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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-08
(54)【発明の名称】アミド形成によるサルカプロジン酸の新規合成
(51)【国際特許分類】
C07C 231/02 20060101AFI20240201BHJP
C07C 233/83 20060101ALI20240201BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240201BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240201BHJP
【ＦＩ】
C07C231/02
C07C233/83
A61K47/18
A61K9/20
【審査請求】未請求
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2023545920
(86)(22)【出願日】2022-01-28
(85)【翻訳文提出日】2023-09-22
(86)【国際出願番号】 EP2022052022
(87)【国際公開番号】W WO2022162132
(87)【国際公開日】2022-08-04
(31)【優先権主張番号】21154303.8
(32)【優先日】2021-01-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
(71)【出願人】
【識別番号】596113096
【氏名又は名称】ノボ・ノルデイスク・エー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】クログスガード－ラーセン， ニールス
(72)【発明者】
【氏名】ラウンクジャー， ミカエル
(72)【発明者】
【氏名】ライジンガー， クリスティアン ウォルター
(72)【発明者】
【氏名】トーニング， ロルフ ヘイル
(72)【発明者】
【氏名】コムナトニー， ヴィタリー
【テーマコード（参考）】
4C076
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA95
4C076BB01
4C076CC29
4C076DD52
4C076FF68
4C076GG01
4H006AA02
4H006AB20
4H006AC47
4H006AC53
4H006AD17
4H006BB14
4H006BE10
4H006BJ50
4H006BN30
4H006BS10
4H006BS70
4H006BV72
(57)【要約】
本発明は、固形医薬組成物に使用される送達剤である、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を作製するプロセスに有用な、化合物８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体の合成のための化学プロセスに関する。本発明は、より少ない有害化学物質、および／または生産規模でより扱いやすい再現可能なプロセスを使用した効率的な合成を提供する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物【化1】
式（ＩＩ）の化合物
【化2】
および式（ＩＩＩ）の化合物
【化3】
【請求項2】
Ｒ１が、水素またはＫ＋である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｒ２が、水素またはＫ＋である、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項4】
Ｘが、Ｏ－メチルまたはＯ－エチルなどのＯ－アルキルである、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
【請求項5】
Ｘが、Ｏ－メチルである、請求項１～３のいずれかに記載の方法。
【請求項6】
式（Ｉ－ａ）の化合物【化4】
式（ＩＩ－ａ）の化合物
【化5】
【化6】
【請求項7】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｂ）の８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸カリウム【化7】
【請求項8】
式（Ｉ－ａ）の化合物【化8】
ａ）式（ＩＩ－ａ）の化合物
【化9】
【化10】
【化11】
ｂ）前記式（Ｉ－ａ）の化合物を析出によって得る工程と、を含む、方法。
【請求項9】
前記方法が、バッチモードで実施される、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
前記方法が、連続プロセスとして実施される、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
【請求項11】
Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成するための方法であって、請求項１～１０のいずれかに記載の８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程を含む、方法。
【請求項12】
Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成するための方法であって、ａ）請求項１～９のいずれかに記載の８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの前記式（Ｉ）の化合物を使用して、Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成する工程と、を含む、方法。
【請求項13】
Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成するための方法であって、ａ）請求項１～１０のいずれかに記載の８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を、２－プロパノールおよび水性水酸化ナトリウムと混合する工程と、
ｃ）ｂ）の前記混合物からＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を析出する工程と、を含む、方法。
【請求項14】
固形医薬組成物を生成する方法であって、ａ）請求項１～１０のいずれかに記載の８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの前記式（Ｉ）の化合物を使用して、Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成する工程と、
ｃ）前記固形医薬組成物を、工程ｂ）で得られた前記Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウムを使用して調製する工程と、を含む、方法。
【請求項15】
Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を含む固形医薬組成物を生成する方法であって、ａ）請求項１１～１３のいずれかに記載のＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成する工程と、
ｂ）前記固形医薬組成物を、工程ａ）で得られた前記Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を使用して調製する工程と、を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、化合物８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸の製造のための改善された化学プロセスに関し、これは、生物学的および化学的に活性な薬剤の送達に有用な化合物である。
【背景技術】
【0002】
時に８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）と呼ばれる、Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウムは、生物活性成分の経口バイオアベイラビリティを刺激するタンパク質およびペプチド系医薬品などの、化学的および生物学的な活性剤の送達剤として使用される化合物である。
【0003】
特許文献１は、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸からＳＮＡＣを生成するための方法を提供する。
【0004】
したがって、化合物８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸は、ＳＮＡＣの製造において重要な中間体である。
【0005】
８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸の一般的な調製物は、特許文献２および特許文献３に記載され、さらなる製造プロセスは、特許文献４および特許文献５に提供されている。
【0006】
しかしながら、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸の調製のためのプロセスを改善する余地は残っており、これは理想的には、経済的に効率的、安全、持続可能、かつ大規模生産により適しているべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】国際公開第０８０２８８５９号
【特許文献2】国際公開第００／４６１８２号
【特許文献3】国際公開第００／５９８６３号
【特許文献4】米国特許第５９６２７１０号
【特許文献5】中国特許第１４４６７９５号
【発明の概要】
【0008】
本発明は、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはこの誘導体の製造プロセスを提供する。方法は、反応の出発物質、溶媒、および／または副生成物に関して環境に優しい。また、または代替的に、本発明は、生産規模によく適した８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはこの誘導体を生成する、コスト効率が高く、かつ持続可能な手段を提供する。
【0009】
これは、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物から出発し、それを式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物と反応させて、以下に図示され、かつ本明細書に定義される式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物を得ることによって達成される。
【0010】
全体的な反応は、以下のスキーム１および２に図示される。
【化1】
【化2】
【0011】
本発明の第１の態様では、８－アミノカプリル酸またはその誘導体をサリチル酸誘導体と反応させる工程を含む、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体を生成するための方法が提供される。
【0012】
本発明の第２の態様では、式（Ｉ）の化合物を生成するための方法であって、
（式中、Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択される）
式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択される）
および式（ＩＩＩ）の化合物
（式中、Ｘが、Ｏ－アルキル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ベンジル、およびＮＨＳから選択される）を反応させる工程を含む、方法が提供される。
【化3】
式（ＩＩ）の化合物
【化4】
および式（ＩＩＩ）の化合物
【化5】
【0013】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択される。
【0014】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択される。
【0015】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏ－アルキル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ベンジル、およびＮＨＳから選択される。
【0016】
また、または代替的に、本発明の第３の態様では、式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物を生成するための方法であって、
式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物
および式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物
を反応させる工程を含む、方法が提供される。
