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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-07
(54)【発明の名称】中間体の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 333/48 20060101AFI20240131BHJP
【ＦＩ】
C07D333/48
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023541051
(86)(22)【出願日】2022-01-14
(85)【翻訳文提出日】2023-08-16
(86)【国際出願番号】 EP2022050708
(87)【国際公開番号】W WO2022161789
(87)【国際公開日】2022-08-04
(31)【優先権主張番号】21154605.6
(32)【優先日】2021-02-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503220392
【氏名又は名称】ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．
【氏名又は名称原語表記】ＤＳＭ ＩＰ ＡＳＳＥＴＳ Ｂ．Ｖ．
【住所又は居所原語表記】Ｈｅｔ Ｏｖｅｒｌｏｏｎ １， ＮＬ－６４１１ ＴＥ Ｈｅｅｒｌｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(72)【発明者】
【氏名】ボンラス， ワーナー
(72)【発明者】
【氏名】メドロック， ジョナサン， アラン
(72)【発明者】
【氏名】ミューラー， マーク‐アンドレ
(72)【発明者】
【氏名】ウェステンベルグ， ベッティーナ
(57)【要約】
本発明は、ビタミンＡ、ビタミンＡ酢酸塩、又はβ－カロテン、及びそれらの誘導体、例えばカンタキサンチン、アスタキサンチン、又はゼアキサンチンの製造において好ましく使用される特定の中間体を製造するための新規な方法に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物【化1】
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ２０－アルキレン、又は式
【化2】
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１８－アルキルであるか、又は
Ｒ１は式
【化3】
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
の製造方法であって、
式（ＩＩ）の化合物
【化4】
（式中、Ｒ及びＲ１は上で定義したものと同じ意味を有する）
を、少なくとも１種のアルコールである少なくとも１種の溶媒中でＳＯ２と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項2】
Ｒが、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ１６－アルキレン、又は【化5】
（＊はその部位が結合している位置を示す）であり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２が、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ１６－アルキルであるか、又は
Ｒ１が式
【化6】
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
式（Ｉ’）の化合物【化7】
（式中、ＲはＣＨ３、Ｃ１０～Ｃ１６－アルキレン、又は
【化8】
（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
が製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
式（Ｉ’’）の化合物【化9】
（式中、Ｒ１はＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２はＨ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３はＣ１～Ｃ１６－アルキルであるか、又は
Ｒ１は式
【化10】
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
が製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
以下の化合物が製造される、請求項１に記載の方法。【化11】
【化12】
【請求項6】
前記アルコールが、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
２０℃～１２５℃の温度範囲で行われる、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
加圧下で行われる、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
ゲージ圧が０．５～５ｂａｒｇである、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
少なくとも１種の安定剤の存在下で行われる、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
前記少なくとも１種の安定剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フェノチアジン、４－ｔｅｒｔ－ブチルカテコール、及びトコフェロールからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
