特表 2024-505923 ＡＬアミロイドーシスを処置する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-08

(54)【発明の名称】ＡＬアミロイドーシスを処置する方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20240201BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240201BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20240201BHJP

   A61K 31/198 20060101ALI20240201BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20240201BHJP

   A61K 31/69 20060101ALI20240201BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20240201BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20240201BHJP

   A61K 31/704 20060101ALI20240201BHJP

   A61K 31/166 20060101ALI20240201BHJP

   C07K 16/18 20060101ALN20240201BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20240201BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 D ZNA

A61P43/00 105

A61K39/395 N

A61P7/00

A61K31/198

A61K31/573

A61K31/69

A61K31/675

A61K31/454

A61K31/704

A61K31/166

C07K16/18

C12N15/13

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023546007

(86)(22)【出願日】2022-01-29

(85)【翻訳文提出日】2023-09-27

(86)【国際出願番号】 IB2022050785

(87)【国際公開番号】W WO2022162625

(87)【国際公開日】2022-08-04

(31)【優先権主張番号】63/143,728

(32)【優先日】2021-01-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】318003021

【氏名又は名称】プロシーナ バイオサイエンシーズ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】キニー， ジーン

(72)【発明者】

【氏名】ザーゴ， ワーグナー

(72)【発明者】

【氏名】トリプラネニ， ラディカ

(72)【発明者】

【氏名】カープ， キャロル

【テーマコード（参考）】

4C085

4C086

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C085AA13

4C085AA14

4C085AA16

4C085BB41

4C085BB43

4C085CC22

4C085CC23

4C085DD62

4C085EE01

4C086AA01

4C086BC22

4C086DA11

4C086DA38

4C086DA43

4C086EA10

4C086GA07

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZA51

4C086ZB21

4C206AA01

4C206FA53

4C206GA07

4C206GA22

4C206KA01

4C206KA05

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206ZA51

4C206ZB21

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045EA21

(57)【要約】

ＡＬアミロイドーシスを有する患者の処置のために有用な抗体処方物および方法。本開示は、ある特定のＡＬアミロイドーシス患者、すなわち、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者、１５０メートルより長いまたは１５０メートルに等しいベースライン６分間歩行距離（６ＭＷＤ；６分間歩行検査（６ＭＷＴ）距離と称される場合がある）および５０％より多い駆出率（ＥＦ）を有する患者、５０％より多いベースラインＥＦを有するＭａｙｏステージＩＶ患者、ならびに１５０メートルより長いまたは１５０メートルに等しいベースライン６ＭＷＤおよび５０％より多い駆出率（ＥＦ）を有するＭａｙｏステージＩＶ患者を処置する方法が提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、
（ａ）
（ｉ）前記患者のＡＬアミロイドーシスのＭａｙｏステージ、または
（ｉｉ）前記患者の６分間歩行検査距離（６ＭＷＤ）および駆出率（ＥＦ）、または
（ｉｉｉ）前記患者のＭａｙｏステージおよびＥＦ
を決定するステップ；ならびに
（ｂ）前記患者が、
（ｉ）ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する；または
（ｉｉ）６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートルを有する；または
（ｉｉｉ）ベースラインで６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する；または
（ｉｖ）ＭａｙｏステージＩＶならびに６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートルを有する；または
（ｖ）ベースラインでＭａｙｏステージＩＶおよびＥＦ＞５０％を有する；または
（ｖｉ）ベースラインでＭａｙｏステージＩＶ、６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する場合に、
ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体を用いた処置のために前記患者を選択するステップ；ならびに
（ｃ）前記抗体の有効投与量を投与するステップ
を含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項2】

前記患者がＭａｙｏステージＩＶアミロイドーシスを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記患者が６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記患者が６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートルを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記患者がＥＦ＞５０％を有する、請求項２に記載の方法。

【請求項6】

前記患者が６ＭＷＤ≧１５０メートルを有する、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記患者が、６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートルを有する、請求項２に記載の方法。

【請求項8】

ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量を投与するステップを含み、前記患者が、（ａ）ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシス、（ｂ）６分間歩行距離（６ＭＷＤ）≧３０メートルおよび≦５５０メートル、（ｃ）６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％、（ｄ）ＭａｙｏステージＩＶおよびＥＦ＞５０％、（ｅ）ＭａｙｏステージＩＶならびに６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートル、または（ｆ）ＭａｙｏステージＩＶおよび６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有し、（ｇ）前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項9】

前記患者がＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記患者が６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記患者が６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

前記患者がＥＦ＞５０％を有する、請求項９に記載の方法。

【請求項13】

ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有し、かつＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＮＹＨＡクラスＩＶを有する患者を処置する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項14】

前記患者のＮＹＨＡクラスが、少なくとも２クラス低減される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記患者のＮＹＨＡクラスが、処置の９カ月後またはそれよりも後に評価される、請求項１３または１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有し、かつＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＮＹＨＡクラスＩＶを有する患者における死亡のリスクを低減する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項17】

前記死亡のリスクが総死亡率である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記死亡のリスクが心臓死である、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

前記死亡のリスクが、処置の９カ月後またはそれよりも後に評価される、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記死亡のリスクが、対照集団における前記死亡のリスクと比較して少なくとも１５％低減される、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者における入院のリスクを低減する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項22】

前記患者における前記入院のリスクが、対照集団における前記入院のリスクと比較して少なくとも２０％低減される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ＭａｙｏステージＩＶアミロイドーシスを有する患者における病院外生存日（ＤＡＯＨ）の数を増加させる方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項24】

前記ＤＡＯＨの数が、対照集団と比較して、１カ月間の処置後に少なくとも２０日間増加する、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記ＤＡＯＨの数が、対照集団におけるＤＡＯＨと比較して、６カ月間の処置後に少なくとも１００日間増加する、請求項２３または２４に記載の方法。

【請求項26】

前記ＤＡＯＨの数が、対照集団におけるＤＡＯＨと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも３００増加する、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記ＤＡＯＨの数が、対照集団におけるＤＡＯＨと比較して、２４カ月間の処置後に少なくとも６００増加する、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記ＤＡＯＨの数が、対照集団におけるＤＡＯＨと比較して、４８カ月間の処置後に少なくとも９００増加する、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者におけるＮＴｐｒｏＢＮＰを低減する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項30】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも３１％低減される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも４５％低減される、請求項２９または３０に記載の方法。

【請求項32】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも６０％低減される、請求項２５～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、３カ月間の処置後に、ベースラインから最下点＞４００ｐｇ／ｍｌへと少なくとも６０％低減される、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、３カ月間の処置後に、最下点＜４００ｐｇ／ｍｌへと低減される、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、６カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも４５％低減される、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、６カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも６０％低減される、請求項２９～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、６カ月間の処置後に、ベースラインから最下点＞４００ｐｇ／ｍｌへと少なくとも６０％低減される、請求項２９～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、３カ月間の処置後に、最下点＜４００ｐｇ／ｍｌへと低減される、請求項２９～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者における心臓奏効率を改善する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効量を投与するステップを含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項40】

前記心臓奏効率が、ベースラインと比較して、６カ月間の処置後に少なくとも３０％増加する、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記心臓奏効率が、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも５０％増加する、請求項３９～４０のいずれかに記載の方法。

【請求項42】

前記心臓奏効率が、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも７５％増加する、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者における６分間歩行検査（６ＭＷＴ）を改善する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を投与するステップを含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項44】

達成された前記６ＭＷＴが、少なくとも３００メートルである、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

達成された前記６ＭＷＴが、１２カ月間にわたる処置後に少なくとも３００メートルである、請求項４３または４４に記載の方法。

【請求項46】

前記６ＭＷＴが、ベースラインと比較して少なくとも３３メートル改善する、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記６ＭＷＴが、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも３３メートル改善する、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

達成された前記６ＭＷＴが、１８カ月間にわたる処置後に少なくとも３００メートルである、請求項４３～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記６ＭＷＴが、ベースラインと比較して、１８カ月間の処置後に少なくとも３３メートル改善する、請求項４３～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者におけるカンザスシティ心筋症質問票（ＫＣＣＱ）スコアを増加させる方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を投与するステップを含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項51】

前記ＫＣＣＱスコアが、ベースラインと比較して、３カ月間の処置後に少なくとも５増加した、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記ＫＣＣＱスコアが、ベースラインと比較して、３カ月間の処置後に少なくとも１０増加した、請求項５０または５１に記載の方法。

【請求項53】

前記ＫＣＣＱスコアが、ベースラインと比較して、３カ月間の処置後に少なくとも１５増加した、請求項５０～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記ＫＣＣＱスコアが、ベースラインと比較して、３カ月間の処置後に少なくとも２０改善する、請求項５０～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

前記ＫＣＣＱスコアが、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも５改善する、請求項５０～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記ＫＣＣＱスコアが、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも１０改善する、請求項５０～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記ＫＣＣＱスコアが、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも１５改善する、請求項５０～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

前記ＫＣＣＱスコアが、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも２０改善する、請求項５０～５７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項59】

ＭａｙｏクラスＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者における主要臓器無増悪生存期間を増加させる方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項60】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも３１％低減される、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも４５％低減される、請求項５９または６０に記載の方法。

【請求項62】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも６０％低減される、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、３カ月間の処置後に、ベースラインから最下点＞４００ｐｇ／ｍｌへと少なくとも６０％低減される、請求項５９～６２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項64】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、３カ月間の処置後に、最下点＜４００ｐｇ／ｍｌへと低減される、請求項５９～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項65】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、６カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも４５％低減される、請求項５９～６３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項66】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、６カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも６０％低減される、請求項５９～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、６カ月間の処置後に、ベースラインから最下点＞４００ｐｇ／ｍｌへと少なくとも６０％低減される、請求項５９～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

ＮＴｐｒｏＢＮＰが、３カ月間の処置後に、最下点＜４００ｐｇ／ｍｌへと低減される、請求項５９～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記抗体が、２Ａ４、７Ｄ８または１１－１Ｆ４の３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、および２Ａ４、７Ｄ８または１１－１Ｆ４の３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域をそれぞれ含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項70】

前記抗体が、２Ａ４のヒト化バージョンである、前記請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項71】

前記抗体が、１１－１Ｆ４のヒト化またはキメラバージョンである、請求項１～７０のいずれかに記載の方法。

【請求項72】

前記抗体が、配列番号３、４および５または配列番号１６、１７および１８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号６、７および８または配列番号１９、２０および２１として記載される３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域を含む、請求項１～７１のいずれかに記載の方法。

【請求項73】

軽鎖可変領域が、配列番号１または１４として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１～７２のいずれかに記載の方法。

【請求項74】

重鎖可変領域が、配列番号２または１５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１～７２のいずれかに記載の方法。

【請求項75】

軽鎖可変領域が配列番号１または１４として記載されるアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域が配列番号２または１５として記載されるアミノ酸配列を含む、請求項１～７４のいずれかに記載の方法。

【請求項76】

前記抗体が、配列番号１０として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号１１、１２または１３として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１～７５のいずれかに記載の方法。

【請求項77】

前記抗体が、配列番号１０として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号１２として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む、請求項１～７６のいずれかに記載の方法。

【請求項78】

前記抗体がビルタミマブである、請求項１～７７のいずれかに記載の方法。

【請求項79】

前記患者が新たに診断され、ＡＬアミロイドーシス処置ナイーブである、前記請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項80】

前記患者がメルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、レナリドミド、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、自己移植またはこれらの組合せを用いる処置を以前受けたまたは同時に受けている、請求項１～７２のいずれかに記載の方法。

【請求項81】

ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量を前記ＭａｙｏステージＩＶ患者に投与するステップを含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことも同時に受けていることもなく、これにより、前記患者の死亡のリスクを少なくとも約３５％低減させる、請求項２、５、９または１１のいずれかに記載の方法。

【請求項82】

ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、
ａ）前記患者が、６分間歩行距離（６ＭＷＤ）≧３０メートルおよび≦５５０メートルまたは６ＭＷＤ≧１５０メートルおよび駆出率（ＥＦ）＞５０％を有することを決定するステップ；
ｂ）ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体を用いた処置のために前記患者を選択するステップ；ならびに
ｃ）前記抗体の有効投与量を投与するステップ
を含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項83】

≧３０メートルおよび≦５５０メートルの実証された６分間歩行距離（６ＭＷＤ）、または１５０メートルを超えるもしくはそれに等しい６ＭＷＤおよび５０％超の駆出率（ＥＦ）を有する、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項84】

ＡＬアミロイドーシスを有する患者における死亡のリスクを少なくとも４５％低減する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有し、および／あるいは実証された６分間歩行距離（６ＭＷＤ）≧３０メートルおよび≦５５０メートルまたは１５０メートルを超えるもしくはそれに等しい６ＭＷＤおよび５０％超の駆出率（ＥＦ）を有し、または前記患者が、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスおよび＞５０％のＥＦを有し、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項85】

前記死亡のリスクが総死亡率である、請求項８４に記載の方法。

【請求項86】

前記総死亡率のリスクが少なくとも約４８．９％低減される、請求項８５に記載の方法。

【請求項87】

前記総死亡率のリスクが少なくとも約５０％低減される、請求項８５に記載の方法。

【請求項88】

前記総死亡率のリスクが少なくとも約５０．２％低減される、請求項８５に記載の方法。

【請求項89】

前記総死亡率のリスクが少なくとも約６０％低減される、請求項８５に記載の方法。

【請求項90】

前記総死亡率のリスクが少なくとも約７０％低減される、請求項８５に記載の方法。

【請求項91】

前記総死亡率のリスクが少なくとも約７９．９％低減される、請求項８５に記載の方法。

【請求項92】

前記総死亡率のリスクが少なくとも約８１．５％低減される、請求項８５に記載の方法。

【請求項93】

前記死亡のリスクが心臓死である、請求項８４に記載の方法。

【請求項94】

前記心臓死のリスクが少なくとも約７５％低減される、請求項９３に記載の方法。

【請求項95】

前記心臓死のリスクが少なくとも約６２．２％低減される、請求項９４に記載の方法。

【請求項96】

前記抗体がビルタミマブである、請求項８１～９５のいずれかに記載の方法。

【請求項97】

前記患者が、前記抗体を用いた処置後に３６項目簡易型身体的要素スコア（ＳＦ－３６ＰＣＳ）またはＳＦ－３６ｖ２において改善を示す、前記請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項98】

処置の９カ月後に、前記ＳＦ－３６ＰＣＳまたはＳＦ－３６ｖ２での前記患者のスコアにおける変化が、同じ時点で、前記抗体を投与されていない異なる患者と比べて少なくとも５ポイント高い、請求項９０に記載の方法。

【請求項99】

前記抗体の前記有効投与量が、約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で前記抗体を含む医薬処方物から投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項100】

前記投与量が約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇであり、前記抗体が１週間に約１回から１年に約４回の頻度で静脈内または皮下投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項101】

前記抗体が、濃度約５０ｍｇ／ｍＬで存在する、請求項１００に記載の方法。

【請求項102】

前記投与量のために必要な量の処方物をバイアルから液体を含む静注バッグに移した後に前記投与量が、静脈内投与される、請求項９９～１０１のいずれかに記載の方法。

【請求項103】

前記投与量が約２４ｍｇ／ｋｇであり、前記抗体が２８日ごとに静脈内投与される、請求項９９～１０２のいずれかに記載の方法。

【請求項104】

前記処置の継続期間が少なくとも９カ月間である、前記請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項105】

前記処置の継続期間が少なくとも１２カ月間である、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

前記継続期間が、ＳＦ－３６ＰＣＳまたはＳＦ－３６ｖ２におけるベースラインから少なくとも約３ポイント増加を達成または維持するために有効である、前記請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項107】

前記抗体がＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディまたはＦｖである、前記請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項108】

処置が、入院の２０％相対的低減をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項109】

処置が、ベースラインからのＮＴｐｒｏＢＮＰの３１％～６０％低減をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項110】

処置が、ベースラインから最下点ＮＴｐｒｏＢＮＰ＞４００ｐｇ／ｍＬへのＮＴｐｒｏＢＮＰの＞６０％低減をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項111】

処置が、最下点ＮＴｐｒｏＢＮＰ＜４００ｐｇ／ｍＬをもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項112】

処置が、前記カンザスシティ心筋症質問票（ＫＣＣＱ）スコアの少なくとも５ポイント変化～２０ポイント変化をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項113】

１２カ月間の処置が、前記６ＭＷＴの少なくとも３３メートル改善をもたらす、先行する請求項のいずれかに記載の方法。

【請求項114】

ＡＬアミロイドーシスを有する患者における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）を改善する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量を前記患者に投与するステップを含み、前記患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【請求項115】

前記ＡＬアミロイドーシスがＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスである、請求項１１４に記載の方法。

【請求項116】

前記患者の駆出率（ＥＦ）が＞５０％である、請求項１１４または請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記抗体がビルタミマブである、請求項１１４～１１６のいずれかに記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、その内容全体が本明細書に参考により組み込まれる、米国仮特許出願第６３／１４３，７２８号、２０２１年１月２９日出願に基づく優先権を主張する。

【0002】

分野
本開示は、免疫学および医薬の技術分野に関する。

【背景技術】

【0003】

背景
ＡＬアミロイドーシスは、ミスフォールドし、疾患に寄与する場合がある免疫グロブリン軽鎖を産生するクローン性形質細胞によって生じる血液学的障害に関与する。形質細胞によるミスフォールドされた軽鎖の過剰産生は、ＡＬアミロイドーシスを有する個体の組織および臓器に異常ＡＬタンパク質（アミロイド）の沈着を生じる。ＡＬアミロイドーシスの臨床的特徴は、さまざまな症状ならびに、心臓、腎臓および肝臓の機能障害、胃腸管合併症、ニューロパチーならびに巨舌症が挙げられる臓器の機能障害を含む。アミロイド原性免疫グロブリン軽鎖が臓器の機能障害を生じる機序は、十分に特徴付けられていないが、しかし、アミロイド沈着および前線維性凝集の両方が、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において観察される臓器への細胞傷害性作用に寄与する可能性があることが仮定されている。ＡＬアミロイドーシスは多発性骨髄腫（１５％まで）または意義不明のモノクローナル高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ；９％まで）を有する患者のサブセットにおいて同時に生じる場合があるが、ＡＬアミロイドーシスはそれ自体が疾患実体である。

【0004】

ＡＬアミロイドーシスは、１，０００，０００名に８例の推定発生率を有する稀な障害である。ＡＬアミロイドーシスの１２００から３２００例ほどの新規症例が合衆国において毎年報告される。ＡＬアミロイドーシスを有する患者の３分の２は男性であり、患者の５％未満が４０歳未満である。ＡＬアミロイドーシスの原因および由来の両方がほとんど理解されていないままである。ＡＬアミロイドーシスを有する患者についての疾患の転帰は、ステージＩＶ患者についての転帰が非常に深刻な、Kumar et al., 2012 （Kumar et al., Revised Prognostic Staging System for Light Chain Amyloidosis Incorporating Cardiac Biomarkers and Serum Free Light Chain Measurements, J Clin Oncol 30:989-995 2012）において考察されているＭａｙｏ４段階予後ステージ分類システムに基づいて予測され得る。

【0005】

ＡＬアミロイドーシスを有する患者の現在の処置は、骨髄障害、すなわち軽鎖を産生する原因である形質細胞を低減または除去し、それによりアミロイドの産生を制限するまたは停止することを目的にしている。最も積極的な処置選択肢として、幹細胞移植および、それを許容できる患者のための高用量化学療法が挙げられる。他の治療レジメンとして、血液悪性腫瘍を処置するためにしばしば使用される、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾンなどの薬物の組合せ、および軽鎖産生を低減するためボルテゾミブなどのプロテオソーム（proteosome）阻害剤が挙げられる。ＡＬアミロイドーシスに対して承認された処置は現在なく、アミロイド原性タンパク質の潜在的毒性形態を直接標的化するものはない。一部の処置選択肢は、ＡＬアミロイドーシスに関連する罹患率をいくらか軽快させることができるが、患者の予後を改善すると実証されたものは、あるとしても少ない。さらに、ＡＬアミロイドーシスを有するＭａｙｏステージＩＶ患者は、現在承認されている処置がなく、罹患率および死亡率の非常に高い負荷を有する患者サブセットを示し、集団は、米国において患者およそ２，７６０名、米国および欧州連合を合わせて患者６，９００から１０，３５０名と推定される。

【0006】

したがって、ＡＬアミロイドーシスを有する患者において死亡のリスクを低減することまたは生活の質を増強することを含む、健康状態を改善する治療に対するまだ対処されていない必要性がある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Kumar et al., Revised Prognostic Staging System for Light Chain Amyloidosis Incorporating Cardiac Biomarkers and Serum Free Light Chain Measurements, J Clin Oncol 30:989-995 2012

