって、各個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物の両方が式に包含されることが理解される。特定の配置が示されている場合、そのエナンチオマー（その中心において、（Ｒ）または（Ｓ）のいずれか）が意図される。同様に、化合物名がキラル炭素についてキラル指定なしに列挙されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の両方、したがって、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物が名称に包含されることが理解される。特定の立体異性体またはそれらの混合物の生成は、そのような立体異性体または混合物が得られた実施例で同定され得るが、これは、決してすべての立体異性体およびそれらの混合物の包含を本発明の範囲内に限定するものではない。

【0034】

特定のエナンチオマーまたはジアステレオマーが示されていない限り、本発明は、あらゆる可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに２つ以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物をあらゆる比で含む。したがって、左旋性対掌体および右旋性対掌体の両方としてのエナンチオマー的に純粋な形態、ラセミ体の形態、ならびにあらゆる比の２つのエナンチオマーの混合物の形態のエナンチオマーが本発明の主題である。シス／トランス異性の場合、本発明は、シス形態および変換の両方、ならびにこれらの形態のあらゆる比の混合物を含む。個々の立体異性体の調製は、所望であれば、慣用的な方法、例えば、クロマトグラフィーもしくは結晶化による混合物の分離によって、合成のための立体化学的に均一な出発材料の使用によって、または立体選択的合成によって行われ得る。立体異性体の分離の前に誘導体化が行われていてもよい。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂもしくは式Ｉｃの化合物の合成中の中間段階で行われ得るか、または最終ラセミ生成物に対して行われ得る。絶対立体化学は、必要であれば、公知の配置の立体中心を含む試薬を用いて誘導体化された結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶解析法によって決定され得る。本発明の化合物が互変異性化が可能である場合、あらゆる個々の互変異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明は、あらゆるそのような異性体、ならびにそのようなラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体の塩、溶媒和物（水和物を含む）および溶媒和塩、およびそれらの混合物を含む。

【0035】

本発明の化合物では、原子はそれらの天然の同位体存在度を示し得るか、または原子のうちの１つ以上が、同じ原子番号を有するが主に自然界に見られる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数を有する特定の同位体で人工的に濃縮されてもよい。本発明は、具体的かつ一般的に記載される化合物のあらゆる好適な同位体変種を含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の様々な同位体形態には、プロチウム（１_Ｈ）および重水素（２_Ｈ）が含まれる。プロチウムは、自然界で見られる主要な水素同位体である。重水素を濃縮することにより、特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大、もしくは投与量要件の低減が得られ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が得られ得る。同位体濃縮化合物は、当業者に周知の従来の技術によって、または適切な同位体濃縮試薬および／もしくは中間体を使用して本明細書の一般的なプロセススキームおよび実施例に記載されているものと同様のプロセスによって、過度の実験を用いることなく調製することができる。

【0036】

任意の構成要素に任意の変数が複数回出現する場合、各出現時のその定義は、他のあらゆる出現時とは無関係である。また、置換基および変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、示された結合が置換可能な環原子のいずれかに結合し得ることを表す。環系が二環式である場合、結合は、二環式部分のいずれかの環上の好適な原子のいずれかに結合することが意図される。

【0037】

化学的に安定であり、容易に入手可能な出発材料から当技術分野で公知の技術によって容易に合成され得る化合物を提供するために、当業者によって１つ以上の炭素原子の代わりに１つ以上のケイ素（Ｓｉ）原子が本発明の化合物に組み込まれ得ることが理解される。炭素およびケイ素はそれらの共有結合半径が異なり、類似のＣ元素の結合とＳｉ元素の結合とを比較すると、結合距離および立体配置の差がもたらされる。これらの差は、炭素と比較した場合、ケイ素含有化合物のサイズおよび形状の微妙な変化をもたらす。当業者であれば、サイズおよび形状の差が、効力、溶解度、オフターゲット活性の欠如、包装特性などの微妙なまたは劇的な変化をもたらし得ることを理解するであろう。（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００６）５：１１８８－１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）１６：２５５５－２５５８）。

【0038】

化学的に安定であり、容易に入手可能な出発材料から、当技術分野で公知の技術および以下に示す方法によって容易に合成され得る化合物を提供するために、当業者によって本発明の化合物上の置換基および置換パターンが選択され得ることが理解される。置換基自体が複数の基によって置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造が得られる限り、同じ炭素上または異なる炭素上にあり得ることが理解される。（１つ以上の置換基によって）「置換されていてもよい」という句は、当該の基が非置換であるか、または１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味すると理解されるべきである。

【0039】

さらに、本発明の化合物は、非晶質形態および／または１つ以上の結晶形態で存在してもよく、したがって、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂおよび式Ｉｃの化合物のあらゆる非晶質形態および結晶形態ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物のいくつかは、水（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。本化合物のそのような溶媒和物および水和物、特に薬学的に許容される溶媒和物および水和物も同様に、非溶媒和形態および無水形態とともに本発明の範囲内に包含される。

【0040】

また、本発明の化合物内にカルボン酸（－ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、例えば、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチル、またはアルコールのアシル誘導体、例えば、Ｏ－アセチル、Ｏ－ピバロイル、Ｏ－ベンゾイルおよびＯ－アミノアシルを使用することができる。徐放性製剤またはプロドラッグ製剤として使用するための溶解度または加水分解特性を改変するための当技術分野で公知のエステル基およびアシル基が含まれる。

【0041】

本発明の範囲内の化合物へのインビボでの変換をもたらす、本発明の化合物の任意の薬学的に許容されるプロドラッグ修飾も本発明の範囲内である。例えば、エステルは、利用可能なカルボン酸基のエステル化によって、または化合物内の利用可能なヒドロキシ基上のエステルの形成によって作製されていてもよい。同様に、不安定なアミドを作製することができる。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルまたはアミドは、特にインビボで加水分解されて酸（または変換が起こる流体もしくは組織のｐＨに応じて－ＣＯＯ－）またはヒドロキシ形態に戻ることができるプロドラッグとして作用するように調製され得、したがって、本発明の範囲内に包含される。薬学的に許容されるプロドラッグ修飾の例には、限定するものではないが、－Ｃ_１～６アルキルエステル、およびフェニルエステルによって置換された－Ｃ_１～６アルキルが挙げられる。

【0042】

したがって、本明細書に記載され、特許請求される一般構造式、実施形態および特定の化合物内の化合物は、塩、あらゆる可能な立体異性体および互変異性体、その物理的形態（例えば、非晶質形態および結晶形態）、溶媒和物形態および水和物形態、およびこれらの形態の任意の組合せ、ならびにその塩、そのプロドラッグ形態、およびそのプロドラッグ形態の塩を包含し、そのような形態は、別段の指定がない限り可能である。

【0043】

記載される場合を除き、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

【0044】

「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」（Ｆｌｕｋａ）珪藻土（ｄｉａｔｏｍｉｔｅ）は、珪藻土（ｄｉａｔｏｍａｃｅｏｕｓ ｅａｒｔｈ）であり、「セライト」と呼ばれ得る。

【0045】

本明細書に記載される場合を除き、二環式環系には、２つの環が２つの原子を共有する縮合環系、および２つの環が１つの原子を共有するスピロ環系が含まれる。

【0046】

本発明はまた、薬学的に好適な、かつ薬学的に許容されるビヒクル、添加剤ならびに／または他の活性物質および助剤とともに、式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂもしくは式Ｉｃの少なくとも１つの化合物を含有する、および／または式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂもしくは式Ｉｃの化合物の薬学的に許容される塩の、および／または式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂもしくは式Ｉｃの化合物の任意に立体異性体型の、または式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂもしくは式Ｉｃの化合物の立体異性体型の薬学的に許容される塩の医薬品に関する。

【0047】

抗凝固療法は、様々な血栓性病態、特に冠動脈疾患および脳血管疾患の治療および予防に適応される。この分野の経験者であれば、抗凝固療法を必要とする状況を容易に認識している。本明細書で使用される用語「患者」は、霊長類、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物を意味すると解釈される。

【0048】

化合物は、選択的第ＸＩａ因子阻害剤、または第ＸＩａ因子および血漿カリクレインの二重阻害剤であり得る。第ＸＩａ因子または二重第ＸＩａ因子／血漿カリクレイン阻害は、血栓性病態を有する個体の抗凝固療法に有用であるだけでなく、例えば、保存された全血の凝固を防止するため、および試験または保存のための他の生物学的試料の凝固を防止するために、血液凝固の阻害が必要とされる場合はいつでも有用である。したがって、第ＸＩａ因子または二重第ＸＩａ因子／血漿カリクレイン阻害剤は、例えば、哺乳動物の血液を血管グラフト、ステント、整形外科用人工装具、心臓人工装具および体外循環系からなる群から選択される材料と接触させる際に、トロンビンを含有するかまたは含有することが疑われ、血液凝固が阻害されることが望ましい任意の培地に加えられ得るかまたはそれと接触させられ得る。

【0049】

本発明の化合物は、哺乳動物の静脈血栓塞栓症（例えば、剥離した血栓による静脈の閉塞または閉鎖；剥離した血栓による肺動脈の閉塞または閉鎖）、心原性血栓塞栓症（例えば、剥離した血栓による心臓の閉塞または閉鎖）、動脈血栓症（例えば、動脈によって供給される、組織の梗塞を引き起こし得る、動脈内の血栓の形成）、アテローム性動脈硬化症（例えば、不規則に分布する脂質沈着物を特徴とする動脈硬化症）を治療または予防するため、および血液と接触して血液を凝固させる装置の傾向を低下させるために有用であり得る。

