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▶ ファイザー アイルランド ファーマシューティカルズの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-09
(54)【発明の名称】ＣＧＲＰ阻害剤の送達の改善のための組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/496 20060101AFI20240202BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20240202BHJP
A61K 31/55 20060101ALI20240202BHJP
A61K 31/517 20060101ALI20240202BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240202BHJP
A61P 1/08 20060101ALI20240202BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20240202BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240202BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20240202BHJP
A61P 17/02 20060101ALI20240202BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20240202BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240202BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20240202BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240202BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240202BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240202BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240202BHJP
A61P 21/04 20060101ALI20240202BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240202BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20240202BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20240202BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20240202BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20240202BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20240202BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240202BHJP
【ＦＩ】
A61K31/496
A61K31/4545
A61K31/55
A61K31/517
A61P1/04
A61P1/08
A61P3/04
A61P29/00
A61P19/02
A61P17/02
A61P37/08
A61P17/00
A61P25/08
A61P25/28
A61P15/00
A61P1/16
A61P13/12
A61P21/04
A61P29/00 101
A61P11/00
A61P17/04
A61K9/06
A61K47/14
A61K47/10
A61K9/48
A61K47/26
【審査請求】有
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2023535987
(86)(22)【出願日】2021-12-16
(85)【翻訳文提出日】2023-07-25
(86)【国際出願番号】 US2021063648
(87)【国際公開番号】W WO2022132989
(87)【国際公開日】2022-06-23
(31)【優先権主張番号】63/126,550
(32)【優先日】2020-12-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】308033504
【氏名又は名称】ファイザー アイルランド ファーマシューティカルズ
(74)【代理人】
【識別番号】100133927
【弁理士】
【氏名又は名称】四本 能尚
(74)【代理人】
【識別番号】100147186
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 眞紀
(74)【代理人】
【識別番号】100174447
【弁理士】
【氏名又は名称】龍田 美幸
(74)【代理人】
【識別番号】100185960
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 理愛
(72)【発明者】
【氏名】チャールズ エム． コンウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ジーン エム． デュボウチック
(72)【発明者】
【氏名】ラジェシ クマール
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA56
4C076BB02
4C076CC01
4C076CC15
4C076CC17
4C076CC18
4C076DD08F
4C076DD09F
4C076DD29
4C076DD38
4C076DD43
4C076DD46
4C076DD51
4C076EE23F
4C076EE30
4C076EE42
4C076FF16
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC50
4C086CB05
4C086GA07
4C086GA12
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA34
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA11
4C086ZA02
4C086ZA06
4C086ZA08
4C086ZA21
4C086ZA22
4C086ZA24
4C086ZA34
4C086ZA36
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA70
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZA96
4C086ZB08
4C086ZB11
4C086ZB15
4C086ZC35
(57)【要約】
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）阻害剤と、親油相と、少なくとも１つの親油性界面活性剤と含む、軟質ゲル剤形の形態の医薬製剤が提供される。対象においてカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）阻害剤のバイオアベイラビリティを増大させるための方法であって、対象においてＣＧＲＰ阻害剤のバイオアベイラビリティを増大させる医薬製剤を経口的に投与するステップを含む方法も提供される。
【図１】
【図１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
製剤の総重量の０．０１～２０重量％の量の、合成または天然難透過性カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）阻害剤またはその塩もしくは溶媒和物と、製剤の総重量の５０～８０重量％の量の、脂肪酸のトリグリセリドを含む親油相と、
製剤の総重量の１０～５０重量％の量の、ポリオールおよび脂肪酸の部分エステルを含む少なくとも１つの親油性界面活性剤と
を含む、軟質ゲル剤形の形態の医薬製剤。
【請求項2】
合成または天然難透過性ＣＧＲＰ阻害剤が、ＣＧＲＰ抗体、ＣＧＲＰ受容体抗体、ＣＧＲＰ抗体もしくはＣＧＲＰ受容体抗体由来の抗原結合断片、ＣＧＲＰ注入阻害タンパク質、ＣＧＲＰ生物中和剤、低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト、低分子ＣＧＲＰ阻害剤、またはポリペプチドＣＧＲＰ阻害剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
合成または天然難透過性ＣＧＲＰ阻害剤が、低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項4】
低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストが、ザベゲパント、リメゲパント、ウブロゲパント、アトゲパント、テルカゲパントもしくはオルセゲパント、その溶媒和物、または薬学的に許容できるその塩である、請求項２または３に記載の医薬製剤。
【請求項5】
製剤の総重量の１～３０重量％の量の、１０を超える親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」）を持つ少なくとも１つの親水性界面活性剤をさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項6】
少なくとも１つの親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）モノオレエート、ＰＥＧ８カプリル／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ６カプリル／カプリン酸グリセリド、ポリ（オキシエチレン）（４）ラウリルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項7】
脂肪酸のトリグリセリドが、中鎖脂肪酸である、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項8】
親油性界面活性剤が、中鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項9】
水を含まない、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項10】
それを必要とする対象における、異常なレベルのＣＧＲＰに関連する状態の処置または予防のための方法であって、対象に、製剤の総重量の０．０１～２０重量％の量の、合成または天然難透過性ＣＧＲＰ阻害剤またはその塩もしくは溶媒和物と、
製剤の総重量の５０～８０重量％の量の、脂肪酸のトリグリセリドを含む親油相と、
製剤の総重量の１０～５０重量％の量の、ポリオールおよび脂肪酸の部分エステルを含む少なくとも１つの親油性界面活性剤と
を含み、遅延放出剤形が、その放出がｐＨ依存性であるコーティングされた剤形である、軟質ゲル剤形の形態の医薬製剤を投与するステップを含む、方法。
【請求項11】
合成または天然難透過性ＣＧＲＰ阻害剤が、ＣＧＲＰ抗体、ＣＧＲＰ受容体抗体、ＣＧＲＰ抗体もしくはＣＧＲＰ受容体抗体由来の抗原結合断片、ＣＧＲＰ注入阻害タンパク質、ＣＧＲＰ生物中和剤、低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト、低分子ＣＧＲＰ阻害剤、またはポリペプチドＣＧＲＰ阻害剤である、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
合成または天然難透過性ＣＧＲＰ阻害剤が、低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項13】
低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストが、ザベゲパント、リメゲパント、ウブロゲパント、アトゲパント、テルカゲパントもしくはオルセゲパント、その溶媒和物、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項14】
製剤の総重量の１～３０重量％の量の、１０を超える親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」）を持つ少なくとも１つの親水性界面活性剤をさらに含む、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
少なくとも１つの親水性界面活性剤が、ポリオキシエチレン（２０）モノオレエート、ＰＥＧ８カプリル／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ６カプリル／カプリン酸グリセリド、ポリ（オキシエチレン）（４）ラウリルエーテルおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
脂肪酸のトリグリセリドが、中鎖脂肪酸である、請求項１０から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
親油性界面活性剤が、中鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物を含む、請求項１０から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
製剤が水を含まない、請求項１０から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
状態が、急性片頭痛、慢性片頭痛、群発頭痛、慢性緊張型頭痛、薬物乱用頭痛、外傷後頭痛、脳震盪後症候群、脳外傷および眩暈から選択される障害である、請求項１０から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
状態が、慢性疼痛、神経性血管拡張、神経性炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、小径線維神経障害性疼痛、モートン神経腫、慢性膝関節痛、慢性背部痛、慢性股関節痛、慢性手指痛、運動誘発性の筋肉痛、がん疼痛、慢性炎症性皮膚痛、熱傷による疼痛、瘢痕による疼痛、複合性局所疼痛症候群、口腔灼熱症候群、アルコール性多発神経炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経障害、薬物誘発性神経障害、労働性神経障害、リンパ腫性神経障害、骨髄腫性神経障害、多巣性運動神経障害、慢性特発性感覚神経障害、癌性神経障害、急性疼痛、自律神経障害、圧迫性神経障害、血管炎性／虚血性神経障害、側頭骨顎関節痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、慢性局所疼痛症候群、眼痛および歯痛から選択される障害である、請求項１０から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
状態が、非インスリン依存性真性糖尿病、血管障害、炎症、関節炎、熱性損傷、循環ショック、敗血症、アルコール離脱症候群、オピオイド離脱症候群、モルヒネ耐性、男性および女性におけるホットフラッシュ、閉経に関連する顔面紅潮、アレルギー性皮膚炎、乾癬、脳炎、虚血、脳卒中、てんかん、神経炎症性障害、神経変性疾患、皮膚疾患、神経因性皮膚発赤、皮膚の酒さ、紅斑、耳鳴り、肥満、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、外陰痛、多嚢胞性卵巣症候群、子宮筋腫、神経線維腫症、肝線維症、腎線維症、巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、多発性骨髄腫、重症筋無力症、シェーグレン症候群、骨関節炎、骨関節炎性椎間板変性疾患、顎関節障害、頸椎捻挫、関節リウマチならびに間質性膀胱炎から選択される障害である、請求項１０から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
皮膚疾患が、再発性ヘルペス、接触過敏症、結節性痒疹、慢性掻痒症および尿毒症性掻痒症から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
状態が、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、気管支過敏性、喘息、嚢胞性線維症、慢性特発性咳嗽および毒性傷害から選択される障害である、請求項１０から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
毒性傷害が、塩素ガス傷害、マスタードガス傷害、アクロレイン傷害、煙害、オゾン傷害、戦争化学物質曝露および工業用化学物質曝露から選択される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条の下、２０２０年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／１２６，５５０号およびそこから生じるすべての利益に対する優先権を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、米国特許法第１１９条の下、２０２０年１２月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／１２６，５５０号およびそこから生じるすべての利益に対する優先権を主張するものであり、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0002】
発明の分野
本発明は、活性な治療用原料のバイオアベイラビリティの増強を提供する、非刺激性、非毒性の組成物に関する。具体的には、本発明は、対象へのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）阻害剤の送達のための炭水化物界面活性剤を含有する組成物およびそれらの使用方法に関する。
本発明は、活性な治療用原料のバイオアベイラビリティの増強を提供する、非刺激性、非毒性の組成物に関する。具体的には、本発明は、対象へのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）阻害剤の送達のための炭水化物界面活性剤を含有する組成物およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【0003】
ＣＧＲＰ阻害剤は、多くの場合、医薬組成物中で種々の界面活性剤と組み合わせられる。しかしながら、一部の組成物は、その低い経口バイオアベイラビリティにより、ＣＧＲＰ阻害剤の最適な送達を提供しない。加えて、一部の界面活性剤は、粘膜に対して刺激性がある場合がある。理想的なバイオアベイラビリティ増強界面活性剤は、皮膚または粘膜表面に対して非毒性かつ非刺激的であり、膜の構造的完全性および生物学的機能を損傷することなく膜障壁を通るＣＧＲＰ阻害剤の通過または吸収を増強し、活性な治療用原料のバイオアベイラビリティを増大させるものとなる。
【0004】
急速に崩壊するまたはいわゆる「高速分散性」剤形を生成するためのいくつかのアプローチについて記述されてきた。口腔における崩壊時、薬物物質が嚥下され、胃前吸収および最終的に胃吸収をもたらす。先に記述した高速分散剤形は、活性原料の胃前または胃吸収を促進するために、口内に入ると崩壊するまたは溶解する剤形を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
しかしながら、薬物作用の発現を加速するおよび初回通過効果薬物代謝を低減させる等の改善された特徴を提供する新たな高速分散性剤形の必要性が残っている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本発明は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）阻害剤のバイオアベイラビリティを増大させるための医薬組成物および方法を対象とする。
【0007】
ある実施形態は、ＣＧＲＰ阻害剤と、吸収増大量の炭水化物界面活性剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【0008】
別の実施形態は、ＣＧＲＰ阻害剤と、吸収増大量の炭水化物界面活性剤とを含む医薬組成物を提供し、医薬組成物は、経口固体成形高速分散性剤形の形態である。
【0009】
別の実施形態は、薬学的に許容できる担体と、治療有効量のザベゲパント、その溶媒和物または薬学的に許容できるその塩とを含む、医薬組成物を提供し、医薬組成物は、経口固体成形高速分散性剤形の形態である。