化合物【化13】
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、ビタミンＡ、ビタミンＡ酢酸塩、又はβ－カロテン、及びそれらの誘導体、例えばカンタキサンチン、アスタキサンチン、又はゼアキサンチンの製造において好ましく使用される特定の中間体（ビルディングブロック）を製造するための新規な方法に関する。
【0002】
ビタミンＡ又はビタミン酢酸塩などのその誘導体
は、多くの用途に重要な成分である。ビタミンＡは、例えば視覚プロセス、遺伝子転写、免疫機能、骨代謝、造血、皮膚及び細胞の健康、並びに抗酸化機能など、身体全体の様々な機能において役割を果たしている。
【化1】
は、多くの用途に重要な成分である。ビタミンＡは、例えば視覚プロセス、遺伝子転写、免疫機能、骨代謝、造血、皮膚及び細胞の健康、並びに抗酸化機能など、身体全体の様々な機能において役割を果たしている。
【0003】
ビタミンＡ（及びその誘導体）の重要性とその合成の複雑さのため、製造プロセスの改善が常に必要とされている。
【0004】
本発明の目標は、ビタミンＡ若しくはその誘導体、又はβ－カロテン、好ましくはビタミンＡ（酢酸塩）の改良された合成に使用することができる容易に入手可能な化合物を見出すことであった。この目的は、以下に開示及び説明する合成によって達成された。
【0005】
本発明による方法に従って製造される中間体は、式（Ｉ）の化合物である
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ２０－アルキレン、又は式
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１８－アルキルであるか、又は
Ｒ１は式
の部位（アスタリスクはその部位が結合している位置を示す）である）。
【化2】
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ２０－アルキレン、又は式
【化3】
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１８－アルキルであるか、又は
Ｒ１は式
【化4】
の部位（アスタリスクはその部位が結合している位置を示す）である）。
【0006】
式（Ｉ）の化合物を得るためには、式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ及びＲ１は式（Ｉ）の化合物について定義したものと同じ意味を有する）
を、溶媒としての少なくとも１種のアルコール中でＳＯ２と反応させる。
【化5】
（式中、Ｒ及びＲ１は式（Ｉ）の化合物について定義したものと同じ意味を有する）
を、溶媒としての少なくとも１種のアルコール中でＳＯ２と反応させる。
【0007】
本発明による方法は、芳香族系溶媒及び／又は塩素系溶媒を全く使用せずに（不存在下で）行われる。そのような溶媒は環境保護の点でマイナスであるため、これは大きな利点である。
【0008】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ２０－アルキレン、又は式
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１８－アルキルであるか、又は
Ｒ１は式
の部位（アスタリスクはその部位が結合している位置を示す）である）
の製造方法（Ｐ）であって、
式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ及びＲ１は上で定義したものと同じ意味を有する）
を、溶媒としての少なくとも１種のアルコール中でＳＯ２と反応させることを特徴とする、方法（Ｐ）に関する。
【化6】
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ３～Ｃ２０－アルキレン、又は式
【化7】
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１８－アルキルであるか、又は
Ｒ１は式
【化8】
の部位（アスタリスクはその部位が結合している位置を示す）である）
の製造方法（Ｐ）であって、
式（ＩＩ）の化合物
【化9】
（式中、Ｒ及びＲ１は上で定義したものと同じ意味を有する）
を、溶媒としての少なくとも１種のアルコール中でＳＯ２と反応させることを特徴とする、方法（Ｐ）に関する。
【0009】
上述したように、本発明による反応は、芳香族系溶媒及び／又は塩素系溶媒を使用せずに（不存在下で）行われる。そのような溶媒は反応物に対して過剰で使用される。
【0010】
したがって、本発明は、芳香族系溶媒及び／又は塩素系溶媒の不存在下で行われる方法（Ｐ）である方法（Ｐ’）に関する。
【0011】
式（ＩＩ）の化合物を得る方法は先行技術から公知である（例えばＺ．Ｗｕ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００５，１７４３３より）。
【0012】
以下のスキームは、式（Ｉ）の化合物から出発してビタミンＡ酢酸塩を得る方法を示している：
【化10】
【0013】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ１６－アルキレン、又は
（＊はその部位が結合している位置を示す）であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６－アルキルであるか、又は
Ｒ１は式
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
