特表 2024-505229 銅代謝関連疾患又は障害を治療するための新規製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-05

(54)【発明の名称】銅代謝関連疾患又は障害を治療するための新規製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 33/24 20190101AFI20240129BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20240129BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240129BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240129BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240129BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20240129BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20240129BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240129BHJP

【ＦＩ】

A61K33/24

A61P3/00

A61K9/20

A61K47/02

A61K47/38

A61K47/14

A61K9/28

A61K9/48

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023546058

(86)(22)【出願日】2022-01-31

(85)【翻訳文提出日】2023-07-28

(86)【国際出願番号】 US2022014571

(87)【国際公開番号】W WO2022165339

(87)【国際公開日】2022-08-04

(31)【優先権主張番号】63/143,897

(32)【優先日】2021-01-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/229,358

(32)【優先日】2021-08-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】503102674

【氏名又は名称】アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】バート， ジャスティン ロックハート

(72)【発明者】

【氏名】チェン， デイビッド ジェンソン

(72)【発明者】

【氏名】スタッツマン， トッド アンソニー

(72)【発明者】

【氏名】ケルナー， アリッサ ロビン

(72)【発明者】

【氏名】シュニッツ， ジョセフ マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ジャイン， ラジ ラムニク

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA44

4C076AA45

4C076AA53

4C076BB01

4C076CC21

4C076DD25Z

4C076DD47C

4C076EE31

4C076FF09

4C076FF21

4C076FF25

4C076FF61

4C086AA01

4C086AA02

4C086GA13

4C086HA08

4C086HA25

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA34

4C086MA52

4C086NA10

4C086ZC21

(57)【要約】

本開示は、ウィルソン病（ＷＤ）などの銅代謝関連疾患又は障害を治療するために有用なビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の新規製剤に関する。例えば、本開示は、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の低用量製剤に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ミニタブレット製剤であって、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩を、約１．００ｍｇ～約１．５０ｍｇの範囲の量で（例えば、約１．１０ｍｇ～約１．４０ｍｇ、又は約１．１５ｍｇ～約１．３５ｍｇ、又は約１．２０ｍｇ～約１．３０ｍｇ、又は約１．２２ｍｇ～約１．２８ｍｇ、又は約１．２３ｍｇ～約１．２７ｍｇ、又は約１．２４ｍｇ～約１．２６ｍｇの範囲で）含む、ミニタブレット製剤。

【請求項2】

ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の前記量が、約１．２５ｍｇである、請求項１に記載のミニタブレット製剤。

【請求項3】

ミニタブレットコアの重量に基づく重量で、約２０％～約３０％（例えば、約２２％～約２８％、又は約２３％～約２７％、又は約２４％～約２６％、又は約２０％～約２５％、又は約２５％～約３０％の範囲）のバッファーを更に含む、請求項１又は２に記載のミニタブレット製剤。

【請求項4】

ミニタブレットコアの重量に基づいて、約２５重量％のバッファーを更に含む、請求項１又は２に記載のミニタブレット製剤。

【請求項5】

前記バッファーが、重炭酸ナトリウムである、請求項３又は４に記載のミニタブレット製剤。

【請求項6】

ミニタブレットコアの重量に基づく重量で、約６０％～約７０％（例えば、約６２％～約７０％、又は約６３％～約６９％、又は約６４％～約６８％、又は約６５％～約６７％の範囲）の充填剤成分を更に含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のミニタブレット製剤。

【請求項7】

ミニタブレットコアの重量に基づいて、約６６重量％の充填剤成分を更に含む、請求項６に記載のミニタブレット製剤。

【請求項8】

前記充填剤成分が、微結晶セルロースである、請求項６又は７に記載のミニタブレット製剤。

【請求項9】

ミニタブレットコアの重量に基づく重量で、約０．５％～約１％（例えば、約０．６％～約０．９％、又は約０．６５％～約０．８５％、又は約０．７％～約０．８％、又は約０．７２％～約０．７８％、又は約０．７３％～約０．７７％の範囲）の滑沢剤成分を更に含む、請求項１～８のいずれか一項に記載のミニタブレット製剤。

【請求項10】

約０．７５％の前記滑沢剤成分を更に含む、請求項９に記載のミニタブレット製剤。

【請求項11】

前記滑沢剤成分が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項９又は１０に記載のミニタブレット製剤。

【請求項12】

前記製剤の外表面（例えば、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩及び任意選択で前記バッファー、前記充填剤成分、及び／又は前記滑沢剤成分を含む前記ミニタブレットのコアの外表面）上のコーティングを更に含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載のミニタブレット製剤。

【請求項13】

前記コーティングが、シールコーティング、サブコーティング、腸溶コーティング、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載のミニタブレット製剤。

【請求項14】

ミニタブレット製剤であって、
約１．２５ｍｇの量のビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩、
約２５％（ミニタブレットコアの重量に基づく重量で）のバッファー、
約６６％（ミニタブレットコアの重量に基づく重量で）の充填剤成分、
約０．７５％（ミニタブレットコアの重量に基づく重量で）の滑沢剤成分を含む、ミニタブレット製剤。

【請求項15】

ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩、前記バッファー、前記充填剤成分、及び前記滑沢剤成分を含む前記ミニタブレットのコアの外表面上のコーティングを更に含む、請求項１４に記載のミニタブレット製剤。

【請求項16】

前記コーティングがシールコーティング、サブコーティング、腸溶コーティング、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１５に記載のミニタブレット製剤。

【請求項17】

バッファーが、重炭酸ナトリウムである、請求項１４～１６のいずれか一項に記載のミニタブレット製剤。

【請求項18】

前記充填剤成分が、微結晶セルロースである、請求項１４～１７のいずれか一項に記載のミニタブレット製剤。

【請求項19】

前記滑沢剤成分が、フマル酸ステアリルナトリウムである、請求項１４～１８のいずれか一項に記載のミニタブレット製剤。

【請求項20】

前記ミニタブレット製剤が、約２５℃で約６０％の相対湿度にて４週間の貯蔵において、約３％以下の総不純物を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載のミニタブレット製剤。

【請求項21】

前記ミニタブレット製剤が、約２％未満の総モリブデン不純物を含み、前記モリブデン不純物が、約２５℃で約６０％の相対湿度にて４週間の貯蔵での、ＴＭ０、ＴＭ１、ＴＭ２、及びＴＭ３のうちの１つ以上から選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載のミニタブレット製剤。

【請求項22】

前記ミニタブレット製剤が、約０．７％以下のポリマーモリブデン不純物を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載のミニタブレット製剤。

【請求項23】

前記ミニタブレット製剤が、約２５℃で約６０％の相対湿度にて、４週間の貯蔵で約１．３％未満のＴＭ３不純物を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載のミニタブレット製剤。

【請求項24】

前記ミニタブレット製剤が、約２５℃で約６０％の相対湿度にて、４週間の貯蔵で約０．３％未満の二量体Ｓ６不純物を含む、請求項１～１９のいずれか一項に記載のミニタブレット製剤。

【請求項25】

請求項１～２４のいずれか一項に記載のミニタブレットの１つ以上を含む、単位用量容器。

【請求項26】

２～２４錠のミニタブレットを含む、請求項２５に記載の単位用量容器。

【請求項27】

２、４、８、１２、又は２４錠のミニタブレットを含む、請求項２６に記載の単位用量容器。

【請求項28】

患者が開けることができるカプセル、サシェ、又はスティックパックを含む、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の単位用量容器。

【請求項29】

ミニタブレットの単位用量を分配するように構成された単位用量取り出し容器を含む、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の容器。

【請求項30】

前記単位用量取り出し容器が、ミニタブレット取り出し容器である、請求項２９に記載の単位用量容器。

【請求項31】

前記取り出し容器が、約２～２４錠のミニタブレットを分配するように構成されている、請求項３０に記載の単位用量容器。

【請求項32】

前記取り出し容器が、２、４、８、１２、又は２４錠のミニタブレットの単位用量を分配するように構成されている、請求項３１に記載の単位用量容器。

【請求項33】

対象において、銅代謝関連疾患又は障害を治療する方法であって、前記方法が前記対象に、請求項１～２４のいずれか一項に記載の１つ以上のミニタブレット又は請求項２５～３２のいずれか一項に記載の単位用量を投与することを含む、方法。

【請求項34】

前記銅代謝関連疾患又は障害が、ウィルソン病である、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

前記１つ以上のミニタブレット又は前記単位用量が、毎日、任意選択で１日１回投与される、請求項３３又は３４に記載の方法。

【請求項36】

前記１つ以上のミニタブレット又は前記単位用量が、１日置きに投与される、請求項３３又は３４に記載の方法。

【請求項37】

前記１つ以上のミニタブレット又は前記単位用量が、絶食状態で投与される、請求項３３～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記投与されるビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の量が、１５ｍｇである、請求項３３～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

医薬品の製造のための、請求項１～２４のいずれか一項に記載の１つ以上のミニタブレット又は請求項２５～３２のいずれか一項に記載の単位用量の、使用。

【請求項40】

対象において、銅代謝関連疾患又は障害を治療するための医薬品の製造のための、請求項１～２４のいずれか一項に記載の１つ以上のミニタブレット又は請求項２５～３２のいずれか一項に記載の単位用量の、使用。

【請求項41】

前記銅代謝関連疾患又は障害が、ウィルソン病である、請求項４０に記載の使用。

【請求項42】

前記１つ以上のミニタブレット又は前記単位用量が、毎日、任意選択で１日１回投与される、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項43】

前記１つ以上のミニタブレット又は前記単位用量が、１日置きに投与される、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項44】

前記１つ以上のミニタブレット又は前記単位用量が、絶食状態で投与される、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項45】

