▶ イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッドの特許一覧
特表2024-505967（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノンの結晶形
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-08
(54)【発明の名称】（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノンの結晶形
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20240201BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240201BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240201BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240201BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240201BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20240201BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240201BHJP
A61K 47/04 20060101ALI20240201BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20240201BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240201BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20240201BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14 CSP
A61K31/5377
A61K47/38
A61K9/20
A61K47/26
A61K47/32
A61K47/14
A61K47/04
A61P25/22
A61P25/28
A61P25/20
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023546457
(86)(22)【出願日】2022-01-28
(85)【翻訳文提出日】2023-09-26
(86)【国際出願番号】 EP2022051992
(87)【国際公開番号】W WO2022167330
(87)【国際公開日】2022-08-11
(31)【優先権主張番号】PCT/EP2021/052373
(32)【優先日】2021-02-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517248845
【氏名又は名称】イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ
【住所又は居所原語表記】ＨＥＧＥＮＨＥＩＭＥＲＭＡＴＴＷＥＧ ９１， ４１２３ ＡＬＬＳＣＨＷＩＬ， ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100090398
【弁理士】
【氏名又は名称】大渕 美千栄
(74)【代理人】
【識別番号】100090387
【弁理士】
【氏名又は名称】布施 行夫
(72)【発明者】
【氏名】マルクス フォン ラウマー
【テーマコード（参考）】
4C063
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB06
4C063CC54
4C063DD42
4C063EE01
4C076AA36
4C076BB01
4C076DD29
4C076DD38
4C076DD47
4C076EE16
4C076EE31
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC73
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA05
4C086ZA15
(57)【要約】
本発明は、（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノンの結晶形、その製造方法、それを有する医薬組成物、並びに、過食性障害（ＢＥＤ）等の種々のオレキシン受容体－介在障害の予防及び／又は治療における、オレキシン受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
【選択図】 なし
【選択図】 なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１０．５°、１４．２°及び１８．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノンの結晶形。
【請求項2】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、１０．５°、１４．２°、１８．４°及び２１．８°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の結晶形。
【請求項3】
粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、１０．５°、１２．５°、１３．７°、１４．２°、１４．６°、１８．４°、２１．４°、２１．８°及び２５．１°におけるピークの存在により特徴づけられる、請求項１に記載の結晶形。
【請求項4】
図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、請求項１に記載の結晶形。
【請求項5】
示差走査熱量測定により決定される約１１７．６℃の融点により特徴づけられる、請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶形。
【請求項6】
下記の工程を有する方法により得ることができる、請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形：ａ． （４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノンを溶媒中に溶解させる工程であって、当該溶媒が１又は２種以上の低級アルコールを有する工程；
ｂ． 固体生成物の形成を待つ工程；及び
ｃ． 上記固体生成物を単離する工程。
【請求項7】
請求項１～５のいずれか１項に記載の結晶形を製造する方法であって、当該方法が、溶媒中における（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノンの再結晶化を有し、当該溶媒が１又は２種以上の低級アルコールを有する、方法。
【請求項8】
有効成分として、請求項１～６のいずれか１項に記載の結晶形を有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体を有する医薬組成物。
【請求項9】
請求項１～６のいずれか１項に記載の結晶形を有する固体剤形。
【請求項10】
経口使用用の錠剤の形態の請求項８に記載の医薬組成物であって、－ 約３％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ 約３０％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ 約１５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗのマンニトール；
－ 約３％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ 約０．２％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ 約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
を有する、医薬組成物。
【請求項11】
経口使用用の錠剤の形態の請求項８に記載の医薬組成物であって、－ ２２％～２５％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ ３９％～４４％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ ２４％～３０％ｗ／ｗのマンニトール；
－ ４％～６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ ０．５％～１．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ １．５％～２．５％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
又は、
－ １０％～１３％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ ４７％～５２％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ ２９％～３４％ｗ／ｗのマンニトール；
－ ４％～６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ ０．５％～１．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ １％～２％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
又は、
－ ６％～８％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ ４８％～５４％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ ３１％～３５％ｗ／ｗのマンニトール；
－ ４％～６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ ０．５％～１．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ １％～２％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
又は、
－ ５％～７％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ ５０％～５５％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ ３０％～３５％ｗ／ｗのマンニトール；
－ ４％～６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ ０．５％～１．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ ０．５％～２％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
を有する、医薬組成物。
【請求項12】
医薬として使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の結晶形又は請求項８、１０又は１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
不安障害、嗜癖障害、気分障害、食欲障害、認知機能障害又は睡眠障害の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の結晶形又は請求項８、１０又は１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
過食性障害（ＢＥＤ）；神経性過食症（ＢＮ）；神経性無食欲症（ＡＮ）；異食症；他の特定される食行動障害または摂食障害（ＯＳＦＥＤ）；特定不能の食行動障害または摂食障害（ＵＦＥＤ）；特定不能の摂食障害（ＥＤＮＯＳ）；強迫性食べ過ぎ（ＣＯ）；制御不能な（ＬＯＣ）摂食；並びにプラダーウィリ症候群（ＰＷＳ）に関連する食欲亢進及び／又は過食を有する群より選択される摂食障害の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の結晶形又は請求項８、１０又は１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
過食性障害（ＢＥＤ）の予防及び／又は治療において使用するための、請求項１～６のいずれか１項に記載の結晶形又は請求項８、１０又は１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、有効成分、（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノン（この有効成分は、本明細書においてＡＣＴ－５３９３１３とも記載される。）の新規な結晶形、その製造方法、当該結晶形を有する医薬組成物、並びに、不安障害、嗜癖障害及び摂食障害等の種々のオレキシン受容体－介在疾患、障害及び／又は病気の予防及び／又は治療における、オレキシン受容体アンタゴニストとしてのその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ＡＣＴ－５３９３１３（ＣＡＳ ＲＮ １４３５４８０－４０－２）及びそのオレキシン受容体アンタゴニスト活性は以前にＷＯ２０１３０６８９３５中に開示されている。ＡＣＴ－５３９３１３は、臨床試験（ＮＣＴ０２７０２６４８、ＮＣＴ０３３６３９８４及びＮＣＴ０４７５３１６４）で試験された強力で選択的なオレキシン－１受容体アンタゴニストである。この化合物の特定の臨床的側面は、Ｋａｕｆｍａｎｎ Ｐら、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０２０；８６（７）：１３７７－１３８６；Ｂｅｒｇｅｒ、Ｂら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０２０；６０（７）：９３１－９４１；及びＫａｕｆｍａｎｎ Ｐら、Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０２１；１０８：１１０１６６により論じられている。
【発明の概要】
【0003】
本発明の要約
本明細書に開示されるＡＣＴ－５３９３１３の結晶形は、非吸湿性であるため、より長い貯蔵寿命を有する；貯蔵中の凝集傾向が低い；包装／取り扱いがより簡易である；及び、秤量／調剤中の質量変化が限定的である等の有利な物理的特性を示すであろう。熱力学的に安定性が低く又は準安定な他の形態と比べて、本結晶形は熱力学的に安定であろう。本結晶形は、粉体密度及び流動性等の有利なバルク特性を有するであろう。本明細書に開示される多形体は、十分に高い融点等の有利な粉末流動挙動（ｐｏｗｄｅｒ ｆｌｏｗ ｂｅｈａｖｉｏｒ）及び好ましい圧縮特性を有するため、錠剤等の固体剤形の製造に適しているであろう。さらに、本発明の結晶形を有する特定の医薬組成物は、カプセル剤及び錠剤の両方の製造に特に適している等の有利な特性を有するであろう。また、この結晶形は、特定の溶媒中で容易に形成されるのに対し、他の溶媒中では結晶化に実質的により長い時間がかかる。
本明細書に開示されるＡＣＴ－５３９３１３の結晶形は、非吸湿性であるため、より長い貯蔵寿命を有する；貯蔵中の凝集傾向が低い；包装／取り扱いがより簡易である；及び、秤量／調剤中の質量変化が限定的である等の有利な物理的特性を示すであろう。熱力学的に安定性が低く又は準安定な他の形態と比べて、本結晶形は熱力学的に安定であろう。本結晶形は、粉体密度及び流動性等の有利なバルク特性を有するであろう。本明細書に開示される多形体は、十分に高い融点等の有利な粉末流動挙動（ｐｏｗｄｅｒ ｆｌｏｗ ｂｅｈａｖｉｏｒ）及び好ましい圧縮特性を有するため、錠剤等の固体剤形の製造に適しているであろう。さらに、本発明の結晶形を有する特定の医薬組成物は、カプセル剤及び錠剤の両方の製造に特に適している等の有利な特性を有するであろう。また、この結晶形は、特定の溶媒中で容易に形成されるのに対し、他の溶媒中では結晶化に実質的により長い時間がかかる。
【図面の簡単な説明】
【0004】
【図1】図１は、結晶形１のＡＣＴ－５３９３１３の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを示し、この粉末Ｘ線回折ダイアグラムはＣｕ Ｋα照射に対して示す。Ｘ線回折ダイアグラムは、示した屈折角２シータにおける、ダイアグラムにおける最も強いピークと比較して下記のパーセンテージの相対強度を有するピークを示す（相対的ピーク強度を括弧内に記載する。）（５－３５°の範囲の２シータからの、１０％の又は１０％より大きな相対強度を有する選択したピークを報告する。）：７．８°（３５％）、１０．５°（３７％）、１２．５°（１３％）、１３．７°（２２％）、１４．２°（５９％）、１４．６°（１７％）、１５．６°（１５％）、１５．８°（１３％）、１８．４°（１００％）、２１．４°（１８％）、２１．８°（６０％）、２３．８°（１９％）、２４．１°（１７％）、２４．８°（１４％）、２５．１°（４３％）及び２５．５°（１８％）。図１のＸ線回折ダイアグラムにおいて、屈折角２シータ（２θ）を横軸にプロットし、カウントを縦軸にプロットする。いかなる疑義をも避けるために、上記のピークは、図１に示す粉末Ｘ線回折の実験結果を記述する。上記のピークのリストとは対照的に、本発明の各結晶形のＡＣＴ－５３９３１３を完全に及び明確に特徴づけるためには、選択された特徴的なピークのみが必要であることが理解されるべきである。
【0005】
態様の記載
１） 本発明の第１の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１０．５°、１４．２°及び１８．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノン（ＡＣＴ－５３９３１３）の結晶形に関する。
１） 本発明の第１の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：１０．５°、１４．２°及び１８．４°におけるピークの存在により特徴づけられる、（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノン（ＡＣＴ－５３９３１３）の結晶形に関する。