が製造される。
【化11】
（式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ１６－アルキレン、又は
【化12】
（＊はその部位が結合している位置を示す）であり、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６－アルキルであるか、又は
Ｒ１は式
【化13】
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
が製造される。
【0014】
より好ましい実施形態では、式（Ｉ’）の化合物
（式中、ＲはＣＨ３、Ｃ１０～Ｃ１６－アルキレン、又は
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
が製造される。
【化14】
（式中、ＲはＣＨ３、Ｃ１０～Ｃ１６－アルキレン、又は
【化15】
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
が製造される。
【0015】
別のより好ましい実施形態では、式（Ｉ’’）の化合物
（式中、Ｒ１はＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６－アルキルであるか、又は
Ｒ１は式
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
が製造される。
【化16】
（式中、Ｒ１はＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６－アルキルであるか、又は
Ｒ１は式
【化17】
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
が製造される。
【0016】
本発明による方法により製造される最も好ましい化合物は以下のものである
【化18】
【化19】
【0017】
したがって、本発明は、式中のＲが、Ｃ１～Ｃ２－アルキル、Ｃ３～Ｃ１６－アルキレン、又は
（＊はその部位が結合している位置を示す）であり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２が、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ１６－アルキルであるか、又は
Ｒ１が式
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である、方法（Ｐ）又は（Ｐ’）である方法（Ｐ’’）に関する。
【化20】
（＊はその部位が結合している位置を示す）であり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２が、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ１６－アルキルであるか、又は
Ｒ１が式
【化21】
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である、方法（Ｐ）又は（Ｐ’）である方法（Ｐ’’）に関する。
【0018】
したがって、本発明は、式（Ｉ’）の化合物
（式中、Ｒは、ＣＨ３、Ｃ１０～Ｃ１６－アルキレン、又は
（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
が製造される、方法（Ｐ）又は（Ｐ‘）である方法（Ｐ‘‘‘）に関する。
【化22】
（式中、Ｒは、ＣＨ３、Ｃ１０～Ｃ１６－アルキレン、又は
【化23】
（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
が製造される、方法（Ｐ）又は（Ｐ‘）である方法（Ｐ‘‘‘）に関する。
【0019】
したがって、本発明は、式（Ｉ‘‘）の化合物
（式中、Ｒ１はＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６－アルキルであるか、又は
Ｒ１は式
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
が製造される、方法（Ｐ）又は（Ｐ’）である方法（Ｐ’’’’）に関する。
【化24】
（式中、Ｒ１はＣＨ２ＯＲ２であり、
Ｒ２は、Ｈ又は－（ＣＯ）Ｒ３であり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ１６－アルキルであるか、又は
Ｒ１は式
【化25】
の部位（＊はその部位が結合している位置を示す）である）
が製造される、方法（Ｐ）又は（Ｐ’）である方法（Ｐ’’’’）に関する。
【0020】
したがって、本発明は、以下の化合物
が製造される、方法（Ｐ）又は（Ｐ’）である方法（Ｐ’’’’’）に関する。
【化26】
【化27】
が製造される、方法（Ｐ）又は（Ｐ’）である方法（Ｐ’’’’’）に関する。
【0021】
本発明による方法は、アルコールである不活性溶媒中で行われる。好ましくは、アルコールは、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びエチレングリコールからなる群から選択される。
【0022】
したがって、本発明は、アルコールがメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、及びエチレングリコールからなる群から選択される方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、又は（Ｐ’’’’’）である方法（Ｐ１）に関する。
【0023】
本発明による方法は、通常高温で行われる。通常、２０℃～１２５℃の温度範囲、好ましくは２５℃～１１０℃の温度範囲である。