前記投与されるビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の量が１５ｍｇである、請求項３９～４４のいずれか一項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、ウィルソン病（ＷＤ）などの銅代謝関連疾患又は障害を治療するために有用なビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩の新規製剤に関する。例えば、本開示は、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩のミニタブレットなどの低用量製剤、並びにこれらの製剤を含むカプセル、サシェ、及びキットに関する。

【背景技術】

【0002】

ウィルソン病（ＷＤ）は、病的な銅の蓄積をもたらす銅（Ｃｕ）輸送不全の稀な常染色体劣性障害である。ＷＤでは、ＡＴＰ７Ｂ遺伝子における突然変異が、アデノシントリホスファターゼ２（ＡＴＰａｓｅ２）の産生不全をもたらし、これが、次にＣｕの胆汁排出障害、及びＣｕの血清フェロキシダーゼであるセルロプラスミン（ＣＰ）への取り込み障害をもたらし、血清フェロキシダーゼは、健康なヒトでは血漿中に見られる９５％超のＣｕを含有する。その結果、肝臓、脳、及びその他の組織でＣｕが増加し、結果として臓器損傷及び機能不全を生じる。ＷＤの初期の徴候及び症状は、主に肝臓疾患、神経疾患、又は精神疾患であるが、患者は、多くの場合、肝臓疾患と神経精神疾患とを併発する。未処置の患者又は不適切に処置された患者は進行性の疾病状態にあり、通常、肝硬変により死亡する。ＷＤに関連するその他の死因としては、肝臓悪性腫瘍及び重度の衰弱を伴う神経症状の増悪が挙げられる。

【0003】

ＷＤのための現在の治療は、全般的なキレート剤療法であり、Ｄ－ペニシラミン及びトリエンチンはＣｕをキレート化して、尿中Ｃｕの排出を促進し、亜鉛（Ｚｎ）は、腸のメタロチオネインのアップレギュレーションによりＣｕの食事摂取をブロックする。現在利用可能な薬物は、忍容性及び有効性の問題、並びに治療レジメンの不遵守のために治療を中止する割合が高い。例えば、現在利用可能な薬物は頻繁な投薬を必要とし（例えば、１日当たり２～４回）、各投与について絶食状態で摂取されねばならない。それらの有害事象（ＡＥ）プロファイル及び複雑な投与レジメンは、治療遵守の低下及び高い治療不成功率につながり、生涯にわたる治療を必要とするＷＤの主な懸念となっている。

【0004】

ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩（ＢＣ－ＴＴＭ、チオモリブデートコリン、チオモリブデン酸、及びＷＴＸ１０１としても知られる）は、ＷＤの治療のために開発されている試験研究中の経口のファーストインクラスの銅タンパク質結合分子であり、国際公開第ＷＯ２０１９／１１０６１９号パンフレット（その全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に詳細に記載されている。ＢＣ－ＴＴＭは、以下の構造を有する。

【化1】

様々な投与量のニーズを有する患者集団で使用するためのＢＣ－ＴＴＭの送達のための改善された薬物送達システムに対する、当該技術分野におけるニーズが存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【特許文献1】国際公開第２０１９／１１０６１９号

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本開示の一態様は、ビス－コリンチオモリブデン酸塩を約１．００ｍｇ～約１．５０ｍｇの範囲の量で含むミニタブレット製剤を提供する。

【0007】

本開示の別の態様は、
約１．２５ｍｇの量のビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩と、
約２５％（ミニタブレットコアの重量に基づく重量で）のバッファーと、
約６６％（ミニタブレットコアの重量に基づく重量で）の充填剤成分と、
約０．７５％（ミニタブレットコアの重量に基づく重量で）の滑沢剤成分と、を含むミニタブレット製剤を提供する。

【0008】

本開示の別の態様は、本開示のミニタブレットのうちの１つ以上を含む単位用量を提供する。ある特定の実施形態では、本開示の単位用量は、本開示のミニタブレットのうちの２つ以上を含む。

【0009】

本開示の別の態様は、本明細書に記載されるような本開示の単位用量を含むカプセル、サシェ、又はスティックパックを提供する。本開示は、本明細書に記載されるような本開示の単位用量を分配するように構成された単位用量取り出し容器を提供する。

【0010】

本開示の別の態様は、対象における銅代謝関連疾患又は障害を治療するための方法を提供する。そのような方法は、対象に本明細書に記載されるような本開示の１つ以上のミニタブレット又は本明細書に記載されるような本開示の単位用量を投与することを含む。ある特定の実施形態では、本開示の単位用量は、カプセル、サシェ、スティックパックなどの単位用量容器中に提供され得るか、又は本明細書に記載されるような単位用量取り出し容器から分配され得る。

【0011】

本開示の別の態様は、本明細書に記載されるようなミニタブレット、又は本明細書に記載されるような本開示の単位用量のうちの１つ以上の医薬品の製造のための使用を提供する。ある特定の実施形態では、単位用量は、カプセル、サシェ、スティックパックなどの単位用量容器に提供され得るか、又は本明細書に記載されるような単位用量取り出し容器から分配され得る。ある特定の実施形態では、使用は、対象における銅代謝関連疾患又は障害を治療するための医薬品の製造のためのものである。

【0012】

請求項に係る発明のこれら及びその他の特徴並びに利点は、添付の特許請求の範囲と併せて以下の詳細な説明からより完全に理解できるであろう。請求項の範囲はその中の列挙によって定義され、本発明の説明に記載されている特徴及び利点の具体的な論議によっては定義されないことが留意される。

【0013】

添付の図面は、本開示の製剤及び方法の更なる理解を提供するために含まれており、本明細書に組み込まれ、本明細書を構成する。図面は、本開示の１つ以上の実施形態と共に説明を例示しており、本開示の原理及び操作を説明するよう機能している。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】４週間の貯蔵後の本開示のミニタブレット製剤（Ｆ２Ｇ２；円、実線）及び比較製剤（５ｍｇ；三角、破線）の安定性を示す。上部チャートは、経時的な製剤中の総不純物の濃度（％）を示し；下部チャートは、経時的な製剤中のＢＣ－ＴＴＭの濃度（％）を示す。

【図2】４週間の貯蔵後の本開示のミニタブレット製剤、Ｆ２Ｇ２（円、実線）及びＦ１Ｇ２（四角、点線）の安定性を示す。上部チャートは、経時的な製剤中の総不純物の濃度（％）を示し；下部チャートは、経時的な製剤中のＢＣ－ＴＴＭの濃度（％）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

開示されたプロセス及び材料を説明する前に、本明細書に記載される態様は特定の実施形態に限定されず、したがって当然ながら変化することができることを理解するべきである。また、本明細書に使用される用語は、特定の態様のみを説明することを目的としており、本明細書に特に定義されない限り、限定されることを意図していないことも理解するべきである。

【0016】

本開示を考慮して、本明細書に記載される方法及び製剤は、所望のニーズに合致するように当業者によって構成され得る。本開示は、銅代謝関連疾患又は障害を治療する上での改善を提供する。

【0017】

ウィルソン病（肝レンズ機能不全とも呼ばれる）は、銅輸送の遺伝性疾患である。ウィルソン病は、Ｃｕローディング酵素ＡＴＰ７Ｂ（ヒトの）における様々な遺伝子突然変異によって引き起こされる。ＡＴＰ７ＢはＣｕのＣＰへの移動及び毛細胆管を介したＣｕ排出を容易にする。結果として生じる肝排出経路の欠陥は、肝臓、腎臓、中枢神経系／脳、及び核膜などの組織中の銅の蓄積をもたらし、銅レベルは処置なしでは上昇したままである。具体的には、銅蓄積はＣＰの容量を超え、血中を循環し、組織及び臓器に蓄積する、遊離した非セルロプラスミン結合銅（「ＮＣＣ」）が発生する。このＮＣＣは、血漿タンパク質（例えば、アルブミン、トランスキュプリン、及び低分子量ペプチド又はアミノ酸など）と緩く結合し、複合体（「不安定結合銅」又は「ＬＢＣ」）を形成することができる。

【0018】

本明細書に記載されるような本開示の方法及び使用のある特定の実施形態では、銅代謝関連疾患又は障害は、ウィルソン病である。

【0019】

ある特定の実施形態では、銅代関連疾患又は障害は、銅中毒（例えば、硫酸銅殺虫剤への高い曝露、銅を多く含む飲料水の摂取、銅サプリメントの過剰使用などからの）である。ある特定の実施形態では、銅代謝関連疾患又は障害は、銅欠乏症、メンケス病、又はセルロプラスミン欠損症である。ある特定の実施形態では、銅代謝関連疾患又は障害は、学力低下、ざ瘡、注意欠如／多動性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アテローム性動脈硬化症、自閉症、アルツハイマー病、カンジダ菌の異常増殖、慢性疲労、肝硬変、うつ病、アドレナリン活性の上昇、銅タンパク質の上昇、ノルエピネフリン活性の上昇、情緒不安定、線維筋痛症、頻繁な怒り、加齢関連銅排出障害、強い不安、脱毛、肝疾患、多動症、甲状腺機能低下症、エストロゲンに対する不耐症、経口避妊薬に対する不耐性、カイザー・フライシャー輪、学習障害、低ドーパミン活性、多発性硬化症、神経学的問題、酸化ストレス、パーキンソン病、集中力不足（ｐｏｏｒ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）、集中力低下（ｐｏｏｒ ｆｏｃｕｓ）、免疫機能低下、耳鳴り、アレルギー、食品着色料に対する過敏症、甲殻類に対する過敏症、皮膚金属不耐症、皮膚過敏症、睡眠問題、及び爪の白い斑点から選択される少なくとも１つである。