【0006】
態様１）に従う結晶形は、遊離塩基（すなわち塩の形態ではない）の結晶形のＡＣＴ－５３９３１３を包含するものと理解される。さらに、当該結晶形は非配位及び／又は配位溶媒を有してよい。配位溶媒は、本明細書において、結晶性溶媒和物についての用語として使用される。同様に、非配位溶媒は、本明細書において、物理吸着又は物理捕捉溶媒についての用語として使用される（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ｅｄ．Ｒ．Ｈｉｌｆｉｋｅｒ、ＶＣＨ、２００６）、Ｃｈａｐｔｅｒ ８：Ｕ．Ｊ．Ｇｒｉｅｓｓｅｒ：Ｔｈｅ Ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ
ｏｆ Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。本明細書に開示するＡＣＴ－５３９３１３の結晶形は、配位水を有さないが、非配位水又は別の非配位溶媒を有してよい。
ｏｆ Ｓｏｌｖａｔｅｓによる定義）。本明細書に開示するＡＣＴ－５３９３１３の結晶形は、配位水を有さないが、非配位水又は別の非配位溶媒を有してよい。
【0007】
２） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、１０．５°、１４．２°、１８．４°及び２１．８°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形に関する。
【0008】
３） 別の態様は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける以下の屈折角２θ：７．８°、１０．５°、１２．５°、１３．７°、１４．２°、１４．６°、１８．４°、２１．４°、２１．８°及び２５．１°におけるピークの存在により特徴づけられる、態様１）に従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形に関する。
【0009】
４） 別の態様は、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示す、態様１）に従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形に関する。
【0010】
５） 別の態様は、本明細書に記載する方法を用いて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によ
り決定される約１１７．６℃の融点により特徴づけられる、態様１）～４）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形に関する。
り決定される約１１７．６℃の融点により特徴づけられる、態様１）～４）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形に関する。
【0011】
別の態様は、本明細書に記載する方法を用いて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により決定される１１７．６±２℃の融点により特徴づけられる、ＡＣＴ－５３９３１３の結晶形に関する。
【0012】
６） 別の態様は、図３に示す示差走査熱量測定プロファイルを本質的に示す、態様１）～５）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形に関する。
【0013】
７） 別の態様は、下記の工程を有する方法により得ることができる、態様１）～６）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形に関する：
ａ． （特に、約１ｍＬ～約２０ｍＬの溶媒中に約１ｇのＡＣＴ－５３９３１３の濃度にて）ＡＣＴ－５３９３１３を溶媒中に溶解させる工程であって、当該溶媒が１又は２種以上の低級アルコール（特に、１－プロパノール、２－プロパノール、エタノール又はこれらの混合物から選択される；とりわけ２－プロパノール）を有する工程；
ｂ． （特に約２４ｈ未満の間）固体生成物の形成を待つ工程；及び
ｃ． 上記固体生成物を単離する工程。
ａ． （特に、約１ｍＬ～約２０ｍＬの溶媒中に約１ｇのＡＣＴ－５３９３１３の濃度にて）ＡＣＴ－５３９３１３を溶媒中に溶解させる工程であって、当該溶媒が１又は２種以上の低級アルコール（特に、１－プロパノール、２－プロパノール、エタノール又はこれらの混合物から選択される；とりわけ２－プロパノール）を有する工程；
ｂ． （特に約２４ｈ未満の間）固体生成物の形成を待つ工程；及び
ｃ． 上記固体生成物を単離する工程。
【0014】
本明細書に定義する単離工程は、固体沈殿物を液体から分離するための、当該技術分野において既知のいかなる方法により行ってもよく、好ましくはろ過により行う。
【0015】
本明細書で使用される「低級アルコール」という用語は、１、２又は多価（特に１又は２価；とりわけ１価）アルコール、すなわち、１、２又は３個以上のヒドロキシル基（特に１又は２個；とりわけ１個のヒドロキシル基）を有し、当該ヒドロキシル基が１又は２個以上の水素原子の置換によりＣ１－５－アルカンに結合するアルコールを意味する。「Ｃ１－５－アルカン」という用語は、１～５個の炭素原子からなる直鎖又は分岐の飽和炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される低級アルコールの例は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、イソブタノール、２－メチル－プロパン－２－オール、２－メチル－プロパン－１－オール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール；特に、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール；とりわけ、エタノール、１－プロパノール及び２－プロパノールである。態様７）又は本明細書に開示する態様のいずれかに定義する、ＡＣＴ－５３９３１３を溶解させるために使用される溶媒は、少なくとも５０％（特に少なくとも７５％；とりわけ本質的に１００％）の当該１又は２種以上の低級アルコールを有する。
【0016】
８） 別の態様は、態様１）～６）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形を製造する方法に関し、当該方法は（特に約１ｍＬ～約２０ｍＬの溶媒中に約１ｇのＡＣＴ－５３９３１３の濃度における）溶媒中におけるＡＣＴ－５３９３１３の再結晶化を有し、当該溶媒は１又は２種以上の低級アルコール（特に、１－プロパノール、２－プロパノール、エタノール又はこれらの混合物から選択される；とりわけ２－プロパノール）を有し；特に、当該方法は下記の工程を有する：
ａ． （特に、約１ｍＬ～約２０ｍＬの溶媒中に約１ｇのＡＣＴ－５３９３１３の濃度にて）ＡＣＴ－５３９３１３を溶媒中に溶解させる工程であって、当該溶媒が１又は２種以上の低級アルコール（特に、１－プロパノール、２－プロパノール、エタノール；とりわけ２－プロパノール）を有する工程；
ｂ． （特に約２４ｈ未満の間）固体生成物の形成を待つ工程；及び
ｃ． 上記固体生成物を単離する工程。
ａ． （特に、約１ｍＬ～約２０ｍＬの溶媒中に約１ｇのＡＣＴ－５３９３１３の濃度にて）ＡＣＴ－５３９３１３を溶媒中に溶解させる工程であって、当該溶媒が１又は２種以上の低級アルコール（特に、１－プロパノール、２－プロパノール、エタノール；とりわけ２－プロパノール）を有する工程；
ｂ． （特に約２４ｈ未満の間）固体生成物の形成を待つ工程；及び
ｃ． 上記固体生成物を単離する工程。
【0017】
いかなる疑義をも避けるために、上記態様の１つが、「粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおける、以下の屈折角２θにおけるピーク」に言及する場合は常に、当該粉末Ｘ線回折ダイアグラムは、Ｋα２を除去することなく、結合Ｃｕ Ｋα１及びＫα２照射（ｃｏｍｂｉｎｅｄ Ｃｕ Ｋα１ ａｎｄ Ｋα２ ｒａｄｉａｔｉｏｎ）を用いて得られたものであり；そして本明細書で提供される２θ値の精度は＋／－０．１～０．２°の範囲内であることが理解されるべきである。特に、本発明の態様及び請求項中でピークに対する屈折角２シータ（２θ）を特定する場合、記載された上記２θ値は、当該値－０．２°から当該値＋０．２°（２θ＋／－０．２°）の間；そして好ましくは当該値－０．１°から当該値＋０．１°（２θ＋／－０．１°）の間と理解されるべきである。
【0018】
化合物、固体、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、固体、医薬組成物、疾患等をも意味することが意図されている。
【0019】
ここに記載される定義は、態様１）～８）のいずれか１つに定義される主題に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語又は表現の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語又は表現のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語又は表現を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【0020】
例えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにおけるピークの存在を定義する場合、通常の方法は、Ｓ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）の点からこれを行うことである。この定義に従えば、粉末Ｘ線回折ダイアグラムにピークが存在しなければならないと述べる場合、粉末Ｘ線回折ダイアグラムのピークは、ｘ（ｘは１より大きい数値である。）より大きい、通常は２より大きい、特に３より大きいＳ／Ｎ比（Ｓ＝シグナル、Ｎ＝ノイズ）を持つことにより定義されるものと理解される。
【0021】
本発明において、結晶形が図１に表される粉末Ｘ線回折パターンを本質的に示すと述べる場合、「本質的に」という用語は、当該図に表されるダイアグラムの少なくとも主要なピーク、すなわち、ダイアグラムにおける最も強いピークと比べ、２０％を超える、特に１０％を超える相対強度を有するピークが存在しなければならないことを意味する。しかしながら、粉末Ｘ線回折の当業者は、粉末Ｘ線回折ダイアグラムの相対強度が、好ましい配向効果に起因する強い強度変動に付され得ることを認識しているはずである。
【0022】
温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％にわたる間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％にわたる間、最も好ましくはＸを意味する。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」の用語は、本出願において、温度Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃にわたる間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃にわたる間を意味する。室温は約２５℃の温度を意味する。
【0023】
数値範囲を記述するために「間」又は「から（～）」の語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。例えば：温度範囲が４０℃から８０℃の間（又は４０℃から（～）８０℃）であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し、あるいは、可変数が１から４の間（又は１から（～）４）の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。
【0024】
態様１）～７）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形は、医薬として、例えば、（例えば特に経口等の）経腸投与のための医薬組成物の形態で使用することがで
きる。
きる。
【0025】
９） 従って、別の態様は、医薬として使用するための、態様１）～７）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形に関する。
【0026】
態様１）～７）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶性固体は、単独の成分として、又は、ＡＣＴ－５３９３１３の他の結晶形若しくは非晶質形との混合物として使用してよい。
【0027】
１０） さらなる態様は、有効成分として、態様１）～７）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形を有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する医薬組成物に関する。特に、上記組成物は、固体医薬組成物、特に経口使用用の固体医薬組成物、とりわけ（経口使用用の）錠剤である。
【0028】
好ましい態様において、態様１）～７）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形は（経口使用用の）固体剤形中に含有される。特に上記固体剤形は、錠剤、カプセル剤、スフィア（ｓｐｈｅｒｅ）、顆粒剤、凍結乾燥剤、薄膜剤（ｔｈｉｎ ｆｉｌｍ）であり；とりわけ上記固体剤形は（経口使用用の）錠剤又はカプセル剤であり；殊に（経口使用用の）錠剤である。
【0029】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、本発明の結晶形を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【0030】
１１） さらなる態様は、
－ 約３％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ 約３０％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ 約１５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗのマンニトール；
－ 約３％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン（ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）；－ 約０．２％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ 約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ（ｓｉｌｉｃａ ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ｈｙｄｒａｔｅｄ）；
［当該組成物（特に錠剤又はカプセル剤；とりわけ錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
を有する；
又は、特に、
－ 約４％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗ当該有効成分；
－ 約３５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ 約２０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗのマンニトール；
－ 約３％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ 約０．５％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ 約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
［当該組成物（特に錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
を有する；
又は、とりわけ、
－ 約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ 約３８％ｗ／ｗ～約５５％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ 約２４％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗのマンニトール；
－ 約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ 約０．５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ 約１％ｗ／ｗ～約２．５％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
［当該組成物（特に錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
を有する；
態様１０）に従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤又はカプセル剤；とりわけ経口使用用の錠剤）に関する。
－ 約３％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ 約３０％ｗ／ｗ～約７０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ 約１５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗのマンニトール；
－ 約３％ｗ／ｗ～約１０％ｗ／ｗのクロスポビドン（ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）；－ 約０．２％ｗ／ｗ～約４％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ 約０．５％ｗ／ｗ～約５％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ（ｓｉｌｉｃａ ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ｈｙｄｒａｔｅｄ）；