【0024】
したがって、本発明は、２０℃～１２５℃の温度範囲で行われる、方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、又は（Ｐ１）である方法（Ｐ２）に関する。
【0025】
したがって、本発明は、２５℃～１１０℃の温度範囲で行われる、方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、又は（Ｐ１）である方法（Ｐ２’）に関する。
【0026】
ＳＯ２は気体形態で反応混合物に添加することができる。これは、純粋なＳＯ２ガスであっても、ＳＯ２ガスを含む適切な混合物であってもよい。低温又は高圧のいずれかで、ＳＯ２を液体として反応混合物に添加することも可能である。望ましい反応は、ＳＯ２が反応混合物に導入される方法に依存しない。
【0027】
反応は周囲圧力又は高圧で行うことができる。
【0028】
反応混合物にＳＯ２ガスを連続的に添加することによって、又は望まれる量のＳＯ２を反応混合物に一度に（又は数回に分けて）任意の時点で添加することによって、本発明を行うことが可能である。
【0029】
好ましくは、ＳＯ２は開始時に反応混合物に与えられ、反応は高圧で行われる。
【0030】
高圧が使用される場合、圧力は０．５～５ｂａｒｇ、好ましくは０．５～３ｂａｒｇである。ｂａｒｇはゲージ圧と呼ばれ、絶対圧力（Ｐａｂｓ）と通常の大気圧（Ｐａｍｂ）との差として定義される。
【0031】
したがって、本発明は、高圧で行われる、方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、又は（Ｐ２’）である方法（Ｐ３）に関する。
【0032】
したがって、本発明は、ゲージ圧が０．５～５ｂａｒｇである方法（Ｐ３）である方法（Ｐ３’）に関する。
【0033】
したがって、本発明は、ゲージ圧が０．５～３ｂａｒｇである方法（Ｐ３）である方法（Ｐ３’’）に関する。
【0034】
式（Ｉ）の化合物である出発物質とＳＯ２は等モル量で使用することができる。しかし、出発物質のうちの１つを過剰に使用することも可能である。通常、ＳＯ２が過剰に添加される。
【0035】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物とＳＯ２が等モル量で使用される、方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、又は（Ｐ３’’）である方法（Ｐ４）に関する。
【0036】
したがって、本発明は、ＳＯ２が式（Ｉ）の化合物に対して過剰に使用される、方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、又は（Ｐ３’’）である方法（Ｐ４’）に関する。
【0037】
さらに、本発明による方法は、少なくとも１種の安定剤の存在下で行うこともできる。そのような安定剤は周知である。適切な安定剤は、すなわち、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フェノチアジン、４－ｔｅｒｔ－ブチルカテコール、及びトコフェロールである。これらの化合物は少量添加される。
【0038】
したがって、本発明は、少なくとも１種の安定剤の存在下で行われる、方法（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ’’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ２’）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ３’’）、（Ｐ４）、又は（Ｐ４’）である方法（Ｐ５）に関する。
【0039】
したがって、本発明は、少なくとも１種の安定剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、フェノチアジン、４－ｔｅｒｔ－ブチルカテコール、及びトコフェロールからなる群から選択される方法（Ｐ５）である、方法（Ｐ５’）に関する。
【0040】
本発明による方法の得られる生成物（これらは式（Ｉ）の化合物である）は理想的な中間体である。特にビタミンＡ及びその誘導体の製造において理想的である。得られる式（Ｉ）の化合物のいくつかは新規である。
【0041】
したがって、本発明は、以下の化合物に関する
【化28】
【0042】
或いは、式（Ｉ’’’）の化合物
（式中、Ｒ４はＣ１～Ｃ１８－アルキルである）
は、出発物質として式（Ｉａ）の化合物を使用し、次いで、酸塩化物又は無水物などの（ただしこれらに限定されない）適切な試薬を用いて式（Ｉ’’’）の化合物に変換することによって製造することもできる。
【化29】
（式中、Ｒ４はＣ１～Ｃ１８－アルキルである）
は、出発物質として式（Ｉａ）の化合物を使用し、次いで、酸塩化物又は無水物などの（ただしこれらに限定されない）適切な試薬を用いて式（Ｉ’’’）の化合物に変換することによって製造することもできる。
【0043】
上述したように、式（Ｉ）の化合物は、有機合成、特にビタミンＡ、ビタミンＡ酢酸塩、又はβ－カロテン及びそれらの誘導体、例えばカンタキサンチン、アスタキサンチン、又はゼアキサンチンの合成に適した中間体である。
【0044】
以下の実施例は、本発明を説明する役割を有する。温度は℃で示されており、全てのパーセント割合は重量に関する。
【0045】
［実施例］
［実施例１］
