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特表2024-505254ＭＫ２阻害剤、その合成、及びその中間体
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-05
(54)【発明の名称】ＭＫ２阻害剤、その合成、及びその中間体
(51)【国際特許分類】
   C07D 495/04 20060101AFI20240129BHJP
   C07D 495/14 20060101ALI20240129BHJP
   A61K 31/551 20060101ALN20240129BHJP
   A61P 43/00 20060101ALN20240129BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 102
C07D495/14
A61K31/551
A61P43/00 111
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023546249
(86)(22)【出願日】2022-01-28
(85)【翻訳文提出日】2023-09-26
(86)【国際出願番号】 US2022014272
(87)【国際公開番号】W WO2022165148
(87)【国際公開日】2022-08-04
(31)【優先権主張番号】63/144,361
(32)【優先日】2021-02-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508027464
【氏名又は名称】セルジーン コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＬＧＥＮＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(74)【代理人】
【識別番号】100221523
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 渉
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(72)【発明者】
【氏名】ルチェルマン，アレクサンダー エル
(72)【発明者】
【氏名】クームス，ジョン アール
(72)【発明者】
【氏名】ジュー，ケミン
(72)【発明者】
【氏名】リム，ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】ジョー，キャンディス リー
(72)【発明者】
【氏名】ジョージ，デイビッド ティ
(72)【発明者】
【氏名】ジェン，ビン
(72)【発明者】
【氏名】リン，ドン
【テーマコード（参考）】
4C071
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C071AA01
4C071AA08
4C071BB01
4C071BB02
4C071CC01
4C071CC03
4C071CC21
4C071DD40
4C071EE13
4C071FF06
4C071GG01
4C071GG06
4C071HH05
4C071HH08
4C071HH17
4C071KK01
4C071LL01
4C086AA10
4C086CB26
4C086NA20
4C086ZC20
(57)【要約】
本開示は、ＭＫ２キナーゼ阻害剤の合成に有用な新規合成中間体を提供する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ－ａの化合物：
【化1】
またはその塩（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択される）を調製する方法であって、
（ａ）式１－４の化合物：
【化2】
またはその塩を与えることと、
（ｂ）前記式１－４の化合物を、式１－４－ａのメルカプト酢酸エステル：
【化3】
と、前記式Ｉ－ａの化合物またはその塩を形成するのに適した条件下で接触させることと、を含む、前記方法。
【請求項2】
Ｒ１が、メチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｒ２が、ベンジルまたはトシルである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項4】
前記式１－４の化合物またはその塩が、
（ａ）式１－３の化合物：
【化4】
またはその塩を与えることと、
（ｂ）前記式１－３の化合物を、式１－３－ａの化合物：
【化5】
と、前記式１－４の化合物またはその塩を形成するのに適した条件下で接触させることと、を含む方法により調製される、請求項１～３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項5】
Ｒ２が、ベンジルまたはトシルである、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記式１－３の化合物またはその塩が、
（ａ）式１－２の化合物：
【化6】
またはその塩を与えることと、
（ｂ）前記式１－２の化合物またはその塩を、式１－２－ａのアクリル酸エステル：
【化7】
（式中、
Ｒ３は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である）
と、前記式１－３の化合物またはその塩を得るのに適した条件下で接触させることと、を含む方法によって調製される、請求項４または５に記載の方法。
【請求項7】
前記式１－２の化合物またはその塩が、
（ａ）式１－１の化合物：
【化8】
またはその塩を与えることと、
（ｂ）前記式１－１の化合物またはその塩を、前記式１－２の化合物またはその塩を得るのに適した条件下で臭素化剤と接触させることと、を含む方法によって調製される、請求項６に記載の方法。
【請求項8】
式Ｉ－ｂの化合物：
【化9】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である）を調製する方法であって、
（ａ）式Ｉ－ａの化合物：
【化10】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールである）
を、式１－５の化合物：
【化11】
またはその塩（式中、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基であり、
ＬＧ１は、適当な脱離基である）
と、式１－６の化合物：
【化12】
またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程と、
（ｂ）前記式１－６の化合物を、前記式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程と、を含む、前記方法。
【請求項9】
式Ｉ－ｂの化合物：
【化13】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である）を調製する方法であって、
（ａ）式Ｉ－７の化合物：
【化14】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールである）
を、式１－５－ａの化合物：
【化15】
またはその塩（式中、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基である）
と、式１－６の化合物：
【化16】
またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程と、
（ｂ）前記式１－６の化合物を、前記式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程と、を含む、前記方法。
【請求項10】
ＰＧ１が、Ｂｏｃである、請求項８または９に記載の方法。
【請求項11】
Ｒ２が、トシルである、請求項８～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
Ｒ１が、メチルである、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項13】
前記式Ｉ－ｂの化合物がメタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩として与えられる、請求項８～１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
式Ｉ－ｃの化合物：
【化17】
またはその塩を調製する方法であって、
（ｉ）式Ｉ－ｂの化合物：
【化18】
またはその塩（式中、Ｒ１は、上記及び本明細書に記載のとおりである）を与える工程と、
（ｉｉ）前記式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を塩基と反応させ、それによって前記式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を得る工程と、
（ｉｉｉ）前記式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を結晶化する工程と、を含む、前記方法。
【請求項15】
前記結晶化が、
（ａ）前記式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を主溶媒中に与えて一次混合物を形成する工程と、
（ｂ）前記一次混合物に副溶媒を加えて二次混合物１を形成する工程と、
（ｃ）場合により、前記二次混合物１に種結晶を加える工程と、
（ｄ）場合により、前記二次混合物１をエージングする工程と、
（ｅ）場合により、前記二次混合物にさらなる副溶媒を加えて二次混合物２を形成する工程と、
（ｆ）場合により、前記二次混合物２を撹拌する工程と、
（ｇ）場合により、前記二次混合物２をエージングする工程と、を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記主溶媒がＤＭＳＯであり、前記副溶媒がＭｅＣＮである、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記結晶化が、
（ｈ）前記二次混合物２を濾過することと、
（ｉ）場合により、前記濾過した結晶を洗浄し、真空下で乾燥することとを、さらに含む、請求項１４～１６のいずれか１項に記載の方法。














【請求項18】
【化19】
またはそれらの塩
（式中、Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールであり、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基である）からなる群から選択される、化合物。
【請求項19】
【化20】
またはそれらの塩からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、本明細書に参照によりその全容を援用する、２０２１年２月１日出願の米国仮特許出願第６３／１４４，３６１号の優先権を主張するものである。
【0002】
本開示は、ＭＫ２キナーゼの阻害剤として有用な化合物の合成に関する。本開示は、ＭＫ２キナーゼ阻害剤の合成に有用な新規合成中間体も提供する。
【背景技術】
【0003】
近年、疾患に関連する酵素及び他の生体分子の構造をよりよく理解することにより、新しい治療薬の探索が大いに助けられてきた。広範囲にわたる研究の対象となっている酵素の重要なクラスの１つは、プロテインキナーゼである。
【0004】
プロテインキナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達プロセスの制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、その構造と触媒機能が保存されているため、共通の祖先遺伝子から進化したと考えられている。ほとんどすべてのキナーゼには、同様の２５０～３００アミノ酸の触媒ドメインが含まれている。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質－チロシン、タンパク質－セリン／スレオニン、脂質など）によってファミリーに分類され得る。
【0005】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２（ＭＡＰＫＡＰ Ｋ２またはＭＫ２）は、複数のｐ３８ ＭＡＰＫ依存性細胞応答を媒介する。ＭＫ２は、例えば、関節リウマチ及び炎症性腸疾患などの多くの急性及び慢性炎症性腸疾患に関与する腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ－α）、インターロイキン６（ＩＬ－６）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）などのサイトカイン産生の重要な細胞内調節因子である。ＭＫ２は刺激を受けていない細胞の核に存在し、刺激を受けると細胞質に移行し、ツベリン及びＨＳＰ２７をリン酸化して活性化する。ＭＫ２は、心不全、脳虚血性損傷、ストレス耐性の調節、及びＴＮＦ－αの生成にも関与している（Ｄｅａｋ ｅｔ ａｌ．， ＥＭＢＯ． １７：４４２６－４４４１ （１９９８）；Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ３８３：１５１９－１５３６ （２００２）；Ｓｔａｋｌａｔｖａｌａ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ４：３７２－３７７ （２００４）， 及びＳｈｉｒｏｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｃａｒｄｉｏｌ． ３８：９３－９７ （２００５））。
【0006】
多くの疾患は、上記のようなプロテインキナーゼを介したイベントによってトリガーされる異常な細胞応答に関連している。これらの疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性及び神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、及びホルモン関連疾患を含むが、これらに限定されない。したがって、治療薬として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見つける必要性が残っている。
【発明の概要】
【0007】
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態において、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を調製する方法を提供する。そのような化合物には化合物Ｉ：
【化1】
またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【0008】
詳細にはいくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａの化合物：
【化2】
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、以下に定義され、本明細書に記載されるとおりである）を調製する方法を提供する。
【0009】
上記に加えるかまたは上記に代えて、いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｂの化合物：
【化3】
の化合物またはその塩：
（式中、Ｒ１は以下に定義され、本明細書に記載されるとおりである）を調製する方法を提供する。
【0010】
上記に加えるかまたは上記に代えて、いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｃの化合物：
【化4】
またはその塩を調製する方法を提供する。
【0011】
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、またはＩ－ｃの化合物の合成に有用な新規中間体も提供する。
【発明を実施するための形態】
【0012】
定義
本発明の化合物は、概して先に記載されたものを含み、本明細書に開示されたクラス、サブクラス、及び種によってさらに例示される。本明細書で使用するとき、別途記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版によって同定した。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されており、本明細書に参照によりその全容を援用する。
【0013】
本明細書で使用される場合、「脂肪族」または「脂肪族基」なる用語は、分子の残りの部分への単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含む直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐鎖状の置換もしくは非置換の炭化水素鎖、または、完全に飽和しているかまたは１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族（本明細書では「炭素環」、「炭素環式」「環状脂肪族」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。特に断らない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１～３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「炭素環式」（すなわち「脂環式」または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和している、または１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への結合点を１つ有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素を指す。適当な脂肪族基としては、これらに限定されるものではないが、直鎖または分岐鎖状の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基、及び例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドが挙げられる。
【0014】
「ハロゲン」なる用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【0015】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」のように大きな部分の一部として使用される「アリール」なる用語は、合計５～１４個の環員を有する単環式または二環式環系であって、系内の少なくとも１つの環が芳香族であり、系内の各環が３～７個の環員を含むものを指す。「アリール」なる用語は、「アリール環」なる用語と互換的に用いられる場合がある。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは芳香族環系を指し、例示的な基としては、１つ以上の置換基を有してもよいフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが挙げられる。本明細書で使用される場合、「アリール」なる用語の範囲内には、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの、芳香環が１つ以上の非芳香環と縮合した基も含まれる。
【0016】
単独で、またはより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ～」なる用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」とは、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有し、環状アレイ内で共有された原子６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子以外に１～５個のヘテロ原子を有する基のことを指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、あらゆる酸化型の窒素または硫黄、及びあらゆる四級化型の塩基性窒素を含む。例示的なヘテロアリール基の例としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ～」なる用語には、ヘテロ芳香族環が１つ以上のアリール、脂環式またはヘテロシクリル環に融合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある基も含まれる。例示的な基としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってよい。「ヘテロアリール」なる用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、任意選択で置換される環を含む。「ヘテロアラルキル」なる用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基であって、アルキル部分及びヘテロアリール部分が独立して任意選択的に置換されたものを指す。
