特表 2024-505670 窒素含有縮合複素環化合物の塩、結晶形およびその製造方法、医薬組成物および使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-07

(54)【発明の名称】窒素含有縮合複素環化合物の塩、結晶形およびその製造方法、医薬組成物および使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20240131BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240131BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240131BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240131BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240131BHJP

【ＦＩ】

C07D471/04 112

C07D471/04 CSP

A61K31/506

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 105

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023547372

(86)(22)【出願日】2022-02-09

(85)【翻訳文提出日】2023-08-03

(86)【国際出願番号】 CN2022075631

(87)【国際公開番号】W WO2022171117

(87)【国際公開日】2022-08-18

(31)【優先権主張番号】202110185149.1

(32)【優先日】2021-02-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514023416

【氏名又は名称】シャンハイ ファーマシューティカルズ ホールディング カンパニー，リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】チェン，フイ

(72)【発明者】

【氏名】シア，グアンシン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，チェン

(72)【発明者】

【氏名】リウ，ジャオ

(72)【発明者】

【氏名】ハン，エンアン

(72)【発明者】

【氏名】ケ，イン

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA04

4C065BB09

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065JJ07

4C065KK01

4C065KK09

4C065PP09

4C065PP14

4C065QQ07

4C065QQ09

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086GA07

4C086GA13

4C086GA14

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA02

4C086NA03

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、窒素含有縮合複素環化合物の塩、結晶形およびその製造方法、医薬組成物および使用に関し、特に、以下で示される化合物Ｉの塩、結晶形および製造方法、医薬組成物および使用に関する。前記化合物Ｉの塩またはその結晶形は、改善されたバイオアベイラビリティ、良好な機械的特性、改善された化学的安定性、優れた流動特性、良好な圧縮性、および改善された溶出特性のうち少なくとも１つの利点を実証した。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下で示される化合物Ｉの塩であって、前記塩は、マレイン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、乳酸塩、フマル酸、コハク酸塩、リンゴ酸、アジピン酸塩、馬尿酸塩、グリコール酸塩、安息香酸塩およびニコチン酸塩からなる群より選ばれる。

【化1】

【請求項2】

前記塩は、化合物Ｉのマレイン酸塩結晶形Ａ、マレイン酸塩結晶形Ｂ、マレイン酸塩結晶形Ｃ、塩酸塩結晶形Ａ、塩酸塩結晶形Ｂ、リン酸塩結晶形Ａ、乳酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、コハク酸塩結晶形Ａ、リンゴ酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａ、馬尿酸塩結晶形Ａ、グリコール酸塩結晶形Ａ、安息香酸塩結晶形Ａおよびニコチン酸塩結晶形Ａからなる群より選ばれる一つまたは複数であり、
特に、前記塩は、化合物Ｉのマレイン酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａおよび安息香酸塩結晶形Ａからなる群より選ばれる一つまたは複数であり、
より特に、前記塩は、化合物Ｉのマレイン酸塩結晶形Ａであり、
より特に、前記塩は、化合物Ｉのフマル酸塩結晶形Ａであり、
より特に、前記塩は、化合物Ｉのアジピン酸塩結晶形Ａであり、
より特に、前記塩は、化合物Ｉの安息香酸塩結晶形Ａである、
請求項１記載の化合物Ｉの塩。

【請求項3】

前記化合物Ｉの塩は、マレイン酸塩であり、特に、前記化合物Ｉのマレイン酸塩は、マレイン酸塩結晶形Ａ、結晶形Ｂおよび結晶形Ｃからなる群より選ばれる一つまたは複数であり；
前記マレイン酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが５．４８±０．２°、８．５５±０．２°、１０．９２±０．２°、１２．０４±０．２°、１２．９８±０．２°、１３．８１±０．２°、１６．４０±０．２°、１９．５９±０．２°、２７．４６±０．２°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに６．１１±０．２°、７．８４±０．２°、１５．３２±０．２°、１８．７０±０．２°、２１．５５±０．２°、２２．２１±０．２°、２２．８０±０．２°、２３．３２±０．２°、２４．５７±０．２°、２５．６２±０．２°、２６．０７±０．２°、２８．２３±０．２°、２８．６８±０．２°、３３．０８±０．２°および３８．７６±０．２°の一つまたは複数で回折ピークを有し、好ましくは、回折角２θが５．４８±０．２°、６．１１±０．２°、７．８４±０．２°、８．５５±０．２°、１０．９２±０．２°、１２．０４±０．２°、１２．９８±０．２°、１３．８１±０．２°、１５．３２±０．２°、１６．４０±０．２°、１８．７０±０．２°、１９．５９±０．２°、２１．５５±０．２°、２２．２１±０．２°、２２．８０±０．２°、２３．３２±０．２°、２４．５７±０．２°、２５．６２±０．２°、２６．０７±０．２°、２７．４６±０．２°、２８．２３±０．２°、２８．６８±０．２°、３３．０８±０．２°および３８．７６±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ａは、基本的に図１で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記マレイン酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、開始温度が２２２．８℃である吸熱ピークおよびピーク値温度が２３５．３℃である吸熱ピークを有し、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記マレイン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２で示されるＴＧＡ図を有し；
前記マレイン酸塩結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが５．７５±０．２°、９．７２±０．２°、１４．９１±０．２°、１５．７６±０．２°、１７．４３±０．２°、１８．０９±０．２°、２２．２０±０．２°、２３．２３±０．２°、２５．１７±０．２°、２７．９６±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、基本的に図３で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｂの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ７４．６℃および２３６．８℃である二つの弱い吸熱ピーク、および、開始温度が２２５．５℃である鋭い吸熱ピークを有し、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、基本的に図４で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、基本的に図４で示されるＴＧＡ図を有し；
前記マレイン酸塩結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが５．５１±０．２°、６．３１±０．２°、８．９１±０．２°、９．６２±０．２°、１０．５９±０．２°、１１．０５±０．２°、１２．１７±０．２°、１４．９９±０．２°、１５．７３±０．２°、１６．６５±０．２°、２１．４０±０．２°、２２．９４±０．２°、２４．７１±０．２°、２６．７２±０．２°、２８．２２±０．２°、３２．３６±０．２°、３８．５２±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｃは、基本的に図５で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｃの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度が１４２．８℃である放熱ピーク、および、開始温度が２２２．０℃である鋭い吸熱ピークを有し、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｃは、基本的に図６で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｃは、基本的に図６で示されるＴＧＡ図を有し；
あるいは、前記化合物Ｉの塩は、塩酸塩であり、特に、前記化合物Ｉの塩酸塩は、塩酸塩結晶形Ａおよび結晶形Ｂからなる群より選ばれる一つまたは複数であり；
前記塩酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが４．４１±０．２°、５．３４±０．２°、８．９０±０．２°、９．１６±０．２°、１０．６９±０．２°、１１．０７±０．２°、１３．１６±０．２°、１５．６３±０．２°、１８．４９±０．２°、１９．２５±０．２°、２１．２８±０．２°、２４．６０±０．２°、２６．８５±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記塩酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、基本的に図７で示され、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記塩酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ９４．６℃、２３７．４℃および２６６．９℃である吸熱ピークを有し、特に、前記塩酸塩結晶形Ａは、基本的に図８で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記塩酸塩結晶形Ａは、基本的に図８で示されるＴＧＡ図を有し；
前記塩酸塩結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが３．７３±０．２°、４．９６±０．２°、７．２４±０．２°、１０．２６±０．２°、１５．４７±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記塩酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは、基本的に図７で示され、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記塩酸塩結晶形Ｂの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ１０９．９℃、１６０．３℃および２６６．９℃である吸熱ピークを有し、特に、前記塩酸塩結晶形Ｂは、基本的に図９で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記塩酸塩結晶形Ｂは、基本的に図９で示されるＴＧＡ図を有し；
あるいは、前記化合物Ｉの塩は、リン酸塩であり、特に、前記化合物Ｉのリン酸塩は、結晶形Ａとして存在し、前記リン酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが５．６３±０．２°、７．８６±０．２°、９．８８±０．２°、１２．４３±０．２°、１５．８６±０．２°、１９．６４±０．２°、２１．２６±０．２°、２２．７２±０．２°、２５．４２±０．２°、２７．３２±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記リン酸塩結晶形Ａは、基本的に図１０で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記リン酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、開始温度がそれぞれ４８．０℃および２２８．３℃である吸熱ピークを有し、特に、前記リン酸塩結晶形Ａは、基本的に図１１で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記リン酸塩結晶形Ａは、基本的に図１１で示されるＴＧＡ図を有し；
あるいは、前記化合物Ｉの塩は、乳酸塩であり；特に、前記化合物Ｉの乳酸塩は、結晶形Ａとして存在し、前記乳酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが４．５２±０．２°、５．１２±０．２°、６．９４±０．２°、８．９７±０．２°、１０．１６±０．２°、１０．４９±０．２°、１１．３０±０．２°、１３．３５±０．２°、１３．８６±０．２°、１７．５１±０．２°、１８．５２±０．２°、２１．０２±０．２°、２１．９７±０．２°、２５．１０±０．２°、２６．０５±０．２°、２７．０４±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記乳酸塩結晶形Ａは、基本的に図１２で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；前記乳酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ９９．０℃および１８３．３℃である吸熱ピークを有し、特に、前記乳酸塩結晶形Ａは、基本的に図１３で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記乳酸塩結晶形Ａが、基本的に図１３で示されるＴＧＡ図を有し；
あるいは、前記化合物Ｉの塩は、フマル酸塩であり、特に、前記化合物Ｉのフマル酸塩は、結晶形Ａとして存在し、前記フマル酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが５．７３±０．２°、６．２９±０．２°、８．０４±０．２°、１０．２８±０．２°、１１．２７±０．２°、１２．７９±０．２°、１４．１７±０．２°、１４．９９±０．２°、１６．０７±０．２°、１７．２８±０．２°、１８．１６±０．２°、１９．９０±０．２°、２０．６２±０．２°、２２．１３±０．２°、２３．１０±０．２°、２３．８２±０．２°、２４．５２±０．２°、２７．０３±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記フマル酸塩結晶形Ａは、基本的に図１４で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記フマル酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度が１６３．５℃である放熱ピーク、および、開始温度が２４８．９℃である吸熱ピークを有し、特に、前記フマル酸塩結晶形Ａは、基本的に図１５で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記フマル酸塩結晶形Ａは、基本的に図１５で示されるＴＧＡ図を有し；
あるいは、前記化合物Ｉの塩は、コハク酸塩であり、特に、前記化合物Ｉのコハク酸塩は、結晶形Ａとして存在し、前記コハク酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが４．１８±０．２°、５．３３±０．２°、６．８２±０．２°、８．３５±０．２°、１１．５６±０．２°、１３．６７±０．２°、１６．４４±０．２°、１７．７４±０．２°、２０．４７±０．２°、２３．１５±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記コハク酸塩結晶形Ａは、基本的に図１６で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；前記コハク酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、開始温度がそれぞれ５１．６℃および１８２．１℃である吸熱ピークを有し、特に、前記コハク酸塩結晶形Ａは、基本的に図１７で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記コハク酸塩結晶形Ａは、基本的に図１７で示されるＴＧＡ図を有し；
あるいは、前記化合物Ｉの塩は、リンゴ酸塩であり、特に、前記化合物Ｉのリンゴ酸塩は、結晶形Ａとして存在し、前記リンゴ酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが４．４９±０．２°、６．１０±０．２°、７．１６±０．２°、９．００±０．２°、１０．９９±０．２°、１４．８７±０．２°、１６．６５±０．２°、１９．７３±０．２°、２０．５５±０．２°、２１．９６±０．２°、２３．１２±０．２°、２４．０３±０．２°、２５．８７±０．２°、２６．５８±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記リンゴ酸塩結晶形Ａは、基本的に図１８で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記リンゴ酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ１００．４℃、１７５．９℃および１８５．６℃である吸熱ピークを有し、特に、前記リンゴ酸塩結晶形Ａは、基本的に図１９で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記リンゴ酸塩結晶形Ａは、基本的に図１９で示されるＴＧＡ図を有し；
あるいは、前記化合物Ｉの塩は、アジピン酸塩であり、特に、前記化合物Ｉのアジピン酸塩は、結晶形Ａとして存在し、前記アジピン酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが４．５３±０．２°、４．８５±０．２°、６．０３±０．２°、７．１５±０．２°、９．０５±０．２°、９．５６±０．２°、１０．９４±０．２°、１２．１８±０．２°、１３．６６±０．２°、１４．６１±０．２°、１８．２３±０．２°、２０．１２±０．２°、２４．０５±０．２°、２５．７７±０．２°、２６．２５±０．２°、２７．５０±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記アジピン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２０で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記アジピン酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、開始温度が１８２．０℃である吸熱ピークを有し、特に、前記アジピン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２１で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記アジピン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２１で示されるＴＧＡ図を有し；
あるいは、前記化合物Ｉの塩は、馬尿酸塩であり、前記化合物Ｉの馬尿酸塩は、結晶形Ａとして存在し、前記馬尿酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが４．４５±０．２°、５．５０±０．２°、９．１７±０．２°、１８．７９±０．２°、２３．２０±０．２°、２５．４２±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記馬尿酸塩結晶形Ａは、基本的に図２２で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記馬尿酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ１２４．２℃、１４１．０℃、１５４．６℃、１７８．０℃および２１７．２℃である吸熱ピークを有し、特に、前記馬尿酸塩結晶形Ａは、基本的に図２３で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記馬尿酸塩結晶形Ａは、基本的に図２３で示されるＴＧＡ図を有し；
あるいは、前記化合物Ｉの塩は、グリコール酸塩であり、特に、前記化合物Ｉのグリコール酸塩は、結晶形Ａとして存在し、前記グリコール酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが４．５０±０．２°、５．１９±０．２°、６．９０±０．２°、９．００±０．２°、１０．４２±０．２°、１１．３５±０．２°、１３．７４±０．２°、１５．６０±０．２°、１６．２４±０．２°、１７．９７±０．２°、２０．７７±０．２°、２２．６８±０．２°、２５．１２±０．２°、２６．６１±０．２°、２７．６９±０．２°、３１．７３±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記グリコール酸塩結晶形Ａは、基本的に図２４で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記グリコール酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、開始温度がそれぞれ５４．１℃および１８３．２℃である吸熱ピークを有し、特に、前記グリコール酸塩結晶形Ａは、基本的に図２５で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記グリコール酸塩結晶形Ａは、基本的に図２５で示されるＴＧＡ図を有し；
あるいは、前記化合物Ｉの塩は、安息香酸塩であり、特に、前記化合物Ｉの安息香酸塩は、結晶形Ａとして存在し、前記安息香酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが４．４７±０．２°、４．８０±０．２°、６．７４±０．２°、８．９６±０．２°、９．９４±０．２°、１０．４０±０．２°、１２．７８±０．２°、１３．５０±０．２°、１４．８８±０．２°、１７．４１±０．２°、１８．３２±０．２°、１９．５４±０．２°、２０．８４±０．２°、２３．５８±０．２°、２５．０１±０．２°、２６．３１±０．２°、２７．１１±０．２°、２９．３３±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記安息香酸塩結晶形Ａは、基本的に図２６で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記安息香酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、開始温度が１６９．５℃である吸熱ピークを有し、特に、前記安息香酸塩結晶形Ａは、基本的に図２７で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記安息香酸塩結晶形Ａは、基本的に図２７で示されるＴＧＡ図を有し；
あるいは、前記化合物Ｉの塩は、ニコチン酸塩であり、特に、前記化合物Ｉのニコチン酸塩は、結晶形Ａとして存在し；前記ニコチン酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが４．５４±０．２°、６．４６±０．２°、１０．１４±０．２°、１３．４１±０．２°、１４．６６±０．２°、１７．１４±０．２°、１８．８３±０．２°、２１．３６±０．２°、２４．８３±０．２°、２６．２７±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記ニコチン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２８で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットであり；特に、前記ニコチン酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ１０３．９℃、１６０．３℃および２１２．５℃である吸熱ピークを有し、特に、前記ニコチン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２９で示されるＤＳＣ図を有し；特に、前記ニコチン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２９で示されるＴＧＡ図である、
請求項１または２記載の化合物Ｉの塩。

