知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ ソルベイ スペシャルティ ポリマーズ ユーエスエー， エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-08
(54)【発明の名称】スルホンポリマー上に固定された生物活性化合物
(51)【国際特許分類】
C08G 65/48 20060101AFI20240201BHJP
【ＦＩ】
C08G65/48
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023548355
(86)(22)【出願日】2022-02-09
(85)【翻訳文提出日】2023-08-09
(86)【国際出願番号】 EP2022053146
(87)【国際公開番号】W WO2022171683
(87)【国際公開日】2022-08-18
(31)【優先権主張番号】63/148,714
(32)【優先日】2021-02-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】21178438.4
(32)【優先日】2021-06-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】512323929
【氏名又は名称】ソルベイ スペシャルティ ポリマーズ ユーエスエー， エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ナイル， カムレシュ
(72)【発明者】
【氏名】デヘスース， ゴリヴァー
(72)【発明者】
【氏名】ムーア， セオドア
(72)【発明者】
【氏名】ディニコロ， エマヌエーレ
(72)【発明者】
【氏名】ゴータム， ケーシャブ エス．
【テーマコード（参考）】
4J005
【Ｆターム（参考）】
4J005AA24
4J005BA00
4J005BB01
4J005BB02
4J005BD05
4J005BD06
(57)【要約】
本発明は、イオン結合及び／又は共有結合した生物活性化合物を有するＰＡＥＳコポリマー（Ｐ２）、（Ｐ２）を含む物品、（Ｐ２）の製造方法、及び（Ｐ２）を含む膜などの物品の製造方法に関する。官能化された側鎖ＰＡＥＳコポリマー（Ｐ１）により、生物活性な物品を製造するために、コポリマーの官能化側鎖に生物活性化合物を固定化することができる。特に、ヘパリンなどの抗血栓剤を固定化することで、血液透析に適した生物活性膜構造を形成し、血液透析を受けている患者へのそのような抗血栓剤の注入を回避又は排除することができる。好ましい実施形態には、ヘパリン化ＰＡＥＳコポリマー及びそれらを含む膜が含まれる。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
コポリマー（Ｐ２）であって、－ 式（Ｍ）：
【化1】
－ 式（Ｑ）：
【化2】
を含み、これらの式中、
－ 各Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、エーテル、チオエーテル、カルボン酸、エステル、アミド、イミド、アルカリ又はアルカリ土類金属スルホネート、アルキルスルホネート、アルカリ又はアルカリ土類金属ホスホネート、アルキルホスホネート、アミン及び第四級アンモニウムからなる群から独立して選択され；
－ 各ｉは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ Ｔは、結合、－ＣＨ２－；－Ｏ－；－ＳＯ２－；－Ｓ－；－Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（ＣＨ３）２－；－Ｃ（ＣＦ３）２－；－Ｃ（＝ＣＣｌ２）－；－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）－；－Ｎ＝Ｎ－；－ＲａＣ＝ＣＲｂ－（各Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して、水素又はＣ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、又はＣ６～Ｃ１８アリール基である）；－（ＣＦ２）ｍ－（ｍは１～６の整数である）；６個までの炭素原子の直鎖若しくは分岐の脂肪族二価基、好ましくは－（ＣＨ２）ｍ’－（ｍ’は１～６の整数である）；並びにそれらの組み合わせからなる群から選択され；
－ ＧＱは、式（ＧＱ１）、（ＧＱ２）、（ＧＱ３）、（ＧＱ４）、（ＧＱ５）、又は（ＧＱ６）：
【化3】
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ 各ｊは、２～７から独立して選択される整数であり；
－ Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－であり；
－ Ｒ２は、次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃＢにより表され、ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、Ｂは、Ｒ２に共有結合及び／又はイオン結合している、好ましくはＲ２の窒素原子に結合している生物活性化合物を表し：Ｂは、
－ 抗血栓剤又はその誘導体、
－ アミノ酸、
－ 核酸、
－ グルクロン酸残基、
－ ヒアルロン酸又はその誘導体、
－ コラーゲン、ケラチン、酵素などのタンパク質、
－ ＥＧＴＡやＥＤＴＡなどの金属キレート剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤、
－ プロスタグランジンなどの酸性脂質、
並びに
－ これらの２種以上の化合物の任意の組み合わせ、
からなる群から選択される、コポリマー（Ｐ２）。
【請求項2】
繰り返し単位（ＲＰ２）中のＴが、結合、－ＳＯ２－及び－Ｃ（ＣＨ３）２－からなる群から選択される、請求項１に記載のコポリマー（Ｐ２）。
【請求項3】
ｉが、繰り返し単位（ＲＰ２）及び繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）の各Ｒ１についてゼロである、請求項１～２のいずれか一項に記載のコポリマー（Ｐ２）。
【請求項4】
繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）においてｋが０であり、ｊが３である、請求項１～３のいずれか一項に記載のコポリマー（Ｐ２）。
【請求項5】
繰り返し単位（ＲＰ２）／繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）のモル比が、０．０１／１００～１００／０．０１、又は１／１００～１００／１、又は１／１～２０／１、又は１／１～１５／１、又は好ましくは４／１～１５／１で変動する、請求項１～４のいずれか一項に記載のコポリマー（Ｐ２）。
【請求項6】
繰り返し単位（ＲＰ２）が、式（Ｍ１）、（Ｍ２）、又は（Ｍ３）：【化4】
【請求項7】
前記式（ＧＱ１）、（ＧＱ２）、（ＧＱ３）、（ＧＱ４）、（ＧＱ５）、（ＧＱ６）のうちの少なくとも１つにおけるＲ２が－（ＣＨ２）２－ＮＨＢである、請求項１～６のいずれか一項に記載のコポリマー（Ｐ２）。
【請求項8】
前記コポリマー（Ｐ２）中の繰り返し単位の総モル数を基準として合計で少なくとも５０モル％の繰り返し単位（ＲＰ２）及び（Ｒ＊Ｐ２）を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載のコポリマー（Ｐ２）。
【請求項9】
－ 式（Ｎ）：【化5】
式中、
－ 各Ｒ１及び各ｉは、繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）におけるものと同じであり；
－ ＧＮは、次式（ＧＮ１）、（ＧＮ２）、（ＧＮ３）、（ＧＮ４）、（ＧＮ５）、及び（ＧＮ６）：
【化6】
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ 各ｊは、２～７から独立して選択される整数であり；
－ Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－であり；
－ Ｒ３は、次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨＲｃにより表され、ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、好ましくは次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２により表され、より好ましくは次式：－（ＣＨ２）２－ＮＨ２により表される、請求項１～８のいずれか一項に記載のコポリマー（Ｐ２）。
【請求項10】
Ｒ２におけるＢが、ヘパリン又はその塩などの抗血栓剤又はその誘導体からなる群から選択される生物活性化合物である、請求項１～９のいずれか一項に記載のコポリマー（Ｐ２）。
【請求項11】
請求項１～１０のいずれか一項に記載のコポリマー（Ｐ２）の調製方法であって、－ 酸性水性溶媒中で、好ましくは３～６、又は４．２～５、又は４．４～４．８のｐＨの酸性水性溶媒中で、任意選択的にはカップリング剤の存在下、コポリマー（Ｐ１）を生物活性化合物又はその誘導体と接触させて、前記生物活性化合物を前記コポリマー（Ｐ１）に結合させて前記コポリマー（Ｐ２）を製造すること、
を含み、
前記ポリマー（Ｐ１）が、
－ 前記繰り返し単位（ＲＰ２）中のものと同じである前記式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ１）と、
－ 式（Ｎ）：
【化7】
を含み、式中、
－ 各Ｒ１及び各ｉは、繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）におけるものと同じであり；
－ ＧＮは、次式（ＧＮ１）、（ＧＮ２）、（ＧＮ３）、（ＧＮ４）、（ＧＮ５）、及び（ＧＮ６）：
【化8】
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ 各ｊは、２～７から独立して選択される整数であり；
－ Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－であり；
－ Ｒ３は、次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨＲｃにより表され；ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、好ましくは次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２により表され；より好ましくは次式：－（ＣＨ２）２－ＮＨ２
により表される、方法。
【請求項12】
前記生物活性化合物を前記コポリマー（Ｐ１）に共有結合させるプロセスにおいて前記カップリング剤が使用され、前記カップリング剤が、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）（ＮＨＳ）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドメチオジド、ポリマーに結合している１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、及びＰｙＡＯＰ（（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
医療デバイス、インプラント、膜、コーティング、溶融加工フィルム、溶液加工フィルム、溶融加工モノフィラメント及び繊維、溶液加工モノフィラメント、中空繊維及び中実繊維、コーティング、印刷された物体、並びに射出及び圧縮成形された物体からなる群から選択される物品の、好ましくはバイオプロセス及び医療濾過のための膜（血液透析膜など）、食品及び飲料の加工のための膜、浄水のための膜、廃水処理のための膜、並びに水性媒体を伴う工業プロセス分離のための膜から選択される膜の作製における、請求項１～１０のいずれか一項に記載のコポリマー（Ｐ２）の使用。
【請求項14】
請求項１～１０のいずれか一項に記載のコポリマー（Ｐ２）を含む物品の作製方法であって、－ 方法ａ）：好ましくは液相で起こる相転換を介した前記物品又はその一部の形成において前記コポリマー（Ｐ２）を使用すること；又は
－ 方法ｂ）：コポリマー（Ｐ１）を生物活性化合物又はその誘導体と接触させて前記コポリマー（Ｐ２）を製造し、それと同時に前記物品又はその一部を形成すること；又は
－ 方法ｃ）：コポリマー（Ｐ１）を含む予備成形された物品又はその一部を生物活性化合物又はその誘導体と接触させて、前記コポリマー（Ｐ２）を製造すること；
のうちの１つを行うことを含み、
前記方法（ｂ）又は（ｃ）における接触工程が、前記生物活性化合物を前記コポリマー（Ｐ１）に結合させて前記コポリマー（Ｐ２）を製造するために、酸性水性溶媒中で、好ましくは３～６、又は４．２～５、又は４．４～４．８のｐＨの酸性水性溶媒中で、任意選択的にはカップリング剤の存在下で行うことを含み、
前記ポリマー（Ｐ１）が、
－ 前記式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ１）と、
－ 式（Ｎ）：
【化9】
を含み、
式中、
－ Ｔは、繰り返し単位（ＲＰ２）におけるものと同じであり；
－ 各Ｒ１及び各ｉは、繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）におけるものと同じであり；
－ ＧＮは、次式（ＧＮ１）、（ＧＮ２）、（ＧＮ３）、（ＧＮ４）、（ＧＮ５）、及び（ＧＮ６）：
【化10】
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ 各ｊは、２～７から独立して選択される整数であり；
－ Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－であり；
－Ｒ３は、次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨＲｃにより表され；ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、好ましくは次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２により表され；より好ましくは次式：－（ＣＨ２）２－ＮＨ２
により表される、方法。
【請求項15】
医療デバイス、インプラント、膜、コーティング、溶融加工フィルム、溶液加工フィルム、溶融加工モノフィラメント及び繊維、溶液加工モノフィラメント、中空繊維及び中実繊維、コーティング、印刷された物体、並びに射出及び圧縮成形された物体からなる群から選択される、好ましくはバイオプロセス及び医療濾過のための膜（血液透析膜など）、食品及び飲料の加工のための膜、浄水のための膜、廃水処理のための膜、並びに水性媒体を伴う工業プロセス分離のための膜から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載のコポリマー（Ｐ２）を含むか又は請求項１４に記載の方法によって製造される物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月１２日出願の米国仮特許出願第６３／１４８７１４号及び２０２１年６月９日出願の欧州特許出願第２１１７８４３８．４号に基づく優先権を主張するものであり、これらの出願の全内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０２１年２月１２日出願の米国仮特許出願第６３／１４８７１４号及び２０２１年６月９日出願の欧州特許出願第２１１７８４３８．４号に基づく優先権を主張するものであり、これらの出願の全内容は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
【0002】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
該当なし。
該当なし。
【0003】
本発明は、イオン結合及び／又は共有結合した生物活性化合物を有する変性ＰＡＥＳコポリマー、特にヘパリン化ＰＡＥＳコポリマー、物品の製造におけるそれらの使用及び物品の製造方法、ポリマー溶液、並びに官能化側鎖ＰＡＥＳコポリマーからそのような変性ＰＡＥＳコポリマーを製造する方法に関する。生物活性な物品又は構造は、そのような変性ＰＡＥＳコポリマーを用いて製造することができる。
【背景技術】
【0004】
ポリ（アリールエーテルスルホン）（ＰＡＥＳ）ポリマーは、高いガラス転移温度、良好な機械的強度及び剛性並びに優れた耐熱性及び耐酸化性を特徴とする熱可塑性ポリマーの分類である。それらは、極めて優れた加水分解安定性と共に、優れた機械的及び熱的特性を備えていることから、これらのポリマーは、その機械的、熱的及び他の望ましい特徴のため、例えば医療市場を含む幅広い用途向けのコーティング、膜など、幅広い多様な商業用途向けの製品の製造のために一層使用されている。ＰＡＥＳは、少なくとも１つのスルホン基（－ＳＯ２－）と、少なくとも１つのエーテル基（－Ｏ－）と、少なくとも１つのアリーレン基とを含むポリマーを表すために使用される総称である。
【0005】
商業的に重要なＰＡＥＳの群には、本明細書でポリスルホン、略してＰＳＵとして特定されるポリスルホンポリマーが含まれる。ＰＳＵポリマーは、ジヒドロキシモノマーであるビスフェノールＡ（ＢＰＡ）と、ジハロゲンモノマー、例えば４，４’－ジクロロジフェニルスルホン（ＤＣＤＰＳ）との縮合に由来する繰り返し単位を含有する。そのようなＰＳＵポリマーは、Ｓｏｌｖａｙ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ＵＳＡ ＬＬＣからＵＤＥＬ（登録商標）の商標で市販されている。そのようなＰＳＵポリマーの繰り返し単位の構造は、以下：
で示される。
【化1】
【0006】
ＰＳＵポリマーは、ガラス転移温度が高く（例えば、約１８５℃）、高い強度及び靱性を示す。
【0007】
ＰＡＥＳの別の重要な群には、ポリエーテルスルホンポリマー、略してＰＥＳが含まれる。ＰＥＳポリマーは、ジヒドロキシモノマーであるビスフェノールＳ（ＢＰＳ）と、ジハロゲンモノマー、例えば４，４’－ジクロロジフェニルスルホン（ＤＣＤＰＳ）との縮合に由来する。そのようなＰＥＳポリマーは、Ｓｏｌｖａｙ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ＵＳＡ ＬＬＣからＶＥＲＡＤＥＬ（登録商標）の商標で市販されている。そのようなＰＥＳポリマーの繰り返し単位の構造は、以下：
で示される。
【化2】
【0008】
それぞれＢＰＡ及びＢＰＳに基づくＰＳＵ及びＰＥＳポリマーは、例えば、血液などの生体液と接触して使用される膜を調製するために頻繁に使用されている。
【0009】
血液透析、血液透析濾過、血液濾過、血漿交換、及び血漿回収装置など、様々な医療デバイス、人工臓器、血液浄化装置は、一般にＰＥＳ膜を備えている。透析膜に使用される合成ポリマーのうち、９３％はポリアリールスルホン群に由来し、２２％はＰＥＳに、７１％はＰＳＵに由来する。新しい超高流量透析装置の膜には、主にＰＳＵとＰＥＳが含まれている。