【0017】
本明細書で使用される場合、「複素環」、「複素環」、「複素環式ラジカル」、及び「複素環」なる用語は互換的に使用され、安定的な５～７員の単環式または７～１０員の二環式複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子以外に上記で定義した１つ以上、好ましくは１～４個のヘテロ原子を有するものを指す。複素環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおける）、ＮＨ（ピロリジニルにおける）、または＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルにおける）であってよい。
【0018】
複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合されて安定構造を与えることができ、環原子のいずれも任意選択的に置換されてよい。かかる飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。「複素環」、「複素環式」、「複素環式環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、及び「複素環式ラジカル」なる用語は、本明細書では互換的に使用され、複素環式環が１つ以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環と縮合した基、例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなども含まれ、ラジカルまたは結合点は複素環式環上にある。複素環式基は、単環式または二環式であってよい。「複素環式アルキル」なる用語は、複素環で置換されたアルキル基であって、アルキル部分及び複素環式部分が独立して任意選択的に置換されたものを指す。
【0019】
本明細書で使用する場合、「阻害剤」なる用語は、測定可能な親和性でキナーゼに結合し、及び／またはキナーゼを阻害する化合物として定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または１ｎＭ未満のＩＣ５０及び／または結合定数を有する。
【0020】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、「場合により置換された」部分を含み得る。一般的に、「置換された」なる用語は、「場合により」なる用語が先行しているかどうかによらず、指定された部分の１つ以上の水素が適当な置換基で置換されていることを意味する。「置換」は、構造から明示的または暗黙的に示される１つ以上の水素に適用される
【化5】
特に断らない限り、「場合により置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置に適当な置換基を有してよく、任意の特定の構造の複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換されうる場合、その置換基はすべての位置で同じかまたは異なってよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定的なまたは化学的に実現可能な化合物の生成につながるものである。本明細書で使用される「安定的な」なる用語は、それらの生成、検出、及び特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書に開示される目的の１つ以上における使用を可能とする条件に供される際に実質的に変化しない化合物を指す。
【0021】
「場合により置換された」基の置換可能な炭素原子上の適当な一価の置換基は、独立してハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒｏ，－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（Ｒ°で置換されてもよい）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（Ｒ°で置換されてもよい）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換されてもよい）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（Ｒ°で置換されてもよい）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ－，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；－（Ｃ１～４の直鎖または分岐鎖状アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１～４の直鎖または分岐鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２である（ただし、各Ｒ°は下記に定義されるように置換されてよく、独立して水素、Ｃ１～６の脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環であるか、または、上記の定義にかかわらず、２個の独立して存在するＲ°は、それらの間の原子（複数可）と共に、下記に定義されるように置換されてもよい、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成する）。
【0022】
Ｒ°（または２個の独立して存在するＲ°がそれらの間の原子と共に形成する環）上の適当な一価の置換基は、独立してハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ・、－（ハロＲ・）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ・、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ・）２；－Ｏ（ハロＲ・）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ・、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ・、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ・、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ・ ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ・ ３、－ＯＳｉＲ・ ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ・ 、－（Ｃ１～４の直鎖または分岐鎖状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、または－ＳＳＲ・である（ただし、各Ｒ・は、非置換または「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみによって置換され、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から独立して選択される）。Ｒ°の飽和炭素原子上の適当な二価置換基には、＝Ｏ及び＝Ｓが含まれる。
【0023】
「場合により置換された」基の飽和炭素原子上の適当な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ（「オキソ」）、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－（式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、下記に定義されるように置換されうるＣ１－６の脂肪族、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される）。「場合により置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合する適当な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－（式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は水素、下記に定義されるように置換されうるＣ１～６脂肪族基、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される）が挙げられる。
【0024】
Ｒ＊の脂肪族基の適当な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ・、－（ハロＲ・）、－ＯＨ、－ＯＲ・、－Ｏ（ハロＲ・）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、－ＮＨ２、－ＮＨＲ・、－ＮＲ・ ２、または－ＮＯ２が挙げられる（ただし、各Ｒ・は、非置換または「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみによって置換され、独立してＣ１～４脂肪族基、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される）。
【0025】
「場合により置換された」基の置換可能な窒素上の適当な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられる（ただし、各Ｒ†は、独立して水素、下記に定義されるように置換されうるＣ１～６脂肪族基、非置換の－ＯＰｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環であるか、または、上記の定義にかかわらず、２個の独立して存在するＲ†は、それらの間の原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の３～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環式または二環式環を形成する）。
【0026】
Ｒ†の脂肪族基の適当な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ・、－（ハロＲ・）、－ＯＨ、－ＯＲ・、－Ｏ（ハロＲ・）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、－ＮＨ２、－ＮＨＲ・、－ＮＲ・ ２、または－ＮＯ２である（ただし、各Ｒ・は、非置換または「ハロ」が先行する場合、１つ以上のハロゲンのみによって置換され、独立してＣ１～４脂肪族基、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される）。
【0027】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」なる用語は、正しい医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、妥当なベネフィット／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は当該技術分野では周知のものである。例えば、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に援用するＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６， １－１９で薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、適当な無機及び有機の酸ならびに塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸のような有機酸と形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換などの当該技術分野で用いられる他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。その他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
【0028】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適当な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム；及びハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【0029】
化合物
本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態において、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物を調製する方法を提供する。そのような化合物には化合物Ｉ：
【化6】
またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
【0030】
化合物Ｉの合成は、２０１６年３月２４日に公開されたＷＯ２０１６／０４４４６３（「’４６３号出願」）の実施例８２に記載されている。以下のスキーム１に示すこの合成法は、１２の化学変換工程で構成され、最長の直線的シーケンスの合計収率は約１．８％である。






















スキーム１：
【化7】
【0031】
収率は異なるバッチ間で異なり得るものであり、本明細書で参照または報告されるすべての収率は例示的なものである点は理解されよう。
【0032】
化合物Ｉの合成については、２０１８年９月２０日に公開されたＷＯ２０１８／１７０２０３（「’２０３号公開」）にも記載されている。’２０３号公報は、’４６３号公報に記載されている合成に対する特定の改良点、すなわち、特に、スキーム１のＧからＭへの変換に示される５つの工程からなる酸化／転位シーケンスを合成の初期段階に移動することによる、スキーム１における中間体Ｍの能率化された合成について記載している。このような合成により、９つの工程からなる、収率１８．５％の化合物Ｉの合成の最長の直線的シーケンスが得られるが、これは、’４６３号出願に開示される合成と比べて１０倍以上の収率の向上である。












スキーム２：
【化8】
【0033】
’２０３号公報に記載される化合物Ｉの合成法は、’４６３号公報に記載される合成法と比較して著しい改善であるが、スキーム２における化合物Ｐの合成は依然、５つの直線的な工程を経て進行し、全体の収率は３０．１２％である。スキーム２に示される化合物Ｉの合成における残りの４工程の合計収率は６１．４４％である。したがって、スキーム２における化合物Ｐの合成は、化合物Ｉの合成の合計収率に大きく影響する。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、スキーム２における化合物Ｐの合成収率の改善は、比較的小さい改善であっても、化合物Ｉの合成収率に多大な影響を有し得るという認識を与える。例えば、スキーム２における化合物Ｐの合成の収率が７％改善されるだけでも、化合物Ｉの合成は２０％増加し得る。いくつかの実施形態において、本開示は、少なくとも３７％の収率のスキーム２の化合物Ｐ（すなわち、化合物Ｉａ）の改良された合成法を提供し、それにより、化合物Ｉの合成の全体の収率は少なくとも２２．７％となる。
【0034】
さらに、’４６３号公報に記載される化合物Ｉの合成には、酸化剤または苛性剤を使用し、かつ／または非常に不安定な中間体（例えば、ジアゾニウム塩）を経て進行するいくつかの工程が含まれる点が理解されよう。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、不安定な中間体の生成及び／または苛性試薬及び／または酸化試薬の使用をなくすことによって、例えばスキーム２の化合物Ｐの合成を改善することができるという認識を与える。
【0035】
上記に加えて、または上記に代えて、特定の中間化合物の物理的及び／または化学的特性が、化合物Ｉの合成の全体的な収率に寄与し、かつ／または、特に合成をスケールアップする際の不純物の制御に役立つ点は理解されよう。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、改善された物理的及び／または化学的特性を有する１つ以上の特定の形態（複数可）を生成することによって例えばスキーム２の化合物Ｒ及びＭの合成を改善することができるという認識を与える。いくつかの実施形態では、改善された形態は、塩である。いくつかの実施形態では、改善された形態は、溶媒和物である。いくつかの実施形態では、改善された形態は、溶媒和されていない。
【0036】
いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ａの化合物：
【化9】
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、以下に定義され、本明細書に記載されるとおりである）の改善された合成法を提供する。
【0037】
いくつかの実施形態では、化合物Ｉ－ａまたはその塩は、スキーム３に従って調製される。
スキーム３：
【化10】
（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。）
【0038】
本明細書に記載の化合物、例えばスキーム３または４の化合物は塩の形態であってもよい点は理解されよう。例えば、塩基性窒素原子を含むスキーム３または４の化合物は、適当な酸と塩を形成すことができる。したがって、ＮＨ２基は、ＮＨ３ ＋として表すことができ、適当な負に荷電した対イオンと結合することができる。上記に加えて、及び／または上記に代えて、例えば、スキーム３の化合物１－４または化合物Ｉ－ａ、または式Ｉ－ｂまたはＩ－ｃの化合物においてＲ２が水素である場合など、特定の－ＯＨ基は適当な塩基と塩を形成し得る点は認識されよう。例えば、ＯＨ基は、Ｏ－として表され、適当な正に荷電した対イオンと結合することができる。適当な対イオンは当該技術分野では周知のものであり、例えば一般的には、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｍ． Ｂ． Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ． Ｍａｒｃｈ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ２００１を参照されたい。塩のすべての形態及びタイプが本発明によって想到され、本発明の範囲内に含まれる。
【0039】
スキーム３の工程Ｓ－１
工程Ｓ－１では、市販の化合物１－１を臭素化して、式１－２の化合物またはその塩を得る：
【化11】
【0040】
いくつかの実施形態では、工程Ｓ－１において、式１－２の化合物またはその塩は、式１－１の化合物またはその塩を臭素化剤と接触させる工程を含む方法によって調製される。したがって、いくつかの実施形態では、工程Ｓ－１において、式１－２の化合物またはその塩は、
（ａ）式１－１の化合物：
【化12】
またはその塩を与えることと、
（ｂ）式１－１の化合物またはその塩を、式１－２の化合物またはその塩を得るのに適した条件下で臭素化剤と接触させる工程と、を含む方法によって調製される。
【0041】
工程Ｓ－１のいくつかの実施形態では、臭素化剤はＮ－ブロモスクシンイミドである。
【0042】
工程Ｓ－１のいくつかの実施形態では、臭素化剤は臭素酸ナトリウム／臭化水素酸（ＮａＢｒＯ３／ＨＢｒ）である。
【0043】
工程Ｓ－１のいくつかの実施形態では、臭素化剤は、三臭化リン（ＰＢｒ３）、塩化臭素（Ｉ）（ＢｒＣｌ）、臭化アルミニウム（ＩＩＩ）（例えば、ＡｌＢｒ３、Ａｌ２Ｂｒ６、またはＡｌＢｒ３・Ｈ２Ｏ）、及び臭化鉄（ＩＩＩ）及び臭素（ＦｅＢｒ３／Ｂｒ２）から選択される。
【0044】
スキーム３の工程Ｓ－２
工程Ｓ－２では、式１－２の化合物またはその塩を、式１－２－ａのアクリル酸エステルとカップリングさせて、式１－３の化合物またはその塩を得る：
【化13】
【0045】
