(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-08
(54)【発明の名称】新規ヘテロアリール置換イミダゾール誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 401/04 20060101AFI20240201BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240201BHJP
C07D 403/14 20060101ALI20240201BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240201BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20240201BHJP
C07D 405/14 20060101ALI20240201BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20240201BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20240201BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240201BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240201BHJP
A61K 9/72 20060101ALI20240201BHJP
A61K 9/12 20060101ALI20240201BHJP
A61K 9/02 20060101ALI20240201BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240201BHJP
【ＦＩ】
C07D401/04
A61P31/04
C07D403/14 CSP
A61K31/496
C07D401/14
C07D405/14
A61K31/4439
A61K31/4545
A61K9/20
A61K9/48
A61K9/72
A61K9/12
A61K9/02
A61K9/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023547456
(86)(22)【出願日】2022-02-07
(85)【翻訳文提出日】2023-08-04
(86)【国際出願番号】 EP2022052812
(87)【国際公開番号】W WO2022167631
(87)【国際公開日】2022-08-11
(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/075825
(32)【優先日】2021-02-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100188374
【弁理士】
【氏名又は名称】一宮 維幸
(72)【発明者】
【氏名】ラーナー，クリスティアン
(72)【発明者】
【氏名】リ，ミンミン
(72)【発明者】
【氏名】リウ，ヨーンチアーン
(72)【発明者】
【氏名】ワーン，ミン
(72)【発明者】
【氏名】ワーン，ヨーングワーン
(72)【発明者】
【氏名】ワーン，ジエンホワ
(72)【発明者】
【氏名】ヤーン，ソーン
(72)【発明者】
【氏名】ジョウ，チェンガーン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB01
4C063BB09
4C063CC25
4C063CC82
4C063DD03
4C063DD10
4C063DD12
4C063DD25
4C063EE01
4C076AA01
4C076AA11
4C076AA24
4C076AA36
4C076AA53
4C076AA93
4C076BB01
4C076BB11
4C076BB13
4C076BB15
4C076BB29
4C076CC32
4C076FF01
4C076FF11
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC38
4C086BC50
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA13
4C086MA16
4C086MA31
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086MA59
4C086MA65
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZB35
(57)【要約】
本発明は、一般式（Ｉ）を有する新規ヘテロアリール置換イミダゾール誘導体、及びその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ａ及びＲ１～Ｒ６は本明細書に記載されるとおりである。
該化合物を含む医薬組成物、該化合物を製造するプロセス、及び医薬として該化合物を使用する方法、特に、細菌感染症及びその結果生じる疾患の処置又は予防のための抗生物質として該化合物を使用する方法が更に提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
Ｒ１は、
（ｉ）基
【化2】
【化3】
（ｉｉｉ）基
【化4】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－から選択され、
Ｒ７は、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び基
【化5】
Ｒ８は、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び基
【化6】
Ｒ９及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ａは、５～１４員ヘテロアリールであり、
Ｂ及びＣは、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクロアルキル及びＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
但し、Ａはピラゾールではない）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項2】
Ｒ１が、（ｉ）基
【化7】
【化8】
（ｉｉｉ）基
【化9】
Ｒ７が、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、及び基
【化10】
Ｒ８が、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び基
【化11】
Ｒ９及びＲ１１が、共に水素であり、
Ｒ１０が、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７が、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１５が、ヒドロキシであり、
Ｂが、３～１４員ヘテロシクロアルキル及びＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
Ｃが、３～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１が、カルボニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
Ｌ２が、カルボニル及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｙが、Ｎであり、
ｍ及びｎが、共に１であり、
ｐ及びｑが、共に０であるか、又は
ｐ及びｑが、共に１である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項3】
Ｒ１が、基【化12】
Ｒ７が、基
【化13】
Ｒ１２が、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、共に水素であり、
Ｂが、３～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１が、カルボニル又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＹが、共にＮであり、
ｍ及びｎが、共に１である、
請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項4】
Ｒ１が、基【化14】
Ｒ７が、基
【化15】
Ｒ１２が、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、共に水素であり、
Ｂが、ピペリジン又はピロリジンであり、
Ｌ１が、カルボニル又は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＹが、共にＮであり、
ｍ及びｎが、共に１である、
請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項5】
Ｒ２が、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項6】
Ｒ２がハロゲンである、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項7】
Ｒ２がクロロである、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項8】
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項9】
Ｒ３がメチルである、請求項８に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項10】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ５が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－から選択され、
Ｒ６が、水素又はハロゲンである、
請求項１～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項11】
Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ５が、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ６が、水素又はハロゲンである、
請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項12】
Ｒ４が、フルオロ、（メチル）２Ｎ－、及びＣＦ３から選択され、Ｒ５が、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ６が、水素又はフルオロである、
請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項13】
Ａが６～１４員ヘテロアリールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項14】
Ａが６～９員ヘテロアリールである、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項15】
Ａが、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニル、及び２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニルから選択される、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項16】
Ａが、ピリジル、インドリル、及びインダゾリルから選択される、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項17】
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ５が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－であり、
Ｒ６が、水素、ハロゲンである、
請求項１～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項18】
Ｒ１が、（ｉ）基
【化16】
【化17】
（ｉｉｉ）基
【化18】
Ｒ２が、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－から選択され、
Ｒ６が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７が、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、及び基
【化19】
Ｒ８が、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び基
【化20】
Ｒ９及びＲ１１が、共に水素であり、
Ｒ１０が、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７が、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１５が、ヒドロキシであり、
Ａが、６～９員ヘテロアリールであり、
Ｂが、３～１４員ヘテロシクロアルキル及びＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
Ｃが、３～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１が、カルボニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
Ｌ２が、カルボニル及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｙが、Ｎであり、
ｍ及びｎが、共に１であり、
ｐ及びｑが、共に０であるか、又は
ｐ及びｑが、共に１である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項19】
Ｒ１が、基【化21】
Ｒ２が、ハロゲンであり、
Ｒ３が、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５が、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ６が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７が、基
【化22】
Ｒ１２が、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、共に水素であり、
Ａが、６～９員ヘテロアリールであり、
Ｂが、３～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１が、カルボニル又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＹが、共にＮであり、
ｍ及びｎが、共に１である、
請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項20】
Ｒ１が、基【化23】
Ｒ２が、クロロであり、
Ｒ３が、メチルであり、
Ｒ４が、フルオロ、（メチル）２Ｎ－、及びＣＦ３から選択され、
Ｒ５が、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ６が、水素又はフルオロであり、
Ｒ７が、基
【化24】
Ｒ１２が、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、共に水素であり、
Ａが、ピリジル、インドリル、及びインダゾリルから選択され、
Ｂが、ピペリジン又はピロリジンであり、
Ｌ１が、カルボニル又は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＹが、共にＮであり、
ｍ及びｎが、共に１である、
請求項１９に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項21】
前記式（Ｉ）の化合物が、Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（６－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（２，６－ジクロロ－３－ピリジル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（２，６－ジメトキシ－３－ピリジル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－（５－クロロ－２－メトキシ－４－ピリジル）－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２－（ジメチルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－（１－メチルインドール－４－イル）イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－（４－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－メチル－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［［３－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］シクロブチル］カルバモイル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
［２－［４－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；
［２－［４－［４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；
６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル－トリメチル－アンモニウム；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１，１－ジメチルピロリジン－１－イウム－３－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ピロリジン－１－イウム－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
［２－［［３－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；
［２－［［１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；
２－［３－［４－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロポキシ］エチル－トリメチル－アンモニウム；
［３－［４－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］シクロブチル］メチル－トリメチル－アンモニウム；
Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ピロリジン－１－イウム－２－カルボニル］－４－ピペリジル］カルバモイル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－（１，１－ジメチルピロリジン－１－イウム－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
５－［２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピロリジン－３－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（４－ピペリジル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［４－［３－（アミノメチル）シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［４－［［１－［３－（２－アミノエトキシ）プロパノイル］－４－ピペリジル］カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］－４－ピペリジル］カルバモイル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；及び
１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－ピロリジン－３－イル－ピペリジン－４－カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項22】
前記式（Ｉ）の化合物が、Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；及び
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
から選択される、請求項２１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項23】
治療活性物質としての使用のための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項24】
請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物。
【請求項25】
抗生物質としての使用のための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項26】
院内感染及びその結果生じる疾患の処置又は予防における使用のための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項27】
グラム陰性菌によって引き起こされる感染症及びその結果生じる疾患の処置又は予防における使用のための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項28】
前記グラム陰性菌が、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から選択される、請求項２７に記載の使用のための化合物。
【請求項29】
前記グラム陰性菌がアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）である、請求項２８に記載の使用のための化合物。
【請求項30】
エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種若しくは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はそれらの組み合わせによって引き起こされる感染症及びその結果生じる疾患の処置又は予防における使用のための、請求項１～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項31】
本明細書において先に記載されるとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、抗菌性を示す新規なイミダゾール置換ピラゾール誘導体に関する。本発明は、細菌感染症及びその結果生じる疾患の処置又は予防のために、特にアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）による感染症及びその結果生じる疾患の処置又は予防のために、これらの化合物を使用する方法にも関する。
本発明は、抗菌性を示す新規なイミダゾール置換ピラゾール誘導体に関する。本発明は、細菌感染症及びその結果生じる疾患の処置又は予防のために、特にアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）による感染症及びその結果生じる疾患の処置又は予防のために、これらの化合物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
アシネトバクター・バウマニは、グラム陰性、好気性、非発酵性の細菌であり、過去数十年にわたって、処置の選択肢が極めて限られた新たな病原体として認識されている。
アシネトバクター・バウマニは、グラム陰性、好気性、非発酵性の細菌であり、過去数十年にわたって、処置の選択肢が極めて限られた新たな病原体として認識されている。
【0003】
Ａ．バウマニは、米国疾病管理予防センターによって深刻な脅威と見なされており、現在、院内感染の大部分を引き起こし、抗菌剤の活性を効果的に「エスケープする」いわゆる「ＥＳＫＡＰＥ」病原体（エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）及びエンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））に属している。
【0004】
Ａ．バウマニは、抗生物質を広範囲に使用することにより、公知の全ての抗菌薬に対する耐性に関しての選択が可能となり、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症及び創傷感染症等の感染症を引き起こし得る場所である集中治療室及び外科病棟において最も頻繁に発生する。
【0005】
Ａ．バウマニは、耐性決定因子を上方制御し、獲得する並外れた能力を有しており、院内環境での生存及び拡散を可能にする環境的持続性を示し、これが、この生物をしばしば感染症の爆発的発生原因にするとともに、地域的な医療関連の病原体としている。
【0006】
全てではないとしても、利用可能な治療的選択肢のほとんどに対して抗生物質耐性が増加しているため、多剤耐性（ＭＤＲ）Ａ．バウマニ感染症、特にカルバペネム耐性Ａ．バウマニによって引き起こされる感染症は、処置することが極めて困難又は不可能でさえあり、集中治療室での罹患率及び滞在時間が増大しているだけでなく、死亡率も高い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
米国感染症学会（ＩＤＳＡ）の抗菌薬利用可能性タスクフォース（ＡＡＴＦ）によると、アシネトバクター・バウマニは、「充足されていない医学的ニーズと現在の抗菌薬研究開発パイプラインの間に存在するミスマッチの代表的な例」であると考えられてきたし、現在でもそうである。したがって、アシネトバクター・バウマニによって引き起こされる疾患及び感染症の処置に適した化合物を同定することに対する高い需要及び必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明は、アシネトバクター・バウマニの薬剤感受性及び薬剤耐性株に対して活性を示す新規化合物を提供する。
【0009】
発明の概要
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の新規ヘテロアリール置換イミダゾール誘導体
又はその薬学的に許容され得る塩（式中、Ａ及びＲ１～Ｒ６は本明細書に記載のとおりである）を提供する。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の新規ヘテロアリール置換イミダゾール誘導体
【化1】
【0010】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を製造する方法を提供し、当該方法は、本明細書に開示されるスキーム１～４のいずれか１つに記載のとおりである。
