特表 2024-505337 イソピペリテノールの不斉合成のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-06

(54)【発明の名称】イソピペリテノールの不斉合成のための方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 29/56 20060101AFI20240130BHJP

   C07C 35/18 20060101ALI20240130BHJP

   C07C 35/12 20060101ALI20240130BHJP

   C07C 37/16 20060101ALI20240130BHJP

   C07B 53/00 20060101ALI20240130BHJP

   C07D 311/80 20060101ALI20240130BHJP

   C07C 39/23 20060101ALI20240130BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20240130BHJP

【ＦＩ】

C07C29/56 Z

C07C35/18

C07C35/12

C07C37/16

C07B53/00 B

C07D311/80

C07C39/23

C07B61/00 300

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023537588

(86)(22)【出願日】2021-12-30

(85)【翻訳文提出日】2023-06-20

(86)【国際出願番号】 EP2021087886

(87)【国際公開番号】W WO2022144436

(87)【国際公開日】2022-07-07

(31)【優先権主張番号】20217996.6

(32)【優先日】2020-12-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＤＯＷＥＸ

(71)【出願人】

【識別番号】591091515

【氏名又は名称】シュトゥディエンゲゼルシャフト・コーレ・ゲマインニュッツィゲ・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング

【住所又は居所原語表記】Ｋａｉｓｅｒ－Ｗｉｌｈｅｌｍ－Ｐｌａｔｚ １， Ｄ－４５４７０ Ｍｕｅｌｈｅｉｍ ａｎ ｄｅｒ Ｒｕｈｒ， Ｇｅｒｍａｎｙ

(74)【代理人】

【識別番号】100069556

【弁理士】

【氏名又は名称】江崎 光史

(74)【代理人】

【識別番号】100111486

【弁理士】

【氏名又は名称】鍛冶澤 實

(74)【代理人】

【識別番号】100139527

【弁理士】

【氏名又は名称】上西 克礼

(74)【代理人】

【識別番号】100164781

【弁理士】

【氏名又は名称】虎山 一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100221981

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 大成

(72)【発明者】

【氏名】リスト・ベンヤミン

(72)【発明者】

【氏名】グリム・ジョイス

(72)【発明者】

【氏名】ジョウ・フイ

(72)【発明者】

【氏名】リュー・ルーピン

(72)【発明者】

【氏名】ツヴェルシュケ・アレクサンダー

【テーマコード（参考）】

4H006

4H039

【Ｆターム（参考）】

4H006AA02

4H006AB14

4H006AB21

4H006AB84

4H006AC11

4H006AC25

4H006AC28

4H006AC41

4H006BA25

4H006BA53

4H006BA67

4H006BB12

4H006BB14

4H006FC22

4H006FC52

4H006FC72

4H006FE10

4H006FG22

4H039CA40

4H039CB10

4H039CH40

4H039CL25

(57)【要約】

本発明は、イソピペリテノールおよび後続化合物の不斉合成のための方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）のイソピペリテノールの不斉合成のための方法であって、

【化1】

ネラール［（Ｚ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエナール］およびゲラニアール［（Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエナール］のうちの少なくとも一方を含む基質を、任意選択的に有機溶媒中において、下記式（ＩＩ）で表される二量体ホスファゼン由来触媒での処理に付し、それによってイソピペリテノールを含有する反応混合物が得られ、

【化2】

前記式において、
－ Ｒは、各位置において同一であるかまたは異なっており、そしてそれぞれ、水素、ハロゲン、ＳＦ_５、ＮＯ_２、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_２０直鎖状、分岐鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素（任意選択的に、脂肪族炭化水素上に１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦもしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２またはシアノを有する）、Ｃ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素、またはＣ_５～Ｃ_１８ヘテロ芳香族炭化水素から選択され、各芳香族またはヘテロ芳香族炭化水素は、任意選択的に、ハロゲン、ＳＦ_５、ＮＯ_２、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_２０直鎖状、分岐鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素（任意選択的に、脂肪族炭化水素上に１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２またはシアノを有する）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
－ Ｒ^Ｐは、各位置において同一であるかまたは異なっており、そしてＲの意味を有するか、あるいは、同一のアリール環上の２つのＲ^Ｐは互いに、芳香族環構造または脂肪族環構造であることができる環を形成してもよく、前記芳香族および／または脂肪族環構造は、１つまたは複数の置換基Ｒで置換されていてよく、
－ ＸおよびＹは、同一であるかまたは異なっており、そして酸素またはＮＲ^Ｎのいずれかであり、
Ｒ^Ｎは、電子求引性または電子供与性基であり、各位置において同一であるかまたは異なっており、そして以下から選択され：
ｉ．－アルキル、－ＣＯ－アルキル、－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルイミノアルキル、スルホニルビスイミノアルキル、ホスフィニルジアルキル、ホスホニルアルキル、アルキルホスホラン、Ｎ，Ｎ’－アルキルイミダゾリジン－２－イミニル、ここでアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_２０直鎖状、分岐鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素（任意選択的に、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５から選択される少なくとも１つの置換基を有する）である；
ｉｉ．－アリール、－ＣＯ－アリール、－（ＣＯ）－Ｏ－アリール、スルフィニルアリール、スルホニルアリール、スルホニルイミノアリール、スルホニルイミノスルホニルアリール、スルホニルビスイミノアリール、ホスフィニルジアリール、ホスフィニルアルキルアリール、ホスホニルアリール、アリールホスホラン類、アリールアルキルホスホラン類、Ｎ，Ｎ’－アリールイミダゾリジン－２－イミニル、Ｎ－アリール－Ｎ’－アルキルイミダゾリジン－２－イミニル、ここでアリールは、Ｃ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素（任意選択的に、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基を有する）である；
ｉｉｉ．－ヘテロアリール、－ＣＯ－ヘテロアリール、－（ＣＯ）－Ｏ－ヘテロアリール、スルフィニルヘテロアリール、スルホニルヘテロアリール、－（Ｐ＝Ｏ）－ジ－ヘテロアリール、ホスフィニルジヘテロアリール、ホスフィニルアリールヘテロアリール、ホスフィニルヘテロアリールアルキル、ホスホニルヘテロアリール、ヘテロアリールホスホラン類、ヘテロアリールアリールホスホラン類、ヘテロアリールアリールアルキルホスホラン類、Ｎ，Ｎ’－ヘテロアリールイミダゾリジン－２－イミニル、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ’－アルキルイミダゾリジン－２－イミニル、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ’－アリールイミダゾリジン－２－イミニル、ここでヘテロアリールは、Ｃ_２～Ｃ_１８ヘテロ芳香族炭化水素（任意選択的に、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基を有する）である；
および
－ Ｗは、水素、ハロゲン、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｙ、Ｚｒ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂｉ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｌａ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｙｂ、Ｕから選択される金属、またはカチオン性有機基、置換されたボラン－ＢＲ^ＩＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ、または置換されたケイ素－ＳｉＲ^ＩＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩから選択され、ここで、Ｒ^Ｉ、Ｒ^ＩＩおよびＲ^ＩＩＩは、同一であってもまたは異なっていてもよく、それぞれは、水素、ハロゲン、任意選択的に－Ｏ－で結合されたＣ_１～Ｃ_２０直鎖状、分岐鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素（任意選択的に、鎖中に１つもしくは複数の不飽和結合または１つもしくは複数のヘテロ原子を有する）、Ｃ_５～Ｃ_１８ヘテロ芳香族炭化水素、Ｃ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素またはそれらの部分的にアレーンが水素化された形態を表し、各炭化水素は、任意選択的に、Ｃ_１～Ｃ_２０直鎖状、分岐鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素から選択される１つもしくは複数の基、または１つしくは複数のヘテロ置換基で置換されており、Ｗは好ましくは、水素および置換されたケイ素－ＳｉＲ^ＩＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ（式中、Ｒ^Ｉ、Ｒ^ＩＩおよびＲ^ＩＩＩは上記で定義されるとおりである）から選択される、
前記方法。

【請求項2】

前記の二量体ホスファゼン由来触媒が、下記式（ＩＩＩ）によって表される、請求項１に記載の方法：

【化3】

［式中、置換基Ｒは、各位置において同一であるかまたは異なっており、請求項１で定義したとおりであり、ＸおよびＹは請求項１で定義される意味を有し、そして、Ｗは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す］。

【請求項3】

前記の二量体ホスファゼン由来触媒が、下記式（ＩＶａ）によって表される、請求項１に記載の方法：

【化4】

［式中、置換基Ｒは、各位置において同一であるかまたは異なっており、請求項１で定義したとおりであり、ＸおよびＹは請求項１で定義される意味を有し、そして、Ｗは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す］。

【請求項4】

前記の二量体ホスファゼン由来触媒が、下記式（ＩＶｂ）によって表される、請求項１に記載の方法：

【化5】

［式中、置換基Ｒは、各位置において同一であるかまたは異なっており、請求項１で定義したとおりであり、ＸおよびＹは請求項１で定義される意味を有し、そして、Ｗは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す］。