【0010】
別の実施形態は、対象においてＣＧＲＰ阻害剤のバイオアベイラビリティを増大させるための方法であって、上記の医薬組成物のいずれかを経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
【0011】
別の実施形態は、それを必要とする対象において片頭痛を処置するための方法であって、対象に、上記の医薬組成物のいずれかを経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
【0012】
別の実施形態は、それを必要とする対象において片頭痛疼痛緩和の急速な発現を提供するための方法であって、対象に、上記の医薬組成物のいずれかを経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
【0013】
別の実施形態は、それを必要とする対象において片頭痛疼痛再発の発生率低減を提供するための方法であって、対象に、上記の医薬組成物のいずれかを経口的に投与するステップを含む方法を提供する。
【0014】
別の実施形態は、それを必要とする対象における異常なレベルのＣＧＲＰに関連する状態の処置または予防のための方法であって、対象に、上記の医薬組成物のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。
【0015】
別の実施形態は、それを必要とする対象における異常なレベルのＣＧＲＰに関連する状態の処置または予防のための方法であって、対象に、製剤の総重量の０．０１～２０重量％の量の、合成または天然難透過性カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）阻害剤またはその塩もしくは溶媒和物と；製剤の総重量の５０～８０重量％の量の、脂肪酸のトリグリセリドを含む親油相と；製剤の総重量の１０～５０重量％の量の、ポリオールおよび脂肪酸の部分エステルを含む少なくとも１つの親油性界面活性剤とを含む、医薬製剤を投与するステップを含む方法を提供する。
【0016】
別の実施形態は、それを必要とする対象における異常なレベルのＣＧＲＰに関連する状態の処置または予防のための方法であって、対象に、製剤の総重量の０．０１～２０重量％の量の、合成または天然難透過性ＣＧＲＰ阻害剤またはその塩もしくは溶媒和物と；製剤の総重量の５０～８０重量％の量の、脂肪酸のトリグリセリドを含む親油相と；製剤の総重量の１０～５０重量％の量の、ポリオールおよび脂肪酸の部分エステルを含む少なくとも１つの親油性界面活性剤とを含み、遅延放出剤形が、その放出がｐｈ依存性であるコーティングされた剤形である、医薬製剤を含む剤形を投与するステップを含む方法を提供する。
【0017】
これらおよび／または他の態様は、添付の図面と併せた以下の実施形態の記述から明らかとなり、より容易に分かるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】単回５０ミリグラム（ｍｇ）舌下錠剤投与後のイヌ血漿中における平均ＢＨＶ－３５００濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す血漿濃度（１ミリリットル当たりのナノグラム、ｎｇ／ｍｌ）対時間（時、ｈｒ）のグラフである。
【図2】ＢＨＶ－３５００ ＱＤ軟質ゲル５０ｍｇ ＰＫ研究のプロファイルを示す血漿濃度（１ミリリットル当たりのナノグラム、ｎｇ／ｍｌ）対公称時間（時、ｈｒ）のグラフである。
【図3】ＢＨＶ－３５００ ＱＤ軟質ゲル５０ｍｇ ＰＫ研究のプロファイルを示す血漿濃度（１ミリリットル当たりのナノグラム、ｎｇ／ｍｌ）対公称時間（時、ｈｒ）のグラフである。
【図4】ＢＨＶ－３５００ ＱＤ軟質ゲル５０ｍｇ ＰＫ食物効果研究のプロファイルを示す血漿濃度（１ミリリットル当たりのナノグラム、ｎｇ／ｍｌ）対公称時間（日）のグラフである。
【図5】ＢＨＶ－３５００ ＱＤ軟質ゲル５０ｍｇ ＰＫ食物効果研究のプロファイルを示す血漿濃度（１ミリリットル当たりのナノグラム、ｎｇ／ｍｌ）対公称時間（日）のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0019】
以下の詳細な記述は、当業者が本発明を実践するのを支援するために提供される。例示的な実施形態について以後詳細に記述する。しかしながら、これらの実施形態は例示的なものに過ぎず、本開示は、添付の請求項の範囲に限定されず、むしろそれによって定義される。当業者ならば、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書において記述されている実施形態における修正および変形を行うことができる。
【0020】
したがって、実施形態は、本明細書の態様を説明するために、構造およびスキームを参照することによって単に後述される。本明細書において使用される場合、用語「および／または」は、関連するリスト項目の１つまたは複数のありとあらゆる組合せを含む。用語「または」は、「および／または」を意味する。「の少なくとも１つ」等の表現は、要素のリストに先行する場合、要素のリスト全体を修飾し、リストの個々の要素を修飾しない。
【0021】
ある要素が別の要素「上に」あると称される場合、それは他の要素と直接接触していてもよいし、または介在要素がその間に存在してもよいことが理解されよう。対照的に、ある要素が別の要素「上に直接」あると称される場合、存在する介在要素はない。
【0022】
種々の要素、成分、領域、層および／またはセクションを記述するために、第１の、第２の、第３の等の用語が本明細書において使用され得るが、これらの要素、成分、領域、層および／またはセクションは、これらの用語によって限定されるべきではないことが理解されよう。これらの用語は、１つの要素、成分、領域、層またはセクションを別の要素、成分、領域、層またはセクションから識別するために使用されるに過ぎない。故に、以下で論じる第１の要素、成分、領域、層またはセクションは、本発明の実施形態の教示から逸脱することなく、第２の要素、成分、領域、層またはセクションと称され得る。
【0023】
用語「を含む（comprises）」および／もしくは「を含む（comprising）」、または「を含む（includes）」および／もしくは「を含む（including）」は、本明細書において使用される場合、記載されている特色、領域、整数、ステップ、操作、要素および／または成分の存在を特定するが、１つまたは複数の他の特色、領域、整数、ステップ、操作、要素、成分および／またはそれらの群の存在も追加も除外しないことが理解される。
【0024】
別段の定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において使用される術語は、特定の実施形態を記述することのみのためであり、限定的であることを意図したものではない。一般的に使用される辞書において定義されているもの等の用語は、関連技術分野および本開示の文脈におけるそれらの意味と一致する意味を有するとして解釈されるべきであり、本明細書において明示的にそのように定義されていない限り、理想化されたまたは過度に正式な意味では解釈されないであろうことがさらに理解されよう。
【0025】
本出願において使用される場合、本明細書において別段明示的に提供されているものを除き、以下の用語のそれぞれは、以下に明記する意味を有するものとする。本出願全体を通して、追加の定義が明記される。ある用語が本明細書において具体的に定義されていない事例において、該用語は、本発明について記述する際のその使用の文脈において該用語を適用する当業者によって、当該技術分野において認識されている意味が与えられる。
【0026】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、文脈上明確に別のことを指示するのでない限り、冠詞の文法的対象物の１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素または１つを超える要素を意味する。
【0027】
本明細書において使用される場合、具体的な定義が別段提供されていない場合、用語「置換されている」は、置換基または化合物の少なくとも１個の水素の代わりに、重水素、ハロゲン（－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ）、ヒドロキシ基（－ＯＨ）、アミノ基（－ＮＨ２）、カルボキシル基（－ＣＯ２Ｈ）、置換もしくは非置換Ｃ１～Ｃ１０アミン基、ニトロ基（－ＮＯ２）、Ｃ１～Ｃ１０アルキル基、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６～Ｃ１２アリール基、Ｃ１～Ｃ１０アルコキシ基、トリフルオロメチル基（－ＣＦ３）等のＣ１からＣ１０トリフルオロアルキル基、またはシアノ基（－ＣＮ）で置換されている基を指す。
【0028】
本発明の医薬組成物を作製するために有用な出発材料は、市販のものを容易に入手可能であるか、または当業者によって調製され得る。
【0029】
追加の態様は、ある程度この後の記述に明記され、ある程度記述から明らかとなるであろう。
【0030】
本発明の実施形態は、対象へのＣＧＲＰ阻害剤の送達の改善のための組成物およびそれらの使用方法を対象とする。ある実施形態は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体アンタゴニストと、吸収増大量の炭水化物界面活性剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【0031】
ＣＧＲＰ阻害剤
本発明の実施形態に従う組成物は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）阻害剤を含む。本明細書において使用される場合、用語「ＣＧＲＰ阻害剤」は、ＣＧＲＰリガンドまたはＣＧＲＰ受容体の阻害剤であってよい化学実体を指す。故に、用語「ＣＧＲＰ阻害剤」は、ＣＧＲＰ受容体阻害剤を包含する。ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、３７アミノ酸神経ペプチドであり、これは、カルシトニン、アドレノメデュリンおよびアミリンを含むペプチドのファミリーに属する。ＣＧＲＰが片頭痛の病態生理学に関与することを示す実質的なエビデンスが収集されてきた。ＣＧＲＰ阻害剤が片頭痛を処置する際に有効であることを証明するために臨床試験が行われた。臨床試験後、いくつかのＣＧＲＰ阻害剤が規制当局によって承認され、急性片頭痛の処置および片頭痛予防のために販売されている。
本発明の実施形態に従う組成物は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）阻害剤を含む。本明細書において使用される場合、用語「ＣＧＲＰ阻害剤」は、ＣＧＲＰリガンドまたはＣＧＲＰ受容体の阻害剤であってよい化学実体を指す。故に、用語「ＣＧＲＰ阻害剤」は、ＣＧＲＰ受容体阻害剤を包含する。ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、３７アミノ酸神経ペプチドであり、これは、カルシトニン、アドレノメデュリンおよびアミリンを含むペプチドのファミリーに属する。ＣＧＲＰが片頭痛の病態生理学に関与することを示す実質的なエビデンスが収集されてきた。ＣＧＲＰ阻害剤が片頭痛を処置する際に有効であることを証明するために臨床試験が行われた。臨床試験後、いくつかのＣＧＲＰ阻害剤が規制当局によって承認され、急性片頭痛の処置および片頭痛予防のために販売されている。
【0032】
ＣＧＲＰ阻害剤は、ＣＧＲＰ抗体、ＣＧＲＰ受容体抗体、ＣＧＲＰ抗体もしくはＣＧＲＰ受容体抗体由来の抗原結合断片、ＣＧＲＰ注入阻害タンパク質、ＣＧＲＰ生物中和剤（bio-neutralizing agent）、低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト、低分子ＣＧＲＰ阻害剤、またはポリペプチドＣＧＲＰ阻害剤であってよい。
【0033】
ＣＧＲＰ阻害剤は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストであってよい。本発明に従うＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、好ましくは非生物学的ＣＧＲＰアンタゴニストである。つまり、本発明の非生物学的ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、好ましくは、抗体、抗体断片またはペプチドのいずれも含有しない。ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、低分子受容体アンタゴニストであってよい。好ましくは、本発明に従う低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、約９００ダルトン未満、例えば、約８００ダルトン未満、約７００ダルトン未満、約６００ダルトン未満、約５００ダルトン未満、約４００ダルトン未満、または約３００ダルトン未満の質量を持つ分子を含有する。そのような非生物学的ＣＧＲＰアンタゴニストの例は、リメゲパント、ザベゲパント、ウブロゲパント、アトゲパント、テルカゲパントおよびオルセゲパントを含む。ある実施形態では、低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、（Ｒ）－Ｎ－（３－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（ザベゲパント）であってよい。
【0034】
リメゲパントは、化学式Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ３およびＩＵＰＡＣ名［（５Ｓ，６Ｓ，９Ｒ）－５－アミノ－６－（２，３－ジフルオロフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－９－イル］４－（２－オキソ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを有する。リメゲパントは、ＢＨＶ－３０００としても公知であり、本明細書ではそのように称される。
【0035】
リメゲパントの構造は、
【0036】
【化1】
【0037】
リメゲパントは、例えば、２０１１年４月２１日に公開されたＷＯ２０１１／０４６９９７において記述されている。本発明の好ましい態様では、リメゲパントは、ヘミ硫酸セスキ水和物塩の形態で存在する。この好ましい塩形態は、２０１３年９月６日に公開されたＷＯ２０１３／１３０４０２において記述されている。
【0038】
塩形態の化学式はＣ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ３・０．５Ｈ２ＳＯ４・１．５Ｈ２Ｏであり、構造は次の通り：
【0039】
【化2】
【0040】
別のＣＧＲＰアンタゴニストはザベゲパント（ＢＨＶ－３５００としても公知）であり、これは、２０１１年１０月６日に公開されたＷＯ２０１１／１２３２３２において記述されており、以下の構造：
【0041】
【化3】
【0042】
別のＣＧＲＰアンタゴニストはウブロゲパントであり、これは、以下の構造：
【0043】
【化4】
【0044】
別のＣＧＲＰアンタゴニストはアトゲパントであり、これは、以下の構造：
【0045】
【化5】
【0046】
別のＣＧＲＰアンタゴニストはテルカゲパントであり、これは、以下の構造：
【0047】
【化6】
【0048】
別のＣＧＲＰアンタゴニストはオルセゲパントであり、これは、以下の構造：
【0049】
【化7】
【0050】
ＣＧＲＰ阻害剤は、低い経口バイオアベイラビリティを有し得る。低い経口バイオアベイラビリティは、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、２０％以下、１５％以下、１０％以下、または５％以下であってよい。
【0051】
本明細書において記述されている組成物は、１～１０００ｍｇのＣＧＲＰ阻害剤を含み得る。例えば、組成物は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００ｍｇのＣＧＲＰ阻害剤を含み得る。ＣＧＲＰ阻害剤の量は、上記値のいずれかの間の範囲に及んでよい。
【0052】
ＣＧＲＰ阻害剤は、１日当たり約１～１０００ｍｇの用量で投与され得る。別の態様では、ＣＧＲＰ阻害剤は、１日当たり約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７００、８００、または９００ｍｇの用量で投与される。ＣＧＲＰ阻害剤の１日用量は、上記値のいずれかの間の範囲に及んでよい。ＣＧＲＰ阻害剤の１日用量は、上記値のいずれかの間の範囲に及んでよい。ＣＧＲＰ阻害剤を含む組成物は、単回用量として投与され得る。
【0053】
ＣＧＲＰ阻害剤は、少なくとも1週間にわたってかつ必要な限り長期間にわたって投与され得る。例えば、ＣＧＲＰ阻害剤は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、または１２週間にわたって投与され得る。
【0054】
炭水化物界面活性剤
組成物は、吸収増大量の炭水化物界面活性剤をさらに含む。本明細書において使用される場合、「炭水化物」は、炭水化物鎖を形成するための、直鎖もしくは環形態の単炭水化物、オリゴ炭水化物もしくはポリ炭水化物またはそれらの組合せも含めたものである。オリゴ炭水化物は、２つ以上であるが１００未満の一水和物残基を有する炭水化物である。ポリ炭水化物は、１００以上の一水和物残基を含む。炭水化物は、例えば、任意の現在市販されている単炭水化物種から選択されてもよいし、または合成されてもよい。使用可能な多くの炭水化物の一部の例は、グルコース、マルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、スクロースおよびトレハロースを含む。好ましい炭水化物は、マルトース、スクロースおよびグルコースを含む。
組成物は、吸収増大量の炭水化物界面活性剤をさらに含む。本明細書において使用される場合、「炭水化物」は、炭水化物鎖を形成するための、直鎖もしくは環形態の単炭水化物、オリゴ炭水化物もしくはポリ炭水化物またはそれらの組合せも含めたものである。オリゴ炭水化物は、２つ以上であるが１００未満の一水和物残基を有する炭水化物である。ポリ炭水化物は、１００以上の一水和物残基を含む。炭水化物は、例えば、任意の現在市販されている単炭水化物種から選択されてもよいし、または合成されてもよい。使用可能な多くの炭水化物の一部の例は、グルコース、マルトース、マルトトリオース、マルトテトラオース、スクロースおよびトレハロースを含む。好ましい炭水化物は、マルトース、スクロースおよびグルコースを含む。
【0055】
ある実施形態では、炭水化物界面活性剤はアルキルグリコシドであってよい。本明細書において使用される場合、用語「アルキルグリコシド」は、当技術分野において公知であるような、任意の疎水性アルキルとの結合によって接合された任意の炭水化物を指す。アルキルグリコシドは、好ましくは非毒性かつ非イオン性であり、経口、眼内、鼻腔内、鼻涙、鼻から脳、吸入もしくは経肺、口腔（舌下または頬側細胞）、または脳脊髄液（ＣＳＦ）送達ルートを介して化合物とともに投与される場合に、ＣＧＲＰ阻害剤の吸収を増大させる。好適な化合物は、本明細書において明記されている方法を使用して決定することができる。
【0056】
本明細書において開示されるアルキルグリコシドは、公知の手順によって、すなわち、例えば、Ｒｏｓｅｖｅａｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９：４１０８～４１１５（１９８０）もしくはＫｏｅｌｔｚｏｗおよびＵｒｆｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｏｉｌ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、６１：１６５１～１６５５（１９８４）、米国特許第３，２１９，６５６号ならびに米国特許第３，８３９，３１８号において記述されている通りに化学的に、または、例えば、Ｌｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６６：１０７２３～１０７２６（１９９１）もしくはＧｏｐａｌａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：９６２９～９６３８（１９９２）において記述されている通りに酵素的に、合成され得る。
【0057】