【0011】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に従って製造される場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【0012】
更なる態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0013】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と、治療不活性担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【0014】
更なる態様では、本発明は、抗生物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【0015】
発明の詳細な説明
定義
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分又は基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約、及び図面を含む）に開示された特徴の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約、及び図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。
定義
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例に関連して記載される特徴、整数、特色、化合物、化学的部分又は基は、それらと両立しない場合を除き、本明細書に記載の任意の他の態様、実施形態又は実施例に適用可能であると理解されるべきである。本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約、及び図面を含む）に開示された特徴の全て、及び／又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の全ては、そのような特徴及び／又は工程の少なくとも一部が相互に排他的である組合せを除き、任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、前述のいずれの実施形態の詳細にも限定されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約、及び図面を含む）に開示された特徴の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せ、又はそのように開示された任意の方法若しくはプロセスの工程の任意の新規なもの若しくは任意の新規な組合せに及ぶ。
【0016】
「アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子の、一価又は多価の、例えば、一価又は二価の、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を指す（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子、例えば、１、２又は３個の炭素原子を含む。アルキルのいくつかの非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、２－プロピル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び２，２－ジメチルプロピルが挙げられる。アルキルの特に好ましいが非限定的な例は、メチルである。
【0017】
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、上で定義されたアルキル基を指す。別段の指定がない限り、アルコキシ基は、１～６個の炭素原子を含む（「Ｃ１～Ｃ６アルコキシ」）。いくつかの好ましい実施形態では、アルコキシ基は、１～４個の炭素原子を含む。更に他の実施形態では、アルコキシ基は、１～３個の炭素原子を含む。アルコキシ基のいくつかの非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。アルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、メトキシである。
【0018】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）を指す。好ましくは、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）又はブロモ（Ｂｒ）を指す。「ハロゲン」又は「ハロ」の特に好ましいが非限定的な例は、フルオロ（Ｆ）及びクロロ（Ｃｌ）である。
【0019】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、３～１０個の環炭素原子の、飽和又は部分不飽和の、単環式又は二環式の炭化水素基を指す（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）。いくつかの好ましい実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子、より好ましくは３～６個の環炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。「二環式シクロアルキル」とは、共通した２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなるシクロアルキル部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１個若しくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されているシクロアルキル部分を指す。好ましくは、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子、例えば、３、４、５又は６個の炭素原子の飽和単環式炭化水素基である。シクロアルキルのいくつかの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びスピロ［２．３］ヘキサン－５－イルが挙げられる。シクロアルキルの特に好ましい、但し非限定的な例には、シクロブチルが含まれる。
【0020】
「アミノアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアミノ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アミノアルキル」は、アルキル基の１、２又は３個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルキル基を指す。アミノアルキルの好ましい、但し非限定的な例は、アミノメチル及び１－アミノエチルである。
【0021】
「アミノアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つがアミノ基で置き換えられているアルコキシ基を指す。好ましくは、「アミノアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２又は３個の水素原子がアミノ基によって置き換えられているアルコキシ基を指す。アミノアルコキシの好ましいが非限定的な例は、アミノメトキシ及び１－アミノエトキシである。
【0022】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２又は３個の水素原子がアルコキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。アルコキシアルキルの好ましいが非限定的な例は、２－エトキシエチルである。
【0023】
「アミノアルコキシアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つがアミノアルコキシ基で置き換えられているアルキル基を指す。好ましくは、「アミノアルコキシアルキル」は、アルキル基の１、２又は３個の水素原子がアミノアルコキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。アミノアルキニルの好ましい、但し非限定的な例は、２－（２－アミノエトキシ）エチルである。
【0024】
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、３～１４個の環原子、好ましくは３～１０個の環原子、より好ましくは３～８個の環原子の飽和又は部分的に不飽和の単環式又は二環式、好ましくは単環式環系を指し、前記環原子の１、２、又は３個はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。好ましくは、前記環原子の１～２個はＮ及びＯから選択され、残りの環原子は炭素である。「二環式ヘテロシクリル」とは、共通した２個の環原子を有する２つの環からなる複素環部分、すなわち、２つの環を分離する架橋が、単結合であるか、又は１個若しくは２個の環原子の鎖であるかのいずれかであり、スピロ環部分、すなわち、２つの環が１個の共通の環原子を介して結合されている複素環部分を指す。ヘテロシクリル基のいくつかの非限定的な例には、アゼチジン－３－イル、アゼチジン－２－イル、オキセタン－３－イル、オキセタン－２－イル、２－オキソピロリジン－１－イル、２－オキソピロリジン－３－イル、５－オキソピロリジン－２－イル、５－オキソピロリジン－３－イル、２－オキソ－１－ピペリジル、２－オキソ－３－ピペリジル、２－オキソ－４－ピペリジル、６－オキソ－２－ピペリジル、６－オキソ－３－ピペリジル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、モルホリノ、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－３－イル）、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－１－イル）、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル、又は２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルが含まれる。ヘテロシクリルの特に好ましい、但し非限定的な例には、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルが含まれる。
【0025】
「ヘテロアリール」という用語は、合計５～１４環員、好ましくは、５～１２環員、より好ましくは５～１０環員を有する、一価又は多価の、単環式又は二環式、好ましくは二環式の環系を指し、ここで、系の少なくとも１つの環は芳香族であり、系の少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含む。好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む５～１０員ヘテロアリールを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、Ｏ及びＮから独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む６～１０員ヘテロアリールを指す。ヘテロアリールのいくつかの非限定的な例としては、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－７－イル、１，２－ベンゾキサゾール－３－イル、１，２－ベンゾキサゾール－４－イル、１，２－ベンゾキサゾール－５－イル、１，２－ベンゾキサゾール－６－イル、１，２－ベンゾキサゾール－７－イル、１Ｈ－インダゾール－３－イル、１Ｈ－インダゾール－４－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、１Ｈ－インダゾール－７－イル、イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、チアゾール－４－イル、１，２，４－オキサジアゾール－３－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、及び２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニルが挙げられる。好ましくは、「ヘテロアリール」は、ピリジル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニル又は２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニルを指す。最も好ましくは、「ヘテロアリール」は、ピリジル、インドリル、及びインダゾリルを指す。
【0026】
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
【0027】
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
【0028】
「シアノ」という用語は、－ＣＮ（ニトリル）基を指す。
【0029】
「カルボニル」という用語は、酸素原子（Ｃ＝Ｏ）と共有された４つの共有結合のうちの２つを有する炭素ラジカルを指す。
【0030】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ハロアルキル」とは、アルキル基の１、２又は３個の水素原子が、ハロゲン原子、最も好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルキル基を指す。ハロアルキルの特に好ましい、但し非限定的な例は、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、２－フルオロエチル、及び２，２－ジフルオロエチル、特にトリフルオロメチルである。
【0031】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロによって置き換えられている、アルコキシ基を指す。好ましくは、「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の１、２又は３個の水素原子がハロゲン原子、最も好ましくはフルオロで置き換えられているアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの特に好ましいが非限定的な例は、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシである。
【0032】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基によって置き換えられている、アルキル基を指す。好ましくは、「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基の１、２又は３個の水素原子、最も好ましくは１個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの好ましい、但し非限定的な例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（例えば２－ヒドロキシエチル）、及び３－ヒドロキシ－３－メチル－ブチルである。
【0033】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、特に塩酸、及びギ酸、酢酸、２，２，２－トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステイン等の有機酸と共に形成される。更に、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することにより調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が含まれるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容され得る塩は、ギ酸塩及び２，２，２－トリフルオロ酢酸塩である。
【0034】
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体又はジアステレオ異性のラセミ体の混合物として存在することができる。
【0035】
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」配置のものであり得る。
【0036】
「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、以下を含む：（１）症状、障害又は状況を抑制すること（例えば、維持処置の場合、その少なくとも１つの臨床的症状又は無症状の疾患の発症又はその再発の停止、低減又は遅延させること）；及び／又は（２）状況を緩和すること（すなわち、症状、障害若しくは状況、又はその臨床的症状若しくは無症状のうちの少なくとも１つの退行を引き起こすこと）。処置される患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は少なくとも患者若しくは医師にとって認識可能であるかのいずれかである。しかしながら、疾患を処置するために患者に医薬が投与される場合、転帰は必ずしも有効な処置でなくともよいことが理解されるであろう。
【0037】
「予防」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物において、特に、状態、障害若しくは状況に罹患しているか又は罹患しやすいが、その状態、障害若しくは状況の臨床的症状又は無症状をまだ経験していないか又は示していないヒトにおいて発症する状態、障害又は状況の臨床的症状の出現を防止又は遅延させることを含む。
【0038】
「哺乳動物」という用語には、本明細書で使用される場合、ヒト及び非ヒトの両方が含まれ、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ、ネコ、ネズミ、ウシ、ウマ、及びブタが含まれるが、これらに限定されない。特に好ましい実施形態では、「哺乳動物」という用語は、ヒトを指す。
【0039】
「院内感染（ｎｏｓｏｃｏｍｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）」という用語は、病院又はその他の医療施設で獲得される感染である院内感染（ＨＡＩ）を指す。病院及び病院以外の両方の状況を強調するために、代わりに医療関連感染（ＨＡＩ又はＨＣＡＩ）と呼ばれることもある。このような感染は、病院、介護施設、リハビリ施設、外来診療所又はその他の臨床環境で獲得され得る。
【0040】
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は、
（ｉ）基
（ｉｉ）基
及び
（ｉｉｉ）基
から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、及びハロＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びハロＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－から選択され、
Ｒ７は、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、アミノＣ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び基
から選択され、
Ｒ８は、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び基
から選択され、
Ｒ９及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アミノＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ａは、５～１４員ヘテロアリールであり、
Ｂ及びＣは、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクロアルキル及びＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
但し、Ａはピラゾールではない）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）
【化2】
Ｒ１は、
（ｉ）基
【化3】
【化4】
（ｉｉｉ）基
【化5】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、及びハロＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル及びハロＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－から選択され、
Ｒ７は、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、アミノＣ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び基
【化6】
Ｒ８は、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び基
【化7】
Ｒ９及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アミノＣ１～Ｃ６アルキル－、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１～Ｃ６アルキル、ハロＣ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１～Ｃ６アルキル、アミノＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ａは、５～１４員ヘテロアリールであり、
Ｂ及びＣは、それぞれ独立して、３～１４員ヘテロシクロアルキル及びＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
Ｘ１、Ｘ２、及びＹは、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、それぞれ独立して、０又は１であり、
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、カルボニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
但し、Ａはピラゾールではない）
の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0041】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が基
であり、Ｒ７、Ｌ１、Ｘ１、Ｙ、ｍ及びｎが本明細書に記載のとおりである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化8】
【0042】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が基
であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ２、Ｘ２、ｐ及びｑが本明細書に記載のとおりである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化9】
【0043】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が基
であり、Ｒ１０及びＲ１１が本明細書に記載のとおりである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化10】
【0044】
一実施形態では、本発明は、
Ｒ１は、
（ｉ）基
（ｉｉ）基
及び
（ｉｉｉ）基
から選択され、
Ｒ７は、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、及び基
から選択され、
Ｒ８は、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び基
から選択され、
Ｒ９及びＲ１１は、共に水素であり、
Ｒ１０は、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１５は、ヒドロキシであり、
Ｂは、３～１４員ヘテロシクロアルキル及びＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
Ｃは、３～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１は、カルボニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
Ｌ２は、カルボニル及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｙは、Ｎであり、
ｍ及びｎは、共に１であり、
ｐ及びｑは、共に０であるか、又は
ｐ及びｑは、共に１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１は、
（ｉ）基
【化11】
【化12】
（ｉｉｉ）基
【化13】
Ｒ７は、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、及び基
【化14】
Ｒ８は、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び基
【化15】
Ｒ９及びＲ１１は、共に水素であり、
Ｒ１０は、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１５は、ヒドロキシであり、
Ｂは、３～１４員ヘテロシクロアルキル及びＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
Ｃは、３～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１は、カルボニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
Ｌ２は、カルボニル及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
Ｘ１及びＸ２が、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｙは、Ｎであり、
ｍ及びｎは、共に１であり、
ｐ及びｑは、共に０であるか、又は
ｐ及びｑは、共に１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0045】
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１は、基
であり、
Ｒ７は、基
であり、
Ｒ１２は、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、共に水素であり、
Ｂは、３～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１は、カルボニル又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＹは、共にＮであり、
ｍ及びｎは、共に１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１は、基
【化16】
Ｒ７は、基
【化17】
Ｒ１２は、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、共に水素であり、
Ｂは、３～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１は、カルボニル又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＹは、共にＮであり、