いくつかの実施形態では、工程Ｓ－２において、式１－３の化合物またはその塩は、式１－２の化合物またはその塩を式１－２－ａのアクリル酸エステルと接触させる工程を含む方法によって調製される。したがって、いくつかの実施形態では、工程Ｓ－２において、式１－３の化合物またはその塩は、
（ａ）式１－２の化合物：
【化14】
またはその塩を与えることと、
（ｂ）式１－２の化合物またはその塩を、式１－２－ａのアクリル酸エステル：
【化15】
（式中、
Ｒ３は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である）
と、式１－３の化合物またはその塩を得るのに適した条件下で接触させることと、を含む。
【0046】
工程Ｓ－２のいくつかの実施形態では、式１－３の化合物またはその塩を得るのに適した条件は、遷移金属触媒を含む。いくつかのそのような実施形態では、遷移金属触媒は、Ｐｄ触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）または塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２）などのパラジウム（ＩＩ）触媒である。いくつかの実施形態では、式１－３の化合物またはその塩を得るのに適した条件は、ホスフィン配位子をさらに含む。いくつかの実施形態では、化合物１－２またはその塩は、パラジウム触媒及び場合によりホスフィン配位子の存在下で式１－２－ａのアクリル酸エステルとカップリングされる。いくつかの実施形態では、ホスフィン配位子は、ＰＰｈ３、Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３、ＰＰｈ２Ｃｙ、ＰＰｈＣｙ２、ＰｔＢｕ２Ｍｅ、ＰＣｙ３、ＰＣｙ３－ＢＦ４、ＡＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ、ＤａｖｅＰｈｏｓ、ＸＰｈｏｓ、ｔＢｕ－ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、Ｐ（ｆｕｒ）３、ＲｕＰｈｏｓ、ｍｅＣｇＰＰｈ、ＤＣＰＥ、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＦ、ＤＣｙＰＦ、ＤＰＥｐｈｏｓ、ＤＣＥＰｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、Ｃｙ－Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ＰｔＢｕ２Ｍｅ－ＨＢＦ４、ＰｔＢｕ３－ＨＢＦ４、及びｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａからなる群から選択される。
【0047】
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒である。工程Ｓ－２のいくつかの実施形態では、式１－３の化合物またはその塩は、Ｈｅｃｋ反応条件下で調製される。
【0048】
いくつかの実施形態では、式１－３の化合物またはその塩を得るのに適した条件は、以下から選択される。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【表1-7】
【表1-8】
【表1-9】
【0049】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、場合により置換されているＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、場合により置換されているＣ１－２脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルから選択される。いくつかの態様では、Ｒ３は、ｎ－ブチルである。
【0050】
いくつかの実施形態では、例えば、工程Ｓ－２でより少ない量のパラジウム触媒が使用される場合、式１－３の化合物と式１－２－ｂの化合物の混合物が生成される。いくつかの実施形態では、第２の触媒を添加して、式１－２－ｂの化合物を式１－３の化合物に変換する。いくつかの実施形態では、第２の触媒は酸（例えば、ＨＣｌまたは酢酸）である。いくつかの実施形態では、第２の触媒は第三級アミン（例えば、ＤＡＢＣＯ、ＤＭＡＰ、またはＤＢＵ）である。いくつかの実施形態では、第２の触媒は第三級ホスフィンである。いくつかの実施形態では、第２の金属触媒は遷移金属触媒である（例えば、パラジウム触媒である）。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、工程Ｓ－２で環化を行うのに適したものとして、上記及び本明細書に記載のものから選択される。
【化16】
【0051】
スキーム３の工程Ｓ－３
工程Ｓ－３では、式１－３の化合物またはその塩を、式１－３－ａのハロゲン化アルキルと反応させて、式１－４の化合物またはその塩を得る：
【化17】
いくつかの実施形態では、工程Ｓ－３において、式１－４の化合物またはその塩は、式１－３の化合物またはその塩を式１－３－ａのハロゲン化アルキルと接触させる工程を含む方法によって調製される。したがって、いくつかの実施形態では、工程Ｓ－３において、式１－４の化合物またはその塩は、（ａ）式１－３の化合物：
【化18】
またはその塩を与えることと、
（ｂ）式１－３の化合物を、式１－３－ａの化合物：
【化19】
［式中、Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールであり、
Ｘは、適当な脱離基である］
と、式１－４の化合物またはその塩を形成するのに適した条件下で接触させることと、を含む方法により調製される。
【0052】
いくつかの実施形態では、式１－４の化合物またはその塩を得るのに適した条件は、遷移金属触媒を含む。いくつかのそのような実施形態では、遷移金属触媒は、Ｐｄ触媒である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、塩化パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２）、ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２）などのパラジウム（ＩＩ）触媒である。
【0053】
いくつかの実施形態では、式１－４の化合物またはその塩を形成するのに適した条件は、配位子のないパラジウム（ＩＩ）触媒を含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、式１－４の化合物またはその塩を得るのに適した条件は、配位子をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、配位子はホスフィン配位子である。いくつかの実施形態では、ホスフィン配位子は、ＳＰｈｏｓ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）または１，３，５，７－テトラメチル－６－フェニル－２，４，８－トリオキサ－６－ホスファアダマンタン（ｍｅＣｇＰＰｈ）である。
【0055】
いくつかの実施形態では、化合物１－３またはその塩は、パラジウム触媒及び場合によりホスフィン配位子の存在下で式１－３－ａのハロゲン化アルキルとカップリングされる。
【0056】
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）などのパラジウム（０）触媒である。
【0057】
いくつかの実施形態では、式１－４の化合物またはその塩を得るのに適した条件は、以下から選択される。
【表2】
【0058】
いくつかの実施形態では、式１－４の化合物またはその塩を得るのに適した条件は、塩基をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、塩基は、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、または炭酸セシウム（ＣｓＣＯ３）などの無機塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は有機塩基である。いくつかの実施形態では、塩基はアミン塩基である。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。いくつかの実施形態において、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基は１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－アン（ＤＢＵ）である。
【0059】
いくつかの実施形態では、式１－４の化合物またはその塩を得るのに適した条件は、トリフル酸ナトリウム（ＮａＯＴｆ）などのトリフルオロメタンスルホン酸塩をさらに含む。いくつかのそのような実施形態では、トリフルオロメタンスルホン酸塩は触媒量で利用される。
【0060】
本明細書で定義されるように、「求核置換を受ける」適当な「脱離基」は、所望の攻撃求核化学物質によって容易に置換される化学基である。適当な脱離基は当該技術分野では周知のものであり、例えば一般的には、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ． Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１を参照されたい。このような脱離基としては、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、場合により置換されたアルキルスルホニルオキシ、場合により置換されたアルケニルスルホニルオキシ、場合により置換されたアリールスルホニルオキシ、ホスホネート、スルホキシド、スルホン、及びジアゾニウム部分が挙げられるが、これらに限定されない。上述の「場合により置換された」部分について、部分は、Ｃ１～４脂肪族、フルオロ置換Ｃ１～４脂肪族、ハロゲン、またはニトロで場合により置換されてもよい。適当な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、スルホキシド、スルホン、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロフェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、及びブロモフェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。
【0061】
いくつかの実施形態では、Ｘは、上記及び本明細書で定義されるような適当な脱離基である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｘは、クロロである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ブロモである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ヨードである。いくつかの実施形態では、Ｘは、フルオロである。
【0062】
工程Ｓ－３のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意の適当なフェノールまたはエーテル保護基である。かかる基は、本明細書に参照によりその全容を援用するところの「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄ．Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００７に記載されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～２脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロヘキシル、シアノメチル（ＣＨ２ＣＮ）、メトキシメチル（ＣＨ２ＯＣＨ３）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、フェニルチオメチル（ＰＴＭ）、２－クロロエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）、２－ブロモエチル（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）、シクロプロピルメチル、２，４－ジメチルベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、及び３，４－ジクロロベンジルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２，４－ジメチルベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、及び３，４－ジクロロベンジルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２はベンジルである。
【0063】
いくつかの実施形態では、例えば特定のＸ－Ｒ２基が使用される場合、Ｒ２の付加は完全に位置選択的ではなく、式１－４の化合物またはその塩と式１－４－ａの化合物またはその塩の混合物が生成される。
【化20】
【0064】
いくつかの実施形態では、式１－４の化合物またはその塩を得るのに適した条件が遷移金属触媒（例えば、上記及び本明細書に記載のパラジウム触媒）を含む場合、生成される式１－４－ａの化合物またはその塩の量は、減少するかまたは完全になくなる。しかしながら、いくつかの実施形態では、式１－４の化合物またはその塩を得るのに適した条件が遷移金属触媒（例えば、上記及び本明細書に記載のパラジウム触媒）を含む場合であっても、式１－４－ａの化合物またはその塩は、依然、生成される。
【0065】
いくつかの実施形態では、本開示は、特定のＲ２基（例えば、－ＳＯ２Ｒ２ａなどのスルホニル基）の使用によって、式１－４－ａの化合物またはその塩の形成を低減させるかまたはなくすことができ、式１－４の化合物またはその塩の収率を増加させることができるという認識を与える。いくつかの実施形態では、本開示は、式１－４－ａの化合物またはその塩の形成を低減させるかまたはなくすための特定のＲ２基（例えば、－ＳＯ２Ｒ２ａなどのスルホニル基）の使用は、遷移金属触媒（例えば、上記及び本明細書に記載のパラジウム触媒）を必要としない場合もあるという認識を与える。
【0066】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＳＯ２Ｒ２ａであり、ただし、Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、場合によりハロゲンで置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、場合によりフルオロで置換されたＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、場合により置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、トリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、ｐ－トリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａは、メチル、－ＣＦ３、またはｐ－トリルである。
【0067】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＳＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＳＯ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＳＯ２（ｐ－トリル）である。
【0068】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、トシルクロリドである。いくつかの実施形態では、Ｒ２－Ｘは、メシルクロリドである。いくつかの実施形態では、Ｒ２－Ｘは、トリフリルクロリドである。
【0069】
いくつかの実施形態では、式１－４の化合物またはその塩を得るのに適した条件は、活性化剤を含む。いくつかの実施形態では、活性化剤は塩基である。いくつかの実施形態では、活性化剤は強有機塩基である。いくつかの実施形態では、活性化剤は、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、ピリジン、ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、または １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）である。いくつかの実施形態では、活性化剤は、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。いくつかの実施形態では、活性化剤は、イミダゾールである。いくつかの実施形態では、活性化剤は、１－メチルイミダゾールである。いくつかの実施形態では、活性化剤は、ピリジンである。いくつかの実施形態では、活性化剤は、ルチジンである。いくつかの実施形態では、活性化剤は、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である。いくつかの実施形態では、活性化剤は、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）である。いくつかの実施形態では、活性化剤は、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）である。
【0070】
いくつかの実施形態では、式１－４の化合物またはその塩を得るのに適した条件は、遷移金属触媒を含まない。いくつかの実施形態では、式１－４の化合物またはその塩を得るのに適した条件は、パラジウム触媒（例えば、上記及び本明細書に記載のような）を含まない。
スキーム３の工程Ｓ－４
【0071】
工程Ｓ－４では、式１－４の化合物またはその塩を、式１－４－ａのメルカプト酢酸エステルとカップリングさせて、式Ｉ－ａの化合物またはその塩を得る：
【化21】
【0072】
いくつかの実施形態では、工程Ｓ－４において、式Ｉ－ａの化合物またはその塩は、式１－４の化合物またはその塩を式１－４－ａのメルカプト酢酸エステルと接触させる工程を含む方法によって調製される。したがって、いくつかの実施形態では、工程Ｓ－４において、式Ｉ－ａの化合物またはその塩は、
（ａ）式１－４の化合物：
【化22】
またはその塩を与えることと、
（ｂ）式１－４の化合物を、式１－４－ａのメルカプト酢酸エステル：
【化23】
［式中、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である］
と、式Ｉ－ａの化合物またはその塩を形成するのに適した条件下で接触させることと、を含む方法により調製される。
【0073】
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ａの化合物またはその塩を得るのに適した条件は、塩基をさらに含む。いくつかの実施形態では、塩基はアルコキシド塩基である。いくつかの実施形態では、アルコキシド塩基は、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）またはナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１がメチルである場合、アルコキシド塩基はＮａＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ１がエチルである場合、アルコキシド塩基はＮａＯＥｔである。
【0074】
いくつかの実施形態では、化合物１－４またはその塩は、アルコキシド塩基の存在下で式１－４－ａのメルカプト酢酸エステルとカップリングされる。
【0075】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～４脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～２脂肪族である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、及びイソプロピルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【0076】
上記に加えるかまたは上記に代えて、いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｂの化合物：
【化24】
またはその塩（式中、Ｒ１は上記に定義され、本明細書に記載される）の改善された合成法を提供する。
【0077】