【請求項4】

請求項２または３記載の結晶形を製造する方法であって、
前記マレイン酸塩結晶形Ａを製造する方法は以下の方法の一つであり：
方法一：
（１）化合物Ｉの遊離塩基およびマレイン酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール）およびエステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなり；
方法二：
（２）マレイン酸塩結晶形ＢまたはＣから転換してなり；
前記マレイン酸塩結晶形Ｂを製造する方法は、化合物Ｉのマレイン酸塩を体積比１：１のメタノール／ジクロロメタン中の混合溶液中に不良溶媒（例えば、アセトンおよびトルエン）滴下して再結晶し、得られた固体を室温・常湿で放置した後、得られることを含み；
前記マレイン酸塩結晶形Ｃを製造する方法は、マレイン酸塩結晶形Ｂを不活性ガス（例えば、Ｎ_２）でパージしてなることを含み；
前記塩酸塩結晶形Ａを製造する方法は、モル比が１：１である化合物Ｉ遊離塩基および塩酸をエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）およびエステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含み；
前記塩酸塩結晶形Ｂを製造する方法は、モル比が３：１である化合物Ｉ遊離塩基および塩酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）、および混合溶媒（例えば、ハロアルカンおよびアルコール系溶媒、例えば、ジクロロメタン／メタノール）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含み；
前記リン酸塩結晶形Ａを製造する方法は、モル比が１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびリン酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）、および混合溶媒（例えば、ハロアルカンおよびアルコール系溶媒、例えば、ジクロロメタン／メタノール）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含み；
前記乳酸塩結晶形Ａを製造する方法は、モル比が１：１である化合物Ｉ遊離塩基および乳酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含み；
前記フマル酸塩結晶形Ａを製造する方法は、モル比が１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびフマル酸をエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）、および混合溶媒（例えば、ハロアルカンおよびアルコール系溶媒、例えば、ジクロロメタン／メタノール）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含み；
前記コハク酸塩結晶形Ａを製造する方法は、モル比が１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびコハク酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含み；
前記リンゴ酸塩結晶形Ａを製造する方法は、モル比が１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびリンゴ酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含み；
前記アジピン酸塩結晶形Ａを製造する方法は、モル比が約１：１であり化合物Ｉ遊離塩基およびアジピン酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含み；
前記馬尿酸塩結晶形Ａを製造する方法は、モル比が１：１である化合物Ｉ遊離塩基および馬尿酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含み；
前記グリコール酸塩結晶形Ａを製造する方法は、モル比が１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびグリコール酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含み；
前記安息香酸塩結晶形Ａを製造する方法は、モル比が１：１である化合物Ｉ遊離塩基および安息香酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）において反応してなることを含み；
前記ニコチン酸塩結晶形Ａを製造する方法は、モル比が１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびニコチン酸をエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含む、
方法。

【請求項5】

請求項１～３のいずれか記載の化合物Ｉの塩からなる群より選ばれる一つまたは複数を含む、医薬組成物。

【請求項6】

請求項５記載の医薬組成物であって、前記医薬組成物は、細胞周期調節の異常に関連する疾患を予防または治療するためのものであり、
特に、前記の「細胞周期調節の異常に関連する疾患」は、「サイクリン依存性キナーゼ（好ましくは、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）の異常に関連する疾患」であり、特に腫瘍であり、より特に悪性腫瘍（例えば、乳癌、大腸癌、非小細胞癌、脳性星細胞腫、慢性顆粒球性白血病、膵臓癌、急性単核球性白血病、肝癌（肝細胞癌、肝細胞腺癌を含む）、胃癌、非小細胞肺癌、悪性神経膠芽腫および前立腺腺癌）、末期固形腫瘍（乳癌、中枢神経系原発性／転移性腫瘍などを含むが、これらに限定されない）であり；
特に、前記医薬組成物は、サイクリン依存性キナーゼ（好ましくは、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）阻害剤として使用され；
特に、前記医薬組成物は、腫瘍細胞の増殖を阻害するために使用され、前記の腫瘍細胞は、好ましくは、癌細胞であり；前記の癌細胞は、好ましくは、乳癌細胞、大腸癌細胞、非小細胞癌細胞、脳性星細胞腫細胞、慢性顆粒球性白血病細胞、膵臓癌細胞、急性単核球性白血病細胞、肝癌細胞（肝細胞癌細胞、肝細胞腺癌細胞を含む）、胃癌細胞、非小細胞肺癌細胞、悪性神経膠芽腫細胞および前立腺腺癌細胞であり；前記の乳癌細胞は、好ましくは、乳癌細胞ＭＣＦ－７、Ｔ－４７ＤおよびＺＲ－７５－１からなる群より選ばれる一つまたは複数である、
医薬組成物。

【請求項7】

請求項１～３のいずれか記載の化合物Ｉの塩の、医薬の製造における使用。

【請求項8】

前記医薬は、細胞周期調節の異常に関連する疾患を予防または治療するために使用され；特に、前記「細胞周期調節の異常に関連する疾患」は、「サイクリン依存性キナーゼ（好ましくは、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）の異常に関連する疾患」であり、特に腫瘍であり、より特に悪性腫瘍（例えば、乳癌、大腸癌、非小細胞癌、脳性星細胞腫、慢性顆粒球性白血病、膵臓癌、急性単核球性白血病、肝癌（肝細胞癌、肝細胞腺癌を含む）、胃癌、非小細胞肺癌、悪性神経膠芽腫および前立腺腺癌）、末期固形腫瘍（乳癌、中枢神経系原発性／転移性腫瘍などを含むが、これらに限定されない）である、
請求項７記載の使用。

【請求項9】

請求項１～３のいずれか記載の化合物Ｉの塩の、サイクリン依存性キナーゼ（好ましくは、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）阻害剤の製造における使用。

【請求項10】

請求項１～３のいずれか記載の化合物Ｉの塩の、腫瘍細胞の増殖を阻害するための医薬の製造における使用であって、前記の腫瘍細胞は、好ましくは、癌細胞であり；前記の癌細胞は、好ましくは、乳癌細胞、大腸癌細胞、非小細胞癌細胞、脳性星細胞腫細胞、慢性顆粒球性白血病細胞、膵臓癌細胞、急性単核球性白血病細胞、肝癌細胞（肝細胞癌細胞、肝細胞腺癌細胞を含む）、胃癌細胞、非小細胞肺癌細胞、悪性神経膠芽腫細胞および前立腺腺癌細胞であり；前記の乳癌細胞は、好ましくは、乳癌細胞ＭＣＦ－７、Ｔ－４７ＤおよびＺＲ－７５－１からなる群より選ばれる一つまたは複数である、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｎ－（４－（１－シクロプロピル－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－６－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－アミンに関し、具体的に、この化合物の塩、結晶形および製造方法、医薬組成物および使用に関する。

