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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-08
(54)【発明の名称】ＨＡ阻害剤化合物の塩及び結晶形
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20240201BHJP
A61P 31/16 20060101ALI20240201BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20240201BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14
A61P31/16
A61K31/4545
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023547293
(86)(22)【出願日】2022-01-27
(85)【翻訳文提出日】2023-08-03
(86)【国際出願番号】 CN2022074368
(87)【国際公開番号】W WO2022166767
(87)【国際公開日】2022-08-11
(31)【優先権主張番号】202110157185.7
(32)【優先日】2021-02-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515230637
【氏名又は名称】四川海思科制▲薬▼有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】李 瑶
(72)【発明者】
【氏名】▲張▼ 国彪
(72)【発明者】
【氏名】▲張▼ ▲暁▼波
(72)【発明者】
【氏名】唐 平明
(72)【発明者】
【氏名】▲張▼ 晨
(72)【発明者】
【氏名】▲厳▼ ▲パン▼科
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA05
4C063BB01
4C063CC52
4C063DD12
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC70
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086GA14
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA02
4C086NA03
4C086ZB33
(57)【要約】
ＨＡ阻害剤（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの薬学的に許容される塩又はその塩の水和物又は溶媒和物、その製造方法および応用を開示した。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物Ａの塩又はその塩の水和物又は溶媒和物であって、【化1】
【請求項2】
前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩又はヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩であり、好ましくは、その塩は、結晶形で存在する、請求項１に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項3】
前記塩は、化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩であり、それは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた結晶形であり、そのＸ－線粉末回折パターンは、５．３°±０．２°、１３．４°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．４°±０．２°と２３．６°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項4】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに７．０°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．６°±０．２°、１２．７°±０．２°、１４．８°±０．２°、２２．２°±０．２°と２３．１°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項３に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項5】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１４．１°±０．２°、１６．０°±０．２°と２１．５°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項４に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項6】
そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図１に示される、請求項５に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項7】
前記塩は、化合物Ａの塩酸塩であり、それは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた結晶形であり、そのＸ－線粉末回折パターンは、５．９°±０．２°、１１．２°±０．２°、１１．７°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．２°±０．２°、２１．９°±０．２°と２６．８°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項8】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに７．１°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、２２．３°±０．２°と２３．８°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項７に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項9】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１３．３°±０．２°、１４．２°±０．２°、１５．７°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．３°±０．２°、２４．８°±０．２°、２５．４°±０．２°、２７．２°±０．２°と２７．７°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項８に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項10】
そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図４に示される、請求項９に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項11】
前記塩は、化合物Ａの臭化水素酸塩であり、それは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた結晶形であり、そのＸ－線粉末回折パターンは、６．０°±０．２°、７．２°±０．２°、９．０°±０．２°、１２．０°±０．２°、１４．８°±０．２°と１７．６°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項12】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１７．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．５°±０．２°、２４．２°±０．２°と２６．５°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１１に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項13】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１６．９°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、２０．２°±０．２°、２８．０°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項14】
そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図７に示される、請求項１３に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項15】
前記塩は、化合物Ａの臭化水素酸塩であり、それは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた結晶形であり、そのＸ－線粉末回折パターンは、６．５°±０．２°、７．３°±０．２°、１２．２°±０．２°、１２．９°±０．２°、１６．０°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項16】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．３°±０．２°、２０．４°±０．２°、２２．４°±０．２°、２４．８°±０．２°と２８．２°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１５に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項17】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１３．８°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．９°±０．２°、２１．４°±０．２°、２１．８°±０．２°、２３．１°±０．２°、２３．６°±０．２°、２５．５°±０．２°、２６．０°±０．２°と２６．５°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１６に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項18】
そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図１０に示される、請求項１７に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項19】
前記塩は、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩であり、それは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた結晶形であり、そのＸ－線粉末回折パターンは、４．７°±０．２°、９．４°±０．２°、１７．２°±０．２°、２１．２°±０．２°と２３．４°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項20】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに６．３°±０．２°、６．８°±０．２°、７．８°±０．２°、１３．４°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．２°±０．２°と２０．１°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１９に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項21】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１４．９°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．７°±０．２°、２４．３°±０．２°、２５．１°±０．２°と２６．１°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２０に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項22】
そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図１１に示される、請求項２１に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項23】
前記塩は、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩であり、それは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた結晶形であり、そのＸ－線粉末回折パターンは、５．６°±０．２°、１１．２°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．０°±０．２°、２２．８°±０．２°と２６．８°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項24】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに４．５°±０．２°、６．２°±０．２°、６．８°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．４°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、１９．６°±０．２°と２５．５±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２３に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項25】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１２．４°±０．２°、１２．７°±０．２°、１６．７°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．０°±０．２°、２０．８°±０．２°、２１．８°±０．２°、２３．５°±０．２°と２４．３°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２４に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項26】
そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図１４に示される、請求項２５に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項27】
化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩を製造する方法であって、アモルファス化合物Ａを溶媒１に溶解するステップ（１）と、
１，５－ナフタレンジスルホン酸を溶媒２に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒１は、イソプロピルアルコール、アセトン又はテトラヒドロフランから選ばれる１つであり、前記溶媒２は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン又はテトラヒドロフランから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、テトラヒドロフラン－水混合液である、方法。
【請求項28】
化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩を製造する方法であって、アモルファス化合物Ａを溶媒３に溶解するステップ（１）と、
２－ナフタレンスルホン酸を溶媒４に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌し、晶析し、遠心乾燥するステップ（３）とを含み、
前記溶媒３は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、前記溶媒４は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、トルエン－メタノール混合液である、方法。
【請求項29】
化合物Ａの塩酸塩を製造する方法であって、アモルファス化合物Ａを溶媒５に溶解するステップ（１）と、
塩酸を溶媒６に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒５、溶媒６は、それぞれ独立してイソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１つである、方法。
【請求項30】
化合物Ａの臭化水素酸塩を製造する方法であって、アモルファス化合物Ａを溶媒７に溶解するステップ（１）と、
臭化水素酸を溶媒８に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒７、８は、それぞれ独立してイソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１つである、方法。
【請求項31】
薬物組成物であって、治療有効量の請求項１から２６のいずれか一項に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物、及び薬学的に許容されるベクター又は賦形剤を含む、薬物組成物。
【請求項32】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物、、又は請求項３１に記載の薬物組成物の、インフルエンザを予防及び／又は治療するための薬物の製造における応用。
【請求項33】
インフルエンザを予防及び／又は治療する方法であって、必要のある被験者に治療有効量の請求項１から２６のいずれか一項に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物、又は請求項３１に記載の薬物組成物を投与することを含む、方法。
【請求項34】
インフルエンザを予防及び／又は治療するためのものである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物又は請求項３１に記載の薬物組成物。
【請求項35】
インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物であって、請求項１から２６のいずれか一項に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、ＣＮ出願番号が２０２１１０１５７１８５．７であり、出願日が２０２１年２月４日である出願を基礎とし、その優先権を主張しており、該ＣＮ出願の開示内容は、ここに全体として本出願に取り込まれる。
【0002】
［技術分野］
本出願は、ＨＡ阻害剤化合物（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの薬学的に許容される塩又は水和物、溶媒和物、及びその結晶形、製造方法又はその薬物組成物とそのＨｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ（ＨＡ）阻害剤薬物の製造における用途に関する。