上記に加えるかまたは上記に代えて、いくつかの実施形態では、本開示は、式Ｉ－ｃの化合物：
【化25】
またはその塩の改善された合成法を提供する。
【0078】
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩、及び／または式Ｉ－ｃの化合物またはその塩は、スキーム４に従って調製される：
スキーム４：
【化26】
【0079】
スキーム４の工程Ｓ－５
スキーム４の工程Ｓ－５では、式Ｉ－ａの化合物は式１－５の化合物：
【化27】
またはその塩（式中、ＬＧ１及びＰＧ１は以下に定義され、本明細書に記載されるとおりである）とカップリングされ、
それにより、式１－６の化合物を得る。
【0080】
いくつかの実施形態では、式Ｉ－ａの化合物は、式Ｉ－ａの化合物のアミンによるＬＧ１の求核置換を介して式１－５の化合物とカップリングされる。いくつかの実施形態では、スキーム４の工程Ｓ－５において、式１－６の化合物は、
式Ｉ－ａの化合物：
【化28】
またはその塩（式中、Ｒ１及びＲ２は上記及び本明細書で定義及び記載したとおりである）を、
式１－５の化合物：
【化29】
またはその塩
（式中、ＬＧ１は適当な脱離基であり、
ＰＧ１は適当な窒素保護基である）
と接触させることと、それにより、式１－６の化合物またはその塩を得ることと、を含むプロセスによって調製される。
【0081】
本明細書で定義されるように、「求核置換を受ける」適当な「脱離基」は、所望の攻撃求核化学物質によって容易に置換される化学基である。適当な脱離基は当該技術分野では周知のものであり、例えば一般的には、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ． Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１を参照されたい。このような脱離基としては、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、場合により置換されたアルキルスルホニルオキシ、場合により置換されたアルケニルスルホニルオキシ、場合により置換されたアリールスルホニルオキシ、ホスホネート、スルホキシド、スルホン、及びジアゾニウム部分が挙げられるが、これらに限定されない。上述の「場合により置換された」部分について、部分は、Ｃ１～４脂肪族、フルオロ置換Ｃ１～４脂肪族、ハロゲン、またはニトロで場合により置換されてもよい。適当な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、スルホキシド、スルホン、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ニトロフェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、及びブロモフェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。
【0082】
いくつかの実施形態では、ＬＧ１は、上記及び本明細書で定義されるような適当な脱離基である。いくつかの実施形態では、ＬＧ１は、スルホン酸エステルである。式１－５のいくつかの実施形態では、ＬＧ１と窒素原子が環化してスルファミン酸塩を形成する。したがって、いくつかの実施形態では、式１－５の化合物は、式１－５－ａの構造：
【化30】
またはその塩（式中、ＰＧ１は上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである）を有する。
【0083】
式１－５または１－５－ａの化合物のＰＧ１基は、適当な窒素保護基である。アミンを保護するための様々な方法及び条件が化学分野で知られている。例えば、適当な窒素保護基は当該技術分野では周知のものであり、本明細書に参照によりその全容を援用するところのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものが挙げられる。窒素保護基に結合している－ＮＨ－部分を含めた適当な窒素保護基としては、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミドなどが挙げられるが、これらに限定されない。式１－５または１－５－ａの化合物のＰＧ１基の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（ＰＭＢ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられる。
【0084】
いくつかの実施形態では、ＰＧ１は、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。特定の実施形態において、ＰＧ１はＢｏｃであり、ＰＧ１を導入するために使用される試薬はジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートである。
【0085】
いくつかの実施形態では、スキーム４の工程Ｓ－５は塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はＮａＨである。
【0086】
いくつかの実施形態では、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲであり、ただし、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、塩基はアルコキシドである。例えば、いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲであり、ただし、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族またはアリールである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、ＲはＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、Ｒはメチルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、Ｒはエチルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、Ｒはプロピルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、Ｒはブチルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、Ｒはペンチルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、Ｒはヘキシルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＭｅである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮａＯＭｅである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＫＯＭｅである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＥｔである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮａＯＥｔである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＫＯＥｔである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯｔＢｕである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮａＯｔＢｕである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＫＯｔＢｕである。
【0087】
いくつかの実施形態では、スキーム４の工程Ｓ－５は、溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）を含む。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＦを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はＴＨＦを含む。
【0088】
いくつかの実施形態では、スキーム４の工程Ｓ－５は塩基と溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、塩基はＬｉＯｔＢｕであり、溶媒はＮＭＰを含む。いくつかの実施形態では、塩基はＮａＨであり、溶媒はＤＭＦを含む。
【0089】
いくつかの実施形態では、スキーム４の工程Ｓ－５は、式Ｉ－ａの化合物、式１－５の化合物（例えば、式１－５－ａの化合物）、及び溶媒（例えば、ＮＭＰ）を混合することを含む。いくつかの実施形態では、得られた混合物をより低い温度まで冷却する。いくつかの実施形態では、より低い温度は、約０℃～－２５℃の間である。いくつかの実施形態では、より低い温度は、約－１０℃～－１５℃の間である。いくつかの実施形態では、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の塩基（例えば、ＬｉＯｔＢｕ）が加えられる。いくつかの実施形態では、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の塩基（例えば、ＬｉＯｔＢｕ）は、約９０分間かけて加えられる。いくつかの実施形態では、得られた反応混合物を、一定時間にわたって攪拌する。いくつかの実施形態では、一定時間は、約１５分間～約６０分間である。いくつかの実施形態では、一定時間は、約３０分間である。いくつかの実施形態では、得られた反応混合物を撹拌している間、温度が維持される。
【0090】
いくつかの実施形態では、式１－６の化合物は、単離されることなくスキーム４の工程Ｓ－６に取り込まれる。いくつかの実施形態では、式１－６の化合物は、スキーム４の工程Ｓ－５の後に単離される。
【0091】
式１－６のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。式１－６のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、トシル（すなわち、－ＳＯ２（ｐ－トリル））である。式１－６のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６脂肪族である。いくつかのかかる実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【0092】
いくつかの実施形態では、本発明は、式１－６の化合物：
【化31】
またはその塩（式中、
ＰＧ１は適当な窒素保護基であり、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールである）
を調製する方法であって、式Ｉａの化合物：
【化32】
またはその塩を、
式１－５の化合物：
【化33】
またはその塩（式中、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基であり、
ＬＧ１は、適当な脱離基である）
と、式１－６の化合物またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程を含む、方法を提供する。
【0093】
いくつかの実施形態では、本発明は、式１－６の化合物：
【化34】
またはその塩（式中、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基であり、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールである）
を調製する方法であって、式Ｉａの化合物：
【化35】
またはその塩を、
式１－５－ａの化合物：
【化36】
またはその塩（式中、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基である）
と、式１－６の化合物またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程を含む、方法を提供する。
【0094】
スキーム４の工程Ｓ－６
スキーム４の工程Ｓ－６では、式１－６の化合物またはその塩を脱保護して、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を得る。いくつかの実施形態では、スキーム４の工程Ｓ－６において、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩は、
式１－６の化合物：
【化37】
またはその塩（式中、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基であり、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールである）
を、酸と接触させ、それにより式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を得ることを含むプロセスによって調製される。
【0095】
ＰＧ１は、上記に記載され、本明細書で定義されるとおりである。アミン（例えば、ＰＧ１）を脱保護するための様々な方法及び条件が化学分野で知られている。例えば、アミンを脱保護するための方法及び条件は当該技術分野では周知のものであり、本明細書に参照によりその全容を援用するところのＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものが挙げられる。式１－６のいくつかの実施形態では、ＰＧ１は、Ｂｏｃである。
【0096】
いくつかの実施形態では、式１－６のＰＧ１は、酸によって除去される。いくつかの実施形態では、酸に不安定な窒素保護基を除去するうえで広範な酸が有用である。いくつかの実施形態では、酸は、ルイス酸である。いくつかの実施形態では、酸は、ブロンステッド酸である。
【0097】
いくつかの実施形態では、酸は、無機酸である。いくつかの実施形態では、酸は、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ２Ｓ、ＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＢＯ３、ＨＣｌＯ４、またはＨＩである。いくつかの実施形態では、酸は、ＨＣｌである。いくつかの実施形態では、酸は溶媒中にある。いくつかの実施形態では、無機酸は水中にある。いくつかの実施形態では、無機酸はイソプロパノール中にある。いくつかの実施形態では、ＨＣｌがイソプロパノール中にある。いくつかの実施形態では、酸は、有機酸である。いくつかの実施形態では、酸は、乳酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、尿酸、リンゴ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）である。
【0098】
Ｒ２は、上記に記載され、本明細書で定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、トシル（すなわち、－ＳＯ２（ｐ－トリル））である。いくつかの実施形態では、式１－６の化合物のＲ２は、酸によって除去される。いくつかの実施形態では、酸は、無機酸である。いくつかの実施形態では、酸は、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ２Ｓ、ＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＢＯ３、ＨＣｌＯ４、またはＨＩである。いくつかの実施形態では、酸は、有機酸である。いくつかの実施形態では、酸は、乳酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、尿酸、リンゴ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）である。いくつかの実施形態では、酸に不安定な酸素保護基を除去するうえで広範な酸が有用である。いくつかの実施形態では、酸は、ルイス酸である。いくつかの実施形態では、酸は、ブロンステッド酸である。
【0099】
Ｒ２は、上記に記載され、本明細書で定義されるとおりである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、トシル（すなわち、－ＳＯ２（ｐ－トリル））である。いくつかの実施形態では、式１－６の化合物のＲ２は、酸によって除去される。いくつかの実施形態では、酸に不安定な酸素保護基を除去するうえで広範な酸が有用である。いくつかの実施形態では、酸は、ルイス酸である。いくつかの実施形態では、酸は、ブロンステッド酸である。
【0100】
いくつかの実施形態では、式１－６の化合物のＲ２は、スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、またはｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）によって除去される。いくつかの実施形態では、式１－６の化合物のＲ２は、メタンスルホン酸によって除去される。いくつかの実施形態では、式１－６の化合物のＲ２は、ＢＳＡによって除去される。いくつかの実施形態では、式１－６の化合物のＲ２は、ＰＴＳＡによって除去される。
【0101】
いくつかの実施形態では、スキーム４の工程Ｓ－６は、溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、溶媒は極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＭｅＣＮを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、極性プロトン性溶媒及び極性非プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノール及びＭｅＣＮを含む。
【0102】
いくつかの実施形態では、式１－６の化合物は、スキーム４の工程Ｓ－５の後に単離される。いくつかの実施形態では、スキーム４の工程Ｓ－６は、式１－６の化合物と酸（例えば、ＭＳＡ）を溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中で混合し、水を加えることを含む。いくつかの実施形態では、反応混合物は一定時間にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、反応混合物は約５分間～約１時間、撹拌される。いくつかの実施形態では、反応混合物は約１５分間、撹拌される。いくつかの実施形態では、反応混合物をさらに加熱し、一定時間にわたって撹拌する。いくつかの実施形態では、反応混合物をさらに加熱還流し、一定時間にわたって撹拌する。いくつかの実施形態では、反応混合物をさらに加熱還流し、約６時間～約３６時間、撹拌する。いくつかの実施形態では、反応混合物をさらに加熱還流し、約２０時間、撹拌する。
【0103】
いくつかの実施形態では、スキーム４の工程Ｓ－６において、式Ｉ－ｂの化合物は「ワンポット」反応で調製され、かかる「ワンポット」反応は、式Ｉ－ａの化合物を式１－５の化合物とカップリングさせ、それにより式１－６の化合物を得た後、インサイチューで脱保護を行い、それにより式Ｉ－ｂの化合物を得る。例えば、いくつかの実施形態では、スキーム４の工程Ｓ－６は、スキーム４の工程Ｓ－５の粗生成物への溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）の添加を含む。いくつかの実施形態では、スキーム４の工程Ｓ－６は、スキーム４の工程Ｓ－５の粗生成物への酸（例えば、ＭＳＡまたはＢＳＡ）及び水の添加を含む。いくつかの実施形態では、酸（例えば、ＭＳＡまたはＢＳＡ）の添加は、滴下により行われる。いくつかの実施形態では、酸（例えば、ＭＳＡまたはＢＳＡ）の添加は、約６５℃～７０℃で行われる。いくつかの実施形態では、反応物は一定時間にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、反応物は、約６時間～約２４時間、撹拌される。いくつかの実施形態では、反応物は一定時間にわたって撹拌される。いくつかの実施形態では、反応物は、約１６時間、撹拌される。
【0104】
