▶ イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-01
(54)【発明の名称】ピペラジニル－チアゾール誘導体の結晶形
(51)【国際特許分類】
C07D 417/12 20060101AFI20240125BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240125BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20240125BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240125BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240125BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240125BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240125BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240125BHJP
【ＦＩ】
C07D417/12 CSP
A61K31/496
A61P37/02
A61P29/00
A61P11/00
A61P31/04
A61P25/00
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023545827
(86)(22)【出願日】2022-01-26
(85)【翻訳文提出日】2023-09-22
(86)【国際出願番号】 EP2022051786
(87)【国際公開番号】W WO2022162017
(87)【国際公開日】2022-08-04
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2021/051983
(32)【優先日】2021-01-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517248845
【氏名又は名称】イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】ＨＥＧＥＮＨＥＩＭＥＲＭＡＴＴＷＥＧ ９１， ４１２３ ＡＬＬＳＣＨＷＩＬ， ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100090398
【弁理士】
【氏名又は名称】大渕 美千栄
(74)【代理人】
【識別番号】100090387
【弁理士】
【氏名又は名称】布施 行夫
(72)【発明者】
【氏名】ドミニク フォスハグ
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB09
4C063CC62
4C063DD41
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA03
4C086BC50
4C086GA07
4C086GA10
4C086GA12
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA36
4C086ZA59
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB26
4C086ZB35
(57)【要約】
本発明は、１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形、その製造方法、当該結晶形を有する医薬組成物、かかる結晶形から製造された医薬組成物、並びに、ＣＸＣＲ３受容体及びそのリガンドに関連する種々の疾患及び障害の治療における、ＣＸＣＲ３受容体調節剤としてのそれらの使用に関する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１４．３°、１６．７°及び１７．２°におけるピークの存在により特徴づけられる、１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形。
【請求項2】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１４．３°、１５．５°、１６．４°、１６．７°及び１７．２°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形。
【請求項3】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．８°、８．９°、１２．１°、１４．３°、１５．５°、１６．４°、１６．７°、１７．２°、１８．５°及び２６．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形。
【請求項4】
図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、請求項１に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形。
【請求項5】
約５ｍｇの非晶質の「化合物」を、酢酸エチル、イソプロパノール又はｔｅｒｔ．－ブチルメチルエーテルから選択される約０．０２ｍＬの溶媒と混合し、上記混合物を約５日間貯蔵することにより得ることができる、１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形。
【請求項6】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１４．３°、１６．７°及び１７．２°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項５に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形。
【請求項7】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１４．３°、１５．５°、１６．４°、１６．７°及び１７．２°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項５に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形。
【請求項8】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．８°、８．９°、１２．１°、１４．３°、１５．５°、１６．４°、１６．７°、１７．２°、１８．５°及び２６．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項５に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形。
【請求項9】
示差走査熱量測定により決定される約１６９℃の融点を有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形。
【請求項10】
請求項５の方法により得ることができる、請求項１～４のいずれか１項に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形。
【請求項11】
医薬として使用するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形。
【請求項12】
請求項１～１０のいずれか１項に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形を有効成分として有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する医薬組成物。
【請求項13】
医薬組成物の製造において使用するための請求項１～１０のいずれか１項に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形であって、当該医薬組成物が、１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンを有効成分として有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する、結晶形。
【請求項14】
（自己）免疫／炎症介在性障害；肺障害；心血管障害；感染性疾患；線維性疾患；神経変性障害；又は腫瘍性疾患から選択される障害の予防又は治療において使用するための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項15】
（自己）免疫／炎症介在性障害；肺障害；心血管障害；感染性疾患；線維性疾患；神経変性障害；又は腫瘍性疾患から選択される障害の予防又は治療のための医薬の製造のための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノン（以下、「化合物」とも記載する。）の結晶形、その製造方法、当該結晶形を有する医薬組成物、かかる結晶形から製造された医薬組成物、並びに、ＣＸＣＲ３受容体及びそのリガンドに関連する種々の疾患及び障害の治療における、ＣＸＣＲ３受容体調節剤としてのそれらの使用に関する。特に、結晶形の「化合物」は、（自己）免疫／炎症介在性障害；肺障害（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；心血管障害（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；感染性疾患；線維性疾患；神経変性障害；及び腫瘍性疾患を包含する疾患及び障害；特に、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、サルコイドーシス、全身性強皮症、乾癬、乾癬性関節炎、間質性膀胱炎、セリアック病、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、尋常性白斑（ｖｉｔｉｌｉｇｏ）、ブドウ膜炎、炎症性ミオパチー、眼球乾燥疾患、グレーブス病を包含する甲状腺炎、移植拒絶、急性及び／又は慢性移植片対宿主病、急性肺損傷（ａｃｕｔｅ ｌｕｎｇ ｉｎｊｕｒｙ）、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎、インフルエンザ、脳マラリア、肝硬変、アルツハイマー病、神経変性、ハンチントン舞踏病、視神経脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン－バレー症候群、脳腫瘍、大腸癌、乳癌及び／又は癌の転移拡散の予防又は治療のために、単独で又は医薬組成物中で使用してよい。
【背景技術】
【0002】
ケモカイン受容体は、ペプチド性のケモカインリガンドに高い親和性で結合するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の一群である。ケモカイン受容体の主な機能は、安静時及び炎症時において、白血球のリンパ器官及び組織への輸送をガイドすることであるが、ある種のケモカイン受容体は、非造血系細胞及びその前駆細胞に対する役割を持つことが知られている。
【0003】
ケモカイン受容体ＣＸＣＲ３は、炎症性ケモカインＣＸＣＬ９（当初はＭＩＧ、インターフェロン－γ［ＩＮＦ－γ］誘発性モノカインと呼ばれていた）、ＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０、ＩＮＦ－γ－誘発性タンパク質１０）及びＣＸＣＬ１１（Ｉ－ＴＡＣ、ＩＮＦ－γ－誘発性Ｔ細胞α走化性因子）に結合するＧタンパク質共役受容体である。ＣＸＣＲ３は、主に活性化したＴヘルパー１型（Ｔｈ１）リンパ球上で発現するが、ナチュラルキラー細胞、マクロファージ、樹状細胞及びＢリンパ球サブセット上にも存在している。３種のＣＸＣＲ３リガンドは、主に炎症条件下で発現しており、健常組織での発現は非常に低い。例えば、インターフェロン－γ又はＴＮＦ－α等の炎症性サイトカインへの暴露後にＣＸＣＲ３リガンドを発現できる細胞としては、内皮細胞、線維芽細胞、上皮細胞、ケラチノサイト等の種々の間質細胞が挙げられるが、その他にマクロファージ及び単球等の造血性細胞も挙げられる。ＣＸＣＲ３とそのリガンドの相互作用（以後、ＣＸＣＲ３系（ａｘｉｓ）と称する）は、受容体担持細胞の、身体の特定部位、特に炎症、免疫障害及び免疫機能障害部位へのガイドに関わっており、また、組織障害、アポトーシス誘導、細胞成長及び血管新生抑制（アンギオスタシス）にも関連している。ＣＸＣＲ３及びそのリガンドは、自己免疫異常、炎症、感染症、移植拒絶、線維症、神経変性及び癌を含む種々の病的状態において、上方制御されて強く発現している。
【0004】
自己免疫異常におけるＣＸＣＲ３系の役割は、幾つかの前臨床及び臨床観察により裏付けられている。患者における血清レベル又は炎症性病変の組織学的解析により、ＣＸＣＲ
