特表 2024-505972 免疫調節剤としてのビフェニル系化合物とその製造方法及び応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-08

(54)【発明の名称】免疫調節剤としてのビフェニル系化合物とその製造方法及び応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 519/00 20060101AFI20240201BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240201BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20240201BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20240201BHJP

【ＦＩ】

C07D519/00 311

C07D519/00 CSP

A61P35/00

A61P37/02

A61K31/437

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023546481

(86)(22)【出願日】2022-01-27

(85)【翻訳文提出日】2023-08-16

(86)【国際出願番号】 CN2022074183

(87)【国際公開番号】W WO2022161421

(87)【国際公開日】2022-08-04

(31)【優先権主張番号】202110137428.0

(32)【優先日】2021-02-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519108051

【氏名又は名称】深▲セン▼微芯生物科技股▲フン▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＥＮＺＨＥＮ ＣＨＩＰＳＣＲＥＥＮ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】２１Ｆ－２４Ｆ， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂ， Ｚｈｉｇｕ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐａｒｋ， Ｓｈｕｇｕａｎｇ Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ， Ｘｉｌｉ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｎａｎｓｈａｎ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ ５１８０５７， Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】弁理士法人ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】楊 千▲ジャオ▼

(72)【発明者】

【氏名】山 松

(72)【発明者】

【氏名】辛 利軍

(72)【発明者】

【氏名】潘 徳思

(72)【発明者】

【氏名】王 暁亮

(72)【発明者】

【氏名】宋 永連

(72)【発明者】

【氏名】黄 卉雲

(72)【発明者】

【氏名】魏 奇

(72)【発明者】

【氏名】李 志斌

(72)【発明者】

【氏名】魯 先平

【テーマコード（参考）】

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C072MM02

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB05

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB26

(57)【要約】

式（Ｉ）で示されるビフェニル系化合物、その製造方法及びその応用、ならびに前記化合物を有効成分として含む医薬組成物が提供される。前記化合物は、経口吸収特性に優れた新規な小分子免疫調節剤であり、免疫に関連する様々な疾患を治療及び／又は予防するのに用いられる。
【化１】

【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の式（Ｉ）で示される化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体、又は代謝産物。

【化1】

（式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なり、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、シアノ基、およびハロゲンからなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、モノＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ビスＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキル基、３員～１４員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基、および３員～１４員のヘテロシクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基は、ヒドロキシ基、カルボキシ基及びハロゲンからなる群から選ばれた１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されていて、
Ｘは、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、
ここで、Ｒ^１～Ｒ^３０を定義するための前記の各基における少なくとも１つの水素原子は、重水素（Ｄ）で置換されている。）

【請求項2】

Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なり、メチル基、メチル－ｄ_３（ＣＤ_３）、シアノ基、フッ素、塩素、及び臭素からなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、モノＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ビスＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキル基、３員～１４員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基、及び３員～１４員のヘテロシクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、該Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基は、ヒドロキシ基及びハロゲンから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されていて、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、ただし、それらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、好ましくは、それらのうちの少なくとも１つの水素原子が対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置に重水素（Ｄ）で置換されている、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物。

【請求項3】

Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なり、メチル基、メチル－ｄ_３（ＣＤ_３）、シアノ基、フッ素、塩素、及び臭素からなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、モノＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ビスＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキル基、３員～１４員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基、及び３員～１４員のヘテロシクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、該Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基は、ヒドロキシ基及びハロゲンから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されていて、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、好ましくは、それらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、ただし、それらのうちの少なくとも１つの水素原子が対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置に重水素（Ｄ）で置換されている、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物。

【請求項4】

Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なり、メチル基、メチル－ｄ_３（ＣＤ_３）、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、モノＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ビスＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキル基、及び３員～１４員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選ばれ、ただし、それらの基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、該Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基はハロゲンで任意選択的に置換されていて、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、好ましくは、それらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、好ましくは、それらのうちの少なくとも１つの水素原子が対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置に重水素（Ｄ）で置換されている、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物。

【請求項5】

Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なり、メチル基、メチル－ｄ_３（ＣＤ_３）、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、該Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基はハロゲンで任意選択的に置換されていて、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、好ましくは、それらのうちの少なくとも１つの水素原子が対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置に重水素（Ｄ）で置換されている、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物。

【請求項6】

Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なり、メチル基、メチル－ｄ_３、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、該Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基はハロゲンで任意選択的に置換されていて、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、好ましくは、それらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置に重水素（Ｄ）で置換されている、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物。

【請求項7】

Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なり、メチル基、メチル－ｄ_３（ＣＤ_３）、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなる群から選ばれ、ただし、それらの基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、好ましくは、それらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、好ましくは、それらのうちの少なくとも１つの水素原子が対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置に重水素（Ｄ）で置換されている、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物。

【請求項8】

Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なり、メチル基、シアノ基、およびハロゲンからなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなる群から選ばれ、ただし、それらの基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物。

【請求項9】

Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なり、メチル基、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれ、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なり、メチル基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれたものが好ましく、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なり、メチル基又は塩素であることがより好ましい、請求項８に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物。

【請求項10】

Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基及びハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基からなる群から選ばれ、ただし、それらの基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^３はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、該Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていることが好ましく、
Ｒ^３はメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びペンチル基からなる群から選ばれ、ただし、それらの基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていることがより好ましい、請求項８に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物。

【請求項11】

Ｒ^３で定義される基における１～１５個、好ましく１～９個の水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている、請求項１０に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物。

【請求項12】

Ｒ^４は、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びペンチル基からなる群から選ばれ、
Ｒ^４は水素であることが好ましい、請求項８に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物。

【請求項13】

前記化合物が、
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－（メチル－ｄ_３）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２’－（メチル－ｄ_３）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸、及び
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸からなる群から選ばれる、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物。

【請求項14】

１）下記の式（Ｉ－ａ）で示される化合物を第１の溶媒中に第１の酸、第１の塩基又は接触水素化分解により保護基Ｐ^１を除去し、得られた生成物を単離精製せずに、さらに第２の溶媒中に第１の触媒及び第２の塩基の存在下で下記の式（Ｉ－ｂ）で示される化合物とＳｕｚｕｋｉ反応させて、下記の式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を得る工程と、
２）第３の溶媒中に、下記の式（Ｉ－ｃ）で示される化合物と下記の式（Ｉ－ｄ）で示される化合物とを第１の還元剤の存在下で還元的アミノ化反応させて下記の式（Ｉ－ｅ）で示される化合物を得るか、又は、
第４の溶媒中に、下記の式（Ｉ－ｃ）で示される化合物と下記の式（Ｉ－ｄ’）で示される化合物とを第３の塩基の存在下で求核置換反応させて下記の式（Ｉ－ｅ）で示される化合物を得る工程と、
３）第５の溶媒中に、下記の式（Ｉ－ｅ）で示される化合物と下記の式（Ｉ－ｆ）で示される化合物とを第２の還元剤の存在下で還元的アミノ化反応させて式（Ｉ）で示される化合物としての下記の式（Ｉ’）で示される化合物を得るか、又は、
第６の溶媒中に、下記の式（Ｉ－ｅ）で示される化合物と下記の式（Ｉ－ｆ’）で示される化合物とを第４の塩基の存在下で求核置換反応させて式（Ｉ）で示される化合物としての下記の式（Ｉ’）で示される化合物を得る工程とを含み、
任意選択的に、
４）第５の塩基の存在下で、該式（Ｉ’）で示される化合物をエステルの加水分解反応させて下記の式（Ｉ’’）で示される化合物を得る工程をさらに含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物の製造方法。

【化2】

（式中、
Ｘ、Ｒ^１～Ｒ^３０は、請求項１～１３のいずれか１項に記載されるように定義されていて、
Ｒ^４’は、Ｒ^４と同様に定義されているが水素ではなく、
Ｒ^４’’は、水素であり、
Ｍは、ボロン酸エステル又はボロン酸であり、好ましくは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）_３、及びＢ（ＯＰｒ－ｉ）_３からなる群から選ばれるか、又は、
Ｍは、臭素、ヨウ素、塩素、フッ素、及びＣＦ_３ＳＯ_３－（ＯＴｆ）からなる群から選ばれ、
Ｗは、ボロン酸エステル又はボロン酸であり、好ましくは、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）_３、及びＢ（ＯＰｒ－ｉ）_３からなる群から選ばれるか、又は、
Ｗは、臭素、ヨウ素、塩素、フッ素、及びＣＦ_３ＳＯ_３－（ＯＴｆ）からなる群から選ばれ、
Ｐ^１及びＰ^２は保護基であり、同一であっても異なっていてもよく、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル基（ＳＥＭ）、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル（ＴＨＰ）からなる群から選ばれる。）

【請求項15】

前記第１の酸が、好ましくは、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、及び臭化水素酸（ＨＢｒ）からなる群から選ばれ、
前記第１の塩基が、好ましくは、ピペリジン又はジエチルアミンであり、
前記第１の溶媒が、好ましくは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からなる群から選ばれ、
前記第１の触媒が、好ましくは、１，１’－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｃｙｐｆ））、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、二塩化パラジウム（ＰｄＣｌ_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムのジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスホフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ_２（Ｐ（Ｃｙ）_３）_２）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）からなる群から選ばれ、
前記第２の塩基が、好ましくは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、リン酸三カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）などの有機塩基及び無機塩基類からなる群から選ばれ、
前記第２の溶媒が、好ましくは、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びこれらの溶媒と水との異なる割合で形成された混合溶媒からなる群から選ばれ、
第１の還元剤及び第２の還元剤が、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれ、
前記第３の溶媒及び第５の溶媒が、好ましくは、ジクロロメタン（ＤＣＭ），１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からなる群から選ばれ、
前記第４の溶媒及び第６の溶媒が、好ましくは、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、及びピリジン（Ｐｙ）からなる群から選ばれ、
前記第３の塩基及び第４の塩基が、好ましくは、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（Ｐｙ）、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）からなる群から選ばれ、
前記第５の塩基が、好ましくは、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）からなる群から選ばれる、請求項１４に記載の製造方法。

【請求項16】

下記の式（Ｉ－ａ）で示される化合物から保護基Ｐ^１を除去し、得られた生成物を単離精製せずにさらに下記の式（Ｉ－ｂ）で示される化合物とＳｕｚｕｋｉ反応させて下記の式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を得る工程と、
下記の式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を下記の式（Ｉ－ｆ）で示される化合物と還元的アミノ化反応させて下記の式（Ｉ－ｈ）で示される化合物を得るか、又は下記の式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を下記の式（Ｉ－ｆ’）で示される化合物と求核置換反応させて下記の式（Ｉ－ｈ）で示される化合物を得る工程と、
下記の式（Ｉ－ｈ）で示される化合物を脱保護してから下記の式（Ｉ－ｄ）で示される化合物と還元的アミノ化反応させて最終生成物（Ｉ）としての下記の式（Ｉ’－１）で示される化合物を得るか、又は下記の式（Ｉ－ｈ）で示される化合物を脱保護してから下記の式（Ｉ－ｄ’）で示される化合物と求核置換反応させて最終生成物（Ｉ）としての下記の式（Ｉ’－１）で示される化合物を得る工程とを含み、
任意選択的に、下記の式（Ｉ’－１）で示される化合物をさらにエステルの加水分解反応させて下記の式（Ｉ’’－１）で示される化合物を得る工程とをさらに含む（ただし、各工程における前記の脱保護反応、Ｓｕｚｕｋｉ反応、還元的アミノ化反応、求核置換反応、エステルの加水分解反応は、請求項１４又は１５に記載されている通りである）、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物の製造方法。

【化3】

（式中、各置換基は、請求項１４又は１５に記載されているように定義されている。）

【請求項17】

下記の式（Ｉ－ａ）で示される化合物から保護基Ｐ^１を除去し、得られた生成物を単離精製せずにさらに下記の式（Ｉ－ｂ）で示される化合物とＳｕｚｕｋｉ反応させて下記の式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を得る工程と、
下記の式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を下記の式（Ｉ－ｆ）で示される化合物と還元的アミノ化反応させて下記の式（Ｉ－ｈ）で示される化合物を得るか、又は下記の式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を下記の式（Ｉ－ｆ’）で示される化合物と求核置換反応させて下記の式（Ｉ－ｈ）で示される化合物を得る工程と、
下記の式（Ｉ－ｈ）で示される化合物をさらにエステルの加水分解反応させて下記の式（Ｉ－ｉ）で示される化合物を得る工程と、
下記の式（Ｉ－ｉ）で示される化合物を脱保護してから下記の式（Ｉ－ｄ）で示される化合物と上記のような還元的アミノ化反応させて最終生成物（Ｉ）としての下記の式（Ｉ’’’）で示される化合物を得るか、又は下記の（Ｉ－ｉ）で示される化合物を脱保護してから下記の式（Ｉ－ｄ’）で示される化合物と求核置換反応させて最終生成物（Ｉ）としての下記の式（Ｉ’’’）で示される化合物を得る工程とを含む（各工程における前記の脱保護反応、Ｓｕｚｕｋｉ反応、還元的アミノ化反応、求核置換反応、エステルの加水分解反応は、請求項１４又は１５に記載されている条件の下で行われることが好ましい）、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物の製造方法。

【化4】

（式中、各置換基は、請求項１４又は１５に記載されているように定義されている。）

【請求項18】

【化5】

から選ばれる、化合物。

【請求項19】

請求項１８に記載の化合物の、式（Ｉ）で示される化合物の製造における使用。

【請求項20】

請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物と、任意選択的な医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項21】

請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物、或いは請求項２０に記載の医薬組成物の、標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患を治療及び／又は予防するための医薬品の製造における使用、又は
ＰＤ－Ｌ１活性を阻害するための医薬品の製造における使用、又は
ＰＤ－Ｌ１阻害剤としての医薬品の製造における使用、又は
ＰＤ－Ｌ１シグナル経路を標的とする免疫調節剤としての医薬品の製造における使用。

【請求項22】

前記標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患が、腫瘍、がん、及び他の免疫関連疾患からなる群から選ばれる、請求項２１に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（相互参照）
本出願は、２０２１年２月１日に中国国家知識産権局に提出された、発明の名称が「免疫調節剤としてのビフェニル系化合物とその製造方法及び応用」である中国特許出願２０２１１０１３７４２８．０に基づいた優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（技術分野）
本発明は、医薬化学の分野に属し、免疫調節剤としてのビフェニル系化合物とその製造方法及び応用に関する。

【背景技術】

【0003】

腫瘍免疫療法は、人体の免疫系を刺激して自身の抗腫瘍免疫力を増強することにより、腫瘍細胞を阻害又は死滅させる新しい治療法として知られている。この療法は、１００年以上の努力の末に画期的な進歩を遂げた。腫瘍免疫療法は、２０１３年、「Ｓｃｉｅｎｃｅ」誌に年間１０大科学的業績のトップ１として挙げられ(Couzin－Frankel J., 2013, Science, 342: 1432－1433)、最も見通し良いの抗腫瘍治療分野の１つとなっている。

【0004】

腫瘍細胞は正常細胞と比較して様々な遺伝的及びエピジェネティックな変化を有するので、免疫系は腫瘍細胞により産生される表面抗原を利用して腫瘍細胞と正常細胞を区別し、それによって抗腫瘍免疫応答を引き起こすことができる。Ｔ細胞による抗腫瘍免疫過程では、Ｔ細胞受容体（Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＣＲ）に媒介される抗原認識シグナルにより活性化された後、共刺激及び共抑制シグナルを通じて、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ ４，ＣＴＬＡ４）や、プログラム細胞死受容体１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ １，ＰＤ－１）、Ｔ細胞活性化免疫グロブリン阻害Ｖ型ドメイン（Ｖ－ｄｏｍａｉｎ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｏｆ Ｔ－ｃｅｌｌ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ＶＩＳＴＡ）、Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有分子３（Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ａｎｄ ｍｕｃｉｎ ｄｏｍａｉｎ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ－３，ＴＩＭ３）、リンパ球活性化遺伝子３（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ ３，ＬＡＧ３）などの抑制シグナルの抑制受容体、及びＣＤ２８、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）や、グルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質（Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ＴＮＦＲ－ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＧＩＴＲ）、ＣＤ１３７、ＣＤ２７、ＨＶＥＭなどの刺激シグナルの活性化受容体を含むＴ細胞の効果を包括的に制御する(Mellman I.,Coukos G.,Dranoff G.,2011,Nature,480:480－489)。通常の生理学的条件下で、免疫チェックポイントは一方では自己抗原に対する免疫耐性の維持と自己免疫疾患の回避に関与しており、他方では免疫応答の過剰な活性化による組織損傷を回避する。ところが、腫瘍細胞は、免疫チェックポイントを通じてＴ細胞の活性化を抑制して、免疫による傷害を回避することができる。従って、腫瘍免疫療法を実現するには、共刺激シグナルを活性化し（「アクセル」を踏む）、共抑制シグナルを抑制する（「ブレーキ」を解除する）ことにより、腫瘍細胞を攻撃するようにＴ細胞を再活性化する必要がある。

【0005】

ＰＤ－１は、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞及び骨髓細胞に発現され、ＣＤ２８ファミリーに属し、Ｔ細胞上の１型膜貫通糖タンパク質であり、２８８個のアミノ酸から構成されている。ＰＤ－１の分子構造は、免疫グロブリンＩｇＶ様（３５～１４５番目のアミノ酸）を有する細胞外領域、膜貫通領域、シグナルペプチドをつなぐ機能を有する細胞質尾部領域から構成されており、その上の細胞外領域がリガンドに結合して重要な役割を果たしている(Cheng X., Veverka V., Radhakrishnan A., et al. 2013, J. Biol. Chem., 288:11771－11785)。プログラム細胞死リガンド１（Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｉｇａｎｄ １，ＰＤ－Ｌ１）はＰＤ－１のリガンドの１つであり、Ｂ７ファミリーに属し、様々な腫瘍細胞、Ｔ細胞、抗原提示細胞（ＡＰＣ）及び様々な非造血細胞に継続的に発現され、１型膜貫通糖タンパク質でもあり、２９０個のアミノ酸で構成されている。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用によりＴ細胞の活性化を抑制することは、正常な生体の免疫耐性を維持するのに重要であるが、腫瘍細胞中及びウイルス感染の場合には、Ｔ細胞でのＰＤ－１の高発現が誘導され、ＰＤ－Ｌ１の発現がアップレギュレートされることで、ＰＤ－１シグナル経路が継続的に活性化されてＴ細胞の増殖が抑制され、その結果、腫瘍細胞及び病原体の免疫逃避が引き起こされる(Fuller M.J., Callendret B., Zhu B., et al. 2013, Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 110: 15001－15006; Dolan D.E., Gupta S., 2014, Cancer Control, 21: 231－237; Chen L., Han X., 2015, J. Clin. Invest., 125: 3384－3391; Postow M.A., Callahan M.K., Wolchok J.D., 2015, J. Clin. Oncol., 33: 1974－1982)。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断することが腫瘍の免疫療法及び他の多くの免疫関連疾患において非常に効果的な治療手段であることは、近年市販されているＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の幾つの抗体医薬品によって十分に証明されている。