本発明のアルキルグリコシドは、オクチル－、ノニル－、デシル－、ウンデシル－、ドデシル－、トリデシル－、テトラデシル－、ペンタデシル－、ヘキサデシル－、ヘプタデシル－およびオクタデシル－α－もしくはβ－Ｄ－マルトシド、－グルコシドまたは－スクロシド（ＫｏｅｌｔｚｏｗおよびＵｒｆｅｒ；Ａｎａｔｒａｃｅ Ｉｎｃ．、Ｍａｕｍｅｅ、Ｏｈｉｏ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．；Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄに従って合成したもの）等のアルキルグリコシド；ヘプチル、オクチル、ドデシル－、トリデシル－およびテトラデシル－β－Ｄ－チオマルトシド（Ｄｅｆａｙｅ，Ｊ．およびＰｅｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．、「Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｆｌｕｏｒｉｄｅ，Ｓｏｌｖｅｎｔ ａｎｄ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ａｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、２４７～２６５（Ｆ．Ｗ．Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒ編）ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）；Ｆｅｒｅｎｃｉ，Ｔ．、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ、１４４：７～１１（１９８０）に従って合成したもの）等のアルキルチオマルトシド；ヘプチル－またはオクチル１－チオα－もしくはβ－Ｄ－グルコピラノシド（Ａｎａｔｒａｃｅ，Ｉｎｃ．、Ｍａｕｍｅｅ、Ｏｈｉｏ；Ｓａｉｔｏ，ＳおよびＴｓｕｃｈｉｙａ，Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３３：５０３～５０８（１９８５）を参照）等のアルキルチオグルコシド；アルキルチオスクロース（例えば、Ｂｉｎｄｅｒ，Ｔ．Ｐ．およびＲｏｂｙｔ，Ｊ．Ｆ．、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１４０：９～２０（１９８５）に従って合成したもの）；アルキルマルトトリオシド（ＫｏｅｌｔｚｏｗおよびＵｒｆｅｒに従って合成したもの）；スクロースβ－アミノ－アルキルエーテルの長鎖脂肪族炭酸アミド（豪特許第第３８２，３８１号（１９８７）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．、１０８：１１４７１９（１９８８）ならびにＧｒｕｂｅｒおよびＧｒｅｂｅｒ ９５～１１６ページに従って合成したもの）；アルキル鎖とのアミド結合によって連結されたパラチノースおよびイソマルタミンの誘導体（Ｋｕｎｚ，Ｍ．、「Ｓｕｃｒｏｓｅ－ｂａｓｅｄ Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ Ｂｕｉｌｄｉｎｇ Ｂｌｏｃｋｓ ａｓ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｎｄ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ」、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ａｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、１２７～１５３に従って合成したもの）；尿素によってアルキル鎖と連結されたイソマルタミンの誘導体（Ｋｕｎｚに従って合成したもの）；スクロースβ－アミノ－アルキルエーテルの長鎖脂肪族炭酸ウレイド（ＧｒｕｂｅｒおよびＧｒｅｂｅｒ、９５～１１６ページに従って合成したもの）；ならびにスクロースβ－アミノ－アルキルエーテルの長鎖脂肪族炭酸アミド（豪特許第３８２，３８１号（１９８７）、Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．、１０８：１１４７１９（１９８８）ならびにＧｒｕｂｅｒおよびＧｒｅｂｅｒ、９５～１１６ページに従って合成したもの）を含み得るがこれらに限定されない。
【0058】
別の実施形態では、炭水化物界面活性剤は炭水化物エステルであってよい。本明細書において使用される場合、用語「炭水化物エステル」は、任意の脂肪酸の炭水化物エステルを指す。炭水化物エステルは、炭水化物中のいくつかのヒドロキシル基を理由として多くの形態をとることができ、反応、およびアセテートから炭水化物と反応し得るより大きくより嵩張る脂肪酸までの多くの脂肪酸基に利用可能である。この柔軟性は、使用される脂肪酸部分に基づいて多くの生成物および官能基が調整され得ることを意味する。炭水化物エステルは、とりわけ界面活性剤および乳化剤として食品および非食品への使用を有し、医薬品、化粧品、洗剤および食品添加物における用途が成長している。それらは、生分解性、非毒性であり皮膚に優しい。ある実施形態では、炭水化物エステルはスクロースエステルであってよい。
【0059】
本明細書において開示される炭水化物界面活性剤は、親水性炭水化物と連結された疎水性アルキル基を有し得る。疎水性アルキル基と親水性炭水化物との間の結合は、数ある可能性の中でも、グリコシド、チオグリコシド（Ｈｏｒｔｏｎ）、アミド（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ａｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、Ｆ．Ｗ．Ｌｉｃｈｔｅｎｔｈａｌｅｒ編、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１）、ウレイド（豪特許第３８６，４１４号（１９８８）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．１１０：１３７５３６ページ（１９８９）；Ｇｒｕｂｅｒ，Ｈ．およびＧｒｅｂｅｒ，Ｇ．、「Ｒｅａｃｔｉｖｅ Ｓｕｃｒｏｓｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ａｓ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒａｗ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、９５～１１６ページを参照）またはエステル結合（Ｓｕｇａｒ Ｅｓｔｅｒｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、Ｊ．Ｃ．Ｃｏｌｂｅｒｔ編（Ｎｏｙｅｓ Ｄａｔａ Ｃｏｒｐ．、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）、（１９７４））を含み得る。さらに、好ましいグリコシドは、約９～１６個の炭素原子のアルキル鎖とグリコシド結合によって連結されたマルトース、スクロースおよびグルコース、例えば、ノニル－、デシル－、ドデシル－およびテトラデシルスクロシド、グルコシドおよびマルトシドを含み得るがこれらに限定されない。これらの組成物は、両親媒性であり、アルコールおよびオリゴ炭水化物に分解することから非毒性である。
【0060】
別の実施形態では、炭水化物界面活性剤は、実験的に計算または決定され得る特徴的な親水性親油性バランス（ＨＬＢ）数を有するアルキルグリコシドおよび／または炭水化物エステルを含み得る（Ｓｃｈｉｃｋ，Ｍ．Ｊ．Ｎｏｎｉｏｎｉｃ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ、６０７ページ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９６７））。ＨＬＢ数は、界面活性剤の親水性の特徴の直接的反映である、すなわち、ＨＬＢ数が大きいほど、化合物はより親水性である。ＨＬＢ数は、式：（２０×ＭＷ親水性成分）／（ＭＷ疎水性成分＋ＭＷ親水性成分）によって計算することができ、式中、ＭＷ＝分子量である（Ｒｏｓｅｎ，Ｍ．Ｊ．、Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ、２４２～２４５ページ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７８））。ＨＬＢ数は、界面活性剤の親水性の特徴の直接的表現である、すなわち、ＨＬＢ数が大きいほど、化合物はより親水性である。炭水化物界面活性剤は、約１０から２０まで、例えば約１１から１５までのＨＬＢ数を有し得る。
【0061】
上述した通り、疎水性アルキルは、所望されている疎水性および炭水化物部分の親水性に応じて、任意の所望のサイズのものが選択され得る。ある実施形態では、アルキル鎖の範囲は、約９から約２４個までの炭素原子、例えば、約９から約１６または約１４個までの炭素原子であってよい。一部のグリコシドは、９、１０、１２、１３、１４、１６、１８、２０、２２または２４個の炭素原子のアルキル鎖とのグリコシド結合によって連結されたマルトース、スクロースおよびグルコース、例えば、ノニル－、デシル－、ドデシル－およびテトラデシルスクロシド、グルコシドおよびマルトシドを含み得るがこれらに限定されない。これらの組成物は、アルコールおよびオリゴ炭水化物に分解することから非毒性であり、両親媒性である。
【0062】
上記の例は、本明細書において特許請求される発明において使用されるグリコシドの種類を例証しているが、リストは網羅的ではない。グリコシドを選択する際には、請求項の基準に適合する上記の化合物の誘導体も考慮すべきである。化合物はいずれも、本明細書においておよび実施例において教示される方法に準拠して、効能についてスクリーニングされ得る。
【0063】
製剤および投与方法
本発明の実施形態に従う組成物は、錠剤、カプセル剤、坐剤、点滴剤、スプレー剤またはエアゾール剤として投与されてよい。組成物は、口腔内速崩壊錠として投与されてよい。組成物は、持続放出または遅延破裂フォーマットで投与されてもよい。スプレーおよびエアゾール投与は、適切なディスペンサーの使用により実現され得る。持続放出フォーマットは、眼内挿入物、侵食性微小粒子、膨潤性粘膜付着性粒子、ｐＨ感受性微小粒子、ナノ粒子／ラテックスシステム、イオン交換樹脂ならびに他のポリマー性ゲルおよび移植片であってもよい（オキュサート、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；Ｊｏｓｈｉ，Ａ．、Ｓ．ＰｉｎｇおよびＫ．Ｊ．Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ、特許出願ＷＯ第９１／１９４８１号）。これらのシステムは、洗い出しおよび非生産的な薬物損失を防止する吸収面との長期にわたる薬物接触を維持する。長期にわたる薬物接触は、皮膚および粘膜表面に対して非毒性である。
本発明の実施形態に従う組成物は、錠剤、カプセル剤、坐剤、点滴剤、スプレー剤またはエアゾール剤として投与されてよい。組成物は、口腔内速崩壊錠として投与されてよい。組成物は、持続放出または遅延破裂フォーマットで投与されてもよい。スプレーおよびエアゾール投与は、適切なディスペンサーの使用により実現され得る。持続放出フォーマットは、眼内挿入物、侵食性微小粒子、膨潤性粘膜付着性粒子、ｐＨ感受性微小粒子、ナノ粒子／ラテックスシステム、イオン交換樹脂ならびに他のポリマー性ゲルおよび移植片であってもよい（オキュサート、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；Ｊｏｓｈｉ，Ａ．、Ｓ．ＰｉｎｇおよびＫ．Ｊ．Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ、特許出願ＷＯ第９１／１９４８１号）。これらのシステムは、洗い出しおよび非生産的な薬物損失を防止する吸収面との長期にわたる薬物接触を維持する。長期にわたる薬物接触は、皮膚および粘膜表面に対して非毒性である。
【0064】
本明細書において開示される組成物は安定である。例えば、Ｂａｕｄｙｓらは、米国特許第５，７２６，１５４号において、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム、界面活性剤）および有機酸を含む水性液体組成物中のカルシトニンが少なくとも６か月間にわたって安定であることを示す。同様に、本発明の界面活性剤組成物は、ＣＧＲＰ阻害剤と混和された場合に改善された安定化特徴を有する。これらの製剤において有機酸は要求されない。例えば、組成物は、約４℃から２５℃で維持された場合、約６か月間以上にわたってＣＧＲＰ阻害剤の安定性を維持し得る。
【0065】
本明細書において開示される組成物の安定性は、一つには、それらの高い無毒性量（ＮＯＡＥＬ）による。環境保護庁（ＥＰＡ）は、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）を、曝露集団とその適切な対照との間で有害作用の頻度または重症度において統計的にまたは生物学的に有意な増大がない曝露レベルとして定義している。故に、用語「無毒性量」（またはＮＯＡＥＬ）は、定義された条件下、標的生物の形態学、機能的能力、成長、発育または寿命の検出可能な有害な変化を引き起こさない、実験または観察によって判明する物質の最高濃度または量である。
【0066】
国際連合の世界保健機関（ＷＨＯ）の食糧農業機関（ＦＡＯ）は、一部のアルキルグリコシドが非常に高いＮＯＡＥＬを有し、いかなる有害作用もなしにこれらのアルキルグリコシドの消費の増大を可能にすることを示している。この報告はワールド・ワイド・ウェブでｉｎｃｈｅｍ．ｏｒｇ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｊｅｃｆａ／ｊｅｃｍｏｎｏ／ｖ１０ｊｅ１１．ｈｔｍにおいて見ることができる。例えば、食料品において使用されるスクロースエステルであるドデカン酸スクロースについてのＮＯＡＥＬは、約２０～３０グラム／キログラム／日であり、例えば、７０キログラムの人物（約１５４ポンド）は、いかなる観察可能な有害作用もなしに、１日当たり約１４００～２１００グラム（または約３から４．６ポンド）のドデカン酸スクロースを消費することができる。典型的には、ヒトの許容できる１日摂取量はＮＯＡＥＬの約１％であり、これは、１日当たり約１４～２１グラム、または１４００万マイクログラムから２１００万マイクログラムに無制限に変換できる。ＮＯＡＥＬの定義および他の関連の定義は、ワールド・ワイド・ウェブでｅｐａ．ｇｏｖ／ＯＣＥＰＡｔｅｒｍｓにおいて見ることができる。故に、いくつかの作用は本発明において予期されるアルキルグリコシドレベルで生成され得るが、該レベルは有害とも有害作用の前兆ともみなされない。
【0067】
したがって、約０．１２５重量％の濃度の、少なくとも１つのアルキルグリコシド、例えばテトラデシルマルトシド（ＴＤＭ；またはイントラベイル（Intravail）Ａ）を有する本発明の実施形態に従う組成物で、１日当たり２回もしくは１日当たり３回またはそれ以上処置された対象は、処置レジメンに応じて、１日当たり合計約２００から３００マイクログラムのＴＤＭを消費する。そのため、ＴＤＭの有効用量は、ＮＯＡＥＬの１００分の１以下（すなわち、１／１０００）であり、許容できる１日摂取量であるＮＯＡＥＬの１％よりはるかに低下するか、またはこの場合には、許容できる１日摂取量の約１／５０，０００である。別の言い方をすれば、本明細書において開示されるアルキルグリコシドは、使用されるアルキルグリコシドの量または濃度が有害作用を引き起こさず、いかなる有害作用もなしに安全に消費され得るような、高いＮＯＡＥＬを有する。
【0068】
本発明の実施形態に従う組成物は、生理学的に非毒性かつ非刺激性であるために安定でもある。本明細書において使用される場合、用語「非毒性」は、アルキルグリコシド分子が、ヒト投与および消費に好適である十分に低い毒性を有することを意味する。好ましいアルキルグリコシドは、それらが適用される組織に対して非刺激性である。使用されるいかなるアルキルグリコシドも、細胞に損傷を引き起こさないよう、細胞に対して毒性が最小限または全くないものであるべきである。しかし、任意の所与のアルキルグリコシドについての毒性は、使用されるアルキルグリコシドの濃度に応じて変動し得る。選択されたアルキルグリコシドが体によって代謝されるまたは消失する場合、およびこの代謝または消失が害をもたらすほど毒性にならない様式で行われる場合も有益である。本明細書において使用される場合、用語「非刺激性」は、作用物質が、皮膚の表面または粘膜との即時の、長期にわたるまたは繰り返される接触後に、炎症を引き起こさないことを意味する。
【0069】
本明細書において開示される組成物は、典型的には、組成重量の１００％に基づき、約０．０１重量％から２０重量％までの量で存在する。例えば、組成物は、組成重量の１００％に基づき、約０．０１重量％から５重量％まで、約０．０１重量％から２重量％まで、約０．０１重量％から１重量％まで、または約０．０１重量％から０．１２５重量％までの量で存在し得る。炭水化物界面活性剤は、組成物中に存在する他の成分に適合するように製剤化され得る。液体またはゲルまたはカプセルまたは注射用またはスプレー組成物において、炭水化物界面活性剤は、ＣＧＲＰ阻害剤の安定性を促進するまたは少なくとも分解しないように製剤化され得る。さらに、組成物は、吸収エンハンサーの濃度を可能な限り低く保つことにより、所望の効果を依然として維持しながら、濃度を最適化する。
【0070】
本明細書において開示される組成物は、対象に投与されると、対象への同等濃度の化合物の筋肉内注射後の組織（例えば、中枢神経系またはＣＮＳ）または体液または血漿における化合物のピーク濃度（またはＣｍａｘ）と比較して、約１．１５％、１．２５％、１．５０％、１．７５％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％以上である、対象の組織もしくは体液におけるまたは血漿におけるＣｍａｘで、ＣＧＲＰ阻害剤の粘膜送達の増強を産出する。
【0071】
ＣＧＲＰ阻害剤のうちのどのくらいが、設定された期間、例えば２４時間以内に血流に到達するかの測定は、２４時間以上の期間の間の種々の時間における薬物血中濃度をプロットし、次いで、０から２４時間の間の曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することによって計算することもできる。同様に、薬物効能の測定は、約０．１から１．０時間の間の対象の組織（例えば、ＣＮＳ）もしくは体液におけるまたは血漿における生物学的活性化合物の最高濃度到達時間（Ｔｍａｘ）から決定することもできる。本明細書において開示される治療用組成物は、約１．５倍以上、例えば、約１．５から約５倍、約１．５から約４倍、約１．５から約３倍、または約１．５から約２倍だけ、薬物作用の発現速度を増大させる（すなわち、Ｔｍａｘを低減させる）。
【0072】
また、本発明の実施形態に従う治療用組成物または製剤は、必要とする対象に、全身にまたは局部的に投与または送達され得る。好適なルートは、例えば、経口、眼内、経鼻、鼻から脳、鼻涙、吸入または経肺、口腔（舌下または頬側細胞）、経粘膜投与、膣内、経直腸、筋肉内、皮下、静脈内、腹腔内またはＣＳＦ送達を含む非経口送達を含み得る。その上、送達モード、例えば、液体、ゲル、錠剤、スプレー等も、対象への送達方法によって決まることになる。
【0073】
加えて、本発明の実施形態に従う治療用組成物は、薬学的に許容できる担体を含み得る。本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容できる担体」は、水性または非水性、例えばアルコール性もしくは脂肪性の作用物質、またはそれらの混合物を指し、これは、界面活性剤、皮膚軟化剤、滑沢剤、安定剤、染料、香料、保存剤、ｐＨの調整のための酸もしくは塩基、溶媒、乳化剤、ゲル化剤、モイスチャライザー、安定剤、湿潤剤、徐放剤、保湿剤、または特定の形態の医薬組成物に一般的に含まれる他の成分を含有し得る。薬学的に許容できる担体は、当技術分野において周知であり、例えば、水もしくは生理緩衝溶液もしくは他の溶媒等の水溶液またはグリコール、グリセロール等のビヒクル、およびオリーブ油または注射用有機エステル等の油を含む。薬学的に許容できる担体は、例えば、特異的阻害剤の吸収を安定させるまたは増大させるように作用する生理学的に許容できる化合物、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストラン等の炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオン等の酸化防止剤、キレート化剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは添加剤を含有し得る。薬学的に許容できる担体は、蒸留水、ベンジルアルコール、ラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、コロイド状シリカ、二酸化チタンおよび香味剤等の物質から選択されてもよい。
【0074】