【0010】
ＰＥＳに基づく血液透析膜が血液と接触すると、タンパク質がポリマー表面に吸着する傾向があり、このタンパク質層が血球の凝固及び血小板の付着などの悪影響を引き起こす。血液中のアルブミン、グロブリン、及びフィブリノーゲンなどの血漿タンパク質は、凝固に重要な役割を果たし、ＰＥＳ表面に対して免疫系を誘導する。血液がそのような異物表面と接触すると、凝固プロセスが本質的に開始される可能性がある。凝固カスケードは、血液が血液透析膜と接触するときの血栓反応から始まり、そこでフィブリン血栓が形成され、その結果生じた血栓は膜表面に付着して血液循環を妨害する傾向がある。その結果、血液凝固プロセスのため、血液透析のためのＰＥＳ膜の使用が制限されていた。
【0011】
ＰＡＥＳポリマー膜上での血液透析中の血液凝固の問題に対処するために、ＰＡＥＳは、（１）バルク改質、（２）表面改質、及び（３）ブレンド（バルク改質とみなされることもある）を用いて改質することができる。バルク改質法はドープ溶液に適用され、膜全体を改質する。バルク改質法については、スルホン化法とカルボキシル化法が主に報告されている。
【0012】
ヘパリンは、血栓症を引き起こすプロセスである凝固を阻害する天然に存在する多糖である。ヘパリンは血液の凝固と血栓形成を妨げるため、「生体適合性」のＰＳＵ又はＰＥＳの血液透析膜を用いた場合であっても、血液凝固を防ぐために血液透析中に一般的に投与される。薬剤としてのヘパリンは、一般的に静脈への注入によって投与される。ヘパリン投与の必要性をなくせば、透析にかかるコストを削減できるのみならず、患者の転帰も改善できる可能性がある。実際、ヘパリンには副作用が存在し、血液透析を受けている患者の中にはヘパリンに対してアレルギーがある人、或いはその可能性がある人もいる。しかしながら、ヘパリン投与を回避するためには、（ｉ）膜表面に曝される血液に血栓が形成されない必要があり、また（ｉｉ）膜表面に血小板が存在しないことが必要である。
【0013】
国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ、これは本明細書に組み込まれる）には、官能化側鎖ＰＡＥＳコポリマー、特にアミン官能化側鎖を有する官能化側鎖ＰＡＥＳコポリマーが開示されている。
【0014】
そのような官能化側鎖ＰＡＥＳコポリマーは、血液透析を受ける患者の血液中へのそのような生物活性化合物の注入を回避又は排除する一方で、血液透析に適した機能性膜構造を作製するための生物活性化合物（例えば抗凝固特性を有するもの）を結合又は固定化する可能性を提供する。
【0015】
したがって、本発明は、変性ＰＡＥＳに基づく膜を使用して、血液透析中に抗凝固剤を使用する必要性を低減又は排除することにより、上で言及した問題に対処することを目的とする。
【発明の概要】
【0016】
本開示の第１の態様は、生物活性化合物が結合したポリ（アリールエーテルスルホン）（ＰＡＥＳ）（以降「コポリマー（Ｐ２）」）に関する。このコポリマー（Ｐ２）は、
－ 式（Ｍ）：
の繰り返し単位（ＲＰ２）と、
－ 式（Ｑ）：
の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）と、
を含み、これらの式中、
－ 各Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、エーテル、チオエーテル、カルボン酸、エステル、アミド、イミド、アルカリ又はアルカリ土類金属スルホネート、アルキルスルホネート、アルカリ又はアルカリ土類金属ホスホネート、アルキルホスホネート、アミン及び第四級アンモニウムからなる群から独立して選択され；
－ 各ｉは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ Ｔは、結合、－ＣＨ２－；－Ｏ－；－ＳＯ２－；－Ｓ－；－Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（ＣＨ３）２－；－Ｃ（ＣＦ３）２－；－Ｃ（＝ＣＣｌ２）－；－Ｎ＝Ｎ－；－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）－；－ＲａＣ＝ＣＲｂ－（各Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して、水素又はＣ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、又はＣ６～Ｃ１８アリール基である）；－（ＣＦ２）ｍ－（ｍは１～６の整数である）；６個までの炭素原子の直鎖若しくは分岐の脂肪族二価基、好ましくは－（ＣＨ２）ｍ’－（ｍ’は１～６の整数である）；並びにそれらの組み合わせからなる群から選択され；
－ ＧＱは、式（ＧＱ１）、（ＧＱ２）、（ＧＱ３）、（ＧＱ４）、（ＧＱ５）、又は（ＧＱ６）：
から選択される少なくとも１つの式であり；
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ 各ｊは、２～７から独立して選択される整数であり；
－ Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－であり；
－ Ｒ２は、次式－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃＢにより表され、ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、Ｂは、Ｒ２に共有結合及び／又はイオン結合している、特にＲ２の窒素原子に結合している生物活性化合物（又はその誘導体）を表す。
－ 式（Ｍ）：
【化3】
－ 式（Ｑ）：
【化4】
を含み、これらの式中、
－ 各Ｒ１は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、エーテル、チオエーテル、カルボン酸、エステル、アミド、イミド、アルカリ又はアルカリ土類金属スルホネート、アルキルスルホネート、アルカリ又はアルカリ土類金属ホスホネート、アルキルホスホネート、アミン及び第四級アンモニウムからなる群から独立して選択され；
－ 各ｉは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ Ｔは、結合、－ＣＨ２－；－Ｏ－；－ＳＯ２－；－Ｓ－；－Ｃ（Ｏ）－；－Ｃ（ＣＨ３）２－；－Ｃ（ＣＦ３）２－；－Ｃ（＝ＣＣｌ２）－；－Ｎ＝Ｎ－；－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）－；－ＲａＣ＝ＣＲｂ－（各Ｒａ及びＲｂは、互いに独立して、水素又はＣ１～Ｃ１２アルキル、Ｃ１～Ｃ１２アルコキシ、又はＣ６～Ｃ１８アリール基である）；－（ＣＦ２）ｍ－（ｍは１～６の整数である）；６個までの炭素原子の直鎖若しくは分岐の脂肪族二価基、好ましくは－（ＣＨ２）ｍ’－（ｍ’は１～６の整数である）；並びにそれらの組み合わせからなる群から選択され；
－ ＧＱは、式（ＧＱ１）、（ＧＱ２）、（ＧＱ３）、（ＧＱ４）、（ＧＱ５）、又は（ＧＱ６）：
【化5】
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ 各ｊは、２～７から独立して選択される整数であり；
－ Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－であり；
－ Ｒ２は、次式－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃＢにより表され、ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、Ｂは、Ｒ２に共有結合及び／又はイオン結合している、特にＲ２の窒素原子に結合している生物活性化合物（又はその誘導体）を表す。
【0017】
本発明に適した生物活性化合物又はその誘導体「Ｂ」の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
－ 抗血栓剤又はその誘導体、
－ アミノ酸、
－ 核酸、
－ グルクロン酸残基、
－ ヒアルロン酸又はその誘導体、
－ コラーゲン、ケラチン、酵素などのタンパク質、
－ ＥＧＴＡ及びＥＤＴＡなどの金属キレート剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤、
－ プロスタグランジンなどの酸性脂質、
並びに
－ これらの２種以上の化合物の任意の組み合わせ。
－ 抗血栓剤又はその誘導体、
－ アミノ酸、
－ 核酸、
－ グルクロン酸残基、
－ ヒアルロン酸又はその誘導体、
－ コラーゲン、ケラチン、酵素などのタンパク質、
－ ＥＧＴＡ及びＥＤＴＡなどの金属キレート剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤、
－ プロスタグランジンなどの酸性脂質、
並びに
－ これらの２種以上の化合物の任意の組み合わせ。
【0018】
好ましい生物活性化合物又はその誘導体「Ｂ」は、ヘパリン又はその塩などの抗血栓剤又はその誘導体からなる群から選択される。
【0019】
本発明の第２の態様は、酸性水性溶媒中で、好ましくは３～６、又は４．２～５、又は４．４～４．８のｐＨの酸性水性溶媒中で、任意選択的にはカップリング剤の存在下、コポリマー（Ｐ１）を生物活性化合物又はその誘導体と接触させて、生物活性化合物をコポリマー（Ｐ１）に結合させてコポリマー（Ｐ２）を製造すること、を含む、コポリマー（Ｐ２）の製造方法に関する。
【0020】
このコポリマー（Ｐ１）は、
－ 本明細書に記載の式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ１）と、
－ 式（Ｎ）：
の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）と、
を含み、これらの式中、
－ 各Ｒ１、ｉ、及びＴは、式（Ｍ）についてと同様に定義され；
－ ＧＮは、次式（ＧＮ１）、（ＧＮ２）、（ＧＮ３）、（ＧＮ４）、（ＧＮ５）、及び（ＧＮ６）：
のうちの少なくとも１つからなる群から選択され；
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ 各ｊは、２～７から独立して選択される整数であり；
－ Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－であり；
－ Ｒ３は、次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨＲｃにより表され、ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、好ましくは次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２により表され、より好ましくは次式：－（ＣＨ２）２－ＮＨ２により表される。
－ 本明細書に記載の式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ１）と、
－ 式（Ｎ）：
【化6】
を含み、これらの式中、
－ 各Ｒ１、ｉ、及びＴは、式（Ｍ）についてと同様に定義され；
－ ＧＮは、次式（ＧＮ１）、（ＧＮ２）、（ＧＮ３）、（ＧＮ４）、（ＧＮ５）、及び（ＧＮ６）：
【化7】
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ 各ｊは、２～７から独立して選択される整数であり；
－ Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－であり；
－ Ｒ３は、次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨＲｃにより表され、ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、好ましくは次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２により表され、より好ましくは次式：－（ＣＨ２）２－ＮＨ２により表される。
【0021】
本発明の第３の態様は、医療デバイス、インプラント、膜、コーティング、フィルム、繊維、シート、及び三次元の射出又は成形又は印刷されたパーツなどの物品の製造のための、コポリマー（Ｐ２）の使用に関する。
【0022】
本発明の第４の態様は、本明細書に記載のコポリマー（Ｐ２）、又は第２の態様に従って本明細書に記載の方法によって製造されたコポリマー（Ｐ２）を含む物品に関する。物品は、医療デバイス、インプラント、膜、コーティング、溶融加工フィルム、溶液加工フィルム、溶融加工モノフィラメント及び繊維、溶液加工モノフィラメント、中空繊維及び中実繊維、コーティング、印刷された物体、並びに射出及び圧縮成形された物体からなる群から選択することができる。物品は、膜又はその一部であってもよく、そのような膜は、バイオプロセス及び医療濾過のための膜（血液透析膜など）、食品及び飲料の加工のための膜、浄水のための膜、廃水処理のための膜、並びに水性媒体を伴う工業プロセス分離のための膜から選択することができる。物品は、医療デバイス又はインプラントであってもよい。
【0023】
本発明の第５の態様は、本明細書に記載のコポリマー（Ｐ２）、又は第２の態様に従って記載された方法によって製造されたコポリマー（Ｐ２）を含む物品の製造方法に関する。コポリマー（Ｐ２）を含む物品を製造する方法は、
－ 方法ａ）：物品又はその一部の形成においてコポリマー（Ｐ２）を使用すること；又は
－ 方法ｂ）：コポリマー（Ｐ１）を生物活性化合物又はその誘導体と接触させてコポリマー（Ｐ２）を製造し、それと同時に物品又はその一部を形成すること；又は
－ 方法ｃ）：コポリマー（Ｐ１）を含む予備成形された物品又はその一部を生物活性化合物又はその誘導体と接触させて、コポリマー（Ｐ２）を製造すること；
のうちの１つを行うことを含むことができ、
ポリマー（Ｐ１）は、本明細書に記載の式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ１）及び式（Ｎ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）を含む。
－ 方法ａ）：物品又はその一部の形成においてコポリマー（Ｐ２）を使用すること；又は
－ 方法ｂ）：コポリマー（Ｐ１）を生物活性化合物又はその誘導体と接触させてコポリマー（Ｐ２）を製造し、それと同時に物品又はその一部を形成すること；又は
－ 方法ｃ）：コポリマー（Ｐ１）を含む予備成形された物品又はその一部を生物活性化合物又はその誘導体と接触させて、コポリマー（Ｐ２）を製造すること；
のうちの１つを行うことを含むことができ、
ポリマー（Ｐ１）は、本明細書に記載の式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ１）及び式（Ｎ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）を含む。
【0024】
接触工程は、生物活性化合物をコポリマー（Ｐ１）に結合させてコポリマー（Ｐ２）を製造するために、酸性水性溶媒中で、好ましくは３～６、又は４．２～５、又は４．４～４．８のｐＨの酸性水性溶媒中で、任意選択的にはカップリング剤の存在下で行うことができる。
【0025】
本発明の様々な態様、利点及び特徴は、詳細な説明及び実施例を参照することにより、より容易に理解及び認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】一実施形態によるヘパリン固定化ＰＳＵコポリマー（Ｐ２）を製造するための反応スキームである。
【図2a】一実施形態による、イオン結合したヘパリンＰＳＵコポリマー（Ｐ２）を含むＰＳＵ膜を形成するために使用される析出浴中のヘパリン添加量の相対量に対するトルイジンブルー染色の強度（ｂ＊値）である。
【図2b】一実施形態による、共有結合したヘパリンＰＳＵコポリマー（Ｐ２）を含むＰＳＵ膜を形成するために使用される析出浴中のヘパリン添加量の相対量に対するトルイジンブルー染色の強度（ｂ＊値）である。
【図3】一実施形態による、イオン結合したヘパリンＰＳＵコポリマー（Ｐ２）を含むＰＳＵ膜を形成するために使用される析出浴中での経過時間に対するトルイジンブルー染色の強度（ｂ＊値）である。
【図4】一実施形態による、イオン結合したヘパリンで修飾された様々なＰＳＵ膜の血液適合性（ａＰＴＴ）試験及びトルイジンブルー染色試験の強度の比較である。
【図5】いくつかの実施形態による、ｉｎ－ｓｉｔｕヘパリンイオン結合、ｅｘ－ｓｉｔｕヘパリンイオン結合、及びｉｎ－ｓｉｔｕヘパリン共有結合を有する様々なヘパリン修飾ＰＳＵ膜の血液適合性（ａＰＴＴ）試験及びトルイジンブルー染色試験の強度の比較である。
【発明を実施するための形態】
【0027】
定義
本明細書において、いくつかの用語は、以下の意味を有することが意図される。
本明細書において、いくつかの用語は、以下の意味を有することが意図される。
【0028】
本明細書において使用される化合物又は構造に関しての「生物活性」という用語は、そのような化合物又は構造が生物活性を有することを意味することが意図されている。「生物活性」な化合物は治療の可能性を示す場合があり；薬理学的効果を誘発する場合があり；代謝プロセスを調節する場合があり；有益な生理学的、行動的、又は免疫学的効果がある場合があり；抗酸化作用、抗発がん作用、抗炎症作用、抗血栓作用、又は抗菌作用を有する場合があり；受容体活性の阻害を誘発する場合があり；プロテアーゼ阻害剤などの酵素の阻害又は誘導を誘発する場合があり；遺伝子発現の誘導及び阻害を誘発する場合があり；金属キレート化特性を有する場合があり；流体から特定の化合物を除去する吸着剤として機能する場合があり；或いは体内で触媒活性を有する場合がある。一例として、カルボニル基を有する生物活性カルボニル化合物は、その機能性カルボニル基により食品製造プロセス中の反応に関与する場合がある。別の例として、生物活性構造としてのヘパリンで修飾された膜は、血液中及び／若しくは膜表面の凝固を防止する場合があり、並びに／又は血液から低密度リポタンパク質（ＬＤＬコレステロール）を除去するのに有用な場合がある。
【0029】
本明細書で使用されるヘパリンは、高度に硫酸化されたグリコサミノグリカンであり、様々な程度に硫酸化された二糖繰り返し単位からなる。この多糖は、典型的には３～３０ｋＤａであり平均約１２～１５ｋＤａであるＭＷを有するが、ヘパリンの分画されたバージョンはダルテパリンやエノキサパリンのような低ＭＷ形態（例えば約３～７ｋＤａのＭＷ）でも存在する。そのような理論に束縛されるものではないが、ヘパリンは、アンチトロンビンを活性化することによって抗凝固活性を発揮するとされている。ヘパリンの誘導体は、好ましくはヘパリンのナトリウム塩などの塩の形態である。
【0030】
用語「溶媒」は、その通常の意味で本明細書において使用され、すなわち別の物質（溶質）を溶解させて分子レベルで一様に分散された混合物を形成し得る物質を示す。高分子溶質の場合、得られる混合物が透明であり、且つ系中で相分離が見られない場合の溶媒中のポリマーの溶液を意味することが一般的である。相分離は、ポリマー凝集体の形成が原因で溶液が濁るか又は曇るようになる、多くの場合に「曇点」と言われる点であると解釈される。