【0006】

研究によると、ＰＤ－Ｌ１はＣＤ８０と相互作用してＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合を抑制することができ、Ｔ細胞の活性化を抑制する機能を持っているということが発見された。従って、ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１相互作用に起因する免疫活性化を遮断することにより、Ｔ細胞の活性の増加を促進する可能性もあり、免疫相関疾患に新しい治療チャンスを提供する(Sugiura D., Maruhashi T., Okazaki ll－mi, et al. 2019, Science, 364: 558－566)。

【0007】

これまでのところ、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１を標的とする抗体医薬品において大きな進歩を遂げた。しかしながら、すべての抗体医薬品は注射により投与される必要があり、様々なＡＤＭＥＴ問題、免疫系に関連する重篤な副作用などを有する。小分子免疫調節剤は、抗体医薬品と比較して、経口投与や、組織浸透性の向上、薬理学的特性を調整することにより副作用を最小限に抑えることなどの特定の利点を持っている。また、小分子阻害剤は、より安価、より良好な服薬コンプライアンスという利点を有する。

【0008】

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体医薬品の臨床研究によると、ニボルマブはＴ１／２が２５．２日、投与頻度が２週間に１回であり、ペムブロリズマブはＴ１／２が２５日、投与頻度が３週間に１回であり、アテゾリズマブはＴ１／２が２７日、投与頻度が３週間に１回であった。上記の薬物の投与頻度は薬物の半減期よりも短いことは、このような標的薬物を持続的に体内で曝露することが理想的な臨床治療効果を得る鍵であることを示している。しかし、既存の小分子免疫調節剤は体内での曝露量が比較的低く、持続曝露時間が比較的短いので、臨床治療効果が悪影響を受ける。従って、より高い活性とともにより良好な経口吸収特性、特に十分な体内曝露量と持続曝露時間を有し、腫瘍組織に対してもっと標的化された新規な小分子ＰＤ－Ｌ１免疫調節剤を開発することは、臨床ニーズを満たすのに重要である。

【発明の概要】

【0009】

本発明の一側面では、ＰＤ－Ｌ１を標的とする可能な小分子ビフェニル系化合物、或いはその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物に関する。
本発明の他の側面では、本明細書における化合物の製造方法に関する。

【0010】

本発明の更に他の側面では、本発明化合物を有効成分として含む医薬組成物、ならびに標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患を治療及び／又は予防するための医薬品の調製における本発明にかかる化合物又は医薬組成物の用途に関する。

【0011】

小分子であるＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗体類と比較すれば、標的結合強度及び体内持続曝露時間から最適化することにより、抗体類からの潜在的な薬効差を減少する必要がある。従って、発明者らは、臨床ニーズを満たすために、より高い活性とともにより良好な経口吸収特性、特に十分な体内曝露量と持続曝露時間を有し、腫瘍組織に対してもっと標的化された新規な小分子ＰＤ－Ｌ１免疫調節剤の開発を図っている。

【0012】

本発明は、既存のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体医薬品が注射投与を必要とするという欠点を克服し、良好な経口吸収特性を有する新規な小分子免疫調節剤を提供するものである。特に、本発明による化合物は、理想的な体内曝露量と持続曝露時間を有し、同時に腫瘍組織を標的とし、腫瘍組織で濃化してより高い腫瘍組織への曝露濃度を形成することができ、治療中に抗腫瘍活性をより効果的に発揮し、より良好な治療効果を達成するのに有利である。

【0013】

本発明の上記目的は、本発明による式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物を提供することにより達成される。

【0014】

そこで、第１の側面で、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物に関する。

【化1】

式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一または異なり、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、シアノ基、およびハロゲンからなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、モノＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ビスＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキル基、３員～１４員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基、および３員～１４員のヘテロシクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基は、ヒドロキシ基、カルボキシ基及びハロゲンからなる群から選ばれた１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されていて、
Ｘは、－Ｏ－又は－Ｓ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、
ここで、Ｒ^１～Ｒ^３０を定義するための前記の各基における少なくとも１つの水素原子は、重水素（Ｄ）で置き換えられている。

【0015】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、同一であっても異なってもよく、メチル基、シアノ基、およびハロゲンからなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、同一であっても異なってもよく、メチル基、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、シアノ基、およびハロゲンからなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基又はハロゲンである。
いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、メチル基、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、メチル基又は塩素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基又はハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、これらの置換基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基又はフルオロＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、これらの置換基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、及び－ＣＨＦ_２からなる群から選ばれ、ただし、これらの置換基における少なくとも１つの水素原子は重水素（Ｄ）で置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素又はメチル基である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、好ましくは、それらの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は、すべて水素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、ただし、それらの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置き換えられている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置き換えられていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、且つそれらの少なくとも１つの水素原子は重水素（Ｄ）で置き換えられていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。

【0016】

別の側面では、本発明が、上記の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物に関し、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一であっても異なってもよく、メチル基、メチル－ｄ_３（ＣＤ_３）、シアノ基、フッ素、塩素、及び臭素からなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、モノＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ビスＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキル基、３員～１４員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基、および３員～１４員のヘテロシクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基は、ヒドロキシ基及びハロゲンから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されていて、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。

【0017】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、同一であっても異なってもよく、メチル基、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、メチル基、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、メチル基又は塩素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又はフルオロＣ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、及び－ＣＨＦ_２からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素又はメチル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、且つそれらの少なくとも１つの水素原子は重水素（Ｄ）で取置換され、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。

【0018】

別の側面では、本発明が、上記の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物に関し、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一であっても異なってもよく、メチル基、メチル－ｄ_３（ＣＤ_３）、シアノ基、フッ素、塩素、及び臭素からなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、モノＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ビスＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキル基、３員～１４員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基、および３員～１４員のヘテロシクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基は、ヒドロキシ基及びハロゲンから選ばれた１つ又は複数の置換基で任意選択的に置換されていて、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。

【0019】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、同一であっても異なってもよく、メチル基、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、メチル基、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、メチル基又は塩素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又はフルオロＣ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、及び－ＣＨＦ_２からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素又はメチル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、又は水素原子から選ばれ且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。

【0020】

好ましい側面では、本発明が、上記の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物に関し、ここで、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一であっても異なってもよく、メチル基、メチル－ｄ_３（ＣＤ_３）、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、モノＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ビスＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキル基、及び３員～１４員のヘテロシクロアルキル基からなる群から選ばれ、ただし、それらの基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基はハロゲンで任意選択的に置換されていて、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。

【0021】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、メチル基、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、メチル基又は塩素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、これらの置換基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又はフルオロＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、これらの置換基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、及び－ＣＨＦ_２からなる群から選ばれ、ただし、これらの置換基における少なくとも１つの水素原子は重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素又はメチル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。

【0022】

別の好ましい側面では、本発明が、上記の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物に関し、ここで、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一であっても異なってもよく、メチル基、メチル－ｄ_３（ＣＤ_３）、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基はハロゲンで任意選択的に置換されていて、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。

【0023】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、メチル基、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、メチル基又は塩素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又はフルオロＣ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、及び－ＣＨＦ_２からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、すべて水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。

【0024】

別の好ましい側面では、本発明が、上記の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物に関し、ここで、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一であっても異なってもよく、メチル基、メチル－ｄ_３（ＣＤ_３）、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなる群から選ばれ、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、前記Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基はハロゲンで任意選択的に置換されていて、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２７は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^２８～Ｒ^３０は、水素原子であり、且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。

【0025】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、メチル基、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２はメチル基又は塩素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又はフルオロＣ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、及び－ＣＨＦ_２からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は、すべて水素原子であるか、又は少なくとも１つは重水素（Ｄ）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６はすべて水素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６の少なくとも１つは重水素（Ｄ）である。

【0026】

特に好ましい側面では、本発明が、上記の式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物に関し、ここで、
Ｒ^１及びＲ^２は、同一であっても異なってもよく、メチル基、メチル－ｄ_３（ＣＤ_３）、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなる群から選ばれ、ただし、それらの基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^４は、水素であり、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２７は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^２８～Ｒ^３０は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。

【0027】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、メチル基、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２はメチル基又は塩素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又はハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、これらの置換基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、又はフルオロＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、ただし、これらの置換基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、及び－ＣＨＦ_２からなる群から選ばれ、ただし、これらの置換基における少なくとも１つの水素原子は重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は水素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であるか、又は水素原子であり且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子である。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子であり、且つそれらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、重水素の置換位置は、対応する脂肪族環及び脂肪族複素環の上の任意の位置にあってもよい。

【0028】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なり、メチル基、シアノ基、およびハロゲンからなる群から選ばれ、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、及びハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基からなる群から選ばれ、ただし、それらの基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されていて、
Ｒ^４は、水素又はＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり、
Ｘは、－Ｏ－であり、
Ｒ^５～Ｒ^２６は、水素原子であり、
Ｒ^２７～Ｒ^３０は、水素原子である。

【0029】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なり、メチル基、シアノ基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なり、メチル基、フッ素、及び塩素からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は、同一又は異なり、メチル基又は塩素である。

【0030】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基及びハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基からなる群から選ばれ、ただし、それらの基における少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基であり、これらの少なくとも１つの水素原子は重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びペンチル基からなる群から選ばれ、ただし、それらのうちの少なくとも１つの水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。

【0031】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３で定義される基における１～１５個の水素原子が重水素（Ｄ）で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３で定義される基の１～９個の水素原子は重水素（Ｄ）で置換されている。

【0032】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、及びペンチル基からなる群から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は水素である。

【0033】

本発明は、上記の式（Ｉ）で示される化合物に関し、以下の化合物から選ばれたものが好ましい。

【表1】

各用語の定義

【0034】

本明細書の各部には、本発明に開示される化合物の置換基が、基の種類又は範囲に従って開示されている。本発明では、これらの基の種類及び範囲内の個々のメンバーの個々の独立したサブコンビネーションを含むことが特に意図されている。例えば、用語「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基」とは、具体的に、独立して開示されるメチル基、エチル基、Ｃ_３アルキル基、Ｃ_４アルキル基、Ｃ_５アルキル基及びＣ_６アルキル基、或いは独立して開示される「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル基」、或いは独立して開示される「Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基」を指す。

【0035】

本発明に記載されている「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、好ましくは、フッ素又は塩素又は臭素である。

【0036】

本発明に記載されている「アルキル基」は、直鎖又は分枝鎖のアルキル基を含む。本発明に記載されているＣ_１～Ｃ_６アルキル基とは、炭素数１～６のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基若しくはイソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であることが好ましい。本発明による化合物におけるアルキル基は、アルキル基や、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、シアノ基、ヒドロキシ基などの置換基で置換されてもよく、又は置換されなくてもよい。本発明におけるアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などが挙げられる。

【0037】

本発明に記載されている「アルケニル基」は、２～１２個の炭素原子、又は２～８個の炭素原子、又は２～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基であって、少なくとも１つの位置が不飽和状態、即ち１つのＣ－Ｃがｓｐ^２二重結合であるものを表す。アルケニル基は、本発明に記載されている１つ又は複数の置換基で独立して任意選択的に置換されてもよく、「トランス」、「シス」又は「Ｅ」、「Ｚ」の配向を有する場合もある。アルケニル基は、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基であってもよく、具体的な例としては、ビニル基（－ＣＨ＝ＣＨ_２）、プロペニル基（－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0038】

本発明に記載されている「アルキニル基」は、２～１２個の炭素原子、又は２～８個の炭素原子、又は２～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基であって、少なくとも１つの位置が不飽和状態、即ち１つのＣ－Ｃがｓｐ三重結合であるものを表す。アルキニル基は、本発明に記載されている１つ又は複数の置換基で独立して任意選択的に置換されてもよい。アルキニル基は、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル基であってもよく、具体的な例としては、エチニル基（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル基（－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0039】

本発明に記載されている「アルコキシ基」とは、上記アルキル基を酸素原子に連結して形成された基を指し、ここで、酸素原子は、自由に化学結合を形成する能力を有し、例えば、「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基」であり、具体的に、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソプロポキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基などであってもよい。

【0040】

本発明に記載されている「アルキルアミノ基」とは、上記アルキル基をアミノ基に連結して形成された基を指し、例えば、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアミノ基」であり、具体的に、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基などであってもよい。

【0041】

本発明に記載されている「ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基」及び「ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基」とは、前記アルキル基及びアルコキシ基における１つ又は複数の水素原子がハロゲン原子、特にフッ素又は塩素原子で置換されたことを意味する。いくつかの実施形態においては、フッ素化されたことが好ましく、例えば、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、－ＯＣＨＦ_２、－ＯＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、－ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２又は－ＯＣＨ_２ＣＦ_３である。

【0042】

本発明に記載されている「シクロアルキル基」とは、所定の環炭素数を有する炭化水素系の単環式構造であって、二重結合などの不飽和結合を含まない基であり、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基を包含し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。本発明による化合物におけるシクロアルキル基は、アルキル基や、ハロゲン、アルコキシ基、ヒドロカルビル基、ヒドロキシ基などの置換基で置換されてもよく、又は置換されなくてもよい。

【0043】

本発明に記載されている「複素環」とは、１つ又は複数のヘテロ原子を含む非置換又は置換の単環式又は多環式非芳香族環系、部分不飽和又は完全飽和の環系を指す。好ましいヘテロ原子としては、Ｎ、Ｏ及びＳが挙げられる。単環式複素環としては、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などが挙げられるが、これらに限定されない。多環式ヘテロシクリル基としては、スピロ環、橋かけ環、縮合環のヘテロシクリル基が挙げられる。前記ヘテロシクリル基環は、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環に縮合してもよい。

【0044】

上述したすべての説明から当業者が自明するように、それらの名称は複合名と命名された任意の基である。例えば、「Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基」とは、それから誘導体化される部分、例えばＣ_２～Ｃ_６アルケニル基で置換されたＣ_１～Ｃ_６アルキル基から構築されるものを意味するべきであり、ただし、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基及びＣ_１～Ｃ_６アルキル基は、上記に定義したとおりである。「Ｃ_２～Ｃ_６アルキニルＣ_１～Ｃ_６アルキル基」、「Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基」などの他の類似する複合名は、上記の内容を参照して理解すればいい。

【0045】

特に定義がない限り、本明細書における「置換された」、「置換の」、「置き換えられている」とは、基の１つ又は複数の水素原子が対応する数の置換基で独立して置換されることができることを意味する。置換位置は、当業者であれば、過度の努力をすることなく、可能か不可能を決定（実験又は理論によって）し得る。前記「置換された」、「置換の」、「置き換えられている」に言及される置換基としては、シアノ基、カルボキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基、モノＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ビスＣ_１～Ｃ_６アルキルアミノＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキル基、３員～１４員のヘテロシクロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１４シクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基、３員～１４員のヘテロシクロアルキルＣ_１～Ｃ_４アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0046】

本明細書における化合物における立体異性体は、化学名で特に（Ｒ）－又は（Ｓ）－異性体としてされる場合、それぞれ（Ｒ）－異性体と（Ｓ）－異性体を主な立体配置としたものである理解されるべきである。（Ｒ）－、（Ｓ）－又は（Ｒ、Ｓ）－立体配置、特に（Ｒ）－又は（Ｓ）－立体配置には、任意の不斉炭素原子が存在し得る。

【0047】

本発明に記載されている「薬学に許容される塩」とは、本発明による化合物と薬学的に許容される酸とを反応させて得られた酸付加塩、又は酸性基を有する化合物と塩基性化合物との反応により生成された塩を指す。ここで、前記酸は、無機酸（塩酸や、硫酸、リン酸、臭化水素酸など）、及び有機酸（シュウ酸や、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、リジン、ヒスチジン、クエン酸、安息香酸など）から選ばれたものが好ましい。前記塩基性化合物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、及び炭酸水素カリウムなどからなる群から選ばれたものが好ましい。上記の薬学的に許容される塩は、分離されやすく、溶媒抽出や、希釈、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィーなどの従来の分離方法で精製することができる。

【0048】

別段の指定がない限り、本明細書における「水素原子」は、一般に、質量数が１である水素の同位体形態^１Ｈを意味する。

【0049】

本発明の別の側面は、また、上記の化合物、又はその異性体、薬学的に許容される塩、前駆体若しくは代謝産物を有効成分として含む医薬組成物にも関する。

【0050】

本発明に記載されている化合物は、他の１つ又は複数の有効成分と併用してもよい。各成分の用量及び比率は、具体的な病状、患者の具体的な状態、及び臨床的な必要性に従って当業者が調整し得るものである。

【0051】

本発明に記載されている一般式（Ｉ）で示される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、前駆体又は代謝産物は、当業者が（経験又は参考文献により）調製し得るものである。

【0052】

本発明に記載されている一般式（Ｉ）で示される化合物は、構造式が命名と一致しない場合、構造式が優先する。

【0053】

そして、本発明の別の側面は、本発明による上記化合物の製造方法をさらに提供する。

【0054】

本発明の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、以下の合成経路により説明する。以下の合成概略図に示されている原料や、試薬、触媒、溶媒などは、有機化学分野で当業者に周知の方法によって調製されるか又は市販されることができる。本発明のすべての最終誘導体は、概略図に記載されている有機化学分野で当業者に周知されている方法又はそれに類似する方法により調整されることができる。これらの概略図に示されている変量は、本明細書に定義されている通りである。
製造方法

【0055】

以下の各変量の定義は、前記の通りであるが、新しく出る変量は、この節で説明されているとおりである。また、一般式（Ｉ）で示される化合物及び関連する中間体は、例えば、抽出や、再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの通常の分離方法により精製することができる。青島海洋化工場により製造された２００－３００メッシュのシリカゲル及び薄層クロマトグラフィー用シリカゲルプレートを使用した。化学試薬として分析用規格又は化学用規格のような一般用試薬の市販製品を精製せずに使用した。