【化6】
【化7】
【化8】
【0017】
式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物の製造のためのこのプロセスの利点は、容易に入手可能な出発物質により経済的に効率的であるということである。もう１つの利点は、本発明を大きい生産規模によく適したものにする、安全な出発物質を利用することである。また、または代替的に、本発明の別の利点は、有害廃棄物の生成なしに、式（Ｉ）、特に式（Ｉ－ａ）の化合物を製造する持続可能な手段を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【発明を実施するための形態】
【0019】
一般条件
以下において、ギリシャ文字は、それらの記号または対応する名称によって表されてもよく、例えば、αがアルファであり、βがベータであり、εがイプシロンであり、γがガンマであり、ωがオメガであるといった具合である。また、μのギリシャ文字は「ｕ」によって表されてもよく、例えば、μＬはｕＬであるか、またはμＭはｕＭである。
以下において、ギリシャ文字は、それらの記号または対応する名称によって表されてもよく、例えば、αがアルファであり、βがベータであり、εがイプシロンであり、γがガンマであり、ωがオメガであるといった具合である。また、μのギリシャ文字は「ｕ」によって表されてもよく、例えば、μＬはｕＬであるか、またはμＭはｕＭである。
【0020】
別段の指示がない限り、単数形で示した用語は、複数の状態も含む。
【0021】
「化合物」という用語は、本明細書では分子実体を指すために使用され、したがって、「化合物」は、各化合物または化合物群について定義された最小要素以外に異なる構造要素を有し得る。
【0022】
本明細書にはまた、化合物および方法が記載されており、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような非限定的な用語は、「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ）」、「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」などの限定的な用語と置き換えられる。
【0023】
複数形が化合物、出発物質、中間体、塩などに使用される場合、１つ（好ましい）またはそれ以上の単一の化合物、塩、中間体などを意味することを意図し、単数形または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）が使用される場合、これは、複数形を排除することを意図せず、「１つ」を意味することが好ましいに過ぎない。
【0024】
化合物名８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸は、名称Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸と交換可能に使用され得る。
【0025】
化合物名Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）は、名称８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸ナトリウムと交換可能に使用され得る。
【0026】
アルキルは、直鎖または分岐鎖（１回、または望ましくかつ可能な場合、それ以上）の炭素部分として定義され、特にＣ１－Ｃ７－アルキル、好ましくはＣ１－Ｃ６－アルキル、より好ましくはＣ１－Ｃ４－アルキルである。代替として、同じことが、－Ｃ１－７、－Ｃ１－６、および－Ｃ１－４によって説明される。
【0027】
「Ｃ１－Ｃ７－」および「Ｃ１－Ｃ６－」という用語はそれぞれ、それぞれ最大７個または６個を含むそれ以下の炭素原子を有する部分を定義し、当該部分は、分岐鎖（１回以上）または直鎖であり、末端または非末端の炭素を介して結合されている。アルキルの非限定的な例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１－メチルブチル、２－メチルブチル、イソ－ペンチル、１－エチルプロピル、１－メチル－イソ－ブチル、１，１－ジメチルプロピル、ｔｅｒｔ－ペンチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【0028】
フェニルという用語は、Ｃ６－炭化水素およびＣ６－（Ｒ）－炭化水素などの芳香族炭化水素に由来するアリール基を指し、ここで、Ｒは、アルキル、フェニル、ＮＯ２、ＮＨ３
＋、ＣＦ３、ＣＣｌ３、ＣＨＯ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＣＮ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、ＮＨ２、ＯＨなどであるがこれらに限定されない、置換基である。
【0029】
ベンジルという用語は、フェニル－ＣＨ２－を指す。カルボキシルという用語は、－ＣＯ２Ｈを指す。フェノールという用語は、ヒドロキシ（－ＯＨ）基に直接結合したベンゼン環を指す。
【0030】
金属という用語は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、またはマグネシウムもしくはカルシウムなどのアルカリ金属である。
【0031】
ハロまたはハロゲンは、好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、最も好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードである。
【0032】
遊離形態およびそれらの塩の形態の化合物間の緊密な関係を考慮すると、本明細書の「化合物」、「出発物質」、および「中間体」への任意の言及は、その化合物、出発物質、または中間体の１つ以上の塩に言及するものとしても理解されるべきである。
【0033】
塩基性基もしくは酸性基などの塩形成基が存在し、例えば、水溶液中、もしくは水および有機溶媒の混合物中で２～１２のｐＨ範囲で、少なくとも部分的に解離形態で存在することができるか、または特に固体形態、特に結晶形態で単離され得る、塩が形成され得る。そのような塩は、例えば、有機酸または無機酸を用いて、塩基性窒素原子（例えば、アミノ）を含む本明細書で言及される化合物または中間体のいずれかから形成される。好適な無機塩は、例えば、塩酸などの鉱酸であるが、これに限定されない。好適な有機塩は、例えば、酢酸などの基を含有するカルボン酸塩であるが、これに限定されない。カルボキシ基などの負に荷電した基の存在下では、塩はまた、塩基、例えば、アンモニウム塩または金属塩、例えば、限定されないが、ナトリウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩またはカルシウム塩で形成され得る。塩基性基および酸基が同じ分子中に存在する場合、本明細書で言及される中間体および化合物のいずれかはまた、両性イオンなどの内部塩を形成し得る。
【0034】
「保護基」という用語は、窒素またはカルボキシル官能基などの官能基を可逆的に保護することができる任意の基を含む。好適な保護基は、従来的に使用されており、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９７３などの標準参考書の関連する章に記載されている。窒素保護基は、窒素官能基を可逆的に保護することができる任意の基、好ましくはアミンおよび／またはアミド保護基を含む。カルボキシル保護基は、当該技術分野で既知の任意の基、特にエチルまたはメチルなどのＣ１－Ｃ６－アルキル、またはベンジルなどのＣ６－Ｃ１０－アリール－Ｃ１－Ｃ６－アルキルであり得る。
【0035】
本発明は、容易に入手可能な化学物質および／または軽度の反応条件を使用し、かつより少ない有害廃棄物を生成することによる、反応の出発物質、溶媒、および／および副生成物との関連で環境に優しいアプローチを使用した、化合物８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸の製造プロセスを提供する。また、または代替的に、本発明は、生産規模によく適した、式（Ｉ）、特に式（Ｉ－ａ）の化合物を生成するコスト効率が高く、かつ持続可能な手段を提供する。
【0036】
これは、以下に図示され、本明細書に定義されるように、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物から出発し、それを式（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩、エステル、溶媒和物、複合体、もしくは別の誘導体、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、エステル、溶媒和物、複合体、もしくは別の誘導体、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物を得ることによって達成される。
【0037】
反応物および生成物
上述の反応または方法は、合成手順および析出手順に分割され得る。合成手順では、異なる反応物を使用して、式（Ｉ）の化合物などの所望の生成物を得ることができる。方法の合成部分は、反応とも呼ばれる。
上述の反応または方法は、合成手順および析出手順に分割され得る。合成手順では、異なる反応物を使用して、式（Ｉ）の化合物などの所望の生成物を得ることができる。方法の合成部分は、反応とも呼ばれる。
【0038】
本発明の第１の態様では、８－アミノカプリル酸またはその誘導体をサリチル酸メチルまたはその誘導体と反応させる工程を含む、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体を生成するための方法が提供される。
【0039】
本発明の第２の態様では、式（Ｉ）の化合物を生成するための方法であって、
（式中、Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択される）
式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択される）
および式（ＩＩＩ）の化合物
（式中、Ｘが、Ｏ－アルキル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ベンジル、およびＮＨＳから選択される）を反応させる工程を含む、方法が提供される。
【化9】
式（ＩＩ）の化合物
【化10】
および式（ＩＩＩ）の化合物
【化11】
【0040】
本発明の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物から得られる。本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【0041】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を使用して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【0042】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物を使用して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【0043】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る。
【0044】
また、または代替的に、本発明の第３の態様では、式（Ｉ）の化合物を生成するための方法であって、
（式中、Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋、好ましくは式（Ｉ－ａ）から選択される）
式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択される）、
好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物、
および式（ＩＩＩ）の化合物
（式中、Ｘが、Ｏ－アルキル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ベンジル、およびＮＨＳから選択される）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物
を反応させる工程を含む、方法が提供される。
【化12】
【化13】
【化14】
好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物、
【化15】
【化16】
【化17】
【0045】
本発明の一実施形態では、式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物は、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物から得られる。本発明の別の態様では、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物を式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物を得る。