【0031】
本明細書で使用される「ＢＰＡ」はビスフェノールＡ又は４，４’－イソプロピリデンジフェノールを意味し；「ＢＰＳ」はビスフェノールＳ又は４，４’ジヒドロキシジフェニルスルホンを意味し；「ＤＣＤＰＳ」は４，４’－ジクロロジフェニルスルホンを意味し；「ＤＦＤＰＳ」は４，４’ジフルオロジフェニルスルホンを意味し；ＥＤＣはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し；ＮＨＳはＮ－ヒドロキシスクシンイミドを意味する。
【0032】
「膜」という用語は、その通常の意味で本明細書において使用され、すなわち、膜は、その膜と接触する化学種の浸透を緩和する、個別の、通常、薄い界面を意味する。この界面は、分子的に均一であり得る（すなわち構造が完全に均一であり得る）か（稠密膜）、又は化学的若しくは物理的に不均一であり得、例えば有限寸法の空隙、空孔又は細孔を含有し得る（多孔質膜）。膜は、通常、化学種が接触する外表面と細孔内の内表面とを有する。
【0033】
重量平均分子量（Ｍｗ）及び数平均分子量（Ｍｎ）は、ポリスチレン標準で較正されたＡＳＴＭ Ｄ５２９６を使用するゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって推定することができる。多分散指数（ＰＤＩ）は、本明細書では重量平均分子量（Ｍｗ）対数平均分子量（Ｍｎ）の比率として表現される。
【0034】
本明細書において、要素の群からの１つの要素の選択は、
－ その群からの２つの要素の選択又は数個の要素の選択、
－ １つ以上の要素が除かれている要素の群からなる要素の部分群からの１つの要素の選択
も明示的に記述する。
－ その群からの２つの要素の選択又は数個の要素の選択、
－ １つ以上の要素が除かれている要素の群からなる要素の部分群からの１つの要素の選択
も明示的に記述する。
【0035】
以降の本明細書の文章において、任意の説明は、特定の実施形態に関連して記載されているとしても、本開示の他の実施形態に適用可能であり、それらと交換可能である。そのように定義された各実施形態は、別段の指示がない限り又は明らかに適合性がない場合を除き、別の実施形態と組み合わせることができる。加えて、本明細書に記載の組成物、製品又は物品、プロセス又は使用の要素及び／又は特徴は、明示的又は暗示的に、あらゆる可能な方法で組成物、製品又は物品、プロセス又は使用の他の要素及び／又は特徴と組み合わせ得ることが理解されるべきであり、これは、本明細書の範囲から逸脱することなく行われる。
【0036】
本明細書では、下限若しくは上限又は下限及び上限によって定義される変数の値の範囲の記述は、変数が、それぞれ下限を除いた若しくは上限を除いた又は下限及び上限を除いた値の範囲内で選択される実施形態も含む。端点による数値範囲の本明細書でのいかなる列挙も、列挙された範囲内に包含される全ての数並びに範囲の端点及び均等物を含む。
【0037】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」及び更に「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」を包含する。
【0038】
本明細書での単数形「ある（ａ）」又は「１つ（ｏｎｅ）」の使用は、特に明記しない限り、複数形を含む。
【0039】
更に、用語「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、「約（ａｂｏｕｔ）」、又は「約（ｃａ．）」が定量値の前に用いられる場合、本教示は、特に明記しない限り、具体的な定量値自体も含む。本明細書で用いるところでは、用語「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」、「約（ａｂｏｕｔ）」、又は「約（ｃａ．）」は、特に明記しない限り、その名目値からの±１０％の変動を意味する。
【0040】
本明細書に引用される全ての特許出願及び刊行物の開示は、それらが本明細書に記載されるものを補完する例示的な手続上の又は他の詳細を提供する範囲で参照により本明細書によって援用される。参照により本明細書に組み込まれる任意の特許、特許出願、及び刊行物の開示が、ある用語が不明確になり得る程度にまで本出願の記載と矛盾する場合は、本記載が優先するものとする。
【0041】
コポリマー（Ｐ２）
好ましい実施形態によるコポリマー（Ｐ２）は、本明細書に記載の式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ２）と式（Ｑ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）とを含む。
好ましい実施形態によるコポリマー（Ｐ２）は、本明細書に記載の式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ２）と式（Ｑ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）とを含む。
【0042】
好ましい実施形態では、繰り返し単位（ＲＰ２）／繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）のモル比は、０．０１／１００～１００／０．０１、又は１／１００～１００／１、又は１／１～２０／１、又は１／１～１５／１、又は好ましくは４／１～１５／１であってよい。
【0043】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ２）は、式（Ｎ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）も含み得る。
【0044】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ２）は、生物活性化合物に結合した末端基、ヒドロキシル末端基、アミン末端基、及び／又は酸末端基、好ましくは生物活性化合物に結合した末端基及び／又はアミン末端基も含み得る。
【0045】
本発明のコポリマー（Ｐ２）は、コポリマー（Ｐ２）中の繰り返し単位の総モル数を基準として、少なくとも５０モル％、又は少なくとも５５モル％、又は少なくとも６０モル％、又は少なくとも６５モル％、又は少なくとも７０モル％、又は少なくとも７５モル％、又は少なくとも７５モル％、又は少なくとも８０モル％、又は少なくとも８５モル％、又は少なくとも９０モル％の式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ２）を含み得る。
【0046】
好ましい実施形態では、コポリマー（Ｐ２）は、コポリマー（Ｐ２）中の繰り返し単位の総モル数を基準として、合計で少なくとも５０モル％、又は少なくとも６０モル％、又は少なくとも７０モル％、又は少なくとも８０モル％、又は少なくとも９０モル％、又は少なくとも９５モル％、又は少なくとも９９モル％の繰り返し単位（ＲＰ２）、（Ｒ＊Ｐ２）、及び任意選択的な（Ｒ＊Ｐ１）を含み得る。
【0047】
コポリマー（Ｐ２）は、更に好ましくは、繰り返し単位（ＲＰ２）と、（Ｒ＊Ｐ２）と、任意選択的な（Ｒ＊Ｐ１）とから本質的になることができる。
【0048】
コポリマー（Ｐ２）は、２００００ｇ／モル～２０００００ｇ／モルのＭｗを有することができ、好ましい分子量は６５０００～８５０００ｇ／モルである。
【0049】
コポリマー（Ｐ２）は、２～４．５の多分散指数を有することができ、好ましいＰＤＩは２～３．６である。
【0050】
コポリマー（Ｐ２）は、物品又はポリマー溶液、例えば膜ドープ溶液の作製に使用する前に、粉末、プリル、又は「ソフトペレット」の形態であってもよい。
【0051】
コポリマー（Ｐ２）は、物品又はポリマー溶液／スラリーの作製に使用される前に、水分を除去するために乾燥されてもよい。
【0052】
繰り返し単位（ＲＰ２）
コポリマー（Ｐ２）中の繰り返し単位（ＲＰ２）は、式（Ｍ）のものであり、式中、各Ｒ１、ｉ、及びＴは既に上述した。
コポリマー（Ｐ２）中の繰り返し単位（ＲＰ２）は、式（Ｍ）のものであり、式中、各Ｒ１、ｉ、及びＴは既に上述した。
【0053】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ２）は、繰り返し単位（ＲＰ２）におけるＴが、結合、－ＳＯ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－及びそれらからの混合物からなる群から選択されるようなものである。本発明のコポリマー（Ｐ２）は、例えば、Ｔが－Ｃ（ＣＨ３）２－である繰り返し単位（ＲＰ２）と、Ｔが－ＳＯ２－である繰り返し単位（ＲＰ２）とを含み得る。
【0054】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ２）は、各Ｒ１が、１つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含むＣ１～Ｃ１２部位；スルホン酸及びスルホネート基；ホスホン酸及びホスホネート基；アミン及び第四級アンモニウム基からなる群から独立して選択されるようなものである。
【0055】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ２）は、繰り返し単位（ＲＰ２）の各Ｒ１についてｉがゼロであるようなものである。
【0056】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ２）は、生物活性化合物で官能化されたＰＳＵ、ＰＥＳ、又はＰＰＳＵコポリマーであり、その中の繰り返し単位（ＲＰ２）は、式（Ｍ１）、（Ｍ２）、又は（Ｍ３）：
から選択される少なくとも１つの式、
好ましくは式（Ｍ１）及び／又は（Ｍ２）から選択される式を有する。
【化8】
好ましくは式（Ｍ１）及び／又は（Ｍ２）から選択される式を有する。
【0057】
好ましい実施形態では、コポリマー（Ｐ２）は、ヘパリン官能化ＰＳＵ、ＰＥＳ、又はＰＰＳＵコポリマーであり、その中の繰り返し単位（ＲＰ２）は、式（Ｍ１）、（Ｍ２）又は（Ｍ３）から選択される少なくとも１つの式、好ましくは式（Ｍ１）及び／又は（Ｍ２）から選択される式を有する。
【0058】
繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）
コポリマー（Ｐ２）中の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）は、式（Ｑ）のものであり、
式中、
－ 各Ｒ１及びｉは、繰り返し単位（ＲＰ２）についてと同様に定義され；
－ ＧＱは、前述した式（ＧＱ１）、（ＧＱ２）、（ＧＱ３）、（ＧＱ４）、（ＧＱ５）、又は（ＧＱ６）から選択される少なくとも１つの式であり、
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ 各ｊは、２～７から独立して選択される整数であり；
－ Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－であり；
－Ｒ２－は、次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃＢにより表され、ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、Ｂは、Ｒ２に共有結合及び／又はイオン結合しており、好ましくはＲ２の窒素原子に結合している生物活性化合物を表す。
コポリマー（Ｐ２）中の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）は、式（Ｑ）のものであり、
式中、
－ 各Ｒ１及びｉは、繰り返し単位（ＲＰ２）についてと同様に定義され；
－ ＧＱは、前述した式（ＧＱ１）、（ＧＱ２）、（ＧＱ３）、（ＧＱ４）、（ＧＱ５）、又は（ＧＱ６）から選択される少なくとも１つの式であり、
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ 各ｊは、２～７から独立して選択される整数であり；
－ Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－であり；
－Ｒ２－は、次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＲｃＢにより表され、ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、Ｂは、Ｒ２に共有結合及び／又はイオン結合しており、好ましくはＲ２の窒素原子に結合している生物活性化合物を表す。
【0059】
いくつかの実施形態では、繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）の各Ｒ１についてｉは０である。
【0060】
いくつかの実施形態では、繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）において、ｋは０であり、ｊは３である。
【0061】
いくつかの実施形態では、ＧＱは、以下の式（Ｇ’Ｑ１）、（Ｇ’Ｑ２）、（Ｇ’Ｑ３）、（Ｇ’Ｑ４）、（Ｇ’Ｑ５）、又は（Ｇ’Ｑ６）：
から選択される少なくとも１つの式であり、
式中、
－ 各ｋ、ｊ、及びＲ２は、ＧＱ１）、（ＧＱ２）、（ＧＱ３）、（ＧＱ４）、（ＧＱ５）、（ＧＱ６）と同様に定義される。
【化9】
式中、
－ 各ｋ、ｊ、及びＲ２は、ＧＱ１）、（ＧＱ２）、（ＧＱ３）、（ＧＱ４）、（ＧＱ５）、（ＧＱ６）と同様に定義される。
【0062】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は－（ＣＨ２）２－ＮＨＢである。
【0063】
本発明に適した生物活性化合物又はその誘導体「Ｂ」の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：
－ ヘパリン又はその誘導体（例えば塩）などの抗血栓剤、
－ アミノ酸、
－ 核酸、限定するものではないが、例えばデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、例えばメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、グルクロン酸残基、ヒアルロン酸又はその誘導体、コラーゲンやケラチンや酵素のようなタンパク質、限定するものではないが、例えば
・ラクターゼ；
・グルカノヒドロラーゼ、例えば、α－アミラーゼ及びイソアミラーゼ；
・ペクチン加水分解のためのペクチナーゼ；
・高果糖コーンシロップ製造用の酵素；
・果汁の苦みを除去するための酵素、例えばナリンギン（即時の苦味の原因）及び／又はリモニン（「遅延した苦味」の原因）を除去するための酵素；
・エステラーゼ；
・リパーゼ；
・アシラーゼ；
・酸分解反応、エステル合成又はエステル交換反応、エステル交換反応を促進する酵素；
・ペプシンなどの、ホスホリパーゼ活性又はプロテアーゼ活性を有する酵素；
－ エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの金属キレート剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤；
－ プロスタグランジンなどの酸性脂質；又は
－ これらの２種以上の任意の組み合わせ。
－ ヘパリン又はその誘導体（例えば塩）などの抗血栓剤、
－ アミノ酸、
－ 核酸、限定するものではないが、例えばデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、例えばメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、グルクロン酸残基、ヒアルロン酸又はその誘導体、コラーゲンやケラチンや酵素のようなタンパク質、限定するものではないが、例えば
・ラクターゼ；
・グルカノヒドロラーゼ、例えば、α－アミラーゼ及びイソアミラーゼ；
・ペクチン加水分解のためのペクチナーゼ；
・高果糖コーンシロップ製造用の酵素；
・果汁の苦みを除去するための酵素、例えばナリンギン（即時の苦味の原因）及び／又はリモニン（「遅延した苦味」の原因）を除去するための酵素；
・エステラーゼ；
・リパーゼ；
・アシラーゼ；
・酸分解反応、エステル合成又はエステル交換反応、エステル交換反応を促進する酵素；
・ペプシンなどの、ホスホリパーゼ活性又はプロテアーゼ活性を有する酵素；
－ エチレングリコール四酢酸（ＥＧＴＡ）及びエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）などの金属キレート剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤；
－ プロスタグランジンなどの酸性脂質；又は
－ これらの２種以上の任意の組み合わせ。
【0064】
好ましい生物活性化合物又はその誘導体「Ｂ」は、ヘパリン又はその塩などの抗血栓剤又はその誘導体からなる群から選択される。
【0065】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ２）は、繰り返し単位（ＲＰ２）と、式（ＧＱ１）、（ＧＱ２）、（ＧＱ３）、（ＧＱ４）、（ＧＱ５）、又は（ＧＱ６）から選択される少なくとも２種、又は少なくとも３種、又は少なくとも４種の異なる繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）とを含み、これらの式中、Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－である。
【0066】
繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）
コポリマー（Ｐ２）は、式（Ｎ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）を更に含むことができ、式中、
－ 各Ｒ１及びｉは、繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）と同じであり；
－ ＧＮは、前述した式（ＧＮ１）、（ＧＮ２）、（ＧＮ３）、（ＧＮ４）、（ＧＮ５）、及び（ＧＮ６）からなる群から選択される少なくとも１つの式であり、
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ 各ｊは、２～７から独立して選択される整数であり；
－ Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－であり；
－ Ｒ３は、次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨＲｃにより表され、ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、好ましくは次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２により表され、より好ましくは次式：－（ＣＨ２）２－ＮＨ２により表される。
コポリマー（Ｐ２）は、式（Ｎ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）を更に含むことができ、式中、