（Ｅ）－１，３，３－トリメチル－２－（３－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－イル）シクロヘクス－１－エン（７．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ＢＨＴ（１２５ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ）、及びメタノール（４０ｍｌ、１．０モル）を１２５ｍｌのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に入れた。反応混合物を窒素でパージし、内圧が約１．５ｂａｒｇになるまで二酸化硫黄ガスをシリンダーから導入した。反応混合物を７０℃で１４時間加熱し、室温まで冷却した。圧力を解放し、反応器を窒素でパージし、全ての揮発性物質を減圧下で留去することで、粗生成物を暗色固体として得た（９．６ｇ）。
［実施例１］
（Ｅ）－１，３，３－トリメチル－２－（３－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－イル）シクロヘクス－１－エン（７．５ｇ、０．０３ｍｏｌ）、ＢＨＴ（１２５ｍｇ、０．０００５ｍｏｌ）、及びメタノール（４０ｍｌ、１．０モル）を１２５ｍｌのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に入れた。反応混合物を窒素でパージし、内圧が約１．５ｂａｒｇになるまで二酸化硫黄ガスをシリンダーから導入した。反応混合物を７０℃で１４時間加熱し、室温まで冷却した。圧力を解放し、反応器を窒素でパージし、全ての揮発性物質を減圧下で留去することで、粗生成物を暗色固体として得た（９．６ｇ）。
【0046】
粗生成物をメタノール／ｎ－ヘキサンからの結晶化によって精製することで、７．１ｇの（Ｉｉ）を淡灰色の固体として得た（純度９５．６％［重量％］、収率８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １９．２（ｓ），２０．１（ｓ），２０．９（ｓ），２８．１（ｓ），２８．８（ｓ），２９．８（ｓ），３３．０（ｓ），３５．０（ｓ），４０．０（ｓ），５４．２（ｓ），６５．９（ｓ），１１７．８（ｓ），１３１．８（ｓ），１３１．８（ｓ），１４１．７（ｓ）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０３（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．４３－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．９０－１．９９（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １９．２（ｓ），２０．１（ｓ），２０．９（ｓ），２８．１（ｓ），２８．８（ｓ），２９．８（ｓ），３３．０（ｓ），３５．０（ｓ），４０．０（ｓ），５４．２（ｓ），６５．９（ｓ），１１７．８（ｓ），１３１．８（ｓ），１３１．８（ｓ），１４１．７（ｓ）
【0047】
［実施例２］
（Ｅ）－３－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－オール（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＢＨＴ（２５０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、及びメタノール（４０ｍｌ、１．０ｍｏｌ）を１２５ｍｌのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に入れた。反応混合物を窒素でパージし、内圧が約１．５ｂａｒｇになるまで二酸化硫黄ガスをシリンダーから導入した。反応混合物を７０℃で１４時間加熱し、室温まで冷却した。圧力を解放し、反応器を窒素でパージし、全ての揮発性物質を減圧下で留去することで、生成物を非常に濃い色のオイルとして得た（１５．２ｇ）。
（Ｅ）－３－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－オール（１０ｇ、０．１ｍｏｌ）、ＢＨＴ（２５０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、及びメタノール（４０ｍｌ、１．０ｍｏｌ）を１２５ｍｌのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に入れた。反応混合物を窒素でパージし、内圧が約１．５ｂａｒｇになるまで二酸化硫黄ガスをシリンダーから導入した。反応混合物を７０℃で１４時間加熱し、室温まで冷却した。圧力を解放し、反応器を窒素でパージし、全ての揮発性物質を減圧下で留去することで、生成物を非常に濃い色のオイルとして得た（１５．２ｇ）。
【0048】
暗色オイル（１５．２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、シリカゲルパッド（５０ｇ、ｄ＝４．０ｃｍ）を通して濾過し、ヘプタン／酢酸エチルで洗浄した。生成物の濾液を４０℃（５ｍｂａｒ）で留去することで、粗生成物を褐色オイルとして得た（１２．９ｇ）。
【0049】
粗生成物をトルエン中での結晶化により精製することで、９．１ｇの（１ａ）を淡灰色固体として得た（５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９０（ｍ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｍ，Ｊ＝２．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １７．９（ｓ），５６．４（ｓ），５８．５（ｓ），６９．２（ｓ），１１８．９（ｓ），１３５．６（ｓ）．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．９０（ｍ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｍ，Ｊ＝２．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １７．９（ｓ），５６．４（ｓ），５８．５（ｓ），６９．２（ｓ），１１８．９（ｓ），１３５．６（ｓ）．