【0020】

患者の生涯を通じて、モニタリング及び用量調整の継続的な必要性がある患者集団に対して様々な用量で投与することができる、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩（ＢＣ－ＴＴＭ）を含むミニタブレットなどの低用量製剤を有利に提供する。特に、患者の投与量は一定のままであり得るか、又はＢＣ－ＴＴＭの治療レベル及び満足のいく銅レベルを維持するように調整され得る。いくつかの実施形態では、本開示は、患者のニーズに基づくＢＣ－ＴＴＭの特定の用量の投与を可能にするミニタブレットのうちの１つ以上を含むカプセル、サシェ、又はスティックパックを更に提供する。いくつかの他の実施形態では、本開示は、ミニタブレットの単位用量を分配するように構成された単位用量取り出し容器を更に提供する。

【0021】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるミニタブレット製剤は、ＢＣ－ＴＴＭを約１．００ｍｇ～約１．５０ｍｇの量で含む。例えば、ＢＣ－ＴＴＭは、約１．１０ｍｇ～約１．４０ｍｇ、又は約１．１５ｍｇ～約１．３５ｍｇ、又は約１．２０ｍｇ～約１．３０ｍｇ、又は約１．２２ｍｇ～約１．２８ｍｇ、又は約１．２３ｍｇ～約１．２７ｍｇ、又は約１．２４ｍｇ～約１．２６ｍｇの範囲の量で存在してもよい。いくつかの実施形態では、この量は、
約１．００ｍｇ～約１．２５ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるミニタブレット製剤は、ＢＣ－ＴＴＭを約１．２５ｍｇの量で含む。

【0022】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるミニタブレット製剤は、約５％～約１０％（ミニタブレットコアの重量、すなわち、コーティングを除外する錠剤の重量に基づく重量で）のＢＣ－ＴＴＭを含む。いくつかの実施形態では、ミニタブレット製剤は、約５％、約５．５％、約６．０％、約６．５％、約７．０％、約７．５％、約８．０％、約８．５％、約９．０％、約９．５％、又は約１０％（ミニタブレットコアの重量に基づく重量で）のＢＣ－ＴＴＭを含む。特定の実施形態では、ミニタブレット製剤は、約８．３３％（ミニタブレットコアの重量に基づく重量で）のＢＣ－ＴＴＭを含む。

【0023】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるミニタブレット製剤は、１つ以上のバッファーを含む。本明細書で使用される場合、「バッファー」は、製剤のｐＨを維持するための賦形剤を指す。特定の実施形態では、バッファーは、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）である。重炭酸ナトリウムは、ＢＣ－ＴＭＭの優れた安定化を提供し、安定化のために、崩壊剤を必要としないＢＣ－ＴＭＭの製剤を有利に可能にする。

【0024】

いくつかの実施形態では、ミニタブレット製剤は、約２０％～約３０％（ミニタブレットコアの重量に基づく重量で）のバッファーを含む。例えば、バッファーは、ミニタブレットコアの重量に基づいて、約２２重量％～約２８重量％、又は約２３重量％～約２７重量％、又は約２４重量％～約２６重量％、又は約２０重量％～約２５重量％、又は約２５重量％～約３０重量％の範囲で存在してもよい。いくつかの実施形態では、ミニタブレット製剤は、ミニタブレットコアの重量に基づいて、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、又は約３０重量％のバッファーを含む。特定の実施形態では、ミニタブレット製剤は、ミニタブレットコアの重量に基づいて、約２５重量％のバッファーを含む。

【0025】

いくつかの実施形態では、ミニタブレット製剤は、約１０：９０～４０：６０の範囲の（例えば、約２０：８０～３０：７０の範囲の）重量比で存在するＢＣ－ＴＴＭと重炭酸ナトリウムとを含む。いくつかの実施形態では、ミニタブレット製剤は、ＢＣ－ＴＴＭと重炭酸ナトリウムとを、約１０：９０の比、約２０：８０の比、約２５：７５の比、約３０：７０又は約４０：６０の比で含む。いくつかの実施形態では、ミニタブレット製剤は、ＢＣ－ＴＴＭと重炭酸ナトリウムとを、約２５：７５の重量比で含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるミニタブレット製剤は、充填剤成分を含む。特定の実施形態では、充填剤成分は、第三リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、乳糖一水和物、無水乳糖、噴霧乾燥乳糖、微結晶セルロース、粉末セルロース、ケイ化微結晶セルロース、デンプン、アルファー化デンプン、又はそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、充填剤成分は、微結晶セルロースである。いくつかの実施形態では、ミニタブレット製剤は、約６０％～約７０％（ミニタブレットコアの重量に基づく重量で）の充填剤成分を含む。例えば、充填剤成分は、ミニタブレットコアの重量に基づいて、約６２重量％～約７０重量％、又は約６３重量％～約６９重量％、又は約６４重量％～約６８重量％、又は約６５重量％～約６７重量％の範囲で存在してもよい。いくつかの実施形態では、ミニタブレット製剤は、ミニタブレットコアの重量に基づいて、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、約６５重量％、約６６重量％、約６７重量％、約６８重量％、約６９重量％、又は約７０重量％の充填剤成分を含む。特定の実施形態では、ミニタブレット製剤は、ミニタブレットコアの重量に基づいて、約６５重量％の充填剤成分を含む。特定の実施形態では、ミニタブレット製剤は、ミニタブレットコアの重量に基づいて、約６６重量％の充填剤成分を含む。

【0027】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるミニタブレット製剤は、滑沢剤成分を含む。特定の実施形態では、滑沢剤成分は、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル（すなわち、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ ８８８ ＡＴＯ）、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化植物油、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４０００～６０００、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、又はそれらの組み合わせである。特定の実施形態では、滑沢剤成分は、フマル酸ステアリルナトリウム（ナトリウム（Ｅ）－４－オクタデコキシ－４－オキソブタ－２－エノエート）である。特定の実施形態では、滑沢剤成分は、親水性滑沢剤である。いくつかの実施形態では、ミニタブレット製剤は、約０．５％～約１％（ミニタブレットコアの重量に基づく重量で）の滑沢剤成分を含む。例えば、滑沢剤成分は、ミニタブレットコアの重量に基づいて、約０．６重量％～約０．９重量％、又は約０．６５重量％～約０．８５重量％、又は約０．７重量％～約０．８重量％、又は約０．７２重量％～約０．７８重量％、又は約０．７３重量％～約０．７７重量％の範囲で存在してもよい。いくつかの実施形態では、ミニタブレット製剤は、ミニタブレットコアの重量に基づいて、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、又は約１．０重量％の滑沢剤成分を含む。特定の実施形態では、ミニタブレット製剤は、ミニタブレットコアの重量に基づいて、約０．７５重量％の滑沢剤成分を含む。

【0028】

いくつかの実施形態では、ミニタブレットは、製剤の外表面上にコーティングを更に含む。例えば、コーティングは、ビス－コリンテトラチオモリブデン酸塩、及び存在する場合、バッファー、充填剤成分、及び／又は滑沢剤成分を含むミニタブレットのコアの外表面上にあってもよい。いくつかの実施形態では、コーティングは、シールコーティング、サブコーティング、腸溶コーティング、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、シールコーティングは、例えば、カルナウバロウなどの疎水性材料を含む。いくつかの実施形態では、サブコーティングは、親水性材料を含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸コポリマーを含む。いくつかの実施形態では、コーティングは、少なくとも２層（例えば、３層）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、コーティングは、シールコーティングとしての粉末状カルナウバロウ、サブコーティングとしてのＯｐａｄｒｙ ２００ Ｃｌｅａｒ ２０３Ａ１９０００１、又は腸溶コーティングとしてのアクリル－ＥＺＥ ホワイト、又はそれらの組み合わせを含む。

【0029】

驚くべきことに、本明細書に記載されるような本開示のミニタブレット製剤は、長期貯蔵後に高レベルの純度を維持する。例えば、ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような本開示のミニタブレット製剤は、ＨＰＬＣで決定されるような約２５℃で約６０％の相対湿度にて４週間の貯蔵で、約０．７％以下、又は約０．６％以下、又は約３．５％以下、又は約３．２５％以下、又は約３％以下、又は約２．７５％以下、又は約２．５％以下、又は約２％～約３％の範囲の総不純物を含む。

【0030】

ＢＣ－ＴＴＭ製剤で観察される一般的な不純物は、例えば、ＴＭ０、ＴＭ１、ＴＭ２、及びＴＭ３を含むモリブデン不純物である。

【化2】

他の一般的な不純物としては、以下に示される二量体Ｓ６及び二量体Ｓ７などのポリマーモリブデン不純物が含まれる。

【化3】

【0031】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような本開示のミニタブレット製剤は、約２％未満、又は約１．８％未満、又は約１．７％未満、又は約１．６％未満、又は約１％～約２％の範囲の総モリブデン不純物を含み、モリブデン不純物はＨＰＬＣによって決定されるような約２５℃で約６０％の相対湿度にて４週間の貯蔵で、ＴＭ０、ＴＭ１、ＴＭ２、及びＴＭ３のうちの１つ以上から選択される。

【0032】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような本開示のミニタブレット製剤は、ＨＰＬＣによって決定されるような約２５℃で約６０％の相対湿度にて４週間の貯蔵で、約０．７％以下、又は約０．６％以下、又は約０．５％以下、又は約０．４％以下、又は約０．３％以下、又は約０．１％～約０．５％の範囲のポリマーモリブデン不純物を含む。

【0033】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような本開示のミニタブレット製剤は、長期貯蔵後に低レベルのＴＭ３不純物を有する。ある特定の実施形態では、本開示のミニタブレット製剤は、ＨＰＬＣによって決定されるような約２５℃で約６０％の相対湿度にて４週間の貯蔵で、約１．３％未満、又は約１．２％未満、又は約１．１％未満、又は約１％未満、又は約０．８～約１％の範囲のＴＭ３不純物を含む。

【0034】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような本開示のミニタブレット製剤は、長期貯蔵後に低レベルの二量体Ｓ６不純物を有する。ある特定の実施形態では、本開示のミニタブレット製剤は、ＨＰＬＣによって決定されるような約２５℃で約６０％の相対湿度にて４週間の貯蔵で、約０．３％未満、又は約０．２％未満、又は約０．１％未満、又は約０．０８～約０．１２％の範囲の二量体Ｓ６不純物を含む。