－ 各Ｒ１及びｉは、繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）と同じであり；
－ ＧＮは、前述した式（ＧＮ１）、（ＧＮ２）、（ＧＮ３）、（ＧＮ４）、（ＧＮ５）、及び（ＧＮ６）からなる群から選択される少なくとも１つの式であり、
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり；
－ 各ｊは、２～７から独立して選択される整数であり；
－ Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－であり；
－ Ｒ３は、次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨＲｃにより表され、ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、好ましくは次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２により表され、より好ましくは次式：－（ＣＨ２）２－ＮＨ２により表される。
【0067】
いくつかの実施形態では、繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）の各Ｒ１について、ｉは０である。
【0068】
いくつかの実施形態では、繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）において、ｋは０であり、ｊは３である。
【0069】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は－（ＣＨ２）２－ＮＨ２である。
【0070】
コポリマー（Ｐ２）の末端基
末端基は、コポリマー鎖のそれぞれの末端にある部位である。
末端基は、コポリマー鎖のそれぞれの末端にある部位である。
【0071】
本発明のコポリマー（Ｐ２）は、任意選択的には、少なくとも２０μｅｑのアミン末端基及び／又は生物活性化合物に結合した末端基、例えば少なくとも５０μｅｑのこれらの末端基、少なくとも８０μｅｑのこれらの末端基、少なくとも１００μｅｑ、少なくとも１５０μｅｑ、更には少なくとも２００μｅｑのこれらの末端基を含んでいてもよい。コポリマー（Ｐ２）は、これらの末端基を８００μｅｑ未満、例えば６００μｅｑ未満含んでいてもよい。
【0072】
これらの末端基のいくつかに結合する生物活性化合物は、好ましくは、繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）に結合するものと同じ生物活性化合物「Ｂ」である。
【0073】
コポリマーの製造方法（Ｐ２）
本発明の第２の態様は、本明細書に記載の官能化ＰＡＥＳコポリマー（Ｐ１）からコポリマー（Ｐ２）を製造する方法に関する。
本発明の第２の態様は、本明細書に記載の官能化ＰＡＥＳコポリマー（Ｐ１）からコポリマー（Ｐ２）を製造する方法に関する。
【0074】
コポリマー（Ｐ１）は、側鎖アミン基を有する複数の繰り返し単位を含む。任意選択的には、コポリマー（Ｐ１）は、ヒドロキシル末端基、アミン末端基、及び／又は酸末端基、好ましくはアミン末端基を更に含んでいてもよい。
【0075】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ２）の製造方法は、酸性水性溶媒中で、任意選択的にはカップリング剤の存在下、コポリマー（Ｐ１）を生物活性化合物又はその誘導体（例えば塩）と接触させ、生物活性化合物をコポリマー（Ｐ１）に結合させてコポリマー（Ｐ２）を製造すること、を含む。
【0076】
酸性水性溶媒は、好ましくは３～６、又は４．２～５、又は４．４～４．８のｐＨを有する。
【0077】
酸性水性溶媒は、２．５～５のｐＫａを有する有機酸を含むことができ、好ましくはクエン酸を含むことができる。
【0078】
カップリング剤は、ＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩）、ＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドメチオジド、ポリマーに結合している１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール）、ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、及びＰｙＡＯＰ（（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含み得る。
【0079】
いくつかの実施形態では、カップリング剤はＥＤＣとＮＨＳとの組み合わせを含み得る。いずれもＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能である。
【0080】
コポリマー（Ｐ２）を製造するためのコポリマー（Ｐ１）への生物活性化合物の結合は、イオン結合及び／又は共有結合とすることができる。
【0081】
そのような理論に限定されるものではないが、ヘパリンなどの生物活性化合物の、繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）の側鎖アミン基及び任意選択的なコポリマー（Ｐ１）のアミン末端基への連結／結合のメカニズムは、次の通りであろうと考えられる：
－ ヘパリンのグリコサミノグリカン構造などの生物活性化合物構造中に存在するカルボン酸基と、アミン基とのイオン結合により、ＣＯＯ基とＮＨ３＋基との間にイオン結合が形成される、及び／又は
－ ＣＯＯ－基とＮＨ３＋基とが共有結合（反応）して－Ｎ－ＣＯ－結合が形成される。
－ ヘパリンのグリコサミノグリカン構造などの生物活性化合物構造中に存在するカルボン酸基と、アミン基とのイオン結合により、ＣＯＯ基とＮＨ３＋基との間にイオン結合が形成される、及び／又は
－ ＣＯＯ－基とＮＨ３＋基とが共有結合（反応）して－Ｎ－ＣＯ－結合が形成される。
【0082】
接触工程は、１５℃～６０℃、又は１８℃～４０℃、又は２０℃～３７℃の温度で行うことができる。
【0083】
接触工程は、生物活性化合物（又はその誘導体）をコポリマー（Ｐ１）に結合させるために、１０分～２時間、又は１０分～１時間、又は１０分～３０分、又は３０分～６０分の適切な時間行うことができる。適切な接触時間は、酸性水性溶媒中の生物活性化合物（又はその誘導体）の初期添加量に応じて変動し得る。
【0084】
このプロセスでは、コポリマー（Ｐ１）がコポリマー（Ｐ２）へと修飾され、その結果、生物活性化合物がコポリマー（Ｐ１）の側鎖アミン基及び任意選択的なアミン末端基に結合することで、生物活性化合物が固定化されたコポリマー（Ｐ２）が接触することになる生体液に関連する特定の特性についてコポリマー（Ｐ２）に機能が付与される。他方で、側鎖アミン基と任意選択的なアミン末端基とを有するコポリマー（Ｐ１）は、そのような特性を有さない。コポリマー（Ｐ２）のこの特定の特性には、血液適合性が含まれ得る。血液適合性は、例えば、血漿の凝固に関する活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）によって測定することができる。
【0085】
コポリマー（Ｐ１）
好ましい実施形態では、コポリマー（Ｐ１）は、共に既に説明した式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ１）と式（Ｎ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）とを含む。
好ましい実施形態では、コポリマー（Ｐ１）は、共に既に説明した式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ１）と式（Ｎ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）とを含む。
【0086】
アミン官能化ＰＡＥＳコポリマー（Ｐ１）は、国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ、これは参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているコポリマーから選択することができる。
【0087】
アミン官能化ＰＡＥＳコポリマー（Ｐ１）へのヘパリンの固定化は、コポリマー（Ｐ１）の側鎖上の－ＮＨＲｃ基（好ましくは－ＮＨ２基）の利用可能な量と比較して、生物活性化合物（又はその誘導体）の化学量論量未満で行われ得るため、得られるコポリマー（Ｐ２）は、アミン官能化ＰＡＥＳコポリマー（Ｐ１）に由来する式（Ｎ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）を更に含み得る。
【0088】
コポリマー（Ｐ１）は、任意選択的には、少なくとも２０μｅｑのアミン末端基を含んでいてもよく、８００μｅｑ未満のこれらの末端基を含んでいてもよい。
【0089】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ１）は、アミン官能化ＰＳＵ、ＰＥＳ、又はＰＰＳＵコポリマーであり、前述した式（Ｍ１）、（Ｍ２）、又は（Ｍ３）から選択される式を有する繰り返し単位（ＲＰ１）を含む。
【0090】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ１）中の繰り返し単位（ＲＰ１）／繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）のモル比は、通常、コポリマー（Ｐ２）中の繰り返し単位（ＲＰ２）／繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）のモル比と同じである。
【0091】
コポリマー（Ｐ１）は、２０～２００ｋＤａ、好ましくは６５～８５ｋＤａのＭｗ、及び２～４．５、好ましくは２～３．６の多分散指数を有し得る。
【0092】
コポリマー（Ｐ１）は、物品又はポリマー溶液、例えば膜ドープ溶液の作製に使用する前に、粉末、プリル、又は「ソフトペレット」の形態であってもよい。そのような場合、物品の形成中（同時に）又は形成後に、コポリマー（Ｐ１）を生物活性化合物（又はその誘導体）と接触させることによって、コポリマー（Ｐ２）をコポリマー（Ｐ１）から製造することができる。
【0093】
コポリマー（Ｐ１）は、物品又はポリマー溶液、例えば膜ドープ溶液の製造に使用される前に、水分を除去するために乾燥されてもよい。
【0094】
コポリマー（Ｐ１）の調製方法
コポリマー（Ｐ１）は、様々な化学的プロセス、特にフリーラジカル－熱反応、フリーラジカル－ＵＶ反応、塩基－触媒反応又は求核触媒反応によって調製することができる。例えば、コポリマー（Ｐ１）は、国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ）に記載されているものと同じ方法で、アリル／ビニレン－官能化ＰＡＥＳコポリマー（Ｐ０）から調製することができる。ＰＡＥＳコポリマー（Ｐ０）は、反応性を有する側鎖アリル／不飽和炭素－炭素二重結合官能基で官能化されているため、コポリマーを効率的に変性するために使用することができる。
コポリマー（Ｐ１）は、様々な化学的プロセス、特にフリーラジカル－熱反応、フリーラジカル－ＵＶ反応、塩基－触媒反応又は求核触媒反応によって調製することができる。例えば、コポリマー（Ｐ１）は、国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ）に記載されているものと同じ方法で、アリル／ビニレン－官能化ＰＡＥＳコポリマー（Ｐ０）から調製することができる。ＰＡＥＳコポリマー（Ｐ０）は、反応性を有する側鎖アリル／不飽和炭素－炭素二重結合官能基で官能化されているため、コポリマーを効率的に変性するために使用することができる。
【0095】
コポリマー（Ｐ０）は、特に、化合物Ｒ３－ＳＨと反応する２つのペンダントアリル／ビニレン側鎖を持つ繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ０）を含み、式中のＲ３は次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨＲｃにより表され、ｐは１～５から選択され、Ｒｃは、独立してＣ１～Ｃ６アルキル又はＨであり、好ましくは次式：－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ２により表され、より好ましくは次式：－（ＣＨ２）２－ＮＨ２により表される。
【0096】
コポリマー（Ｐ１）を形成するためのアリル／ビニレン変性ＰＡＥＳコポリマー（Ｐ０）のアミノ化は、２０℃～９０℃、又は４０℃～８０℃、又は５０℃～７０℃の温度で行うことができる。
【0097】
アリル／ビニレン変性ＰＡＥＳコポリマー（Ｐ０）は、より正確には：
－ 式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ０）と、
－ 式（Ｐ）：
の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ０）と、
－ 任意選択的な少なくとも２０μｅｑの反応性末端基と、
を含み、これらの式中、
－ 各Ｒ１、ｉ、及びＴは、繰り返し単位（ＲＰ２）についてと同様に定義され；
－ ＧＰは、次式（ＧＰ１）、（ＧＰ２）、（ＧＰ３）：
のうちの少なくとも１つからなる群から選択され；
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり、Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－である。
－ 式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ０）と、
－ 式（Ｐ）：
【化10】
－ 任意選択的な少なくとも２０μｅｑの反応性末端基と、
を含み、これらの式中、
－ 各Ｒ１、ｉ、及びＴは、繰り返し単位（ＲＰ２）についてと同様に定義され；
－ ＧＰは、次式（ＧＰ１）、（ＧＰ２）、（ＧＰ３）：
【化11】
これらの式中、
－ 各ｋは、０～４から独立して選択される整数であり、Ｗは、結合、－Ｃ（ＣＨ３）２－、又は－ＳＯ２－であり、好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－又は－ＳＯ２－であり、より好ましくは－Ｃ（ＣＨ３）２－である。
【0098】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ０）は、繰り返し単位（ＲＰ０）におけるＴが、結合、－ＳＯ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－及びそれらからの混合物からなる群から選択されるようなものである。コポリマー（Ｐ０）は、例えば、Ｔが－Ｃ（ＣＨ３）２－である繰り返し単位（ＲＰ０）と、Ｔが－ＳＯ２－である繰り返し単位（ＲＰ０）とを含み得る。
【0099】
エチレン性の不飽和はコポリマー（Ｐ０）の繰り返し単位（Ｒ＊
Ｐ０）の側鎖上にあるため、その結果、コポリマー（Ｐ０）から得られるコポリマー（Ｐ１）は、繰り返し単位（Ｒ＊
Ｐ１）の側鎖にアミン基を含むことになり、コポリマー（Ｐ１）から得られるコポリマー（Ｐ２）は、繰り返し単位（Ｒ＊
Ｐ２）の側鎖に生物活性化合物で官能化された基を含むことになる。
【0100】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ０）は、アリル／ビニレン変性ＰＳＵ、ＰＥＳ、又はＰＰＳＵコポリマーであり、その中の繰り返し単位（ＲＰＯ）は、式（Ｍ１）、（Ｍ２）、又は（Ｍ３）から選択される少なくとも１つの式を有する。
【0101】
いくつかの実施形態では、コポリマー（Ｐ０）中の繰り返し単位（ＲＰ０）／繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ０）のモル比は、通常、コポリマー（Ｐ２）の繰り返し単位（ＲＰ２）／繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ２）のモル比と同じである。
【0102】
コポリマー（Ｐ０）は、好ましくは、それが、コポリマー（Ｐ０）中の繰り返し単位の総モル数を基準として少なくとも５０モル％、例えば少なくとも５５モル％又は少なくとも６０モル％の式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ０）を含むようなものとすることができる。％、又は少なくとも６０モル％は、
【0103】
コポリマー（Ｐ０）は、コポリマー（Ｐ０）中の繰り返し単位の総モル数を基準として合計で少なくとも約５０モル％、又は約６０モル％、又は少なくとも約７０モル％、又は少なくとも約８０モル％、又は少なくとも約９０モル％、又は少なくとも約９５モル％、又は少なくとも約９９モル％の繰り返し単位（ＲＰ０）及び（Ｒ＊Ｐ０）を含み得る。
【0104】
コポリマー（Ｐ０）は、更に好ましくは、繰り返し単位（ＲＰ０）と（Ｒ＊Ｐ０）とから本質的になる。
【0105】
アリル／ビニレン側鎖に加えて、コポリマー（Ｐ０）は反応性末端基を更に含み得る。これらの反応性末端基は、ヒドロキシル末端基、アミン末端基、及び／又は酸末端基、好ましくはアミン末端基を含んでいてもよい。コポリマー（Ｐ０）は、任意選択的には、少なくとも２０μ当量のこれらの反応性末端基、及び／又は８００μ当量未満のこれらの反応性末端基を含み得る。
【0106】
コポリマー（Ｐ０）の調製方法
アリル／ビニレン官能化コポリマー（Ｐ０）は、通常、少なくとも１種の芳香族ジヒドロキシモノマー（ａ１）と、少なくとも２つのハロゲン置換基を含む少なくとも１種の芳香族スルホンモノマー（ａ２）と、少なくとも１種のアリル置換芳香族ジヒドロキシモノマー（ａ３）との縮合によって調製される。
アリル／ビニレン官能化コポリマー（Ｐ０）は、通常、少なくとも１種の芳香族ジヒドロキシモノマー（ａ１）と、少なくとも２つのハロゲン置換基を含む少なくとも１種の芳香族スルホンモノマー（ａ２）と、少なくとも１種のアリル置換芳香族ジヒドロキシモノマー（ａ３）との縮合によって調製される。
【0107】
コポリマー（Ｐ０）を調製するための縮合は、塩基の存在下、好ましくは溶媒中で行われ（好ましくはスルホラン又はＮＭＰ中で行われる）、モル比（ａ１）＋（ａ３）／（ａ２）は、好ましくは０．９～１．１、例えば０．９２～１．０８、又は０．９５～１．０５である。コポリマー（Ｐ０）を調製するための縮合反応の温度は、約１～１５時間にわたり、約１５０℃～約３５０℃、好ましくは約２１０℃～約３００℃に保たれる。
【0108】
いくつかの実施形態では、モノマー（ａ１）は、モノマー（ａ１）の総重量を基準として少なくとも５０重量％の４，４’ジヒドロキシビフェニル（ビフェノール）、ビスフェノールＡ、及び／又はビスフェノールＳを含む。いくつかの実施形態では、モノマー（ａ１）は、モノマー（ａ１）の総重量を基準として少なくとも６０重量％、又は少なくとも７０重量％、又は少なくとも８０重量％、又は少なくとも９０重量％、又は少なくとも９５重量％のビフェノール、ビスフェノールＡ、ビスフェノールＳ、又はそれらの任意の混合物を含む。いくつかの実施形態では、モノマー（ａ１）は、ビフェノール、又はビスフェノールＡ、又はビスフェノールＳ、又はそれらの任意の混合物から本質的になる。