【0050】

本発明の化合物によって治療または予防され得る静脈血栓塞栓症の例には、静脈の閉塞、肺動脈の閉塞（肺塞栓症）、深部静脈血栓症、癌および癌化学療法に関連する血栓症、プロテインＣ欠乏症、プロテインＳ欠乏症、アンチトロンビンＩＩＩ欠乏症および第Ｖ因子ライデンなどの血栓形成性疾患とともに遺伝する血栓症、ならびに全身性エリテマトーデス（炎症性結合組織疾患）などの後天性血栓形成性障害に起因する血栓症が挙げられる。静脈血栓塞栓症に関しても、本発明の化合物は、留置カテーテルの開存性を維持するのに有用であり得る。

【0051】

本発明の化合物によって治療または予防され得る心原性血栓塞栓症の例には、血栓塞栓性卒中（脳の血液供給障害に関連する神経学的苦痛を引き起こす剥離した血栓）、心房細動に関連する心原性血栓塞栓症（上部心腔筋原線維の急速で不規則な単攣縮）、機械的心臓弁などの人工心臓弁に関連する心原性血栓塞栓症、および心疾患に関連する心原性血栓塞栓症が挙げられる。

【0052】

動脈血栓症の例には、不安定狭心症（冠動脈由来の胸部の重度の収縮性疼痛）、心筋梗塞（血液供給不足に起因する心筋細胞死）、虚血性心疾患（血液供給の閉塞（動脈狭窄などによる）による局所貧血）、経皮経管冠動脈形成術の最中または後の再閉鎖、経皮経管冠動脈形成術後の再狭窄、冠動脈バイパスグラフトの閉塞、および閉塞性脳血管疾患が挙げられる。動脈血栓症に関しても、本発明の化合物は、動静脈カニューレの開存性を維持するのに有用であり得る。

【0053】

アテローム性動脈硬化症の例には、動脈硬化症が挙げられる。

【0054】

本発明の化合物はまた、カリクレイン阻害剤であり得、遺伝性血管浮腫の治療に特に有用であり得る。

【0055】

血液と接触する装置の例には、血管グラフト、ステント、整形外科用人工装具、心臓人工装具および体外循環系が挙げられる。

【0056】

本発明による医薬品は、経口、吸入、直腸もしくは経皮投与によって、または皮下、関節内、腹腔内もしくは静脈内注射によって投与され得る。経口投与が好ましい。式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの化合物、ならびに体内の血液と接触する他の表面によるステントのコーティングが可能である。

【0057】

本発明はまた、薬学的に好適な、かつ薬学的に許容される担体と、任意にさらなる好適な活性物質、添加剤または助剤とを使用して、式Ｉ、Ｉａ、ＩｂおよびＩｃの少なくとも１つの化合物を好適な投与形態にすることを含む、医薬品を生成物するプロセスに関する。

【0058】

好適な固体またはガレヌス製剤調製物形態は、例えば、顆粒、粉末、コーティング錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、エマルジョン、滴剤、または活性物質を長期放出する注射用溶液および調製物であり、その調製物には、ビヒクル、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、流動促進剤または潤滑剤、香味料、甘味料および可溶化剤などの慣用的な賦形剤が使用される。言及され得る頻繁に使用される助剤には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他の糖、タルク、ラクトース、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびその誘導体、動植物油、例えば、タラ肝油、ヒマワリ油、ピーナッツ油またはゴマ油、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば、滅菌水およびグリセロールなどの一価または多価アルコールなどがある。

【0059】

第ＸＩａ因子阻害剤または二重第ＸＩａ因子／血漿カリクレイン阻害剤を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状；治療される病態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用される特定の化合物またはその塩を含む様々な要因に従って選択される。当業者の医師または獣医であれば、病態の進行を予防するか、それに対抗するか、またはそれを阻止するために必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。

【0060】

式Ｉ、式Ｉａ、式Ｉｂおよび式Ｉｃの化合物は、単独療法として、ならびに抗血栓剤（抗凝固剤および血小板凝集阻害剤）、血栓溶解剤（プラスミノーゲン活性化因子）、他の線維素溶解促進活性物質、低血圧剤、血糖調節剤、脂質低下剤および抗不整脈薬を含む他の治療剤と組み合わせて投与され得る。

【0061】

第ＸＩａ因子阻害剤または二重第ＸＩａ因子／血漿カリクレイン阻害剤はまた、限定するものではないが、他の第ＸＩａ因子阻害剤、トロンビン阻害剤、トロンビン受容体拮抗薬、第ＶＩＩａ因子阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、第ＩＸａ因子阻害剤、第ＸＩＩａ因子阻害剤、アデノシン二リン酸抗血小板剤（例えば、Ｐ２Ｙ１２拮抗薬）、フィブリノーゲン受容体拮抗薬（例えば、不安定狭心症を治療もしくは予防するため、または血管形成術および再狭窄後の再閉鎖を予防するため）、アスピリンなどの他の抗凝固剤、および様々な血管病変の治療時に相乗効果を達成するためのプラスミノーゲン活性化因子またはストレプトキナーゼなどの血栓溶解剤を含む好適な抗凝固剤と同時投与され得る。そのような抗凝固剤には、例えば、アピキサバン、ダビガトラン、カングレロル、チカグレロル、ボラパクサール、クロピドグレル、エドキサバン、ミポメルセン、プラスグレル、リバーロキサバンおよびセムロパリンが含まれる。例えば、冠動脈疾患に罹患している患者、および血管形成術手技を受けた患者は、フィブリノーゲン受容体拮抗薬とトロンビン阻害剤との同時投与から便益を得るであろう。第ＸＩａ因子阻害剤は、血栓形成後に最初に投与されてもよく、組織プラスミノーゲン活性化因子または他のプラスミノーゲン活性化因子がその後に投与される。

【0062】

代替的または追加的に、１つ以上の追加の薬理学的に活性な薬剤が、本発明の化合物と組み合わせて投与されてもよい。１または複数の追加の活性剤とは、投与後に薬学的に活性な形態に変換するプロドラッグを含む、体内で活性な１または複数の薬学的に活性な薬剤を意味することが意図されており、１または複数の追加の活性剤は、本発明の化合物とは異なり、このような形態が市販されているかまたは化学的に起こり得る場合、上記追加の活性剤の遊離酸、遊離塩基および薬学的に許容される塩も含む。一般に、限定するものではないが、降圧剤、追加の利尿薬、抗アテローム性動脈硬化剤、例えば、脂質改変化合物、抗糖尿病剤および／または抗肥満剤を含む任意の好適な１または複数の追加の活性剤は、単回投与製剤で本発明の化合物と任意に組み合わせて使用されてもよいか（固定用量薬物組合せ）、または活性剤の同時投与もしくは逐次投与（別個の活性剤の同時投与）を可能にする１つ以上の別個の投与製剤で患者に投与されてもよい。使用され得る追加の活性剤の例には、限定するものではないが、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルまたはトランドラプリル）；遊離塩基、遊離酸、塩もしくはプロドラッグの形態であってよい、アンジオテンシン受容体遮断薬、すなわちＡＲＢとしても知られるアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、例えば、アジルサルタン、例えば、アジルサルタンメドキソミルカリウム（ＥＤＡＲＢＩ（登録商標））、カンデサルタン、例えば、カンデサルタンシレキセチル（ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標））、エプロサルタン、例えば、メシル酸エプロサルタン（ＴＥＶＥＴＡＮ（登録商標））、イルベサルタン（ＡＶＡＰＲＯ（登録商標））、ロサルタン、例えば、ロサルタンカリウム（ＣＯＺＡＡＲ（登録商標））、オルメサルタン、例えば、オルメサルタンメドキソミル（ＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標））、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標））、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ（登録商標））、およびチアジド様利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド（例えば、ＨＹＺＡＡＲ（登録商標）、ＤＩＯＶＡＮ ＨＣＴ（登録商標）、ＡＴＡＣＡＮＤ ＨＣＴ（登録商標）など）と組み合わせて使用されるこれらの薬物のいずれか；カリウム保持性利尿薬、例えば、それぞれＨＣＴＺの有無を問わず、アミロリドＨＣｌ、スピロノラクトン、エプレラノン（ｅｐｌｅｒａｎｏｎｅ）、トリアムテレン；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（例えば、チオルファンおよびホスホラミドン）；アルドステロン拮抗薬；アルドステロン合成酵素阻害剤；レニン阻害剤；エナルクレイン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）；ＲＯ ４２－５８９２；Ａ ６５３１７；ＣＰ ８０７９４；ＥＳ １００５；ＥＳ ８８９１；ＳＱ ３４０１７；アリスキレン（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）－Ｎ－（２－カルバモイル－２－メチルプロピル）－５－アミノ－４－ヒドロキシ－２，７－ジイソプロピル－８－［４－メトキシ－３－（３－メトキシプロポキシ）－フェニル］－オクタナミドヘミフマレート）ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）；エンドセリン受容体拮抗薬；血管拡張剤（例えば、ニトロプルシド）；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、アムロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、ガロパミル、ニルジピン、ニモジピン、ニカルジピン）；カリウムチャネル活性化剤（例えば、ニコランジル、ピナシジル、クロマカリム、ミノキシジル、アプリルカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム）；交感神経遮断薬；βアドレナリン遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルベジロール、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール）；αアドレナリン遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシンまたはαメチルドパ）；中枢性αアドレナリン作動薬；末梢血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）；脂質低下剤、例えば、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ラクトンプロドラッグ形態でＺＯＣＯＲ（登録商標）およびＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）として市販されており、投与後に阻害剤として機能するシンバスタチンおよびロバスタチン、ならびにジヒドロキシ開環酸ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の薬学的に許容される塩、例えば、アトルバスタチン（特に、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、ロスバスタチン（特に、ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）で販売されているカルシウム塩）、プラバスタチン（特に、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）およびフルバスタチン（特に、ＬＥＳＣＯＬ（登録商標）で販売されているナトリウム塩）；コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ（ＺＥＴＩＡ（登録商標））、および上記のＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの任意の他の脂質低下剤、特にシンバスタチン（ＶＹＴＯＲＩＮ（登録商標））もしくはアトルバスタチンカルシウムと組み合わせたエゼチミブ；即時放出型もしくは制御放出型のナイアシン、特にＤＰアンタゴニスト、例えば、ラロピプラントおよび／もしくはＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせたナイアシン；ナイアシン受容体作動薬、例えば、アシピモックスおよびアシフラン、ならびにナイアシン受容体部分作動薬；代謝変化剤、例えば、糖尿病治療のためのインスリン増感剤および関連化合物、例えば、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、メグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、トルブタミド）、グリタゾンとも呼ばれるチアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）、αグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤（例えば、シタグリプチン（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））、アログリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ジェミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ））、麦角アルカロイド（例えば、ブロモクリプチン）、併用薬、例えば、ＪＡＮＵＭＥＴ（登録商標））（メトホルミンを伴うシタグリプチン）、ならびに注射用糖尿病薬、例えば、エキセナチドおよび酢酸プラムリンチド；グルコース取込みの阻害剤、例えば、ナトリウムグルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ）阻害剤およびその様々なアイソフォーム、例えば、ＳＧＬＴ－１、ＳＧＬＴ－２（例えば、ＡＳＰ－１９４１、ＴＳ－０７１、ＢＩ－１０７７３、トホグリフロジン、ＬＸ－４２１１、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、レモグリフロジン（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）およびソタグリフロジン）およびＳＧＬＴ－３；または、限定するものではないが、ジアゾキシド、ならびに化学的に可能な場合、遊離酸、遊離塩基および薬学的に許容される塩形態、プロドラッグ形態、例えば、エステル、および上記薬剤のプロドラッグの塩を含む、上記疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬物が挙げられる。上記の医薬品の商標名は、（１または複数の）活性剤の市販形態を例示するために提供される。そのような医薬品は、本発明の化合物と同時投与もしくは逐次投与するための別個の剤形で使用され得るか、またはその中の（１または複数の）活性剤は、本発明の化合物を含む固定用量薬物組合せで使用され得る。