本出願は、ＨＡ阻害剤化合物（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの薬学的に許容される塩又は水和物、溶媒和物、及びその結晶形、製造方法又はその薬物組成物とそのＨｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ（ＨＡ）阻害剤薬物の製造における用途に関する。
【背景技術】
【0003】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスによる急性呼吸器感染症であり、感染力が強く、伝播速度が速い病気でもある。現在、抗インフルエンザウイルス薬物の作用標的は、主にウイルスエンベロープに対するヘマグルチニン受容体、ノイラミニダーゼと基質タンパク質である。
【0004】
甲型インフルエンザウイルスは、表面抗原ヘマグルチニン（ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ、ＨＡ）とノイラミニダーゼ（ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ、ＮＡ）タンパク質構造及びその遺伝子特性により、異なるサブタイプに分類され、これまでに発見されたヘマグルチニンは、計Ｈ１～Ｈ１８の１８種類のサブタイプがあるが、ノイラミニダーゼは、Ｎ１～Ｎ１０の１０種類のサブタイプがある。ウイルスの宿主細胞への侵入は、ウイルス複製サイクルが始まる最初の重要なステップであり、インフルエンザウイルスタンパク質ヘマグルチニンは、シアル酸（ＳＡ）（Ｎ－アセチルノイラミン酸）の宿主細胞の糖タンパク質上の潜在的な結合部位を認識することができる。ヒトに感染したインフルエンザウイルスに含まれるＨＡｓは、α２－６ＳＡに高い特異性を持つ。それが受容体に結合した後、ウイルスはエンドサイトーシスされるとともに、エンドサイトーシスの酸性ｐＨは、ＨＡタンパク質の配座を変化させることによって、ウイルスと受容体細胞の内融合を調節し、ウイルスのＲＮＰｓを細胞質に放出させる。そのため、ＨＡを標的とし、ＨＡと結合することによって低ｐＨ条件で引き起こしたＨＡ２配座の変化を抑制し、さらにウイルスエンベロープと宿主内体膜の融合を抑制する過程は、抗インフルエンザウイルスの一つの新しいポリシーとなった。現在、ＨＡに対する複数のワクチン品種、例えばＣＲ９１１４（ＷＯ２０１３／００７７７０）とＣＲ６２６１（ＷＯ２００８／０２８９４６）が臨床段階にある。インフルエンザの治療に用いられる種々の構造的特徴を有する小分子化合物もいくつかの文献で報告されている。ＷＯ２０１２／１４４７５２は、インフルエンザの治療における一連のベンゾイソコラゾール化合物の使用を報告している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】国際公開第２０１３／００７７７０号
【特許文献2】国際公開第２００８／０２８９４６号
【特許文献3】国際公開第２０１２／１４４７５２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本出願は、ＨＡ阻害剤化合物（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの薬学的に許容される塩又は水和物、溶媒和物、及びその結晶形、製造方法又はその薬物組成物とそのＨｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ（ＨＡ）阻害剤薬物の製造における用途に関する。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本出願は、以下の構造（化合物Ａと表記する）：
の塩、その塩の水和物又は溶媒和物又はその塩の結晶形を提供し、
薬物又はその組成物の製造において、化合物Ａの塩、その塩の水和物、その塩の溶媒和物、又はその塩の結晶形は、遊離塩基化合物よりも良好な溶解性、安定性を有し、希釈剤（溶媒）の中で非常に安定に存在し、高温、高湿および強い光照射射に耐え、薬物剤形の製造に適している。同時に、遊離塩基化合物よりも優れた薬物動態および生物利用度を有する。
【化1】
薬物又はその組成物の製造において、化合物Ａの塩、その塩の水和物、その塩の溶媒和物、又はその塩の結晶形は、遊離塩基化合物よりも良好な溶解性、安定性を有し、希釈剤（溶媒）の中で非常に安定に存在し、高温、高湿および強い光照射射に耐え、薬物剤形の製造に適している。同時に、遊離塩基化合物よりも優れた薬物動態および生物利用度を有する。
【0008】
具体的には、本出願は、式（Ｉ）に示される化合物：
の塩、その塩の水和物又は溶媒和物を提供する。
【化2】
【0009】
前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、ヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩、コハク酸塩、クエン酸、リンゴ酸塩から選ばれる。
【0010】
さらに、化合物Ａの塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩、好ましくその結晶形から選ばれる。
【0011】
さらに、化合物Ａの塩は、ヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩である。
【0012】
化合物Ａの塩、その塩の水和物又は溶媒和物は、そのうちの塩は、以下の構造：
から選ばれる。
【化3】
【0013】
本出願は、化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩を製造する方法をさらに提供し、
アモルファス化合物Ａを溶媒１に溶解するステップ（１）と、
１，５－ナフタレンジスルホン酸を溶媒２に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒１と２は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒１は、イソプロピルアルコール、アセトン又はテトラヒドロフランから選ばれる１つであり、前記溶媒２は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン又はテトラヒドロフランから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、テトラヒドロフラン－水混合液である。
アモルファス化合物Ａを溶媒１に溶解するステップ（１）と、
１，５－ナフタレンジスルホン酸を溶媒２に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒１と２は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒１は、イソプロピルアルコール、アセトン又はテトラヒドロフランから選ばれる１つであり、前記溶媒２は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン又はテトラヒドロフランから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、テトラヒドロフラン－水混合液である。
【0014】
本出願は、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩を製造する方法をさらに提供し、
アモルファス化合物Ａを溶媒３に溶解するステップ（１）と、
２－ナフタレンスルホン酸を溶媒４に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒３と４は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒３は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、前記溶媒４は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、トルエン－メタノール混合液である。
アモルファス化合物Ａを溶媒３に溶解するステップ（１）と、
２－ナフタレンスルホン酸を溶媒４に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒３と４は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒３は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、前記溶媒４は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、トルエン－メタノール混合液である。
【0015】
さらに、溶媒３と溶媒４とは、同じである。
【0016】
本出願は、化合物Ａの塩酸塩を製造する方法をさらに提供し、
アモルファス化合物Ａを溶媒５に溶解するステップ（１）と、
塩酸を溶媒６に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒５と６は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒５、６は、それぞれ独立してイソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１つであり、さらに、溶媒５、６は、それぞれ独立してイソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１つであり且つ同じである。
アモルファス化合物Ａを溶媒５に溶解するステップ（１）と、
塩酸を溶媒６に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒５と６は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒５、６は、それぞれ独立してイソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１つであり、さらに、溶媒５、６は、それぞれ独立してイソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１つであり且つ同じである。
【0017】
本出願は、化合物Ａの臭化水素酸塩を製造する方法をさらに提供し、
アモルファス化合物Ａを溶媒７に溶解するステップ（１）と、
臭化水素酸を溶媒８に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒７と８は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒７、８は、それぞれ独立してイソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１つであり、さらに、前記溶媒７、８は、それぞれ独立してイソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１つであり且つ同じである。
アモルファス化合物Ａを溶媒７に溶解するステップ（１）と、
臭化水素酸を溶媒８に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒７と８は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒７、８は、それぞれ独立してイソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１つであり、さらに、前記溶媒７、８は、それぞれ独立してイソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１つであり且つ同じである。
【0018】
本出願は、製造化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の方法をさらに提供し、
アモルファス化合物Ａを溶媒９に溶解するステップ（１）と、
ベンゼンスルホン酸を溶媒１０に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒９と１０は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒９は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、前記溶媒１０は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、トルエン－メタノール混合液であり、さらに溶媒９、１０は、同じである。
アモルファス化合物Ａを溶媒９に溶解するステップ（１）と、
ベンゼンスルホン酸を溶媒１０に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒９と１０は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒９は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、前記溶媒１０は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、トルエン－メタノール混合液であり、さらに溶媒９、１０は、同じである。
【0019】
本出願は、化合物Ａのｐ-メチルベンゼンスルホン酸塩を製造する方法をさらに提供し、
アモルファス化合物Ａを溶媒１１に溶解するステップ（１）と、
ｐ-メチルベンゼンスルホン酸を溶媒１２に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌し、晶析し、遠心乾燥するステップ（３）とを含み、
前記溶媒１１と１２は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒１１は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる一種であり、前記溶媒１２は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる一種であり、二溶媒混合系は、トルエン－メタノール混合液であり、さらに溶媒１１、１２は、同じである。
アモルファス化合物Ａを溶媒１１に溶解するステップ（１）と、
ｐ-メチルベンゼンスルホン酸を溶媒１２に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌し、晶析し、遠心乾燥するステップ（３）とを含み、
前記溶媒１１と１２は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒１１は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる一種であり、前記溶媒１２は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる一種であり、二溶媒混合系は、トルエン－メタノール混合液であり、さらに溶媒１１、１２は、同じである。
【0020】
本出願は、製造化合物Ａのｐ-メタンスルホン酸塩を製造する方法をさらに提供し、
アモルファス化合物Ａを溶媒１３に溶解するステップ（１）と、
メタンスルホン酸を溶媒１４に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌し、晶析し、遠心乾燥するステップ（３）とを含み、
前記溶媒１３と１４は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒１３は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、前記溶媒１４は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、トルエン－メタノール混合液であり、さらに溶媒１３、１４は、同じである。
アモルファス化合物Ａを溶媒１３に溶解するステップ（１）と、
メタンスルホン酸を溶媒１４に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌し、晶析し、遠心乾燥するステップ（３）とを含み、
前記溶媒１３と１４は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒１３は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、前記溶媒１４は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、トルエン－メタノール混合液であり、さらに溶媒１３、１４は、同じである。
【0021】
本出願は、化合物Ａの酢酸塩を製造する方法をさらに提供し、
アモルファス化合物Ａを溶媒１５に溶解するステップ（１）と、
酢酸を溶媒１６に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌し、晶析し、遠心乾燥するステップ（３）とを含み、
前記溶媒１５と１６は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒１５は、単溶媒系又は二溶媒混合系から選ばれ、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、メタノール、酢酸、アセトン、テトラヒドロフランのうちの１つから選ばれ、前記溶媒１６は、単溶媒系又は二溶媒混合体系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノールのうちの１つから選ばれ、二溶媒混合系の第１の溶媒は、酢酸であり、第２の溶媒は、水、ｎ-ヘプタン、メチル-ｔｅｒｔ-ブチルエーテルのうちの１つから選ばれる。
アモルファス化合物Ａを溶媒１５に溶解するステップ（１）と、
酢酸を溶媒１６に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌し、晶析し、遠心乾燥するステップ（３）とを含み、
前記溶媒１５と１６は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒１５は、単溶媒系又は二溶媒混合系から選ばれ、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、メタノール、酢酸、アセトン、テトラヒドロフランのうちの１つから選ばれ、前記溶媒１６は、単溶媒系又は二溶媒混合体系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、メタノールのうちの１つから選ばれ、二溶媒混合系の第１の溶媒は、酢酸であり、第２の溶媒は、水、ｎ-ヘプタン、メチル-ｔｅｒｔ-ブチルエーテルのうちの１つから選ばれる。
【0022】
本出願は、化合物Ａのフマル酸塩を製造する方法をさらに提供し、
アモルファス化合物Ａを溶媒１７に溶解するステップ（１）と、
フマル酸を溶媒１８に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌し、晶析し、遠心乾燥するステップ（３）とを含み、前記溶媒１７と１８は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒１７、１８は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドのうちの１つから選ばれ、さらに溶媒１７、１８は、同じである。
アモルファス化合物Ａを溶媒１７に溶解するステップ（１）と、
フマル酸を溶媒１８に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌し、晶析し、遠心乾燥するステップ（３）とを含み、前記溶媒１７と１８は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒１７、１８は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノール、メタノール、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドのうちの１つから選ばれ、さらに溶媒１７、１８は、同じである。