【背景技術】

【0002】

化合物Ｉ、Ｎ－（４－（１－シクロプロピル－４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－６－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－アミン、の構造は、以下の式で示される。

【化1】

【0003】

化合物Ｉは、ＣＮ１０６９２８２１９ＡおよびＷＯ２０１７１１４５１２Ａ１（これらの開示の全内容は、参照により本明細書に記載されたものとして本明細書に組み込まれる）に開示されており、分子レベルでサイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）およびサイクリン依存性キナーゼ６（ＣＤＫ６）に対して高い選択性を有し、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対して高い阻害活性を有し、細胞レベルおよび動物レベルでサイクリン依存性キナーゼ活性に関連する腫瘍細胞の増殖を有意に抑制する作用を有し、乳癌、大腸癌、非小細胞癌、脳性星細胞腫、慢性顆粒球性白血病、膵臓癌、急性単核球性白血病、肝癌（肝細胞癌、肝細胞腺癌を含む）、胃癌、非小細胞肺癌、悪性神経膠芽腫、前立腺腺癌等の悪性癌に用いることができ、さらに、ヒトおよびマウスの肝ミクロソームに対する安定性が良好で、代謝酵素に対する明らかな阻害作用がなく、マウスおよびラットにおける生体内吸収性が良好で、バイオアベイラビリティが高く、良好な薬物形成特性を持つ。

【0004】

しかしながら、医薬品の性能特性を改善するための望ましい加工特性、前記の望ましい加工特性、例えば、取り扱いの容易さ、加工の容易さ、溶解特性の改善、保存期間の改善、精製の容易さ等を有する化合物Ｉを提供できるようにする必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【0005】

本発明は、化合物Ｉの塩、結晶形およびその製造方法、医薬組成物および使用を提供する。前記の化合物Ｉの塩またはその結晶形は、改善されたバイオアベイラビリティ、良好な機械的特性、改善された化学的安定性、優れた流動特性、良好な圧縮性、および改善された溶出特性のうち少なくとも１つの利点を実証する。

【0006】

一態様では、本発明は、マレイン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、乳酸塩、フマル酸、コハク酸塩、リンゴ酸、アジピン酸塩、馬尿酸塩、グリコール酸塩、安息香酸塩およびニコチン酸塩からなる群より選ばれる以下で示される化合物Ｉの塩を提供する。

【化2】

【0007】

前記化合物Ｉの塩は、化合物Ｉの遊離塩基を対応する酸と反応させるか、または酸置換反応によって、塩化合物を製造するための当該技術分野における従来の方法によって得ることができ、あるいは、当該技術分野における一般的な知識と併せて、本願において以下に記載され、実施例によって開示される方法に従って製造することができる。

【0008】

前記塩は、化合物Ｉのマレイン酸塩結晶形Ａ、マレイン酸塩結晶形Ｂ、マレイン酸塩結晶形Ｃ、塩酸塩結晶形Ａ、塩酸塩結晶形Ｂ、リン酸塩結晶形Ａ、乳酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、コハク酸塩結晶形Ａ、リンゴ酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａ、馬尿酸塩結晶形Ａ、グリコール酸塩結晶形Ａ、安息香酸塩結晶形Ａおよびニコチン酸塩結晶形Ａからなる群より選ばれる一つまたは複数であってもよい。

【0009】

より特に、前記塩は、化合物Ｉのマレイン酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａおよび安息香酸塩結晶形Ａからなる群より選ばれる一つまたは複数であってもよい。

【0010】

より特に、前記塩は、化合物Ｉのマレイン酸塩結晶形Ａであってもよい。

【0011】

より特に、前記塩は、化合物Ｉのフマル酸塩結晶形Ａであってもよい。

【0012】

より特に、前記塩は、化合物Ｉのアジピン酸塩結晶形Ａであってもよい。

【0013】

より特に、前記塩は、化合物Ｉの安息香酸塩結晶形Ａであってもよい。

【0014】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩は、マレイン酸塩である。

【0015】

一実施形態では、前記化合物Ｉのマレイン酸塩は、結晶形Ａ、結晶形Ｂまたは結晶形Ｃとして存在する。

【0016】

前記マレイン酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約５．４８±０．２°、８．５５±０．２°、１０．９２±０．２°、１２．０４±０．２°、１２．９８±０．２°、１３．８１±０．２°、１６．４０±０．２°、１９．５９±０．２°、２７．４６±０．２°で特徴ピークを有し、好ましくは、さらに６．１１±０．２°、７．８４±０．２°、１５．３２±０．２°、１８．７０±０．２°、２１．５５±０．２°、２２．２１±０．２°、２２．８０±０．２°、２３．３２±０．２°、２４．５７±０．２°、２５．６２±０．２°、２６．０７±０．２°、２８．２３±０．２°、２８．６８±０．２°、３３．０８±０．２°および３８．７６±０．２°の一つまたは複数で回折ピークを有し、好ましくは、回折角２θが約５．４８±０．２°、６．１１±０．２°、７．８４±０．２°、８．５５±０．２°、１０．９２±０．２°、１２．０４±０．２°、１２．９８±０．２°、１３．８１±０．２°、１５．３２±０．２°、１６．４０±０．２°、１８．７０±０．２°、１９．５９±０．２°、２１．５５±０．２°、２２．２１±０．２°、２２．８０±０．２°、２３．３２±０．２°、２４．５７±０．２°、２５．６２±０．２°、２６．０７±０．２°、２７．４６±０．２°、２８．２３±０．２°、２８．６８±０．２°、３３．０８±０．２°および３８．７６±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ａが、基本的に図１で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0017】

前記マレイン酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、開始温度が約２２２．８℃である吸熱ピークおよびピーク値温度が約２３５．３℃である吸熱ピークを有し、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２で示されるＤＳＣ図を有する。

【0018】

前記マレイン酸塩結晶形Ａの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料の約２００℃での重量損失が約４．１％であり、約２００～２９０℃の区間における合計重量損失が約１７．５％であることを示し、脱酸によるものと推測され（脱酸の理論重量損失が約１８．７％である。）、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２で示されるＴＧＡ図を有する。

【0019】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記マレイン酸塩結晶形Ａにおいて、マレイン酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である。可変温度ＸＲＰＤ（ＶＴ－ＸＲＰＤ）測定により、マレイン酸塩結晶形ＡがＮ_２保護で約１７０℃まで加熱し、および約３０℃まで冷却した後に、結晶形が変化しなく、それによりマレイン酸塩結晶形Ａが無水結晶形であると推測される。

【0020】

前記マレイン酸塩結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約５．７５±０．２°、９．７２±０．２°、１４．９１±０．２°、１５．７６±０．２°、１７．４３±０．２°、１８．０９±０．２°、２２．２０±０．２°、２３．２３±０．２°、２５．１７±０．２°、２７．９６±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、基本的に図３で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0021】

前記マレイン酸塩結晶形Ｂの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ約７４．６℃および約２３６．８℃である二つの弱い吸熱ピーク、および、開始温度が約２２５．５℃である鋭い吸熱ピークを有し、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、基本的に図４で示されるＤＳＣ図を有する。

【0022】

前記マレイン酸塩結晶形Ｂの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料の約２００℃まで加熱する重量損失が６．４％であり、約２００～２９０℃の区間における合計重量損失約１９．１％であることを示し、脱酸によるものと推測され（脱酸の理論重量損失が約１８．７％である。）、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、基本的に図４で示されるＴＧＡ図を有する。

【0023】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記マレイン酸塩結晶形Ｂにおいて、マレイン酸と遊離塩基とのモル比が約１：１であり、例えば、アセトンまたはトルエンのような少量の不良溶媒を含む。

【0024】

前記マレイン酸塩結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約５．５１±０．２°、６．３１±０．２°、８．９１±０．２°、９．６２±０．２°、１０．５９±０．２°、１１．０５±０．２°、１２．１７±０．２°、１４．９９±０．２°、１５．７３±０．２°、１６．６５±０．２°、２１．４０±０．２°、２２．９４±０．２°、２４．７１±０．２°、２６．７２±０．２°、２８．２２±０．２°、３２．３６±０．２°、３８．５２±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｃは、基本的に図５で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0025】

前記マレイン酸塩結晶形Ｃの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度が約１４２．８℃である放熱ピーク、および、開始温度が約２２２．０℃である鋭い吸熱ピークを有し、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｃは、基本的に図６で示されるＤＳＣ図を有する。

【0026】

前記マレイン酸塩結晶形Ｃの熱重量損失（ＴＧＡ）図が、試料の約２００℃まで加熱する重量損失が６．３％であり、約２００～２９０℃の区間における合計重量損失約１７．５％であることを示し、脱酸によるものと推測され（脱酸の理論重量損失が約１８．７％である。）、特に、前記マレイン酸塩結晶形Ｃは、基本的に図６で示されるＴＧＡ図を有する。

【0027】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記マレイン酸塩結晶形Ｃにおいて、マレイン酸と遊離塩基とのモル比が約１：１であり、溶媒残留がない。ＶＴ－ＸＲＰＤ測定により、マレイン酸塩結晶形ＣがＮ_２保護で約１１０℃まで加熱する際に、結晶形が変化しなく、それによりマレイン酸塩結晶形Ｃが無水結晶形であると推測される。

【0028】

マレイン酸塩結晶形Ｂは、約３０℃でＮ_２パージ後に、マレイン酸塩結晶形Ｃに転換され、マレイン酸塩結晶形Ｂが水和物であると推測される。マレイン酸塩結晶形ＢおよびＣも、マレイン酸塩結晶形Ａに転換することができる。

【0029】

本発明は、さらに、以下の方法の一つである、上記マレイン酸塩結晶形Ａを製造する方法を提供する。

【0030】

方法一：

【0031】

（１）化合物Ｉの遊離塩基およびマレイン酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、アルコール系溶媒（例えば、メタノール（ＭｅＯＨ））およびエステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））からなる群より選ばれる溶媒において反応してなる；

【0032】

方法二：
（２）マレイン酸塩結晶形ＢまたはＣから転換してなる。

【0033】

マレイン酸塩結晶形ＢまたはＣは、いずれも、熱力学的不安定結晶であり、最終的にマレイン酸塩結晶形Ａに転換する。従って、マレイン酸塩結晶形ＢまたはＣから転換してマレイン酸塩結晶形Ａとなる方法は、特に限定されていない。例えば、マレイン酸塩結晶形ＢまたはＣを、ケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））およびエステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））からなる群より選ばれる溶媒において懸濁し撹拌した後に、マレイン酸塩結晶形Ａに転換することができるが、本発明がこれらに限定されない。

【0034】

本発明は、さらに、化合物Ｉのマレイン酸塩のメタノール（ＭｅＯＨ）／ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１：１， ｖ／ｖ）中の混合溶液に不良溶媒（例えば、アセトンおよびトルエン）を滴下して再結晶し、得られた固体を室温・常湿で放置して、得られることを含む、上記マレイン酸塩結晶形Ｂを製造する方法を提供する。