【0063】

他の好適な抗血小板剤、抗凝固剤または血栓溶解剤と組み合わせた本発明の第ＸＩａ因子阻害剤または第ＸＩａ因子／血漿カリクレイン阻害剤の典型的な用量は、追加の抗血小板剤、抗凝固剤もしくは血栓溶解剤の同時投与を伴わず投与される第ＸＩａ因子阻害剤の用量と同じであってよいか、または患者の治療上の必要性に応じて、追加の抗血小板剤、抗凝固剤もしくは血栓溶解剤の同時投与を伴わず投与されるトロンビン阻害剤の用量よりも実質的に少なくてよい。

【0064】

化合物は、治療有効量で哺乳動物に投与される。「治療有効量」とは、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与した場合に、宿主の血栓塞栓性および／もしくは炎症性疾患状態を治療する（すなわち、予防、阻害または改善する）、または疾患の進行を治療するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。

【0065】

本発明の化合物は、好ましくは、治療有効量で単独で哺乳動物に投与される。ただし、本発明の化合物は、以下に定義されるような追加の治療剤と組み合わせて、治療有効量で哺乳動物に投与することもできる。組み合わせて投与される場合、化合物の組合せは、必ずしもそうとは限らないが、好ましくは相乗的な組合せである。例えば、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２，２７－５５によって記載されているような相乗作用は、組み合わせて投与した場合の化合物の効果（この場合、所望の標的の阻害）が、単剤として個別に投与した場合の化合物の各々の相加効果よりも大きい際に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適濃度で最も明確に示される。相乗作用は、個々の成分と比較して、低下した細胞毒性、増加した抗凝固効果、または組合せの他の何らかの有益な効果に関するものであり得る。

【0066】

「組み合わせて投与される」または「併用療法」とは、本発明の化合物と１つ以上の追加の治療剤とが、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせて投与される場合、各成分は、異なる時点で同時にまたは任意の順序で逐次的に投与され得る。したがって、各成分は、所望の治療効果を提供するために、別個であるが、時間的に十分に近接して投与され得る。

【0067】

本発明は、本発明のいくつかの態様の例示として意図された例に開示された特定の実施形態によって範囲が限定されるものではなく、機能的に等価な任意の実施形態が本発明の範囲内にある。実際、本明細書に示され説明されたものに加えて、本発明の様々な修正が当業者に明らかになり、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

【0068】

一般的な方法
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を以下のスキームおよび実施例に示す。出発材料および必要な中間体は、場合によっては市販されているか、または文献の手順に従って、もしくは本明細書に示されるように調製することができる。本発明の化合物は、文献で公知であるかまたは実験手順で例示される他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示される反応を使用することによって調製され得る。スキームに示される置換基の番号付けは、特許請求の範囲で使用されるものと必ずしも相関しておらず、多くの場合、明確にするために、化合物に結合した単一の置換基が示されており、複数の置換基は上記の定義の下で許容される。本発明の化合物を生成するために使用される反応は、文献で公知であり得るかまたは実験手順で例示され得るような、エステル加水分解、保護基の切断などのような他の標準的な操作に加えて、本明細書のスキームおよび例に示される反応を使用することによって行われる。出発材料は、当技術分野で公知の手順に従って、または本明細書に示されるように作製される。

【0069】

本発明の化合物は、様々な様式で調製され得る。場合によっては、最終生成物は、例えば、置換基の操作によってさらに改変されてもよい。これらの操作には、限定するものではないが、当業者に一般的に知られている還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応および加水分解反応が含まれ得る。場合によっては、前述の反応スキームを行う順序は、反応を促進するために、または望ましくない反応生成物を回避するために変更され得る。スキームは例示であるため、本発明は、示された化学反応および条件によって限定されると解釈されるべきではない。本明細書で使用される様々な出発材料の調製は、十分に当業者の技術の範囲内である。以下の例は、本発明がさらに完全に理解され得るように提供される。これらの例は例示にすぎず、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。例および中間体における別個の立体異性体の絶対立体化学は、例に別段の記載がない限り、または命名法に明示的に記載がない限り決定されない。

【0070】

略語は、以下のように使用および定義される：
Ｓ－（＋）－ＤＴＢＭ－Ｓｅｇｐｈｏｓ（登録商標）は、（Ｓ）－（＋）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソールであり、ｘｐｈｏｓ－Ｇ２は、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）であり、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ２は、クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）であり、これらはＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である。

【0071】

Ａｃ アセチル
Ａｒ アリール
ａｑ 水性
Ｂｎ ベンジル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
１８－Ｃｒｏｗｎ－６ １，４，７，１０，１３，１６－ヘキサオキサシクロオクタデカン
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ １，３－ジメチル－テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド
ＥＳＭＳ エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
ｈ（１または複数の）時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ－ＣＰＢＡ ｍ－クロロ過安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｎ（１または複数の）分
μＬ マイクロリットル
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＩＳ Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＭＳ 質量分析
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
Ｐｈ フェニル
Ｐｙ ピリジン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ＴＢＡＩ ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＥＤＡ テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳ テトラメチルシラン
ｒｔ 室温
ＳＥＭ ２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー

【0072】

ＶＡＲＩＡＮ ＮＭＲシステム（４００、５００または６００ＭＨｚ）およびＢＲＵＫＥＲ ＮＭＲシステム（４００、５００ＭＨｚ）を用いて、ＮＭＲスペクトルを測定した。化学シフトは、ＴＭＳからのｐｐｍダウンフィールドおよびアップフィールドで報告し、内部ＴＭＳまたは溶媒共鳴のいずれかを基準とする（^１Ｈ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ_３についてδ７．２７、（ＣＤ_３）（ＣＨＤ_２）ＳＯについてδ２．５０、および^１３Ｃ ＮＭＲ：ＣＤＣｌ_３についてδ７７．０２、（ＣＤ_３）_２ＳＯについてδ３９．５１。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツ（Ｈｚ）で表し、スピン多重度は、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）およびｂｒ（ブロード）として与える。キラル分割は、Ｗａｔｅｒｓ Ｔｈａｒ ８０ ＳＦＣシステムまたはＢｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩシステム、Ｔｈａｒ ８０ ＳＦＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ ８０ ＳＦＣシステム、Ｓｅｐｉａｔｅｃ １００ ＳＦＣシステム、Ｗａｔｅｒｓ ２００ ＳＦＣシステム、Ｔｈａｒ ３５０ ＳＦＣシステム、Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩＩ分取ＳＦＣシステムのいずれかを用いて行った。ＬＣＭＳデータは、０．０２～０．１％のＴＦＡを含有する水中でＭｅＣＮ勾配を使用するＣ１８カラムを使用して、ＳＨＩＭＡＤＡＺＵ ＬＣＭＳ－２０２０機器、ＳＨＩＭＡＤＡＺＵ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ機器、またはＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣＭＳ機器、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＬＣＭＳ機器を用いて記録した。ＵＶ検出は２２０および／または２５４ｎｍであり、ＥＳＩイオン化をＭＳ検出に使用した。

【0073】

キラル分割がキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによって達成された場合、ＳＦＣキラル分割に使用したキラルカラムは示される通りである。