［当該組成物（特に錠剤又はカプセル剤；とりわけ錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
を有する；
又は、特に、
－ 約４％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗ当該有効成分；
－ 約３５％ｗ／ｗ～約６０％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ 約２０％ｗ／ｗ～約４０％ｗ／ｗのマンニトール；
－ 約３％ｗ／ｗ～約８％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ 約０．５％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ 約１％ｗ／ｗ～約３％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
［当該組成物（特に錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
を有する；
又は、とりわけ、
－ 約５％ｗ／ｗ～約２５％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ 約３８％ｗ／ｗ～約５５％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ 約２４％ｗ／ｗ～約３５％ｗ／ｗのマンニトール；
－ 約４％ｗ／ｗ～約６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ 約０．５％ｗ／ｗ～約２％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ 約１％ｗ／ｗ～約２．５％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
［当該組成物（特に錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
を有する；
態様１０）に従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤又はカプセル剤；とりわけ経口使用用の錠剤）に関する。
【0031】
１２） さらなる態様は、
－ ２２％～２５％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ ３９％～４４％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ ２４％～３０％ｗ／ｗのマンニトール；
－ ４％～６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ ０．５％～１．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ １．５％～２．５％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
［当該組成物（特に錠剤又はカプセル剤；とりわけ錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
又は、
－ １０％～１３％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ ４７％～５２％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ ２９％～３４％ｗ／ｗのマンニトール；
－ ４％～６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ ０．５％～１．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ １％～２％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
［当該組成物（特に錠剤又はカプセル剤；とりわけ錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
又は、
－ ６％～８％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ ４８％～５４％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ ３１％～３５％ｗ／ｗのマンニトール；
－ ４％～６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ ０．５％～１．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ １％～２％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
［当該組成物（特に錠剤又はカプセル剤；とりわけ錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
又は、
－ ５％～７％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ ５０％～５５％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ ３０％～３５％ｗ／ｗのマンニトール；
－ ４％～６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ ０．５％～１．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ ０．５％～２％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
［当該組成物（特に錠剤又はカプセル剤；とりわけ錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
を有する、態様１０）に従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤又はカプセル剤；とりわけ経口使用用の錠剤）に関する。
－ ２２％～２５％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ ３９％～４４％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ ２４％～３０％ｗ／ｗのマンニトール；
－ ４％～６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ ０．５％～１．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ １．５％～２．５％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
［当該組成物（特に錠剤又はカプセル剤；とりわけ錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
又は、
－ １０％～１３％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ ４７％～５２％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ ２９％～３４％ｗ／ｗのマンニトール；
－ ４％～６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ ０．５％～１．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ １％～２％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
［当該組成物（特に錠剤又はカプセル剤；とりわけ錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
又は、
－ ６％～８％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ ４８％～５４％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ ３１％～３５％ｗ／ｗのマンニトール；
－ ４％～６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ ０．５％～１．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ １％～２％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
［当該組成物（特に錠剤又はカプセル剤；とりわけ錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
又は、
－ ５％～７％ｗ／ｗの当該有効成分；
－ ５０％～５５％ｗ／ｗの微結晶セルロース；
－ ３０％～３５％ｗ／ｗのマンニトール；
－ ４％～６％ｗ／ｗのクロスポビドン；
－ ０．５％～１．５％ｗ／ｗのフマル酸ステアリルナトリウム；及び
－ ０．５％～２％ｗ／ｗの水和コロイダルシリカ；
［当該組成物（特に錠剤又はカプセル剤；とりわけ錠剤）の上記成分の合計は１００％である。］；
を有する、態様１０）に従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤又はカプセル剤；とりわけ経口使用用の錠剤）に関する。
【0032】
本明細書で使用される「成分」という用語は、前記有効成分、前記各賦形剤（例えば、微結晶セルロース、マンニトール等）、及び、存在するかもしれないが、対応する医薬組成物の本質的な特徴に実質的に影響を及ぼさないさらなる成分（例えば少量の不純物等）を意味するものとする。態様１１）及び１２）並びに各請求項において使用される「を有する」という用語は、状況に応じて「から本質的になる」という用語に置き換えてよい。
【0033】
１３） さらなる態様は、（固体）医薬組成物の製造において使用するための態様１）～７）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形に関し、当該医薬組成物は、有効成分としてＡＣＴ－５３９３１３を有し、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を有する。
【0034】
１４） 本発明のさらなる態様は、オレキシン性機能不全に関連する疾患又は障害；特に少なくとも１種のオレキシン受容体の遮断（特にＯＸ１受容体の遮断）が必要とされる疾患又は障害の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～７）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形又は態様１０）～１２）のいずれか１つに従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤）に関する。
【0035】
オレキシン性機能不全に関連する障害は、ヒトオレキシン受容体の、特にＯＸ１受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患又は障害であり、特に、オレキシン性機能不全が関与する精神保健疾患又は障害である。上記の障害は特に、不安障害、嗜癖障害、気分障害又は食欲障害並びに認知機能障害又は睡眠障害を包含するものと定義してよい。特に、上記の障害は、不安障害、嗜癖障害及び気分障害、とりわけ不安障害及び嗜癖障害を包含する。
【0036】
不安障害は、恐怖の主たる対象又は特異性により区別することができ、全般性不安障害におけるようなむしろ漠然としたものから、恐怖症性不安（ＰＨＯＢ）又は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）において見られるように限定的なものまでにわたる。従って、不安障害は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック発作を包含するパニック不安障害（ＰＡＤ）、恐怖症性不安（ＰＨＯＢ）、単一恐怖、社会恐怖（社会不安障害）、回避性障害、心気症を包含する身体表現性障害、分離不安障害、一般身体疾患に起因する不安障害及び物質誘発不安障害を包含するものとして定義してよい。副態様において、限定的な恐怖が誘発する不安障害の特定の例は、恐怖症性不安又は心的外傷後ストレス障害である。特に、不安障害は、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック発作、恐怖症性不安及び回避性障害を包含する。
【0037】
嗜癖障害は、１又はそれ以上の報酬刺激に対する依存、特に１の報酬刺激に対する依存と定義してよい。そのような報酬刺激は、天然物に由来するものであっても、合成物に由来するものであってもよい。そのような報酬刺激の例は、（コカイン、アンフェタミン、（天然又はモルヒネ若しくはヘロイン等の（半）合成物由来の）阿片剤、カンナビス、エタノール、メスカリン、ニコチン等の天然物由来又は合成物由来の）物質／薬物であり、これらの物質／薬物は単独で消費しても組み合わせて消費してもよく；又は（食物、甘味物、脂肪又はセックス等の）天然物由来の、又は（ギャンブル又は（ゲームを過度に行うこと又はソーシャルネットワークサイト若しくはブログへの不適切な関与のような）インターネット／ＩＴ等の）合成物由来の他の報酬刺激である。副態様において、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃に関する嗜癖障害は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。物質関連嗜癖障害は特に、物質依存、物質渇望及び物質乱用等の物質使用障害；物質中毒、物質離脱及び物質誘発性せん妄等の物質誘発障害を包含する。「依存症の予防又は治療」（すなわち、依存症である又は依存症になるリスクがあると診断された患者の予防的又は治療的処置）という表現は、依
存を減じること、特に依存症の発症を減じて、その維持を弱め、離脱を促進し、節制を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること（特に、依存症の発症を減らし、離脱を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること）を意味する。
存を減じること、特に依存症の発症を減じて、その維持を弱め、離脱を促進し、節制を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること（特に、依存症の発症を減らし、離脱を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること）を意味する。
【0038】
気分障害は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード及び軽躁病エピソード；大うつ病性障害、気分変調性障害を包含するうつ病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）、循環病を包含する双極性障害；（うつ病的特徴を伴う、大うつ病様エピソードを伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを包含する）一般身体疾患に起因する気分障害、（うつ病的特徴を伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを包含する）物質誘発気分障害を包含する気分障害を包含する。そのような気分障害は特に、大うつ病エピソード、大うつ病性障害、一般身体疾患に起因する気分障害；及び物質誘発気分障害である。
【0039】
食欲障害は、摂食障害及び摂水障害（ｄｒｉｎｋｉｎｇ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を包含する。摂食障害は、過度の食物摂取に関連する摂食障害及びそれに関連した合併症；拒食症；強迫性摂食障害；（遺伝的又は環境的等いかなる原因によるかを問わない）肥満；過食及び２型（インシュリン非依存型）糖尿病患者で観察される肥満を包含する肥満関連傷害；神経性過食症を包含する過食症；悪液質；とりわけ、過食性障害又は神経性過食症を包含するものとして定義してよい。特に、摂食障害は、代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；過食症又は神経性無食欲症を包含する。副態様において、摂食障害は、特に、神経性無食欲症、神経性過食症、悪液質、過食性障害又は強迫的肥満を、最も好ましくは過食性障害及び／又は神経性過食症を包含するものと定義してよい。摂水障害は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を包含する。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取ｖｓ消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。
【0040】
認知機能障害は、精神、神経、神経変性、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じ、また正常な、健康な、若年の、成人の又は特に老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じる、注意、学習及び特に記憶機能における欠損を包含する。認知機能障害は特に、（特に、宣言的又は手続的）記憶の減少を症状として有する疾患又は障害（特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は（特に）アルツハイマー病等の認知症）を有し、あるいはそのような疾患又は障害にかかるリスクがあると診断された患者の記憶の増強又は維持に関連する。特に、「認知機能障害の予防又は治療」という用語は、特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は（特に）アルツハイマー病等の認知症と関連付けられた、宣言的記憶の欠損として発現する認知機能障害の臨床症状を有する患者の記憶の増強又は維持に関する。さらに、「認知機能障害の予防又は治療」という用語はまた、上記の患者群のいずれかにおいて、記憶固定を改善することに関連する。
【0041】