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

概要
本開示は、ある特定のＡＬアミロイドーシス患者を処置する方法に関する。本明細書では、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、
（ａ）
（ｉ）患者のＡＬアミロイドーシスのＭａｙｏステージ、または
（ｉｉ）患者の６分間歩行検査距離（６ＭＷＤ）および駆出率（ＥＦ）、または
（ｉｉｉ）患者のＭａｙｏステージおよびＥＦ
を決定するステップ；ならびに
（ｂ）患者が、
（ｉ）ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する；または
（ｉｉ）６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートルを有する；または
（ｉｉｉ）ベースラインで６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する；または
（ｉｖ）ＭａｙｏステージＩＶならびに６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートルを有する；または
（ｖ）ベースラインでＭａｙｏステージＩＶおよびＥＦ＞５０％を有する；または
（ｖｉ）ベースラインでＭａｙｏステージＩＶ、６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する場合に、
ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体を用いた処置のために患者を選択するステップ；ならびに
（ｃ）抗体の有効投与量を投与するステップ
を含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0009】

一部の実施形態では、患者は、ＭａｙｏステージＩＶアミロイドーシスを有する。

【0010】

一部の実施形態では、患者は、６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する。一部の実施形態では、患者は、６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートルを有する。一部の実施形態では、患者は、ＥＦ＞５０％を有する。一部の実施形態では、患者は、６ＭＷＤ≧１５０メートルを有する。一部の実施形態では、患者は、６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートルを有する。

【0011】

同様に本明細書では、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量を投与するステップを含み、患者が、（ａ）ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシス、（ｂ）６分間歩行距離（６ＭＷＤ）≧３０メートルおよび≦５５０メートル、（ｃ）６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％、（ｄ）ＭａｙｏステージＩＶおよびＥＦ＞５０％、（ｅ）ＭａｙｏステージＩＶならびに６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートル、または（ｆ）ＭａｙｏステージＩＶおよび６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有し、（ｇ）患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0012】

一部の実施形態では、患者は、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する。

【0013】

一部の実施形態では、患者は、６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する。一部の実施形態では、患者は、６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する。一部の実施形態では、患者は、ＥＦ＞５０％を有する。

【0014】

同様に本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有し、かつＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＮＹＨＡクラスＩＶを有する患者を処置する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0015】

一部の実施形態では、患者のＮＹＨＡクラスは、少なくとも２クラス低減される。

【0016】

一部の実施形態では、患者のＮＹＨＡクラスは、処置の９カ月後またはそれよりも後に評価される。

【0017】

同様に本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有し、かつＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＮＹＨＡクラスＩＶを有する患者における死亡のリスクを低減する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0018】

一部の実施形態では、死亡のリスクは、総死亡率である。一部の実施形態では、死亡のリスクは、心臓死である。一部の実施形態では、死亡のリスクは、処置の９カ月後またはそれよりも後に評価される。一部の実施形態では、死亡のリスクは、対照集団における死亡のリスクと比較して少なくとも１５％低減される。

【0019】

同様に本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者における入院のリスクを低減する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0020】

一部の実施形態では、患者における入院のリスクは、対照集団における入院のリスクと比較して少なくとも２０％低減される。

【0021】

同様に本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶアミロイドーシスを有する患者における病院外生存日（days alive out of hospital）（ＤＡＯＨ）の数を増加させる方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0022】

一部の実施形態では、ＤＡＯＨの数は、対照集団と比較して、１カ月間の処置後に少なくとも２０日間増加する。一部の実施形態では、ＤＡＯＨの数は、対照集団におけるＤＡＯＨと比較して、６カ月間の処置後に少なくとも１００日間増加する。一部の実施形態では、ＤＡＯＨの数は、対照集団におけるＤＡＯＨと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも３００増加する。一部の実施形態では、ＤＡＯＨの数は、対照集団におけるＤＡＯＨと比較して、２４カ月間の処置後に少なくとも６００増加する。一部の実施形態では、ＤＡＯＨの数は、対照集団におけるＤＡＯＨと比較して、４８カ月間の処置後に少なくとも９００増加する。

【0023】

同様に本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者におけるＮＴｐｒｏＢＮＰを低減する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0024】

一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも３１％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも４５％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから最下点（nadir）＞４００ｐｇ／ｍｌへと少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、最下点＜４００ｐｇ／ｍｌへと低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、６カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも４５％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、６カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、６カ月間の処置後に、ベースラインから最下点＞４００ｐｇ／ｍｌへと少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、最下点＜４００ｐｇ／ｍｌへと低減される。

【0025】

同様に本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者における心臓奏効率を改善する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効量を投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0026】

一部の実施形態では、心臓奏効率は、ベースラインと比較して、６カ月間の処置後に少なくとも３０％増加する。一部の実施形態では、心臓奏効率は、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも５０％増加する。一部の実施形態では、心臓奏効率は、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも７５％増加する。

【0027】

同様に本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者における６分間歩行検査（６ＭＷＴ）を改善する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0028】

一部の実施形態では、達成された６ＭＷＴは、少なくとも３００メートルである。一部の実施形態では、達成された６ＭＷＴは、１２カ月間にわたる処置後に少なくとも３００メートルである。一部の実施形態では、６ＭＷＴは、ベースラインと比較して、少なくとも３３メートル改善する。一部の実施形態では、６ＭＷＴは、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも３３メートル改善する。一部の実施形態では、達成された６ＭＷＴは、１８カ月間にわたる処置後に少なくとも３００メートルである。一部の実施形態では、６ＭＷＴは、ベースラインと比較して、１８カ月間の処置後に少なくとも３３メートル改善する。

【0029】

同様に本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者におけるカンザスシティ心筋症質問票（Kansas City Cardiomyopatthy Questionnaire）（ＫＣＣＱ）スコアを増加させる方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0030】

一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、３カ月間の処置後に少なくとも５増加した。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、３カ月間の処置後に少なくとも１０増加した。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、３カ月間の処置後に少なくとも１５増加した。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、３カ月間の処置後に少なくとも２０改善する。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも５改善する。

【0031】

一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも１０改善する。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも１５改善する。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも２０改善する。

【0032】

同様に本明細書では、ＭａｙｏクラスＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者における主要臓器無増悪生存期間を増加させる方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0033】

一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも３１％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも４５％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから最下点＞４００ｐｇ／ｍｌへと少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、最下点＜４００ｐｇ／ｍｌへと低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、６カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも４５％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、６カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、６カ月間の処置後に、ベースラインから最下点＞４００ｐｇ／ｍｌへと少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、最下点＜４００ｐｇ／ｍｌへと低減される。

【0034】

一部の実施形態では、抗体は、２Ａ４、７Ｄ８または１１－１Ｆ４の３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、および２Ａ４、７Ｄ８または１１－１Ｆ４の３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域をそれぞれ含む。一部の実施形態では、抗体は、２Ａ４のヒト化バージョンである。一部の実施形態では、抗体は、１１－１Ｆ４のヒト化またはキメラバージョンである。

【0035】

一部の実施形態では、抗体は、配列番号３、４および５または配列番号１６、１７および１８として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号６、７および８または配列番号１９、２０および２１として記載される３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域を含む。

【0036】

一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号１または１４として記載されるアミノ酸配列を含む。

【0037】

一部の実施形態では、重鎖可変領域は、配列番号２または１５として記載されるアミノ酸配列を含む。

【0038】

一部の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号１または１４として記載されるアミノ酸配列を含み、重鎖可変領域は、配列番号２または１５として記載されるアミノ酸配列を含む。

【0039】

一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号１１、１２または１３として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

【0040】

一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号１２として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。

【0041】

一部の実施形態では、抗体は、ビルタミマブ（birtamimab）である。

【0042】

一部の実施形態では、患者は、新たに診断され、ＡＬアミロイドーシス処置ナイーブである。

【0043】

一部の実施形態では、患者は、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ボルテゾミブ、シクロホスファミド、レナリドミド、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、自己移植またはこれらの組合せを用いる処置を以前受けたまたは同時に受けている。

【0044】

一部の実施形態では、方法は、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量をＭａｙｏステージＩＶ患者に投与するステップを含み、患者は、ダラツムマブを以前受けたことも同時に受けていることもなく、これにより、患者の死亡のリスクを少なくとも約３５％低減させる。

【0045】

同様に本明細書では、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、
ａ）患者が、６分間歩行距離（６ＭＷＤ）≧３０メートルおよび≦５５０メートルまたは６ＭＷＤ≧１５０メートルおよび駆出率（ＥＦ）＞５０％を有することを決定するステップ；
ｂ）ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体を用いた処置のために患者を選択するステップ；ならびに
ｃ）抗体の有効投与量を投与するステップ
を含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0046】

≧３０メートルおよび≦５５０メートルの実証された６分間歩行距離（６ＭＷＤ）、または１５０メートルを超えるもしくはそれに等しい６ＭＷＤおよび５０％超の駆出率（ＥＦ）を有する、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【0047】

同様に本明細書では、ＡＬアミロイドーシスを有する患者における死亡のリスクを少なくとも４５％低減する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有し、および／あるいは実証された６分間歩行距離（６ＭＷＤ）≧３０メートルおよび≦５５０メートルまたは１５０メートルを超えるもしくはそれに等しい６ＭＷＤおよび５０％超の駆出率（ＥＦ）を有し、または患者が、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスおよび＞５０％のＥＦを有し、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0048】

一部の実施形態では、死亡のリスクは、総死亡率のものである。一部の実施形態では、総死亡率のリスクは、少なくとも約４８．９％低減される。一部の実施形態では、総死亡率のリスクは、少なくとも約５０％低減される。一部の実施形態では、総死亡率のリスクは、少なくとも約５０．２％低減される。一部の実施形態では、総死亡率のリスクは、少なくとも約６０％低減される。一部の実施形態では、総死亡率のリスクは、少なくとも約７０％低減される。一部の実施形態では、総死亡率のリスクは、少なくとも約７９．９％低減される。一部の実施形態では、総死亡率のリスクは、少なくとも約８１．５％低減される。一部の実施形態では、死亡のリスクは、心臓死のものである。一部の実施形態では、心臓死のリスクは、少なくとも約７５％低減される。一部の実施形態では、心臓死のリスクは、少なくとも約６２．２％低減される。一部の実施形態では、抗体は、ビルタミマブである。

【0049】

一部の実施形態では、患者は、抗体を用いた処置後に３６項目簡易型身体的要素スコア（ＳＦ－３６ＰＣＳ）またはＳＦ－３６ｖ２において改善を示す。

【0050】

一部の実施形態では、処置の９カ月後に、ＳＦ－３６ＰＣＳまたはＳＦ－３６ｖ２での患者のスコアにおける変化は、同じ時点で、抗体を投与されていない異なる患者と比べて少なくとも５ポイント高い。

【0051】

一部の実施形態では、抗体の有効投与量は、約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で抗体を含む医薬処方物から投与される。一部の実施形態では、投与量は約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇであり、抗体が１週間に約１回から１年に約４回の頻度で静脈内または皮下投与される。一部の実施形態では、抗体は、濃度約５０ｍｇ／ｍＬで存在する。一部の実施形態では、投与量のために必要な量の処方物をバイアルから液体を含む静注バッグに移した後に投与量は、静脈内投与される。一部の実施形態では、投与量は約２４ｍｇ／ｋｇであり、抗体は２８日ごとに静脈内投与される。

【0052】

一部の実施形態では、処置の継続期間は、少なくとも９カ月間である。一部の実施形態では、処置の継続期間は、少なくとも１２カ月間である。

【0053】

一部の実施形態では、継続期間は、ＳＦ－３６ ＰＣＳまたはＳＦ－３６ｖ２のベースラインからの少なくとも約３ポイント増加を達成または維持するために有効である。一部の実施形態では、抗体は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディまたはＦｖである。

【0054】

一部の実施形態では、処置は、入院の２０％相対的低減をもたらす。一部の実施形態では、処置は、ベースラインからのＮＴｐｒｏＢＮＰの３１％～６０％低減をもたらす。一部の実施形態では、処置は、ベースラインから最下点ＮＴｐｒｏＢＮＰ＞４００ｐｇ／ｍＬへのＮＴｐｒｏＢＮＰの＞６０％低減をもたらす。一部の実施形態では、処置は、最下点ＮＴｐｒｏＢＮＰ＜４００ｐｇ／ｍＬをもたらす。一部の実施形態では、処置は、カンザスシティ心筋症質問票（ＫＣＣＱ）スコアの少なくとも５ポイント変化～２０ポイント変化をもたらす。一部の実施形態では、１２カ月間の処置は、６ＭＷＴの少なくとも３３メートル改善をもたらす。

【0055】

同様に本明細書では、ＡＬアミロイドーシスを有する患者における６分間歩行距離（６ＭＷＤ）を改善する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0056】

一部の実施形態では、ＡＬアミロイドーシスは、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスである。一部の実施形態では、患者の駆出率（ＥＦ）は、＞５０％である。一部の実施形態では、抗体は、ビルタミマブである。

【0057】

本明細書で提供される一部の抗体は、抗体を約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で、ヒスチジン緩衝液を約２０ｍＭから約３０ｍＭの範囲内の濃度で、トレハロースを約２１０ｍＭから約２５０ｍＭの範囲内の濃度で、ポリソルベート２０を約０．００５重量％から約０．０５重量％の範囲内の濃度で含む医薬処方物として製剤化され、医薬処方物は約６から約７の範囲内のｐＨによって特徴付けられる。

【0058】

抗体の一部の使用は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの投与量を含み、ここで抗体は、１週間に約１回から１年に約４回の頻度で静脈内または皮下投与される。一部の使用について抗体は約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、ヒスチジン緩衝液は約２５ｍＭの濃度で存在し、トレハロースは約２３０ｍＭの濃度で存在し、ポリソルベート２０は約０．２ｇ／Ｌの濃度で存在し、ｐＨは約６．５である。

【0059】

同様に本明細書では、（ａ）患者がＭａｙｏステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩもしくはステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有するかどうか、（ｂ）患者の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）および／または（ｃ）患者の駆出率（ＥＦ）を決定するステップ、ならびに（ｉ）ステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者、（ｉｉ）６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％、（ｉｉｉ）ステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスおよび６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％、または（ｉｖ）ステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスおよびＥＦ＞５０％を有する患者を処置のために選択するステップを含む、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体を用いた処置から健康上の利益を受ける可能性が高い患者を同定する方法を提供する。一部の実施形態では、選択された患者はＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する。一部の実施形態では、選択された患者は６ＭＷＤ≧１５０メートルおよび駆出率＞５０％を有する。一部の実施形態では、選択された患者はＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスおよび６ＭＷＤ≧１５０メートルおよび駆出率＞５０％を有する。一部の方法は、１１－１Ｆ４のキメラもしくはヒト化バージョンの約０．５ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量；または２Ａ４のヒト化バージョンの約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を患者に静脈内投与するステップをさらに含む。

【図面の簡単な説明】

【0060】

【図1A-1B】図１Ａ～１Ｂは、それぞれＭａｙｏステージＩ～ＩＩＩ患者（図１Ａ）およびＭａｙｏステージＩＶ患者（図１Ｂ）において、ＮＥＯＤ００１対プラセボを用いて処置されたＡＬアミロイドーシス患者における１２カ月間を通じた主要エンドポイント（総死亡または≧９１日間の心臓による入院）を示す。

【0061】

【図2A-2B】図２Ａ～２Ｂは、それぞれＭａｙｏステージＩ～ＩＩＩ患者（図２Ａ）およびＭａｙｏステージＩＶ患者（図２Ｂ）において、ＮＥＯＤ００１対プラセボを用いて処置されたＡＬアミロイドーシス患者における総死亡を示す。

【0062】

【図3A-3B】図３Ａ～３Ｂは、それぞれＭａｙｏステージＩ～ＩＩＩ患者（図３Ａ）およびＭａｙｏステージＩＶ患者（図３Ｂ）において、ＮＥＯＤ００１対プラセボを用いて処置されたＡＬアミロイドーシス患者における１２カ月間を通じた心臓死を示す。

【0063】

【図4A-4B】図４Ａ～４Ｂは、それぞれ、すべてのＭａｙｏステージ（図４Ａ）およびＭａｙｏステージＩＶ患者（図４Ｂ）についての、ＮＥＯＤ００１対プラセボを用いて処置されたベースライン６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有するＡＬアミロイドーシス患者における総死亡を示す。

【0064】

【図5】図５は、ＡＣＭまたはＣＨまで時間の主要複合エンドポイントのカプランマイヤー推定を示す。

【0065】

【図6】図６は、ステージＩＶにおけるＡＣＭのカプランマイヤー推定を示す（ｍＩＴＴ）。

【0066】

【図7】図７は、ＭａｙｏステージＩＶ対象についてのＳＦ－３６ＰＣＳスコアにおけるベースラインからの変化を示している（ｍＩＴＴ）。＊Ｐ＜０．０５および＊＊Ｐ＜０．００５はスチューデントのｔ検定を使用し、処置群間のベースラインからの変化を比較している。エラーバー＝平均値の標準誤差（ＳＥＭ）。ｍＩＴＴ、修正治療企図（modified intent-to-treat）；ＳＥ、標準誤差；ＳＦ－３６ＰＣＳ、簡易型３６身体的サマリー（Physical Component Summary）；ＳＯＣ、標準治療。

【発明を実施するための形態】

【0067】

説明
本開示は、ある特定のＡＬアミロイドーシス患者、すなわち、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者、１５０メートルより長いまたは１５０メートルに等しいベースライン６分間歩行距離（６ＭＷＤ；６分間歩行検査（６ＭＷＴ）距離と称される場合がある）および５０％より多い駆出率（ＥＦ）を有する患者、５０％より多いベースラインＥＦを有するＭａｙｏステージＩＶ患者、ならびに１５０メートルより長いまたは１５０メートルに等しいベースライン６ＭＷＤおよび５０％より多い駆出率（ＥＦ）を有するＭａｙｏステージＩＶ患者を処置する方法が提供される。方法は、そのような患者に、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について抗体２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または抗体７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ免疫グロブリン軽鎖への結合について抗体１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１５０）と競合する抗体を投与することを含む。一部の実施形態では、抗体はビルタミマブである。

【0068】

Ｉ．定義
用語「抗体」は、インタクトな抗体およびその抗原結合性断片を含む。典型的には断片は、それらが由来するインタクトな抗体と標的への特異的結合について競合し、分離された重鎖、軽鎖Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディおよびＦｖを含む。断片は、組換えＤＮＡ技術によってまたはインタクトな免疫グロブリンの酵素的もしくは化学的分離によって産生されてよい。用語「抗体」は、二重特異性または多重特異性の抗体および／またはヒト化抗体も含む。二重特異性または二機能性または多重機能性の抗体は、２個またはより多くの異なる重鎖／軽鎖対および２個またはより多くの異なる結合部位を有する人工ハイブリッド抗体である（例えば、SongsivilaiおよびLachmann、Clin. Exp. Immunol.、７９巻：３１５～３２１頁（１９９０年）；Kostelnyら、J. Immunol.、１４８巻：１５４７～５３頁（１９９２年）を参照されたい）。

【0069】

用語「ベースライン」は、初期時点に得られ、変化を探すための経時的な比較のために使用され、より後期のデータとの比較のために使用される、状態の初期測定値を含む（例えば、本明細書に記載されているスコア、検査または他の記載されている測定技法によって測定される、処置に対する応答等）。

【0070】

用語「打ち切り」は、測定または観測の値が部分的にだけ既知である状況を指す。例えば、研究が死亡率への薬物の影響を測定するために実施される場合、研究を中止した患者は彼らの未知の決着（すなわち、生存または死亡）に関わらず、研究の継続期間を通じて生存しているとみなされ、死亡を示すデータが欠如している研究期間について生存が推定される。

【0071】

用語「対照集団」または「対照群」は、プラセボ、別の処置を受けることができるか、または薬物もしくは処置（例えば、本明細書に記載されている抗体のいずれかによる処置）を全く受けない患者の集団または群を含む。処置を受けている患者は、対照集団または対照群と比較することができる。

【0072】

用語「駆出率」または「ＥＦ」は、各収縮あたり左心室がどれだけの血液を送り出しているかの測定を指す。５０パーセントの駆出率は、左心室中の血液の総量の５０パーセントが各心拍で押し出されることを意味する。駆出率は、心不全の測定として使用される。正常な心臓のＥＦは、典型的には５０～７０パーセントの間である。４１～４９パーセントは、境界とみなされ、４０パーセントを下回るＥＦは、心不全または心筋症のエビデンスである可能性がある。

【0073】

用語「ハザード比」または「ＨＲ」は、比較アームにおける可能性に対する比としての実験アームにおける事象（死亡または進行）の瞬間的な可能性（instantaneous probability）（すなわち、ハザード率）を反映する。ＨＲが１．０である場合、いずれのアームについても明白な有利点はない。ＨＲ値が低いほど、１－ＨＲとして算出される、研究の実験処置アームについての死亡または進行のリスクの低減は大きい。例えば、０．８４のＨＲは、研究の対照アームと比較して事象リスクにおける１６％の相対的低減と等しい。