【0056】

本発明は、以下の工程１）～工程３）を含む、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を提供する。

【化2】

【0057】

１）式（Ｉ－ａ）で示される化合物を第１の溶媒中に第１の酸、第１の塩基又は接触水素化分解により保護基Ｐ^１を除去し、得られた生成物を単離精製せずに、さらに式（Ｉ－ｂ）で示される化合物と第２の溶媒中に、第１の触媒及び第２の塩基の存在下でＳｕｚｕｋｉ反応させて式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を得る工程；

【0058】

２）第３の溶媒中に、式（Ｉ－ｃ）で示される化合物と式（Ｉ－ｄ）で示される化合物とを第１の還元剤の存在下で還元的アミノ化反応させて式（Ｉ－ｅ）で示される化合物を得るか、又は、
第４の溶媒中に、式（Ｉ－ｃ）で示される化合物と式（Ｉ－ｄ’）で示される化合物とを第３の塩基の存在下で求核置換反応させて式（Ｉ－ｅ）で示される化合物を得る工程；

【0059】

３）第５の溶媒中に、式（Ｉ－ｅ）で示される化合物と式（Ｉ－ｆ）で示される化合物とを第２の還元剤の存在下で還元的アミノ化反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得るか、又は、
第６の溶媒中に、式（Ｉ－ｅ）で示される化合物と式（Ｉ－ｆ’）で示される化合物とを第４の塩基の存在下で求核置換反応させて式（Ｉ）で示される化合物を得る工程。

【0060】

任意選択的には、前記製造方法が、４）第５の塩基の存在下で、式（Ｉ’）で示される化合物をエステルの加水分解反応させて式（Ｉ’’）で示される化合物を得る工程をさらに含んでもよい。

【0061】

上述したように、式（Ｉ’）で示される化合物は、最終生成物（Ｉ）の１つの形態になる。また、式（Ｉ’）で示される化合物は、さらにアルカリ条件下でエステルの加水分解反応を経させて式（Ｉ’’）で示される化合物が得られる。前記式（Ｉ’’）で示される化合物は、最終生成物（Ｉ）のもう１つの形態になる。

【0062】

ここで、
Ｘ、Ｒ^１～Ｒ^３０は前記の通りに定義されていて、
Ｒ^４は前記の通りに定義されていて、
Ｒ^４’は、Ｒ^４と同様に定義されているが水素ではなく、
Ｒ^４’’は水素であり、
Ｍは、ボロン酸エステル又はボロン酸であり、例えば、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）_３、Ｂ（ＯＰｒ－ｉ）_３が挙げられるが、これらに限定されないか、又は、
Ｍは、臭素、ヨウ素、塩素、フッ素、及びＣＦ_３ＳＯ_３－（ＯＴｆ）からなる群から選ばれ、
Ｗは、ボロン酸エステル又はボロン酸であり、例えば、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）_３、及びＢ（ＯＰｒ－ｉ）_３からなる群から選ばれたものが好ましいか、又は、
Ｗは、臭素、ヨウ素、塩素、フッ素、及びＣＦ_３ＳＯ_３－（ＯＴｆ）からなる群から選ばれ、
Ｐ^１及びＰ^２は保護基であり、同一であっても異なっていてもよく、例えば、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基）、Ｃｂｚ（Ｎ－ベンジルオキシカルボニル基）、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル基（ＳＥＭ）、及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル（ＴＨＰ）からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0063】

いくつかの実施形態において、前記第１の酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、及び臭化水素酸（ＨＢｒ）からなる群から選ばれたものが好ましく、
前記第１の塩基としては、ピペリジン又はジエチルアミンが好ましく、
前記第１の溶媒としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0064】

いくつかの実施形態において、前記第１の触媒としては、１，１’－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｃｙｐｆ））、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、二塩化パラジウム（ＰｄＣｌ_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムのジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスホフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ_２（Ｐ（Ｃｙ）_３）_２）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）からなる群から選ばれたものが好ましく、
前記第２の塩基としては、例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、リン酸三カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）などの有機塩基及び无機塩基類が挙げられ、
前記第２の溶媒としては、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びこれらの溶媒と水との異なる割合で形成された混合溶媒からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0065】

いくつかの実施形態において、前記第１の還元剤及び第２の還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれたものが好ましく、
前記第３の溶媒及び第５の溶媒としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0066】

いくつかの実施形態において、前記第４の溶媒及び第６の溶媒としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、及びピリジン（Ｐｙ）からなる群から選ばれたものが好ましく、
前記第３の塩基及び第４の塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（Ｐｙ）、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0067】

いくつかの実施形態において、前記第５の塩基としては、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0068】

具体的には、式（Ｉ－ａ）で示される化合物を適切な溶媒下で適切な酸、塩基又は接触水素化分解により保護基Ｐ^１を除去し、得られた生成物を単離精製せずに、さらに式（Ｉ－ｂ）で示される化合物と適切なアルカリ条件及び溶媒下で、触媒下でＳｕｚｕｋｉ反応させて式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を得る。前記脱保護のための適切な溶媒としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）からなる群から選ばれたものが好ましい。前記酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、及び臭化水素酸（ＨＢｒ）からなる群から選ばれたものが好ましい。前記塩基としては、ピペリジン又はジエチルアミンが好ましい。前記触媒としては、１，１’－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｃｙｐｆ））、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、二塩化パラジウム（ＰｄＣｌ_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムのジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスホフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ_２（Ｐ（Ｃｙ）_３）_２）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）からなる群から選ばれたものが好ましい。前記アルカリ条件の試薬としては、有機塩基及び无機塩基類が挙げられ、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、リン酸三カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）からなる群から選ばれたものが好ましい。前記Ｓｕｚｕｋｉ反応のための溶媒としては、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、及びこれらの溶媒と水との異なる割合で形成された混合溶媒からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0069】

式（Ｉ－ｃ）で示される化合物と式（Ｉ－ｄ）で示される化合物とを適切な溶媒及び還元剤の存在下で還元的アミノ化反応させて式（Ｉ－ｅ）で示される化合物を得る。前記還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれるものが好ましい。前記溶媒としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。
或いは、式（Ｉ－ｃ）で示される化合物と式（Ｉ－ｄ’）で示される化合物とを適切な溶媒及び塩基の存在下で求核置換反応させて式（Ｉ－ｅ）で示される化合物を得る。前記塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（Ｐｙ）、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）からなる群から選ばれるものが好ましい。前記溶媒としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジン（Ｐｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0070】

式（Ｉ－ｅ）で示される化合物を適切な溶媒下で適切な酸、塩基又は接触水素化分解により保護基Ｐ^２を除去し、得られた生成物を単離精製せずに、さらに式（Ｉ－ｆ）で示される化合物と適切な溶媒及び還元剤の存在下で還元的アミノ化反応させて式（Ｉ’）で示される化合物を得る。前記酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、及び臭化水素酸（ＨＢｒ）からなる群から選ばれるものが好ましい。前記塩基としては、ピペリジン、ジエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。前記還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムからなる群から選ばれるものが好ましい。前記溶媒としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、及びＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられるが、これらに限定されない。
或いは、式（Ｉ－ｅ）で示される化合物を適切な溶媒下で適切な酸、塩基又は接触水素化分解により保護基Ｐ^２を除去し、得られた生成物を単離精製せずに、さらに式（Ｉ－ｆ’）で示される化合物と適切な溶媒及び塩基の存在下で求核置換反応させて式（Ｉ’）で示される化合物を得る。前記塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン（Ｐｙ）、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）からなる群から選ばれるものが好ましい。前記溶媒としては、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、及びピリジン（Ｐｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0071】

上記式（Ｉ’）で示される化合物は、最終生成物（Ｉ）の１つの形態になる。また、式（Ｉ’）で示される化合物は、さらにアルカリ条件下でエステルの加水分解反応を経させて式（Ｉ’’）で示される化合物を得ることもできる。式（Ｉ’’）で示される化合物は、最終生成物（Ｉ）のもう１つの形態になる。前記塩基としては、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化リチウム（ＫＯＨ）、及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0072】

Ｍは、ボロン酸エステル又はボロン酸であることが好ましく、例えば、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）_３、Ｂ（ＯＰｒ－ｉ）_３が挙げられるが、それらに限定されないか、又は、
Ｍは、臭素、ヨウ素、塩素、フッ素、及びＣＦ_３ＳＯ_３－（ＯＴｆ）からなる群から選ばれるものが好ましい。
Ｗは、ボロン酸エステル又はボロン酸であることが好ましく、例えば、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）Ｂ（ＯＢｕ－ｎ）_３、Ｂ（ＯＰｒ－ｉ）_３が挙げられるが、これらに限定されないか、又は、
Ｗは、臭素、ヨウ素、塩素、フッ素、及びＣＦ_３ＳＯ_３－（ＯＴｆ）からなる群から選ばれたものが好ましい。
Ｐ^１及びＰ^２は保護基であり、同一であっても異なっていてもよく、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基）、Ｃｂｚ（Ｎ－ベンジルオキシカルボニル基）、メタンスルホニル基、ｐ－トルエンスルホニル基、アセチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、（（２－トリメチルシリル）エトキシ）メチル基（ＳＥＭ）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル（ＴＨＰ）から選ばれたものが好ましい。

【0073】

或いは、以下に示すように、本発明による化合物の製造方法は、式（Ｉ－ａ）で示される化合物から保護基Ｐ^１を除去し、得られた生成物単離精製せずに、さらに式（Ｉ－ｂ）で示される化合物と上記のようなＳｕｚｕｋｉ反応させることにより式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を得る工程と、式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を式（Ｉ－ｆ）で示される化合物と上記のような還元的アミノ化反応させて式（Ｉ－ｈ）で示される化合物を得るか、又は式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を式（Ｉ－ｆ’）で示される化合物と上記のような求核置換反応させることにより式（Ｉ－ｈ）で示される化合物を得る工程と、式（Ｉ－ｈ）で示される化合物を脱保護してから式（Ｉ－ｄ）で示される化合物と上記のような還元的アミノ化反応させて式（Ｉ’）で示される化合物を得るか、又は（Ｉ－ｈ）で示される化合物を脱保護してから式（Ｉ－ｄ’）で示される化合物と上記のような求核置換反応させて式（Ｉ’－１）で示される化合物を得る工程とを含む。また、前記の製造方法は、式（Ｉ’－１）で示される化合物を上記のようなエステルの加水分解反応させて式（Ｉ’’－１）で示される化合物を得る工程をさらに含んでも良い。

【化3】

【0074】

ここで、式（Ｉ’－１）で示される化合物は、最終生成物（Ｉ）の１つの形態になる。また、式（Ｉ’）で示される化合物は、さらにアルカリ条件下でエステルの加水分解反応を経させて式（Ｉ’’－１）で示される化合物を得ることもできる。式（Ｉ’’－１）で示される化合物は、最終生成物（Ｉ）のもう１つの形態になる。
ここで、各置換基は、前記の通りに定義されている。

【0075】

或いは、本発明による化合物の製造方法は、式（Ｉ－ａ）で示される化合物から保護基Ｐ^１を除去し、得られた生成物を単離精製せずに、さらに式（Ｉ－ｂ）で示される化合物と上記のようなＳｕｚｕｋｉ反応させることにより式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を得る工程と、式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を式（Ｉ－ｆ）で示される化合物と上記のような還元的アミノ化反応させて式（Ｉ－ｈ）で示される化合物を得るか、又は式（Ｉ－ｃ）で示される化合物を式（Ｉ－ｆ’）で示される化合物と上記のような求核置換反応させることにより式（Ｉ－ｈ）で示される化合物を得る工程と、式（Ｉ－ｈ）で示される化合物をさらに上記のようなエステルの加水分解反応させて式（Ｉ－ｉ）で示される化合物を得る工程と、式（Ｉ－ｉ）で示される化合物を脱保護してから式（Ｉ－ｄ）で示される化合物と上記のような還元的アミノ化反応させて式（Ｉ’’’）で示される化合物を得るか、又は式（Ｉ－ｉ）で示される化合物を脱保護してから式（Ｉ－ｄ’）で示される化合物と上記のような求核置換反応させて式（Ｉ’’’）で示される化合物を得る工程とを含む。

【化4】

【0076】

ここで、上記式（Ｉ’’’）で示される化合物は、最終生成物（Ｉ）とすることができる。
ここで、各置換基は、前記の通りに定義されている。

【0077】

また、本発明は、以下の工程を含む、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造過程に使用される式（Ｉ－ａ）の製造方法をさらに提供する。

【化5】

【0078】

式（Ｉ－ａ）で示される化合物は、式（Ｉ－ａ－１）と式（Ｉ－ａ－２）とを第６の塩基及び第７の溶媒の作用下でアンモノリシス反応させることにより得られる。
ここで、各置換基は、前記の通りに定義されている。

【0079】

いくつかの実施形態において、前記第６の塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ｎ－ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）から選ばれたものが好ましい。
いくつかの実施形態において、前記第７の溶媒としては、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、無水１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ）、無水アセトニトリル（ＭｅＣＮ）から選ばれたものが好ましい。

【0080】

また、本発明は、以下の工程を含む、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造過程に使用される式（Ｉ－ｂ）の製造方法をさらに提供する。

【化6】

【0081】

式（Ｉ－ｂ）で示される化合物の製造方法は、上記の式（Ｉ－ａ）の製造方法と同じである。
ここで、各置換基は、前記の通りに定義されている。

【0082】

また、本発明は、以下の工程１）～工程３）を含む、一般式（Ｉ－ａ）で示される化合物の製造過程に使用される式（Ｉ－ａ－１）の製造方法をさらに提供する。

【化7】

【0083】

１）式（Ｉ－ａ－１－１）で示される化合物と式（Ｉ－ａ－１－２）で示される化合物とを第７の塩基の作用下で反応させて式（Ｉ－ａ－１－３）で示される化合物を得る工程。
いくつかの実施形態において、前記第７の塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ｎ－ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）から選ばれたものが好ましい。

【0084】

２）式（Ｉ－ａ－１－３）をさらにカルボニル挿入反応させて（Ｉ－ａ－１－４）で示される化合物を得る工程。
３）式（Ｉ－ａ－１－４）をエステル化反応させて（Ｉ－ａ－１）で示される化合物を得る工程。
ここで、各置換基は、前記の通りに定義されている。

【0085】

より具体的には、式（Ｉ－ａ－１－１）で示される化合物と式（Ｉ－ａ－１－２）で示される化合物とを適切な塩基の作用下で反応させて式（Ｉ－ａ－１－３）で示される化合物を得る。ここで、前記塩基としては、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ｎ－ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）から選ばれるものが好ましい。その後、式（Ｉ－ａ－１－３）をｎ－ブチルリチウムの作用下でさらにＣＯ_２（ドライアイス）とカルボニル挿入反応させて式（Ｉ－ａ－１－４）で示される化合物を得る。最後に、式（Ｉ－ａ－１－４）を酸塩化物の活性化形態を介してメタノール（ＭｅＯＨ）と反応させるか、又はメタノール（ＭｅＯＨ）／濃硫酸の作用下で式（Ｉ－ａ－１）で示される化合物を得る。

【0086】

また、本発明は、以下の工程１）～工程９）を含む、一般式（Ｉ－ａ）で示される化合物の製造過程に使用される式（Ｉ－ａ－１）の製造方法をさらに提供する。

【化8】

【0087】

１）式（Ｉ－ａ－１－１）で示される化合物と式（Ｉ－ａ－１－２）で示される化合物とを第８の塩基の作用下で反応させて式（Ｉ－ａ－１－３）で示される化合物を得る工程。
２）さらに第３の還元剤により式（Ｉ－ａ－１－３）のニトロ基をアミノ基に還元して式（Ｉ－ａ－１－４）で示される化合物を得る工程。
３）式（Ｉ－ａ－１－４）を環形成反応させて式（Ｉ－ａ－１－６）で示される化合物を得る工程。
４）さらに還元反応させるために、式（Ｉ－ａ－１－６）を第４級アンモニウム塩に形成して式（Ｉ－ａ－１－８）で示される化合物を得る工程。
５）式（Ｉ－ａ－１－８）を第４の還元剤の作用下で還元して式（Ｉ－ａ－１－９）で示される化合物を得る工程。
６）式（Ｉ－ａ－１－９）からＰ^３を除去して式（Ｉ－ａ－１－１０）で示される化合物を得る工程。
７）さらに式（Ｉ－ａ－１－１０）で示される化合物を保護して式（Ｉ－ａ－１－１１）で示される化合物を得る工程。
８）さらに式（Ｉ－ａ－１－１１）をカルボニル挿入反応させて式（Ｉ－ａ－１－１２）で示される化合物を得る工程。
９）式（Ｉ－ａ－１－１２）をエステル化反応させて式（Ｉ－ａ－１）で示される化合物を得る工程。

【0088】

ここで、Ｐ^３とは、次の還元反応を促進するとともに、第４級アンモニウム塩を形成できる断片を指し、例として、ベンジル基（Ｂｎ）、p－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、p－メトキシカルボニルベンジル基、プロペニル基が挙げられるすが、これらに限定されない、
他の各置換基は請求項９又は１０に定義されている通りである。

【0089】

一実施形態において、前記第８の塩基としては、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ｎ－ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）、及びナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0090】

一実施形態において、前記第３の還元剤としては、鉄粉、亜鉛粉、二塩化スズ（ＳｎＣｌ_２）、硫化ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ）、及びヒドラジン水和物からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0091】

一実施形態において、前記第４の還元剤としては、ベンジル基（Ｂｎ）、p－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、p－メトキシカルボニルベンジル基、及びプロペニル基からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0092】

より具体的には、式（Ｉ－ａ－１－１）で示される化合物と式（Ｉ－ａ－１－２）で示される化合物とを適切な塩基の作用下で反応させて式（Ｉ－ａ－１－３）で示される化合物を得る。ここで、前記塩基としては、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＫＯＢｕ－ｔ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯＢｕ－ｔ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ｎ－ブチルリチウム、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）、及びナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）からなる群から選ばれたものが好ましい。その後、還元剤の作用下で式（Ｉ－ａ－１－３）のニトロ基をアミノ基に還元して式（Ｉ－ａ－１－４）で示される化合物を得る。ここで、前記還元剤としては、鉄粉、亜鉛粉、二塩化スズ（ＳｎＣｌ_２）、硫化ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ）、及びヒドラジン水和物からなる群から選ばれたものが好ましい。さらに、式（Ｉ－ａ－１－４）を環形成反応させて式（Ｉ－ａ－１－６）で示される化合物を得、その後第４級アンモニウム塩を形成して式（Ｉ－ａ－１－８）で示される化合物を得、そして還元剤の作用下で式（Ｉ－ａ－１－９）で示される化合物を得る。前記還元剤としては、ベンジル基（Ｂｎ）、p－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、p－メトキシカルボニルベンジル基、プロペニル基からなる群から選ばれるものが好ましい。さらに、Ｐ^３を除去して式（Ｉ－ａ－１－１０）で示される化合物を得た後、Ｐ^１による保護、カルボニル挿入反応、エステル化反応を経て式（Ｉ－ａ－１）で示される化合物を得る。