睡眠障害は、睡眠失調、睡眠時随伴症、一般身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌ ｍｅｄｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と関連する睡眠障害及び物質誘発睡眠障害を包含する。特に、睡眠失調は、内因性睡眠障害（特に、不眠症、呼吸関連睡眠障害、周期性四肢運動障害及び下肢静止不能症候群）、外因性睡眠障害及び概日リズム睡眠障害を包含する。睡眠失調はとりわけ、不眠症、原発性不眠症、特発性不眠症、うつ、情緒／気分障害、加齢、アルツハイマー病又は認知機能障害に関連する不眠症；ＲＥＭ睡眠中断；呼吸関連睡眠障害；睡眠時無呼吸；周期性四肢運動障害（夜間ミオクロヌス）、下肢静止不能症候群、概日リズム睡眠障害；交代勤務睡眠障害；及び時差ぼけ症候群を包含する。睡眠時随伴症は、興奮障害及び睡眠覚醒移行障害を包含し；特に、睡眠時随伴症は、悪夢障害、睡眠驚愕障害
及び睡眠時遊行症を包含する。一般身体疾患と関連する睡眠障害は特に、精神障害、神経障害、神経因性疼痛並びに心及び肺疾患等の疾患と関連する睡眠障害である。物質誘発睡眠障害は特に、サブタイプである不眠症型、睡眠時随伴症型及び混合型を包含し、特に副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を引き起こす薬物に起因する状態を包含する。睡眠障害は特に、すべてのタイプの不眠症、睡眠関連ジストニア；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸；時差ぼけ症候群；交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延又は前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を包含する。加えて、睡眠障害はさらに、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛若しくは病気による短期間の不眠症を包含する。
及び睡眠時遊行症を包含する。一般身体疾患と関連する睡眠障害は特に、精神障害、神経障害、神経因性疼痛並びに心及び肺疾患等の疾患と関連する睡眠障害である。物質誘発睡眠障害は特に、サブタイプである不眠症型、睡眠時随伴症型及び混合型を包含し、特に副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を引き起こす薬物に起因する状態を包含する。睡眠障害は特に、すべてのタイプの不眠症、睡眠関連ジストニア；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸；時差ぼけ症候群；交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延又は前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を包含する。加えて、睡眠障害はさらに、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛若しくは病気による短期間の不眠症を包含する。
【0042】
１５） さらなる態様は、嗜癖障害、不安障害、食欲障害、認知機能障害及び気分障害（特に、嗜癖障害、不安障害及び食欲障害；とりわけ食欲障害；殊に過食性障害）から選択される疾患又は障害の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～７）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形又は態様１０）～１２）のいずれか１つに従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤）に関する。
【0043】
１６） さらなる態様は、摂食障害の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～７）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形又は態様１０）～１２）のいずれか１つに従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤）に関し、上記摂食障害は強迫性過食行動（ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ， ｂｉｎｇｅ ｅａｔｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を包含する摂食障害である。
【0044】
「強迫性過食行動を包含する摂食障害」という用語は、過食の再発エピソード、すなわち、対象が、短期間の間にほとんどの人が類似の状況下で食べるよりも明らかに多い食物を食べる場合の再発エピソードを有し、制御の欠如の感覚を特徴とするエピソードを伴う障害を意味するものとする。強迫性過食行動を包含する摂食障害は、大量の食物を食べることにより、（しばしば不快になるまで）速く食べることにより、及び、もはや空腹ではない場合にさえも食べることにより特徴付けられる。
【0045】
１７） さらなる態様は、摂食障害の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～７）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形又は態様１０）～１２）のいずれか１つに従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤）に関し、上記摂食障害は、過食性障害（Ｂｉｎｇｅ－Ｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＢＥＤ）；神経性過食症（Ｂｕｌｉｍｉａ Ｎｅｒｖｏｓａ）（ＢＮ）；神経性無食欲症（Ａｎｏｒｅｘｉａ Ｎｅｒｖｏｓａ）（ＡＮ）（特に、過食（ｂｉｎｇｅ－ｅａｔｉｎｇ）／排出型（ｐｕｒｇｉｎｇ ｔｙｐｅ）神経性無食欲症；とりわけ過食型（ｂｉｎｇｅ－ｅａｔｉｎｇ ｔｙｐｅ）神経性無食欲症）；異食症（Ｐｉｃａ）；他の特定される食行動障害または摂食障害（Ｏｔｈｅｒ Ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ Ｆｅｅｄｉｎｇ ａｎｄ Ｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＯＳＦＥＤ）［特に、非定型神経性過食症、頻度が低い及び／又は期間が短い（ｌｏｗ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ／ｏｒ ｌｉｍｉｔｅｄ ｄｕｒａｔｉｏｎ）過食性障害、頻度が低い及び／又は期間が短い神経性過食症又は夜間食行動異常症候群（Ｎｉｇｈｔ Ｅａｔｉｎｇ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＮＥＳ）］；特定不能の食行動障害または摂食障害（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ Ｆｅｅｄｉｎｇ ｏｒ Ｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＵＦＥＤ）；特定不能の摂食障害（Ｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ
Ｎｏｔ Ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＥＤＮＯＳ）；及び強迫性食べ過ぎ（Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｏｖｅｒｅａｔｉｎｇ）（ＣＯ）を有する群より選択され；摂食障害はさらに、制御不能な（ＬＯＣ）摂食（Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌ （ＬＯＣ） Ｅａｔｉｎｇ）；そして特に、プラダーウィリ症候群（Ｐｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＰＷＳ）に関連する食欲亢進（ｈｙｐｅｒｐｈａｇｉａ）及び／又は過食を有する群より選択される。
Ｎｏｔ Ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＥＤＮＯＳ）；及び強迫性食べ過ぎ（Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｏｖｅｒｅａｔｉｎｇ）（ＣＯ）を有する群より選択され；摂食障害はさらに、制御不能な（ＬＯＣ）摂食（Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌ （ＬＯＣ） Ｅａｔｉｎｇ）；そして特に、プラダーウィリ症候群（Ｐｒａｄｅｒ－Ｗｉｌｌｉ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＰＷＳ）に関連する食欲亢進（ｈｙｐｅｒｐｈａｇｉａ）及び／又は過食を有する群より選択される。
【0046】
１８） さらなる態様は、摂食障害の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～７）のいずれか１つに従うＡＣＴ－５３９３１３の結晶形又は態様１０）～１２）のいずれか１つに従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤）に関し、上記摂食障害は、過食性障害（ＢＥＤ）、神経性過食症（ＢＮ）又は過食型神経性無食欲症である。特に過食性障害（ＢＥＤ）である。
【0047】
アメリカ精神医学会の精神障害の診断と統計マニュアル（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ
Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ－５（登録商標）、又は、本明細書においてはＤＳＭ－５とも記載する。）は、特定の食行動及び摂食障害の診断基準を提供している。
Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（ＤＳＭ－５（登録商標）、又は、本明細書においてはＤＳＭ－５とも記載する。）は、特定の食行動及び摂食障害の診断基準を提供している。
【0048】
過食性障害（ＢＥＤ）は、短期間の間に、ほとんどの人が類似の状況下で食べるよりも明らかに多い食物を食べることの再発エピソードと定義され、制御の欠如の感覚を特徴とするエピソードを伴う。過食性障害を有する場合、たとえ空腹でなくても、非常に速く食べることがある。罪悪、羞恥又は嫌悪の感覚を持つ場合があり、その行動を隠すために一人でむちゃ食いすることがある。ＢＥＤは、著しい苦悩及び顕著な身体的、感情的及び社会的な健康上のリスク（最も一般的なものでは、例えば、肥満及び極度の体重増加及び睡眠時無呼吸、癌、心臓疾患、高血圧、２型糖尿病、関節炎等の広範な関連疾患）と関連する。
【0049】
ＤＳＭ－５（登録商標）、３０７．５１（Ｆ５０．８）によれば、過食性障害について下記の診断基準が提供されている：
Ａ． 過食の再発エピソード。過食のエピソードは以下の両方により特徴付けられる：１． 他とはっきり区別される時間帯に（例えば、１日の何時でも２時間以内）、ほとんどの人が同じような時間に同じような環境下で食べる量よりも明らかに多い食物を食べること；２． そのエピソードの間における食べ過ぎに対する制御の欠如の感覚（例えば、食べることをやめることができない、又は、何を、またはどれほど多く、食べているかを制御できないという感じ）。
Ａ． 過食の再発エピソード。過食のエピソードは以下の両方により特徴付けられる：１． 他とはっきり区別される時間帯に（例えば、１日の何時でも２時間以内）、ほとんどの人が同じような時間に同じような環境下で食べる量よりも明らかに多い食物を食べること；２． そのエピソードの間における食べ過ぎに対する制御の欠如の感覚（例えば、食べることをやめることができない、又は、何を、またはどれほど多く、食べているかを制御できないという感じ）。
【0050】
Ｂ． この過食エピソードは下記の３つ（又はそれより多く）と関連する：１． 通常よりずっと速く食べる；２． 不快なほど満腹を感じるまで食べる；３． 身体的に空腹を感じていないときに大量の食物を食べる；４． どんなに多く食べているか恥ずかしく感じるため１人で食べる；５． 後になって、自己嫌悪、抑うつ気分又は強い罪悪感を感じる；Ｃ． 過食に関して明らかな苦悩が存在する；Ｄ． 過食が、平均して３カ月間にわたって少なくとも週１回は生じている。
【0051】
Ｅ． その過食は、神経性過食症の場合のように反復する不適切な代償行動とは関係せず、神経性過食症又は神経性無食欲症の経過の間にのみに起こるのではない。
【0052】
加えて、ＤＳＭ－５（登録商標）は、ＢＥＤの完全及び部分寛解及びその重症度の基準を特定している。すなわち、部分ＢＥＤ寛解以下のように定義される：以前に過食障害の基準（Ａ～Ｅ）を完全に満たした後、継続した期間の間、週当たり１エピソードに満たない平均頻度で過食が起こる。完全寛解においては：以前に過食障害の基準を完全に満たした後、継続した期間の間、基準のいずれをも満たさない。
【0053】
ＢＥＤの重症度の最小レベルは過食のエピソードの頻度に基づく。下記の重症度のレベルが定義されている：軽度：週当たり１～３回の過食エピソード。中等度：週当たり４～７回の過食エピソード。重度：週当たり８～１３回の過食エピソード。極度：週当たり１
４回以上の過食エピソード。
４回以上の過食エピソード。
【0054】
神経性過食症（ＢＮ）は、単に過食症としても知られており、過食、それに続く、体重増加を避けるための自己誘発代償行動（排出）により特徴付けられる摂食障害である。排出は、嘔吐又は下剤の服用、利尿剤の使用、興奮剤、水断食，（ｗａｔｅｒ ｆａｓｔｉｎｇ）等により誘発されることがある。過食症は、他の精神障害、例えば、うつ病、不安症、薬物又はアルコールに関する問題並びに高い自殺及び自傷のリスクとしばしば関連する。ＤＳＭ－５（登録商標）診断基準は、神経性過食症を有する人々は週に１回は過食及び代償行動（排出）を示すものとその頻度を設定している。
【0055】
神経性無食欲症（ＡＮ）は本来、思春期の少女及び若い女性に悪影響を及ぼし、歪んだボディ・イメージ、及び、太ることへの病的な恐れを伴い、重篤な体重減少を引き起こす過度のダイエットにより特徴付けられる。この病気は生命を脅かす生理学的効果を及ぼす可能性があり、持続的な心理的動揺を引き起こす。
【0056】
ＤＳＭ－５におけるＡＮの診断基準は下記のものを含む：Ｉ） 必要量に対するエネルギー摂取を制限し、年齢、性別、成長曲線及び身体的健康状態の観点から著しく低い体重に至る；顕著に低い体重は、正常の下限より低い体重であり、子供及び青年の場合は、最低限期待される体重より低い体重と定義される；ＩＩ） 患者の体重が既に著しく低いにも関わらず、体重増加又は太ることに対する強い恐れ又は体重増加を妨げる持続的な行動；ＩＩＩ） 自分の体重又は体型の感じ方における障害、自己評価に対する体重又は体型の過度な影響、又は現在の低体重の深刻さに対する認識の一貫した欠如。
【0057】
神経性無食欲症（ＡＮ）のサブタイプは、過食／排出型ＡＮである。ＤＳＭ－５に対する構造的臨床面接基準（ｔｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ ｆｏｒ ＤＳＭ－５）（（ＤＳＭ－５（登録商標）に対する）ＳＣＩＤ－ＲＶ、Ｖｅｒｓｉｏｎ １．０．０）に規定された診断基準によれば、ＡＮを患う患者は、さらに過食又は排出行動（すなわち、自己誘発嘔吐又は下剤、利尿剤若しくは浣腸の濫用）の再発エピソードを３ヶ月間有する場合、このサブタイプに該当する。
【0058】
他の特定される食行動障害または摂食障害（ＯＳＦＥＤ）は、ＡＮ、ＢＮ、ＢＥＤ又は異食症の診断基準を満たさない臨床的重症度の食行動及び摂食障害である。これらは、非定型ＡＮ、非定型ＢＮ、頻度が低い及び/又は期間が短いＢＥＤ及び夜間食行動異常症候群（ＮＥＳ）を包含してよい。特に、本明細書で言及する他の特定される食行動障害または摂食障害（ＯＳＦＥＤ）の群は、非定型ＢＮ；頻度が低い及び/又は期間が短いＢＥＤ；及び夜間食行動異常症候群（ＮＥＳ）を包含する。
【0059】
特定不能の食行動障害または摂食障害（ＵＦＥＤ）が該当するのは、ある個体の症状が別の障害の症状の基準を満たさない場合、又は、より具体的な診断を決定するための十分な情報が単に存在しない場合である。ＵＦＥＤは、（ＤＳＭ－５より古い）ＤＳＭの過去の版において特定不能の摂食障害（ＥＤＮＯＳ）として以前知られていた、他の特定される食行動障害または摂食障害（ＯＳＦＥＤ）の範囲に該当すると考えられる。「キャッチオール」な分類とみなされるが、ＯＳＦＥＤ／ＥＤＮＯＳは、深刻な生命を脅かす治療可能な摂食障害である。このカテゴリーは、ＡＮ又はＢＮの厳格な診断基準を満たさないが、なお著しい摂食障害を有する個体を含めるために発展した。地域社会の診療所では、歴史的に大多数の個体がＥＤＮＯＳと診断された。
【0060】
ＤＳＭ－５（登録商標）においては、ＯＳＦＥＤを有する者は、臨床的に著しい苦悩及び障害を引き起こすが、他の障害のいずれの基準も完全には満たさない食行動又は摂食挙動を示す。ＯＳＦＥＤの例を以下に示す：非定型ＡＮ：体重減少が著しいものの、個体の
体重は正常範囲内であるか又はそれより多い点を除いては、ＡＮのすべての基準を満たす；頻度が低い及び/又は期間が短いＢＥＤ：低頻度及び／又は３月未満である点を除いては、ＢＥＤのすべての基準を満たす；頻度が低い及び/又は期間が短いＢＮ：過食及び不適切な代償行動の発生が低頻度及び／又は３月未満である点を除いては、ＢＮのすべての基準を満たす；排出性障害（Ｐｕｒｇｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）：過食を欠いた、体重又は体型に影響する反復排出行動。夜間食行動異常症候群：夜間食行動の再発エピソード。睡眠から覚醒した後の食行動、又は、夕食後の過度の食物消費。環境の影響又は社会規範によってはその行動に対するよりよい説明ができない。その行動が著しい苦悩／障害を引き起こす。他の精神保健障害（例えばＢＥＤ）によってはその行動に対するよりよい説明ができない。