【請求項5】

置換基Ｒが、各位置において同一であるかまたは異なっており、そしてハロゲン、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族炭化水素、またはＣ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素を表し、前記脂肪族炭化水素および／または芳香族炭化水素が、１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族炭化水素（脂肪族炭化水素上で１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２によって置換されている）で置換されている、請求項２、３または４のいずれか１つに記載の方法。

【請求項6】

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のいずれかにおいて、ＹがＯまたはＮＲ^Ｎとして定義され、ＸがＮＲ^Ｎとして定義され、ここで、Ｒ^Ｎが、電子求引性または電子供与性基であり、各位置において同一であるかまたは異なっており、そして以下から選択され：
ｉ．スルフィニルアルキルまたはスルホニルアルキル、ここでアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_２０直鎖状、分岐鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素（任意選択的に、Ｃ_１～Ｃ_６ アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５から選択される少なくとも１つの置換基を有する）である；
ｉｉ．スルフィニルアリールまたはスルホニルアリール、ここでアリールは、Ｃ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素（任意選択的に、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基を有する）である；
ｉｉｉ．スルフィニルヘテロアリールまたはスルホニルヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｃ_２～Ｃ_１８ヘテロ芳香族炭化水素（任意選択的に、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基を有する）である；そして
Ｒ、Ｒ^ＰおよびＷが、請求項１または請求項５で定義される意味を有する、請求項１～５のいずれか１つに記載の方法。

【請求項7】

前記基質が、ネラール（Ｚ：Ｅ＝＞９９：１）からゲラニアール（Ｚ：Ｅ＝＜１：９９）までの範囲のネラールとゲラニアールとの比を含む、請求項１～６のいずれか１つに記載の方法。

【請求項8】

得られた反応混合物がさらに水素化処理に付され、それによって、メントール、イソメントール、ネオメントールおよびネオイソメントールの少なくとも１つを含有する反応混合物が得られる、請求項１～７のいずれか１つに記載の方法。

【請求項9】

得られた反応混合物がさらに、ルイス酸またはブレンステッド酸、好ましくは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の触媒の存在下で、オリベトールと反応され、それによってＴＨＣおよび／またはＣＢＤを含有する反応混合物が得られる、請求項１～７のいずれか１つに記載の方法。

【請求項10】

式（Ｖ）のネラール誘導体が、

【化6】

請求項１～６のいずれか１つで定義される式の二量体ホスファゼン由来触媒の存在下で環化され、そして反応混合物をさらに、ルイス酸またはブレンステッド酸、好ましくは式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の触媒の存在下で、式（ＶＩ）のレゾルシン由来化合物とさらに反応させ、

【化7】

それにより、一般式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）のラセミまたは光学活性ＣＢＤ－および／またはＴＨＣ－誘導体を含有する反応混合物が得られ；

【化8】

式中、Ｒ^Ａは、互いに独立して、同一であるかまたは異なっており、そしてそれぞれ、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、特にメチル、－ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＯＯＲ^ｅであり、ここでＲ^ｅはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ^Ｂは、互いに独立して、同一であるかまたは異なっており、そしてそれぞれ、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、特にメチルであるか；あるいは、２つのＲ^Ｂまたは２つのＲ^Ｃがそれぞれ、互いの間で環を形成してよく、
Ｒ^Ｃは、互いに独立して、同一であるかまたは異なっており、そしてそれぞれ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、特にメチルであるか；あるいは、２つのＲ^Ｂまたは２つのＲ^Ｃがそれぞれ、互いの間で環を形成してよく、
Ｒ^５およびＲ^７は、互いに独立して、同一であるかまたは異なっており、そしてそれぞれ、水素または－ＣＯＯＲ^ｅであり、ここでＲ^ｅはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ^６は、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル基、好ましくはＣ_３～Ｃ_７アルキル基を表し、任意選択的に、１つまたは複数のヒドロキシル基によってさらに置換されている、請求項１～６のいずれか１つに記載の方法。

【請求項11】

Ｒ、Ｒ^Ｐ、Ｙ、ＸおよびＷが請求項１～６のいずれか１つに定義されるとおりである前記の二量体ホスファゼン由来触媒が、任意選択的にリンカーを介して、固体の担体に結合されており；
前記リンカーは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族もしくはヘテロ芳香族炭化水素基であり、各炭化水素基は、任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ置換基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族もしくはヘテロ芳香族炭化水素基でさらに置換されており、各炭化水素基は、任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ置換基で置換されており；および
前記の固体担体は、反応混合物中に不溶性であり、ウール、綿、ポリスチレン、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールおよびポリアミド、およびそれらのコポリマーから選択され、それぞれは任意選択的に、脂肪族炭化水素上に少なくとも１つのハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ヒドロキシ、スルホニル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシを、または脂肪族炭化水素鎖中に酸素を有する、
請求項１～１０のいずれか１つに記載の方法。

【請求項12】

請求項１～４のいずれか１つで定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の二量体ホスファゼン由来触媒が、固体担体と芳香族または脂環式基本骨格との間のリンカーを介して、好ましくは二量体ホスファゼン由来触媒の１つ、２つ、３つまたは全ての芳香族または脂環式基本骨格の６位において、固体担体に結合されており、前記リンカーおよび固体担体は請求項１０で定義されるとおりであり；ＹおよびＸは、酸素またはＮＲ^Ｎとして定義され、Ｒ^Ｎは請求項１で定義され、ＲおよびＲ^Ｐは請求項１～４のいずれか１つで定義されるとおりである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

請求項１～４のいずれか１つで定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の二量体ホスファゼン由来触媒が、ＮＲ^Ｎ置換基と固体担体との間のリンカーを介して固体担体に結合されており、前記リンカーおよび固体担体は請求項１０で定義されるとおりであり、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の二量体ホスファゼン由来触媒において、Ｙは酸素またはＮＲ^Ｎであり、ＸはＮＲ^Ｎであり、Ｒ^Ｎは線状または分岐状のアルキル鎖またはポリエーテルアルキル鎖であり、前記アルキル鎖は少なくとも１つのハロゲン、好ましくはフッ素を有し、ＲおよびＲ^Ｐは請求項１～４のいずれか１つで定義されるとおりである、請求項１１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、イソピペリテノールおよび後続化合物の不斉合成のための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

イソピペリテノールは、産業的に重要な物質、例えばメントール、ＣＢＤ、ＴＨＣおよび他のレゾルシノール由来天然産物の合成に使用される重要な前駆体化合物である。従来技術におけるメントール立体異性体の工業的合成のための重要な方法の１つは、いわゆるＢＡＳＦ法である。

【0003】

前記のＢＡＳＦのメントール法は、ゲラニアールまたはネラールから出発する２つの水素化ステップを含む。従って、第１の不斉Ｃ＝Ｃ－結合水素化が、以下のスキームに示すように、シトロネラールのβ位に立体中心を導入するために使用される。ルイス酸またはブレンステッド酸の存在下でのシトロネラールの環化により、イソプレゴールが得られ、それは、さらなるＣ＝Ｃ－結合水素化を受けて、いくつかのメントール立体異性体を含有する反応混合物を生じさせる。

【0004】

【化1】

代替的な産業的に有用な前駆体としてのイソピペリテノールの合成に言及する科学論文および特許出願はごくわずかであり、これらは以下のように要約することができる：
－ リモネンから出発するＣ－Ｈ酸化（Ｊ．－Ｐ．Ｒｉｏｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｆｌａｖｏｕｒ Ｆｒａｇｒ．Ｊ．２０００，１５，２２３（非特許文献１）； ＷＯ２００４／０１３３３９（特許文献１）；Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｌａｎｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００４，３９，１３５（非特許文献２））、
－ 出発材料としての修飾シトラール誘導体または他のモノテルペンの使用（Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，４１０８（非特許文献３）；Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９２，６５，９２９－９３１（非特許文献４）；Ｓｅｍｉｋｏｌｅｎｏｖ ｅｔ ａｌ．Ｋｉｎｅｔ．Ｃａｔａｌ．Ｌｅｔｔ．２００４，８２，１６５（非特許文献５））；
－ 環状ケトンの還元（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００７，１７，７１７，Ｒａｏ（非特許文献６））
－ Ｄｉｅｌｓ－Ａｌｄｅｒ反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，１４，３３１３ Ｓｅｒｒａ（非特許文献７））、および
－ シトラールの環化。

【0005】

１９世紀の終わりから、シトラールの不飽和環状アルコールへの酸触媒変換がＡ．Ｖｅｒｌｅｙ（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ ＩＩＩ １８９９，２１，４０８）（非特許文献８）ならびにＯ．ＺｅｉｔｓｃｈｅｌおよびＨ． Ｓｃｈｍｉｄｔ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｅｒ ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９３２，Ｖｏｌｕｍｅ１３３，３７０－３７３）（非特許文献９）の研究によって知られていたが、そこでは収率が非常に低く、物質の複雑な混合物が得られた。後に、Ｃ．Ｐｒｉｃｅ（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９４８，４０，２，２５７）（非特許文献１０）およびＢ．Ｃｌａｒｋ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７７，３３，１７，２１８７）（非特許文献１１）からのこの変換に関する速度論的研究において、環化はいくつかの環状生成物をもたらす非常に複雑な変換として確認され、イソピペリテノールは酸性反応条件下では安定でない中間体であると考えられた。

