特表 2024-505153 放射線造影特性を有するヨウ素化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-05

(54)【発明の名称】放射線造影特性を有するヨウ素化合物

(51)【国際特許分類】

   A61K 49/04 20060101AFI20240129BHJP

   A61L 29/08 20060101ALI20240129BHJP

   A61L 29/00 20060101ALI20240129BHJP

   A61L 31/00 20060101ALI20240129BHJP

   A61L 31/08 20060101ALI20240129BHJP

   A61L 31/04 20060101ALI20240129BHJP

   A61L 29/04 20060101ALI20240129BHJP

   A61L 27/28 20060101ALI20240129BHJP

   A61L 27/34 20060101ALI20240129BHJP

   A61L 31/10 20060101ALI20240129BHJP

   A61L 27/00 20060101ALI20240129BHJP

   A61L 27/14 20060101ALI20240129BHJP

   C07C 237/46 20060101ALI20240129BHJP

   C08F 8/18 20060101ALI20240129BHJP

   A61F 2/82 20130101ALI20240129BHJP

   A61M 25/09 20060101ALI20240129BHJP

   A61M 25/00 20060101ALI20240129BHJP

【ＦＩ】

A61K49/04 210

A61L29/08

A61L29/00

A61L31/00

A61L31/08

A61L31/04

A61L29/08 100

A61L29/04

A61L27/28

A61L27/34

A61L31/10

A61L27/00

A61L27/14

C07C237/46

C08F8/18

A61F2/82

A61M25/09

A61M25/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023541975

(86)(22)【出願日】2022-01-11

(85)【翻訳文提出日】2023-09-05

(86)【国際出願番号】 US2022011920

(87)【国際公開番号】W WO2022155112

(87)【国際公開日】2022-07-21

(31)【優先権主張番号】63/136,332

(32)【優先日】2021-01-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】506192652

【氏名又は名称】ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＳＣＩＭＥＤ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】タン、イーチン

(72)【発明者】

【氏名】クーダ、フランチェスコ

(72)【発明者】

【氏名】パリージ、クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】アシュラフィ、クーロシュ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリス、ショーン エル．

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン、カリー

【テーマコード（参考）】

4C081

4C085

4C267

4H006

4J100

【Ｆターム（参考）】

4C081AB13

4C081AC07

4C081AC08

4C081AC10

4C081BB03

4C081CA15

4C081CE11

4C085HH03

4C085HH05

4C267AA01

4C267AA06

4C267AA28

4C267AA41

4C267BB43

4C267BB63

4C267GG34

4H006AA01

4H006AB20

4J100AD02P

4J100BB05H

4J100BC43H

4J100BD12H

4J100CA31

4J100HA43

4J100HA56

4J100HC04

4J100JA53

(57)【要約】

本開示は、少なくとも１つの２，４，６－トリヨードベンゼン部分を含むヨウ素化合物であって、２，４，６－トリヨードベンゼン部分の１位、３位、および５位の水素の少なくとも１つが、１つ以上のヨードフェニル含有基を含むヨウ素化置換基によって置換されているヨウ素化合物に関する。本開示はまた、そのようなヨウ素化合物を含有する組成物およびそのようなヨウ素化合物を作製する方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１つの２，４，６－トリヨードベンゼン部分を含む１つ以上のヨウ素化合物を含む組成物であって、前記２，４，６－トリヨードベンゼン部分の１位、３位、および５位の水素の少なくとも１つが、１つ以上のヨードフェニル含有基を含むヨウ素化置換基によって置換されている、組成物。

【請求項2】

前記ヨウ素化合物は１つまたは２つの２，４，６－トリヨードベンゼン部分を含み、前記２，４，６－トリヨードベンゼン部分の各々の１位、３位、および５位の水素の少なくとも１つが、１つ以上のヨードフェニル含有基を含むヨウ素化置換基によって置換されている、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記１つ以上のヨードフェニル含有基が、モノヨードフェニル含有基、ジヨードフェニル含有基、トリヨードフェニル含有基、テトラヨードフェニル含有基、またはペンタヨードフェニル含有基のうちの１つ以上から選択される、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

前記１つ以上のヨードフェニル含有基が、ヨードフェニルオキシ基、ヨードフェニルカルボニルオキシ基、または環状アセタール基もしくはカルバメート基を介して結合したヨードフェニル基から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

ヨウ素化置換基は、Ｃ_２～Ｃ_６アルキル水素が（ａ）１つ以上のヨードフェニル含有基および（ｂ）０、１つ、または複数のヒドロキシル基によって置換されているＣ_２～Ｃ_６アルキル－アミノ基を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

ヨウ素化置換基は、Ｃ_２～Ｃ_６アルキル水素が（ａ）１つ以上のヨードフェニル含有基および（ｂ）０、１つ、または複数のヒドロキシル基によって置換されているＣ_２～Ｃ_６アルキル－アミノカルボニル基またはＣ_２～Ｃ_６アルキルカルボニルアミノ基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

ヒドロキシル基とヨードフェニル含有基とのモル比が、０：１～１０：１の範囲である、請求項５または６に記載の組成物。

【請求項8】

ポリマーをさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

１０～１０００ハンスフィールド単位（ＨＵ）の範囲の放射線不透過性を有する、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