体重は正常範囲内であるか又はそれより多い点を除いては、ＡＮのすべての基準を満たす；頻度が低い及び/又は期間が短いＢＥＤ：低頻度及び／又は３月未満である点を除いては、ＢＥＤのすべての基準を満たす；頻度が低い及び/又は期間が短いＢＮ：過食及び不適切な代償行動の発生が低頻度及び／又は３月未満である点を除いては、ＢＮのすべての基準を満たす；排出性障害（Ｐｕｒｇｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）：過食を欠いた、体重又は体型に影響する反復排出行動。夜間食行動異常症候群：夜間食行動の再発エピソード。睡眠から覚醒した後の食行動、又は、夕食後の過度の食物消費。環境の影響又は社会規範によってはその行動に対するよりよい説明ができない。その行動が著しい苦悩／障害を引き起こす。他の精神保健障害（例えばＢＥＤ）によってはその行動に対するよりよい説明ができない。
【0061】
（食物依存症としても知られる）強迫性食べ過ぎ（ＣＯ）は、大量の食物を相対的に短い期間内に消費する強い衝動又は強迫的な欲求（衝動的な行動）を有する人々に対して普通に用いられる用語である。ＣＯはＢＥＤと同義的に使用してよい。
【0062】
異食症は他の食行動及び摂食障害と組み合わさって存在してよい。異食症に対するＤＳＭ－５（登録商標）の基準は下記の通りである：１） 少なくとも１ヶ月間にわたる栄養がなく食品でない物質の持続的な摂食；２） そのような物質の摂食がその個体の発達レベルに不適切であること；３） その摂食行動が文化的に支持され又は社会的に標準的な慣習の一部ではないこと；４） その行動が別の精神障害又は健康状態（例えば、統合失調症、自閉症又は妊娠）との関連内で起こる場合、独立した臨床的関与が妥当なほど十分に重篤であること。
【0063】
制御不能な（ＬＯＣ）摂食： 過食エピソードの間のＬＯＣの感覚はＢＥＤの本質的特徴である。「制御不能な摂食（ＬＯＣ ｅａｔｉｎｇ）」という用語は、これらのエピソードを記述するために使用されるが、個々人の広い範囲にわたって生じるＬＯＣの感覚を伴う過食様摂食行動を記述するために、文献を通じてより広い意味でも使用される。上記範囲は特に、ＢＥＤの特徴のいくつかを示すが、この障害の診断基準を完全には満たさない個体（すなわち閾値下ＢＥＤ）、及び、他の摂食障害（神経性過食症、神経性無食欲症
過食／排出サブタイプ）を有する個体を包含する。ＬＯＣ摂食を示すと記述されるこれらの範囲には、肥満外科手術後の患者及び幼児等、特有な理由により閾値下ＢＥＤの診断が困難な個体もが包含される。
過食／排出サブタイプ）を有する個体を包含する。ＬＯＣ摂食を示すと記述されるこれらの範囲には、肥満外科手術後の患者及び幼児等、特有な理由により閾値下ＢＥＤの診断が困難な個体もが包含される。
【0064】
プラダーウィリ症候群（ＰＷＳ）は、１５番染色体上の特定の遺伝子の機能の喪失により遺伝的に決定される神経発達障害である。この障害は特に、重症の肥満を引き起こす食欲亢進、並びに、思春期及び成人期に障害性の身体及び発達障害を引き起こす可能性のある他の行動上の問題と関連している。ＰＷＳにおける食欲亢進は、食物に対する執着、食物摂取に対する極端な衝動、食物に関連する行動上の問題及び正常な満腹感の欠如を伴う強く持続的な空腹感として現れる。ＰＷＳ－関連食欲亢進は、過食性障害及び執着的－強迫性な特徴（食物に対する執着）と重複性を有する；（例えば、Ｈｅｙｍｓｆｉｅｌｄ ＳＢら、Ｏｂｅｓｉｔｙ．２０１４；２２（Ｓ１）：Ｓ１－１７．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１００２／ｏｂｙ．２０６４６；及びＳｃｈｗａｒｔｚ Ｌら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｄｅｖ
Ｄｉｓｏｒｄ．２０２１ Ｊｕｎ ２１；１３（１）：２５．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１１６８９－０２１－０９３７３－２）。
Ｄｉｓｏｒｄ．２０２１ Ｊｕｎ ２１；１３（１）：２５．ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１１６８９－０２１－０９３７３－２）。
【0065】
疾患／障害／病気に関連して使用される「治療する」又は「治療」又は「治療すること」という用語は、当該疾患／障害／病気が対象において治癒されること；又は、対象がその疾患により悪影響を受け続けているものの、当該疾患の症状の一部又は全部が軽減されているか又は除かれていること；のいずれかを意味する。
【0066】
本明細書で使用される「予防」という用語は、本出願において言及した障害の長期治療による効果の維持を意味し、例えば、この用語は、過食（及び関連行動）の将来のエピソードの低減又は予防を意味してよい。本明細書で使用される「予防」という用語は、本明細書に開示した障害の再燃（ｒｅｌａｐｓｅ）／再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）の低減又は予防を意味してよい。特に、この用語は、本明細書に開示した（摂食障害、例えば、ＢＥＤ、ＢＮ及び過食型神経性無食欲症等の）障害の再燃の予防を意味する。障害の再燃／再発のかかる低減又は予防は、うつ病等の精神病の分野では普通であり（例えば、うつ病の再燃又は精神病の再発の予防）、これは、薬剤が再燃を低減又は予防し、効果を維持することを示す研究により明らかである［例えば、Ｈｕｄｓｏｎら、ＪＡＭＡ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２０１７ Ｓｅｐ １；７４（９）：９０３－９１０．（ＰＭＩＤ： ２８７００８０５）；Ｒｏｍａｎｏら、Ａｍ Ｊ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２００２ Ｊａｎ；１５９（１）：９６－１０２．ｄｏｉ：１０．１１７６／ａｐｐｉ．ａｊｐ．１５９．１．９６．（ＰＭＩＤ：１１７７２６９６）；及びＤｏｂｓｏｎら、Ｊ Ｃｏｎｓｕｌｔ
Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｌ．２００８ Ｊｕｎ；７６（３）：４６８－７７．（ＰＭＩＤ：１８５４０７４０）］。「再燃」という用語は、一旦寛解した（過食）症状が－回復が維持される前に－完全にぶり返すことと定義される。「再発」という用語は、回復が達成された後の、（過食）行動の別のエピソードを意味する。「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」という用語と同義であると理解してよい。
Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｌ．２００８ Ｊｕｎ；７６（３）：４６８－７７．（ＰＭＩＤ：１８５４０７４０）］。「再燃」という用語は、一旦寛解した（過食）症状が－回復が維持される前に－完全にぶり返すことと定義される。「再発」という用語は、回復が達成された後の、（過食）行動の別のエピソードを意味する。「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」という用語と同義であると理解してよい。
【0067】
「対象」、及び同様に「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを意味する。
【0068】
いかなる疑義をも避けるために、ＡＣＴ－５３９３１３の結晶形がある疾患の予防及び／又は治療に有用であると記載されている場合には、そのようなＡＣＴ－５３９３１３の結晶形は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【0069】
１９） さらなる態様は、態様１４）～１８）のいずれか１つに従う（特に態様１８）に従う）疾患／障害の予防及び／又は治療方法であって、当該予防及び／又は治療を必要とする対象に、有効量の上記有効成分、（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノン又は態様１０）～１２）のいずれか１つに従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤）を投与することを有し；当該有効成分が態様１）～７）のいずれか１つに従う結晶形である、予防及び／又は治療方法に関する。
【0070】
２０） さらなる態様は、上記量が、約２０ｍｇ／日～約２５０ｍｇ／日；約２０ｍｇ／日～約２２５ｍｇ／日；約２０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日；約２０ｍｇ／日～約１７５ｍｇ／日；約２０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日；約２０ｍｇ／日～約１２５ｍｇ／日；約２０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日；約２０ｍｇ／日～約７５ｍｇ／日；約２０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日；約２０ｍｇ／日～約６０ｍｇ／日；又は約２０ｍｇ／日～約５０ｍｇ／日である、請求項１９）の方法に関する。特に、上記量は、約２０ｍｇ／日～約１５０ｍｇ／日；約２０ｍｇ／日～約１００ｍｇ／日；又は約２０ｍｇ／日～約８０ｍｇ／日である。とりわけ、上記量は約２０ｍｇ／日～約２００ｍｇ／日である。
【0071】
２１） さらなる態様は、上記量が、約３０ｍｇ／日に等しく；約３５ｍｇ／日に等しく；約４０ｍｇ／日に等しく；約４５ｍｇ／日に等しく；約５０ｍｇ／日に等しく；約５５ｍｇ／日に等しく；約６０ｍｇ／日に等しく；約６５ｍｇ／日に等しく；約７０ｍｇ／日に等しく；約７５ｍｇ／日に等しく；約８０ｍｇ／日に等しく；約１００ｍｇ／日に等しく；約１２５ｍｇ／日に等しく；又は約１５０ｍｇ／日に等しい、態様１９）に従う方法に関する。特に上記量は約６０ｍｇ／日に等しい。
【0072】
２２） 本発明の別の側面は、態様１４）～１８）のいずれか１つに従う（特に態様１８）に従う）疾患／障害の予防及び／又は治療において使用するための、態様１）～７）のいずれか１つに従う結晶形の有効成分、（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノン又は態様１０）～１２）のいずれか１つに従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤）に関し、当該結晶形は態様２０）及び２１）に従う量で対象に投与される。
【0073】
２３） 本発明の別の側面は、態様１４）～１８）のいずれか１つに従う（特に態様１８）に従う）疾患／障害の予防及び／又は治療のための（医薬の製造における）、態様１）～７）のいずれか１つに従う結晶形の有効成分、（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノン又は態様１０）～１２）のいずれか１つに従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤）の使用に関し、当該結晶形は態様２０）及び２１）に従う量で対象に投与される。
【0074】
本発明の別の側面は、前記有効成分が、［任意の結晶形、非晶質状態又はこれらの混合物の］４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノン（ＡＣＴ－５３９３１３）である、態様９）～１８）のいずれか１つに従う医薬組成物に関する。
【0075】
本発明の別の態様は、態様１４）～１８）のいずれか１つに従う（特に態様１８）に従う）疾患／障害の予防及び／又は治療方法であって、当該予防及び／又は治療を必要とする対象に、有効量の態様９）～１８）のいずれか１つに従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤）を投与することを有し；当該有効成分が、［任意の結晶形、非晶質状態又はこれらの混合物の］（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノン（ＡＣＴ－５３９３１３）である、予防及び／又は治療方法に関する。
【0076】
本発明のなお別の態様は、態様１４）～１８）のいずれか１つに従う（特に態様１８）に従う）疾患／障害の予防及び／又は治療における使用のための、態様９）～１８）のいずれか１つに従う医薬組成物（特に経口使用用の錠剤）であって、当該有効成分が、［任意の結晶形、非晶質状態又はこれらの混合物の］（４－メチル－２－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－フェニル）－［（Ｒ）－３－（３－［１，２，３］トリアゾール－２－イル－ベンジル）－モルホリン－４－イル］－メタノン（ＡＣＴ－５３９３１３）である、医薬組成物（特に経口使用用の錠剤）に関する。
【0077】
従って、先に開示した異なる態様１）～２３）の従属関係に基いて、下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２＋１、３＋１、４＋１、５＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋４＋１、６＋５＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋４＋１、７＋５＋１、７＋６＋１、７＋６＋２＋１、７＋６＋３＋１、７＋６＋４＋１、７＋６＋５＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋４＋１、８＋５＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、８＋６＋３＋１、８＋６＋４＋１、８＋６＋５＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋４＋１、９＋５＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、９＋６＋４＋１、９＋６＋５＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋４＋１、９＋７＋５＋１、９＋７＋６＋１、９＋７＋６＋２＋１、９＋７＋６＋３＋１、９＋７＋６＋４＋１、９＋
７＋６＋５＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋４＋１、１０＋５＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋６＋５＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋７＋５＋１、１０＋７＋６＋１、１０＋７＋６＋２＋１、１０＋７＋６＋３＋１、１０＋７＋６＋４＋１、１０＋７＋６＋５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、５＋４＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋４＋１、６＋５＋１、６＋５＋２＋１、６＋５＋３＋１、６＋５＋４＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋４＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、７＋５＋４＋１、７＋６＋１、７＋６＋２＋１、７＋６＋３＋１、７＋６＋４＋１、７＋６＋５＋１、７＋６＋５＋２＋１、７＋６＋５＋３＋１、７＋６＋５＋４＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋４＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋５＋３＋１、８＋５＋４＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、８＋６＋３＋１、８＋６＋４＋１、８＋６＋５＋１、８＋６＋５＋２＋１、８＋６＋５＋３＋１、８＋６＋５＋４＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋４＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋３＋１、９＋５＋４＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、９＋６＋４＋１、９＋６＋５＋１、９＋６＋５＋２＋１、９＋６＋５＋３＋１、９＋６＋５＋４＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋４＋１、９＋７＋５＋１、９＋７＋５＋２＋１、９＋７＋５＋３＋１、９＋７＋５＋４＋１、９＋７＋６＋１、９＋７＋６＋２＋１、９＋７＋６＋３＋１、９＋７＋６＋４＋１、９＋７＋６＋５＋１、９＋７＋６＋５＋２＋１、９＋７＋６＋５＋３＋１、９＋７＋６＋５＋４＋１、１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋４＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋５＋４＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋６＋５＋１、１０＋６＋５＋２＋１、１０＋６＋５＋３＋１、１０＋６＋５＋４＋１、１０＋７＋１、１０＋７＋２＋１、１０＋７＋３＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋７＋５＋１、１０＋７＋５＋２＋１、１０＋７＋５＋３＋１、１０＋７＋５＋４＋１、１０＋７＋６＋１、１０＋７＋６＋２＋１、１０＋７＋６＋３＋１、１０＋７＋６＋４＋１、１０＋７＋６＋５＋１、１０＋７＋６＋５＋２＋１、１０＋７＋６＋５＋３＋１、１０＋７＋６＋５＋４＋１、１１＋１０＋１、１１＋１０＋２＋１、１１＋１０＋３＋１、１１＋１０＋４＋１、１１＋１０＋５＋１、１１＋１０＋５＋２＋１、１１＋１０＋５＋３＋１、１１＋１０＋５＋４＋１、１１＋１０＋６＋１、１１＋１０＋６＋２＋１、１１＋１０＋６＋３＋１、１１＋１０＋６＋４＋１、１１＋１０＋６＋５＋１、１１＋１０＋６＋５＋２＋１、１１＋１０＋６＋５＋３＋１、１１＋１０＋６＋５＋４＋１、１１＋１０＋７＋１、１１＋１０＋７＋２＋１、１１＋１０＋７＋３＋１、１１＋１０＋７＋４＋１、１１＋１０＋７＋５＋１、１１＋１０＋７＋５＋２＋１、１１＋１０＋７＋５＋３＋１、１１＋１０＋７＋５＋４＋１、１１＋１０＋７＋６＋１、１１＋１０＋７＋６＋２＋１、１１＋１０＋７＋６＋３＋１、１１＋１０＋７＋６＋４＋１、１１＋１０＋７＋６＋５＋１、１１＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１１＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１１＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１２＋１０＋１、１２＋１０＋２＋１、１２＋１０＋３＋１、１２＋１０＋４＋１、１２＋１０＋５＋１、１２＋１０＋５＋２＋１、１２＋１０＋５＋３＋１、１２＋１０＋５＋４＋１、１２＋１０＋６＋１、１２＋１０＋６＋２＋１、１２＋１０＋６＋３＋１、１２＋１０＋６＋４＋１、１２＋１０＋６＋５＋１、１２＋１０＋６＋５＋２＋１、１２＋１０＋６＋５＋３＋１、１２＋１０＋６＋５＋４＋１、１２＋１０＋７＋１、１２＋１０＋７＋２＋１、１２＋１０＋７＋３＋１、１２＋１０＋７＋４＋１、１２＋１０＋７＋５＋１、１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１２＋１０＋７＋５＋４＋１、１２＋１０＋７＋６＋１、１２＋１０＋７＋６＋２＋１、１２＋１０＋７＋６＋３＋１、１２＋１０＋７＋６＋４＋１、１２＋１０＋７＋６＋５＋１、１２＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１２＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１２＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、