【0006】

さらに、酸の非存在下でシトラールから出発する熱環化（Ｇ．Ｏｈｌｏｆｆ，ＴＨＬ １９６０，１１，１０（非特許文献１２））が可能であり、ならびに触媒量の弱酸を添加することにより（ＤＥ２３０５６２９Ｃ２（特許文献２））、所望の生成物を立体異性体の混合物としてもたらす。アキラルな無機酸／有機酸が用いられるので後者の方法に関して収率は非常に良好であるが、生成物は立体異性体の混合物として得られた。

【0007】

従来技術において、単一の高収率ステップで実施でき、かつイソピペリテノールがエナンチオピュアな形態で得られる、市販のシトラールから出発するエナンチオピュアなイソピペリテノールを製造するための方法は知られていない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】ＷＯ２００４／０１３３３９

【特許文献2】ＤＥ２３０５６２９Ｃ２

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｊ．－Ｐ．Ｒｉｏｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，Ｆｌａｖｏｕｒ Ｆｒａｇｒ．Ｊ．２０００，１５，２２３

【非特許文献2】Ｖｅｒｈｏｅｖｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｌａｎｔ Ｊｏｕｒｎａｌ ２００４，３９，１３５

【非特許文献3】Ｍａｒｓｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，４１０８

【非特許文献4】Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．１９９２，６５，９２９－９３１

【非特許文献5】Ｓｅｍｉｋｏｌｅｎｏｖ ｅｔ ａｌ．Ｋｉｎｅｔ．Ｃａｔａｌ．Ｌｅｔｔ．２００４，８２，１６５

【非特許文献6】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００７，１７，７１７，Ｒａｏ

【非特許文献7】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００３，１４，３３１３ Ｓｅｒｒａ

【非特許文献8】Ａ．Ｖｅｒｌｅｙ（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ ＩＩＩ １８９９，２１，４０８）

【非特許文献9】Ｏ．ＺｅｉｔｓｃｈｅｌおよびＨ． Ｓｃｈｍｉｄｔ （Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｅｒ ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９３２，Ｖｏｌｕｍｅ１３３，３７０－３７３）

【非特許文献10】Ｃ．Ｐｒｉｃｅ（Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｎｄ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９４８，４０，２，２５７）

【非特許文献11】Ｃｌａｒｋ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９７７，３３，１７，２１８７）

【非特許文献12】Ｇ．Ｏｈｌｏｆｆ，ＴＨＬ １９６０，１１，１０

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明が解決しようとする課題は、メントール、ＣＢＤおよびＴＨＣの前駆体化合物としての鏡像異性的に富化されたイソピペリテノールの製造を可能にし、従って従来技術の欠点を克服する方法を開発することである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明者らは、下記のスキームに例示されるように、シトラール／ネラールから出発するイソピペリテノールへの不斉環化を利用し、従ってメントールへの現在の工業的プロセスを短縮し、他の物質、例えばカンナビジオール（ＣＢＤ）およびテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）への可変的な手段を見出すための選択肢を開く方法を開発した。

【0012】

【化2】

前記課題は、イソピペリテノールの不斉合成のための改善された方法であって、ネラール［（Ｚ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエナール］が、任意選択的に溶媒中で、キラル二量体ホスファゼン由来触媒の存在下で環化される方法により解決される。

【0013】

より詳細には、本発明は、式（Ｉ）のイソピペリテノールの不斉合成のための改良された方法であって、

【0014】

【化3】

ネラール［（Ｚ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエナール］およびゲラニアール［（Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエナール］のうちの少なくとも一方を含む基質を、任意選択的に有機溶媒中において、下記式（ＩＩ）で表される二量体ホスファゼン由来触媒での処理に付し、それによってイソピペリテノールを含有する反応混合物が得られ、

【0015】

【化4】

前記式（ＩＩ）において、
－ Ｒは、各位置において同一であるかまたは異なっており、そしてそれぞれ、水素、ハロゲン、ＳＦ_５、ＮＯ_２、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_２０直鎖状、分岐鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素（任意選択的に、脂肪族炭化水素上に１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦもしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２またはシアノを有する）、Ｃ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素、またはＣ_５～Ｃ_１８ヘテロ芳香族炭化水素から選択され、各芳香族またはヘテロ芳香族炭化水素は、任意選択的に、ハロゲン、ＳＦ_５、ＮＯ_２、シアノ、Ｃ_１～Ｃ_２０直鎖状、分岐鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素（任意選択的に、脂肪族炭化水素上に１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２またはシアノを有する）から選択される１つまたは複数の置換基で置換されており、
－ Ｒ^Ｐは、各位置において同一であるかまたは異なっており、そしてＲの意味を有するか、あるいは、同一のアリール環上の２つのＲ^Ｐは互いに、芳香族環構造または脂肪族環構造であることができる環を形成してもよく、前記芳香族環構造および／または脂肪族環構造は、１つまたは複数の置換基Ｒで置換されていてよく、
－ ＸおよびＹは、同一であるかまたは異なっており、そして酸素またはＮＲ^Ｎのいずれかであり、
ここで、Ｒ^Ｎは、電子求引性または電子供与性基であり、各位置において同一であるかまたは異なっており、そして以下から選択され：
ｉ．－アルキル、－ＣＯ－アルキル、－（ＣＯ）－Ｏ－アルキル、スルフィニルアルキル、スルホニルアルキル、スルホニルイミノアルキル、スルホニルビスイミノアルキル、ホスフィニルジアルキル、ホスホニルアルキル、アルキルホスホラン、Ｎ，Ｎ’－アルキルイミダゾリジン－２－イミニル、ここでアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_２０直鎖状、分岐鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素（任意選択的に、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５から選択される少なくとも１つの置換基を有する）である；
ｉｉ．－アリール、－ＣＯ－アリール、－（ＣＯ）－Ｏ－アリール、スルフィニルアリール、スルホニルアリール、スルホニルイミノアリール、スルホニルイミノスルホニルアリール、スルホニルビスイミノアリール、ホスフィニルジアリール、ホスフィニルアルキルアリール、ホスホニルアリール、アリールホスホラン類、アリールアルキルホスホラン類、Ｎ，Ｎ’－アリールイミダゾリジン－２－イミニル、Ｎ－アリール－Ｎ’－アルキルイミダゾリジン－２－イミニル、ここでアリールは、Ｃ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素（任意選択的に、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基を有する）である；
ｉｉｉ．－ヘテロアリール、－ＣＯ－ヘテロアリール、－（ＣＯ）－Ｏ－ヘテロアリール、スルフィニルヘテロアリール、スルホニルヘテロアリール、－（Ｐ＝Ｏ）－ジ－ヘテロアリール、ホスフィニルジヘテロアリール、ホスフィニルアリールヘテロアリール、ホスフィニルヘテロアリールアルキル、ホスホニルヘテロアリール、ヘテロアリールホスホラン類、ヘテロアリールアリールホスホラン類、ヘテロアリールアリールアルキルホスホラン類、Ｎ，Ｎ’－ヘテロアリールイミダゾリジン－２－イミニル、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ’－アルキルイミダゾリジン－２－イミニル、Ｎ－ヘテロアリール－Ｎ’－アリールイミダゾリジン－２－イミニル、ここでヘテロアリールは、Ｃ_２～Ｃ_１８ヘテロ芳香族炭化水素（任意選択的に、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基を有する）である；
および
－ Ｗは、水素、ハロゲン、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、Ｂｅ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｓｒ、Ｂａ Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｙ、Ｚｒ、Ｍｏ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｇａ、Ｉｎ、Ｇｅ、Ｓｎ、Ｐｂ、Ａｓ、Ｓｂ、Ｂｉ、Ｓｅ、Ｔｅ、Ｌａ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｙｂ、Ｕから選択される金属、またはカチオン性有機基、置換されたボラン－ＢＲ^ＩＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ、または置換されたケイ素－ＳｉＲ^ＩＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩから選択され、ここで、Ｒ^Ｉ、Ｒ^ＩＩおよびＲ^ＩＩＩは、同一であってもまたは異なっていてもよく、それぞれは、水素、ハロゲン、任意選択的に－Ｏ－で結合されたＣ_１～Ｃ_２０直鎖状、分岐鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素（任意選択的に、鎖中に１つもしくは複数の不飽和結合または１つもしくは複数のヘテロ原子を有する）、Ｃ_５～Ｃ_１８ヘテロ芳香族炭化水素、Ｃ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素またはそれらの部分的にアレーンが水素化された形態を表し、各炭化水素は、任意選択的に、Ｃ_１～Ｃ_２０直鎖状、分岐鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素から選択される１つまたは複数の基、または１つまたは複数のヘテロ置換基で置換されており、Ｗは好ましくは、水素および置換されたケイ素－ＳｉＲ^ＩＲ^ＩＩＲ^ＩＩＩ（式中、Ｒ^Ｉ、Ｒ^ＩＩおよびＲ^ＩＩＩは上記で定義される）から選択される、
前記方法に関する。