５～４０重量％の範囲の量のヨウ素、または５０～９００ｍｇＩ／ｃｍ^３の範囲の量のヨウ素を有する、請求項８に記載の組成物。

【請求項11】

請求項９～１１のいずれか一項に記載の組成物を含む医療用品。

【請求項12】

（ａ）少なくとも１つの２，４，６－トリヨードベンゼン部分を含む少なくとも１つの化合物であって、前記２，４，６－トリヨードベンゼン部分の１位、３位、および５位の水素の少なくとも１つがポリヒドロキシル化置換基によって置換されている化合物を、（ｂ）式ＸＩ、式ＸＩＩ、または式ＸＩＸ

【化1】

（式中、ｎは１、２、３、４、または５であり、Ｒ^８１は－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、無水物、－ＯＨ、イミダゾリド、またはＯ－アシルイソ尿素から選択され、Ｒ^７０は－ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ｍは０、１、２、３、４、または５であり、ｍが０であるときＸは－Ｏ^－Ｎａ^＋であり、ｍが１、２、３、４、または５であるときＸは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。）
の化合物と、エーテル、エステル、環状アセタール、またはヘミアセタールから選択される部分を含む結合が形成される条件下で反応させることを含む、方法。

【請求項13】

エステル含有結合がカルボジイミドカップリングによって形成され、エーテル含有結合がウィリアムソン合成によって形成され、または環状アセタール含有結合もしくはヘミアセタールがアルデヒドもしくはケトンのアセタール化によって形成される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

ポリヒドロキシル化置換基がポリヒドロキシル化Ｃ_２～Ｃ_６アルキル基を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

前記少なくとも１つの化合物が、以下：

【化2】

【化3】

から選択される、請求項１２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

他の態様の中でも、本開示は、放射線造影特性を有するヨウ素化合物、そのようなヨウ素化合物を作製する方法、およびそのようなヨウ素化合物を含有する医療用品に関する。

【背景技術】

【0002】

放射線不透過性増強剤としての金属材料の使用に取って代わることができる、医療装置およびインプラントを含む医療用品に添加することができる新しいタイプの放射線不透過性増強剤が引き続き必要とされている。特定の例として、液体塞栓製剤に使用されるタンタルなどの金属放射線不透過性添加剤は、ストリークアーチファクトを生成するとともに隣接する組織または器官の解像度および構造の詳細を強く妨げるビームハードニングの制限を受ける。医療用ポリマーに添加してそれらをＸ線画像化下で放射線不透過性にすることができる化合物は、そのような化合物が、（ｉ）ポリマーの物質特性に著しい悪影響を及ぼさず、（ｉｉ）望ましくない画像化アーチファクトを引き起こさず、（ｉｉｉ）処理を容易にするために溶媒に溶解させるかまたはポリマー溶融物に混合することができ、および／または（ｉｖ）ポリマーから浸出しないかまたは使用中に著しい分解を受けない場合、非常に望ましい。

【発明の概要】

【0003】

本開示は、ヨウ素などの放射線不透過性部分、ならびに化合物が混合される様々な物質との可溶化、混合、および／または相溶化を増加させる追加の化学基を含有する有機ヨウ素化合物のファミリーに関する。様々な実施形態では、ヨウ素化合物は、それらが混合される他の物質中の親水性基との相互作用を増強するヒドロキシル基を含有する。これは、化合物と物質との間の相溶性を援助でき、向上した性能をもたらす。これらの化合物はまた、いくつかの用途が電気伝導性および／または強磁性伝導性を最小化および／または排除することを必要とする場合、金属の代わりに使用される可能性を有する。

【0004】

様々な態様では、本開示は、少なくとも１つの２，４，６－トリヨードベンゼン部分を含むヨウ素化合物であって、２，４，６－トリヨードベンゼン部分の１位、３位、および５位の水素の少なくとも１つが、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のヨードフェニル含有基を含むヨウ素化置換基によって置換されているヨウ素化合物に関する（ヨードフェニル含有基は、フェニル基上にヨウ素原子置換のみを含み、フェニルの水素原子の代わりに１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのヨウ素原子を有してもよい）。

【0005】

いくつかの実施形態では、ヨードフェニル含有基は、モノ－ヨードフェニル含有基、ジ－ヨードフェニル含有基、トリ－ヨードフェニル含有基、テトラ－ヨードフェニル含有基、またはペンタ－ヨードフェニル含有基のうちの１つ以上から選択され得る。

【0006】

上述の態様および実施形態と併せて使用することができるいくつかの実施形態では、ヨードフェニル含有基は、ヨードフェニルオキシ基、ヨードフェニルカルボニルオキシ基、または環状アセタール基もしくはカルバメート基を介して結合したヨードフェニル基から選択され得る。

【0007】

上述の態様および実施形態と併せて使用することができるいくつかの実施形態では、ヨウ素化置換基は、Ｃ_２～Ｃ_６アルキル水素が（ａ）１つ以上のヨードフェニル含有基および（ｂ）０、１つ、または複数のヒドロキシル基によって置換されているＣ_２～Ｃ_６アルキル－アミノ基またはＣ_２～Ｃ_６アルキル－カルボニル基を含む。より特定の実施形態では、ヨウ素化置換基は、Ｃ_２～Ｃ_６－アルキル水素が（ａ）１つ以上のヨードフェニル含有基および（ｂ）０、１つ、または複数のヒドロキシル基によって置換されているＣ_２～Ｃ_６アルキル－アミノカルボニル基またはＣ_２～Ｃ_６－アルキル－カルボニルアミノ基を含む。特定の実施形態では、Ｃ_２～Ｃ_６アルキルは、Ｃ_３アルキルである。