【0074】

また、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーである。ＵＶは紫外線である。Ｗはワットである。重量％は重量パーセントである。ｘ ｇは時間比重（ｔｉｍｅｓ ｇｒａｖｉｔｙ）である。α_Ｄは、５８９ｎｍでの偏光の比旋光度である。℃は摂氏度である。％ｗ／ｖは、後者の薬剤の体積と比較した前者の薬剤の重量単位のパーセンテージである。Ｈｚはヘルツである。ｃｐｍはカウント毎分である。δ_Ｈは化学シフトである。ｄはダブレットである。ｄｄはダブレットのダブレットである。ＭＨｚはメガヘルツである。ＭＳは質量スペクトルであり、本明細書では、ＥＳＭＳによって得られた質量スペクトルは「ＬＣＭＳ」によって表記され得る。ｍ／ｚは質量対電荷比である。ｎは正常である。Ｎは正常である。ｎｍはナノメートルである。ｎＭはナノモルである。

【0075】

「ヒトＦＸＩａ Ｋｉ（ｎＭ）」は、ヒト第ＸＩａ因子Ｋｉ（ｎＭ）である。

【0076】

スキーム
スキーム１は、本発明の化合物を調製するための１つの合成順序を示す。一般式８の大環は、スキーム１に記載されるように調製することができる。中間体大環状コア２の調製は、中間体の項に詳細に記載されており、そのような系に関連する一般的な方法は、国際公開第２０１７／０７４８３２号に記載されている。Ｙが好適な反応性ハロゲン化物である１などの化合物は、鈴木反応を使用して適切なボロン酸２またはボロン酸エステルと結合させることができる。ヨウ素化、続いて、メタノールまたはエタノールの存在下でのカーボネーション反応によって、化合物３のイミダゾールにメチルエステルまたはエチルエステルを導入することができる。化合物６への化合物５のオレフィンのその後の還元は、Ｒｈ触媒／Ｓ－（＋）－ＤＴＢＭ－ｓｅｇｐｈｏｓ（登録商標）試薬系の使用によってエナンチオマー濃縮を得ることができる不斉水素化プロセスによって行うことができる。７におけるＮ－オキシドの形成は、６のピリジンをオキソンまたは過酢酸などの酸化剤を用いて酸化することによって達成することができる。最後に、ＴＦＡによる処理によって７のＳＥＭ保護基の除去を行って、一般式８の化合物を得ることができる。

【0077】

スキーム１

【化7】

【0078】

中間体１
メチル（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメート

【化8】

【0079】

工程１：（４－ブロモ－３－ニトロフェニル）カルバメート
４－ブロモ－３－ニトロアニリン（５００．０ｇ、２．３０ｍｏｌ、１当量）の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２．５Ｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（６５５．０ｇ、５．０７ｍｏｌ、８８３．０ｍＬ、２．２当量）を一度に加えた。次いで、温度を２０～４８℃に維持しながら、メチルカルボノクロリデート（２６１．０ｇ、２．７６ｍｏｌ、２１４．０ｍＬ、１．２当量）を、０．５時間にわたって反応物に加えた。反応物を５０℃に加熱し、１時間熟成させた。次いで、これを２０℃に冷却した。反応物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。合わせた有機部分をブラインを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。混合物を濾過し、次いで、真空下で濃縮した。生成物を石油エーテルを用いてスラリー化した。次いで、生成物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、メチル（４－ブロモ－３－ニトロフェニル）カルバメートを得た。１ＨＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０３（ｓ，１ Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４５－７．４７（ｍ，１ Ｈ），６．９９（ｓ，１ Ｈ），３．８１（ｓ，３ Ｈ）．

【0080】

工程２：メチル（３－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメート
マグネチックスターラーを備えた３Ｌ三口フラスコに、メチル（４－ブロモ－３－ニトロフェニル）カルバメート（４５０．０ｇ、１．６４ｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２．７Ｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン（４５６．９ｇ、１．８０ｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＡｃ（３５３．２ｇ、３．６０ｍｏｌ、２．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５９．８ｇ、０．０８ｍｏｌ、０．０５当量）の２５℃溶液を加えた。反応物をＮ_２を用いて３回パージし、次いで、８０℃に加熱し、７時間熟成させた。反応物を真空下で濃縮した。残渣をＭＴＢＥに懸濁した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～４：１）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、メチル（３－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメートを得た。１ＨＮＭＲ：４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ３ δ：８．１８（ｓ，１ Ｈ），７．６９－７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１ Ｈ），７．４６－７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１ Ｈ），６．９６（ｓ，１ Ｈ），３．８０（ｓ，３ Ｈ），１．４２（ｓ，１２ Ｈ）

【0081】

工程３：メチル（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメート
乾燥させた水素化ボトルに、Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ、純度１０．０％）、ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）およびメチル（３－ニトロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメート（６０．０ｇ、０．１８ｍｏｌ、１．０当量）を加えた。容器を真空下で脱気し、Ｈ_２を用いて３回パージした。次いで、反応物をＨ_２（２０Ｐｓｉ）下、２５℃で２時間熟成させた。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を真空下で濃縮して、メチル（３－アミノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２９２．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
１ＨＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４６－６．４９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）

【0082】

中間体２
（５－ブロモピリジン－２－イル）（４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノン

【化9】

【0083】

工程１：４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール
ＮａＨ（４．２１ｇ、１０５ｍｍｏｌ、６０％重量）の０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中懸濁液に、４－ヨード－１Ｈ－イミダゾール（１７ｇ、８８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。これを１時間撹拌し、ＳＥＭ－Ｃｌ（１６．０７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルを用いて溶出：ＥｔＯＡｃ＝１０：１～３：１ｖ／ｖ）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋Ｈ）．

【0084】

工程２：５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド
５－ブロモピコリン酸（１５ｇ、７４．３ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（２１．３５ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１０．８６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５．０１ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、次いでブラインを用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ：２４５，２４７（Ｍ＋Ｈ）．

【0085】

工程３：（５－ブロモピリジン－２－イル）（４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）メタノン
４－ヨード－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１５．８８ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の－７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ溶液（２６．５ｍＬ、５３．０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を滴下した。反応物を１時間撹拌し、５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルピコリンアミド（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、これを飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテルを用いて溶出：ＥｔＯＡｃ＝１０：１ｖ／ｖ）によって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ），－０．０１（ｓ，９Ｈ）．

【0086】

中間体３
メチル（３－アミノ－４－（２－（５－ブロモピコリノイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）カルバメート

【化10】

【0087】

中間体２（４０ｇ、７９ｍｍｏｌ）と、中間体１（２５．３ｇ、８７ｍｍｏｌ）と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．５５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（３５４ｍＬ）と、リン酸三カリウム（５０．１ｇ、２３６ｍｍｏｌ）との混合物を、６０℃で３．５時間撹拌した。これを室温に冷却し、大部分の溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、次いで、ブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いて溶出）によって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ：５４６，５４８ ［Ｍ＋Ｈ］．

【0088】

中間体４
５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルスルホニル）－２，２－ジメチルペンタン酸

【化11】

【0089】

工程１：メチル５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルチオ）ペンタノエート
ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－チオール（２２０ｇ、１．３２ｍｏｌ）およびメチル５－ブロモペンタノエート（２８２．２ｇ、１．４５ｍｏｌ）を、２０℃でマグネチックスターラーを備えた三口丸底フラスコ内でアセトン（２．０Ｌ）と合わせた。これに、Ｋ_２ＣＯ_３（１８１．８ｇ、１．３２ｍｏｌ）を２０℃で一度に加えた。反応物を２０℃で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮して、メチル５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルチオ）ペンタノエートを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0090】

工程２：メチル５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルチオ）－２－メチルペンタノエート
マグネチックスターラーを備えた三口丸底フラスコに、メチル５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルチオ）ペンタノエート（３００．０ｇ、１．０７ｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（１５１．３ｇ、１．０７ｍｏｌ）の２０℃の乾燥ＴＨＦ（１．５Ｌ）溶液を充填した。反応物を－７０℃に冷却した後、温度を－６０℃未満に維持しながらＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ、７４６．３ｍｌ）を２時間にわたって混合物に加えた。反応物を－６０℃で２時間熟成させた。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（８．０Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層をブラインを用いて洗浄し、次いで、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空下で濃縮して、メチル５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルチオ）ペンタノエートを得た。

【0091】

工程３：メチル５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルチオ）－２，２－ジメチルペンタノエート
マグネチックスターラーを備えた三口丸底フラスコに、メチル５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルチオ）－２－メチルペンタノエート（２００．０ｇ、０．６８ｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（２８３．５ｇ、２．０ｍｏｌ）の２０℃の乾燥ＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液を充填した。反応物を－７０℃に冷却した後、温度を－６０℃未満に維持しながらＬＤＡ（２Ｍ、０．８８Ｌ）を混合物に２時間にわたって加えた。反応物を－６０℃で２時間熟成させた。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４．０Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルを用いて２回抽出した（５．０Ｌ、４．０Ｌ）。有機層をブライン（５．０Ｌ）を用いて洗浄し、次いで、真空下で濃縮して、メチル５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルチオ）－２，２－ジメチルペンタノエートを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0092】

工程４：５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルチオ）－２，２－ジメチルペンタン酸
マグネチックスターラーを備えた三口丸底フラスコに、メチル５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルチオ）－２，２－ジメチルペンタノエート（２００．０ｇ、０．６４ｍｏｌ）の２０℃の２－メチルテトラヒドロフラン（０．２Ｌ）溶液を充填した。ＮａＯＨ水溶液（３．７５Ｍ、１．０Ｌ）を２０℃の混合物に一度に加えた。混合物を８０℃で還流しながら１５時間熟成させた。室温に冷却した後、反応物を酢酸エチルを用いて抽出し、水層をＨＣｌ水溶液（４Ｍ、１．０Ｌ）を用いてｐＨ＝２に調整して、固体を沈殿させた。固体を濾過し、濾過ケークを石油エーテルを用いて洗浄して、５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルチオ）－２，２－ジメチルペンタン酸を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。