【0016】

本発明の方法のための反応条件は重大ではなく、反応は、－１００℃～３０℃の温度範囲、または８０℃までのより高い温度範囲でさえも実施することができる。反応は無溶媒で、または非プロトン有機溶媒、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、Ｅｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＰｈＭｅ、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン中で、一般には大気圧下で実施することができる。

【0017】

前記方法の一実施態様において、二量体ホスファゼン由来触媒は、式（ＩＩＩ）を有する：

【0018】

【化5】

［式中、置換基Ｒは、各位置において同一であるかまたは異なっており、上記で定義した通りであり、ＸおよびＹは上記で定義される意味を有し、そして、Ｗは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す］。

【0019】

前記方法の一実施態様において、二量体ホスファゼン由来触媒は、式（ＩＶａ）を有する：

【0020】

【化6】

［式中、置換基Ｒは、各位置において同一であるかまたは異なっており、上記で定義した通りであり、ＸおよびＹは上記で定義される意味を有し、そして、Ｗは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す］。

【0021】

式（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）および下記式（ＩＶｂ）において、破線は、二重結合を表し、従ってナフタレン環系を示すか、または水素化された二重結合を表して４Ｈ－ナフタレン環系を示し、そして両方の形態が、本発明の方法において使用される触媒中に存在し得る。

【0022】

本発明の方法の別の実施態様において、二量体ホスファゼン由来触媒は、下記式（ＩＶｂ）によって表される：

【0023】

【化7】

［式中、置換基Ｒは、各位置において同一であるかまたは異なっており、上記で定義した通りであり、ＸおよびＹは上記で定義される意味を有し、そして、Ｗは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す］。

【0024】

本発明の方法の別の実施態様では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のいずれか１つにおいて、置換基Ｒは、好ましくは、各位置において同一であるかまたは異なっており、そしてハロゲン、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族炭化水素、またはＣ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素を表し、前記脂肪族炭化水素および／または芳香族炭化水素は、１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族炭化水素（脂肪族炭化水素上で１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２によって置換されている）で置換されており、ＸおよびＹは、上記で定義される意味を有し、そして、Ｗは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す。

【0025】

本発明の方法の別の実施態様では、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のいずれか１つにおいて、ＹはＯまたはＮＲ^Ｎとして定義され、ＸはＮＲ^Ｎとして定義され、ここで、Ｒ^Ｎは、電子求引性または電子供与性基であり、各位置において同一であるかまたは異なっており、そして以下から選択され：
ｉ．スルフィニルアルキルまたはスルホニルアルキル、ここでアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_２０直鎖状、分岐鎖状もしくは環状脂肪族炭化水素（任意選択的に、Ｃ_１～Ｃ_６ アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５から選択される少なくとも１つの置換基を有する）である；
ｉｉ．スルフィニルアリールまたはスルホニルアリール、ここでアリールは、Ｃ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素（任意選択的に、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基を有する）である；
ｉｉｉ．スルフィニルヘテロアリールまたはスルホニルヘテロアリール、ここでヘテロアリールは、Ｃ_２～Ｃ_１８ヘテロ芳香族炭化水素（任意選択的に、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基を有する）である；そして
Ｒは、上記で定義される意味を有し、好ましくは、各位置において同一であるかまたは異なっており、そしてハロゲン、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族炭化水素、またはＣ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素を表し、前記脂肪族炭化水素および／または芳香族炭化水素は、１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族炭化水素（脂肪族炭化水素上で１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２によって置換されている）で置換されており、そして、Ｗは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す。

【0026】

本発明の方法のいずれかの好ましい実施態様では、前記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）において、ＹはＯまたはＮＲ^Ｎ、好ましくはＯとして定義され、ＸはＮＲ^Ｎとして定義され、ここで、Ｒ^Ｎは、電子求引性基であり、好ましくはスルホニルアルキル（アルキルは部分的にもしくは完全に水素化された直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族炭化水素である）、またはスルホニルアリール（アリールは、Ｃ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素であり、任意選択的に、少なくとも１つのハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ、ハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、シアノ、ニトロまたはＳＦ_５で任意選択的に置換されている、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルから選択される少なくとも１つの置換基を有する）、Ｒは、上記で定義される意味を有し、好ましくは、各位置において同一であるかまたは異なっており、そしてハロゲン、直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族炭化水素、またはＣ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素を表し、前記脂肪族炭化水素および／または芳香族炭化水素は、１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族炭化水素（脂肪族炭化水素上で１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２によって置換されている）で置換されており、そして、Ｗは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す。

【0027】

本発明の方法のさらに別の好ましい実施態様において、二量体ホスファゼン由来触媒は、下記式（ＩＶｂ）によって表される：

【0028】

【化8】

［式中、置換基Ｒは、各位置において同一であるかまたは異なっており、そしてＣ_６～Ｃ_１８芳香族炭化水素であり、前記芳香族炭化水素は、１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２、または直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族炭化水素（脂肪族炭化水素上で１つまたは複数のハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ＳＦ_５、ＮＯ_２によって置換されている）で置換されており、ＹはＯであり、ＸはＮＲ^Ｎであり、ここで、Ｒ^Ｎは、スルホニルアルキル（アルキルは部分的にもしくは完全に水素化された直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族炭化水素である）であり、破線はそれぞれ二重結合を表し、そして、Ｗは、水素、アルカリ金属またはアルカリ土類金属を表す］。

【0029】

本発明の方法は、ネラール（Ｚ：Ｅ＝＞９９：１）からゲラニアール（Ｚ：Ｅ＝＜１：９９）までの範囲のネラールおよびゲラニアールの比、好ましくはＺ：Ｅ＝８０：２０を超える範囲のネラールのより高い含有量を有する、基質を使用することを可能にする。

【0030】

イソピペリテノールを含む得られた反応混合物をさらに水素化処理に付すことができ、それによって、メントール、イソメントール、ネオメントールおよびネオイソメントールの少なくとも１つを含有する反応混合物が得られることが特に有用である。反応混合物の前記水素化処理は概して、水素および水素化触媒を用いて行われる。

【0031】

得られた反応混合物は個々の化合物に分離することができ、またはルイス酸もしくはブレンステッド酸の存在下でオリベトールもしくはその置換誘導体とさらに反応させることができ、それによってカンナビジオール（ＣＢＤ）および／またはテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびそれらの異性体を含有する反応混合物が得られる。

【0032】

【化9】

従って、本発明はまた、ＴＨＣおよびＣＢＤの誘導体の製造を、式（Ｖ）のネラール誘導体を用いて開始することを可能にし、

【0033】

【化10】

式（Ｖ）のネラール誘導体は、上記で定義される式（ＩＩ）の二量体ホスファゼン由来触媒、好ましくは上記の種々の改変で定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の触媒の存在下で環化され、そして反応混合物はさらに、ルイス酸またはブレンステッド酸の存在下で、式（ＶＩ）の置換オリベトール様レゾルシン系化合物とさらに反応させ、

【0034】

【化11】

これにより、一般式（ＶＩＩａおよびＶＩＩｂ）のラセミまたは光学活性ＴＨＣ－および／またはＣＢＤ－類似体を含有する反応混合物が得られる；

【0035】

【化12】

式中、Ｒ^Ａは、互いに独立して、同一であるかまたは異なっており、そしてそれぞれ、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、特にメチル、－ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＯＯＲ^ｅであり、ここでＲ^ｅはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ^Ｂは、互いに独立して、同一であるかまたは異なっており、そしてそれぞれ、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、特にメチルであるか；あるいは、２つのＲ^Ｂまたは２つのＲ^Ｃがそれぞれ、互いの間で環を形成してよく、
Ｒ^Ｃは、互いに独立して、同一であるかまたは異なっており、そしてそれぞれ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、特にメチルであるか；あるいは、２つのＲ^Ｂまたは２つのＲ^Ｃがそれぞれ、互いの間で環を形成してよく、
Ｒ^５およびＲ^７は、互いに独立して、同一であるかまたは異なっており、そしてそれぞれ、水素または－ＣＯＯＲ^ｅであり、ここでＲ^ｅはＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ^６は、ヒドロキシ、Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル基、好ましくはＣ_３～Ｃ_７アルキル基を表し、任意選択的に、１つまたは複数のヒドロキシル基によってさらに置換されている。

【0036】

特に連続プロセスのためには、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）のいずれかの触媒を、上記のプロセスのいずれかにおいて固定化された形態で使用することが望ましい。