【0093】

一般式（Ｉ－ｂ）で示される化合物の製造過程に使用される式（Ｉ－ｂ－１）は、本発明で提供されるその製造方法が上記の式（Ｉ－ａ－１）の製造方法と同じである。

【0094】

また、本発明は一般式（Ｉ）で示される化合物の製造に使用される今まで報告されることもない中間体Ｉ－２ａ－１（Ｉ－ａ－１）、Ｉ－１ｄ（Ｉ－ｄ）、Ｉ－２ａ－２（Ｉ－ａ－２）、Ｉ－３ａ－２（Ｉ－ａ－２）、Ｉ－４ａ－２（Ｉ－ａ－２）、Ｉ－５ａ－２（Ｉ－ａ－２）を提供する。これらの中間体としては、以下に挙げられるが、これらに限定されない。

【化9】

【0095】

本発明は、以下の工程１）～３）を含む、上記中間体Ｉ－１ｄ（Ｉ－ｄ）の製造方法を提供する。

【化10】

【0096】

１）式（Ｉ－１ｄ－１）を第５の還元剤により還元して式（Ｉ－１ｄ－２）を得る工程。
２）重水素化メチル化試薬を使用して式（Ｉ－１ｄ－２）を重水素化メチル化反応させて式（Ｉ－１ｄ－３）を得る工程。
３）最後に、式（Ｉ－１ｄ－３）を第２の酸性条件下で脱保護して式（Ｉ－１ｄ）を得る工程。

【0097】

ここで、前記第５の還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、ボラン（ＢＨ_３）、ＮａＢＨ_４／ＡｌＣｌ_３からなる群から選ばれたものが好ましい。
ここで、前記メチル化試薬としては、重水素化ヨードメタン（ＣＤ_３Ｉ）が好ましい。
ここで、前記第２の酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、及び臭化水素酸（ＨＢｒ）からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0098】

本発明は、以下の工程１）～６）を含む、上記の中間体Ｉ－２ａ－２（Ｉ－ａ－２）の製造方法を提供する。

【化11】

【0099】

１）式（Ｉ－２ａ－２－１）を臭素化試薬の作用下で臭素化反応させて式（Ｉ－２ａ－２－２）を得る工程。
２）式（Ｉ－２ａ－２－２）を第２の触媒の作用下でＣ－Ｎカップリング反応させて式（Ｉ－２ａ－２－４）を得る工程。
３）式（Ｉ－２ａ－２－４）を第３の酸性条件下で脱保護して式（Ｉ－２ａ－２－５）を得る工程。
４）式（Ｉ－２ａ－２－５）を塩素化試薬の作用下で塩素化反応させて式（Ｉ－２ａ－２－６）を得る工程。
５）式（Ｉ－２ａ－２－６）をジアゾ化反応させて式（Ｉ－２ａ－２－７）を得る工程。
６）式（Ｉ－２ａ－２－７）を第６の還元剤の作用下でニトロ基を還元して（Ｉ－２ａ－２）を得る工程。

【0100】

ここで、前記臭素化試薬としては、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）、臭化カリウム（ＫＢｒ）、臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ_３）、及び臭素酸カリウム（ＫＢｒＯ_３）からなる群から選ばれたものが好ましい。
ここで、前記第２の触媒としては、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、１，１’－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｃｙｐｆ））、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、二塩化パラジウム（ＰｄＣｌ_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムのジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスホフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ_２（Ｐ（Ｃｙ）_３）_２）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）からなる群から選ばれたものが好ましい。
ここで、前記第３の酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、及び臭化水素酸（ＨＢｒ）からなる群から選ばれたものが好ましい。
ここで、前記塩素化試薬としては、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）から選ばれたものが好ましい。
ここで、前記第６の還元剤としては、鉄粉、亜鉛粉、二塩化スズ（ＳｎＣｌ_２）、硫化ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ）、及びヒドラジン水和物からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0101】

また、本発明は、以下の工程１）と工程２）を含む、上記の中間体Ｉ－３ａ－２（Ｉ－ａ－２）の製造方法を提供する。

【化12】

【0102】

１）式（Ｉ－２ａ－２－７）をフッ素化試薬の作用下でフッ素化反応させて式（Ｉ－３ａ－２－１）得る工程。
２）式（Ｉ－３ａ－２－１）を第７の還元剤の作用下でニトロ基を還元して（Ｉ－３ａ－２）を得る工程。

【0103】

ここで、前記フッ素化試薬としては、フッ化カリウム又はフッ化セシウムが好ましい。
ここで、前記第７の還元剤としては、鉄粉、亜鉛粉、二塩化スズ（ＳｎＣｌ_２）、硫化ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ）、及びヒドラジン水和物からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0104】

本発明は、以下の工程１）～工程５）を含む、上記の中間体Ｉ－４ａ－２（Ｉ－ａ－２）の製造方法を提供する。

【化13】

【0105】

１）式（Ｉ－２ａ－２－２）のニトロ基を第８の還元剤の作用下で還元して式（Ｉ－４ａ－２－１）を得る工程。
２）式（Ｉ－４ａ－２－１）をジアゾ化反応させて式（Ｉ－４ａ－２－２）を得る工程。
３）式（Ｉ－４ａ－２－２）を求電子置換反応させて式（Ｉ－４ａ－２－３）を得る工程。
４）式（Ｉ－４ａ－２－３）を第３の触媒の作用下でＣ－Ｎカップリング反応させて式（Ｉ－４ａ－２－４）を得る工程。
５）式（Ｉ－４ａ－２－４）を第４の酸性条件下で脱保護して式（Ｉ－４ａ－２）を得る工程。

【0106】

ここで、前記第８の還元剤としては、鉄粉、亜鉛粉、二塩化スズ（ＳｎＣｌ_２）、硫化ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ）、及びヒドラジン水和物からなる群から選ばれたものが好ましい。
ここで、前記第３の触媒としては、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、１，１’－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｃｙｐｆ））、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）、二塩化パラジウム（ＰｄＣｌ_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムのジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２）、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスホフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ_２（Ｐ（Ｃｙ）_３）_２）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）からなる群から選ばれたものが好ましい。
ここで、前記第４の酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸（ＨＣｌ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、及び臭化水素酸（ＨＢｒ）からなる群から選ばれたものが好ましい。

【0107】

また、本発明は、前記の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体若しくは代謝産物、又は前記の医薬組成物の、標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患を治療及び／又は予防するための医薬品の製造における使用、或いは
ＰＤ－Ｌ１活性を阻害するための医薬品の製造における使用、或いは
ＰＤ－Ｌ１阻害剤としての医薬品の製造における使用、或いは
ＰＤ－Ｌ１シグナル経路を標的とする免疫調節剤としての医薬品の製造における使用を提供する。

【0108】

いくつかの実施形態において、前記標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患には、腫瘍、がん又は他の免疫関連疾患が含まれる。

【0109】

別の側面では、本発明が、標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患を治療及び／又は予防するための、或いは
ＰＤ－Ｌ１活性を阻害するための、或いは
ＰＤ－Ｌ１阻害剤としての、或いは
ＰＤ－Ｌ１シグナル経路を標的とする免疫調節剤としての、前記の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体若しくは代謝産物、又は前記の医薬組成物を提供する。

【0110】

いくつかの実施形態において、前記標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患には、腫瘍、がん又は他の免疫関連疾患が含まれる。

【0111】

また別の側面では、本発明が、標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患を治療及び／又は予防する方法であって、前記の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体若しくは代謝産物、或いは前記の医薬組成物を、必要とする被検者に治療及び／又は予防に有効な量で投与することを含む方法を提供する。

【0112】

また、本発明は、ＰＤ－Ｌ１活性を阻害する方法であって、前記の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体若しくは代謝産物、或いは前記の医薬組成物を細胞（例えば、哺乳類細胞）に有効量で投与することを含む方法を提供する。

【0113】

いくつかの実施形態において、前記標的ＰＤ－Ｌ１に関連する疾患には、腫瘍、がん又は他の免疫関連疾患が含まれる。

【0114】

本発明における「被検者」としては、脊椎動物である。ある実施形態において、脊椎動物は哺乳動物である。前記哺乳動物としては、ウシ科動物、ウマ科動物、ヒツジ科動物、ブタ科動物、イヌ科動物、ネコ科動物、げっ歯類動物、霊長類動物が挙げられ、例えば、ヒト、ネコ、イヌ、又はブタである。哺乳動物としては、家畜（例えばウシ）、ペット（例えばネコ、イヌ、及びウマ）、霊長類動物、マウス及びラットが挙がられるが、これらに限定されない。ある実施形態において、哺乳動物はヒトである。

【0115】

本発明において、用語「治療有効量」又は「予防有効量」とは、合理的な医学的判断の範囲内で、患者の疾患を治療又は予防するのに十分であるが、重篤な副作用（合理的な利益／リスク比）を回避できるのに十分に低い量を指す。化合物の治療有効量は、選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性及び半減期を考慮する）、選択される投与経路、治療される疾患、治療される疾患の重症度、治療される患者の年齢、体格、体重及び身体的疾患、治療される患者の病歴、治療持続時間、併用療法の性質、所望の治療効果等の要因によって変化するが、当業者が通常の方法により決定し得るものである。

【0116】

なお、異なる患者に対する前記化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、前駆体若しくは代謝産物の具体的な用量及び使用方法は、患者の年齢、体重、性別、自然健康状態、栄養状態、薬物の活性強度、服用時間、代謝速度、病状の重症度及び治療医師の主観的な判断などの多くの要因に依存するものである。ここでは、好ましい用量は、０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。

【0117】

本発明は、免疫関連疾患を治療又は予防するのに使用される、経口吸収特性に優れている新規なビフェニル系の小分子免疫阻害剤を提供する。また、これらの化合物又はそれらを有効成分として含む医薬組成物などによれば、安全な治療範囲内でこれらの疾患に対する臨床治療効果を最大化することができる。

【図面の簡単な説明】

【0118】

【図1】図１は、１８日間投与後のｈＰＤ１／ｈＰＤ－Ｌ１マウスにおける化合物Ｉ－１の組織分布（５０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）を示す。

【図2】図２は、マウスにおける血漿に対する化合物Ｉ－１、例示１７、化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）及び実施例１８０の組織分布を示す。

【発明を実施するための形態】

【0119】

本発明で提供される実施例及び製造例には、本発明に記載されている化合物及びその製造方法について例を挙げながらさらに説明する。なお、下記の製造例及び実施例は、本発明の範囲を何かで限定するものではないことを理解されたい。

【0120】

ＬＣ－ＭＳの分析方法：
質量分析条件
機器：Ｔｈｅｒｍｏ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ、イオン源：ＥＳＩ（ＥＡ＋ＥＡ－）、コーン電圧：３０Ｖ、キャピラリー電圧：３．００ＫＶ、ソース温度：３５０°Ｃ
クロマトグラフィー測定条件
機器：Ｔｈｅｒｍｏ Ｕ３０００、検出器：ＤＡＤ－３０００（ＲＳ）（ダイオードアレイ検出器）、カラム：島津社製Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ－ＨＬ ＨＰ ３μｍ ３．０×１００ｍｍ、流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０°Ｃ、移動相：ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＨＣＯＯＨ（７５／２５／０．２）

【0121】

ＨＰＬＣ分析方法（一）：
機器：Ｔｈｅｒｍｏ Ｕ３０００、検出器：ＶＷＤ－３×００（ＲＳ）（紫外可視検出器）、カラム：島津社製Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＧＩＳＴ Ｃ８ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０°Ｃ、移動相：ＣＨ_３ＯＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＥＡ／ＨＯＡｃ（８０／２０／０．２／０．１）

【0122】

ＨＰＬＣ分析方法（二）：
機器：Ｔｈｅｒｍｏ Ｕ３０００、検出器：ＶＷＤ－３×００（ＲＳ）（紫外可視検出器）、カラム：島津社製Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＧＩＳＴ Ｃ８ ５μｍ ４．６×２５０ｍｍ、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度：３０°Ｃ、移動相：ＣＨ_３ＯＨ／ｐＨ４．５ ＨＣＯＯＮＨ_４（８５／１５）

【0123】

^１Ｈ－ＮＭＲ分析方法：
^１Ｈ－ＮＭＲには、室温下でＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ－４００ ＭＨｚの核磁気共鳴装置を使用してＤＭＳＯ－ｄ_６又はＣＤＣｌ_３などでＴＭＳを内部標準として測定を行い、シグナルピークとしてｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）で表される。カップリング定数（Ｊ）の単位はヘルツ（Ｈｚ）である。

【0124】

【表2】

【0125】

上記の方法に従って、本発明では、代表的な化合物Ｉ－１～Ｉ－１５（表１に示す）を調製した。

【表3】

【0126】

以下、具体的な例により本発明をさらに説明するが、本発明の保護範囲はこれらの例に限定されない。本発明に記載されているパーセントは、特に指定がない限り、重量パーセントを指す。本明細書における計測単位、反応条件、化合物の物理的状態又はパーセント等の数値範囲は、明確な書面参照を提供するのに使用されているが、当業者は本発明を実施する時に、その範囲の以外又はある一つの数値と異なる温度、濃度、数量、炭素数などを使用しても所望の結果を得る可能性もある。また、以下の実施例における原料は、特に指定がない限り、市販品として入手することができ、例えば、Ｂｉｄｅ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ Ｌｔｄ．、Ｊｉａｎｇｓｕ Ａｉｋｏｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒ＆Ｄ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎａｎｊｉｎｇ），Ｉｎｃ．、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｈａｏｙｕａｎ Ｃｏ．Ｌｔｄ．、Ｈｅ Ｃｈｕｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入することができる。

【0127】

中間体Ｉ－１ａである２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製

【化14】

Ｉ－１ａ－１（１６．０２ｇ，５４．２４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＩ－１ａ－２（１１．２ｇ，５４．２４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、５分間攪拌した後、ＫＯＢｕ－ｔ（１８．２６ｇ，１６２．７２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、周囲温度下で１時間攪拌した。飽和食塩水（２００ｍＬ）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）にかけて単離し、淡黄色固体としてＩ－１ａを得た（２３．７０ｇ，収率９３．０％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0128】

中間体Ｉ－２ａである２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－ｄ_３－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製

【化15】

市販品のＩ－２ａ－１－１（１０．００ｇ，４４．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＮａＨ（２．６９ｇ，１１２．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を０°Ｃで０．５時間攪拌し、Ｉ－２ａ－１－２（１０．００ｇ，６９．０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加えてまた１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，６０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝９８／２）にかけて単離し、淡黄色油状物としてＩ－２ａ－１－３を得た（７．００ｇ，収率６４．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0129】

自製のＩ－２ａ－１－３（７．００ｇ，２８．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，１３．９ｍＬ，１．２ｅｑ）、無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）を－５０°Ｃ以下で１時間攪拌し、ＣＯ_２ガスを導入しながら１時間攪拌した。反応液を室温まで昇温し、水（４ｍＬ）を加え、７０°Ｃまで昇温して１時間攪拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）にかけて単離し、黄色固体としてＩ－２ａ－１－４を得た（６．５０ｇ，収率７９．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0130】

自製のＩ－２ａ－１－４（２．００ｇ，７．０３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、塩化オキサリル（１．０７ｇ，８．４４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、触媒量のＤＭＦ、及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を室温下で１．５時間攪拌し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。反応液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝９８／２）にかけて単離し、黄色固体としてＩ－２ａ－１を得た（７００．００ｍｇ，収率３３．４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0131】

自製のＩ－２ａ－１（７００．００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｉ－１ａ－２（４８５．２１ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＫＯＢｕ－ｔ（６５９．１８ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を０°Ｃで０．５時間攪拌して形成した反応液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）にかけて単離し、白色固体としてＩ－２ａを得た（３００．００ｍｇ，収率２７．０％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0132】

中間体Ｉ－２ａ－１である５－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル１－メチル－ｄ_３－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２，５－ジカルボン酸エステルの別の調製方法

【化16】

市販のＩ－２ａ－１－１（１５．８５ｇ，１００．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をイソプロパノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ_２ＣＯ_３（４１．４６ｇ，３００．０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を加え、氷浴で冷却し、重水素化メチルアミン塩酸塩Ｉ－２ａ－１－２（１０．５７ｇ，１５０．０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をバッチで加え、室温下で２時間機械的に攪拌した。反応液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（１５０ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ_３水で１回洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して黄色固体としてをＩ－２ａ－１－３得（１２．５０ｇ，収率８０％）、そのままに次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）１５７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0133】

Ｉ－２ａ－１－３（９．５０ｇ，８０．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をメタノール（１００ｍＬ）とギ酸（２０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、室温下で市販の還元鉄粉（２２．３４ｇ，４００．０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をバッチでゆっくり加え、２時間機械的に攪拌し、吸引濾過し、ろ液をスピン乾燥させ、淡褐色固体としてＩ－２ａ－１－４を得（８．５０ｇ，収率８４．２％）、そのままに次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）１２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0134】

Ｉ－２ａ－１－４（８．５０ｇ，６７．３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をオルトギ酸トリエチル（１００ｍＬ）に懸濁し、ギ酸（１ｍＬ）を加え、反応液を１００^ｏＣに加熱して３時間反応させ、反応液を濃縮して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （ｖ／ｖ）＝２０／１）にかけて単離し、淡黄色固体としてＩ－２ａ－１－６を得た（６．４０ｇ，収率６９．７％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）１３７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0135】

Ｉ－２ａ－１－６（６．４０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、臭化ベンジル（ＢｎＢｒ）（８．０４ｇ，４７．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を加え、室温下で３時間反応させた時、反応液を濃縮して泡沫状固体としてＩ－２ａ－１－８を得（１５．５０ｇ，収率を１００％とした）、そのままに次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２２７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0136】

Ｉ－２ａ－１－８（１５．５０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＢＨ_４（５．３３ｇ，１４１．０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）をゆっくり加え、室温下で２時間反応させ、水で希釈し（１００ｍＬ）、ＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ）て得られた有機相を濃縮して透明粘稠油状物としてＩ－２ａ－１－９を得、そのままに次の反応に使用した。（１６．２０ｇ，収率を１００％とした）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0137】