【0008】

いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ：

【0009】

【化1】

【0010】

のヨウ素化合物に関する。式中、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５の各々は、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５の少なくとも１つが、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｘ：

【0011】

【化2】

【0012】

（式中、ｍは０、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上であり、ｎは１、２、３、４、または５であり、Ｒ^７０はＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル）、好ましくはＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルキルである）の基から選択されるＲ^３０であるという条件で、ＨおよびＲ^３０から独立して選択されるか、または
式中、Ｒ^２０＋Ｒ^２１、Ｒ^２２＋Ｒ^２３、およびＲ^２４＋Ｒ^２５の少なくとも１つは、一緒になって、式ＩＶ：

【0013】

【化3】

【0014】

（式中、ｎは、１、２、３、４、または５である）の基を形成し、任意の非環化置換基Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、およびＲ^２５は、Ｈであり、この場合、

【0015】

【化4】

【0016】

基は、窒素原子の少なくとも１つに結合される。式Ｉの化合物は、（ａ）１、２、３、４、５、または６つのヨードフェニル含有－ＯＲ^３０基および（ｂ）０、１、２、３、４、または５つのヒドロキシル基を集合的に含有し得る、２つのＣ_３アルキル－アミノカルボニル基および１つのＣ_３アルキル－アミノ基を含有することに留意されたい。

【0017】

いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｖ：

【0018】

【化5】

【0019】

のヨウ素化合物に関する。式中、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、およびＲ^３５の各々は、Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、およびＲ^３５の少なくとも１つが上で定義されるＲ^３０であるという条件で、ＨおよびＲ^３０から独立して選択されるか、または
式中、Ｒ^３１＋Ｒ^３２およびＲ^３４＋Ｒ^３５の少なくとも１つは、一緒になって、式ＩＶ：

【0020】

【化6】

【0021】

（式中、ｎは、１、２、３、４、または５である）の基を形成し、任意の非環化置換基Ｒ^３１、Ｒ^３２、Ｒ^３３、Ｒ^３４、およびＲ^３５は、Ｈである。
式Ｖの化合物は、（ａ）１、２、３、４、または５つのヨードフェニル含有－ＯＲ^３０基および（ｂ）０、１、２、３、または４つのヒドロキシル基を集合的に含有し得る、２つのＣ_３アルキル－アミノカルボニル基および１つのＣ_３アルキル－カルボニルアミノ基を含有することに留意されたい。

【0022】

いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩ：

【0023】

【化7】

【0024】

のヨウ素化合物に関する。式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、およびＲ^４４の各々は、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、およびＲ^４４の少なくとも１つが上で定義されるＲ^３０であるという条件で、ＨおよびＲ^３０から独立して選択されるか、または
式中、Ｒ^４１＋Ｒ^４２およびＲ^４３＋Ｒ^４４の少なくとも１つは一緒になって、式ＩＶ：

【0025】

【化8】

【0026】

（式中、ｎは１、２、３、４、または５である）の基を形成し、任意の非環化置換基Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、およびＲ^４４はＨであり、この場合、

【0027】

【化9】

【0028】

基は窒素原子の少なくとも１つに結合される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩＩ：

【0029】

【化10】

【0030】

のヨウ素化合物に関する。式中、Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５、およびＲ^５６の各々は、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、およびＲ^４４の少なくとも１つが上で定義されるＲ^３０であるという条件で、ＨおよびＲ^３０から独立して選択されるか、または
式中、Ｒ^５１＋Ｒ^５２およびＲ^５３＋Ｒ^５４の少なくとも１つは、一緒になって、式ＩＶ：

【0031】

【化11】

【0032】

（式中、ｎは、１、２、３、４、または５である）の基を形成し、任意の非環化置換基Ｒ^５１、Ｒ^５２、Ｒ^５３、Ｒ^５４、Ｒ^５５、およびＲ^５６は、Ｈであり、この場合、

【0033】

【化12】

【0034】

基は、窒素原子の少なくとも１つに結合される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＶＩＩＩ：

【0035】

【化13】

【0036】

のヨウ素化合物に関する。式中、Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６４、Ｒ^６５、およびＲ^６６の各々は、Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６４、Ｒ^６５、およびＲ^６６の少なくとも１つが上で定義されるＲ^３０であるという条件で、ＨおよびＲ^３０から独立して選択されるか、または
式中、Ｒ^６１＋Ｒ^６２、Ｒ^６３＋Ｒ^６４、およびＲ^６５＋Ｒ^６６の少なくとも１つは、一緒になって、式ＩＶ：

【0037】

【化14】

【0038】

（式中、ｎは、１、２、３、４、または５である）の基を形成し、任意の非環化置換基Ｒ^６１、Ｒ^６２、Ｒ^６３、Ｒ^６４、Ｒ^６５、およびＲ^６６は、Ｈであり、この場合、