【0074】

用語「ヒト化免疫グロブリン」または「ヒト化抗体」は、少なくとも１つのヒト化免疫グロブリンもしくは抗体鎖（すなわち、少なくとも１つのヒト化軽鎖もしくは重鎖）を含む免疫グロブリンまたは抗体を指す。用語「ヒト化免疫グロブリン鎖」または「ヒト化抗体鎖」（すなわち「ヒト化免疫グロブリン軽鎖」または「ヒト化免疫グロブリン重鎖」）は、ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する可変フレームワーク領域および非ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）（例えば、少なくとも１つのＣＤＲ、好ましくは２個のＣＤＲ、より好ましくは３個のＣＤＲ）を含む可変領域を有し、さらに定常領域（例えば、軽鎖の場合は少なくとも１つの定常領域もしくはその一部、重鎖の場合は好ましくは３個の定常領域）を含む免疫グロブリンまたは抗体鎖（すなわちそれぞれ軽鎖または重鎖）を指す。用語「ヒト化可変領域」（例えば、「ヒト化軽鎖可変領域」もしくは「ヒト化重鎖可変領域」）は、ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する可変フレームワーク領域および非ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む可変領域を指す。

【0075】

用語「ＭａｙｏステージＩＶ患者」または「ステージＩＶ」は、心臓バイオマーカーおよびアミロイド原性軽鎖合成のレベルの両方を組み込む、Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃによって確立された予後ステージ分類システム（Kumar et al., Revised Prognostic Staging System for Light Chain Amyloidosis Incorporating Cardiac Biomarkers and Serum Free Light Chain Measurements, J Clin Oncol 30:989-995 2012）によるステージＩＶ疾患を有する患者を指す。合わせて、ステージＩ、ステージＩＩまたはステージＩＩＩ疾患を有する患者は、本明細書において「ＭａｙｏステージＩ～ＩＩＩ患者」または「ステージＩ～ＩＩＩ患者」と称される。一部の実施形態では、患者は、彼らが次の３つの予後変数：トロポニン－Ｔ（ｃＴｎＴ）≧０．０２５ｎｇ／ｍＬ、Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ＰｒｏＢＮＰ）≧１，８００ｐｇ／ｍＬ、ならびに関与および非関与（involved and univolved）軽鎖（ＦＬＣ－ｄｉｆｆまたはｄＦＬＣ）間の差異≧１８ｍｇ／ｄＬ）、についての基準に合致する場合に、ステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有するとして同定される。ある特定の実施形態では、患者は：（１）ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ≧１８００ｐｇ／ｍＬ、（２）トロポニン－Ｔ＞０．０３ｎｇ／ｍＬおよび（３）ｄＦＬＣ≧１８ｍｇ／ｄＬによって定義されるＭａｙｏステージＩＶと確認され得る。

【0076】

用語「ｐ値」または「ｐ」は、得られた結果の有意性に関連する０から１の間の数を指す。小さなｐ値は、帰無仮説（すなわち、効果がないとする仮説）に反対する強いエビデンスを示し、例えば≦０．１は統計的有意性を示し、ｐ≦０．００１は統計的にさらに高く有意である（１０００回の機会において１回未満の誤り）。

【0077】

語句「ヒト免疫グロブリンまたは抗体に実質的に由来する」は、比較目的でヒト免疫グロブリンまたは抗体アミノ配列と配列比較した場合、領域が、例えば保存的置換、共通配列置換、生殖系列置換、逆変異などを考慮して、少なくとも８０～９０％、好ましくは９０～９５％、より好ましくは９５～９９％同一性（すなわち、局所配列同一性）をヒトフレームワークまたは定常領域配列と共有していることを意味する。保存的置換、共通配列置換、生殖系列置換、逆変異などの導入は、ヒト化抗体または鎖の「最適化」としばしば称される。語句「非ヒト免疫グロブリンもしくは抗体に実質的に由来する」または「実質的に非ヒト」は、非ヒト生物、例えば非ヒト哺乳動物のものと少なくとも８０～９５％、好ましくは９０～９５％、より好ましくは９６％、９７％、９８％または９９％同一の免疫グロブリンまたは抗体配列を有することを意味する。

【0078】

したがって、ヒト化免疫グロブリンもしくは抗体の、またはヒト化免疫グロブリンもしくは抗体鎖のすべての領域または残基は、おそらくＣＤＲを除いて、１つまたは複数の天然ヒト免疫グロブリン配列の対応する領域または残基と実質的に同一である。用語「対応する領域」または「対応する残基」は、第１のおよび第２の配列が比較目的で最適に配列比較される場合に、第１のアミノ酸またはヌクレオチド配列上の領域または残基と同じ（すなわち同等の）位置を占める第２のアミノ酸またはヌクレオチド配列上の領域または残基を指す。

【0079】

語句「リスク低減」および「～のリスク」は、平均絶対リスクを指定しない限り相対的リスクを指す。

【0080】

ＩＩ．処置方法および適している対象
処置に適している患者は、患者のＡＬアミロイドーシスのＭａｙｏステージを決定することによって同定され得る。代替的にまたは加えて、処置から健康的利益を受けると考えられる患者は、患者の６ＭＷＤを決定することおよび患者の駆出率を決定することによって同定され得る。処置に肯定的に応答すると考えられる患者は、ステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する者、ベースラインで≧１５０メートルの６ＭＷＤおよび＞５０％のＥＦを有する患者、ベースラインで＞５０％のＥＦを有するＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者、ならびにベースラインで≧１５０メートルの６ＭＷＤおよび＞５０％のＥＦを有するＭａｙｏステージＩＶ患者である。

【0081】

本明細書では、患者の健康状態を改善するために有効である本明細書に記載されるいずれかの抗体または抗体処方物のレジメンを患者に投与することを含む、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスの症状を示すもしくはそれを有すると診断されたヒト患者、ならびに／または≧１５０メートルのベースライン６ＭＷＤおよび＞５０％のベースラインＥＦを有するヒト患者を処置する方法が提供される。一部の患者は、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有し、ヒト患者は、≧１５０メートルのベースライン６ＭＷＤおよび＞５０％のベースラインＥＦを有する。一部の患者は、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスおよび＞５０％のベースラインＥＦを有する。一部の患者は、心臓、腎臓、肝臓、末梢神経系、胃腸管系、自律神経系、肺、および／または軟部組織もしくはリンパ系の機能障害が挙げられるＡＬアミロイドーシスに起因する全身性臓器機能障害を有する。

【0082】

一部の方法は、患者においてトロポニン－Ｔ、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰのベースラインレベルならびに関与および非関与軽鎖の相対レベルを決定すること、患者がベースラインレベルで、ｃＴｎＴ≧０．０２５ｎｇ／ｍＬまたは＞０．０３ｎｇ／ｍＬ、ＮＴ－ＰｒｏＢＮＰ≧１，８００ｐｇ／ｍＬ（および＜８５００ｐｇ／ｍＬ）ならびにＦＬＣ－ｄｉｆｆ≧１８ｍｇ／ｄＬを有する場合に処置のために患者を選択すること、ならびに本明細書において開示されるいずれかの抗体の有効投与量を投与することを含む。一部の方法は、ベースラインでの患者の６ＭＷＤおよびＥＦを決定すること、ならびに患者が≧１５０メートルの６ＭＷＤおよび＞５０％のＥＦを有する場合に処置のために患者を選択することを含む。一部の場合では、≧１５０メートルのベースライン６ＭＷＤおよび＞５０％のベースラインＥＦを有するＭａｙｏステージＩＶ患者は、処置のために選択される。一部の方法は、患者のＭａｙｏステージおよびＥＦを決定することを含み、一部の場合では、＞５０％のベースラインＥＦを有するＭａｙｏステージＩＶ患者は処置のために選択される。

【0083】

一部の実施形態では、患者は処置ナイーブであり、以前に患者がＡＬアミロイドーシスのためのいかなる処置も受けていないことを意味する。処置に適している患者として、ＡＬアミロイドーシスまたは、炎症性疾患、慢性微生物感染、悪性新生物、遺伝性炎症性疾患およびリンパ増殖性障害などの関連する状態の処置のための代替治療を受けた、現在受けているまたは今後受ける患者も含む。例えば患者は、併用療法に関して本明細書において明らかにする１つまたは複数の治療剤も受ける場合があるまたは受けた。例として、ＡＬアミロイドーシスを罹患している患者は、ボルテゾミブ、メルファラン、レナリドミド、プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、自己移植またはこれらの組合せも受ける場合があるまたは受けたまたは今後受ける場合がある。アミロイド疾患の処置のための代替治療を以前受けたこれらの患者では、そのような治療は、関連する臨床測定により良好であった場合と良好でなかった場合があり、おそらく健康状態を改善しなかった。そのような治療の追加的な例として、（１）シクロホスファミド、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンを含む併用療法であるＣｙＢｏｒＤ、（２）ボルテゾミブ、メルファランおよびデキサメタゾンの組合せであるＢＭＤｅｘ、（３）メルファランおよびデキサメタゾンの組合せであるＭＤｅｘ、（４）レナリドミドおよびデキサメタゾンの組合せであるＬＤｅｘ、（５）シクロホスファミド、レナリドミドおよびデキサメタゾンの組合せであるＣＬＤ、（６）ポマリドミドおよびデキサメタゾンの組合せであるＰｏｍＤｅｘ、ならびに（７）レナリドミド、シクロホスファミドおよびデキサメタゾンの組合せであるＣＲｄ、が挙げられる。そのような患者は、そのような処置の結果として心臓および／または腎臓の改善を経験する場合もしない場合もある。

【0084】

健康状態における改善は、患者が６分間歩行距離（メートル）転帰測定（６ＭＷＤ）における改善を示す場合に確立され得る。

【0085】

３６項目簡易型身体的要素スコア（ＳＦ－３６ＰＣＳ）または簡易型３６質問票（ＳＦ－３６ｖ２）における改善は、患者の健康状態における改善も示し得る。例えば、少なくとも９カ月間抗体を用いて処置され、同じ時点で抗体を受けていない異なる患者よりもＳＦ－３６ＰＣＳまたはＳＦ－３６ｖ２質問票で少なくとも５ポイント高いスコアであった患者は、健康状態における改善を達成した。一部の実施形態では、本明細書において開示される抗体を用いた処置は、ＳＦ－３６またはＳＦ３６ｖ２により測定して患者のＰＣＳの少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、少なくとも４５、少なくとも４６、少なくとも４７、少なくとも４８、少なくとも４９、少なくとも５０、少なくとも５１、少なくとも５２、少なくとも５３、少なくとも５４、少なくとも５５、少なくとも５６、少なくとも５７、少なくとも５８、少なくとも５９、少なくとも６０、少なくとも６１、少なくとも６２、少なくとも６３、少なくとも６４、少なくとも６５、少なくとも６６、少なくとも６７、少なくとも６８、少なくとも６９、少なくとも７０、少なくとも７１、少なくとも７２、少なくとも７３、少なくとも７４、少なくとも７５、少なくとも７６、少なくとも７７、少なくとも７８、少なくとも７９、少なくとも８０、少なくとも８１、少なくとも８２、少なくとも８３、少なくとも８４、少なくとも８５、少なくとも８６、少なくとも８７、少なくとも８８、少なくとも８９、少なくとも９０、少なくとも９１、少なくとも９２、少なくとも９３、少なくとも９４、少なくとも９５、少なくとも９６、少なくとも９７、少なくとも９８または少なくとも９９の増加をもたらす。一部の実施形態では、本明細書において開示される抗体を用いた処置は、ＳＦ－３６またはＳＦ３６ｖ２により測定して患者のＰＣＳの約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４１、約４２、約４３、約４４、約４５、約４６、約４７、約４８、約４９、約５０、約５１、約５２、約５３、約５４、約５５、約５６、約５７、約５８、約５９、約６０、約６１、約６２、約６３、約６４、約６５、約６６、約６７、約６８、約６９、約７０、約７１、約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９または約１００の増加をもたらす。

【0086】

本明細書において開示される抗体を受けていない患者と比較した、抗体を用いて処置された患者の入院期間の低減または９０日間より長い入院頻度の低減も患者の健康状態における改善を示し得る。健康状態における改善は、同時期の未処置患者と比較した抗体処置患者のより長い生存によっても示され得る。一部の実施形態では、本明細書において開示される抗体を用いた処置は、処置患者と未処置患者との間のハザード比を算出することによって決定され得るとおり、対照処置患者と比べて処置患者についての総死亡のリスクを少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％低減できる。

【0087】

一部の実施形態では、本明細書において開示される抗体を用いた処置は、処置患者と未処置患者との間のハザード比を算出することによって決定され得るとおり、対照処置患者と比べて処置患者についての総死亡のリスクを約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または約１００％低減できる。一部の実施形態では、本明細書において開示される抗体を用いた処置は、処置患者と未処置患者との間のハザード比を算出することによって決定され得るとおり、対照処置患者と比べて処置患者についての総死亡のリスクを約４５％、４８．９％、５０％、５０．２％、６０％、６２．２％、６５％、７０％、７５％、７９．９％、８０％または８１．５％低減できる。

【0088】

例えば、一部のＭａｙｏステージＩＶ患者についての総死亡のリスクは、約５０．２％、および一部のＭａｙｏステージＩＶ患者についてはかかる患者が≧１５０メートルのベースライン６ＭＷＤおよび＞５０％の駆出率によって定義されるある程度のレベルの機能的余裕（functional reserve）を処置前に有する場合に、約７９．９％低減され得る。

【0089】

一部の実施形態では、一部のＭａｙｏステージＩＶ患者の総死亡のリスクは、彼らが＞５０％の駆出率を有する場合に少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％低減され得る。一部の実施形態では、一部のＭａｙｏステージＩＶ患者の総死亡のリスクは、彼らが＞５０％の駆出率を有する場合に約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または約１００％低減され得る。一部の実施形態では、一部のＭａｙｏステージＩＶ患者の総死亡のリスクは、彼らが＞５０％の駆出率を有する場合に約８１．５％低減され得る。

【0090】

一部の実施形態では、≧１５０メートルのベースライン６ＭＷＤおよび＞５０％の駆出率を有する一部の患者における総死亡のリスクは、Ｍａｙｏステージにかかわらず、彼らが＞５０％の駆出率を有する場合に少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％低減され得る。一部の実施形態では、≧１５０メートルのベースライン６ＭＷＤおよび＞５０％の駆出率を有する一部の患者における総死亡のリスクは、Ｍａｙｏステージにかかわらず、彼らが＞５０％の駆出率を有する場合に約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または約１００％低減され得る。一部の実施形態では、≧１５０メートルのベースライン６ＭＷＤおよび＞５０％の駆出率を有する一部の患者における総死亡のリスクは、Ｍａｙｏステージにかかわらず約４８．９％低減され得る。一部のＭａｙｏステージＩＶ患者についての心臓死のリスクは、約６２．２％低減され得る。

【0091】

一部の実施形態では、本明細書において開示される抗体を用いた処置は、少なくとも１メートル、少なくとも２メートル、少なくとも３メートル、少なくとも４メートル、少なくとも５メートル、少なくとも６メートル、少なくとも７メートル、少なくとも８メートル、少なくとも９メートル、少なくとも１０メートル、少なくとも１１メートル、少なくとも１２メートル、少なくとも１３メートル、少なくとも１４メートル、少なくとも１５メートル、少なくとも１６メートル、少なくとも１７メートル、少なくとも１８メートル、少なくとも１９メートル、少なくとも２０メートル、少なくとも２１メートル、少なくとも２２メートル、少なくとも２３メートル、少なくとも２４メートル、少なくとも２５メートル、少なくとも２６メートル、少なくとも２７メートル、少なくとも２８メートル、少なくとも２９メートル、少なくとも３０メートル、少なくとも３１メートル、少なくとも３２メートル、少なくとも３３メートル、少なくとも３４メートル、少なくとも３５メートル、少なくとも３６メートル、少なくとも３７メートル、少なくとも３８メートル、少なくとも３９メートル、少なくとも４０メートル、少なくとも４１メートル、少なくとも４２メートル、少なくとも４３メートル、少なくとも４４メートル、少なくとも４５メートル、少なくとも４６メートル、少なくとも４７メートル、少なくとも４８メートル、少なくとも４９メートル、少なくとも５０メートル、少なくとも５１メートル、少なくとも５２メートル、少なくとも５３メートル、少なくとも５４メートル、少なくとも５５メートル、少なくとも５６メートル、少なくとも５７メートル、少なくとも５８メートル、少なくとも５９メートル、少なくとも６０メートル、少なくとも６１メートル、少なくとも６２メートル、少なくとも６３メートル、少なくとも６４メートル、少なくとも６５メートル、少なくとも６６メートル、少なくとも６７メートル、少なくとも６８メートル、少なくとも６９メートル、少なくとも７０メートル、少なくとも７１メートル、少なくとも７２メートル、少なくとも７３メートル、少なくとも７４メートル、少なくとも７５メートル、少なくとも７６メートル、少なくとも７７メートル、少なくとも７８メートル、少なくとも７９メートル、少なくとも８０メートル、少なくとも８１メートル、少なくとも８２メートル、少なくとも８３メートル、少なくとも８４メートル、少なくとも８５メートル、少なくとも８６メートル、少なくとも８７メートル、少なくとも８８メートル、少なくとも８９メートル、少なくとも９０メートル、少なくとも９１メートル、少なくとも９２メートル、少なくとも９３メートル、少なくとも９４メートル、少なくとも９５メートル、少なくとも９６メートル、少なくとも９７メートル、少なくとも９８メートル、少なくとも９９メートルまたは少なくとも１００メートルの患者の６ＭＷＤの増加をもたらす。一部の実施形態では、本明細書において開示される抗体を用いた処置は、約１メートル、約２メートル、約３メートル、約４メートル、約５メートル、約６メートル、約７メートル、約８メートル、約９メートル、約１０メートル、約１１メートル、約１２メートル、約１３メートル、約１４メートル、約１５メートル、約１６メートル、約１７メートル、約１８メートル、約１９メートル、約２０メートル、約２１メートル、約２２メートル、約２３メートル、約２４メートル、約２５メートル、約２６メートル、約２７メートル、約２８メートル、約２９メートル、約３０メートル、約３１メートル、約３２メートル、約３３メートル、約３４メートル、約３５メートル、約３６メートル、約３７メートル、約３８メートル、約３９メートル、約４０メートル、約４１メートル、約４２メートル、約４３メートル、約４４メートル、約４５メートル、約４６メートル、約４７メートル、約４８メートル、約４９メートル、約５０メートル、約５１メートル、約５２メートル、約５３メートル、約５４メートル、約５５メートル、約５６メートル、約５７メートル、約５８メートル、約５９メートル、約６０メートル、約６１メートル、約６２メートル、約６３メートル、約６４メートル、約６５メートル、約６６メートル、約６７メートル、約６８メートル、約６９メートル、約７０メートル、約７１メートル、約７２メートル、約７３メートル、約７４メートル、約７５メートル、約７６メートル、約７７メートル、約７８メートル、約７９メートル、約８０メートル、約８１メートル、約８２メートル、約８３メートル、約８４メートル、約８５メートル、約８６メートル、約８７メートル、約８８メートル、約８９メートル、約９０メートル、約９１メートル、約９２メートル、約９３メートル、約９４メートル、約９５メートル、約９６メートル、約９７メートル、約９８メートル、約９９メートルまたは約１００メートルの患者の６ＭＷＤの増加をもたらす。

【0092】

一部の実施形態では、本明細書において開示される抗体を用いた処置は、少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも２１％、少なくとも２２％、少なくとも２３％、少なくとも２４％、少なくとも２５％、少なくとも２６％、少なくとも２７％、少なくとも２８％、少なくとも２９％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも３９％、少なくとも４０％、少なくとも４１％、少なくとも４２％、少なくとも４３％、少なくとも４４％、少なくとも４５％、少なくとも４６％、少なくとも４７％、少なくとも４８％、少なくとも４９％、少なくとも５０％、少なくとも５１％、少なくとも５２％、少なくとも５３％、少なくとも５４％、少なくとも５５％、少なくとも５６％、少なくとも５７％、少なくとも５８％、少なくとも５９％、少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または少なくとも１００％の６ＭＷＤの増加をもたらす。一部の実施形態では、本明細書において開示される抗体を用いた処置は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または約１００％の６ＭＷＤの増加をもたらす。

【0093】

一部の実施形態では、本明細書に開示されている抗体による処置は、≦５０％、≦４９％、≦４８％、≦４７％、≦４６％、≦４５％、≦４４％、≦４３％、≦４２％、≦４１％、≦４０％、≦３９％、≦３８％、≦３７％、≦３６％、≦３５％、≦３４％、≦３３％、≦３２％、≦３１％、≦３０％、≦２９％、≦２８％、≦２７％、≦２６％、≦２５％、≦２４％、≦２３％、≦２２％、≦２１％、≦２０％、≦１９％、≦１８％、≦１７％、≦１６％、≦１５％、≦１４％、≦１３％、≦１２％、≦１１％、≦１０％、≦９％、≦８％、≦７％、≦６％、≦５％、≦４％、≦３％、≦２％、≦１％または０％の患者の駆出率の減少をもたらす。