【0050】
［実施例３］
（Ｅ）－３－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－イルアセテート（１０ｇ、０．０７ｍｏｌ）、ＢＨＴ（２５０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、及びメタノール（４０ｍｌ、１．０ｍｏｌ）を１２５ｍｌのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に入れた。反応混合物を窒素でパージし、内圧が約１．５ｂａｒｇになるまで二酸化硫黄ガスをシリンダーから導入した。反応混合物を７０℃で１４時間加熱し、室温まで冷却した。圧力を解放し、反応器を窒素でパージし、全ての揮発性物質を減圧下で留去することで、生成物（Ｉｉ）を非常に濃い色のオイル（１２．５ｇ）として得た。
（Ｅ）－３－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－イルアセテート（１０ｇ、０．０７ｍｏｌ）、ＢＨＴ（２５０ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、及びメタノール（４０ｍｌ、１．０ｍｏｌ）を１２５ｍｌのＨａｓｔｅｌｌｏｙ反応器に入れた。反応混合物を窒素でパージし、内圧が約１．５ｂａｒｇになるまで二酸化硫黄ガスをシリンダーから導入した。反応混合物を７０℃で１４時間加熱し、室温まで冷却した。圧力を解放し、反応器を窒素でパージし、全ての揮発性物質を減圧下で留去することで、生成物（Ｉｉ）を非常に濃い色のオイル（１２．５ｇ）として得た。
【0051】
粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、生成物をわずかに黄色のオイルとして得た（６．１５ｇ、４３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．８８－１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．８２（ｍ，３Ｈ），４．４４－４．５７（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １８．１（ｓ），２０．７（ｓ），５６．２（ｓ），５９．６（ｓ），６６．０９（ｓ），１１９．５（ｓ），１３５．３（ｓ），１７０．３（ｓ）．
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．８８－１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．８２（ｍ，３Ｈ），４．４４－４．５７（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １８．１（ｓ），２０．７（ｓ），５６．２（ｓ），５９．６（ｓ），６６．０９（ｓ），１１９．５（ｓ），１３５．３（ｓ），１７０．３（ｓ）．
【0052】
［実施例４］
アルゴン雰囲気下、磁気撹拌子を備えた乾燥した三口丸底フラスコに、２－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２，５－ジヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（Ｉａ）（３．９６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水酢酸（３．５０ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ、１．５当量、ｄ＝１．０８１ｇ／ｍＬ）、及びピリジン（３９μｌ、０．４９ｍｍｏｌ、０．０２当量、ｄ＝０．９７８ｇ／ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
アルゴン雰囲気下、磁気撹拌子を備えた乾燥した三口丸底フラスコに、２－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－２，５－ジヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（Ｉａ）（３．９６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水酢酸（３．５０ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ、１．５当量、ｄ＝１．０８１ｇ／ｍＬ）、及びピリジン（３９μｌ、０．４９ｍｍｏｌ、０．０２当量、ｄ＝０．９７８ｇ／ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
【0053】
水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、３０分間撹拌した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３５ｍＬ）で洗浄した。その後、合わせた有機層を脱脂綿で濾過し、４５℃（２ｍｂａｒ）で留去することで、（Ｉｉ）を黄色オイルとして得た。これはゆっくりと結晶化した（４．１９ｇ）。収率：８４％。
【国際調査報告】