【0046】
本発明の別の実施形態では、式（Ｉ－ａ）の化合物は、式（ＩＩ－ａ）の化合物から得られる。本発明の別の態様では、式（ＩＩ－ａ）の化合物を式（ＩＩＩ－ａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物を得る。
【0047】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物を使用して、式（Ｉ－ａ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物を得る。
【0048】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物を使用して、式（Ｉ－ａ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物を得る。
【0049】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ－ａ）の化合物を式（ＩＩＩ－ａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ－ａ）の化合物を得る。
【0050】
本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋の群から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋の群から選択され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋の群から選択される。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、およびベンジルから選択される。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、およびベンジルから選択される。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素またはＫ＋である。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素またはＫ＋である。本発明のいくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素またはＫ＋である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｋ＋である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｋ＋である。
【0051】
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏ－アルキル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ベンジル、およびＮＨＳの群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏ－Ｃ１－６、Ｏ－Ｃ１－５、Ｏ－Ｃ１－４、またはＯ－Ｃ１－３などのＯ－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏ－メチルまたはＯ－エチルなどのＯ－アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｏ－メチルである。
【0052】
また、または代替的に、式（ＩＩＩ）の化合物は、反応の結果が修飾なしの場合と同じであるように、反応に関与せず、反応後に除去され得る、芳香族基上の置換基などの修飾を含み得る。
【0053】
また、または代替的に、式（ＩＩＩ）の化合物は、フェノールのヒドロキシル基の修飾を含んでもよく、例えば、保護基などの修飾は、反応後にヒドロキシル基に変換され得、これにより、反応の結果は、修飾なしの場合と同じである。
【0054】
また、または代替的に、別の実施形態では、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物、および式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物を反応させる工程を含む、式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物を生成するための方法が提供される。
【0055】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、８－アミノカプリル酸（ＩＩ－ａ）である。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、サリチル酸メチル（ＩＩＩ－ａ）である。
【0056】
一実施形態では、式（Ｉ－ａ）の化合物を生成するための方法であって、
式（ＩＩ－ａ）の化合物
および式（ＩＩＩ－ａ）の化合物
を反応させる工程を含む、方法が提供される。
【化18】
【化19】
【化20】
【0057】
塩基
反応または方法の合成部分を実施するために、当該技術分野で既知の異なる塩基が使用され得る。
反応または方法の合成部分を実施するために、当該技術分野で既知の異なる塩基が使用され得る。
【0058】
本発明の一実施形態では、反応は、塩基の存在下で生じる。反応の一実施形態では、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物、好ましくは化合物（ＩＩＩ－ａ）は、塩基と反応する。
【0059】
また、または代替的に、別の実施形態では、式（Ｉ－ａ）の化合物を生成するための方法であって、
式（ＩＩ－ａ）の化合物
および式（ＩＩＩ－ａ）の化合物
を塩基と反応させる工程を含む、方法が提供される。
【化21】
【化22】
【化23】
【0060】
本発明のいくつかの実施形態では、塩基は、ＮＨ２－アルキル、ＮＨ－（アルキル）２、Ｎ－（アルキル）３、Ｈ２Ｎ－アルキル－ＮＨ２、ピペリジン、ピロリジン、アゼパン、アゾカン、金属－ＯＨ、金属－Ｏ－アルキル、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、Ｌｉ－Ｎ（アルキル）２、Ｌｉ－アルキルの群から選択される。別の実施形態では、塩基は、金属－Ｏ－アルキルである。別の実施形態では、塩基は、カリウムメトキシド、ＫＯＭｅである。
【0061】
溶媒
上記の反応は、反応物、すなわち、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を溶解するために溶媒を使用した溶液中で実施され得る。特定の反応条件に応じて、当該技術分野で既知の異なる溶媒が使用され得る。
上記の反応は、反応物、すなわち、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物を溶解するために溶媒を使用した溶液中で実施され得る。特定の反応条件に応じて、当該技術分野で既知の異なる溶媒が使用され得る。
【0062】
本発明の一実施形態では、８－アミノカプリル酸またはその誘導体をサリチル酸メチルまたはその誘導体と反応させる工程を含む、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体を生成するための方法が提供され、反応は、溶液中で生じる。
【0063】
また、または代替的に、本発明の別の実施形態では、方法は、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物の溶液を、式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物の溶液と混合することを含む。
【0064】
いくつかの実施形態では、溶媒は、プロトン性もしくは非プロトン性、またはそれらの混合物である。
【0065】
いくつかの実施形態では、溶媒は、アルコール、ニトロメタン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ケトン、ハロゲン化溶媒、エステル系溶媒、エーテルおよび炭化水素、ならびにそれらの混合物の群から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、およびＤＭＳＯまたはＤＭＦ、ならびにそれらの混合物などのアルコールの群から選択される。いくつかの実施形態では、溶媒は、メタノールである。
【0066】
析出および単離手順
上記のように、反応または方法は、合成手順および析出手順に分割され得る。合成手順に続いて、異なるアプローチを使用して、式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の所望の化合物を析出および単離し得る。
上記のように、反応または方法は、合成手順および析出手順に分割され得る。合成手順に続いて、異なるアプローチを使用して、式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の所望の化合物を析出および単離し得る。
【0067】
一実施形態では、式（Ｉ－ａ）の化合物を生成するための方法であって、
ａ）式（ＩＩ－ａ）の化合物
および式（ＩＩＩ－ａ）の化合物
を反応させて、式（Ｉ－ｂ）の化合物
を中間体として得る工程と、
ｂ）式（Ｉ－ａ）の化合物を得る工程と、を含む、方法が提供される。
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
ｂ）式（Ｉ－ａ）の化合物を得る工程と、を含む、方法が提供される。
【0068】
一実施形態では、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸、この誘導体、または式（Ｉ）の化合物は、析出によって得られる。
【0069】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体の精製は、バッチモードで、または連続析出によって実施される。
【0070】
本明細書に記載される方法の一実施形態では、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸の塩などの中間体が形成される。
【0071】
一実施形態では、式（Ｉ－ｂ）の化合物
は、反応における中間体として形成される。
【化28】
【0072】
一実施形態では、反応または方法は、式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物を得るための析出工程を含み得る。一実施形態では、式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物は、水からの、または水および有機溶媒の混合物からの析出によって形成される。一実施形態では、式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物は、７未満のｐＨでの、水からの、または水および有機溶媒の混合物からの析出によって形成される。一実施形態では、ｐＨは、６未満である。一実施形態では、ｐＨは、５未満である。一実施形態では、ｐＨは、４未満である。
【0073】
一実施形態では、析出は、
ａ）水性塩基を添加する工程、および／または
ｂ）水性酸を用いてｐＨを低下させる工程を含む。
ａ）水性塩基を添加する工程、および／または
ｂ）水性酸を用いてｐＨを低下させる工程を含む。
【0074】
一実施形態では、水性塩基は、中間体塩を含む溶液に添加される。一実施形態では、水性塩基は、水酸化カリウム、ＫＯＨである。
【0075】
いくつかの実施形態では、析出および精製は、バッチモードで、または連続析出によってのいずれかで実施され得る。
【0076】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ａ）の化合物、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体は、管出口において連続モードで収集される。いくつかの実施形態では、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体は、濾過によって単離される。
【0077】
装置
上述の反応は、当該技術分野で既知の様々なタイプのプロセスおよび装置を使用して実施され得る。
上述の反応は、当該技術分野で既知の様々なタイプのプロセスおよび装置を使用して実施され得る。
【0078】
いくつかの実施形態では、反応は、バッチモードで実施される。いくつかの実施形態では、反応は、連続プロセスとして実施される。
【0079】
いくつかの実施形態では、方法は、バッチモードで実施される。いくつかの実施形態では、方法は、連続プロセスとして実施される。
【0080】
本明細書で使用される場合、「バッチモード」という用語は、中間体および生成物が、個別の単位操作で取り扱われ、個別の量で中間体および生成物を得るプロセスを意味する。
【0081】