ｍ及びｎは、共に１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0046】
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１は、基
であり、
Ｒ７は、基
であり、
Ｒ１２は、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、共に水素であり、
Ｂは、ピペリジン又はピロリジンであり、
Ｌ１は、カルボニル又は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＹは、共にＮであり、
ｍ及びｎは、共に１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１は、基
【化18】
Ｒ７は、基
【化19】
Ｒ１２は、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、共に水素であり、
Ｂは、ピペリジン又はピロリジンであり、
Ｌ１は、カルボニル又は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＹは、共にＮであり、
ｍ及びｎは、共に１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0047】
一実施形態では、本発明は、Ｒ７が、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、及び基
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は本明細書で定義されるとおりである。
【化20】
【0048】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ７が、アミノ又は基
［式中、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｘ１４及びＤは本明細書に定義されるとおりである］である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【化21】
【0049】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ８が（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び基
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、式中、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は本明細書で定義されるとおりである。
【化22】
【0050】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ９が水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0051】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１０が、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0052】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１１が水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0053】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１２が、水素、ヒドロキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0054】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１２が、水素又はヒドロキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0055】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１３が水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0056】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１３が水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0057】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１４が水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0058】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１４が水素である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0059】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１５がヒドロキシである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0060】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１６が水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0061】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ１７が水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0062】
好ましい実施形態において、本発明は、ｍ及びｎが共に１である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0063】
好ましい実施形態において、本発明は、ｐ及びｑが共に０であるか、又はｐ及びｑが共に１である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0064】
一実施形態では、本発明は、Ｘ１がＮ及びＣＨから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0065】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｘ１がＮである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0066】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｘ２がＮ及びＣＨから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0067】
好ましい実施形態では、本発明は、ＹがＮである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0068】
一実施形態では、本発明は、Ｂが、３～１４員ヘテロシクロアルキル及びＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0069】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｂが１４員ヘテロシクロアルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0070】
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｂがピペリジン又はピロリジンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0071】
好ましい実施形態において、本発明は、Ｃが３～１４員ヘテロシクロアルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0072】
一実施形態では、本発明は、Ｌ１が、カルボニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0073】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｌ１がカルボニル又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0074】
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｌ１がカルボニル又は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0075】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｌ２が、カルボニル、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0076】
一実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0077】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２がハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0078】
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２がクロロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0079】
一実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、Ｒ３がＣ１～Ｃ６アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0080】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２ハロゲンであり、Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0081】
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ２がクロロであり、Ｒ３がメチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0082】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ３がハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0083】
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ３はメチルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0084】
一実施形態では、本発明は、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－から選択され、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－から選択され、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0085】
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0086】
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ４は、フルオロ、（メチル）２Ｎ－、及びＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ６は、水素又はフルオロである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ４は、フルオロ、（メチル）２Ｎ－、及びＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ６は、水素又はフルオロである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0087】
一実施形態では、本発明は、Ｒ４が水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0088】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４が、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0089】
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ４が、フルオロ、（メチル）２Ｎ－、及びＣＦ３から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0090】
一実施形態では、本発明は、Ｒ５が水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0091】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５が水素、ハロゲン、及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0092】
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ５が水素、フルオロ、及びメトキシから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0093】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ６が水素又はハロゲンである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0094】
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ６が水素又はフルオロである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0095】
一実施形態では、本発明は、Ａが６～１４員ヘテロアリールである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0096】
好ましい実施形態において、本発明は、Ａが６～９員ヘテロアリールである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0097】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Ａがピリジル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニル及び２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシニルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0098】
特に好ましい実施形態では、本発明は、Ａがピリジル、インドリル、及びインダゾリルから選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0099】
一実施形態では、本発明は、
Ａは、６～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－から選択され、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ａは、６～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－から選択され、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0100】
好ましい実施形態では、本発明は、
Ａは、Ｂが、６～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ａは、Ｂが、６～９員ヘテロアリールであり、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ６は、水素又はハロゲンである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0101】
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ａは、ピリジル、インドリル、及びインダゾリルから選択され、
Ｒ４は、フルオロ、（メチル）２Ｎ－、及びＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ６は、水素又はフルオロである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ａは、ピリジル、インドリル、及びインダゾリルから選択され、
Ｒ４は、フルオロ、（メチル）２Ｎ－、及びＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ６は、水素又はフルオロである、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0102】
一実施形態では、本発明は、
Ｒ１は、
（ｉ）基
（ｉｉ）基
及び
（ｉｉｉ）基
から選択され、
Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－から選択され、
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７は、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、及び基
から選択され、
Ｒ８は、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び基
から選択され、
Ｒ９及びＲ１１は、共に水素であり、
Ｒ１０は、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１５は、ヒドロキシであり、
Ａは、Ｂが、６～９員ヘテロアリールであり、
Ｂは、３～１４員ヘテロシクロアルキル及びＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
Ｃは、３～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１は、カルボニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
Ｌ２は、カルボニル及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｙは、Ｎであり、
ｍ及びｎは、共に１であり、
ｐ及びｑは、共に０であるか、又は
ｐ及びｑは、共に１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１は、
（ｉ）基
【化23】
【化24】
（ｉｉｉ）基
【化25】
Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－から選択され、
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７は、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、及び基
【化26】
Ｒ８は、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、及び基
【化27】
Ｒ９及びＲ１１は、共に水素であり、
Ｒ１０は、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１２は、水素、ヒドロキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル及び（Ｃ１～Ｃ６アルキル）３Ｎ＋－Ｃ１～Ｃ６アルキル－から選択され、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１５は、ヒドロキシであり、
Ａは、Ｂが、６～９員ヘテロアリールであり、
Ｂは、３～１４員ヘテロシクロアルキル及びＣ３～Ｃ１０シクロアルキルから選択され、
Ｃは、３～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１は、カルボニル、－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
Ｌ２は、カルボニル及び－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－から選択され、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＨから選択され、
Ｙは、Ｎであり、
ｍ及びｎは、共に１であり、
ｐ及びｑは、共に０であるか、又は
ｐ及びｑは、共に１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0103】
好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１は、基
であり、
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７は、基
であり、
Ｒ１２は、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、共に水素であり、
Ａは、Ｂが、６～９員ヘテロアリールであり、
Ｂは、３～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１は、カルボニル又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＹは、共にＮであり、
ｍ及びｎは、共に１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１は、基
【化28】
Ｒ２は、ハロゲンであり、
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２Ｎ－、及びハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ５は、水素、ハロゲン及びＣ１～Ｃ６アルコキシから選択され、
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ７は、基
【化29】
Ｒ１２は、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、共に水素であり、
Ａは、Ｂが、６～９員ヘテロアリールであり、
Ｂは、３～１４員ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌ１は、カルボニル又は－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＹは、共にＮであり、
ｍ及びｎは、共に１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0104】
特に好ましい実施形態では、本発明は、
Ｒ１は、基
であり、
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ４は、フルオロ、（メチル）２Ｎ－、及びＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ６は、水素又はフルオロであり、
Ｒ７は、基
であり、
Ｒ１２は、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、共に水素であり、
Ａは、ピリジル、インドリル、及びインダゾリルから選択され、
Ｂは、ピペリジン又はピロリジンであり、
Ｌ１は、カルボニル又は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＹは、共にＮであり、
ｍ及びｎは、共に１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
Ｒ１は、基
【化30】
Ｒ２は、クロロであり、
Ｒ３は、メチルであり、
Ｒ４は、フルオロ、（メチル）２Ｎ－、及びＣＦ３から選択され、
Ｒ５は、水素、フルオロ及びメトキシから選択され、
Ｒ６は、水素又はフルオロであり、
Ｒ７は、基
【化31】
Ｒ１２は、水素又はヒドロキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４は、共に水素であり、
Ａは、ピリジル、インドリル、及びインダゾリルから選択され、
Ｂは、ピペリジン又はピロリジンであり、
Ｌ１は、カルボニル又は－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ１及びＹは、共にＮであり、
ｍ及びｎは、共に１である、
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0105】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の当該化合物は、以下から選択される：
実施例Ａ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（６－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ５
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（２，６－ジクロロ－３－ピリジル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（２，６－ジメトキシ－３－ピリジル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ８
５－（５－クロロ－２－メトキシ－４－ピリジル）－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ９
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２－（ジメチルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１０
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１１
５－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－（１－メチルインドール－４－イル）イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１５
５－（４－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１８
Ｎ－［４－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１９
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ２０
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｂ１
Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｃ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｃ２
Ｎ－［４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－メチル－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｃ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［［３－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］シクロブチル］カルバモイル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｃ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｄ１
［２－［４－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ２
［２－［４－［４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ３
６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｄ５
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１，１－ジメチルピロリジン－１－イウム－３－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｄ６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ピロリジン－１－イウム－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｄ７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｄ８
［２－［［３－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ９
［２－［［１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ１０
２－［３－［４－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロポキシ］エチル－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ１１
［３－［４－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］シクロブチル］メチル－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ１２
Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ピロリジン－１－イウム－２－カルボニル］－４－ピペリジル］カルバモイル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｄ１３
１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－（１，１－ジメチルピロリジン－１－イウム－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
実施例Ｅ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｅ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｅ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｅ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｅ５
５－［２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピロリジン－３－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ５
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（４－ピペリジル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ７
Ｎ－［４－［４－［３－（アミノメチル）シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ８
Ｎ－［４－［［１－［３－（２－アミノエトキシ）プロパノイル］－４－ピペリジル］カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ９
Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］－４－ピペリジル］カルバモイル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；及び
実施例Ｆ１０
１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－ピロリジン－３－イル－ピペリジン－４－カルボキサミド。
実施例Ａ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（６－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ５
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（２，６－ジクロロ－３－ピリジル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（２，６－ジメトキシ－３－ピリジル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ８
５－（５－クロロ－２－メトキシ－４－ピリジル）－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ９
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２－（ジメチルアミノ）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１０
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－５－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１１
５－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－（１－メチルインドール－４－イル）イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１５
５－（４－クロロ－６－メトキシ－３－ピリジル）－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１８
Ｎ－［４－［４－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１９
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２－（ジフルオロメチル）－６－メトキシ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ２０
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｂ１
Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｃ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｃ２
Ｎ－［４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－メチル－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｃ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［［３－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］シクロブチル］カルバモイル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｃ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［［２－（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］ピペリジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｄ１
［２－［４－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ２
［２－［４－［４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］－２－メチル－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ３
６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｄ５
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（１，１－ジメチルピロリジン－１－イウム－３－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｄ６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ピロリジン－１－イウム－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｄ７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（１，１－ジメチルピペリジン－１－イウム－４－イル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｄ８
［２－［［３－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］シクロブチル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ９
［２－［［１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］－４－ピペリジル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ１０
２－［３－［４－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－オキソ－プロポキシ］エチル－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ１１
［３－［４－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］シクロブチル］メチル－トリメチル－アンモニウム；
実施例Ｄ１２
Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－ピロリジン－１－イウム－２－カルボニル］－４－ピペリジル］カルバモイル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｄ１３
１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－（１，１－ジメチルピロリジン－１－イウム－３－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド；
実施例Ｅ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｅ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｅ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２－フルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｅ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｅ５
５－［２－クロロ－６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピロリジン－３－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ５
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ６
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（４－ピペリジル）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ７
Ｎ－［４－［４－［３－（アミノメチル）シクロブタンカルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ８
Ｎ－［４－［［１－［３－（２－アミノエトキシ）プロパノイル］－４－ピペリジル］カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｆ９
Ｎ－［３－クロロ－４－［［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］－４－ピペリジル］カルバモイル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；及び
実施例Ｆ１０
１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］－Ｎ－ピロリジン－３－イル－ピペリジン－４－カルボキサミド。
【0106】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供し、式（Ｉ）の当該化合物は、以下から選択される：
実施例Ａ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｅ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；及び
実施例Ｆ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド。
実施例Ａ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ３
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－１－メチル－５－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１４
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ａ１７
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－メトキシ－２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；
実施例Ｅ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；及び
実施例Ｆ２
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド。
【0107】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩、特に塩酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（特にＬ－（＋）－乳酸から誘導される）、酒石酸塩（特にＬ－（＋）－酒石酸から誘導される）及びトリフルオロ酢酸塩から選択される薬学的に許容され得る塩を提供する。より更に具体的な実施形態では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）に係る化合物を提供する（すなわち、それぞれ「遊離塩基」又は「遊離酸」として）。
【0108】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられる１個以上の原子をその中に有することにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、それぞれ、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。特定の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を組み込んでいるものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組込みの容易さ及び即時検出手段を考慮すると、この目的に対して特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、所与の同位体の１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９％で濃縮することができる。
【0109】
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、インビボ半減期が長くなるか又は必要な投与量が少なくなることにより、特定の治療的利点が得られ得る。
【0110】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質の受容体占有を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技法により、又は前に用いられた同位体標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用して、以下に記述される実施例に記載されるものに類似する方法により調製され得る。
【0111】
製造方法
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームで示される。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基及び指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．２０１８）。本発明者らは、溶媒の存在下又は不存在下で反応を実施することが便利であることを見出した。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流温度までの温度範囲で記載された反応を行うのが便利である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、記載の中間体及び化合物を得るために通常十分であろう。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発材料及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキームで示される。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基及び指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載の反応条件については、例えば、以下を参照されたい：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．２０１８）。本発明者らは、溶媒の存在下又は不存在下で反応を実施することが便利であることを見出した。用いた溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流温度までの温度範囲で記載された反応を行うのが便利である。反応に要する時間もまた、多くの要因、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、０．５時間から数日の期間が、記載の中間体及び化合物を得るために通常十分であろう。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発材料及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、又は以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献若しくは実施例に記載されている方法、又は当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
【0112】
中間体Ａは、スキーム１に従って調製され得る。ニトロ安息香酸Ａの酸基をＰＧ基で保護すると、化合物Ｂが得られる。ニトロ基を還元し、塩化鉄／塩化アンモニウムを用いてアミン化合物Ｃを得る。Ｃ及び５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボン酸と、ＤＭＳＯ中のＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ等の縮合剤とのカップリングにより、中間体Ａが得られる。
スキーム１において、ＰＧは、アルキル基、例えばＭｅ、Ｅｔ又はｉｓｏ－ブチル等の適切な保護基を表し、Ｒ２及びＲ３は本明細書で定義されるとおりである。
【化32】
【0113】
中間体Ｄは、スキーム２に従って調製され得る。中間体Ａの脱保護の後、生成物Ｄは、ＤＭＳＯのような溶媒中、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ等の縮合剤の存在下でアミンとカップリングして、中間体Ｂを得ることができる。中間体Ｂの脱保護により中間体Ｃが得られ、これをＤＭＳＯのような溶媒中、ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ等の縮合剤の存在下でカルボン酸と更に、カップリングさせて中間体Ｄを得ることができる。
スキーム２において、ＰＧは、アルキル基、例えばＭｅ、Ｅｔ又はｉｓｏ－ブチル等の適切な保護基を表し、Ｒ２及びＲ３は本明細書で定義されるとおりである。更に、
Ｒ１Ａは、
（ｉ）基
（ｉｉ）基
及び
（ｉｉｉ）基
から選択され、
Ｒ１Ｂは、
（ｉ）基
（ｉｉ）基
及び
（ｉｉｉ）基
から選択され、
Ｒ１Ｃは、
（ｉ）基
（ｉｉ）基
及び
（ｉｉｉ）基
から選択され、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｌ１、Ｌ２、及びＲ７～Ｒ１１は、本明細書において定義したとおりである。
【化33】
Ｒ１Ａは、
（ｉ）基
【化34】
【化35】
（ｉｉｉ）基
【化36】
Ｒ１Ｂは、
（ｉ）基
【化37】
【化38】
（ｉｉｉ）基
【化39】
Ｒ１Ｃは、
（ｉ）基
【化40】
【化41】
（ｉｉｉ）基
【化42】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｌ１、Ｌ２、及びＲ７～Ｒ１１は、本明細書において定義したとおりである。
【0114】
実施例Ａ～実施例Ｅは、スキーム３に従って調製することができる。中間体Ｄとブロン酸又はエステル（中間体Ｅ又はＦ）とのＳｕｚｕｋｉカップリングは、パラジウム触媒及びホスフィン配位子を使用して達成されて、中間体Ｊ又はＭを得ることができる。中間体Ｊ又はＭの更なる脱保護により、実施例Ａ～実施例Ｅが得られる。いくつかの場合、実施例Ａ～Ｅを更に、アルキル化して、第四級アンモニウム塩類似体を得る。
スキーム３において、ＰＧは、アルキル基、例えばＭｅ、Ｅｔ又はｉｓｏ－ブチル等の適切な保護基を表し、Ｒ１～Ｒ６及びＡは本明細書で定義されるとおりである。更に、
Ｒ１Ｃは、
（ｉ）基
（ｉｉ）基
及び
（ｉｉｉ）基
から選択され、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｌ１、Ｌ２、及びＲ７～Ｒ１１は、本明細書において定義したとおりである。
【化43】
Ｒ１Ｃは、
（ｉ）基
【化44】
【化45】
（ｉｉｉ）基
【化46】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｌ１、Ｌ２、及びＲ７～Ｒ１１は、本明細書において定義したとおりである。
【0115】
実施例Ａ～実施例Ｅは、スキーム４に従って調製することもできる。中間体Ａとブロン酸又はエステル（中間体Ｅ又はＦ）とのＳｕｚｕｋｉカップリングは、パラジウム触媒及びホスフィン配位子を使用して達成されて、中間体Ｏを得ることができる。中間体Ｏを脱保護して中間体Ｈを得た後、ＤＭＳＯ中のＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ等の縮合剤の存在下でアミンとカップリングさせると、中間体Ｇが得られる。中間体Ｇの脱保護により、中間体Ｉ、Ｋ又はＬが得られる（場合によっては、この工程は既に実施例Ａ～実施例Ｅを与えることができる。）。中間体Ｉ、Ｋ又はＬを、ＤＭＳＯ中のＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ等の縮合剤を使用して酸と更に、カップリングさせて、中間体Ｊ又はＭを得ることができる。中間体Ｊ又はＭの最終脱保護により、実施例Ａ～実施例Ｅが得られる。いくつかの場合、実施例Ａ～Ｅを更に、アルキル化して、第四級アンモニウム塩類似体を得る。
スキーム４において、ＰＧは、アルキル基、例えばＭｅ、Ｅｔ又はｉｓｏ－ブチル等の適切な保護基を表し、Ｒ１～Ｒ６及びＡは本明細書で定義されるとおりである。更に、
Ｒ１Ａは、
（ｉ）基
（ｉｉ）基
及び
（ｉｉｉ）基
から選択され、
Ｒ１Ｂは、
（ｉ）基
（ｉｉ）基
及び
（ｉｉｉ）基
から選択され、
Ｒ１Ｃは、
（ｉ）基
（ｉｉ）基
及び
（ｉｉｉ）基
から選択され、
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｌ１、Ｌ２、及びＲ７～Ｒ１１は、本明細書において定義したとおりである。
【化47】
Ｒ１Ａは、
（ｉ）基
【化48】
【化49】
（ｉｉｉ）基
【化50】
Ｒ１Ｂは、
（ｉ）基
【化51】
【化52】
（ｉｉｉ）基
【化53】
Ｒ１Ｃは、
（ｉ）基
【化54】
【化55】
（ｉｉｉ）基
【化56】
式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｌ１、Ｌ２、及びＲ７～Ｒ１１は、本明細書において定義したとおりである。
【0116】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を製造する方法を提供し、当該方法は、本明細書に開示されるスキーム１～４のいずれか１つに記載のとおりである。
【0117】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスに従って製造された場合の、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0118】
本発明の化合物の使用
実験セクションに示すように、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、病原体により、特に細菌により、更に詳細にはアシネトバクター種により、最も詳細にはアシネトバクター・バウマニにより引き起こされた、感染症及びその結果生じる疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、及び創傷感染の処置又は予防のために貴重な薬理的特性を保有する。