【0093】

工程５：５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルスルホニル）－２，２－ジメチルペンタン酸
マグネチックスターラーを備えた三口丸底フラスコに、５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルチオ）－２，２－ジメチルペンタン酸（７３０．０ｇ、２．４８ｍｏｌ）の２０℃のＥｔＯＨ（３６００ｍｌ）溶液を充填した。これに、モリブデン酸アンモニウム（７３ｇ）を２０℃で一度に加えた。Ｈ_２Ｏ_２（１４０３ｇ、１２．４ｍｏｌ、純度３０％）を、混合物に２０℃で０．２時間にわたって加えた。反応物を約２０～３０℃で２時間熟成させ、その時点で水（１５Ｌ）を２０℃で加えた。混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（４．０Ｌ×３）を用いて洗浄し、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝１：１を用いて粉砕して、５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルスルホニル）－２，２－ジメチルペンタン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0094】

中間体５
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－ブロモピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート

【化12】

【0095】

工程１：５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルスルホニル）－２，２－ジメチルペンタノイルクロリド
５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルスルホニル）－２，２－ジメチルペンタン酸（２００ｇ、０．６１ｍｏｌ）の２５℃のアセトニトリル（１０００ｍｌ）中混合物に、亜硫酸ジクロリド（１０９ｇ、０．１２ｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、これを真空下で濃縮して、５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルスルホニル）－２，２－ジメチルペンタノイルクロリドを得、これをさらに精製することなく使用した。

【0096】

工程２：メチル（３－（５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルスルホニル）－２，２－ジメチルペンタンアミド）－４－（２－（５－ブロモピコリノイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）カルバメート
メチル（３－アミノ－４－（２－（５－ブロモピコリノイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）カルバメート（２７６ｇ、０．５１ｍｏｌ）の２５℃のＤＣＭ（８５０ｍｌ）中混合物に、５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルスルホニル）－２，２－ジメチルペンタノイルクロリド（１８０ｇ、０．５２ｍｏｌ）のＤＣＭ（１１００ｍｌ）溶液を５分間にわたって加え、その後、トリエチルアミン（１４４．９ｍｌ、１．０４ｍｏｌ）を１０分間にわたって加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。後処理のために２つの反応物を合わせた。反応混合物を水（４．４Ｌ）に注いだ。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（４．４Ｌ×２）、飽和ＮａＨＣＯ_３（４．４Ｌ）、ブライン（４．４Ｌ）を用いて洗浄し、真空中で濃縮乾固して表題化合物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８５５．２，８５７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0097】

工程３：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－ブロモピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ、８１８ｍｌ、０．８２ｍｏｌ）の－２０℃のＴＨＦ（１２５０ｍｌ）溶液に、メチル（３－（５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルスルホニル）－２，２－ジメチルペンタンアミド）－４－（２－（５－ブロモピコリノイル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）カルバメート（２５０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＴＨＦ（１２５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を－３０℃～－２０℃で２時間撹拌した。後処理のために４つの反応物を合わせた。反応混合物を０～１０℃の飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０Ｌ）に注いだ。有機層を５％ＮａＯＨ（１０Ｌ、９Ｌおよび８Ｌ）を用いて洗浄した。水層を酢酸エチル（５Ｌ、３Ｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層をブライン（５Ｌ、４Ｌ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。真空下で濃縮した後、生成物をＭｅＯＨからの再結晶によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６４０．２，６４２．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９６－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１０．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．２６（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．

【0098】

中間体６
（６－（（１^２Ｚ，８Ｚ）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－９－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸

【化13】

【0099】

メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－ブロモピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（１．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．７６１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７３５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、ｘｐｈｏｓ－Ｇ２、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．１９７ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、２５℃で加え、混合物を、Ｎ_２下、１００℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（２０ｍＬ×２）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（６－（（１^２Ｚ，８Ｚ）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－９－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0100】

［実施例１］
（Ｒ，Ｚ）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン１－オキシド

【化14】

【0101】

工程１：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－ブロモピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（４．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（０．３９３ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）、１－（４－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２．６７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中撹拌混合物に、２Ｍリン酸カリウム（９．３７ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、２５℃で加え、混合物を、Ｎ_２下、８０℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（８０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７９０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0102】

工程２：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（４．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＯＯＨ（２５ｍＬ）中撹拌混合物に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（１．４４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃でＰＨ＝７になるまでＮａ_２ＣＯ_３溶液に注意深く滴下した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（２００ｍＬ×２）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９１６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0103】

工程３：エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（８．５０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２．０３７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０．３５ｍＬ、７４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、７０℃、ＣＯ雰囲気下、５０ｐｓｉで１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２００ｍＬ×４）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（Ｃ１８；溶離液０～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）によって精製して、エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８６２．５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0104】

工程４：エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート
ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．１９５ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、（Ｓ）－（＋）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（０．６１６ｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）をグローブボックス内２５℃で加え、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレート（４．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（８０ｍＬ）中撹拌混合物に、上記混合物を２５℃で加え、反応混合物を、５０ｐｓｉのＨ_２下、５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８６４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0105】

工程５：（Ｒ，Ｚ）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン１－オキシド
エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート（２．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＯＯＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２雰囲気下、３０℃で３時間撹拌した。混合物を０℃で炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、２００ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_３水溶液（飽和、５００ｍＬ）に加え、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｒ，Ｚ）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン１－オキシドを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８８０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0106】

工程６：（Ｒ，Ｚ）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン１－オキシド
（Ｒ，Ｚ）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン１－オキシド（２．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－メルカプトプロパン酸（０．８２６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、４０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～６５％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。これをキラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、４０％ ０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）によってさらに精製して、（Ｒ，Ｚ）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン１－オキシドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７５０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．９０（ｓ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．４７（ｍ，２Ｈ），８．２２－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，３Ｈ），２．２４－１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．３６（ｍ，１Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．１１（ｍ，３Ｈ），１．０７－０．９２（ｍ，３Ｈ），０．３３－０．４２（ｍ，１Ｈ）．

【0107】

［実施例２］
（Ｒ，Ｚ）－５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド

【化15】

【0108】

工程１：１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール
２－ブロモ－４－クロロ－１－フルオロベンゼン（８．３２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）および４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（３．２０ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５．３２ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間かけて８０℃に加熱した。水（８０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（４０ｍＬ×２）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾールを得た。

【0109】

工程２：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
（６－（（１^２Ｚ，８Ｚ）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－９－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（１．５０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、１－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（０．７６６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．４７７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ Ｐｄ Ｇ２（０．１６６ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０ｍＬ×２）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0110】

工程３：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（１．３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（０．３８１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を、０℃でＰＨ＝７になるまでＮａＨＣＯ_３溶液に注意深く滴下した。混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ×２）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９３２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0111】

工程４：エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（１．１０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．２５９ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６４５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、７０℃、ＣＯ雰囲気下、５０ｐｓｉで１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８７８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0112】

工程５：エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート
５，５’－ビス（ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ）－４，４’－ビベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１０２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）中撹拌混合物に、（Ｓ）－（＋）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（３２．４ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をグローブボックス内室温で加え、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレート（７６０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（５ｍＬ）中撹拌混合物を上記触媒混合物に室温で加え、混合物を、Ｈ_２雰囲気下（５０ｐｓｉ）、４５℃で３６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８８０．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0113】

工程６：（Ｒ，Ｚ）－５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド
エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート（６４０ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＯＯＯＨ（５ｍＬ、１０％重量）溶液を、２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。２０ｇの氷と、飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）と、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（８０ｍＬ）との冷却した（０℃）混合物に、反応混合物を注意深く滴下した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｒ，Ｚ）－５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシドを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８９６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0114】

工程７：（Ｒ，Ｚ）－５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド
（Ｒ，Ｚ）－５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド（６４０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－メルカプトプロパン酸（２６０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中混合物に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、混合物をＮ_２雰囲気下、４０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＮａＨＣＯ_３水溶液（飽和、５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（１５ｍＬ×２）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。これをキラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ、４０％ ０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）によってさらに精製し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（０．０４％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３修飾剤を含むＡＣＮ／水）によって精製して、（Ｒ，Ｚ）－５－（５－クロロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．３９－１１．９７（ｍ，１Ｈ），１１．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．７７（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．１３（ｍ，１０Ｈ）．

【0115】

［実施例３］
（Ｒ，Ｚ）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド

【化16】

【0116】

工程１：２－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロベンゼン
２－ブロモ－４－フルオロフェノール（２０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（４３．４ｇ、３１４ｍｍｏｌ）および２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（１９．１６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、Ｎ_２下、７０℃で１５時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物を石油エーテル（５００ｍＬ×３）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、２－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロベンゼンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．５２－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｔ，Ｊ＝７２ Ｈｚ，１Ｈ）．

【0117】

工程２：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
（６－（（１^２Ｚ，８Ｚ）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－９－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（１１．３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．９５６ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中撹拌混合物に、２－ブロモ－１－（ジフルオロメトキシ）－４－フルオロベンゼン（６．７５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２Ｍ、２８．０ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７２２．６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0118】

工程３：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（８．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＯＯＨ（６０ｍＬ）中撹拌混合物に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２．２４４ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃でＰＨ＝７になるまでＮａＨＣＯ_３溶液に注意深く滴下した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８４８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0119】

工程４：エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（９．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（９０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．９５８ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（７．９９ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯを用いて数回パージした。反応混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、７０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（１５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（１０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７９４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0120】

工程５：エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート
ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．３１３ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中撹拌混合物に、（Ｓ）－（＋）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（０．９８８ｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）をグローブボックス内室温で加え、混合物をＮ_２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレート（７．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（６０ｍＬ）中撹拌混合物を上記触媒混合物に室温で加え、反応混合物をＨ_２雰囲気下（５０ｐｓｉ）、５０℃で４８時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0121】