【0109】
いくつかの実施形態では、モノマー（ａ２）は、４，４’－ジクロロジフェニルスルホン（ＤＣＤＰＳ）又は４，４’－ジフルオロジフェニルスルホン（ＤＦＤＰＳ）、好ましくはＤＣＤＰＳの少なくとも１つを含む４，４－ジハロスルホンである。いくつかの実施形態では、モノマー（ａ２）は、モノマー（ａ２）の総重量を基準として少なくとも６０重量％、又は少なくとも７０重量％、又は少なくとも８０重量％、又は少なくとも９０重量％、又は少なくとも９５重量％のＤＣＤＰＳ、ＤＦＤＰＳ、又はそれらの任意の混合物、好ましくはＤＣＤＰＳを含む。いくつかの実施形態では、モノマー（ａ２）はＤＣＤＰＳから本質的になる。
【0110】
いくつかの実施形態では、モノマー（ａ３）は、モノマー（ａ３）の総重量を基準として少なくとも５０重量％の２，２’－ジアリルビスフェノールＡ（ｄａＢＰＡ）、２，２’－ジアリルビスフェノールＳ（ｄａＢＰＳ）、及び／又は２，２’－ジアリルビフェノール（ｄａＢＰ）、好ましくはｄａＢＰＡ及び／又はｄａＢＰＳ、より好ましくはｄａＢＰＡを含む。いくつかの実施形態では、モノマー（ａ３）は、モノマー（ａ３）の総重量を基準として少なくとも６０重量％、又は少なくとも７０重量％、又は少なくとも８０重量％、又は少なくとも９０重量％、又は少なくとも９５重量％のジアリルビフェノール、ｄａＢＰＡ、及び／又はｄａＢＰＳ、好ましくはｄａＢＰＡ及び／又はｄａＢＰＳ、より好ましくはｄａＢＰＡを含む。いくつかの実施形態では、モノマー（ａ３）はｄａＢＰＡから本質的になる。
【0111】
アリル／ビニレン官能化コポリマー（Ｐ０）の調製のための縮合条件に関する追加の情報は、国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ）の中で見ることができる。
【0112】
コポリマー（Ｐ２）を含む物品
本発明の別の態様は、本発明によるコポリマー（Ｐ２）を含む物品（好ましくは成形された物品）を提供する。
本発明の別の態様は、本発明によるコポリマー（Ｐ２）を含む物品（好ましくは成形された物品）を提供する。
【0113】
コポリマー（Ｐ２）を含む物品は、医療デバイス；インプラント；膜；コーティング；溶融加工フィルム、モノフィラメント及び繊維；溶液加工フィルム（多孔質及び非多孔質フィルム、溶液キャスト膜及び溶液紡糸による膜を含む）；溶液加工モノフィラメント；溶融加工モノフィラメント及び繊維；中空繊維及び中実繊維；コーティング；印刷された物体；並びに射出及び圧縮成形された物体からなる群から選択することができる。
【0114】
コポリマー（Ｐ２）は、ポリマー表面を有する物品に組み込むことができる。物品はポリマー表面を有することができ、その少なくとも一部は、意図された用途状況において生体液及び／又は食品と直接接触する。ポリマー表面は、物品の外部表面であっても、又は内部表面であってもよい。例えば、医療用インプラントは、血液、血漿、又は血清などの生体液と直接接触することが意図されている外表面を有している。当業者であれば、物品の意図されている用途の状況に基づいて、どの表面が生体液又は食品と接触することが意図されているかを理解するであろう。
【0115】
いくつかの実施形態では、物品の表面はコポリマー（Ｐ２）を含むことができる。例えば、コポリマー（Ｐ２）は表面の一部を形成することができ、或いはコポリマー（Ｐ２）は物品の全て、又は実質的に全てを形成することができる。
【0116】
もう１つの例として、物品の表面は、下にある基材の上に配置された、コポリマー（Ｐ２）を含むコーティング又はフィルムを含むことができる。そのような実施形態においては、下にある基材は、コポリマー（Ｐ２）とは異なる組成を有する構造要素であってもよい。
【0117】
コポリマー（Ｐ２）がフィルム又はコーティングである実施形態においては、フィルム又はコーティングは、約２５μｍ～約１ｍｍの平均厚さを有することができる。
【0118】
いくつかの実施形態においては、コポリマー（Ｐ２）を含む成形された物品は、医療デバイス又はインプラント、植込み型除細動器、人工股関節、人工膝関節、心臓ペースメーカー、豊胸インプラント、脊椎固定具（人工脊間板が挙げられるが、これに限定されない）、子宮内避妊器具、人工膝、ステント（冠動脈ステントが挙げられるが、これに限定されない）、ステントグラフト、バイパスグラフト、耳管、プロテーゼ、人工心臓弁、埋め込み可能なチューブ（カテーテルが挙げられるが、これに限定されない）、濾過膜（血液透析膜が挙げられるが、これに限定されない）、手術器具（鉗子、クランプ、開創器、ディストラクター、外科用メス、外科用ハサミ、拡張器、反射鏡、吸引チップ、ステープラー、注射針、ドリル、光ファイバー機器が挙げられるが、これに限定されない）であってよく；好ましくは冠動脈ステント、人工心臓弁、又は心臓ペースメーカーであってよい。
【0119】
コポリマー（Ｐ２）は、表面が血液、血漿、又は血清などの生物学的流体と接触することが意図されている場合には、例えば基材（例えばステント用の管状基材）の表面上へのコポリマー（Ｐ２）のコーティングの形態で、物品（例えばステント）の表面の少なくとも一部に含まれ得る。或いは、コポリマー（Ｐ２）は、物品（例えばステント）の全て、又は実質的に全てを形成することができる。
【0120】
コポリマー（Ｐ２）を含む成形された物品はステントであってもよい。ステントは、一般的には、通路を開いた状態に保つために解剖学的血管又は管の内腔に挿入される管である。
【0121】
コポリマー（Ｐ２）を含む成形された物品は、好ましくは、バイオプロセス及び医療濾過のための膜（血液透析膜など）、食品及び飲料加工のための膜、浄水のための膜、廃水処理のための膜、並びに水性媒体を伴う工業プロセス分離のための膜から選択される膜又はその一部であってよい。
【0122】
膜の中でも、本発明によるコポリマー（Ｐ２）は、血液などの生体液、又は飲料品（例えば果汁、牛乳）などの食品を含む水性媒体との接触が意図される膜の製造に特に適している。
【0123】
構造的観点から、コポリマー（Ｐ２）を含む膜は、平坦な構造（例えばフィルム又はシート）、波形構造（例えば波形シート）、管状構造、又は中空繊維の形態で提供することができ；細孔サイズに関する限り、コポリマー（Ｐ２）を用いて、又はコポリマー（Ｐ１）をコポリマー（Ｐ２）へと改質すると同時に、あらゆる種類の膜（精密濾過、限外濾過、ナノ濾過、及び逆浸透用を含めて、非多孔質及び多孔質）を有利に製造することができ；細孔分布は、等方性又は異方性であり得る。
【0124】
コポリマー（Ｐ２）を含む成形された物品は、上述したように、フィルムやシートの形態であってもよい。これらの成形物品は、特に、特殊光学フィルム若しくはシートとして有用であり、且つ／又は包装用に適している。
【0125】
更に、コポリマー（Ｐ２）を含む成形された物品は、三次元の成形部されたパーツ、特に透明の又は着色されたパーツであることができる。
【0126】
使用される用途の中でも、ヘルスケア用途、特に医療及び歯科用途を挙げることができ、コポリマー（Ｐ２）を含む成形された物品は、有利には、単回使用の及び再利用可能な機器及びデバイスにおける金属、ガラス、及び他の従来の材料を置き換えるために使用することができる。
【0127】
コポリマー（Ｐ２）の使用
本発明の別の態様は、本明細書に記載の物品（又はその一部）を製造するためのコポリマー（Ｐ２）の使用を提供する。
本発明の別の態様は、本明細書に記載の物品（又はその一部）を製造するためのコポリマー（Ｐ２）の使用を提供する。
【0128】
この態様は、物品又はその一部を形成する際にコポリマー（Ｐ２）を使用することを含み得る。
【0129】
物品の製造方法
本発明の別の態様は、コポリマー（Ｐ２）を含む物品（又はその一部）を製造する方法を提供する。そのような方法は、様々な方法で行うことができる。例えば、この方法は、
－ 方法（ａ）：物品若しくはその一部を形成する際にコポリマー（Ｐ２）を使用すること、又は
－ 方法（ｂ）：生物活性化合物又はその誘導体とコポリマー（Ｐ１）を接触させてコポリマー（Ｐ２）を製造すると同時に、物品又はその一部を形成すること、又は
－ 方法（ｃ）：コポリマー（Ｐ１）を含む予備成形された物品又はその一部を生物活性化合物又はその誘導体と接触させてコポリマー（Ｐ２）を製造すること、
のうちのいずれか１つを行うことを含むことができ、
方法（ｂ）又は方法（ｃ）におけるコポリマー（Ｐ１）は、本明細書に記載の式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ１）及び式（Ｎ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）を含む。
本発明の別の態様は、コポリマー（Ｐ２）を含む物品（又はその一部）を製造する方法を提供する。そのような方法は、様々な方法で行うことができる。例えば、この方法は、
－ 方法（ａ）：物品若しくはその一部を形成する際にコポリマー（Ｐ２）を使用すること、又は
－ 方法（ｂ）：生物活性化合物又はその誘導体とコポリマー（Ｐ１）を接触させてコポリマー（Ｐ２）を製造すると同時に、物品又はその一部を形成すること、又は
－ 方法（ｃ）：コポリマー（Ｐ１）を含む予備成形された物品又はその一部を生物活性化合物又はその誘導体と接触させてコポリマー（Ｐ２）を製造すること、
のうちのいずれか１つを行うことを含むことができ、
方法（ｂ）又は方法（ｃ）におけるコポリマー（Ｐ１）は、本明細書に記載の式（Ｍ）の繰り返し単位（ＲＰ１）及び式（Ｎ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）を含む。
【0130】
いくつかの実施形態では、物品が膜又はその一部である場合、方法は、好ましくは、膜又はその一部を形成するために液相（例えば析出浴）中で起こる相転換を含む。
【0131】
方法（ｂ）又は方法（ｃ）における接触工程は、生物活性化合物をコポリマー（Ｐ１）に結合させてコポリマー（Ｐ２）を製造するために、酸性水性溶媒中で、好ましくは３～６、又は４．２～５、又は４．４～４．８のｐＨの酸性水性溶媒中で、任意選択的にはカップリング剤の存在下で行うことができる。
【0132】
方法（ａ）のいくつかの実施形態では、物品は、コポリマー（Ｐ２）を含む溶液から形成することができる。
【0133】
いくつかの実施形態では、方法（ｂ）はｉｎ－ｓｉｔｕ法と呼ばれることがあり、一方で方法（ｃ）はｅｘ－ｓｉｔｕ法と呼ばれることがある。
【0134】
方法（ｂ）のいくつかの実施形態では、生物活性化合物がコポリマー（Ｐ１）、特にコポリマー（Ｐ１）のアミン側鎖及び任意選択的なアミン末端基とイオン結合及び／又は共有結合してｉｎ－ｓｉｔｕでコポリマー（Ｐ２）が形成されるように物品が形成されるのと同時に、酸性水性溶媒中で、コポリマー（Ｐ１）、生物活性化合物（又はその誘導体）、及び任意選択的にはカップリング剤を使用して、ｉｎ－ｓｉｔｕでコポリマー（Ｐ２）が製造されるように物品を製造することができる。
【0135】
方法（ｃ）のいくつかの実施形態では、物品（又はその一部）は、最初にコポリマー（Ｐ１）を使用して予備成形することができ、ある形状に予備成形された後、予備成形された物品は、コポリマー（Ｐ２）を、特に物品の表面上でｅｘ－ｓｉｔｕで形成するために、生物活性化合物をコポリマー（Ｐ１）に、特にコポリマー（Ｐ１）のアミン側鎖及び任意選択的なアミン末端にイオン結合及び／又は共有結合させるように、酸性水性溶媒中で、生物活性化合物又はその誘導体及び任意選択的なカップリング剤と接触させられる。
【0136】
コポリマー（Ｐ２）を含む物品（又はその一部）を製造する方法の更に別の実施形態では、１種以上の生物活性化合物の固定化は、方法（ｄ）の２つの（連続した）工程で行うことができる：
１／物品の形成前又は形成中に、少なくとも１つの（第１の）生物活性化合物をコポリマー（Ｐ１）上に固定化して、コポリマー（Ｐ２）を製造すること；及び
２／少なくとも（第２の）生物活性化合物（工程１／で使用した生物活性化合物と同じ又は異なるもの）を、物品中に既に存在するコポリマー（Ｐ２）上に固定化して、コポリマー（Ｐ２’）を形成すること。
１／物品の形成前又は形成中に、少なくとも１つの（第１の）生物活性化合物をコポリマー（Ｐ１）上に固定化して、コポリマー（Ｐ２）を製造すること；及び
２／少なくとも（第２の）生物活性化合物（工程１／で使用した生物活性化合物と同じ又は異なるもの）を、物品中に既に存在するコポリマー（Ｐ２）上に固定化して、コポリマー（Ｐ２’）を形成すること。
【0137】
好ましくは、少なくとも同じ生物活性化合物が、これらの２つの固定化工程１／及び２／で使用される。
【0138】
コポリマー（Ｐ２）と（Ｐ２’）の違いは、コポリマー構造に結合している生物活性化合物の量と、コポリマー構造に残存するアミン基の量である。
【0139】
好ましくは、ある程度の「未結合」又は「遊離」アミン基が保持され、それらがその後固定化工程２／で使用される（第２の）生物活性化合物の結合部位として機能できるように、方法（ｄ）における固定化工程１／は、コポリマー（Ｐ１）の（側鎖及び／又は末端基の）アミン基のモル量に対して化学量論量未満の（第１の）生物活性化合物を用いて行われる。
【0140】
方法（ｄ）のいくつかの例では、固定化工程１／は、（第１の）生物活性化合物とイオン結合するように行われ得る一方で、固定化工程２／は、工程１／で使用した生物活性化合物と同じであるか、又は異なる（第２の）生物活性化合物と共有結合するように行うことができ、或いはその逆である。
【0141】
方法（ｄ）の更に別の例では、固定化工程１／は、（第１の）生物活性化合物をコポリマー（Ｐ１）上に共有結合させてコポリマー（Ｐ２）を製造するために、カップリング剤を用いて物品を形成する前に又は形成中に行うことができる一方で、固定化工程２／は、物品を形成した後に、コポリマー（Ｐ２）上に（第２の）生物活性化合物（固定化工程２／における第１の生物活性化合物と同じであるか又は異なる）をイオン結合させてコポリマー（Ｐ２’）を製造するために、カップリング剤なしで行うことができる。
【0142】
膜又はフィルム（物品として）
いくつかの実施形態では、上述した通りに製造された物品は、フィルム若しくは膜、又はそれらの一部とすることができる。
いくつかの実施形態では、上述した通りに製造された物品は、フィルム若しくは膜、又はそれらの一部とすることができる。
【0143】
物品（好ましくは成形された物品）の特定の実施形態は、コポリマー（Ｐ２）を含む膜に関する。膜は、水、食品、又は血液などの生体液を精製するために使用することができる。
【0144】
本発明によれば、膜は、典型的には、平均細孔径及び空隙率（すなわち膜全体における多孔質の割合）によって特徴付けることができる微多孔質膜である。
【0145】
膜は、２０～９０％の重量空隙率（％）を有することができ、且つ細孔を含み、前記細孔の少なくとも９０体積％は、５μｍ未満の平均細孔径を有する。膜の重量空隙率は、膜の総体積で割った細孔の容積と定義される。
【0146】
厚さ全体にわたって一様な構造を有する膜は、一般に、対称膜として知られており、厚さ全体にわたって細孔が均一に分布していない膜は、一般に、非対称膜として知られている。非対称膜は、薄い選択的な層（厚さ０．１～１μｍ）と、支持体としての役割を果たし、且つこの膜の分離特性にほとんど影響を及ぼさない高多孔質の厚い層（厚さ１００～２００μｍ）とで特徴付けられる。
【0147】
膜は、平らなシートの形態又は管状の形態であり得る。
【0148】
膜は複数のフィルムを使用して形成されてもよい。
【0149】
管状の膜は、その寸法に基づいて、３ｍｍ超の直径を有する管状膜；０．５ｍｍ～３ｍｍに含まれる直径を有するキャピラリー膜；及び０．５ｍｍ未満の直径を有する中空繊維に分類される。キャピラリー膜は、中空繊維とも呼ばれる。
【0150】
中空繊維は、表面積が大きいコンパクトなモジュールが必要とされる用途で特に有利である。
【0151】
本発明による膜は、従来の公知の膜作製方法のいずれかを利用して、例えば溶液キャスティング又は溶液紡糸法によって製造され得る。
【0152】
本発明による膜は、液相で行われる相転換法によって作製することができ、前記方法は、
（ｉ）本明細書に記載のコポリマー（Ｐ１）又は（Ｐ２）と極性溶媒とを含むポリマー溶液を調製する工程、
（ｉｉ）前記ポリマー溶液を処理して膜にする工程、
（ｉｉｉ）前記膜を非溶媒浴に接触させる工程、
を含む。
（ｉ）本明細書に記載のコポリマー（Ｐ１）又は（Ｐ２）と極性溶媒とを含むポリマー溶液を調製する工程、
（ｉｉ）前記ポリマー溶液を処理して膜にする工程、
（ｉｉｉ）前記膜を非溶媒浴に接触させる工程、
を含む。
【0153】
本明細書に記載の物品の製造方法の様々な実施形態（例えば方法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ））は、フィルム又は膜の製造に同様に適用可能である。
【0154】
特定の実施形態では、フィルム又は膜は、最初にコポリマー（Ｐ１）を使用して製造することができ、予備成形された後、コポリマー（Ｐ１）を含む予備成形されたフィルム又は膜は、コポリマー（Ｐ２）を、膜又はフィルム上に、特に膜又はフィルムの（内側及び外側の）表面上に、ｅｘ－ｓｉｔｕで形成するために、生物活性化合物をコポリマー（Ｐ１）に、特にコポリマー（Ｐ１）のアミン側鎖及び任意選択的なアミン末端にイオン結合及び／又は共有結合させるように、酸性水性溶媒中で、生物活性化合物（又はその誘導体）及び任意選択的なカップリング剤と接触させられる。
【0155】
更に別の実施形態では、フィルム又は膜上への１種以上の生物活性化合物の固定化は、物品の形成方法に関連して本明細書に記載の通り、２つの連続する固定化工程で行うことができる。
【0156】
膜又はフィルムは、本明細書に記載のコポリマー（Ｐ２）とは異なる少なくとも１種のポリマーを更に含んでいてもよい。例えば、膜又はフィルムは、コポリマー（Ｐ１）、別のスルホンポリマー、例えばポリスルホン（ＰＳＵ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリ（ビフェニルエーテルスルホン）（ＰＰＳＵ）、ポリフェニレンスルフィド（ＰＰＳ）、ポリ（アリールエーテルケトン）（ＰＡＥＫ）、例えばポリ（エーテルエーテルケトン）（ＰＥＥＫ）、ポリ（エーテルケトンケトン）（ＰＥＫＫ）、ポリ（エーテルケトン）（ＰＥＫ）、又はＰＥＥＫとポリ（ジフェニルエーテルケトン）とのコポリマー（ＰＥＥＫ－ＰＥＤＥＫコポリマー）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリフェニレンオキシド（ＰＰＯ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、及び／又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを更に含み得る。
【0157】
いくつかの実施形態では、膜又はフィルムは、コポリマー（Ｐ２）とは異なる少なくとも別のスルホンポリマー、例えばコポリマー（Ｐ１）、ＰＳＵ、ＰＥＳ、ＰＰＳＵ、ＰＣ、ＰＰＯ、ＰＥＩ、ＰＬＡ、ＰＶＰ、及び／又はＰＥＧからなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを更に含んでいてもよく、前記ＰＥＧは好ましくは少なくとも２００の分子量を有する。