本明細書で使用される場合、「連続プロセス」という用語は、１つの単位操作の排出が中断することなく次の単位操作の投入である、一連の個別の単位操作を意味する。
【0082】
いくつかの実施形態では、方法は、反応器コイルなどのプラグフロー反応器（ＰＦＲ）における連続プロセスとして実施される。いくつかの実施形態では、反応は、反応器コイル内で実施される。一実施形態では、テフロン管が、反応器コイルとして使用される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの連続攪拌タンク反応器（ＣＳＴＲ）が、反応器コイルの前または後に配置されている。
【0083】
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも、反応器コイル内で、８－アミノカプリル酸の溶液をサリチル酸メチルの溶液と混合する工程を含む、連続プロセスとして実施される。
【0084】
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも、反応器コイル内で、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物およびＫＯＭｅの溶液を、式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物の溶液と混合する工程を含む、連続プロセスとして実施される。
【0085】
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも、反応器コイル内で、８－アミノカプリル酸およびＫＯＭｅの溶液をサリチル酸メチルの溶液と混合する工程を含む、連続プロセスとして実施される。
【0086】
連続フロープロセスにおける反応物の適切な変換および生成物の形成は、反応物の濃度、反応物流量間の比、滞留時間、温度、および圧力によって制御される。
【0087】
反応条件
上述の反応は、当該技術分野で既知の様々な反応条件を使用して実施され得、反応条件は、各特定の反応に対して最適化され得、当業者によって使用される特定の反応物、塩基、溶媒、および装置に応じて異なり得る。上記のように、反応または方法は、バッチモードで、または連続プロセスとしてのいずれかで実施され得る。本明細書に記載されるように、２つの反応物（式ＩＩの化合物および化合物式ＩＩＩ）は、一実施形態では、溶液中で組み合わせられて反応混合物を形成する。本発明のいくつかの実施形態では、反応は、２０℃～１６０℃の温度で起こる。
上述の反応は、当該技術分野で既知の様々な反応条件を使用して実施され得、反応条件は、各特定の反応に対して最適化され得、当業者によって使用される特定の反応物、塩基、溶媒、および装置に応じて異なり得る。上記のように、反応または方法は、バッチモードで、または連続プロセスとしてのいずれかで実施され得る。本明細書に記載されるように、２つの反応物（式ＩＩの化合物および化合物式ＩＩＩ）は、一実施形態では、溶液中で組み合わせられて反応混合物を形成する。本発明のいくつかの実施形態では、反応は、２０℃～１６０℃の温度で起こる。
【0088】
いくつかの実施形態では、反応混合物は、加熱還流する。本発明のいくつかの実施形態では、反応は、５０℃～１００℃の温度で起こる。いくつかの実施形態では、反応は、５０℃～９０℃の温度で起こる。いくつかの実施形態では、反応は、６０℃～９０℃の温度で起こる。反応または方法がバッチモードで実施される本発明のいくつかの実施形態では、反応は、窒素（Ｎ２）の雰囲気下など、不活性雰囲気下で起こる。
【0089】
反応または方法がフローシステムで実施されるいくつかの実施形態では、反応器コイルの温度は、２０℃～１８０℃の範囲内である。いくつかの実施形態では、反応器コイルの温度は、１００℃～１８０℃の範囲内である。いくつかの実施形態では、反応器コイルの温度は、１００℃～１５０℃の範囲内である。いくつかの実施形態では、反応器コイルの温度は、１２０℃～１５０℃の範囲内である。いくつかの実施形態では、反応器コイルの温度は、１１０℃～１３０℃の範囲内である。いくつかの実施形態では、反応器コイルの温度は、少なくとも１００℃、例えば１２０℃である。
【0090】
いくつかの実施形態では、反応器コイルの圧力は、５バール～５０バールの範囲内である。いくつかの実施形態では、反応器コイルの圧力は、１０バール～２５バールの範囲内である。いくつかの実施形態では、反応器コイルの圧力は、１０バール～２０バールの範囲内である。いくつかの実施形態では、反応器コイルの圧力は、１０バール～１５バールの範囲内である。いくつかの実施形態では、反応器コイルの圧力は、１２バールである。
【0091】
本明細書で使用される「滞留時間」という用語は、反応器容積を流量で割ったものとして定義される。
【0092】
いくつかの実施形態では、反応器コイル内の滞留時間は、２分～１２０分の範囲内である。いくつかの実施形態では、反応器コイル内の滞留時間は、２０分～９０分の範囲内である。いくつかの実施形態では、反応器コイル内の滞留時間は、２０分～６０分の範囲内である。いくつかの実施形態では、反応器コイル内の滞留時間は、２０分～４０分の範囲内である。いくつかの実施形態では、滞留時間は、６０分である。いくつかの実施形態では、反応器コイル内の滞留時間は、３０分である。いくつかの実施形態では、滞留時間は、１５分である。
【0093】
いくつかの実施形態では、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体は、連続モードで収集される。いくつかの実施形態では、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体の精製は、バッチモードで、または連続析出によって実施される。
【0094】
いくつかの実施形態では、生成物は、水、有機溶媒、または水および有機溶媒の混合物から析出する。いくつかの実施形態では、生成物は、７未満のｐＨで、水から、または水および有機溶媒の混合物から析出する。いくつかの実施形態では、生成物は、６未満のｐＨで、水から、または水および有機溶媒の混合物から析出する。いくつかの実施形態では、生成物は、５未満のｐＨで、水から、または水および有機溶媒の混合物から析出する。いくつかの実施形態では、生成物は、４未満のｐＨで、水から、または水および有機溶媒の混合物から析出する。
【0095】
Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）、およびＳＮＡＣを含む組成物
Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）は、タンパク質系およびペプチド系の医薬品など、化学的および生物学的な活性剤などの活性医薬成分のバイオアベイラビリティを高めるために、医薬組成物中で使用される賦形剤である。ＳＮＡＣは、当該技術分野で既知の方法によって、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸から調製され得る。
Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）は、タンパク質系およびペプチド系の医薬品など、化学的および生物学的な活性剤などの活性医薬成分のバイオアベイラビリティを高めるために、医薬組成物中で使用される賦形剤である。ＳＮＡＣは、当該技術分野で既知の方法によって、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸から調製され得る。
【0096】
さらなる態様では、本発明は、本明細書に記載される８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程を含む、Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成するための方法に関する。
【0097】
一実施形態では、方法は、
ａ）本明細書に記載される８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成することと、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を使用して、Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成することと、を含む。
ａ）本明細書に記載される８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成することと、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を使用して、Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成することと、を含む。
【0098】
一実施形態では、方法は、
ａ）本明細書に記載される８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を、２－プロパノールおよび水性水酸化ナトリウムと混合する工程と、
ｃ）ｂ）の混合物からＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を析出する工程と、を含む。
ａ）本明細書に記載される８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を、２－プロパノールおよび水性水酸化ナトリウムと混合する工程と、
ｃ）ｂ）の混合物からＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を析出する工程と、を含む。
【0099】
さらなる態様では、本発明は、固形医薬組成物を生成する方法に関し、方法は、
ａ）本明細書に記載される８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を使用して、Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成する工程と、
ｃ）当該固形医薬組成物を、工程ｂ）で得られたＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウムを使用して調製する工程と、を含む。
ａ）本明細書に記載される８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を使用して、Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成する工程と、
ｃ）当該固形医薬組成物を、工程ｂ）で得られたＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウムを使用して調製する工程と、を含む。
【0100】
特定の実施形態
１．８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体を生成するための方法であって、８－アミノカプリル酸またはその誘導体をサリチル酸誘導体と反応させる工程を含む、方法。
２．式（Ｉ）の化合物を生成するための方法であって、
（式中、Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択される）
式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択される）
および式（ＩＩＩ）の化合物
（式中、Ｘが、Ｏ－アルキル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ベンジル、およびＮＨＳから選択される）を反応させる工程を含む、方法。
３．Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、およびベンジルから選択される、実施形態２に記載の方法。
４．Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、およびベンジルから選択される、実施形態２または３に記載の方法。
５．Ｒ１が、水素またはＫ＋である、実施形態２～４のいずれかに記載の方法。
６．Ｒ２が、水素またはＫ＋である、実施形態２～５のいずれかに記載の方法。
７．Ｒ１が、水素である、実施形態２～６のいずれかに記載の方法。
８．Ｒ２が、水素である、実施形態２～７のいずれかに記載の方法。
９．Ｒ１およびＲ２が、水素である、実施形態２～４に記載の方法。
１０．Ｒ１が、Ｋ＋である、実施形態２～６および８のいずれかに記載の方法。
１１．Ｒ２が、Ｋ＋である、実施形態２～７および９～１０のいずれかに記載の方法。
１２．Ｘが、Ｏ－メチルまたはＯ－エチルなどのＯ－アルキルである、実施形態２～１１のいずれかに記載の方法。
１３．Ｘが、Ｏ－メチルである、実施形態１２に記載の方法。
１４．式（ＩＩ）の化合物が、８－アミノカプリル酸（式ＩＩ－ａ）である、実施形態２に記載の方法。
１５．式（ＩＩＩ）の化合物が、サリチル酸メチル（式ＩＩＩ－ａ）である、実施形態２または１４に記載の方法。
１６．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ａ）の８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸である、実施形態２、１４、または１５に記載の方法。