【0035】

いくつかの実施形態では、本開示は、本開示のミニタブレットのうちの１つ以上を含む単位用量を更に提供する。ある特定の実施形態では、本開示の単位用量は、本開示のミニタブレットのうちの２つ以上を含む。

【0036】

ある特定の実施形態では、本開示の単位用量のうちの１つ以上は、単位用量容器で提供され得る。好適な単位用量容器の例としては、カプセル、サシェ、スティックパック、又は単位用量取り出し容器が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本開示の単位用量容器は、本開示の１つの単位用量を含んでもよい。そのような容器としては、カプセル、サシェ、又はスティックパックが含まれるであろう。本開示の単位用量容器はまた、本開示の単位用量のうちの２つ以上を含んでもよい。そのような容器の例には、取り出し容器が含まれる。

【0037】

いくつかの実施形態では、本開示の単位用量容器は、ミニタブレットの単位用量（１単位用量など）を分配するように構成される。そのような単位用量容器は、小児及び高齢者集団などの錠剤及びカプセルを飲み込むことができない患者集団が錠剤又はカプセルを丸ごと飲み込む必要がなく、ミニタブレットの用量にアクセスし、それを投与することを可能にする。いくつかの実施形態では、単位用量容器は、患者によって開けることができるカプセル（スプリンクルカプセルなど）、サシェ、又はスティックパックである。いくつかの実施形態では、単位用量容器は、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ Ｍｅｄｉｓｉｚｅによって市販されているものなどのミニタブレット取り出し容器である。

【0038】

いくつかの実施形態では、単位用量は、約２．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．７５ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ又は約３０ｍｇのＢＣ－ＴＴＭを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約２．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ又は約１２ｍｇのＢＣ－ＴＴＭを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、又は３０ｍｇのＢＣ－ＴＴＭを含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、約１５ｍｇのＢＣ－ＴＴＭを含む。

【0039】

いくつかの実施形態では、開閉可能なカプセル、サシェ、スティックパックなどの単位用量容器は、約５ｍｇ～約３０ｍｇの用量のＢＣ－ＴＴＭを提供する。いくつかの実施形態では、単位用量容器は、約２．５ｍｇ～約１２．５ｍｇ、例えば、約２．５ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約１０ｍｇの用量のＢＣ－ＴＴＭを提供する。いくつかの実施形態では、単位用量容器は、約１５ｍｇ～約３０ｍｇ、例えば、約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約３０ｍｇの用量のＢＣ－ＴＴＭを提供する。

【0040】

いくつかの実施形態では、単位用量容器は、１．２５ｍｇミニタブレットの少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４錠を含む。いくつかの実施形態では、単位用量容器は、１．２５ｍｇミニタブレットの６錠を含む。いくつかの実施形態では、単位用量容器は、１．２５ｍｇミニタブレットの２４錠を超えて含む。

【0041】

いくつかの実施形態では、単位用量容器は、約２．５ｍｇ、３．７５ｍｇ、約５ｍｇ、約６．２５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８．７５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１．２５ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１３．７５ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約３０ｍｇのＢＣ－ＴＴＭを含むミニタブレットの単位用量を分配するように構成されたミニタブレット取り出し容器である。いくつかの実施形態では、取り出し容器は、約２．５ｍｇ、約３．７５ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ又は約１２ｍｇのＢＣ－ＴＴＭを含むミニタブレットの単位用量を分配するように構成されている。いくつかの実施形態では、取り出し容器は、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇのＢＣ－ＴＴＭを含むミニタブレットの単位用量を分配するように構成されている。いくつかの実施形態では、取り出し容器は、約１５ｍｇのＢＣ－ＴＴＭのミニタブレットの単位用量を分配するように構成されている。

【0042】

いくつかの実施形態では、取り出し容器は、約５ｍｇ～約３０ｍｇのＢＣ－ＴＴＭの単位用量を提供するミニタブレットを分配する。いくつかの実施形態では、取り出し容器は、約２．５ｍｇ～約１２．５ｍｇ、例えば、約２．５ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約１０ｍｇのＢＣ－ＴＴＭの単位用量を提供するミニタブレットを分配する。いくつかの実施形態では、取り出し容器は、約１５ｍｇ～約３０ｍｇ、例えば、約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約３０ｍｇの単位用量のＢＣ－ＴＴＭを提供するミニタブレットを分配する。

【0043】

いくつかの実施形態では、取り出し容器は、１．２５ｍｇミニタブレットの少なくとも約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４錠を含むミニタブレットの単位用量を分配する。いくつかの実施形態では、取り出し容器は、１．２５ｍｇミニタブレットの６錠の単位用量を分配する。いくつかの実施形態では、取り出し容器は、１．２５ｍｇミニタブレットの２４錠超を含むミニタブレットの単位用量を分配する。

【0044】

取り出し容器は、ある特定の実施形態では、本開示の単位用量を分配し、好都合には、１５、又は３０、又は６０単位用量などの２以上の単位用量を含むように構成されている。したがって、ある特定の実施形態では、取り出し容器は、１．２５ｍｇミニタブレットの少なくとも約３０～約７２０錠（例えば、３０日間の供給分）を含む。ある特定の実施形態では、取り出し容器は、１．２５ｍｇミニタブレットの少なくとも約９０～約３６０錠を含む。ある特定の実施形態では、取り出し容器は、１．２５ｍｇミニタブレットの約９０、又は１８、又は約３６０錠を含む。

【0045】

上述したように、本開示の単位用量容器は、ミニタブレットの用量を提供するための便利な手段をもたらす。例えば、カプセル、サシェ、又はスティックパックは、患者によって開けられるように構成されている（例えば、スプリンクルカプセルなど）。したがって、本開示の方法のいくつかの実施形態では、投与は、カプセル、サシェ、又はスティックパックを開けるか、又はミニタブレットの単位用量をミニタブレット取り出し容器から分配することと、ミニタブレットの内容物を食品（柔らかい酸性食品など）に提供することと、を含む。理論によって束縛されるものではないが、ミニタブレットは、胃腸管における吸収の部位まで腸溶コーティングを保護するために酸性の柔らかい食品と共に投与され得ると考えられる。いくつかの実施形態では、１つ以上のミニタブレットは、アップルソース又はヨーグルトなどの柔らかい酸性食品上に１つ以上のミニタブレットを振りかけることによって投与される。いくつかの実施形態では、食品と一緒にミニタブレットの１つ以上を投与することは、食品なしで投与されるミニタブレットの１つ以上に対して、統計的に同等な平均バイオアベイラビリティをもたらす。

【0046】

本明細書に記載されるような本開示の１つ以上のミニタブレット又は単位用量は、本明細書に記載されるような本開示の方法及び使用において毎日投与され得る。例えば、ある特定の実施形態では、１つ以上のミニタブレット又は単位用量は、１日１回投与される。本明細書に記載されるような本開示の方法及び使用のある特定の実施形態では、１つ以上のミニタブレット又は単位用量は、１日置きに投与されてもよい。

【0047】

本明細書に記載されるような本開示の方法及び使用のある特定の実施形態では、投与は、約１５ｍｇの量のＢＣ－ＴＭＭを含む。例えば、ある特定の実施形態では、投与は、複数のミニタブレット又は１５ｍｇの組み合わせた量のＢＣ－ＴＭＭを有する複数のミニタブレットを含む単位用量を含む。

【0048】

本明細書に記載されるような本開示の方法及び使用のある特定の実施形態では、１つ以上のミニタブレット又は単位用量は、絶食状態で投与される。例えば、ある特定の実施形態では、絶食状態は、一晩の絶食後の状態である。ある特定の実施形態では、投与は空腹時に行われ、例えば、食前少なくとも１時間又は食後少なくとも２時間で行われる。

【0049】

本開示の方法は、以下の実施例によって更に例示され、この実施例は、本開示をその中に記載される特定の手順及び化合物に範囲又は趣旨において限定するものと解釈されるべきではない。

【実施例】

【0050】

実施例１：低用量製剤（「ミニタブレット」）の調製
表１及び表２に示されるような、１．２５ｍｇのＢＣ－ＴＴＭ及び賦形剤を含む本明細書で「ミニタブレット」と称される様々なＢＣ－ＴＴＭの低用量製剤を調製した。ＢＣ－ＴＴＭと賦形剤との最終的ブレンドの際に、錠剤の剤形の製造のために一般的に使用されている方法に従って圧縮機を使用して、錠剤コアを製造した。その後、錠剤コアを一般的なコーティング法に従ってコーティングに供した。製剤＃１、世代１、２及び３は、疎水性滑沢剤のステアリン酸マグネシウムを含んだ（表１）。製剤＃２、世代１、２、３及び４については、滑沢剤を親水性滑沢剤のフマル酸ステアリルナトリウムに変更した（表２）。

【0051】

【表1】

【0052】

【表2】

【0053】

実施例２：ミニタブレットの４週間加速安定性
安定性試験の目的は、ＢＣ－ＴＴＭミニタブレット製剤のいくつかの安定性プロファイルを評価することであった。安定性を、１つの錠剤の観察（製品の外観用）及び１つの錠剤サンプル調製物からの注入のＨＰＬＣ／ＵＶ（２００～４００ｎｍ）分析（ＢＣ－ＴＴＭ及び不純物含有量のアッセイ用）を使用して評価した。ミニタブレットの安定性を、表３に示すような配合組成を有するＡＬＸ１８４０を５ｍｇ含む錠剤と比較した。