【0035】

本発明は、さらに、マレイン酸塩結晶形Ｂを不活性ガス（例えば、Ｎ_２）でパージしてなることを含む、上記マレイン酸塩結晶形Ｃを製造する方法を提供する。

【0036】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩は、塩酸塩である。

【0037】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩酸塩は、結晶形Ａまたは結晶形Ｂとして存在する。

【0038】

前記塩酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約４．４１±０．２°、５．３４±０．２°、８．９０±０．２°、９．１６±０．２°、１０．６９±０．２°、１１．０７±０．２°、１３．１６±０．２°、１５．６３±０．２°、１８．４９±０．２°、１９．２５±０．２°、２１．２８±０．２°、２４．６０±０．２°、２６．８５±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記塩酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは、基本的に図７で示される通りであり、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0039】

前記塩酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ約９４．６℃、約２３７．４℃および約２６６．９℃である吸熱ピークを有し、特に、前記塩酸塩結晶形Ａは、基本的に図８で示されるＤＳＣ図を有する。

【0040】

前記塩酸塩結晶形Ａの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料が約１００℃まで加熱する場合、約３．５％の重量損失を示し、特に、前記塩酸塩結晶形Ａが、基本的に図８で示されるＴＧＡ図を有する。

【0041】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記塩酸塩結晶形Ａにおいて、塩酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である。

【0042】

本発明は、さらに、モル比が約１：１である化合物Ｉ遊離塩基および塩酸をエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））およびエステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含む、上記塩酸塩結晶形Ａを製造する方法を提供する。

【0043】

前記塩酸塩結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約３．７３±０．２°、４．９６±０．２°、７．２４±０．２°、１０．２６±０．２°、１５．４７±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記塩酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは、基本的に図７で示される通りであり、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0044】

前記塩酸塩結晶形Ｂの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ約１０９．９℃、約１６０．３℃および約２６６．９℃である吸熱ピークを有し、特に、前記塩酸塩結晶形Ｂは、基本的に図９で示されるＤＳＣ図を有する。

【0045】

前記塩酸塩結晶形Ｂの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料を約１３０℃まで加熱する場合、約９．１％の重量損失を示し、特に、前記塩酸塩結晶形Ｂは、基本的に図９で示されるＴＧＡ図を有する。

【0046】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記塩酸塩結晶形Ｂにおいて、塩酸と遊離塩基とのモル比が約３：１である。

【0047】

本発明は、さらに、モル比が約３：１である化合物Ｉ遊離塩基および塩酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））、および混合溶媒（例えば、ハロアルカンおよびアルコール系溶媒、例えば、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含む、上記塩酸塩結晶形Ｂを製造する方法を提供する。

【0048】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩は、リン酸塩である。

【0049】

一実施形態では、前記化合物Ｉのリン酸塩は、結晶形Ａとして存在する。

【0050】

前記リン酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約５．６３±０．２°、７．８６±０．２°、９．８８±０．２°、１２．４３±０．２°、１５．８６±０．２°、１９．６４±０．２°、２１．２６±０．２°、２２．７２±０．２°、２５．４２±０．２°、２７．３２±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記リン酸塩結晶形Ａは、基本的に図１０で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0051】

前記リン酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、開始温度がそれぞれ約４８．０℃および約２２８．３℃である吸熱ピークを有し、特に、前記リン酸塩結晶形Ａは、基本的に図１１で示されるＤＳＣ図を有する。

【0052】

前記リン酸塩結晶形Ａの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料を約１３０℃まで加熱する場合、約３．６％の重量損失を示し、特に、前記リン酸塩結晶形Ａが、基本的に図１１で示されるＴＧＡ図を有する。

【0053】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記リン酸塩結晶形Ａにおいて、リン酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である。

【0054】

本発明は、さらに、モル比が約１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびリン酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））、および混合溶媒（例えば、ハロアルカンおよびアルコール系溶媒、例えば、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含む、上記リン酸塩結晶形Ａを製造する方法を提供する。

【0055】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩は、乳酸塩である。

【0056】

一実施形態では、前記化合物Ｉの乳酸塩は、結晶形Ａとして存在する。

【0057】

前記乳酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約４．５２±０．２°、５．１２±０．２°、６．９４±０．２°、８．９７±０．２°、１０．１６±０．２°、１０．４９±０．２°、１１．３０±０．２°、１３．３５±０．２°、１３．８６±０．２°、１７．５１±０．２°、１８．５２±０．２°、２１．０２±０．２°、２１．９７±０．２°、２５．１０±０．２°、２６．０５±０．２°、２７．０４±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記乳酸塩結晶形Ａは、基本的に図１２で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0058】

前記乳酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ約９９．０℃および約１８３．３℃である吸熱ピークを有し、特に、前記乳酸塩結晶形Ａは、基本的に図１３で示されるＤＳＣ図を有する。

【0059】

前記乳酸塩結晶形Ａの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料を約１３０℃まで加熱する場合、約４．０％の重量損失を示し、特に、前記乳酸塩結晶形Ａは、基本的に図１３で示されるＴＧＡ図を有する。

【0060】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記乳酸塩結晶形Ａにおいて、乳酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である。

【0061】

本発明は、さらに、モル比が約１：１である化合物Ｉ遊離塩基および乳酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含む、上記乳酸塩結晶形Ａを製造する方法を提供する。

【0062】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩は、フマル酸である。

【0063】

一実施形態では、前記化合物Ｉのフマル酸は、結晶形Ａとして存在する。

【0064】

前記フマル酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約５．７３±０．２°、６．２９±０．２°、８．０４±０．２°、１０．２８±０．２°、１１．２７±０．２°、１２．７９±０．２°、１４．１７±０．２°、１４．９９±０．２°、１６．０７±０．２°、１７．２８±０．２°、１８．１６±０．２°、１９．９０±０．２°、２０．６２±０．２°、２２．１３±０．２°、２３．１０±０．２°、２３．８２±０．２°、２４．５２±０．２°、２７．０３±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記フマル酸塩結晶形Ａは、基本的に図１４で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0065】

前記フマル酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度が約１６３．５℃である放熱ピーク、および、開始温度が約２４８．９℃である吸熱ピークを有し、特に、前記フマル酸塩結晶形Ａは、基本的に図１５で示されるＤＳＣ図を有する。

【0066】

前記フマル酸塩結晶形Ａの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料を約１３０℃まで加熱する場合、約２．２６％の重量損失を示し、特に、前記フマル酸塩結晶形Ａは、基本的に図１５で示されるＴＧＡ図を有する。

【0067】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記フマル酸塩結晶形Ａにおいて、フマル酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である。

【0068】

本発明は、さらに、モル比が約１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびフマル酸をエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））、および混合溶媒（例えば、ハロアルカンおよびアルコール系溶媒、例えば、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含む、上記フマル酸塩結晶形Ａを製造する方法を提供する。

【0069】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩は、コハク酸塩である。

【0070】

一実施形態では、前記化合物Ｉのコハク酸塩は、結晶形Ａとして存在する。

【0071】

前記コハク酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約４．１８±０．２°、５．３３±０．２°、６．８２±０．２°、８．３５±０．２°、１１．５６±０．２°、１３．６７±０．２°、１６．４４±０．２°、１７．７４±０．２°、２０．４７±０．２°、２３．１５±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記コハク酸塩結晶形Ａは、基本的に図１６で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0072】

前記コハク酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、開始温度がそれぞれ約５１．６℃および約１８２．１℃である吸熱ピークを有し、特に、前記コハク酸塩結晶形Ａが、基本的に図１７で示されるＤＳＣ図を有する。

【0073】

前記コハク酸塩結晶形Ａの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料を約１３０℃まで加熱する場合、約３．２％の重量損失を示し、特に、前記コハク酸塩結晶形Ａが、基本的に図１７で示されるＴＧＡ図を有する。

【0074】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記コハク酸塩結晶形Ａにおいて、コハク酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である。

【0075】

本発明は、さらに、モル比が約１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびコハク酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含む、上記コハク酸塩結晶形Ａを製造する方法を提供する。

【0076】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩は、リンゴ酸である。

【0077】

一実施形態では、前記化合物Ｉのリンゴ酸塩は、結晶形Ａとして存在する。

【0078】

前記リンゴ酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約４．４９±０．２°、６．１０±０．２°、７．１６±０．２°、９．００±０．２°、１０．９９±０．２°、１４．８７±０．２°、１６．６５±０．２°、１９．７３±０．２°、２０．５５±０．２°、２１．９６±０．２°、２３．１２±０．２°、２４．０３±０．２°、２５．８７±０．２°、２６．５８±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記リンゴ酸塩結晶形Ａは、基本的に図１８で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0079】

前記リンゴ酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ約１００．４℃、約１７５．９℃および約１８５．６℃である吸熱ピークを有し、特に、前記リンゴ酸塩結晶形Ａは、基本的に図１９で示されるＤＳＣ図を有する。

【0080】

前記リンゴ酸塩結晶形Ａの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料を約１３０℃まで加熱する場合、約４．０％の重量損失を示し、特に、前記リンゴ酸塩結晶形Ａは、基本的に図１９で示されるＴＧＡ図を有する。

【0081】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記リンゴ酸塩結晶形Ａにおいて、リンゴ酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である。

【0082】

本発明は、さらに、モル比が約１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびリンゴ酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含む、上記リンゴ酸塩結晶形Ａを製造する方法を提供する。

【0083】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩は、アジピン酸塩である。

【0084】

一実施形態では、前記化合物Ｉのアジピン酸塩は、結晶形Ａとして存在する。

【0085】

前記アジピン酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約４．５３±０．２°、４．８５±０．２°、６．０３±０．２°、７．１５±０．２°、９．０５±０．２°、９．５６±０．２°、１０．９４±０．２°、１２．１８±０．２°、１３．６６±０．２°、１４．６１±０．２°、１８．２３±０．２°、２０．１２±０．２°、２４．０５±０．２°、２５．７７±０．２°、２６．２５±０．２°、２７．５０±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記アジピン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２０で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0086】

前記アジピン酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、開始温度が約１８２．０℃である吸熱ピークを有し、特に、前記アジピン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２１で示されるＤＳＣ図を有する。

【0087】

前記アジピン酸塩結晶形Ａの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料を約１３０℃まで加熱する場合、約２．５％の重量損失を示し、特に、前記アジピン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２１で示されるＴＧＡ図を有する。

【0088】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記アジピン酸塩結晶形Ａにおいて、アジピン酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である。

【0089】

本発明は、さらに、モル比が約１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびアジピン酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含む、上記アジピン酸塩結晶形Ａを製造する方法を提供する。

【0090】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩は、馬尿酸塩である。

【0091】

一実施形態では、前記化合物Ｉの馬尿酸塩は、結晶形Ａとして存在する。

【0092】

前記馬尿酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約４．４５±０．２°、５．５０±０．２°、９．１７±０．２°、１８．７９±０．２°、２３．２０±０．２°、２５．４２±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記馬尿酸塩結晶形Ａは、基本的に図２２で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0093】

前記馬尿酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ約１２４．２℃、約１４１．０℃、約１５４．６℃、約１７８．０℃および約２１７．２℃である吸熱ピークを有し、特に、前記馬尿酸塩結晶形Ａは、基本的に図２３で示されるＤＳＣ図を有する。