実験セクションに示すように、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、病原体により、特に細菌により、更に詳細にはアシネトバクター種により、最も詳細にはアシネトバクター・バウマニにより引き起こされた、感染症及びその結果生じる疾患、特に、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症、及び創傷感染の処置又は予防のために貴重な薬理的特性を保有する。
【0119】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、特にアシネトバクター種に対する抗生物質として、より具体的にはアシネトバクター・バウマニに対する抗生物質として、最も具体的にはアシネトバクター・バウマニに対する病原体特異的抗生物質として活性を示す。
【0120】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容され得る塩は、抗生物質として、すなわち、細菌感染症の処置及び予防、特にアシネトバクター種によって引き起こされる細菌感染症の処置及び予防において、より具体的にはアシネトバクター・バウマニによって引き起こされる細菌感染症の処置及び予防において適切な抗菌薬学的成分として使用することができる。
【0121】
本発明の化合物は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種によって、最も具体的にはアシネトバクター・バウマニによって引き起こされる感染症及びその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症及び創傷感染症の処置又は予防のために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用することができる。
【0122】
一態様では、本発明は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0123】
更なる態様では、本発明は、抗生物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0124】
更なる態様では、本発明は、抗生物質としての、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【0125】
更なる態様では、本発明は、院内感染及び結果として生じる疾患を処置又は予防する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む。
【0126】
特定の実施形態では、当該院内感染及びその結果生じる疾患は、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症及び創傷感染症、又はこれらの組み合わせから選択される。
【0127】
更なる態様では、本発明は、グラム陰性菌によって引き起こされる感染症及び結果として生じる疾患を処置又は予防する方法を提供し、この方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む。
【0128】
一実施形態では、当該グラム陰性菌は、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種、及び大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から選択される。
【0129】
特定の実施形態では、当該グラム陰性菌はアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）である。
【0130】
一実施形態では、当該グラム陰性菌によって引き起こされる当該感染症及びその結果生じる疾患は、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症及び創傷感染症又はこれらの組み合わせから選択される。
【0131】
更なる態様では、本発明は、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種若しくは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はこれらの組み合わせによって引き起こされる感染症及びその結果生じる疾患の処置又は予防のための方法であって、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。
【0132】
特定の実施形態では、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種若しくは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、又はこれらの組み合わせによって引き起こされる当該感染症及びその結果生じる疾患は、細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症及び創傷感染症又はこれらの組み合わせから選択される。
【0133】
更なる態様では、本発明は、細菌感染症及び結果として生じる疾患を処置又は予防する方法を提供し、この方法は、上で定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を哺乳動物に投与することを含む。
【0134】
一実施形態では、当該細菌感染症及び結果として生じる疾患は、菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症及び創傷感染症から選択される。
【0135】
一実施形態では、前記細菌感染及び結果として生じる疾患は、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によって引き起こされる。
【0136】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法における、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【0137】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法における使用のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【0138】
更なる態様では、本発明は、本明細書に記載の方法に有用な医薬品を調製するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【0139】
医薬組成物及び投与
一態様では、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と１つ又は複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、実施例１～４に記載されている。
一態様では、本発明は、上記で定義された式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と１つ又は複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。例示的な医薬組成物は、実施例１～４に記載されている。
【0140】
更なる態様では、本発明は、病原体によって、特に細菌によって引き起こされる、より具体的にはアシネトバクター種、最も具体的にはアシネトバクター・バウマニによって引き起こされる感染症及びその結果生じる疾患、特に細菌血症、肺炎、髄膜炎、尿路感染症及び創傷感染症の処置又は予防のための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物、又はそれらの薬学的に許容され得る塩と１又は複数の薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【0141】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル剤及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻スプレー剤の形態）、又は直腸（例えば、坐剤の形態）等で、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射溶液又は注入溶液の形態）等で親的（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）に行うこともできる。
【0142】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの製造のための薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤で処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの賦形剤として使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルのための適切な賦形剤は、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物及び液体ポリオール等である。
軟質ゼラチンカプセルのための適切な賦形剤は、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物及び液体ポリオール等である。
【0143】
溶液及びシロップの製造のための適切な賦形剤は、例として、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【0144】
注射溶液のための適切な賦形剤は、例としては、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【0145】
坐薬のための適切な賦形剤は、例として、天然又は硬化した油、ワックス、油脂、半固体又は液体ポリオール等である。
【0146】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。薬学的調製物は、更に、他の治療上価値のある物質も含有し得る。
【0147】
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合される。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の毎日の投与量を、好ましくは１～３の個々の投与量に分けて、例えば同じ量で構成し得るのが適切であろう。しかしながら、示されている場合には、本明細書で与えられる上限を超えることができることは明らかである。
【0148】
式（Ｉ）の化合物及び他の薬剤の同時投与
式（Ｉ）の化合物若しくはその塩又は本明細書に開示される化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩は、処置のために、単独で又は他の薬剤との組み合わせで用いることができる。例えば、組み合わせ医薬製剤又は投与レジメンの２つ目の薬剤は、互いに悪影響を及ぼさないように、式（Ｉ）の化合物に対して相補的活性を有し得る。化合物は、単一の医薬組成物で一緒に、又は別々に投与することができる。一実施形態では、化合物又は薬学的に許容され得る塩は、抗生物質と、特に、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種若しくは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、又はこれらの組み合わせによって引き起こされた感染症及びその結果生じる疾患の処置又は予防のための抗生物質と、同時投与することができる。
式（Ｉ）の化合物若しくはその塩又は本明細書に開示される化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩は、処置のために、単独で又は他の薬剤との組み合わせで用いることができる。例えば、組み合わせ医薬製剤又は投与レジメンの２つ目の薬剤は、互いに悪影響を及ぼさないように、式（Ｉ）の化合物に対して相補的活性を有し得る。化合物は、単一の医薬組成物で一緒に、又は別々に投与することができる。一実施形態では、化合物又は薬学的に許容され得る塩は、抗生物質と、特に、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種若しくは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、又はこれらの組み合わせによって引き起こされた感染症及びその結果生じる疾患の処置又は予防のための抗生物質と、同時投与することができる。
【0149】
「同時投与」という用語は、式（Ｉ）の化合物若しくはその塩又は本明細書に開示される化合物若しくはその薬学的に許容され得る塩、及び抗生物質を含む更なる活性医薬成分の同時投与、又は任意の様式の別個の逐次投与を指す。同時投与でない場合、化合物は互いに時間的に近接して投与される。更に、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が静脈内投与されてもよく、別の化合物が経口投与されてもよい。
【0150】
典型的には、抗菌活性を有する任意の薬剤を同時投与することができる。このような薬剤の特定の実施例は、例えば国際公開第２０１７０７２０６２号Ａ１、国際公開第２０１９１８５５７２号Ａ１及び国際公開第２０１９２０６８５３号１において例示されている、カルバペネム（メロペネム）、フルオロキノロン（シプロフロキサシン）、アミノグリコシド（アミカシン）、テトラサイクリン（チゲサイクリン）、コリスチン、スルバクタム、スルバクタム＋デュルロバクタム、セフィデロコル（フェトロージャ）、マクロ環状ペプチド、及びマクロライド（エリスロマイシン）である。
【0151】
一態様では、本発明は、追加の治療剤を更に含む、本明細書に記載の医薬組成物を提供する。
【0152】
一態様では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物と追加の治療薬とを含む薬学的組み合わせを提供する。
【0153】
一実施形態では、当該追加の治療剤は抗生物質製剤である。
【0154】
一実施形態では、当該追加の治療剤は、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、シュードモナス・エルジノーサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）種若しくは大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、又はこれらの組み合わせによって引き起こされた感染症及びその結果生じる疾患の処置又は予防に有用な抗生物質製剤である。
【0155】
一実施形態では、当該追加の治療剤は、国際公開第２０１７０７２０６２号Ａ１、国際公開第２０１９１８５５７２号Ａ１及び国際公開第２０１９２０６８５３号Ａ１に例示されている、カルバペネム（メロペネム）、フルオロキノロン（シプロフロキサシン）、アミノグリコシド（アミカシン）、テトラサイクリン（チゲサイクリン）、コリスチン、スルバクタム、スルバクタム＋デュルロバクタム、セフィデロコル（フェトロージャ）、マクロ環状ペプチド、及びマクロライド（エリスロマイシン）から選択される抗生物質製剤である。
【実施例】
【0156】
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されるものと解釈されるべきではない。
【0157】
調製例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載の方法によって、又は当業者に公知の方法、例えばキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＳＦＣ）若しくは結晶化等によって、分離することができる。
【0158】
特に記載のない場合、全ての反応例及び中間体は、アルゴン雰囲気下で調製した。
【0159】
本明細書では以下の略語が使用される：
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
ＣＦＵ コロニー形成単位
ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ 酢酸エチル
ＦＡ ギ酸
ｈ（ｓ）又はｈｒ（ｓ）時間
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ－ＵＶ：紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０ 最大半量阻害濃度
ＩＣ９０ ９０％阻害濃度
ＮａＢＨ３ＣＮ シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＰＥ 石油エーテル
ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＧ 保護基
Ｐｒｅｃａｔ プレ触媒
分取ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
ｓａｔ 飽和
ＳＥＭ ２－メトキシエチル（トリメチル）シラン
ＦＡ ギ酸
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｗｔ 重量
Ｘ－ＰＨＯＳ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＡＣＮ又はＭｅＣＮ アセトニトリル
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
ＣＦＵ コロニー形成単位
ｄ 日
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＡｃ又はＥＡ 酢酸エチル
ＦＡ ギ酸
ｈ（ｓ）又はｈｒ（ｓ）時間
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ－ＵＶ：紫外線検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０ 最大半量阻害濃度
ＩＣ９０ ９０％阻害濃度
ＮａＢＨ３ＣＮ シアノ水素化ホウ素ナトリウム
ＰＥ 石油エーテル
ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＧ 保護基
Ｐｒｅｃａｔ プレ触媒
分取ＨＰＬＣ 分取高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
ｓａｔ 飽和
ＳＥＭ ２－メトキシエチル（トリメチル）シラン
ＦＡ ギ酸
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オキシル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｗｔ 重量
Ｘ－ＰＨＯＳ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
【0160】
中間体Ａ１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾエート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－ニトロ－ベンゾエート
２－クロロ－４－ニトロ－安息香酸（１５．０ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．７３ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（３１．１２ｍＬ、２２３．２６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２４．３６ｇ、１１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で添加した。得られた混合物を２５℃に加温し、更に１４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－クロロ－４－ニトロ－安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．８ｇ）を無色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾエート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－ニトロ－ベンゾエート
２－クロロ－４－ニトロ－安息香酸（１５．０ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．７３ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（３１．１２ｍＬ、２２３．２６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（２４．３６ｇ、１１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃で添加した。得られた混合物を２５℃に加温し、更に１４時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で処理した。混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－クロロ－４－ニトロ－安息香酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．８ｇ）を無色固体として得た。
【0161】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－クロロ－ベンゾエート
エタノール（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－ニトロ－ベンゾエート（１８．８ｇ、７２．９６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１９．５１ｇ、３６４．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄（２０．３７ｇ、３６４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物をセライトでフィルタにかけた。濾液を濃縮してエタノールを除去した。混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－クロロ－ベンゾエート（１６．３１ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．１．
エタノール（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－ニトロ－ベンゾエート（１８．８ｇ、７２．９６ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１９．５１ｇ、３６４．８１ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄（２０．３７ｇ、３６４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物をセライトでフィルタにかけた。濾液を濃縮してエタノールを除去した。混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－クロロ－ベンゾエート（１６．３１ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２８．１．
【0162】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾエート
５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボン酸塩酸塩（７．０ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－クロロ－ベンゾエート（６．０ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．２３ｇ、３４．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．１６ｍＬ、９２．７７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗製物をＦＣＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾエート（８ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．０．
５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボン酸塩酸塩（７．０ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－２－クロロ－ベンゾエート（６．０ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３．２３ｇ、３４．７９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．１６ｍＬ、９２．７７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。粗製物をＦＣＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾエート（８ｇ、１９．２９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４１４．０．
【0163】
以下の中間体を中間体Ａ１と同様に調製した。
【表1】
【0164】
中間体Ｂ１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
工程１：４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－安息香酸
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）及びＴＦＡ（１２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾエート（６．５ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、透明な溶液を真空中で濃縮して、４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－安息香酸（５．５ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．９．
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
工程１：４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－安息香酸
２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、ＤＣＭ（３０ｍｌ）及びＴＦＡ（１２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾエート（６．５ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、透明な溶液を真空中で濃縮して、４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－安息香酸（５．５ｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．９．