加えて、ＣＧＲＰ阻害剤の加水分解開裂に対するアルキル炭水化物または炭水化物アルキルエステルの感受性を減少させるために、アルキル炭水化物または炭水化物アルキルエステル内の種々の酸素原子は、硫黄によって置換されていてよい（Ｄｅｆａｙｅ，Ｊ．およびＧｅｌａｓ，Ｊ．、Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｔｔａ－ｕｒ－Ｒａｈｍａｎ編）第８巻、３１５～３５７ページ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９９１）。例えば、炭水化物環のヘテロ原子は、酸素もしくは硫黄のいずれであってもよく、またはオリゴ炭水化物中の単炭水化物残基間の結合は、酸素であっても硫黄であってもよい（Ｈｏｒｔｏｎ，Ｄ．およびＷａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｄ．、「Ｔｈｉｏ Ｓｕｇａｒｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」、Ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２版、第ＩＢ巻（Ｗ．ＲｅｙｍａｎおよびＤ．Ｈｏｒｔｏｎ編）、７９９～８４２ページ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、（１９７２））。オリゴ炭水化物は、α（アルファ）またはβ（ベータ）アノマー配置のいずれかを有し得る（Ｐａｃｓｕ，Ｅ．ら、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｒ．Ｌ．Ｗｈｉｓｔｌｅｒら編）第２巻、３７６～３８５ページ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９６３を参照）。
【0075】
本発明の実施形態に従う組成物は、ＣＧＲＰ阻害剤ならびに１つのアルキルグリコシドおよび／もしくは炭水化物アルキルエステルならびに適切な医薬担体または添加剤、例えばマンニトール、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン等を混合し、混合物を顆粒化し、最後にそれをコーンスターチ、ステアリン酸マグネシウム等の医薬担体の存在下で圧縮することによって、錠剤形態で調製され得る。所望ならば、このようにして調製された製剤は、糖衣もしくは腸溶コーティングを含んでもよいし、または有効成分が徐々に、例えば適切なｐＨ培地中で放出されるような手法で覆われていてもよい。
【0076】
用語「腸溶コーティング」は、治療用組成物またはコアの周囲を包む、囲む、またはそこに層もしくは膜を形成する、ポリマーである。また、腸溶コーティングは、コーティングに適合するまたは不適合なＣＧＲＰ阻害剤を含有していてよい。一例では、錠剤組成物は、腸溶コーティングポリマーを、より高いｐＨレベル（例えば、４．０を超える、４．５を超える、５．０を超えるまたはそれよりも高いｐＨ）で阻害剤を溶解もしくは放出し、低いｐＨレベル（例えば、ｐＨ４以下）ではしない、またはその逆の、適合するＣＧＲＰ阻害剤とともに含み得る。
【0077】
ある実施形態では、本発明の依存性放出形態は、
（ａ）
（ｉ）ＣＧＲＰ阻害剤、ならびに
（ｉｉ）少なくとも１つのアルキルグリコシドおよび／または炭水化物アルキルエステルを含む界面活性剤
を含むコアと、
（ｂ）コアを囲む少なくとも１つの膜コーティングと
を含み、
コーティングが、不透過性、透過性、半透過性または多孔質コーティングであり、定義されたｐＨの水性環境との接触時に、より透過性または多孔質になる、錠剤であってよい。
（ａ）
（ｉ）ＣＧＲＰ阻害剤、ならびに
（ｉｉ）少なくとも１つのアルキルグリコシドおよび／または炭水化物アルキルエステルを含む界面活性剤
を含むコアと、
（ｂ）コアを囲む少なくとも１つの膜コーティングと
を含み、
コーティングが、不透過性、透過性、半透過性または多孔質コーティングであり、定義されたｐＨの水性環境との接触時に、より透過性または多孔質になる、錠剤であってよい。
【0078】
本明細書において使用される場合、用語「膜」は、「コーティング」またはその同等物と同義である。該用語は、水溶液もしくは体液に対しておよび／またはその中に封入されている治療剤もしくは薬物に対して不透過性、透過性、半透過性または多孔質である、医薬、例えば錠剤の領域を特定するために使用される。膜がＣＧＲＰ阻害剤に対して透過性、半透過性または多孔質である場合、阻害剤は、溶液中またはインビボで膜の開口部もしくは細孔を通して放出され得る。多孔質膜は、機械的に（例えば、レーザーを使用して膜層に微細な穴または細孔を穿設して）製造されてもよいし、またはコーティングポリマーの物理化学的特性により付与されてもよい。本発明の膜またはコーティングポリマーは、当技術分野において周知であり、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル－エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロースおよび酢酸酪酸セルロースを含む。他の好適なポリマーは、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第４，００８，７１９号および同第４，０３６，２２８号において記述されている。
【0079】
さらに、本明細書において記述されている腸溶コーティングは、可塑剤、および溶液中またはインビボで懸濁液のｐＨを達成するまたは調整するために十分な量の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を含んでいてよい。可塑剤の例は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セベシン酸トリブチルまたはポリエチレングリコールを含む。水酸化カリウム、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウムを含む他のアルカリ化剤を使用して、溶液中またはインビボで懸濁液のｐＨを達成するまたは調整することもできる。
【0080】
したがって、ある実施形態では、腸溶コーティングは、ある特定のｐＨまたはｐＨ範囲を持つある特定の培地中である特定のパーセンテージのＣＧＲＰ阻害剤を放出するように設計され得る。例えば、本発明の実施形態に従う組成物は、酸性環境（例えば、胃）において化学的に不安定である少なくとも１つのＣＧＲＰ阻害剤を包むまたは保護する少なくとも１つの腸溶コーティングを含み得る。腸溶コーティングは、ＣＧＲＰ阻害剤を酸性環境（例えば、ｐＨ＜３）から保護しながら、酸性度が低い場所、例えば、ｐＨが３または４または５以上である小腸および大腸の領域において阻害剤を放出する。この性質の医薬は、胃腸管の１つの領域から他の領域へ移動することになり、例えば、ＣＧＲＰ阻害剤が胃から小腸（十二指腸、空腸および回腸）へ動くのに約２から約４時間を要する。この通過または移行の間に、ｐＨは約３（例えば、胃）から、４もしくは５に、または約６もしくは７以上のｐＨに変化する。故に、腸溶コーティングは、ＣＧＲＰ阻害剤を含有するコアが実質的に無傷なままであることを可能にし、阻害剤または酸の早期放出がＣＧＲＰ阻害剤に浸透するおよび不安定化することを予防する。
【0081】
好適な腸溶性ポリマーの例は、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、メタクリル酸コポリマー、シェラック、トリメリト酸酢酸セルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸リンゴ酸セルロース、安息香酸フタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、フタル酸メチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、フタル酸エチルヒドロキシエチルセルロース、シェラック、スチレン－アクリル酸コポリマー、アクリル酸メチル－アクリル酸コポリマー、アクリル酸メチル－メタクリル酸コポリマー、アクリル酸ブチル－スチレン－アクリル酸コポリマー、メタクリル酸－メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸－アクリル酸エチルコポリマー、アクリル酸メチル－メタクリル酸－アクリル酸オクチルコポリマー、酢酸ビニル－無水マレイン酸コポリマー、スチレン－無水マレイン酸コポリマー、スチレン－マレイン酸モノエステルコポリマー、ビニルメチルエーテル－無水マレイン酸コポリマー、エチレン－無水マレイン酸コポリマー、ビニルブチルエーテル－無水マレイン酸コポリマー、アクリロニトリル－アクリル酸メチル－無水マレイン酸コポリマー、アクリル酸ブチル－スチレン－無水マレイン酸コポリマー、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセタールフタレート、ポリビニルブチレートフタレートおよびポリビニルアセトアセタールフタレート、またはそれらの組合せを含むがこれらに限定されない。当業者ならば、他の親水性、疎水性および腸溶コーティングポリマーが、単独でまたは任意の組合せでのいずれかで、本発明の実施形態に従うコーティングの全部または一部として容易に用いられてよいことが分かるであろう。
【0082】
錠剤の形態の本発明の治療用組成物は、複数のコーティング、例えば、親水性コーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）および／または疎水性コーティング（例えば、アルキルセルロース）および／または腸溶コーティングを有し得る。例えば、錠剤コアは、親水性、疎水性または腸溶コーティングから選択される、複数の同じ種類のコーティングまたは複数の異なる種類のコーティングによって包まれていてよい。故に、錠剤は、ＣＧＲＰ阻害剤の標的組織または目的次第で同じまたは異なるコーティングからなる少なくとも１つの層を有するが１つを超える層を有することもできるように設計され得ることが予期される。例えば、錠剤コア層は、第１のコーティング層（例えば、親水性、疎水性または腸溶コーティング）によって包囲された第１の組成物を有してよく、同じまたは異なる投薬量を有する第２の同じまたは異なる組成物またはＣＧＲＰ阻害剤は、第２のコーティング層等に包囲されていてよい。種々のコーティングのこの階層化は、同じまたは異なるＣＧＲＰ阻害剤含有組成物の、第１、第２、第３またはそれ以上の段階的または用量依存性放出を提供する。
【0083】
ある実施形態では、本発明の第１の組成物の第１の投薬量は、腸溶コーティングがその中に含有される組成物を保護し、壊れることまたは胃に放出されることを防止するように、錠剤コア内に腸溶コーティングを伴って含有される。別の例では、治療用組成物の第１の負荷用量は第１の層に含まれ、製剤または錠剤に含まれる全組成の総量の約１０％から約４０％までを含む。第２の負荷用量では、組成物の総用量の別のパーセンテージが放出される。本発明は、処置レジメンにおいて所望される通りの多数回放出用量として企図している。故に、ある特定の態様では、単一コーティングまたは複数のコーティング層は、コーティングされた単位剤形の約２重量％から６重量％まで、例えば、約２重量％から約５重量％まで、例えば、約２重量％から約３重量％までの範囲の量であってよい。
【0084】
したがって、本発明の実施形態に従う製剤は、特異的な領域に好適なｐＨ可溶性ポリマーを選択することにより、硬質カプセル剤または錠剤の内容物が、胃腸管のより遠位部（例えば、小腸および大腸）である所望の部位において選択的に放出されることを可能にする。組成調製物の機械的排出は、硬質半透過性カプセル内への吸水時に膨張する吸水性ポリマーの包接によって実現されてもよく、故に、硬質カプセル剤における開口部を通して組成物を吐出する。
【0085】
さらに、処置を必要とする任意の特定の対象のための具体的な用量レベルおよび投薬頻度は、変動してよく、用いられる具体的なＣＧＲＰ阻害剤の活性、その化合物の代謝安定性および作用長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、食習慣、投与のモードおよび時間、排泄率、薬物組合せ、特定の状態の重症度、ならびに療法を経験している宿主を含む様々な要因によって決まるであろうことが、当業者によって理解されよう。
【0086】
アルキルグリコシド、例えばアルキルマルトシド、例えばドデシルマルトシド（dodecyhnaltoside）（ＤＤＭ）およびテトラデシルマルトシド（ＴＤＭ）は、溶液中でＣＧＲＰ阻害剤を安定させ、その凝集を防止することができる。したがって、本発明のある態様は、少なくとも１つのＣＧＲＰ阻害剤および１つの炭水化物界面活性剤を有する治療用組成物を提供することであり、界面活性剤は、少なくとも１つのアルキルグリコシドおよび／または炭水化物アルキルエステル製剤をさらに含み、これは、ＣＧＲＰ阻害剤のバイオアベイラビリティを増強する。薬物製剤のバイオアベイラビリティを決定することは本明細書において記述されている。本明細書において使用される場合、「バイオアベイラビリティ」は、活性物質または部分が無傷の薬物として全身循環に到達する比率および程度である。任意の薬物のバイオアベイラビリティは、それがどのくらいよく吸収されるかおよびそのうちのどれくらいが肝臓による除去を免れるかによって決まることになる。
【0087】
絶対的バイオアベイラビリティを決定するために、被験薬および投与モードを静脈内参照用量に対して測定する。静脈内用量のバイオアベイラビリティは定義により１００％である。例えば、動物または志願するヒトに、静脈内注射および対応する経口用量の薬物を与える。尿または血漿試料をある期間にわたって採取し、その期間にわたる薬物のレベルを決定する。
【0088】
血漿薬物濃度対時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）を、静脈内および経口用量の両方についてプロットし、両方の製剤のバイオアベイラビリティの計算は単比例によるものである。例えば、同じ静脈内および経口用量が与えられ、経口ＡＵＣが静脈内ＡＵＣの５０％である場合、経口製剤のバイオアベイラビリティは５０％である。実際に、任意の薬物のバイオアベイラビリティは、不完全な吸収、初回通過クリアランスまたはこれらの組合せを含む多くの要因による（以下でさらに論じる）。さらに、血漿薬物濃度のピーク濃度（またはＣｍａｘ）を、同等濃度の薬物の筋肉内（ＩＭ）注射後に血漿薬物濃度のピーク濃度（Ｃｍａｘ）に対しても測定する。その上、血漿薬物の最高濃度到達時間（またはＴｍａｘ）は、約０．１から１．０時間である。
【0089】
薬物の１つを超える製剤（例えば、アルキルグリコシドまたは炭水化物アルキルエステル薬物製剤）の相対的バイオアベイラビリティを決定するために、一方または両方の薬物を初回通過クリアランスに供することができ（以下でさらに論じる）、故に検出されない可能性があることから、製剤のバイオアベイラビリティを互いに対して評価する。例えば、第１の経口製剤は第２の経口製剤に対して評価される。第２の製剤は、第１のバイオアベイラビリティを評価するための参照基準として使用される。この種の研究は、薬物を吸収させる際における２つの製剤の相対的性能の尺度を提供する。
【0090】
本発明の実施形態に従うアルキルグリコシドまたは炭水化物は、現在公知であるまたは後に発見される任意の化合物を含む。アルキルグリコシドおよび／または炭水化物アルキルエステルとの混和に特によく適しているＣＧＲＰ阻害剤は、他の方法によって投与することが困難なもの、例えば、胃腸（ＧＩ）管内で分解される化合物もしくはＧＩ管からはうまく吸収されないもの、または、注射等の伝統的な方法の代わりに、経口、眼内、経鼻、鼻涙、吸入、舌下もしくはＣＳＦ送達ルートを介して自己投与され得る化合物である。
【0091】
代替として、ＣＧＲＰ阻害剤のバイオアベイラビリティは、肝臓による薬物の初回通過クリアランスのレベルを測定することによって決定され得る。鼻腔内にまたは口腔（舌下または頬側細胞）を介して投与される本発明のアルキルグリコシドおよび／または炭水化物アルキルエステル組成物は、肝臓門脈血液系に入らず、それにより、肝臓による初回通過クリアランスを回避する。肝臓によるこれらの製剤の初回通過（past）クリアランスを回避することは、本明細書において記述されている。本明細書において使用される場合、用語「初回通過肝臓クリアランス」は、薬物が、肝臓を通って全身循環までの門脈血におけるその初回通過中に、肝臓によって除去される程度である。これは、初回通過代謝または初回通過抽出とも呼ばれる。
【0092】
体からの薬物消失の２つの主要なルートは、薬物が不変である腎臓からの排泄、および薬物が代謝される肝臓による消失である。これら２つのルートの間のバランスは、２つのプロセスの相対的効率によって決まる。本発明は、肝臓による消失または肝臓クリアランスについて本明細書において記述している。初回通過肝臓クリアランスは、Ｂｉｒｋｅｔｔら（１９９０および１９９１）によって記述されており、これは参照によりその全体が組み込まれる。Ｂｉｒｋｅｔｔら、Ａｕｓｔ Ｐｒｅｓｃｒ、１３（１９９０）：８８～９；およびＢｉｒｋｅｔｔら、Ａｕｓｔｒａ Ｐｒｅｓｃｒ、１４：１４～１６（１９９１）。
【0093】
全身循環から薬物を運ぶ血液は、門脈を介して肝臓に入り、肝臓が今度はその薬物のある特定のパーセンテージまたは比（すなわち、０．５または５０％）を抽出する。残された残余（すなわち、０．２または２０％）は、肝静脈を介して全身循環に再び入る。この薬物のクリアランス率は、肝抽出比と呼ばれる。これは、肝臓を通る血液の初回通過の間に不可逆的に除去（または抽出）される薬物の、血液中における割合である。薬物が抽出されない場合、肝抽出比はゼロである。逆に、薬物が肝臓を通る初回通過において高度に抽出される場合、肝抽出比は１００％または１．０もの高さになり得る。概して、肝臓による薬物のクリアランスは、その薬物の肝臓への送達率（または肝血流量）およびその薬物の除去の効率（または抽出比）によって決まる。
【0094】
したがって、肝クリアランスを決定するために使用される正味方程式は：
（肝クリアランス－血流量）＝（非結合画分×固有クリアランス）／血流量＋（非結合画分×固有クリアランス） （１）
である。
（肝クリアランス－血流量）＝（非結合画分×固有クリアランス）／血流量＋（非結合画分×固有クリアランス） （１）
である。
【0095】
薬物の「非結合画分」は、薬物が血液中のタンパク質および細胞とどのくらい密接に結合しているかに依存する。概して、血液から肝臓細胞への拡散に利用可能であるのは、この非結合（または遊離）薬物のみである。肝血流量およびタンパク質結合の非存在下で、「固有クリアランス」は、該薬物を除去する（または代謝する）肝臓の能力である。生化学用語では、これは特定の薬物基質についての肝臓酵素活性の尺度である。ここでも、固有クリアランスは高い場合があるが、薬物は肝臓に提示されるよりも急速に取り除かれることはできない。簡単な用語では、肝臓酵素活性が非常に高いまたは非常に低い（すなわち、高抽出比または低抽出比）という２つの状況がある。
【0096】
肝臓酵素活性が低い場合、方程式は
肝クリアランス＝非結合画分×固有クリアランス （２）
に簡略化する。
肝クリアランス＝非結合画分×固有クリアランス （２）
に簡略化する。
【0097】
そのため、クリアランスは血流量とは無関係であるが、代わりに、血液中におけるタンパク質結合の程度およびその薬物に対する薬物代謝酵素の活性によって直接的に決まる。
【0098】
対照的に、肝臓酵素活性が高い場合、方程式は
肝クリアランス＝肝臓血流量 （３）
である。
肝クリアランス＝肝臓血流量 （３）
である。
【0099】
このシナリオでは、酵素が非常に活性であるため、肝臓はそれに提示された薬物のほとんどを除去し、抽出比は高い。故に、実際の肝クリアランスを決定する唯一の要因は、肝臓への薬物の供給率（または肝血流量）である。
【0100】
薬物の抽出における小さな変化でさえバイオアベイラビリティにおける大きな変化を引き起こし得ることから、初回通過肝臓クリアランスは重要である。例えば、経口投与による薬物Ａのバイオアベイラビリティがその時までに２０％である場合、それが全身循環に到達し、静脈内投与による同じ薬物Ａは１００％であり、したがって、他に複雑な要因が存在しない場合、経口用量は、同様の血漿濃度を実現するためには静脈内用量の５倍でなくてはならないことになる。
【0101】
第二に、肝臓酵素活性が非常に高い事例において、薬物製剤は、薬物を全身循環まで直接通過させ、初回通過肝臓クリアランスをまとめて回避するように設計されるべきである。例えば、鼻腔内に、舌下、頬側、経直腸、膣等に投与された薬物は、全身循環に直接入り、肝臓によって部分的または完全に抽出される肝臓門脈血液循環には入らない。代替として、薬物を上記の手段によって投与できない場合、胃（すなわち、強酸性環境）における薬物の放出を防止するための少なくとも１つの腸溶コーティング層を持つ錠剤が提供される。故に、本発明の目的は、これらの代替ルートを使用して薬物を投与することである。
【0102】
加えて、多くの患者が１つを超える投薬レジメンを行っており、これが、肝臓酵素活性を増大させるまたは減少させる薬物相互作用を引き起こす場合があり、それにより、目的の薬物の代謝を増大させるまたは減少させる（肝抽出比を増大させるまたは減少させる）ことから、初回通過肝臓クリアランスは重要な要因である。