工程６：（Ｒ，Ｚ）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド
エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート（２．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびオキソン（１２．９８ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）、１８－Ｃｒｏｗｎ－６（５．５８ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌混合物に、水（８ｍＬ）を２５℃で加え、反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_３水溶液（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｒ，Ｚ）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシドを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0122】

工程７：（Ｒ，Ｚ）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド
（Ｒ，Ｚ）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド（４．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）および２－アミノ－３－メルカプトプロパン酸（２．９８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を２５℃で加え、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。これをキラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、４５％ ０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）によってさらに精製して、（Ｒ，Ｚ）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６８２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０２－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４０－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝５４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３３－０．９９（ｍ，１１Ｈ）

【0123】

［実施例４］
（Ｒ，Ｚ）－５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－６－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－［３，３’－ビピリジン］１－オキシド

【化17】

【0124】

工程１：３－ブロモ－５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン
３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－オール（１．８５ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．８８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中混合物に、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸（１．５８１ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、３－ブロモ－５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７２．０ Ｈｚ，１Ｈ）．

【0125】

工程２：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
（６－（（１^２Ｚ，８Ｚ）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－９－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（０．９４５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－５－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（０．５６５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１１５ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２Ｍ、２．３４ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（２０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７３９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0126】

工程３：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（１．２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（０．３５６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮してＡｃＯＨを除去し、残留油をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝８になるまで２Ｎ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液に注いだ。これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（１０～４５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８６５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0127】

工程４：エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（１．００ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．２５４ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．６１１ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯを用いて数回パージした。混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）下、７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、真空中で濃縮してＥｔＯＨを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（１０～４５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８１１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0128】

工程５：エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート
（Ｓ）－（＋）－５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール（１１８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（２．０ｍＬ）中撹拌混合物に、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（３７．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をグローブボックス内２５℃で加え、混合物を、Ｎ_２下、２５℃で１時間撹拌した。エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレート（８１０ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（２０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２下で上記混合物を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２を用いて数回パージした。混合物を、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、濃縮乾固した。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８１３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0129】

工程６：（Ｒ，Ｚ）－５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－６－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－［３，３’－ビピリジン］１－オキシド
エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート（６９０ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＯＯＯＨ（１２ｍＬ）（８～１０％）中混合物を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝８になるまで飽和Ｎａ_２ＳＯ_３／ＮａＨＣＯ_３水溶液（ｖ／ｖ、１：１）に注いだ。次いで、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｒ，Ｚ）－５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－６－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－［３，３’－ビピリジン］１－オキシドを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８２９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0130】

工程７：（Ｒ，Ｚ）－５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－６－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－［３，３’－ビピリジン］１－オキシド
（Ｒ，Ｚ）－５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－６－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－［３，３’－ビピリジン］１－オキシド（７００ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５．０ｍＬ）中混合物に、２－アミノ－３－メルカプトプロパン酸（３０７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＝８になるまで２Ｎ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液に注いだ。次いで、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（２５～６５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。これをキラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、４０％ ０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）によってさらに精製して、（Ｒ，Ｚ）－５’－クロロ－２’－（ジフルオロメトキシ）－６－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－［３，３’－ビピリジン］１－オキシドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０７－７．２７（ｍ，６Ｈ），５．０７－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３１－０．９７（ｍ，１１Ｈ）．

【0131】

［実施例５］
（Ｒ，Ｚ）－５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド

【化18】

【0132】

工程１：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－ブロモピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１１４ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸（０．３５４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２Ｍ、２．３４１ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下、８５℃で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0133】

工程２：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（１．１５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（０．３５２ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を０℃でｐＨ＝７になるまでＮａＨＣＯ_３溶液に注意深く滴下した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0134】

工程３：エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１３４ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２５６ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、７０℃、ＣＯ雰囲気下、５０ｐｓｉで１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７６２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0135】

工程４：エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート
（Ｓ）－（＋）－５，５’－ビス（ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ）－４，４’－ビベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１３２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）中撹拌混合物に、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（４１．７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をグローブボックス内２５℃で加え、混合物を、Ｎ_２下、２５℃で１時間撹拌した。エチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（４０ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２下で上記混合物を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ_２を用いて数回パージした。反応混合物をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、濃縮乾固した。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７６３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0136】

工程５：（Ｒ，Ｚ）－５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド
エチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート（６５０ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）およびオキソン（４１８２ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、１８－ＣＲＯＷＮ－６（１７９８ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌混合物に、水（８ｍＬ）を２５℃で加え、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｒ，Ｚ）－５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシドを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７８０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0137】

工程６：（Ｒ，Ｚ）－５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド
（Ｒ，Ｚ）－５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド（６５０ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－３－メルカプトプロパン酸（３０３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中撹拌混合物に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。水（５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。これをキラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＯＤ、６０％ ０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）によってさらに精製して、（Ｒ，Ｚ）－５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－（１^５－（エトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２８（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．３８－１．２４（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），０．９０－０．８６（ｍ，１Ｈ）．

【0138】

［実施例６］
（Ｒ，Ｚ）－５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１^５－（メトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド

【化19】

【0139】

工程１：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－ブロモピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（３ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ－Ｇ２（０．２９５ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、１－（４－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール（２．１６８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｋ_３ＰＯ_４（２Ｍ、７．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、２５℃で加え、混合物を、Ｎ_２下、８０℃で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（２００ｍＬ×２）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。これを２０ｍＬの混合溶媒（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：２）に懸濁し、懸濁液を３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥させて、メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７９０．５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0140】

工程２：メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（８．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）中撹拌混合物に、１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（２．４２１ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、混合物を３０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９１６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0141】

工程３：メチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレート
メチル（（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－１^５－ヨード－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－２^４－イル）カルバメート（４．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．９５９ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．０９ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、７０℃、ＣＯ雰囲気下、５０ｐｓｉで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、冷却し、次いで、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。これをブライン（２００ｍＬ×４）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：９１６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0142】

工程４：メチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート
ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．１３２ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中撹拌混合物に、（Ｓ）－（＋）－５，５’－ビス（ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ）－４，４’－ビベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（０．４１７ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をグローブボックス内室温で加え、混合物を、Ｎ_２雰囲気下、２５℃で１時間撹拌した。メチル（１^２Ｚ，８Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－８－エン－１^５－カルボキシレート（３．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（５０ｍＬ）中撹拌混合物を上記触媒混合物に室温で加え、混合物をＨ_２雰囲気下（５０ｐｓｉ）、５０℃で４８時間撹拌した。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、メチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレートを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８５１．６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0143】

工程５：（Ｒ，Ｚ）－５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１^５－（メトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド
メチル（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート（５．００ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＯＯＯＨ（３０ｍＬ、１０％重量）中撹拌混合物に、２５℃で混合物を２５℃で３時間撹拌した。これを、２０ｇの氷と、飽和ＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ）と、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（８０ｍＬ）との冷却した混合物に０℃で注意深く滴下した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、（Ｒ，Ｚ）－５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１^５－（メトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシドを得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８６６．６（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0144】

工程６：（Ｒ，Ｚ）－５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１^５－（メトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド
（Ｒ，Ｚ）－５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１^５－（メトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシド（５．００ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３－メルカプトプロパン酸（３．５０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（４０ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残渣を２００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。これを重炭酸ナトリウム水溶液に０℃で注意深く滴下した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機画分をブライン（２００ｍＬ×２）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカを用いたカラムクロマトグラフィー（０～８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。これをキラルＳＦＣ（ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ、５５％ ０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＥｔＯＨ／ＣＯ_２）によってさらに精製して、（Ｒ，Ｚ）－５－（５－フルオロ－２－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（１^５－（メトキシカルボニル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）ピリジン１－オキシドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７３６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．９３（ｓ，０．５Ｈ），１２．１９（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），１０．８９（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），９．９６－９．６５（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），８．２５－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８２－７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．６３（ｍ，１．５Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１．５Ｈ），７．４６－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．９５－４．６９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．５５（ｍ，６Ｈ），２．２７－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２９－０．２３（ｍ，８Ｈ）．

【0145】

［実施例７］
アンモニウム（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－オキシドピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート

【化20】

【0146】

工程１：（Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボン酸
エチル（Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート（２ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム水和物（０．５２７ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、４０℃で１６時間撹拌した。反応物を、ＨＣｌ（１Ｍ）を用いてクエンチしｐＨ＝３とし、水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機部分をブライン（飽和、２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７６８．５（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0147】

工程２：（Ｚ）－２－（１^５－カルボキシ－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド
（Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボン酸（１ｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＯＯＯＨ（１０ｍＬ、１０％重量）中混合物を、２５℃で６時間撹拌した。５ｇの氷、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）／飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（５０ｍＬ）の冷却した０℃混合物に、反応物を注意深く滴下した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機部分をブライン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を得た。残渣をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：７８４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0148】

工程３：（Ｚ）－２－（１^５－カルボキシ－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド
（Ｚ）－２－（１^５－カルボキシ－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド（１．１ｇ、１．４０３ｍｍｏｌ）およびＤＬ－システイン（０．８５０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、ＴＦＡ（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を４０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を０℃で１００ｍＬのＮａＨＣＯ_３溶液に注ぎ、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機部分をブライン（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ Ａｇｅｌａ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液０～３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配＠３０ｍＬ／分、３５分、乾燥ローディング）によって精製して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋．