【0165】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－安息香酸（４．１７ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．３４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．６４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．５１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を水に注いだ。白色固体を回収し、真空中で乾燥させることにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．１．
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－安息香酸（４．１７ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．３４ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．６４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．５１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を水に注いだ。白色固体を回収し、真空中で乾燥させることにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．１．
【0166】
以下の中間体を中間体Ｂ１と同様に調製した。
【表2】
【0167】
中間体Ｃ１
５－ブロモ－Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍｌ）及びＴＦＡ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏで塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、５－ブロモ－Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（４．６ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．０．
５－ブロモ－Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍｌ）及びＴＦＡ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏで塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、５－ブロモ－Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（４．６ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．０．
【0168】
中間体Ｄ１
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５－ブロモ－Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（３ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、２－［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］酢酸（２．４２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．０１ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３６．９．
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５－ブロモ－Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル）フェニル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（３ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、２－［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］酢酸（２．４２ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．０１ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．７３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水に注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３６．９．
【0169】
以下の中間体を中間体Ｄ１と同様に調製した。
【表3】
【0170】
中間体Ｅ１
ｔｅｒｔ－ブチル５－フルオロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレート
室温で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（２４０ｍｇ、９１９μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（３０１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１２ｍｇ、９１９μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２７９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレート（３００ｍｇ）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル５－フルオロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレート
室温で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（２４０ｍｇ、９１９μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（３０１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１２ｍｇ、９１９μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２７９ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間撹拌した。次いで、混合物を１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３水溶液及びＮａＣｌ水溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレート（３００ｍｇ）を得た。
【0171】
以下の中間体を中間体Ｅ１と同様に調製した。
【表4】
【0172】
中間体Ｅ４
ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－７－メトキシインドール－１－カルボキシレート
室温で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１．１６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５４ｍｇ、４４２μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８９５ｍｇ、１．２３ｍｌ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間撹拌した。次いで、混合物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣をフラッシュカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－７－メトキシ－インドール－１－カルボキシレート（１．２ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．４．
ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－７－メトキシインドール－１－カルボキシレート
室温で、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４－ブロモ－７－メトキシ－１Ｈ－インドール（１ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１．１６ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５４ｍｇ、４４２μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（８９５ｍｇ、１．２３ｍｌ、８．８５ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間撹拌した。次いで、混合物を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣をフラッシュカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－７－メトキシ－インドール－１－カルボキシレート（１．２ｇ）を黄色油状物として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２５．４．
【0173】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレート
Ｎ２保護下で、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－７－メトキシ－インドール－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体の混合物
（１００ｍｇ、１２３μｍｏｌ）を７０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＰＥを添加した。黒色混合物をフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．０．
Ｎ２保護下で、１，４－ジオキサン（２０ｍｌ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４０５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－７－メトキシ－インドール－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３６１ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体の混合物
（１００ｍｇ、１２３μｍｏｌ）を７０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＰＥを添加した。黒色混合物をフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル７－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．０．
【0174】
中間体Ｅ５
ｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－ブロモ－インドール－１－カルボキシレート
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．５３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２．２ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．０．
ｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－ブロモ－インドール－１－カルボキシレート
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．５３ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２．２ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１１．０．
【0175】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－クロロ－インドール－１－カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）二水和物（４９３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０ｏＣで添加した。反応物をゆっくり８０ｏＣに加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を減圧中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３６８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．０
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及び塩化銅（ＩＩ）二水和物（４９３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０ｏＣで添加した。反応物をゆっくり８０ｏＣに加温し、２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を減圧中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３６８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３３０．０
【0176】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレート
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、９０７μｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（２５３ｍｇ、９９８μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７４．１ｍｇ、９０．７μｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下にて８０ｏＣで１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２３２ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．２．
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－５－クロロ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、９０７μｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（２５３ｍｇ、９９８μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７４．１ｍｇ、９０．７μｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下にて８０ｏＣで１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（２３２ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７８．２．
【0177】
中間体Ｅ６
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール
工程１：４－ブロモ－１－メチル－インドール
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４０８ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を分割して０ｏＣで添加し、反応物を３０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（１．４５ｇ、６３８μｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を塩化アンモニア水でクエンチし、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモ－１－メチル－インドール（１ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．０．
１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール
工程１：４－ブロモ－１－メチル－インドール
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－インドール（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４０８ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を分割して０ｏＣで添加し、反応物を３０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（１．４５ｇ、６３８μｌ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を塩化アンモニア水でクエンチし、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－ブロモ－１－メチル－インドール（１ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２１０．０．
【0178】
工程２：１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール（１０００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（１．３３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９３４ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３８９ｍｇ、４７６μｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下にて８０ｏＣで１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（１ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５８．２．
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール（１０００ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（１．３３ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９３４ｍｇ、９．５２ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（３８９ｍｇ、４７６μｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下にて８０ｏＣで１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール（１ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５８．２．
【0179】
中間体Ｆ１
２，３，６トリフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
２５ｍＬマイクロ波管に、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６６７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２，５，６－トリフルオロピリジン（４００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１９ｍｇ、２３９μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２２８ｍｇ、４７８μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７０３ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、Ｎ２保護下、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を更に、精製することなく次の工程に直接使用した。
２，３，６トリフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
２５ｍＬマイクロ波管に、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（６６７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、３－クロロ－２，５，６－トリフルオロピリジン（４００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２１９ｍｇ、２３９μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２２８ｍｇ、４７８μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７０３ｍｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし、Ｎ２保護下、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を更に、精製することなく次の工程に直接使用した。
【0180】
中間体Ｆ２
Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
工程１：５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中３，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（メタノール中）（４．６３ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中１００℃で３時間加熱した。粗反応混合物を真空で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３６９ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．０．
Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
工程１：５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中３，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（メタノール中）（４．６３ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中１００℃で３時間加熱した。粗反応混合物を真空で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（３６９ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．０．
【0181】
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン
５ｍＬマイクロ波バイアルに、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４５２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、８９０μｍｏｌ）、クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５９．５ｍｇ、８９μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２６２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、Ｎ２下、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（８９ｍｇ、２８２μｍｏｌ、収率３１．６％）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１６．６．
５ｍＬマイクロ波バイアルに、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４５２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２００ｍｇ、８９０μｍｏｌ）、クロロ［（ジ（１－アダマンチル）－Ｎ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（５９．５ｍｇ、８９μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２６２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、Ｎ２下、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を合わせ、飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（８９ｍｇ、２８２μｍｏｌ、収率３１．６％）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１６．６．
【0182】
中間体Ｆ３
Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（メタノール中）（１３．７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（０．９６ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．１．
Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（メタノール中）（１３．７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（０．９６ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１９２．１．
【0183】