【0103】
故に、本発明の治療用組成物は、全身循環系に直接投与され、初回通過肝臓クリアランスを回避することができる。初回通過クリアランスを回避することは、より多くの薬物が系に利用可能となることを保証する。別の言い方をすれば、初回通過肝臓クリアランスを回避することにより、薬物のバイオアベイラビリティは増大する。
【0104】
本発明の実施形態は、対象の循環系への低分子量ＣＧＲＰ阻害剤の吸収を増大させる方法であって、経口、眼内、経鼻、鼻涙、吸入またはＣＳＦ送達ルートを介して、化合物と、親水性炭水化物との結合によって接合された疎水性アルキルを有する吸収増大量の好適な非毒性、非イオン性アルキルグリコシドとを投与するステップを含む方法にも関する。
【0105】
組成物製剤は、経口投与（経口調製物）、外部投与（例えば、軟膏剤）、注射（注射用調製物）、および粘膜投与（例えば、頬側および坐剤）等の投与ルートに従って適切に選択される。例えば、添加剤（例えば、デンプン、ラクトース、結晶性セルロース、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよび無水ケイ酸塩）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースカルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク）、コーティング剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース）および香味剤を経口および粘膜製剤に使用することができるのに対し、水性注射剤を形成することができる可溶化剤および可溶化補助剤（例えば、注射用蒸留水、生理食塩水およびプロピレングリコール）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベート８０等の界面活性剤）、ｐＨ調節剤（例えば、有機酸およびその金属塩）ならびに安定剤が注射に使用され、水性または油性可溶化剤および可溶化補助剤（例えば、アルコールおよび脂肪酸エステル）、粘着剤（例えば、カルボキシビニルポリマーおよびポリ炭水化物）および乳化剤（例えば、界面活性剤）が外用剤に使用される。ＣＧＲＰ阻害剤およびアルキルグリコシドを、投与前に、上記の添加剤、崩壊剤、コーティングポリマー、可溶化剤、懸濁化剤等とともに混和、混合もしくはブレンドすることができるか、またはいずれかの順序で順次に投与することができる。それらが投与前に混合されることが好ましい。
【0106】
本明細書において使用される場合、用語「粘膜送達増強剤」は、化合物（例えば、生物学的活性化合物）の放出または溶解度（例えば、製剤送達ビヒクルからの）、拡散率、浸透能力およびタイミング、取り込み、滞留時間、安定性、有効半減期、ピークまたは持続濃度レベル、クリアランスならびに他の所望の粘膜送達特徴（例えば、送達部位において、または血流もしくは中枢神経系等の選択された標的活性部位において測定されたもの）を増強する作用物質を含む。粘膜送達の増強は、例えば、化合物の拡散、輸送、持続性または安定性を増大させること、膜流動性を増大させること、細胞内または傍細胞透過を調節するカルシウムおよび他のイオンの利用可能性または作用を調節すること、粘膜成分（例えば、脂質）を可溶化すること、粘膜組織における非タンパク質およびタンパク質スルフヒドリルレベルを変化させること、粘膜表面全体にわたる水流束を増大させること、上皮接合部生理学を調節すること、粘膜上皮を覆っている粘液の粘度を低減させること、粘膜毛様体クリアランス率を低減させること、ならびに他の機序によるものを含む、様々な機序のいずれかによって起こり得る。
【0107】
例示的な粘膜送達増強剤は、以下の作用物質およびそれらの任意の組合せを含む：
〇 （ａ）凝集阻害剤、
〇 （ｂ）電荷修飾剤、
〇 （ｃ）ｐｈ制御剤、
〇 （ｄ）分解酵素阻害剤、
〇 （ｅ）粘液溶解剤または粘液除去剤、
〇 （ｆ）繊毛抑制剤（ciliostatic agent）、
〇 （ｇ）
・ （ｉ）界面活性剤、（ｉｉ）胆汁酸塩、（ｉｉ）リン脂質添加物、混合ミセル、リポソームまたは担体、（ｉｉｉ）アルコール、（ｉｖ）エナミン、（ｖ）ＮＯドナー化合物、（ｖｉ）長鎖両親媒性分子、（ｖｉｉ）小疎水性浸透エンハンサー、（ｖｉｉｉ）ナトリウムまたはサリチル酸誘導体、（ｉｘ）アセト酢酸のグリセロールエステル、（ｘ）シクロデキストリンまたはベータ－シクロデキストリン誘導体、（ｘｉ）中鎖脂肪酸、（ｘｉｉ）キレート化剤、（ｘｉｉｉ）アミノ酸またはその塩、（ｘｉｖ）Ｎ－アセチルアミノ酸またはその塩、（ｘｖ）選択された膜成分に対して分解性の酵素、（ｉｘ）脂肪酸合成の阻害剤、（ｘ）コレステロール合成の阻害剤、および（ｘｉ）（ｉ）～（ｘ）に記載されている膜浸透増強剤の任意の組合せ
から選択される膜浸透増強剤、
〇 （ｈ）上皮接合部生理学の調節剤、
〇 （ｉ）血管拡張剤、
〇 （ｊ）選択的輸送増強剤、ならびに
〇 （ｋ）化合物が有効に組み合わされて、会合されて、含有されて、カプセル化されてまたは結合されて、経鼻粘膜送達の増強のための化合物の安定化をもたらし、鼻腔内送達増強剤を加えた化合物の製剤は、対象の血漿における化合物のバイオアベイラビリティの増大を提供する、安定化送達ビヒクル、担体、粘膜付着性物質、支持体または錯体形成種。
〇 （ａ）凝集阻害剤、
〇 （ｂ）電荷修飾剤、
〇 （ｃ）ｐｈ制御剤、
〇 （ｄ）分解酵素阻害剤、
〇 （ｅ）粘液溶解剤または粘液除去剤、
〇 （ｆ）繊毛抑制剤（ciliostatic agent）、
〇 （ｇ）
・ （ｉ）界面活性剤、（ｉｉ）胆汁酸塩、（ｉｉ）リン脂質添加物、混合ミセル、リポソームまたは担体、（ｉｉｉ）アルコール、（ｉｖ）エナミン、（ｖ）ＮＯドナー化合物、（ｖｉ）長鎖両親媒性分子、（ｖｉｉ）小疎水性浸透エンハンサー、（ｖｉｉｉ）ナトリウムまたはサリチル酸誘導体、（ｉｘ）アセト酢酸のグリセロールエステル、（ｘ）シクロデキストリンまたはベータ－シクロデキストリン誘導体、（ｘｉ）中鎖脂肪酸、（ｘｉｉ）キレート化剤、（ｘｉｉｉ）アミノ酸またはその塩、（ｘｉｖ）Ｎ－アセチルアミノ酸またはその塩、（ｘｖ）選択された膜成分に対して分解性の酵素、（ｉｘ）脂肪酸合成の阻害剤、（ｘ）コレステロール合成の阻害剤、および（ｘｉ）（ｉ）～（ｘ）に記載されている膜浸透増強剤の任意の組合せ
から選択される膜浸透増強剤、
〇 （ｈ）上皮接合部生理学の調節剤、
〇 （ｉ）血管拡張剤、
〇 （ｊ）選択的輸送増強剤、ならびに
〇 （ｋ）化合物が有効に組み合わされて、会合されて、含有されて、カプセル化されてまたは結合されて、経鼻粘膜送達の増強のための化合物の安定化をもたらし、鼻腔内送達増強剤を加えた化合物の製剤は、対象の血漿における化合物のバイオアベイラビリティの増大を提供する、安定化送達ビヒクル、担体、粘膜付着性物質、支持体または錯体形成種。
【0108】
追加の粘膜送達増強剤は、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、プロピレングリコール、グリセリン、アスコルビン酸（例えば、Ｌ－アスコルビン酸）、メタ重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、水酸化ナトリウム、およびそれらの混合物を含む。例えば、ＥＤＴＡまたはその塩（例えば、ナトリウムまたはカリウム）は、アルキル炭水化物保存剤を含有する組成物の約０．０１重量％から２重量％までの範囲の量で用いられる。
【0109】
本明細書において記述されている方法によって吸収が増大し得る化合物は、現在公知であるまたは後に発見される任意のＣＧＲＰ阻害剤、特に、他の方法によって投与することが困難な化合物、例えば、胃腸（ＧＩ）管内で分解されるもしくはＧＩ管からはうまく吸収されない化合物、または、対象が、注射等の伝統的な自己投与によってよりも、経口、眼内、経鼻、鼻から脳、鼻涙、吸入もしくは経肺、口腔（舌下または頬側細胞）またはＣＳＦ送達ルートを介してより容易に自身に投与し得る化合物を含む。
【0110】
本明細書において論じられる通り、消化管の頬側、舌下、口腔咽頭および食道胃前部をＣＧＲＰ阻害剤が通過する際に、可変量のＣＧＲＰ阻害剤が吸収され得る。しかしながら、ＣＧＲＰ阻害剤の大部分が胃内へ入り、錠剤、カプセル剤または液剤等の腸溶性剤形が吸収される通常モードで吸収される。化合物が腸から吸収されると、化合物は肝臓に直接持ち込まれ、ここで、その特異的化学構造に応じて、肝臓細胞における通常の解毒プロセスを実施する酵素によって代謝され消失し得る。この消失は、これまでに論じた通り、肝臓における「初回通過」代謝または「初回通過」効果と称される。得られた代謝産物は、ほとんどの場合、元の分子と比較して実質的にまたは完全に不活性であり、多くの場合、血流中を循環しているのが見られ、その後、尿および／または糞便中で消失する。
【0111】
本発明の態様は、高速分散性剤形に含まれる場合、ある特定のアルキル炭水化物の添加が、初回通過効果に供されるＣＧＲＰ阻害剤の割合を調節し、故に、固定量のＣＧＲＰ阻害剤がより大きい臨床的利益を発揮することを可能にする、またはより少量のＣＧＲＰ阻害剤がそうでなければより大きい用量と比較して同様の臨床的利益を実現することを可能にするという所見に基づく。
【0112】
故に、本発明のある態様では、医薬組成物は、２０１５年１１月２４日に発行された米国特許第９，１９２，５８０号において記述されているもの等の経口固体成形高速分散性剤形で調製される。
【0113】
本明細書において使用される場合、語句「高速分散性剤形」は、体液と接触して置かれた後、１から６０秒、例えば、１から５０秒、１から４０秒、１から３０秒、１から２０秒、１から１０秒、または２から８秒以内に崩壊または分散する組成物を指す。体液は、好ましくは、経口投与と同じく口腔内で見られるもの、すなわち唾液である。
【0114】
ある実施形態では、本明細書において記述されている組成物は、活性原料の固体ネットワークを含む固体高速分散性剤形、例えば、ザベゲパント、および魚ゼラチンを含有する水溶性または水分散性担体である。したがって、担体は活性原料に対して不活性である。ネットワークは、固体状態の組成物から溶媒を昇華させることによって取得され、組成物は、活性原料と、溶媒中の担体の溶液とを含む。本発明に従う剤形は、魚ゼラチンを担体として使用し、Ｇｒｅｇｏｒｙら、英国特許第１，５４８，０２２号において開示されているプロセスに従って調製され得る。したがって、活性原料と、溶媒中の魚ゼラチン担体の溶液とを含む初期組成物（または混和物）が調製され、続いて、昇華が行われる。昇華は、好ましくは、組成物をフリーズドライすることによって行われる。組成物は、フリーズドライプロセスの間、鋳型に含有され、固体形態を任意の所望の形状で生成することができる。鋳型を、その中の組成物の沈着前に、予備ステップにおいて液体窒素または固体二酸化炭素を使用して冷却することができる。鋳型および組成物を凍結させた後、それらを次に減圧、および所望ならば、溶媒の昇華を支援するための熱印加の制御に供する。プロセスにおいて印加される減圧は、約４ｍｍＨｇ未満、好ましくは約０．３ｍｍＨｇ未満であってよい。次いで、フリーズドライされた組成物を所望ならば鋳型から除去するか、または後に使用するまでその中に保管することができる。
【0115】
活性原料および担体としての魚ゼラチンを用いてプロセスが使用される場合、固体高速分散性剤形は、本明細書において記述されている魚ゼラチンの使用に関連する利点を有して生成される。概して、魚ゼラチンは、冷水および温水の魚類供給源由来としてならびにゲル化または非ゲル化品種のものとしてカテゴリー分けされる。非ゲル化品種の魚ゼラチンは、ゲル化魚ゼラチンおよびウシゼラチンと比較して低いプロリンおよびヒドロキシプロリンアミノ酸含有量を含有し、これらは架橋特性およびゲル化能力に関連することが公知である。非ゲル化魚ゼラチンは、最大約４０％の溶液濃度および２０℃もの低さの温度に留まることができる。本発明のある態様では、本発明に従って使用される魚ゼラチンは、好ましくは冷水の魚類供給源から入手され、非ゲル化型の魚ゼラチンである。より好ましくは、本発明のある態様では、非ゲル化魚ゼラチンの非加水分解形態が使用される。代替的な実施形態では、噴霧乾燥した非加水分解非ゲル化魚ゼラチンが使用され得る。本明細書において記述されている組成物における使用に好適な魚ゼラチンは、市販されている。
【0116】
本発明の実施形態に従う組成物は、活性原料および（arid）魚ゼラチン担体に加えて、他のマトリックス形成剤および二次成分も含有することができる。使用に好適なマトリックス形成剤は、他のゼラチン、デキストリンおよび大豆、小麦およびオオバコ種子タンパク質等の動物性または植物性タンパク質；アカシア、グアー、寒天および１０キサンタン等のガム；ポリ炭水化物；アルギン酸塩；カルボキシメチルセルロース；カラギーナン；デキストラン；ペクチン；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー；ならびに、ゼラチン－アカシア複合体等のポリペプチド／タンパク質またはポリ炭水化物複合体に由来する材料を含む。
【0117】
本発明の実施形態に従う高速溶解性組成物に組み込まれてもよい他の材料は、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースおよびトレハロース等の糖；シクロデキストリン等の環状糖；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよびケイ酸アルミニウム等の無機塩；ならびに、グリシン、Ｌ－アラニン、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－ヒドロキシプロリン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－ロイシンおよびＬ－フェニルアラニン等の２から１２個までの炭素原子を有するアミノ酸を含む。１つまたは複数のマトリックス形成剤が、凝固（凍結）の前に溶液または懸濁液に組み込まれてよい。界面活性剤にまたは界面活性剤の除外に加えて、マトリックス形成剤が存在してよい。マトリックス形成剤は、マトリックスを形成することに加えて、溶液または懸濁液内での任意の活性原料の分散を維持することを支援し得る。これは、十分に水溶性ではなく、したがって溶解されるのではなく懸濁されなくてはならない活性剤の場合には、とりわけ役立つ。保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、粘度エンハンサー、着色剤、香味剤、ｐｈ調節剤、甘味料または矯味剤等の二次成分が、高速溶解性組成物に組み込まれてもよい。好適な着色剤は、赤、黒および黄色酸化鉄、ならびにＥｌｌｉｓ＆Ｅｖｅｒａｒｄから入手可能なＦＤ＆Ｃ青色２号およびＦＤ＆Ｃ赤色４０号等のＦＤ＆Ｃ染料を含む。好適な香味剤は、ミント、ラズベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、キャラメル、バニラ、サクランボおよびブドウ香味ならびにこれらの組合せを含む。好適なｐｈ調節剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸、マレイン酸および水酸化ナトリウム等の食用の酸および塩基を含む。好適な甘味料は、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムＫおよびソーマチンを含む。好適な矯味剤は、例えば、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質またはマイクロカプセル化された活性物質を含む。
【0118】
高速分散性剤形に含まれる特異的なアルキル炭水化物の量を増大させることおよび減少させることにより、消化管の他の部分と比較して頬側組織を通して吸収されるＣＧＲＰ阻害剤の割合をそれぞれ増大させてまたは減少させて、ＣＧＲＰ阻害剤の吸収部位を変化させるまたは調節することができる。薬物作用の発現を加速するが標準的な経口錠剤に関連する通常はより長いＴｍａｘを保つことが望ましい場合には、薬物の一部は急速な発現のために頬側に直ちに吸収されるが残りはより遅い胃からの吸収プロセスを通して吸収されるように、アルキルグリコシド含有量を低減させて頬側吸収を減衰させることができる。理論によって拘束されることは望まないが、最大または最大に近い頬側吸収を生成することが実験によって判明しているアルキル炭水化物濃度の未満、例えば２０％未満のアルキルグリコシド濃度を選択することにより、「全身薬物レベル」対時間グラフにおけるより広い吸収ピークが、全体として、臨床的に望ましいと判断される場合に実現され得ることが理解される。
【0119】
さらに、本発明の他の態様では、特異的なアルキル鎖長を有するある特定のアルキルグリコシドの高速分散性錠剤への添加は、胃前薬物吸収の薬物動態を有益な手法で変化させることができる。例えば、約０．２％～０．３％、０．３％～０．４％、０．４％～０．５％、０．５％～１．０％、１．０％～２．０％、２．０％～３．０％、３．０％～４．０％、４．０％～５．０％、５．０％～６．０％、６．０％～７．０％、７．０％～８．０％、９．０％～１０．０％の間および１０％を超えるアルキルグリコシドの組み込みは、胃前薬物吸収の薬物動態を有益な手法で変化させることができる。例示的な実施形態では、アルキルグリコシドは、ドデシルマルトシド、テトラデシルマルトシドおよび／またはドデカン酸スクロースであり、これらは、高速分散性錠剤フォーマットに組み込まれると、全身循環に入る薬物を増大させ、肝臓における「初回通過」効果によって消失する薬物を減少させる。加えて、薬物レベルが最大になるまでの時間は、劇的に、例えば、１～６時間からおよそ１５～４５分まで低減され得る。急性片頭痛エピソードを経験している患者を処置する際に使用するために、ＣＧＲＰ阻害剤のこのより急速な吸収はより急速な作用の発現をもたらし、大きな利益となり得る。
【0120】
さらに、本発明の他の態様では、ある特定の種類の高速溶解または高速分散性錠剤を頬と歯茎との間にまたは口の中の頬側組織と密接に連合させて置いた場合、さらに大きな割合のＣＧＲＰ阻害剤が全身循環に直接吸収され、より少量がその後肝臓における初回通過消失を受ける。また、この効果のための口内における特に好都合な位置は、上唇の中央部分の内側、唇の内側と歯茎との間、鼻の真下であると考えられている。例示的な態様では、この種の高速溶解投薬量製剤は、凍結乾燥または真空乾燥によって調製される。例示的な態様では、投薬量製剤は、実質的に多孔質である投薬量製剤をもたらす様式で調製される。
【0121】
本明細書において使用される場合、用語「高速分散性剤形」は、口内で完全にまたはある程度溶解することができるすべての種類の剤形を包含することが意図されている。しかしながら、例示的な態様では、高速分散性剤形は、活性原料および水溶性または水分散性担体マトリックスの固体高速分散性ネットワークであり、これは、活性原料および添加剤に対して不活性である。上記で注記した通り、ネットワークは、固体状態の組成物から溶媒を凍結乾燥するまたは昇華させることによって取得され得、組成物は、活性原料と、アルキルグリコシドと、溶媒中の担体の溶液とを含む。様々な溶媒がこの使用に好適であるとして当技術分野において公知であるが、本発明による使用に特によく適している１つの溶媒は、水である。混合溶媒へのＣＧＲＰ阻害剤の溶解度が増強されている場合には、水－アルコール混合物を用いてもよい。難水溶性薬物では、小さい薬物粒子の分散剤を、凍結乾燥または昇華プロセスの間、実質的に不溶性の薬物の均一な分布を維持する水性ゲルに懸濁することができる。
【0122】
ある実施形態では、剤形は、剤形の総重量に基づき、約１０～８０重量％まで、例えば、約２０～８０重量％、約３０～８０重量％、約４０～８０重量％、または約５０～８０重量％の量のＣＧＲＰアンタゴニストを含み得る。剤形は、剤形の総重量に基づき、約０．０１～５０重量％、例えば、約０．１～５０重量％、約１～５０重量％、約５～５０重量％、または約１０～５０重量％の量のアルキルグリコシドをさらに含み得る。剤形は、剤形の総重量に基づき、約１０～３０重量％、例えば、約１５～３０重量％または約２０～３０重量％の量の魚ゼラチンをさらに含み得る。剤形は、約１０～２５重量％の充填剤をさらに含み得る。
【0123】
ある実施形態では、水性ゲルは、モノおよびジステアリン酸スクロースならびに／またはテトラデシルマルトシド等の選択されたアルキルグリコシドを使用して形成される、米国特許出願第６０／９５７，９６０号において記述されている自己組織化ハイドロゲルであってよい。
【0124】
本発明の高速溶解製剤における使用に好適なマトリックス形成剤は、本出願全体を通して記述されている。そのような作用物質は、ゼラチン、コラーゲン、デキストリンならびに大豆、小麦およびオオバコ種子タンパク質等の動物性または植物性タンパク質；アカシア、グアー、寒天およびキサンタン等のガム；ポリ炭水化物；アルギン酸塩；カラギーナン；デキストラン；カルボキシメチルセルロース；ペクチン；ポリビニルピロリドン等の合成ポリマー；ならびに、ゼラチン－アカシア複合体等のポリペプチド／タンパク質またはポリ炭水化物複合体に由来する材料を含む。例示的な態様では、ゼラチン、特に魚ゼラチンまたはブタゼラチンが使用される。