【0149】

工程４：アンモニウム（Ｒ，Ｚ）－９－（５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）－１－オキシドピリジン－２－イル）－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－１^５－カルボキシレート
（Ｚ）－２－（１^５－カルボキシ－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシド（４８０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｃｏｌｕｍｎ ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）、条件０．１％ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ。開始Ｂ ５０、終了Ｂ ５０、勾配流速（ｍＬ／分）８０、注入１５０）を用いて分離して、ピーク１（Ｓ）－異性体（ＲＴ＝０．８６８分）およびピーク２（Ｒ）－異性体（ＲＴ＝３．８１９分）を得た。ピーク１残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃｏｌｕｍｎ ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、条件、水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ開始Ｂ ３６、終了Ｂ ５６、勾配時間（分）１１、１００％Ｂ保持時間（分）２、流速（ｍｌ／分）２５、注入７）によってさらに精製し、溶液を凍結乾燥させて、（Ｓ，Ｚ）－２－（１^５－カルボキシ－２^４－（（メトキシカルボニル）アミノ）－５，５－ジメチル－４－オキソ－１^１Ｈ－３－アザ－１（４，２）－イミダゾラ－２（１，２）－ベンゼナシクロノナファン－９－イル）－５－（２－（ジフルオロメトキシ）－５－フルオロフェニル）ピリジン１－オキシドを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５８ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．４６－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．２５（ｍ，４Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１０－０．８０（ｍ，１Ｈ）．

【0150】

ピーク２を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：６５４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋．１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，５００ＭＨｚ）δ ８．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．１９（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝５８ Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９３（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．３９－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２１（ｍ，４Ｈ），１．１７－１．１２（ｍ，４Ｈ）．

【0151】

上記と同様の手順と、適当な出発材料とを使用することによって、以下の化合物を合成し、ＬＣ／ＭＳによって特性評価した。

【表1】

【0152】

第ＸＩａ因子アッセイ
凝固第ＸＩａ因子の阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、関連する精製セリンプロテアーゼと適切な合成基質とを使用して決定することができる。本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で、関連するセリンプロテアーゼによる発色基質または蛍光発生基質の加水分解速度を測定した。アッセイは、室温または３７℃で行った。基質の加水分解は、アミノトリフルオロメチルクマリン（ＡＦＣ）の放出をもたらし、これを４０５ｎｍでの励起による５１０ｎｍでの発光の増加を測定することによって分光蛍光分析的（ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ）にモニタリングした。阻害剤の存在下での蛍光変化率の減少は、酵素阻害を示す。そのような方法は当業者に公知である。このアッセイの結果を、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）または阻害定数Ｋ_ｉとして表す。

【0153】

化合物を、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＰＥＧ ８０００、ｐＨ７．４を含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中のヒト（０．０４ｎＭ）第ＸＩａ因子と２５℃で３０分間プレインキュベートした。基質グリシン－プロリン－アルギニン－７－アミド－４－トリフルオロメチルクマリン（ＧＰＲ－ＡＦＣ）を加え、２５℃で６０分間インキュベートした後に４００／５０５ｎｍで蛍光を測定することによって、第ＸＩａ因子酵素活性を決定した。各データ点に対する阻害％をデータから計算し、ｌｏｇ（阻害剤）対応答４パラメータ方程式（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｅｑｕａｔｉｏｎ）を使用して分析して、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。Ｃｈｅｎｇ－Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して、ＩＣ５０を平衡阻害定数（Ｋｉ）に変換した。

【0154】

このアッセイによって示される活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中または塞栓性脳卒中などの脳卒中、静脈血栓症、冠動脈血栓症および大脳動脈血栓症、脳塞栓症および肺塞栓症、アテローム性動脈硬化症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、ならびに再開通した血管の再閉鎖または再狭窄に罹患している患者の様々な心血管および／または脳血管血栓塞栓状態を治療または予防するために治療的に有用であり得ることを示している。

【0155】

カリクレインアッセイ
カリクレインの阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、関連する精製セリンプロテアーゼと適切な合成基質とを使用して決定することができる。本発明の化合物の非存在下および存在下の両方で、関連するセリンプロテアーゼによる発色基質または蛍光発生基質の加水分解速度を測定した。アッセイは、室温または３７℃で行った。基質の加水分解は、アミノトリフルオロメチルクマリン（ＡＦＣ）の放出をもたらし、これを４０５ｎｍでの励起による５１０ｎｍでの発光の増加を測定することによって分光蛍光分析的（ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ）にモニタリングした。阻害剤の存在下での蛍光変化率の減少は、酵素阻害を示す。そのような方法は当業者に公知である。このアッセイの結果を、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）または阻害定数Ｋ_ｉとして表す。

【0156】

１５０ｍＭ ＮａＣｌと、５ｍＭ ＣａＣｌ_２と、０．１％ＰＥＧ ８０００（ポリエチレングリコール；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）とを含有するｐＨ７．４の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液中でカリクレインの決定を行った。最終濃度０．５ｎＭの精製ヒト血漿カリクレイン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と、１００ｍＭの濃度の合成基質、Ａｃｅｔｙｌ－Ｋ－Ｐ－Ｒ－ＡＦＣ（Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ６６０８）とを使用して、決定を行った。

【0157】

酵素、または阻害剤を用いて平衡化した酵素を含有する溶液に基質のストック溶液を少なくとも１０倍～≦０．２Ｋｍの最終濃度に希釈することによって、活性アッセイを行った。酵素と阻害剤との間の平衡を達成するのに必要な時間を対照実験で決定した。反応を直線プログレス曲線（ｌｉｎｅａｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｃｕｒｖｅ）条件下で行い、蛍光増加を４０５ Ｅｘ／５１０ Ｅｍ ｎｍで測定した。値を対照反応の阻害パーセントに変換した（１００％阻害値を差し引いた後）。４パラメータロジスティック曲線フィット（ｆｏｕｒ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｌｏｇｉｓｔｉｃ ｃｕｒｖｅ ｆｉｔ）から変曲点によってＩＣ_５０を決定した。Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式、Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋（［Ｓ］／Ｋｍ））を使用してＫｉを計算した。

【0158】

このアッセイによって示される活性は、本発明の化合物が、不安定狭心症、急性冠動脈症候群、難治性狭心症、心筋梗塞、一過性虚血発作、心房細動、血栓性脳卒中または塞栓性脳卒中などの脳卒中、静脈血栓症、冠動脈血栓症および大脳動脈血栓症、脳塞栓症および肺塞栓症、アテローム性動脈硬化症、深部静脈血栓症、播種性血管内凝固、ならびに再開通した血管の再閉鎖または再狭窄に罹患している患者の様々な心血管および／または脳血管血栓塞栓状態を治療または予防するために治療的に有用であり得ることを示している。

【0159】

活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）アッセイ
活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）は、内因性凝固カスケードを測定する凝固試験である。試験は、クエン酸ナトリウム血漿中で行う。男女の健康なドナーから得られた血液をクエン酸ナトリウムチューブ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ９ＮＣ／１０ｍｌ）に採取することによって、ヒト血漿を作製する。血液を１５００×ｇで遠心分離し、血漿を採取する。ａＰＴＴを個々のドナーについて確認し、正常範囲（２８～４０秒）内のものをプールし、等分し、－８０℃で保存する。阻害剤またはビヒクルを血漿に添加することによって、試験試料を調製する。次いで、これらの添加された試料を凝固分析装置（ＳＴＡ－Ｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，Ｓｔａｇｏ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ）に流す。一般に、分析装置は以下の工程を行う：エラグ酸（Ｐａｃｉｆｉｃ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ）を加えることによって第ＸＩＩ因子を活性化し、次いで、試料の再石灰化後に凝固時間を測定する。ＦＸＩの阻害は、ａＰＴＴ凝固時間を延ばす。データは、ビヒクル対照の凝固時間に対する増加率、および凝固時間の５０％（１．５倍）の増加率を引き起こす濃度として表される。

【0160】

ノルエピネフリントランスポーター機能的アンタゴニスト取込みアッセイ
Ｐａｎｌａｂｓ Ｃｅｒｅｐ（アッセイ＃３０２１００）で、ヒトノルエピネフリントランスポーター（ＮＥＴ）機能的アンタゴニスト取込みアッセイを行った。ＭＤＣＫ細胞内で発現されたヒト組換えノルエピネフリントランスポーターを一晩播種した。試験化合物および／またはビヒクルを、改変Ｔｒｉｓ－ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．１中の細胞（２×１０Ｅ５／ｍｌ）とともに２５℃で２０分間プレインキュベートし、次いで、２５ｎＭ［３Ｈ］ノルエピネフリンをさらに１５分間のインキュベーション期間にわたって加えた。可溶化した細胞から溶解物を得、計数して、［３Ｈ］ノルエピネフリン取込みを決定した。１０μＭデシプラミンと比較して５０％以上（≧５０％）の［３Ｈ］ノルエピネフリン取込みの減少は、有意な阻害活性を示す。化合物を１０、３、１、０．３、０．１、０．０３、０．０１および０．００３μＭでスクリーニングする。これらの同じ濃度を未処理細胞の別個の群に同時に適用し、取込みの有意な阻害が観察された場合にのみ、可能性のある化合物誘導性細胞傷害性について評価する。ＭａｔｈＩＱＴＭ（ＩＤＢｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ Ｌｔｄ．，ＵＫ）を使用した非線形最小二乗回帰分析によって、ＩＣ５０値を決定した。

【0161】

組織カリクレイン酵素活性の阻害
Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５７５非結合表面マイクロプレート内、２５℃で５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．１％ ＰＥＧ－８０００、ｐＨ７．４中ヒト組織カリクレイン（ＲａｙＢｉｏｔｅｃｈ、カタログ番号２２８－１０９９６またはＥｖｏｔｅｃ、最終濃度５ｎＭ）を用いて化合物をアッセイした。３倍希釈系列を用いて１６６．６７ｕＭで開始する１０点用量滴定で化合物を試験した。Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅプレートリーダーを使用して４００／５０５ｎｍで蛍光を連続的にモニタリングすることによって、Ｎ－アセチル－ＫＰＲ－ＡＦＣ基質（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｃ６６０８、最終濃度１００ｕＭ）の切断速度を測定することによって、組織カリクレイン酵素活性を決定した。初期反応速度（０～２０分）を使用して阻害パーセントを決定した。各データ点に対する阻害％をＲＦＵ／分データから再計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてｌｏｇ（阻害剤）対応答４パラメータ方程式を使用して分析した。