いくつかの実施形態では、ＰＧ１及びＲ２のそれぞれは、酸によって除去される。いくつかの実施形態では、酸は、無機酸である。いくつかの実施形態では、酸は、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ２Ｓ、ＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＢＯ３、ＨＣｌＯ４、またはＨＩである。いくつかの実施形態では、酸は、有機酸である。いくつかの実施形態では、酸は、乳酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、尿酸、リンゴ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）である。いくつかの実施形態では、ＰＧ１及びＲ２のそれぞれは、ＨＣｌによって除去される。いくつかの実施形態では、ＰＧ１及びＲ２のそれぞれは、ＢＳＡによって除去される。いくつかの実施形態では、ＰＧ１及びＲ２のそれぞれは、ＭＳＡによって除去される。いくつかの実施形態では、ＰＧ１及びＲ２のそれぞれは、ｐ－トルエンスルホン酸によって除去される。
【0105】
いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｂの化合物の特定の塩形態が改善された物理的及び／または化学的特性を示し、これが収率の向上及び不純物の制御に寄与し、特に合成をスケールアップする場合に安定したプロセスにつながり得るという認識を与える。いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、塩として単離される。いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、ＨＦ、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ２Ｓ、ＨＮＯ３、Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＢＯ３、ＨＣｌＯ４、またはＨＩ塩として単離される。いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、乳酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、尿酸、リンゴ酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）として単離される。いくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物は、ＨＣＬ塩として単離される。いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、ＢＳＡ塩として単離される。いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、ＭＳＡ塩として単離される。いくつかの実施形態では、式Ｉ－ｂの化合物は、ｐ－トルエンスルホン酸塩として単離される。
【0106】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｂの化合物：
【化38】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である）を調製する方法であって、
式１－６の化合物：
【化39】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族であり、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基であり、
Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールである）
を、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程を含む、方法を提供する。
【0107】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｂの化合物：
【化40】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である）を調製する方法であって、
（ａ）式Ｉ－ａの化合物：
【化41】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールである）
を、式１－５の化合物：
【化42】
またはその塩（式中、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基であり、
ＬＧ１は、適当な脱離基である）
と、式１－６の化合物：
【化43】
またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程と、
（ｂ）式１－６の化合物を、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程と、を含む、方法を提供する。
【0108】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｂの化合物：
【化44】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である）を調製する方法であって、
（ａ）式Ｉ－７の化合物：
【化45】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールである）
を、式１－５－ａの化合物：
【化46】
またはその塩（式中、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基である）
と、式１－６の化合物：
【化47】
またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程と、
（ｂ）式１－６の化合物を、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程と、を含む、方法を提供する。
【0109】
スキーム４の工程Ｓ－７
スキーム４の工程Ｓ－７において、式Ｉ－ｂの化合物は環化して式Ｉ－ｃの化合物を形成する。いくつかの実施形態では、スキーム４の工程Ｓ－７は塩基の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｃの化合物：
【化48】
またはその塩を、
（ａ）式Ｉ－ｂの化合物：
【化49】
またはその塩（式中、Ｒ１は、上記及び本明細書に記載のとおりである）を与える工程と、
（ｂ）式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を塩基と反応させる工程と、を含み、
それにより、式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を得る、調製方法を提供する。
【0110】
いくつかの実施形態では、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ水酸化物である。いくつかの実施形態では、塩基はＬｉＯＨである。いくつかの実施形態では、塩基はＮａＯＨである。いくつかの実施形態では、塩基はＫＯＨである。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸塩である。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｋ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｎａ２ＣＯ３である。いくつかの実施形態では、塩基は、重炭酸塩である。いくつかの実施形態では、塩基は、ＫＨＣＯ３である。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮａＨＣＯ３である。いくつかの実施形態では、塩基は、リン酸塩である。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｎａ３ＰＯ４である。いくつかの実施形態では、塩基は、Ｋ３ＰＯ４である。
【0111】
いくつかの実施形態では、塩基はＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲであり、ただし、Ｒは上記に定義され、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施形態では、塩基はアルコキシドである。例えば、いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲであり、ただし、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族またはアリールである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、ＲはＣ１～６脂肪族である。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、Ｒはメチルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、Ｒはエチルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、Ｒはプロピルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、Ｒはブチルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、Ｒはペンチルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲなどのアルコキシドであり、ただし、Ｒはヘキシルである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＭｅである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮａＯＭｅである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＫＯＭｅである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯＥｔである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮａＯＥｔである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＫＯＥｔである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＬｉＯｔＢｕである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＮａＯｔＢｕである。いくつかの実施形態では、塩基は、ＫＯｔＢｕである。
【0112】
いくつかの実施形態では、塩基は有機塩基である。いくつかの実施形態では、塩基はアミン塩基である。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）である。いくつかの実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。いくつかの実施形態では、塩基はＤＢＵである。
【0113】
いくつかの実施形態では、工程Ｓ－７は、溶媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、溶媒は極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、スルホラン、またはアニソールを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はＤＭＳＯを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を含む。いくつかの実施形態では、溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）を含む。いくつかの実施形態では、溶媒はスルホランを含む。いくつかの実施形態では、溶媒はアニソールを含む。
【0114】
いくつかの実施形態では、工程Ｓ－７は、不活性条件下（例えば、窒素ガス下）で行われる。いくつかの実施形態では、工程Ｓ－７は、例えば空気と比較して、Ｏ２ガスの量が減少した条件下で行われる。いくつかの実施形態では、Ｏ２ガスは約１，０００ｐｐｍ未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、Ｏ２ガスは約８００ｐｐｍ未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、Ｏ２ガスは約７００ｐｐｍ未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、Ｏ２ガスは約６００ｐｐｍ未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、Ｏ２ガスは約５００ｐｐｍ未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、Ｏ２ガスは約４００ｐｐｍ未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、Ｏ２ガスは約３００ｐｐｍ未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、Ｏ２ガスは約２００ｐｐｍ未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、Ｏ２ガスは約１００ｐｐｍ未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、Ｏ２ガスの量は、例えば、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｏ２モニターシステムによって監視される。
【0115】
いくつかの実施形態では、工程Ｓ－７は、式Ｉ－ｂの化合物と溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）を混合することを含む。いくつかの実施形態では、工程Ｓ－７は、塩基（例えば、ＤＢＵ）の添加を含む。いくつかの実施形態では、塩基（例えば、ＤＢＵ）は滴下して加えられる。いくつかの実施形態では、塩基（例えば、ＤＢＵ）は、混合物の温度を維持する速度で加えられる。いくつかの実施形態では、塩基（例えば、ＤＢＵ）は室温で加えられる。いくつかの実施形態では、塩基（例えば、ＤＢＵ）は、約１０℃～約４５℃の温度で、式Ｉ－ｂの化合物と溶媒（例えば、メタノール）の混合物に加えられる。いくつかの実施形態では、塩基（例えば、ＤＢＵ）は、約２０℃～約３０℃の温度で、式Ｉ－ｂの化合物と溶媒（例えば、メタノール）の混合物に加えられる。いくつかの実施形態では、塩基（例えば、ＤＢＵ）は、約２０℃～約２５℃の温度で、式Ｉ－ｂの化合物と溶媒（例えば、メタノール）の混合物に加えられる。いくつかの実施形態では、反応混合物を高温に加熱し、一定時間撹拌する。いくつかの実施形態では、高温は約５０℃～約８５℃である。いくつかの実施形態では、高温は約６０℃～約７０℃である。いくつかの実施形態では、高温は約６０℃～約６５℃である。いくつかの実施形態では、一定時間は、約１時間～約８時間である。いくつかの実施形態では、一定時間は、約１時間～約６時間である。いくつかの実施形態では、一定時間は、約２時間～約６時間である。いくつかの実施形態では、一定時間は、約３時間～約５時間である。いくつかの実施形態では、一定時間は、約４時間である。いくつかの実施形態では、一定時間は、約８時間超である。いくつかの実施形態では、一定時間は、例えばＨＰＬＣによって監視して、出発物質が消費されるまでである。
【0116】
いくつかの実施形態では、環化反応が行われた後、工程Ｓ－７の粗生成物は、単離される前に結晶化する。いくつかの実施形態では、本開示は、環化後の結晶化工程により、特に合成がスケールアップされた場合に、より高収率の式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を得ることができ、かつ／または改善された物理的及び／または化学的特性を示し得る特定の形態で式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を得ることができるという認識を与える。いくつかの実施形態では、そのような改善された物理的及び／または化学的性質は、化合物Ｉを合成する際の収率の改善に寄与し得る。
【0117】
例えば、’２０３号公報に記載される化合物Ｉの合成法は、スキーム２の化合物Ｍを製造するための２工程のプロセスを開示しており、化合物Ｍは最初にメタノール溶媒和物として与えられた後、非溶媒和形態に変換され、これが単離される。例えば、’２０３号公報の段落（０２９１）を参照。しかしながら、特定の理論に束縛されることを望むものではないが、そのような反応条件では溶媒としてメタノールを使用する必要があり、反応は約９８％の変換率で止まり、スキーム２の化合物Ｍのメタノール溶媒和物が生成され、これにより不純物が生じ、出発物質の一部が破壊された。出発物質のスキーム２の化合物Ｍへの変換率を改善するため、’２０３号公報では、スキーム２の化合物Ｍのメタノール溶媒を単離した後、メタノール溶媒和物をさらなる反応条件（例えば、ＭｅＣＮ及びＤＢＵとの）に供することでメタノール溶媒和物をスキーム２の化合物Ｍの非溶媒和形態に変換し、反応変換率を９９％以上に押し上げることを開示している。いくつかの実施形態では、本開示は、異なる溶媒を使用して工程Ｓ－７の環化を行うこと、及び／またはその後の結晶化工程を行うことにより、例えば、反応を単一のプロセスで行わせ、メタノール溶媒和物を単離する必要をなくし、それにより、得られる溶媒和物を式Ｉ－ｃの化合物の非溶媒和形態またはその塩に変換する必要性をなくすことによって、式Ｉ－ｃの化合物の所望の形態またはその塩の収率が向上し得るという認識を与える。
【0118】
いくつかの実施形態では、工程Ｓ－７は、結晶化工程を含む。いくつかの実施形態では、かかる結晶化工程によって、式Ｉ－ｃの化合物の非溶媒和形態またはその塩が与えられる。いくつかの実施形態では、工程Ｓ－７は、結晶化を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、溶質（例えば、式Ｉ－ｃの化合物またはその塩）の溶解度を低下させるために、主溶媒に副溶媒（例えば貧溶媒）を加えることを含むことが理解されよう。いくつかの実施形態では、工程Ｓ－７は、結晶化であって、
（ａ） 式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を主溶媒中に与えて一次混合物を形成する工程と、
（ｂ）一次混合物に副溶媒を加えて二次混合物１を形成する工程と、
（ｃ）場合により、二次混合物１に種結晶を加える工程と、
（ｄ）場合により、二次混合物１をエージングする工程と、
（ｅ）場合により、二次混合物にさらなる副溶媒を加えて二次混合物２を形成する工程と、
（ｆ）場合により、二次混合物２を撹拌する工程と、
（ｇ）場合により、二次混合物２をエージングする工程と、
（ｈ）二次混合物２を濾過する工程と、
（ｉ）場合により、濾過した結晶を洗浄し、かつ／または真空下で乾燥する工程と、を含む、結晶化を含む。
【0119】
いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ａ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ｂ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ｄ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ｅ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ｆ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ｇ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ｈ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ｉ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、少なくとも工程（ａ）及び（ｂ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、少なくとも工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｈ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、少なくとも工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｄ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、少なくとも工程（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、及び（ｈ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ａ）～（ｄ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ａ）～（ｄ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、少なくとも工程（ａ）～（ｄ）及び（ｈ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ａ）～（ｇ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ａ）～（ｈ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ａ）～（ｉ）を含む。