１７．式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｂ）の８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸カリウムである、実施形態２、１４、または１５に記載の方法。
１８．式（Ｉ）の化合物
（式中、Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択される）、好ましくは（Ｉ－ａ）の化合物を生成するための方法であって、
式（ＩＩ）の化合物
（式中、Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、ベンジル、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、およびＫ＋から選択される）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物
および式（ＩＩＩ）の化合物
（式中、Ｘが、Ｏ－アルキル、Ｏ－フェニル、Ｏ－ベンジル、およびＮＨＳから選択される）、
好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物
を反応させる工程を含む、方法。
１９．式（Ｉ－ａ）の化合物を生成するための方法であって、
式（ＩＩ－ａ）の化合物
および式（ＩＩＩ－ａ）の化合物
を反応させる工程を含む、方法。
２０．反応が、塩基の存在下で生じる、実施形態１～１９のいずれかに記載の方法。
２１．塩基が、ＮＨ２－アルキル、ＮＨ－（アルキル）２、Ｎ－（アルキル）３、Ｈ２Ｎ－アルキル－ＮＨ２、ピペリジン、ピロリジン、アゼパン、アゾカン、金属－ＯＨ、金属－Ｏ－アルキル、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、Ｌｉ－Ｎ（アルキル）２、Ｌｉ－アルキルの群から選択される、実施形態２０に記載の方法。
２２．塩基が、メチル－Ｏ－アルキルである、実施形態２０に記載の方法。
２３．塩基が、カリウムメトキシド（ＫＯＭｅ）である、実施形態２０に記載の方法。
２４．８－アミノカプリル酸をサリチル酸メチルと反応させる工程を含む、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸を生成するための、実施形態１に記載の方法。
２５．反応が、溶液中で生じる、実施形態１～２４のいずれかに記載の方法。
２６．方法が、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物の溶液を、式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物の溶液と混合することを含む、実施形態１～２５のいずれかに記載の方法。
２７．式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物の溶液が使用される、実施形態１～２６のいずれかに記載の方法。
２８．式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物の溶液が使用される、実施形態１～２７のいずれかに記載の方法。
２９．反応物（式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物）が、１つ以上の溶媒に溶解される、実施形態１～２８のいずれかに記載の方法。
３０．溶媒が、プロトン性もしくは非プロトン性、またはそれらの混合物である、実施形態２６～２９に記載の方法。
３１．溶媒が、アルコール、ニトロメタン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ケトン、ハロゲン化溶媒、エステル系溶媒、エーテルおよび炭化水素、ならびにそれらの混合物の群から選択される、実施形態２６～２９に記載の方法。
３２．溶媒が、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、およびＤＭＳＯまたはＤＭＦ、ならびにそれらの混合物などのアルコールの群から選択される、実施形態２６～２９に記載の方法。
３３．溶媒が、メタノールである、実施形態２６～２９に記載の方法。
３４．８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体の析出または精製が、バッチモードで、または連続析出によって実施される、実施形態１～３３のいずれかに記載の方法。
３５．式（Ｉ－ｂ）の化合物のような８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸の塩が、中間体として形成される、式（Ｉ－ａ）の化合物を生成するための実施形態１～３４のいずれかに記載の方法。
３６である。式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物が、析出によって得られる、実施形態１～３５のいずれかに記載の方法。
３７．式（Ｉ－ａ）の化合物を生成するための方法であって、
ａ）式（ＩＩ－ａ）の化合物
および式（ＩＩＩ－ａ）の化合物
を反応させて、式（Ｉ－ｂ）の化合物
を中間体として得る工程と、
ｂ）式（Ｉ－ａ）の化合物を析出によって得る工程と、を含む、方法。
３８．式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物が、水からの、または水および有機溶媒の混合物からの析出によって形成される、実施形態３６または３７に記載の方法。
３９．式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物が、７未満のｐＨでの、水からの、または水および有機溶媒の混合物からの析出によって形成される、実施形態３６または３７に記載の方法。
４０．析出が、
ａ）水性塩基を添加する工程、および／または
ｂ）水性酸を用いてｐＨを低下させる工程を含む、実施形態３６～３９のいずれかに記載の方法。
４１．水性塩基が、水酸化カリウム、ＫＯＨである、実施形態４０に記載の方法。
４２．式（Ｉ）の化合物、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体が、管出口において連続モードで収集される、実施形態１～４１のいずれかに記載の方法。
４３．式（Ｉ）の化合物、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体が、濾過によって単離される、実施形態１～４２のいずれかに記載の方法。
４４．方法が、バッチモードで実施される、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。
４５．反応が、２０℃～１６０℃の温度で行われる、実施形態４４に記載の方法。
４６．反応が、５０℃～１００℃の温度で行われる、実施形態４４に記載の方法。
４７．反応が、５０℃～９０℃の温度で行われる、実施形態４４に記載の方法。
４８．反応が、６０℃～９０℃の温度で行われる、実施形態４４に記載の方法。
４９．反応混合物が、加熱還流する、実施形態４４に記載の方法。
５０．反応が、窒素（Ｎ２）の雰囲気下で行われる、実施形態１～４９のいずれかに記載の方法。
５１．方法が、連続プロセスとして実施される、実施形態１～５０のいずれかに記載の方法。
５２．反応が、反応器コイルなどのプラグフロー反応器で行われる、実施形態１～５１のいずれかに記載の方法。
５３．テフロン管が、反応器コイルとして使用される、実施形態５０に記載の方法。
５４．少なくとも１つの連続攪拌タンク反応器（ＣＳＴＲ）が、反応器コイルの前または後に配置されている、実施形態４９または５０に記載の方法。
５５．方法が、少なくとも、反応器コイル内で、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物の溶液を、式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物の溶液と混合する工程を含む、連続プロセスとして実施される、実施形態１～５４のいずれかに記載の方法。
５６．方法が、少なくとも、反応器コイル内で、８－アミノカプリル酸の溶液をサリチル酸メチルの溶液と混合する工程を含む、連続プロセスとして実施される、実施形態１～５５のいずれかに記載の方法。
５７．方法が、少なくとも、反応器コイル内で、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物およびＫＯＭｅの溶液を、式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物の溶液と混合する工程を含む、連続プロセスとして実施される、実施形態１～５６のいずれかに記載の方法。
５８．方法が、少なくとも、反応器コイル内で、８－アミノカプリル酸およびＫＯＭｅの溶液をサリチル酸メチルの溶液と混合する工程を含む、連続プロセスとして実施される、実施形態１～５５のいずれかに記載の方法。
５９．反応器コイルの温度が、２０℃～１８０℃の範囲内である、実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
６０．反応器コイルの温度が、１００℃～１８０℃の範囲内である、実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
６１．反応器コイルの温度が、１００℃～１５０℃の範囲内である、実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
６２．反応器コイルの温度が、１２０℃～１５０℃の範囲内である、実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
６３．反応器コイルの温度が、１１０℃～１３０℃の範囲内である、実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
６４．反応器コイルの温度が、少なくとも１００℃、例えば１２０℃である、実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
６５．反応器コイルの圧力が、５バール～５０バールの範囲内である、実施形態４９～６２のいずれかに記載の方法。
６６．反応器コイルの圧力が、１０バール～２５バールの範囲内である、実施形態４９～６２のいずれかに記載の方法。
６７．反応器コイルの圧力が、１０バール～２０バールの範囲内である、実施形態４９～６２のいずれかに記載の方法。
６８．反応器コイルの圧力が、１０バール～１５バールの範囲内である、実施形態４９～６２のいずれかに記載の方法。
６９．反応器コイルの圧力が、１２バールである、実施形態４９～６２のいずれかに記載の方法。
７０．反応器コイル内の滞留時間が、２分～１２０分の範囲内である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７１．反応器コイル内の滞留時間が、２０分～９０分の範囲内である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７２．反応器コイル内の滞留時間が、２０分～６０分の範囲内である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７３．反応器コイル内の滞留時間が、２０分～４０分の範囲内である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７４．反応器コイル内の滞留時間が、６０分である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７５．反応器コイル内の滞留時間が、３０分である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７６．反応器コイル内の滞留時間が、１５分である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７７．Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成するための方法であって、実施形態１～７６のいずれかに記載の、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程を含む、方法。
７８．Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成するための方法であって、
ａ）実施形態１～７４のいずれかに記載の、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を使用して、Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成することと、を含む、方法。
７９．Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成するための方法であって、