【0094】

一部の実施形態では、本明細書において開示される抗体を用いた処置は、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１３カ月、少なくとも１４カ月、少なくとも１５カ月、少なくとも１６カ月、少なくとも１７カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも１９カ月、少なくとも２０カ月、少なくとも２１カ月、少なくとも２２カ月、少なくとも２３カ月または少なくとも２４カ月の患者の生存の延長を生じる。一部の実施形態では、本明細書において開示される抗体を用いた処置は、約１カ月、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約７カ月、約８カ月、約９カ月、約１０カ月、約１１カ月、約１２カ月、約１３カ月、約１４カ月、約１５カ月、約１６カ月、約１７カ月、約１８カ月、約１９カ月、約２０カ月、約２１カ月、約２２カ月、約２３カ月、約２４カ月の患者の生存の延長を生じる。

【0095】

一部の実施形態では、処置は、次の１つまたは複数を有する患者について停止される：－ ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＞８，５００ｐｇ／ｍＬまたはＮＴ－ｐｒｏＢＮＰが＜１８００ｐｇ／ｍＬまたは＞８，５００ｐｇ／ｍＬである
－ トロポニン－Ｔ≦０．０３ｎｇ／ｍＬまたは＜０．０２５ｎｇ／ｍＬ
－ ｄＦＬＣ＜１８ｍｇ／ｄＬ
－ 好中球絶対数（ＡＮＣ）＜１．０×１０^９／Ｌ
－ 血小板数＜７５×１０^９／Ｌ
－ ヘモグロビン＜９ｇ／ｄＬ
－ 総ビリルビン＞正常の上限値の２倍（×ＵＬＮ）
－ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）＞３×ＵＬＮ
－ アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）＞３×ＵＬＮ
－ アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）＞５×ＵＬＮ
－ 慢性腎臓病疫学共同研究（ＣＫＤ－ＥＰＩ）式によって推定される推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ^２
－ 座位収縮期血圧＜９０または＞１８０ｍｍＨｇ
－ ６ＭＷＴの間に歩行した距離が＜３０メートルまたは＞５５０メートルである
－ ＡＳＣＴまたは臓器移植を受けた
－ 心筋梗塞、非管理狭心症、重度の非管理心室性不整脈または急性虚血の心電図（ＥＣＧ）上のエビデンス
－ 重度の狭窄性弁膜症（ｖａｌｖｕｌａｒ ｓｔｅｎｏｓｉｓ）（例えば、弁口面積＜１．０ｃｍ^２の大動脈弁狭窄もしくは僧帽弁狭窄）または重度の先天性心疾患
－ 次のいずれも例外とする急性虚血のＥＣＧエビデンスまたは活動性伝導システム異常：第１度ＡＶ－ブロック、第２度ＡＶ－ブロック１型（モビッツ１型／ウェンケバッハ型）、右または左脚ブロックおよび管理された心拍数（ventricular rate）を有する心房
細動（非管理［＞１１０ｂｐｍ］心拍数は許容されない［リードＩＩでの３拍動の平均またはリードＩＩがＥＫＧ全体を表さない場合３回の代表的拍動によって決定される］）
－ 国立がん研究所－有害事象共通用語規準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）疼痛を伴うグレード２、グレード３またはグレード４として評価される末梢神経障害
－ 次のいずれも例外とする活動性悪性腫瘍：適切に処置された基底細胞癌、扁平上皮癌または生体内原位置の子宮頸がん、対象が現在寛解にあるおよび寛解している（例えば、２年間）適切に処置されたステージＩがん、グリーソンスコア＜７および前立腺特異的抗原＜１０ｍｇ／ｍＬを有する低リスク前立腺がん、ならびに対象が無病である（例えば、≧２年間について）任意の他のがん、
－ てんかんまたは、小児期の熱性けいれんを除く発作性障害。

【0096】

本明細書において開示される方法および使用のための好適な抗体、処方物および処置レジメンは、下にさらに詳細に考察される。

【0097】

ＩＩＩ．抗体
本開示の方法は、免疫グロブリン軽鎖に特異的に結合する抗体を患者に投与することを含む。例として、免疫グロブリン軽鎖への結合について１１－１Ｆ４と競合する抗体、およびヒトアミロイドＡペプチドへの結合について２Ａ４もしくは７Ｄ８と競合する、または１１－１Ｆ４（米国特許第８，１０５，５９４号）、２Ａ４もしくは７Ｄ８（米国特許第７，９２８，２０３号）と同じエピトープに特異的に結合する抗体が挙げられる。一部の実施形態では、抗体は、２Ａ４のヒト化バージョンである。一部の実施形態では、抗体は、例えばＣｈ ｍＡｂ １１－１Ｆ４、ＣＡＥＬ－１０１などの１１－１Ｆ４のキメラまたはヒト化バージョンである。一部の実施形態では、抗体は、ＵＳ２０１９００３８７４５Ａ１、ＵＳ２０２００００２４１０Ａ１およびＵＳ１０，０４６，０５０において開示されているものである。一部の実施形態では、抗体は、配列番号３、４および５として記載される３個の相補性決定領域を含む軽鎖可変領域、ならびに配列番号６、７および８として記載される３個の相補性決定領域を含む重鎖可変領域を含む。一部の実施形態では、軽鎖可変領域は配列番号１として記載されるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、重鎖可変領域は配列番号２として記載されるアミノ酸配列を含む。

【0098】

他の方法では、抗体は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９２８，２０３号およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００９／０８６５３９号に記載されている、マウス、キメラもしくはヒト化２Ａ４抗体のまたはマウス、キメラもしくはヒト化７Ｄ８抗体の軽鎖および重鎖可変領域を含み、参照される特許および特許公開において記載される軽鎖および重鎖可変領域配列は、参照により本明細書に明確に組み込まれる。本明細書において開示される方法のための一部の処方物は、米国特許第９，０８９，５２９号およびＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１３／０６３２８４号に記載されている。

【0099】

一部の実施形態では、抗体は、配列番号１０として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号１１～１３のいずれか１つとして記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含む。例えば、抗体は、配列番号１０として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号１２として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み得る。抗体は、上に記載される軽鎖および重鎖アミノ酸配列のリーダー配列を含んでも含まなくてもよい。一部の実施形態では、抗体はビルタミマブ（ＣＡＳ登録番号１６０８１０８－９１－３）である。

【0100】

他の方法では抗体は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）_２断片、Ｆ（ａｂ）ｃ、Ｄａｂ、ナノボディまたはＦｖなどの、そのキメラおよびヒト化バージョンを含む２Ａ４または７Ｄ８抗体の断片である。下にさらに詳細に考察されるとおり、抗体は、医薬処方物として投与され得る。

【0101】

ＩＶ．医薬処方物および産生物
本明細書において開示される一部の実施形態では、抗体は、例えば抗体に加えてヒスチジン緩衝液、トレハロースおよびポリソルベート２０を含む医薬処方物として患者に投与される場合がある。上に記載される方法において使用される一部のそのような処方物では、抗体は約１ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在し、ヒスチジン緩衝液は約２０ｍＭから約３０ｍＭの範囲内の濃度で存在し、トレハロースは約２１０ｍＭから約２５０ｍＭの範囲内の濃度で存在し、ポリソルベート２０は約０．００５重量％から約０．０５重量％の範囲の濃度で存在し、ｐＨは約６から約７の範囲内である。本明細書において開示される方法のための一部の好適な処方物は、下にさらに詳細に記載される。

【0102】

一部の処方物では抗体は、約５ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。一部の処方物では抗体は、約５ｍｇ／ｍＬから約１５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。一部の処方物では抗体は、約２５ｍｇ／ｍＬから約７５ｍｇ／ｍＬの範囲内の濃度で存在する。例えば抗体は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在してよい、または約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在してよい。抗体は、約５０ｍｇ／バイアルから約５００ｍｇ／バイアル、またはそれより多い滅菌液体投与形態で存在してよい。例えば抗体は、約１００ｍｇ／バイアルの滅菌液体投与形態で存在してよい。別の非限定的例では抗体は、約５００ｍｇ／バイアルの滅菌液体投与形態を用いて復元され得る滅菌凍結乾燥投与形態として存在してよい。別の非限定的例では抗体は、約５０ｍｇ／ｍＬまたは約５００ｍｇ／バイアルの投与形態に約１０ｍＬの滅菌液体を用いて復元され得る滅菌凍結乾燥投与形態として存在してよい。

【0103】

本開示の処方物において使用される抗体は、細胞傷害剤、放射線治療剤、免疫調節剤、二次抗体（例えば、抗体ヘテロコンジュゲートを形成するように）または、キメラもしくはヒト化２Ａ４またはキメラもしくはヒト化７Ｄ８抗体の活性を促進するまたは増強する任意の他の生物学活性剤などの治療成分にカップリングされてよい。代表的な治療成分として、アミロイド疾患またはアミロイド疾患の症状の処置、管理または軽快のために有用であることが公知の薬剤が挙げられる。

【0104】

治療成分および／または検出可能物質は、マウス、キメラもしくはヒト化２Ａ４抗体またはマウス、キメラもしくはヒト化７Ｄ８抗体に直接または、当技術分野において公知の技術を使用して媒介物（例えばリンカー）を通じて間接的にカップリングまたはコンジュゲートされてよい。例えば、Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy、Reisfeldら（編）のArnonら、「Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy」、２４３～５６頁（Alan R. Liss, Inc. １９８５年）； Controlled Drug Delivery（第２版）、Robinsonら（編）のHellstromら、「Antibodies For Drug Delivery」、６２３～５３頁（Marcel Dekker, Inc. １９８７年）；Monoclonal Antibodies ８４巻： Biological And Clinical Applications、Pincheraら（編）のThorpe、「Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review」、４７５～５０６頁（１９８５年）；Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy、Baldwinら（編）の「Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy」、３０３～１６頁（Academic Press １９８５年）およびThorpeら、Immunol. Rev.、１９８２年、６２巻：１１９～５８頁を参照されたい。

【0105】

本開示の処方物において使用される抗体は、対応する未改変抗体と比べてｉｎ ｖｉｖｏ半減期が延長されているマウス、キメラもしくはヒト化２Ａ４抗体、またはマウス、キメラもしくはヒト化７Ｄ８抗体の改変形態も含む。そのような改変形態は、例えばグリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解性切断、細胞性リガンドもしくは他のタンパク質への連結などによって調製されてよい。一例として、抗体半減期延長のための代表的な方法は、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ０２／０６０９１９号に記載されている。

【0106】

ヒスチジン緩衝液は、一部の処方物では約２５ｍＭの濃度で存在する場合がある。一部の処方物ではヒスチジン緩衝液は、Ｌ－ヒスチジンおよびＬ－ヒスチジンＨＣｌ一水和物を含む。例えば一部の処方物では、Ｌ－ヒスチジンは約１６ｍＭから約２２ｍＭの範囲内の濃度で存在し、Ｌ－ヒスチジンＨＣｌ一水和物は約４ｍＭから約８ｍＭの範囲内の濃度で存在する。

【0107】

一部の処方物ではトレハロースは、約２１０ｍＭから約２５０ｍＭ、例えば約２３０ｍＭの濃度で存在する。一部の処方物では、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールなどの異なる非還元糖が使用される。

【0108】

一部の処方物ではポリソルベート２０は、およそ約０．００５重量％から約０．０５重量％の範囲内、例えば０．００５重量％、０．０１重量％、０．０１５重量％、０．０２重量％、０．０２５重量％、０．０３重量％、０．０３５重量％、０．０４重量％、０．０４５重量％または０．０５重量％の濃度で存在する。代替的に一部の処方物ではポリソルベート２０は、およそ約０．０５ｇ／Ｌ、０．１ｇ／Ｌ、０．１５ｇ／Ｌ、０．２ｇ／Ｌ、０．２５ｇ／Ｌ、０．３ｇ／Ｌ、０．３５ｇ／Ｌ、０．４ｇ／Ｌ、０．４５ｇ／Ｌまたは０．５ｇ／Ｌの範囲内の濃度で存在する。一部の処方物は、ポリソルベート２０を０．２ｇ／Ｌの濃度で含む。

【0109】

一部の処方物は、約６～７の範囲内のｐＨ、例えば６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９または７．０のｐＨによって特徴付けられる。一部の処方物は、約６．５のｐＨを有する。一部の処方物は、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧によって特徴付けられる。バルク剤も一部の処方物に含まれる場合がある。

【0110】

典型的には処方物は、例えば０．２μｍまたは０．２２μｍフィルターを使用する滅菌ろ過によって行われるように、滅菌である。本明細書で開示される処方物は、凍結および融解に一般に安定でもある。

【0111】

必要に応じて、本明細書において開示される処方物は、糖類、ポリオールならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンおよびメチオニン）などの他の賦形剤をさらに含む場合がある。

【0112】

本開示は、界面活性剤、無機塩、追加的糖および／または他の賦形剤を実質的に含まない処方物、すなわちそのような化合物が約０．０００５％未満、０．０００３％未満または０．０００１％未満の処方物も提供する。

【0113】

例示的処方物は、配列番号１０として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号１１、１２または１３のいずれか１つとして記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗体、約２５ｍＭの濃度で存在するヒスチジン緩衝液、約２３０ｍＭの濃度で存在するトレハロース、約０．２ｇ／Ｌの濃度で存在するポリソルベート２０を含み、ｐＨ約６．５である。一部の処方物は、配列番号１０として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号１２として記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する抗体、約２５ｍＭの濃度で存在するヒスチジン緩衝液、約２３０ｍＭの濃度で存在するトレハロース、約０．２ｇ／Ｌの濃度で存在するポリソルベート２０を含み、ｐＨ約６．５である。一部の処方物は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するビルタミマブ、約２５ｍＭの濃度で存在するヒスチジン緩衝液、約２３０ｍＭの濃度で存在するトレハロース、約０．２ｇ／Ｌの濃度で存在するポリソルベート２０を含み、ｐＨ約６．５である。

【0114】

本明細書で開示される方法は、凍結乾燥抗体原薬ならびに復元および使用のための説明書を含む医薬品に関連する。例えば、代表的な医薬品は：（ａ）粉末形態で約１００ｍｇ抗体を含むバイアル；（ｂ）抗体の復元のための説明書；および（ｃ）注入用に復元された抗体を調製するための説明書を含んでよく、ここで（ｉ）抗体は、配列番号１０として記載されるアミノ酸配列を含む軽鎖および配列番号１２～１５のいずれか１つとして記載されるアミノ酸配列を含む重鎖を含み、（ｉｉ）復元説明書は１０ｍＬの抽出可能体積への注射用水を用いる復元を要求する。

【0115】

ＩＶ．処置レジメン
本明細書において使用される場合、用語「処置する」および「処置」は、疾患に関連する１つまたは複数の症状または影響の緩和もしくは軽快、疾患の１つまたは複数の症状もしくは影響の発症の予防、抑制もしくは遅延、疾患の１つまたは複数の症状もしくは影響の重症度もしくは頻度を和らげること、および／または本明細書に記載される望ましい転帰を増加させるもしくは望ましい転帰へと方向付けることを指す。

【0116】

本明細書に開示される処置の望ましい転帰は、アミロイド疾患および患者プロファイルに応じて変化し、当業者に容易に判定可能である。望ましい転帰は、患者の健康状態における改善を含む。一般に望ましい転帰として、病的アミロイド原線維の低減もしくはクリアランス、アミロイド凝集および／またはアミロイド原線維の沈着の減少もしくは抑制、ならびに病的および／または凝集性アミロイド原線維への免疫応答の増加などの測定可能な指標が挙げられる。望ましい転帰は、アミロイド疾患の特異的症状の軽快も含む。例えば、ＡＬアミロイドーシスの処置についての望ましい転帰として臓器機能障害、末梢および自律神経ニューロパチー、手根管症候群、巨舌症、拘束性心筋症、大関節の関節症、免疫悪液質、ミエローマおよび潜在性悪液質を含む公知の症状の発生率または重症度の減少が挙げられる。

【0117】

例えば、６分間歩行検査（６ＭＷＴ）は、心臓機能応答を評価するために使用される代替エンドポイントであり得る（Pulido et al., The six-minute walk test in patients with AL amyloidosis: a single centre case series, British Journal of Haematology, 2017, 177, 388-394）。それは、長さ３０メートルの廊下に沿って患者が６分間で歩くことができる距離を測定する。例えば、心臓合併症を有するＡＬアミロイドーシス患者の平均６分間歩行距離（６ＭＷＤ）は、心臓合併症を有さないＡＬアミロイドーシス患者による歩行距離より有意に短いことが示されている。さらに、歩行距離の増加は、死亡率の減少に相関する。一部の実施形態では、６ＭＷＴ＞３００メートルのベースラインは、生存の予測において、ステージＩＩＩｂを含むＭａｙｏステージ分類とは無関係である。一部の実施形態では、≧３００メートル６ＭＷＴは、少なくとも１２カ月間にわたり処置された患者のための有意義な閾値である。一部の実施形態では、６ＭＷＴにおける３３メートル改善は、少なくとも１２カ月間の処置後の心肺障害における臨床的に有意義な値である。

【0118】

ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、
（ａ）
（ｉ）患者のＡＬアミロイドーシスのＭａｙｏステージ、または
（ｉｉ）患者の６分間歩行検査距離（６ＭＷＤ）および駆出率（ＥＦ）、または
（ｉｉｉ）患者のＭａｙｏステージおよびＥＦ
を決定するステップ；ならびに
（ｂ）患者が、
（ｉ）ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する；または
（ｉｉ）６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートルを有する；または
（ｉｉｉ）ベースラインで６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する；または
（ｉｖ）ＭａｙｏステージＩＶならびに６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートルを有する；または
（ｖ）ベースラインでＭａｙｏステージＩＶおよびＥＦ＞５０％を有する；または
（ｖｉ）ベースラインでＭａｙｏステージＩＶ、６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する場合に、
ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体を用いた処置のために患者を選択するステップ；ならびに
（ｃ）抗体の有効投与量を投与するステップ
を含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が、本明細書に提供される。

【0119】

一部の実施形態では、患者は、６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートルを有する。

【0120】

同様に本明細書では、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量を投与するステップを含み、患者が、（ａ）ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシス、（ｂ）６分間歩行距離（６ＭＷＤ）≧３０メートルおよび≦５５０メートル、（ｃ）６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％、（ｄ）ＭａｙｏステージＩＶおよびＥＦ＞５０％、（ｅ）ＭａｙｏステージＩＶならびに６ＭＷＤ≧３０メートルおよび≦５５０メートル、または（ｆ）ＭａｙｏステージＩＶおよび６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有し、（ｇ）患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0121】

同様に本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有し、かつＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＮＹＨＡクラスＩＶを有する患者を処置する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0122】

一部の実施形態では、患者のＮＹＨＡクラスは、少なくとも２クラス低減される。一部の実施形態では、患者のＮＹＨＡクラスは、処置の９カ月後またはそれよりも後に評価される。

【0123】

同様に本明細書では、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、
ａ）患者が、６分間歩行距離（６ＭＷＤ）≧３０メートルおよび≦５５０メートル、または６ＭＷＤ≧１５０メートルおよび駆出率（ＥＦ）＞５０％を有することを決定するステップ；
ｂ）ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体を用いた処置のために患者を選択するステップ；ならびに
ｃ）抗体の有効投与量を投与するステップ
を含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0124】

≧３０メートルおよび≦５５０メートルの実証された６分間歩行距離（６ＭＷＤ）、または１５０メートルを超えるもしくはそれに等しい６ＭＷＤおよび５０％超の駆出率（ＥＦ）を有する、ＡＬアミロイドーシスを有する患者を処置する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。

【0125】

同様に本明細書では、ＡＬアミロイドーシスを有する患者における死亡のリスクを少なくとも４５％低減する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）と競合する抗体の有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有し、ならびに／あるいは実証された６分間歩行距離（６ＭＷＤ）≧３０メートルおよび≦５５０メートルまたは１５０メートルを超えるもしくはそれに等しい６ＭＷＤおよび５０％超の駆出率（ＥＦ）を有し、あるいは患者が、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスおよび＞５０％のＥＦを有し、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0126】