【0120】
いくつかの実施形態では、結晶化は、少なくとも工程（ａ）、（ｂ）、及び（ｉ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、少なくとも工程（ａ）、（ｂ）、（ｈ）、及び（ｉ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、少なくとも工程（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、及び（ｉ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、少なくとも工程（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｈ）、及び（ｉ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、少なくとも工程（ａ）～（ｄ）及び（ｉ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、少なくとも工程（ａ）～（ｄ）、（ｈ）、及び（ｉ）を含む。いくつかの実施形態では、結晶化は、工程（ａ）～（ｇ）及び（ｉ）を含む。
【0121】
いくつかの実施形態では、Ｓ－７の結晶化工程は、（ａ）式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を主溶媒中に与えて一次混合物を形成することを含む。いくつかの実施形態では、工程Ｓ－７の粗生成物（すなわち、式Ｉ－ｃの化合物またはその塩）は、主溶媒（例えば、反応が行われたのと同じ溶媒）中に与えられる。いくつかの実施形態において、主溶媒は、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩が反応して式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を形成するのと同じ溶媒である。
【0122】
いくつかの実施形態では、主溶媒は、極性プロトン性溶媒であるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、主溶媒は、メタノールであるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、主溶媒は、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、スルホラン、またはアニソールであるかまたはこれらを含む。いくつかの実施形態では、主溶媒は、ＤＭＳＯであるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、主溶媒は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）であるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、主溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）であるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、主溶媒は、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）であるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、主溶媒は、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）であるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、主溶媒は、スルホランであるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、主溶媒は、アニソールであるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、主溶媒は、約４．０ｍＬ／ｇ溶質～約８．０ｍＬ／ｇ溶質の量で存在する。いくつかの実施形態では、主溶媒は、約４．０ｍＬ／ｇ溶質～約８．０ｍＬ／ｇ溶質の量で存在する。いくつかの実施形態では、主溶媒は、約５．０ｍＬ／ｇ溶質～約８．０ｍＬ／ｇ溶質の量で存在する。いくつかの実施形態では、主溶媒は、約４．０ｍＬ／ｇ溶質～約６．０ｍＬ／ｇ溶質の量で存在する。いくつかの実施形態では、主溶媒は、約５．０ｍＬ／ｇ溶質～約６．０ｍＬ／ｇ溶質の量で存在する。いくつかの実施形態では、主溶媒は、約４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、または７．０ｍＬ／ｇ溶質の量で存在する。
【0123】
いくつかの実施形態では、Ｓ－７の結晶化工程は、一次混合物に副溶媒を加えて二次混合物１を形成する工程（ｂ）を含む。いくつかの実施形態では、副溶媒は極性溶媒であるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、副溶媒は、極性非プロトン性溶媒であるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、副溶媒は、極性プロトン性溶媒であるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、副溶媒は、非極性溶媒である。いくつかの実施形態では、副溶媒は、アセトン、ＭｅＣＮ、アセトン、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、またはｔ－ブタノール）、水、酢酸エチル、ＴＨＦ、またはＭＢＴＥであるかまたはこれらを含む。いくつかの実施形態では、副溶媒は、ＭｅＣＮであるかまたはこれを含む。いくつかの実施形態では、副溶媒は、約１．０ｍＬ／ｇ溶質～約３．０ｍＬ／ｇ溶質の量で存在する。いくつかの実施形態では、副溶媒は、約１．５ｍＬ／ｇ溶質～約２．５ｍＬ／ｇ溶質の量で存在する。いくつかの実施形態では、副溶媒は、約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、または３．０ｍＬ／ｇ溶質の量で存在する。いくつかの実施形態では、副溶媒は滴下して加えられる。いくつかの実施形態では、副溶媒は高温で加えられる。いくつかの実施形態では、高温は、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩が反応して式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を形成する温度と同じである。いくつかの実施形態では、高温は約５０℃～約８５℃である。いくつかの実施形態では、高温は約６０℃～約７０℃である。いくつかの実施形態では、高温は約６０℃～約６５℃である。いくつかの実施形態では、高温は約５０、５５、６０、６５、７０、または７５℃である。
【0124】
いくつかの実施形態では、Ｓ－７の結晶化工程は、二次混合物１に種結晶を加える工程（ｃ）を含む。いくつかの実施形態では、種結晶は、式Ｉ－ｂの化合物の約０．１重量％～約２重量％の量で加えられる。いくつかの実施形態では、種結晶は、式Ｉ－ｂの化合物の約０．５重量％～約２重量％の量で加えられる。いくつかの実施形態では、種結晶は、式Ｉ－ｂの化合物の約０．５重量％～約１．５重量％の量で加えられる。いくつかの実施形態では、種結晶は、式Ｉ－ｂの化合物の約０．９重量％～約１．１重量％の量で加えられる。いくつかの実施形態では、種結晶は、式Ｉ－ｂの化合物の約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、または１．５重量％の量で加えられる。いくつかの実施形態では、種結晶は、式Ｉｃの化合物またはその塩（例えば、Ｒ１がメチルである）であるかまたはこれを含む。
【0125】
いくつかの実施形態では、Ｓ－７の結晶化工程は、二次混合物１をエージングする工程（ｄ）を含む。いくつかの実施形態では、二次混合物１は、約１時間～８時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物１は、約１時間～４時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物１は、約１時間～３時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物１は、約１．５時間～２．５時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物１は、約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、または４．０時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物１は高温でエージングされる。いくつかの実施形態では、高温は、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩が反応して式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を形成する温度と同じである。いくつかの実施形態では、高温は、副溶媒が加えられる温度と同じ温度である。いくつかの実施形態では、高温は約５０℃～約８５℃である。いくつかの実施形態では、高温は約６０℃～約７０℃である。いくつかの実施形態では、高温は約５５℃～約６５℃である。いくつかの実施形態では、高温は約５０、５５、６０、６５、７０、または７５℃である。
【0126】
いくつかの実施形態では、Ｓ－７の結晶化工程は、さらなる副溶媒を二次混合物に加えて二次混合物２を形成する工程（ｅ）を含む。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約１．０ｍＬ／ｇ溶質～約１２ｍＬ／ｇ溶質の量で加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約１．０ｍＬ／ｇ溶質～約１０ｍＬ／ｇ溶質の量で加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約１．０ｍＬ／ｇ溶質～約８．０ｍＬ／ｇ溶質の量で加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約２．０ｍＬ／ｇ溶質～約６．５ｍＬ／ｇ溶質の量で加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約３．０ｍＬ／ｇ溶質～約１２．０ｍＬ／ｇ溶質の量で加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約５．０ｍＬ／ｇ溶質～約１２．０ｍＬ／ｇ溶質の量で加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約２．５ｍＬ／ｇ溶質～約１０ｍＬ／ｇ溶質の量で加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約５．０ｍＬ／ｇ溶質～約７．０ｍＬ／ｇ溶質の量で加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、または９．０ｍＬ／ｇ溶質の量で加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、一定期間にわたって加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約１時間～約４時間かけて加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約１時間～約３時間かけて加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約１時間～約２時間かけて加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約２時間～約４時間かけて加えられる。いくつかの実施形態では、さらなる副溶媒は、約２時間～約３時間かけて加えられる。いくつかの実施形態において、さらなる副溶媒は、約１、２、３、または４時間かけて加えられる。
【0127】
いくつかの実施形態では、Ｓ－７の結晶化工程は、二次混合物２を撹拌する工程（ｆ）を含む。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、ある温度で一定時間撹拌される。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約１時間～４時間撹拌される。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約２時間～４時間撹拌される。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約３時間～４時間撹拌される。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約１時間～２時間撹拌される。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約１時間～３時間撹拌される。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約２時間～３時間撹拌される。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約１、２、３、または４時間撹拌される。いくつかの実施形態では、副溶媒は高温で撹拌される。いくつかの実施形態では、高温は、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩が反応して式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を形成する温度と同じである。いくつかの実施形態では、高温は、副溶媒が加えられる温度と同じ温度である。いくつかの実施形態では、高温は、式Ｉ－ｃの化合物またはその塩、主溶媒、副溶媒、及び種結晶を含む混合物がエージングされる温度と同じ温度である。いくつかの実施形態では、高温は約５０℃～約８５℃である。いくつかの実施形態では、高温は約６０℃～約７０℃である。いくつかの実施形態では、高温は約６０℃～約６５℃である。いくつかの実施形態では、高温は約５０、５５、６０、６５、７０、または７５℃である。
【0128】
いくつかの実施形態では、Ｓ－７の結晶化工程は、二次混合物２をエージングする工程（ｇ）を含む。いくつかの実施形態では、二次混合物２はある温度にまで冷却され、一定時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約０℃～約３０℃でエージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約０℃～約２５℃でエージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約０℃～約２０℃でエージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約１０℃～約３０℃でエージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約２０℃～約３０℃でエージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約２０℃～約２５℃でエージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約１０、１５、２０、２５、または３０℃でエージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約１時間～１０時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約１時間～８時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約１時間～６．５時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約２．５時間～１０時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約５時間～１０時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約３時間～８時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約５時間～７時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約５．５時間～６．５時間エージングされる。いくつかの実施形態では、二次混合物２は、約４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、または８．０時間エージングされる。
【0129】
いくつかの実施形態では、Ｓ－７の結晶化工程は、二次混合物２を濾過する工程（ｈ）を含む。いくつかの実施形態では、濾過は、固体結晶を与える。
【0130】
いくつかの実施形態では、Ｓ－７の結晶化工程は、濾過された結晶を洗浄し、及び／または真空下で乾燥する工程（ｉ）を含む。いくつかの実施形態では、Ｓ－７の結晶化工程は、濾過された結晶を洗浄する工程（ｉ）を含む。いくつかの実施形態では、Ｓ－７の結晶化工程は、真空下で乾燥する工程（ｉ）を含む。いくつかの実施形態では、濾過された結晶は、例えば上記及び本明細書に記載されるように、副溶媒で洗浄される。いくつかの実施形態では、濾過された結晶は、１～３回洗浄される。いくつかの実施形態では、濾過された結晶は、１回洗浄される。いくつかの実施形態では、濾過された結晶は、２回洗浄される。いくつかの実施形態では、濾過された結晶は、３回洗浄される。いくつかの実施形態では、洗浄液は、約１．０ｍＬ／ｇ溶質～約５．０ｍＬ／ｇ溶質の副溶媒を含む。いくつかの実施形態では、洗浄液は、約２．０ｍＬ／ｇ溶質～約５．０ｍＬ／ｇ溶質の副溶媒を含む。いくつかの実施形態では、洗浄液は、約２．５ｍＬ／ｇ溶質～約５．０ｍＬ／ｇ溶質の副溶媒を含む。いくつかの実施形態では、洗浄液は、約１．０ｍＬ／ｇ溶質～約４．０ｍＬ／ｇ溶質の副溶媒を含む。いくつかの実施形態では、洗浄液は、約１．０ｍＬ／ｇ溶質～約３．５ｍＬ／ｇ溶質の副溶媒を含む。いくつかの実施形態では、洗浄液は、約２．０ｍＬ／ｇ溶質～約４．０ｍＬ／ｇ溶質の副溶媒を含む。いくつかの実施形態では、洗浄液は、約２．５ｍＬ／ｇ溶質～約３．５ｍＬ／ｇ溶質の副溶媒を含む。いくつかの実施形態では、洗浄液は、約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５または４．０ｍＬ／ｇ溶質の副溶媒を含む。
【0131】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｃの化合物：
【化50】
またはその塩を、
（ｉ）式Ｉ－ｂの化合物：
【化51】
またはその塩（式中、Ｒ１は、上記及び本明細書に記載のとおりである）を与える工程と、
（ｉｉ）式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を塩基と反応させ、それによって式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を得る工程と、
（ｉｉｉ） 式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を結晶化する工程と、を含む、調製方法を提供する。
【0132】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｃの化合物：