【0054】

本開示のミニタブレットの安定性を、５℃、２５℃で６０％の相対湿度（ＲＨ）、及び４０℃で７５％のＲＨにて貯蔵した場合の開始時（「ＡＴＳＴ」）に、１週間（「１Ｗ」）で、２週間（「２Ｗ」）で、及び４週間（「４Ｗ」）で評価した。表４は、実施例１の製剤＃１、世代２（Ｆ１Ｇ２）、の評価を提供し、表５は、実施例１の製剤＃２、世代＃２（Ｆ２Ｇ２）の評価を提供し、表６は、５ｍｇ錠の評価を提供している。本明細書で使用されるＬＴＬＯＱは「定量下限よりも低い」を意味し、本明細書で使用されるＮＤは「未決定」を意味する。表４～７及び１０については、ＴＭ０の報告された量はそのアニオン形態（［ＭｏＯ_４］^２－）のＴＭ０として測定されたが、本開示の残りの部分におけるＴＭ０は、そのコリン塩形態に関して報告されている。したがって、表４～７及び１０に報告される「総不純物」量は、ＴＭ０のそのアニオン形態の量を使用して計算されたが、本開示の残りの部分で報告される「総不純物」の量は、ＴＭ０のそのコリン塩形態の量を使用して計算された。

【0055】

驚くべきことに、１．２５ｍｇのＦ２Ｇ２ミニタブレットは、経時的な総不純物のより低い濃度（％）、及び経時的なＢＣ－ＴＴＭのより高い濃度（％）（図１及び表７）によって例示されるように、５ｍｇ錠と比較してより大きな安定性を示した。加えて、図２は１．２５ｍｇのＦ２Ｇ２ミニタブレットもまた、１．２５ｍｇのＦ１Ｇ２ミニタブレットと比較してより大きな安定性を示したことを例示している。

【0056】

【表3】

【0057】

【表4】

【0058】

【表5】

【0059】

【表6】

【0060】

【表7】

【0061】

実施例３：ミニタブレットの製造
本開示のミニタブレットを、製造規模で調製した。ミニタブレットについての製造処方を、以下の表８に提供する。この成分及び比率を使用して、より小さな又はより大きなバッチが製造されてもよい。ミニタブレットのコアを、乾式造粒プロセスを使用して調製した。簡単に言うと、最終ブレンド時に、ミニタブレットコアを、圧縮機を使用して製造して、その目的とする物理的属性に一致させた。その後、ミニタブレットコアをシールコーティング、サブコーティング、及び最終的な腸溶コーティングに供した。ミニタブレット製造プロセスは、錠剤の剤形の製造に一般的に使用されている市販の医薬品加工装置を使用した。

【0062】

【表8】

【0063】

製造プロセス及びプロセス制御の説明
製造プロセスは、原薬と賦形剤を乾式造粒プロセスで配合することからなった。次いで、最終ブレンドをミニタブレットコアに圧縮した。コーティングプロセスは、コアのカルナウバロウによるシールコーティングで開始した。次いで、シールコーティングされた錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ ２００ Ｃｌｅａｒを使用するサブコーティング、続いてアクリル－ＥＺＥ ホワイトによる腸溶コーティングにかけた。主要処理工程は、プレローラー圧縮ブレンディング、リボンのローラー圧縮及びミリング、原薬造粒物と粒外賦形剤との最終ブレンディング、ミニタブレットの圧縮、シールコーティング、サブコーティング、及び腸溶コーティングである。

【0064】

プレローラー圧縮ブレンディング：処理の前に、ＢＣ－ＴＴＭが製造開始日の二日以内に分配されたことを各バッチについて確認した。重炭酸ナトリウム、ＵＳＰグレード１粉末－増量１を１５Ｌの容器に充填し、次いでＢＣ－ＴＴＭを同じ１５Ｌの容器に添加した。残りのＢＣ－ＴＴＭを含有するバッグを重炭酸ナトリウムですすぎ、次いで、ＵＳＰグレード１粉末－増量２を同じ１５Ｌの容器に添加した。次いで、これらの材料を、１５Ｌの容器内で１０ＲＰＭにて５分間ブレンドした。次いで、重炭酸ナトリウム、ＵＳＰグレード１粉末－増量３を１５Ｌの容器に充填し、材料を１０ＲＰＭで１０分間ブレンドした。

【0065】

次いで、ブレンドした成分を中間容器に放出し、次いで、０３２Ｒスクリーン（約８１２ミクロン）を備えたＱｕａｄｒｏ Ｃｏｍｉｌを使用して細分化した。次いで、細分化した材料を同じ１５Ｌの容器に再び戻し、１０ＲＰＭで更に５分間混合した。微結晶セルロース、ＮＦ（アビセル ＰＨ－１１２）を、０３２Ｒスクリーンを備え付けた同じＣｏｍｉｌを通過させることによって細分化し、清浄な好適な容器内に回収した。細分化した微結晶セルロース、ＮＦ（アビセル ＰＨ－１１２）を同じ１５Ｌの容器に充填し、１０ＲＰＭで１５分間混合した。

【0066】

１５Ｌの容器からの等しい体積のブレンドを、フマル酸ステアリルナトリウム、ＮＦ（粒内）に添加し、バッグをおよそ２０秒間逆さにすることによって混合した。この混合物を、２０メッシュハンドスクリーンを通して同時選別して、１５Ｌの容器に直接入れ、１０ＲＰＭで５分間ブレンドした。次いで、プレローラー圧縮ブレンドを中間容器に放出し、収量及び理論収率（ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ）を計算した。

【0067】

リボンのローラー圧縮及びミリング：プレ圧縮ブレンドを、４０ｍｍの上部滑面／下部角ローラー及び１５℃に設定した冷却機を装備したＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋｓ ＷＰ１２０ローラーコンパクターを使用してローラー圧縮した。リボンを、１．０ｍｍの粗いスクリーン及び０．６３ｍｍの微細スクリーンを備え付けたＡｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋｓ ＷＰ１２０ローラーコンパクター上の一体型インラインミルを使用して９５ＲＰＭでミリングした。

【0068】

リボン及びミリングした造粒物サンプルを、ローラー圧縮の開始、中間、及び収量時に回収した。ローラー圧縮の完了の際に、ミリングした造粒物をすぐに処理を続行するために中間の容器に回収した。

【0069】

最終ブレンディング：ローラー圧縮及びミリング工程から回収した造粒物の収量に基づいて、粒外成分（フマル酸ステアリルナトリウム、ＮＦ）の重量を調整した。最初に、ミリングした造粒物の約５０％を１５Ｌの容器に充填した。残りの造粒物からの等しい体積のミリングした造粒物を、フマル酸ステアリルナトリウム、ＮＦ（粒外）に添加し、バッグをおよそ２０秒間逆さにすることによって混合し、次いで、２０メッシュスクリーンを通して手選別して容器に直接入れ、次いで、充填した残りのミリングした造粒物を容器に充填した。混合物を１０ＲＰＭで５分間ブレンドした。

【0070】

最終ブレンドした均一なサンプルを、使い捨ての０．５ｍｌサンプルシーフを用いて容器から１０箇所で３通り回収した。容器からのおよそ１００ｇのサンプルも回収し、次いで、外側のポリエチレンバッグのヘッドスペース中に乾燥剤を、１つ備えたポリエチレンバッグで二重に裏打ちされたホイルバッグ中に、最終ブレンドを放出させた。空気をジップタイで閉じる前に、ポリエチレンバッグから空気を除去した。同様に、ホイルバッグから空気を除去し、次いで、ヒートシールの前に、窒素でおよそ３分間パージした。収量及び理論収率を計算した。次いで、ホイルバッグをホイルで裏打ちされたファイバードラム中に置き、２～８℃で貯蔵した。

【0071】

ミニタブレットコア：ＢＣ－ＴＴＭの最終ブレンド（コアの重量に基づいて、８．３３重量％）を、３ｍｍのＲｏｕｎｄ Ｍｕｌｔｉ Ｔｉｐツーリング及びファースフィーダーを装備したＫｏｒｓｃｈ ＸＬ １００ Ｐｒｏ Ｔａｂｌｅｔ Ｐｒｅｓｓを使用して、ミニタブレットコアに圧縮した。圧縮した錠剤を、Ｋｅｙ錠剤除塵機を使用して除塵し、Ｌｏｃｋ Ｍｅｔ３０＋金属探知機を使用して金属検査をした。ミニタブレットを１５ｍｇ／単位の目標重量に圧縮し、他の物理的属性と適合させた。インプロセスサンプルを回収し、圧縮中の所定の時間間隔で物理的属性を試験し、製品品質を確実なものにした。

【0072】

バルクコア錠剤を外側のポリエチレンバッグのヘッドスペース中に乾燥剤を、１つ備えたポリエチレンバッグで二重に裏打ちされたホイルバッグ中に回収した。ジップタイで閉じる前に、可能な限り多くの空気をポリエチレンバッグから除去した。ホイルバッグも可能な限り多くの空気を除去するプロセスを行い、次いで、ヒートシールの前に窒素でおよそ３分間パージした。次いで、ホイルバッグをホイルで裏打ちされたファイバードラム中に置き、２～８℃で貯蔵した。

【0073】

ミニタブレットの腸溶コーティング：ほぼ等しいパン充填サイズ及び同等のコーティングプロセスを伴う３つのサブロットが、理論上のバッチ全体をコーティングするために必要である。

【0074】

粉末状カルナウバロウ、ＮＦ＃１のシールコートコーティングを、パンコーティングシステムを使用してミニタブレットコアに適用した。コアミニタブレットを、１５”パンを備え付けたＣｏｍｐｕ－Ｌａｂコーター中で１％の理論上の重量増加までシールコーティングした。

【0075】

サブコートコーティング分散液を、Ｏｐａｄｒｙ ２００ Ｃｌｅａｒ（２０３Ａ１９０００１）コーティングシステム及び精製水を使用して、２０％の固形分で調製した。サブコーティングされた錠剤を、１５”パンを備え付けたＣｏｍｐｕ－Ｌａｂコーター中で２０％±１％の理論上の重量増加までサブコーティングした。