【0039】

【化15】

【0040】

基は、窒素原子の少なくとも１つに結合される。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＸ

【0041】

【化16】

【0042】

のヨウ素化合物に関する。式中、Ｒ^７１、Ｒ^７２、Ｒ^７３、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６、Ｒ^７７、Ｒ^７８、およびＲ^７９の各々は、Ｒ^７１、Ｒ^７２、Ｒ^７３、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６、Ｒ^７７、Ｒ^７８、およびＲ^７９の少なくとも１つが上で定義されるＲ^３０であるという条件で、ＨおよびＲ^３０から独立して選択されるか、または
式中、Ｒ^７１＋Ｒ^７２、Ｒ^７３＋Ｒ^７４、Ｒ^７５＋Ｒ^７６、およびＲ^７７＋Ｒ^７８の少なくとも１つは、一緒になって、式ＩＶ：

【0043】

【化17】

【0044】

（式中、ｎは、１、２、３、４、または５である）の基を形成し、任意の非環化置換基Ｒ^７１、Ｒ^７２、Ｒ^７３、Ｒ^７４、Ｒ^７５、Ｒ^７６、Ｒ^７７、およびＲ^７８は、Ｈであり、この場合、

【0045】

【化18】

【0046】

基は、窒素原子の少なくとも１つに結合される。
上記の構造のいずれにおいても、ｎは１、２、３、４、または５であってもよいが、典型的には１、２、３、または４であり、より典型的には３または４である。

【0047】

上記構造のいずれにおいても、ｍは０、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上でよく、より典型的には０、１、または２であってもよい。
いくつかの実施形態では、本開示のヨウ素化合物中のヒドロキシル基とヨードフェニル含有基とのモル比は、０：１～１０：１以上の範囲であってもよく、例えば、いくつかの場合において、０：１～０．１：１～０．２：１～０．５：１～１：１～２：１～５：１～１０：１の範囲であってもよい。

【0048】

さらなる態様では、本開示は、上述の態様および実施形態のいずれかによる１つ以上のヨウ素化合物を含む、１つ以上のヨウ素化合物を含む組成物に関する。
様々な実施形態では、そのような組成物は、（ａ）上述の態様および実施形態のいずれかによる１つ以上のヨウ素化合物と、（ｂ）少なくとも１つのポリマーとを含む。このような組成物には、液体組成物および固体組成物が含まれる。

【0049】

特定の実施形態では、少なくとも１つのポリマーは親水性ポリマーである。特定の実施形態では、少なくとも１つのポリマーは疎水性ポリマーである。
本開示の組成物における使用のための親水性ポリマーとしては、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、イミド、アミド、およびエステル単位を含む繰り返し親水性骨格単位を有するホモポリマーおよびコポリマー、ならびに以下のヒドロキシル基、カルボン酸基およびその塩、カルボン酸エステル基、アミノ基、アミド基、スルホン酸基およびその塩、リン酸基、およびチオール基から選択される１つ以上のペンダント基を含む繰り返し単位を有するホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。

【0050】

本開示の組成物において使用するためのポリマーとしては、とりわけ、ポリビニルアルコールホモポリマーおよびコポリマー、ポリビニルピロリドンホモポリマーおよびコポリマー、ポリ（エチレンオキシド）ポリマーおよびコポリマー（例えば、ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯブロックコポリマーなどのポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）コポリマー）、ポリオキサゾリンホモポリマーおよびコポリマー、ポリスルホン酸ホモポリマー、コポリマーおよびその塩、ポリアクリル酸ホモポリマー、コポリマーおよびその塩、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）ホモポリマーおよびコポリマー、ポリメタクリル酸ホモポリマー、コポリマーおよびその塩、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）ホモポリマーおよびコポリマー、ポリアミドブロックコポリマーを含むポリアミドホモポリマーおよびコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリルアミド）ホモポリマーおよびコポリマーを含むポリアクリルアミドホモポリマーおよびコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリルアミド）ホモポリマーおよびコポリマーを含むポリメタクリルアミドホモポリマーおよびコポリマー、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、デンプン、キトサン、アルギン酸塩、ゼラチン、多糖類ガム、例えば、カラギーナン、グアーガム、キサンタンガム、ジェランガム、ローカスビーンガム（ｌｏｃｕｓ ｂｅａｎ ｇｕｍ）、およびアラビアガムが挙げられる。

【0051】

また、本開示の組成物における使用のためのポリマーとしては、とりわけ、エチレン、プロピレン、ブチレン、ブタジエンなどのホモポリマーおよびコポリマーを含むポリオレフィンホモポリマーおよびコポリマー、ポリ塩化ビニルホモポリマーおよびコポリマー、ポリシロキサンホモポリマーおよびコポリマー、ポリスルホンホモポリマーおよびコポリマー、エチルアクリル酸塩、プロピルアクリル酸塩、ブチルアクリル酸などのホモポリマーおよびコポリマーを含むアクリル酸エステルホモポリマーおよびコポリマー、メチルメタクリル酸塩、エチルメタリル酸塩、プロピルメタクリル酸塩、ブチルメタクリル酸塩などのホモポリマーおよびコポリマーを含むメタクリル酸エステルホモポリマーおよびコポリマー、ポリスチレンホモポリマーおよびコポリマー、フッ素化ホモポリマーおよびコポリマー、ポリ（アクリロニトリル－ｃｏ－ブタジエン－ｃｏ－スチレン）（ＡＢＳ）を含むポリアクリロニトリルホモポリマーおよびコポリマー、ポリイミドホモポリマーおよびコポリマー、ポリカーボネートホモポリマーおよびコポリマー、ポリウレタンホモポリマーおよびコポリマー、ポリエチレンテレフタラート、ポリブチレンテレフタラートならびにラクチド、グリコリド、およびカプロラクトンのホモポリマーおよびコポリマーを含むポリエステルホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。