【0094】

前記馬尿酸塩結晶形Ａの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料を約１３０℃まで加熱する場合、約４．２％の重量損失を示し、特に、前記馬尿酸塩結晶形Ａは、基本的に図２３で示されるＴＧＡ図を有する。

【0095】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記馬尿酸塩結晶形Ａにおいて、馬尿酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である。

【0096】

本発明は、さらに、モル比が約１：１である化合物Ｉ遊離塩基および馬尿酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含む、上記馬尿酸塩結晶形Ａを製造する方法を提供する。

【0097】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩は、グリコール酸塩である。

【0098】

一実施形態では、前記化合物Ｉのグリコール酸塩は、結晶形Ａとして存在する。

【0099】

前記グリコール酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約４．５０±０．２°、５．１９±０．２°、６．９０±０．２°、９．００±０．２°、１０．４２±０．２°、１１．３５±０．２°、１３．７４±０．２°、１５．６０±０．２°、１６．２４±０．２°、１７．９７±０．２°、２０．７７±０．２°、２２．６８±０．２°、２５．１２±０．２°、２６．６１±０．２°、２７．６９±０．２°、３１．７３±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記グリコール酸塩結晶形Ａは、基本的に図２４で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0100】

前記グリコール酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、開始温度がそれぞれ約５４．１℃および約１８３．２℃である吸熱ピークを有し、特に、前記グリコール酸塩結晶形Ａは、基本的に図２５で示されるＤＳＣ図を有する。

【0101】

前記グリコール酸塩結晶形Ａの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料を約１３０℃まで加熱する場合、約４．８％の重量損失を示し、特に、前記グリコール酸塩結晶形Ａは、基本的に図２５で示されるＴＧＡ図を有する。

【0102】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記グリコール酸塩結晶形Ａにおいて、グリコール酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である。

【0103】

本発明は、さらに、モル比が約１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびグリコール酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）、エーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含む、上記グリコール酸塩結晶形Ａを製造する方法を提供する。

【0104】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩は、安息香酸塩である。

【0105】

一実施形態では、前記化合物Ｉの安息香酸塩は、結晶形Ａとして存在する。

【0106】

前記安息香酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約４．４７±０．２°、４．８０±０．２°、６．７４±０．２°、８．９６±０．２°、９．９４±０．２°、１０．４０±０．２°、１２．７８±０．２°、１３．５０±０．２°、１４．８８±０．２°、１７．４１±０．２°、１８．３２±０．２°、１９．５４±０．２°、２０．８４±０．２°、２３．５８±０．２°、２５．０１±０．２°、２６．３１±０．２°、２７．１１±０．２°、２９．３３±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記安息香酸塩結晶形Ａは、基本的に図２６で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0107】

前記安息香酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、開始温度が約１６９．５℃である吸熱ピークを有し、特に、前記安息香酸塩結晶形Ａは、基本的に図２７で示されるＤＳＣ図を有する。

【0108】

前記安息香酸塩結晶形Ａの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料を約１３０℃まで加熱する場合、約２．７％の重量損失を示し、特に、前記安息香酸塩結晶形Ａは、基本的に図２７で示されるＴＧＡ図を有する。

【0109】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記安息香酸塩結晶形Ａにおいて、安息香酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である。

【0110】

本発明は、さらに、モル比が約１：１である化合物Ｉ遊離塩基および安息香酸をケトン系溶媒（例えば、アセトン）において反応してなることを含む、上記安息香酸塩結晶形Ａを製造する方法を提供する。

【0111】

一実施形態では、前記化合物Ｉの塩は、ニコチン酸塩である。

【0112】

一実施形態では、前記化合物Ｉのニコチン酸塩は、結晶形Ａとして存在する。

【0113】

前記ニコチン酸塩結晶形Ａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、回折角２θが約４．５４±０．２°、６．４６±０．２°、１０．１４±０．２°、１３．４１±０．２°、１４．６６±０．２°、１７．１４±０．２°、１８．８３±０．２°、２１．３６±０．２°、２４．８３±０．２°、２６．２７±０．２°で特徴ピークを有し、特に、前記ニコチン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２８で示されるＸＲＰＤパターンを有し、前記のＸＲＰＤで使用されるターゲット材がＣｕターゲットである。

【0114】

前記ニコチン酸塩結晶形Ａの示差熱量分析（ＤＳＣ）図は、ピーク値温度がそれぞれ約１０３．９℃、約１６０．３℃および約２１２．５℃である吸熱ピークを有し、特に、前記ニコチン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２９で示されるＤＳＣ図を有する。

【0115】

前記ニコチン酸塩結晶形Ａの熱重量損失（ＴＧＡ）図は、試料を約１３０℃まで加熱する場合、約４．９％の重量損失を示し、特に、前記ニコチン酸塩結晶形Ａは、基本的に図２９で示されるＴＧＡ図を有する。

【0116】

^１Ｈ ＮＭＲ測定により、前記ニコチン酸塩結晶形Ａにおいて、ニコチン酸と遊離塩基とのモル比が約１：１である。

【0117】

本発明は、さらに、モル比が約１：１である化合物Ｉ遊離塩基およびニコチン酸をエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡ））からなる群より選ばれる溶媒において反応してなることを含む、上記ニコチン酸塩結晶形Ａを製造する方法を提供する。

【0118】

本発明の結晶形の製造方法において、さらに、種結晶を使用することができる。種結晶は、当分野で周知の方法により本願の各結晶形の製造方法において使用されることができる。

【0119】

別の態様では、本発明は、マレイン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、乳酸塩、フマル酸、コハク酸塩、リンゴ酸、アジピン酸塩、馬尿酸塩、グリコール酸塩、安息香酸塩およびニコチン酸塩からなる群より選ばれる上記化合物Ｉの塩からなる群より選ばれる一つまたは複数を含む、医薬組成物を提供する。

【0120】

また、前記医薬組成物は、さらに薬理学的に許容される担体を含んでもよい。前記の薬理学的に許容される担体は、投与経路および作動特性により選択されるが、一般的に当分野の通常の充填剤、希釈剤、粘着剤、湿潤剤、崩壊剤、滑剤、乳化剤、懸濁化剤等である。

【0121】

前記の医薬組成物は、経口、注射（静脈内、筋肉内、皮下、冠動脈内）、舌下、頬側、経直腸、経尿道、経膣、経鼻、吸入、局所によって投与可能であり、好ましくは、投与経路が経口である。

【0122】

前記医薬組成物は、細胞周期調節の異常に関連する疾患の予防または治療に用いることができる。前記「細胞周期調節の異常に関連する疾患」は、「サイクリン依存性キナーゼ（好ましくは、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）の異常に関連する疾患」であってもよく、特に腫瘍であり、より特に悪性腫瘍（例えば、乳癌、大腸癌、非小細胞癌、脳性星細胞腫、慢性顆粒球性白血病、膵臓癌、急性単核球性白血病、肝癌（肝細胞癌、肝細胞腺癌を含む）、胃癌、非小細胞肺癌、悪性神経膠芽腫および前立腺腺癌）、末期固形腫瘍（乳癌、中枢神経系原発性／転移性腫瘍などを含むが、これらに限定されない）である。

【0123】

前記医薬組成物は、サイクリン依存性キナーゼ（好ましくは、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）阻害剤として使用されることができる。

【0124】

前記医薬組成物は、腫瘍細胞の増殖を阻害するために使用されることができる。前記の腫瘍細胞は、好ましくは、癌細胞であり；前記の癌細胞は、好ましくは、乳癌細胞、大腸癌細胞、非小細胞癌細胞、脳性星細胞腫細胞、慢性顆粒球性白血病細胞、膵臓癌細胞、急性単核球性白血病細胞、肝癌細胞（肝細胞癌細胞、肝細胞腺癌細胞を含む）、胃癌細胞、非小細胞肺癌細胞、悪性神経膠芽腫細胞および前立腺腺癌細胞であり；前記の乳癌細胞は、好ましくは、乳癌細胞ＭＣＦ－７、Ｔ－４７ＤおよびＺＲ－７５－１からなる群より選ばれる一つまたは複数である。

【0125】

別の態様では、本発明は、マレイン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、乳酸塩、フマル酸、コハク酸塩、リンゴ酸、アジピン酸塩、馬尿酸塩、グリコール酸塩、安息香酸塩およびニコチン酸塩からなる群より選ばれる上記化合物Ｉの塩の、細胞周期調節の異常に関連する疾患を予防または治療するための医薬の製造における使用を提供する。特に、前記の「細胞周期調節の異常に関連する疾患」は、「サイクリン依存性キナーゼ（好ましくは、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）の異常に関連する疾患」であってもよく、特に腫瘍であり、より特に悪性腫瘍（例えば、乳癌、大腸癌、非小細胞癌、脳性星細胞腫、慢性顆粒球性白血病、膵臓癌、急性単核球性白血病、肝癌（肝細胞癌、肝細胞腺癌を含む）、胃癌、非小細胞肺癌、悪性神経膠芽腫および前立腺腺癌）、末期固形腫瘍（乳癌、中枢神経系原発性／転移性腫瘍などを含むが、これらに限定されない）である。

【0126】

別の態様では、本発明は、マレイン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、乳酸塩、フマル酸、コハク酸塩、リンゴ酸、アジピン酸塩、馬尿酸塩、グリコール酸塩、安息香酸塩およびニコチン酸塩からなる群より選ばれる上記化合物Ｉの塩の、サイクリン依存性キナーゼ（好ましくは、ＣＤＫ４および／またはＣＤＫ６）阻害剤の製造における使用を提供する。

【0127】

別の態様では、本発明は、マレイン酸塩、塩酸塩、リン酸塩、乳酸塩、フマル酸、コハク酸塩、リンゴ酸、アジピン酸塩、馬尿酸塩、グリコール酸塩、安息香酸塩およびニコチン酸塩からなる群より選ばれる上記化合物Ｉの塩の、腫瘍細胞の増殖を阻害するための医薬の製造における使用を提供する。前記の腫瘍細胞は、好ましくは、癌細胞であり；前記の癌細胞は、好ましくは、乳癌細胞であり；前記の乳癌細胞は、好ましくは、乳癌細胞ＭＣＦ－７、Ｔ－４７ＤおよびＺＲ－７５－１からなる群より選ばれる一つまたは複数である。

【0128】

上記医薬組成物および使用において、前記塩は、化合物Ｉのマレイン酸塩結晶形Ａ、マレイン酸塩結晶形Ｂ、マレイン酸塩結晶形Ｃ、塩酸塩結晶形Ａ、塩酸塩結晶形Ｂ、リン酸塩結晶形Ａ、乳酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、コハク酸塩結晶形Ａ、リンゴ酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａ、馬尿酸塩結晶形Ａ、グリコール酸塩結晶形Ａ、安息香酸塩結晶形Ａおよびニコチン酸塩結晶形Ａからなる群より選ばれる一つまたは複数であってもよい。

【0129】

より特に、前記塩は、化合物Ｉのマレイン酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａおよび安息香酸塩結晶形Ａからなる群より選ばれる一つまたは複数であってもよい。