【0125】
事実上あらゆるＣＧＲＰアンタゴニストが本明細書において記述されている通りの高速溶解投薬量製剤に組み込まれ得ることが想定されるが、ＢＨＶ－３５００等の特によく適しているＣＧＲＰアンタゴニストは、低い経口バイオアベイラビリティ（例えば、８０％未満）を有する。
【0126】
ザベゲパントのＯＤＴ製剤
ある実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容できる担体および治療有効量のザベゲパント、その溶媒和物または薬学的に許容できるその塩を含んでよく、医薬組成物は、経口固体成形高速分散性剤形の形態である。そのような医薬組成物は、例えば、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）として製剤化され得る。ＣＧＲＰ阻害剤の経口固体成形高速分散性剤形は、例えば、２０１９年３月２５日に出願され、２０１９年１０月３日にＷＯ２０１９／１９１００８Ａ１として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２３９４０号において記述されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
ある実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容できる担体および治療有効量のザベゲパント、その溶媒和物または薬学的に許容できるその塩を含んでよく、医薬組成物は、経口固体成形高速分散性剤形の形態である。そのような医薬組成物は、例えば、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）として製剤化され得る。ＣＧＲＰ阻害剤の経口固体成形高速分散性剤形は、例えば、２０１９年３月２５日に出願され、２０１９年１０月３日にＷＯ２０１９／１９１００８Ａ１として公開された国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０２３９４０号において記述されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0127】
ＣＧＲＰ阻害剤の軟質ゲル製剤
ある実施形態では、軟質ゲル医薬製剤は、
製剤の総重量の０．０１～２０重量％の量の、合成または天然難透過性カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）阻害剤またはその塩もしくは溶媒和物と、
製剤の総重量の５０～８０重量％の量の、脂肪酸のトリグリセリドを含む親油相と、
製剤の総重量の１０～５０重量％の量の、ポリオールおよび脂肪酸の部分エステルを含む少なくとも１つの親油性界面活性剤と
を含み得る。
ある実施形態では、軟質ゲル医薬製剤は、
製剤の総重量の０．０１～２０重量％の量の、合成または天然難透過性カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）阻害剤またはその塩もしくは溶媒和物と、
製剤の総重量の５０～８０重量％の量の、脂肪酸のトリグリセリドを含む親油相と、
製剤の総重量の１０～５０重量％の量の、ポリオールおよび脂肪酸の部分エステルを含む少なくとも１つの親油性界面活性剤と
を含み得る。
【0128】
上記の製剤は、例えば、２０２０年４月１０日に出願され、２０２０年１０月１５日にＷＯ２０２０／２１０７２２Ａ１として公開された、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０２７８００号において記述されており、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0129】
処置方法
ある実施形態は、それを必要とする対象における、異常なレベルのＣＧＲＰに関連する状態の処置または予防のための方法であって、対象に、上記の医薬組成物および製剤のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。
ある実施形態は、それを必要とする対象における、異常なレベルのＣＧＲＰに関連する状態の処置または予防のための方法であって、対象に、上記の医薬組成物および製剤のいずれかを投与するステップを含む方法を提供する。
【0130】
ＣＧＲＰ阻害剤は、ＣＧＲＰ抗体、ＣＧＲＰ受容体抗体、ＣＧＲＰ抗体もしくはＣＧＲＰ受容体抗体由来の抗原結合断片、ＣＧＲＰ注入阻害タンパク質、ＣＧＲＰ生物中和剤、低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニスト、低分子ＣＧＲＰ阻害剤、またはポリペプチドＣＧＲＰ阻害剤であってよい。低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストは、ザベゲパント、リメゲパント、ウブロゲパント、アトゲパント、テルカゲパントもしくはオルセゲパント、その溶媒和物、または薬学的に許容できるその塩である。
【0131】
ある実施形態では、状態は、急性片頭痛、慢性片頭痛、群発頭痛、慢性緊張型頭痛、薬物乱用頭痛、外傷後頭痛、脳震盪後症候群、脳外傷および眩暈から選択される障害であってよい。
【0132】
別の実施形態では、状態は、慢性疼痛、神経性血管拡張、神経性炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、小径線維神経障害性疼痛、モートン神経腫、慢性膝関節痛、慢性背部痛、慢性股関節痛、慢性手指痛、運動誘発性の筋肉痛、がん疼痛、慢性炎症性皮膚痛、熱傷による疼痛、瘢痕による疼痛、複合性局所疼痛症候群、口腔灼熱症候群、アルコール性多発神経炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経障害、薬物誘発性神経障害、労働性神経障害、リンパ腫性神経障害、骨髄腫性神経障害、多巣性運動神経障害、慢性特発性感覚神経障害、癌性神経障害、急性疼痛、自律神経障害、圧迫性神経障害、血管炎性／虚血性神経障害、側頭骨顎関節痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、慢性局所疼痛症候群、眼痛および歯痛から選択される障害であってよい。
【0133】
一例では、状態は薬物乱用頭痛（ＭＯＨ）であってよく、該状態を有する対象は、疼痛の処置を受けていてよく、疼痛の処置は、急性疼痛薬および慢性疼痛薬から選択される医薬を含み得る。例えば、疼痛の処置は、トリプタン、麦角アルカロイド、鎮痛薬およびオピオイドから選択される医薬を含む。トリプタンは、リザトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、ドニトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタンおよびゾルミトリプタンから選択され得る。麦角アルカロイドは、クラビン、リゼルグ酸アミドおよびエルゴペプチンから選択され得る。麦角アルカロイドは、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、ブロモクリプチン、メシル酸エルゴロイドおよびリゼルグ酸ジエチルアミド、またはそれらの組合せから選択されてもよい。
【0134】
ＭＯＨは、１つまたは複数の疼痛薬の慢性使用によって生じ得る。対象は、片頭痛、群発型頭痛または緊張型頭痛から選択される原発性頭痛障害を有し得る。対象は、原発性頭痛障害のための処置を現在経験していてもよいし、または処置を受けたことがあってもよい。
【0135】
疼痛の処置は、アスピリン、ジクロフェナク；ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサレート、スリンダク、トルメチン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、メロキシカム、ルミラコキシブ、またはそれらの組合せから選択される医薬を含み得る。
【0136】
ＭＯＨは、ケタミン、エスケタミン、アルフェンタニル、アリメマジン、アルプラゾラム、アンフェタミン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロナゼパム、コデイン、シクロベンザプリン、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ドロナビノール、エスタゾラム、エスゾピクロン（ezopiclone）、フェンタニル、フルラゼパム、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ロラゼパム、メホバルビタール（methobarbital）、メチルフェニデート、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、フェノバルビタール、セコバルビタール、テマゼパム、トラマドール、トリアゾラム、ザレプロン、ゾピクロンおよびゾルピデムから選択される医薬による処置によって生じ得る。
【0137】
ＭＯＨは、アリメマジン、アルプラゾラム、アンフェタミン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロナゼパム、コデイン、シクロベンザプリン、ジアゼパム、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ドロナビノール、エスタゾラム、エスゾピクロン、フェンタニル、フルラゼパム、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ロラゼパム、メホバルビタール、メチルフェニデート、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、フェノバルビタール、セコバルビタール、テマゼパム、トラマドール、トリアゾラム、ザレプロン、ゾピクロンおよびゾルピデムから選択される医薬の慢性使用によって生じ得る。
【0138】
ＭＯＨは、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、メクロフェナメート、イソメテプテン、インドメタシン；コデイン、モルヒネ、ヒドロコドン、アセチルジヒドロコデイン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベリン、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル（remifentanyl）、トラマドール、プロクロルペラジン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、ＪＴＥ－５２２、Ｌ－７４５，３３７、ＮＳ３８８、デラコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ（iumiracoxib）、エトリコキシブ、パレコキシブ、４－（４－シクロヘキシル－２－メチルオキサゾール－５－イル）－２フルオロベンゼンスルホンアミド、（２－（３，５－ジフルオロフェニル）－３－（４－（メチルスルホニル）フェニル）－２シクロペンテン－１－オン、Ｎ－［２－（シクロヘキシルオキシ）－４－ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２－（３，４ジフルオロフェニル）－４－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－５－［４－（メチルスルホニル）フェニル］－３（２Ｈ）ピリダジノン、２－［（２，４－ジクロロ－６－メチルフェニル）アミノ］－５－エチル－ベンゼン酢酸、（３Ｚ）３－［（４－クロロフェニル）［４－（メチルスルホニル）フェニル］メチレン］ジヒドロ－２（３Ｈ）－フラノン、（Ｓ）－６，８－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボン酸、アモバルビタール、ブタルビタール、シクロバルビタール、ペントバルビタール、アロバルビタール、メチルフェノバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、ビニルビタール、ベラパミル、ジルチアゼム（ciltiazem）、ニフェジピン、リドカイン、テトラカイン、プリロカイン、ブピバカイン（bupivicaine）、メピバカイン、エチドカイン、プロカイン、ベンゾカイン、フェネルジン（phehelzine）、イソカルボキサジド、ジクロラールフェナゾン、ニモジピン（nimopidine）、メトクロプラミド、カプサイシン受容体アゴニスト、カプトプリル、チオスピロン、ステロイド、カフェイン、メトクロプラミド、ドンペリドン、スコポラミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ジアゼパム、ロラゼパム、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、ベンズキナミド、次サリチル酸ビスマス、ブクリジン、シンナリジン、シクリジン、ジフェニドール、ドラセトロン、ドンペリドン、ドロナビノール、ドロペリドール、ハロペリドール、メトクロプラミド、ナビロン、チエチルペラジン、トリメトベンズアミド（trimethobenzemide）およびエジオピタント（eziopitant）、メクリジン、ドンペリドン、オンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、ヒドロドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、シランセトロン、シサプリド、レンザプリド、メトクロプラミド、ガラノラクトン、フェンシクリジン、ケタミン、デキストロメトルファン、ならびにそれらの異性体、薬学的に許容できる塩、エステル、コンジュゲートまたはプロドラッグから選択される医薬の慢性使用によって生じ得る。
【0139】
別の例では、状態は外傷後頭痛（ＰＴＨ）であってよく、該状態を有する対象は、外傷性事故後に１、２、３、４、５、６または７日間、ＰＴＨを経験し得る。外傷性事故は、脳震とうまたは意識喪失をもたらし得る。対象は、めまい、不眠症、集中力不足、記憶障害、羞明、音声恐怖症もしくは倦怠感、またはそれらの組合せを患う場合がある。
【0140】
別の実施形態では、状態は、非インスリン依存性真性糖尿病、血管障害、炎症、関節炎、熱性損傷、循環ショック、敗血症、アルコール離脱症候群、オピオイド離脱症候群、モルヒネ耐性、男性および女性におけるホットフラッシュ、閉経に関連する顔面紅潮、アレルギー性皮膚炎、乾癬、脳炎、虚血、脳卒中、てんかん、神経炎症性障害、神経変性疾患、皮膚疾患、神経因性皮膚発赤、皮膚の酒さ（rosaceousness）、紅斑、耳鳴り、肥満、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、外陰痛、多嚢胞性卵巣症候群、子宮筋腫、神経線維腫症、肝線維症、腎線維症、巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、多発性骨髄腫、重症筋無力症、シェーグレン症候群、骨関節炎、骨関節炎性椎間板変性疾患、顎関節障害、頸椎捻挫、関節リウマチならびに間質性膀胱炎から選択される障害であってよい。皮膚疾患が、再発性ヘルペス、接触過敏症、結節性痒疹、慢性掻痒症および尿毒症性掻痒症から選択される、請求項６１に記載の方法。
【0141】
別の実施形態では、状態は、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、気管支過敏性、喘息、嚢胞性線維症、慢性特発性咳嗽および毒性傷害から選択される障害であってよい。毒性傷害は、塩素ガス傷害、マスタードガス傷害、アクロレイン傷害、煙害、オゾン傷害、戦争化学物質曝露および工業用化学物質曝露から選択される。
【0142】
その中の多数の修正および変形が当業者には明らかとなるため、例証としてのみ意図されている以下の実施例において、本発明をより具体的に記述する。以下の実施例は、本発明を例証することを意図しており、限定するものではない。
【実施例】
【0143】
（実施例１）
本発明の実施例では、イヌにおけるＢＨＶ－３５００の単回舌下（錠剤）投薬後のＢＨＶ－３５００の薬物動態（ＰＫ）を調査し、ＰＫパラメーターを決定した。
本発明の実施例では、イヌにおけるＢＨＶ－３５００の単回舌下（錠剤）投薬後のＢＨＶ－３５００の薬物動態（ＰＫ）を調査し、ＰＫパラメーターを決定した。
【0144】
ＢＨＶ－３５００（ザベゲパント）は、以下の式Ｉ：
【0145】
【化8】
【0146】
ＢＨＶ－３５００の化学名は、（Ｒ）－Ｎ－（３－（７－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）－１－（４－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）－４－（２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－イル）ピペリジン－１－カルボキサミドである。ＢＨＶ－３５００は、例えば、２００３年１２月１８日に公開されたＷＯ０３／１０４２３６および２０１３年７月９日に発行されたＵＳ８，４８１，５４６において記述されており、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＢＨＶ－３５００は難透過性を有し、本研究の対象物として選択された。ＢＨＶ－３５００－ｄ８は、ＢＨＶ－３５００の八重水素化類似体であり、以下の式ＩＩ：
【0147】
【化9】
【0148】
研究プロトコールの記述
研究タイトル：イヌにおけるＢＨＶ－３５００の単回用量舌下ＰＫ研究。
研究タイトル：イヌにおけるＢＨＶ－３５００の単回用量舌下ＰＫ研究。
【0149】
研究目的：イヌにおける単回舌下投薬後のＢＨＶ－３５００錠剤製剤の薬物動態を決定すること。
【0150】
研究期間：３週間。
【0151】
試験物品製剤：
特定。試験物品はＢＨＶ－３５００として特定される。試験物品は錠剤として供給されることになる。
特定。試験物品はＢＨＶ－３５００として特定される。試験物品は錠剤として供給されることになる。
【0152】
人員に対する危険性。危険なまたは潜在的に危険な化学物質の取り扱いに使用される日常的な安全手順に準拠し、試験物品を取り扱う人員の健康および安全性を確実にする。
【0153】
試験物品特徴付け。試験物品の属性または純度を検証する分析の証明書（または他の適切な文書）が提供される。
【0154】
用量の調製および分析。投薬製剤に対して分析は実施しない。
【0155】
保管。ＢＨＶ－３５００錠剤は室温で保管する。
【0156】
試料の処分および保持。分注される試験物品のすべての分量を文書化する。この期間の研究には保持試料は要求されない。
【0157】
試験物品の用量選択の基礎。試験物品用量レベルは、試験物品を用いた先のＰＫ研究に基づいて選択した。
【0158】
投与ルート。試験物品は舌下に投与される。
【0159】
試験物品の処分。研究の完了時に、残っているいかなる試験物品も返却および廃棄する。
【0160】
実験設計：
以下の表１を参照されたい。
以下の表１を参照されたい。
【0161】
試験システム：
試験動物。この研究において使用するために、三（３）または３匹の雌のビーグル犬を、Ｒｉｄｇｌａｎ Ｆａｒｍｓ、Ｍｏｕｎｔ Ｈｏｒｅｂ、ＷＩから入手する。すべての動物は、供給業者によって、ジステンパー、２型アデノウイルス、パラインフルエンザ、ボルデテラ、狂犬病、パピローマウイルスおよびパルボウイルスに対して免疫化される。投薬開始時に、イヌはおよそ１歳であり、およそ８から１２ｋｇの重量である。同じ３匹の動物をすべての試験物品投与に使用する。
試験動物。この研究において使用するために、三（３）または３匹の雌のビーグル犬を、Ｒｉｄｇｌａｎ Ｆａｒｍｓ、Ｍｏｕｎｔ Ｈｏｒｅｂ、ＷＩから入手する。すべての動物は、供給業者によって、ジステンパー、２型アデノウイルス、パラインフルエンザ、ボルデテラ、狂犬病、パピローマウイルスおよびパルボウイルスに対して免疫化される。投薬開始時に、イヌはおよそ１歳であり、およそ８から１２ｋｇの重量である。同じ３匹の動物をすべての試験物品投与に使用する。
【0162】
正当性。イヌは、非臨床毒性研究に使用される標準種であり、医薬作用物質の薬物動態の安全性評価のための大型動物（非げっ歯類）モデルシステムとして米国食品医薬品局によって認可されている。
【0163】
動物の数についての正当性。使用される動物の数は、意味のあるデータを取得するために必要な最低限である。出資者および研究責任者の知る限り、この研究の遂行は、種、試験物品、投与の用量、ルートおよび期間に関して、既存データとの不必要な重複をもたらすことはない。
【0164】
収容。イヌは、自動給水システムを備えた檻内に個々に収容される。檻は毎日清掃される。イヌは、米国農務省の福祉基準（タイトル９、連邦規則集、第３部、１９９１年改訂版）および実験動物の管理と使用に関する指針（米国学術研究会議、２０１１）に明記されている基準に従って収容される。