【0076】

腸溶コーティング分散液を、アクリル－ＥＺＥ ホワイトコーティングシステム及び精製水を使用して、２０％の固形分で調製した。サブコーティングされた錠剤を、１５”パンを備え付けたＣｏｍｐｕ－Ｌａｂコーター中で３５％±１％の理論上の重量増加までコーティングした。

【0077】

コーティング完了時に、バルク腸溶コーティング錠を外側のポリエチレンバッグのヘッドスペース内に、１つの乾燥剤を備えたポリエチレンバッグで二重に裏打ちされたホイルバッグ中に回収した。ジップタイで閉じる前に、可能な限り多くの空気をポリエチレンバッグから除去した。ホイルバッグもまた、可能な限り多くの空気を除去し、次いで、ヒートシールの前にそれを窒素でおよそ３分間パージした。次いで、ホイルバッグを、ホイルで裏打ちされたファイバードラム中に置き、戻した。

【0078】

医薬品製造のインプロセス制御の概要を、表９に提供する。

【0079】

【表9】

【0080】

異なるバッチごとに製造された１．２５ｍｇミニタブレット製剤間で有意差はなかった（表１０）。

【0081】

【表10】

【0082】

実施例４：低用量製剤を含むカプセルの６ヶ月安定性
実施例３に従って調製したミニタブレットを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）スプリンクルカプセル中に配置した。各ＨＰＭＣカプセルは、４つの個々の１．２５ｍｇミニタブレットを含有した。カプセルを、ＤＰＣ ＣＲＨ１１１００ ３３ＭＭ ＷＨＴ ＳＥＣＵＲＸ ＲＩＢＤ ＳＩＤＥ ＰＰ ＣＲＣ ＴＸＴ（７８２１Ｈ１－Ｇ１ ２６３１３１）で閉じられた６０ｃｃのＨＤＰＥ ＷＭラウンドボトル（（００６０Ｈｌ－０１）（３３／４００）Ｑ０２４８４７）内に貯蔵した。各ボトルは、３０個のカプセルを含んでいた。

【0083】

カプセルの安定性を、５℃及び２５℃／６０％ＲＨで貯蔵した場合の製品外観、アッセイ／不純物、溶出、及び水分に基づいて評価した。それぞれ５℃及び２５℃／６０％ＲＨの条件で貯蔵したサンプルについて、０、１、２、３、４、５、６、及び１２ヶ月で測定した安定性データを、表１１及び１２に提供する。本明細書で使用されるＬＴＬＯＱは「定量下限より低い」を意味し、本明細書で使用されるＮＤは、「未決定」を意味する。

【0084】

【表11】

【0085】

【表12】

【0086】

実施例３に従って調製された１．２５ｍｇミニタブレットの別のバッチ（いわゆる「第２のバッチ」）を含有するカプセルの別のセット（３３ｍｍのＳＣＲＸ ＲＩＢＤ ＳＩＤＥ ＷＨＴ ＰＰ ＣＲＣ ＴＸＴ ＴＯＰ（ＨＳ１３０－３５ ７９０３Ｈｌ－１Ｃｌ ２６３４５５）でボトルが閉じられた以外は、上記のように調製及び貯蔵された１カプセル当たり４個のミニタブレット）もまた、表１４に提供される基準に対して長期安定性を試験した。表１３は、５℃及び２５℃／６０％ＲＨでの３ヶ月の貯蔵、２５℃／６０％ＲＨでの６ヶ月の貯蔵、及び５℃での１２ヶ月の貯蔵における安定性評価の結果を提供する。

【0087】

【表13】

【0088】

【表14】

【0089】

実施例５：健康な成人参加者におけるＢＣ－ＴＴＭの２つの経口製剤の相対的バイオアベイラビリティ
第１相、ランダム化、２期間、２シーケンス、並行群拡大を伴うクロスオーバー、非盲検試験を、健康な成人参加者においてＢＣ－ＴＴＭの２つの経口製剤の相対的バイオアベイラビリティを比較するために実施した。この試験の目的は、２．５ｍｇ（２×１．２５ｍｇ）、５ｍｇ（４×１．２５ｍｇ）、１０ｍｇ（８×１．２５ｍｇ）、１５ｍｇ（１２×１．２５ｍｇ）、及び３０ｍｇ（２４×１．２５ｍｇ）ＥＣミニタブレット用量間の用量比例性を評価するために、ＢＣ－ＴＴＭの１５ｍｇＥＣ錠と比較して、ＢＣ－ＴＴＭの１．２５ｍｇ腸溶コーティング（ＥＣ）ミニタブレット製剤の相対的バイオアベイラビリティを評価することであった。試験で用いられたＢＣ－ＴＴＭの１５ｍｇＥＣ錠は、表３に列挙される成分からなる配合組成を有した。ＢＣ－ＴＴＭの１．２５ｍｇＥＣミニタブレットを、実施例３及び表８の医薬品製剤処方に従って調製した。

【0090】

これは、１．２５ｍｇのＥＣミニタブレットに対して単一の１５ｍｇのＥＣ錠として投与されたＢＣ－ＴＴＭの等用量の相対的バイオアベイラビリティを評価するために、及び用量比例性延長期間における２．５ｍｇ（２×１．２５ｍｇ）、５ｍｇ（４×１．２５ｍｇ）、１０ｍｇ（８×１．２５ｍｇ）、１５ｍｇ（１２×１．２５ｍｇ）、及び３０ｍｇ（２４×１．２５ｍｇ）ＥＣミニタブレット用量間の用量比例性を評価するために、設計された２期間、２シーケンスの並行間拡大を伴うクロスオーバー試験であった。健康な参加者におけるＢＣ－ＴＴＭの２つの製剤の安定性及び忍容性も評価した。総モリブデン（Ｍｏ）及び血漿限外濾過液（ＰＵＦ）Ｍｏを介して測定されるような血漿中のＢＣ－ＴＴＭの薬物動態（ＰＫ）を決定した。

【0091】

【表15】

【0092】

【表16】

【0093】

【表17】

【0094】

試験は、スクリーニング期間（－２８日目～－２日目）、２つの投与期間（それぞれ１日目～１１日目）からなる双方向クロスオーバー期間、及び用量比例性延長期間を有した。スクリーニング期間を完了した後、登録された参加者は、投与期間１中の１日目に投与するために、－１日目にクリニカルリサーチユニット（ＣＲＵ）に入院した。投与期間１後に退院する場合、参加者は前の投与から１４日間の最小限のウォッシュアウト後の投与期間２の間にＣＲＵに再入院し、１４日間の最小限のウォッシュアウト後の用量比例性延長期間についても再入院した。試験終了時（ＥＯＳ）の来院を、用量比例性延長期間におけるＢＣ－ＴＴＭの投与後１４日（±２日）に行った。

【0095】

双方向クロスオーバー期間は、臨床試験で現在使用される１５ｍｇのＥＣ錠と比較して、１２×１．２５ｇのＥＣミニタブレットの相対的バイオアベイラビリティを評価するためのランダム化、非盲検、双方向（２期間、２シーケンス）、クロスオーバーデザインであった。参加者を、２つの処置シーケンスのうちの１つにランダムに割り付けた。ランダム化処置割り当ては、ベースラインのボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいていた。ＢＭＩについての２つの層（＜２５、２５～＜３２ｋｇ／ｍ^２）を使用した：
・処置Ａ：ＢＣ－ＴＴＭの１２×１．２５ｍｇのＥＣミニタブレット
・処置Ｂ：ＢＣ－ＴＴＭの単一の１５ｍｇのＥＣ錠（参照錠、第３相試験ＷＴＸ１０１－３０１で現在試験されている）

【0096】

【表18】

【0097】

総Ｍｏ及びＰＵＦ ＭｏのＰＫ分析（ＢＣ－ＴＴＭ ＰＫの代替尺度としての）並びに薬力学（ＰＤ）／バイオマーカーについての血液サンプルを、投与前の１日目、及び投与後１、２、３、４、５、６、８、１２及び２４時間（２日目）に、次いで３、４、５、６、７、８、９、１０、及び１１日目に２４時間の間隔で各投与期間中に採集した。

【0098】

投与期間１についての３３６時間サンプルを、投与期間２の投与前に採集した。参加者は、全ての処置及び全ての安定性データの見直しの完了後、各投与期間の１１日目に退院することができた。投与期間２の終了は、投与期間２の１５±２日目に生じ、投与期間２についての３３６時間のＰＫサンプルを採集した。

【0099】

用量比例性延長期間は、２．５ｍｇ（２×１．２５ｍｇ）、５ｍｇ（４×１．２５ｍｇ）、１０ｍｇ（８×１．２５ｍｇ）、及び３０ｍｇ（２４×１．２５ｍｇ）のＥＣミニタブレット用量間の用量比例性を評価するための再ランダム化、非盲検、並行群、デザインであった。１５ｍｇ（１２×１．２５ｍｇ）の用量は、用量比例性延長期間中には繰り返されなかった。

【0100】

用量比例性延長期間は、試験の双方向クロスオーバー期間が完了し、少なくとも１４日のウォッシュアウト期間後に行われた。参加者は、以下のように再ランダム割り付けされた：
・処置Ｃ（Ｎ＝１０～１２）：ＢＣ－ＴＴＭの２．５ｍｇ（２×１．２５ｍｇのＥＣミニタブレット）
・処置Ｄ（Ｎ＝１０～１２）：ＢＣ－ＴＴＭの５ｍｇ（４×１．２５ｍｇのＥＣミニタブレット）
・処置Ｅ（Ｎ＝１０～１２）：ＢＣ－ＴＴＭの１０ｍｇ（８×１．２５ｍｇのＥＣミニタブレット）
・処置Ｆ（Ｎ＝１０～１２）：ＢＣ－ＴＴＭの３０ｍｇ（２４×１．２５ｍｇのＥＣミニタブレット）