【0037】

一実施態様において、式（ＩＩ）（式中、Ｙ、ＸおよびＲは上記で定義されるとおりである）の二量体ホスファゼン由来触媒は、任意選択的にリンカーを介して、固体担体に結合されていてよく、前記リンカーは、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族もしくはヘテロ芳香族炭化水素基であり、各炭化水素基は、５０個までの炭素原子を有し、それぞれは任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ置換基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族もしくはヘテロ芳香族炭化水素基でさらに置換されており、各炭化水素基は、任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ置換基で置換されており；ならびに、前記の固体担体は、反応混合物中に不溶性であり、ウール、綿、ポリスチレン、ポリシロキサン、ポリアクリレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールおよびポリアミド、およびそれらのコポリマーから選択され、それぞれは任意選択的に、脂肪族炭化水素上に少なくとも１つのハロゲン、好ましくはＦおよび／もしくはＣｌ、ヒドロキシ、スルホニル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシを、および／または脂肪族炭化水素鎖中に酸素を有する。

【0038】

別の実施態様では、上記で定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の二量体ホスファゼン由来触媒は、固体担体と芳香族または脂環式基本骨格との間のリンカーを介して、好ましくは二量体ホスファゼン由来触媒の１つ、２つ、３つまたは全ての芳香族または脂環式基本骨格の６位において、固体担体に結合されてよく、ここで前記リンカーおよび固体担体は上記で定義される通りである。

【0039】

さらに別の実施態様では、上記で定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の二量体ホスファゼン由来触媒は、ＮＲ^Ｎ置換基と固体担体との間のリンカーを介して、固定相としての固体担体に結合されてよく、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の二量体ホスファゼン由来触媒において、ＹはＯまたはＮＲ^Ｎであり、ＸはＮＲ^Ｎであり、ここで、Ｒ^Ｎは、線状または分岐状のアルキル鎖またはポリエーテルアルキル鎖であり、前記アルキル鎖は少なくとも１つのハロゲン、好ましくはフッ素を有し、ＲおよびＲ^Ｐは上記で定義されるとおりであり、例えば固体担体としてスルホン化テトラフルオロエチレンポリマーＮａｆｉｏｎ（登録商標）である。

【0040】

プロセスの説明：
現在、ネラールおよびゲラニアールはＭｎＯ_２を用いるネロールおよびゲラニオールのアリル酸化により合成することができ、後続の蒸留後に、対応のアルデヒドが、少なくとも９６：４（ネラールの場合）および２：９８（ゲラニアールの場合のゲラニオールに関してはそれを超える）のＺ：Ｅ純度で得られる。

【0041】

本明細書において使用される触媒は、イミドジホスフェート（ＩＤＰ）触媒、イミノイミドジホスホリミデート（ｉＩＤＰ：ｉｍｉｎｏｉｍｉｄｏｄｉｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍｉｄａｔｅ）触媒（Ｌｉｓｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ２０１６， １３８， ３４， １０８２２）、およびイミドジホスホリミデート（ＩＤＰｉ：ｉｍｉｄｏｄｉｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍｉｄａｔｅ）触媒をベースとし、ＥＰ２０２００６３２．６に記載されている方法を使用して調製することができる。使用される溶媒は、使用前に乾燥させておく。

【0042】

触媒を溶媒に溶解し、使用する溶媒に応じて異なる温度に冷却することができる。ネラールを添加し、反応を撹拌し、例えば一定時間後にトリエチルアミンを添加して、停止させた。

【0043】

定義
以下の定義は、個々の基Ｒ、Ｒ^Ｐ、Ｒ^ＮおよびＷに等しく以下のように適用される。

【0044】

本発明に従って定義されるヘテロ置換基は、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｉ－Ｒ^Ｓ _２、ＮＯ、ＮＣＯ、－ＮＣＳ、－ＳＣＮ、ＳＯ_３Ｈ、モノハロゲノメチル基、ジハロゲノメチル基、トリハロゲノメチル基、ＣＦ（ＣＦ３）_２、ＳＦ_５、脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、一級、二級、三級アミンまたはアンモニウム（Ｎ原子を介して結合される）、－Ｏ－アルキル（アルコキシ）、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール －Ｏ－ＳｉＲ^Ｓ _３、－Ｓ－Ｓ－Ｒ^Ｓ、－Ｓ－Ｒ^Ｓ、－Ｓ（Ｏ）－Ｒ^Ｓ、－Ｓ（Ｏ）_２－Ｒ^Ｓ、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ_２－Ｒ^Ｓ、－ＢＲ^Ｓ _２、－ＰＲ^Ｓ _２、－ＯＰＲ^Ｓ _２、アミド（ＣまたはＮ原子を介して結合される）、ホルミル基、－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^Ｓ、－ＣＯＯＭ（ここでＭは金属、例えばＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｓ、Ａｇである）から選択することができる。Ｒ^Ｓは、互いに独立して、同一であってもまたは異なっていてもよく、そしてそれぞれ、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族もしくはヘテロ芳香族基であり、それぞれは任意選択的に、１つまたは複数のヘテロ置換基、脂肪族、ヘテロ脂肪族、芳香族もしくはヘテロ芳香族基でさらに置換されており；および／または任意選択的に、－Ｏ－原子によって架橋されており、ハロゲニドを表す。

【0045】

アルキル、アルケニルおよびアルキニルを含む脂肪族炭化水素は、直鎖状、分枝状および環状炭化水素を含み得る。

【0046】

ヘテロ脂肪族は、アルキル、アルケニルおよびアルキニルを含む炭化水素であり、これは、少なくとも１個のヘテロ原子で置き換えられた、１つまたは複数の炭素原子を有する直鎖状、分枝状および環状炭化水素を含み得る。

【0047】

より詳細には、Ｃ_１－Ｃ_２０－アルキルは、直鎖状または分岐状であることができ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する。アルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６－アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルもしくはｔｅｒｔ－ブチル、同様にペンチル、１－、２－もしくは３－メチルプロピル、１，１－、１，２－もしくは２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、へキシル、１－、２－、３－もしくは４－メチルペンチル、１，１－、１，２－、１，３－、２，２－、２，３－もしくは３，３－ジメチルブチル、１－もしくは２－エチルブチル、１－エチル－１－メチルプロピル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－もしくは１，２，２－トリメチルプロピルであってもよい。置換アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび１，１，１－トリフルオロエチルである。

【0048】

シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり得る。アルケニルは、Ｃ_２－Ｃ_２０アルケニルであってもよい。アルキニルは、Ｃ_２－Ｃ_２０アルキニルであってもよい。

【0049】

前記不飽和アルケニル－またはアルキニル基は、本発明の化合物を、固定化された触媒に役立つポリマーなどの担体に連結するために使用することができる。

【0050】

ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。

【0051】

アルコキシは、好ましくは、Ｃ_１－Ｃ_１０アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキシルオキシ等、およびそれらの異性体である。

【0052】

Ｎ、ＯおよびＳの中から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有するＣ_３－Ｃ_８－ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、２，３－ジヒドロ－２－、－３－、－４－もしくは－５－フリル、２，５－ジヒドロ－２－、－３－、－４－もしくは－５－フリル、テトラヒドロ－２－もしくは－３－フリル、１，３－ジオキソラン－４－イル、テトラヒドロ－２－もしくは－３－チエニル、２，３－ジヒドロ－１－、－２－、－３－、－４－もしくは－５－ピロリル、２，５－ジヒドロ－１－、－２－、－３－、－４－もしくは－５－ピロリル、１－、２－もしくは３－ピロリジニル、テトラヒドロ－１－、－２－もしくは－４－イミダゾリル、２，３－ジヒドロ－１－、－２－、－３－、－４－もしくは－５－ピラゾリル、テトラヒドロ－１－、－３－もしくは－４－ピラゾリル、１，４－ジヒドロ－１－、－２－、－３－もしくは－４－ピリジル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１－、－２－、－３－、－４－、－５－もしくは－６－ピリジル、１－、２－、３－もしくは４－ピペリジニル、２－、３－もしくは４－モルホリニル、テトラヒドロ－２－、－３－もしくは－４－ピラニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキサン－２－、－４－もしくは－５－イル、ヘキサヒドロ－１－、－３－もしくは－４－ピリダジニル、ヘキサヒドロ－１－、－２－、－４－もしくは－５－ピリミジニル、１－、２－もしくは３－ピペラジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１－、－２－、－３－、－４－、－５－、－６－、－７－もしくは－８－キノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１－、－２－、－３－、－４－、－５－、－６－、－７－もしくは－８－イソキノリル、２－、３－、５－、６－、７－もしくは８－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ－１，４－オキサジニルである。

【0053】

任意選択的に置換されているは、炭化水素上において、置換されていないか、あるいは一置換、二置換、三置換、四置換、五置換されているか、または各水素に関してさらに置換されている、例えば過置換されていることを意味する。

【0054】

アリールは、Ｃ_６～Ｃ_２２芳香族炭化水素であってよく、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントリルまたはビフェニルであってもよい。

【0055】

アリールアルキルは、ベンジルであってもよい。

【0056】

ヘテロアリールは、Ｃ_５～Ｃ_１８ヘテロ芳香族炭化水素であってよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有することができ、好ましくは、２－もしくは３－フリル、２－もしくは３－チエニル、１－、２－もしくは３－ピロリル、１－、２－、４－もしくは５－イミダゾリル、１－、３－、４－もしくは５－ピラゾリル、２－、４－もしくは５－オキサゾリル、３－、４－もしくは５－イソオキサゾリル、２－、４－もしくは５－チアゾリル、３－、４－もしくは５－イソチアゾリル、２－、３－もしくは４－ピリジル、２－、４－、５－もしくは６－ピリミジニル、また好ましくは、１，２，３－トリアゾール－１－、－４－もしくは－５－イル、１，２，４－トリアゾール－１－、－３－もしくは－５－イル、１－もしくは５－テトラゾリル、１，２，３－オキサジアゾール－４－もしくは－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－もしくは－５－イル、１，３，４－チアジアゾール－２－もしくは－５－イル、１，２，４－チアジアゾール－３－もしくは－５－イル、１，２，３－チアジアゾール－４－もしくは－５－イル、３－もしくは４－ピリダジニル、ピラジニル、１－、２－、３－、４－、５－、６－もしくは７－インドリル、４－もしくは５－イソインドリル、１－、２－、４－もしくは５－ベンズイミダゾリル、１－、３－、４－、５－、６－もしくは７－ベンゾピラゾリル、２－、４－、５－、６－もしくは７－ベンゾオキサゾリル、３－、４－、５－、６－もしくは７－ベンズイソオキサゾリル、２－、４－、５－、６－もしくは７－ベンゾチアゾリル、２－、４－、５－、６－もしくは７－ベンズイソチアゾリル、４－、５－、６－もしくは７－ベンズ－２，１，３－オキサジアゾリル、２－、３－、４－、５－、６－、７－もしくは８－キノリル、１－、３－、４－、５－、６－、７－もしくは８－イソキノリル、３－、４－、５－、６－、７－もしくは８－シンノリニル、２－、４－、５－、６－、７－もしくは８－キナゾリニル、５－もしくは６－キノキサリニル、２－、３－、５－、６－、７－もしくは８－２Ｈ－ベンゾ－１，４－オキサジニル、また好ましくは、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル、１，４－ベンゾジオキサン－６－イル、２，１，３－ベンゾチアジアゾール－４－もしくは－５－イルまたは２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－イルである。

【実施例】

【0057】

実験欄
材料と特性分析
化学物質：化学物質（Ａｂｃｒ， Ａｃｒｏｓ， Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｇｅｌｅｓｔ， Ｆｌｕｋａ， Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ， Ｓｔｒｅｍ， ＴＣＩ）は試薬グレードとして購入し、別段の記載がないかぎり、さらに精製することなく使用した。ネラールおよびゲラニアールは、ＭｎＯ_２を用いるネロールおよびゲラニオールのアリル酸化により合成することができ、後続の蒸留後に、対応のアルデヒドが、少なくとも９６：４（ネラールの場合）および２：９８（ゲラニアールの場合）のＺ：Ｅ純度で得られる。

【0058】

溶媒：溶媒（ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３、Ｅｔ_２Ｏ、ＴＨＦ、ＰｈＭｅ）を、マックスプランク石炭研究所（Ｍａｘ－Ｐｌａｎｃｋ－Ｉｎｓｔｉｔｕｔ ｆｕｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｆｏｒｓｃｈｕｎｇ）の技術部門において適切な乾燥剤からの蒸留により乾燥させ、アルゴン下でシュレンクフラスコに入れた。他の溶媒（ｎ－ペンタンおよびピリジン）は市販の供給業者から購入し、モレキュラーシーブ上で乾燥させた。

【0059】

ガラス器具：別段の記載がない限り、スクリューキャップバイアル、丸底フラスコまたはシュレンクフラスコを反応に使用した。薄層クロマトグラフィー：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲルプレコートプラスチックシート（Ｐｏｌｙｇｒａｍ ＳＩＬ Ｇ／ＵＶ２５４、０．２ｍｍ、蛍光指示薬付き；Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ）を用いて実施し、これらをＵＶランプ（２５４または３６６ｎｍ）で可視化し、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ_４）で染色した。ＫＭｎＯ_４染色：水（２００ｍＬ）中、ＫＭｎＯ_４（１．５ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０ｇ）、１０％ＮａＯＨ（１．２５ｍＬ）。

【0060】

フラッシュカラムクロマトグラフィー：フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、Ｍｅｒｃｋシリカゲル（６０Å、２３０－４００ｍｅｓｈ、粒径０．０４０－０．０６３ｍｍ）を用いてテクニカルグレードの溶媒を用いて行った。溶出は圧縮窒素を用いて加速した。全ての報告された収率は、特に明記しない限り、分光学的およびクロマトグラフィー的に純粋な化合物を表す。

【0061】

ガスクロマトグラフィー：キラル固体担体上でのガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析を、ＨＰ６８９０および５８９０シリーズ機器（スプリットモードキャピラリー注入システム、フレームイオン化検出器（ＦＩＤ）、水素キャリアガス）で行った。すべての分析は、マックスプランク石炭研究所のＧＣ部門で行った。使用される条件は、個々の実験において詳細に記載されている。

【0062】

触媒合成
本発明に使用する触媒は、ＥＰ出願２０２００６３２．６に開示されているようなホスファゼン試薬を用いる方法により、またはＷＯ２０１７／０３７１４１に従う調製によって、合成した。

【0063】

触媒合成の手順：
直火乾燥した（ｆｌａｍｅ－ｄｒｉｅｄ）シュレンクに、ホスファゼン試薬および対応する置換（Ｓ）－または（Ｒ）－ＢＩＮＯＬまたはビフェノール（２．０当量）を仕込んだ。乾燥ピリジンを添加し、両方の固体を溶解させて透明な溶液を得た。ピリジンの量は、使用されるホスファゼン試薬約５０ｍｇに対して１ｍＬである。透明な溶液はゆっくりと析出物を形成し、３時間後、スルホンアミド（５．０当量）を反応物に添加し、次いで一晩撹拌する。水（１０重量％）を反応物に添加し、さらに３時間撹拌した。過剰量のＨＣｌ水溶液（１０％）を加えた後、反応を後処理し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。触媒をカラムクロマトグラフィーで精製し、ＤＯＷＥＸで酸性化した。

【0064】

ＤＯＷＥＸによる酸性化：
ＤＯＷＥＸをカラムに充填し、０．０５Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４水溶液およびＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。精製された触媒をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、引き続きカラムを通過させ、カラムをＵＶ活性物質が放出されなくなるまでＣＨ_２Ｃｌ_２でリンスした。溶媒を蒸発させ、触媒を得た。高真空中で乾燥した後、対応する触媒をＮＭＲおよびＭＳによって分析した。

【0065】

本発明の方法のための例示的な反応プロトコール
シトラール、ネラール、ゲラニアールの例示的な触媒不斉環化を以下に示す。

【0066】

【化13】

スクリューキャップバイアルに、マグネチックスターラーバー、ｉＩＤＰ－触媒（１ｍｏｌ％）およびジクロロメタン（０．１Ｍ）を仕込んだ。反応溶液を－２０℃に冷却し、１０分間撹拌した。ネラール（Ｚ：Ｅ ９６：４の比）を反応バイアルに添加し、反応物を前記温度で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔ_３Ｎで処理し、引き続き、反応物をゆっくりと室温に温めた。溶媒を４０℃および５００ｍｂａｒで蒸発させた。報告収率は、メシチレンまたはトリフェニルメタンを内部標準として使用するＮＭＲによって決定される。

【図面の簡単な説明】

【0067】

いくつかのパラメーターについての例示的な反応プロトコール評価を、異なる量の様々な基質および触媒を含む様々な反応条件について、図１に示す。結果によれば、前記の一般反応プロトコールが、種々の条件および種々の基質に適用可能であることが示される。

【0068】

実験結果
触媒クラス
ｐＫａスケールで広い範囲をカバーするいくつかのブレンステッド酸触媒（有機もしくは無機およびアキラルもしくはキラル酸）は、シトラールの環化反応を触媒することができる。弱酸（ＭｅＣＮ中のｐＫａ＞１０）はほとんど転化を示さないが、純粋な反応プロファイルを維持し、一方で強酸（ＭｅＣＮ中のｐＫａ＜８）は、より複雑な反応プロファイルをもたらす。より強い酸を用いる反応の複雑さは、文献に記載されているように、環化中間体イソピペリテノールの、いくつかの脱離生成物（例えば、トリエン類）への速い分解経路によって説明し得る。弱酸と強酸の間のｐＫａスケールにわたる触媒クラス（ＩＤＰ、ｉＩＤＰおよびＩＤＰｉ）は、両方の利点、すなわち所望の生成物へのより高い転化率、および純粋な反応プロファイルの維持を組み合わせることができる。

【0069】

濃度
シトラールの環化反応は、無溶媒～非常に希薄な０．００５Ｍ反応条件の範囲の異なる濃度を有するいくつかの有機溶媒中で行うことができる。所望の環化生成物のジアステレオマーおよびエナンチオマー過剰率は、反応混合物の異なる希釈下でほぼ一定である。対照実験を、生成物の分解経路における速度論的分割を排除するために、反応の異なる段階でエナンチオマー過剰率を決定することによって実施した。