健康関連の生活の質における肯定的な変化も、例えばＳＦ－３６健康調査（White et al., Psychometric validation of the SF-36 Health Survey in light chain amyloidosis: results from community-based and clinic-based samples, Patient Related Outcome Measures 2017:8 157-167）によって測定されたものを含め、開示される治療の望ましい転帰である。ＳＦ－３６は、機能および幸福状態の８個の観点を表すスコアを含む：身体機能、身体的問題による役割制限、体の痛み、全般的な健康認識、活力、社会的機能、情緒的問題およびメンタルヘルスによる役割制限ならびにサマリースコア、例えば身体的サマリー（ＰＣＳ）および精神的サマリー（ＭＣＳ）。高いＳＦ－３６スコアは、より良い健康を表す。本開示の治療の望ましい転帰は、一般に、対照またはベースライン測定値と比較して定量化できる測定値である。本明細書において使用される場合、「改善」、「増加」または「低減」などの相対的用語は、本明細書に記載される処置の開始前の同じ個体における測定値、または対照個体もしくは群における測定値などの対照と比較した値を示している。対照個体は、処置される個体と同じアミロイド疾患を患っており、処置される個体とおおよそ同じ年齢である（処置個体および対照個体において疾患のステージを確実に比較可能にするため）が、本開示の抗体処方物を使用する処置を受けていない個体である。この場合、本開示の抗体処方物の有効性は、未処置対照における測定可能な指標からのシフトまたは傾向によって評価される。代替的に対照個体は、処置される個体とおおよそ同じ年齢である健康な個体である。この場合、本開示の抗体処方物の有効性は、健常対照における測定可能な指標からのシフトまたは傾向によって評価される。治療への応答における変化または改善は、一般に統計的に有意であり、０．１未満もしくはそれに等しい、０．０５未満、０．０１未満、０．００５未満または０．００１未満のｐ値によって記載されるものは有意であると見なされる。

【0127】

死亡は、後期ステージＭａｙｏ患者における疾患関連死の主原因である。したがって、死亡（例えば、あらゆる原因のまたは心血管関連の）は、妥当な臨床エンドポイントとして使用することができ、心機能応答を評価するために使用することもできる。一部の実施形態では、心臓死は、後期ステージＭａｙｏアミロイドーシスについて、約１２カ月間に満たないまたはそれに等しい。一部の実施形態では、心臓死は、中間ステージＭａｙｏアミロイドーシスについて、約１年間～約４年間である。一部の実施形態では、心臓死は、初期ステージＭａｙｏアミロイドーシスについて、約４年間またはそれを超える。一部の実施形態では、患者の処置は、総死亡率のリスクにおける少なくとも１５％相対的低減率をもたらす。一部の実施形態では、処置は、対照集団における死亡のリスクと比較して、総死亡率のリスクにおける１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％相対的低減率を含むことができる。一部の実施形態では、処置は、対照集団における死亡のリスクと比較して、総死亡率のリスクにおける少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相対的低減を含むことができる。一部の実施形態では、患者の処置は、心臓死のリスクにおける少なくとも１５％相対的低減率をもたらす。一部の実施形態では、処置は、対照集団における死亡のリスクと比較して、心臓死のリスクにおける１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％または２５％相対的低減率を含むことができる。一部の実施形態では、処置は、対照集団における死亡のリスクと比較して、心臓死のリスクにおける少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相対的低減を含むことができる。

【0128】

一部の実施形態では、死亡のリスク（例えば、総死亡、心臓死）における相対的低減は、３カ月間、６カ月間、９カ月間、１２カ月間、１８カ月間、２４カ月間、３６カ月間、４８カ月間、６０カ月間または７２カ月間以内の死亡のリスクである。

【0129】

よって、本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有し、かつＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＮＹＨＡクラスＩＶを有する患者における死亡のリスクを低減する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。一部の実施形態では、死亡のリスクは、処置の９カ月後またはそれよりも後に評価される。

【0130】

入院もまた、心不全における罹患の高度に関連性のある妥当な臨床エンドポイントとして認識される。一部の実施形態では、入院の相対的低減は、臨床的に有意義である。一部の実施形態では、入院の２０％相対的低減は、対照集団における入院のリスクと比較して、臨床的に有意義である。一部の実施形態では、処置は、対照集団における入院のリスクと比較して、入院の５％、１０％、１５％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相対的低減をもたらす。一部の実施形態では、病院の外で得られる平均寿命は、患者の中心的目標である（例えば、病院外生存日（ＤＡＯＨ）または在宅日）。一部の実施形態では、病院外生存日の数の増加は、臨床的に有意義である。一部の実施形態では、ＤＡＯＨの数は、１カ月間の処置後に少なくとも２０日間増加する。一部の実施形態では、ＤＡＯＨの数は、６カ月間の処置後に少なくとも１００日間増加する。一部の実施形態では、ＤＡＯＨの数は、１２カ月間の処置後に少なくとも３００増加する。一部の実施形態では、ＤＡＯＨの数は、２４カ月間の処置後に少なくとも６００増加する。一部の実施形態では、ＤＡＯＨの数は、対照集団におけるＤＡＯＨと比較して、４８カ月間の処置後に少なくとも９００増加する。一部の実施形態では、ＤＡＯＨの数は、対照集団におけるＤＡＯＨと比較して、処置後に１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００または１５００増加する。

【0131】

よって、本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者における入院のリスクを低減する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0132】

ＭａｙｏステージＩＶアミロイドーシスを有する患者における病院外生存日（ＤＡＯＨ）の数を増加させる方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法。バイオマーカーもまた、処置に対する応答を臨床的に評価し、処置管理を導くための方法として認識される。一部の実施形態では、バイオマーカーは、ＮＴｐｒｏＢＮＰである。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、心臓バイオマーカーである。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、妥当な臨床エンドポイントである。例えば、＞６５０ｎｇ／Ｌのベースラインからの＞３０％および＞３００ｎｇ／Ｌ減退をもたらすビルタミマブによる処置に対する応答は、有意義な応答である。一部の実施形態では、処置に対する応答は、グレード分類された基準であるＮＴｐｒｏＢＮＰバイオマーカーによって評価される。一部の実施形態では、ベースラインからのＮＴｐｒｏＢＮＰの≦３０％低減は、応答なしと考慮される。一部の実施形態では、ベースラインからのＮＴｐｒｏＢＮＰの３１％～６０％低減は、部分奏効と考慮される。一部の実施形態では、ベースラインから最下点ＮＴｐｒｏＢＮＰ＞４００ｐｇ／ｍＬへのＮＴｐｒｏＢＮＰの＞６０％低減は、非常に優れた部分奏効と考慮される。一部の実施形態では、最下点ＮＴｐｒｏＢＮＰ＜４００ｐｇ／ｍＬは、完全奏効と考慮される。

【0133】

よって、本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者におけるＮＴｐｒｏＢＮＰを低減する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を患者に投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0134】

一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも３１％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、ベースラインから少なくとも３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％または５９％低減される（例えば、３、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３または３６カ月間にわたる処置後に）。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、ベースラインから少なくとも６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％低減される（例えば、３、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３または３６カ月間にわたる処置後に）。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから最下点＞４００ｐｇ／ｍｌへと少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、最下点＜４００ｐｇ／ｍｌへと低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、６カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも４５％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、６カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、６カ月間の処置後に、ベースラインから最下点＞４００ｐｇ／ｍｌへと少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、最下点＜４００ｐｇ／ｍｌへと低減される。

【0135】

同様に本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者における心臓奏効率を改善する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効量を投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0136】

一部の実施形態では、心臓奏効率は、ベースラインと比較して、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％増加する。一部の実施形態では、心臓奏効率は、６カ月間の処置後に少なくとも３０％増加する。一部の実施形態では、心臓奏効率は、１２カ月間の処置後に少なくとも５０％増加する。一部の実施形態では、心臓奏効率は、１２カ月間の処置後に少なくとも７５％増加する。

【0137】

同様に本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者における６分間歩行検査（６ＭＷＴ）を改善する方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0138】

一部の実施形態では、６ＭＷＴは、１２カ月間にわたる処置後に少なくとも３００メートルである。一部の実施形態では、６ＭＷＴは、１２カ月間の処置後に少なくとも３３メートル改善する。一部の実施形態では、達成された６ＭＷＴは、１８カ月間にわたる処置後に少なくとも３００メートルである。一部の実施形態では、６ＭＷＴは、ベースラインと比較して、１８カ月間の処置後に少なくとも３３メートル改善する。

【0139】

カンザスシティ心筋症質問票（ＫＣＣＱ）スコアは、心不全における生活の質（ＱＯＬ）の、認知されている尺度である。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、妥当な臨床エンドポイントとして使用される。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアの５ポイント変化は、臨床的に最小の重要な差である。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアの５ポイント変化は、ＫＣＣＱスコアの小さい変化である。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアの１０ポイント変化は、ＫＣＣＱスコアの中等度～大きい変化である。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアの２０ポイント変化は、ＫＣＣＱスコアの大きい～非常に大きい変化である。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、少なくとも４５、少なくとも４６、少なくとも４７、少なくとも４８、少なくとも４９、少なくとも５０、少なくとも５１、少なくとも５２、少なくとも５３、少なくとも５４、少なくとも５５、少なくとも５６、少なくとも５７、少なくとも５８、少なくとも５９、少なくとも６０、少なくとも６１、少なくとも６２、少なくとも６３、少なくとも６４、少なくとも６５、少なくとも６６、少なくとも６７、少なくとも６８、少なくとも６９、少なくとも７０、少なくとも７１、少なくとも７２、少なくとも７３、少なくとも７４、少なくとも７５、少なくとも７６、少なくとも７７、少なくとも７８、少なくとも７９、少なくとも８０、少なくとも８１、少なくとも８２、少なくとも８３、少なくとも８４、少なくとも８５、少なくとも８６、少なくとも８７、少なくとも８８、少なくとも８９または少なくとも９０増加する。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアの増加は、３、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３または３６カ月間の処置後に測定される。

【0140】

一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、３カ月間の処置後に少なくとも５増加する。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、３カ月間の処置後に少なくとも１０増加する。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、３カ月間の処置後に少なくとも１５増加した。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、３カ月間の処置後に少なくとも２０改善する。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも５改善する。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも１０改善する。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも１５改善する。一部の実施形態では、ＫＣＣＱスコアは、ベースラインと比較して、１２カ月間の処置後に少なくとも２０改善する。

【0141】

同様に本明細書では、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する患者におけるカンザスシティ心筋症質問票（Kansas City Cardiomyopatthy Questionnaire）（ＫＣＣＱ）スコアを増加させる方法であって、ヒトアミロイドＡペプチドまたはヒトカッパもしくはラムダ軽鎖免疫グロブリンへの結合について２Ａ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９６６２）または７Ｄ８（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－９４６８）と競合する、あるいはカッパ軽鎖免疫グロブリンへの結合について１１－１Ｆ４（ＡＴＣＣ受託番号ＰＴＡ－１０５）量と競合する抗体の治療有効投与量を投与するステップを含み、患者が、ダラツムマブを以前受けたことがないまたは同時に受けていない、方法が提供される。

【0142】

主要臓器無増悪生存期間（Major Organ Deterioration Progression Free Survival）（ＭＯＤ－ＰＦＳ）は、次の事象（例えば、事象のうちいずれか早い方）のうちいずれか１つとして定義された複合エンドポイントである：死亡、心臓悪化（心臓移植、左室補助装置または大動脈内バルーンポンプを要求する）、血液透析もしくは腎（rent）移植を要求する末期腎疾患、または合意指針に従った血液学的進行。一部の実施形態では、ＭＯＤ－ＰＦＳの進行は、ＮＴｐｒｏＢＮＰの＞３０％および＞３００ｎｇ／Ｌ増加によって測定される。一部の実施形態では、処置に対する応答は、グレード分類された基準であるＮＴｐｒｏＢＮＰバイオマーカーによって評価される。一部の実施形態では、ベースラインからのＮＴｐｒｏＢＮＰの≦３０％低減は、応答なしと考慮される。一部の実施形態では、ベースラインからのＮＴｐｒｏＢＮＰの３１％～６０％低減は、部分奏効と考慮される。一部の実施形態では、ベースラインから最下点＞４００ｐｇ／ｍｌへのＮＴｐｒｏＢＮＰの＞６０％低減は、非常に優れた部分奏効と考慮される。一部の実施形態では、最下点ＮＴｐｒｏＢＮＰ＜４００ｐｇ／ｍＬは、完全奏効と考慮される。

【0143】

一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも３１％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、ベースラインから少なくとも３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％または５９％低減される（例えば、３、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３または３６カ月間にわたる処置後に）。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、ベースラインから少なくとも６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％低減される（例えば、３、６、９、１２、１５、１８、２１、２４、２７、３０、３３または３６カ月間にわたる処置後に）。

【0144】

一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも３１％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも４５％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、ベースラインから最下点＞４００ｐｇ／ｍｌへと少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、最下点＜４００ｐｇ／ｍｌへと低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、６カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも４５％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、６カ月間の処置後に、ベースラインから少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、６カ月間の処置後に、ベースラインから最下点＞４００ｐｇ／ｍｌへと少なくとも６０％低減される。一部の実施形態では、ＮＴｐｒｏＢＮＰは、３カ月間の処置後に、最下点＜４００ｐｇ／ｍｌへと低減される。

【0145】

典型的には処置は、長期間にわたる複数の投薬を伴う。処置は、抗体をアッセイすること、または放射標識されたＳＡＰシンチグラフィーを経時的に使用することによってモニターされてよい。応答が低下する場合、追加投薬の必要を示している場合がある。患者の健康状態の変化は、上に詳細に考察したとおり、６ＭＷＤ、ＳＦ－３６ＰＣＳ（ＳＦ－３６ｖ２）、入院および生存率などの転帰測定に基づいてモニターされ得る。さらに、ＡＬアミロイドーシスを有する患者の処置への応答は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰおよび／もしくはトロポニンなどの心臓マーカー、血清クレアチンならびに／またはアルカリホスファターゼを評価することによって；血清遊離軽鎖（ＳＦＬＣ）アッセイ、定量的免疫グロブリンアッセイ、生検、血清タンパク質電気泳動（ＳＰＥＰ）、尿タンパク質電気泳動（ＵＰＥＰ）、血清、尿免疫固定電気泳動（ＩＦＥ）および／または臓器造影技術を実施することによってモニターされてよい。例示的完全奏功（ＣＲ）は、血清および尿のＩＦＥ陰性、骨髄中の正常κ／λ比および／または＜５％形質細胞を含む応答判定基準から判定することができる。例示的な非常に良好な部分応答（ＶＧＰＲ）は、＜４０ｍｇ／ＬのｄＦＬＣから判定できる。例示的な部分応答（ＰＲ）は、ｄＦＬＣの≧５０％減少から判定できる。腎臓では処置への応答は、例えば、≧２５％のｅＧＦＲの低減または≧０．５ｍｇ／ｄＬの血清クレアチンの増加のいずれも存在しない、２４時間尿タンパク質排出における≧５０％低減（例えば、＞０．５ｇ／２４時間）から判定できる。肝臓では処置への応答は、例えば、初期に上昇したアルカリホスファターゼにおける≧５０％低減または、ＣＴスキャンもしくはＭＲＩでの肝臓サイズにおける≧２ｃｍ低減から判定できる。心臓では処置への応答は、例えば、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ、＞６５０ｎｇ／Ｌのベースラインを有する患者におけるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの＞３０％および＞３００ｎｇ／Ｌ低減から判定できる。腎臓では処置への応答は、例えば、腎臓の進行の非存在下でのタンパク尿の＞３０％減少または＜０．５ｇ／２４時間へのタンパク尿の減少から判定できる。ニューロパチー応答者は、ＮＩＳ－ＬＬにおけるベースラインからの＜２ポイント増加によって一般に特徴付けられる。ニューロパチーにおける改善（例えば、神経機能の改善）は、ＮＩＳ－ＬＬにおけるベースラインからの減少から判定される。健康状態における改善は、診断で同様の予後を有する未処置の異なる患者、例えば、心臓合併症を有するＡＬアミロイドーシス患者と比較して、入院頻度における減少、９０日間より長い入院の減少、またはより長い生存からも決定され得る。

【0146】

抗体処方物は、宿主体重で約０．５ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの投与量範囲で静脈内または皮下で投与されてよい。例えば投与量は、約０．５ｍｇ／体重ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２４ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／体重ｋｇであってよい。投与量は、体表面積に従って約０．５ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２、例えば０．５、５、１０、５０、１００、２５０または５００ｍｇ／ｍ２でも投与され得る。静脈内投薬のために、個々の患者について望ましい投与量を達成するために十分な抗体処方物の量は、１つまたは複数のバイアルから液体（例えば、生理食塩水）を含む１つまたは複数の静注バッグに移され、患者に投与される。

【0147】

抗体は、通常複数回で投与される。例示的処置レジメンは、２週間ごとに１回、１ヵ月に１回または３から６ヵ月ごとに１回の投与を必要とする。例えば、患者は、抗体処方物を４週間ごとに１回を周期として、例えば２８日ごとに受けてよい。投薬頻度は、患者における抗体処方物の薬物動態プロファイルに応じて調整されてよい。例えば、抗体の半減期は、投薬の２週間での頻度を保証できる。一部の実施形態では、医薬処方物は、抗体投与量約２４ｍｇ／ｋｇで２８日ごとに静脈内投与される。例えば一部の患者は、約２４ｍｇ／ｋｇビルタミマブの静注投与量を２８日ごとに受ける場合がある。例えば一部の患者は、約２４ｍｇ／ｋｇビルタミマブの静注投与量を２８日（±５日）ごとに受ける場合がある。ある特定の実施形態では、用量間に最低限２１日間が必要である。一部のそのような患者について、静注バッグに移されたビルタミマブ処方物は、最初に凍結乾燥処方物からｐＨ約６．５を有し、約５０ｍｇ／ｍｌビルタミマブ、約２５ｍＭヒスチジン緩衝液、約２３０ｍＭトレハロースおよび約０．２ｇ／Ｌポリソルベート２０を含む処方物に復元された。一部の患者について望ましい投与量は、本明細書に開示される任意の処方物を含むバイアルから希釈されずに皮下投与され得る。

【0148】

本明細書において開示される一部の実施形態では、抗体は、少なくとも８カ月間、少なくとも９カ月間、少なくとも１０カ月間、少なくとも１１カ月間、少なくとも１２カ月間またはさらに長い期間患者に投与される。例えば医薬処方物は、６ＭＷＤもしくはＳＦ－３６ＰＣＳスコアにおける増加によって示される健康状態における改善を達成または維持するために有効な継続期間、または未処置患者と比べて低い死亡のリスクを達成または維持するために十分長い継続期間患者に投与される。一部の患者について、より低いリスクは、少なくとも８カ月間の処置後に確立され得る。一部の患者について、より低いリスクは、少なくとも９カ月間の処置後に確立され得る。一部の患者について、より低いリスクは、少なくとも１２カ月間の処置後または少なくとも１８カ月間の処置後または２４カ月間の処置後に確立され得る。これらの患者について、より低い死亡のリスクは、未処置患者と比べて長い生存期間と相関する。

【0149】

本明細書において、ＡＬアミロイドーシスの処置または予防のための併用療法も開示される。そのような併用療法は、本明細書において開示される抗体処方物を、ＡＬアミロイドーシスを処置するまたは予防をもたらすための別の治療などの１つまたは複数の第２の治療剤と併せて投与することによって実施される。本明細書において開示される併用療法は、第２の治療と併せて実施されてよく、炎症性疾患、慢性微生物感染、新生物（悪性新生物を含む）、遺伝性炎症性疾患、および／またはリンパ球増殖性障害などのアミロイド疾患に伴う疾患または状態を処置するまたは予防をもたらすために使用される。多数の処置が市販で、臨床評価および前臨床開発で利用可能であり、そのいずれも本開示の抗体処方物と併せての使用のために選択されてよい。そのような処置は、これだけに限らないがいくつかの主な分類、すなわち（ｉ）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ；例えば、デトプロフェン（detoprofen）、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート（meclofenameate）、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメオン（nabumeone）、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、サリチル酸コリン、サルサルト（salsalte）ならびにサリチル酸ナトリウムおよびマグネシウム）；（ｉｉ）ステロイド（例えば、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン）；（ｉｉｉ）ＤＭＡＲＤ、すなわち、疾患修飾性抗リウマチ薬（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、レフルノミド、シクロホスファミド、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、Ｄ－ペニシラミン、ミノサイクリンおよび金）；（ｉｖ）組換えタンパク質（例えば、ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト、可溶性ＴＮＦ受容体）およびＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）キメラモノクローナル抗ＴＮＦ抗体）；（ｖ）幹細胞移植；ならびに／または（ｖｉ）化学療法、から選択される１つまたは複数の化合物または処置であってよい。ＡＬアミロイドーシスを有する患者は、メルファラン、プレドニゾン、デキサメタゾン、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標））などの血液悪性腫瘍を処置するためにしばしば使用される薬物または薬物の組合せ、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））およびカルフィルゾミブ（ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標））などのプロテオソーム阻害剤、ならびにＣＤ３８剤（CD38 agent）、標準治療の範囲の投与量で含む処置レジメンを受けてもよい。

【0150】

併用療法を実行する場合、２つまたはそれより多くの原薬が同時にまたは任意の順序で連続的に投与される、すなわち本明細書で開示される処方物は、第２の原薬を投与する前に、第２の原薬と同時にまたは第２の原薬の投与に続いて投与される。例えば併用療法は、第２の薬剤／治療を投与する前（例えば、１分間、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間もしくは１２週間前）に、同時にまたは続いて（例えば、１分間、５分間、１５分間、３０分間、４５分間、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間もしくは１２週間後）に第１の治療を投与することによって実施されてよい。