【0052】

本開示による組成物は、例えば、１０～１００００ハンスフィールド単位（ＨＵ）以上の範囲、例えば、１０ＨＵ～２５ＨＵ～５０ＨＵ～１００ＨＵ～２５０ＨＵ～５００ＨＵ～１０００ＨＵ～２５００ＨＵ～５０００ＨＵ～１００００ＨＵの範囲の放射線不透過性を有し得る。

【0053】

本開示による組成物は、ある範囲のヨウ素含有量を有し得る。いくつかの実施形態では、本開示による組成物は、１～８０重量％、典型的には５～４０重量％、例えば、１０～３０重量％または１５～２５重量％の範囲の量のヨウ素を有し得る。いくつかの実施形態では、本開示による組成物は、２～１２００ｍｇＩ／ｃｍ^３、典型的に５０～９００ｍｇＩ／ｃｍ^３、例えば、１００～８００ｍｇＩ／ｃｍ^３、１５０～５００ｍｇＩ／ｃｍ^３、または２００～４００ｍｇＩ／ｃｍ^３の範囲の量のヨウ素を有し得る。

【0054】

本開示の他の態様は、上述の態様および実施形態のいずれかによる組成物を含む医療用品を含む。このような医療用品としては、例えば、カテーテルチューブ、カテーテルバルーン、およびカテーテル端を含むカテーテル、ガイドワイヤ、針、内視鏡、フィルタ、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、血管アクセスポート、塞栓形成組成物、塞栓形成粒子、塞栓形成装置、組織バルキング組成物、組織バルキング粒子、組織バルキング装置、心筋プラグ、創傷ドレーン、胃腸チューブ、尿道インサート、ペースメーカリード、薬物送達デポー、除細動器リード、シャント、人工心臓、心臓弁、血管弁、縫合糸、縫合糸アンカ、吻合クリップおよびリング、組織ステープルおよび結紮クリップ、カニューレ、整形外科用プロテーゼ、ならびに関節プロテーゼから選択される医療装置およびインプラントが挙げられる。

【0055】

いくつかの実施形態では、組成物は、医療用品全体（例えば、塞栓粒子もしくは液体またはバルキング粒子もしくは液体、薬物送達デポー、プラグ、チューブ、グラフト、フィルタ膜、バルブ、縫合糸など）、医療用品の一部（例えば、カテーテルバルーン、カテーテルチューブ、カテーテル端、マーカバンドなど）、医療用品上のラミネート層またはコーティング（例えば、前段落の医療用品の全部または一部の上に配置されるラミネート層またはコーティング）を含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、組成物は、ＰＶＡまたはＰＶＡのコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ＰＶＡまたはそのコポリマーは、ポリビニルアルコールの骨格に共有結合したヨウ素化芳香族基を含んでもよく、いくつかの実施形態では、芳香族基はヨウ素化フェニル基である。

【0057】

いくつかの実施形態では、組成物は、ＰＶＡまたはＰＶＡのコポリマーと、本明細書に記載される組成物のうちの１つ以上とを含む液体塞栓組成物を含むか、またはそのような液体塞栓組成物である。ＰＶＡまたはＰＶＡのコポリマーは、共有結合したヨウ素化フェニル基などの共有結合したヨウ素を含んでもよい。典型的には、そのような組成物は、ＤＭＳＯなどの注射に適した溶媒中の溶液として提供される。このような場合、ＰＶＡまたはＰＶＡのコポリマーは、血液中で溶液から沈殿して塞栓を形成する。そのようなＰＶＡポリマーおよびコポリマーの例は、ＷＯ２０２０／００３１４７、ＷＯ２０２０／００３１５３、およびＷＯ２０１１／１１０５８９に提供されている。

【0058】

コーティングまたはラミネート層の場合、組成物の厚さは、所望の放射線不透過性を提供するために変化され得る。コーティングまたはラミネート層として、本開示による組成物は、ポリマー製、金属製、セラミック製、またはこれらの組み合わせである基体に適用され得る。コーティングは、任意の公知の様式で、例えば、１つ以上のポリマーと１つ以上のヨウ素化合物とを含有する溶液、分散系、または溶融物から、噴霧、はけ塗り、パッド印刷、浸漬などによって、また粉末コーティングとして適用され得る。

【0059】

本開示の他の態様は、上記のものを含むヨウ素化合物の作製プロセスに関する。いくつかの実施形態では、そのようなプロセスは、（ａ）少なくとも１つの２，４，６－トリヨードベンゼン部分を含む少なくとも１つの化合物であって、２，４，６－トリヨードベンゼン部分の１位、３位、および５位の水素の少なくとも１つがポリヒドロキシル化置換基によって置換されている化合物を、（ｂ）式ＸＩ、ＸＩＩ、またはＸＩＸ