Ｉ－２ａ－１－９（１６．２０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ギ酸アンモニウム（２９．６４ｇ，４７０．０ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ）及び水酸化パラジウム（２０ｗｔ％，３．２４ｇ）を加え、反応液を８０^ｏＣに加熱して４時間反応させ、室温まで冷却し、吸引濾過し、ろ液を濃縮して透明粘稠油状物としてＩ－２ａ－１－１０を得（１４．５０ｇ，収率を１００％とした）、そのままに次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）１４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0138】

Ｉ－２ａ－１－１０（１４．５０ｇ，４７．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（６０ｍＬ）を加え、室温下で１６時間反応させ、分液し、有機相を濃縮して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （ｖ／ｖ）＝２０／１）にかけて単離し、透明粘稠油状物としてＩ－２ａ－１－１１を得た（８．２０ｇ，収率７２．６％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0139】

Ｉ－２ａ－１－１１（８．２０ｇ，３４．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、反応液をドライアイス／エタノール浴でマイナス７０度以下に冷却し、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，２７．３ｍＬ，６８．２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、温度を維持して３０分間攪拌し続け、反応液にＣＯ_２を導入し、３０分間反応させ、クエンチのために水を滴下し（５ｍＬ）、ゆっくり室温に戻し、有機相を濃縮して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝７／１）にかけて単離し、淡黄色固体としてＩ－２ａ－１－１２を得た（４．５０ｇ，収率４６．４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0140】

Ｉ－２ａ－１－１２（４．５０ｇ，１５．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解させ、反応液を氷浴で冷却し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加え、塩化オキサリル（４．０１ｇ，３１．６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を滴下し、滴下完了後、室温下で３０分間攪拌し、さらに氷塩浴で零度以下に冷却し、反応液にメタノール（１０ｍＬ）を加え、さらにＴＥＡ（５ｍＬ）を加え、１０分間攪拌し、水で希釈し、分液し、有機相を濃縮して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）にかけて単離し、米白色固体としてＩ－２ａ－１を得た（３．６０ｇ，収率７６．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0141】

中間体Ｉ－２ａ－２である３－ブロモ－２－クロロベンゼン－４，５，６－ｄ_３－アミンの調製

【化17】

市販のＩ－２ａ－２－１（２５．００ｇ，１９５．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＮａＢｒＯ_３（２９．４０ｇ，１９５．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を濃硫酸（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の混合溶媒に加え、４０～４５°Ｃで攪拌した後、この温度に維持しながらＫ_２ＳＯ_４（２４１．００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ，０．００７ｅｑ）をゆっくり加え、その後、この反応液をこの温度下で１６時間攪拌した。反応が完了したことがＨＰＬＣによりモニタリングされた後、、２０°ＣでＮａ_２ＣＯ_３で反応液のｐＨを７～８に調整した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（３０００ｍＬ×２）て得られた有機相を合わせて飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して黄褐色固体としてＩ－２ａ－２－２を得た（３６．５０ｇ，収率９０．８％）。

【0142】

Ｉ－２ａ－２－２（３６．５０ｇ，１７７．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０．３０ｇ，１７．７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１５．００ｇ，３５４．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）、Ｐｄ_２（ｄｐａ）_３（９．７３ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ）、市販のＩ－２ａ－２－３（２４．９０ｇ，２１３．０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶解させ、１００°Ｃで１６時間攪拌した。反応が完了したことがＬＣ－ＭＳによりモニタリングされた後、反応液を２５°Ｃに冷却して水（１５００ｍＬ）で希釈し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出し（１５００ｍＬ×３）て得られた有機相を合わせて飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１００／１－９０／１０）にかけて単離し、黄色固体としてＩ－２ａ－２－４を得た（４９．５０ｇ，粗生成物）。

【0143】

Ｉ－２ａ－２－４（４９．５０ｇ，２０４．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭに溶解させた後、ＴＦＡ（３４９．４５ｇ，３．０６ｍｏｌ，１５ｅｑ）を加え、この反応液を４０°Ｃで１６時間攪拌した。原料が反応したことがＴＬＣによりモニタリングされた後、水で反応をクエンチし、次に１ＭのＮａＯＨで反応液のｐＨを９に調整した。反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（１０００ｍＬ×２）て得られた有機相を合わせて飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１００／１－９２／８）にかけて単離し、黄色固体としてＩ－２ａ－２－５を得た（１８．００ｇ，収率６１．９％）。

【0144】

Ｉ－２ａ－２－５（１８．００ｇ，１２７．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ，１６．９ｇ，１２７．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に加え、この反応液を７５°Ｃで１時間攪拌し。反応が完了したことがＴＬＣでモニタリングされた後、水で反応をクエンチした後、反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ）て得られた有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１００／１－９０／１）にかけて単離し、黄色固体としてＩ－２ａ－２－６を得た（１５．５０ｇ，収率６９．７％）。

【0145】

２５°Ｃで、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２．８ｇ，１２４．０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をＣｕＢｒ_２（２２．２ｇ，９９．２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）のアセトニトリル（ＭｅＣＮ，１００ｍＬ）溶液に加えて形成した混合物を６５°Ｃに昇温した。それに自製のＩ－２ａ－２－６（１４．５ｇ，８２．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）溶液を加え、この反応液をこの温度下で１時間攪拌した。反応が完了したことがＴＬＣでモニタリングされた後、反応液を２５°Ｃに冷却し、ＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）水溶液で反応をクエンチし、反応液をＥｔＯＡｃで抽出し（５００ｍＬ×２）て得られた有機相を合わせてチオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）及び飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１００／１）にかけて単離し、白色固体としてＩ－２ａ－２－７を得た（９．３０ｇ，収率４７．０％）。

【0146】

Ｉ－２ａ－２－７（９．８８ｇ，４１．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をエタノール（ＥｔＯＨ，９０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、それにＦｅ粉（６．９１ｇ，１２４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）及びＨＯＡｃ（１３．２ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ，５．６ｅｑ）を加え、この反応液を３０°Ｃで１６時間攪拌した。反応が完了したことがＴＬＣでモニタリングされた後、５ＭのＮａＯＨで反応液のｐＨを７～８に調整し、反応液をさらに水（１００ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬ）て得られた有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して黄褐色油としてＩ－２ａ－２を得た（８．５０ｇ，収率９７．８％）。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．１８（ｓ，２Ｈ）．

【0147】

中間体Ｉ－３ａである２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル－４，５，６－ｄ_３）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製

【化18】

前記調製したＩ－２ａ－２（１．０５ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＩ－２ａ－１（１．４９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＢｕ－ｔ（１．１２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、Ｎ_２保護下で室温下で１時間攪拌し、飽和食塩水で（１００ｍＬ）反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ（ｖ／ｖ）＝１／３）にかけて単離し、白色固体としてＩ－３ａを得た（９５０．００ｍｇ，収率３９．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）４７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0148】

中間体Ｉ－３ａ－２である３－ブロモ－２－フルオロベンゼン－４，５，６－ｄ_３－アミンの調製

【化19】

前記調製したＩ－２ａ－２－７（２１．６０ｇ，８９．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、フッ化カリウム（１０．４０ｇ，１７８．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）及びフッ化セシウム（１３．６０ｇ，８９．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、反応液を１４０°Ｃで５時間攪拌し、反応が完了したことがＬＣ－ＭＳによりモニタリングされた後た後、反応液を２５°Ｃに冷却して水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で５回洗浄して有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）にかけて単離し、濃縮して得られた化合物をさらに分取ＨＰＬＣ（カラムモデル：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １０μｍ ２５０×５０ｍｍ；移動相：水（１０００分の１のアンモニア水＋１０００分の１の重炭酸アミン）－アセトニトリル；Ｂ％：２５％～６５％，２３ｍｉｎ）にかけて単離し、濃縮して黄色液体としてＩ－３ａ－２－１を得た（１４．５０ｇ，収率７２．４％）。

【0149】

Ｉ－３ａ－２－１（１３．００ｇ，５８．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、それに鉄粉（９．８０ｇ，１７４．０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）及びＨＯＡｃ（１９．６０ｇ，３２５．０ｍｍｏｌ，５．６ｅｑ）を加え、反応液を３０°Ｃで１６時間攪拌し、反応が完了したことがＬＣ－ＭＳによりモニタリングされた後、吸引濾過し、濃縮した後、この混合物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１００／１－９０／１０）にかけて単離し、濃縮して得られた化合物をさらに分取ＨＰＬＣ（カラムモデル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １０μｍ ２５０×８０ｍｍ；移動相：水（１０００分の１の重炭酸アミン）－アセトニトリル；Ｂ％：２０％－６０％，２５ｍｉｎ）にかけて単離し、濃縮して黄色油状物としてＩ－３ａ－２を得た（５．１ｇ，収率４４．８％）。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ｐｐｍ ７．１１（ｓ，２Ｈ）．

【0150】

中間体Ｉ－１４ａである２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル－４，５，６－ｄ_３）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製

【化20】

白色固体としてＩ－１４ａは、市販のＩ－１ａ－１（７８８．３２ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、前記調製したＩ－２ａ－２（５６０．００ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＫＯＢｕ－ｔ（５９３．９１ｍｇ，５．５３ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を使用して中間体Ｉ－３ａの製造と同様な工程に従って調製した（７８０．００ｍｇ，収率６１．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）４７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0151】

中間体Ｉ－４ａ－２である３－ブロモ－２－メチルベンゼン－４，５，６－ｄ_３－アミンの調製

【化21】

前記調製したＩ－２ａ－２－２（１１．００ｇ，５３．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）と水（９０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、それに鉄粉（１７．８０ｇ，３２０．０ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）及びＮＨ_４Ｃｌ（１７．１０ｇ，３２０．０ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）を加え、反応液を６０°Ｃで１６時間攪拌し、反応が完了したことがＴＬＣでモニタリングされた後、吸引濾過し、濃縮してＥｔＯＡｃで洗浄した後（６００ｍＬ×３）、濃縮して黄色油状物としてＩ－４ａ－２－１を得た（４５．０ｇ，収率７８．０％）。

【0152】

Ｉ－４ａ－２－１（１９．００ｇ，１０７．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、（１Ｒ）－（－）－１０－カンファースルホン酸（３０．００ｇ，１２９．０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３．３ｇ，１２９．０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）をＴＢＡＢ（６９．５ｇ，２１５．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）及びＣｕＢｒ_２（２４１．００ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ，０．０１ｅｑ）のアセトニトリル（ＭｅＣＮ，２００ｍＬ）溶液に加え、この反応混合物を６０°Ｃで３時間攪拌し、反応が完了したことがＨＰＬＣによりモニタリングされた後、反応液を濃縮してＮａＨＣＯ_３（５００ｍＬ）水溶液でｐＨを８に調整し、反応液をＭＴＢＥで抽出し（１００ｍＬ×３）て得られた有機相を合わせて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、減圧下で蒸留（１４６°Ｃ，オイルポンプ）した後、黄色液体としてＩ－４ａ－２－２を得た（２２．００ｇ，収率４２．４％）。

【0153】

三口フラスコ中で、Ｉ－４ａ－２－２（７．５０ｇ，３１．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＣＨ_３Ｉ（４．８８ｇ，３４．３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を無水ＴＨＦに溶解させ、アルゴンガス保護下で、この反応液を－７８°Ｃに冷却してＬＤＡ（２Ｍ，２１．８ｍＬ）をゆっくり加え、この温度に維持しながら１時間攪拌した。反応から７１％の生成物を得たことがＨＰＬＣで検出した後、中性水で反応をクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬ×３）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して赤色液体としてＩ－４ａ－２－３（８．７０ｇ，粗生成物）を得た。

【0154】

Ｉ－４ａ－２－３（７．００ｇ，２７．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．６０ｇ，２．７７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１８．００ｇ，５５．３ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）、Ｐｄ_２（ｄｐａ）_３（１．５２ｇ，１．７ｍｍｏｌ，０．０６ｅｑ）及び市販のＩ－２ａ－２－３をトルエン（６０ｍＬ）に溶解させ、１００°Ｃで１６時間攪拌した。反応が完了したことがＨＰＬＣによりモニタリングされた後、、反応液を２５°Ｃに冷却して水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×２）て得られた有機相を合わせて飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝９８／１－２／１）にかけて単離し、黄色固体としてＩ－４ａ－２－４を得た（３．８０ｇ，４７．４％）。

【0155】

Ｉ－４ａ－２－４（３．８０ｇ，１３．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１．１６ｇ，１３．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を加え、この反応液を４０°Ｃで２４時間攪拌した。原料反応が完了したことがＨＰＬＣによりモニタリングされた後、反応液を吸引濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡ（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して白色固体としてＩ－４ａ－２の塩酸塩を得た（２．７７ｇ，収率９３．４％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ２．２８（ｓ，３Ｈ）。

【0156】

中間体Ｉ－１ｂである２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製

【化22】

市販のＩ－１ａ－１（１．４１ｇ，４．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及び市販のＩ－１ｂ－２（１．２１ｇ，４．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、５分間攪拌した後、ＫＯＢｕ－ｔ（１．６１ｇ，１４．３１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を加え、周囲温度下で１時間攪拌した。飽和食塩水で（２００ｍＬ）反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｐ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）にかけて単離し、白色固体としてＩ－１ｂを得た（２．２３ｇ，収率９０．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0157】

中間体Ｉ－２ｂである２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－ｄ_３－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製

【化23】

前記調製したＩ－２ａ－１（７００．００ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｉ－１ｂ－２（５９５．７３ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＫＯＢｕ－ｔ（６５９．１８ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を０°Ｃで０．５時間攪拌し、反応液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水で１回洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ ＥｔＯＡｃ （ｖ／ｖ） ＝ ５／１）にかけて単離し、白色固体としてＩ－２ｂを得た（４６０．００ｍｇ，収率３５．０％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５２０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0158】

中間体Ｉ－３ｂ－２である２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル－４，５，６－ｄ_３－アミンの調製

【化24】

前記調製したＩ－２ａ－２（２．０９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（３．８１ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０８．３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）、無水酢酸カリウム（２．９４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）及び１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）の混合液をＮ_２保護下で１００^ｏＣに加熱して３時間攪拌し、周囲温度まで冷却した。反応液を濃縮して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ（ｖ／ｖ）＝１／４）にかけて単離し、白色固体としてＩ－３ｂ－２を得た（１．８３ｇ，収率７１．３％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２５７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0159】

中間体Ｉ－３ｂである２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル－４，５，６－ｄ_３）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製

【化25】

前記調製したＩ－３ｂ－２（１．２８ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＩ－２ａ－１（１．４９ｇ，５．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＢｕ－ｔ（１．１２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、Ｎ_２保護下で室温下で１時間攪拌し、飽和食塩水で（１００ｍＬ）反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ（ｖ／ｖ）＝１／３）にかけて単離し、灰白色固体としてＩ－３ｂを得た（６６０．００ｍｇ，収率２５．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５２３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0160】

中間体Ｉ－７ｂである２－（（２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製

【化26】

白色固体の中間体Ｉ－７ｂは、市販のＩ－７ｂ－２（１．００ｇ，４．２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、前記調製した中間体Ｉ－２ａ－１（１．２４ｇ，４．２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＫＯＢｕ－ｔ（９３５．７１ｍｇ，８．４０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を使用して中間体Ｉ－３ｂの製造と同様な工程に従って調製した（１．００ｇ，収率４７．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0161】

中間体Ｉ－９ｂである１－（メチル－ｄ_３）－２－（（２－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製

【化27】

白色固体の中間体Ｉ－９ｂは、市販のＩ－９ｂ－２（１．５０ｇ，６．４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、前記調製した中間体Ｉ－２ａ－１（１．９０ｇ，４．４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＫＯＢｕ－ｔ（１．４４ｇ，１２．８８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を使用して中間体Ｉ－３ｂの製造と同様な工程に従って調製した（１．８０ｇ，収率５６．０％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５００．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0162】

中間体Ｉ－１４ｂ－２である２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル－４，５，６－ｄ_３－アミンの調製

【化28】

白色固体の中間体Ｉ－１４ｂ－２は、前記調製したＩ－３ａ－２（１．００ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ビス(ピナコラト)ジボロン（１．９７ｇ，７．７７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０９．１１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、無水酢酸カリウム（１．５２ｇ，３０．２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を使用して中間体Ｉ－３ｂ－２の製造と同様な工程に従って調製した（８８０．００ｍｇ，収率７０．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）２４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0163】

中間体Ｉ－１４ｂである２－（（２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル－４，５，６－ｄ_３）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製

【化29】

白色固体である中間体Ｉ－１４ｂは、前記調製した中間体Ｉ－１４ｂ－２（８８０．００ｍｇ，３．６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、市販の中間体Ｉ－１ａ－１（１．０８ｇ，３．６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＫＯＢｕ－ｔ（８１３．６６ｍｇ，７．３０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を使用して中間体Ｉ－３ａの製造と同様な工程に従って調製した（１．００ｇ，収率５４．４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）５０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0164】

中間体Ｉ－１ｄである２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドの調製

【化30】

市販のＩ－１ｄ－１（３００．０ｇ，１．３１ｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＨＦ（２．５Ｌ）に溶解させ、窒素保護下で反応液を０°Ｃに冷却し、ＢＨ_３－Ｍｅ_２Ｓ（１．５７ｍｏｌ，１５７．０ｍＬ，１．２ｅｑ）を滴下した。滴下後、反応液を２０°Ｃまで自然昇温し、１６時間攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された後、反応液を０°Ｃに冷却し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を滴下して反応をクエンチした。滴下後、反応液をそのまま濃縮して乾固して無色油状物としてＩ－１ｄ－２を得た（２８０．００ｇ，収率９９．４％）。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．４８（ｔ，Ｊ＝５．５ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｄ，２Ｈ），１．３２－１．５８（ｍ，１０Ｈ）．

【0165】

Ｉ－１ｄ－２（２０．００ｇ，９３．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、酸化銀（Ａｇ２Ｏ，６４．８８ｇ，２８０．０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）及び重水素化ヨードメタン（ＣＤ_３Ｉ，５０．００ｇ，３４４．９ｍｍｏｌ，３．７ｅｑ）を加え、添加完了後、ＣＤ_３Ｉの流出を防ぐために風船で覆い、２０°Ｃで３２時間攪拌した。気相モニタリングにより原料反応が３０％残ることが示された時に、反応液をろ過して不溶物を除去し、ろ液に水（１５０ｍＬ）を加え、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ，３００ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で離溶し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｐ／ ＥｔＯＡｃ （ｖ／ｖ）＝１００／１～３０／１）にかけて単離し、黄色油状物としてＩ－１ｄ－３を得た（１４．００ｇ，収率６４．８％）。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ｈｚ，１Ｈ），３．４２ （ｓ，２Ｈ），３．３１ （ｓ，６Ｈ），１．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ｈｚ，２Ｈ），１．２２－１．６０ （ｍ，１０Ｈ）。