ａ）実施形態１～７４のいずれかに記載の、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を、２－プロパノールおよび水性水酸化ナトリウムと混合する工程と、
ｃ）ｂ）の混合物からＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を析出する工程と、を含む、方法。
８０．固形医薬組成物を生成する方法であって、
ａ）実施形態１～７４のいずれかに記載の、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を使用して、Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成する工程と、
ｃ）当該固形医薬組成物を、工程ｂ）で得られたＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウムを使用して調製する工程と、を含む、方法。
８１．Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を含む固形医薬組成物を生成する方法であって、
ａ）実施形態７５～７７のいずれかに記載のＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成する工程と、
ｂ）当該固形医薬組成物を、工程ａ）で得られたＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を使用して調製する工程と、を含む、方法。
１．８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体を生成するための方法であって、８－アミノカプリル酸またはその誘導体をサリチル酸誘導体と反応させる工程を含む、方法。
２．式（Ｉ）の化合物を生成するための方法であって、
【化29】
式（ＩＩ）の化合物
【化30】
および式（ＩＩＩ）の化合物
【化31】
３．Ｒ１が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、およびベンジルから選択される、実施形態２に記載の方法。
４．Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、フェニル、およびベンジルから選択される、実施形態２または３に記載の方法。
５．Ｒ１が、水素またはＫ＋である、実施形態２～４のいずれかに記載の方法。
６．Ｒ２が、水素またはＫ＋である、実施形態２～５のいずれかに記載の方法。
７．Ｒ１が、水素である、実施形態２～６のいずれかに記載の方法。
８．Ｒ２が、水素である、実施形態２～７のいずれかに記載の方法。
９．Ｒ１およびＲ２が、水素である、実施形態２～４に記載の方法。
１０．Ｒ１が、Ｋ＋である、実施形態２～６および８のいずれかに記載の方法。
１１．Ｒ２が、Ｋ＋である、実施形態２～７および９～１０のいずれかに記載の方法。
１２．Ｘが、Ｏ－メチルまたはＯ－エチルなどのＯ－アルキルである、実施形態２～１１のいずれかに記載の方法。
１３．Ｘが、Ｏ－メチルである、実施形態１２に記載の方法。
１４．式（ＩＩ）の化合物が、８－アミノカプリル酸（式ＩＩ－ａ）である、実施形態２に記載の方法。
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物
【化41】
１９．式（Ｉ－ａ）の化合物を生成するための方法であって、
【化42】
【化43】
【化44】
２０．反応が、塩基の存在下で生じる、実施形態１～１９のいずれかに記載の方法。
２１．塩基が、ＮＨ２－アルキル、ＮＨ－（アルキル）２、Ｎ－（アルキル）３、Ｈ２Ｎ－アルキル－ＮＨ２、ピペリジン、ピロリジン、アゼパン、アゾカン、金属－ＯＨ、金属－Ｏ－アルキル、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、Ｌｉ－Ｎ（アルキル）２、Ｌｉ－アルキルの群から選択される、実施形態２０に記載の方法。
２２．塩基が、メチル－Ｏ－アルキルである、実施形態２０に記載の方法。
２３．塩基が、カリウムメトキシド（ＫＯＭｅ）である、実施形態２０に記載の方法。
２４．８－アミノカプリル酸をサリチル酸メチルと反応させる工程を含む、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸を生成するための、実施形態１に記載の方法。
２５．反応が、溶液中で生じる、実施形態１～２４のいずれかに記載の方法。
２６．方法が、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物の溶液を、式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物の溶液と混合することを含む、実施形態１～２５のいずれかに記載の方法。
２７．式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物の溶液が使用される、実施形態１～２６のいずれかに記載の方法。
２８．式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物の溶液が使用される、実施形態１～２７のいずれかに記載の方法。
２９．反応物（式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物）が、１つ以上の溶媒に溶解される、実施形態１～２８のいずれかに記載の方法。
３０．溶媒が、プロトン性もしくは非プロトン性、またはそれらの混合物である、実施形態２６～２９に記載の方法。
３１．溶媒が、アルコール、ニトロメタン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ケトン、ハロゲン化溶媒、エステル系溶媒、エーテルおよび炭化水素、ならびにそれらの混合物の群から選択される、実施形態２６～２９に記載の方法。
３２．溶媒が、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、およびＤＭＳＯまたはＤＭＦ、ならびにそれらの混合物などのアルコールの群から選択される、実施形態２６～２９に記載の方法。
３３．溶媒が、メタノールである、実施形態２６～２９に記載の方法。
３４．８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体の析出または精製が、バッチモードで、または連続析出によって実施される、実施形態１～３３のいずれかに記載の方法。
３５．式（Ｉ－ｂ）の化合物のような８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸の塩が、中間体として形成される、式（Ｉ－ａ）の化合物を生成するための実施形態１～３４のいずれかに記載の方法。
３６である。式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物が、析出によって得られる、実施形態１～３５のいずれかに記載の方法。
３７．式（Ｉ－ａ）の化合物を生成するための方法であって、
【化45】
【化46】
【化47】
【化48】
ｂ）式（Ｉ－ａ）の化合物を析出によって得る工程と、を含む、方法。
３８．式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物が、水からの、または水および有機溶媒の混合物からの析出によって形成される、実施形態３６または３７に記載の方法。
３９．式（Ｉ）、好ましくは式（Ｉ－ａ）の化合物が、７未満のｐＨでの、水からの、または水および有機溶媒の混合物からの析出によって形成される、実施形態３６または３７に記載の方法。
４０．析出が、
ａ）水性塩基を添加する工程、および／または
ｂ）水性酸を用いてｐＨを低下させる工程を含む、実施形態３６～３９のいずれかに記載の方法。
４１．水性塩基が、水酸化カリウム、ＫＯＨである、実施形態４０に記載の方法。
４２．式（Ｉ）の化合物、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体が、管出口において連続モードで収集される、実施形態１～４１のいずれかに記載の方法。
４３．式（Ｉ）の化合物、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸またはその誘導体が、濾過によって単離される、実施形態１～４２のいずれかに記載の方法。
４４．方法が、バッチモードで実施される、実施形態１～４３のいずれかに記載の方法。
４５．反応が、２０℃～１６０℃の温度で行われる、実施形態４４に記載の方法。
４６．反応が、５０℃～１００℃の温度で行われる、実施形態４４に記載の方法。
４７．反応が、５０℃～９０℃の温度で行われる、実施形態４４に記載の方法。
４８．反応が、６０℃～９０℃の温度で行われる、実施形態４４に記載の方法。
４９．反応混合物が、加熱還流する、実施形態４４に記載の方法。
５０．反応が、窒素（Ｎ２）の雰囲気下で行われる、実施形態１～４９のいずれかに記載の方法。
５１．方法が、連続プロセスとして実施される、実施形態１～５０のいずれかに記載の方法。
５２．反応が、反応器コイルなどのプラグフロー反応器で行われる、実施形態１～５１のいずれかに記載の方法。
５３．テフロン管が、反応器コイルとして使用される、実施形態５０に記載の方法。
５４．少なくとも１つの連続攪拌タンク反応器（ＣＳＴＲ）が、反応器コイルの前または後に配置されている、実施形態４９または５０に記載の方法。
５５．方法が、少なくとも、反応器コイル内で、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物の溶液を、式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物の溶液と混合する工程を含む、連続プロセスとして実施される、実施形態１～５４のいずれかに記載の方法。
５６．方法が、少なくとも、反応器コイル内で、８－アミノカプリル酸の溶液をサリチル酸メチルの溶液と混合する工程を含む、連続プロセスとして実施される、実施形態１～５５のいずれかに記載の方法。
５７．方法が、少なくとも、反応器コイル内で、式（ＩＩ）、好ましくは式（ＩＩ－ａ）の化合物およびＫＯＭｅの溶液を、式（ＩＩＩ）、好ましくは式（ＩＩＩ－ａ）の化合物の溶液と混合する工程を含む、連続プロセスとして実施される、実施形態１～５６のいずれかに記載の方法。
５８．方法が、少なくとも、反応器コイル内で、８－アミノカプリル酸およびＫＯＭｅの溶液をサリチル酸メチルの溶液と混合する工程を含む、連続プロセスとして実施される、実施形態１～５５のいずれかに記載の方法。
５９．反応器コイルの温度が、２０℃～１８０℃の範囲内である、実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
６０．反応器コイルの温度が、１００℃～１８０℃の範囲内である、実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
６１．反応器コイルの温度が、１００℃～１５０℃の範囲内である、実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
６２．反応器コイルの温度が、１２０℃～１５０℃の範囲内である、実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
６３．反応器コイルの温度が、１１０℃～１３０℃の範囲内である、実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
６４．反応器コイルの温度が、少なくとも１００℃、例えば１２０℃である、実施形態４９～５６のいずれかに記載の方法。
６５．反応器コイルの圧力が、５バール～５０バールの範囲内である、実施形態４９～６２のいずれかに記載の方法。
６６．反応器コイルの圧力が、１０バール～２５バールの範囲内である、実施形態４９～６２のいずれかに記載の方法。
６７．反応器コイルの圧力が、１０バール～２０バールの範囲内である、実施形態４９～６２のいずれかに記載の方法。
６８．反応器コイルの圧力が、１０バール～１５バールの範囲内である、実施形態４９～６２のいずれかに記載の方法。
６９．反応器コイルの圧力が、１２バールである、実施形態４９～６２のいずれかに記載の方法。
７０．反応器コイル内の滞留時間が、２分～１２０分の範囲内である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７１．反応器コイル内の滞留時間が、２０分～９０分の範囲内である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７２．反応器コイル内の滞留時間が、２０分～６０分の範囲内である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７３．反応器コイル内の滞留時間が、２０分～４０分の範囲内である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７４．反応器コイル内の滞留時間が、６０分である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７５．反応器コイル内の滞留時間が、３０分である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７６．反応器コイル内の滞留時間が、１５分である、実施形態４９～６７のいずれかに記載の方法。