【0060】

【化19】

【0061】

の化合物とエーテル、エステル、環状アセタール、またはヘミアセタールから選択される部分を含む結合が形成される条件下で反応させることを含み、式中、ｎは１、２、３、４、または５であり、Ｒ^８１は－Ｈ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、無水物、－ＯＨ、イミダゾリド、またはＯ－アシルイソ尿素から選択され、Ｒ^７０はＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり、ｍは０、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上であり、ｍが０である場合、Ｘは－Ｏ^－Ｎａ^＋であり、ｍが１、２、３、４、５、６、またはそれ以上である場合、Ｘは－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉである。Ｒ^８１が－ＯＨ、－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＣＨ_３である化合物ＸＩからエステル結合を形成する場合、酸触媒を使用してエステル化またはエステル交換を促進することができ、Ｒ^８１が－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、または無水物である場合、エステル化は第三級アミンまたは他の塩基によって触媒することができる。Ｏ－アシルイソ尿素を形成する場合、触媒Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を使用してＸＩ（式中、Ｒ^８１は－ＯＨである）と反応させることができる。ｍが０であり、Ｘが－Ｏ^－Ｎａ^＋（ナトリウムフェノラート）であるＸＩＩからエーテル結合を形成する場合、（ａ）からの少なくとも１つの化合物上（すなわち、少なくとも１つの２，４，６－トリヨードベンゼン部分を含む少なくとも１つの化合物であって、２，４，６－トリヨードベンゼン部分の１位、３位、および５位の水素の少なくとも１つがポリヒドロキシル化置換基によって置換されている化合物上）の１つ以上のヒドロキシル基を、ハロゲン化水素、ハロゲン化リン、塩化チオニルなどを使用するなどして１つ以上のハロゲン化基に変換して、ナトリウムフェノラート部分と反応させることでウィリアムソン反応によってエーテル結合を形成することができる。ｍが１、２、３、４、５、６、またはそれ以上であり、Ｘがハロゲン化物である場合、（ａ）からの少なくとも１つの化合物上の１つ以上のヒドロキシル基を、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＮａＨなどによって触媒される塩基条件下で式ＸＩＩの化合物と反応させることで、ウィリアムソン反応によってエーテル結合を形成することができる。中間体ＸＩＸの場合、アニリンまたはＮ－置換アニリンの活性化形態は、ＣＤＩとの反応、続いて（ａ）からの少なくとも１つの化合物との反応によって形成される。あるいは、（ａ）からの少なくとも１つの化合物をＣＤＩ、続いてアニリンまたはＮ－置換アニリンとの反応によって活性化させてもよい。上述のこれらの反応のための適切な溶媒は、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリジノン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルオキサゾリジノンなどの非プロトン性溶媒から選択され得る。

【0062】

いくつかの実施形態では、少なくとも１つの２，４，６－トリヨードベンゼン部分を含む少なくとも１つの化合物であって、２，４，６－トリヨードベンゼン部分の１位、３位、および５位の水素の少なくとも１つがポリヒドロキシル化置換基によって置換されている化合物は、以下の化合物

【0063】

【化20】

【0064】

【化21】

【0065】

【化22】

【0066】

から選択されてもよい。

【図面の簡単な説明】

【0067】

【図1A】図１Ａおよび１Ｂは、本開示による２つのヨウ素化合物のＦＴＩＲスペクトルを示す。

【図1B】同上。

【図2A】図２Ａおよび２Ｂは、本開示による２つのヨウ素化合物のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。

【図2B】同上。

【図3】図３は、寒天ファントム内の、本開示による液体塞栓物質のストランドのマイクロＣＴ画像を示す。挿入図は、液体塞栓物質の切開のマイクロＣＴ画像である。

【図4】図４は、一定流量のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を４００ｍｌ／分の流量（３７℃で）で灌流した５ｍｍのシリコーンチューブへの本開示による液体塞栓物質の送達によって作成された塞栓の光学画像である。

【図5】図５は、本開示による、ＰＶＡおよびヨウ素化合物のコーティングでコーティングされたバルーンの光学画像である。

【図6】図６は、図５のコーティングされたバルーンのμＣＴ分析およびその断面分析（挿入図）の図である。

【発明を実施するための形態】

【0068】

ヨウ素化合物は、親水性造影剤、特に、５－（Ｎ－２，３－ジヒドロキシプロピルアセトアミド）－２，４，６－トリヨード－Ｎ，Ｎ’－ビス（２，３－ジヒドロキシプロピル）イソフタルアミド（イオヘキソール）（式ＸＩＩ）および５－［アセチル－［３－［アセチル－［３，５－ビス（２，３－ジヒドロキシプロピルカルバモイル）－２，４，６－トリヨード－フェニル］アミノ］－２－ヒドロキシ－プロピル］アミノ］－Ｎ，Ｎ’－ビス（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２，４，６－トリヨード－ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド（イオジキサノール）（式ＸＶＩＩ）から、利用可能なヒドロキシル基とさらなるヨウ素化基との反応によって合成されている。得られた化合物は高レベルのヨウ素を含有し、これは、反応するヒドロキシル基のレベルを制御することによってさらに調整することができる。疎水性ヨウ素化部分と親水性ＯＨ基との比を変化させることによって、添加剤と媒質との間の相互作用を調節して、所望の粘度流体および固化特性を達成することができる。

【0069】

ヨウ素化合物の合成に加えて、親水性官能基を有するヨウ素化ＰＶＡと本開示によるヨウ素化合物とから調製される液体塞栓製剤も説明される。注入性および放射線不透過性が実証された。また、一定流量のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を４００ｍｌ／分の流量（３７℃）で灌流した５ｍｍのシリコーンチューブに液体塞栓物質を送達することによって、塞栓能力が実証された。