【0165】
食物。Ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ Ｃａｎｉｎｅ Ｄｉｅｔ ＃２０２１Ｃ（Ｈａｒｌａｎ Ｔｅｋｌａｄ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）。各イヌに、およそ４００ｇの食物を毎日最低２時間にわたって利用可能にする。食餌の各ロットを汚染物質について分析して、この研究の遂行または目的を妨げると予期される濃度で存在しないことを確実にする。研究において使用される食餌のロットからの分析データを試験施設のファイルに保持する。イヌには投薬の前に絶食させる。食物は投薬のおよそ１時間後に提供される。
【0166】
水。粗濾過したシカゴ市の水が自動給水システムを介してすべてのイヌに自由に提供される。水は、細菌汚染および化学組成（例えば、電解質、金属等）について周期的に分析される。水質分析記録を試験施設のファイルに保持する。研究を妨げると予期される汚染物質は水中に存在しないことが公知である。
【0167】
動物の特定。各イヌは、右または左耳のＵＳＤＡ入れ墨番号によって特定される。各イヌには、研究内での独自の番号も割り当てられる。すべての檻は、プロジェクト番号、動物番号および性別によって特定される。ケージカードは、群ごとに色分けされる。
【0168】
環境制御。動物飼育室内の温度および相対湿度は毎日手動で記録される。１２時間の明／暗サイクル（自動タイマーで維持する）を使用する。動物飼育室は、それぞれおよそ２０℃から２５℃および３０％～７０％の温度および相対湿度範囲内に保たれる。
【0169】
方法：
隔離。この研究のために購入した動物は、試験物品の投与前少なくとも２週間にわたって隔離される。隔離期間全体を通して、動物を、致死または瀕死のエビデンスについて少なくとも１日に１回観察する。
隔離。この研究のために購入した動物は、試験物品の投与前少なくとも２週間にわたって隔離される。隔離期間全体を通して、動物を、致死または瀕死のエビデンスについて少なくとも１日に１回観察する。
【0170】
無作為化。動物が隔離所から解放された後、動物を群に無作為に割り当てる。無作為化の前に、各イヌは詳細な臨床観察を受けて、試験動物としてのその適性を確実にする。
【0171】
投与。群１から２の動物に、ＢＨＶ－３５００の単回経口カプセル剤投与を２０ｍｇ／イヌで受けさせる。群４から６の動物に、ＢＨＶ－３５００の単回経口（カプセル剤）投与を５０ｍｇ／イヌの用量で受けさせる。各群はその後、次の群が投薬される前に少なくとも４８時間の洗い出し期間となる。
【0172】
瀕死／致死観察。投薬開始前に、動物を、致死または瀕死のエビデンスについて少なくとも１日に１回観察する。投薬開始時および次いで残りの観察期間全体を通して、すべての生存する研究動物を、致死または瀕死のエビデンスについておよびその全般的健康を評価するために少なくとも１日に２回観察する。あらゆる異常な臨床兆候を記録する。瀕死／致死確認には最低４時間の間隔を空ける。
【0173】
瀕死の動物。瀕死／致死観察中に、次に予定されている観察期間まで生存する可能性が低いと判断されたあらゆる動物は、担当獣医師および研究責任者の同意に基づき、研究から除去し、秤量し、安楽死させ、解剖する。これらの動物は、極限状態で安楽死させられるとして研究ノートに記録される。死亡した動物は解剖のために直ちに除去し、研究ノートに死亡を記録する。
【0174】
負傷または疾患のある動物。試験中の動物は、いかなる疾患または傷害も標準的な獣医師の診療に準拠して処置される。研究ノートに、状況およびあらゆる罹患した動物の処分の完全な記録が行われる。他の研究に潜在的な感染の脅威をもたらすあらゆる動物を隔てる。
【0175】
臨床観察。各用量投与のおよそ１時間後に臨床観察を行う。
【0176】
体重管理。各投薬の前に動物を秤量する。
【0177】
食物消費量測定。個々の動物の食物消費量は、この研究では測定しない。
【0178】
血漿薬物レベル。ＢＨＶ－３５００の血漿レベルの決定のための血液試料（頸静脈から収集されたおよそ３ｍｌ）を、各イヌから、各投薬後６つの時点（投薬前；１５、３０および６０分、２および４時間）において取得する。ＥＤＴＡを抗凝固剤として使用する。試験センターでＢＨＶ－３５００の濃度について分析するまで、血漿試料をおよそ－７０℃で凍結させる。薬物動態モデリングは、ＡＵＣ、ｔ１／２、ＴｍａｘおよびＣｍａｘを含む。
【0179】
死後。これは非終末研究である。イヌは、最後の採血後に隔離所に返却される。
【0180】
データノート。試験センターによって生成されたすべての原本書類データは、ルーズリーフノートに維持される。ルーズリーフノートに維持されるべき書類データは、以下：
・ 署名された原本のプロトコールならびにあらゆる修正および／または逸脱、
・ 動物の受け取り記録、
・ 動物の飼育記録、
・ 試験物品データ、
・ 採血データ、
・ ＴＫデータ
を含むが必ずしもこれらに限定されるとは限らない。
・ 署名された原本のプロトコールならびにあらゆる修正および／または逸脱、
・ 動物の受け取り記録、
・ 動物の飼育記録、
・ 試験物品データ、
・ 採血データ、
・ ＴＫデータ
を含むが必ずしもこれらに限定されるとは限らない。
【0181】
ＴｏｘＤａｔａ（登録商標）を使用して電子的に捕捉されたデータ（例えば、用量投与、毎日の瀕死／致死および環境データ、臨床観察、体重等）は、コンピュータシステムのデータベース内に維持され、ＴｏｘＤａｔａ（登録商標）．ｈｔｍファイルの電子コピーがＣＤ－ＲＯＭにもバックアップされ、ディスクは生データとともに維持される。
【0182】
設計の変更。プロトコールにおける変更は、研究が進むのに伴ったプロトコール修正の形態のものであってよい。出資者の特定の書面による同意なしにプロトコールの変化は行われない。
【0183】
規制基準および順守。この研究のパイロット的性質により、研究は、米国ＦＤＡによって明記されている優良試験所規範（ＧＬＰ）規則（連邦規則集のタイトル２１、第３８部）を順守して行われない。研究は、試験センターの標準作業手順に従って行われる。
【0184】
報告。報告の草案が準備され、再検討のために出資者に提出される。報告における情報は、以下：
・ あらゆる修正および／または逸脱を含む承認されたプロトコールのコピー
・ 使用した動物の種および系統
・ 臨床観察データ
・ 体重データ
・ 血漿薬物レベルデータ
・ 薬物動態データ
を含むが必ずしもこれらに限定されるとは限らない。
・ あらゆる修正および／または逸脱を含む承認されたプロトコールのコピー
・ 使用した動物の種および系統
・ 臨床観察データ
・ 体重データ
・ 血漿薬物レベルデータ
・ 薬物動態データ
を含むが必ずしもこれらに限定されるとは限らない。
【0185】
草案報告書の出資者による再検討後、最終報告書が出資者に提出される。
【0186】
データ保持。この研究の結果として生成されたすべての生データおよび研究からの最終報告書のコピーは、試験センターにて、研究完了日から１年間にわたってアーカイブに保存される。出資者は、試験センターアーカイブにおける保存資料の継続的な保管に関連するまたはこれらの資料の別の保管施設への発送のためのすべての費用を負担する。試験センターＱＡＵは、すべての保存資料の処分の完全な記録を維持する。
【0187】
人員。研究の実行に関与するすべての試験センター人員についての履歴書は、試験センターのファイルにある。
【0188】
プロトコール承認。このプロトコールは、出資者の特定の文書を順守する。
【0189】
方法
１． 実験設計および用量投与
各群について、３匹の雌のビーグル犬に、表１において詳述されている通り、ＢＨＶ－３５００またはＦＣ－１０４７５を１回投薬した。
１． 実験設計および用量投与
各群について、３匹の雌のビーグル犬に、表１において詳述されている通り、ＢＨＶ－３５００またはＦＣ－１０４７５を１回投薬した。
【0190】
【表1】
【0191】
２． 採血
各投薬後、ＢＨＶ－３５００の血漿レベルの決定のための血液試料（頸静脈からおよそ３ｍｌ）を、各イヌから６つの時点（投薬前；投薬後１５、３０および６０分ならびに２および４時間）において取得した。ＥＤＴＡを抗凝固剤として使用した。分析するまで、血漿試料をおよそ－７０℃で凍結させた。
各投薬後、ＢＨＶ－３５００の血漿レベルの決定のための血液試料（頸静脈からおよそ３ｍｌ）を、各イヌから６つの時点（投薬前；投薬後１５、３０および６０分ならびに２および４時間）において取得した。ＥＤＴＡを抗凝固剤として使用した。分析するまで、血漿試料をおよそ－７０℃で凍結させた。
【0192】
３． 参照基準および内部標準ならびに血漿試料調製：
ＢＨＶ－３５００およびＢＨＶ－３５００－ｄ８の参照標準は出資者によって提供され、室温で保管された。この研究中に収集された血漿試料におけるＢＨＶ－３５００濃度の決定用の校正標準および品質管理（ＱＣ）試料の調製のために、標準をさらに精製することなく使用した。
ＢＨＶ－３５００およびＢＨＶ－３５００－ｄ８の参照標準は出資者によって提供され、室温で保管された。この研究中に収集された血漿試料におけるＢＨＶ－３５００濃度の決定用の校正標準および品質管理（ＱＣ）試料の調製のために、標準をさらに精製することなく使用した。
【0193】
血漿中におけるＢＨＶ－３５００の決定のために、各試料から５０μＬのアリコートを９６ウェルプレートの適切なウェルに移し、これに、１０μＬの水中５０％アセトニトリル（ＡＣＮ）、続いて、２５０μＬの内部標準溶液（ＡＣＮ中１０ｎｇ／ｍｌのＢＨＶ－３５００－ｄ８）を添加した。プレートを密閉し、およそ５分間にわたってボルテックスした後、プレートを４０００ｒｐｍにて、４±４℃で１０分間にわたって遠心分離した。得られた上清の一部（１００μＬ）を別の９６ウェルプレートの適切なウェル（３００μＬの水中０．１５％ギ酸を含有する）に移した。このプレートを密閉し、機器分析の前にその内容物を混合した。
【0194】
新しく調製したＢＨＶ－３５００標準曲線およびＱＣ試料を研究試料とともに分析した。機器キャリブレーターは、１０μＬのストックＢＨＶ－３５００／ＦＣ－１０４７５溶液を、５０μＬのブランクイヌ血漿に添加することによって調製した。ブランクイヌ血漿はＢｉｏＩＶＴ（Ｈｉｃｋｓｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を供給源とし、２０℃で凍結させて保管した。公称キャリブレーター濃度は、２．００から２００ｎｇ／ｍｌまでの範囲であった。ＱＣ試料は、６．００、５０．０および１５０ｎｇ／ｍｌの濃度で調製した。キャリブレーターおよびＱＣ試料を、上述した抽出手順後の分析のために加工した。
【0195】
４． 分析装置および条件
キャリブレーター、ＱＣおよび研究試料を、表２において詳述されているＬＣ－ＭＳ／ＭＳ機器条件下で分析した。被分析物濃度に対する被分析物対内部標準ピーク面積比の線形回帰（１／ｘ２の重み付け係数）からキャリブレーション曲線を計算した。試料中における被分析物の濃度は、キャリブレーション曲線のピーク面積比および回帰パラメーターを使用して決定した。
キャリブレーター、ＱＣおよび研究試料を、表２において詳述されているＬＣ－ＭＳ／ＭＳ機器条件下で分析した。被分析物濃度に対する被分析物対内部標準ピーク面積比の線形回帰（１／ｘ２の重み付け係数）からキャリブレーション曲線を計算した。試料中における被分析物の濃度は、キャリブレーション曲線のピーク面積比および回帰パラメーターを使用して決定した。
【0196】
【表2】
【0197】
５． 薬物動態
予定された（公称）試料採取時間における個々の動物の血漿ＢＨＶ－３５００濃度データを、Ｐｈｏｅｎｉｘウィンノンリンソフトウェア（バージョン８．１；Ｃｅｒｔａｒａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）を用いる血管外投与のための非コンパートメントモデルを使用して分析した。
予定された（公称）試料採取時間における個々の動物の血漿ＢＨＶ－３５００濃度データを、Ｐｈｏｅｎｉｘウィンノンリンソフトウェア（バージョン８．１；Ｃｅｒｔａｒａ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）を用いる血管外投与のための非コンパートメントモデルを使用して分析した。
【0198】
消失速度定数（λｚ）は、データによって許される場合、終末相のデータ点における対数線形回帰（ＰｈｏｅｎｉｘウィンノンリンのベストフィットラムダＺ計算法オプションを使用する）によって計算し、血漿消失半減期（ｔ１／２）はｌｎ（２）／λｚとして計算された。時間ゼロから４時間時点における濃度までの血漿濃度－時間曲線下面積の値（ＡＵＣ０－４ｈｒ）は、リニアアップ／ログダウン台形公式によって計算した。
【0199】
公称用量レベルをＰＫ分析に使用した。以下に列挙するＰＫパラメーターを評定した（適用可能な場合およびデータによって許される場合）。
・ 消失半減期（ｔ１／２）
・ 最大血漿濃度の発生時間（Ｔｍａｘ）
・ 最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）
・ 血漿濃度－時間曲線下面積［０から４時間時点；ＡＵＣ０－４ｈｒ］
・ 消失半減期（ｔ１／２）
・ 最大血漿濃度の発生時間（Ｔｍａｘ）
・ 最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）
・ 血漿濃度－時間曲線下面積［０から４時間時点；ＡＵＣ０－４ｈｒ］
【0200】
ＰＫ略語および測定の単位を表３に提示する。
【0201】
【表3】
【0202】
結果
ＢＨＶ－３５００濃度決定を表４に提示し、図１にグラフで示す。ＰＫパラメーターを表５に示す（ＢＨＶ－３５００）。
ＢＨＶ－３５００濃度決定を表４に提示し、図１にグラフで示す。ＰＫパラメーターを表５に示す（ＢＨＶ－３５００）。
【0203】
【表4】
【0204】
【表5】
【0205】
ＤＤＭを加えてＢＨＶ－３５００を投与した場合の群１はＣｍａｘ３７．０ｎｇ／ｍｌを有したのに対し、ＤＤＭを加えずにＢＨＶ－３５００を投与した場合は３１．７ｎｇ／ｍｌであった（Ｃｍａｘにおける１６％の増大）。
【0206】
ＤＤＭを加えてＢＨＶ－３５００を投与した場合の群１はＡＵＣ５５．１時×ｎｇ／ｍｌを有したのに対し、ＤＤＭを加えずにＢＨＶ－３５００を投与した場合は４４．４時×ｎｇ／ｍｌであった（ＡＵＣにおける２４％の増大）。
【0207】
（実施例２）
この実施例において記述されている研究の目的は、ＢＨＶ－３５００をＺｙｄｉｓ（登録商標）剤形に製剤化することの技術的な実現可能性を評定することであった。実現可能性は、５２．８５ｍｇの塩酸塩（食塩当量係数：１．０５７）に対応する最大用量強度が５０ｍｇの遊離塩基であると決定した。
この実施例において記述されている研究の目的は、ＢＨＶ－３５００をＺｙｄｉｓ（登録商標）剤形に製剤化することの技術的な実現可能性を評定することであった。実現可能性は、５２．８５ｍｇの塩酸塩（食塩当量係数：１．０５７）に対応する最大用量強度が５０ｍｇの遊離塩基であると決定した。
【0208】
製剤化実現可能性活動は、満足な完成品の外観および分散時間等の許容できる重大な品質特性を持つ、ＢＨＶ－３５００およびドデシルマルトシドを含有する堅牢な製剤を開発するための試みにおいて、５つの製造研究からなっていた。
【0209】
研究１
研究１は、５つのバッチからなっていた。すべてのバッチは、固定濃度のゼラチン、マンニトールおよびドデシルマルトシドを含有していた。研究１は、以下を調査した。
・ Ｚｙｄｉｓ（登録商標）ユニットに製剤化され得るＢＨＶ－３５００の最大達成可能用量の決定。
・ ４つの湿式充填重量－２５０ｍｇ／５００ｍｇおよび３００ｍｇ／６００ｍｇ（用量比例製剤）ならびに５つの濃度のＢＨＶ－３５００（％ｗ／ｗ）を評価する。
・ ＡＰＩ吸収を支援するための透過エンハンサーとしてのドデシルマルトシド（０．５０％ｗ／ｗ）の評価。
・ ｐｈがｐｈ５．０±０．２に変更された。
研究１は、５つのバッチからなっていた。すべてのバッチは、固定濃度のゼラチン、マンニトールおよびドデシルマルトシドを含有していた。研究１は、以下を調査した。
・ Ｚｙｄｉｓ（登録商標）ユニットに製剤化され得るＢＨＶ－３５００の最大達成可能用量の決定。
・ ４つの湿式充填重量－２５０ｍｇ／５００ｍｇおよび３００ｍｇ／６００ｍｇ（用量比例製剤）ならびに５つの濃度のＢＨＶ－３５００（％ｗ／ｗ）を評価する。
・ ＡＰＩ吸収を支援するための透過エンハンサーとしてのドデシルマルトシド（０．５０％ｗ／ｗ）の評価。
・ ｐｈがｐｈ５．０±０．２に変更された。
【0210】
バッチの大部分について全体的な完成品の外観は許容できるものであり、予期されたよりも高用量のＢＨＶ－３５００（１７．６２％ｗ／ｗ）を凍結させ、首尾よくフリーズドライした。すべてのバッチにおいて広範囲に及ぶフェザリングが存在し、湿式充填重量（５００ｍｇ／６００ｍｇ）を持つバッチはより高レベルのフェザリングを有していた。
【0211】
飛び出しも、特に高濃度のＢＨＶ－３５００およびより大きい湿式充填重量を有するユニット（バッチＺ４８４０／９４／５ａ、５ｂ－それぞれ３００ｍｇ／６００ｍｇ湿式充填重量において１６．６７％ｗ／ｗのＡＰＩ）において問題として特定された。
【0212】
すべてのバッチは、１０秒以下の許容できる基準内の分散時間を有していた。
【0213】
完成品の外観、ユニットの堅牢性を改善するため、ならびにフェザリング／脆弱性および飛び出しを低減させるために要求される、ゼラチンおよびマンニトール等のマトリックスフォーマーの濃度の最適化が推奨された。透過エンハンサーであるドデシルマルトシドの範囲決定も、ユニットの全体的な完成品の外観に対するその効果を特定するために行われるべきである。
【0214】
研究２
研究２の目的は、物理的外観および剛性を改善するために、１６．６７％ｗ／ｗのＢＨＶ－３５００を含有する製剤を最適化することであった。研究２は、以下を調査した。
・ 異なるレベルの透過エンハンサーであるドデシルマルトシド（０．２～０．５％ｗ／ｗ）の組み込みを評価する。
・ ２つの異なる充填重量３００ｍｇ／６００ｍｇ（用量比例製剤）を評価する。
・ ＨＭＷ魚ゼラチンの濃度（５．５０～６．００％ｗ／ｗ）およびマンニトール（４．４０～４．８０％ｗ／ｗ）を評価する。
・ ｐｈがｐｈ５．０±０．２に変更された。
研究２の目的は、物理的外観および剛性を改善するために、１６．６７％ｗ／ｗのＢＨＶ－３５００を含有する製剤を最適化することであった。研究２は、以下を調査した。
・ 異なるレベルの透過エンハンサーであるドデシルマルトシド（０．２～０．５％ｗ／ｗ）の組み込みを評価する。
・ ２つの異なる充填重量３００ｍｇ／６００ｍｇ（用量比例製剤）を評価する。
・ ＨＭＷ魚ゼラチンの濃度（５．５０～６．００％ｗ／ｗ）およびマンニトール（４．４０～４．８０％ｗ／ｗ）を評価する。
・ ｐｈがｐｈ５．０±０．２に変更された。
【0215】
製造されたすべてのバッチは、この分散試験が行われなかったことにより、ひび割れおよび飛び出しの非常に高い発生率を有していた。製造されたすべてのバッチの低品質に基づき、製品の外観および品質を改善するためにさらなる製剤最適化が要求された。ゼラチンおよびマンニトールのレベルの増大は外観を改善しなかった。したがって、潜在的な構造エンハンサーとしてグリシンを使用することになった。潜在的な透過エンハンサーとして使用したＤＤＭの濃度は、次の研究において最適化されることも必要であった。完成品の外観に対するクエン酸の効果を決定するために、将来の研究においてｐＨを変更しないことも推奨された。
【0216】
研究３
研究３の目的は、物理的外観および剛性を改善するために、１６．６７％ｗ／ｗのＢＨＶ－３５００および０．５０％ｗ／ｗのＤＤＭを含有する製剤を最適化することであった。研究３は、以下を調査した。
・ 構造エンハンサーとしてのグリシン（１．５０％ｗ／ｗ）の組み込みの評価。
・ １つの湿式充填重量－６００ｍｇを評価する。
・ ｐＨ調整なし。
研究３の目的は、物理的外観および剛性を改善するために、１６．６７％ｗ／ｗのＢＨＶ－３５００および０．５０％ｗ／ｗのＤＤＭを含有する製剤を最適化することであった。研究３は、以下を調査した。
・ 構造エンハンサーとしてのグリシン（１．５０％ｗ／ｗ）の組み込みの評価。
・ １つの湿式充填重量－６００ｍｇを評価する。
・ ｐＨ調整なし。
【0217】
研究３において製造されたすべてのバッチは全体として可変レベルのひび割れを示し、グリシンの存在がひび割れの低減を支援しなかったことは明確である。ＤＤＭを加えたまたは加えないバッチいずれにおいても、改善は見られなかった。
【0218】
この研究において製造したすべてのユニットは、トレイを裏返すとポケットから飛び出した。さらに、ＤＤＭおよびグリシンの両方を含有するユニット（バッチＺ４８４０／１０４／１）の分散時間は、１０秒以下の許容できる基準外であり、このバッチの外観はすべてのバッチの中で最低であり、これは、ＤＤＭおよびグリシンの組合せが将来の研究に進められるべきではないことを示唆していた。
【0219】