３リガンドレベルの上昇又はＣＸＣＲ３陽性細胞数の増加が明らかとなった自己免疫異常としては、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン及び潰瘍性大腸炎を含む）及びＩ型糖尿病が挙げられる（Ｇｒｏｏｍ、Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ、Ａ．Ｄ． Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１１、８９、２０７；Ｇｒｏｏｍ、Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ、Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０１１、３１７、６２０；Ｌａｃｏｔｔｅ、Ｓ．、Ｂｒｕｎ、Ｓ．、Ｍｕｌｌｅｒ、Ｓ．＆Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ、Ｈ．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００９、１１７３、３１０）。健常組織ではＣＸＣＲ３リガンドの発現が非常に低いため、上記の相関する証拠から、ヒトの自己免疫疾患におけるＣＸＣＲ３の役割が強く示唆される。さらに、Ｒｕｓｃｈｐｌｅｒ及び共同研究者ら（Ｒｕｓｃｈｐｌｅｒ、Ｐ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２００３、５（５）、Ｒ２４１－２５２）は、関節リウマチ（ＲＡ）患者の滑膜組織中のＣＸＣＲ３リガンドのレベルの上昇を記述している。また、彼らは肥満細胞上のＣＸＣＲ３発現を示し、これらの細胞がＲＡの病理に重要な役割を担っている可能性を提唱している。著者らは：「これらの知見は、ＲＡ患者からの滑膜組織内の肥満細胞上におけるＣＸＣＲ３タンパク質の実質的な発現が、ケモカイン、ＣＸＣＬ９及びＣＸＣＬ１０のレベルの上昇とともに、ＲＡの病態生理学において重要な役割を担うことを示唆している」と述べている。Ｍｏｈａｎ及び共同研究者ら（Ｍｏｈａｎ、Ｋ．ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７、１７９（１２）、８４６３－８４６９）は、Ｔ細胞上におけるＣＸＣＲ３の発現が、炎症を起こした関節へのＴ細胞の動員に本質的な役割を担い、ＲＡの動物モデルにおける関節炎の発症に寄与する可能性を提唱している。Ｅｎｇｈａｒｄら（Ｅｎｇｈａｒｄ、Ｐ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００９、６０（１）、１９９－２０６）は、ＣＸＣＲ３発現Ｔ細胞が炎症を起こした腎臓内に動員され、ループス患者の尿中においても増大していることを記述している。彼らは、これらのＣＸＣＲ３発現細胞が、ＳＬＥにおける腎炎活動性の有用なバイオマーカーであり、ＣＸＣＲ３系が将来の治療に対する潜在的なターゲットである可能性を提唱している。Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ及び共同研究者ら（Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ、Ｏ．Ｍ．ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００９、１８３（７）、４６９３－４７０４）は、ＳＬＥ及びループス腎炎両方のマウスモデルにおいて、ＣＸＣＲ３受容体欠損マウスの疾患の発症が弱まることを示し、ＣＸＣＲ３がこの疾患の有望な治療ターゲットであることを提唱している。さらに、Ｍｅｎｋｅら（Ｍｅｎｋｅ、Ｊ．ら、Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２００８、１９（６）、１１７７－１１８９）は、ループス腎炎の２つのマウスモデルにおいて、ＣＸＣＲ３又はＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９（ＭＩＧ）欠損マウスの疾患の発症がより軽症となることを示している。Ｃｏｍｉｎｉ－Ｆｒｏｔａら（Ｃｏｍｉｎｉ－Ｆｒｏｔａ、Ｅ．Ｒ．ら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２０１１、２５（１１）、９７１－９８１）は、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０のレベルが、多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおける病理学的病変（Ｔ１及びＴ２）と関連することを示している。彼らの観察が、ＭＳ患者の末梢血中のＣＸＣＲ３発現ＣＤ４ Ｔ細胞がＭＳ患者のＣＮＳ病変と関連するという以前の観察と一致すると彼らは結論づけている。さらに、Ｕｚａｗａらによる研究（Ｕｚａｗａ、Ａ．ら、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ．」ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１０、１０、１１３）は、末梢血中のＣＸＣＲ３発現Ｔ細胞のパーセンテージが、ＭＳ患者の疾患活動性と関連することを示している。また、Ｓｐｏｒｉｃｉ及び共同研究者ら（Ｓｐｏｒｉｃｉ、Ｒ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１０、４０（１０）、２７５１－２７６１）は、Ｔ細胞上のＣＸＣＲ３発現が疾患の誘発に重要であるとするＭＳの前臨床モデルからのデータを提示している。Ｓｃｈｒｏｅｐｆら（Ｓｃｈｒｏｅｐｆ、Ｓ．ら、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ ２０１０、１６（１１）、１８８２－１８９０）は、ＣＸＣＲ３系（ＣＸＣＲ３受容体及びそのリガンド）が小児クローン病及び小児潰瘍性大腸炎の両方において過剰発現していることを示すデータを提示している。Ｕｎｏ及び共同研究者
らの研究（Ｕｎｏ、Ｓ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ Ｊ ２０１０、５７（１１）、９９１～９９６）は、Ｉ型糖尿病の病態生理学において、ＣＸＣＲ３系が重要な役割を担う証拠を提供している。このチームは、患者の膵臓の未だ無傷のベータ細胞中でＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０が発現しており、浸潤Ｔ細胞がＣＸＣＲ３を発現することを示すことができた。従って、ＣＸＣＬ１０とＣＸＣＲ３の相互作用がＩ型糖尿病の病理に寄与すると彼らは結論づけている。Ｃｈｅｎ及び共同研究者ら（Ｃｈｅｎ、Ｓ．Ｃ．ら、Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ ２０１０、３０２（２）、１１３－１２３）は、ＣＸＣＲ３並びにそのリガンドであるＣＸＣＬ９、１０及び１１のｍＲＮＡレベルが、乾癬病変において、非病変サンプルと比較して有意に上昇していることを示した。著者らは定量的画像解析を用いて、非病変生検と比較した、病変における上皮性及び真皮性両方のＣＸＣＲ３発現細胞の数の有意な増大を示した。ＣＸＣＲ３発現細胞の大多数は真皮中に存在し、Ｔリンパ球であることが示された。最後に、著者は、「乾癬皮膚の真皮中への活性化Ｔリンパ球の移動に対するその役割から、ＣＸＣＲ３はこの疾患の治療に対する非常に魅力的な標的である」と結論づけている。Ｌｏｏｓら（Ｌｏｏｓ、Ｔ．ら、Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ
２００６、８６（９）、９０２－９１６）は、脊椎関節症（すなわち、強直性脊椎炎又は乾癬性関節炎）又は関節リウマチの患者の滑液中で、有意に上昇したＣＸＣＬ９レベルが観察されたことを記述している。従って、著者らは、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９は、乾癬性関節炎を含む自己免疫性関節炎において重要なケモカインであると結論づけている。Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ及び共同研究者らによる研究（Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ、Ａ．ら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）２００８、４７（１）、４５－４９）は、新たに診断された全身性強皮症において、ＣＸＣＲ３結合ケモカイン、ＣＸＣＬ１０の血清レベルが高いことを示している。高い値のＣＸＣＬ１０は、より重篤な臨床像（肺及び腎臓の関与）と関連した。
３リガンドレベルの上昇又はＣＸＣＲ３陽性細胞数の増加が明らかとなった自己免疫異常としては、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン及び潰瘍性大腸炎を含む）及びＩ型糖尿病が挙げられる（Ｇｒｏｏｍ、Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ、Ａ．Ｄ． Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１１、８９、２０７；Ｇｒｏｏｍ、Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ、Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０１１、３１７、６２０；Ｌａｃｏｔｔｅ、Ｓ．、Ｂｒｕｎ、Ｓ．、Ｍｕｌｌｅｒ、Ｓ．＆Ｄｕｍｏｒｔｉｅｒ、Ｈ．Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ２００９、１１７３、３１０）。健常組織ではＣＸＣＲ３リガンドの発現が非常に低いため、上記の相関する証拠から、ヒトの自己免疫疾患におけるＣＸＣＲ３の役割が強く示唆される。さらに、Ｒｕｓｃｈｐｌｅｒ及び共同研究者ら（Ｒｕｓｃｈｐｌｅｒ、Ｐ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２００３、５（５）、Ｒ２４１－２５２）は、関節リウマチ（ＲＡ）患者の滑膜組織中のＣＸＣＲ３リガンドのレベルの上昇を記述している。また、彼らは肥満細胞上のＣＸＣＲ３発現を示し、これらの細胞がＲＡの病理に重要な役割を担っている可能性を提唱している。著者らは：「これらの知見は、ＲＡ患者からの滑膜組織内の肥満細胞上におけるＣＸＣＲ３タンパク質の実質的な発現が、ケモカイン、ＣＸＣＬ９及びＣＸＣＬ１０のレベルの上昇とともに、ＲＡの病態生理学において重要な役割を担うことを示唆している」と述べている。Ｍｏｈａｎ及び共同研究者ら（Ｍｏｈａｎ、Ｋ．ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７、１７９（１２）、８４６３－８４６９）は、Ｔ細胞上におけるＣＸＣＲ３の発現が、炎症を起こした関節へのＴ細胞の動員に本質的な役割を担い、ＲＡの動物モデルにおける関節炎の発症に寄与する可能性を提唱している。Ｅｎｇｈａｒｄら（Ｅｎｇｈａｒｄ、Ｐ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００９、６０（１）、１９９－２０６）は、ＣＸＣＲ３発現Ｔ細胞が炎症を起こした腎臓内に動員され、ループス患者の尿中においても増大していることを記述している。彼らは、これらのＣＸＣＲ３発現細胞が、ＳＬＥにおける腎炎活動性の有用なバイオマーカーであり、ＣＸＣＲ３系が将来の治療に対する潜在的なターゲットである可能性を提唱している。Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ及び共同研究者ら（Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚ、Ｏ．Ｍ．ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００９、１８３（７）、４６９３－４７０４）は、ＳＬＥ及びループス腎炎両方のマウスモデルにおいて、ＣＸＣＲ３受容体欠損マウスの疾患の発症が弱まることを示し、ＣＸＣＲ３がこの疾患の有望な治療ターゲットであることを提唱している。さらに、Ｍｅｎｋｅら（Ｍｅｎｋｅ、Ｊ．ら、Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２００８、１９（６）、１１７７－１１８９）は、ループス腎炎の２つのマウスモデルにおいて、ＣＸＣＲ３又はＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９（ＭＩＧ）欠損マウスの疾患の発症がより軽症となることを示している。Ｃｏｍｉｎｉ－Ｆｒｏｔａら（Ｃｏｍｉｎｉ－Ｆｒｏｔａ、Ｅ．Ｒ．ら、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２０１１、２５（１１）、９７１－９８１）は、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０のレベルが、多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおける病理学的病変（Ｔ１及びＴ２）と関連することを示している。彼らの観察が、ＭＳ患者の末梢血中のＣＸＣＲ３発現ＣＤ４ Ｔ細胞がＭＳ患者のＣＮＳ病変と関連するという以前の観察と一致すると彼らは結論づけている。さらに、Ｕｚａｗａらによる研究（Ｕｚａｗａ、Ａ．ら、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ｏｐｔｉｃａ．」ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１０、１０、１１３）は、末梢血中のＣＸＣＲ３発現Ｔ細胞のパーセンテージが、ＭＳ患者の疾患活動性と関連することを示している。また、Ｓｐｏｒｉｃｉ及び共同研究者ら（Ｓｐｏｒｉｃｉ、Ｒ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１０、４０（１０）、２７５１－２７６１）は、Ｔ細胞上のＣＸＣＲ３発現が疾患の誘発に重要であるとするＭＳの前臨床モデルからのデータを提示している。Ｓｃｈｒｏｅｐｆら（Ｓｃｈｒｏｅｐｆ、Ｓ．ら、Ｉｎｆｌａｍｍ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ ２０１０、１６（１１）、１８８２－１８９０）は、ＣＸＣＲ３系（ＣＸＣＲ３受容体及びそのリガンド）が小児クローン病及び小児潰瘍性大腸炎の両方において過剰発現していることを示すデータを提示している。Ｕｎｏ及び共同研究者
らの研究（Ｕｎｏ、Ｓ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ Ｊ ２０１０、５７（１１）、９９１～９９６）は、Ｉ型糖尿病の病態生理学において、ＣＸＣＲ３系が重要な役割を担う証拠を提供している。このチームは、患者の膵臓の未だ無傷のベータ細胞中でＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０が発現しており、浸潤Ｔ細胞がＣＸＣＲ３を発現することを示すことができた。従って、ＣＸＣＬ１０とＣＸＣＲ３の相互作用がＩ型糖尿病の病理に寄与すると彼らは結論づけている。Ｃｈｅｎ及び共同研究者ら（Ｃｈｅｎ、Ｓ．Ｃ．ら、Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｒｅｓ ２０１０、３０２（２）、１１３－１２３）は、ＣＸＣＲ３並びにそのリガンドであるＣＸＣＬ９、１０及び１１のｍＲＮＡレベルが、乾癬病変において、非病変サンプルと比較して有意に上昇していることを示した。著者らは定量的画像解析を用いて、非病変生検と比較した、病変における上皮性及び真皮性両方のＣＸＣＲ３発現細胞の数の有意な増大を示した。ＣＸＣＲ３発現細胞の大多数は真皮中に存在し、Ｔリンパ球であることが示された。最後に、著者は、「乾癬皮膚の真皮中への活性化Ｔリンパ球の移動に対するその役割から、ＣＸＣＲ３はこの疾患の治療に対する非常に魅力的な標的である」と結論づけている。Ｌｏｏｓら（Ｌｏｏｓ、Ｔ．ら、Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ
２００６、８６（９）、９０２－９１６）は、脊椎関節症（すなわち、強直性脊椎炎又は乾癬性関節炎）又は関節リウマチの患者の滑液中で、有意に上昇したＣＸＣＬ９レベルが観察されたことを記述している。従って、著者らは、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９は、乾癬性関節炎を含む自己免疫性関節炎において重要なケモカインであると結論づけている。Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ及び共同研究者らによる研究（Ａｎｔｏｎｅｌｌｉ、Ａ．ら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）２００８、４７（１）、４５－４９）は、新たに診断された全身性強皮症において、ＣＸＣＲ３結合ケモカイン、ＣＸＣＬ１０の血清レベルが高いことを示している。高い値のＣＸＣＬ１０は、より重篤な臨床像（肺及び腎臓の関与）と関連した。
【0005】
尋常性白斑患者の皮膚において、病原性メラノサイト（ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ）－特異的ＣＤ８陽性Ｔ細胞がＣＸＣＲ３を発現していることが見いだされ（Ｂｏｎｉｆａｃｅ、Ｋ．ら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１８、１３８（２）、３５５）、血清ＣＸＣＬ１０レベルは疾患の重症度と関連していた（Ｗａｎｇ、ＸＸ．ら、Ｂｒ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１６、１７４（６）、１３１８）。尋常性白斑マウスモデルにおける研究は、この疾患の病理におけるＣＸＣＲ３／ＣＸＣＬ１０系の重要な役割を強調するものであった。抗ＣＸＣＬ１０抗体を用いることによる、又は、抗ＣＸＣＲ３枯渇抗体を用いることによるこの系の遮断が、尋常性白斑マウスモデルにおいて、色素消失を予防し及び元に戻すことが示された（Ｒａｓｈｉｇｈｉ、Ｍ．ら、Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１４、６（２２３）、２２３ｒａ２３；Ｒｉｃｈｍｏｎｄ ＪＭら、Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１７、１３７（４）、９８２～５）。
【0006】
ＣＸＣＲ３欠損マウス、ＣＸＣＲ３リガンドの１つが欠損しているマウス又はＣＸＣＲ３若しくはそのリガンドの１つを遮断する抗体を用いた前臨床疾病モデルにより、免疫病理におけるＣＸＣＲ３系の役割がさらに裏付けられている。例えば、ＣＸＣＲ３又はＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９のいずれかの欠損マウスでは、ループス腎炎モデルにおいて症状が低減することが示されている（Ｍｅｎｋｅ、Ｊ．ら、Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２００８、１９、１１７７）。ＣＸＣＲ３系が間質性膀胱炎の病理に関与することに対して、臨床及び前臨床的証拠の両方が存在する。Ｓａｋｔｈｉｖｅｌ及び共同研究者ら（Ｓａｋｔｈｉｖｅｌ、Ｓ．Ｋ．ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｅ Ｂａｓｅｄ Ｔｈｅｒ
Ｖａｃｃｉｎｅｓ ２００８、６、６．）は、間質性膀胱炎のマウスモデルにおいて、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０の遮断がこの疾患の重症度を減少させることができることを示した。臨床現場において、Ｏｇａｗａら（Ｏｇａｗａ、Ｔ．ら、Ｊ Ｕｒｏｌ ２０１０、１８３（３）、１２０６～１２１２）は、ＣＸＣＲ３結合ケモカインが、健常対照と比較して、患者の生検において過剰に存在し、間質性膀胱炎のバイオマーカー
となる可能性を示した。同様に、ラットの関節リウマチモデルでは、抗体によりＣＸＣＬ１０を遮断すると、症状が低減した（Ｍｏｈａｎ、Ｋ．＆Ｉｓｓｅｋｕｔｚ、Ｔ．Ｂ．Ｊ
Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７、１７９、８４６３）。同様に、マウスの炎症性腸疾患モデルでは、ＣＸＣＬ１０遮断抗体により、治療環境において症状を防止することができた（Ｓｉｎｇｈ、Ｕ．Ｐ．ら、Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ ２００８、２８、３１）。また、ＣＸＣＲ３欠損マウスの組織を用いた実験により、セリアック病及びその他の自己免疫型障害におけるＣＸＣＲ３の役割が示唆されている（Ｌａｍｍｅｒｓ、Ｋ．Ｍ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００８、１３５、１９４）。Ｆｅｆｅｒｍａｎら（Ｆｅｆｅｒｍａｎ、Ｔ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２００９、２０９（１－２）、８７－９５）は、重症筋無力症におけるＣＸＣＲ３及びＣＸＣＬ１０の過剰発現を以前に示したが、この疾患の前臨床モデルにおいてＣＸＣＲ３及びそのリガンドであるＣＸＣＬ１０の役割をさらに研究した。彼らは、遮断抗体を用いたＣＸＣＬ１０の、又は、低分子アンタゴニストを用いたＣＸＣＲ３のいずれかの遮断により、重症筋無力症のこのマウスモデルの病状を抑制できることを見いだした。ＣＸＣＲ３／ＩＰ－１０シグナル伝達の遮断が、重症筋無力症の潜在的治療法と考えることができると彼らは結論づけている。Ｈｏｗａｒｄら（Ｈｏｗａｒｄ、Ｏ．Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ ２００５、１０５（１１）、４２０７－４２１４）は、ブドウ膜炎において見いだされた組織特異的自己抗原について研究し、これらがヒト正常免疫細胞、具体的にはリンパ球及び未成熟ＤＣの走化性因子であり得ることを示した。彼らは、これらの自己抗原がＣＸＣＲ３発現細胞の移動を誘発することを具体的に示している。
Ｖａｃｃｉｎｅｓ ２００８、６、６．）は、間質性膀胱炎のマウスモデルにおいて、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０の遮断がこの疾患の重症度を減少させることができることを示した。臨床現場において、Ｏｇａｗａら（Ｏｇａｗａ、Ｔ．ら、Ｊ Ｕｒｏｌ ２０１０、１８３（３）、１２０６～１２１２）は、ＣＸＣＲ３結合ケモカインが、健常対照と比較して、患者の生検において過剰に存在し、間質性膀胱炎のバイオマーカー
となる可能性を示した。同様に、ラットの関節リウマチモデルでは、抗体によりＣＸＣＬ１０を遮断すると、症状が低減した（Ｍｏｈａｎ、Ｋ．＆Ｉｓｓｅｋｕｔｚ、Ｔ．Ｂ．Ｊ
Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７、１７９、８４６３）。同様に、マウスの炎症性腸疾患モデルでは、ＣＸＣＬ１０遮断抗体により、治療環境において症状を防止することができた（Ｓｉｎｇｈ、Ｕ．Ｐ．ら、Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ ２００８、２８、３１）。また、ＣＸＣＲ３欠損マウスの組織を用いた実験により、セリアック病及びその他の自己免疫型障害におけるＣＸＣＲ３の役割が示唆されている（Ｌａｍｍｅｒｓ、Ｋ．Ｍ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００８、１３５、１９４）。Ｆｅｆｅｒｍａｎら（Ｆｅｆｅｒｍａｎ、Ｔ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２００９、２０９（１－２）、８７－９５）は、重症筋無力症におけるＣＸＣＲ３及びＣＸＣＬ１０の過剰発現を以前に示したが、この疾患の前臨床モデルにおいてＣＸＣＲ３及びそのリガンドであるＣＸＣＬ１０の役割をさらに研究した。彼らは、遮断抗体を用いたＣＸＣＬ１０の、又は、低分子アンタゴニストを用いたＣＸＣＲ３のいずれかの遮断により、重症筋無力症のこのマウスモデルの病状を抑制できることを見いだした。ＣＸＣＲ３／ＩＰ－１０シグナル伝達の遮断が、重症筋無力症の潜在的治療法と考えることができると彼らは結論づけている。Ｈｏｗａｒｄら（Ｈｏｗａｒｄ、Ｏ．Ｍ．ら、Ｂｌｏｏｄ ２００５、１０５（１１）、４２０７－４２１４）は、ブドウ膜炎において見いだされた組織特異的自己抗原について研究し、これらがヒト正常免疫細胞、具体的にはリンパ球及び未成熟ＤＣの走化性因子であり得ることを示した。彼らは、これらの自己抗原がＣＸＣＲ３発現細胞の移動を誘発することを具体的に示している。
【0007】
ＣＸＣＲ３系の発現の増加に関連する炎症性疾患としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化及び心筋炎が挙げられる（Ｇｒｏｏｍ、Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ、Ａ．Ｄ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１１、８９、２０７；Ｇｒｏｏｍ、Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ、Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０１１、３１７、６２０）。
【0008】
ある研究では、ＣＯＰＤを有する喫煙者の肺では、ＣＸＣＲ３陽性細胞が、健常者と比較して増加しており、また、ＣＸＣＲ３－リガンド、ＣＸＣＬ１０に対する免疫応答性は、ＣＯＰＤを有する喫煙者の細気管支上皮には見られるが、喫煙する及び喫煙しない対照被験者の細気管支上皮には見られないことが示されている（Ｓａｅｔｔａ、Ｍ．ら、Ａｍ
Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００２、１６５、１４０４）。これらの知見から、ＣＸＣＲ３系が、ＣＯＰＤを有する喫煙者の末梢気道で起こる免疫細胞の動員に関与している可能性が示唆される。これらの知見と一致して、ＣＸＣＲ３欠損マウスでは、たばこの煙により誘発される急性肺炎が減弱することが、ＣＯＰＤの前臨床研究により明らかとなった（Ｎｉｅ、Ｌ．ら、Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ ２００８、９、８２）。喘息におけるＣＸＣＲ３及びＣＸＣＲ３結合ケモカインの関与についての前臨床的証拠が存在する。Ｓｕｚａｋｉら（Ｓｕｚａｋｉ、Ｙ．ら、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００８、３１（４）、７８３－７８９）は、受容体、ＣＸＣＲ３及びＣＣＲ５の低分子アンタゴニストが、マウスモデルにおいて喘息症状の発症を予防できることを示した。Ｌｉｎ及び共同研究者ら（Ｌｉｎ、Ｙ．ら、Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ ２０１１、１２、１２３）は、ＣＸＣＲ３欠損マウスにおいて類似の研究を行い、ＣＸＣＲ３が喘息の新規な治療ターゲットとなる可能性があると結論づけた。Ｂｕｓｕｔｔｉｌ及び共同研究者ら（Ｂｕｓｕｔｔｉｌ、Ａ．ら、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００９、３４（３）、６７６－６８６）は、肺サルコイドーシスの病因を研究し、リンパ球及び単球系の細胞の両方がＣＸＣＲ３を発現し、サルコイド肺肉芽腫（ｓａｒｃｏｉｄ ｌｕｎｇ ｇｒａｎｕｌｏｍａｓ）の形成に関与し、サルコイド気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｆｌｕｉｄ）（ＢＡＬＦ）において、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９及びＣＸＣＬ１１は上方制御されていると結論づけた。Ｃｒｅｓｃｉｏｌｉ及び共同研究者ら（Ｃｒｅｓｃｉｏｌｉ、Ｃ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１２、９１（２）、１３
９～１４９）は、心筋炎の病態生理を分析し、炎症を起こした筋肉においては、骨格筋細胞が活発にＣＸＣＬ１０を分泌し、これは次いでＣＸＣＲ３発現Ｔｈ１ Ｔ細胞を引きつけることができ、ひいては自己促進炎症（ｓｅｌｆ－ｐｒｏｍｏｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）を起こすことを見いだした。彼らは、ＣＸＣＬ１０を標的とすることにより、この症状における異常な免疫反応を制御できる可能性があると結論づけている。ＣＸＣＬ１０はＣＸＣＲ３の認識リガンド（ｃｏｇｎａｔｅ ｌｉｇａｎｄ）であるため、アンタゴニストによるＣＸＣＲ３の阻害が有益であることは理にかなっている。ＣＸＣＲ３リガンドは、急性呼吸窮迫症候群を発症している患者の血漿及び肺で増大する。この増大はこの疾患の重症度と関連していた（Ｊｉａｎｇ、Ｙ．ら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００５、１７１（８）、８５０；Ｂａｕｔｉｓｔａ、Ｅ．ら、Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ ２０１３、９４（３）、４８６；Ｙａｎｇ、Ｙ．ら、Ｊ
Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０２０、１４６（１）、１１９－２７
ｅ４）。ＣＸＣＲ３系は、酸の吸引、ウイルス感染、敗血症、肺炎等の異なる条件により動物モデルにおいて誘発される急性呼吸窮迫症候群の発症における重要な因子であることが示された。ＣＸＣＬ１０若しくはＣＸＣＲ３のノックダウン又は抗ＣＸＣＬ１０若しくは抗ＣＸＣＲ３剤の使用が、急性肺損傷を回復させて、肺の炎症、肺水腫を減少させ、肺機能を改善させることが示された（Ｉｃｈｉｋａｗａ、Ａ．ら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１３、１８７（１）、６５；Ｌａｎｇ、Ｓ．ら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１７、１２（１）、ｅ０１６９１００；Ｚｈｕ、Ｘ．ら、Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ ２０１６、２０４（２）、２８８）。アテローム性動脈硬化に関するある研究において、ヒトの動脈硬化病変内のすべてのＴ細胞上にＣＸＣＲ３発現が見いだされた。ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０及びＣＸＣＬ１１は、すべてこれらの病変に関連する内皮及び平滑筋細胞中に見いだされ、このことは、これらがＣＸＣＲ３陽性細胞、特に、アテローム形成の間に血管壁病変内に観察される活性化Ｔリンパ球の動員及び維持に関与していることを示唆している（Ｍａｃｈ、Ｆ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ １９９９、１０４、１０４１）。Ｖａｎ Ｗａｎｒｏｏｉｊら（ｖａｎ