７７．Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成するための方法であって、実施形態１～７６のいずれかに記載の、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程を含む、方法。
７８．Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成するための方法であって、
ａ）実施形態１～７４のいずれかに記載の、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を使用して、Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成することと、を含む、方法。
７９．Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成するための方法であって、
ａ）実施形態１～７４のいずれかに記載の、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を、２－プロパノールおよび水性水酸化ナトリウムと混合する工程と、
ｃ）ｂ）の混合物からＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を析出する工程と、を含む、方法。
８０．固形医薬組成物を生成する方法であって、
ａ）実施形態１～７４のいずれかに記載の、８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を生成する工程と、
ｂ）ａ）で得られた８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸などの式（Ｉ）の化合物を使用して、Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成する工程と、
ｃ）当該固形医薬組成物を、工程ｂ）で得られたＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウムを使用して調製する工程と、を含む、方法。
８１．Ｎ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を含む固形医薬組成物を生成する方法であって、
ａ）実施形態７５～７７のいずれかに記載のＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を生成する工程と、
ｂ）当該固形医薬組成物を、工程ａ）で得られたＮ－（８［２－ヒドロキシベンゾイル］－アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）を使用して調製する工程と、を含む、方法。
【実施例】
【0101】
以下の実施例は、本発明を、その範囲を限定することなく例示する役割を果たすが、一方で、それらは、本発明の反応工程、中間体、および／またはプロセスの好ましい実施形態を表す。
【表1】
【0102】
ＮＭＲデータの引用には、以下の略語が使用される。
【表2】
【0103】
実施例において、化合物１などの化合物の番号は、単に系列的に明確にするための（Ｉ）または（ＩＩ）などの本明細書および特許請求の範囲の化合物を表す番号とは異なることに留意されたい。
【0104】
一般的な調製方法
８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸の合成は、バッチ手順（方法Ａに記載されるパートＡ１およびＡ２）、または連続フロープロセス（方法Ｂに記載されるパートＢ１およびＢ２）、または方法ＡおよびＢに記載される手順の組み合わせのいずれかを介して、異なる２つの方法で実施された。
８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸の合成は、バッチ手順（方法Ａに記載されるパートＡ１およびＡ２）、または連続フロープロセス（方法Ｂに記載されるパートＢ１およびＢ２）、または方法ＡおよびＢに記載される手順の組み合わせのいずれかを介して、異なる２つの方法で実施された。
【0105】
プラグフロー反応器のセットアップ
連続フロープロセスとして実施される反応については、プラグフロー反応器のセットアップが使用される。
連続フロープロセスとして実施される反応については、プラグフロー反応器のセットアップが使用される。
【0106】
図１は、連続フロー合成に使用されるプラグフロー反応器のセットアップを示す（以下に記載される方法ＢのパートＢ１）。
【0107】
図２は、連続フローの合成における析出および単離に使用されるセットアップを示す（以下のＢに記載される方法のパートＢ２）。
【0108】
バッチ手順の一般的な方法Ａ：
パートＡ１－合成：
８－ＡＯＡ誘導体（化合物ＩＩ、１．００当量）を、窒素（Ｎ２）の雰囲気下で、塩基（３．２０当量）および有機溶媒の溶液に懸濁した。混合物を適切な温度に加熱し、サリチル酸（ＳＡ）誘導体（化合物ＩＩＩ、１．２５当量）を一度に添加した。化合物（Ｉ）の満足のいく収率がＩＰＣ（ＨＰＬＣ）によって得られるまで、混合物をこの温度で攪拌した。
パートＡ１－合成：
【化49】
【0109】
生成物混合物を、方法Ａ２または方法Ｂ２（以下の説明を参照されたい）のいずれかを使用することによってさらに処理した。
【0110】
パートＡ２－析出および単離：
方法Ａ１またはＢ１のいずれかからの生成物混合物の温度を適切な温度に調整し、Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を混合物に添加した。析出を促進するために溶媒交換が必要な場合、混合物に水を添加し、真空中で濃縮し、目的の有機溶媒を添加し、続いて析出前に温度を調整した。水性酸析出化合物（Ｉ－ａ）を使用してｐＨ値を調整した。得られた懸濁液を濾過し、単離された固体をＭｉｌｌｉ－Ｑ水で連続的に洗浄した。フィルター上で粗乾燥させた後、所望の化合物を、一定重量になるまで４０℃で乾燥させた。
【化50】
【0111】
連続フロープロセスの一般的な方法Ｂ：
パートＢ１－フロー合成：
連続処理を使用した化合物（Ｉ）の合成を、反応器コイル（Ｆ）で実施した。テフロン管を使用して装置を組み立てた。反応器コイル（Ｆ）は、油浴中に現れた。
パートＢ１－フロー合成：
【化51】
【0112】
８－ＡＯＡ誘導体（ＩＩ）（１．００当量）を塩基（２．５当量）に溶解し、溶媒を供給槽内で混合し、適切な温度に加熱した。混合物は、入口（Ｃ）を介してシステムに入り、適切な温度で、Ｔ字部品の入口（Ｅ）を介したサリチル酸（ＳＡ）誘導体（ＩＩＩ）（１．１０当量）と混合された後、生成物の十分な形成を可能にする適切な滞留時間を伴う反応温度で、反応器コイル（Ｆ）を通過した。システム内の一定の圧力を維持するために、背圧レギュレーター（Ｇ）を取り付けた。
【0113】
その後、化合物（Ｉ）を、方法Ａ２または方法Ｂ２を使用してさらに処理するために、出口（Ｈ）を介して収集した。
【0114】
パートＢ２－フロー析出および単離：
連続処理を使用した化合物（Ｉ）の合成を、反応器コイル（Ｍ）で実施した。テフロン管を使用して装置を組み立てた。過剰なサリチル酸（ＳＡ）誘導体の加水分解に使用される反応器コイル（Ｍ）は、油浴中に現れた。
【化52】
【0115】
方法Ａ１または方法Ｂ１のいずれかから得られた反応混合物（１当量）は、入口（Ｊ）を介してシステムに入り、Ｔ字部品（Ｋ）の入口（Ｌ）を介してシステムに入る水性塩基（２．７０当量）と混合された。混合物を適切な温度で反応器コイル（Ｍ）に通し、十分な保持時間を可能にするＣＳＴＲ（Ｎ）中に収集した。所望のｐＨを維持しながら、水性酸を、入口（Ｏ）を介してＣＳＴＲに連続的に添加した。得られた懸濁液をフィルター（Ｐ）に移し、粗生成物を濾過によって単離した。単離された固体を、入口（Ｑ）を介してＭｉｌｌｉ－Ｑ水で連続的に洗浄した。フィルター上で粗乾燥させた後、生成物を、一定重量に達するまで４０℃で乾燥させた。
【0116】
特性評価
ＮＭＲ分光法
ＮＭＲ測定を、ＢＢＯ ５ｍｍクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶ ｎｅｏ ４００ＭＨｚ装置で実施した。観察可能な磁化を作るために、プロトンについて３２スキャン、５秒の遅延時間（Ｄ１）、および３０度のパルスを使用して、２９８Ｋでスペクトルを記録した。
ＮＭＲ分光法
ＮＭＲ測定を、ＢＢＯ ５ｍｍクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶ ｎｅｏ ４００ＭＨｚ装置で実施した。観察可能な磁化を作るために、プロトンについて３２スキャン、５秒の遅延時間（Ｄ１）、および３０度のパルスを使用して、２９８Ｋでスペクトルを記録した。
【0117】
ＬＣ－ＭＳ
試料を、水性ＭｅＣＮ（５０：５０ ＭｅＣＮ：ＭｉｌｌｉＱ水、０．０１ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、その後、ＨＲ ＬＣ－ＭＳに供した。分析を、ＨＥＳＩ源を備えたＱ Ｅｘａｃｔｉｖｅ ｐｌｕｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ）で実施した。７００００の分解能で、９５～７００ダルトンの陽イオンモードスキャンにおいて、イオン源を操作した。窒素をシースおよび補助ガスとして使用した。４．０ｍ／ｚの単離幅および１５、３０、４５の正規化された段階的衝突エネルギーを使用したＨＣＤ活性化によって、ＭＳ／ＭＳを実施した。
試料を、水性ＭｅＣＮ（５０：５０ ＭｅＣＮ：ＭｉｌｌｉＱ水、０．０１ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、その後、ＨＲ ＬＣ－ＭＳに供した。分析を、ＨＥＳＩ源を備えたＱ Ｅｘａｃｔｉｖｅ ｐｌｕｓ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｃｈｅｒ）で実施した。７００００の分解能で、９５～７００ダルトンの陽イオンモードスキャンにおいて、イオン源を操作した。窒素をシースおよび補助ガスとして使用した。４．０ｍ／ｚの単離幅および１５、３０、４５の正規化された段階的衝突エネルギーを使用したＨＣＤ活性化によって、ＭＳ／ＭＳを実施した。
【0118】
実施例１：方法Ａ１を使用することによる：８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸カリウム（Ｉ－ｂ）のバッチ合成：
手順１：
８－ＡＯＡ（ＩＩ－ａ）（１０００ｇ、６．１５ｍｏｌ（アッセイ補正済み）、１．００当量）を２０Ｌ反応器に量り分け、Ｎ２の雰囲気下で一晩（１８時間）保存した。固体を、ＭｅＯＨ（４．００Ｌ、１３．５ｍｏｌ、２．２０当量）中、２５％のＫＯＭｅに懸濁し、新しい反応器（反応器２）に移した。反応器１を、ＭｅＯＨ（１．８２Ｌ、６．１６ｍｏｌ、１．００当量）中、２５％のＫＯＭｅで洗浄し、得られた懸濁液を反応器２に移した。混合物を４０℃に加熱し、２分間にわたってＭｅＳＡ（ＩＩＩ－ａ）（１．００Ｌ、７．６９ｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。混合物を加熱還流させ、反応をＨＰＬＣによって監視しながら、Ｎ２の雰囲気下で２３時間攪拌した。化合物（Ｉ－ｂ）の収率は、ＨＰＬＣによって測定して９５％であることがわかった（ＭｅＳＡ、ＳＡ、および化合物（Ｉ－ｂ）に基づく）。
【化53】
８－ＡＯＡ（ＩＩ－ａ）（１０００ｇ、６．１５ｍｏｌ（アッセイ補正済み）、１．００当量）を２０Ｌ反応器に量り分け、Ｎ２の雰囲気下で一晩（１８時間）保存した。固体を、ＭｅＯＨ（４．００Ｌ、１３．５ｍｏｌ、２．２０当量）中、２５％のＫＯＭｅに懸濁し、新しい反応器（反応器２）に移した。反応器１を、ＭｅＯＨ（１．８２Ｌ、６．１６ｍｏｌ、１．００当量）中、２５％のＫＯＭｅで洗浄し、得られた懸濁液を反応器２に移した。混合物を４０℃に加熱し、２分間にわたってＭｅＳＡ（ＩＩＩ－ａ）（１．００Ｌ、７．６９ｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。混合物を加熱還流させ、反応をＨＰＬＣによって監視しながら、Ｎ２の雰囲気下で２３時間攪拌した。化合物（Ｉ－ｂ）の収率は、ＨＰＬＣによって測定して９５％であることがわかった（ＭｅＳＡ、ＳＡ、および化合物（Ｉ－ｂ）に基づく）。
【0119】
手順２：