【0023】
マロン酸、コハク酸、安息香酸、クエン酸、リンゴ酸、Ｌ－酒石酸は、化合物Ａのフマル酸塩の製造方法と同じであり、該当する酸を選択してフマル酸塩の製造方法に従って製造して得られる。
【0024】
本出願に記載の化合物Ａの塩を製造する方法では、抗溶媒を加えてもよく、前記抗溶媒は、イソプロピルエーテル、エチルエーテル、水、ｎ-ヘプタンのうちの１つから選ばれてもよい。
【0025】
本出願に記載の化合物Ａの塩を製造する方法では、化合物Ａと酸とのモル比は、１：５～１：１．１であり、さらに１：２～１：１．２であり、さらに１：１．５～１：１．２である。
【0026】
本出願に記載の化合物Ａの塩を製造する方法では、反応温度は、常温であり、さらに１５－３０℃である。
【0027】
本出願は、さらに化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩に関し、それは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた結晶形（ヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｉ）であり、そのＸ－線粉末回折パターンは、５．３°±０．２°、１３．４°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．４°±０．２°と２３．６°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0028】
さらに、本出願による化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンがさらに７．０°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．６°±０．２°、１２．７°±０．２°、１４．８°±０．２°、２２．２°±０．２°と２３．１°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0029】
さらに、本出願による化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンがさらに１４．１°±０．２°、１６．０°±０．２°と２１．５°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0030】
さらに、本出願による化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンがさらに９．８°±０．２°、１１．６°±０．２°、１６．６°±０．２°、１７．９°±０．２°、１９．２°±０．２°、２７．６°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0031】
さらに、本出願による化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンがさらに１８．９°±０．２°、２１．８°±０．２°、２４．９°±０．２°、２７．３°±０．２°、２７．９°±０．２°、２８．３３°±０．２°、２９．０°±０．２°、３３．４°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0032】
本出願による化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンの２θ値と対応する強度が、表１に示され、２θの誤差範囲は、±０．２°である。
【0033】
【表1】
【0034】
さらに、本出願による化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形ＩのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図１に示される。
【0035】
本出願による化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｉは、その示差走査熱量分析（ＤＳＣ）は、吸熱曲線を示し、ここで、Ｔ開始＝１８８．７８℃であり、Ｔピーク＝１９８．４４℃であり、△Ｈ＝４６．０９Ｊ／ｇである。
【0036】
本出願による化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｉは、その示差走査熱量分析（ＤＳＣ）は、その融点が１８８．７８℃であることを示す。
【0037】
本出願による化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｉは、その示差走査熱量分析（ＤＳＣ）図が基本的に図２に示される。
【0038】
本出願による化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｉは、その熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、１５０℃ までに４．０１７％ の減量があり、分解温度が２１３．８６℃であることを示す。
【0039】
本出願による化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｉは、その熱重量分析（ＴＧＡ）曲線が基本的に図３に示される。
【0040】
本出願による化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｉは、無水物である。
【0041】
本出願は、化合物Ａの塩酸塩をさらに提供し、それは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた結晶形（塩酸塩結晶形Ｉ）であり、そのＸ－線粉末回折パターンは、５．９°±０．２°、１１．２°±０．２°、１１．７°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．２°±０．２°、２１．９°±０．２°と２６．８°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0042】
さらに、本出願による化合物Ａの塩酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンがさらに７．１°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、２２．３°±０．２°、２３．８°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0043】
さらに、本出願による化合物Ａの塩酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンがさらに１３．３°±０．２°、１４．２°±０．２°、１５．７°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．３°±０．２°、２４．８°±０．２°、２５．４°±０．２°、２７．２°±０．２°と２７．７°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0044】
さらに、本出願による化合物Ａの塩酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンがさらに６．６±０．２°、８．１±０．２°、１０．３±０．２°、１２．９±０．２°、１５．９±０．２°、２１．３±０．２°、２３．０±０．２°と２３．６±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0045】
さらに、本出願による化合物Ａの塩酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンがさらに２１．０±０．２°、２４．３±０．２°、２４．８±０．２°、２６．４±０．２°、２６．１±０．２°、２７．２±０．２°、２８．８±０．２°と２９．８±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0046】
本出願による化合物Ａの塩酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンの２θ値と対応する強度が、表２に示され、２θの誤差範囲は、±０．２°である。
【0047】
【表2】
【0048】
さらに、本出願による化合物Ａの塩酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンが基本的に図４に示される。
【0049】
本出願による化合物Ａの塩酸塩の結晶形Ｉの示差走査熱量分析（ＤＳＣ）図は、吸熱曲線を示し、ここで、Ｔ開始＝１１８．９７℃であり、Ｔピーク＝１２６．１６℃であり、△Ｈ＝２３．１８Ｊ／ｇである。
【0050】
さらに、本出願による化合物Ａの塩酸塩の結晶形Ｉの示差走査熱量分析（ＤＳＣ）図は、その融点が１１８．９７℃であることを示す。
【0051】
さらに、本出願による化合物Ａの塩酸塩の結晶形Ｉの示差走査熱量分析チャートは、基本的に図５に示される。
【0052】
本出願による化合物Ａの塩酸塩の結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、１５０℃までに３．２０２％の減量があり、分解温度が１７１．９０℃であることを示す。
【0053】
さらに、本出願による化合物Ａの塩酸塩の結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、基本的に図６に示される。
【0054】
本出願による化合物Ａの塩酸塩の結晶形は、溶媒和物の形式で存在してもよい。
【0055】
本出願は、化合物Ａの臭化水素酸塩をさらに提供し、それは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた結晶形（臭化水素酸塩結晶形Ｉ）であり、そのＸ－線粉末回折パターンは、６．０°±０．２°、７．２°±０．２°、９．０°±０．２°、１２．０°±０．２°、１４．８°±０．２°と１７．６°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0056】
さらに、本出願の化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形ＩのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１７．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．５°±０．２°、２４．２°±０．２°と２６．５°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0057】
さらに、本出願の化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形ＩのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１６．９°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、２０．２°±０．２°と２８．０°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0058】
さらに、本出願の化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形ＩのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１４．４°±０．２°、２０．４°±０．２°、２２．１°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．７°±０．２°、２４．８°±０．２°、２７．１°±０．２°と２８．４°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0059】
さらに、本出願の化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形ＩのＸ－線粉末回折パターンは、さらに２６．１°±０．２°、２７．１°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0060】
本出願による化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンの２θ値と対応する強度が表３に示され、２θの誤差範囲は、±０．２°である。
【0061】
【表3】
【0062】
さらに、本出願による化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形ＩのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図７に示される。
【0063】
本出願による化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形Ｉの示差走査熱量分析（ＤＳＣ）曲線は、吸熱曲線を示し、ここで、Ｔ開始＝１７９．６８℃であり、Ｔピーク＝１８７．４０℃であり、△Ｈ＝８．１８９Ｊ／ｇである。
【0064】
さらに、本出願による化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形Ｉの示差走査熱量分析（ＤＳＣ）図は、その融点が１７９．６８℃であることを示す。
【0065】
さらに、本出願による化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形Ｉの示差走査熱量分析（ＤＳＣ）図は、基本的に図８に示される。
【0066】
本出願による化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、１００℃までに３．５８４％の減量があり、１００℃～１５０℃の間に７．０３３％の減量があり、分解温度が１８５．２９℃であることを示す。
【0067】
さらに、本出願による化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、基本的に図９に示される。
【0068】
本出願は、さらに化合物Ａの臭化水素酸塩に関し、それは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた結晶形（臭化水素酸塩結晶形ＩＩ）であり、そのＸ－線粉末回折パターンは、６．５°±０．２°、７．３°±０．２°、１２．２°±０．２°、１２．９°±０．２°、１６．０°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0069】
さらに、本出願の化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形ＩＩのＸ－線粉末回折パターンは、さらに６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．３°±０．２°、２０．４°±０．２°、２２．４°±０．２°、２４．８°±０．２°と２８．２°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0070】
さらに、本出願の化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形ＩＩのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１３．８°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．９°±０．２°、２１．４°±０．２°、２１．８°±０．２°、２３．１°±０．２°、２３．６°±０．２°、２５．５°±０．２°、２６．０°±０．２°と２６．５°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0071】
本出願による化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形ＩＩは、そのＸ－線粉末回折パターンの２θ値と対応する強度が、表４に示され、２θの誤差範囲は、±０．２°である。
【0072】
【表4】
【0073】
さらに、本出願による化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形ＩＩのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図１０に示される。
【0074】
本出願による化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形は、溶媒和物の形式で存在してもよい。
【0075】
本出願による化合物Ａの臭化水素酸塩の結晶形Ｉは、溶媒和物の形式で存在してもよい。
【0076】
本出願は、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩をさらに提供し、それは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた結晶形（２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉ）であり、そのＸ－線粉末回折パターンは、４．７°±０．２°、９．４°±０．２°、１７．２°±０．２°、２１．２°±０．２°と２３．４°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0077】
さらに、本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形ＩのＸ－線粉末回折パターンは、さらに６．３°±０．２°、６．８°±０．２°、７．８°±０．２°、１３．４°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．２°±０．２°と２０．１°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0078】
さらに、本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形ＩのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１４．９°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．７°±０．２°、２４．３°±０．２°、２５．１°±０．２°と２６．１°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0079】
さらに、本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形ＩのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１１．９°±０．２°、１２．３°±０．２°、１２．５°±０．２°、１３．９°±０．２°、１７．５°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0080】
さらに、本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形ＩのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１８．４°±０．２°、１９．７°±０．２°、２１．９°±０．２°、２３．８°±０．２°、２６．１°±０．２°、２７．３°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0081】
本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンの２θ値と対応する強度が、表５に示され、２θの誤差範囲は、±０．２°である。