【0070】

ＰＶＡと本開示によるヨウ素化合物とから調製されるコーティング組成物も説明される。組成物は、カテーテルバルーンをコーティングするために使用される。コーティングは、粘着性があり、可撓性であり、繰り返されるバルーンの膨張／収縮サイクルに対して安定であり、以下により完全に説明されるように、放射線不透過性を呈する。バルーンの縁部およびバルーン表面の位置を蛍光透視下で体内でリアルタイムに追跡することができるので、放射線不透過性コーティングは、バルーンカテーテルコーティングに望ましい。現在の臨床診療では、バルーンは、放射線不透過性を可能にするために造影剤で充填されるが、バルーンの外側の放射線不透過性ポリマーコーティングは、造影剤の必要性の代替であり、バルーンを膨張させるための生理食塩水の使用を可能にする。したがって、バルーンの外側に放射線不透過性ポリマーコーティングを提供することによって、バルーンカテーテルを改善することができる。放射線不透過性ポリマーコーティングをバルーン上に浸漬し、噴霧し、パッド印刷することができるので、バルーン上に放射線不透過性コーティングの異なるパターンを形成することが可能である。これらのパターンは、介入処置中に医療専門家に有用な情報を提供するように設計することもできる。

【0071】

実施例１：イオヘキソールおよびイオジキサノール誘導体の調製。
イオヘキソール（式ＸＩＩを参照）粉末（２．５グラム）を２５０ｍＬのフラスコに入れ、磁気撹拌下で５０℃に加熱することによって１０ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解した。２，３，５－トリヨード安息香酸（ＴＩＢＡ）（９．９グラム）を１００ｍＬ丸底フラスコ中の１５ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解し、続いてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）粉末（３．２１グラム）を室温で一定に撹拌しながら非常にゆっくり添加して、発生した二酸化炭素を放出させた。添加／撹拌は約３０分かかり、ＣＤＩ活性化ＴＩＢＡが生成した。次いで、この反応混合物を、イオヘキソール溶液を含有するフラスコに添加し、６０℃で２０時間、磁気撹拌下で反応を行った。反応後、混合物を、激しく磁気撹拌しながら５００ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｗ／ｗ％）に注いだ。白色沈殿物を受け取り、ブフナー漏斗を通して濾過した。洗浄溶液が中性ｐＨに達するまで、白色粉末を脱イオン水でさらに洗浄して残留Ｎａ_２ＣＯ_３塩および溶媒を除去した。次いで、白色粉末を、磁気撹拌下、６０℃で５００ｍＬのアセトニトリルで３回抽出した。最終生成物を回収し、４０℃で一晩真空乾燥し、５．５グラムの粉末を得た。

【0072】

イオジキサノール（式ＸＶＩＩを参照）粉末（３．０グラム）を２５０ｍＬのフラスコに入れ、磁気撹拌下で５０℃に加熱することによって１０ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解した。２，３，５－トリヨード安息香酸（ＴＩＢＡ）（９．２グラム）を１００ｍＬ丸底フラスコ中の１５ｍＬの無水ＤＭＳＯに溶解し、続いてカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）粉末（２．９８グラム）を室温で一定に撹拌しながら非常にゆっくり添加して、発生した二酸化炭素を放出させた。添加／撹拌は約３０分かかり、ＣＤＩ活性化ＴＩＢＡが生成した。次いで、この反応混合物を、イオジキサノール溶液を含有するフラスコに添加し、６０℃で２０時間、磁気撹拌下で反応を行った。反応後、混合物を、激しく磁気撹拌しながら５００ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（２．５ｗ／ｗ％）に注いだ。白色沈殿物を受け取り、ブフナー漏斗を通して濾過した。洗浄溶液が中性ｐＨに達するまで、白色粉末を脱イオン水でさらに洗浄して残留Ｎａ_２ＣＯ_３塩および溶媒を除去した。次いで、白色粉末を、磁気撹拌下、６０℃で５００ｍＬのアセトニトリルで３回抽出した。最終生成物を回収し、４０℃で一晩真空乾燥し、６．２グラムの粉末を得た。

【0073】

表１は、上述の反応プロセスを使用して得られたイオヘキソール誘導体およびイオジキサノール誘導体の理論上のヨウ素含有量および元素分析結果を列挙する。生成物は、１００％反応した－ＯＨ基（イオヘキソール誘導体（Ｉ）およびイオジキサノール誘導体（ＩＩＩ）と呼ばれる）または５０％反応した－ＯＨ基（イオヘキソール誘導体（ＩＩ）およびイオジキサノール誘導体（ＩＶ）と呼ばれる）のいずれかをこれら２つの化合物で達成することを目標とした。約６５％～６８％のヨウ素含量しか得られなかったが、これは活性化中間体２，３，５－トリヨード安息香酸イミダゾリドからの立体障害の影響として説明することができた。

【0074】

【表1】

【0075】

図１Ａおよび１Ｂは、イオヘキソール誘導体およびイオジキサノール誘導体の２つ、具体的にはイオヘキソール誘導体（Ｉ）およびイオジキサノール誘導体（ＩＩＩ）のＦＴＩＲスペクトルを示す。図２Ａおよび２Ｂは、２つのイオヘキソール誘導体およびイオジキサノール誘導体（溶媒としてのＤＭＳＯ－ｄ６中）のプロトンＮＭＲスペクトルを示す。ＮＭＲスペクトルは、いくらかの未反応出発物質残留物を示すが、これはさらに精製すると消失するはずである。