【0158】
膜又はフィルムは、ポリマーの総重量を基準として、本明細書に記載のコポリマー（Ｐ２）を少なくとも１重量％、若しくは少なくとも２重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、少なくとも５重量％、少なくとも６重量％、若しくは少なくとも７重量％、若しくは少なくとも８重量％の量で含むことができ、且つ／又はポリマーの総重量を基準として、本明細書に記載のコポリマー（Ｐ２）を５０重量％超、例えば５５重量％超、６０重量％超、６５重量％超、７０重量％超、７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９２重量超、若しくは９５重量％超の量で含むことができる。
【0159】
一実施形態によれば、膜又はフィルムは、コポリマー（Ｐ２）と、任意選択的なコポリマー（Ｐ２）とは異なる別のスルホンポリマー、例えば本明細書に記載のコポリマー（Ｐ１）、ＰＳＵ、ＰＥＳ、ＰＰＳＵを、ポリマーの総重量を基準として１～９９重量％％、例えば２～９８重量％、３～９７重量％、又は４～９６重量％の範囲の量で含むことができる。
【0160】
膜又はフィルムは、溶剤、充填剤、滑沢剤、離型剤、帯電防止剤、難燃剤、防曇剤、つや消し剤、顔料、染料、及び蛍光増白剤などの少なくとも１種の非ポリマー系成分も更に含み得る。
【0161】
ポリアリールエーテルスルホンポリマーから膜を形成する方法の適切な例は、米国特許出願公開第２０１９／０５４４２９Ａ１号明細書（Ｓｏｌｖａｙ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ＵＳＡ）に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【0162】
膜を作製するためのポリマー溶液（ＳＰ）
本発明の別の態様は、極性有機溶媒［溶媒（ＳＳＰ）］中にコポリマー（Ｐ１）又は（Ｐ２）を含む、膜を作製するためのポリマー溶液／スラリー（ＳＰ）に関する。
本発明の別の態様は、極性有機溶媒［溶媒（ＳＳＰ）］中にコポリマー（Ｐ１）又は（Ｐ２）を含む、膜を作製するためのポリマー溶液／スラリー（ＳＰ）に関する。
【0163】
ポリマー溶液／スラリー（ＳＰ）は、好ましくはポリマー溶液である。
【0164】
ＳＰは、本明細書に記載のコポリマー（Ｐ１）又は（Ｐ２）とは異なる少なくとも１種の追加のポリマー、例えば別のスルホンポリマー、例えばＰＳＵ、ＰＥＳ、ＰＰＳＵ、ＰＰＳ；ＰＡＥＫ、例えばＰＥＥＫ、ＰＥＫＫ、ＰＥＫ、又はＰＥＥＫ－ＰＥＤＥＫコポリマー；ＰＰＯ；ＰＬＡ；ＰＥＩ；ＰＣ；ＰＶＰ；及び／又はＰＥＧを更に含み得る。
【0165】
ＳＰは、特に、細孔形成剤として少なくとも２００の分子量を有するＰＶＰ及び／又はＰＥＧを含み得る。
【0166】
ＳＰ中のコポリマー（Ｐ１）及び／又はコポリマー（Ｐ２）及び任意選択的な追加のポリマーの総濃度は、ＳＰの総重量を基準として少なくとも８重量％、若しくは好ましくは少なくとも１０重量％とすることができ、且つ／又はＳＰの総重量を基準として最大７０重量％；若しくは最大６０重量％；若しくは最大５０重量％；若しくは最大４０重量％；若しくは最大３０重量％である。ＳＰの総重量を基準として１０～２５重量％、より好ましくは１０～２２重量％の範囲であるＳＰ中のポリマーの総濃度が特に有利である。
【0167】
ＳＰ中の溶媒（ＳＳＰ）の濃度は、ＳＰの総重量を基準として少なくとも２０重量％、好ましくは少なくとも３０重量％とすることができ、且つ／又はＳＰの総重量を基準として最大７０重量％；好ましくは最大６５重量％；より好ましくは最大６０重量％である。
【0168】
ＳＰ中の溶媒（ＳＳＰ）は、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルスルホン（ＤＭＳＯ２）、ジフェニルスルホン、ジエチルスルホキシド、ジエチルスルホン、ジイソプロピルスルホン、テトラヒドロチオフェン－１，１－ジオキシド（一般にテトラメチレンスルホン又はスルホランと呼ばれる）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ－ブチルピロリジノン（ＮＢＰ）、Ｎ－エチルピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロチオフェン－１－モノオキシド、及びそれらの混合物からなる群から選択することができる。好ましくは、ＳＰ中の溶媒（ＳＳＰ）は、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）であり、膜又はフィルムの製造に特に適している。
【0169】
ＳＰ中で単独で又は組み合わせて使用され得る例示的な溶媒（ＳＳＰ）は、米国特許出願公開第２０１９／０５４４２９Ａ１号明細書（Ｓｏｌｖａｙ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ Ｉｔａｌｙ）（特に段落［００５７］～［０１２９］に記載されている溶媒）及び国際公開第２０１９／０４８６５２号パンフレット（Ｓｏｌｖａｙ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ＵＳＡ）に記載されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【0170】
ＳＰは、造核剤及び充填剤などの追加の成分を含有し得る。
【0171】
生体液の浄化方法
本発明の更なる態様は、本明細書に記載のコポリマー（Ｐ２）を含む膜又はフィルムを通す濾過工程を少なくとも含む浄化方法を対象とすることができる。
本発明の更なる態様は、本明細書に記載のコポリマー（Ｐ２）を含む膜又はフィルムを通す濾過工程を少なくとも含む浄化方法を対象とすることができる。
【0172】
好ましくは、浄化方法は、体外回路で実行されるヒト生体液、好ましくは血液産物（全血、血漿、分画血液成分又はこれらの混合物など）を浄化するための方法である。方法を実行するための体外回路は、上述した少なくとも１つの膜を又はフィルムを含む少なくとも１つの濾過装置（又はフィルタ）を含む。
【0173】
本明細書で意図されるように、体外回路を通した血液浄化方法は、拡散による血液透析（ＦＤ）、血液濾過（ＨＦ）、血液濾過透析（ＨＤＦ）及び血液濃縮を含む。ＨＦでは、血液は、限外濾過によって濾過されるが、ＨＤＦでは、血液は、ＦＤとＨＦとの組み合わせによって濾過される。
【0174】
体外回路を通した血液浄化方法は、典型的には、血液透析器（すなわちＦＤ、ＨＦ又はＨＦＤのいずれか１つを実行するように設計されている機器）によって実行される。そのような方法では、血液は、尿素、カリウム、クレアチニン及び尿酸のような廃棄溶質及び廃棄液から濾過され、それにより廃棄溶質及び廃棄液を含まない血液が得られる。
【0175】
典型的には、血液浄化方法を実行するための血液透析器は、膜の中空繊維の円筒状束を含み、前記束は、両端を有し、これらは、それぞれいわゆるポッティングコンパウンドに固定されており、ポッティングコンパウンドは、通常、束の末端を一体に保持する接着剤としての役割を果たす高分子材料である。ポッティングコンパウンドは、当技術分野で公知であり、これらとしては、特にポリウレタンが挙げられる。圧力勾配を適用することにより、血液は、血液ポートを介して膜の束を通してポンプ送液され、濾過生成物（「透析液」）は、フィルタの周囲の空間を通してポンプ送液される。
【実施例】
【0176】
ここで、以下の実施例を参照しながら本発明をより詳細に説明するが、その目的は例示にすぎず、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【0177】
原材料
Ｓｏｌｖａｙ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓから入手可能なＤＣＤＰＳ（４，４’－ジクロロジフェニルスルホン）
Ｃｏｖｅｓｔｒｏ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なＢＰＡ（ビスフェノールＡ）
Ｎｉｃｃａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＢＰＳ（ビスフェノールＳ）
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なｄａＢＰＡ（２，２’－ジアリルビスフェノール）
Ａｒｍａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能なＫ２ＣＯ３（炭酸カリウム）
Ｓｏｌｖａｙ ＳＡ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能なＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なＮＭＰ（２－メチルピロリドン）
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なシステアミン塩酸塩
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能な３－アミノフェノール
Ｍｉｌｌｅｒ－Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から入手可能なＡＤＶＮ（２，２’－アゾビス（２，４ジメチルバレロニトリル））。
ＢＯＣ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なヘパリンナトリウム
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩）
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なクエン酸
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なＮａＨＰＯ４
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なトルイデン（Ｔｏｌｕｉｄｅｎｅ）ブルー
Ｓｏｌｖａｙ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｐｏｌｙｍｅｒｓから入手可能なＤＣＤＰＳ（４，４’－ジクロロジフェニルスルホン）
Ｃｏｖｅｓｔｒｏ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なＢＰＡ（ビスフェノールＡ）
Ｎｉｃｃａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐａｎｙから入手可能なＢＰＳ（ビスフェノールＳ）
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なｄａＢＰＡ（２，２’－ジアリルビスフェノール）
Ａｒｍａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能なＫ２ＣＯ３（炭酸カリウム）
Ｓｏｌｖａｙ ＳＡ，Ｆｒａｎｃｅから入手可能なＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なＮＭＰ（２－メチルピロリドン）
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なシステアミン塩酸塩
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能な３－アミノフェノール
Ｍｉｌｌｅｒ－Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から入手可能なＡＤＶＮ（２，２’－アゾビス（２，４ジメチルバレロニトリル））。
ＢＯＣ ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なヘパリンナトリウム
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なＥＤＣ（Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩）
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なＮＨＳ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なクエン酸
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なＮａＨＰＯ４
Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｕ．Ｓ．Ａから入手可能なトルイデン（Ｔｏｌｕｉｄｅｎｅ）ブルー
【0178】
試験方法
ＧＰＣ－分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）
分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）は、塩化メチレンを移動相として使用するゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のガードカラム付きの２本の５μ混合Ｄカラムを分離のために使用した。クロマトグラムを得るために２５４ｎｍの紫外線検出器を用いた。１．５ｍｌ／分の流量及び移動相中の０．２ｗ／ｖ％溶液の２０μＬの注入量を選択した。較正は、１２の狭い分子量のポリスチレン標準（ピーク分子量範囲：３７１，０００～５８０ｇ／モル）を用いて行った。
ＧＰＣ－分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）
分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）は、塩化メチレンを移動相として使用するゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のガードカラム付きの２本の５μ混合Ｄカラムを分離のために使用した。クロマトグラムを得るために２５４ｎｍの紫外線検出器を用いた。１．５ｍｌ／分の流量及び移動相中の０．２ｗ／ｖ％溶液の２０μＬの注入量を選択した。較正は、１２の狭い分子量のポリスチレン標準（ピーク分子量範囲：３７１，０００～５８０ｇ／モル）を用いて行った。
【0179】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡ実験は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＧＡ Ｑ５００を用いて実施した。ＴＧＡ測定値は、窒素下で２０℃から８００℃まで１０℃／分の加熱速度でサンプルを加熱することによって得た。
ＴＧＡ実験は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＴＧＡ Ｑ５００を用いて実施した。ＴＧＡ測定値は、窒素下で２０℃から８００℃まで１０℃／分の加熱速度でサンプルを加熱することによって得た。
【0180】
１Ｈ ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒としてＴＣＥ又はＤＭＳＯを用いて、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計で測定した。全てのスペクトルは、溶媒中の残存プロトンを基準とする。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、重水素化溶媒としてＴＣＥ又はＤＭＳＯを用いて、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計で測定した。全てのスペクトルは、溶媒中の残存プロトンを基準とする。
【0181】
ＤＳＣ
存在する場合、ガラス転移温度（Ｔｇ）及び融点（Ｔｍ）を測定するためにＤＳＣを用いた。ＤＳＣ実験は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ１００を用いて実施した。ＤＳＣ曲線は、２０℃／分の加熱及び冷却速度で２５℃～３２０℃でサンプルを加熱し、冷却し、再加熱し、且つ次いで再冷却することによって記録した。全てのＤＳＣ測定値は、窒素パージ下で取った。報告されるＴｇ及びＴｍ値は、特に明記しない限り、２回目の加熱曲線を使用して規定した。
存在する場合、ガラス転移温度（Ｔｇ）及び融点（Ｔｍ）を測定するためにＤＳＣを用いた。ＤＳＣ実験は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ１００を用いて実施した。ＤＳＣ曲線は、２０℃／分の加熱及び冷却速度で２５℃～３２０℃でサンプルを加熱し、冷却し、再加熱し、且つ次いで再冷却することによって記録した。全てのＤＳＣ測定値は、窒素パージ下で取った。報告されるＴｇ及びＴｍ値は、特に明記しない限り、２回目の加熱曲線を使用して規定した。
【0182】
アミン含有量の推定
撹拌しながら０．２～０．３ｇのポリマーのサンプルを５５ｍＬの塩化メチレンに溶解した。１５ｍＬの氷酢酸を添加した。次いで、Ｍｅｔｒｏｈｍ Ｓｏｌｖｏｔｒｏｄｅ電極を備えたＭｅｔｒｏｈｍ Ｔｉｔｒａｎｄｏ ８０９ Ｔｉｔｒａｔｏｒを使用して、酢酸中の０．１Ｎ過塩素酸を用いてサンプルを電位差滴定した。過塩素酸滴定液はサンプル中の塩基性基と反応し、全ての塩基が中和されると電位曲線の終点を生成する。サンプルを試験する前に、２つのブランクと１つの対照サンプルを試験した。各サンプルについて２回同じ試験を行った。結果は、１００μｅｑ／ｇを超える塩基濃度の値については５％以内、１００μｅｑ／ｇ未満の値については１０μｅｑ／ｇ以内で２回の分析が一致した後にのみ報告された。
撹拌しながら０．２～０．３ｇのポリマーのサンプルを５５ｍＬの塩化メチレンに溶解した。１５ｍＬの氷酢酸を添加した。次いで、Ｍｅｔｒｏｈｍ Ｓｏｌｖｏｔｒｏｄｅ電極を備えたＭｅｔｒｏｈｍ Ｔｉｔｒａｎｄｏ ８０９ Ｔｉｔｒａｔｏｒを使用して、酢酸中の０．１Ｎ過塩素酸を用いてサンプルを電位差滴定した。過塩素酸滴定液はサンプル中の塩基性基と反応し、全ての塩基が中和されると電位曲線の終点を生成する。サンプルを試験する前に、２つのブランクと１つの対照サンプルを試験した。各サンプルについて２回同じ試験を行った。結果は、１００μｅｑ／ｇを超える塩基濃度の値については５％以内、１００μｅｑ／ｇ未満の値については１０μｅｑ／ｇ以内で２回の分析が一致した後にのみ報告された。
【0183】
塩基濃度の計算：
［サンプル塩基、μｅｑ／ｇ］＝（Ｎ過塩素酸）×（Ｖ過塩素酸－Ｖブランク）×１０００／Ｗサンプル
・Ｎ過塩素酸＝過塩素酸のモル数（Ｎ）
・Ｖ過塩素酸＝過塩素酸の体積（ｍＬ）
・Ｖブランク＝ブランクの体積（ｍＬ）
・Ｗサンプル＝サンプルの重量（ｇ）
［サンプル塩基、μｅｑ／ｇ］＝（Ｎ過塩素酸）×（Ｖ過塩素酸－Ｖブランク）×１０００／Ｗサンプル
・Ｎ過塩素酸＝過塩素酸のモル数（Ｎ）
・Ｖ過塩素酸＝過塩素酸の体積（ｍＬ）
・Ｖブランク＝ブランクの体積（ｍＬ）
・Ｗサンプル＝サンプルの重量（ｇ）
【0184】