【化52】
またはその塩を、
（ｉ）式Ｉ－ｂの化合物：
【化53】
またはその塩（式中、Ｒ１は、上記及び本明細書に記載のとおりである）を与える工程と、
（ｉｉ）式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を塩基と反応させ、それによって式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を得る工程と、
（ｉｉｉ）式Ｉｃの化合物またはその塩を結晶化する工程であって、結晶化が、
（ａ）式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を主溶媒中に与えて一次混合物を形成する工程と、
（ｂ）一次混合物に副溶媒を加えて二次混合物１を形成する工程と、
（ｃ）場合により、二次混合物１に種結晶を加える工程と、
（ｄ）場合により、二次混合物１をエージングする工程と、
（ｅ）場合により、二次混合物にさらなる副溶媒を加えて二次混合物２を形成する工程と、
（ｆ）場合により、二次混合物２を撹拌する工程と、
（ｇ）場合により、二次混合物２をエージングする工程と、
（ｈ）二次混合物２を濾過する工程と、
（ｉ）場合により、濾過した結晶を洗浄し、かつ／または真空下で乾燥する工程と、を含む、結晶化工程と、を含む、調製方法を提供する。
【0133】
例示的な番号付けされた実施形態
１．式Ｉ－ａの化合物：
【化54】
またはその塩（式中、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族から独立して選択される）を調製する方法であって、
前記方法が、
（ａ）式１－４の化合物：
【化55】
またはその塩を与えることと、
（ｂ）前記式１－４の化合物を、式１－４－ａのメルカプト酢酸エステル：
【化56】
と、式Ｉ－ａの化合物またはその塩を形成するのに適した条件下で接触させることと、を含む、前記方法。
【0134】
２．Ｒ１が、メチルである、実施形態１に記載の方法。
【0135】
３．Ｒ２が、ベンジルである、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
【0136】
４．式Ｉａの化合物を形成するのに適した前記条件が、塩基を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の方法。
【0137】
５．前記塩基がアルコキシド塩基である、実施形態４に記載の方法。
【0138】
６．前記式１～４の化合物またはその塩が、
（ａ）式１－３の化合物：
【化57】
またはその塩を与えることと、
（ｂ）前記式１－３の化合物を、式１－３－ａの化合物：
【化58】
と、式１－４の化合物またはその塩を形成するのに適した条件下で接触させることと、を含む方法により調製される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
【0139】
７．Ｒ２が、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２，４－ジメチルベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、及び３，４－ジクロロベンジルから選択される、実施形態６に記載の方法。
【0140】
８．Ｒ２が、ベンジルである、実施形態７に記載の方法。
【0141】
９．式１－４の化合物を形成するのに適した前記条件が、遷移金属触媒を含む、実施形態６～８のいずれか１つに記載の方法。
【0142】
１０．前記遷移金属触媒が、パラジウム触媒である、実施形態９に記載の方法。
【0143】
１１．式１－４の化合物を形成するのに適した前記条件が、さらにホスフィン配位子を含む、実施形態１０に記載の方法。
【0144】
１２．前記式１－３の化合物またはその塩が、
（ａ）式１－２の化合物：
【化59】
またはその塩を与えることと、
（ｂ）前記式１－２の化合物またはその塩を、式１－２－ａのアクリル酸エステル：
【化60】
（式中、
Ｒ３は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である）
と、式１－３の化合物またはその塩を得るのに適した条件下で接触させることと、を含む方法によって調製される、実施形態６～１１のいずれか１つに記載の方法。
【0145】
１３．Ｒ３が、場合により置換されたＣ１～４脂肪族である、実施形態１２に記載の方法。
【0146】
１４．Ｒ３が、ｎ－ブチルである、実施形態１２または１３に記載の方法。
【0147】
１５．式１－３の化合物を形成するのに適した前記条件が、遷移金属触媒を含む、実施形態１２～１４のいずれか１つに記載の方法。
【0148】
１６．前記遷移金属触媒が、パラジウム触媒である、実施形態１５に記載の方法。
【0149】
１７．式１－３の化合物を形成するのに適した前記条件が、さらにホスフィン配位子を含む、実施形態１６に記載の方法。
【0150】
１８．前記式１－２の化合物またはその塩が、
（ａ）式１－１の化合物：
【化61】
またはその塩を与えることと、
（ｂ）前記式１－１の化合物またはその塩を、前記式１－２の化合物またはその塩を得るのに適した条件下で臭素化剤と接触させることと、を含む方法によって調製される、実施形態１２～１７のいずれか１つに記載の方法。
【0151】
１９．前記臭素化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミド、臭素酸ナトリウム／臭化水素酸、三臭化リン（ＰＢｒ３）、塩化臭素（Ｉ）（ＢｒＣｌ）、臭化アルミニウム（ＩＩＩ）（例えば、ＡｌＢｒ３、Ａｌ２Ｂｒ６、またはＡｌＢｒ３・Ｈ２Ｏ）、並びに臭化鉄（ＩＩＩ）及び臭素（ＦｅＢｒ３／Ｂｒ２）から選択される、実施形態１８に記載の方法。
【0152】
２０．前記臭素化剤が、Ｎ－ブロモスクシンイミドである、実施形態１９に記載の方法。
【0153】
２１．前記臭素化剤が、臭素酸ナトリウム／臭化水素酸である、実施形態１９に記載の方法。
【0154】
２２．
【化62】
またはそれらの塩
（式中、Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である）からなる群から選択される化合物。
【0155】
１０１．式Ｉ－ｂの化合物：
【化63】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である）を調製する方法であって、
（ａ）式Ｉ－ａの化合物：
【化64】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールである）
を、式１－５の化合物：
【化65】
またはその塩（式中、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基であり、
ＬＧ１は、適当な脱離基である）
と、式１－６の化合物：
【化66】
またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程と、
（ｂ） 前記式１－６の化合物を、前記式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程と、を含む、前記方法を提供する。
【0156】
１０２．式Ｉ－ｂの化合物：
【化67】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である）を調製する方法であって、
（ａ）式Ｉ－７の化合物：
【化68】
またはその塩（式中、
Ｒ１は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族であり、
Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールである）
を、式１－５－ａの化合物：
【化69】
またはその塩（式中、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基である）
を、
式１－６の化合物：
【化70】
またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程と、
（ｂ） 前記式１－６の化合物を、前記式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を得るのに適した反応条件下で反応させる工程と、を含む、前記方法を提供する。
【0157】
１０３．ＰＧ１が、Ｂｏｃである、実施形態１０１または１０２に記載の方法。
【0158】
１０４．Ｒ２が、場合により置換されたＣ１～６脂肪族である、実施形態１０１～１０３のいずれか１つに記載の方法。
【0159】
１０５．Ｒ２が、ベンジルである、実施形態１０１～１０４のいずれか１つに記載の方法。
【0160】
１０６．Ｒ２が、－ＳＯ２Ｒ２ａである、実施形態１０１～１０３のいずれか１つに記載の方法。
【0161】
１０７．Ｒ２が、－ＳＯ２（ｐ－トリル）である、実施形態１０１～１０３のいずれか１つに記載の方法。
【0162】
１０８．Ｒ１が、メチルである、実施形態１０１～１０７のいずれか１つに記載の方法。
【0163】
１０９．式１－６の化合物またはその塩を得るための前記反応条件が、塩基を含む、実施形態１０１～１０８のいずれか１つに記載の方法。
【0164】
１１０．前記塩基が、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、またはＫＯＲであり、ただし、Ｒは、Ｃ１～６脂肪族またはアリールである、実施形態１０９に記載の方法。
【0165】
１１１．前記塩基が、ＬｉＯｔＢｕである、実施形態１０９または１１０に記載の方法。
【0166】
１１２．式１－６の化合物またはその塩を得るための前記反応条件が、溶媒を含む、実施形態１０１～１１１のいずれか１つに記載の方法。
【0167】
１１３．前記溶媒が、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）である、実施形態１１２に記載の方法。
【0168】
１１４．式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を得るための前記反応条件が、酸を含む、実施形態１０１～１１３のいずれか１つに記載の方法。
【0169】
１１５．前記酸が、スルホン酸である、実施形態１１４に記載の方法。
【0170】
１１６．前記酸が、メタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸である、実施形態１１４または１１５に記載の方法。
【0171】
１１７．式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を得るための前記反応条件が、溶媒を含む、実施形態１０１～１１５のいずれか１つに記載の方法。
【0172】
１１８．前記溶媒が、ＭｅＣＮである、実施形態１１７に記載の方法。
【0173】
１１９．式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を得るための前記反応条件が、水を含む、実施形態１０１～１１８のいずれか１つに記載の方法。
【0174】
１２０．式Ｉ－ｂの化合物がメタンスルホン酸塩として与えられる、実施形態１０１～１１９のいずれか１つに記載の方法。
【0175】
１２１．式Ｉ－ｂの化合物がベンゼンスルホン酸塩として与えられる、実施形態１０１～１１９のいずれか１つに記載の方法。
【0176】
１２２．式Ｉ－ｃの化合物：
【化71】
またはその塩を調製する方法であって、
（ｉ）式Ｉ－ｂの化合物：
【化72】
またはその塩（式中、Ｒ１は、上記及び本明細書に記載のとおりである）を与える工程と、
（ｉｉ）前記式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を塩基と反応させ、それによって前記式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を得る工程と、
（ｉｉｉ）前記式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を結晶化する工程と、を含む、前記方法。
【0177】
１２３．前記塩基が、有機塩基である、実施形態１２２に記載の方法。
【0178】
１２４．前記塩基が、ＤＢＵである、実施形態１２２または１２３に記載の方法。
【0179】
１２５．式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を与えるための前記反応条件が、溶媒を含む、実施形態１２２～１２４のいずれか１つに記載の方法。
【0180】
１２６．前記溶媒が、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、スルホラン、またはアニソールである、実施形態１２５に記載の方法。
【0181】
１２７．前記溶媒が、ＤＭＳＯである、実施形態１２５に記載の方法。
【0182】
１２８．式Ｉ－ｂの化合物またはその塩を与えるための前記反応条件が、約６００ｐｐｍ未満のＯ２ガスを含む、実施形態１２２～１２７のいずれか１つに記載の方法。
【0183】
１２９．前記結晶化が、（ａ）前記式Ｉ－ｃの化合物またはその塩を主溶媒中に与えて一次混合物を形成することを含む、実施形態１２２～１２８のいずれか１つに記載の方法。
【0184】
１３０．前記主溶媒が、ＤＭＳＯである、実施形態１２９に記載の方法。
【0185】
１３１．前記主溶媒が、約４．０ｍＬ／ｇ溶質～約８．０ｍＬ／ｇ溶質の量で存在する、実施形態１２９または１３０に記載の方法。
【0186】
１３２．前記主溶媒が、約４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、または７．０ｍＬ／ｇ溶質の間の量で存在する、実施形態１２９～１３１のいずれか１つに記載の方法。
【0187】
１３３．前記結晶化が、（ｂ）副溶媒を前記一次混合物に加えて二次混合物１を形成することをさらに含む、実施形態１２９～１３２のいずれか１つに記載の方法。
【0188】
１３４．前記副溶媒が、ＭｅＣＮである、実施形態１３３に記載の方法。
【0189】
１３５．約１．０ｍＬ／ｇ溶質～約３．０ｍＬ／ｇ溶質の前記副溶媒が加えられる、実施形態１３３または１３４に記載の方法。
【0190】
１３６．前記副溶媒が滴下される、実施形態１３３～１３５のいずれか１つに記載の方法。
【0191】
１３７．前記副溶媒が高温で加えられる、実施形態１３３～１３６のいずれか１つに記載の方法。
【0192】
１３８．前記高温が、約５５℃～約６５℃である、実施形態１３７に記載の方法。
【0193】
１３９．前記結晶化が、（ｃ）前記二次混合物１に種結晶を加えることをさらに含む、実施形態１３３～１３８のいずれか１つに記載の方法。
【0194】
１４０．前記種結晶が、式Ｉ－ｂの化合物の約０．１重量％～約２重量％の量で加えられる、実施形態１３９に記載の方法。
【0195】
１４１．前記種結晶が、式Ｉｂの化合物の約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、または１．５重量％の量で加えられる、実施形態１３９または１４０に記載の方法。
【0196】
１４２．前記種結晶が、式Ｉｂの化合物またはその塩である、実施形態１３９～１４１のいずれか１つに記載の方法。
【0197】
１４３．前記種結晶が、式Ｉ－ｂの化合物またはその塩（ただし、Ｒ１はメチルである）である、実施形態１３９～１４２のいずれか１つに記載の方法。
【0198】
１４４．前記結晶化が、（ｄ）前記二次混合物１をエージングすることをさらに含む、実施形態１３３～１４３のいずれか１つに記載の方法。
【0199】
１４５．前記二次混合物１が、約１時間～４時間エージングされる、実施形態１４５に記載の方法。
【0200】
１４６．前記二次混合物１が、約０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、または４．０時間、エージングされる、実施形態１４４または１４５に記載の方法。
【0201】
１４７．前記二次混合物１が高温でエージングされる、実施形態１４４～１４６のいずれか１つに記載の方法。
【0202】
１４８．前記高温が、約５５℃～約６５℃である、実施形態１４７に記載の方法。
【0203】
１４９．前記結晶化が、（ｅ）前記二次混合物にさらなる副溶媒を加えて二次混合物２を形成することをさらに含む、実施形態１３３～１４８のいずれか１つに記載の方法。
【0204】
１５０．約１．０ｍＬ／ｇ溶質～約１２．０ｍＬ／ｇ溶質の前記副溶媒が加えられる、実施形態１４９に記載の方法。
【0205】
１５１．約４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、または９．０ｍＬ／ｇ溶質の前記副溶媒が加えられる、実施形態１４９または１５０に記載の方法。
【0206】
１５２．前記さらなる副溶媒が約１～３時間かけて加えられる、実施形態１４９～１５１のいずれか１つに記載の方法。
【0207】
１５３．前記結晶化が、（ｆ）前記二次混合物２を撹拌することをさらに含む、実施形態１４９～１５２のいずれか１つに記載の方法。
【0208】
１５４．前記二次混合物２が、約１時間～４時間攪拌される、実施形態１５３に記載の方法。
【0209】
１５５．前記二次混合物２が高温で撹拌される、実施形態１５３または１５４に記載の方法。
【0210】
１５６．前記高温が、約５５℃～約６５℃である、実施形態１５５に記載の方法。
【0211】
１５７．前記結晶化が、（ｇ）前記二次混合物２をエージングすることをさらに含む、実施形態１４９～１５６のいずれか１つに記載の方法。
【0212】
１５８．前記二次混合物２が約０℃～約３０℃でエージングされる、実施形態１５７の方法。
【0213】
１５９．前記二次混合物２が、約１０、１５、２０、２５、または３０℃でエージングされる、実施形態１５７または１５８に記載の方法。
【0214】
１６０．前記二次混合物２が、約１時間～約１０時間エージングされる、実施形態１５７～１５９のいずれか１つに記載の方法。
【0215】
１６１．前記二次混合物２が、約４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、または８．０時間、エージングされる、実施形態１５７～１６０のいずれか１つに記載の方法。
【0216】
１６２．前記結晶化が、（ｈ）前記二次混合物２を濾過することをさらに含む、実施形態１３３～１６１のいずれか１つに記載の方法。
【0217】
１６３．前記結晶化が、（ｉ）前記濾過された結晶を洗浄し、真空下で乾燥することをさらに含む、実施形態１６２に記載の方法。
【0218】
１６４．前記濾過された結晶が前記副溶媒で洗浄される、実施形態１６３に記載の方法。
【0219】
１６５．前記副溶媒が、ＭｅＣＮである、実施形態１６３に記載の方法。
【0220】
１６６．前記濾過された結晶が、２回洗浄される、実施形態１６３～１６５のいずれか１つに記載の方法。
【0221】
１６７．
【化73】
またはそれらの塩
（式中、Ｒ２は、場合により置換されたＣ１～６脂肪族または－ＳＯ２Ｒ２ａであり、
Ｒ２ａは、場合により置換されたＣ１～６脂肪族またはアリールであり、
ＰＧ１は、適当な窒素保護基である）からなる群から選択される化合物。
【0222】
１６８．Ｒ２が、ベンジルである、実施形態１６７に記載の化合物。
【0223】
１６９．Ｒ２が、－ＳＯ２（ｐ－トリル）である、実施形態１６７に記載の化合物。
【0224】
１７０．Ｒ１が、メチルである、実施形態１６７～１６９のいずれか１つに記載の方法。
【0225】
１７１．ＰＧ１が、Ｂｏｃである、実施形態１６７～１７０のいずれか１つに記載の方法。
【0226】
１７２．
【化74】
またはそれらの塩からなる群から選択される、実施形態１６７に記載の化合物。
【0227】
実施例
実施例１．３－アミノ－２－ブロモ－６－フルオロベンゾニトリル（１－２）の合成。
【化75】
【0228】
２５０ｍＬの丸底フラスコに５－アミノ２－フルオロベンゾニトリル（１－１）（２０．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）を加え、続いてアセトニトリル（８０ｍＬ、１５３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃に維持し、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２６ｇ、１４４．６１９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温に昇温させ、３０分間撹拌した。３０分後、８０ｍＬの水を反応混合物に約１時間かけて加えた。反応混合物を濾過し、３：１の水：ＡＣＮ溶媒混合物３０ｍＬ（１．５体積）で洗浄して、褐色のケーキを得た。固体を回収し、真空下５０℃で乾燥させて、２５ｇの３－アミノ－２－ブロモ－６－フルオロベンゾニトリル（１－２）を褐色固体として得た（収率７９％）。