【0070】

触媒量（Ｃａｔａｌｙｓｔ ｌｏａｄｉｎｇ）
シトラールの環化反応は、使用される溶媒および温度に応じて、０．０５～１００ｍｏｌ％の範囲の種々の触媒量を用いることにより、所望の生成物のジアステレオマーおよびエナンチオマー過剰率を著しく損なうことなく行うことができる。

【0071】

含水率／Ｍｏｌｅｓｉｅｖｅｓ
シトラールの環化反応は、類似のジアステレオマーおよびエナンチオマー比が得られる、改変された反応条件下（例えば、水の存在下）で行うことができる。

【0072】

結論
本発明の触媒を使用するシトラール／ネラールの環化反応は、－８０℃～２５℃の温度、３０分～４８時間の反応時間、いくつかの溶媒中の無溶媒～０．００５Ｍの濃度、および０．０５ｍｏｌ％～１００ｍｏｌ％の触媒量の範囲で実施することができる。種々の触媒のスクリーニングを図１に示す。シトラールの環化反応は、電子不足基を有する触媒を用いた場合に高収率で行われる。最良の３，３’－置換基と組合せたいくつかの異なるコアのスクリーニングは、最小の内部コアＣＦ_３が、最適化された標準的反応条件下で、最も高い収率ならびにジアステレオマーおよびエナンチオマー比で、生成物を提供するという結論を導く。

【0073】

シトラール、ネラール、ゲラニアールの例示的な触媒不斉環化は上記に示される。

【0074】

生成物の単離および触媒回収
丸底フラスコにマグネチックスターラーバー、ｉＩＤＰ－触媒（２．５ｍｏｌ％）および乾燥ペンタン（０．１Ｍ）を仕込み、０℃に冷却した。２０分後、ネラール（５．８ｍｍｏｌ、比９６：４）を反応フラスコに添加し、反応物を前記温度で１６時間撹拌した。反応混合物をトリエチルアミンで処理し、引き続き、反応物をゆっくりと室温に温めた。溶媒を蒸発させると、環化生成物を含む反応粗製生成物が得られた。ＣＣ（シリカ）による粗製反応混合物の精製により、環状のアリル型アルコール（収率４０％、ｄ．ｒ．１２：１（トランス：シス）、ｅ．ｒ． ９６：４）

【0075】

異なる基質の合成およびそれらの環化
（Ｚ）－４，４，７－トリメチルオクタ－２，６－ジエナール：
４，４，７－トリメチルオクタ－６－エン－２－イナール

【0076】

【化14】

ＣＢｒ_４（１６．５５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ、２．０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（２６．２ｇ、９９．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で添加し、得られた反応混合物を１５分間撹拌した。この懸濁液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の（Ｚ）－４，４，７－トリメチルオクタ－２，６－ジエナール（Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１８， ３６１， １３６３－１３６９に従って調製）（３．５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ，１．０等量）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏでクエンチし、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ_２（Ｈ_２Ｏ中５％）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。次いで、粗製反応生成物をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、２４ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ、２．４当量）を－７８℃で滴加した。反応混合物をゆっくりと０℃に温め、２０分間撹拌した後、反応物を室温に達するように置いた。出発物質を完全に転化させた後、反応をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、水性層をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ ＤＣＭ／ペンタン）で精製して、４，４，７－トリメチルオクタ－６－エン－２－イナールを無色油状物として得た（１．７４ｇ、収率４２％）。

【0077】

（Ｚ）－４，４，７－トリメチルオクタ－２，６－ジエナール

【0078】

【化15】

直火乾燥フラスコに、４，４，７－トリメチルオクタ－６－エン－２－イナール（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロヘキサン／酢酸エチル（１：５）の溶媒混合物およびキノリン（０．３６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を仕込んだ。Ｌｉｎｄｌａｒ触媒を室温で添加し、反応懸濁液を水素化条件に供した（バルーンにより１気圧のＨ_２）。ほぼ完全な転化後、反応物をセライトパッドでろ過し、これをＥｔＯＡｃで広範囲に洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物としての所望のα，β－不飽和アルデヒド４，４，７－トリメチルオクタ－２，６－ジエナール（１２０ｍｇ、収率２４％）、およびジアステレオ異性体の混合物（Ｚ：Ｅ＝９３：７）を得た。

【0079】

（Ｚ）－４，４，７－トリメチルオクタ－２，６－ジエナールの環化

【0080】

【化16】

一般反応手順に従って環化反応を行い、所望の環状アリル型アルコールを９５％の収率で得た（ｄ．ｒ．＝９８：２、ｅ．ｒ．（ｍａｊｏｒ）＝０．４：９９．６）。

【0081】

（Ｚ）－２，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエナール
エチル（Ｚ）－２，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエノエート

【0082】

【化17】

ＴＨＦ（２１ｍＬ）中のエチル２－（ビス（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ホスホリル）プロパノエート（９２５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中の１８－クラウン－６（７３５ｍｇ、２，７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。反応物を－７８℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（５．３ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ、ＰｈＭｅ中の０．５Ｍ溶液）を反応物に滴加した。－７８℃で２０分間撹拌した後、５－メチルヘキサ－４－エナール（文献Ｂｒａｄｄｏｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． ２００６， ２４８３およびＮａｋａｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｔ． Ｌｅｔ． ２０１４， ５５， ５０， ６８４７に従って調製）（３００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、同じ温度で完全に転化するまで撹拌した。完全に転化した後、反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。有機相を分離し、水性相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、α，β－不飽和エステル（２２３ｍｇ、収率４２％）を得た。

【0083】

（Ｚ）－２，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエナール

【0084】

【化18】

直火乾燥フラスコに、エチル（Ｚ）－２，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエノエート（３４４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＣＭ（７ｍＬ）を仕込み、ＤＩＢＡＬ－Ｈを－７８℃で滴加した（３．８ｍＬ、１Ｍ、３．８ｍｍｏｌ、２．２当量）した。出発物質が所望のアルコールへ完全に転化した後、反応を１：１水／ＭｅＯＨ混合物でクエンチした。混合物を室温で２時間撹拌した。得られたゲルをＮａ_２ＳＯ_４／セライトパッド上で濾過し、これをジクロロメタンで広範囲に洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製反応生成物（Ｚ）－２，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－オールを再びＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。二酸化マンガン（６８５ｍｇ、７．８９ｍｍｏｌ、４．５当量）を反応フラスコに加え、反応物を出発物質が完全に転化するまで室温で撹拌した。完全な転化後、反応物をセライトのパッドで濾過し、これをＤＣＭで広範囲に洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｚ）－２，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエナールをジアステレオ異性体の混合物として得た（１６０ｍｇ、収率６０％、Ｚ：Ｅ＝８６：１４）。

【0085】

（Ｚ）－２，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエナールの環化：

【0086】

【化19】

一般反応手順に従って環化反応を行い、所望の環状アリル型アルコールを７２％の収率で得た（ｄ．ｒ．＝２：１、ｅ．ｒ．（ｍａｊｏｒ）＝９７：３、ｅ．ｒ．（ｍｉｎｏｒ）＝９３：７）。

【0087】

ＣＢＤおよびＴＨＣの合成
キラル触媒リン酸、ＩＤＰ－、ｉＩＤＰ－またはＩＤＰｉ－触媒（５モル％）を反応容器に仕込み、無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１Ｍ）、オリベトール（１．１当量）および鏡像異性的に純粋なイソピペリテノール（０．３ｍｍｏｌ）をシリンジをとおして添加した。反応物を室温で撹拌し、イソピペリテノールの完全な転化時にトリエチルアミンでクエンチした。溶媒を蒸発させ、ＣＢＤおよび／またはＴＨＣ化合物（Δ^９－ＴＨＣ（シスおよびトランス）、Δ^８－ＴＨＣ、Δ^９－ｒｅｇｉｏ－ＴＨＣ（シスおよびトランス））を含有する反応混合物を得た。

【0088】

カンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する反応混合物の合成
スクリューキャップバイアルに、５～２０モル％の触媒またはルイス酸（例えば、ＢＦ_３ＯＥｔ_２）、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２、オリベトールおよび精製した鏡像異性的に純粋なイソピペリテノールを添加した。反応混合物はその色を強め、数分後に退色した。反応混合物を室温で撹拌し、２つの出発物質の完全な転化時にトリエチルアミンで処理した。溶媒を蒸発させ、ＣＣ（シリカ）による粗製反応混合物の精製により、主要化合物としてカンナビジオールを得た。

【0089】

カンナビジオール（ＣＢＤ）を含有する反応混合物の合成
直火乾燥したシュレンク管に、オリベトール（１ｍｍｏｌ、１８０ｍｇ）、イソピペリテノール（シス：トランス＝５：１、１．５当量、０．１６ｍＬ）およびＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（６２．５μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を６．２５ｍＬのＤＣＭ中にアルゴン下０℃で適切に添加した。１．５時間後、出発物質はＴＬＣ（５～２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって示されるように、完全に消費された。反応を１００ｍｇのＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ろ過し、ＤＣＭで洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させ、粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５～３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。３つの主要な化合物を単離することができたが、そのうちの１つがＣＢＤである（収率３２％、１０１．２ｍｇ）。