Ｗａｎｒｏｏｉｊ、Ｅ．Ｊ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ
Ｂｉｏｌ ２００８、２８（２）、２５１－２５７）は、ＣＸＣＲ３アンタゴニストによる治療が、循環から動脈硬化プラーク内へのＣＸＣＲ３発現エフェクター免疫細胞の直接的な移動を遮断することにより、マウスモデルにおいて動脈硬化病変形成の低減を引き起こすことを示した。アテローム性動脈硬化の発症におけるＣＸＣＲ３の役割は、前臨床研究によりさらに支持されている。ＡｐｏＥ欠損マウスにおけるＣＸＣＲ３遺伝子欠失は、腹部大動脈内における動脈硬化病変の発生を有意に減少させる（Ｖｅｉｌｌａｒｄ、Ｎ．Ｒ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００５、１１２、８７０）。
Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００２、１６５、１４０４）。これらの知見から、ＣＸＣＲ３系が、ＣＯＰＤを有する喫煙者の末梢気道で起こる免疫細胞の動員に関与している可能性が示唆される。これらの知見と一致して、ＣＸＣＲ３欠損マウスでは、たばこの煙により誘発される急性肺炎が減弱することが、ＣＯＰＤの前臨床研究により明らかとなった（Ｎｉｅ、Ｌ．ら、Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ ２００８、９、８２）。喘息におけるＣＸＣＲ３及びＣＸＣＲ３結合ケモカインの関与についての前臨床的証拠が存在する。Ｓｕｚａｋｉら（Ｓｕｚａｋｉ、Ｙ．ら、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００８、３１（４）、７８３－７８９）は、受容体、ＣＸＣＲ３及びＣＣＲ５の低分子アンタゴニストが、マウスモデルにおいて喘息症状の発症を予防できることを示した。Ｌｉｎ及び共同研究者ら（Ｌｉｎ、Ｙ．ら、Ｒｅｓｐｉｒ Ｒｅｓ ２０１１、１２、１２３）は、ＣＸＣＲ３欠損マウスにおいて類似の研究を行い、ＣＸＣＲ３が喘息の新規な治療ターゲットとなる可能性があると結論づけた。Ｂｕｓｕｔｔｉｌ及び共同研究者ら（Ｂｕｓｕｔｔｉｌ、Ａ．ら、Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００９、３４（３）、６７６－６８６）は、肺サルコイドーシスの病因を研究し、リンパ球及び単球系の細胞の両方がＣＸＣＲ３を発現し、サルコイド肺肉芽腫（ｓａｒｃｏｉｄ ｌｕｎｇ ｇｒａｎｕｌｏｍａｓ）の形成に関与し、サルコイド気管支肺胞洗浄液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ ｆｌｕｉｄ）（ＢＡＬＦ）において、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９及びＣＸＣＬ１１は上方制御されていると結論づけた。Ｃｒｅｓｃｉｏｌｉ及び共同研究者ら（Ｃｒｅｓｃｉｏｌｉ、Ｃ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１２、９１（２）、１３
９～１４９）は、心筋炎の病態生理を分析し、炎症を起こした筋肉においては、骨格筋細胞が活発にＣＸＣＬ１０を分泌し、これは次いでＣＸＣＲ３発現Ｔｈ１ Ｔ細胞を引きつけることができ、ひいては自己促進炎症（ｓｅｌｆ－ｐｒｏｍｏｔｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）を起こすことを見いだした。彼らは、ＣＸＣＬ１０を標的とすることにより、この症状における異常な免疫反応を制御できる可能性があると結論づけている。ＣＸＣＬ１０はＣＸＣＲ３の認識リガンド（ｃｏｇｎａｔｅ ｌｉｇａｎｄ）であるため、アンタゴニストによるＣＸＣＲ３の阻害が有益であることは理にかなっている。ＣＸＣＲ３リガンドは、急性呼吸窮迫症候群を発症している患者の血漿及び肺で増大する。この増大はこの疾患の重症度と関連していた（Ｊｉａｎｇ、Ｙ．ら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００５、１７１（８）、８５０；Ｂａｕｔｉｓｔａ、Ｅ．ら、Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ ２０１３、９４（３）、４８６；Ｙａｎｇ、Ｙ．ら、Ｊ
Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０２０、１４６（１）、１１９－２７
ｅ４）。ＣＸＣＲ３系は、酸の吸引、ウイルス感染、敗血症、肺炎等の異なる条件により動物モデルにおいて誘発される急性呼吸窮迫症候群の発症における重要な因子であることが示された。ＣＸＣＬ１０若しくはＣＸＣＲ３のノックダウン又は抗ＣＸＣＬ１０若しくは抗ＣＸＣＲ３剤の使用が、急性肺損傷を回復させて、肺の炎症、肺水腫を減少させ、肺機能を改善させることが示された（Ｉｃｈｉｋａｗａ、Ａ．ら、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２０１３、１８７（１）、６５；Ｌａｎｇ、Ｓ．ら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１７、１２（１）、ｅ０１６９１００；Ｚｈｕ、Ｘ．ら、Ｊ Ｓｕｒｇ Ｒｅｓ ２０１６、２０４（２）、２８８）。アテローム性動脈硬化に関するある研究において、ヒトの動脈硬化病変内のすべてのＴ細胞上にＣＸＣＲ３発現が見いだされた。ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０及びＣＸＣＬ１１は、すべてこれらの病変に関連する内皮及び平滑筋細胞中に見いだされ、このことは、これらがＣＸＣＲ３陽性細胞、特に、アテローム形成の間に血管壁病変内に観察される活性化Ｔリンパ球の動員及び維持に関与していることを示唆している（Ｍａｃｈ、Ｆ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ
Ｉｎｖｅｓｔ １９９９、１０４、１０４１）。Ｖａｎ Ｗａｎｒｏｏｉｊら（ｖａｎ
Ｗａｎｒｏｏｉｊ、Ｅ．Ｊ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ
Ｂｉｏｌ ２００８、２８（２）、２５１－２５７）は、ＣＸＣＲ３アンタゴニストによる治療が、循環から動脈硬化プラーク内へのＣＸＣＲ３発現エフェクター免疫細胞の直接的な移動を遮断することにより、マウスモデルにおいて動脈硬化病変形成の低減を引き起こすことを示した。アテローム性動脈硬化の発症におけるＣＸＣＲ３の役割は、前臨床研究によりさらに支持されている。ＡｐｏＥ欠損マウスにおけるＣＸＣＲ３遺伝子欠失は、腹部大動脈内における動脈硬化病変の発生を有意に減少させる（Ｖｅｉｌｌａｒｄ、Ｎ．Ｒ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ２００５、１１２、８７０）。
【0009】
Ｙｏｏｎ及び共同研究者ら（Ｙｏｏｎ、Ｋ．Ｃ．ら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ２０１０、５１（２）、６４３－６５０）は、眼球乾燥疾患（ドライアイ症候群とも呼ばれる。）を患う患者の眼表面上のＣＸＣＲ３系（ＣＸＣＲ３及びそのリガンドであるＣＸＣＬ９、１０、１１）の構成要素について研究した。炎症性眼球乾燥疾患の患者及び自己免疫性眼球乾燥疾患の患者（シェーグレン症候群の患者）の両方において、眼表面上のＣＸＣＲ３及びＣＸＣＲ３リガンドが上昇していた。
【0010】
Ｃａｍｅｒｏｎら（Ｃａｍｅｒｏｎ、Ｃ．Ｍ．ら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ ２００８、８２（２２）、１１３０８－１１３１７）は、インフルエンザ病理の研究に適切であると考えられる、世界的に流行したフェレットのインフルエンザ株Ｈ５Ｎ１について研究した。彼らはまず、インフルエンザ感染に続いて、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０が高度に上方制御されると記述している。次いで、彼らは、フェレットのＨ５Ｎ１感染過程における低分子ＣＸＣＲ３アンタゴニストの効果を試験した。その結果、ベヒクル処理と比較して、症状の重症度の減少及び大量死の遅延がもたらされた。
【0011】
Ｃａｍｐａｎｅｌｌａ及び共同研究者ら（Ｃａｍｐａｎｅｌｌａ、Ｇ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００８、１０５（１２）、４８１４－４８１９）は、前臨床モデルにおいて、脳マラリアの発症に対するＣＸＣＲ３系の影響について研究した。彼らは、Ｔ細胞の脳内への動員及びマウス脳マラリアの発症にはＣＤ８ Ｔ細胞上のＣＸＣＲ３が必要であると結論づけ、この疾患の病因においてＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９及びＣＸＣＬ１０が別個で非冗長性の役割を担っていることを示唆している。従って、ＣＸＣＲ３アンタゴニストが脳マラリアの治療に適切な治療手段である可能性を論じることができる。
Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００８、１０５（１２）、４８１４－４８１９）は、前臨床モデルにおいて、脳マラリアの発症に対するＣＸＣＲ３系の影響について研究した。彼らは、Ｔ細胞の脳内への動員及びマウス脳マラリアの発症にはＣＤ８ Ｔ細胞上のＣＸＣＲ３が必要であると結論づけ、この疾患の病因においてＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ９及びＣＸＣＬ１０が別個で非冗長性の役割を担っていることを示唆している。従って、ＣＸＣＲ３アンタゴニストが脳マラリアの治療に適切な治療手段である可能性を論じることができる。
【0012】
ＣＸＣＲ３系は、臓器移植及び骨髄移植後の拒絶反応に関連する毒性においても中心的役割を果たすことが示唆されている（Ｇｒｏｏｍ、Ｊ．Ｒ．＆Ｌｕｓｔｅｒ、Ａ．Ｄ．Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０１１、３１７、６２０）。前臨床的には、ＣＸＣＲ３欠損マウスは、同種移植片拒絶に対して有意な耐性を示す（Ｈａｎｃｏｃｋ、Ｗ．Ｗ．ら、Ｊ
Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００、１９２、１５１５）。Ｒｏｍａｇｎａｎｉら（Ｒｏｍａｇｎａｎｉ、Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ ２０１２、４１３（１７－１８）、１３６４－１３７３）は、彼らの文献調査において、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０は、拒絶の重症度を予測し及び臓器レシピエントの炎症状態をモニターするためのバイオマーカーとして有用であるだけではなく、移植片対宿主病及び移植臓器全般の治療標的としても有用であると結論づけている。肺移植拒絶の前臨床モデルにおいて、Ｓｅｕｎｇら（Ｓｅｕｎｇ、Ｅ．ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１１、１８６（１２）、６８３０－６８３８）は、ＣＸＣＲ３欠損エフェクターＴ細胞において、致死的な肺炎症、従って組織拒絶を誘発する能力が減少していることを示している。エフェクターＴ細胞上のＣＸＣＲ３の阻害が肺移植拒絶の予防に治療上有益であろうと著者らは結論づけている。Ｍａｔｌら（Ｍａｔｌ、Ｉ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓ Ｒｅｓ ２０１０、３３（１）、７－１４）は、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０）のｍＲＮＡレベルが高い、腎臓移植の患者には、早期腎臓移植片喪失の危険があることが見いだされたと記述している。従って、ＣＸＣＬ１０、及び、ひいてはその受容体であるＣＸＣＲ３は腎臓移植拒絶の病理に関与している可能性が高く、そのため、ＣＸＣＲ３阻害は腎臓移植片喪失の予防のための治療戦略となる可能性がある。Ｈｅら（Ｈｅ、Ｓ．ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００８、１８１（１１）、７５８１－７５９２）は、抗体によるＣＸＣＲ３の遮断が移植片対宿主病の前臨床モデルにおいて有益な効果をもたらすことを示している。
Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２０００、１９２、１５１５）。Ｒｏｍａｇｎａｎｉら（Ｒｏｍａｇｎａｎｉ、Ｐ．ら、Ｃｌｉｎ Ｃｈｉｍ Ａｃｔａ ２０１２、４１３（１７－１８）、１３６４－１３７３）は、彼らの文献調査において、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０は、拒絶の重症度を予測し及び臓器レシピエントの炎症状態をモニターするためのバイオマーカーとして有用であるだけではなく、移植片対宿主病及び移植臓器全般の治療標的としても有用であると結論づけている。肺移植拒絶の前臨床モデルにおいて、Ｓｅｕｎｇら（Ｓｅｕｎｇ、Ｅ．ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１１、１８６（１２）、６８３０－６８３８）は、ＣＸＣＲ３欠損エフェクターＴ細胞において、致死的な肺炎症、従って組織拒絶を誘発する能力が減少していることを示している。エフェクターＴ細胞上のＣＸＣＲ３の阻害が肺移植拒絶の予防に治療上有益であろうと著者らは結論づけている。Ｍａｔｌら（Ｍａｔｌ、Ｉ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓ Ｒｅｓ ２０１０、３３（１）、７－１４）は、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０（ＩＰ－１０）のｍＲＮＡレベルが高い、腎臓移植の患者には、早期腎臓移植片喪失の危険があることが見いだされたと記述している。従って、ＣＸＣＬ１０、及び、ひいてはその受容体であるＣＸＣＲ３は腎臓移植拒絶の病理に関与している可能性が高く、そのため、ＣＸＣＲ３阻害は腎臓移植片喪失の予防のための治療戦略となる可能性がある。Ｈｅら（Ｈｅ、Ｓ．ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００８、１８１（１１）、７５８１－７５９２）は、抗体によるＣＸＣＲ３の遮断が移植片対宿主病の前臨床モデルにおいて有益な効果をもたらすことを示している。