【0166】

Ｉ－１ｄ－３（１４．００ｇ，６０．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をアセトン（アセトン，５０ｍＬ）に溶解させ、３Ｍの塩酸（６０．５２ｍＬ，３．０ｅｑ）を加えた。反応液を２０°Ｃで１６時間攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された後、濃縮してアセトンを除去し、さらに水を加えた後、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｐ／ ＥｔＯＡｃ （ｖ／ｖ）＝１００／１～３０／１）にかけて単離し、無色液体としてＩ－１ｄを得た（７．４７ｇ，６６．６％）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．８１ （ｔ，１Ｈ），３．４３ （ｓ，２Ｈ），２．５７ （ｄ，２Ｈ），１．３５－１．６５ （ｍ，１０Ｈ）．

【0167】

中間体Ｉ－２ｄである２－（４－（（メトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドの調製

【化31】

市販のＩ－２ｄ－１（３００．００ｇ，１．３１ｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＨＦ（２．５Ｌ）に溶解させ、窒素保護下で反応液を０°Ｃに冷却し、ボラン－ジメチルスルフィド錯体（１．５７ｍｏｌ，１５７ｍＬ，１．２ｅｑ）を滴下した。滴下後、反応液を２０°Ｃまで自然昇温し、１６時間攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された後、反応液を０°Ｃに冷却し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を滴下して反応をクエンチした。滴下後、反応液をそのまま濃縮乾固して無色油状物としてＩ－２ｄ－２（２８０．００ｇ，収率９９．４％）を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ｈｚ，１Ｈ），３．８２ （ｓ，２Ｈ），３．３２ （ｓ，６Ｈ），１．８１ （ｄ，２Ｈ），１．３２－１．５８ （ｍ，１０Ｈ）．

【0168】

Ｉ－２ｄ－２（５．００ｇ，２３．３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＮ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解させ、それにヨードメタン（３３．１２ｇ，２３３．３０ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ）及びＡｇ_２Ｏ（１６．２２ｇ，７０．００ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を順次加えた。反応液を２０°Ｃで１６時間攪拌した。ＴＬＣにより少量の原料が残り、主な点が生成したことが示された。反応液を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｐ／ ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝ １００／１～１０／１）にかけて単離し、無色油状物としてＩ－２ｄ－３（４．５０ｇ，収率８４．５％）を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ｈｚ，１Ｈ），３．３７ （ｓ，３Ｈ），３．４２ （ｓ，２Ｈ），３．３０ （ｓ，６Ｈ），１．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ｈｚ，２Ｈ），１．２２－１．６０ （ｍ，１０Ｈ）．

【0169】

Ｉ－２ｄ－３（４．５０ｇ，１９．７１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をアセトン（４０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍの塩酸（２９．５６ｍＬ，３．０ｅｑ）を加えた。反応液を２５°Ｃで４時間攪拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された後、濃縮してアセトンを除去し、さらに水（３０ｍＬ）を加え、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－Ｈｅｐ／ ＥｔＯＡｃ （ｖ／ｖ）＝ １００／１～１０／１）にかけて単離し、無色液体としてＩ－２ｄ（２．３１ｇ，収率６４．３％）を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．８１ （ｔ，１Ｈ），３．４３ （ｓ，２Ｈ），３．４１ （ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，２Ｈ），１．３９－１．６８（ｍ，１０Ｈ）。

【実施例】

【0170】

実施例１
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１

【化32】

【0171】

中間体Ｉ－１ｃである２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１ａ（５３０．０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、周囲温度下で１時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残留物を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－１ｂ（５８３．０８ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｃｙｐｆ）（８３．０５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、無水Ｎａ_２ＣＯ_３（３５９．３４ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）及び水（５ｍＬ）を加え、得られた混合液をマイクロ波で１１０°Ｃに加熱して１時間反応させ、周囲温度まで冷却した。水（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）にかけて単離し、黄色固体としてＩ－１ｃを得た（３６３．０ｍｇ，収率４７．３％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６７９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0172】

中間体Ｉ－１ｈである２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Ｉ－１ｃ（２．４０ｇ，３．５３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（３ｍＬ）及び４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルＩ－１ｆ（１．０４ｇ，５．２９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加え、得られた混合液を周囲温度下で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４．４９ｇ，２１．１８ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）を加えて１６時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１，３００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）にかけて単離し、黄色固体としてＩ－１ｈを得た（２．７６ｇ，収率９２．１％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８５９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0173】

中間体Ｉ－１ｉである４－（２－（２－（（３’－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ－１ｈ（２．６７ｇ，３．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を、水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ，２．６１ｇ，６２．２０ｍｍｏｌ，２０．０ｅｑ）の水（３００ｍＬ）溶液に一括的に加え、得られた混合液を周囲温度下で１６時間攪拌した。濃縮してＴＨＦを除去した後、１Ｍ希塩酸でｐＨを５～６に調整した。固体をろ過して収集し、加熱乾燥させて淡黄色固体としてＩ－１ｉを得た（１．８４ｇ，収率６９．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ８４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0174】

化合物Ｉ－１である４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ－１ｉ（１．８４ｇ，２．１７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＦＡ（３０ｍＬ）に加え、得られた溶液を周囲温度下で１時間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残留物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させ、再度濃縮して得られた黄色固体をそのままに次の段階に使用した。得られたトリフルオロ酢酸塩をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解させ、それにＴＥＡ（３ｍＬ）及び２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（６０２．２３ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を加えた。得られた混合液を周囲温度下で１時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．７６ｇ，１３．０２ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）を加え、１６時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１，３００ｍＬ）で３回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （ｖ／ｖ）＝１５／１）にかけて単離し、類白色固体としてＩ－１を得た（１．２４ｇ，収率６２．４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ９１４．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １２．００ （ｓ，１Ｈ）， ９．９０ （ｓ，２Ｈ），８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ｈｚ，２Ｈ），７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ｈｚ，２Ｈ），３．９０ （ｓ，６Ｈ），３．４６－３．４３ （ｍ，４Ｈ），３．３２ （ｓ，２Ｈ），２．８０ （ｓ，４Ｈ），２．６８ （ｓ，４Ｈ），２．５８ （ｓ，４Ｈ），１．８８－１．８１ （ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６９ （ｍ，４Ｈ），１．５７－１．２１ （ｍ，１６Ｈ），１．１２ （ｓ，２Ｈ）．

【0175】

実施例２
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－２

【化33】

【0176】

化合物Ｉ－２である４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
淡黄色固体Ｉ－２は、中間体４－（２－（２－（（３’－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－２ｉ（４００．００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ，その合成については中間体Ｉ－１ｉの製造方法を参照のこと）、ＴＦＡ（５ｍＬ），ＴＥＡ（１ｍＬ），２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（１３３．２０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６１０．５６ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）を使用して化合物Ｉ－１の製造と同様な工程に従って調製した（９５．００ｍｇ，収率２２．０％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８９８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ９．９３ （ｓ，１Ｈ）， ９．７８ （ｓ，１Ｈ），８．３４ （ｄ，Ｊ ＝ ８．３ｈｚ，１Ｈ），８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ｈｚ，１Ｈ），７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９ （ｓ，３Ｈ），３．８７ （ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３９ （ｍ，４Ｈ），３．３２ （ｓ，２Ｈ），２．７８－２．７１ （ｍ，４Ｈ），２．６８－２．６０ （ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５１ （ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８１ （ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６９ （ｍ，４Ｈ），１．５９－１．１９ （ｍ，１６Ｈ），１．１１ （ｓ，２Ｈ）。

【0177】

実施例３
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－３

【化34】

【0178】

化合物Ｉ－３である４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
淡黄色固体Ｉ－３は、中間体４－（２－（２－（（３’－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２’－クロロ－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－３ｉ（４００．００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ，その合成については中間体Ｉ－１ｉの製造方法を参照のこと）、ＴＦＡ（５ｍＬ），ＴＥＡ（１ｍＬ），２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（１３３．２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６１０．５６ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）を使用して化合物Ｉ－１の製造と同様な工程に従って調製した（７１．００ｍｇ，収率１６．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）８９４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．９０ （ｓ，１Ｈ），９．７３ （ｓ，１Ｈ），８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ｈｚ，１Ｈ），７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ｈｚ，１Ｈ），３．８９ （ｓ，３Ｈ），３．８６ （ｓ，３Ｈ），３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ，４Ｈ），３．３２ （ｓ，２Ｈ），２．７９－２．７０ （ｍ，４Ｈ），２．６８－２．６１ （ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５０ （ｍ，４Ｈ），１．９８ （ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８０ （ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６７ （ｍ，４Ｈ），１．５８－１．１７ （ｍ，１６Ｈ），１．１１ （ｓ，２Ｈ）。

【0179】

実施例４
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－４

【化35】

【0180】

化合物Ｉ－４である４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
淡黄色固体Ｉ－４は、中間体４－（２－（２－（（３’－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－クロロ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－４ｉ（４００．００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ，合成については参照中間体Ｉ－１ｉの製造方法を参照のこと）、ＴＦＡ（５ｍＬ），ＴＥＡ（１ｍＬ），２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（１３３．２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６１０．５６ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ，６．０ｅｑ）を使用して化合物Ｉ－１の製造と同様な工程に従って調製した（６４．００ｍｇ，収率１４．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ８９４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．９０ （ｓ，１Ｈ）， ９．７２ （ｓ，１Ｈ），８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２，１．４ｈｚ，１Ｈ），７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６，１．５ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ｈｚ，１Ｈ），３．８９ （ｓ，３Ｈ），３．８６ （ｓ，３Ｈ），３．４０ （ｓ，４Ｈ），３．３２ （ｓ，２Ｈ），２．７８－２．７０ （ｍ，４Ｈ），２．６９－２．６０ （ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５０ （ｍ，４Ｈ），１．９８ （ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８０ （ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６７ （ｍ，４Ｈ），１．５８－１．１９ （ｍ，１６Ｈ），１．１２ （ｓ，２Ｈ）．

【0181】

実施例５
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－５

【化36】

【0182】

中間体Ｉ－２ｃである２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－２ａ（１．１０ｇ，２．３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に加え、周囲温度下で３０分間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残留物を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－２ｂ（９５０．００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｃｙｐｆ）（１３７．５１ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、無水Ｎａ_２ＣＯ_３（８６６．４０ｍｇ，８．１９ｍｍｏｌ，４．５ｅｑ）及び水（５ｍＬ）を加え、中間体Ｉ－１ｃの調製と同様な工程に従って調製して白色固体としてＩ－２ｃを得た（６２０．００ｍｇ，収率４９．７％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６８５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0183】

中間体Ｉ－２ｈである２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解したＩ－２ｃ（６２０．００ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）にＴＥＡ（１ｍＬ）及び４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルＩ－１ｆ（３５０．８０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、得られた混合液を周囲温度下で３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９５４．００ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加え、中間体Ｉ－１ｈの調製と同様な工程に従って調製して白色固体としてＩ－２ｈを得た（４９０．００ｍｇ，収率６３．６％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８６５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0184】

中間体Ｉ－２ｉである４－（２－（２－（（３’－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２，２’－ジクロロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２３９．４０ｍｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を秤量し、水（２０ｍＬ）に溶解させた。中間体Ｉ－２ｈ（４９０．００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させてから上記水酸化リチウム溶液を加え、室温下で一晩攪拌した。濃縮してＴＨＦを除去し、１Ｍ希塩酸でｐＨを５～６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して中間体Ｉ－２ｉを得た（３００．００ｍｇ，収率５７．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９２０．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0185】

化合物Ｉ－５である４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ－２ｉ（２００．００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に加え、得られた溶液を周囲温度下で３０分間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残留物をＤＣＭに溶解させ、再度濃縮して得られた黄色固体をそのままに次の段階に使用した。得られたトリフルオロ酢酸塩をＤＣＭに溶解させ、それにＴＥＡ（１ｍＬ）及び２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（１１９．９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加えた。得られた混合液を周囲温度下で１時間攪拌し後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２３７．０１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加え、１６時間攪拌した。反応液を水でクエンチし、有機相を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）にかけて単離し、Ｉ－５を得た（１０５．００ｍｇ，収率５１．８％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ９２０．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．８９ （ｓ，２Ｈ），８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ｈｚ，２Ｈ），７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６ｈｚ，１．４ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．３８ （ｍ，４Ｈ），３．３２ （ｓ，２Ｈ），２．７７－２．７１ （ｍ，４Ｈ），２．６９－２．５９ （ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５１ （ｍ，４Ｈ），１．９１－１．８０ （ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６４ （ｍ，４Ｈ），１．５７－１．１８ （ｍ，１６Ｈ），１．１２（ｓ，２Ｈ）．

【0186】

実施例６
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－６

【化37】

【0187】

化合物Ｉ－６である４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
中間体Ｉ－２ｉ（１００．００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（５ｍＬ）を一度に加え、室温下で３０分間攪拌し、反応液をスピン乾燥させて得られた淡黄色透明油状物をＤＣＭに溶解させ、ＴＥＡ（１ｍＬ）及び２－（４－（（メトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－２ｄ（６０．００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１６６．５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加え、化合物Ｉ－５の調製と同様な工程に従って調製して化合物Ｉ－６を得た（５０．００ｍｇ，収率４９．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ９１７．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．８９ （ｓ，２Ｈ），８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．４３ （ｍ，４Ｈ），３．３２ （ｓ，２Ｈ），３．２３ （ｓ，３Ｈ），２．７９－２．７０ （ｍ，４Ｈ），２．６９－２．５９ （ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５１ （ｍ，４Ｈ），１．９１－１．８０ （ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６４ （ｍ，４Ｈ），１．５７－１．２０ （ｍ，１６Ｈ），１．１１ （ｓ，２Ｈ）．

【0188】

実施例７
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－７

【化38】

【0189】

中間体Ｉ－７ｃである２－（（２’－クロロ－２－フルオロ－３’－（１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－２ａ（７１８．７ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に加え、周囲温度下で３０分間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残留物を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、自製の２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－７ｂ（７６６．５４ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｃｙｐｆ）（１１４．５９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、無水Ｎａ_２ＣＯ_３（７２２．００ｍｇ，６．８０ｍｍｏｌ，４．５ｅｑ）を加え、中間体Ｉ－１ｃの調製と同様な工程に従って調製してＩ－７ｃを得た（６２５．００ｍｇ，収率５９．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0190】

中間体Ｉ－７ｈである２－（（２’－クロロ－２－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に、Ｉ－７ｃ（６２５．００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を溶解させ、ＴＥＡ（１ｍＬ）及び４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルＩ－１ｆ（３７０．５０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、得られた混合液を周囲温度下で３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９９６．００ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加え、中間体Ｉ－１ｈの調製と同様な工程に従って調製して黄色固体としてＩ－７ｈを得た（６００．００ｍｇ，収率７５．１％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８４９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0191】

中間体Ｉ－７ｉである４－（２－（２－（（３’－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
黄色の中間体Ｉ－７ｉは、中間体Ｉ－７ｈ（６００．００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３１４．７７ｍｇ，７．１０ｍｍｏｌ））を使用して中間体Ｉ－２ｉの製造と同様な工程に従って調製した（４５０．００ｍｇ，収率７５．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0192】

化合物Ｉ－７である４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
白色化合物Ｉ－７は、中間体Ｉ－７ｉ（２２５ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（１４７．１５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２９０．８８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を使用して化合物Ｉ－５の製造と同様な工程に従って調製した（１２０．００ｍｇ，収率４９．１％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）９０４．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．９４ （ｓ，１Ｈ）， ９．７９ （ｓ，１Ｈ），８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３６ （ｍ，４Ｈ），３．３２ （ｓ，２Ｈ），２．７７－２．７１ （ｍ，４Ｈ），２．６９－２．５９ （ｍ，４Ｈ），２．５７－２．５２ （ｍ，４Ｈ），１．９１－１．８０ （ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６４ （ｍ，４Ｈ），１．５８－１．１９ （ｍ，１６Ｈ），１．１２ （ｓ，２Ｈ）．

【0193】

実施例８
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－８

【化39】

【0194】

化合物Ｉ－８である４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
白色の化合物Ｉ－８は、中間体Ｉ－７ｉ（２２５．００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（（メトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－２ｄ（１４３．０５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２９０．８８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を使用して化合物Ｉ－５の製造と同様な工程に従って調製した（１２０．００ｍｇ，収率５０．１％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）９０１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．９３ （ｓ，１Ｈ）， ９．７９ （ｓ，１Ｈ），８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ｈｚ，１Ｈ），８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ｈｚ，１Ｈ），７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３８ （ｍ，４Ｈ），３．３３ （ｓ，２Ｈ），３．２３ （ｓ，３Ｈ），２．７７－２．７１ （ｍ，４Ｈ），２．６９－２．６１ （ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５１ （ｍ，４Ｈ），１．９１－１．８０ （ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６４ （ｍ，４Ｈ），１．６１－１．２０（ｍ，１６Ｈ），１．１２（ｓ，２Ｈ）．

【0195】

実施例９
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－９

【化40】

【0196】

中間体Ｉ－９ｃである２－（（２’－クロロ－２－メチル－３’－（１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
黄色固体の中間体Ｉ－９ｃは、Ｉ－２ａ（１．３４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、中間体Ｉ－９ｂ（１．８０ｇ，３．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｃｙｐｆ）（２７１．４０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、無水Ｎａ_２ＣＯ_３（１．７２ｇ，１６．２ｍｍｏｌ，４．５ｅｑ）を使用して中間体Ｉ－１ｃの製造と同様な工程に従って調製した（１．４０ｇ，収率５８．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６６５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0197】

中間体Ｉ－９ｈである２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
黄色の中間体Ｉ－９ｈは、中間体Ｉ－９ｃ（７００．００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルＩ－１ｆ（４１４．７０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．１２ｇ，５．３ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を使用して中間体Ｉ－１ｈの製造と同様な工程に従って調製した（６５０．００ｍｇ，収率７３．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８４５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0198】