【0229】
実施例２．３－アミノ－２－ブロモ－６－フルオロベンゾニトリル（１－２）の合成。
【化76】
【0230】
２Ｌ丸底フラスコに５－アミノ－２－フルオロベンゾニトリル（１－１）（５０ｇ、３５６．３ｍｍｏｌ）を加えた。アセトニトリル（５００ｍＬ、１０．０ｍＬ／ｇ）と混合物を室温で５分間撹拌した。臭素酸ナトリウム（１８．８２ｇ、０．３５当量）及び水（１００ｍＬ）を加え、反応物を５分間撹拌した。臭化水素酸水溶液（４８％、４２ｍＬ、１．０５０当量）を滴下漏斗で５分間かけて加えた。わずかな発熱が観察された。反応物を約３０分間撹拌した。生成物は、大きな針状結晶として沈殿した。チオ硫酸ナトリウム五水和物の水溶液（１７．６８ｇ、水４００ｍＬ中０．２当量）を、滴下漏斗で約２０分間かけて反応混合物に加えた。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、その後混合物を濾過し、濾過ケーキを２：１のアセトニトリル：水（２×１００ｍＬ）、次いで脱イオン水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下、５０℃で一晩乾燥させて、５０．２ｇの３－アミノ－２－ブロモ－６－フルオロベンゾニトリルを灰色固体として得た（収率６５．５％）。
【0231】
実施例３．６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－カルボニトリル（１－３）の合成。
【化77】
【0232】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－アミノ－２－ブロモ－６－フルオロベンゾニトリル（１－２）（１２．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ２で予めスパージしたトルエン（９６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で少なくとも２０分間、Ｎ２でスパージした後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３７６ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（７６４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を再度Ｎ２でさらに１０分間スパージし、次いでアクリル酸ブチル（１６ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１．７ｍＬ、６６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２でさらに５分間スパージし、次いで１０５℃に２１時間加熱した。反応物を８０℃まで冷却し、イソプロパノール（３５ｍＬ）中のＨＣｌ（５．５Ｍ）を一度に加え、反応物を７５～８０℃で一晩（約２１時間）撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（約９０ｍＬ、７．５体積）を８０℃で約５分間かけて添加することにより反応を停止させた。反応物を６０℃で少なくとも１０分間撹拌し、その後２０℃に冷却し、２時間エージングした。固体を濾過し、２倍量（２４ｍＬ）の１：１イソプロパノール：水で洗浄した。固体を回収し、真空下５０℃で一晩乾燥させて、７．３ｇの６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－カルボニトリルを褐色固体として得た（収率７０％）。
【0233】
実施例４．６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－カルボニトリル（１－３）の合成。
【0234】
空気冷却器及び温度プローブを備えた１００ｍＬのイージーマックス反応器を窒素でフラッシュした。反応器に３－アミノ－２－ブロモ－６－フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ、１当量、１×重量）、続いて脱気トルエン（４０ｍＬ、８×体積、６．９４×重量）を加えた。暗褐色の懸濁液を窒素下、３００ＲＰＭで撹拌した。反応器に、アクリル酸Ｎ－ブチル（３．５ｍＬ、２４．４２ｍｍｏｌ、１．０５当量、０．７×体積、０．６３×重量）、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、２８．１６ｍｍｏｌ、１．２当量、０．９８×体積、０．７３×重量）を加えた。次いで、撹拌中の懸濁液を窒素で１５分間スパージした。次いで、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２を反応器に入れた（０．４９ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ、０．０３当量、０．１×重量）。反応物を窒素で１５分間スパージした。反応物は暗褐色の懸濁液であった。反応物を１０５℃に加熱した。その温度では、反応物は暗褐色／黒色の溶液であった。２時間後、茶色の沈殿物が形成され始め、反応物は懸濁液となった。５００μＬの試料を採取し、ＡＣＮで４０ｍｌに希釈した。ＵＰＬＣ分析により、環化生成物：Ｈｅｃｋ生成物の比が７５：２５であることが示された。反応物をさらに１４時間加熱し、同じサンプリング手順で再度分析した。ＵＰＬＣ分析により、環化生成物：Ｈｅｃｋ生成物の比が９１：９であることが示された。反応物は薄茶色の懸濁液であった。反応物を２２℃に冷却し、反応物に４０ｍＬのＡＣＮ（８×体積、６．３×重量）を加えた。反応物を８０℃に１時間加熱した後、５℃に冷却した。反応物を使い捨て漏斗を通じて濾過し、反応器とケーキをトルエン（１０ｍＬ、２×体積、１．７×重量）で洗浄し、乾燥するため吸引した。ケーキを真空オーブン中４０℃で２時間乾燥させた。
【0235】
３．１４ｇの６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－カルボニトリルを淡褐色の粉末として単離した（単離収率７１．７％；理論収量４．３８ｇ）、ＬＣＡＰ：９９．７９％。１Ｈ ＱＮＭＲ：純度８８重量％、修正収量：２．７６ｇ、６３．１％。
【0236】
実施例５．２－（ベンジルオキシ）－６－フルオロキノリン－５－カルボニトリルの合成。
【化78】
【0237】
１００ｍＬの反応器に、６－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－カルボニトリル（５ｇ、１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．８９ｇ、１．１当量）、ＮａＯＴｆ（０．４５ｇ、０．１当量）、及びトルエン（２５ｍＬ、５容量）、及び臭化ベンジル（６．５６ｇ、１．５当量）を加えた。反応混合物を撹拌し、Ｎ２で３回パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８７ｍｇ、０．０５当量）及びＳＰｈｏｓ（５８９ｍｇ、０．０５５当量）を加えた後、さらに５倍量（２５ｍＬ）のトルエンを加えた。反応混合物を再度、Ｎ２でさらに５回パージした。次いで、反応物を１００℃に１６時間加熱した。反応物を７５℃に冷却し、固体を濾過し、熱トルエン（７５℃で３×５体積）で洗浄した。濾液を約２５ｍＬ（５倍量）まで濃縮し、０℃に冷却し、約３０分間エージングした。沈殿物を濾過し、３×１０ｍＬの冷トルエンで洗浄し、真空下、５０℃で一晩乾燥させて、５．８７ｇの２－（ベンジルオキシ）－６－フルオロキノリン－５－カルボニトリルをオフホワイトの固体として得た（収率７６．８％）。
【0238】
実施例６．１－アミノ－７－（ベンジルオキシ）チエノ［３，２－ｆ］キノリン－２－カルボン酸メチルの合成。
【化79】
【0239】
２５０ｍＬの丸底フラスコに２－（ベンジルオキシ）－６－フルオロキノリン－５－カルボニトリル（５．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）を加え、混合物を５分間撹拌した。チオグリコール酸メチル（２．６７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、続いてメタノール中のナトリウムメトキシド（２５質量％）（４．７１ｇ、４．９８ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。わずかな発熱が観察され、反応物を室温で約２時間撹拌した。脱イオン水（０．５体積；約０．２５ｍＬ）を加え、反応物を約３０分間エージングした。さらに０．５体積の脱イオン水を加え、反応物をさらに３０分間撹拌した。スラリーが形成され、さらに６倍量の水（３０ｍＬ）を約２０分間かけて加え、スラリーをさらに３０分間エージングした。沈殿物を濾過し、２：１水／ＴＨＦ（４×２０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収し、真空下、５０℃で乾燥させて、５．５０ｇの１－アミノ－７－（ベンジルオキシ）チエノ［３，２－ｆ］キノリン－２－カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た（収率８７．７％）。
【0240】
実施例７．メチル（Ｒ）－１－（（２－アミノプロピル）アミノ）－７－ヒドロキシチエノ［３，２－ｆ］キノリン－２－カルボキシレートメタンスルホネートの合成。
【化80】
【0241】
５－シアノ－６－フルオロキノリン－２－イル ４－メチルベンゼンスルホネート。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６－フルオロ－２－オキソ－１Ｈ－キノリン－５－カルボニトリル（５．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のスラリーに、４－ジメチルアミノピリジン（０．１１７ｇ、０．０３５当量、０．９３０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。次いで、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（６．０１ｇ、１．１５当量、３０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（４．８１ｍＬ、１．３当量、３４．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＰＬＣ分析により監視して出発物質が消費されるまで、混合物を５５℃に加熱した。次いで、反応混合物を２０℃に冷却し、濾過した。反応器をＴＨＦ（７．５ｍＬ×２）ですすぎ、洗浄液を洗浄したケーキに適用した。得られた濾液を合わせ、真空下、３５～５０℃で約３５ｍＬまで濃縮した。ヘプタン（６０ｍＬ）を加えた。バッチを３０～５０℃で約７５ｍＬまで濃縮した後、２０℃まで冷却した。得られたスラリーを１時間混合した後、濾過した。フィルターケーキをＴＨＦとヘプタンの混合物（１／４、ｖ／ｖ、１５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下、５０℃で一定重量となるまで乾燥させ、８．１０ｇの５－シアノ－６－フルオロキノリン－２－イル ４－メチルベンゼンスルホネートを淡色の固体として収率８９％で得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍｈｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．４９ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ＝９．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １６２．９ （ｄ， Ｊ＝２６４ Ｈｚ， １Ｃ）， １５６．０ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， １４５．８， １４２．４， １３７．５（ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ）， １３６．３（ｄ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ）， １３３．４， １２９．７， １２８．９， １２６．６ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ）， １２０．０ （ｄ， Ｊ＝２４．２ Ｈｚ）， １１７．４， １１１．７， ９６．５ （ｄ， Ｊ＝１６．９ Ｈｚ）， ２１．７． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３４３．
【0242】
１－アミノ－７－（トシルオキシ）チエノ［３，２－ｆ］キノリン－２－カルボン酸メチル。５－シアノ－６－フルオロキノリン－２－イル ４－メチルベンゼンスルホネート（５．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、メチルチオグリコレート（１．３６ｍＬ、１．１０当量、１５．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、ＴＨＦ中のナトリウム ｔ－ペントキシド（１．７０ｍＬ、１．４当量、１９．３ｍｍｏｌ、２．５０ｍｏｌ／Ｌ）を１５℃未満で５～１０分間かけて加えた。出発物質が消費された後、トルエン（２０ｍＬ）を反応混合物に添加し、続いて１０％Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）を添加した。次いで、バッチを２０℃に温め、５分間混合した後、相分離を行った。水層を除去した。有機相を１０％Ｋ２ＨＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）で再度洗浄し、真空下３５℃で約５０ｍＬまで濃縮した。得られた混合物を２０℃に冷却し、トルエン（２５ｍＬ）を５分間かけて加えた。バッチを１時間混合した後、濾過した。反応器をＴＨＦ／トルエンの混合物（１：９ｖ／ｖ、１０ｍＬ）ですすぎ、洗浄液をケーキ洗浄液に適用した。ケーキをＴＨＦとトルエンの混合物（１：９ｖ／ｖ、１０ｍＬ）で洗浄し、真空下５０℃で重量が一定になるまで乾燥させ、４．９０ｇの１－アミノ－７－（トシルオキシ）チエノ［３，２－ｆ］キノリン－２－カルボン酸メチルを黄色固体として収率８２％で得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍｈｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．８３ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３４ （ｍ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １６５．５， １５４．０， １５１．２， １４５．４， １４５．４， １３９．５， １３３．９， １３３．８， １２９．６， １２８．９， １２８．６， １２５．６， １２４．７， １２４．０， １１４．０， １０３．９， ５１．８， ２１．７． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋： ４２９．
【0243】
（Ｒ）－１－（（２－アミノプロピル）アミノ）－７－ヒドロキシチエノ［３，２－ｆ］キノリン－２－カルボン酸メチルメタンスルホン酸塩。１－アミノ－７－（トシルオキシ）チエノ［３，２－ｆ］キノリン－２－カルボン酸メチル（２．００ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（８ｍＬ）溶液に、２－ＭｅＴＨＦ（８ｍＬ）を加えた。混合物を－５℃～０℃に冷却した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－メチル－１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート ２，２－ジオキシド（１．２２ｇ、１．１０当量、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、直ちにＴＨＦ中のリチウム ｔ－ブトキシド（２．５５ｍＬ、１．２０当量、５．６０ｍｍｏｌ、２．２０ｍｏｌ／Ｌ）を５℃以下で加えた。出発物質が消費された後、酢酸（０．３３４ｍＬ、１．２５当量、５．８３ｍｍｏｌ）を加えて反応を停止させた。得られた反応混合物を２－ＭｅＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、２０℃に昇温した。次いで、バッチを５％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、最後に５％ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を濃縮し、ＭｅＣＮに溶媒交換した。バッチ体積を約２５ｍＬに調整し、メタンスルホン酸（０．９２ｍＬ、３当量、１４．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで水（１．２６ｍＬ、１５当量、７０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応が完了するまでバッチを６５℃で加熱した。次いで、混合物を２０℃に冷却し、１時間撹拌した後、濾過した。得られたフィルターケーキをＭｅＣＮ（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下、３５℃で一定重量となるまで乾燥させ、１．２０ｇの生成物を橙色の固体として収率６０％で得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ＝９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６４．１， １６１．２， １５１．０， １３８．１， １３５．６， １３３．８， １２８．１， １２５．８， １２５．５， １２２．０， １１７．７， １１４．５， １１４．３， ５２．４， ５２．２， ４６．８， １６．４． ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋： ３３２．
【0244】
実施例８：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０－メチル－９，１０，１１，１２－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２－ｆ］キノリン－８－オンの合成。
【化81】
【0245】
オーバーヘッド撹拌装置を備えた２５０ｍＬのＣｈｅｍｇｌａｓｓ反応器に、（Ｒ）－１－（（２－アミノプロピル）アミノ）－７－ヒドロキシチエノ［３，２－ｆ］キノリン－２－カルボン酸メチルベンゼンスルホン酸塩（１５．０ｇ、限定試薬）を加えた。反応器にＤＭＳＯ（１００ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）を加え、窒素で脱気した。反応容器を窒素でＯ２濃度が６００ｐｐｍ未満になるまで不活性化し、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｏ２モニターシステムでモニターした。反応混合物を６０℃に加熱し、ＤＢＵ（４．６ｍＬ、１．０当量）を１時間以上かけて滴下した。この後、ＤＢＵ（２３ｍＬ、５．０当量）を１０分間かけて加え、続いてＤＭＳＯ（７．５ｍＬ、０．５０ｍＬ／ｇ）を加えた。ＨＰＬＣ分析により出発物質が消費されるまで、反応混合物を６０℃で４時間エージングした。次いで、ＡＣＮ（３０ｍＬ、２．０ｍＬ／ｇ）を６０℃で滴下した。反応混合物に（Ｒ）－３－ヒドロキシ－１０－メチル－９，１０，１１，１２－テトラヒドロ－８Ｈ－［１，４］ジアゼピノ［５’，６’：４，５］チエノ［３，２－ｆ］キノリン－８－オン（０．１５０ｇ、０．０１０当量）をシードし、６０℃で２時間エージングした。追加のＡＣＮ（９０ｍＬ、６．０ｍＬ／ｇ）を２時間かけてスラリーに加えた。スラリーを６０℃で２時間撹拌した後、混合物を２０℃まで冷却し、６時間エージングした。スラリーを濾過し、ＡＣＮ（４５ｍＬ、３．０ｍＬ／ｇ）で２回洗浄した。湿ったケーキを回収し、一定重量に達するまで真空下、５０℃で乾燥させ、７．８ｇ（収率８５％）の生成物を黄色固体として得た。すべてのスペクトルデータは文献（例えばＷＯ２０１６／０４４４６３）に準拠している。
【国際調査報告】
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