【0130】

より特に、前記塩は、化合物Ｉのマレイン酸塩結晶形Ａであってもよい。

【0131】

より特に、前記塩は、化合物Ｉのフマル酸塩結晶形Ａであってもよい。

【0132】

より特に、前記塩は、化合物Ｉのアジピン酸塩結晶形Ａであってもよい。

【0133】

より特に、前記塩は、化合物Ｉの安息香酸塩結晶形Ａであってもよい。

【0134】

本発明の範囲内において、本発明の上述した各技術的特徴および以下に（例えば、実施例において）具体的に説明する各技術的特徴は、互いに組み合わせることができ、それにより新規なまたは好ましい技術的解決策を構成することができることを理解されるべきである。紙面の都合上、本明細書では繰り返さない。

【図面の簡単な説明】

【0135】

【図1】本発明による化合物Ｉマレイン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。

【図2】本発明による化合物Ｉマレイン酸塩結晶形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図3】本発明による化合物Ｉマレイン酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤパターンである。

【図4】本発明による化合物Ｉマレイン酸塩結晶形ＢのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図5】本発明による化合物Ｉマレイン酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤパターンである。

【図6】本発明による化合物Ｉマレイン酸塩結晶形ＣのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図7】本発明による化合物Ｉの塩酸塩結晶形Ａおよび結晶形ＢのＸＲＰＤパターンである。

【図8】本発明による化合物Ｉの塩酸塩結晶形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図9】本発明による化合物Ｉの塩酸塩結晶形ＢのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図10】本発明による化合物Ｉリン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。

【図11】本発明による化合物Ｉリン酸塩結晶形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図12】本発明による化合物Ｉ乳酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。

【図13】本発明による化合物Ｉ乳酸塩結晶形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図14】本発明による化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。

【図15】本発明による化合物Ｉフマル酸塩結晶形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図16】本発明による化合物Ｉコハク酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。

【図17】本発明による化合物Ｉコハク酸塩結晶形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図18】本発明による化合物Ｉリンゴ酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。

【図19】本発明による化合物Ｉリンゴ酸塩結晶形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図20】本発明による化合物Ｉアジピン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。

【図21】本発明による化合物Ｉアジピン酸塩結晶形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図22】本発明による化合物Ｉ馬尿酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。

【図23】本発明による化合物Ｉ馬尿酸塩結晶形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図24】本発明による化合物Ｉグリコール酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。

【図25】本発明による化合物Ｉグリコール酸塩結晶形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図26】本発明による化合物Ｉ安息香酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。

【図27】本発明による化合物Ｉ安息香酸塩結晶形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【図28】本発明による化合物Ｉニコチン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。

【図29】本発明による化合物Ｉニコチン酸塩結晶形ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ図である。

【発明を実施するための形態】

【0136】

以下、実施例により本発明をさらに説明するが、それにより本発明が記載された実施形態の範囲に限定されるものではない。具体的な条件が示されていない以下の実施形態における実験方法は、通常の方法および条件に従って、または商品の取扱説明書に従って選択される。

【0137】

特に記載しない限り、本発明の実施例に関わる装置および試験方法は以下の通りである：

【0138】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：ＸＲＰＤパターンが、ＰＡＮａｌｙｔａｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ Ｘ線粉末回折分析装置で取得され、ＸＲＰＤパラメータが、表１で示される。

【表1】

【0139】

熱重分析（ＴＧＡ）および示差熱量分析（ＤＳＣ）：ＴＧＡおよびＤＳＣ図は、それぞれ、ＴＡ Ｑ５００／５０００熱重量分析装置およびＴＡＱ２００／２０００示差熱量分析装置で取得され、測定パラメータが、表２で示される。

【表2】

【0140】

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：高速液体クロマトグラフィーが、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ＨＰＬＣで取得され、具体的なＨＰＬＣ純度測定パラメータが、以下の表３で示される。

【表3】

【0141】

イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）：イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）Ｔｈｅｒｍｏ ＩＣＳ１１００でアニオン含有量を測定し、ＨＰＬＣデータと組み合わせてモル比を決定し、具体的な装置パラメータが表４で示される。

【表4】

【0142】

動的水分吸附（ＤＶＳ）：動的水分吸附（ＤＶＳ）曲線が、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃで取得された。２５℃での相対湿度でＬｉＣｌ，Ｍｇ（ＮＯ３）２およびＫＣｌの潮解点を用いて補正した。ＤＶＳ測定パラメータが、表５で示される。

【表5】

【0143】

液体磁気共鳴（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＮＭＲ）：液体磁気共鳴スペクトルがＢｒｕｋｅｒ ４００Ｍ磁気共鳴装置で採取され、ＤＭＳＯ－ｄ_６を溶媒とした。

【0144】

加熱試験は、以下の通り行われた：

【0145】

試料を窒素下で保護し、目標温度まで加熱した後、室温まで冷却し、試料を取り出して空気にさらし、ＸＲＰＤを測定し回収した。

【0146】

化合物１の遊離塩基は、ＣＮ１０６９２８２１９Ａに開示されている方法に従って製造した。ＨＰＬＣ純度は９５．２面積％であった。ＴＧＡの結果、試料を２００℃に加熱したときの重量損失は４．８％であった。ＤＳＣの結果、この試料は２３３．６℃（開始温度）で融解する前に、１つの吸収シグナルと２つの発熱シグナルを示した。加熱試験の結果、出発試料を８０℃に加熱してもＸＰＲＤの結果には変化が認められず、試料を１３５℃および１７５℃に加熱すると、２θが約４．７°での回折ピークが消失し、結晶性が向上した。

【0147】

製造例１

【0148】

以下の方法を使用して結晶形を製造した：

【0149】

アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡ）およびジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール（ＭｅＯＨ）（１０：１、ｖ／ｖ）をそれぞれ溶媒として採用した。

【0150】

約２０ミリグラムの化合物Ｉ遊離塩基を秤量し、表６の対応するモル比に従って対応する酸を加え、０．３～０．５ｍｌの溶媒を加え、室温で２日間撹拌した後、遠心分離により固体を分離し、５０℃で２時間乾燥させて、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣおよびＨＰＬＣ純度の特性評価を行った。ブランクは酸を添加していないことを示す。

【0151】

結晶調製スクリーニングの結果を表６に示す。

【表6】

【0152】

遊離塩基結晶形ＡのＸＲＰＤ結果から、少量の回折ピークが観測され、ＨＰＬＣ純度が９８．２面積％であった。ＴＧＡ結果から、試料を１３０℃まで加熱する際に、重量損失が１．２％であった。ＤＳＣ結果から、この試料を２３９．９℃（開始温度）で融解する前に一つの吸熱ピークが認められた。ＤＶＳ結果から、２５℃／８０％ＲＨの条件下で、試料吸湿量が２．９％であることを示し、かつＤＶＳ測定前後の試料のＸＲＰＤ結果から、結晶形が変化しなかったことを示した。

【0153】

結晶形の製造を繰り返した結果、酒石酸、クエン酸、ゲンチアナ酸およびメタンスルホン酸の系中では、試料の結晶性が弱いことがわかった。

【0154】

得られた各結晶形試料に使用した酸の安全レベルと結晶化度のデータを以下の表７にまとめた。

【表7】

【0155】

前記マレイン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ同定結果が図１で示され、ＸＲＰＤ回折ピークデータが表８で示される。ＴＧＡ結果が図２中のＴＧＡ曲線で示され、マレイン酸塩結晶形Ａが約２００℃まで加熱する際に、重量損失が４．０５％であることを示し、ＤＳＣ結果が図２中のＤＳＣ曲線で示され、約２２２．８℃（開始温度）で融解し、分解と伴った。ＨＰＬＣ／ＩＣ結果から、試料のモル比が１．０３（酸／塩基）であることを示し、マレイン酸塩結晶形Ａがモノマレイン酸塩の無水結晶形であったと推測される。

【表8】

【0156】

前記フマル酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ結果は図１４で示される。ＴＧＡ結果は図１５中のＴＧＡ曲線で示され、フマル酸塩結晶形Ａ試料が約１３０℃まで加熱する場合、２．３％の重量損失を有したことを示した。ＤＳＣ結果は図１５中のＤＳＣ曲線で示され、約１６３．５℃（ピーク値温度）で放熱ピークを有し、約２４８．９℃（開始温度）で吸熱ピークを有することを示した。加熱試験結果から、試料を約１７０℃まで加熱した場合、結晶形が変化しなく、結晶化度が明らかに向上したことを示し、放熱シグナルがアモルファスに結晶転換したと推測される。ＨＰＬＣ／ＩＣ結果から、フマル酸塩結晶形Ａのモル比が１．０７（酸／塩基）であり、フマル酸塩結晶形Ａがモノフマル酸の無水結晶形であると推測される。

【0157】

前記アジピン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ同定結果は図２０で示される。ＴＧＡ結果は図２１中のＴＧＡ曲線で示され、アジピン酸塩結晶形Ａ試料を約１３０℃まで加熱した場合、重量損失が約２．５％であることを示した。ＤＳＣ結果は図２１中のＤＳＣ曲線で示され、約１８２．０℃（開始温度）で吸熱ピークを有することを示し、アジピン酸塩結晶形Ａが無水結晶形であると推測される。ＨＰＬＣ／ＩＣ結果から、アジピン酸塩結晶形Ａのモル比が０．８８（酸／塩基）であることを示した。

【0158】

前記安息香酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ結果は図２６で示される。ＴＧＡ結果は図２７中のＴＧＡ曲線で示され、安息香酸塩結晶形Ａを約１３０℃まで加熱した場合、重量損失が約２．７％であることを示した。ＤＳＣ結果は図２７中のＤＳＣ曲線で示され、約１６９．５℃（開始温度）で吸熱ピークを有することを示し、安息香酸塩結晶形Ａが無水結晶形であると推測される。ＨＰＬＣ／ＩＣ結果から、安息香酸塩結晶形Ａのモル比が０．８１（酸／塩基）であることを示した。

【0159】

前記塩酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ結果は図７で示される。ＴＧＡ結果は図８中のＴＧＡ曲線で示され、試料を約１００℃まで加熱した場合、約３．５％の重量損失を示し、ＤＳＣ結果が図８のＤＳＣ曲線で示され、ＤＳＣ図で複数の吸熱ピークおよび放熱ピークを有し、特に、ピーク値温度がそれぞれ約９４．６℃、約２３７．４℃および約２６６．９℃である吸熱ピーク、ピーク値温度がそれぞれ約１５６．２℃および２０３．０℃である放熱ピークを有することを示した。また、ピーク値温度がそれぞれ約２３７．４℃および約２６６．９℃である吸熱ピークの開始温度がそれぞれ約２３３．７℃および約２６１．９℃を有することを示した。

【0160】

前記塩酸塩結晶形Ｂ試料のＸＲＰＤ結果は図７で示される。ＴＧＡ結果は図９中のＴＧＡ曲線で示され、試料を約１３０℃まで加熱する場合、約９．１％の重量損失を示し、ＤＳＣ結果は図９中のＤＳＣ曲線で示され、約１０９．９℃、約１６０．３℃および約２６６．９℃（ピーク値温度）で吸熱ピークを有することを示した。

【0161】

前記リン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ結果は図１０で示される。ＴＧＡ結果は図１１中のＴＧＡ曲線で示され、リン酸塩結晶形Ａ試料を約１３０℃まで加熱する場合、約３．６％の重量損失を示し、ＤＳＣ結果は図１１中のＤＳＣ曲線で示され、約４８．０℃および約２２８．３℃（開始温度）で吸熱ピークを有することを示した。