【0082】
【表5】
【0083】
さらに、本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形ＩのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図１１に示される。
【0084】
本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形Ｉの示差走査熱量分析（ＤＳＣ）図は、吸熱曲線を示し、ここで、Ｔ開始＝１４３．４３℃であり、Ｔピーク＝１５２．３６℃であり、△Ｈ＝４６．１１Ｊ／ｇである。
【0085】
さらに、本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形Ｉの融点は、１４３．４３℃である。
【0086】
さらに、本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形Ｉの示差走査熱量分析（ＤＳＣ）図は、基本的に図１２に示される。
【0087】
本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線は、１５０℃までに１２．１７％の減量があり、分解温度が２１１．９９℃であることを示す。
【0088】
本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形Ｉの熱重量分析曲線は、基本的に図１３に示される。
【0089】
本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形Ｉは、無水和物である。
【0090】
本出願は、さらに化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩に関し、それは、Ｃｕ－Ｋα線を用いた結晶形（２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形ＩＩ）であり、そのＸ－線粉末回折パターンは、５．６°±０．２°、１１．２°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．０°±０．２°、２２．８°±０．２°と２６．８°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0091】
本出願に記載の化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線を用い、そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに４．５°±０．２°、６．２°±０．２°、６．８°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．４°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、１９．６°±０．２°と２５．５±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0092】
本出願に記載の化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形ＩＩは、Ｃｕ－Ｋα線を用い、そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１２．４°±０．２°、１２．７°±０．２°、１６．７°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．０°±０．２°、２０．８°±０．２°、２１．８°±０．２°、２３．５°±０．２°と２４．３°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0093】
本出願による化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形ＩＩは、そのＸ－線粉末回折パターンの２θ値と対応する強度が、表６に示され、２θの誤差範囲は、±０．２°である。
【0094】
【表6】
【0095】
本出願に記載の化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の結晶形ＩＩは、そのＸ－線粉末回折パターンが基本的に図１４に示される。
【0096】
本出願の塩又は結晶形は、生薬の約５重量％～約１００重量％で存在する。
【0097】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約１０重量％～約１００重量％で存在する。
【0098】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約１５重量％～約１００重量％で存在する。
【0099】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約２０重量％～約１００重量％で存在する。
【0100】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約２５重量％～約１００重量％で存在する。
【0101】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約３０重量％～約１００重量％で存在する。
【0102】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約３５重量％～約１００重量％で存在する。
【0103】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約４０重量％～約１００重量％で存在する。
【0104】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約４５重量％～約１００重量％で存在する。
【0105】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約５０重量％～約１００重量％で存在する。
【0106】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約５５重量％～約１００重量％で存在する。
【0107】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約６０重量％～約１００重量％で存在する。
【0108】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約６５重量％～約１００重量％で存在する。
【0109】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約７０重量％～約１００重量％で存在する。
【0110】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約７５重量％～約１００重量％で存在する。
【0111】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約８０重量％～約１００重量％で存在する。
【0112】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約８５重量％～約１００重量％で存在する。
【0113】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約９０重量％～約１００重量％で存在する。
【0114】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約９５重量％～約１００重量％で存在する。
【0115】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約９８重量％～約１００重量％で存在する。
【0116】
いくつかの実施形態において、本出願の塩又は結晶形は、生薬の約９９重量％～約１００重量％で存在する。
【0117】
いくつかの実施形態において、基本的にすべての生薬は、本出願の塩又は結晶形であり、即ち生薬は、基本的に相純度塩又は相純結晶体である。
【0118】
理解できるように、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）分野で良く知られており、ＤＳＣ曲線の溶融ピークの高さは、サンプル製造と装置の幾何に関連する多くの要因に依存し、ピーク位置は、実験の詳細に敏感ではない。そのため、いくつかの実施形態において、本出願の結晶性化合物は、特徴的なピーク位置のＤＳＣ図を有し、本出願の図面によるＤＳＣ図と実質的に同じ特性を有し、誤差許容範囲は±３℃以内である。
【0119】
本出願は、さらに薬物組成物に関し、治療有効量の本出願の前記化合物Ａの塩、その塩の水和物又は溶媒和物又はその塩の結晶形、及び薬学的に許容されるベクター又は賦形剤を含む。
【0120】
本出願は、さらに化合物Ａの塩、その塩の水和物又は溶媒和物又はその塩の結晶形、又は前記薬物組成物の、インフルエンザを予防及び／又は治療するための薬物の製造における応用に関する。
【0121】
本出願は、さらにインフルエンザを治療及び／又は予防する方法に関し、前記方法は、必要のある被験者に治療及び／又は予防有効量の本出願の前記化合物Ａの塩、その塩の水和物又は溶媒和物又はその塩の結晶形、又は前記薬物組成物を投与することを含む。
【0122】
本出願は、さらにインフルエンザを治療及び／又は予防するための化合物Ａの塩、その塩の水和物又は溶媒和物又はその塩の結晶形又は前記薬物組成物に関する。
【0123】
本出願は、インフルエンザを治療及び／又は予防するための組成物をさらに提供し、化合物Ａの塩、その塩の水和物又は溶媒和物又はその塩の結晶形又は前記薬物組成物を含む。
【0124】
別段の記述がない限り、明細書と特許請求の範囲に使用される用語は、次の意味を有する。
【0125】
本出願の前記基と化合物に関する炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンは、いずれもそれらの同位体を含み、及び本出願の前記基と化合物に関する炭素、水素、酸素、硫黄、窒素又はハロゲンのいずれかは、さらにそれらに対応する１つ又は複数の同位体に置き換えられ、ここで、炭素の同位体は、１２Ｃ、１３Ｃと１ｊを含み、水素の同位体は、プロトン（Ｈ）、デューテリウム（Ｄ、重水素とも呼ばれる）、トリチウム（Ｔ、三重水素とも呼ばれる）を含み、酸素の同位体は、１６Ｏ、１７Ｏと１８Ｏを含み、硫黄の同位体は、３２Ｓ、３３Ｓ、３４Ｓと３６Ｓを含み、窒素の同位体は、１４Ｎと１５Ｎを含み、フッ素の同位体は、１９Ｆを含み、塩素の同位体は、３５Ｃｌと３７Ｃｌを含み、臭素の同位体は、７９Ｂｒと８１Ｂｒを含む。
【0126】
「有効量」とは、組織、系統又は被験者の生理的又は医学的反応を引き起こす化合物の量であり、この量は、求められたものであり、被治療者に投与される時に、治療された疾患又は病症の１つ又は複数の症状の発生を予防し又はある程度まで軽減するのに十分な化合物の量を含む。
【0127】
「ＩＣ５０」とは、半数抑制濃度のことで、最大抑制効果の半分に達したときの濃度を指す。
【0128】
本出願において使用されるように、図を限定するための用語である「基本的に図……に示される」は、当業者に許容される逸脱を考慮して、当業者が、前記図が参照図と同じであると考えていることを示すことを目指す。このような逸脱は、機器、操作条件、人為的要因等に関連して当分野で知られている要因に起因する可能性がある。例えば、当業者は、示差走査熱量分析法（ＤＳＣ）によって測定される吸熱開始温度とピーク温度が、実験によって大きく変化し得ることを理解することができる。いくつかの実施形態において、２つの図の特徴ピークの位置の変化が±５％、±４％、±３％、±２％又は±１％を超えない場合、この２つの図は、基本的に同じであると考えられる。例えば、当業者は、２つのＸ線回折チャートまたは２つのＤＳＣチャートが実質的に同じであるか否かを容易に識別することができる。いくつかの実施形態において、２つのＸ線回折チャートの特徴ピークの２θ角度変化が±０．３°、±０．２°又は±０．１°を超えない場合、前記Ｘ線回折チャートが基本的に同じであると考えられる。
【0129】
本出願において使用されるように、用語「約」は、当分野の通常の公差範囲内であると理解されるべきであり、例えば「約」は、前記値の±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±０．５％、±０．１％、±０．０５％又は±０．０１％以内であると理解されることができる。文脈から別途明らかでない限り、本出願によるすべての数値は、用語「約」によって修飾される。
【0130】
本出願において使用されるように、用語「薬学的に許容されるベクター又は賦形剤」とは、治療薬とともに投与される希釈剤、付加物、または媒介物を指し、且つその合理的な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に相当する他の問題または合併症なしに、ヒト及び／又は他の動物の組織に接触するのに適している。
【0131】
本出願の前記化合物Ａの塩、その塩の水和物又は溶媒和物又はその塩の結晶形は、異なる患者に対する特定の用量および使用方法が、多くの要因によって決定され、患者の年齢、体重、性別、自然健康状態、栄養状態、化合物の活性度、服用期間、代謝速度、重症度、診療医の主観的判断を含む。ここで、用量は、０．０１－１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが好ましい。
【0132】
本出願の結晶形構造は、当業者に知られている種々の分析技術を用いて分析することができ、Ｘ線粉末回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）及び／又は熱重量法（ＴＧ）を含むが、それらに限らない。
【0133】
熱重量分析（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ、ＴＧＡ）は、熱重量法（Ｔｈｅｒｍｏｇｒａｖｉｍｅｔｒｙ、ＴＧ）とも呼ばれる。
【図面の簡単な説明】
【0134】
【図1】化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形ＩのＸ－線粉末回折図である。
【図2】化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形ＩのＤＳＣ図である。
【図3】化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形ＩのＴＧＡ曲線である。
【図4】化合物Ａの塩酸塩結晶形ＩのＸ－線粉末回折図である。
【図5】化合物Ａの塩酸塩結晶形ＩのＤＳＣ図である。
【図6】化合物Ａの塩酸塩結晶形ＩのＴＧＡ曲線である。
【図7】化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形ＩのＸ－線粉末回折図である。
【図8】化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形ＩのＤＳＣ図である。
【図9】化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形ＩのＴＧＡ曲線である。
【図10】化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形ＩＩのＸ－線粉末回折図である。
【図11】化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形ＩのＸ－線粉末回折図である。
【図12】化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形ＩのＤＳＣ図である。
【図13】化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形ＩのＴＧＡ曲線である。
【図14】化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形ＩＩのＸ－線粉末回折図である。
【発明を実施するための形態】
【0135】
以下では、具体的な実施例によって、本出願の実施過程及び発生する有益な効果を詳細に説明し、閲覧者が本出願の本質及び特徴をよりよく理解するのを助けることを目的としており、本件の実施可能な範囲を限定するものではない。
【0136】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量分析（ＭＳ）によって確定される。
【0137】
ＮＭＲの測定は、（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＤＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ４００）核磁気計を用い、測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【0138】
ＭＳの測定は、（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＥＳＩ））を用いる。
【0139】
ＨＰＬＣの測定は、アジレント１２６０ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｚｏｒｂａ ｘ ＳＢ－Ｃ１８ １００ｘ４．６ｍｍ）を用いる。
【0140】
カラムクロマトグラフィーは、一般的にベクターとして煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを用いる。
計器：
計器：
【0141】
【表7】
【0142】
実施例には特に説明がない限り、溶液は、水溶液である。
【0143】
実施例には特に説明がない限り、反応の温度は、室温である。
【0144】
室温温度は、１０℃～３０℃である。
【0145】
略語の説明：
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１’－ビスジフェニルホスフィンフェロセン二塩化パラジウム、
ＥＡ：酢酸エチル、
ＰＥ：石油エーテル；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド、
ＨＡＴＵ：２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＳＢＥ－β－ＣＤ：スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド、
ＭＣ：メチルセルロース、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：１，１’－ビスジフェニルホスフィンフェロセン二塩化パラジウム、
ＥＡ：酢酸エチル、
ＰＥ：石油エーテル；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド、
ＨＡＴＵ：２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、
ＳＢＥ－β－ＣＤ：スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド、
ＭＣ：メチルセルロース、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
【0146】
中間体１：４－（５－（（ｔｅｒｔ-ブチルカーボネート）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（中間体１）
【化4】
【0147】
ステップ１：ｔｅｒｔ-ブチル－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）カルバメート（１ｂ）の製造