【0151】

組合せの各構成成分の投与量、投与の頻度および様式は、独立に管理されてよい。例えば１つの治療剤／治療が１日３回経口投与されてよい一方で、第２の治療剤／治療は１日１回筋肉内投与されてよい。併用療法は、休薬期間を含むオンオフサイクルで与えられてよい。化合物は、１回の投与が両方の化合物を送達するように混合されてまたは、そうでなければ合わせて製剤化されてもよい。この場合、各治療剤は、組成物の全重量の１～９５重量％の量で一般に存在する。代替的に本明細書において開示される抗体処方物および第２の治療剤は、別に個々の投与量で製剤化されてよい。処置のための薬物組合せは、医薬品包装の構成成分として提供されてよい。

【0152】

好ましくは本開示の併用療法は、相乗的な治療効果、すなわちそれらの個々の効果または治療転帰の合計を超える効果を生じる。測定可能な治療転帰は本明細書に記載される。例えば相乗的治療効果は、所与の組合せの単一の薬剤によって生じる治療効果の合計より少なくとも約２倍大きい、または少なくとも約５倍大きい、または少なくとも約１０倍大きい、または少なくとも約２０倍大きい、または少なくとも約５０倍大きい、または少なくとも約１００倍大きい効果である場合がある。相乗的な治療効果は、所与の組合せの単一の薬剤によって生じる治療効果の合計と比較して、少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、または少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、または少なくとも９０％、または少なくとも１００％またはそれを超える治療効果の増加としても観察される場合がある。相乗効果は、それらか組合せで使用される場合に治療剤の投与量を低減できる効果でもある。

【0153】

本開示の一部の方法は、次の予後指標：（１）患者のＡＬアミロイドーシスのＭａｙｏステージ、（２）患者の６分間歩行距離（６ＭＷＤ）および駆出率（ＥＦ）ならびに／または患者のＭａｙｏステージおよびＥＦ、の１つまたは複数を決定することによってＡＬアミロイドーシスを有する対象を処置することを含む。予後指標（複数可）が決定されると、患者は次の処置基準：（１）ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有する；（２）ベースラインで６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する；（３）ベースラインでＭａｙｏステージＩＶおよびＥＦ＞５０％を有する；または（４）ベースラインでＭａｙｏステージＩＶ、６ＭＷＤ≧１５０メートルおよびＥＦ＞５０％を有する、の１つに合致する場合に、処置のために選択される。処置は、本明細書において開示される抗体の有効投与量を投与することを含む。

【0154】

本開示の１つの方法では、１つまたは複数の予後指標に合致する患者は、５００ｍｇビルタミマブを含む２０／２５ｍＬバイアル中に滅菌、凍結乾燥投与形態として供給されるビルタミマブ（２４ｍｇ／ｋｇ）を用いて処置される。各バイアルは、９．６ｍＬの注射用滅菌水（ＷＦＩ）を用いて、濃度５０ｍｇ／ｍＬに復元され、緩衝、等張、保存剤不含有溶液を生じる。ビルタミマブは、初回１２０（±１０）分間ＩＶ注入として２８日ごとに１回投与される。対象が初回注入に耐容性を示す場合、続く注入は、６０（±１０）分間で投与され得る。用量は、少なくとも２１日間の間隔で投与される。

【0155】

患者は、例えば毎週皮下に投与されるボルテゾミブを含み得る、同時標準治療化学療法を用いて処置され得る。

【実施例】

【0156】

続く実施例は、本明細書で開示される様式を例示するために含まれる。続く実施例のある特定の態様は、本明細書に開示される実践が十分に機能するように本共同発明者によって見出されたまたは検討された技術および手順の観点から記載される。本開示および当業者の一般的レベルに照らして、当業者は、続く実施例が例示的であることのみを意図し、多数の変化、改変および変更が本開示の範囲から逸脱することなく使用され得ることを理解する。

【0157】

（実施例１）
ビルタミマブ（ヒト化２Ａ４）としても公知であるＮＥＯＤ００１の第２ｂ相臨床評価
ＮＥＯＤ００１対プラセボの第２ｂ相グローバル、多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照臨床研究をＡＬアミロイドーシスおよび持続性の心機能不全を有する、以前処置された患者において実施した（ＰＲＯＮＴＯ研究）。研究は、患者１２９名を登録した。患者を２８日ごとに静脈内注入を介して２４ｍｇ／ｋｇのＮＥＯＤ００１（ｎ＝６６）またはプラセボ（ｎ＝６３）を受けるように１：１を基礎として無作為化した。主要評価項目は、１２カ月間の処置を通じてＮＴ－ｐｒｏＢＮＰによって測定される心臓の最良応答であった。第２の評価項目は、簡易型３６（ＳＦ－３６質問票における変化、６分間歩行検査（６ＭＷＴ）における変化、タンパク尿によって測定される腎臓の最良応答、神経障害スコア－下肢（ＮＩＳ－ＬＬ）スコアおよびＮＴ－ｐｒｏＢＮＰスロープにおける変化を含んだ。臨床研究設計に関する追加的情報は、https://clinicaltrials.govにおいて入手可能である。ＰＲＯＮＴＯ研究は、その主要および第２のエンドポイントに合致しなかった。

【0158】

（実施例２）
ＮＥＯＤ００１の第３相臨床評価
ＮＥＯＤ００１対プラセボの第３相グローバル、多施設、無作為、二重盲検、プラセボ対照臨床研究をＡＬアミロイドーシスおよび心機能不全を有する新たに診断された処置ナイーブ患者において、標準治療を受ける研究の両アームを用いて実施した（ＶＩＴＡＬ研究；ＶＩＴＡＬアミロイドーシス研究、ＡＬアミロイドーシスを有する患者におけるＮＥＯＤ００１のグローバル第３相、有効性および安全性研究（ＶＩＴＡＬ）、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０２３１２２０６）。研究は患者２６０名を登録した（表１を参照されたい）。

【0159】

【表1-1】

【表1-2】

【0160】

患者を２８日ごとに静脈内注入を介して２４ｍｇ／ｋｇのＮＥＯＤ００１またはプラセボを受けるように１：１を基礎として無作為化した。すべての患者は、ＮＥＯＤ００１またはプラセボと同時にボルテゾミブに基づく化学療法を受けた。プラセボは、生理食塩水の２５０ｍＬバッグとして２８日ごとに１回投与した。主要評価項目は、総死亡または心臓による入院までの時間の複合であった。第２の評価項目は、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ最良応答、心臓死または心臓による入院までの時間、６分間歩行検査における変化、簡易型－３６質問票における変化、カンザスシティ心筋症質問票における変化、Palladini et al, 2014基準を使用して評価する腎臓の最良応答およびComenzo et al, 2012基準を使用して評価する肝臓の最良応答を含んだ。臨床研究設計に関する追加的情報は、clinicaltrials.govウェブサイトにおいて入手可能である。ＰＲＯＮＴＯ研究からの結果に基づいて、無益性分析（futility analysis）を進行中のＶＩＴＡＬ研究について実施した。研究を完了したことが特定された１５６事象の内の判定された１０３事象に基づいた無益性分析は、統計的に有意でなかった。ハザード比（ＨＲ）は、ＮＥＯＤ００１対対照アームを支持する０．８４であった（ＨＲ、０．８４、９５％信頼区間［ＣＩ］、０．５７－１．２０４；Ｐ＝０．３８６）。ＰＲＯＮＴＯ研究およびＶＩＴＡＬ研究の無益性分析からの結果に基づいて、ＮＥＯＤ００１の臨床開発は中止した。

【0161】

（実施例３）
ＶＩＴＡＬ研究の統計分析－ある特定の患者における驚くべき結果
ＮＥＯＤ００１開発の中止後、統計分析を研究終了による打ち切りデータを必然的に含むＶＩＴＡＬ研究データについて実施した。データは、１２カ月で打ち切られた。最終研究結果は、無益性分析と一致した。ＮＥＯＤ００１は、総死亡または心臓による入院（≧９１日間）の主要エンドポイントについて対照から有意に異ならなかった（ＨＲ、０．８３５；９５％ＣＩ ０．５７９９－１．２０１１；Ｐ＝０．３３０；表２および図５を参照されたい）。ＮＥＯＤ００１は、いずれの重要な第２のエンドポイント（ＳＦ－３６ＰＣＳ、６ＭＷＤ、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ最良応答または腎臓の最良応答）についても対照から有意に異ならなかった。ＭａｙｏステージＩＶとして分類された対象についての続く事後分析は、ビルタミマブを支持する（ＨＲ＝０．５３８）さらに強い結果をもたらし、このサブセットの患者について潜在的な生存利益を明らかにしている。

【0162】

【表2】

【0163】

驚くべきことにデータの分析は、患者のある特定のサブセット、すなわちＭａｙｏステージＩＶ患者（ｎ＝２６０名のうちの７７名；ＶＩＴＡＬ研究に登録した患者のおよそ３０％は、ＭａｙｏステージＩＶであった）ならびにＭａｙｏステージに関わらず、１５０メートルより長いベースライン６ＭＷＤおよび５０％より多い駆出率を有する患者（ｎ＝１３５）において健康状態における改善を示唆した。そのような患者亜集団のハザード比は、それぞれ０．４９８および０．５１１で処置を支持し、ステージＩＶ（ｍＩＴＴ）における全生存期間中央値はプラセボ＋ＳＯＣ群において８．３カ月であって、ＮＥＯＤ００１＋ＳＯＣ群において（＞１２カ月）に達しなかった（図６を参照されたい）。さらに、観測された利益は、≧１５０メートルのベースライン６ＭＷＤおよび＞５０％の駆出率（ＥＦ）を有するＭａｙｏステージＩＶ患者（ｎ＝３６）についてさらに増強されていると考えられる。そのような患者についてのハザード比は、処置を支持して０．２０１であった。加えて、利益は、６ＭＷＤに関わらず＞５０％の駆出率（ＥＦ）を有するＭａｙｏステージＩＶ患者（ｎ＝３７）においても観察された。アミロイド負荷に関連する疾患のより早いステージでの処置介入が改善を達成するために必要であることは一般に認められていることから、ステージＩ～ＩＩＩ患者においてよりもＭａｙｏステージＩＶ患者においてさらに大きな改善が観察されたことは、驚くべきことである。

【0164】

（実施例４）
ＭａｙｏステージＩＶ患者の応答
図１Ａおよび１Ｂに示すとおり、プラセボを用いて処置した患者と比べて１２カ月間を通じた総死亡率または９１日間より長い心臓による入院の複合によって測定されるとおり、ステージＩ～ＩＩＩ患者において見られる差異と比較してＮＥＯＤ００１を用いて処置したＭａｙｏステージＩＶ患者は、健康状態においてさらに大きな改善を示し、ステージＩ～ＩＩＩ患者についての．８７９のＨＲ（相対的リスク低減１２．１５％）、ｐ＝０．
６１２５（図１Ａ）と比較して、ステージＩＶ患者結果は０．６３５のＨＲ（相対的リスク低減３６．５％）、ｐ＝０．１４０９（図１Ｂ）であった。

【0165】

図２Ａおよび２Ｂに示すとおり、プラセボを用いて処置した患者と比べて、１２カ月間を通じた総死亡によって測定されるとおり、ステージＩ～ＩＩＩ患者で見られる差異と比較してＮＥＯＤ００１を用いて処置したステージＩＶ患者は、健康状態においてさらに大きな改善を示し、ステージＩ～ＩＩＩ患者についての１．２４４のＨＲ（相対的リスク低減－２４．４％）、ｐ＝０．５１５９（図２Ａ）と比較して、ステージＩＶ患者結果は０．４９８のＨＲ（相対的リスク低減５０．２％）、ｐ＝０．０５５６（図２Ｂ）であった。

【0166】

図３Ａおよび３Ｂに示すとおり、プラセボを用いて処置した患者と比べて１２カ月間を通じた心臓死によって測定されるとおり、ステージＩ～ＩＩＩ患者で見られる差異と比較してＮＥＯＤ００１を用いて処置したステージＩＶ患者は、健康状態においてさらに大きな改善を示し、ステージＩ～ＩＩＩ患者についての１．０５１のＨＲ（相対的リスク低減－５．１％）、ｐ＝０．８９７１（図３Ａ）と比較して、ステージＩＶ患者結果が０．３７８のＨＲ（相対的リスク低減６２．２％）、ｐ＝０．０１４２（図３Ｂ）であった。

【0167】

表３に示すとおり、プラセボを用いて処置した患者と比べてベースラインから９カ月目のＳＦ－３６ＰＣＳスコア変化よって測定されるとおり、ステージＩ～ＩＩＩ患者で見られる差異と比較してＮＥＯＤ００１を用いて処置したステージＩＶ患者は、健康状態においてさらに大きな改善を示し、ステージＩ～ＩＩＩ患者についての－０．６５ポイントの変化、ｐ＝０．７１５０と比較して、ステージＩＶ患者が＋５．５４ポイントの変化、ｐ＝０．０２５８であった。略号：ＬＳＭ（最小二乗平均）；ＳＥ（標準誤差）；ＣＩ（信頼区間）。ｍＩＴＴ分析では、ＳＦ－３６ＰＣＳスコアは、プラセボ＋ＳＯＣ群と比較して、ＮＥＯＤ００１＋ＳＯＣ群においてベースラインから６カ月目（Ｐ＜０．０５）および９カ月目（Ｐ＜０．００５）で有意に少ない増悪を示し（図７を参照されたい）、６ＭＷＤにおけるベースラインからの変化は、プラセボ＋ＳＯＣ群に対してＮＥＯＤ００１＋ＳＯＣ群において１２カ月目までのすべての時点で有意に大きかった。

【0168】

【表3】

【0169】

表４に示されるとおり、プラセボを用いて処置した患者と比べてベースラインから９カ月目での順位における６ＭＷＤ変化によって測定されるとおり、ステージＩ～ＩＩＩ患者で見られる差異と比較してＮＥＯＤ００１を用いて処置されたステージＩＶ患者は、健康状態においてさらに大きな改善を示し、ステージＩ～ＩＩＩ患者についての－４．２６の変化、ｐ＝０．６９１１と比較したステージＩＶ患者が＋３６．７４の順位における変化、ｐ＝０．０４６２であった。

【0170】

【表4】

【0171】

６ＭＷＤにおけるベースラインからの変化は、プラセボ＋ＳＯＣ群に対してＮＥＯＤ００１＋ＳＯＣ群において１２カ月目まですべての時点で有意に大きかった。曝露の平均（ＳＤ）継続期間は、ＮＥＯＤ００１＋ＳＯＣ群において３８９．４（２４５．６５）年間、プラセボ＋ＳＯＣ群において３５２．７（２４８．３０）年間であった。受けた注入の平均（ＳＤ）回数は、ＮＥＯＤ００１＋ＳＯＣおよびプラセボ＋ＳＯＣ群において、それぞれ１４．５（８．６０）および１３．３（８．７１）であった。表５は、ＭａｙｏステージＩＶ患者におけるＶＩＴＡＬ研究結果の要約を記載している。

【0172】

【表5】

【0173】

（実施例５）
≧１５０メートルの６ＭＷＤおよび＞５０％のＥＦを有する患者の応答
図４Ａおよび４Ｂに示すとおり、１５０メートルより長いまたは１５０メートルに等しいベースライン６分間歩行距離（６ＭＷＤ）および５０％より多い駆出率（ＥＦ）を有し、ＮＥＯＤ００１を用いて処置された患者は、プラセボを用いて処置した患者と比べた１２カ月を通じた総死亡によって測定される健康状態においてさらに大きな改善を示した。ベースライン６ＭＷＤ≧１５０メートルおよび＞５０％のＥＦを有するすべてのＭａｙｏステージの患者の結果は、０．５１１のＨＲ（相対的リスク低減４８．９％）、ｐ＝０．０７４１および９５％ＣＩ（０．２４１、１．０８３）（図４Ａ）であった。ベースライン６ＭＷＤ≧１５０メートルおよび＞５０％のＥＦを有するＭａｙｏステージＩＶ患者の結果は、０．２０１のＨＲ（相対的リスク低減７９．９％）、ｐ＝．００９０および９５％ＣＩ（０．０５３、０．７６２）であった、図４Ｂ。追加的に、＞５０％のベースラインＥＦを有するＭａｙｏステージＩＶ患者は、０．１８５のＨＲ（相対的リスク低減８１．５％）、ｐ＝０．００４９および９５％ＣＩ（０．０５０、０．６８９）を有した。

【0174】

全体として、安全性集団の患者２５７名は１つまたは複数の処置下で発現したＡＥ（ＴＥＡＥ；表６を参照されたい）を経験した。最も一般的なＴＥＡＥ（疲労、悪心、末梢性浮腫、便秘および下痢）は、両処置アームにおいて同様であり、両処置アームは、同様の頻度の重篤なＴＥＡＥを有した（ＮＥＯＤ００１＋ＳＯＣ、６７．７％；プラセボ＋ＳＯＣ、７０．０％）。２８８の重篤なＡＥが８８名のＮＥＯＤ００１処置患者によって報告され、大部分（９５．５％）は、研究薬に関係しないと考えられ、死亡に至るＴＥＡＥはプラセボ＋ＳＯＣ群（対象２８名、２１．５％）においてＮＥＯＤ００１＋ＳＯＣ群（対象２０名、１５．４％）よりも頻繁に生じた。研究薬に関係するとみなされた死亡はなく；両群における死亡原因は、基礎疾患および心臓合併症の既知のリスクと一致した。全般的な安全性結果は、Ｍａｙｏステージ内およびそれにわたって同様であった。

【0175】

【表6】

【0176】

（実施例６）
軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシスを有するＭａｙｏステージＩＶ対象におけるビルタミマブ（ＮＥＯＤ００１）を加えた標準治療の第３相、多施設、非盲検、シングルアーム、有効性および安全性研究
研究（ＮＥＯＤ００１－３０１）の主要な目的は、ＡＬアミロイドーシスを有するＭａｙｏステージＩＶ対象に静脈内投与されたときのビルタミマブを加えた標準治療の有効性を、総死亡までの時間を評価することによって評価することである。第２の目的は、次の：（１）簡易型３６質問票（ＳＦ－３６ｖ２）を使用する健康関連の生活の質のベースラインから９カ月目の変化および（２）６分間歩行検査（６ＭＷＴ）距離（メートル）におけるベースラインから９カ月目での変化について、ビルタミマブを加えた標準治療を評価することである。

【0177】

新たに診断された、ＡＬアミロイドーシスを有するＭａｙｏステージＩＶ対象は、ビルタミマブを加えた局所的標準治療化学療法を受ける。最初の第一選択化学療法レジメンは、ボルテゾミブを含むはずである。対象は、およそ１６個の主要エンドポイント事象（総死亡）が達成されるまたは対象６２名が９カ月間の処置を完了する研究完了まで研究に残る。対象が研究終了の前に研究薬を中断するが、研究来院に参加を継続する意志がある場合、対象は、最後の研究薬投与後２８～３５日以内に早期処置中断（ＥＴＤ）来院をし、次いで３カ月ごとに評価されるべきである（表８を参照されたい）。ＥＴＤ来院後のすべての来院は、スケジュール通りに、すなわち、対象が研究薬に残っていた場合に来院が行われるときに行われるべきである。

【0178】

対象スクリーニングを１カ月１日目の研究薬の１回目の投与に先立つ２８日間に行う。スクリーニング期間は、医療監視者（Medical Monitor）による承認で延長できる。スクリーニング評価を本明細書表７に列挙する。

【0179】

２回のスクリーニング６ＭＷＴが研究薬の１回目の投与の前に必要である。１回目のスクリーニング６ＭＷＴは、－２８日目と５日目の間、１カ月１日目に先立つ２日以内に実施されるべきである２回目のスクリーニング６ＭＷＴの少なくとも４日前に実施する必要がある。ベースライン後の６ＭＷＴは、研究薬投与と同じ日に実施されてよく、研究薬注入に先立って完了されなければならない。すべての適格性必要事項が合致した場合、１カ月１日目評価を完了し、処置を開始する。各来院は、１回目の研究薬注入日を１カ月１日目と記し；続く月は連番を使用して、その「月」および「日」によって記される（例えば、２回目の用量は、２カ月１日目に投与される）。「サイクル」は、化学療法の投与を記すためにとっておく。評価および来院ウィンドウをイベントスケジュールに記載する（表７）。各月に、対象は、彼らの研究薬注入を１日目に研究施設で受ける。１から３カ月目について対象は、すべての来院が研究施設である必要はないが、毎週評価される。３カ月目および研究終了までのすべての続く月について、対象は、研究薬の１日目投薬のために、２８日ごとに研究施設に戻る必要があるだけである。