【0013】
ＣＸＣＲ３リガンドの血漿濃度は、ヒトにおける肝硬変及び線維症を含む、種々の肝臓症状とも正に相関している（Ｔａｃｋｅ、Ｆ．ら、Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ ２０１１、３１（６）、８４０）。
【0014】
腫瘍学分野では、癌細胞が転移により拡散するのを制限する助けとして、ＣＸＣＲ３系を遮断することが提案されている。例えば、低分子のＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストであるＡＭＧ４８７の投与により、腫瘍細胞の肺への転移を制限することができた（Ｐｒａｄｅｌｌｉ、Ｅ．ら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２００９、１２５、２５８６）。Ｗａｌｓｅｒ及び共同研究者ら（Ｗａｌｓｅｒ、Ｔ．Ｃ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６、６６（１５）、７７０１－７７０７）は、低分子量ＣＸＣＲ３アンタゴニストが腫瘍転移を阻害する能力を有することを示した。この研究では、マウス乳房腫瘍の肺への拡散をＣＸＣＲ３阻害により阻害することができた。Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）の抑制におけるＣＸＣＲ３の役割についての機能的証明が、Ｔｒｅｎｔｉｎ及びその共同研究者らにより報告された（Ｔｒｅｎｔｉｎ、Ｌ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９９、１０４、１１５）。さらに、脳腫瘍／神経膠芽腫の前臨床モデルにおいて、Ｌｉｕ及び共同研究者ら（Ｌｉｕ、Ｃ．ら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２０１１、３２（２）、１２９－１３７）は、低分子阻害剤でＣＸＣＲ３を薬理学的に阻害すると、腫瘍
担持マウスの生存が増大することを示した。以前において、Ｍａｒｕら（Ｍａｒｕ、Ｓ．Ｖ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２００８、１９９（１－２）、３５－４５．）は、脳腫瘍神経膠腫細胞においてＣＸＣＬ１０産生の増大並びにその受容体であるＣＸＣＲ３発現の増大が見られることを示した。ＣＸＣＬ１０は細胞増殖のＥＲＫ１／２－依存性増強を誘発した。Ａｍｙ Ｆｕｌｔｏｎ（Ｆｕｌｔｏｎ、Ａ．Ｍ． Ｃｕｒｒ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ２００９、１１（２）、１２５－１３１）は、ＣＸＣＲ３の癌への関与に関する文献的証拠を調査している。ＣＸＣＲ３は多くの悪性細胞株上で検出されており、大腸及び乳癌並びにメラノーマにおける患者の帰結に関連すると彼女は述べている。これらの疾患において、高いＣＸＣＲ３発現はより侵攻性の疾患と連関する。
担持マウスの生存が増大することを示した。以前において、Ｍａｒｕら（Ｍａｒｕ、Ｓ．Ｖ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２００８、１９９（１－２）、３５－４５．）は、脳腫瘍神経膠腫細胞においてＣＸＣＬ１０産生の増大並びにその受容体であるＣＸＣＲ３発現の増大が見られることを示した。ＣＸＣＬ１０は細胞増殖のＥＲＫ１／２－依存性増強を誘発した。Ａｍｙ Ｆｕｌｔｏｎ（Ｆｕｌｔｏｎ、Ａ．Ｍ． Ｃｕｒｒ Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｐ ２００９、１１（２）、１２５－１３１）は、ＣＸＣＲ３の癌への関与に関する文献的証拠を調査している。ＣＸＣＲ３は多くの悪性細胞株上で検出されており、大腸及び乳癌並びにメラノーマにおける患者の帰結に関連すると彼女は述べている。これらの疾患において、高いＣＸＣＲ３発現はより侵攻性の疾患と連関する。
【0015】
中枢神経系では、ＣＸＣＲ３系の遮断には有益な効果があり、神経変性を予防する可能性がある。ＣＮＳにおけるＣＸＣＬ１０の発現の増加が、虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症（ＭＳ）及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）－脳炎で示されている。例えば、２つの研究グループが、神経変性障害及び神経細胞障害（ｎｅｕｒｏｎａｌ ｄｉｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）又は神経細胞死におけるＣＸＣＲ３及びそのリガンドであるＣＸＣＬ１０の一般的な役割を記述している。Ｃｈｏら（Ｃｈｏ、Ｊ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２００９、２０７（１－２）、９２－１００）は、ラットニューロンがＣＸＣＲ３を発現することができ、ＣＸＣＬ１０が神経細胞の機能を変性させることができることを記述している。慢性神経炎症又は神経変性障害において、ＣＸＣＲ３とＣＸＣＬ１０の間のこの相互作用が中枢神経系の機能変性に寄与する可能性があると著者らは仮定している。Ｖａｎ Ｗｅｅｒｉｎｇら（ｖａｎ Ｗｅｅｒｉｎｇ、Ｈ．Ｒ．ら、Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ ２０１１、２１（２）：２２０－２３２．）は、マウスにおいて、病的状況下でのニューロン－グリア及びグリア－グリア相互作用におけるＣＸＣＬ１０／ＣＸＣＲ３シグナル伝達の領域特異的役割を見いだした。ＣＸＣＲ３を欠損するマウスを用い、彼らは、ミクログリア細胞上のＣＸＣＲ３が、興奮毒性条件下における神経細胞死に重要であると結論づけている。まとめると、これら２つの文献は、ＣＸＣＲ３及びＣＸＣＬ１０が、前臨床モデルにおいて、神経細胞障害又は死さえも引き起こすことができることを示している。Ｘｉａら（Ｘｉａ、Ｍ．Ｑ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２０００、１０８（１－２）、２２７－２３５）は、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０が、正常脳内のアストロサイトの亜集団中で観察され、アルツハイマー病脳内のアストロサイト中では顕著に上昇していることを示している。また、彼らは、ＣＸＣＬ１０及びＣＸＣＬ９がラットニューロンにおいてシグナルを誘発できることを示している。Ｖｅｒｇｏｔｅ及び共同研究者ら（Ｖｅｒｇｏｔｅ、Ｄ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００６、１０３（５０）、１９１８２－１９１８７）は、ＨＩＶ関連認知症を患う患者において、ケモカインＣＸＣＬ１２が最初の４アミノ酸を欠いた欠失型（ＣＸＣＬ１２（５－６７））で存在することを観察した。全長ＣＸＣＬ１２とは異なり、上記欠失型は、もはやケモカイン受容体ＣＸＣＲ４を介してシグナル伝達を行わないが、代わりにＣＸＣＲ３を介してシグナル伝達を行うことができる。著者らは、この新規な相互作用が神経細胞の病態を引き起こすと結論づけている。Ｉｎ ｖｉｖｏで、彼らは、ＣＸＣＬ１２の欠失型により引き起こされる神経炎症、ニューロン損失及び神経行動学的異常がＣＸＣＲ３アンタゴニストにより予防されることを示した。ハンチントン病モデルにおけるＨＴＴ断片誘発神経変性に対する神経保護作用を備える薬物様分子の特定を目的とした研究では、２種のＣＸＣＲ３受容体アンタゴニストが特定された（Ｒｅｉｎｈａｒｔ、Ｐ．Ｈ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ ２０１１、４３、２４８）。Ｐｒｅｓｓ及び共同研究者ら（Ｐｒｅｓｓ、Ｒ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００３、２３（４）、２５９－２６７．）は、脊髄神経根及び末梢神経のマクロファージ及びＴ細胞による浸潤は、ギラン－バレー症候群（ＧＢＳ）及び慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）の患者におけるむしろ一貫した免疫病理学的知見であると述べている。彼らは、ＧＢＳ及びＣＩＤＰ患者の脳脊髄液中の炎症メディエーターについて研究し、ＣＸＣＲ３リガンドであるＣＸＣＬ１０のレベルが両方の病態において上昇していることを見いだし、そし
てＣＸＣＬ１０がこれらの２つの疾患の病因に関連していると仮定している。
てＣＸＣＬ１０がこれらの２つの疾患の病因に関連していると仮定している。
【0016】
「化合物」はＷＯ２０１６／１１３３４４に記載の手順に従って製造することができる。
【発明の概要】
【0017】
「化合物」の特定の結晶形が特定の条件下で見つかることが見いだされた。「化合物」の当該結晶形は新規であり、薬学的有効成分としての「化合物」の使用可能性という観点から有利な特性を有するであろう。かかる有利な特性は、より良好な流動特性；より低い吸湿性；錠剤製造に対するより良好な特性（例えば十分に高い融点）；製造におけるより良好な再現性（例えば、より良好なろ過パラメータ、より良好な形成再現性及び／又はより良好な沈降性）；及び／又は一定したモルフォロジーを含むであろう。「化合物」のかかる結晶形は、特定の医薬組成物の製造方法に特に適切であろう。「化合物」の結晶形１は、非溶媒和、非水和固体形であり、従って結晶形２及び３とは異なる。溶媒和固体形は時間の経過とともに脱溶媒和する傾向があるため、非溶媒和形は、無制御な脱溶媒和が起こりえない点で有利である。溶媒和固体形の別の欠点は医薬組成物中の残留溶媒含量の量であり、これは（ＩＣＨの勧告により特定される）推奨許容１日摂取量を超えるかもしれない。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】図１は、結晶形１の「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、この粉末Ｘ線回折ダイアグラムは（実験手法に記載した）ＸＲＰＤ法１を用いて測定され、Ｃｕ Ｋα照射に対して示す。ダイアグラムにおいて、屈折角２θを横軸上にプロットし、カウントを縦軸上にプロットする。Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３０°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：５．８°（２０％）、８．９°（１８％）、９．１°（１３％）、１１．３°（１４％）、１２．１°（３７％）、１２．７°（１３％）、１４．３°（１００％）、１５．５°（３３％）、１６．４°（１５％）、１６．７°（９６％）、１７．２°（６４％）、１７．９°（２４％）、１８．２°（２５％）、１８．５°（２０％）、２０．４°（１３％）、２０．７°（１２％）、２１．１°（２１％）、２１．３°（１３％）、２１．７°（１１％）、２２．３°（１４％）、２２．５°（２０％）、２３．３°（１２％）、２４．７°（２８％）及び２６．９°（２５％）。
【図2】図２は、アセトンから得られた結晶形２の「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、この粉末Ｘ線回折ダイアグラムは（実験手法に記載した）ＸＲＰＤ法２を用いて測定され、Ｃｕ Ｋα照射に対して示す。ダイアグラムにおいて、屈折角２θを横軸上にプロットし、カウントを縦軸上にプロットする。Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３０°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：８．６°（１１％）、９．６°（１９％）、１４．２°（２２％）、１４．７°（４４％）、１５．０°（２２％）、１６．０°（５５％）、１６．７°（１００％）、１７．３°（７０％）、１８．７°（２６％）、２０．５°（７７％）、２２．３°（５３％）及び２２．７°（３３％）。
【図3】図３は、結晶形３の「化合物」の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、この粉末Ｘ線回折ダイアグラムは（実験手法に記載した）ＸＲＰＤ法２を用いて測定され、Ｃｕ Ｋα照射に対して示す。ダイアグラムにおいて、屈折角２θを横軸上にプロットし、カウントを縦軸上にプロットする。Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して、下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（３－３０°の範囲の２シータからの、１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：８．７°（２３％）、９．８°（２５％）、１１．４°（１０％）、１３．４°（１６％）、１４．２°（１４％）、１５．３°（１３％）、１６．４°（５５％）、１７．０°（１００％）、１７．７°（３７％）、１９．７°（１３％）、２０．６°（２４％）、２１．３°（４０％）、２１．８°（２９％）及び２８．５°（３４％）。
【0019】
いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図１～図３に示す粉末Ｘ線回折の実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の各結晶形の「化合物」を完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみが必要であることが理解されるべきである。
【0020】
本発明の詳細な記述
１） 本発明の第１の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１４．３°、１６．７°及び１７．２°におけるピークの存在により特徴づけられる、１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノン（「化合物」）の結晶形に関する。
１） 本発明の第１の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１４．３°、１６．７°及び１７．２°におけるピークの存在により特徴づけられる、１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノン（「化合物」）の結晶形に関する。