ブランク値は、試料滴定終点電位と同じｍＶ電極電位を達成するために必要な滴定剤の量から決定した。
【0185】
実施例１
Ｉ．アリル／ビニレン変性ＰＳＵコポリマー（Ｐ０－Ａ）の調製
アリル／ビニレン変性ＰＳＵコポリマー（Ｐ０－Ａ）は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ）に記載のスキーム１に従って調製した。
Ｉ．アリル／ビニレン変性ＰＳＵコポリマー（Ｐ０－Ａ）の調製
アリル／ビニレン変性ＰＳＵコポリマー（Ｐ０－Ａ）は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ）に記載のスキーム１に従って調製した。
【0186】
共重合は、オーバーヘッドスターラーと、窒素導入口と、オーバーヘッド蒸留装置とを備えたガラス製反応器（２Ｌ）中で行った。モノマー：４，４’－ジクロロジフェニルスルホン（２０１．０１ｇ）、ビスフェノールＡ（１４５．４２）、及び２，２’－ジアリルビスフェノールＡ（１９．９ｇ）を最初に容器に添加し、続いて炭酸カリウム（１０５．４５ｇ）及びＮＭＰ（４６４ｇ）を添加した。得られた反応混合物を、１℃／分の昇温を用いて室温から１９０℃まで加熱した。加熱を停止することによって反応を終わらせた。反応混合物を濾過し、メタノール中で凝固させ、１１０℃で乾燥した。
【0187】
コポリマーはラセミ体生成物の形態であった。重合中の塩基の存在及び高温のため、２，２’－ジアリルビスフェノールモノマーは、二重結合の位置が側鎖に沿って変化するように重合中にラセミ化した。これにより、国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレットに記載のスキーム１で示されたように、二重結合が側鎖の末端にあるか、又は側鎖の末端の１つ前の炭素にある場合があるという事実によって互いに異なる分子が形成された。
【0188】
アリル／ビニレン－変性ＰＳＵコポリマー（Ｐ０－Ａ）の特性評価
ＧＰＣ：Ｍｎ＝２９３２１ｇ／ｍｏｌ、Ｍｗ＝１４４７１１ｇ／ｍｏｌ、ＰＤＩ＝４．９４
ＧＰＣ：Ｍｎ＝２９３２１ｇ／ｍｏｌ、Ｍｗ＝１４４７１１ｇ／ｍｏｌ、ＰＤＩ＝４．９４
【0189】
１Ｈ ＮＭＲ：不飽和基の存在は、ポリマー中の２，２’－ジアリルＢＰＡモノマーの組み込みを示す６．１～６．４ｐｐｍの多重項の出現によって確認された。
【0190】
ＩＩ．アミン－官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）の調製
アミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）は、反応混合物が（ＡＩＢＮの代わりに）ＡＤＶＮを含み、反応がＮＭＰ中で（７０℃ではなく）５０℃で行われた以外は国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のスキーム７に従って調製した。
アミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）は、反応混合物が（ＡＩＢＮの代わりに）ＡＤＶＮを含み、反応がＮＭＰ中で（７０℃ではなく）５０℃で行われた以外は国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ）（参照により本明細書に組み込まれる）に記載のスキーム７に従って調製した。
【0191】
アミン官能化は、オーバーヘッドスターラーと窒素導入口とを備えたガラス製反応器（１Ｌ）中で行った。アリル／ビニレン変性ＰＳＵコポリマー（Ｐ０－Ａ）（１２２．３ｇ）、システアミン塩酸塩（５６ｇ）を室温でＮＭＰ（８７７ｇ）に溶解した。反応混合物をＮ２で少なくとも４５分間パージし、次いで反応を５０℃まで加熱し、ＡＤＶＮ（２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）（１２．３５ｇ）を添加した。反応を１２時間進行させた後、加熱を停止した。次いで、反応混合物を、５０ｇのＫ２ＣＯ３が添加された３，０００ｍＬの水の中で凝固させた。その後、凝固したポリマーを水（３，０００ｍＬ）で洗浄し、メタノール（３，０００ｍＬ）で２回洗浄し、その後１１０℃で乾燥した。
【0192】
アミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）の特性評価
ＧＰＣ：Ｍｎ＝７３６８ｇ／ｍｏｌ、Ｍｗ＝３０４０６ｇ／ｍｏｌ、ＰＤＩ＝４．１３
アミン基：３８１ｕｅｑ／ｇ
ＧＰＣ：Ｍｎ＝７３６８ｇ／ｍｏｌ、Ｍｗ＝３０４０６ｇ／ｍｏｌ、ＰＤＩ＝４．１３
アミン基：３８１ｕｅｑ／ｇ
【0193】
１Ｈ ＮＭＲ：不飽和基の変換は、ポリマーへの側鎖アミノ基の組み込みを示す６．１～６．４ｐｐｍの多重項の消失によって確認された。
【0194】
ＩＶ．ヘパリン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ２－Ａ）の調製
ヘパリン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ２－Ａ）は、図１に示されているスキームに従って調製することができる。このスキームでは、ＰＳＵコポリマー（Ｐ１）は、式（Ｍ１）の繰り返し単位（ＲＰ１）及び式（Ｎ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）で示され、
ＧＮ＝ＧＮ６（ｋ＝０、ｊ＝２）であり、Ｒ３＝－（ＣＨ２）２－ＮＨ２である。
ヘパリン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ２－Ａ）は、図１に示されているスキームに従って調製することができる。このスキームでは、ＰＳＵコポリマー（Ｐ１）は、式（Ｍ１）の繰り返し単位（ＲＰ１）及び式（Ｎ）の繰り返し単位（Ｒ＊Ｐ１）で示され、
ＧＮ＝ＧＮ６（ｋ＝０、ｊ＝２）であり、Ｒ３＝－（ＣＨ２）２－ＮＨ２である。
【0195】
実施例２
Ｖ．アリル／ビニレン変性ＰＥＳコポリマー（Ｐ０－Ｂ）の調製
アリル／ビニレン変性ＰＥＳコポリマー（Ｐ０－Ｂ）は、反応を（１９０℃ではなく）２１０℃で、（ＮＭＰではなく）スルホラン中で行ったことを除いて、国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ）に記載のスキーム３に従って調製した。
Ｖ．アリル／ビニレン変性ＰＥＳコポリマー（Ｐ０－Ｂ）の調製
アリル／ビニレン変性ＰＥＳコポリマー（Ｐ０－Ｂ）は、反応を（１９０℃ではなく）２１０℃で、（ＮＭＰではなく）スルホラン中で行ったことを除いて、国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ）に記載のスキーム３に従って調製した。
【0196】
共重合は、オーバーヘッドスターラーと、窒素導入口と、オーバーヘッド蒸留装置とを備えたガラス製反応器（２Ｌ）中で行った。モノマー：４，４’－ジクロロジフェニルスルホン（１４５ｇ）、ビスフェノールＳ（１１３．８ｇ）、及び２，２’－ジアリルビスフェノール（１３．８７ｇ）を最初に容器に入れ、続いて炭酸カリウム（７１．１７ｇ）及びスルホラン（４３１ｇ）を添加した。反応混合物を、１℃／分の昇温を用いて室温から２１０℃まで加熱した。加熱を停止することによって反応を終わらせた。反応混合物を濾過し、メタノール中で凝固させ、１１０℃で乾燥した。
【0197】
コポリマーはラセミ体生成物の形態であった。重合中の塩基の存在及び高温のため、２，２’－ジアリルビスフェノールモノマーは、二重結合の位置が側鎖に沿って変化するように重合中にラセミ化した。これにより、スキーム３のように、二重結合が側鎖の末端にあるか、又は側鎖の末端の１つ前の炭素にある場合があるという事実によって互いに異なる分子が形成された。
【0198】
アリル／ビニレン－変性ＰＥＳコポリマー（Ｐ０－Ｂ）の特性評価
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１９７２０ｇ／ｍｏｌ；Ｍｗ＝６０７８８ｇ／ｍｏｌ；ＰＤＩ＝３．０８
ＤＳＣ：１３５℃
ＴＧＡ：４３０℃
ＧＰＣ：Ｍｎ＝１９７２０ｇ／ｍｏｌ；Ｍｗ＝６０７８８ｇ／ｍｏｌ；ＰＤＩ＝３．０８
ＤＳＣ：１３５℃
ＴＧＡ：４３０℃
【0199】
１Ｈ ＮＭＲ：不飽和基の存在は、ポリマー中の２，２’－ジアリルＢＰＡモノマーの組み込みを示す６．１～６．４ｐｐｍの多重項の出現によって確認された。
【0200】
ＶＩ．アミン官能化ＰＥＳコポリマー（Ｐ１－Ｂ）の調製
アミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ｂ）は、反応混合物が（ＡＩＢＮではなく）ＡＤＶＮを含んでおり、反応をＮＭＰ中で（７０℃ではなく）５０℃で行ったことを除いて、国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ）に記載のスキーム７に従って、アリル／ビニル変性ＰＥＳコポリマー（Ｐ０－Ｂ）から調製した。
アミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ｂ）は、反応混合物が（ＡＩＢＮではなく）ＡＤＶＮを含んでおり、反応をＮＭＰ中で（７０℃ではなく）５０℃で行ったことを除いて、国際公開第２０２０／１８７６８４Ａ１号パンフレット（ＳＯＬＶＡＹ ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ ＰＯＬＹＭＥＲＳ ＵＳＡ）に記載のスキーム７に従って、アリル／ビニル変性ＰＥＳコポリマー（Ｐ０－Ｂ）から調製した。
【0201】
アミン官能化は、オーバーヘッドスターラーと窒素導入口とを備えたガラス製反応器（１Ｌ）中で行った。アリル／ビニレン変性ＰＥＳコポリマー（Ｐ０－Ｂ）反応溶液（２００ｇ）とシステアミン塩酸塩（６．６４ｇ）をＮ２で少なくとも４５分間パージし、次いで反応物を５０℃に加熱し、ＡＤＶＮ（４．８１ｇ）を添加した。反応を１２時間進行させた後、加熱を停止した。次いで、反応混合物を、５０ｇのＫ２ＣＯ３が添加された３，０００ｍＬの水の中で凝固させた。その後、凝固したポリマーを水（３０００ｍＬ）で洗浄し、メタノール（３，０００ｍＬ）で２回洗浄し、その後１１０℃で乾燥した。
【0202】
アミン官能化ＰＥＳコポリマー（Ｐ１－Ｂ）の特性評価
ＧＰＣ：Ｍｎ＝３８７６ｇ／ｍｏｌ；Ｍｗ＝１１８５５ｇ／ｍｏｌ；ＰＤＩ＝３．０６
アミン基：３８１ｕｅｑ／ｇ
ＧＰＣ：Ｍｎ＝３８７６ｇ／ｍｏｌ；Ｍｗ＝１１８５５ｇ／ｍｏｌ；ＰＤＩ＝３．０６
アミン基：３８１ｕｅｑ／ｇ
【0203】
ＶＩＩ．ヘパリン官能化ＰＥＳコポリマー（Ｐ２－Ｂ）の調製
ヘパリン官能化ＰＥＳコポリマー（Ｐ２－Ｂ）は、図１に示されるスキームと同様に、アミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ｂ）から調製することができる。
ヘパリン官能化ＰＥＳコポリマー（Ｐ２－Ｂ）は、図１に示されるスキームと同様に、アミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ｂ）から調製することができる。
【0204】
実施例３
ｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）による膜のキャスティング／ヘパリン化
ヘパリン官能化ＰＳＵコポリマーを含む一連の膜は、相転換プロトコルを使用するいわゆるｉｎ－ｓｉｔｕ「方法（ｂ）」により、ヘパリンナトリウム塩の存在下でアミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）のサンプルからキャストした。
ｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）による膜のキャスティング／ヘパリン化
ヘパリン官能化ＰＳＵコポリマーを含む一連の膜は、相転換プロトコルを使用するいわゆるｉｎ－ｓｉｔｕ「方法（ｂ）」により、ヘパリンナトリウム塩の存在下でアミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）のサンプルからキャストした。
【0205】
ヘパリン含有溶液の調製
ヘパリン含有溶液を調製した。これには以下のものが含まれていた：
－ Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）；
－ Ｎａ２ＨＰＯ４とクエン酸とを含むｐＨ４．６の緩衝原液；
－ ヘパリン塩原液（２９９．５５ｇの脱イオン水中に０．４５ｇのヘパリンナトリウム塩を含有）；
－ 水；
－ 任意選択的な、カップリング剤原液（２９９．８２ｇの水中に０．０９ｇのＥＤＣと０．０９ｇのＮＨＳとを含有）。
ヘパリン含有溶液を調製した。これには以下のものが含まれていた：
－ Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）；
－ Ｎａ２ＨＰＯ４とクエン酸とを含むｐＨ４．６の緩衝原液；
－ ヘパリン塩原液（２９９．５５ｇの脱イオン水中に０．４５ｇのヘパリンナトリウム塩を含有）；
－ 水；
－ 任意選択的な、カップリング剤原液（２９９．８２ｇの水中に０．０９ｇのＥＤＣと０．０９ｇのＮＨＳとを含有）。
【0206】
相転換プロトコルの条件を表１に示す。
【0207】
【表1】
【0208】
ヘパリン塩をアミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）に共有結合させるために、原液の形態のカップリング剤（ＥＤＣ＋ＮＨＳ）を使用したが、イオン結合についてはカップリング剤を省略した。
【0209】
緩衝液、ヘパリン塩、及びカップリング剤の原液を使用することにより、緩衝液、ヘパリン、及びカップリング剤の含有量の影響を容易に調べることができた。緩衝液、ヘパリン、及びカップリング剤の量（重量）を変えることができ、またその後、作製した膜の全てについて一定の析出浴体積を達成するために水の量を調整することができた。
【0210】
ポリマードープ溶液
実施例１で示した手順に従って製造したアミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）を基質として使用して、イオン結合又は共有結合のいずれかによってヘパリンを結合させた。
実施例１で示した手順に従って製造したアミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）を基質として使用して、イオン結合又は共有結合のいずれかによってヘパリンを結合させた。
【0211】
ポリマー溶液（ＤＭＡｃ中１０％ｗ／ｗのＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ））を、膜をキャストする前に２．７ミクロンのガラス繊維フィルタを通して濾過した。濾液は透明で明るい溶液であり、微粒子による汚染を示すものはないはずである。濾液は、元のポリマー溶液と同様に着色している場合がある。
【0212】
析出浴
新しい析出浴（脱イオン水中の５％ｗ／ｗＤＭＡｃ（最終濃度））を各膜の形成に使用した。
新しい析出浴（脱イオン水中の５％ｗ／ｗＤＭＡｃ（最終濃度））を各膜の形成に使用した。
【0213】
ドープ溶液のキャスティング
ガラス板（１０インチ×６インチ×１／４インチ）を備えた６ミルのドローバーを使用して、室温で手作業で膜をキャストした。ガラス板を脱イオン水中に保管し、フィルムをキャストする前に生乾きの状態にした。典型的には、約３ｇ（目標範囲：２．７５～３．２５ｇ）のドープポリマー溶液をキャストした。これにより、ポリマー溶液の使用率が９０％を超えた。すなわち、ポリマー溶液の９０％超が膜の形態になり、残りは無駄になった（ドローバーに付着した）。
ガラス板（１０インチ×６インチ×１／４インチ）を備えた６ミルのドローバーを使用して、室温で手作業で膜をキャストした。ガラス板を脱イオン水中に保管し、フィルムをキャストする前に生乾きの状態にした。典型的には、約３ｇ（目標範囲：２．７５～３．２５ｇ）のドープポリマー溶液をキャストした。これにより、ポリマー溶液の使用率が９０％を超えた。すなわち、ポリマー溶液の９０％超が膜の形態になり、残りは無駄になった（ドローバーに付着した）。
【0214】
多孔質膜の形成及び洗浄
キャスト膜の浸漬から１～２時間以内に、析出浴（析出媒体としての脱イオン水中５％ｗ／ｗのＤＭＡｃ５００ｇ）を調製した。清浄なポリプロピレン製の保管ボックス（公称１ガロンの容積、１３インチ×８インチ×５インチ）を析出浴容器として使用した。
キャスト膜の浸漬から１～２時間以内に、析出浴（析出媒体としての脱イオン水中５％ｗ／ｗのＤＭＡｃ５００ｇ）を調製した。清浄なポリプロピレン製の保管ボックス（公称１ガロンの容積、１３インチ×８インチ×５インチ）を析出浴容器として使用した。
【0215】
キャストドープポリマー溶液（３ｇ）が表面（キャストフィルム）上に広げられたガラスプレートを、ガラス板をできるだけ浅い角度で析出浴の中に注意深く滑らせることにより、ヘパリンが入っている５００ｇの析出浴（表１を参照）に直ちに浸漬した。
【0216】
キャスト膜は、典型的には析出浴中に１時間保持した。約５分程度の短い浸漬時間では、ヘパリンの有意な結合は得られなかった。実施例６に示されているように、適切な浸漬時間は、析出浴への初期ヘパリン添加量に応じて変化した。浸漬時間は１０～６０分間、又は１０分～３０分、又は３０分～６０分の範囲で変化し得る。
【0217】
１時間浸漬した後、ガラス板と膜を析出浴から取り出した。次いで、膜を脱イオン水の穏やかな流れの下で１分間洗浄した。その後、膜を１ｋｇの真水浴に１時間浸漬した。１時間後、膜を脱イオン水の穏やかな流れで１分間洗浄し、次いで周囲温度で風乾した。
【0218】
実施例４
イオン結合又は共有結合によるアミン官能化コポリマー（Ｐ１）へのヘパリンの結合の比較（トルイジンブルー染色試験を使用）
ヘパリンの固定化は、ｉｎ－ｓｉｔｕ「方法（ｂ）」により多孔質膜の形成中に行った。ヘパリンナトリウム塩を、カップリング剤（ＥＤＣ及びＮＨＳを含有）あり又はなしで、ｐＨ４．６の酸性水中でアミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）と接触させて、膜を形成しながらイオン結合又は共有結合したヘパリンを有するコポリマー（Ｐ２－Ａ）を形成した。
イオン結合又は共有結合によるアミン官能化コポリマー（Ｐ１）へのヘパリンの結合の比較（トルイジンブルー染色試験を使用）
ヘパリンの固定化は、ｉｎ－ｓｉｔｕ「方法（ｂ）」により多孔質膜の形成中に行った。ヘパリンナトリウム塩を、カップリング剤（ＥＤＣ及びＮＨＳを含有）あり又はなしで、ｐＨ４．６の酸性水中でアミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）と接触させて、膜を形成しながらイオン結合又は共有結合したヘパリンを有するコポリマー（Ｐ２－Ａ）を形成した。
【0219】
アミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）は、３つのモノマー：ＤＣＤＰＳ、ｄａＢＰＡ、及びＢＰＡ（実施例１に記載）を用いて形成されたアリル／ビニレン変性ＰＳＵコポリマー（Ｐ０－Ａ）に由来し、ｄａＢＰＡのモル数はＤＣＤＰＳのモル数の９モル％であり、ＢＰＡのモル数はＤＣＤＰＳのモル数の９１モル％であった。
【0220】