既知の化合物１ａ（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（１０．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を順次加え、加え完了後に７０℃まで昇温して１６ｈ反応させ、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、石油エーテル（１００ｍＬ）を１時間スラリーした後に濾過し、濾過ケーキを採取し、乾燥して化合物１ｂ（６．１ｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
既知の化合物１ａ（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、ジ-ｔ-ブチルジカーボネート（１０．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を順次加え、加え完了後に７０℃まで昇温して１６ｈ反応させ、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、石油エーテル（１００ｍＬ）を１時間スラリーした後に濾過し、濾過ケーキを採取し、乾燥して化合物１ｂ（６．１ｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0148】
ステップ２：ｔｅｒｔ-ブチル－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）カルバメート（１ｃ）の製造
室温で、化合物１ｂ（６．１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、Ｐｄ含有量１０％、水分５０％）を加え、水素ガスを導入し、４５℃まで昇温して５ｈ反応させた。濾過し、濾液を濃縮して化合物１ｃ（４．３ｇ、８０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物１ｂ（６．１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、Ｐｄ含有量１０％、水分５０％）を加え、水素ガスを導入し、４５℃まで昇温して５ｈ反応させた。濾過し、濾液を濃縮して化合物１ｃ（４．３ｇ、８０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0149】
ステップ３：ｔｅｒｔ-ブチル（２－（２－ブロモピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）カルバミン酸メチル（１ｄ）の製造
化合物１ｃ（４．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモピリジン－４ホルムアルデヒド（３．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで昇温して１５ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮してメタノールを除去した後、残留物にジクロロメタン（２００ｍＬ）、ＤＤＱ（５．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を順次加え、加え完了後に室温で２ｈ攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、１０ｍｉｎ攪拌して濾過し、濾液をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤比ＥＡ／ＰＥ＝１０％～５０％）で分離精製して化合物１ｄ（４．１ｇ、５４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１ｃ（４．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモピリジン－４ホルムアルデヒド（３．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで昇温して１５ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮してメタノールを除去した後、残留物にジクロロメタン（２００ｍＬ）、ＤＤＱ（５．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を順次加え、加え完了後に室温で２ｈ攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、１０ｍｉｎ攪拌して濾過し、濾液をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤比ＥＡ／ＰＥ＝１０％～５０％）で分離精製して化合物１ｄ（４．１ｇ、５４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0150】
ステップ４：４－（５－（（ｔｅｒｔ-ブチルカーボネート）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（中間体１）の製造
化合物１ｄ（４．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）にメタノール（２５ｍＬ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０４．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２４ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、一酸素化炭素を導入した後、反応液を１２０℃まで昇温して１４ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤比ＥＡ／ＰＥ＝１０％～５０％）で分離精製して中間体１（３．５ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１ｄ（４．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）にメタノール（２５ｍＬ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０４．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２４ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、一酸素化炭素を導入した後、反応液を１２０℃まで昇温して１４ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤比ＥＡ／ＰＥ＝１０％～５０％）で分離精製して中間体１（３．５ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0151】
中間体２：（Ｒ）－４－（（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（中間体２）
【化5】
【0152】
ステップ１：４－（（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ-ブチル（２ｂ）の製造
室温で化合物２ａ（５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５－メチルテトラゾール（１８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護で０ｏＣまで冷却し、そしてＤＥＡＤ（５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、自然に室温まで上昇して一晩反応させ、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーにより化合物２ｂ（４４０ｍｇ、６１．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で化合物２ａ（５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５－メチルテトラゾール（１８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護で０ｏＣまで冷却し、そしてＤＥＡＤ（５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、自然に室温まで上昇して一晩反応させ、減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーにより化合物２ｂ（４４０ｍｇ、６１．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0153】
ステップ２：（Ｒ）－４－（（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ-ブチル（２ｃ）の製造
化合物２ｂをキラルＨＰＬＣ分割し、化合物２ｃ（ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ、２００ｍｇ、４５．５％）を得た。
分割条件は、次のとおりである。
計器：ＭＧ II ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）、カラムの種類：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、移動相：Ａは、ＣＯ２であり、Ｂは、エタノールであり、勾配：Ｂ１５％、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、カラム長さ：２２０ｎｍ、期間：～５ｍｉｎ、サンプル製造：０．４４ｇの化合物２ｂを４ｍＬのジクロロとメタノールの混合溶媒に溶解し、サンプル注入：２ｍＬ／回。
化合物２ｂをキラルＨＰＬＣ分割し、化合物２ｃ（ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ、２００ｍｇ、４５．５％）を得た。
分割条件は、次のとおりである。
計器：ＭＧ II ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）、カラムの種類：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、移動相：Ａは、ＣＯ２であり、Ｂは、エタノールであり、勾配：Ｂ１５％、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、カラム長さ：２２０ｎｍ、期間：～５ｍｉｎ、サンプル製造：０．４４ｇの化合物２ｂを４ｍＬのジクロロとメタノールの混合溶媒に溶解し、サンプル注入：２ｍＬ／回。
【0154】
ステップ３：（Ｒ）－４－（（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（中間体２）の製造
室温で化合物２ｃ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌を続け、反応液をスピンドライした後に中間体２の粗製物（３００ｍｇ）を得、精製することなく、そのまま次の反応に投入された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で化合物２ｃ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌を続け、反応液をスピンドライした後に中間体２の粗製物（３００ｍｇ）を得、精製することなく、そのまま次の反応に投入された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0155】
化合物Ａ：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
【化6】
【0156】
ステップ１：４－（５－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（３ａ）の製造
中間体１（６００．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、加え完了後に室温で２時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８－９に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して化合物３ａ（３９６．０ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
中間体１（６００．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、加え完了後に室温で２時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８－９に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して化合物３ａ（３９６．０ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0157】
ステップ２：４－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（３ｂ）の製造
化合物３ａ（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５０ｍＬ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（４２５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．４４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５ｈ攪拌した。水を加えてクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩無水で２回洗浄し、乾燥して有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／２）で分離精製して化合物３ｂ（１．１ｇ、８３．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３ａ（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５０ｍＬ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（４２５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．４４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５ｈ攪拌した。水を加えてクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩無水で２回洗浄し、乾燥して有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／２）で分離精製して化合物３ｂ（１．１ｇ、８３．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0158】
ステップ３：４－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾオキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸（３ｃ）の製造
室温で、化合物３ｂ（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（７００ｍｇ）を２０ｍＬの純水に溶解し、さらに水酸化リチウムの水溶液を反応液に加え、４０℃で０．５時間攪拌し、そして２Ｎ塩酸でｐＨ＝６～７に調整し、固体を多量に析出させ、抽出濾過し、水洗（１０ｍＬ×３）し、濾過ケーキを５０℃で乾燥した後に化合物３ｃ（１．０ｇ、９４．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
室温で、化合物３ｂ（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（７００ｍｇ）を２０ｍＬの純水に溶解し、さらに水酸化リチウムの水溶液を反応液に加え、４０℃で０．５時間攪拌し、そして２Ｎ塩酸でｐＨ＝６～７に調整し、固体を多量に析出させ、抽出濾過し、水洗（１０ｍＬ×３）し、濾過ケーキを５０℃で乾燥した後に化合物３ｃ（１．０ｇ、９４．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0159】
ステップ４：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物Ａ）の製造
室温で化合物３ｃ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、３分攪拌した後に中間体２（３００ｍｇ、約０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応を続けた。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後にカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１－１５：１）により化合物Ａ（１３０ｍｇ、４４．８％）を得、化合物Ａは、ＸＰＲＤスペクトル図によりアモルファスであることが同定された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），５．５５－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．２３（ｍ，５Ｈ）．
室温で化合物３ｃ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、３分攪拌した後に中間体２（３００ｍｇ、約０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応を続けた。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後にカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１－１５：１）により化合物Ａ（１３０ｍｇ、４４．８％）を得、化合物Ａは、ＸＰＲＤスペクトル図によりアモルファスであることが同定された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），５．５５－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．２３（ｍ，５Ｈ）．
【0160】
実施例１化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の製造