１３＋１、１３＋２＋１、１３＋３＋１、１３＋４＋１、１３＋５＋１、１３＋５＋２＋１、１３＋５＋３＋１、１３＋５＋４＋１、１３＋６＋１、１３＋６＋２＋１、１３＋６＋３＋１、１３＋６＋４＋１、１３＋６＋５＋１、１３＋６＋５＋２＋１、１３＋６＋５
＋３＋１、１３＋６＋５＋４＋１、１３＋７＋１、１３＋７＋２＋１、１３＋７＋３＋１、１３＋７＋４＋１、１３＋７＋５＋１、１３＋７＋５＋２＋１、１３＋７＋５＋３＋１、１３＋７＋５＋４＋１、１３＋７＋６＋１、１３＋７＋６＋２＋１、１３＋７＋６＋３＋１、１３＋７＋６＋４＋１、１３＋７＋６＋５＋１、１３＋７＋６＋５＋２＋１、１３＋７＋６＋５＋３＋１、１３＋７＋６＋５＋４＋１、１４＋１０＋１、１４＋１０＋２＋１、１４＋１０＋３＋１、１４＋１０＋４＋１、１４＋１０＋５＋１、１４＋１０＋５＋２＋１、１４＋１０＋５＋３＋１、１４＋１０＋５＋４＋１、１４＋１０＋６＋１、１４＋１０＋６＋２＋１、１４＋１０＋６＋３＋１、１４＋１０＋６＋４＋１、１４＋１０＋６＋５＋１、１４＋１０＋６＋５＋２＋１、１４＋１０＋６＋５＋３＋１、１４＋１０＋６＋５＋４＋１、１４＋１０＋７＋１、１４＋１０＋７＋２＋１、１４＋１０＋７＋３＋１、１４＋１０＋７＋４＋１、１４＋１０＋７＋５＋１、１４＋１０＋７＋５＋２＋１、１４＋１０＋７＋５＋３＋１、１４＋１０＋７＋５＋４＋１、１４＋１０＋７＋６＋１、１４＋１０＋７＋６＋２＋１、１４＋１０＋７＋６＋３＋１、１４＋１０＋７＋６＋４＋１、１４＋１０＋７＋６＋５＋１、１４＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１４＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１４＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１４＋１１＋１０＋１、１４＋１１＋１０＋２＋１、１４＋１１＋１０＋３＋１、１４＋１１＋１０＋４＋１、１４＋１１＋１０＋５＋１、１４＋１１＋１０＋５＋２＋１、１４＋１１＋１０＋５＋３＋１、１４＋１１＋１０＋５＋４＋１、１４＋１１＋１０＋６＋１、１４＋１１＋１０＋６＋２＋１、１４＋１１＋１０＋６＋３＋１、１４＋１１＋１０＋６＋４＋１、１４＋１１＋１０＋６＋５＋１、１４＋１１＋１０＋６＋５＋２＋１、１４＋１１＋１０＋６＋５＋３＋１、１４＋１１＋１０＋６＋５＋４＋１、１４＋１１＋１０＋７＋１、１４＋１１＋１０＋７＋２＋１、１４＋１１＋１０＋７＋３＋１、１４＋１１＋１０＋７＋４＋１、１４＋１１＋１０＋７＋５＋１、１４＋１１＋１０＋７＋５＋２＋１、１４＋１１＋１０＋７＋５＋３＋１、１４＋１１＋１０＋７＋５＋４＋１、１４＋１１＋１０＋７＋６＋１、１４＋１１＋１０＋７＋６＋２＋１、１４＋１１＋１０＋７＋６＋３＋１、１４＋１１＋１０＋７＋６＋４＋１、１４＋１１＋１０＋７＋６＋５＋１、１４＋１１＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１４＋１１＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１４＋１１＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１４＋１２＋１０＋１、１４＋１２＋１０＋２＋１、１４＋１２＋１０＋３＋１、１４＋１２＋１０＋４＋１、１４＋１２＋１０＋５＋１、１４＋１２＋１０＋５＋２＋１、１４＋１２＋１０＋５＋３＋１、１４＋１２＋１０＋５＋４＋１、１４＋１２＋１０＋６＋１、１４＋１２＋１０＋６＋２＋１、１４＋１２＋１０＋６＋３＋１、１４＋１２＋１０＋６＋４＋１、１４＋１２＋１０＋６＋５＋１、１４＋１２＋１０＋６＋５＋２＋１、１４＋１２＋１０＋６＋５＋３＋１、１４＋１２＋１０＋６＋５＋４＋１、１４＋１２＋１０＋７＋１、１４＋１２＋１０＋７＋２＋１、１４＋１２＋１０＋７＋３＋１、１４＋１２＋１０＋７＋４＋１、１４＋１２＋１０＋７＋５＋１、１４＋１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１４＋１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１４＋１２＋１０＋７＋５＋４＋１、１４＋１２＋１０＋７＋６＋１、１４＋１２＋１０＋７＋６＋２＋１、１４＋１２＋１０＋７＋６＋３＋１、１４＋１２＋１０＋７＋６＋４＋１、１４＋１２＋１０＋７＋６＋５＋１、１４＋１２＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１４＋１２＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１４＋１２＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、
１５＋１０＋１、１５＋１０＋２＋１、１５＋１０＋３＋１、１５＋１０＋４＋１、１５＋１０＋５＋１、１５＋１０＋５＋２＋１、１５＋１０＋５＋３＋１、１５＋１０＋５＋４＋１、１５＋１０＋６＋１、１５＋１０＋６＋２＋１、１５＋１０＋６＋３＋１、１５＋１０＋６＋４＋１、１５＋１０＋６＋５＋１、１５＋１０＋６＋５＋２＋１、１５＋１０＋６＋５＋３＋１、１５＋１０＋６＋５＋４＋１、１５＋１０＋７＋１、１５＋１０＋７＋２＋１、１５＋１０＋７＋３＋１、１５＋１０＋７＋４＋１、１５＋１０＋７＋５＋１、１５＋１０＋７＋５＋２＋１、１５＋１０＋７＋５＋３＋１、１５＋１０＋７＋５＋４＋１、１５＋１０＋７＋６＋１、１５＋１０＋７＋６＋２＋１、１５＋１０＋７＋６＋３＋１、１５＋１０＋７＋６＋４＋１、１５＋１０＋７＋６＋５＋１、１５＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、
１５＋１１＋１０＋１、１５＋１１＋１０＋２＋１、１５＋１１＋１０＋３＋１、１５＋１１＋１０＋４＋１、１５＋１１＋１０＋５＋１、１５＋１１＋１０＋５＋２＋１、１５＋１１＋１０＋５＋３＋１、１５＋１１＋１０＋５＋４＋１、１５＋１１＋１０＋６＋１、１５＋１１＋１０＋６＋２＋１、１５＋１１＋１０＋６＋３＋１、１５＋１１＋１０＋６＋４＋１、１５＋１１＋１０＋６＋５＋１、１５＋１１＋１０＋６＋５＋２＋１、１５＋１１＋１０＋６＋５＋３＋１、１５＋１１＋１０＋６＋５＋４＋１、１５＋１１＋１０＋７＋１、１５＋１１＋１０＋７＋２＋１、１５＋１１＋１０＋７＋３＋１、１５＋１１＋１０＋７＋４＋１、１５＋１１＋１０＋７＋５＋１、１５＋１１＋１０＋７＋５＋２＋１、１５＋１１＋１０＋７＋５＋３＋１、１５＋１１＋１０＋７＋５＋４＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋２＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋３＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋４＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋５＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１５＋１２＋１０＋１、１５＋１２＋１０＋２＋１、１５＋１２＋１０＋３＋１、１５＋１２＋１０＋４＋１、１５＋１２＋１０＋５＋１、１５＋１２＋１０＋５＋２＋１、１５＋１２＋１０＋５＋３＋１、１５＋１２＋１０＋５＋４＋１、１５＋１２＋１０＋６＋１、１５＋１２＋１０＋６＋２＋１、１５＋１２＋１０＋６＋３＋１、１５＋１２＋１０＋６＋４＋１、１５＋１２＋１０＋６＋５＋１、１５＋１２＋１０＋６＋５＋２＋１、１５＋１２＋１０＋６＋５＋３＋１、１５＋１２＋１０＋６＋５＋４＋１、１５＋１２＋１０＋７＋１、１５＋１２＋１０＋７＋２＋１、１５＋１２＋１０＋７＋３＋１、１５＋１２＋１０＋７＋４＋１、１５＋１２＋１０＋７＋５＋１、１５＋１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１５＋１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１５＋１２＋１０＋７＋５＋４＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋２＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋３＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋４＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋５＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、
１６＋１０＋１、１６＋１０＋２＋１、１６＋１０＋３＋１、１６＋１０＋４＋１、１６＋１０＋５＋１、１６＋１０＋５＋２＋１、１６＋１０＋５＋３＋１、１６＋１０＋５＋４＋１、１６＋１０＋６＋１、１６＋１０＋６＋２＋１、１６＋１０＋６＋３＋１、１６＋１０＋６＋４＋１、１６＋１０＋６＋５＋１、１６＋１０＋６＋５＋２＋１、１６＋１０＋６＋５＋３＋１、１６＋１０＋６＋５＋４＋１、１６＋１０＋７＋１、１６＋１０＋７＋２＋１、１６＋１０＋７＋３＋１、１６＋１０＋７＋４＋１、１６＋１０＋７＋５＋１、１６＋１０＋７＋５＋２＋１、１６＋１０＋７＋５＋３＋１、１６＋１０＋７＋５＋４＋１、１６＋１０＋７＋６＋１、１６＋１０＋７＋６＋２＋１、１６＋１０＋７＋６＋３＋１、１６＋１０＋７＋６＋４＋１、１６＋１０＋７＋６＋５＋１、１６＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１６＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１６＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１６＋１１＋１０＋１、１６＋１１＋１０＋２＋１、１６＋１１＋１０＋３＋１、１６＋１１＋１０＋４＋１、１６＋１１＋１０＋５＋１、１６＋１１＋１０＋５＋２＋１、１６＋１１＋１０＋５＋３＋１、１６＋１１＋１０＋５＋４＋１、１６＋１１＋１０＋６＋１、１６＋１１＋１０＋６＋２＋１、１６＋１１＋１０＋６＋３＋１、１６＋１１＋１０＋６＋４＋１、１６＋１１＋１０＋６＋５＋１、１６＋１１＋１０＋６＋５＋２＋１、１６＋１１＋１０＋６＋５＋３＋１、１６＋１１＋１０＋６＋５＋４＋１、１６＋１１＋１０＋７＋１、１６＋１１＋１０＋７＋２＋１、１６＋１１＋１０＋７＋３＋１、１６＋１１＋１０＋７＋４＋１、１６＋１１＋１０＋７＋５＋１、１６＋１１＋１０＋７＋５＋２＋１、１６＋１１＋１０＋７＋５＋３＋１、１６＋１１＋１０＋７＋５＋４＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋２＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋３＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋４＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋５＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１６＋１２＋１０＋１、１６＋１２＋１０＋２＋１、１６＋１２＋１０＋３＋１、１６＋１２＋１０＋４＋１、１６＋１２＋１０＋５＋１、１６＋１２＋１０＋５＋２＋１、１６＋１２＋１０＋５＋３＋１、１６＋１２＋１０＋５＋
４＋１、１６＋１２＋１０＋６＋１、１６＋１２＋１０＋６＋２＋１、１６＋１２＋１０＋６＋３＋１、１６＋１２＋１０＋６＋４＋１、１６＋１２＋１０＋６＋５＋１、１６＋１２＋１０＋６＋５＋２＋１、１６＋１２＋１０＋６＋５＋３＋１、１６＋１２＋１０＋６＋５＋４＋１、１６＋１２＋１０＋７＋１、１６＋１２＋１０＋７＋２＋１、１６＋１２＋１０＋７＋３＋１、１６＋１２＋１０＋７＋４＋１、１６＋１２＋１０＋７＋５＋１、１６＋１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１６＋１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１６＋１２＋１０＋７＋５＋４＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋２＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋３＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋４＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋５＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、
１７＋１０＋１、１７＋１０＋２＋１、１７＋１０＋３＋１、１７＋１０＋４＋１、１７＋１０＋５＋１、１７＋１０＋５＋２＋１、１７＋１０＋５＋３＋１、１７＋１０＋５＋４＋１、１７＋１０＋６＋１、１７＋１０＋６＋２＋１、１７＋１０＋６＋３＋１、１７＋１０＋６＋４＋１、１７＋１０＋６＋５＋１、１７＋１０＋６＋５＋２＋１、１７＋１０＋６＋５＋３＋１、１７＋１０＋６＋５＋４＋１、１７＋１０＋７＋１、１７＋１０＋７＋２＋１、１７＋１０＋７＋３＋１、１７＋１０＋７＋４＋１、１７＋１０＋７＋５＋１、１７＋１０＋７＋５＋２＋１、１７＋１０＋７＋５＋３＋１、１７＋１０＋７＋５＋４＋１、１７＋１０＋７＋６＋１、１７＋１０＋７＋６＋２＋１、１７＋１０＋７＋６＋３＋１、１７＋１０＋７＋６＋４＋１、１７＋１０＋７＋６＋５＋１、１７＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１７＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１７＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１７＋１１＋１０＋１、１７＋１１＋１０＋２＋１、１７＋１１＋１０＋３＋１、１７＋１１＋１０＋４＋１、１７＋１１＋１０＋５＋１、１７＋１１＋１０＋５＋２＋１、１７＋１１＋１０＋５＋３＋１、１７＋１１＋１０＋５＋４＋１、１７＋１１＋１０＋６＋１、１７＋１１＋１０＋６＋２＋１、１７＋１１＋１０＋６＋３＋１、１７＋１１＋１０＋６＋４＋１、１７＋１１＋１０＋６＋５＋１、１７＋１１＋１０＋６＋５＋２＋１、１７＋１１＋１０＋６＋５＋３＋１、１７＋１１＋１０＋６＋５＋４＋１、１７＋１１＋１０＋７＋１、１７＋１１＋１０＋７＋２＋１、１７＋１１＋１０＋７＋３＋１、１７＋１１＋１０＋７＋４＋１、１７＋１１＋１０＋７＋５＋１、１７＋１１＋１０＋７＋５＋２＋１、１７＋１１＋１０＋７＋５＋３＋１、１７＋１１＋１０＋７＋５＋４＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋２＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋３＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋４＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋５＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１７＋１２＋１０＋１、１７＋１２＋１０＋２＋１、１７＋１２＋１０＋３＋１、１７＋１２＋１０＋４＋１、１７＋１２＋１０＋５＋１、１７＋１２＋１０＋５＋２＋１、１７＋１２＋１０＋５＋３＋１、１７＋１２＋１０＋５＋４＋１、１７＋１２＋１０＋６＋１、１７＋１２＋１０＋６＋２＋１、１７＋１２＋１０＋６＋３＋１、１７＋１２＋１０＋６＋４＋１、１７＋１２＋１０＋６＋５＋１、１７＋１２＋１０＋６＋５＋２＋１、１７＋１２＋１０＋６＋５＋３＋１、１７＋１２＋１０＋６＋５＋４＋１、１７＋１２＋１０＋７＋１、１７＋１２＋１０＋７＋２＋１、１７＋１２＋１０＋７＋３＋１、１７＋１２＋１０＋７＋４＋１、１７＋１２＋１０＋７＋５＋１、１７＋１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１７＋１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１７＋１２＋１０＋７＋５＋４＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋２＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋３＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋４＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋５＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、