【0101】

用量比例性評価は、１５ｍｇの用量を表す双方向クロスオーバー期間（１２×１．２５ｍｇのＥＣミニタブレット）の処置Ａから得られたデータを含んだ。

【0102】

再ランダム化処置割り当ては、ベースラインのボディマス指数（ＢＭＩ）に基づいていた。ベースラインのＢＭＩについての２つの層（＜２５、２５～＜３２ｋｇ／ｍ^２）を使用した。ブロックランダム化を用いて、参加者を各処置に等しくランダムに割り当てした。

【0103】

参加者は、全ての処置及び全ての安定性データの見直しの完了後に、用量比例性延長期間の１１日目に退院することができた。

【0104】

参加者は、彼ら自身の安全性のために、また試験の実施の完全性を維持するために、双方向クロスオーバー期間中に、及び／又は試験終了時（ＥＯＳ）の来院前の用量比例性延長期間の終了時に、ＣＲＵに留まるように求められたり、又は要求されたりする場合がある。

【0105】

最終的データは、４８人のランダム化割り付けされた参加者のうち４４人の参加者が双方向クロスオーバー期間を完了し、４０人の参加者が用量比例性延長期間を終了したことを示した。双方向クロスオーバー期間にランダム割り付けされた全ての４８人（１００％）の参加者が、安全性、ＰＫＤＳ－ＣＯ、及び最大の解析対象集団（Ｆｕｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｅｔ）に含まれ、用量比例性延長期間にランダム化割り付けされた全ての４１人（１００％）の参加者が、安全性、ＰＫＤＳ－Ｅ、及び解析対象集団に含まれた。

【0106】

ＢＣ－ＴＴＭのＰＫプロファイル及びＰＫパラメータについての代替尺度としての血漿総モリブデン及びＰＵＦモリブデンは、１２×１．２５ｍｇのＥＣミニタブレット（１５ｍｇの総用量）として、及び１×１５ｍｇのＥＣ錠として投与されたＢＣ－ＴＴＭの単一用量の間で同等であった。Ｃ_ｍａｘについて９０％のＣＩで、健康な参加者において絶食条件下では、２つの処置製剤の間で臨床的に関連する差はなく、総モリブデンのＡＵＣ_ｔ及びＡＵＣ_∞は、８０％～１２５％の生物学的同等性の限界の範囲内に含まれた。

【0107】

【表19】

【0108】

血漿総モリブデンのＰＫパラメータは、ＢＣ－ＴＴＭのＥＣミニタブレット製剤について２．５ｍｇから３０ｍｇまでの用量に比例する増加を概ね示した。血漿ＰＵＦモリブデンのＰＫパラメータは、ＢＣ－ＴＴＭのＥＣミニタブレット製剤について２．５ｍｇから３０ｍｇまでに満たない用量に比例する増加を示した。ＢＣ－ＴＴＭのＰＫは、体重又はＢＭＩによって明らかに影響を受けなかった。

【0109】

【表20】

【0110】

投与量に標準化した血漿総モリブデンＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ_ｔ値は、用量の増加と共に中程度に減少し、ＡＵＣ_∞値における減少がより顕著であった。ＰＵＦモリブデンについては、用量に標準化された血漿曝露値は、用量の増加と共に減少し、ＢＣ－ＴＴＭのＰＵＦモリブデン曝露がＥＣミニタブレット製剤について２．５ｍｇ～３０ｍｇのＢＣ－ＴＴＭの用量範囲内で用量比例的様式を満たさずに増加することを示唆している（表１８）。

【0111】

【表21】

【0112】

処置ＡとＢとの間の潜在的な製剤の違いについての分析の結果は、２つの処置又は製剤間のＢＣ－ＴＴＭのＰＫパラメータにおいて、臨床的に意味のある違いはなかったことを示唆している。血漿総モリブデン（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_ｔ、及びＡＵＣ_∞）とＰＵＦモリブデン（Ｃ_ｍａｘ）との幾何平均比（９０％ＣＩ）は、８０％～１２５％のデフォルトの無効化の９０％ＣＩ境界範囲内に完全にふくまれていたが、但し幾何平均比（９０％ＣＩ）が１０１．２％（７０．６％～１４５．１％）であったＰＵＦモリブデンＡＵＣ_ｔは除外され、これは下限及び上限の境界が８０％～１２５％の無効化境界の外側にわずかに延びている（表１９）。

【0113】

【表22】

【0114】

総モリブデン：２．５ｍｇ～１５ｍｇの用量範囲及び２．５ｍｇ～３０ｍｇの用量範囲について、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_ｔについての用量比例性基準は、（［１＋ｌｎ（０．５）／ｌｎ（ρ）、１＋ｌｎ（２）／ｌｎ（ρ）］）として定義される臨界間隔の内側に入る９０％ＣＩ傾斜値として満たされた。しかしながら、２．５ｍｇ～５ｍｇの用量範囲及び２．５ｍｇ～１０ｍｇの用量範囲については、Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_ｔに対する用量比例性基準は満たされなかった。ＡＵＣ_∞については、用量比例性基準は２．５ｍｇ～１０ｍｇの用量範囲についてのみ満たされたが、２．５ｍｇ～１５ｍｇの用量範囲及び２．５ｍｇ～３０ｍｇの用量範囲では満たされなかった。全体として、パワーモデルに基づく用量比例性分析結果は、総モリブデン曝露における増加が２．５ｍｇ～３０ｍｇの調べられた用量にわたって概ね用量比例的であることを実証している。

【0115】

ＰＵＦモリブデン：Ｃ_ｍａｘ及びＡＵＣ_ｔ値に対する用量比例性基準は、いかなる用量範囲に対しても満たされなかった。パワーモデルに基づく用量比例性分析結果は、ＰＵＦモリブデン曝露における増加が２．５ｍｇ～３０ｍｇの調べられた用量範囲にわたって用量比例性を満たさず、これは、ＰＵＦモリブデン濃度が血漿総モリブデンと対比して、非常に高い変動性による可能性が最も高い。

【0116】

【表23】

【0117】

１２×１．２５ｍｇのＥＣミニタブレットと１５ｍｇの参照ＥＣ錠との間で、ＢＣ－ＴＴＭのＰＤパラメータ（血漿総銅濃度及びＰＵＦ銅濃度）における明らかな差はなかった。最大血漿総銅濃度は投与後８時間で生じ、次いで徐々に減少して、最終的に投与後９６～１２０時間までに投与前のベースライン濃度まで戻った。処置Ａ及びＢの投与前ベースライン平均血漿総銅濃度は、それぞれ９８８及び９８６ｎｇ／ｍＬであり、投与後８時間でそれぞれ１２３０及び１２１０ｎｇ／ｍＬの平均最大値まで一時的に増加した。

【0118】

投与後８時間の時点で、血漿総銅濃度は徐々に減少し、平均濃度は投与後４８時間で投与前ベースラインの＜１１％上回るまで低下した。投与後９６～１２０時間までに、総銅濃度は投与前のベースライン濃度まで戻っていた。ＰＵＦ銅濃度は、全てのサンプリングの時点で総銅濃度よりもはるかに低く（１０ｎｇ／ｍＬ未満の平均値）、定量的評価の機会を制限した。

【0119】

処置Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦ後のベースライン血漿総銅濃度からの絶対的変化及び変化率についての要約統計量を計算した。双方向クロスオーバー期間からの処置Ａも比較に含まれた。処置Ｃ（２．５ｍｇのＢＣ－ＴＴＭ、最低のＢＣ－ＴＴＭ用量）については、時間プロファイルに対する血漿総濃度は全体的に安定した状態を保っていた。処置Ｄ、Ｅ、及びＦ後の時間プロファイルに対する血漿総銅濃度は、処置Ａ及びＢのプロファイルと同様な傾向を示した。血漿総銅濃度は、投与後６～１２時間で最大値に達し、８時間中心にあり、処置Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ａ、及びＦについてのベースライン（投与前０．５時間）からの最大平均変化率（増加）は、それぞれおよそ２％、１０％、１８％、２６％、及び３１％であった。最大平均変化率は用量依存性であるが、用量比例性を満たさない。

【0120】

投与後１２時間の時点後に、血漿総銅濃度は徐々に減少し、ベースラインからの中央値変化率が投与後４８時間で投与前ベースラインのおよそ＜１５％の範囲内に達した。投与後１２０～１４４時間で総銅濃度は、投与前のベースラインレベルに戻っていた。ＰＵＦ銅濃度は、全てのサンプリングの時点で総銅濃度よりもはるかに低く（１０ｎｇ／ｍＬ未満の平均値）、定量的評価の機会を制限した。

【0121】

ＢＣ－ＴＴＭは、許容できる安全性プロファイルを有しており、ＴＥＡＥの発生率で顕著な違いがなく、ＥＣミニタブレットとして及び１５ｍｇのＥＣ錠として２．５ｍｇ～３０ｍｇの単一の経口用量で投与されるとき、健康な成人参加者において一般的に十分に忍容された。死亡又はＴＥＳＡＥは報告されなかった。双方向クロスオーバー期間中の処置Ｂ後に２人（４．３％）の参加者で報告されたグレード４の重症度の血液クレアチンホスホキナーゼ血中濃度の増加の２つの事象を除いて、全てのＴＥＡＥはグレード１又は２の重症度であった。ＴＥＡＥの発生率は、処置Ａ（ＢＣ－ＴＴＭの１２×１．２５ｍｇのＥＣミニタブレット）及び処置Ｂ（ＢＣ－ＴＴＭの単一の１５ｍｇのＥＣ参照錠剤）との間で同様であり、用量相関は処置Ｃ～Ｆ（１．２５ｍｇのＥＣミニタブレットとして投与される２．５ｍｇ～３０ｍｇのＢＣ－ＴＴＭ）では観察されなかった。