室温で、２００ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って１６．６０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解し、溶液１ａを得、１５０．９４ｍｇの１，５－ナフタレンジスルホン酸を取って１．８０ｍＬイソプロピルアルコールに溶解し、溶液１ｂを得、室温攪拌条件で、溶液１ｂを溶液１ａに滴下し、溶液１ｃを得、溶液１ｃを攪拌し続け、直ちに固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩を得た。該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｉと命名された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．９２-８．８５（ｍ，１Ｈ），８．８４-８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１８-８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６９-７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４８-７．３０（ｍ，４Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．０７－４．８２ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．７５-３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｄ，３Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６-１．１３（ｍ，５Ｈ）．
ＸＲＰＤ同定を経て、実施例１で得られた化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｉは、結晶体形態であり、ＸＲＰＤピークリストは、表１に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図１に示し、ＴＧＡ図は、図３に示し、１５０℃までに４．０１７％の減量があり、分解温度が約２１３．８６℃であることを示し、ＤＳＣ図は、図２に示し、融点は、約１８８．７８℃である。
室温で、２００ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って１６．６０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解し、溶液１ａを得、１５０．９４ｍｇの１，５－ナフタレンジスルホン酸を取って１．８０ｍＬイソプロピルアルコールに溶解し、溶液１ｂを得、室温攪拌条件で、溶液１ｂを溶液１ａに滴下し、溶液１ｃを得、溶液１ｃを攪拌し続け、直ちに固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩を得た。該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｉと命名された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．９２-８．８５（ｍ，１Ｈ），８．８４-８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１８-８．１１（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６９-７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４８-７．３０（ｍ，４Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．０７－４．８２ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．７５-３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｄ，３Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４６-１．１３（ｍ，５Ｈ）．
ＸＲＰＤ同定を経て、実施例１で得られた化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｉは、結晶体形態であり、ＸＲＰＤピークリストは、表１に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図１に示し、ＴＧＡ図は、図３に示し、１５０℃までに４．０１７％の減量があり、分解温度が約２１３．８６℃であることを示し、ＤＳＣ図は、図２に示し、融点は、約１８８．７８℃である。
【0161】
実施例２：化合物Ａの塩酸塩の製造
室温で、１００ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って２．４０ｍＬのアセトンに溶解し、超音波で溶解し、溶液２ａを得、２０．１７ｍｇ塩酸を取って２．６６ｍＬのアセトンに溶解し、溶液２ｂを得、室温攪拌条件で、溶液２ｂを溶液２ａに滴下し、溶液２ｃを得、溶液２ｃを攪拌し続け、一晩反応させた後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａの塩酸塩を得た。該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａの塩酸塩結晶形Ｉと命名された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１９-８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６７-７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４７-７．２８（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．１０－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．８９-２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ），２．０７-１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４-１．１０（ｍ，５Ｈ）．
ＸＲＰＤ同定を経て、実施例２で得られた化合物Ａの塩酸塩結晶形Ｉは、結晶体形態であり、ＸＲＰＤピークリストは、表２に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図４に示し、ＴＧＡ図は、図６に示し、１５０℃までに３．２０２％の減量があり、分解温度が約１７１．９０℃であることを示し、ＤＳＣ図は、図５に示し、融点は、約１１８．９７℃である。
室温で、１００ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って２．４０ｍＬのアセトンに溶解し、超音波で溶解し、溶液２ａを得、２０．１７ｍｇ塩酸を取って２．６６ｍＬのアセトンに溶解し、溶液２ｂを得、室温攪拌条件で、溶液２ｂを溶液２ａに滴下し、溶液２ｃを得、溶液２ｃを攪拌し続け、一晩反応させた後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａの塩酸塩を得た。該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａの塩酸塩結晶形Ｉと命名された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１９-８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６７-７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４７-７．２８（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．１０－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．８９-２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ），２．０７-１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４-１．１０（ｍ，５Ｈ）．
ＸＲＰＤ同定を経て、実施例２で得られた化合物Ａの塩酸塩結晶形Ｉは、結晶体形態であり、ＸＲＰＤピークリストは、表２に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図４に示し、ＴＧＡ図は、図６に示し、１５０℃までに３．２０２％の減量があり、分解温度が約１７１．９０℃であることを示し、ＤＳＣ図は、図５に示し、融点は、約１１８．９７℃である。
【0162】
実施例３：化合物Ａの臭化水素酸塩の製造
方法１：
室温で、１００ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って２．４０ｍＬアセトンに溶解し、超音波で溶解し、溶液３ａを得、４０．５０ｍｇの臭化水素酸を２．３３ｍＬのアセトンに溶解し、溶液３ｂを得、室温攪拌条件で、溶液３ｂを溶液３ａに滴下し、溶液３ｃを得、溶液３ｃを攪拌し続け、１ｈ後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌してから遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａの臭化水素酸塩を得た。該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形Ｉと命名された。
方法１：
室温で、１００ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って２．４０ｍＬアセトンに溶解し、超音波で溶解し、溶液３ａを得、４０．５０ｍｇの臭化水素酸を２．３３ｍＬのアセトンに溶解し、溶液３ｂを得、室温攪拌条件で、溶液３ｂを溶液３ａに滴下し、溶液３ｃを得、溶液３ｃを攪拌し続け、１ｈ後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌してから遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａの臭化水素酸塩を得た。該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形Ｉと命名された。
【0163】
方法２：
室温で、３０ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って０．２ｍＬのアセトンに溶解し、超音波で溶解し、溶液３ａ－１を得、１２．３２ｍｇの臭化水素酸を取って０．７ｍＬのアセトンに溶解し、溶液３ｂ－１を得、室温攪拌条件で、溶液３ｂ－１を溶液３ａ－１に滴下し、溶液３ｃ－１を得、溶液３ｃ－１を攪拌し続け、数分後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａの臭化水素酸塩を得、該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形ＩＩと命名された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１９-８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６９-７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４６-７．２７（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．１０－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ），２．０８-１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５-１．１０（ｍ，５Ｈ）．
ＸＲＰＤ同定を経て、実施例３で得られた化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形Ｉは、結晶体形態であり、ＸＲＰＤピークリストは、表３に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図７に示し、ＴＧＡ図は、図９に示し、１００℃までに３．５８４％の減量があり、１００℃－１５０℃の間に７．０３３％の減量があり、分解温度が１８５．２９℃であることを示し、ＤＳＣ図は、図８に示し、融点は、約１７９．６８℃である。
ＸＲＰＤ同定を経て、実施例３で得られた化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形ＩＩは、結晶体形態であり、ＸＲＰＤピークリストは、表４に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図１０に示す。
室温で、３０ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って０．２ｍＬのアセトンに溶解し、超音波で溶解し、溶液３ａ－１を得、１２．３２ｍｇの臭化水素酸を取って０．７ｍＬのアセトンに溶解し、溶液３ｂ－１を得、室温攪拌条件で、溶液３ｂ－１を溶液３ａ－１に滴下し、溶液３ｃ－１を得、溶液３ｃ－１を攪拌し続け、数分後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａの臭化水素酸塩を得、該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形ＩＩと命名された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１９-８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６９-７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４６-７．２７（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．１０－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ），２．０８-１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５-１．１０（ｍ，５Ｈ）．
ＸＲＰＤ同定を経て、実施例３で得られた化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形Ｉは、結晶体形態であり、ＸＲＰＤピークリストは、表３に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図７に示し、ＴＧＡ図は、図９に示し、１００℃までに３．５８４％の減量があり、１００℃－１５０℃の間に７．０３３％の減量があり、分解温度が１８５．２９℃であることを示し、ＤＳＣ図は、図８に示し、融点は、約１７９．６８℃である。
ＸＲＰＤ同定を経て、実施例３で得られた化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形ＩＩは、結晶体形態であり、ＸＲＰＤピークリストは、表４に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図１０に示す。
【0164】
実施例４：化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩の製造
方法１：
室温で、約１００ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って０．６７ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、溶液４ａを得、４０．２７ｍｇの２－ナフタレンスルホン酸を取って２．１６ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、溶液４ｂを得、室温攪拌条件で、溶液４ｂを溶液４ａに滴下し、溶液４ｃを得、溶液４ｃを攪拌し続け、数分後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩を得、該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉと命名された。
方法１：
室温で、約１００ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って０．６７ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、溶液４ａを得、４０．２７ｍｇの２－ナフタレンスルホン酸を取って２．１６ｍＬテトラヒドロフランに溶解し、溶液４ｂを得、室温攪拌条件で、溶液４ｂを溶液４ａに滴下し、溶液４ｃを得、溶液４ｃを攪拌し続け、数分後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩を得、該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉと命名された。
【0165】
方法２：
室温で、３０ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って０．２０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、超音波で溶解し、溶液４ｄを得、１２．０ｍｇの２－ナフタレンスルホン酸を取って１．００ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、超音波で溶解し、溶液４ｅを得、室温攪拌条件で、溶液４ｅを溶液４ｄに滴下し、溶液４ｆを得、溶液４ｆを攪拌し続け、固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温に置いて真空乾燥し、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩を得、該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉと命名された。
室温で、３０ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って０．２０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、超音波で溶解し、溶液４ｄを得、１２．０ｍｇの２－ナフタレンスルホン酸を取って１．００ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、超音波で溶解し、溶液４ｅを得、室温攪拌条件で、溶液４ｅを溶液４ｄに滴下し、溶液４ｆを得、溶液４ｆを攪拌し続け、固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温に置いて真空乾燥し、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩を得、該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉと命名された。
【0166】
方法３：
室温で、３０ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って０．２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、超音波で溶解し、溶液４ａ－１を得、１２．１０ｍｇの２－ナフタレンスルホン酸を０．６５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液４ｂ－１を得、室温攪拌条件で、溶液４ｂ－１を溶液４ａ－１に滴下し、溶液４ｃ－１を得、溶液４ｃ－１を攪拌し続け、２時間後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温に置いて真空乾燥し、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩を得、該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形ＩＩと命名された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．８４-８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１９-８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），７．９３-７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６-７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４７-７．２８（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．０５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５-１．００（ｍ，５Ｈ）．