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１５＋１１＋１０＋１、１５＋１１＋１０＋２＋１、１５＋１１＋１０＋３＋１、１５＋１１＋１０＋４＋１、１５＋１１＋１０＋５＋１、１５＋１１＋１０＋５＋２＋１、１５＋１１＋１０＋５＋３＋１、１５＋１１＋１０＋５＋４＋１、１５＋１１＋１０＋６＋１、１５＋１１＋１０＋６＋２＋１、１５＋１１＋１０＋６＋３＋１、１５＋１１＋１０＋６＋４＋１、１５＋１１＋１０＋６＋５＋１、１５＋１１＋１０＋６＋５＋２＋１、１５＋１１＋１０＋６＋５＋３＋１、１５＋１１＋１０＋６＋５＋４＋１、１５＋１１＋１０＋７＋１、１５＋１１＋１０＋７＋２＋１、１５＋１１＋１０＋７＋３＋１、１５＋１１＋１０＋７＋４＋１、１５＋１１＋１０＋７＋５＋１、１５＋１１＋１０＋７＋５＋２＋１、１５＋１１＋１０＋７＋５＋３＋１、１５＋１１＋１０＋７＋５＋４＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋２＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋３＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋４＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋５＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋１１＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１５＋１２＋１０＋１、１５＋１２＋１０＋２＋１、１５＋１２＋１０＋３＋１、１５＋１２＋１０＋４＋１、１５＋１２＋１０＋５＋１、１５＋１２＋１０＋５＋２＋１、１５＋１２＋１０＋５＋３＋１、１５＋１２＋１０＋５＋４＋１、１５＋１２＋１０＋６＋１、１５＋１２＋１０＋６＋２＋１、１５＋１２＋１０＋６＋３＋１、１５＋１２＋１０＋６＋４＋１、１５＋１２＋１０＋６＋５＋１、１５＋１２＋１０＋６＋５＋２＋１、１５＋１２＋１０＋６＋５＋３＋１、１５＋１２＋１０＋６＋５＋４＋１、１５＋１２＋１０＋７＋１、１５＋１２＋１０＋７＋２＋１、１５＋１２＋１０＋７＋３＋１、１５＋１２＋１０＋７＋４＋１、１５＋１２＋１０＋７＋５＋１、１５＋１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１５＋１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１５＋１２＋１０＋７＋５＋４＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋２＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋３＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋４＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋５＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１５＋１２＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、
１６＋１０＋１、１６＋１０＋２＋１、１６＋１０＋３＋１、１６＋１０＋４＋１、１６＋１０＋５＋１、１６＋１０＋５＋２＋１、１６＋１０＋５＋３＋１、１６＋１０＋５＋４＋１、１６＋１０＋６＋１、１６＋１０＋６＋２＋１、１６＋１０＋６＋３＋１、１６＋１０＋６＋４＋１、１６＋１０＋６＋５＋１、１６＋１０＋６＋５＋２＋１、１６＋１０＋６＋５＋３＋１、１６＋１０＋６＋５＋４＋１、１６＋１０＋７＋１、１６＋１０＋７＋２＋１、１６＋１０＋７＋３＋１、１６＋１０＋７＋４＋１、１６＋１０＋７＋５＋１、１６＋１０＋７＋５＋２＋１、１６＋１０＋７＋５＋３＋１、１６＋１０＋７＋５＋４＋１、１６＋１０＋７＋６＋１、１６＋１０＋７＋６＋２＋１、１６＋１０＋７＋６＋３＋１、１６＋１０＋７＋６＋４＋１、１６＋１０＋７＋６＋５＋１、１６＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１６＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１６＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１６＋１１＋１０＋１、１６＋１１＋１０＋２＋１、１６＋１１＋１０＋３＋１、１６＋１１＋１０＋４＋１、１６＋１１＋１０＋５＋１、１６＋１１＋１０＋５＋２＋１、１６＋１１＋１０＋５＋３＋１、１６＋１１＋１０＋５＋４＋１、１６＋１１＋１０＋６＋１、１６＋１１＋１０＋６＋２＋１、１６＋１１＋１０＋６＋３＋１、１６＋１１＋１０＋６＋４＋１、１６＋１１＋１０＋６＋５＋１、１６＋１１＋１０＋６＋５＋２＋１、１６＋１１＋１０＋６＋５＋３＋１、１６＋１１＋１０＋６＋５＋４＋１、１６＋１１＋１０＋７＋１、１６＋１１＋１０＋７＋２＋１、１６＋１１＋１０＋７＋３＋１、１６＋１１＋１０＋７＋４＋１、１６＋１１＋１０＋７＋５＋１、１６＋１１＋１０＋７＋５＋２＋１、１６＋１１＋１０＋７＋５＋３＋１、１６＋１１＋１０＋７＋５＋４＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋２＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋３＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋４＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋５＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１６＋１１＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１６＋１２＋１０＋１、１６＋１２＋１０＋２＋１、１６＋１２＋１０＋３＋１、１６＋１２＋１０＋４＋１、１６＋１２＋１０＋５＋１、１６＋１２＋１０＋５＋２＋１、１６＋１２＋１０＋５＋３＋１、１６＋１２＋１０＋５＋
４＋１、１６＋１２＋１０＋６＋１、１６＋１２＋１０＋６＋２＋１、１６＋１２＋１０＋６＋３＋１、１６＋１２＋１０＋６＋４＋１、１６＋１２＋１０＋６＋５＋１、１６＋１２＋１０＋６＋５＋２＋１、１６＋１２＋１０＋６＋５＋３＋１、１６＋１２＋１０＋６＋５＋４＋１、１６＋１２＋１０＋７＋１、１６＋１２＋１０＋７＋２＋１、１６＋１２＋１０＋７＋３＋１、１６＋１２＋１０＋７＋４＋１、１６＋１２＋１０＋７＋５＋１、１６＋１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１６＋１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１６＋１２＋１０＋７＋５＋４＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋２＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋３＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋４＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋５＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１６＋１２＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、
１７＋１０＋１、１７＋１０＋２＋１、１７＋１０＋３＋１、１７＋１０＋４＋１、１７＋１０＋５＋１、１７＋１０＋５＋２＋１、１７＋１０＋５＋３＋１、１７＋１０＋５＋４＋１、１７＋１０＋６＋１、１７＋１０＋６＋２＋１、１７＋１０＋６＋３＋１、１７＋１０＋６＋４＋１、１７＋１０＋６＋５＋１、１７＋１０＋６＋５＋２＋１、１７＋１０＋６＋５＋３＋１、１７＋１０＋６＋５＋４＋１、１７＋１０＋７＋１、１７＋１０＋７＋２＋１、１７＋１０＋７＋３＋１、１７＋１０＋７＋４＋１、１７＋１０＋７＋５＋１、１７＋１０＋７＋５＋２＋１、１７＋１０＋７＋５＋３＋１、１７＋１０＋７＋５＋４＋１、１７＋１０＋７＋６＋１、１７＋１０＋７＋６＋２＋１、１７＋１０＋７＋６＋３＋１、１７＋１０＋７＋６＋４＋１、１７＋１０＋７＋６＋５＋１、１７＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１７＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１７＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１７＋１１＋１０＋１、１７＋１１＋１０＋２＋１、１７＋１１＋１０＋３＋１、１７＋１１＋１０＋４＋１、１７＋１１＋１０＋５＋１、１７＋１１＋１０＋５＋２＋１、１７＋１１＋１０＋５＋３＋１、１７＋１１＋１０＋５＋４＋１、１７＋１１＋１０＋６＋１、１７＋１１＋１０＋６＋２＋１、１７＋１１＋１０＋６＋３＋１、１７＋１１＋１０＋６＋４＋１、１７＋１１＋１０＋６＋５＋１、１７＋１１＋１０＋６＋５＋２＋１、１７＋１１＋１０＋６＋５＋３＋１、１７＋１１＋１０＋６＋５＋４＋１、１７＋１１＋１０＋７＋１、１７＋１１＋１０＋７＋２＋１、１７＋１１＋１０＋７＋３＋１、１７＋１１＋１０＋７＋４＋１、１７＋１１＋１０＋７＋５＋１、１７＋１１＋１０＋７＋５＋２＋１、１７＋１１＋１０＋７＋５＋３＋１、１７＋１１＋１０＋７＋５＋４＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋２＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋３＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋４＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋５＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１７＋１１＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１７＋１２＋１０＋１、１７＋１２＋１０＋２＋１、１７＋１２＋１０＋３＋１、１７＋１２＋１０＋４＋１、１７＋１２＋１０＋５＋１、１７＋１２＋１０＋５＋２＋１、１７＋１２＋１０＋５＋３＋１、１７＋１２＋１０＋５＋４＋１、１７＋１２＋１０＋６＋１、１７＋１２＋１０＋６＋２＋１、１７＋１２＋１０＋６＋３＋１、１７＋１２＋１０＋６＋４＋１、１７＋１２＋１０＋６＋５＋１、１７＋１２＋１０＋６＋５＋２＋１、１７＋１２＋１０＋６＋５＋３＋１、１７＋１２＋１０＋６＋５＋４＋１、１７＋１２＋１０＋７＋１、１７＋１２＋１０＋７＋２＋１、１７＋１２＋１０＋７＋３＋１、１７＋１２＋１０＋７＋４＋１、１７＋１２＋１０＋７＋５＋１、１７＋１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１７＋１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１７＋１２＋１０＋７＋５＋４＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋２＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋３＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋４＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋５＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１７＋１２＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、
１８＋１０＋１、１８＋１０＋２＋１、１８＋１０＋３＋１、１８＋１０＋４＋１、１８＋１０＋５＋１、１８＋１０＋５＋２＋１、１８＋１０＋５＋３＋１、１８＋１０＋５＋４＋１、１８＋１０＋６＋１、１８＋１０＋６＋２＋１、１８＋１０＋６＋３＋１、１８＋１０＋６＋４＋１、１８＋１０＋６＋５＋１、１８＋１０＋６＋５＋２＋１、１８＋１０＋６＋５＋３＋１、１８＋１０＋６＋５＋４＋１、１８＋１０＋７＋１、１８＋１０＋
７＋２＋１、１８＋１０＋７＋３＋１、１８＋１０＋７＋４＋１、１８＋１０＋７＋５＋１、１８＋１０＋７＋５＋２＋１、１８＋１０＋７＋５＋３＋１、１８＋１０＋７＋５＋４＋１、１８＋１０＋７＋６＋１、１８＋１０＋７＋６＋２＋１、１８＋１０＋７＋６＋３＋１、１８＋１０＋７＋６＋４＋１、１８＋１０＋７＋６＋５＋１、１８＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１８＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１８＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１８＋１１＋１０＋１、１８＋１１＋１０＋２＋１、１８＋１１＋１０＋３＋１、１８＋１１＋１０＋４＋１、１８＋１１＋１０＋５＋１、１８＋１１＋１０＋５＋２＋１、１８＋１１＋１０＋５＋３＋１、１８＋１１＋１０＋５＋４＋１、１８＋１１＋１０＋６＋１、１８＋１１＋１０＋６＋２＋１、１８＋１１＋１０＋６＋３＋１、１８＋１１＋１０＋６＋４＋１、１８＋１１＋１０＋６＋５＋１、１８＋１１＋１０＋６＋５＋２＋１、１８＋１１＋１０＋６＋５＋３＋１、１８＋１１＋１０＋６＋５＋４＋１、１８＋１１＋１０＋７＋１、１８＋１１＋１０＋７＋２＋１、１８＋１１＋１０＋７＋３＋１、１８＋１１＋１０＋７＋４＋１、１８＋１１＋１０＋７＋５＋１、１８＋１１＋１０＋７＋５＋２＋１、１８＋１１＋１０＋７＋５＋３＋１、１８＋１１＋１０＋７＋５＋４＋１、１８＋１１＋１０＋７＋６＋１、１８＋１１＋１０＋７＋６＋２＋１、１８＋１１＋１０＋７＋６＋３＋１、１８＋１１＋１０＋７＋６＋４＋１、１８＋１１＋１０＋７＋６＋５＋１、１８＋１１＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１８＋１１＋１０＋７＋６＋５＋３＋１、１８＋１１＋１０＋７＋６＋５＋４＋１、１８＋１２＋１０＋１、１８＋１２＋１０＋２＋１、１８＋１２＋１０＋３＋１、１８＋１２＋１０＋４＋１、１８＋１２＋１０＋５＋１、１８＋１２＋１０＋５＋２＋１、１８＋１２＋１０＋５＋３＋１、１８＋１２＋１０＋５＋４＋１、１８＋１２＋１０＋６＋１、１８＋１２＋１０＋６＋２＋１、１８＋１２＋１０＋６＋３＋１、１８＋１２＋１０＋６＋４＋１、１８＋１２＋１０＋６＋５＋１、１８＋１２＋１０＋６＋５＋２＋１、１８＋１２＋１０＋６＋５＋３＋１、１８＋１２＋１０＋６＋５＋４＋１、１８＋１２＋１０＋７＋１、１８＋１２＋１０＋７＋２＋１、１８＋１２＋１０＋７＋３＋１、１８＋１２＋１０＋７＋４＋１、１８＋１２＋１０＋７＋５＋１、１８＋１２＋１０＋７＋５＋２＋１、１８＋１２＋１０＋７＋５＋３＋１、１８＋１２＋１０＋７＋５＋４＋１、１８＋１２＋１０＋７＋６＋１、１８＋１２＋１０＋７＋６＋２＋１、１８＋１２＋１０＋７＋６＋３＋１、１８＋１２＋１０＋７＋６＋４＋１、１８＋１２＋１０＋７＋６＋５＋１、１８＋１２＋１０＋７＋６＋５＋２＋１、１８＋１２＋１０＋７＋６＋５＋３＋１又は１８＋１２＋１０＋７＋６＋５＋４＋１。
【0078】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「６＋２＋１」は、態様６）であって、態様２）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「６＋２＋１」は、態様２）及び６）の特徴によりさらに特徴付けられた態様１）に相当する。
【0079】
本明細書に開示する態様において使用される「量」という用語は、「全量」又は「用量」又は「全用量」又は「投与量」又は「全投与量」を意味し；特に当該用語は全量又は全用量を意味する。本明細書で使用される「量」、「全量」、「用量」、「全用量」、「投与量」、「全投与量」という用語は、有効成分の量を意味する同義語であるものと理解される。当該用語は本発明の文脈内で交換可能に使用されてよく、状況に応じて相互に置き換えてよい。
【0080】
本出願において、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％にわたる間、特にＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％にわたる間を意味し、とりわけ当該用語はＸを意味する。これは、本出願において数値「Ｘ」が、それ自体パーセント（％）で記載される場合においても適用され、例えば、Ｘが「約０．５％」と記載される場合には、０．４５％～０．５５％；特に０．４７５％～０．５２５％にわたる間；とりわけ０．５％を意味する。
【0081】
疑義を避けるために、本明細書に開示する態様において「ｍｇ」で記載された有効成分の量は、２４時間の期間内に患者に投与される当該結晶性有効成分の全量を意味するものとする（例えば、６０ｍｇ／日は、６０ｍｇの有効成分の全量が２４時間以内に患者に投与されることを意味する。）。
【0082】
本明細書の態様において使用される「ｍｇ／日」という用語は、１日当たりのミリグラムを意味し、下記の用語のいずれかで置き換えてよい：状況に応じて、「２４時間の期間内のｍｇ（ｍｇ ｗｉｔｈｉｎ ａ ｔｗｅｎｔｙ－ｆｏｕｒ－ｈｏｕｒ ｐｅｒｉｏｄ）」、「２４時間内のｍｇ（ｍｇ ｗｉｔｈｉｎ ｔｗｅｎｔｙ－ｆｏｕｒ ｈｏｕｒｓ）」、「２４時間当たりのｍｇ（ｍｇ ｐｅｒ ｔｗｅｎｔｙ－ｆｏｕｒ ｈｏｕｒｓ）」、「毎日のｍｇ（ｍｇ ｄａｉｌｙ）」、「１日当たりのｍｇ（ｍｇ ｐｅｒ ｄａｙ）」。
【0083】
「対象」、及び同様に「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを意味する。
【0084】
実験手法
（本明細書で使用される）略語：
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＶＳ 動的蒸気吸着