【0180】

第一選択化学療法は、毎週、皮下投与（ＳＣ）されるボルテゾミブを伴う、ボルテゾミブ含有レジメンでなければならない。ボルテゾミブを含む化学療法の１回目の投与は、研究の１カ月１日目が化学療法のサイクル１ １日目と同じであるように、１カ月１日目研究薬投与後（研究薬注入後の観察期間の後）に投与される。上に概説した来院に加えて、化学療法の１回目のサイクルの際に、対象は、ボルテゾミブの毎週の各投与のためおよび投与前の評価のために研究施設に戻らなければならない。化学療法の２回目および３回目のサイクルの際に、ボルテゾミブは、２カ月１日目、２カ月１５日目および３カ月１日目来院（すなわち、それぞれサイクル２ １日目、サイクル２ １５日目およびサイクル３ １日目）の際に研究施設で投与されなければならない。調査者の所見における任意の理由のために、対象が、研究施設に毎週来続けるべきである場合（例えば、化学療法の予期された副作用を超えて出現した毒性）、他のサイクル２およびサイクル３の毎週ボルテゾミブ投与は、同様に研究施設で行われる場合がある。調査者の裁量で、対象がいかなる予期しないまたは顕著な毒性も経験しない場合、対象は、サイクル２ ８および２２日目ならびにサイクル３ ８、１５および２２日目ボルテゾミブを、調査者によってではなく、彼らの現地の医師によって投与されてよい。現地の医師によるボルテゾミブの各投与の１日以内前または当日に、医療従事者は、投薬前バイタルサインおよび中央研究室試料を取得しなければならない。しかし、ボルテゾミブが月曜日に投与される（または間に祝日がある）場合、先の金曜日に在宅ケア来院（Homecare visit）を行うことは許容される。

【0181】

ボルテゾミブ用量を投与しそこなった場合には、化学療法サイクルは、毎月の研究薬投薬と揃わなくなる場合がある。この場合、１から３カ月目の間の毎週の来院は、同時化学療法の最初の月の間は、対象の健康を密接にモニターするために上に記載されるとおり継続するべきである。研究を通じて、研究薬の毎月の用量は、化学療法投薬のために行われる調節のために遅延またはスキップするべきでない。

【0182】

安全性および有効性評価は、各来院で実施する。

【0183】

組み入れ基準（対象は、次の基準のすべてに合致しなければならない）：
１．年齢≧１８歳
２．新たに診断され、ＡＬアミロイドーシス処置ナイーブ
３．骨髄がクローン性形質細胞を実証している
４．以下によるＡＬアミロイドーシスの確定診断：
・ コンゴーレッド染色組織検体中の緑色複屈折物質の偏光顕微鏡によって決定されたアミロイドーシスの組織化学的診断、または特徴的な電子顕微鏡所見
ならびに
・ ＡＬアミロイドーシスの確証的な免疫組織化学または質量分析
５．対象が次のいずれかに合致する場合の組織生検中のアミロイド物質の質量分析または免疫電子顕微鏡によるＡＬアミロイドーシスの確定診断：
・ 黒人もしくはアフリカ系アメリカ人である
・ ７５歳を超え、同時にモノクローナル高ガンマグロブリン血症を有する
・ 家族性アミロイドーシスの病歴を有し、同時にモノクローナル高ガンマグロブリン血症を有する
または
・ 対象が上の３つの条件のいずれかに合致し、アミロイドーシスの心エコーエビデンス、モノクローナル高ガンマグロブリン血症を伴う生検診断アミロイドーシスを有し、質量分析または免疫電子顕微鏡のために使用可能な組織がない場合、対象は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）野生型と一致する遺伝子配列決定を有しなければならず（例えば、ＴＴＲ突然変異が存在しない）、テクネチウム－９９ｍ－３，３－ジホスホノ－１，２プロパノジカルボン酸（９９ｍＴｃ ＤＰＤ；Rapezzi 2011）、ヒドロキシメチレンジホスホネート（９９ｍＴｃ ＨＭＤＰ；Galat 2015）またはピロホスフェート（９９ｍＴｃ ＰＹＰ；Bokhari 2013）シンチグラフィーにおいてスコア０でなければならない
６．次のすべてによって定義される心臓合併症：
・ 心不全についての代替的説明の非存在下でのＡＬアミロイドーシスの確定診断において心不全の診断を支持する過去に記述されたまたは現在記されている臨床兆候および症状・ ＡＬアミロイドーシスを実証する心内膜心筋生検または壁肥厚の程度を適切に説明する他の原因（例えば、重篤な高血圧、大動脈弁狭窄）の非存在で拡張期の平均左室壁厚＞１２ｍｍを実証する心エコーのいずれか
７．以下によって定義される確認されたＭａｙｏステージＩＶ
・ ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ≧１８００ｐｇ／ｍＬ、および
・ トロポニン－Ｔ＞０．０３ｎｇ／ｍＬ、および
・ ｄＦＬＣ≧１８ｍｇ／ｄＬ
８．計画された第一選択化学療法は、毎週皮下（ＳＣ）投与されるボルテゾミブを含む
９．以下によって実証される適切な骨髄予備能、肝機能および腎機能
・ 好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．０×１０９／Ｌ
・ 血小板数≧７５×１０９／Ｌ
・ ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ
・ 総ビリルビン≦正常上限値の２倍（×ＵＬＮ）
・ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）≦３×ＵＬＮ
・ アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）≦３×ＵＬＮ
・ アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦５×ＵＬＮ（肝腫大および骨より肝臓に特異的なアイソザイムを有する対象を除く）
・ 慢性腎臓病疫学共同研究（ＣＫＤ－ＥＰＩ）式によって推定される推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）≧３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
１０．座位収縮期血圧９０～１８０ｍｍＨｇ
１１．各スクリーニングでの歩行距離６ＭＷＴが≧３０メートルおよび≦５５０メートルである
１２．妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）は、スクリーニングの際に２回の妊娠検査陰性、２回目は研究薬の１回目の投与の前２４時間以内、でなければならず、スクリーニングから最後の研究薬投与後９０日間まで医師が認めた非常に有効な避妊法を使用することに同意しなければならない
１３．男性対象は、外科的に生殖不能でなければならない、またはスクリーニングから最後の研究薬投与後９０日間まで医師が認めた非常に有効な避妊法を使用することに同意しなければならない
１４．すべての研究手順の開始前にインフォームドコンセントフォームを理解する能力および署名する意志

【0184】

除外基準（対象は、次の基準のいずれにも合致していてはならない）：
１．非ＡＬアミロイドーシス
２．ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＞８，５００ｐｇ／ｍＬ
３．多発性骨髄腫の国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）定義に合致する
^＊注、随伴性アミロイドーシスだけに起因し得る徴候および／または症状を有する症候性多発性骨髄腫のＩＭＷＧ定義に合致する対象は、後援者の承認により適格である可能性がある
４．対象は、研究中にＡＳＣＴまたは臓器移植を受けることおよび計画することについて適格である
５．調査者の医学的判断において、安全に処置を受けるまたは研究評価を完了する対象の能力を妨げる症候性起立性低血圧
６．１カ月１日目来院前６カ月以内の心筋梗塞、非管理狭心症、重度の非管理心室性不整脈または急性虚血の心電図（ＥＣＧ）でのエビデンス
７．重度の狭窄性弁膜症（例えば、弁面積＜１．０ｃｍ２を有する大動脈または僧帽弁狭窄）または重度の先天性心疾患
８．次のいずれも例外とする急性虚血または活動性伝導系異常のＥＣＧエビデンス：
・ 第１度ＡＶ－ブロック
・ 第２度ＡＶ－ブロック１型（モビッツ１型／ウェンケバッハ型）
・ 右または左脚ブロック
・ 管理された心拍数を有する心房細動（非管理［＞１１０ｂｐｍ］心拍数は許容されない［リードＩＩでの３拍動の平均またはリードＩＩがＥＫＧ全体を表さない場合３回の代表的拍動によって決定される］）
９．国立がん研究所－有害事象共通用語規準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）疼痛を伴うグレード２、グレード３またはグレード４として評価される末梢神経障害
１０．対象が予防経口剤を除く経口またはＩＶ抗生物質、抗真菌剤または抗ウイルス剤を１カ月１日目の１週間以内に受けている
１１．１カ月１日目の１週間以内の造血性増殖因子、血液または血液製剤の輸注を用いた先行する処置
１２．１カ月１日目の４週間以内の先行する放射線療法
１３．１カ月１日目の４週間以内の大手術または研究中の大手術の計画
１４．次のいずれも例外とする活動性悪性腫瘍：
・ 適切に処置された基底細胞癌、扁平上皮癌または生体内原位置の子宮頸がん
・ 対象が現在寛解にあるおよび２年間寛解にある適切に処置されたステージＩがん
・ グリーソンスコア＜７および前立腺特異的抗原＜１０ｍｇ／ｍＬを有する低リスク前立腺がん
・ 対象が≧２年間無病である任意の他のがん
１５．ヒスチジン／Ｌヒスチジン塩酸塩一水和物、無水トレハロース（trehalose dehydrate）もしくはポリソルベート２０などのビルタミマブの構成成分のいずれかに対する重度のアレルギーの病歴、またはグレード≧３注入関連ＡＥの病歴または別のモノクローナル抗体への過敏症またはジフェンヒドラミン（もしくはＨ１抗ヒスタミン剤等価物）もしくはアセトアミノフェン（もしくはその等価物、パラセタモール）への既知の過敏症
１６．非管理、活動性ＨＩＶ、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎感染が既知またはその病歴
１７．形質細胞指向性化学療法、ビルタミマブ、ダラツムマブ、１１－１Ｆ４、抗血清アミロイドＰ抗体、アミロイドに対するドキシサイクリンを用いた前処置またはアミロイドに方向付けられた他の調査処置
１８．１カ月１日目の３０日以内の別の治験薬を用いた処置
１９．妊娠または授乳中の女性
２０．研究の実行を妨げる可能性がある、またはそのための処置が研究の実行を妨げる場合がある、または調査者の意見で研究への参加によって対象のリスクを許容できないほど増加させる任意の状態
２１．対象が法的な管理下にある
２２．てんかんまたは小児期の熱性けいれんを除く発作性障害の病歴
２３．ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症および／または免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）モノクローナル高ガンマグロブリン血症

【0185】

研究薬：研究薬は、５００ｍｇビルタミマブを含む２０／２５ｍＬバイアル中の滅菌凍結乾燥投与形態として供給されるビルタミマブ（２４ｍｇ／ｋｇ）からなる。各バイアルは、９．６ｍＬ注射用滅菌水（ＷＦＩ）を用いて、濃度５０ｍｇ／ｍＬに復元され、緩衝、等張、保存剤不含有溶液を生じる。研究薬は、初回１２０（±１０）分間ＩＶ注入として２８日ごとに１回投与される。対象が初回注入に耐容性を示す場合、続く注入は６０（±１０）分間で投与されてもよい。注入の長さは、臨床的に示される場合にさらに長い時間かけるように延長され得る。投与間は最低限２１日間必要である。

【0186】

前投薬：すべての対象は、研究薬投与に先立つ３０～９０分間以内に２５ｍｇジフェンヒドラミン（または等用量のＨ１抗ヒスタミン剤）および６５０ｍｇアセトアミノフェン（またはパラセタモール等用量）を用いて研究薬の各投与について前投薬される。

【0187】

標準治療化学療法：すべての対象は、初回第一選択化学療法レジメンについて毎週皮下投与されるボルテゾミブを含まなければならない同時標準治療化学療法を受ける。続く化学療法レジメンは、調査者の裁量で標準治療のとおり処方され得る。抗ウイルス薬予防投与が必要である。

【0188】

統計的考察
分析集団。治療企図（ＩＴＴ）集団は、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有し、任意の量の研究薬を受けているすべての対象を含む。ＩＴＴ集団は、有効性および安全性分析のために使用される一次集団（primary population）である。

【0189】

有効性分析。一次分析－主要エンドポイントは、総死亡までの時間である。総死亡について、研究薬（研究１日目）の１回目の注入後、研究の最後の対象の最後の来院（ＬＳＬＶ）までを通じて生じたすべての死亡が含まれる。指数関数的生存モデルを使用して、９カ月で概算される生存百分率を概算する。正確二項検定を使用して、概算された生存百分率を歴史的対照値４９％と比べる。

【0190】

重要な二次有効性分析－一次分析がビルタミマブの支持を結論した場合、次に、研究ＮＥＯＤ００１ ＣＬ０００２［ＶＩＴＡＬ］からのプラセボプラスＳＯＣ ＭａｙｏステージＩＶ対象についてのデータを比較するために使用する：（１）ＳＦ－３６ｖ２のＰＣＳスコアにおけるベースラインから９カ月の変化、および／または（２）６ＭＷＴ距離（メートル）におけるベースラインから９カ月の変化。これらの変数の両方について、ベースラインから９カ月の変化および９５％信頼区間を算出する。信頼区間の下限がＶＩＴＡＬにおいてプラセボ群から観察される値より大きい場合、それにより研究はビルタミマブが対照より優れていると結論する。

【0191】

【表7-1】

【表7-2】

【表7-3】

表７脚注
１．２８日スクリーニング期間は、医療監視者による承認で延長できる。適格性必要事項に合致しない個々の検査結果は、６ＭＷＴを除いて反復され得る；完全再スクリーニング
は、対象あたり１回許容される。
２．サイクル２ ８および２２日目ならびにサイクル３ ８、１５および２２日目にボルテゾミブ含有化学療法は、対象が顕著な毒性を有した場合には調査者によって研究施設で投与されるべきであり、そうでなければ、調査者の裁量で現地の医師によって投与され得る。
３．ＥＯＴ／ＥＴＤ来院は、最後の研究薬投与の２８～３５日後に行う。
４．包括的な心臓性、血液学的および腫瘍学的病歴を得る；加えて、すべての他の状態について、過去５年間の関連病歴（あらゆる重度の入院および手術を含む）、および対象の現在の医学的状態を得る。
５．質量分析組織適合試験、免疫電子顕微鏡、遺伝子配列決定および／または９９ｍＴｃシンチグラフィーからの結果は、組み入れ基準５番に特定される対象について適格性を評価するための無作為化の前に得られなければならない。
６．ＳＦ－３６ｖ２（別表４）を行う来院で、ＳＦ－３６ｖ２はその日のいかなる他の研究評価の実施前に行われる必要がある。
７．心エコーがスクリーニング－２８日目の前９０日間以内に実施される場合、スクリーニングの際に繰り返される必要はなく、以前の結果は適格性のために使用され得る。スクリーニング後、６カ月ごとに１日目の前１０日間以内に心エコーを実施；来院前６０日以内に実施しない場合ＥＯＴ／ＥＴＤで繰り返す。追加的な心臓のイメージング分析について適格であるように、対象は、ドプラを備える４腔像、２次元心エコーを受けなければならない。
８．ＥＣＧは次のとおり３回実施される：１カ月１日目：投薬前３０分以内およびＥＯＩ後１時間（±１５分間）；すべての他の来院（１、２、３カ月目および６カ月目で開始して３カ月ごと）：投薬前３０分以内または注入しない日は任意の時間。化学療法誘発副作用の予防のために与えられる薬物療法は、注入後ＥＣＧの完了前に投与されるべきでない。
９．精密なＰＥは、身長（スクリーニングのみ）、体重ならびに次の検査を含む：全身所見；頭部、耳、目、鼻および喉；首；皮膚；心血管系；呼吸器系；胃腸管系；および神経系。巨舌症、顎下リンパ節／膨満、腺腫大、出血斑、肝臓／脾臓サイズ（触知できる＋／－）、腹水（＋／－）および浮腫（０～４のスケールで定量されるべきである）を評価。１０．症状に基づくＰＥは、臨床的に指示されるとおりであるべきであり、体重ならびに巨舌症、顎下リンパ節／膨満、腺腫大、出血斑、肝臓／脾臓サイズ（触知できる＋／－）、腹水（＋／－）および浮腫（０～４のスケールで定量されるべきである）の評価も含む。
１１．血液学および化学についての現地の検査室結果は、対象管理のために使用され、化学療法の投与に先立つ安全性評価のために審査されるべきであるが、電子的症例報告フォームまたは臨床データベースには回収されない。
１２．対象がこの来院のために研究施設に戻る場合にだけ実施。
１３．１カ月１日目研究薬投与に先立つ２４時間以内に血清妊娠検査のために現地検査室を使用。
１４．研究薬投与前に現地尿妊娠検査を得る。
１５．最後の研究薬投与の９０（±５）日後に現地の検査室血清妊娠検査を得る。
１６．同日に実施される場合は、６ＭＷＴ前に中央検査室試料を回収。
１７．各時点でＰＴ／ＩＮＲおよびＰＴＴを回収。
１８．ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰは、同じ暦日に実施される場合は６ＭＷＴを実施する前に採取されるべきである。
１９．対象は、１回目のスクリーニングから９カ月目に至るまで各６ＭＷＴのために同じ診療施設に戻ることができるように計画するべきである。ベースライン後６ＭＷＴは、ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ試料が６ＭＷＴを実施する前に採取され、６ＭＷＴが研究薬注入の開始前に完了する限り、研究薬が投与される同じ暦日に行われてよい（すなわち、３、６、９カ月目など）。６ＭＷＴ実施前および後のＢＰおよびＨＲを回収。
２０．１回目のスクリーニング６ＭＷＴは、－２８日目と－５日目との間、１カ月１日目来院の前２日以内（すなわち、－２日目または－１日目）に実施されるべきである２回目のスクリーニング６ＭＷＴの少なくとも４日前に実施されなければならない。
２１．保存血清試料は、将来の相関性検査のための試料の回収および保存について同意した対象からのみ回収される。
２２．すべての対象は、注入開始の前３０ ９０分間以内に２５ｍｇジフェンヒドラミン（または等用量のＨ１抗ヒスタミン剤）および６５０ｍｇアセトアミノフェン（またはパラセタモール等用量）を受ける。
２３．バイタルサインは、ＢＰ、ＨＲ、ＲＲおよび体温を含む；対象が≧５分間休んだ後にすべての時点について同じ位置で評価される。投薬前評価は、前投薬の投与後に実施されるべきである。スクリーニングおよび非注入日：任意の時間；１カ月１日目：投薬前３０分間以内、注入の途中（すなわち、注入の開始後およそ６０分）、ＥＯＩ時にすぐ（＋１０分間）、ＥＯＩ後０．５時間（±１０分間）およびＥＯＩ後１時間（±１０分間）。すべての他の月の１日目：投薬前３０分以内、ＥＯＩ（＋１０分間）および、ＥＯＩ後１時間（±１０分間）。
２４．対象は、研究薬注入の完了後９０（±１０）分間について詳しくモニターされるべきである。調査者は、適切であると考えるまたは現地の標準に従う場合にこの標準的モニタリング時間を延長できる。注入後の任意の臨床的問題または疑わしい徴候もしくは症状の事象では、対象は調査者が適切と考える間は観察下に残る。
２５．第一選択化学療法は、承認された処方情報および現地施設の慣例に従ってボルテゾミブが毎週ＳＣ投与されるボルテゾミブ含有レジメンでなければならない。抗ウイルス予防薬は、必要である。化学療法が研究薬と同じ日に投与される場合、化学療法は研究薬注入後観察期間後に投与されなければならない。第一選択化学療法サイクルの回数および続く化学療法レジメンは、調査者の裁量で標準治療により投与される。
２６．ボルテゾミブは、サイクル１ １、８、１５および２２日目；サイクル２ １および１５日目に；ならびに続くサイクルの１日目に、現地検査室の審査、研究薬投与および研究薬注入後観察期間の後に研究施設で投与されなければならない。
２７．サイクル２ ８および２２日目ならびにサイクル３ ８、１５および２２日目に化学療法は、Ｐｒｏｔｈｅｎａ後援医療従事者による在宅ケア来院を用いて現地の医師によって対象に、中央検査室検査のためのバイタルサイン、血液試料および生物学的分析試料（適用できる場合）を得るために、各ボルテゾミブ投与の１日以内前または当日の投与前に投与されてよい。ボルテゾミブが月曜日に投与される場合、先の金曜日に在宅ケア来院を行ってよい。サイクル１の際に顕著な毒性が生じた場合、対象は、調査者が現地投与について適切とみなすまで、サイクル２およびサイクル３来院のために研究施設に戻らなければならない。
２８．ＥＯＴ／ＥＴＤ来院を超えてまたは研究薬の最後の投与後＞２８日間のいずれか遅い方で新たに生じたＳＡＥは、調査者の判断で、ＳＡＥが任意のプロトコール介入（すなわち、研究手順または以前の研究薬曝露に関連する）に関連する場合だけ、後援者およびその被指名人に報告される。
２９．研究薬の用量を受けたすべての対象について：対象の最後の来院のおよそ３カ月後およびその後およそ３カ月ごとにバイタル状態評価を実施。