中間体Ｉ－９ｉである４－（２－（２－（（３’－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－クロロ－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
黄色中間体Ｉ－９ｉは、中間体Ｉ－９ｈ（６５０．００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３４０．８６ｍｇ，７．７０ｍｍｏｌ）を使用して中間体Ｉ－２ｉの製造と同様な工程に従って調製した（４６０．００ｍｇ，収率７１．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0199】

化合物Ｉ－９である４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
白色の化合物Ｉ－９は、中間体Ｉ－９ｉ（２３０．００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（１５３．３５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３１０．２８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を使用して化合物Ｉ－５の製造と同様な工程に従って調製した（１２５．００ｍｇ，収率４９．６％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ９００．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．９０ （ｓ，１Ｈ）， ９．７２ （ｓ，１Ｈ），８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２，１．３ｈｚ，１Ｈ），７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６，１．４ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３８ （ｍ，４Ｈ），３．３２ （ｓ，２Ｈ），２．７７－２．７０ （ｍ，４Ｈ），２．６８－２．６０ （ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５０ （ｍ，４Ｈ），１．９８ （ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８０ （ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６５ （ｍ，４Ｈ），１．５７－１．２１ （ｍ，１６Ｈ），１．１２ （ｓ，２Ｈ）．

【0200】

実施例１０
４－（２－（２－（（２－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１０

【化41】

【0201】

白色の化合物Ｉ－１０は、中間体Ｉ－９ｉ（２３０．００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（（メトキシ）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－２ｄ（１５１．１２ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）、及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３１０．２８ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を使用して化合物Ｉ－５の製造と同様な工程に従って調製した（１２４．００ｍｇ，収率４９．３％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８９７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．９０ （ｓ，１Ｈ）， ９．７３ （ｓ，１Ｈ），８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６，１．４ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３７ （ｍ，４Ｈ），３．３３ （ｓ，２Ｈ），３．２４ （ｓ，３Ｈ），２．７９－２．７０ （ｍ，４Ｈ），２．６９－２．６０ （ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５１ （ｍ，３Ｈ），１．９８ （ｓ，３Ｈ），１．９１－１．８０ （ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６５ （ｍ，４Ｈ），１．５７－１．２１ （ｍ，１６Ｈ），１．１２ （ｓ，２Ｈ）．

【0202】

実施例１１
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１１

【化42】

【0203】

中間体Ｉ－１１ｅである２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
中間体Ｉ－９ｃ（３５０．００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及び２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（１９４．６０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５６０．００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加え、室温下で一晩反応させた。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、分離した有機相をスピン乾燥させて粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （ｖ／ｖ）＝２０／１）にかけて単離し、中間体Ｉ－９ｅを得た（３２５．００ｍｇ，収率７４．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

中間体Ｉ’－１１である４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ－９ｅ（３２５．００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に一括的に加え、室温下で３０分間攪拌し、反応液をスピン乾燥させて得られた淡黄色透明油状物をＤＣＭに溶解させ、ＴＥＡ（１ｍＬ）及び４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルＩ－１ｆ（２１２．５５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４２０．１４ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加え、室温下で一晩反応させた。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、有機相を分離し、乾燥させてスピン乾燥させ、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）にかけて単離し、中間体Ｉ’－１１を得た（２１０．００ｍｇ，収率５８．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９１４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0205】

化合物Ｉ－１１である４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（９５．８２ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を秤量して水（１０ｍＬ）に溶解させてＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ溶液を得た。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ’－１１（２１０．００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ溶液に加え、室温下で一晩攪拌した。スピン乾燥よりＴＨＦを除去し、水相のｐＨを弱酸性に調節し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）にかけて単離し、化合物Ｉ－１１を得た（１２２．００ｍｇ，収率５８．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９００．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．９０（ｓ，１Ｈ），９．７３ （ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ ＝ ８．３ｈｚ，１Ｈ），７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ｈｚ，１Ｈ），３．４３－３．３７ （ｍ，４Ｈ），３．３２ （ｓ，２Ｈ），２．７９－２．７０ （ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６１ （ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５１ （ｍ，４Ｈ），１．９８ （ｓ，３Ｈ），１．９２－１．７９ （ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６５ （ｍ，４Ｈ），１．５９－１．２０ （ｍ，１６Ｈ），１．１２ （ｓ，２Ｈ）．

【0206】

実施例１２
４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１２

【化43】

【0207】

中間体Ｉ－１２ｅである２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ－９ｃ（３５０．００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及び２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－２ｄ（１９１．１２ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）をＴＥＡ（１ｍＬ）に加え、室温下で３０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５６０．００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加え、室温下で一晩反応させた。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、有機相を分離し、乾燥させてスピン乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）にかけて単離し、中間体Ｉ－１２ｅを得た（３２４．３ｍｇ，収率７２．６％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0208】

中間体Ｉ’－１２である４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルの調製
中間体Ｉ－９ｅ（３２４．０３ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（５ｍＬ）を一度に加え、室温下で３０分間攪拌し、反応液をスピン乾燥させて得られた淡黄色透明油状物をＤＣＭに溶解させ、ＴＥＡ（１ｍＬ）及び４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルＩ－１ｆ（２１２．５５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４２０．１４ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加え、室温下で一晩反応させた。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、有機相を分離し、乾燥させてスピン乾燥させ、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝１０／１）にかけて単離し、中間体Ｉ’－１２を得た（２０８．００ｍｇ，収率５８．５％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９１１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0209】

化合物Ｉ－１２である４－（２－（２－（（２’－クロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－メチル－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１００．８５ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を秤量し、水（１０ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｉ’－１２（２１５．００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、さらに上記ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ溶液を加え、室温下で一晩攪拌し、ＴＨＦをスピン乾燥させ、水相でｐＨを弱酸性に調整し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機相を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （ｖ／ｖ） ＝ １０／１）にかけて単離し、化合物Ｉ－１２を得た（１０．００ｍｇ，収率４．６４％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ８９７．５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．９８ （ｓ，１Ｈ）， ９．７２ （ｓ，１Ｈ），８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ｈｚ，１Ｈ），７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ｈｚ，１Ｈ），７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ｈｚ，１Ｈ），３．４４－３．３８ （ｍ，４Ｈ），３．３２ （ｓ，２Ｈ），３．２４ （ｓ，３Ｈ），２．７８－２．７０ （ｍ，４Ｈ），２．６８－２．６２ （ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５１ （ｍ，４Ｈ），１．９８ （ｓ，３Ｈ），１．９１－１．７９ （ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６４ （ｍ，４Ｈ），１．５６－１．１９ （ｍ，１６Ｈ），１．１１ （ｓ，２Ｈ）．

【0210】

実施例１３
４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１３

【化44】

【0211】

中間体Ｉ－１３ｃである２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２－（（３－ブロモ－２－クロロフェニル－４，５，６－ｄ_３）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－３ａ（９５０．００ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、周囲温度下で３０分間攪拌した。反応液を濃縮して得られた残留物を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させ、２－（（２－クロロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル－４，５，６－ｄ_３）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルＩ－３ｂ（６６０．００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｃｙｐｆ）（９５．２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、無水Ｎａ_２ＣＯ_３（４００．６０ｍｇ，３．７８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）及び水（５ｍＬ）を加え、得られた混合液をマイクロ波で１１０°Ｃに加熱して３時間反応させ、周囲温度まで冷却した。反応液を濃縮して粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （ｖ／ｖ） ＝ １０／１）にかけて単離し、白色固体としてＩ－１３ｃを得た（４２０．００ｍｇ，収率４８．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ）６９１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0212】

中間体Ｉ－１３ｈである２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）に、Ｉ－１３ｃ（４２０．００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を溶解させ、ＴＥＡ（１ｍＬ）及び４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルＩ－１ｆ（１３０．１０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加え、得られた混合液を周囲温度下で３０分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（６３６．００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加え、室温下で一晩反応させた。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、有機相を分離してスピン乾燥させることにより粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ （ｖ／ｖ）＝２０／１）にかけて単離し、黄色固体としてＩ－１３ｈを得た（３９０．００ｍｇ，収率７３．７％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８７１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0213】

中間体Ｉ’－１３である４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ－１３ｈ（３９０．００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に一括的に加え、室温下で３０分間攪拌し、反応液をスピン乾燥させて淡黄色透明油状物を得た。この淡黄色透明油状物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ，１０／１）に溶解させ、ＴＥＡ（１ｍＬ）及び４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルＩ－１ｆ（９９．４５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を加え、室温下で３０分間攪拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４７４．１３ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を加え、室温下で一晩反応させた。水（２０ｍＬ）で反応をクエンチし、有機相を分離してスピン乾燥させることにより粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）にかけて単離し、中間体Ｉ’－１３を得た（１４０．００ｍｇ，収率３３．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９４０．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0214】

化合物Ｉ－１３である４－（２－（２－（（２，２’－ジクロロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－（メチル－ｄ_３）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－（メチル－ｄ_３）－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２１０．００ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）を秤量し、水（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液に調製した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ’－１３（１４０．００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を上記ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏの溶液（２０ｍＬ）を加え、室温下で一晩攪拌し、ＴＨＦを濃縮して水相のｐＨを弱酸性に調整し、白色固体を析出させ、吸引濾過し、加熱乾燥させてＩ－１３を得た（８４．００ｍｇ，収率６０．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ９２６．６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．８９ （ｓ，２Ｈ），３．４２－３．３０ （ｍ，６Ｈ），２．７９－２．７０ （ｍ，４Ｈ），２．６９－２．６２ （ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５１ （ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７９ （ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６６ （ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４３ （ｍ，８Ｈ），１．４０ （ｓ，２Ｈ），１．３６－１．２２ （ｍ，６Ｈ），１．１１ （ｓ，２Ｈ）．

【0215】

実施例１４
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１４

【化45】

【0216】

中間体Ｉ－１４ｃである２－（（２’－クロロ－２－フルオロ－３’－（１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
黄色の中間体Ｉ－１４ｃは、中間体Ｉ－１４ａ（７８０．０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、中間体Ｉ－１４ｂ（７６６．７８ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｃｙｐｆ）（１１４．６２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、無水Ｎａ_２ＣＯ_３（７２４．００ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ，４．５ｅｑ）を使用して中間体Ｉ－１ｃの製造と同様な工程に従って調製した（６２５．６５ｍｇ，収率５９．２％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）６６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0217】

中間体Ｉ－１４ｈである２－（（２’－クロロ－２－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
黄色の中間体Ｉ－１４ｈは、中間体Ｉ－１４ｃ（６２５．６５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、市販の４－（２－オキソエチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸メチルＩ－１ｆ（３７０．８０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９９６．７ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を使用して中間体Ｉ－１ｈの製造と同様な工程に従って調製した（６０１．０８ｍｇ，収率７５．１％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８４９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0218】

中間体Ｉ－１４ｉである４－（２－（２－（（３’－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－２－クロロ－２’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸
黄色の中間体Ｉ－１４ｉは、中間体Ｉ－９ｈ（６０１．０８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３１５．８６ｍｇ，７．１０ｍｍｏｌ）を使用して中間体Ｉ－２ｉの製造と同様な工程に従って調製した（４５１．３２ｍｇ，収率７５．９％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）８３５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0219】

化合物Ｉ－１４である４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
白色の化合物Ｉ－１４は、中間体Ｉ－１４ｉ（２２５．００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＦＡ（５ｍＬ），ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（（メトキシ－ｄ_３）メチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－１ｄ（１４７．１５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２９０．８８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を使用して化合物Ｉ－５の製造と同様な工程に従って調製した（６０．００ｍｇ，収率２４．６％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９０４．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．９３ （ｓ，１Ｈ）， ９．７８ （ｓ，１Ｈ），３．８９ （ｓ，３Ｈ），３．８７ （ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３８ （ｍ，４Ｈ），３．３２ （ｓ，２Ｈ），２．７８－２．７０ （ｍ，４Ｈ），２．６９－２．６１（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．５１ （ｍ，４Ｈ），１．９１－１．８０ （ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６５ （ｍ，４Ｈ），１．５６－１．２１ （ｍ，１６Ｈ），１．１１ （ｓ，２Ｈ）．

【0220】

実施例１５
４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸Ｉ－１５

【化46】

【0221】

化合物Ｉ－１５である４－（２－（２－（（２－クロロ－２’－フルオロ－３’－（５－（２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）エチル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－カルボニルアミノ）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル－４，４’，５，５’，６，６’－ｄ_６）カルバモイル）－１－メチル－１，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－イル）エチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボン酸の調製
白色の化合物Ｉ－１５は、中間体Ｉ－１４ｉ（２２５．００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＦＡ（５ｍＬ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）、２－（４－（メトキシメチル）ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）アセトアルデヒドＩ－２ｄ（１４３．０５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２ｅｑ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２９０．８８ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を使用して化合物Ｉ－５の製造と同様な工程に従って調製した（６０．００ｍｇ，収率２５．０％）。ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９０１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．９４ （ｓ，１Ｈ）， ９．７９ （ｓ，１Ｈ），３．９０ （ｓ，３Ｈ），３．８７ （ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３８ （ｍ，４Ｈ），３．３３ （ｓ，２Ｈ），３．２４ （ｓ，３Ｈ），２．７８－２．７０ （ｍ，４Ｈ），２．６９－２．６０ （ｍ，４Ｈ），２．５７－２．５１ （ｍ，４Ｈ），１．９１－１．８１ （ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５８－１．２２ （ｍ，１６Ｈ），１．１２ （ｓ，２Ｈ）．

【0222】

インビトロ生物学的評価
この検出方法は、本発明に係る化合物のインビトロ生物学的活性を評価するために使用され、インビトロでのタンパク質レベル結合阻害活性の評価方法及び細胞レベル生物学的機能活性の評価方法を包含した。
この検出は、様々な化合物がインビトロで液相中のＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との結合及びＣＤ８０とＰＤ－Ｌ１との結合に対して示す阻害活性、及び細胞モデルでＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１とが結合するとＴ細胞活性化シグナルを阻害することに対して示す遮断影響を総合的に評価することを目的とした。

【0223】

実施例Ａ インビトロでのＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合阻害活性の評価
実験の主な原理
ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）には、それぞれに相互作用可能なリガンド及び受容体である、融合発現したｈＦｃタグの組換えヒトＰＤ－Ｌ１タンパク質及び融合発現したＨｉｓタグの組換えヒトＰＤ－１タンパク質を使用した。上記の２つのタグに対応して結合するためにＥｕ元素キレート標識物を含有するａｎｔｉ－ｈＦｃ抗体及びＸＬ６６５フルオレセイン標識を含有するａｎｔｉ－Ｈｉｓ抗体をそれぞれ使用し、３２０ｎｍ波長のレーザーで励起すると、リガンド－受容体の結合によりエネルギーがＥｕ元素からＸＬ６６５フルオレセインに移動できるので、励起されると、６６５ｎｍ波長で発光した。一方、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１との相互作用に対する阻害剤を添加すると、リガンドと受容体の結合が破壊され、ＥｕとＸＬ６６５の距離が遠くなり、エネルギーの移動はできなくなり、ＸＬ６６５は励起されなくなる。

【0224】

実験材料及び設備
Ｈｉｓタグ付き組換えヒトＰＤ－１タンパク質（Ｈｉｓ－ＰＤ－１タンパク質、カタログ番号：１０３７７－Ｈ０８Ｈ－５０）、組換えヒトＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質（ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質、カタログ番号：１００８４－Ｈ０２Ｈ－１００）は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から購入された。ａｎｔｉ－ｈＦｃ－Ｅｕ^３＋抗体、ａｎｔｉ－Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体はＣｉｓｂｉｏ社から購入された。希釈用バッファー（Ｄｉｌｕｅｎｔ ｂｕｆｆｅｒ ５、カタログ番号：６２ＤＬ５ＤＤＣ）、検出用バッファー（ＰＰＩ－Ｅｕｒｏｐｉｕｍ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ、カタログ番号：６１ＤＢ９ＲＤＦ）などの他の関連試薬はＣｉｓｂｉｏ社から購入された。蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）はスイスＴｅｃａｎ社から購入された。

【0225】

主な実験手順
実験手順は、検出キットの取扱説明書で規定されているプロトコールに従って行った。プロトコールは以下の通りである。
（１）実験の準備：希釈用バッファーで被験化合物を異なる濃度勾配（２０μＬの最終反応系での最高最終濃度を１０μＭとした）に希釈し、Ｈｉｓ－ＰＤ－１タンパク質を８００ｎＭ（２０μＬの最終反応系で最終濃度を１００ｎＭとした）に希釈し、ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質を１６ｎＭ（最終濃度を２ｎＭとした）に希釈した。検出用バッファーで試薬の要求に従ってａｎｔｉ－Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体及びａｎｔｉ－ｈＦｃ－Ｅｕ^３＋抗体をそれぞれ２０倍及び１００倍希釈した。

【0226】

（２）被験化合物５μＬ、ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質２．５μＬ及びＨｉｓ－ＰＤ－１タンパク質溶液２．５μＬを均一に混合した後、室温下で１５分間インキュベートしした。その後、この系に５μＬのａｎｔｉ－Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体と５μＬのａｎｔｉ－ｈＦｃ－Ｅｕ^３＋抗体を加え、３時間インキュベートした後、検出を行った。

【0227】

（３）検出反応には、被験化合物を添加しない０％阻害陽性対照、ＰＤ－１タンパク質を添加しない１００％阻害陰性対照を含む対照群が同時に設けられた。全ての検出には、重複穴を採用した。

【0228】

（４）蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）を使用して各ウェルの蛍光シグナルを検出し、励起波長を３２０ｎｍとし、検出された発光波長がそれぞれ６２０ｎｍ及び６６５ｎｍであった。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互結合の強度は、蛍光シグナル比Ｅｍ６６５／Ｅｍ６２０を参照した。

【0229】

（５）被験化合物の結合阻害率の計算式：阻害率（％）＝［１－（検出ウェルの蛍光シグナル比－１００％阻害陰性対照の蛍光シグナル比）］／（０％阻害陽性対照の蛍光シグナル比－１００％阻害陰性対照の蛍光シグナル比）×１００％。異なる濃度勾配の被験化合物について、それぞれＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１結合阻害率を計算した後、５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を計算した。本発明の代表的な化合物がインビトロでＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との結合を阻害するのＩＣ_５０データを以下の表２に示す。

【0230】

【表4】

【0231】

上記の結果から、本発明に係る化合物はインビトロでのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１への阻害活性が良好であり、そして本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物は同様にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１への阻害活性を有することが明らかになった。