ＸＲＰＤ同定を経て、実施例４で得られた化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉは、結晶体形態であり、ＸＲＰＤピークリストは、表５に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図１１に示し、ＴＧＡ図は、図１３に示し、１５０℃までに１２．１７％の減量があり、分解温度が２１１．９９℃であることを示し、ＤＳＣ図は、図１２に示し、融点は、約１４３．４３℃である。
ＸＲＰＤ同定を経て、実施例４で得られた化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉは、結晶体形態であり、ＸＲＰＤピークリストは、表６に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図１４に示す。
室温で、３０ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って０．２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、超音波で溶解し、溶液４ａ－１を得、１２．１０ｍｇの２－ナフタレンスルホン酸を０．６５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、溶液４ｂ－１を得、室温攪拌条件で、溶液４ｂ－１を溶液４ａ－１に滴下し、溶液４ｃ－１を得、溶液４ｃ－１を攪拌し続け、２時間後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温に置いて真空乾燥し、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩を得、該化合物は、ＸＲＰＤ同定を経て、結晶体形態であり、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形ＩＩと命名された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），８．８４-８．７７（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），８．１９-８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９６（ｔ，１Ｈ），７．９３-７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），７．６６-７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４７-７．２８（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｄ，１Ｈ），５．０５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ），３．０８（ｔ，１Ｈ），２．８６（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ），２．１２－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４５-１．００（ｍ，５Ｈ）．
ＸＲＰＤ同定を経て、実施例４で得られた化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉは、結晶体形態であり、ＸＲＰＤピークリストは、表５に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図１１に示し、ＴＧＡ図は、図１３に示し、１５０℃までに１２．１７％の減量があり、分解温度が２１１．９９℃であることを示し、ＤＳＣ図は、図１２に示し、融点は、約１４３．４３℃である。
ＸＲＰＤ同定を経て、実施例４で得られた化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉは、結晶体形態であり、ＸＲＰＤピークリストは、表６に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図１４に示す。
【0167】
実施例５：化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩の製造
室温で、９０ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って７．５０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解し、溶液５ａを得、３０．０ｍｇベンゼンスルホン酸を取って０．４８ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解し、溶液５ｂを得、室温攪拌条件で、溶液５ｂを溶液５ａに滴下し、溶液５ｃを得、溶液５ｃを攪拌し続け、１ｈ後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１９-８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６７-７．５３（ｍ，５Ｈ），７．４６-７．２５（ｍ，６Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．０２-４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｔ，１Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｄ，３Ｈ），２．０９-１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７６-１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５-１．１１（ｍ，５Ｈ）．
室温で、９０ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って７．５０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解し、溶液５ａを得、３０．０ｍｇベンゼンスルホン酸を取って０．４８ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解し、溶液５ｂを得、室温攪拌条件で、溶液５ｂを溶液５ａに滴下し、溶液５ｃを得、溶液５ｃを攪拌し続け、１ｈ後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１９-８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６７-７．５３（ｍ，５Ｈ），７．４６-７．２５（ｍ，６Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．０２-４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｔ，１Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｄ，３Ｈ），２．０９-１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７６-１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５-１．１１（ｍ，５Ｈ）．
【0168】
実施例６：化合物Ａのメタンスルホン酸塩の製造
室温で、９０ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って０．６０ｍＬのアセトンに溶解し、溶液６ａを得、１８．０ｍｇのメタンスルホン酸を取って１．８０ｍＬのアセトンに溶解し、溶液６ｂを得、室温攪拌条件で、溶液６ｂを溶液６ａに滴下し、溶液６ｃを得、溶液６ｃを攪拌し続け、数分後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａのメタンスルホン酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１８-８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６６-７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４６-７．２９（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．０５-４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｔ，１Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１１-２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２-１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４４-１．１１（ｍ，５Ｈ）．
室温で、９０ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って０．６０ｍＬのアセトンに溶解し、溶液６ａを得、１８．０ｍｇのメタンスルホン酸を取って１．８０ｍＬのアセトンに溶解し、溶液６ｂを得、室温攪拌条件で、溶液６ｂを溶液６ａに滴下し、溶液６ｃを得、溶液６ｃを攪拌し続け、数分後に固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａのメタンスルホン酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１８-８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６６-７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４６-７．２９（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．０５-４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｔ，１Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１１-２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２-１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４４-１．１１（ｍ，５Ｈ）．
【0169】
実施例７：化合物Ａのｐ-トルエンスルホン酸塩
室温で、約９０ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って０．６０ｍＬのアセトンに溶解し、溶液７ａを得、２９．５８ｍｇのｐ-メチルベンゼンスルホン酸を取って２．０４ｍＬのアセトンに溶解し、溶液７ｂを得、室温攪拌条件で、溶液７ｂを溶液７ａに滴下し、溶液７ｃを得、溶液７ｃを攪拌し続け、固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａのｐ-トルエンスルホン酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１８-８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６５-７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５１-７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５-７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．０２-４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｔ，１Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｄ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８-２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２-１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６-１．０７（ｍ，５Ｈ）．
室温で、約９０ｍｇのアモルファス化合物Ａを取って０．６０ｍＬのアセトンに溶解し、溶液７ａを得、２９．５８ｍｇのｐ-メチルベンゼンスルホン酸を取って２．０４ｍＬのアセトンに溶解し、溶液７ｂを得、室温攪拌条件で、溶液７ｂを溶液７ａに滴下し、溶液７ｃを得、溶液７ｃを攪拌し続け、固体を析出させ、懸濁液を得、懸濁液を攪拌して一晩反応させた後に遠心分離し、得られた固体を室温で真空乾燥し、化合物Ａのｐ-トルエンスルホン酸塩を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．５０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｔ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１８-８．１１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．６５-７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．５１-７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４５-７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），５．０２-４．７３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｔ，１Ｈ），２．８４（ｄ，２Ｈ），２．４６（ｄ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０８-２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２-１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４６-１．０７（ｍ，５Ｈ）．
【0170】
実施例８：化合物Ａの酢酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ－酒石酸塩の製造
実施例１－７の方法を参照して、表７の割合で投入し、該当する塩の製造を行う。
実施例１－７の方法を参照して、表７の割合で投入し、該当する塩の製造を行う。
【0171】
【表8】
【0172】
試験結果：塩型又は安定な塩型を製造して得られなかった。
【0173】
１． 化合物Ａの塩型の特徴付け
化合物Ａの各種塩の関連性質は、表８に示す。
化合物Ａの各種塩の関連性質は、表８に示す。
【0174】
【表9】
【0175】
２． 安定性研究：
サンプル：実施例１の化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｉ、実施例２の化合物Ａの塩酸塩結晶形Ｉ、実施例３の化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形Ｉ、実施例４の化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉ。
サンプル：実施例１の化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｉ、実施例２の化合物Ａの塩酸塩結晶形Ｉ、実施例３の化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形Ｉ、実施例４の化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉ。
【0176】
実験：実施例１の化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｉ、実施例２の化合物Ａの塩酸塩結晶形Ｉ、実施例３の化合物Ａの臭化水素酸塩結晶形Ｉ、実施例４の化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉをそれぞれ加速（開放放置、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度））、光照射（開放、２５℃、総照度１．２×１０６Ｌｕｘ．ｈｒ以上、近紫外エネルギー２００ｗ．ｈｒ／ｍ２以上）、高湿（開放、６０℃乾燥ボックス）、長期（開放、２５℃－６０％ＲＨ）条件で放置し、安定性実験を行い、それぞれ０日目、５日目、１０日目と１５日目にサンプリングしてＨＰＬＣ純度検出（パーセント表示）を行い、実験結果は、表９に示す。
【0177】
ＨＰＬＣ純度検出条件は、次のとおりである。クロマトグラフカラム：ＣｈｒｏｍＣｏｒｅ １２０ Ｃ１８ ５μｍ（４．６ｍｍ＊１００）、カラム温度：３５℃、検出波長：２２０ｎｍ；移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌのギ酸アンモニウム水溶液：アセトニトリル＝５５：４５（ｖ／ｖ）；流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
【0178】
【表10】
【0179】
結論：実施例１－４の化合物は、高温、長期及び光照射条件で、１０日後の純度にほとんど変化がなく、単不純物含有量の変化が少なく、安定性が優れた。また、実施例４の化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉについて加速条件で安定性テストを行ったところ、安定性が良好である。
【0180】
３． 実施例の化合物の薬物動態
３．１、ラットの薬物動態テスト
実験目的：単回用量の静脈と強制経口によりＳＤラットに被験物を投与し、ラット血漿中の被験物の濃度を測定し、被験物のラット体内における薬物動態特性と生物利用度を評価した。
３．１、ラットの薬物動態テスト
実験目的：単回用量の静脈と強制経口によりＳＤラットに被験物を投与し、ラット血漿中の被験物の濃度を測定し、被験物のラット体内における薬物動態特性と生物利用度を評価した。
【0181】
被験物：化合物Ａと実施例１の化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｉと実施例４の化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉ。
【0182】
実験動物：雄性ＳＤラット、２２０ｇ程度、６～８週齢、６匹／化合物。成都達碩実験動物有限公司から購入された。
【0183】
実験方法：試験当日、６匹のＳＤラットを体重に応じて無作為に群を分けた。投与１日前に禁水なしで１２～１４ｈ絶食させ、投与後４ｈに給食した。表１０に従って投与した。
【0184】
【表11】
【0185】
生物サンプル採取
投与前及び投与後にイソフルラン麻醉で眼窩から０．１ｍＬ採血し、ＥＤＴＡＫ２遠心分離管に入れた。５０００ｒｐｍ、４ｏＣで１０ｍｉｎ遠心分離し、血漿を採取した。