【0162】

ハイスループット（ＨＴ）溶解度決定
クロマトグラフィーシステムは、いずれもＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ＵＳＡ製のＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＵＰＬＣ／ＤＡＤシステムおよびＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアからなる。分離は、Ｓｕｐｅｌｃｏ Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、３０ｍｍ×３．０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、２．７μｍ ＨＰＬＣカラムを用いて行う。移動相は、ｐＨ７に緩衝されたリン酸カリウム（移動相Ａ）と、アセトニトリル（移動相Ｂ）とからなる。カラムオーブン温度は３０℃に設定し、ＵＰＬＣ分析は勾配からなる。注入量は２μＬであり、分光光度検出は２１５および２３８ｎｍに設定する。

【0163】

ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭストック溶液を分析のために供給する。２．５μＬのストック溶液（１０ｍＭ）を２４７．５μＬの有機共溶媒（１０％ＭｅＣＮ／８０％ＭｅＯＨ／１０％ＤＭＳＯ、ｖ／ｖ／ｖ）に希釈して、１００μＭの標準溶液を作成した。溶解度溶液を作成するために、４．１μＬの１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液を２４７．５μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７）溶液に希釈した。１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液の第２の４．１μＬアリコートを１９６μＬのＰＢＳ（ｐＨ２）溶液に加えた。１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液の第３の４．１μＬアリコートを１９６μＬのＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６．５）溶液に加えた。各溶解度溶液を密封し、２５℃で２４時間振盪した。フィルタ（０．４５μｍ、ポリプロピレン）を使用した遠心分離によって、平衡化溶解度溶液を濾過した。１００μＭの標準溶液および濾過した平衡化溶解度溶液をそれぞれ５０μＬずつ３８４ウェルプレートに入れ、その後プレートをヒートシールした。

【0164】

各標準溶液および溶解度溶液をＵＰＬＣ／ＤＡＤによって分析した。溶解度値は、以下の式によって計算した：
溶解度＝（試料のピーク面積／標準のピーク面積）（標準濃度）

【0165】

表１
以下の表は、実施例の化合物の代表的なデータを示す。この表では、ＦＸＩａ Ｋｉは、試験化合物がＦＸＩａ酵素の作用を阻害する能力の尺度である。そのような結果は、ＦＸＩａ酵素の阻害剤として使用するための化合物の固有の活性を示している。さらに、血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）阻害、組織カリクレイン阻害（ｔＫａｌ）およびノルエピネフリントランスポーター機能的アンタゴニスト取込み活性（ＮＥＴ）を示す。

【0166】

【表2】

【0167】

薬物動態的一般手順：
ラットカセット一般手順：
ＩＶカセット投与試験から、ラットを対象に、クリアランス、分布容積、半減期および平均滞留時間（ＭＲＴ）に関する血漿薬物動態パラメータを決定した。典型的には体重２２５～２６０グラムの雄ラット２匹を投与前に一晩絶食させた。使用した用量に応じて、ビヒクルに加えることによって、ＩＶ投与用に化合物を調製した。典型的な調製物では、２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、６０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および２０％水から構成されるビヒクルに、１ｍｇ／ｍＬ（ＩＶ）の最大５種の試験化合物を加えた。事前にカニューレ挿入した頸静脈を介して、ラット２匹にＩＶ製剤を投与した。典型的には投与前、投与後２、８、１５、３０分、１、２、４、６および８時間の時点で、事前にカニューレ挿入した動脈によって血液を採取した。試料をＫ２ＥＤＴＡチューブに採取し、氷上で保存し、遠心分離した。血漿をマイクロタイタープレートに移し、分析まで－７０℃で保存した。血漿試料をタンパク質沈殿を使用して抽出し、各化合物の標準曲線を使用して、液体クロマトグラフィー分離とそれに続く質量分析検出（ＬＣＭＳ／ＭＳ）によって分析した。非コンパートメント法によって血漿薬物動態パラメータを計算した。

【0168】

ラットスクリーニングＩＶ／ＰＯ一般手順：
経口投与試験およびＩＶ投与試験から、ラットを対象に、クリアランス、分布容積、半減期、平均滞留時間（ＭＲＴ）および経口バイオアベイラビリティ（％Ｆ）に関する血漿薬物動態パラメータを決定した。典型的には体重２２５～２６０グラムの雄ラット４匹を投与前に一晩絶食させた。使用した用量に応じて、ビヒクルに加えることによって、経口投与およびＩＶ投与用に化合物を調製した。典型的な調製物では、２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、６０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および２０％水から構成されるビヒクルに、１ｍｇ／ｍＬ（ＩＶ）または１．５ｍｇ／ｍＬ（経口）の試験化合物を加えた。事前にカニューレ挿入した頸静脈を介してラット２匹にＩＶ製剤を投与し、経口胃管栄養法を介してラット２匹に経口投与を施した。典型的には、ＩＶでは投与前、投与後２分、８分、１５分、３０分、および１、２、４、６および８時間、ならびに経口投与では投与前、１５分、３０分、および１、２、４、６、８時間の時点で、事前にカニューレ挿入した動脈によって血液を採取した。試料をＫ２ＥＤＴＡチューブに採取し、氷上で保存し、遠心分離した。血漿をマイクロタイタープレートに移し、分析まで－７０℃で保存した。血漿試料をタンパク質沈殿を使用して抽出し、各化合物の標準曲線を使用して、液体クロマトグラフィー分離とそれに続く質量分析検出（ＬＣＭＳ／ＭＳ）によって分析した。非コンパートメント法によって、ＩＶおよび経口投与データについて血漿薬物動態パラメータを計算した。経口投与対ＩＶ投与後の用量正規化血漿の曲線下面積（ＡＵＣ）の比として経口バイオアベイラビリティを決定した。

【0169】

イヌスクリーニングＩＶ／ＰＯ一般手順：
経口投与試験およびＩＶ投与試験から、イヌを対象に、クリアランス、分布容積、半減期、平均滞留時間（ＭＲＴ）および経口バイオアベイラビリティに関する血漿薬物動態パラメータを決定した。典型的には体重８～１２キログラムの雄イヌ４匹を投与前に一晩絶食させた。使用した用量に応じて、ビヒクルに加えることによって、経口投与およびＩＶ投与用に化合物を調製した。典型的な調製物では、２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、６０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および２０％水から構成されるビヒクルに、１ｍｇ／ｍＬ（ＩＶ）または１．５ｍｇ／ｍＬ（経口）の試験化合物を加えた。伏在静脈または橈側皮静脈を介してイヌ２匹にＩＶ製剤を投与し、経口胃管栄養法を介してイヌ２匹に経口投与を施した。典型的には、ＩＶでは投与前、投与後２分、８分、１５分、３０分、および１、２、４、６、８および２４時間、ならびに経口投与では投与前、１５分、３０分、および１、２、４、６、８および２４時間の時点で、橈側皮静脈または頸静脈によって血液を採取した。試料をＫ２ＥＤＴＡチューブに採取し、氷上で保存し、遠心分離した。血漿をマイクロタイタープレートに移し、分析まで－７０℃で保存した。血漿試料をタンパク質沈殿を使用して抽出し、各化合物の標準曲線を使用して、液体クロマトグラフィー分離とそれに続く質量分析検出（ＬＣＭＳ／ＭＳ）によって分析した。非コンパートメント法によって、ＩＶおよび経口投与データについて血漿薬物動態パラメータを計算した。経口投与対ＩＶ投与後の用量正規化血漿の曲線下面積（ＡＵＣ）の比として経口バイオアベイラビリティを決定した。

【0170】

イヌカセット一般手順：
ＩＶカセット投与試験から、イヌを対象に、クリアランス、分布容積、半減期および平均滞留時間（ＭＲＴ）に関する血漿薬物動態パラメータを決定した。典型的には体重８～１２キログラムの雄イヌ２匹を投与前に一晩絶食させた。使用した用量に応じて、ビヒクルに加えることによって、ＩＶ投与用に化合物を調製した。典型的な調製物では、２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、６０％ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）および２０％水から構成されるビヒクルに、１ｍｇ／ｍＬ（ＩＶ）の最大５種の試験化合物を加えた。伏在静脈または橈側皮静脈を介して、イヌ２匹にＩＶ製剤を投与した。典型的には、投与前、投与後２、８、１５、３０分、１、２、４、６、８および２４時間の時点で、橈側皮静脈または頸静脈によって血液を採取した。試料をＫ２ＥＤＴＡチューブに採取し、氷上で保存し、遠心分離した。血漿をマイクロタイタープレートに移し、分析まで－７０℃で保存した。血漿試料をタンパク質沈殿を使用して抽出し、各化合物の標準曲線を使用して、液体クロマトグラフィー分離とそれに続く質量分析検出（ＬＣＭＳ／ＭＳ）によって分析した。非コンパートメント法によって血漿薬物動態パラメータを計算した。

【0171】

表２
以下の表は、実施例の化合物の代表的なデータを示す。この表では、ラットおよびイヌの両方について選択された薬物動態データ（ＭＲＴ＝平均滞留時間）を示す。さらに、ｐＨ２リン酸緩衝液（ＰＢＳ）およびｐＨ６．５ ＦａＳＳＩＦ（絶食状態模擬腸液）におけるハイスループット溶解度を示す。

【0172】

【表3】

【国際調査報告】