【0162】

前記乳酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ結果は図１２で示される。ＴＧＡ結果は図１３中のＴＧＡ曲線で示され、乳酸塩結晶形Ａ試料を約１３０℃まで加熱する場合、約４．０％の重量損失を示し、ＤＳＣ結果は図１３中のＤＳＣ曲線で示され、約９９．０℃および約１８３．３℃（ピーク値温度）で吸熱ピークを有することを示した。

【0163】

前記コハク酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ結果は図１６で示される。ＴＧＡ結果は図１７中のＴＧＡ曲線で示され、コハク酸塩結晶形Ａ試料を約１３０℃まで加熱した場合、重量損失が約３．２％であることを示し、ＤＳＣ結果は図１７中のＤＳＣ曲線で示され、約５１．６℃および約１８２．１℃（開始温度）で吸熱ピークを有することを示した。加熱試験結果から、試料を１００℃まで加熱した場合、結晶形が変化しないことを示した。

【0164】

前記リンゴ酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ結果は図１８で示される。ＴＧＡ結果は図１９中のＴＧＡ曲線で示され、リンゴ酸塩結晶形Ａ試料を約１３０℃まで加熱する場合、約４．０％の重量損失を示し、ＤＳＣ結果は図１９中のＤＳＣ曲線で示され、分解前に複数の吸熱ピークを有することを示した。

【0165】

前記馬尿酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ同定結果は図２２で示される。ＴＧＡ結果は図２３中のＴＧＡ曲線で示され、馬尿酸塩結晶形Ａ試料を約１３０℃まで加熱した場合、重量損失が約４．２％であることを示し、ＤＳＣ結果は図２３中のＤＳＣ曲線で示され、分解前に複数の吸熱ピークを有することを示し、特にピーク値温度がそれぞれ約１２４．２℃、約１４１．０℃、約１５４．６℃、約１７８．０℃および約２１７．２℃である吸熱ピークを有することを示した。

【0166】

前記グリコール酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ結果は図２４で示される。ＴＧＡ結果は図２５中のＴＧＡ曲線で示され、グリコール酸塩結晶形Ａ試料を約１３０℃まで加熱する場合、約４．８％の重量損失を示し、ＤＳＣ結果は図２５中のＤＳＣ曲線で示され、約５４．１℃および約１８３．２℃（開始温度）で吸熱ピークを有することを示した。加熱試験結果から、試料を１３０℃まで加熱した場合、結晶形が変化しないことを示した。

【0167】

前記ニコチン酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ結果は図２８で示される。ＴＧＡ結果は図２９中のＴＧＡ曲線で示され、ニコチン酸塩結晶形Ａ試料を約１３０℃まで加熱する場合、約４．９％の重量損失を示し、ＤＳＣ結果は図２９中のＤＳＣ曲線で示され、分解前に複数の吸熱ピークを有することを示し、特にピーク値温度がそれぞれ約１０３．９℃、約１６０．３℃および約２１２．５℃である吸熱ピークを有することを示した。

【0168】

１）使用される酸の安全レベル（Ｉ級＞ＩＩ級＞ＩＩＩ級）；２）ＸＲＰＤパターンにおいて鋭い回折ピークを有すること（同時に、試料および回収されたデータの代表性を保証するために、明らかなアモルファスピーク山を含まないことを優先的に考慮する）；３）ＴＧＡ重量損失が小さくて平坦であること；４）ＤＳＣで単独で鋭い融解ピークを有すること（無水結晶形かつ吸着水または溶媒量が低いものが優先的である）を総合的に考慮する上で、マレイン酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａおよび安息香酸塩結晶形Ａが好ましいことを発見した。

【0169】

実施例１

【0170】

マレイン酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａおよび安息香酸塩結晶形Ａに対して、それぞれ試料の３７℃動的溶解度、固形安定性、吸湿性を評価した。

【0171】

３７℃動的溶解度

【0172】

動的溶解度測定は、水、模擬胃液（ＳＧＦ）、模擬絶食腸液（ＦａＳＳＩＦ）および模擬摂食腸液（ＦｅＳＳＩＦ）の四つの溶媒において行われ、マレイン酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａおよび安息香酸塩結晶形Ａの溶解度および不均化リスクを評価するために用いられた。

【0173】

試験において、遊離塩基結晶形Ａを参照として、それぞれ約３２ミリグラム固体と４．０ミリリットル溶媒を５ミリリットルガラスバイアルにおいて混合し、回転速度が２５回／分の回転プレートに密封固定し、３７℃で回転して１時間、２時間、４時間および２４時間混合した後、サンプリングした。混濁した試料を遠心分離し、濾過後の上澄み液を取り、ＨＰＬＣ濃度およびｐＨを測定し、固体をＸＲＰＤで結晶形を決定した。試料が透明であるままの場合、２４時間でサンプリングし、濃度およびｐＨを測定した。

【0174】

ＨＰＬＣをＡｇｉｌｅｎｔ １１００ＨＰＬＣで採取し、溶解度の測定パラメータが以下の表９に示される。

【表9】

【0175】

３７℃での四つの塩の結晶形Ａおよび遊離塩基結晶形Ａの動的溶解度測定結果は、表１０にまとめた。

【表10】

【0176】

遊離塩基：遊離塩基結晶形Ａ、マレイン酸塩：マレイン酸塩結晶形Ａ、フマル酸：フマル酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩：アジピン酸塩結晶形Ａ、安息香酸塩：安息香酸塩結晶形Ａ。

【0177】

その結果、１）水中では、４つの塩の結晶形Ａの溶解度は、遊離塩基の結晶形Ａの溶解度と比較して有意に高く（数マイクログラムから数ミリグラム／ｍｌに高くなる）、一方、マレイン酸塩結晶形Ａの結晶形は、水中に２４時間懸濁した後も変化しなかった、２）他の溶媒中では、４つの塩の結晶形Ａの溶解度と遊離塩基の結晶形Ａの溶解度は、数ミリグラム／ｍｌと同程度であった。しかし、ＦｅＳＳＩＦに１時間懸濁した後、すべてのサンプルで油の形成が観察され、ＦａＳＳＩＦで観察されたものと比較した体外溶解性試験の結果は、吸収を最適化するためには、食品の影響を考慮する必要があることを示唆している。

【0178】

１週間固形安定性

【0179】

適切な量のサンプルを秤量し、それぞれ２５℃／６０％ ＲＨと４０℃／７５％ ＲＨで開放して放置した。１週間後、結晶形状と純度の変化を検出するように、すべてのサンプルに対してＸＲＰＤ特性評価とＨＰＬＣ純度試験を行った。

【0180】

マレイン酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａ、安息香酸塩結晶形Ａおよび遊離塩基結晶形Ａの１週間安定性の評価結果が、表１１にまとめた。

【表11】

【0181】

その結果、４種類の塩および遊離塩基は、２５℃／６０％ＲＨの条件下では結晶形状およびＨＰＬＣ純度に変化はなく、物理化学的安定性が高いことが示されたが、アジピン酸塩結晶形Ａ型および安息香酸塩結晶形Ａ型試料は、４０℃／７５％ＲＨで保存するとＨＰＬＣ純度が低下したことが分かった。

【0182】

吸湿性

【0183】

２５℃における試料の湿度に対する安定性を評価するために、ＤＶＳを用いてマレイン酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａ、安息香酸塩結晶形Ａを試験した。試料は、吸着した溶剤または溶媒を除去するために乾燥させた。サンプルは、すべて０％ＲＨの条件下で吸着した溶剤または水を除去するように予備乾燥した後、試験を開始した。

【0184】

測定結果から以下の結論が導き出された：

【0185】

（１）８０％ＲＨでの吸湿率（重量％）は、マレイン酸結晶性Ａが０．８％、フマル酸結晶性Ａが１．０％とやや吸湿性があり、アジピン酸結晶性Ａが９．１％、安息香酸結晶性Ａが７．７％と吸湿性があった。また、ＤＶＳ試験の前後にＸＲＰＤ試験を行った。その結果、マレイン酸塩結晶形Ａとアジピン酸塩結晶形Ａの結晶形状は変化せず、フマル酸塩結晶形Ａと安息香酸塩結晶形Ａの結晶性は弱くなった。

【0186】

２）８０％ＲＨから９５％ＲＨでは、マレイン酸塩結晶形Ａの吸水量が少なかった以外は、３種類の塩の試料の吸水量は急速に増加した。

【0187】

以上の結果をまとめると、マレイン酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａおよび安息香酸塩結晶形Ａの水および生体溶媒に対する溶解度は、遊離塩基結晶形Ａと同等またはそれ以上であり、アジピン酸塩および安息香酸塩以外は、ＨＰＬＣ純度の低下が観察され、その他の塩形および遊離塩基結晶形Ａは、固体安定性評価においてより良好な物理化学的安定性が示された。また、水分吸着の結果によれば、マレイン酸塩結晶形Ａとフマル酸塩結晶形Ａの試料はわずかな吸湿性があり、その他の塩形試料と遊離塩基結晶形Ａは吸湿性が観察された。

【0188】

上記のように実施した動的溶解度、固体安定性、吸湿性評価の組み合わせにより、マレイン酸塩結晶形Ａは、主に以下の点で性質が優れていると結論づけられた：

【0189】

１）同じ操作条件下で、ラボバッチ試料は高い結晶化度が示されたが、フマル酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａ、安息香酸塩結晶形Ａは中程度の結晶化度が示された；

【0190】

２）遊離塩基結晶Ａと比較して、マレイン酸塩結晶Ａの水への溶解度は３７℃で有意に増加し（数マイクログラムから数ミリグラム／ミリリットルに高くなる）、２４時間後の結晶形状に変化はなかった。他の溶媒（模擬胃液ＳＧＦ、模擬空腹時腸液ＦａＳＳＩＦ、模擬摂食時腸液ＦｅＳＳＩＦ）でも溶解度は同様であった；

【0191】

３）マレイン酸塩結晶形Ａ試料は、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの条件下で１週間放置しても結晶形およびＨＰＬＣ純度に変化はなく、良好な物理化学的安定性が示された；

【0192】

４）２５℃における動的水分吸着（ＤＶＳ）の結果によれば、マレイン酸塩結晶形Ａの試料はわずかに吸湿性があり、高湿度条件下（９５％ＲＨ）で水分吸着量は他の候補塩および遊離塩基よりも少なかったことが分かった。

【0193】

製造例２

【0194】

結晶形は以下の一般的な方法で製造した：

【0195】

２００ｍｇの遊離塩基を秤量し、対応する酸と５ｍｌのＥｔＯＡｃを１：１のモル比で加えて懸濁液を得て、室温で３０分間撹拌する。２ｍｇの種結晶を加え、温度サイクル（５０～２０℃、０．１℃／分、３回；回転速度５００ｒｐｍ）下で一晩磁気撹拌する。固体を遠心分離で分離し、真空下、室温で５時間乾燥させた。ＸＲＰＤおよびＤＳＣ試験のために結晶サンプルを採取した。
マレイン酸塩結晶、フマル酸塩結晶、アジピン酸塩結晶および安息香酸塩結晶を上記の方法で製造した。ＸＲＰＤおよびＤＳＣ試験の結果は、それぞれ上記のマレイン酸塩結晶形Ａ、フマル酸塩結晶形Ａ、アジピン酸塩結晶形Ａおよび安息香酸塩結晶形Ａの参照と一致した。