【0232】

実施例Ｂ インビトロでのＣＤ８０とＰＤ－Ｌ１との結合への阻害活性の評価
実験の主な原理
ＰＤ－１のほかには、ＰＤ－Ｌ１がＣＤ８０と結合することにより免疫阻害活性を発揮することもある。同様に、インビトロでのＣＤ８０とＰＤ－Ｌ１との結合又は結合への阻害に関する実験も、ホモジニアス時間分解蛍光法（ＨＴＲＦ）により検出することができる。ａｎｔｉ－ｈＦｃ－Ｅｕ^３＋抗体及びａｎｔｉ－Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体を使用してＰＤ－Ｌ１に融合発現されたｈＦＣタグ及びＣＤ８０に融合発現されたＨｉｓタグにそれぞれ結合し、３２０ｎｍ波長のレーザーで励起すると、ＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０の結合によりエネルギーがＥｕ元素からＸＬ６６５フルオレセインに伝達され得、後者は励起されて発光した。ＰＤ－Ｌ１とＣＤ８０の相互作用の阻害剤を添加すると、両者の結合が破壊され、ＥｕとＸＬ６６５の距離が遠くなり、エネルギーの伝達ができなくなり、ＸＬ６６５は励起されなくなる。

【0233】

実験材料及び設備
Ｈｉｓタグ付き組換えヒトＣＤ８０タンパク質（Ｈｉｓ－ＣＤ８０タンパク質，カタログ番号：１０６９８－Ｈ０８Ｈ－１００）、組換えヒトＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質（ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質，カタログ番号：１００８４－Ｈ０２Ｈ－１００）は、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から購入された。ａｎｔｉ－ｈＦｃ－Ｅｕ^３＋抗体、ａｎｔｉ－Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体は、Ｃｉｓｂｉｏ社から購入された。希釈用バッファー（Ｄｉｌｕｅｎｔ ｂｕｆｆｅｒ ５，カタログ番号：６２ＤＬ５ＤＤＣ）、検出用バッファー（ＰＰＩ－Ｅｕｒｏｐｉｕｍ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ，カタログ番号：６１ＤＢ９ＲＤＦ）などの他の関連試薬は、いずれもＣｉｓｂｉｏ社から購入された。蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）はスイスＴｅｃａｎ社から購入された。

【0234】

主な実験手順
実験手順は、検出キットの取扱説明書で規定されているプロトコールに従って行った（インビトロジェン）。プロトコールは以下の通りである。
（１）実験の準備：希釈用バッファーで被験化合物を異なる濃度勾配（２０μＬの最終反応系での最高最終濃度は１０μＭ）に希釈し、Ｈｉｓ－ＣＤ８０タンパク質を８００ｎＭ（２０μＬの最終反応系での最終濃度１００ｎＭ）に希釈し、ＰＤ－Ｌ１－Ｆｃ融合タンパク質を１６ｎＭ（最終濃度は２ｎＭ）に希釈し、検出用バッファーで試薬の要件に従ってａｎｔｉ－Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体及びａｎｔｉ－ｈＦｃ－Ｅｕ^３＋抗体をそれぞれ２０倍及び１００倍希釈した。

【0235】

（２）被験化合物５μＬ、Ｈｉｓ－ＣＤ８０タンパク質２．５μＬ及びＰＤ－１－Ｆｃ融合タンパク質溶液２．５μＬを均一に混合した後、室温下で１５分間インキュベートしした。その後、この系に５μＬのａｎｔｉ－Ｈｉｓ－ＸＬ６６５抗体と５μＬのａｎｔｉ－ｈＦｃ－Ｅｕ^３＋抗体を加え、３時間インキュベートした後に検出を行った。

【0236】

（３）検出反応には、被験化合物を添加しない０％阻害陽性対照、ＣＤ８０タンパク質を添加しない１００％阻害陰性対照を含む対照群が同時に設けられた。全ての検出には、重複ウィルを採用した。

【0237】

（４）蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）を使用して各ウェルの蛍光シグナルを検出し、励起波長を３２０ｎｍとし、検出された発光波長がそれぞれ６２０ｎｍ及び６６５ｎｍであった。ＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１の相互結合の強度は、蛍光シグナル比Ｅｍ６６５／Ｅｍ６２０を参照した。

【0238】

（５）被験化合物の結合阻害率計算式：阻害率（％）＝［１－（検出ウェルの蛍光シグナル比－１００％阻害陰性対照の蛍光シグナル比）］／（０％阻害陽性対照の蛍光シグナル比－１００％阻害陰性対照の蛍光シグナル比）×１００％。異なる濃度勾配の被験化合物について、それぞれＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１結合阻害率を計算した後、５０％阻害濃度（ＩＣ_５０）を計算した。本発明の代表的な化合物がインビトロでＣＤ８０とＰＤ－Ｌ１との結合を阻害するのＩＣ_５０データを表３に示す。

【0239】

【表5】

【0240】

上記の結果から、本発明にかかる化合物は、インビトロでＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１への阻害活性が良好であり、そして本発明にかかる一般式（Ｉ）で示される化合物は、同様にＣＤ８０／ＰＤ－Ｌ１への阻害活性を有することが明らかになった。

【0241】

実施例Ｃ 細胞レベル免疫チェックポイントＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に媒介されるＴ細胞活性化シグナルへの阻害の評価
免疫チェックポイント分子としてのＰＤ－１は主に活性化されたＴ細胞の表面で発現され、そのリガンドＰＤ－Ｌ１は広く発現される。樹状細胞や、マクロファージ、Ｂ細胞等の抗原提示細胞の他には、多くの腫瘍細胞もＰＤ－Ｌ１の発現をアップレギュレートすることで抗腫瘍免疫効果を阻害することができる。正常な免疫応答では、抗原提示細胞は、免疫共刺激分子を介してＴ細胞を活性化することに加えて、活性化されたＴ細胞の表面でのＰＤ－１分子に結合するＰＤ－Ｌ１リガンド分子なども発現するので、Ｔ細胞の活性化を阻害し、Ｔ細胞の過剰な増殖と活性化による周囲の正常組織への損傷が回避される。

【0242】

実験の主な原理
ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との相互作用が免疫応答におけるＴ細胞活性化シグナルに与える影響を検出するために、ヒトＰＤ－Ｌ１分子と抗ＣＤ３単鎖抗体（ＳｃＦｖ）を安定的に発現するＣＨＯ－ＰＤ－Ｌ１－ＣＤ３Ｌ細胞、及びヒトＰＤ－１分子とＮＦＡＴレポーター遺伝子を安定的に発現するＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴ細胞を構築した。２種類の細胞を同時インキュベートすると、ＣＨＯ細胞表面の抗ＣＤ３ＳｃＦｖとＪｕｒｋａｔ細胞の膜ＣＤ３分子が結合し、活性化シグナルがＪｕｒｋａｔ細胞内に伝達される一方、ＣＨＯ細胞表面のＰＤ－Ｌ１とＪｕｒｋａｔ細胞表面のＰＤ－１分子が同時に結合しているため、活性化阻害シグナルが内部に伝達され、ルシフェラーゼレポーター遺伝子が発現できないようにした。免疫チェックポイント抗体又は小分子阻害剤を添加すると、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１との結合が遮断され、ＣＤ３ＳｃＦｖ抗体とＣＤ３の架橋により媒介されたＴ細胞活性化シグナルにより活性化されたＮＦＡＴ経路は、阻害シグナルの影響を受けなくなり、下流のルシフェラーゼレポーター遺伝子が発現し始める。触媒基質を添加することにより、レポーター遺伝子の活性化に比例する化学発光シグナルを検出することが可能になる。

【0243】

実験材料及び設備
ヒトＰＤ－Ｌ１分子と抗ＣＤ３単鎖抗体（ＳｃＦｖ）を発現するＣＨＯ－ＰＤ－Ｌ１－ＣＤ３Ｌ細胞、及びヒトＰＤ－１分子とＮＦＡＴレポーター遺伝子を安定的に発現するＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴ細胞は、陳博博士（Ｋｅｙｍｅｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）によって独自に構築されて寄贈された。トランスフェクション細胞の安定培養用のピューロマイシン（カタログ番号 ５４０４１１）及びハイグロマイシンＢ（カタログ番号 Ｖ９００３７２）はＳｉｇｍａ社から購入された。ＰＭＡ（カタログ番号 Ｐ１５８５）はＳｉｇｍａ社から購入し、抗ヒトＰＤ－Ｌ１抗体（カタログ番号 ＧＭＰ－Ａ０６６）はＮｏｖｏｐｒｏｔｅｉｎ社から購入された。ルシフェラーゼの基質溶液（カタログ番号 Ｅ６４８５）及びルシフェラーゼ特異的細胞溶解液５×（カタログ番号 Ｅ１５３１）はプロメガ社から購入された。蛍光検出器Ｔｅｃａｎ（Ｓｐａｒｋ １０Ｍ）はスイスＴｅｃａｎ社から購入された。

【0244】

主な実験手順
（１）実験前日に、９６ウェル細胞培養プレートに１００μＬのＣＨＯ－ＰＤ－Ｌ１－ＣＤ３Ｌ細胞（約４×１０^４個／ウェル）を播種し、１０％ＦＢＳ、８μｇ／ｍＬのピューロマイシン及び２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢを含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地に、３７°Ｃで一晩培養した。

【0245】

（２）０．１％ＰＢＳＴを使用して様々な濃度勾配に希釈した被験化合物を９６ウェルプレートに加え、３０分間予備インキュベートした。１０％ＦＢＳ、８μｇ／ｍＬのピューロマイシン及び２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢを含有するＲＰＭＩ１６４０完全培地を使用してＪｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴ細胞計数を２×１０^５個／ｍＬに調整したとともに、Ｔ細胞活性化シグナルを増幅するために１００ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ（ＤＭＳＯを使用して濃度１０ｍｇ／ｍＬのストック溶液を調製した）を加えた。１００μＬの上記Ｊｕｒｋａｔ－ＰＤ－１－ＮＦＡＴ細胞を９６ウェルプレートの各ウェルに加え、共培養を行った。

【0246】

（３）検出反応には、被験化合物を添加しない溶媒対照及び抗ヒトＰＤ－１抗体を添加した実験系としての陽性対照という対照群が同時に設けられた。全ての検出には、重複ウイルを採用した。

【0247】

（４）３７°Ｃで６時間インキュベートし続けた後、４０μＬの５×細胞溶解液を直接加え、均一に混合した後に室温下で１０分間放置することにより細胞を完全に溶解した。５０μＬの溶解した細胞溶液を蛍光検出プレートに移し、３０μＬのルシフェラーゼ基質溶液を加え、すぐに蛍光検出器で化学発光検出プログラムにより測定を行った。

【0248】

（５）被験化合物の細胞レベルでのＴ細胞活性化シグナルの阻害率の計算式：Ｔ細胞活性化シグナルの阻害率（％）＝（検出ウェルの化学発光の元の値－溶媒対照）／（化合物検出ウェルで測定された最高化学発光の元の値－溶媒対照）×１００％。様々な濃度勾配の被験化合物について、それぞれＴ細胞活性化シグナルの阻害率を計算した後、さらに５０％阻害濃度（ＥＣ_５０）を計算した。本発明による化合物がＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に媒介されるＴ細胞活性化阻害シグナルを遮断するのＥＣ_５０データを表４に示す。

【0249】

【表6】

【0250】

上記の結果から、本発明に係る化合物は、免疫チェックポイントに媒介されるＴ細胞活性化阻害シグナルを細胞レベルで効果的に遮断する活性を有し、そして本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物は、同様にＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に媒介されるＴ細胞活性化シグナル阻害を遮断する活性を有することが明らかになった。

【0251】

実施例Ｄ 薬物動態試験
Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ ＪｉａｎｇＳｕ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入された、６～８週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１ ｍｉｃｅ雌マウスを２４匹採取した。各グループに６匹ずつ、ランダムに４グループに分けた。Ｉ－１、並びに３つの対照分子である例示１７、化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）及び実施例１８０が包含されている被験化合物を５％ＤＭＳＯ、６０％ＰＥＧ４００及び３５％精製水を含有する溶媒に調製した。化合物を１回／日で５０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、１８日目の投与後の１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、２４ｈ及び３２ｈの採血時点で眼底静脈叢により交互に採血した。約０．１ｍＬの血液を遠心分離管に収集し（抗凝固のためにヘパリンナトリウムを添加した）、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して血漿を分離した後、測定するまで－２０°Ｃで凍結保存した。血漿サンプルを処理した後、血漿中の化合物の濃度を液体クロマトグラフィー質量分析併用装置（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）により測定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０を使用して薬物動態パラメータを計算した。データを表５にまとめた。

【0252】

【表7】

【0253】

^ａ例示１７は、Ｉｎｃｙｔｅ社が特開ＷＯ２０１９／２１７８２１の６４ページに記載されている化合物であり、発明者がその合成方法を参照して合成したものであり、対照分子として使用した。例示１７の化学構造は、ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）９１１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋により確認された。なお、構造を確認するためには、例示１７の溶解度が低いから、溶解を容易にする水酸化ナトリウム溶液（例示１７と水酸化ナトリウムのモル比は１：２）を核磁気サンプルに加え、そしてＭｅＯＤを加えた。^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ｐｐｍ ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３，１．２ｈｚ，２Ｈ），７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１２－７．０７ （ｍ，２Ｈ），３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ｈｚ，６Ｈ），３．５５ （ｓ，４Ｈ），２．９６－２．８４ （ｍ，４Ｈ），２．７２－２．８２ （ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６２ （ｍ，４Ｈ），２．００－ １．８８ （ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７８ （ｍ，４Ｈ），１．６６－１．３７ （ｍ，１６Ｈ）。構造を確認したところ、この化合物の構造式は以下の通りであった。

【化47】

【0254】

^ｂ化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）は、Ｉｎｃｙｔｅ社が特開ＣＮ１１０２６７９５３Ａの表２に記載されている化合物であり、発明者がその合成方法を参照して合成したものであり、対照分子として使用した。化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）は、臨床に最も早く進んだ小分子ＰＤ－Ｌ１阻害剤であり、第２相研究中になっている。
化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）の化学構造は、ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ） ６９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋及び^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ９．３１ （ｓ，１Ｈ），８．８４ （ｓ，１Ｈ），８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７ （ｓ，１Ｈ），８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－８．０３ （ｍ，２Ｈ），７．８３ （ｓ，１Ｈ），７．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ｈｚ，１Ｈ），７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ｈｚ，１Ｈ），４．７６ （ｓ，１Ｈ），４．２６－４．１８ （ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６５ （ｍ，４Ｈ），２．８４－２．６９ （ｍ，３Ｈ），２．６９－２．６０ （ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４６ （ｍ，３Ｈ），２．４５ （ｓ，３Ｈ），２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６，３．６ｈｚ，１Ｈ），２．０８ （ｓ，３Ｈ），２．０５－１．９５ （ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８３ （ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５２ （ｍ，１Ｈ）の結果により確認された。この化合物の構造式は以下の通りであった。

【化48】

【0255】

^ｃ実施例１８０は、Ｉｎｃｙｔｅ社が特開ＣＮ１１０２６７９５３Ａに記載されている実施例であり、発明者がその合成方法を参照して合成したものであり、対照分子として使用した。実施例１８０の化学構造は、ＬＣ－ＭＳ ＭＳ－ＥＳＩ （ｍ／ｚ） ７７５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋及び^１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ９．９０ （ｓ，２Ｈ），８．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６，２．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０ （ｓ，６Ｈ），３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．４６ （ｍ，４Ｈ），２．８５－２．７７ （ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６４ （ｍ，４Ｈ），２．６４－２．５９ （ｍ，４Ｈ），１．９０－１．７６ （ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５５ （ｍ，２Ｈ），１．５４－１．２２ （ｍ，６Ｈ）の結果により確認された。この化合物の構造式が以下の通りであった。

【化49】

【0256】

上記の結果から、本発明に記載されている代表的な化合物は５０ｍｇ／ｋｇで反復投与された後、３つの対照分子よりもマウスの体内血漿曝露量（ＡＵＣ_{（０－ｔ）}）、体内平均滞留時間（ＭＲＴ）及び半減期（Ｔ_１／２）がいずれも有意に高かったことが明らかになった。反復投与により、臨床治療条件下での薬物動態特徴をより良く反映する可能性がある。対照分子と比較して、本発明による化合物は反復投与された後の体内曝露量及び持続曝露時間（ＡＵＣ／Ｔ_１／２）が予想外の改善を示し、臨床治療において抗腫瘍活性をより良く発揮するのに役立つ。

【0257】

実施例Ｅ 腫瘍組織分布試験
Ｂｉｏｃｙｔｏｇｅｎ ＪｉａｎｇＳｕ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から購入された、６～８週齢のＢ－ｈＰＤ－１／ｈＰＤ－Ｌ１ ｍｉｃｅヒト化雌マウスを１６匹採取し、１週間に適応させた後、ＭＣ３８－ＰＤ－Ｌ１細胞を２×１０^６個／部位で皮下接種し、腫瘍が約２００ｍ^３に成長した後、各グループに４匹ずつに４グループに分けた。Ｉ－１、並びに３つの対照分子である例示 １７、化合物１４（ＩＮＣＢ０８６５５０）及び実施例１８０を包含されている被験化合物を５％ＤＭＳＯ、６０％ＰＥＧ４００及び３５％精製水を含む溶媒に調製した。それらの化合物を１回／日で５０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、１８日目の投与後の４時、２４時点で血液及び腫瘍組織を採取した。一定量の組織を計量し、リン酸塩緩衝塩（ＰＢＳ）溶液を加えて均質化するようにサンプルを処理した後、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行い、血漿及び組織中の化合物の濃度を測定した。実験結果を表６、図１及び図２に示す。

【0258】

【表8】

【0259】

上記の結果から、本発明に記載されている代表的な化合物は、反復投与された後、腫瘍組織中の濃度が血漿のよりも有意に高く、即ち、４時及び２４時で腫瘍組織濃度が血漿の４～６倍及び１７～２７倍になったことが明らかになった。また、４時及び２４時での腫瘍組織濃度が、同様な条件下で投与された対照分子に対する５～８倍及び７～３０倍になった。それは、本発明による化合物は腫瘍組織への標的性が良好であったことを示した。本発明による化合物は、対照分子と比較して、腫瘍組織に対して予想外の濃化及び標的化効果を有することが分かった。

【0260】

工業上の利用可能性
本発明に係るビフェニル系化合物は、ＰＤ－Ｌ１阻害活性に優れていて、この作用に関連する疾患を治療又は予防するための医薬品になる可能性がある。

【0261】

上記は、本発明の好ましい実施形態にすぎず、当業者であれば、本発明の原理から逸脱することなく、いくつかの改良及び修正を行い得、これらの改良及び修正も本発明の保護範囲とみなされるべきであることに留意されたい。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】