【0021】
態様１）に従う結晶形は、遊離塩基（すなわち塩の形態ではない）の結晶形の「化合物」を包含するものとする。
【0022】
さらに、「化合物」の上記結晶形は非配位及び／又は配位溶媒（特に、非配位及び／又は配位水）を有してよい。配位溶媒（特に配位水）は、本明細書において、結晶性溶媒和物（特に結晶性水和物）についての用語として使用される。同様に、非配位溶媒（特に水）は、本明細書において、物理吸着又は物理捕捉溶媒についての用語として使用される（特に水；Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｏｆ Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。「化合物」の結晶形１は、配位水を有さないが、非配位水又は別の非配位溶媒を有してよい。
【0023】
結晶形１の「化合物」は、ＤＳＣにより測定されたＴ＝１６９±３℃の融点を有する。結晶形１の「化合物」は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ） １０．０、ｓｅｃｔｉｏｎ ５．１１）によれば吸湿性ではない。
【0024】
２） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１４．３°、１５．５°、１６．４°、１６．７°及び１７．２°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物」の結晶形に関する。
【0025】
３） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．８°、
８．９°、１２．１°、１４．３°、１５．５°、１６．４°、１６．７°、１７．２°、１８．５°及び２６．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物」の結晶形に関する。
８．９°、１２．１°、１４．３°、１５．５°、１６．４°、１６．７°、１７．２°、１８．５°及び２６．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従う「化合物」の結晶形に関する。
【0026】
４） 別の態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様１）に従う「化合物」の結晶形に関する。
【0027】
５） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１６．０°、１６．７°及び２０．５°におけるピークの存在により特徴づけられる、「化合物」の結晶形に関する。
【0028】
結晶化に使用する溶媒（アセトン又はＴＨＦ）により、結晶形２の「化合物」は、配位及び／又は非配位溶媒を有してよい。
【0029】
６） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．６°、１６．０°、１６．７°、１７．３°及び２０．５°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様５）に従う「化合物」の結晶形に関する。
【0030】
７） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：８．６°、９．６°、１４．７°、１５．０°、１６．０°、１６．７°、１７．３°、１８．７°及び２０．５°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様５）に従う「化合物」の結晶形に関する。
【0031】
８） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：９．８°、１７．０°及び１７．７°におけるピークの存在により特徴づけられる、「化合物」の結晶形に関する。
【0032】
結晶形３の「化合物」はアセトニトリル溶媒和物である。
【0033】
９） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：８．７°、９．８°、１３．４°、１７．０°及び１７．７°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様８）に従う「化合物」の結晶形に関する。
【0034】
１０） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：８．７°、９．８°、１１．４°、１３．４°、１４．２°、１５．３°、１６．４°、１７．０°、１７．７°及び１９．７°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様８）に従う「化合物」の結晶形に関する。
【0035】
１１） 別の態様は、約５ｍｇの非晶質の「化合物」を、酢酸エチル、イソプロパノール又はｔｅｒｔ．－ブチルメチルエーテルから選択される約０．０２ｍＬの溶媒と混合し、上記混合物を約５日間貯蔵することにより得ることができる、化合物、１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノンの結晶形、例えば本質的に純粋な結晶形に関する。
【0036】
１２） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１４．３°、１６．７°及び１７．２°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１１）に従う「化合物」の結晶形に関する。
【0037】
１３） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１４．３°、１５．５°、１６．４°、１６．７°及び１７．２°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１１）に従う「化合物」の結晶形に関する。
【0038】
１４） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：５．８°、８．９°、１２．１°、１４．３°、１５．５°、１６．４°、１６．７°、１７．２°、１８．５°及び２６．９°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１１）に従う「化合物」の結晶形に関する。
【0039】
１５） 別の態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様１１）に従う「化合物」の結晶形に関する。
【0040】
１６） 別の態様は、示差走査熱量測定により決定される約１６９℃の（特に１６９±３℃の）融点を有する、態様１）～４）又は１１）～１５）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【0041】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、「化合物」のサンプル（特に１～５ｍｇ）を、分当たり１０℃にて、－２０℃から２００℃までの範囲で加熱することにより（そして特に、実験の項に記載した方法により）測定してよい。
【0042】
１７） 別の態様は、図５に示す重量測定水分吸着プロファイルを本質的に示し、上記重量測定水分吸着プロファイルが約２５℃にて（特に２５℃にて）測定される、態様１）～４）又は１１）～１６）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【0043】
１８） 別の態様は、態様１１）の方法により得ることができる、態様１）～４）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形に関する。
【0044】
従って、先に開示した異なる態様１）～１８）の従属関係に基いて、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、４＋１、５、６＋５、７＋５、８、９＋８、１０＋８、１１、１２＋１１、１３＋１１、１４＋１１、１５＋１１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋４＋１、１６＋１１、１６＋１２＋１１、１６＋１３＋１１、１６＋１４＋１１、１６＋１５＋１１、１７＋１、１７＋２＋１、１７＋３＋１、１７＋４＋１、１７＋１１、１７＋１２＋１１、１７＋１３＋１１、１７＋１４＋１１、１７＋１５＋１１、１７＋１６＋１、１７＋１６＋２＋１、１７＋１６＋３＋１、１７＋１６＋４＋１、１７＋１６＋１１、１７＋１６＋１２＋１１、１７＋１６＋１３＋１１、１７＋１６＋１４＋１１、１７＋１６＋１５＋１１、１８；
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１６＋２＋１」は、態様１６）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１６＋２＋１」は、態様２）及び１６）の特徴によりさらに特徴付けられた態様１）に相当する。
１、２＋１、３＋１、４＋１、５、６＋５、７＋５、８、９＋８、１０＋８、１１、１２＋１１、１３＋１１、１４＋１１、１５＋１１、１６＋１、１６＋２＋１、１６＋３＋１、１６＋４＋１、１６＋１１、１６＋１２＋１１、１６＋１３＋１１、１６＋１４＋１１、１６＋１５＋１１、１７＋１、１７＋２＋１、１７＋３＋１、１７＋４＋１、１７＋１１、１７＋１２＋１１、１７＋１３＋１１、１７＋１４＋１１、１７＋１５＋１１、１７＋１６＋１、１７＋１６＋２＋１、１７＋１６＋３＋１、１７＋１６＋４＋１、１７＋１６＋１１、１７＋１６＋１２＋１１、１７＋１６＋１３＋１１、１７＋１６＋１４＋１１、１７＋１６＋１５＋１１、１８；
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１６＋２＋１」は、態様１６）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１６＋２＋１」は、態様２）及び１６）の特徴によりさらに特徴付けられた態様１）に相当する。
【0045】
いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける、以下の屈折角２θにおけるピーク」に言及する場合は常に、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射（ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｃｕ Ｋα１ ａｎｄ Ｋα２ ｒａｄｉａｔｉｏｎ）を用いて得られたものであり；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／－０．１～０．２°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載された当該２θ値は、当該値－０．２°から当
該値＋０．２°（２θ＋／－０．２°）の間；そして好ましくは当該値－０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／－０．１°）の間と理解されるべきである。
該値＋０．２°（２θ＋／－０．２°）の間；そして好ましくは当該値－０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／－０．１°）の間と理解されるべきである。
【0046】
化合物、固体、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、固体、医薬組成物、疾患等をも意味することが意図されている。
【0047】
ここに記載される定義は、態様１）～１８）のいずれか１つに定義される主題に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語又は表現の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語又は表現のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語又は表現を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【0048】
「エナンチオマーが富化された」という用語は、本発明の文脈において、特に、「化合物」の少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、「化合物」の一方のエナンチオマーの形態で存在することを意味するものと理解される。「化合物」は、エナンチオマーが富化された絶対（Ｒ）－配置で存在するものと理解される。
【0049】
「本質的に純粋な」という用語は、本発明の文脈において、「化合物」の結晶の少なくとも９０、好ましくは少なくとも９５、そして最も好ましくは少なくとも９９重量パーセントが、本発明の結晶形で存在すること、を特に意味するものと理解される。
【0050】
例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解される。
【0051】
結晶形が、図１に表される粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、という記載の文脈において、「本質的に」という用語は、当該図に表されるダイアグラムの少なくとも主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおける最も強いピークと比べ、２０％を超える、特に１０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。
【0052】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％にわたる間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％にわたる間、特にＸを意味する。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、本出願において、温度Ｙ－５℃からＹ＋５℃にわたる間、好ましくはＹ－３℃からＹ＋３℃にわたる間、特にＹを意味する。室温は、約２５℃の温度を意味する。
【0053】
数値範囲を記述するために「間」又は「から（～）」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。例えば：温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（～）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（～）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【0054】