【0076】

実施例２：ヨウ素化ＰＶＡポリマーの調製
脱気し、窒素でパージし、窒素ブランケットを提供した乾燥５０ｍｌ ＨＥＬ Ｌｔｄ ＰｏｌｙＢＬＯＣＫ（商標）容器（Ｂｏｒｅｈａｍｗｏｏｄ ＷＤ６ １ＧＷ、英国）に、乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）を５００ｒｐｍで撹拌しながら添加した。次いで、ＰＶＡ（３１～５０ｋＤａ、９９％加水分解）５．０ｇを添加して６５℃に加熱し（内部プローブ）、全ての固体が完全に溶解するまで５００ｒｐｍで撹拌した。この時間の後、ＰＶＡ－１，３－ジオールユニット（ＴＩＢＡ－国際公開第２０１５／０３３０９２号の実施例１に従って調製）に対して２，３，５－トリヨードベンズアルデヒド０．４当量、続いて２－スルホベンズアルデヒドナトリウム塩（ＦＳＡＳ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＵＫ）０．０７５当量。

【0077】

完全に溶解した後、メタンスルホン酸（２．２ｍｌ）を滴下して加え、反応物を６５℃で一晩撹拌した。オレンジ色の溶液を室温まで冷却し、アセトン２００ｍＬを含有する５００ｍＬガラスブレーカに滴下した。白色固体を回収し、５０ｍＬのＤＭＳＯに再溶解し、アセトン５００ｍＬ中で再び沈殿させた。固体をブフナー漏斗上に集め、過剰の酸を０．１Ｎ ＮａＯＨ溶液（約１００ｍＬ）で中和し、中性ｐＨが達成されるまで脱イオン水で洗浄した。次いで、固体を高真空オーブン中２８～３２℃で一晩乾燥させて、所望の生成物をオフホワイトの固体（３．０ｇ、収率約７０％ｗ／ｗ）として得た。ＤＭＳＯ中２０％（ｗ／ｗ）溶液を調製した。

【0078】

実施例３：液体塞栓製剤の調製
ＤＭＳＯ溶媒に溶解させた親水性官能基を有するヨウ素化ＰＶＡポリマー（Ｉ－ＰＶＡ）と本開示によるヨウ素化合物とから液体塞栓製剤を調製した。特に、Ｉ－ＰＶＡ（１８重量％）と、実施例１からのイオジキサノール誘導体（ＩＩＩ）（９．５重量％）と、ＤＭＳＯ（７２．５重量％）とを含有する溶液を、３．６ｇのＩ－ＰＶＡおよび１．９ｇのイオジキサノール誘導体（ＩＩＩ）をバイアルに加え、粉末を一緒に穏やかに混合することによって調製した。次いで、１４．５ｇのＤＭＳＯを添加して、合計２０ｇの溶液を作製した。バイアルを密封し、両方の粉末が溶媒（ＤＭＳＯ）中に完全に可溶化されるまで少なくとも４時間ローラー混合した。バイアルを、乾熱を用いて滅菌した（１２１℃で０．５時間）。

【0079】

注入性は、２．５℃／分で１５℃から４０℃までの温度掃引でＡｎｔｏｎ－Ｐａａｒ ＭＣＲ ３０２レオメータを使用する動的粘度（μ）測定によって特徴付けられ、μ＝４００ｍＰａｓという２０℃での粘度値を得た。マイクロＣＴ分析によって放射線不透過性（Ｒ）を特徴付けて、液体製剤のハンスフィールド単位（ＨＵ）で放射線不透過性を計算し、Ｒ＝７０５２ＨＵという放射線不透過性値を得た。マイクロＣＴ画像が図３に示されており、寒天ファントム内の液体塞栓物質のストランドを示している。図３の挿入図は、液体塞栓物質の切開のＣＴ画像である。一定流量のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を４００ｍｌ／分の流量（３７℃）で灌流した５ｍｍのシリコーンチューブに液体塞栓物質を送達することによって、塞栓効率が示された。９９％を超える流量減少が観察された。図４は、得られた塞栓の光学画像である。

【0080】

実施例４：バルーンカテーテル上の放射線不透過性コーティング
ＰＶＡコーティング溶液を、放射線不透過性添加剤と共に様々な濃度でＤＭＳＯ溶媒中で調製した。特定の場合において、７％（ｗ／ｗ）のＰＶＡポリマー（ＭＷ ３１～５０ｋＤａ、９８％加水分解、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を、ＤＭＳＯ中の８％～２３％（ｗ／ｗ）のイオジキサノール誘導体と混合した。バルーンカテーテル（Ａｂｂｏｔｔ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｆｏｘ ｓｖ ＰＴＡ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（２～６ｍｍ×１２０ｍｍ）、Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国イリノイ州シカゴ）を膨張させ、バルーンを前述のＤＭＳＯ溶液中で５～１０秒間浸漬コーティングし、続いてバルーンを脱イオン水中に入れて水とＤＭＳＯを交換させた。得られたコーティングは、図５に示されるように、粘着性、可撓性であり、繰り返されるバルーンの膨張／収縮サイクルに対して安定であった。図６に示すように、コーティングされたバルーンをμＣＴによって分析した（下の画像は、バルーンの断面分析に対応する）。４７００ハンスフィールド単位（ＨＵ）の放射線不透過性が測定された。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】