【0090】

ＴＨＣを含有する反応混合物の合成
直火乾燥したシュレンクフラスコに、ｍｏｌｅｓｉｅｖｅおよび５ｍｏｌ％のｉＩＤＰ触媒を仕込んだ。乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２、オリベトールおよび精製された鏡像異性的に純粋なイソピペリテノールをフラスコに加えた。反応混合物はその色を強め、数分後に退色した。反応物を室温で撹拌し、２つの出発物質の完全な転化時にＥｔ_３Ｎでクエンチした。溶媒を蒸発させ、粗製反応混合物を分取ＴＬＣによって精製することにより、主生成物としてＴＨＣ物質（Δ^９－ＴＨＣ（シスおよびトランス）、Δ^８－ＴＨＣ、Δ^９－ｒｅｇｉｏ－ＴＨＣ（シスおよびトランス））を得た。

【0091】

ＣＢＤ／ＴＨＣのワンポット合成
反応容器にｉＩＤＰ触媒（５モル％）および無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．１Ｍ）を仕込んだ。反応物を所望の温度まで冷却し、数分間撹拌した後、ネラール（０．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、反応物を一定時間撹拌した。出発物質の完全な転化に達した後、オリベトール（１当量）を反応混合物に添加し、反応物を室温に到達させた。オリベトールの完全な転化時、反応をトリエチルアミンでクエンチした。溶媒を蒸発させ、ＣＢＤおよび／またはＴＨＣ物質（Δ^９－ＴＨＣ（シスおよびトランス）、Δ^８－ＴＨＣ、Δ^９－ｒｅｇｉｏ－ＴＨＣ（シスおよびトランス））を含有する反応混合物を得た。

【0092】

Δ ^８ －ＴＨＣ合成：
直火乾燥したシュレンクフラスコに、オリベトール（３６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、エナンチオピュアなイソピペリテノール（ｄ．ｒ． シス：トランス＝５：１、１．１当量）およびＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ（０．２当量）を４ｍＬのＤＣＭ中にアルゴン下６０℃で適切に添加した。１４時間後、出発物質（オリベトール）がＴＬＣ分析（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって示されるように完全に転化し、反応物を１滴のトリエチルアミンで処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Δ^８－ＴＨＣを所望の生成物として得た（５３％収率、３３．３ｍｇ、ｅ．ｒ． ９９：１）。

【0093】

Δ ^９ －ＴＨＣ合成：
直火乾燥したシュレンクフラスコに、オリベトール（０．４２ｍｍｏｌ、７５．７ｍｇ）、イソピペリテノール（シス：トランス＝５：１、７３μＬ、１．１当量）およびＢＦ３・Ｅｔ_２Ｏ（０．２当量）を８ｍＬのＤＣＭ中にアルゴン下室温で適切に添加した。２２時間後、生成した生成物の比は、ＴＨＣ：ＣＢＤ＝２．３：１であり、４２時間後は、ＴＨＣ：ＣＢＤ＝１３．５：１である。反応を１滴のトリエチルアミンによってクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Δ^９－ＴＨＣを所望の生成物として得た（５５％収率、７２ｍｇ）。

【0094】

イソピペリテノールの例示的な水素化：
不均一水素化触媒（６４ｍｇ、１０ｍｏｌ％Ｐｔ／Ｃ、０．２当量）を丸底フラスコに移し、対応するイソピペリテノールのメタノール溶液（３ｍＬ、０．２Ｍ）を反応フラスコに加えた。反応混合物を水素（１気圧）でフラッシュし、反応物を水素雰囲気（１気圧）下、室温で４８時間激しく撹拌した。出発物質の完全な転化時に、不均一触媒をろ過により除去し、ろ液を蒸発させて、メントール、イソメントール、ネオメントールおよびネオイソメントールを含有する反応混合物を得た。

【0095】

メントール：
直火乾燥フラスコに、エナンチオ富化イソピペリテノール（ｄ．ｒ．＝１１：１、ｅ．ｒ．９８．５：１．５）（３１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、３ｍＬのＭｅＯＨおよびＬｉｎｄｌａｒ触媒（４８．７ｍｇ、０．１１当量）を仕込んだ。数分間攪拌した後、反応物を１気圧のＨ_２ガスに供した（バルーンにより）。２日後、反応は完全な転化に達し（ＴＬＣによって示される）、ろ過された。溶媒の蒸発後、粗製反応混合物をＧＣ分析に供した（＞９９％転化率、９２％生成物、メントール対イソメントールの比７４．３：２５．７、ｅ．ｒ．（メントール／イソメントール）＝９８．５：１．５）。

【0096】

固体担持触媒の合成
２－（アリルオキシ）－１，１，２，２－テトラフルオロエタン－１－スルホンアミド：
直火乾燥したシュレンクフラスコにマグネチックスターラーバーを装備し、アンモニア（約２５ｍＬ、過剰）を－７８℃で反応フラスコ中に凝縮させた。５．０ｇの１，１，２，２－テトラフルオロ－２－（３－ヒドロキシプロポキシ）エタン－１－スルホニルフルオリド（１．０当量、２１ｍｍｏｌ）をフラスコにゆっくりと添加し、反応物を前記温度で１．５時間撹拌した後、徐々に室温に温めた。さらに１．５時間後、得られた白色スラリーを１ＭのＨ_２ＳＯ_４で約２のｐＨに酸性化した。水性層をジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。対応するスルホンアミドが、高真空下で乾燥した後、無色の固体として得られた（４．９ｇ、収率９０％）。

【0097】

固体担持閉じ込め酸（ｓｏｌｉｄ ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｃｏｎｆｉｎｅｄ ａｃｉｄｓ）の以下の製造に使用される触媒を、２－（アリルオキシ）－１，１，２，２－テトラフルオロエタン－１－スルホンアミドを使用することにより、一般反応プロトコールに従って製造した。

【0098】

固体スチレン－ジビニルベンゼン担持触媒の合成：
直火乾燥した反応管において、対応するｉＩＤＰ（５０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を０．２５ｍＬのクロロホルムに溶解した。スチレン（０．５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）、ジビニルベンゼン（０．２５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）（使用前にシリカの短いパッドを通してろ過）およびＡＩＢＮをフラスコに加えた。得られた混合物を菅中に置き、共重合を８０℃で行った。１６時間後、加熱源を除去し、得られた固体を破砕した。得られたポリマー粉末をジクロロメタンで広範囲に洗浄し、６Ｍ ＨＣｌ中に３時間懸濁させることによって酸性化した。懸濁液を濾過し、水およびジクロロメタンで洗浄した。得られた固体担持触媒を、高真空下、４０℃で一晩乾燥した。

【0099】

固体担持スルホンアミドの合成：
Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）Ｒ－１１００樹脂（フッ化スルホニル形態、５００ｍｇ）を、－１９６℃でクライオミルを使用して、微細な灰色がかった粉末に粉砕した。得られた粉末を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁し、過剰の液体アンモニアを反応フラスコ中に－７８℃で凝縮させた。界面反応を連続撹拌しながら行った。－７８℃の初期温度において液体アンモニア中で一晩撹拌した後、残留アンモニアを放出し、混合物を室温から９０℃に２時間加熱した。得られた固体担持スルホンアミドを水から析出させ、脱イオン水で洗浄し、真空下６０℃で２４時間乾燥させた（４９７ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。対応する固体担持触媒を、上記の一般手順を用いて製造した。

【0100】

固体担持触媒を用いるシトラール、ネラール、ゲラニアールの例示的な触媒不斉環化：
スクリューキャップバイアルに、マグネチックスターラーバー、固体担持ｉＩＤＰ触媒および乾燥ｎ－ペンタン（０．５Ｍ）を仕込んだ。ネラール（Ｚ：Ｅ ９６：４）を反応バイアルに加え、反応物を室温で一晩撹拌した。出発物質の完全な転化後、シリンジフィルターを用いて固体担持触媒を除去し、フィルターをさらにペンタンですすぎ、得られたろ液をトリメチルアミンで処理した。溶媒を蒸発させ、収率およびｄ．ｒ．を、メシチレンを内部標準として使用するＮＭＲ分光法によって決定し、エナンチオマー過剰率をＧＣによって決定した（２８％収率、ｄ．ｒ． １５：１（トランス：シス）、ｅ．ｒ． ９６：４）。

【0101】

固体担持触媒を用いたネラールの環化
直火乾燥バイアルに、１０ｍｏｌ％固体担持触媒およびジクロロメタンを仕込んだ。ネラール（５μＬ）をバイアルに加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応を一滴のトリエチルアミンでクエンチした後、反応物を濾過し、反応物を内部標準を使用する１Ｈ－ＮＭＲ分光法により分析した。所望の生成物を１３％の収率で得た（ｄ．ｒ．（トランス／シス）＝５：１， ｅ．ｒ．＝９６：４）エナンチオマーおよびジアステレオマー比をＧＣ分析により決定した。

【図1】

【国際調査報告】