態様１）～１８）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形、特に本質的に純粋な結晶形は、医薬として、例えば、（例えば特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【0055】
１９） したがって、別の態様は、医薬として使用するための、態様１）～１８）（特に１）～４）又は１１）～１７））のいずれか１つに従う化合物、１－｛（Ｒ）－２－（２－ヒドロキシ－エチル）－４－［２－トリフルオロメチル－４－（２－トリフルオロメチル－ピリミジン－５－イル）－チアゾール－５－イル］－ピペラジン－１－イル｝－２－（３－メチル－［１，２，４］トリアゾール－１－イル）－エタノン（「化合物」）の結晶形に関する。
【0056】
態様１）～１８）（特に、１）～４）又は１１）～１７））のいずれか１つに従う「化合物」の結晶性固体、特に本質的に純粋な結晶性固体は、単独の成分として、又は、「化合物」の他の結晶形若しくは非晶質形との混合物として使用してよい。
【0057】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、本発明の結晶形を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【0058】
２０） 本発明のさらなる態様は、態様１）～１８）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形（特に、態様１）～４）又は１１）～１７）のいずれか１つに従う「化合物」の結晶形）を有効成分として有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する医薬組成物に関する。
【0059】
２１） 本発明のさらなる態様は、医薬組成物の製造において使用するための態様１）～１８）のいずれか１つに従う（特に、態様１）～４）又は１１）～１７）のいずれか１つに従う）「化合物」の結晶形に関し、当該医薬組成物は、「化合物」を有効成分として有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する。
【0060】
態様１）～１８）のいずれか１つに定義する結晶形（特に、態様１）～４）又は１１）～１７）のいずれか１つに定義する結晶形）は、ＣＸＣＲ３受容体の機能不全又はＣＸＣＲ３を介してシグナル伝達するリガンドの機能不全に関連する障害の予防又は治療に有用である。
【0061】
ＣＸＣＲ３受容体又はそのリガンドの機能不全に関連するそのような障害は、ヒトＣＸＣＲ３受容体の調節剤が必要とされる疾患又は障害である。上記の障害は特に、（自己）免疫／炎症介在性障害；肺障害；心血管障害；感染性疾患；線維性疾患；神経変性障害及び腫瘍性疾患を包含するものと定義してよい。
【0062】
２２） 本発明のさらなる態様は、（自己）免疫／炎症介在性障害；肺障害；心血管障害；感染性疾患；線維性疾患；神経変性障害；又は腫瘍性疾患から選択される障害の予防又は治療において使用するための、態様１）～１８）のいずれか１つに従う（特に、態様１）～４）又は１１）～１７）のいずれか１つに従う）「化合物」の結晶形に関する。
【0063】
（自己）免疫／炎症介在性障害は、関節リウマチ（ＲＡ）；多発性硬化症（ＭＳ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含する。）；原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）；自己免疫性肝炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；ループス腎炎；抗リン脂質抗体症候群；シェーグレン症候群；サルコイドーシス；全身性強皮症；脊椎関節炎；乾癬；乾癬性関節炎；間質性膀胱炎；セリアック病；橋本甲状腺炎、リンパ球性甲状腺炎、グレーブス病等の甲状腺炎；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病；網膜ブドウ膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；尋常性白斑；アレルギー性脳脊髄炎；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を包含する感染後自己免疫疾患；（炎症性ミオパチーを包含する）ミオパチー；肥満及び移植関連障害を包含するものと定義してよい。移植関連障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された器官の拒絶等の移植拒絶；急性及び／又は慢性移植片対宿主病；及び慢性同種移植片血管症を包含するものと定義してよい。
【0064】
肺障害は、急性肺損傷；急性呼吸窮迫症候群；喘息；及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を包含するものと定義してよい。
【0065】
心血管障害は、アテローム性動脈硬化；及び心筋炎を包含するものと定義してよい。
【0066】
感染性疾患は、マラリア、脳マラリア、らい病、結核、インフルエンザ、トキソプラズマ、デング熱、Ｂ及びＣ型肝炎、単純ヘルペス、リーシュマニア、クラミジア・トラコマチス、ライム病並びにウエストナイルウイルス等の様々な感染因子によって引き起こされる疾患及びその合併症を包含するものと定義してよい。
【0067】
線維性疾患は、肝硬変、特発性肺線維症、腎線維症、心内膜心筋線維症、全身性強皮症及び関節線維症を包含するものと定義してよい。
【0068】
神経変性障害は、多発性硬化症（再発寛解型多発性硬化症及び進行性多発性硬化症を包含する。）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ＨＩＶ関連認知症、プリオン介在神経変性、てんかん、卒中、脳虚血、脳性麻痺、視神経脊髄炎、臨床的に孤発した症候群（ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、老年認知症、レビー小体型認知症、レット症候群、脊髄外傷、外傷性脳損傷、三叉神経痛、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン－バレー症候群、ナルコレプシー、舌咽神経痛、軽度の認知機能低下、認知機能低下、脊髄性筋萎縮症及び脳マラリア等の神経変性及び神経細胞死が関与する状態を包含するものと定義してよい。
【0069】
腫瘍性疾患は、大腸癌、直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞性肺癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆管癌、脾臓癌、腎臓癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頚部癌、精巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、血腫、好塩基性腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症、腺腫、子宮体癌、結腸癌；慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）等のすべての種類の癌；及び（特に）癌の転移拡散を包含するものと定義してよい。
【0070】
２３） 本発明の好ましい態様は、下記の群の疾患及び障害の１つ、幾つか又はすべてから選択される障害の予防又は治療において使用するための、態様１）～１８）のいずれか１つに従う（特に、態様１）～４）又は１１）～１７）のいずれか１つに従う）「化合物」の結晶形に関する：
１） 関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、全身性強皮症、脊椎関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、間質性膀胱炎；セリア
ック病、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性ミオパチー、眼球乾燥疾患、グレーブス病を包含する甲状腺炎、尋常性白斑、移植拒絶、急性及び／又は慢性移植片対宿主病、並びに、（皮膚）線維症から選択される（自己）免疫／炎症介在疾患；
２） 急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、喘息及び慢性閉塞性肺疾患から選択される肺疾患；
３） アテローム性動脈硬化及び心筋炎から選択される心血管疾患；
４） インフルエンザ及び脳マラリアから選択される感染性疾患；
５） 肝硬変から選択される線維性疾患；
６） アルツハイマー病、神経変性、ハンチントン舞踏病、視神経脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー及びギラン－バレー症候群から選択される神経変性障害；
７） 脳腫瘍、大腸癌、乳癌及び癌の転移拡散から選択される腫瘍性疾患。
１） 関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、全身性強皮症、脊椎関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、間質性膀胱炎；セリア
ック病、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、炎症性ミオパチー、眼球乾燥疾患、グレーブス病を包含する甲状腺炎、尋常性白斑、移植拒絶、急性及び／又は慢性移植片対宿主病、並びに、（皮膚）線維症から選択される（自己）免疫／炎症介在疾患；
２） 急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、喘息及び慢性閉塞性肺疾患から選択される肺疾患；
３） アテローム性動脈硬化及び心筋炎から選択される心血管疾患；
４） インフルエンザ及び脳マラリアから選択される感染性疾患；
５） 肝硬変から選択される線維性疾患；
６） アルツハイマー病、神経変性、ハンチントン舞踏病、視神経脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー及びギラン－バレー症候群から選択される神経変性障害；
７） 脳腫瘍、大腸癌、乳癌及び癌の転移拡散から選択される腫瘍性疾患。
【0071】
２４） 本発明の別の好ましい態様は、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、サルコイドーシス、全身性強皮症、乾癬、乾癬性関節炎、間質性膀胱炎、セリアック病、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、尋常性白斑、ブドウ膜炎、炎症性ミオパチー、眼球乾燥疾患、グレーブス病を包含する甲状腺炎、移植拒絶、急性及び／又は慢性移植片対宿主病、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アテローム性動脈硬化、心筋炎、インフルエンザ、脳マラリア、肝硬変、アルツハイマー病、神経変性、ハンチントン舞踏病、視神経脊髄炎、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、ギラン－バレー症候群、脳腫瘍、大腸癌、乳癌及び癌の転移拡散から選択される障害の予防又は治療において使用するための、態様１）～１８）のいずれか１つに従う（特に、態様１）～４）又は１１）～１７）のいずれか１つに従う）「化合物」の結晶形に関する。
【0072】
いかなる疑義をも避けるために、「化合物」の結晶形がある疾患の予防及び／又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような「化合物」の結晶形は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。特に、「化合物」の結晶形が、態様２２）～２４）のいずれか１つに従う疾患の予防及び／又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような「化合物」の結晶形は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【0073】
本発明はまた、薬学的に有効な量の態様１）～１８）のいずれか１つに従う（特に、態様１）～４）又は１１）～１７）のいずれか１つに従う）「化合物」の結晶形又は態様２０）に従う医薬組成物を、それを必要とする対象（特に、それを必要とする患者）に投与することを有する、本明細書において言及する疾患の予防又は治療方法にも関する。
【0074】
本発明はまた、「化合物」を有効成分として有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する医薬組成物の製造方法にも関し、上記医薬組成物の上記製造は、態様１）～１８）のいずれか１つに従う（特に、態様１）～４）又は１１）～１７）のいずれか１つに従う）「化合物」の結晶形を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料と混合する工程を有する。
【0075】
本発明はまた、エナンチオマーが富化された形態の「化合物」の製造方法、及び、態様１）～１８）のいずれか１つに従う（特に、態様１）～４）又は１１）～１７）のいずれか１つに従う）「化合物」の結晶形の製造及び特徴づけのための方法にも関する。当該方法は、態様１１）並びに下記の実験の項の手順に記載されている。
【実施例】
【0076】
実験手法
（上記の部分又は下記において使用される）略語：
ＣＮＳ 中枢神経系
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｆｉｇ 図
ＧＶＳ 重量測定蒸気吸着
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＨ 相対湿度
ｓ 秒
ｔＢＭＥ ｔｅｒｔ．－ブチルメチルエーテル
ＴＧＡ 熱重量分析
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
（上記の部分又は下記において使用される）略語：
ＣＮＳ 中枢神経系
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｆｉｇ 図
ＧＶＳ 重量測定蒸気吸着
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＲＨ 相対湿度
ｓ 秒