１Ｈ－ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
Ｌ リットル
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
Ｐｈ．Ｅｕｒ． 欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）
ＲＨ 相対湿度
ＲＴ 室温
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
（本明細書で使用される）略語：
ＤＳＣ 示差走査熱量測定
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＶＳ 動的蒸気吸着
１Ｈ－ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
Ｌ リットル
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
Ｐｈ．Ｅｕｒ． 欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）
ＲＨ 相対湿度
ＲＴ 室温
ＸＲＰＤ 粉末Ｘ線回折
【0085】
全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給元から得られたままで使用される。温度は摂氏温度（℃）で示す。特に断らない限り、反応は室温（ＲＴ）で行われる。
【0086】
粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ法１：粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）において作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｃｕ Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３～５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散及び抗分散スリット（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ
ｓｌｉｔ）は固定的に０．３°に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データはＣｕ Ｋα（λ＝１．５４１８Å）照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。
ＸＲＰＤ法１：粉末Ｘ線回折パターンは、反射モード（結合２シータ／シータ）において作動するＬｙｎｘｅｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線回折計上で収集した。典型的には、Ｃｕ Ｘ－線チューブを４０ｋＶ／４０ｍＡで走査させた。３～５０°の２θの走査範囲にわたって、０．０２°（２θ）のステップサイズ及び７６．８秒のステップタイムを適用した。発散及び抗分散スリット（ａｎｔｉｓｃａｔｔｅｒ
ｓｌｉｔ）は固定的に０．３°に設定した。粉末を、０．５ｍｍの深さのシリコン単結晶サンプルホルダー内にわずかにプレスし、測定の間、サンプルをそれ自体のプレイン中で回転させた。回折データはＣｕ Ｋα（λ＝１．５４１８Å）照射を用いてレポートされる。これまでに記録された粉末Ｘ線回折パターンが一般的にそうであるように、本明細書で提供される２θ値の精度は、＋／－０．１～０．２°の範囲内である。
【0087】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）
水分吸着等温線は、２５℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置ＳＰＳ－１００ｎ（Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ、ウルム、ドイツ）上で収集した。予め規定された湿度プログラム（４０－０－９５－０－９５－４０％ＲＨ、５％Ｒ
Ｈのステップ及び各ステップ毎に最大２４時間の平衡化時間を適用した。）を開始する前に、サンプルを４０％ＲＨで平衡化した。各サンプルを約２０～３０ｍｇ使用した。本明細書に開示する吸湿性の分類は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ（１９９９、８６頁）に従って行い、すなわち、本明細書に開示するＤＶＳ法により測定される質量増加が０．２％未満の場合には、物質は「吸湿性ではない」又は「非吸湿性」に分類され；質量増加が２％未満で０．２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上の場合には、物質はわずかに吸湿性に分類され；最後に、質量増加が１５％未満で２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上の場合には、物質は吸湿性に分類される。最初の吸着スキャンにおける４０％相対湿度と８０％相対湿度との間の質量変化を考慮した。示したデータは最初の上昇サイクルからのものである。
水分吸着等温線は、２５℃においてステッピングモードで作動するマルチサンプル装置ＳＰＳ－１００ｎ（Ｐｒｏｊｅｋｔ Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ、ウルム、ドイツ）上で収集した。予め規定された湿度プログラム（４０－０－９５－０－９５－４０％ＲＨ、５％Ｒ
Ｈのステップ及び各ステップ毎に最大２４時間の平衡化時間を適用した。）を開始する前に、サンプルを４０％ＲＨで平衡化した。各サンプルを約２０～３０ｍｇ使用した。本明細書に開示する吸湿性の分類は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ（１９９９、８６頁）に従って行い、すなわち、本明細書に開示するＤＶＳ法により測定される質量増加が０．２％未満の場合には、物質は「吸湿性ではない」又は「非吸湿性」に分類され；質量増加が２％未満で０．２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上の場合には、物質はわずかに吸湿性に分類され；最後に、質量増加が１５％未満で２％ｍａｓｓ／ｍａｓｓ以上の場合には、物質は吸湿性に分類される。最初の吸着スキャンにおける４０％相対湿度と８０％相対湿度との間の質量変化を考慮した。示したデータは最初の上昇サイクルからのものである。
【0088】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣデータは、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＳＣ８２２ｅモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びＳＴＡＲソフトウェア ｖｅｒｓｉｏｎ ９．２０）上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について校正した。典型的には、１～５ｍｇの各サンプル（参照実施例１については５～６ｍｇ）を、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り－２０℃から２８０℃に、１０℃ ｍｉｎ－１（参照実施例１については２０℃ ｍｉｎ－１）で加熱した。サンプル上で窒素パージを２０ｍＬ ｍｉｎ－１で維持した。融点についてピーク温度をレポートする。
ＤＳＣデータは、３４ポジションのオートサンプラーを備えたＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＳＴＡＲｅ Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＳＣ８２２ｅモジュール、セラミックセンサー付きの測定用セル及びＳＴＡＲソフトウェア ｖｅｒｓｉｏｎ ９．２０）上で収集した。装置は、インジウム標品を用いてエネルギー及び温度について校正した。典型的には、１～５ｍｇの各サンプル（参照実施例１については５～６ｍｇ）を、自動的に削孔されるアルミニウムパン内で、特に断らない限り－２０℃から２８０℃に、１０℃ ｍｉｎ－１（参照実施例１については２０℃ ｍｉｎ－１）で加熱した。サンプル上で窒素パージを２０ｍＬ ｍｉｎ－１で維持した。融点についてピーク温度をレポートする。
【0089】
かさ密度（Ｂｕｌｋ ｄｅｎｓｉｔｙ）及びタップ密度（ｔａｐｐｅｄ ｄｅｎｓｉｔｙ）
かさ及びタップ密度は、１０ｍＬガラスシリンダーを用い、いかなる処理も行っていない粉末を用いて、ＭａｔｅｃのＤｅｎｓｉ－ｔａｐタップ装置上で測定した。タップ密度については、３７５０タップ後の値を報告する。
かさ及びタップ密度は、１０ｍＬガラスシリンダーを用い、いかなる処理も行っていない粉末を用いて、ＭａｔｅｃのＤｅｎｓｉ－ｔａｐタップ装置上で測定した。タップ密度については、３７５０タップ後の値を報告する。
【実施例】
【0090】
ＡＣＴ－５３９３１３は、ＷＯ２０１３０６８９３５の実施例２７に記載の手順に従って製造してよい。当該手順により非晶質状態のＡＣＴ－５３９３１３が得られる。
【0091】
実施例１
０．０５ｍＬの１－プロパノールを、４ｍＬ標準ガラスバイアル内の５０ｍｇの非晶質状態のＡＣＴ－５３９３１３に加える。蓋をして室温にて１日貯蔵した後、固体物質を単離し、それは結晶形１のＡＣＴ－５３９３１３のＸＲＰＤダイアグラム（図１）を示す。
０．０５ｍＬの１－プロパノールを、４ｍＬ標準ガラスバイアル内の５０ｍｇの非晶質状態のＡＣＴ－５３９３１３に加える。蓋をして室温にて１日貯蔵した後、固体物質を単離し、それは結晶形１のＡＣＴ－５３９３１３のＸＲＰＤダイアグラム（図１）を示す。
【0092】
実施例２
０．０５ｍＬのエタノールを、４ｍＬ標準ガラスバイアル内の５０ｍｇの非晶質状態のＡＣＴ－５３９３１３に加える。蓋をして室温にて１日貯蔵した後、固体物質を単離し、それは結晶形１のＡＣＴ－５３９３１３のＸＲＰＤダイアグラム（図１）を示す。
０．０５ｍＬのエタノールを、４ｍＬ標準ガラスバイアル内の５０ｍｇの非晶質状態のＡＣＴ－５３９３１３に加える。蓋をして室温にて１日貯蔵した後、固体物質を単離し、それは結晶形１のＡＣＴ－５３９３１３のＸＲＰＤダイアグラム（図１）を示す。
【0093】
実施例３
０．３ｍＬの２－プロパノールを、４ｍＬ標準ガラスバイアル内の３００ｍｇの非晶質状態のＡＣＴ－５３９３１３に加える。蓋をして室温にて１日貯蔵した後、固体物質を単離し、それは結晶形１のＡＣＴ－５３９３１３のＸＲＰＤダイアグラム（図１）を示す。
０．３ｍＬの２－プロパノールを、４ｍＬ標準ガラスバイアル内の３００ｍｇの非晶質状態のＡＣＴ－５３９３１３に加える。蓋をして室温にて１日貯蔵した後、固体物質を単離し、それは結晶形１のＡＣＴ－５３９３１３のＸＲＰＤダイアグラム（図１）を示す。
【0094】
【表1】
【0095】
実施例４
約４５０ｇのＡＣＴ－５３９３１３を４Ｌの２－プロパノール中に７０℃にて溶解させた。約１Ｌの溶媒を溜去し、残った溶液を４Ｌの容器内に移し、約１１３ｇの結晶形１のＡＣＴ－５３９３１３でシードしながら５０℃にて撹拌した。シード物質は、適宜なスケールアップの後、実施例１～３に記載の手順に従って製造することができる。次いで、この溶液を５０℃にて約１ｈ撹拌し、その間に固体生成物が沈殿した。加熱を止め、懸濁液を放置して室温に冷まし、一晩撹拌することにより、５０６ｇ（９０％）の結晶形１のＡＣＴ－５３９３１３が得られた。結晶性生成物は、本明細書に記載の方法に従って測定された、０．３１ｇ／ｍＬのかさ密度及び０．４６ｇ／ｍＬのタップ密度を有していた。
約４５０ｇのＡＣＴ－５３９３１３を４Ｌの２－プロパノール中に７０℃にて溶解させた。約１Ｌの溶媒を溜去し、残った溶液を４Ｌの容器内に移し、約１１３ｇの結晶形１のＡＣＴ－５３９３１３でシードしながら５０℃にて撹拌した。シード物質は、適宜なスケールアップの後、実施例１～３に記載の手順に従って製造することができる。次いで、この溶液を５０℃にて約１ｈ撹拌し、その間に固体生成物が沈殿した。加熱を止め、懸濁液を放置して室温に冷まし、一晩撹拌することにより、５０６ｇ（９０％）の結晶形１のＡＣＴ－５３９３１３が得られた。結晶性生成物は、本明細書に記載の方法に従って測定された、０．３１ｇ／ｍＬのかさ密度及び０．４６ｇ／ｍＬのタップ密度を有していた。
【0096】
実施例５
ヒトへの投与に適切な特定の医薬組成物（２５、３０、５０、１００ｍｇＡＰＩ）を表２に示す。
ヒトへの投与に適切な特定の医薬組成物（２５、３０、５０、１００ｍｇＡＰＩ）を表２に示す。
【0097】
【表2】
【0098】
カプセル剤製造方法：ＡＣＴ－５３９３１３、微結晶セルロース、マンニトール、クロスポビドン及びフマル酸ステアリルナトリウムをＲＲＭ－ミキサー内で３７ｒｐｍにて５ｍｉｎ混合し；ふるいにかけ（０．８ｍｍのふるい（ｓｃｒｅｅｎ））；３７ｒｐｍにて５ｍｉｎさらに混合した。得られた内相ブレンドを乾式造粒し（７．５ｋＮ／５ｒｐｍ）、３７ｒｐｍにて１０ｍｉｎさらに混合した。ふるいにかけ（０．８ｍｍのふるい）、水和コロイダルシリカを加え、ブレンドを３７ｒｐｍにて５ｍｉｎさらに混合し、次いで、ふるいにかけた（０．８ｍｍのふるい）フマル酸ステアリルナトリウムを加え、３７ｒｐｍにて５ｍｉｎの最終混合を行った。得られた最終ブレンドを、Ｍｏｄｕ－Ｃ ＬＳ機器を用いて０号ハードゼラチンカプセル内にカプセル封入した。錠剤製造方法：驚くべきことに、カプセル剤の製造に使用した最終ブレンド（２５ｍｇ、５０ｍｇ及び１００ｍｇＡＰＩ）は、組成を実質的に変えることなく、異なるサイズ（例えば、１０、１２、１３及び１７ｍｍ）の丸形及び／又は楕円形の錠剤に問題なく打錠することができた。
【0099】
参照実施例
参照実施例１
５０ｍＬのＤＣＭを、２Ｌ丸底フラスコ内の１０ｇのＡＣＴ－５３９３１３に加え、溶媒を、５５℃及び５ｍｂａｒで作動するロータリー・エバポレーターで、固体残渣が完全に乾燥するまで除いた。固体物質のＸＲＰＤダイアグラムを図２に示す。得られた非晶質ＡＣＴ－５３９３１３は、本明細書に記載の方法に従って測定された、０．０６ｇ／ｍＬのかさ密度及び０．１３ｇ／ｍＬのタップ密度を有していた。
参照実施例１
５０ｍＬのＤＣＭを、２Ｌ丸底フラスコ内の１０ｇのＡＣＴ－５３９３１３に加え、溶媒を、５５℃及び５ｍｂａｒで作動するロータリー・エバポレーターで、固体残渣が完全に乾燥するまで除いた。固体物質のＸＲＰＤダイアグラムを図２に示す。得られた非晶質ＡＣＴ－５３９３１３は、本明細書に記載の方法に従って測定された、０．０６ｇ／ｍＬのかさ密度及び０．１３ｇ／ｍＬのタップ密度を有していた。
【0100】
【表3】
【0101】
参照実施例２
それぞれが約１０ｍｇのＡＣＴ－５３９３１３を含む１９個のバイアルを用意し、ＤＣＭストック溶液からのバイアル中での蒸発により、バイアル内に透明な（すなわち非晶質）フィルムが形成された。２－プロパノールの添加体積（０．０１、０．０２、０．０４、０．０８、０．１６、０．３０及び０．５ｍＬ）、並びに、結晶化に通常使用される別の有機溶媒（メタノール、エタノール、酢酸エチル、水、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジオキサン、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、トルエン及びジメチルスルホキシド）の０．０２ｍＬの添加体積の影響を体系的に調べた。３０ｍｉｎ以内にのみ、０．０１ｍＬ～０．１６ｍＬの範囲の最小体積の２－プロパノールからのサンプルは結晶化の兆候を示した（クロスニコル（ｃｒｏｓｓｅｄ ｐｏｌａｒｓ）を用いた光学実体顕微鏡下で観察。）。これとは対照的に、エタノールは１．２５ｈ後にのみ結晶化の最初の兆候を示した。約６ｈでは他の溶媒は結晶化の兆候を示さず、３日後に目視で調べた場合にのみ、水、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びメチルイソブチルケトンから結晶化が観察された。
それぞれが約１０ｍｇのＡＣＴ－５３９３１３を含む１９個のバイアルを用意し、ＤＣＭストック溶液からのバイアル中での蒸発により、バイアル内に透明な（すなわち非晶質）フィルムが形成された。２－プロパノールの添加体積（０．０１、０．０２、０．０４、０．０８、０．１６、０．３０及び０．５ｍＬ）、並びに、結晶化に通常使用される別の有機溶媒（メタノール、エタノール、酢酸エチル、水、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジオキサン、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、トルエン及びジメチルスルホキシド）の０．０２ｍＬの添加体積の影響を体系的に調べた。３０ｍｉｎ以内にのみ、０．０１ｍＬ～０．１６ｍＬの範囲の最小体積の２－プロパノールからのサンプルは結晶化の兆候を示した（クロスニコル（ｃｒｏｓｓｅｄ ｐｏｌａｒｓ）を用いた光学実体顕微鏡下で観察。）。これとは対照的に、エタノールは１．２５ｈ後にのみ結晶化の最初の兆候を示した。約６ｈでは他の溶媒は結晶化の兆候を示さず、３日後に目視で調べた場合にのみ、水、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル及びメチルイソブチルケトンから結晶化が観察された。
【0102】
本明細書に記載するＡＣＴ－５３９３１３の結晶形１は非晶質ＡＣＴ－５３９３１３よりも吸湿性が小さい（図４及び５；並びに表１及び３を参照されたい。）。さらに、５０－７０℃の範囲のガラス転移温度を有する非晶質物質と比べ、当該結晶形は約１１８℃で溶融する。また、非晶質ＡＣＴ－５３９３１３のかさ密度（０．０６ｇ／ｍＬ）は結晶形１のＡＣＴ－５３９３１３のかさ密度（０．３１ｇ／ｍｌ）よりも著しく小さい。低密度の物質は軽いため、取り扱いがより難しい（例えばより大きな処理容器が必要となる。）。測定したタップ及びかさ密度に基づいて、バルク物質の流動性を、そのハウスナー比（ＨＲ）（タップとかさ密度の間の比）により表して計算することができる。ＡＣＴ－５３９３１３の結晶形１（実施例４）のＨＲは１．４７であり、この物質の粉体流動のタイプは「不良」（１．４６～１．５９のＨＲ）に分類されることが示唆される。しかしながら、非晶質物質（参照実施例１）のＨＲは約１５０％高く、すなわち２．２６であり、流動のタイプは「極めて不良」（ＨＲ＞１．６０）に分類されることが示唆される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】