【0192】

【表8-1】

【表8-2】

表８脚注
１．対象が研究終了の前に研究薬を中断するが研究来院に参加を継続する意志がある場合、対象は、最後の研究薬投与後２８～３５日以内にＥＴＤ来院をし、次いで３カ月ごとに評価されるべきである（すなわち、３、６、９および１２カ月目またはこれらの来院の残っているものはどれも）。ＥＴＤ来院後のすべての来院は、スケジュール通りに、すなわ
ち、対象が研究薬に残っていた場合に来院が行われるときに行われるべきである。
２．対象が研究施設に戻る意志がある場合、それ以外は対象はバイタル状態を受ける。
３．ＳＦ－３６ｖ２は、それが行われる日のいかなる他の研究評価の実施より前に行う。４．６および１２カ月目の１日目の前１０日以内に心エコーを実施する。
５．３回実施されるＥＣＧ。
６．症状に基づくＰＥは、臨床的に指示されるとおりであるべきであり、体重ならびに巨舌症、顎下リンパ節／膨満、腺腫大、出血斑、肝臓／脾臓サイズ（触知できる＋／－）、腹水（＋／－）および浮腫（０～４のスケールで定量されるべきである）の評価も含む。７．最後の研究薬投与後９０（±５）日で現地の検査室血清妊娠検査を得る。
８．同じ日に実施される場合は、６ＭＷＴの前に中央検査室試料を回収。
９．ＰＴ／ＩＮＦおよびＰＴＴをそれぞれの時点で回収。
１０．１２カ月目以後、対象に研究施設に戻る意志がある場合、以下を３カ月ごと（例えば、１５、１８、２１カ月目）に実施するまたは回収する：６ＭＷＴ（６ＭＷＴ実施前および後ＢＰおよびＨＲを含む）、有害事象、併用薬物療法、全般的健康状態および任意の入院の詳細。
１１．早期の試料が抗ＮＥＯＤ００１抗体の存在を確立した場合、または対象が免疫学的反応が疑われたために処置を中断した場合回収。
１２．来院の際の任意の時間にＢＰ、ＨＲ、ＲＲおよび体温を回収。
１３．ＥＯＴ／ＥＴＤ来院を超えてまたは研究薬の最後の投与後＞２８日間のいずれか遅い方で新たに生じたＳＡＥは、調査者の判断で、ＳＡＥが任意のプロトコール介入に関連する（すなわち、研究手順または以前の研究薬曝露に関連する）場合だけ、後援者およびその被指名人に報告される。
１４．本期間に生じたすべての入院および死亡は、後援者およびその被指名人に報告する必要がある。
１５．対象の最後の来院のおよそ３カ月後およびその後およそ３カ月ごとにバイタル状態評価を実施。

【0193】

（実施例７）
軽鎖（ＡＬ）アミロイドーシスを有するＭａｙｏステージＩＶ対象におけるビルタミマブ（ＮＥＯＤ００１）を加えた標準治療対プラセボを加えた標準治療の第３相、無作為、多施設、二重盲検、プラセボ対照、有効性および安全性研究
研究（ＮＥＯＤ００１－３０１）の主要な目的は、ＡＬアミロイドーシスを有するＭａｙｏステージＩＶ対象に静脈内投与されたときのビルタミマブを加えた標準治療の有効性を、総死亡までの時間を評価することによって評価することであり、対象は、ダラツムマブを以前受けたこともなければ、同時に受けてもいない。第２の目的は、次の：（１）簡易型３６質問票（ＳＦ－３６ｖ２）を使用する健康関連の生活の質のベースラインから９カ月目までの変化および（２）６分間歩行検査（６ＭＷＴ）距離（メートル）におけるベースラインから９カ月目までの変化について、ビルタミマブを加えた標準治療を評価することである。

【0194】

新たに診断された、ＡＬアミロイドーシスを有するＭａｙｏステージＩＶ対象は、ビルタミマブを加えた局所的標準治療化学療法を受ける。最初の第一選択化学療法レジメンは、ボルテゾミブを含むはずである。対象は、およそ１６個の主要エンドポイント事象（総死亡）が達成されるまたは対象６２名が９カ月間の処置を完了する研究完了まで、研究に残る。対象が研究終了の前に研究薬を中断するが、研究来院に参加を継続する意思がある場合、対象は、最後の研究薬投与後２８～３５日以内に早期処置中断（ＥＴＤ）来院をし、次いで３カ月ごとに評価されるべきである（上の表８を参照）。ＥＴＤ来院後のすべての来院は、スケジュール通りに、すなわち、対象が研究薬に残っていた場合に来院が行われるときに行われるべきである。

【0195】

対象スクリーニングを１カ月１日目の研究薬の１回目の投与に先立つ２８日間に行う。スクリーニング期間は、医療監視者（Medical Monitor）による承認で延長できる。スクリーニング評価を本明細書表７（上）に収載する。

【0196】

２回のスクリーニング６ＭＷＴが研究薬の１回目の投与の前に必要である。１回目のスクリーニング６ＭＷＴは、－２８日目と５日目の間、１カ月１日目に先立つ２日以内に実施されるべきである２回目のスクリーニング６ＭＷＴの少なくとも４日前に実施する必要がある。ベースライン後の６ＭＷＴは、研究薬投与と同じ日に実施されてよく、研究薬注入に先立って完了されなければならない。すべての適格性必要事項が合致した場合、１カ月１日目評価を完了し、処置を開始する。各来院は、１回目の研究薬注入日を１カ月１日目と記し；続く月は連番を使用して、その「月」および「日」によって記される（例えば、２回目の投与は、２カ月１日目に投与される）。「サイクル」は、化学療法の投与を記すために使わずにおく。評価および来院ウインドウをイベントスケジュールに記載する（表７）。各月に、対象は、彼らの研究薬注入を１日目に研究施設で受ける。１から３カ月目について対象は、すべての来院が研究施設である必要はないが、毎週評価される。３カ月目および研究終了までのすべての続く月について、対象は、研究薬の１日目投薬のために２８日ごとに研究施設に戻る必要があるだけである。

【0197】

第一選択化学療法は、毎週、皮下投与（ＳＣ）されるボルテゾミブを伴う、ボルテゾミブ含有レジメンでなければならない。ボルテゾミブを含む化学療法の１回目の投与は、研究の１カ月１日目が化学療法のサイクル１ １日目と同じであるように、１カ月１日目研究薬投与後（研究薬注入後観察期間の後）に投与される。上に概説した来院に加えて、化学療法の１回目のサイクルの際に、対象は、ボルテゾミブの毎週の各投与のためおよび投与前の評価のために研究施設に戻らなければならない。化学療法の２回目および３回目のサイクルの際に、ボルテゾミブは、２カ月１日目、２カ月１５日目および３カ月１日目来院の際に研究施設で投与されなければならない（すなわち、それぞれサイクル２ １日目、サイクル２ １５日目およびサイクル３ １日目）。調査者の所見における任意の理由のために、対象が研究施設に毎週来続けるべきである場合（例えば、化学療法の予期された副作用を超えて出現した毒性）、他のサイクル２およびサイクル３の毎週のボルテゾミブ投与は、同様に研究施設で行われる場合がある。調査者の裁量で、対象がいかなる予期しないまたは顕著な毒性も経験しない場合、対象は、サイクル２ ８および２２日目ならびにサイクル３ ８、１５および２２日目にボルテゾミブを調査者によってより彼らの現地の医師によって投与されてよい。現地の医師によるボルテゾミブの各投与の１日以内前または当日に、医療従事者は、投与前バイタルサインおよび中央検査室試料を取得しなければならない。しかし、ボルテゾミブが月曜日に投与される（または間に祝日がある）場合、先の金曜日に在宅ケア来院（Homecare visit）を行うことは許容される。

【0198】

ボルテゾミブ用量を投与しそこなった場合には、化学療法サイクルは、毎月の研究薬投薬と揃わなくなる場合がある。この場合、１から３カ月目の間の毎週の来院は、同時化学療法の最初の数カ月の間は、対象の健康を密接にモニターするために上に記載されるとおりに継続するべきである。研究を通じて、研究薬の毎月の用量は、化学療法投薬のために行われる調整のために遅延もスキップもするべきではない。

【0199】

安全性および有効性評価は、各来院で実施する。
１．年齢≧１８歳
２．新たに診断され、ＡＬアミロイドーシス処置ナイーブ
３．骨髄がクローン性形質細胞を実証している
４．以下によるＡＬアミロイドーシスの確定診断：
・ コンゴーレッド染色組織検体中の緑色複屈折物質の偏光顕微鏡（polarizing light microscopy）によって決定されたアミロイドーシスの組織化学的診断、または特徴的な電子顕微鏡所見
および
・ ＡＬアミロイドーシスの確証的な免疫組織化学または質量分析
５．対象が次のいずれかに合致する場合の組織生検中のアミロイド物質の質量分析または免疫電子顕微鏡によるＡＬアミロイドーシスの確定診断：
・ 黒人もしくはアフリカ系アメリカ人である
・ ７５歳を超え、同時にモノクローナル高ガンマグロブリン血症を有する
・ 家族性アミロイドーシスの病歴を有し、同時にモノクローナル高ガンマグロブリン血症を有する
または
・ 対象が上の３つの条件のいずれかに合致し、アミロイドーシスの心エコーエビデンス、モノクローナル高ガンマグロブリン血症を伴う生検で証明されたアミロイドーシスを有し、質量分析または免疫電子顕微鏡のために使用可能な組織がない場合、対象は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）野生型と一致する遺伝子配列決定を有しなければならず（例えば、ＴＴＲ突然変異が存在しない）、テクネチウム－９９ｍ－３，３－ジホスホノ－１，２プロパノジカルボン酸（９９ｍＴｃ ＤＰＤ；Rapezzi 2011）、ヒドロキシメチレンジホスホネート（９９ｍＴｃ ＨＭＤＰ；Galat 2015）またはピロホスフェート（９９ｍＴｃ ＰＹＰ；Bokhari 2013）シンチグラフィーにおいてスコア０でなければならない
６．次のすべてによって定義される心臓合併症：
・ 心不全についての代替的説明の非存在下でのＡＬアミロイドーシスの確定診断の状況において心不全の診断を支持する過去に記述されたまたは現在記されている臨床兆候および症状
・ ＡＬアミロイドーシスを実証する心内膜心筋生検または壁肥厚の程度を適切に説明する他の原因（例えば、重度の高血圧、大動脈弁狭窄）の非存在下で拡張期の平均左室壁厚＞１２ｍｍを実証する心エコー図のいずれか
７．以下によって定義される確認されたＭａｙｏステージＩＶ：
・ ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ≧１８００ｐｇ／ｍＬ、および
・ トロポニン－Ｔ＞０．０３ｎｇ／ｍＬ、および
・ ｄＦＬＣ≧１８ｍｇ／ｄＬ
８．計画された第一選択化学療法は、毎週皮下（ＳＣ）投与されるボルテゾミブを含有する
９．以下によって実証される適切な骨髄予備能、肝機能および腎機能：
・ 好中球絶対数（ＡＮＣ）≧１．０×１０９／Ｌ
・ 血小板数≧７５×１０９／Ｌ
・ ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ
・ 総ビリルビン≦正常上限値の２倍（×ＵＬＮ）
・ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）≦３×ＵＬＮ
・ アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）≦３×ＵＬＮ
・ アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）≦５×ＵＬＮ（肝腫大および骨より肝臓に特異的なアイソザイムを有する対象を除く）
・ 慢性腎臓病疫学共同研究（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration）（ＣＫＤ－ＥＰＩ）式によって推定される推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）≧３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
１０．座位収縮期血圧９０～１８０ｍｍＨｇ
１１．各スクリーニングでの６ＭＷＴの歩行距離が≧３０メートルおよび≦５５０メートルである
１２．妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）は、スクリーニングの際に２回の陰性妊娠検査、２回目は研究薬の１回目の投与前２４時間以内でなければならず、スクリーニングから最後の研究薬投与後９０日間まで医師が認めた非常に有効な避妊法を使用することに同意しなければならない
１３．男性対象は、外科的に生殖不能でなければならない、またはスクリーニングから最後の研究薬投与後９０日間まで医師が認めた非常に有効な避妊法を使用することに同意しなければならない
１４．すべての研究手順の開始前に、インフォームドコンセントフォームを理解する能力およびこれに署名する意志

【0200】

除外基準（対象は、次の基準のいずれにも合致してはならない）：
１．非ＡＬアミロイドーシス
２．ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ＞８，５００ｐｇ／ｍＬ
３．多発性骨髄腫の国際骨髄腫作業部会（ＩＭＷＧ）定義に合致する
＊注、随伴性アミロイドーシスだけに起因し得る兆候および／または症状を有する症候性多発性骨髄腫のＩＭＷＧ定義に合致する対象は、後援者の承認により適格である可能性がある
４．対象は、研究中にＡＳＣＴまたは臓器移植に適格であり、ＡＳＣＴまたは臓器移植を受ける計画がある
５．調査者の医学的判断において、安全に処置を受けるまたは研究評価を完了する対象の能力を妨げる症候性起立性低血圧
６．１カ月１日目来院前６カ月以内の心筋梗塞、非管理狭心症、重度の非管理心室性不整脈または急性虚血の心電図（ＥＣＧ）でのエビデンス
７．重度の狭窄性弁膜症（例えば、弁面積＜１．０ｃｍ２を有する大動脈または僧帽弁狭窄）または重度の先天性心臓疾患
８．次のいずれも例外とする急性虚血または活動性伝導系異常のＥＣＧエビデンス：
・ 第１度ＡＶ－ブロック
・ 第２度ＡＶ－ブロック１型（モビッツ１型／ウェンケバッハ型）
・ 右または左脚ブロック
・ 管理された心拍数を有する心房細動（非管理［＞１１０ｂｐｍ］心拍数は許容されない［リードＩＩにおける３拍動の平均、またはリードＩＩがＥＫＧ全体を表さない場合は３回の代表的な拍動によって決定される］）
９．国立がん研究所－有害事象共通用語規準（ＮＣＩ－ＣＴＣＡＥ）グレード２（疼痛を伴う）、グレード３またはグレード４として評価される末梢神経障害
１０．対象が、予防経口剤を除く経口またはＩＶ抗生物質、抗真菌剤または抗ウイルス剤を１カ月１日目の１週間以内に受けている
１１．１カ月１日目の１週間以内の造血性増殖因子、血液または血液製剤の輸注を用いた先行する処置
１２．１カ月１日目の４週間以内の先行する放射線療法
１３．１カ月１日目の４週間以内の大手術、または研究中の計画された大手術
１４．次のいずれも例外とする活動性悪性腫瘍：
・ 適切に処置された基底細胞癌、扁平上皮癌または生体内原位置の子宮頸がん
・ 対象が現在寛解にあるおよび２年間寛解にある、適切に処置されたステージＩがん
・ グリーソンスコア＜７および前立腺特異的抗原＜１０ｍｇ／ｍＬを有する低リスク前立腺がん
・ 対象が≧２年間無病である任意の他のがん
１５．ヒスチジン／Ｌヒスチジン塩酸塩一水和物、無水トレハロースもしくはポリソルベート２０などのビルタミマブの構成成分のいずれかに対する重度のアレルギーの病歴、またはグレード≧３注入関連ＡＥの病歴または別のモノクローナル抗体に対する過敏症もしくはジフェンヒドラミン（または等価物、Ｈ１抗ヒスタミン剤）もしくはアセトアミノフェン（またはその等価物、パラセタモール）に対する既知の過敏症
１６．非管理、活動性ＨＩＶ、Ｂ型肝炎またはＣ型肝炎感染が既知またはその病歴
１７．形質細胞指向性化学療法、ビルタミマブ、ダラツムマブ、１１－１Ｆ４、抗血清アミロイドＰ抗体、アミロイドに対するドキシサイクリンを用いた先行する処置、またはアミロイドに方向付けられた他の調査処置
１８．１カ月１日目の３０日以内の別の治験薬を用いた処置
１９．妊娠中または授乳中の女性
２０．研究の実行を妨げる可能性がある、またはそのための処置が研究の実行を妨げる場合がある、または調査者の意見で研究への参加によって対象のリスクを許容できないほど増加させる、任意の状態
２１．対象が法的な管理下にある
２２．てんかん、または小児期の熱性けいれんを除く発作性障害の病歴
２３．ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症および／または免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）モノクローナル高ガンマグロブリン血症

【0201】

研究薬：研究薬は、ビルタミマブ（２４ｍｇ／ｋｇ）またはプラセボからなる。活性研究薬のビルタミマブは、５００ｍｇ／バイアルのビルタミマブを含有する２０／２５ｍＬバイアル内に、滅菌使い捨て凍結乾燥剤形として供給される。各バイアルは、５０ｍｇ／ｍＬの濃度となるように９．６ｍＬ注射用滅菌水を用いて復元して、緩衝、等張、保存料不含溶液を生じる。ビルタミマブは、０．９％食塩水の２５０ｍＬ静脈内バッグ内に調製される。プラセボに無作為化された対象について、２５０ｍＬの０．９％食塩水のＩＶ注入が投与される。すべての対象が、およそ３０ｍＬのフラッシュを受ける。研究薬は、フラッシュを含む初期１２０（±１０）分間静脈内注入として２８日に１回投与される。対象が初回注入に耐容性を示す場合、続く注入は６０（±１０）分間で投与されてもよい。注入の長さは、臨床的に示される場合にさらに長い時間かけるように延長され得る。投与間は最低限２１日間必要である。

【0202】

前投薬：すべての対象は、研究薬投与に先立つ３０～９０分間以内に２５ｍｇジフェンヒドラミン（または等用量のＨ１抗ヒスタミン剤）および６５０ｍｇアセトアミノフェン（またはパラセタモール等用量）を用いて研究薬の各用量について前投薬される。

【0203】

標準治療化学療法：すべての対象は、最初の第一選択化学療法レジメンについて毎週皮下投与されるボルテゾミブを含まなければならない同時標準治療化学療法を受ける。続く化学療法レジメンは、調査者の裁量で標準治療のとおり処方され得る。抗ウイルス剤予防投与が必要である。

【0204】

ダラツムマブの使用は、研究において許容されない。

【0205】

統計的考察
分析集団。治療企図（ＩＴＴ）集団および安全性集団は、いずれかの量の研究薬（ビルタミマブまたはプラセボ）を受ける、ＭａｙｏステージＩＶ ＡＬアミロイドーシスを有するすべての無作為化された対象を含む。ＩＴＴ集団は、有効性分析のために使用される一次集団となる。安全性集団は、安全性分析のために使用される一次集団となる。

【0206】

有効性分析。主要エンドポイントは、総死亡までの時間である。総死亡について、研究薬の１回目の注入後（すなわち、研究１日目）、研究の最後の対象の最後の来院までを通じて生じたすべての死亡が含まれる。総死亡までの時間の分布は、カプランマイヤー法を使用して要約される。ログランク検定を使用して、ビルタミマブおよびプラセボ対照を、０．０９８４の有意性レベルで比べる。

【0207】

二次有効性分析 － 一次分析が、ビルタミマブを支持して統計的に有意である（ｐ＜０．０９８４）場合、次の重要な第２のエンドポイントが、有意性の全般的なレベルを制御するために、下に指定される順序で、固定された順番の検査手順を使用して分析される：
・ ＳＦ－３６ｖ２研究のＰＣＳスコアのベースラインから９カ月目までの変化
・ ６ＭＷＴ距離（メートル）のベースラインから９カ月目までの変化
９カ月目におけるベースラインからのＳＦ－３６ｖ２ ＰＣＳスコア変化は、処置群についての固定効果、カテゴリー時点および処置群×時点相互作用を含み、共変数として含まれるベースライン値を用いた、制限付き最尤法（ＲＥＭＬ）に基づく、反復測定のための混合効果モデル（ＭＭＲＭ）のモデルを使用して分析される。非構造化共分散モデルが使用される。
９カ月目におけるベースラインからの６ＭＷＴ距離（メートル）変化は、無作為化層別化（＜３００メートル対≧３００メートル）および処置群についての固定効果、カテゴリー時点ならびに処置群×時点相互作用を含み、共変数として含まれるベースライン値を用いた、ＲＥＭＬに基づくＭＭＲＭモデルを使用して分析される。

【0208】

（実施例８）
ＮＹＨＡクラスに基づく死亡率
ＮＹＨＡクラス３ｂおよび４またはＭａｙｏステージ３ｂ患者のＡＬアミロイドーシスのために、ラベルのとおりに、ダラツムマブが推奨されないため、下の分析を実行した。表９は、ＭａｙｏステージＩＶ患者に限定され、表１０は、すべての患者を含む。ビルタミマブを用いた患者の処置は、ＮＹＨＡクラス３＋患者において９カ月間で死亡率を低減すると思われる。この結果は、ＮＹＨＡクラス３を有するＭａｙｏステージＩＶ患者において、より大規模であると思われる。例えば、ビルタミマブを受ける８名の患者のうち３名の死亡、およびＰＢＯを受ける１１名の患者のうち９名の死亡。

【0209】

【表9】

【0210】

【表10】

【0211】

他の実施形態
本発明についてその詳細な説明と併せて記載してきたが、先の記載は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲の限定ではなく説明を意図することを理解されたい。他の態様、利点および修正は、次の特許請求の範囲内にある。

【図1A-1B】

【図2A-2B】

【図3A-3B】

【図4A-4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【配列表】

2024505923000001.app

【国際調査報告】