【0122】

実施例６．食品ビヒクル試験
ＢＣ－ＴＴＭの１．２５ｍｇミニタブレットの一旦食品ビヒクルに導入した場合の完全性及び安定性を観察し、試験するために食品試験を実施した。ＢＣ－ＴＴＭの１．２５ｍｇミニタブレットを、実施例３及び表８の医薬品製造処方に従って調製した。ミニタブレットを、ヨーグルト又はアップルソースのいずれかで５ｍｇ（４×１．２５ｍｇ）用量及び１．２５ｍｇ用量にて試験した。サンプルを室温及び５℃の食品貯蔵条件の両方で食品ビヒクル中に割り当てられた時点で浸漬させた。次いで、サンプルを食品ビヒクルから取り出し、視覚的観察及び試験を行った。

【0123】

具体的には、試験を以下の通りに行った：
１．サンプルをｎ＝３で試験した。
２．食品ビヒクルの室温及び５℃の貯蔵条件の両方を試験し、食品ビヒクルの貯蔵がサンプルの完全性に影響を与えるかどうかを判定した。
３．サンプルを５ｍｇの用量（４×１．２５ｍｇ）及び１．２５ｍｇの用量で試験した。
４．アップルソース浸漬時点：５、７．５、１０、１２．５、及び１５分。
５．ヨーグルト浸漬時点：５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、及び１２０分。
６．送達技術：ミニタブレットを食品ビヒクルの上部に配置し、上から下に向かって合計３回撹拌し、投与中に起こり得る取り扱いを最もよく表すようにした。
７．食品ビヒクルは、サンプル浸漬後に溶出容器には添加しなかった。

【0124】

ヨーグルト
Ｙｏｐｌａｉｔ Ｏｒｉｇｉｎａｌ Ｆｒｅｎｃｈ Ｖａｎｉｌｌａ Ｌｏｗ Ｆａｔ Ｙｏｇｕｒｔ（６オンス）（ｐＨ４．２４）がヨーグルト食品ビヒクルに使用された銘柄であった。

【0125】

５ｍｇの用量（４×１．２５ｍｇ）又は１．２５ｍｇの用量をヨーグルトの上部に置き、スプーンを用いて下から上までミニタブレットを合計で３回撹拌し、サンプルが完全に覆われることを確実にした。次いで、スプーンを取り出し、ホイルの蓋を上に置いて覆った。ミニタブレットを次の時間点：５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、及び１２０分の間ヨーグルト中に浸漬させた。各時間点のサンプルを５℃及び室温の食品ビヒクル貯蔵条件の両方で、ｎ＝３で試験した。室温サンプルは、食品浸漬の期間中に実験室のカウンタートップ上に放置したが、一方、５℃のサンプルはヨーグルトへの導入後に５℃の貯蔵庫に即座に配置した。割り当てられた時間点後に、サンプルをヨーグルトから取り出し、観察した。

【0126】

５ｍｇ用量については、ミニタブレットを溶出装置１のバスケット内に配置し、１００ｒｐｍの回転速度に設定した酸性ステージ浴（５００ｍＬ、０．１ＮのＨＣｌ、３７℃±０．５℃）に移し、２時間置いた。次いで、サンプルを観察のために酸性浴から取り出し、７５ｒｐｍの回転速度に設定したバッファーステージ浴（５００ｍＬ、修正人工腸液 ｐＨ７．５±０．０５、３７℃±０．５℃）に移した。サンプルを１０、１２．５、１５、２０、及び３０分で採取した。２０分のサンプリング時間点後に、回転速度を２５０ｒｐｍに増加させた。次いで、サンプルを、ＨＰＬＣを使用して分析した。

【0127】

１．２５ｍｇ用量については、ミニタブレットを、１００ｒｐｍの回転速度に設定した溶出装置２のミニ容器酸性ステージ浴（７５ｍＬ、０．１ＮのＨＣｌ ３７℃±０．５℃）中に２時間配置した。２時間の酸性ステージ後に、ミニタブレットを観察し、バッファー液（２５ｍＬ、０．２５Ｍの第三リン酸ナトリウム、３７℃±０．５℃に余熱）を容器に添加した。パドル回転速度を７５ｒｐｍに減少させ、サンプルを１０、１２．５、１５、２０、及び３０分で採取した。２０分のサンプリング時間点後に、回転速度を２５０ｒｐｍに増加させた。次いで、サンプルを、ＨＰＬＣを使用して分析した。

【0128】

５ｍｇの用量（４×１．２５ｍｇ）については、ヨーグルト中で試験したサンプルは、試験全体を通して膨潤又は変色の目に見える兆候を示さなかった。ミニタブレットの完全性は、ヨーグルトへの導入によっては損なわれなかった。

【0129】

１．２５ｍｇの用量については、ヨーグルト中で試験したサンプルが試験全体を通して、膨潤又は変色の目に見える兆候を示さなかった。ミニタブレットコーティングの完全性は、ヨーグルトへの導入によっては損なわれなかった。

【0130】

アップルソース
Ｍｏｔｔ’ｓ Ａｐｐｌｅｓａｕｃｅ（４オンス）（ｐＨ３．６８）が、アップルソース食品ビヒクルに使用された銘柄であった。

【0131】

５ｍｇの用量（４×１．２５ｍｇ）又は１．２５ｍｇの用量をアップルソースの上部に置き、スプーンを用いて下から上までミニタブレットを合計で３回撹拌し、サンプルが完全に覆われることを確実にした。次いで、スプーンを取り出し、ホイルの蓋を上に置いて覆った。ミニタブレットを次の時間点：５、７．５、１０、１２．５、及び１５分の間アップルソース中に浸漬させた。各時間点のサンプルを５℃及び室温の食品ビヒクル貯蔵条件の両方で、ｎ＝３で試験した。室温サンプルは、食品浸漬の期間中に実験室のカウンタートップ上に放置したが、一方、５℃のサンプルはアップルソースへの導入後に５℃の貯蔵庫に即座に配置した。割り当てられた時間点後に、サンプルを食品ビヒクルから取り出し、観察した。

【0132】

５ｍｇ用量については、ミニタブレットを溶出装置１のバスケット内に配置し、１００ｒｐｍの回転速度に設定した酸性ステージ浴（５００ｍＬ、０．１ＮのＨＣｌ、３７℃±０．５℃）に移し、２時間置いた。次いで、サンプルを観察のために酸性浴から取り出し、７５ｒｐｍの回転速度に設定したバッファーステージ浴（５００ｍＬ、修正人工腸液 ｐＨ７．５±０．０５、３７℃±０．５℃）に移した。サンプルを１０、１２．５、１５、２０、及び３０分で採取した。２０分のサンプリング時間点後に、回転速度を２５０ｒｐｍに増加させた。次いで、サンプルを、ＨＰＬＣを使用して分析した。

【0133】

１．２５ｍｇ用量については、ミニタブレットを、１００ｒｐｍの回転速度に設定した溶出装置２のミニ容器酸性ステージ浴（７５ｍＬ、０．１ＮのＨＣｌ ３７℃±０．５℃）中に２時間配置した。２時間の酸性ステージ後に、ミニタブレットを観察し、バッファー液（２５ｍＬ、０．２５Ｍの第三リン酸ナトリウム、３７℃±０．５℃に余熱）を容器に添加した。パドル回転速度を７５ｒｐｍに減少させ、サンプルを１０、１２．５、１５、２０、及び３０分で採取した。２０分のサンプリング時間点後に、回転速度を２５０ｒｐｍに増加させた。次いで、サンプルを、ＨＰＬＣを使用して分析した。

【0134】

５ｍｇの用量については、アップルソース中の浸漬後にミニタブレットを観察したところ、変色又は分解の目に見える兆候はなかった。次いで、全てのサンプルを、２時間の酸性ステージ浴に移動させた。２時間の酸性ステージ後に、ミニタブレットを観察した。全ての５℃時間点のサンプルは、無傷のままであり、膨潤又は変色の兆候を示さなかった。室温で５分及び７．５分の時間点サンプルもまた無傷のままであり、変色又は分解の目に見える兆候を示さなかった。７．５分以降の全ての室温の時間点サンプル（１０、１２．５、及び１５分）は、酸性ステージで分解していた。５℃のサンプルと５分及び７．５分の時間点室温サンプルのみが、バッファーステージを続けることができた。

【0135】

１．２５ｍｇの用量については、アップルソース中の浸漬後にミニタブレットを観察したところ、変色又は分解の目に見える兆候はなかった。次いで、全てのサンプルを２時間の酸性ステージ浴に移動させた。２時間の酸性ステージ後に、ミニタブレットを観察した。全ての５℃の時間点サンプルは無傷のままであり、膨潤又は変色の兆候を示さなかった。室温の５分及び７．５分の時間点サンプルも無傷のままであり、膨潤又は分解の目に見える兆候を示さなかった。７．５分以降の全ての室温時間点サンプル（１０、１２．５、及び１５分）は、酸性ステージ全体を通してわずかな膨潤の兆候を示したが、変色又は分解の目に見える兆候は示さなかった。

【0136】

この実施例で要約された結果は、ＢＣ－ＴＴＭの１．２５ｍｇ腸溶コーティングミニタブレットが食品ビヒクルへの導入後に安定性を有することを確認している。アップルソースにおいて、ミニタブレットは、５ｍｇ用量（４×１．２５ｍｇ）について室温で最大７．５分間、及び５℃（冷蔵された）で最大１５分間、及び１．２５ｍｇの用量について室温及び５℃（冷蔵された）貯蔵条件の両方で最大１５分間安定である。ヨーグルトにおいて、ミニタブレットは、５ｍｇ（４×１．２５ｍｇ）及び１．２５ｍｇ用量について、室温及び５℃（冷蔵された）貯蔵条件の両方で最大１２０分間安定である。

【0137】

本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示的な目的のためのものであり、それらに照らして様々な修正又は変更が当業者に示唆されており、本出願の精神及び範囲、並びに添付の特許請求の範囲に組み込まれることが理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、全ての目的のために、参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】