８－ＡＯＡ（ＩＩ－ａ）（１０００ｇ、６．２８ｍｏｌ、１．００当量）を、Ｎ２の雰囲気下で、３０Ｌ反応器内のＭｅＯＨ（３．００Ｌ、１０．１７ｍｏｌ、１．６２当量）中、２５％のＫＯＭｅの溶液に懸濁した。ＭｅＯＨ（２．９４Ｌ、９．９２ｍｏｌ、１．５８当量）中、さらに２５％のＫＯＭｅを添加した。混合物を４０℃に加熱し、２分間にわたってＭｅＳＡ（ＩＩＩ－ａ）（１．０２Ｌ、７．６９ｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、反応をＨＰＬＣによって監視しながら、Ｎ２の雰囲気下で２３時間攪拌した。化合物（Ｉ－ｂ）の収率は、ＨＰＬＣによって測定して９４％であることがわかった（ＭｅＳＡ、ＳＡ、および化合物（Ｉ－ｂ）に基づく）。
８－ＡＯＡ（ＩＩ－ａ）（１０００ｇ、６．２８ｍｏｌ、１．００当量）を、Ｎ２の雰囲気下で、３０Ｌ反応器内のＭｅＯＨ（３．００Ｌ、１０．１７ｍｏｌ、１．６２当量）中、２５％のＫＯＭｅの溶液に懸濁した。ＭｅＯＨ（２．９４Ｌ、９．９２ｍｏｌ、１．５８当量）中、さらに２５％のＫＯＭｅを添加した。混合物を４０℃に加熱し、２分間にわたってＭｅＳＡ（ＩＩＩ－ａ）（１．０２Ｌ、７．６９ｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。混合物を６０℃に加熱し、反応をＨＰＬＣによって監視しながら、Ｎ２の雰囲気下で２３時間攪拌した。化合物（Ｉ－ｂ）の収率は、ＨＰＬＣによって測定して９４％であることがわかった（ＭｅＳＡ、ＳＡ、および化合物（Ｉ－ｂ）に基づく）。
【0120】
実施例２：方法Ａ２を使用することによる８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸（Ｉ－ａ）のバッチ析出：
手順１：
方法Ａ１からの生成物の温度を５０℃に低下させ、５分間にわたってＭｉｌｌｉ－Ｑ水（８．１５Ｌ）を添加した。混合物を好適な容器（２０Ｌ）に移し、真空中で濃縮する。圧力：９５～１６０ｍＢａｒ、水温度：８．０Ｌの容積になるまで５０℃）。混合物を２０Ｌ反応器に移し、ｉ－ＰｒＯＨ（２．３７Ｌ、全容積の３０％）を添加した。室温（ジャケット温度：２５℃）で、４０分間にわたって、濃度塩酸（１．７５Ｌ）を使用して、ｐＨ値をｐＨ１３．３から３．２に調整した。混合物を、Ｎ２の雰囲気下で、２５℃において一晩（１８時間）攪拌した。析出物を、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗（ｄ：２４ｃｍ、ｈ：１２ｃｍ）を通して、１分間未満で濾過した。反応器をＭｉｌｌｉ－Ｑ水（９００ｍＬ）で洗浄し、これもフィルターに通した。析出物洗浄液をＭｉｌｌｉ－Ｑ水に懸濁し、３回（３×５．０Ｌの水）濾過し、続いて、２時間吸引し続けながら、フィルター上で粗乾燥させた。析出物をトレイに移し、４０℃で１８時間、および２１℃で７２時間乾燥させて、わずかにオフホワイト色の固体として化合物（Ｉ－ａ）（１６４３ｇ、９５％）を得た。
【化54】
方法Ａ１からの生成物の温度を５０℃に低下させ、５分間にわたってＭｉｌｌｉ－Ｑ水（８．１５Ｌ）を添加した。混合物を好適な容器（２０Ｌ）に移し、真空中で濃縮する。圧力：９５～１６０ｍＢａｒ、水温度：８．０Ｌの容積になるまで５０℃）。混合物を２０Ｌ反応器に移し、ｉ－ＰｒＯＨ（２．３７Ｌ、全容積の３０％）を添加した。室温（ジャケット温度：２５℃）で、４０分間にわたって、濃度塩酸（１．７５Ｌ）を使用して、ｐＨ値をｐＨ１３．３から３．２に調整した。混合物を、Ｎ２の雰囲気下で、２５℃において一晩（１８時間）攪拌した。析出物を、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗（ｄ：２４ｃｍ、ｈ：１２ｃｍ）を通して、１分間未満で濾過した。反応器をＭｉｌｌｉ－Ｑ水（９００ｍＬ）で洗浄し、これもフィルターに通した。析出物洗浄液をＭｉｌｌｉ－Ｑ水に懸濁し、３回（３×５．０Ｌの水）濾過し、続いて、２時間吸引し続けながら、フィルター上で粗乾燥させた。析出物をトレイに移し、４０℃で１８時間、および２１℃で７２時間乾燥させて、わずかにオフホワイト色の固体として化合物（Ｉ－ａ）（１６４３ｇ、９５％）を得た。
【0121】
方法Ａ１（実施例１、手順１）＋方法Ａ２（実施例２、手順１）を使用する複合ワークフローにおいて、全収率９５％の化合物（Ｉ－ａ）を得た。
【0122】
手順２：
方法Ａ１からの生成物の温度を５０℃に低下させ、１０分間にわたってＭｉｌｌｉ－Ｑ水（１．９５Ｌ）を添加した。ＨＰＬＣが過剰なＭｅＳＡのサリチル酸への満足のいく変換を示すまで、混合物を５０℃で５時間攪拌した。室温で、粗反応混合物を、水（１．７０Ｌ）およびＭｅＯＨ（３．２５Ｌ）の混合物の添加によって希釈した後、９０分間にわたって濃縮ＨＣｌ（１．８０Ｌ）を使用して、ｐＨ値をｐＨ１３．５から３．２に調整した。Ｎ２の雰囲気下で２５℃において水（０．１２Ｌ）をさらに添加した後、混合物を一晩（１８時間）攪拌した。Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗を通して析出物を濾過した。フィルターケーキを再スラリー化し、反応器に移し、水／ＭｅＯＨ＝１：１（ｗ／ｗ％）－混合物（８．５０Ｌ）で粉砕した。Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗を通して懸濁液を濾過した。濾過ケーキを再スラリー化し、反応器に移し、水（１０Ｌ）で粉砕した後、最終濾過し、続いて、フィルター上で粗乾燥させた。析出物をトレイに移し、４０℃で４８時間乾燥させて、わずかにオフホワイト色の固体として化合物（Ｉ－ａ）（１５３５ｇ、８８％）を得た。
方法Ａ１からの生成物の温度を５０℃に低下させ、１０分間にわたってＭｉｌｌｉ－Ｑ水（１．９５Ｌ）を添加した。ＨＰＬＣが過剰なＭｅＳＡのサリチル酸への満足のいく変換を示すまで、混合物を５０℃で５時間攪拌した。室温で、粗反応混合物を、水（１．７０Ｌ）およびＭｅＯＨ（３．２５Ｌ）の混合物の添加によって希釈した後、９０分間にわたって濃縮ＨＣｌ（１．８０Ｌ）を使用して、ｐＨ値をｐＨ１３．５から３．２に調整した。Ｎ２の雰囲気下で２５℃において水（０．１２Ｌ）をさらに添加した後、混合物を一晩（１８時間）攪拌した。Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗を通して析出物を濾過した。フィルターケーキを再スラリー化し、反応器に移し、水／ＭｅＯＨ＝１：１（ｗ／ｗ％）－混合物（８．５０Ｌ）で粉砕した。Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗を通して懸濁液を濾過した。濾過ケーキを再スラリー化し、反応器に移し、水（１０Ｌ）で粉砕した後、最終濾過し、続いて、フィルター上で粗乾燥させた。析出物をトレイに移し、４０℃で４８時間乾燥させて、わずかにオフホワイト色の固体として化合物（Ｉ－ａ）（１５３５ｇ、８８％）を得た。
【0123】
方法Ａ１（実施例１、手順２）＋方法Ａ２（実施例２、手順２）を使用する複合ワークフローにおいて、全収率８８％の化合物（Ｉ－ａ）を得た。
【0124】
実施例２によって得られた化合物１－ａの特性評価
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋による正確な質量＝２８０，１５４１Ｄａ（Ｃ１５Ｈ２２Ｏ４Ｎ＋に対応する）。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋による正確な質量＝２８０，１５４１Ｄａ（Ｃ１５Ｈ２２Ｏ４Ｎ＋に対応する）。
【0125】
ＤＭＳＯ－ｄ６；δ １．３０（６Ｈ，ｍ），１．５４（４Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｔ，３ＪＨＨ＝７．４Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｑ，３ＪＨＨ＝６．６Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．３９（Ｈ，ｔｄ，３ＪＨＨ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．８５（Ｈ，ｄｄ，３ＪＨＨ＝７．４，１．４Ｈｚ），８．８０（Ｈ，ｔ，３ＪＨＨ＝５．５Ｈｚ），１２．００（Ｈ，ｂｓ），１２．７４（Ｈ，ｓ）．
【0126】
実施例３：方法Ｂ１を使用することによる：８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸カリウム（Ｉ－ｂ）の連続フロー合成：
手順１：
８－ＡＯＡ（ＩＩ－ａ）（１４．０ｇ、８７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＭｅＯＨ（６３．７ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ、２．５０当量）中、２５％のＫＯＭｅに溶解し、ＭｅＯＨ（１８．８ｍＬ）を添加した。反応前に、混合物を５０℃に加熱した。８－ＡＯＡおよび塩基の混合物（４７７μＬ／分、０．４０ｍｍｏｌ／分、１．００当量／分、５０℃）を、５０℃のＴ字部品内でＭｅＳＡ（ＩＩＩ－ａ）（５６．８μＬ／分、０．４４ｍｍｏｌ／分、１．１０当量／分、２１℃）と混合し、１２０℃および３０分の滞留時間で、反応器コイルを通してポンプ注入した。１２バールの背圧を印加した。
【化55】
８－ＡＯＡ（ＩＩ－ａ）（１４．０ｇ、８７．９ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＭｅＯＨ（６３．７ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ、２．５０当量）中、２５％のＫＯＭｅに溶解し、ＭｅＯＨ（１８．８ｍＬ）を添加した。反応前に、混合物を５０℃に加熱した。８－ＡＯＡおよび塩基の混合物（４７７μＬ／分、０．４０ｍｍｏｌ／分、１．００当量／分、５０℃）を、５０℃のＴ字部品内でＭｅＳＡ（ＩＩＩ－ａ）（５６．８μＬ／分、０．４４ｍｍｏｌ／分、１．１０当量／分、２１℃）と混合し、１２０℃および３０分の滞留時間で、反応器コイルを通してポンプ注入した。１２バールの背圧を印加した。
【0127】
生成物の収率は、ＨＰＬＣによって測定して定常状態で８５％であることがわかった（ＭｅＳＡ、ＳＡ、および生成物に基づく）。
【0128】
手順２：
８－ＡＯＡ（ＩＩ－ａ）（２０１．３ｇ、１．２６ｍｏｌ、１．００当量）を、ＭｅＯＨ（６９７ｍＬ、３．１６ｍｏｌ、２．５０当量）中、３２％のＫＯＭｅに溶解し、ＭｅＯＨ（３７４ｍＬ）を添加した。反応前に、混合物を周囲温度に維持した。８－ＡＯＡおよび塩基の混合物（９．０１ｍＬ／分、９．０１ｍｍｏｌ／分、１．００当量／分）を、１８０℃のＴ字部品内でＭｅＳＡ（ＩＩＩ－ａ）（１．４０ｍＬ／分、１０．８ｍｍｏｌ／分、１．２０当量／分）と混合し、１８０℃および５分の滞留時間で、反応器コイルを通してポンプ注入した。２６～２７バールの背圧を印加した。
８－ＡＯＡ（ＩＩ－ａ）（２０１．３ｇ、１．２６ｍｏｌ、１．００当量）を、ＭｅＯＨ（６９７ｍＬ、３．１６ｍｏｌ、２．５０当量）中、３２％のＫＯＭｅに溶解し、ＭｅＯＨ（３７４ｍＬ）を添加した。反応前に、混合物を周囲温度に維持した。８－ＡＯＡおよび塩基の混合物（９．０１ｍＬ／分、９．０１ｍｍｏｌ／分、１．００当量／分）を、１８０℃のＴ字部品内でＭｅＳＡ（ＩＩＩ－ａ）（１．４０ｍＬ／分、１０．８ｍｍｏｌ／分、１．２０当量／分）と混合し、１８０℃および５分の滞留時間で、反応器コイルを通してポンプ注入した。２６～２７バールの背圧を印加した。
【0129】
生成物の収率は、ＨＰＬＣによって測定して定常状態で９９％であることがわかった（８－ＡＯＡに基づく）。
【0130】
実施例４：方法Ｂ２を使用することによる８－［（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ］オクタン酸（Ｉ－ａ）の連続析出：
方法Ａ１から得られた反応混合物（０．６０ｍＭ、１．００当量、２．０１ｍＬ／分）を、Ｔ字部品内で、水性ＫＯＨ（７．００ｍＭ、３．５４当量、０．６１ｍＬ／分）と連続的に混合した。合わせた混合物を、２．６２ｍＬ／分の流量および６０分の滞留時間で、６０℃において反応器コイルに通した。出口を、５００ｒｐｍの攪拌速度を有する９０ｍＬのＣＳＴＲに収集し、１５分の平均生成物滞留時間を得た。水性ＨＣｌ（３．７７ｍＭ、１０．５６当量、３．３８ｍＬ／分）をＣＳＴＲに連続的に添加した。生成物混合物（懸濁液）を、６．００ｍＬ／分の流量で、ＣＳＴＲ出口において連続的に収集した。懸濁液を濾過し、単離された固体をＭｉｌｌｉ－Ｑ水（３×５容積）で連続的に洗浄した。フィルター上で粗乾燥させた後、所望の化合物を、一定重量になるまで４０℃で乾燥させた。定常状態でランを実行した場合に、生成物の定量的収率を得た。
【化56】
【0131】
方法Ａ１＋方法Ｂ２の複合ワークフローにおいて、全収率８１％の化合物（Ｉ－ａ）を得た。
【0132】
本発明のある特定の特徴が本明細書に例示および記載されているが、ここで、多くの修正、代用、変更、塩、および均等物が当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が本発明の真の趣旨の範囲内に含まれる全ての修正および変更を包含するよう意図されていることを理解されたい。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】