【0196】

製造例３

【0197】

３．１ マレイン酸塩結晶形Ｂの製造

【0198】

良好溶媒中の化合物Ｉのマレイン酸塩の透明溶液に、不良溶媒を攪拌しながら固形物が析出するまで滴下し（～１０００ｒｐｍ）、約１０ｍＬの不良溶媒を加えても固形物が析出しない場合は停止した。沈殿した固体を遠心分離（～１０,０００ｒｐｍ、２分間）し、ＸＲＰＤ試験を行った。

【0199】

得られた結果を表１２に示し、マレイン酸塩の結晶形Ａ、Ｂ、アモルファス、油が得られた。

【表12】

【0200】

さらに、化合物Ｉのマレイン酸塩結晶形ＡをＣＨＣｌ_３／ヘキサン（１：１、ｖ／ｖ）に５０℃で磁気撹拌（～１０００ｒｐｍ）しながら約４日間懸濁し、遠心分離（～１００００ｒｐｍ、３分間）して固体を回収し、ＸＲＰＤ試験に供した。結果として、マレイン酸塩結晶形Ｂも得られた。

【0201】

マレイン酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤ結果は図３のようになる。ＴＧＡ同定結果は図４中のＴＧＡ曲線で示され、試料の約２００℃まで加熱する場合、重量損失が約６．４％であった（２００～２９０℃の重量損失が約１９．１％であり、脱酸によるものと推測され、脱酸の理論重量損失が約１８．７％である。）。ＤＳＣ同定結果は図４中のＤＳＣ曲線で示され、約７４．６℃および約２３６．８℃（ピーク値温度）で２つの弱い吸熱ピークを有し、約２２５．５℃（開始温度）で一つの鋭い吸熱ピークを有する。^１Ｈ ＮＭＲ結果から、マレイン酸と遊離塩基とのモル比が１：１であることを示した。

【0202】

３．２ マレイン酸塩結晶形Ｃの製造

【0203】

マレイン酸塩結晶形Ｂは、Ｎ_２、３０℃で２０分間パージした後、マレイン酸塩結晶形Ｃに変換された。

【0204】

マレイン酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤ結果は図５で示される。ＴＧＡ同定結果は図６中のＴＧＡ曲線で示され、試料を約２００℃まで加熱する場合、重量損失が約６．３％である（２００～２９０℃の重量損失が約１７．５％であり、脱酸によるものと推測され、脱酸の理論重量損失が約１８．７％である）ことが示された。ＤＳＣ同定結果は図６中のＤＳＣ曲線のように、約１４２．８℃（ピーク値温度）で一つの放熱ピークを有し、約２２２．０℃（開始温度）で一つの鋭い吸熱ピークを有することが示された。^１Ｈ ＮＭＲ結果から、マレイン酸と遊離塩基とのモル比が１：１であることが示された。ＶＴ－ＸＲＰＤ結果から、マレイン酸塩結晶形ＣがＮ_２保護で約１１０℃まで加熱する際に、結晶形が変化しないことが示された。上記結果から、マレイン酸塩結晶形Ｃが無水結晶形であると推測される。

【0205】

マレイン酸塩結晶形Ｃは、Ｎ_２保護で約１７０℃に加熱した後、マレイン酸塩結晶形Ａに変換された。

【0206】

上記結果から、マレイン酸塩結晶形Ｂが水和物であると推測され、Ｎ_２パージ後、結合水を脱去して、無水結晶形に変換された。

３．３ 緩慢揮散製造試験
化合物Ｉのマレイン酸塩を下記表１３に示す溶媒で透明化した溶液を入れたバイアルを封止フィルムで密封し、５個の小孔を開けて室温でゆっくり蒸発させた。溶媒が完全に蒸発した後、得られた固体を回収し、ＸＲＰＤ試験に供した。

【0207】

試験結果を表１３に示す。緩慢揮散試験では、結晶形Ａとアモルファスが得られた。

【表13】

【0208】

３．４ 緩慢降温製造試験

【0209】

化合物Ｉのマレイン酸塩を下記表１４に示す溶媒に溶解した透明溶液を生化学インキュベーターに入れ、５０℃から５℃まで０．１℃／分の冷却速度で冷却し、未沈殿固体を室温に移して揮発させ、得られた固体を回収してＸＲＰＤ試験に供した。

【0210】

試験結果を表１４に示す。緩慢降温試験ではアモルファスが得られた。

【表14】

【0211】

実施例２

【0212】

１．混濁競合試験

【0213】

マレイン酸無水結晶形Ａ、Ｃおよび水和物結晶形Ｂの安定性関係をさらに調べるために、結晶形間の懸濁競合試験が設定された。具体的には、アセトンおよびＥｔＯＡｃにおいて、室温および５０℃における結晶形ＡおよびＣの懸濁競合試験、およびＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（水分活性ａ_ｗ=０～１）において、室温における無水結晶形Ａおよび水和物結晶形Ｂの懸濁競合試験を行った。

【0214】

具体的な手順は以下の通りである：１）マレイン酸塩無水結晶形Ａの飽和溶液を、特定の温度で異なる溶媒に製造した；２）等質量（それぞれ約４ｍｇずつ）の結晶形Ａ、ＢまたはＣを、飽和溶液０．５ｍＬに添加して懸濁液を形成した；３）懸濁し、室温と５０℃の条件下でそれぞれ約５日間（～８００ｒｐｍ）攪拌した；４）残った固体を単離し、ＸＲＰＤを測定した。

【0215】

混濁競合試験結果は表１８にまとめられる。

【表15】

【0216】

その結果から、結晶形ＡとＣの物理的混合物は、室温および５０℃のアセトンおよびＥｔＯＡｃ中で懸濁攪拌すると結晶形Ａに転換され、結晶形ＡとＢの物理的混合物は、室温でＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（ａ_ｗ=０~１）中で懸濁攪拌すると結晶形Ａに転換されたことが分かった。結晶形Ａは、５０℃までの室温および水分活性ａ_ｗ=０～１の室温で熱力学的に安定な結晶形であると推測される。

【0217】

２．平衡溶解度試験

【0218】

マレイン酸塩結晶形Ａ、ＢおよびＣの水への平衡溶解度を室温で試験した。

【0219】

各結晶形の懸濁液を試験に調製し、室温で２４時間磁気攪拌した後、遠心分離（１００００ｒｐｍ、５分）し（回転数～８００ｒｐｍ）、上清をろ過（０．２２μｍのＰＴＦＥフィルター膜）して溶解度とｐＨを測定し、固形分をＸＲＰＤ測定した。

【0220】

マレイン酸塩結晶形Ａ、Ｂ、Ｃの水への平衡溶解度の結果を表１６にまとめる。

【表16】

【0221】

３． 固形安定性試験
この試験は、マレイン酸塩結晶形Ａの固体安定性を評価するために用いられた。

【0222】

適量のマレイン酸塩結晶形Ａを秤量し、密閉して８０℃で１日間放置し、開放して２５℃／６０％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨで１週間放置した。異なる条件下で単離された固体試料に対して、化学的安定性を評価するためにＨＰＬＣで純度を試験し、物理的安定性を評価するためにＸＲＰＤで結晶形を試験した。

【0223】

マレイン酸塩結晶形Ａの固体安定性評価の結果を表１７にまとめる。

【表17】

【0224】

試験した３つの条件下で、いずれも結晶の変質やＨＰＬＣ純度の低下が起こらなかったため、マレイン酸塩結晶形Ａが、選択された試験条件下で良好な物理的および化学的安定性を有することが示されている。

【0225】

４．溶媒に対する安定性

【0226】

この試験は、化合物Ｉのマレイン酸塩の溶媒中での安定性を評価するために用いられた。

【0227】

マレイン酸化合物Ｉの溶媒に対する安定性は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＭＴＢＥ、１,４-ジオキサン中での懸濁攪拌試験によって評価した。

【0228】

具体的な手順は以下の通り：化合物Ｉのマレイン酸塩結晶形Ａをそれぞれ～１５ｍｇ秤量し、異なる溶媒に加え、懸濁し、室温で６時間撹拌した後、６０℃に移して５時間撹拌した。遠心分離して固体を分離し、ＸＲＰＤを測定し、その溶液をＨＰＬＣ純度分析に使用した。

【0229】

その結果から、マレイン酸塩結晶形Ａは、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ中で懸濁攪拌しても結晶形が変化なく、純度は大きな低下が見られなく；ＭｅＯＨとＤＭＦで懸濁攪拌しても結晶形が変化なく、純度がわずかに上昇し；１,４-ジオキサンで懸濁攪拌しても結晶形が変化なく、純度がわずかに低下したことが分かった。

【0230】

マレイン酸塩結晶形Ａの溶媒に対する安定性の評価結果を表１８と１９にまとめる。

【0231】

【表18】

【0232】

【表19】

【0233】

実施例３ 遊離塩基結晶形Ａおよびマレイン酸塩結晶形Ａの安定性比較

【0234】

遊離塩基結晶形Ａおよびそれから得られたマレイン酸塩結晶形Ａを、高温（６０℃）および光（１．２＊１０^６ Ｌｕｘ＊ｈｒ）で５日間検査し、測定項目は関連物質とした。

【0235】

遊離塩基の関連物質分析方法

【0236】

装置：高速液体クロマトグラフィー装置

【0237】

クロマトグラフィーカラム： Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１５０＊４．６ｍｍ、３．５μｍ

【0238】

移動相Ａ：１０ｍｍｏｌリン酸二水素アンモニウム（０．１％トリエチルアミンを含有）：メタノール（８０：２０）

【0239】

移動相Ｂ： メタノール

【表20】

【0240】

測定波長： ２３０ｎｍ
流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ
サンプル量：２０μｌ
カラム温度：４５℃
運行時間：４５ｍｉｎ
被検品溶液：約２５ｍｇ被検品を取り、１００ｍｌメスフラスコに置き、メタノールを加えて溶解し、目盛まで希釈し、よく振とうして被検品溶液とする。

【0241】

マレイン酸塩結晶形Ａの関連物質分析方法

【0242】

装置：高速液体クロマトグラフィー装置

【0243】

クロマトグラフィーカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８， ４．６×１５０ｍｍ， ３．５μｍ

【0244】

移動相Ａ：０．０１Ｍリン酸二水素アンモニウム水溶液（０．１％トリエチルアミン含有）：メタノール＝８０：２０

【0245】

移動相Ｂ：メタノール

【表21】

【0246】

測定波長：２３０ｎｍ
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
サンプル量：２０μｌ
カラム温度：４５℃
運行時間：４５ｍｉｎ
希釈液：０．０１Ｍリン酸二水素アンモニウム水溶液（０．１％トリエチルアミン含有）：メタノール＝３０：７０
被検品溶液：約３０ｍｇ被検品を取り、１００ｍｌメスフラスコに置き、希釈剤を加えて溶解し、目盛まで希釈し、よく振とうして被検品溶液とする。

【0247】

得られたデータは、以下に示した。

【表22】

【0248】

上記の表から、遊離塩基は高温（６０℃）と光（１．２＊１０^６ Ｌｕｘ・ｈｒ）で５日間の実験において不安定性を示すことがわかった。一方、マレイン酸の塩形態は、同じ条件下で遊離塩基の形態よりも安定である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【国際調査報告】