工程２：５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．５４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び臭素（８３６ｍｇ、２７０μＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０ｏＣで２０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１．０３ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０．０．
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（１．５４ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び臭素（８３６ｍｇ、２７０μＬ、５．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０ｏＣで２０時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（１．０３ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０．０．
【0184】
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（６００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（６２１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４３６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１８１ｍｇ、２２２μｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下にて８０ｏＣで１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（４３０ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．２．
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（６００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（６２１ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４３６ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１８１ｍｇ、２２２μｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下にて８０ｏＣで１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－アミン（４３０ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．２．
【0185】
中間体Ｆ４
２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン
工程１：２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（３．２９ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．４ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．０．
２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン
工程１：２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．５ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウムメトキシド（３．２９ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．４ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：１７９．０．
【0186】
工程２：５－ブロモ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２．４８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及び臭素（１．３５ｇ、４３４μＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０ｏＣで２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃ中で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．０．
ＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中の２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．５ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（２．４８ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）及び臭素（１．３５ｇ、４３４μＬ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０ｏＣで２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃ中で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１ｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２５７．０．
【0187】
工程３：２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（３２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９５．３ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下にて８０ｏＣで１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２５６ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．１．
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２ジオキサボロラン）（３２６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（９５．３ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を添加し、反応物をアルゴン雰囲気下にて８０ｏＣで１２時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、フィルタにかけた。濾液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリミジン（２５６ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．１．
【0188】
中間体Ｆ５
４－クロロ－２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２－メトキシピリジン（１１００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、８０℃で４．０時間撹拌した。
４－クロロ－２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－クロロ－２－メトキシピリジン（１１００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９８０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、得られた混合物を窒素で５分間脱気し、次いで、８０℃で４．０時間撹拌した。
【0189】
室温に冷却した後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、水溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して赤色油状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－２－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを灰白色固体として得た（４００ｍｇ）。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７０．２
【0190】
以下の中間体を中間体Ｆ５と同様に調製した。
中間体Ｏ１
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾエート
【表5】
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾエート
【0191】
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［［１－メチル－５－（２，５，６トリフルオロ－３－ピリジル）イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾエート
Ｎ２保護下で、２５ｍＬマイクロ波管内のｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾエート（２．４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、２，３，６－トリフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３７７．４１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで混合物をフィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［［１－メチル－５－（２，５，６トリフルオロ－３－ピリジル）イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾエート（２．１ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．２．
Ｎ２保護下で、２５ｍＬマイクロ波管内のｔｅｒｔ－ブチル４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾエート（２．４ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、２，３，６－トリフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．５ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．８４ｇ、１７．３７ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（３７７．４１ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。次いで混合物をフィルタにかけ、濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［［１－メチル－５－（２，５，６トリフルオロ－３－ピリジル）イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾエート（２．１ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．２．
【0192】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾエート
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［［１－メチル－５－（２，５，６トリフルオロ－３－ピリジル）イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾエート（２．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。次いで、メタノール中の２Ｍジメチルアミン（２０．０２ｇ、４４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。黄色溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾエート（１．３ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．４．
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［［１－メチル－５－（２，５，６トリフルオロ－３－ピリジル）イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾエート（２．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。次いで、メタノール中の２Ｍジメチルアミン（２０．０２ｇ、４４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。黄色溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をフィルタにかけ、真空中で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾエート（１．３ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．４．
【0193】
以下の中間体を中間体Ｏ１と同様に調製した。
【表6】
【0194】
中間体Ｈ１
２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾエート（１．３ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、溶液を１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸（１ｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３６．２．
２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸
【化57】
【0195】
中間体Ｉ１
Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、溶液を１時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。溶液をＮＨ３．Ｈ２Ｏで塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（４５０ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．１．
Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、溶液を１時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭに溶解した。溶液をＮＨ３．Ｈ２Ｏで塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、Ｎ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（４５０ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０４．１．
【0196】
以下の中間体を中間体Ｉ１と同様に調製した。
【表7】
【0197】
中間体Ｊ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（１２２．７８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０３．６３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０７．７７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を水に注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミドを得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．３．
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（１２２．７８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０３．６３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０７．７７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を水に注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮して、粗生成物Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミドを得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．３．
【0198】
以下の中間体を中間体Ｊ１と同様に調製した。
【表8-1】
【表8-2】
【表8-3】
【表8-4】
【0199】
中間体Ｋ１
Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメート
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸（４００ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－アミノヘキシル）カルバメート（２９７．８２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９７．９８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５５．８８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を水に注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメートを得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３４．２．
Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメート
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸（４００ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－アミノヘキシル）カルバメート（２９７．８２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９７．９８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５５．８８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を水に注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメートを得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３４．２．
【0200】
工程２：Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、溶液を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加した。混合物をＤＩＰＥＡで塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミドを得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．３．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、溶液を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加した。混合物をＤＩＰＥＡで塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミドを得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．３．
【0201】
中間体Ｌ１
Ｎ－［３－クロロ－４－（４－ピペリジルカルバモイル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸（中間体Ｈ１、２４０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（１５８．２４ｍｇ、１５３．６３ｕＬ、１．９３ｍｍｏｌ）、４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１３２．３５ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、クロロ－ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８５．４２ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．４．
Ｎ－［３－クロロ－４－（４－ピペリジルカルバモイル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート
２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸（中間体Ｈ１、２４０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）、１－メチルイミダゾール（１５８．２４ｍｇ、１５３．６３ｕＬ、１．９３ｍｍｏｌ）、４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１３２．３５ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、クロロ－ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１８５．４２ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６１８．４．
【0202】
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－（４－ピペリジルカルバモイル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）及び１ｍＬのＴＦＡ中、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．１．
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）及び１ｍＬのＴＦＡ中、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８．１．
【0203】
以下の中間体を中間体Ｌ１と同様に調製した。
【表9】
【0204】
中間体Ｌ４
１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：メチル１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸（３００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソニペコト酸メチル（９８．５６ｍｇ、９２．９８ｕＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）、ｏ－（７－アザ－１ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９２．６１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３９．３２ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、メチル１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキシレート（３２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．２
１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボン酸
工程１：メチル１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキシレート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸（３００ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソニペコト酸メチル（９８．５６ｍｇ、９２．９８ｕＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）、ｏ－（７－アザ－１ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－ｎ，ｎ，ｎ’，ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９２．６１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１３９．３２ｍｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、メチル１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボキシレート（３２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６１．２
【0205】
工程２：１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボン酸
メタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒中の１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］イソニペコチン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸で酸性化した。混合物を水の中に注ぎ、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボン酸（２３０ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．２
メタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒中の１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］イソニペコチン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液に、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸で酸性化した。混合物を水の中に注ぎ、フィルタにかけた。濾過ケークを真空中で乾燥させて、１－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペリジン－４－カルボン酸（２３０ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４７．２
【0206】
中間体Ｍ１
Ｎ－［４－［［１－［３－（２－アミノエトキシ）プロパノイル］－４－ピペリジル］カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［４－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－オキソプロポキシ］エチル］カルバメート（２００ｍｇ／）を４ＭＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３３．２．
Ｎ－［４－［［１－［３－（２－アミノエトキシ）プロパノイル］－４－ピペリジル］カルバモイル］－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［４－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］－１－ピペリジル］－３－オキソプロポキシ］エチル］カルバメート（２００ｍｇ／）を４ＭＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３３．２．
【0207】
以下の中間体を中間体Ｍ１と同様に調製した。
【表10-1】
【表10-2】
【0208】
実施例Ａ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［４－［４－［２－［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－５－フルオロ－インドール－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６２７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレート（２７２ｍｇ、７５２μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４０．８６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２保護下、２５ｍＬマイクロ波管内で１１０℃で５０分間加熱した。次いで、混合物をフィルタにかけて、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［４－［４－［２－［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－５－フルオロ－インドール－１－カルボキシレートを得た。
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
【化58】
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、６２７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－１－カルボキシレート（２７２ｍｇ、７５２μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４０．８６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２保護下、２５ｍＬマイクロ波管内で１１０℃で５０分間加熱した。次いで、混合物をフィルタにかけて、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［４－［４－［２－［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－５－フルオロ－インドール－１－カルボキシレートを得た。
【0209】
工程２：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［４－［４－［２－［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－５－フルオロ－インドール－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏで塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸（３１ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．３．
ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［４－［４－［２－［（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］－３－クロロ－フェニル］カルバモイル］－３－メチル－イミダゾール－４－イル］－５－フルオロ－インドール－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、ＮＨ３．Ｈ２Ｏで塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－（５－フルオロ－１Ｈ－インドール－４－イル）－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸（３１ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５９２．３．
【0210】
以下の中間体を実施例Ａ１と同様に調製した。
【表11-1】
【表11-2】
【表11-3】
【表11-4】
【表11-5】
【0211】
実施例Ｂ１
Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメート
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸（４００ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－アミノヘキシル）カルバメート（２９７．８２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９７．９８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５５．８８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を水に注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメートを得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３４．２．
Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
【化59】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］安息香酸（４００ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（６－アミノヘキシル）カルバメート（２９７．８２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９７．９８ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５５．８８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を水に注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメートを得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３４．２．
【0212】
工程２：Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、溶液を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加した。混合物をＤＩＰＥＡで塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．３．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－［［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］アミノ］ヘキシル］カルバメート（５００ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（５ｍＬ）に室温で溶解した。次いで、溶液を１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水を添加した。混合物をＤＩＰＥＡで塩基性化した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－［４－（６－アミノヘキシルカルバモイル）－３－クロロ－フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３４．３．
【0213】
実施例Ｃ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＮ－［３－クロロ－４－（ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（１２２．７８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０３．６３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０７．７７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。次いで混合物を水に注いだ。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．３．
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
【化60】
【0214】
以下の中間体を実施例Ｃ１と同様に調製した。
【表12】
【0215】
実施例Ｄ１
［２－［４－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；ギ酸塩
室温で、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮ－［３－クロロ－４－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（４８１．９４ｍｇ、３．４ｍＭ）及びＤＩＰＥＡ（４３８．８２ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を３時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、［２－［４－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；ギ酸を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０３．３．
［２－［４－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－トリメチル－アンモニウム；ギ酸塩
【化61】
【0216】
以下の中間体を実施例Ｄ１と同様に調製した。
【表13-1】
【表13-2】
【表13-3】
【0217】
実施例Ｅ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸塩
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－（２，５，６－トリフルオロ－３－ピリジル）イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７８４μｍｏｌ）、２，３，６－トリフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２２３ｍｇ、８６１μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４６．７ｍｇ、７８．４μｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、Ｎ２下、１００℃で２時間加熱した。粗反応混合物を真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－（２，５，６トリフルオロ－３－ピリジル）イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］
ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２７５ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ－ｂｏｃ］＋：５９０．２．
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸塩
【化62】
２５ｍＬマイクロ波バイアルに、ジオキサン（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［４－［（５－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル）アミノ］－２－クロロ－ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７８４μｍｏｌ）、２，３，６－トリフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２２３ｍｇ、８６１μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（４６．７ｍｇ、７８．４μｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、マイクロ波中、Ｎ２下、１００℃で２時間加熱した。粗反応混合物を真空で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－（２，５，６トリフルオロ－３－ピリジル）イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］
ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２７５ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ－ｂｏｃ］＋：５９０．２．
【0218】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－（２，５，６－トリフルオロ－３－ピリジル）イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９１ｍｇ、１３２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）と合わせて、淡褐色の溶液を得た。メタンアミン（６５９μｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応物を次の工程に直接使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９２．５ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７０１．６．
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［１－メチル－５－（２，５，６－トリフルオロ－３－ピリジル）イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９１ｍｇ、１３２μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）と合わせて、淡褐色の溶液を得た。メタンアミン（６５９μｌ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。反応物を次の工程に直接使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９２．５ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：７０１．６．
【0219】
工程３：Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸塩
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９２．４５ｍｇ、１３２μｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）と合わせて、淡褐色の溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１．１ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸塩（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０１．３．
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９２．４５ｍｇ、１３２μｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）と合わせて、淡褐色の溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１．１ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。粗反応混合物を真空で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（ピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［２，５－ジフルオロ－６－（メチルアミノ）－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸塩（１９ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６０１．３．
【0220】
以下の中間体を実施例Ｅ１と同様に調製した。
【表14】
【0221】
実施例Ｆ１
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
１００ｍＬ丸底フラスコ内で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［２－クロロ－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボニル］アミノ］ベンゾイル］ピペラジン－１－カルボニル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１５０μｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）と合わせて、淡褐色の溶液を得た。ＨＣｌ（水中）（１．２５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を真空で濃縮した。粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋：６３１．１．
Ｎ－［３－クロロ－４－［４－（４－ヒドロキシピペリジン－４－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］－５－［６－（ジメチルアミノ）－２，５－ジフルオロ－３－ピリジル］－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキサミド；ギ酸
【化63】
【0222】
以下の中間体を実施例Ｆ１と同様に調製した。
【表15-1】
【表15-2】
【表15-3】
【0223】
アッセイ手順
抗菌剤感受性試験：
９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）の決定
化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌活性を以下の手順に従って決定した：
アッセイは、１０ポイントのＩｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用して、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＡＴＣＣ１７９６１に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を定量的に測定した。
抗菌剤感受性試験：
９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）の決定
化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗菌活性を以下の手順に従って決定した：
アッセイは、１０ポイントのＩｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔブロス培地を使用して、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＡＴＣＣ１７９６１に対する化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性を定量的に測定した。
【0224】
ＤＭＳＯ中のストック化合物を３８４ウェルマイクロタイタープレート中で段階的に２倍希釈し（例えば、最終濃度５０～０．０９７μＭの範囲）、Ｉｓｏ－Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ培地中の細菌懸濁液４９μｌを接種して、５０ｕｌ／ウェルの最終容量／ウェルで、約５Ｘ１０（５）ＣＦＵ／ｍｌの最終細胞濃度にした。マイクロタイタープレートを３５±２℃でインキュベートした。
【0225】
細菌細胞の増殖は、１６時間にわたって２０分ごとに、λ＝６００ｎｍでの光学密度の測定によって決定した。増殖阻害を細菌細胞の対数増殖中に計算し、増殖を５０％（ＩＣ５０）及び９０％（ＩＣ９０）阻害する濃度を決定した。
【0226】
表１は、アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＡＴＣＣ１７９６１株に対して得られた本発明の化合物１リットル当たりのマイクロモルでの９０％増殖阻害濃度（ＩＣ９０）を提供する。
【0227】
本発明の具体的な化合物は、ＩＣ９０（アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＡＴＣＣ１７９６１）≦２５μｍｏｌ／ｌを呈する。
【0228】
本発明の更に具体的な化合物は、ＩＣ９０（アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＡＴＣＣ１７９６１）≦５μｍｏｌ／ｌを呈する。
【0229】
本発明の最も具体的な化合物は、ＩＣ９０（アシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）ＡＴＣＣ１７９６１）≦１μｍｏｌ／ｌを呈する。
【表16】
【0230】
実施例１
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の錠剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
錠剤あたり
有効成分 ２００ｍｇ
微結晶セルロース １５５ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
タルク ２５ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０ｍｇ
４２５ｍｇ
【0231】
実施例２
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成のカプセル剤を製造するために、有効成分として、それ自体公知の様式で使用することができる。
カプセル剤あたり
有効成分 １００．０ｍｇ
コーンスターチ ２０．０ｍｇ
ラクトース ９５．０ｍｇ
タルク ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
２２０．０ｍｇ
【0232】
実施例３
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の輸液の製造のための有効成分としてそれ自体公知の方法で使用することができる。
有効成分 １００ｍｇ
乳酸９０％ １００ｍｇ
ｐＨ４．０に調整するためにＮａＯＨ適量又はＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するために塩化ナトリウム適量又はグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）１００ｍｌに調整
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の輸液の製造のための有効成分としてそれ自体公知の方法で使用することができる。
有効成分 １００ｍｇ
乳酸９０％ １００ｍｇ
ｐＨ４．０に調整するためにＮａＯＨ適量又はＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するために塩化ナトリウム適量又はグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）１００ｍｌに調整
【0233】
実施例４
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の輸液の製造のための有効成分としてそれ自体公知の方法で使用することができる。
有効成分 １００ｍｇ
ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン １０ｇ
ｐＨ７．４に調整するためにＮａＯＨ適量又はＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するために塩化ナトリウム適量又はグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）１００ｍｌになるように
式（Ｉ）の化合物は、以下の組成の輸液の製造のための有効成分としてそれ自体公知の方法で使用することができる。
有効成分 １００ｍｇ
ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン １０ｇ
ｐＨ７．４に調整するためにＮａＯＨ適量又はＨＣｌ適量
浸透圧を２９０ｍＯｓｍ／ｋｇに調整するために塩化ナトリウム適量又はグルコース適量
注射用水（ＷＦＩ）１００ｍｌになるように
【国際調査報告】