投与前及び投与後にイソフルラン麻醉で眼窩から０．１ｍＬ採血し、ＥＤＴＡＫ２遠心分離管に入れた。５０００ｒｐｍ、４ｏＣで１０ｍｉｎ遠心分離し、血漿を採取した。
【0186】
Ｇ１、Ｇ２群のサンプル採取時点：０、５、１５、３０ｍｉｎ、１、２、４、６、８、２４ｈ。
【0187】
分析検出前に、すべてのサンプルは、－８０ｏＣに保存されていた。
【0188】
サンプルの前処理
３０μＬの血漿サンプル、標準曲線サンプルと品質管理サンプルを取り、２００μＬの内部標準アセトニトリル含有溶液を加え、ボルテックスして均一に混合した後に、４℃、１２０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離した。１７０μＬの上清を９６ウェルプレートに入れ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行い、サンプル注入量は、０．２μＬである。
３０μＬの血漿サンプル、標準曲線サンプルと品質管理サンプルを取り、２００μＬの内部標準アセトニトリル含有溶液を加え、ボルテックスして均一に混合した後に、４℃、１２０００ｒｐｍで１０ｍｉｎ遠心分離した。１７０μＬの上清を９６ウェルプレートに入れ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行い、サンプル注入量は、０．２μＬである。
【0189】
主な薬物動態パラメータは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ８．０ソフトウェア非コンパートメントモデルで分析した。実験結果は、表１１に示される。
【0190】
【表12】
【0191】
結論：本出願の化合物の塩型、例えば実施例１の化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｉと実施例４の化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩結晶形Ｉは、ラットにおいて良好な薬物動態を有し、生物利用度が遊離状態の化合物Ａに対して著しく向上した。
【0192】
３．２、フェレットの薬物動態テスト
実験目的：本試験は、単回用量の強制経口によりフェレットに被験物を投与し、異なる時点に血漿を採取し、フェレット血漿における被験物の濃度を測定し、被験物のフェレット体内での吸収状況を観察した。
実験目的：本試験は、単回用量の強制経口によりフェレットに被験物を投与し、異なる時点に血漿を採取し、フェレット血漿における被験物の濃度を測定し、被験物のフェレット体内での吸収状況を観察した。
【0193】
被験物：実施例１の化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｉ。
【0194】
実験動物：健康な成年フェレット、８００～１５００ｇ程度、６～１０月齢、計６匹、雄性。無錫珊瑚礁生物科技有限公司から購入された。
【0195】
実験方法：試験は、雄性フェレットを選び、投与１日前に禁水なしで１２～１４ｈ絶食させ、投与後４ｈに給食した。表１２に従って投与した。
【0196】
【表13】
【0197】
採血時点：投与前と投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４ｈの計１０時点で静脈血を遠心管に採取し（３０ｍｉｎ以内に遠心分離を完了）、遠心分離後の血漿を－８０℃の冷蔵庫に貯蔵し、ＰＫ分析に供する。
【0198】
実験結果は、表１３に示される。
【0199】
【表14】
【0200】
結論：本出願の化合物塩型、例えば実施例１の化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｉは、フェレットにおいて良好な薬物動態データを有した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【手続補正書】
【提出日】2023-08-07
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物Ａの塩又はその塩の水和物又は溶媒和物であって、【化1】
【請求項2】
前記塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩又はヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩である、請求項１に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項3】
前記塩は、化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩であり、それは結晶形であって、Ｃｕ－Ｋα線を用いて測定したそのＸ－線粉末回折パターンは、５．３°±０．２°、１３．４°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．５°±０．２°、２０．４°±０．２°と２３．６°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項4】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに７．０°±０．２°、９．８°±０．２°、１０．６°±０．２°、１２．７°±０．２°、１４．８°±０．２°、２２．２°±０．２°と２３．１°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、及び／又は
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１４．１°±０．２°、１６．０°±０．２°と２１．５°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項３に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項5】
前記塩は、化合物Ａの塩酸塩であり、それは結晶形であって、Ｃｕ－Ｋα線を用いて測定したそのＸ－線粉末回折パターンは、５．９°±０．２°、１１．２°±０．２°、１１．７°±０．２°、１７．６°±０．２°、１８．２°±０．２°、２１．９°±０．２°と２６．８°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項6】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに７．１°±０．２°、１６．３°±０．２°、１８．６°±０．２°、２２．３°±０．２°と２３．８°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、及び／又は
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１３．３°±０．２°、１４．２°±０．２°、１５．７°±０．２°、２０．３°±０．２°、２１．３°±０．２°、２４．８°±０．２°、２５．４°±０．２°、２７．２°±０．２°と２７．７°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項５に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項7】
前記塩は、化合物Ａの臭化水素酸塩であり、それは結晶形であって、Ｃｕ－Ｋα線を用いて測定したそのＸ－線粉末回折パターンは、６．０°±０．２°、７．２°±０．２°、９．０°±０．２°、１２．０°±０．２°、１４．８°±０．２°と１７．６°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項8】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１７．３°±０．２°、１８．０°±０．２°、２１．２°±０．２°、２１．５°±０．２°、２４．２°±０．２°と２６．５°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、及び／又は
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１６．９°±０．２°、１８．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、２０．２°±０．２°、２８．０°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項７に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項9】
前記塩は、化合物Ａの臭化水素酸塩であり、それは結晶形であって、Ｃｕ－Ｋα線を用いて測定したそのＸ－線粉末回折パターンは、６．５°±０．２°、７．３°±０．２°、１２．２°±０．２°、１２．９°±０．２°、１６．０°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項10】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに６．１°±０．２°、１７．４°±０．２°、１８．３°±０．２°、２０．４°±０．２°、２２．４°±０．２°、２４．８°±０．２°と２８．２°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、及び／又は
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１３．８°±０．２°、１４．５°±０．２°、１５．２°±０．２°、１９．１°±０．２°、１９．９°±０．２°、２１．４°±０．２°、２１．８°±０．２°、２３．１°±０．２°、２３．６°±０．２°、２５．５°±０．２°、２６．０°±０．２°と２６．５°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項９に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項11】
前記塩は、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩であり、それは結晶形であって、Ｃｕ－Ｋα線を用いて測定したそのＸ－線粉末回折パターンは、４．７°±０．２°、９．４°±０．２°、１７．２°±０．２°、２１．２°±０．２°と２３．４°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項12】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに６．３°±０．２°、６．８°±０．２°、７．８°±０．２°、１３．４°±０．２°、１６．５°±０．２°、１９．２°±０．２°と２０．１°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、及び／又は
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１４．９°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．７°±０．２°、２４．３°±０．２°、２５．１°±０．２°と２６．１°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１１に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項13】
前記塩は、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩であり、それは結晶形であって、Ｃｕ－Ｋα線を用いて測定したそのＸ－線粉末回折パターンは、５．６°±０．２°、１１．２°±０．２°、１４．１°±０．２°、１６．０°±０．２°、２２．８°±０．２°と２６．８°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項14】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに４．５°±０．２°、６．２°±０．２°、６．８°±０．２°、８．４°±０．２°、１０．４°±０．２°、１５．３°±０．２°、１５．６°±０．２°、１９．０°±０．２°、１９．６°±０．２°と２５．５±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、及び／又は
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１２．４°±０．２°、１２．７°±０．２°、１６．７°±０．２°、１７．２°±０．２°、１７．５°±０．２°、１８．０°±０．２°、２０．８°±０．２°、２１．８°±０．２°、２３．５°±０．２°と２４．３°±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１３に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項15】
塩が、化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩であり、それは結晶形であって、そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図１に示される、又は、
塩が、化合物Ａの塩酸塩であり、それは結晶形であって、そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図４に示される、又は、
塩が、化合物Ａの臭化水素酸塩であり、それは結晶形であって、そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図７に示される、又は、
塩が、化合物Ａの臭化水素酸塩であり、それは結晶形であって、そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図１０に示される、又は、
塩が、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩であり、それは結晶形であって、そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図１１に示される、又は、
塩が、化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩であり、それは結晶形であって、そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図１４に示される、請求項２に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物。
【請求項16】
化合物Ａのヘミ１，５－ナフタレンジスルホン酸塩を製造する方法であって、アモルファス化合物Ａを溶媒１に溶解するステップ（１）と、
１，５－ナフタレンジスルホン酸を溶媒２に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒１は、イソプロピルアルコール、アセトン又はテトラヒドロフランから選ばれる１つであり、前記溶媒２は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン又はテトラヒドロフランから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、テトラヒドロフラン－水混合液である、方法。
【請求項17】
化合物Ａの２－ナフタレンスルホン酸塩を製造する方法であって、アモルファス化合物Ａを溶媒３に溶解するステップ（１）と、
２－ナフタレンスルホン酸を溶媒４に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌し、晶析し、遠心乾燥するステップ（３）とを含み、
前記溶媒３は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、前記溶媒４は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、トルエン－メタノール混合液である、方法。
【請求項18】
化合物Ａの塩酸塩を製造する方法であって、アモルファス化合物Ａを溶媒５に溶解するステップ（１）と、
塩酸を溶媒６に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒５、溶媒６は、それぞれ独立してイソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１つである、方法。
【請求項19】
化合物Ａの臭化水素酸塩を製造する方法であって、アモルファス化合物Ａを溶媒７に溶解するステップ（１）と、
臭化水素酸を溶媒８に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌して反応させるステップ（３）とを含み、
前記溶媒７、８は、それぞれ独立してイソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１つである、方法。
【請求項20】
薬物組成物であって、治療有効量の請求項１から１５のいずれか一項に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、薬物組成物。
【請求項21】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の塩又はその塩の水和物又は溶媒和物を含む、インフルエンザを予防及び／又は治療するための組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0020】
本出願は、製造化合物Ａのｐ-メタンスルホン酸塩を製造する方法をさらに提供し、
アモルファス化合物Ａを溶媒１３に溶解するステップ（１）と、
メタンスルホン酸を溶媒１４に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌し、晶析し、遠心乾燥するステップ（３）とを含み、
前記溶媒１３と１４は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒１３は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、前記溶媒１４は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、トルエン－メタノール混合液であり、さらに溶媒１３、１４は、同じである。
アモルファス化合物Ａを溶媒１３に溶解するステップ（１）と、
メタンスルホン酸を溶媒１４に溶解するステップ（２）と、
室温攪拌条件で、ステップ（２）で得られた溶液をステップ（１）で得られた溶液に滴下し、攪拌し、晶析し、遠心乾燥するステップ（３）とを含み、
前記溶媒１３と１４は、それぞれ独立して芳香族炭化水素系、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、脂環式炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、ジオール誘導体系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒、アセトニトリルと水のうちの１つ又は２つ以上の混合溶媒から選ばれ、さらに、前記溶媒１３は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、前記溶媒１４は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、１，４－ジオキサン、トルエン又はジメチルスルホキシドから選ばれる１つであり、二溶媒混合系は、トルエン－メタノール混合液であり、さらに溶媒１３、１４は、同じである。
【国際調査報告】