ｔＢＭＥ ｔｅｒｔ．－ブチルメチルエーテル
ＴＧＡ 熱重量分析
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
【0077】
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給元から得られたままで使用される。
【0078】
温度は摂氏温度（℃）で示す。特に断らない限り、反応は室温（ＲＴ）で行われる。
【0079】
混合物において、溶媒又は溶出液又は液体形態の試薬混合物の割合の関係は、特に断らない限り、体積関係（ｖ／ｖ）で示す。
【0080】
粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ法１
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）において作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｃｕ Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３～５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散及び抗分散スリット（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ ｓｌｉｔ）は固定的に０．３°に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データはＣｕ Ｋα（λ＝１．５４１８Å）照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。
ＸＲＰＤ法１
粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）において作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｃｕ Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３～５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散及び抗分散スリット（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ ｓｌｉｔ）は固定的に０．３°に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データはＣｕ Ｋα（λ＝１．５４１８Å）照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。
【0081】
ＸＲＰＤ法２
粉末Ｘ線回折パターンは、自動ＸＹＺステージ、オートサンプルポジショニング仕様のレーザービデオ顕微鏡及び反射モードにおいて作動するＶａｎｔｅｃ－５００検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＧＡＤＤＳ－ＨＴＳ回折計上で収集した。典型的には、Ｃｕ Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させる。Ｘ線光学系は、０．５ｍｍのピンホールコリメーターと接続したシングルＧｏｅｂｅｌ多層膜ミラーからなる。典型的には、４°のシータ１及び１６°のシータ２のゴニオメーターポジション並びに２０ｃｍの検出器距離で、１８０ｓにわたってシングルフレームを記録した。フレームを５－３５°の２θ範囲において積分した。周囲条件下で走査するサンプルは、グラインドせずに受け取ったままの粉末を用いて、平板試料として調製した。約５－１０ｍｇのサンプルをガラススライド上に軽くプレスし、平坦な表面を得た。測定時間の間サンプルは移動させなかった。回折データはＣｕ Ｋα（λ＝１．５４１８Å）照射を用いてレポートされる。これまで
に記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。
粉末Ｘ線回折パターンは、自動ＸＹＺステージ、オートサンプルポジショニング仕様のレーザービデオ顕微鏡及び反射モードにおいて作動するＶａｎｔｅｃ－５００検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＧＡＤＤＳ－ＨＴＳ回折計上で収集した。典型的には、Ｃｕ Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させる。Ｘ線光学系は、０．５ｍｍのピンホールコリメーターと接続したシングルＧｏｅｂｅｌ多層膜ミラーからなる。典型的には、４°のシータ１及び１６°のシータ２のゴニオメーターポジション並びに２０ｃｍの検出器距離で、１８０ｓにわたってシングルフレームを記録した。フレームを５－３５°の２θ範囲において積分した。周囲条件下で走査するサンプルは、グラインドせずに受け取ったままの粉末を用いて、平板試料として調製した。約５－１０ｍｇのサンプルをガラススライド上に軽くプレスし、平坦な表面を得た。測定時間の間サンプルは移動させなかった。回折データはＣｕ Ｋα（λ＝１．５４１８Å）照射を用いてレポートされる。これまで
に記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。
【0082】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータは、Ｐｙｒｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ２．１．１．０１０６を備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＤＳＣ８５００上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について校正した。典型的には、１～５ｍｇのサンプルを、非密封アルミニウムパン（ｎｏｎ－ｈｅｒｍｅｔｉｃ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｐａｎ）内で、－２０℃から２００℃の範囲において１０℃ ｍｉｎ－１で加熱した。サンプル上で窒素パージを２０ｍＬ ｍｉｎ－１で維持した。融点についてピーク温度をレポートする。
ＤＳＣデータは、Ｐｙｒｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ２．１．１．０１０６を備えたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＤＳＣ８５００上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について校正した。典型的には、１～５ｍｇのサンプルを、非密封アルミニウムパン（ｎｏｎ－ｈｅｒｍｅｔｉｃ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｐａｎ）内で、－２０℃から２００℃の範囲において１０℃ ｍｉｎ－１で加熱した。サンプル上で窒素パージを２０ｍＬ ｍｉｎ－１で維持した。融点についてピーク温度をレポートする。
【0083】
重量測定蒸気吸着（ＧＶＳ）
水分吸着等温線は、Ｉｓｏｃｈｅｍａ ＨＩｓｏｒｐ ２０１９ソフトウェア バージョン４．０２．００７０で作動するＨｉｄｅｎ Ｉｓｏｃｈｅｍａの動的蒸気吸着分析器ＩＧＡＳＯＲＰ ＨＡＳ－０３６－０８０上で収集した。典型的には、約３０ｍｇのサンプルをサンプルホルダー内に入れ、２５℃で所定の相対湿度（ＲＨ）設定点にて段階的平衡化に供する。サンプル質量をこれらの設定点にて記録し、水分吸着等温線の作成に使用する。使用した相対湿度設定点は、５％ＲＨ間隔で、４０％～０％ＲＨ、次いで０％～９５％ＲＨであった。示したデータは、相対湿度の上昇に供したサンプルの５％～９０％の範囲における水分吸着等温線からなる。最初の吸着スキャンにおける４０％相対湿度と８０％相対湿度の間の質量の変化を、吸湿性の決定のために評価する。等級分けは欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）１０．０、ｓｅｃｔｉｏｎ ５．１１と同様に行う。
水分吸着等温線は、Ｉｓｏｃｈｅｍａ ＨＩｓｏｒｐ ２０１９ソフトウェア バージョン４．０２．００７０で作動するＨｉｄｅｎ Ｉｓｏｃｈｅｍａの動的蒸気吸着分析器ＩＧＡＳＯＲＰ ＨＡＳ－０３６－０８０上で収集した。典型的には、約３０ｍｇのサンプルをサンプルホルダー内に入れ、２５℃で所定の相対湿度（ＲＨ）設定点にて段階的平衡化に供する。サンプル質量をこれらの設定点にて記録し、水分吸着等温線の作成に使用する。使用した相対湿度設定点は、５％ＲＨ間隔で、４０％～０％ＲＨ、次いで０％～９５％ＲＨであった。示したデータは、相対湿度の上昇に供したサンプルの５％～９０％の範囲における水分吸着等温線からなる。最初の吸着スキャンにおける４０％相対湿度と８０％相対湿度の間の質量の変化を、吸湿性の決定のために評価する。等級分けは欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）１０．０、ｓｅｃｔｉｏｎ ５．１１と同様に行う。
【0084】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡデータはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅモジュール）上で収集した。典型的には、約５ｍｇのサンプルを、自動的に削孔される標準ＴＧＡアルミニウムパン内で、３０℃から２５０℃の範囲において１０℃ ｍｉｎ－１で加熱した。測定の間、サンプル上で窒素ガスパージを維持した。
ＴＧＡデータはＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅモジュール）上で収集した。典型的には、約５ｍｇのサンプルを、自動的に削孔される標準ＴＧＡアルミニウムパン内で、３０℃から２５０℃の範囲において１０℃ ｍｉｎ－１で加熱した。測定の間、サンプル上で窒素ガスパージを維持した。
【0085】
Ｉ－化学
「化合物」はＷＯ２０１６／１１３３４４（実施例３５）に記載の手順に従って製造することができる。
「化合物」はＷＯ２０１６／１１３３４４（実施例３５）に記載の手順に従って製造することができる。
【0086】
参照実施例１：
「化合物」のＭｅＯＨ中の２５ｍｇ／ｍＬの溶液０．２ｍＬを４ｍＬガラスバイアル中に分配し、Ｃｏｍｂｉｎｄａｎｃｅｒ装置（Ｈｅｔｔｉｃｈ、スイス連邦）内で蒸発させて、５ｍｇの非晶質の透明な「化合物」の膜を各バイアルに生成させる。
「化合物」のＭｅＯＨ中の２５ｍｇ／ｍＬの溶液０．２ｍＬを４ｍＬガラスバイアル中に分配し、Ｃｏｍｂｉｎｄａｎｃｅｒ装置（Ｈｅｔｔｉｃｈ、スイス連邦）内で蒸発させて、５ｍｇの非晶質の透明な「化合物」の膜を各バイアルに生成させる。
【0087】
実施例１：結晶形１の「化合物」
４ｍＬ標準ガラスバイアル中で、０．０２ｍＬのＥｔＯＡｃ、イソプロパノール又はｔＢＭＥを、参照実施例１により得られた５ｍｇの非晶質「化合物」に加える。蓋をし、約３０秒間ボルテックスした後、バイアルを暗所で５日間貯蔵する。乾燥せずに分析した場合、得られた固体は結晶形１の「化合物」である。
４ｍＬ標準ガラスバイアル中で、０．０２ｍＬのＥｔＯＡｃ、イソプロパノール又はｔＢＭＥを、参照実施例１により得られた５ｍｇの非晶質「化合物」に加える。蓋をし、約３０秒間ボルテックスした後、バイアルを暗所で５日間貯蔵する。乾燥せずに分析した場合、得られた固体は結晶形１の「化合物」である。
【0088】
別の実験において、１ｍＬのＭｅＣＮ／ｔＢＭＥ、１：２ｖ／ｖ混合物を１００ｍｇの「化合物」に加え、混合物を、０．１℃／ｍｉｎの加熱速度で５５℃に加熱し、０．１℃／ｍｉｎの冷却速度で２０℃に冷却する。一晩放置した後、固体をフィルター遠心分離により単離し、４０℃／１０ｍｂａｒで１５ｍｉｎ乾燥して、結晶形１の「化合物」を得る。
【0089】
【表1】
【0090】
実施例２：結晶形２の「化合物」
０．１５ｍＬのアセトンを、標準ガラスＨＰＬＣバイアル中の１５０ｍｇの（例えば、実施例１から得られた）「化合物」に加え、蓋をしたバイアル中の懸濁液を２５℃で２４時間振とうする。得られた固体は結晶形２の「化合物」である。
０．１５ｍＬのアセトンを、標準ガラスＨＰＬＣバイアル中の１５０ｍｇの（例えば、実施例１から得られた）「化合物」に加え、蓋をしたバイアル中の懸濁液を２５℃で２４時間振とうする。得られた固体は結晶形２の「化合物」である。
【0091】
フィルター－遠心分離により単離し、１０ｍｂａｒで１時間乾燥した後の固体残渣の熱重量分析は、アセトンの約１．１％の段階的重量損失を示し、これは結晶形２の溶媒和物としての性質を追認するものである。
【0092】
【表2】
【0093】
実施例３：結晶形３の「化合物」
４ｍＬ標準ガラスバイアル中で、０．０２ｍＬのＭｅＣＮを、参照実施例１により得られた５ｍｇの非晶質「化合物」に加える。蓋をし、約３０秒間ボルテックスした後、バイアルを暗所で５日間貯蔵する。乾燥せずに分析した場合、得られた固体は結晶形３の「化合物」である。
４ｍＬ標準ガラスバイアル中で、０．０２ｍＬのＭｅＣＮを、参照実施例１により得られた５ｍｇの非晶質「化合物」に加える。蓋をし、約３０秒間ボルテックスした後、バイアルを暗所で５日間貯蔵する。乾燥せずに分析した場合、得られた固体は結晶形３の「化合物」である。
【0094】
別の実験において、０．０４ｍＬのＭｅＣＮを、標準ガラスＨＰＬＣバイアル中の２０ｍｇの（例えば、実施例１から得られた）「化合物」に加え、蓋をしたバイアル中の懸濁液を、磁気撹拌棒で撹拌しながら、温度変化サイクルに供する。温度サイクル（１時間での２０℃から４０℃への加熱及び４時間での４０℃から２０℃への冷却の反復）及び２５時間の撹拌をＰｏｌａｒ Ｂｅａｒ装置（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ｒｅａｃｔｏｒ ｄｅｓｉｇｎ、英国）内で行う。乾燥せずに分析した場合、得られた固体は結晶形３の「化合物」である。
【0095】
十分なＭｅＣＮがなお存在する場合に測定すると、ＸＲＰＤにより結晶形３が観察される。フィルター遠心分離により単離し、又は、単離し、減圧下で乾燥すると、結晶形３から結晶形１への変換が起こり、これは、十分なＭｅＣＮの非存在下における結晶形３の準安定性を示している。結晶形３が十分なＭｅＣＮの存在下でのみ観察されること、結晶形３が懸濁液状態の結晶形１から得られること、及び、結晶形３が十分なＭｅＣＮの非存在下では準安定であることという事実の組み合わせは、結晶形３がＭｅＣＮ溶媒和構造を有することを示している。
【0096】
【表3】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【国際調査報告】