析出浴（カップリング剤なし）中でアミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１－Ａ）を４つの異なる添加量のヘパリン塩と接触させてイオン結合したヘパリンＰＳＵコポリマー（Ｐ２－Ａ）を得ることにより、４つの膜をｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）により形成した。
【0221】
他の４つの膜は、共有結合したヘパリンＰＳＵコポリマー（Ｐ２－Ａ）を得るために、析出浴（カップリング剤としてＥＤＣとＮＨＳを使用）中で４つの異なるヘパリン塩添加量でｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）により形成した。
【0222】
コポリマー（Ｐ２）へのヘパリン固定化の測定方法
乾燥膜の染色
膜が付いたガラス板を、又は膜が剥がれている場合には膜を、約１００ｇのトルイジンブルー溶液に１分間浸漬した。膜がガラス板から剥がれた場合、膜側に関し、どちらの面が膜のガラス面であり、どちらの面が膜のいわゆる空気面であるかに注意深く気を配らなければならない。浅いトレイを使用する場合は、トレイを軽く揺すって、トルイジン溶液が膜表面上で確実に移動するようにする必要がある。その後、膜を脱イオン水の穏やかな流れの下で１分間洗浄し、次いで周囲温度で風乾した。
乾燥膜の染色
膜が付いたガラス板を、又は膜が剥がれている場合には膜を、約１００ｇのトルイジンブルー溶液に１分間浸漬した。膜がガラス板から剥がれた場合、膜側に関し、どちらの面が膜のガラス面であり、どちらの面が膜のいわゆる空気面であるかに注意深く気を配らなければならない。浅いトレイを使用する場合は、トレイを軽く揺すって、トルイジン溶液が膜表面上で確実に移動するようにする必要がある。その後、膜を脱イオン水の穏やかな流れの下で１分間洗浄し、次いで周囲温度で風乾した。
【0223】
膜の青色の染色は、ヘパリンの存在を示す。ヘパリン化され、それによってヘパリン官能化コポリマー（Ｐ２）を含み、ガラス板から剥がされたＰＳＵ膜では、膜の空気面のみが染色されたこと、すなわち膜のガラス面にヘパリンが結合していないことが観察された。
【0224】
乾燥膜上のヘパリン結合の測定
膜表面上のヘパリンのレベルを評価する技術は、平坦なシート膜などの固体サンプルのトルイジンブルーの取り込み（染色）を測定することによって、膜表面に存在するヘパリンの含有量を測定する。
膜表面上のヘパリンのレベルを評価する技術は、平坦なシート膜などの固体サンプルのトルイジンブルーの取り込み（染色）を測定することによって、膜表面に存在するヘパリンの含有量を測定する。
【0225】
膜表面のデジタル画像を作成し、その画像を切り取って、染色された膜の代表的な領域を分離することができる。その後、画像を色分解によって分析する。色分解は、画像内の色を分離するプロセスである。このプロセスは、ｋ－ｍｅａｎｓクラスタリングアルゴリズムにより行うことができる。ｋ－ｍｅａｎｓクラスタリングは、「ｎ」個のデータポイントを「ｋ」個のクラスター（互いに素なサブセット）に分割することを目的としており、各データポイントは、クラスターのプロトタイプとして機能する、最も近い平均を持つクラスターに属する。「ｋ」は、単に最終出力に望まれるクラスターの数を指す。「データポイント」は色であり、距離関数は２つの色が「どの程度異なるか」のある尺度である。ｋ－ｍｅａｎｓクラスタリングアルゴリズムは、これらの色を指定された数のセットにまとめてから、各セットの平均色を計算する。例えば、トゥルーカラー画像とも呼ばれることがあるＲＧＢ画像は、個々のピクセル（データポイント）ごとに赤、緑、及び青の色成分を定義するｍ×ｎ×３のデータ配列として保存される。オンライン色分解ツールは、ｈｔｔｐ：／／ｍｋｗｅｂ．ｂｃｇｓｃ．ｃａ／ｃｏｌｏｒｓｕｍｍａｒｉｚｅｒ／及びｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｃｏｄｅ．ｆｒ／ｉｍａｇｅ－ｐｉｘｅｌ－ｒｅａｄｅｒで見ることができる。
【0226】
ｋ－ｍｅａｎｓクラスタリングアルゴリズムによるこの色分離は、例えばヘパリン結合に関連する青色の染色を決定するのに有用なｂ＊色値を平均として提供する表形式のデータを生成する。すなわち、分析ではヘパリンの存在量が多いほど、より多くのトルイジンブルーが錯体化し、その結果、より青色の染色が得られる。この技術は、膜上の実際のヘパリン担持量の定量的な評価を提供しないと考えられ得るものの、ヘパリン化された異なるＰＳＵ膜を形成する際の様々なヘパリン担持量の相対的な比較を可能にする。
【0227】
結果
トルイジンブルー染色の強度（－ｂ＊値）は、析出浴中のヘパリン添加量の相対量（例えば１、０．５、０．２、及び０．１）に関し、形成された膜のそれぞれについて報告されており、イオン結合したヘパリンＰＳＵコポリマー（Ｐ２）を有する膜については図２ａに、共有結合したヘパリンＰＳＵコポリマー（Ｐ２）を有する膜については図２ｂに報告されている。この例では、１５００ｐｐｍの最も高いヘパリン添加量を相対量１で表し、１５０ｐｐｍの最も低いヘパリン添加量を相対量０．１で表している。結合したヘパリンの相対量（ヘパリン－トルイジン複合体のｂ＊値によって測定）は、析出浴中のヘパリンの相対量の関数であったことに留意すべきである。
トルイジンブルー染色の強度（－ｂ＊値）は、析出浴中のヘパリン添加量の相対量（例えば１、０．５、０．２、及び０．１）に関し、形成された膜のそれぞれについて報告されており、イオン結合したヘパリンＰＳＵコポリマー（Ｐ２）を有する膜については図２ａに、共有結合したヘパリンＰＳＵコポリマー（Ｐ２）を有する膜については図２ｂに報告されている。この例では、１５００ｐｐｍの最も高いヘパリン添加量を相対量１で表し、１５０ｐｐｍの最も低いヘパリン添加量を相対量０．１で表している。結合したヘパリンの相対量（ヘパリン－トルイジン複合体のｂ＊値によって測定）は、析出浴中のヘパリンの相対量の関数であったことに留意すべきである。
【0228】
トルイジンブルー染色プロトコルに基づくと、アミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１）へのヘパリンのイオン結合により、共有結合と比較して析出浴中でヘパリンがより効率的に使用された。
【0229】
また、アミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１）中のアミン側鎖の所定の同じ量の含有量では、共有結合と比較してイオン結合を介してより高いレベルのヘパリン結合が達成された。
【0230】
実施例５
ｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）において析出浴中でヘパリンを用いる浸漬時間の影響
析出浴内で２つの異なる初期ヘパリン含有量（１５０ｐｐｍ、１５００ｐｐｍ）を使用してｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）によりヘパリン固定化を実行しながら、様々な膜を形成した。
ｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）において析出浴中でヘパリンを用いる浸漬時間の影響
析出浴内で２つの異なる初期ヘパリン含有量（１５０ｐｐｍ、１５００ｐｐｍ）を使用してｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）によりヘパリン固定化を実行しながら、様々な膜を形成した。
【0231】
ヘパリンナトリウム塩溶液を、カップリング剤なしで、ｐＨ４．６の酸性水中でアミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１）と接触させて、膜を形成しながらイオン結合したヘパリンを有するコポリマー（Ｐ２）を形成した。
【0232】
アミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１）は、３つのモノマー：ＤＣＤＰＳ、ｄａＢＰＡ、及びＢＰＡ（実施例１に記載）を用いて形成されたアリル／ビニレン変性ＰＳＵコポリマー（Ｐ０）に由来し、ｄａＢＰＡのモル数はＤＣＤＰＳのモル数の９モル％であり、ＢＰＡのモル数はＤＣＤＰＳのモル数の９１モル％であった。
【0233】
イオン結合したヘパリンＰＳＵコポリマー（Ｐ２）から得られた膜のトルイジンブルー染色の強度（ｂ＊値）を、図４の析出浴中での経過時間（６０分まで）に対して報告する。
【0234】
析出浴中の初期ヘパリン添加量が高い（１５００ｐｐｍ）場合、効果的なヘパリン結合の時間が１０分程度と非常に迅速であることが観察された。
【0235】
他方で、析出浴中の初期ヘパリン添加量が低い（１５０ｐｐｍ）と、ヘパリンの結合速度が遅くなるようであり、時間と共に着実に増加し、約３０分で横ばいになり始め、図４の－ｂ＊の色値に示されているように、ヘパリン添加量が高い方よりも約２倍高いヘパリン結合レベルに達した。
【0236】
実施例６
ヘパリン固定化ＰＳＵ膜の血液適合性（ａＰＴＴ）
５つのヘパリン固定化ＰＳＵ（Ｐ２）膜（サンプル５～９）及び３つのベースラインＰＳＵ膜（サンプル２～４）について、血液適合性（ａＰＴＴ）を測定した。ベースラインのＰＳＵ膜試験片は、典型的なＰＳＵ（サンプル２）、アリル変性ＰＳＵ＝コポリマーＰ０－Ａ（サンプル３）、及びアミン官能化ＰＳＵ＝コポリマーＰ１－Ａ（サンプル４）を使用して製造した。全ての膜サンプルは、水中にＤＭＡｃを５％含む析出浴を使用して製造した。サンプル５～８は、いわゆるｉｎ－ｓｉｔｕ法（「方法（ｂ）」）によって製造し、サンプル９は、いわゆるｅｘ－ｓｉｔｕ法（「方法（ｃ）」）によって製造した。ヘパリン固定化ＰＳＵサンプル５～７及び９ではヘパリンがイオン結合していた一方で、ヘパリン固定化ＰＳＵサンプル８ではカップリング剤（ＥＤＳ＋ＮＨＳ）を使用してヘパリンが共有結合していた。固定化に使用したヘパリン含有浴は異なるヘパリン初期添加量（サンプル５、８、及び９では１５００ｐｐｍ、サンプル６では５００ｐｐｍ、サンプル７では１５０ｐｐｍ）を有していた。
ヘパリン固定化ＰＳＵ膜の血液適合性（ａＰＴＴ）
５つのヘパリン固定化ＰＳＵ（Ｐ２）膜（サンプル５～９）及び３つのベースラインＰＳＵ膜（サンプル２～４）について、血液適合性（ａＰＴＴ）を測定した。ベースラインのＰＳＵ膜試験片は、典型的なＰＳＵ（サンプル２）、アリル変性ＰＳＵ＝コポリマーＰ０－Ａ（サンプル３）、及びアミン官能化ＰＳＵ＝コポリマーＰ１－Ａ（サンプル４）を使用して製造した。全ての膜サンプルは、水中にＤＭＡｃを５％含む析出浴を使用して製造した。サンプル５～８は、いわゆるｉｎ－ｓｉｔｕ法（「方法（ｂ）」）によって製造し、サンプル９は、いわゆるｅｘ－ｓｉｔｕ法（「方法（ｃ）」）によって製造した。ヘパリン固定化ＰＳＵサンプル５～７及び９ではヘパリンがイオン結合していた一方で、ヘパリン固定化ＰＳＵサンプル８ではカップリング剤（ＥＤＳ＋ＮＨＳ）を使用してヘパリンが共有結合していた。固定化に使用したヘパリン含有浴は異なるヘパリン初期添加量（サンプル５、８、及び９では１５００ｐｐｍ、サンプル６では５００ｐｐｍ、サンプル７では１５０ｐｐｍ）を有していた。
【0237】
血液凝固試験（活性化部分トロンボプラスチン時間「ａＰＴＴ」の決定）
血液適合性（ａＰＴＴ）は、血漿の凝固（血栓形成）時間を測定する。典型的には、膜試験片との接触前後のａＰＴＴの差の％が見積もられる。対照サンプルは、試験片と接触していない血液であった。活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）試験は、多孔質の平らなシート膜と接触させた後に行った。
血液適合性（ａＰＴＴ）は、血漿の凝固（血栓形成）時間を測定する。典型的には、膜試験片との接触前後のａＰＴＴの差の％が見積もられる。対照サンプルは、試験片と接触していない血液であった。活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）試験は、多孔質の平らなシート膜と接触させた後に行った。
【0238】
試験手順は次の通りであった：
－ ヒトの新鮮な全血をクエン酸ナトリウムと共にバイアル（各膜サンプルごとに１つのバイアル）に入れた；
－ 接触は、６ｃｍ２／ｍｌの表面積／体積比に到達するようにバイアル内の膜を全血で浸漬することによって行い、動的条件（オービタルスターラー）で３７℃±１℃の温度で３０分間インキュベートした；
－ 次いで、この血液を３０００Ｇで２０分間遠心分離し、上清血漿を得た；
－ この上清血漿でａＰＴＴを測定した。
－ ヒトの新鮮な全血をクエン酸ナトリウムと共にバイアル（各膜サンプルごとに１つのバイアル）に入れた；
－ 接触は、６ｃｍ２／ｍｌの表面積／体積比に到達するようにバイアル内の膜を全血で浸漬することによって行い、動的条件（オービタルスターラー）で３７℃±１℃の温度で３０分間インキュベートした；
－ 次いで、この血液を３０００Ｇで２０分間遠心分離し、上清血漿を得た；
－ この上清血漿でａＰＴＴを測定した。
【0239】
最後に試験血漿をコロイド活性化剤（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）と混合し、続いて塩化カルシウム（濃度０．０２５ｍｏｌ／ｌの溶液）を添加し、凝固時間を測定した。
【0240】
結果
血液適合性（ａＰＴＴ）試験の秒単位で表される凝固時間が、対照サンプル１、５つのヘパリン固定化ＰＳＵ膜（サンプル５～９）、及び３つのベースラインＰＳＵ膜（サンプル２～４）について表２に報告されている。トルイジンブルー染色の強度の値も、５つのヘパリン固定化ＰＳＵ膜（サンプル５～９）について表２に報告されている。対照サンプルは、膜に接触していない血液由来の血漿について測定された凝固時間を意味する。
血液適合性（ａＰＴＴ）試験の秒単位で表される凝固時間が、対照サンプル１、５つのヘパリン固定化ＰＳＵ膜（サンプル５～９）、及び３つのベースラインＰＳＵ膜（サンプル２～４）について表２に報告されている。トルイジンブルー染色の強度の値も、５つのヘパリン固定化ＰＳＵ膜（サンプル５～９）について表２に報告されている。対照サンプルは、膜に接触していない血液由来の血漿について測定された凝固時間を意味する。
【0241】
【表2】
【0242】
ヘパリン固定化ＰＳＵ膜（サンプル５～９）と対照ＰＳＵ膜（サンプル２～４）との間には、血液適合性（ａＰＴＴ）に非常に大きな差があることが観察された。言い換えると、ヘパリンで修飾された膜（サンプル５～９）と接触した血液から抽出された血漿は、ベースラインのＰＳＵ膜（サンプル２～４）と接触した血漿と比較して、凝固がはるかに遅かった。また、ヘパリン固定化膜（サンプル５～９）のみが、血漿が膜に接触していない対照サンプル１と比較して、凝固時間の有意な増加を示した。
【0243】
実施例７
ヘパリン固定化ＰＳＵ（Ｐ２）膜の血液適合性（ａＰＴＴ）とトルイジンブルー染色強度の比較
図３において、イオン結合したヘパリンで修飾されたＰＳＵ膜（サンプル５～７）について、血液適合性（ａＰＴＴ）試験とトルイジンブルー染色試験強度を比較した。
ヘパリン固定化ＰＳＵ（Ｐ２）膜の血液適合性（ａＰＴＴ）とトルイジンブルー染色強度の比較
図３において、イオン結合したヘパリンで修飾されたＰＳＵ膜（サンプル５～７）について、血液適合性（ａＰＴＴ）試験とトルイジンブルー染色試験強度を比較した。
【0244】
図３に示されているように、サンプル５～７は、トルイジンブルーを用いた染色によって決定されたように、減少したレベルの固定化ヘパリンを含んでいた。トルイジンブルー染色試験に対応して、固定化したヘパリンのレベルが増加するのに伴い、血液凝固時間（ａＰＴＴによる）が増加した。
【0245】
実施例８
ｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）又はｅｘ－ｓｉｔｕ法（ｃ）によるアミン官能化コポリマー（Ｐ１）へのヘパリンの結合の比較
ヘパリンの固定化は、ｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）による多孔質膜の形成中に行った。すなわち、ヘパリンナトリウム塩をアミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１）と接触させて、膜の形成と同時にヘパリンがイオン結合又は共有結合したコポリマー（Ｐ２）を形成した。
ｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）又はｅｘ－ｓｉｔｕ法（ｃ）によるアミン官能化コポリマー（Ｐ１）へのヘパリンの結合の比較
ヘパリンの固定化は、ｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）による多孔質膜の形成中に行った。すなわち、ヘパリンナトリウム塩をアミン官能化ＰＳＵコポリマー（Ｐ１）と接触させて、膜の形成と同時にヘパリンがイオン結合又は共有結合したコポリマー（Ｐ２）を形成した。
【0246】
比較のために、ｅｘ－ｓｉｔｕ法（ｃ）により、予め形成されたアミン官能化ＰＳＵ多孔質膜（洗浄直後）に対してヘパリンの固定化を行った。いくつかの予め形成された多孔質膜を様々な含有量のヘパリンナトリウム塩と接触させ、水浴に１時間浸漬して、イオン結合又は共有結合したヘパリンを有するコポリマー（Ｐ２）を形成した。浸漬した多孔質膜を洗浄し、その後風乾した。
【0247】
血液適合性（ａＰＴＴ）試験とトルイジンブルー染色試験の強度を、ｉｎ－ｓｉｔｕヘパリンイオン結合、ｅｘ－ｓｉｔｕヘパリンイオン結合、及びｉｎ－ｓｉｔｕヘパリン共有結合について図５で比較した。
【0248】
血液適合性試験からは、トルイジンブルー染色試験における同じ－ｂ＊色値によって決定された同じヘパリン担持量では、アミン官能化コポリマー（Ｐ１）を含む予め形成された膜上にｅｘ－ｓｉｔｕ法（ｃ）によってヘパリンを固定化した場合の方が、結合したヘパリンのａＰＴＴに対する有効性／活性が高いことが示された。いかなる理論によっても制限されるものではないが、ヘパリンがコポリマー（Ｐ２）に結合する形式は、膜表面上のヘパリンの立体構造に影響を及ぼし、したがって最終的に血液凝固につながる化学的プロセスのカスケードを引き起こす様々な血液成分と相互作用するヘパリン領域の利用可能性にも影響を及ぼすと考えられる。
【0249】
また、ｉｎ－ｓｉｔｕ法（ｂ）では、ヘパリン結合レベルが共有結合と比較してイオン結合で大幅に改善されたことも示された。
【0250】
本発明の好ましい実施形態が示され且つ説明されてきたが、当業者によるその変更は、本発明の趣旨又は教示から逸脱することなく行われ得る。本明細書に記載される実施形態は、単なる例示であり、限定ではない。システム及び方法の多くの変形及び変更が可能であり、それらは本発明の範囲内である。したがって、保護の範囲は、上で説明した記載に限定されず、以下の特許請求の範囲によってのみ限定され、その範囲は、特許請求の範囲の主題の均等物を全て含む。各々及び全ての特許請求の範囲は、本発明の実施形態として本明細書に組み込まれている。したがって、特許請求の範囲は、更なる説明であり、また本発明の好ましい実施形態への追加である。
【図1】
【図2a】
【図2b】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】