オーブン研究は、０日目と１４日目との間で、アッセイにおいても関連物質においてもその期間にわたって変化がなかったことを示した。１４日目と２１日目との間では急激な変化があり、これは、オーブンの温度が１０５℃まで上昇するという不注意による温度逸脱を理由とするものであった。オーブンが５０℃まで低下した後、アッセイにおいても関連物質においても変化はなかった。
【0220】
次の実現可能性研究は、ひび割れを支援するためにＤＤＭおよびゼラチンの％ｗ／ｗを範囲決定すること、ならびにＢＨＶ－３５００の投薬量を低減させて、完成品の外観に対する影響を評価することも狙いとすべきであることが推奨された。これは実験設計の一部として実施されることが推奨された。
【0221】
研究４
研究４の目的は、マンニトールの比を維持し、ＤＤＭの濃度の範囲を定めながら、ＨＭＷ魚ゼラチンを範囲決定すること、ならびに、充填重量の効果および完成品の外観の溶液保持時間を実験設計研究の一部として評価することもであった。より大きいポケットサイズを使用して、ＢＨＶ－３５００の濃度も低下させた。研究４は、以下を調査した。
・ ％ｗ／ｗ ＨＷＭ魚ゼラチン
・ ％ｗ／ｗ ＨＷＭ ＤＤＭ
・ ｐＨ調整なし
・ ６００ｍｇ／１２００ｍｇポケット中５０ｍｇ／１００ｍｇ用量
研究４の目的は、マンニトールの比を維持し、ＤＤＭの濃度の範囲を定めながら、ＨＭＷ魚ゼラチンを範囲決定すること、ならびに、充填重量の効果および完成品の外観の溶液保持時間を実験設計研究の一部として評価することもであった。より大きいポケットサイズを使用して、ＢＨＶ－３５００の濃度も低下させた。研究４は、以下を調査した。
・ ％ｗ／ｗ ＨＷＭ魚ゼラチン
・ ％ｗ／ｗ ＨＷＭ ＤＤＭ
・ ｐＨ調整なし
・ ６００ｍｇ／１２００ｍｇポケット中５０ｍｇ／１００ｍｇ用量
【0222】
この研究は、用量およびユニットサイズにおける５０ｍｇ用量／６００ｍｇポケットサイズから１００ｍｇ用量／１２００ｍｇポケットサイズまでの増大が、同じＡＰＩ濃度のユニットの全体的な外観および分散に対して有意な効果を有することを示した。１００ｍｇ用量／１２００ｍｇポケットサイズユニットは、飛び出しおよびひび割れの増大も見せた。ＤＤＭは、０．５％ｗ／ｗのより高い濃度でユニットの分散時間の負の効果を有すると思われた。したがって、０．２５％ＤＤＭ（ｗ／ｗ）の濃度低減および６００ｍｇの充填重量はさらなる製剤最適化研究に進められた。
【0223】
研究５
研究５の目的は、０．２５％ｗ／ｗのＤＤＭおよび５．００％ｗ／ｗのＨＭＷ魚ゼラチンを含有する研究４からの成功したバッチを製造して、非公式な安定性研究のための試料を提供することであった。完成品の外観に対するＤＤＭの影響を比較するために、ＤＤＭを含有しないユニットを製造することもであった。研究５は、以下を調査した。
・ ドデシルマルトシド０．２５％ｗ／ｗの影響の評価。
研究５の目的は、０．２５％ｗ／ｗのＤＤＭおよび５．００％ｗ／ｗのＨＭＷ魚ゼラチンを含有する研究４からの成功したバッチを製造して、非公式な安定性研究のための試料を提供することであった。完成品の外観に対するＤＤＭの影響を比較するために、ＤＤＭを含有しないユニットを製造することもであった。研究５は、以下を調査した。
・ ドデシルマルトシド０．２５％ｗ／ｗの影響の評価。
【0224】
すべてのバッチをＺｙｄｉｓ（登録商標）マトリックスに首尾よく組み込み、良好な外観および分散を持つ白色円形ユニットを生成した。バッチＺ４８４０／１２０／１－２の両方の混合物は、２４時間にわたって撹拌したままにした場合、濁ることが報告されたが、画像を再検討すると、溶液の外観は２４時間の保持期間にわたって変化せず、そのため安定であったことが決定された。これは、２４溶液保持におけるユニットが同じアッセイ結果を有し、進行中の非公式な安定性の両方の時点において見られる関連物質にも分量にも差異がなかったことを実証する、アッセイおよび関連物質試験によっても確認された。
【0225】
０．２５％ｗ／ｗのＤＤＭを含有するバッチＺ４８４０／１２０／１は、ＤＤＭを含有しないバッチＺ４８４０／１２０／２と比較した場合、いかなる有意な欠陥も有さなかった。したがって、これは、ＤＤＭがこの濃度では全体的な完成品の外観に有意に影響を及ぼさないことを示唆していた。
【0226】
しかしながら、バッチＺ４８４０／１２０／１はユニット中に存在する気泡を有していたのに対しバッチＺ４８４０／１２０／２は有しておらず、これは、ＤＤＭの存在が投薬中に気泡を引き起こすことを示唆し得、これは、ＤＤＭがミックス中に存在する場合における粘度の増大によるものであり得る。しかしながら、これは、小さいバッチサイズの性質および手動投薬による有意な欠陥であるとはみなされず、これは、将来におけるより大きい規模のバッチのために最適化されるであろう。
【0227】
製剤および設計空間
これらの研究中に評定された製剤の詳細を表６で提供する。ＡＰＩ濃度、ゼラチンおよびマンニトールレベル、用量重量ならびに透過エンハンサー（ドデシルマルトピラノシド）について、範囲決定を実施した。製剤最適化中に製剤およびプロセスパラメーターのさらなる評定が推奨される。
これらの研究中に評定された製剤の詳細を表６で提供する。ＡＰＩ濃度、ゼラチンおよびマンニトールレベル、用量重量ならびに透過エンハンサー（ドデシルマルトピラノシド）について、範囲決定を実施した。製剤最適化中に製剤およびプロセスパラメーターのさらなる評定が推奨される。
【0228】
【表6】
【0229】
容器施栓系
表７は、すべての研究において使用した包装材料を列挙する。
表７は、すべての研究において使用した包装材料を列挙する。
【0230】
【表7】
【0231】
技術的（TECHINICAL）リスク評価
技術的リスク評価は、これらの研究中に得られた知識により更新された。表８は所見をまとめる。
技術的リスク評価は、これらの研究中に得られた知識により更新された。表８は所見をまとめる。
【0232】
【表8】
【0233】
残留溶媒
開発の実現可能性段階におけるＺｙｄｉｓ（登録商標）ＢＨＶ－３５００についての残留溶媒評価を表９に示す。
開発の実現可能性段階におけるＺｙｄｉｓ（登録商標）ＢＨＶ－３５００についての残留溶媒評価を表９に示す。
【0234】
【表9】
【0235】
まとめ
研究５からの完成品試験結果に基づき、顧客フィードバックを考慮して、製剤の製造可能性を確実にするために、ベンチ規模の臨床製造の前に、０．２５％ｗ／ｗのＤＤＭを含有するより大きい規模（およそ５ｋｇ）の製造バッチＺ４８４０／１２０／１が推奨される。
研究５からの完成品試験結果に基づき、顧客フィードバックを考慮して、製剤の製造可能性を確実にするために、ベンチ規模の臨床製造の前に、０．２５％ｗ／ｗのＤＤＭを含有するより大きい規模（およそ５ｋｇ）の製造バッチＺ４８４０／１２０／１が推奨される。
【0236】
この製剤は、技術バッチ／臨床ＧＭＰ製造に好適であり得るが、初のヒト試験後、さらなる最適化／製品特徴付けが強く推奨される。
【0237】
（実施例３）
この研究の目的は、臨床試験用のＢＨＶ－３５００のバイオアベイラビリティを改善するために好適な軟質ゲル製剤を開発することであった。ＢＨＶ－３５００は、水溶性であるがその高い極性に関係する低い透過性を持つ分子である。したがって、この化合物の経口バイオアベイラビリティは、極めて低い。オプティフォームソリューションスイート（ＯＦＳＳ）バイオプログラムの実行後、リード製剤を選択した。２週間の安定性研究しか実施されなかったため、この製剤は最適化されていない製剤である。その上、リード製剤は懸濁液であるため、カプセル化中の含量均一性を確実にするために増粘剤が必要であった。
この研究の目的は、臨床試験用のＢＨＶ－３５００のバイオアベイラビリティを改善するために好適な軟質ゲル製剤を開発することであった。ＢＨＶ－３５００は、水溶性であるがその高い極性に関係する低い透過性を持つ分子である。したがって、この化合物の経口バイオアベイラビリティは、極めて低い。オプティフォームソリューションスイート（ＯＦＳＳ）バイオプログラムの実行後、リード製剤を選択した。２週間の安定性研究しか実施されなかったため、この製剤は最適化されていない製剤である。その上、リード製剤は懸濁液であるため、カプセル化中の含量均一性を確実にするために増粘剤が必要であった。
【0238】
増粘剤の選択後、異なる添加剤中におけるＢＨＶ－３５００の安定性を評価するための適合性研究を実施した。次いで、非公式な安定性研究を実施して、添加剤選択を確認し、製剤を調整した。この製剤を動物ＰＫ研究においても試験して、製剤のＰＫパラメーターを評定した。ＰＫおよび予備安定性に基づき、１つの製剤を選択し、異なる薬物負荷を持つ４つの異なるバッチのカプセル剤を製造し、加速安定性を重視した。
【0239】
オプティフォームソリューションスイート結果
このプログラムは、ＯＦＦＳバイオプロジェクトの継続であり、ここでは、カプリン酸ナトリウムを使用する透過性の増大の評価を行った。この評価は陽性であり、腸におけるそれらの消化中にカプリン酸ナトリウムを放出することができるであろう４つの異なる可能な製剤のインビボ試験を我々が継続することを許した。このインビボ評定に基づき、１つの製剤が選択され、何故なら、該製剤は、経口投与におけるＢＨＶ－３５００の血漿濃度を改善することができ、短期安定性研究（２週間／４０℃）の間、薬物物質のいかなる有意な分解も示さなかったからである。
このプログラムは、ＯＦＦＳバイオプロジェクトの継続であり、ここでは、カプリン酸ナトリウムを使用する透過性の増大の評価を行った。この評価は陽性であり、腸におけるそれらの消化中にカプリン酸ナトリウムを放出することができるであろう４つの異なる可能な製剤のインビボ試験を我々が継続することを許した。このインビボ評定に基づき、１つの製剤が選択され、何故なら、該製剤は、経口投与におけるＢＨＶ－３５００の血漿濃度を改善することができ、短期安定性研究（２週間／４０℃）の間、薬物物質のいかなる有意な分解も示さなかったからである。
【0240】
選択された製剤組成について、以下の表１０において詳述する。この製剤は、ＢＨＶ－３５００の腸透過性を潜在的に増大させることができる腸内酵素による消化中にカプリン酸ナトリウムを放出することができる、高レベルの中鎖モノ、ジおよびトリグリセリドを含有する。ポリソルベートは、製剤を乳化し、消化の動力学を最適化するのに役立つ。ＡＰＩを製剤に懸濁する。
【0241】
【表10】
【0242】
懸濁液中の薬物物質を維持するために、増粘剤を使用して粘度を増大させる必要があった。
【0243】
この製剤については、薬物負荷が確立されなかったため、適合性研究も長期安定性研究も行わなかった。
【0244】
製剤最適化
増粘剤選択
異なる増粘剤を異なる量で試して、表１０に提示するミックスの粘度を増大させた。この研究の目的はまさに良好な候補および適切な量を特定することであったため、関与する異なる添加剤の比較のために懸濁液の目視観察を行った。表１１は結果をまとめる。粘度を増大させるそのより良好な能力を理由として、エーロシル２００がおよそ５％レベルで選択された。
増粘剤選択
異なる増粘剤を異なる量で試して、表１０に提示するミックスの粘度を増大させた。この研究の目的はまさに良好な候補および適切な量を特定することであったため、関与する異なる添加剤の比較のために懸濁液の目視観察を行った。表１１は結果をまとめる。粘度を増大させるそのより良好な能力を理由として、エーロシル２００がおよそ５％レベルで選択された。
【0245】
【表11】
【0246】
適合性研究
添加剤の存在下、あらゆる主要なＡＰＩ分解を特定するための適合性研究を実施した。添加剤のリストは、製剤選択および一般的なシェル成分に基づいて特定された。典型的には添加剤の親水性に依存するシェルから充填までの考えられる水の移動の効果を評定するために５％水スパイクを組み込む親水性添加剤を用いて追加の試料を調製した。ＡＰＬの添加前に水を添加剤に添加し、二（２）から五（５）ｍｇのＡＰＩをおよそ１ｇの各添加剤または水＋添加剤の混合物と混合した。すべての試料を、プラスチック製のネジキャップで閉じたガラスバイアル中で調製し、ボルテックスを介して少なくとも５分間にわたって混合し、４０℃に設定されたオーブン内、２つの時点（以下に示す通り２、３、４または５週間）にわたって静置させた。ＨＰＬＣにより、試料をアッセイおよび関連物質について分析した。２つの主な不純物を特定し、この評定に含めた（ＲＲＴ＝０．４３およびＲＲＴ＝１．０６）。この研究の結果を表１２において詳述する。この最初の実験を実施した後、より良好な適合性を持つ添加剤を特定するために、代替的な添加剤を試験した。この研究の結果を表１３において詳述する。
添加剤の存在下、あらゆる主要なＡＰＩ分解を特定するための適合性研究を実施した。添加剤のリストは、製剤選択および一般的なシェル成分に基づいて特定された。典型的には添加剤の親水性に依存するシェルから充填までの考えられる水の移動の効果を評定するために５％水スパイクを組み込む親水性添加剤を用いて追加の試料を調製した。ＡＰＬの添加前に水を添加剤に添加し、二（２）から五（５）ｍｇのＡＰＩをおよそ１ｇの各添加剤または水＋添加剤の混合物と混合した。すべての試料を、プラスチック製のネジキャップで閉じたガラスバイアル中で調製し、ボルテックスを介して少なくとも５分間にわたって混合し、４０℃に設定されたオーブン内、２つの時点（以下に示す通り２、３、４または５週間）にわたって静置させた。ＨＰＬＣにより、試料をアッセイおよび関連物質について分析した。２つの主な不純物を特定し、この評定に含めた（ＲＲＴ＝０．４３およびＲＲＴ＝１．０６）。この研究の結果を表１２において詳述する。この最初の実験を実施した後、より良好な適合性を持つ添加剤を特定するために、代替的な添加剤を試験した。この研究の結果を表１３において詳述する。
【0247】
【表12】
【0248】
一部の添加剤は、ＡＰＩの若干の分解を誘発すると思われたため、代替的な添加剤を評定した。ツイーン８０を別のグレード（ツイーン８０ＨＰ）によって置きかえ、本発明者らのシステムでは一般名ポリソルベート８０を使用してラベル付けした。このグレードは、ツイーン８０の低水分、低過酸化物バージョンである。ラブラソルＡＬＦをクロダモルＧＭＣＣ－ＳＳの考えられる置きかえとして調査した。レシチン、シンペロニックＰＥ（エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー）およびコリフォールＥＬも、ツイーン８０の代替として試験した。水中５％のゼラチンの溶液を加えた試料を添加して、カプセル剤のシェルとのさらなる適合性を評価した。分解は、酸化を誘発しやすい傾向がある添加剤中で主に起こることから、添加剤中１％ｗ／ｗの比でビタミンＥの補給剤を加えた一部の試料も試験した。
【0249】
【表13】
【0250】
新たなグレードのポリソルベート８０は、分解を限定することができ、ビタミンＥの存在により、ＡＰＩの安定性のさらなる改善が観察された。ラブラソルは、４週間でＡＰＩの完全分解を誘発しないため、クロダモルＧＭＣＣ－ＳＳを置きかえるために有用ではなかったが、ここでも同じく、１％のビタミンＥの添加がＡＰＬの分解を防止した。他の添加剤も、ＡＰＬの分解率を減少させることはできなかった。したがって、製剤ＢＨＶ－００２、増粘剤としてのエーロシル２００、およびポリソルベート８０の使用とともに前進することを決定した。この製剤は後にＢＨＶ－００７と呼ばれ、詳細については表１４を参照されたい。
【0251】
ジカプリル酸プロピレングリコール（ラブラファク－ＰＧ）は現在、局所使用のためのＦＤＡの不活性原料リスト（ＩＩＧ）に列挙されている（１０％ｗ／ｗ、ＣＡＳ７３８４９８７、ＵＮＩＩ５８１４３７ＨＷＸ２）。ラブラファク－ＰＧは現在、経口送達のためのＦＤＡのＩＩＧデータベースには列挙されていないが、ＩＩＧに列挙されているモノステアリン酸グリセリルであるクロダモルＧＭＣＣ－ＳＳと同様であり、ここでは、中鎖モノおよびジグリセリドの代わりに、ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコールである（クロダモルＧＭＣＣ－ＳＳのグリセロールの骨格がラブラファク－ＰＧではプロピレングリコールによって置換されている）。Ｂｉｏｈａｖｅｎによって実施されたＰＫ研究に基づき、５０ｍｇ／ｇの薬物負荷が決定された。
【0252】
【表14】
【0253】
安定性研究
製剤を確認するために、４０℃における安定性研究を、製剤ＢＨＶ－００７、ＢＨＶ－００８、ＢＨＶ－００９およびＢＨＶ－０１０を用いて実施した。結果を表１５において詳述する。
製剤を確認するために、４０℃における安定性研究を、製剤ＢＨＶ－００７、ＢＨＶ－００８、ＢＨＶ－００９およびＢＨＶ－０１０を用いて実施した。結果を表１５において詳述する。
【0254】
【表15】
【0255】
製剤ＢＨＶ－００８は、４０℃で１２週間後に０．０５％の不純物しか有していなかったことから、プロジェクトを継続するように選択された。この製剤をイヌのＰＫ研究において、２つの薬物負荷：９００ｍｇのビヒクル中それぞれ２５ｍｇおよび５０ｍｇのＢＨＶ－３５００で使用した。製剤を硬質ゼラチンカプセル剤に充填し、これらのカプセル剤を腸溶コーティング分散に浸漬した。５０ｍｇの負荷は動物モデルにおいて予期されたＰＫプロファイルを提供したが、その動物研究においては２５および５０ｍｇのいずれも用量に比例していたことに留意すべきである。
【0256】
最終製剤リード選択およびプロトタイプ製造
リード製剤からの動物ＰＫ研究結果
片頭痛の処置において臨床的に活性であることが公知であるＢＨＶ－３５００のヒトＰＫプロファイルは、５、１０および２０ｍｇの鼻腔内単位用量を試験する第２／３相の大規模な用量範囲決定臨床試験において特定され、ここで、１０ｍｇは最低完全有効用量として特定された。若干数の経口ＰＫ研究をイヌにおいて行って、異なる添加剤がＢＨＶ－３５００の経口ＰＫにどのように影響を与えるかを評定した。ＢＨＶ－００８の製剤選択は、イヌ経口ＰＫの相対成長率に基づくものであり、これは、経口送達について予測されるヒト曝露が１０ｍｇの鼻腔内ＢＨＶ－３５００からの臨床曝露以上であったことを示した。
リード製剤からの動物ＰＫ研究結果
片頭痛の処置において臨床的に活性であることが公知であるＢＨＶ－３５００のヒトＰＫプロファイルは、５、１０および２０ｍｇの鼻腔内単位用量を試験する第２／３相の大規模な用量範囲決定臨床試験において特定され、ここで、１０ｍｇは最低完全有効用量として特定された。若干数の経口ＰＫ研究をイヌにおいて行って、異なる添加剤がＢＨＶ－３５００の経口ＰＫにどのように影響を与えるかを評定した。ＢＨＶ－００８の製剤選択は、イヌ経口ＰＫの相対成長率に基づくものであり、これは、経口送達について予測されるヒト曝露が１０ｍｇの鼻腔内ＢＨＶ－３５００からの臨床曝露以上であったことを示した。
【0257】
選択された製剤
最終ＰＫ研究は、最適薬物負荷が９００ｍｇの製剤当たり５０ｍｇであることを決定した。それでもなお、それは非常に大きいカプセル剤が製造されることを暗示していた。これらのカプセル剤は、腸溶コーティングされているため、腸上部に到達する前には破裂せず、したがって、それらのサイズを理由として、胃において長時間にわたって保持され得る。この効果を限定するために、異なるサイズのカプセル剤を製造することを決定した。エーロシル２００の分量は、ミックスの最終粘度におけるＡＰＩの寄与を考慮に入れてわずかに減少させた。この分量の先の評価は、より大量の製剤を調製することが要求されたため、プラセボに対して行われた。エーロシル２００の漸進的な減少を用いて追加の研究が行われ、４．４％前後のエーロシルの使用は、充填製剤の良好な粘度を依然として維持することを示す。
最終ＰＫ研究は、最適薬物負荷が９００ｍｇの製剤当たり５０ｍｇであることを決定した。それでもなお、それは非常に大きいカプセル剤が製造されることを暗示していた。これらのカプセル剤は、腸溶コーティングされているため、腸上部に到達する前には破裂せず、したがって、それらのサイズを理由として、胃において長時間にわたって保持され得る。この効果を限定するために、異なるサイズのカプセル剤を製造することを決定した。エーロシル２００の分量は、ミックスの最終粘度におけるＡＰＩの寄与を考慮に入れてわずかに減少させた。この分量の先の評価は、より大量の製剤を調製することが要求されたため、プラセボに対して行われた。エーロシル２００の漸進的な減少を用いて追加の研究が行われ、４．４％前後のエーロシルの使用は、充填製剤の良好な粘度を依然として維持することを示す。
【0258】
２つの異なる戦略に準拠し、一方は用量を２個のカプセル剤に分割することからなり、他方は５０ｍｇのＡＰＬを送達するための製剤の分量を減少させることであった。表１６はこれらの異なる製剤を詳述する。
【0259】
【表16】
【0260】
混合
すべての製剤に同じ混合プロセスを使用した。大まかな概要として、ベコミックス２．５Ｌを利用して、添加剤に、ポリソルベート８０から出発し、秤量前に４０℃で融解したクロダモルＧＭＣＣ－ＳＳ、およびミグリオール８１２Ｎの一部を添加した。最初の混合後、ビタミンＥを添加し、次いで、エーロシル２００を３つの異なる部で添加して、均質性を確実にした（エーロシルを単一ステップで添加すれば、それを分散させることは困難であろう）。ＡＰＩをアイソレーター内で秤量し、後半分のミグリオールを添加してスラリーを調製した。このスラリーをベコミックスの内容物に添加して、製剤を仕上げた。
すべての製剤に同じ混合プロセスを使用した。大まかな概要として、ベコミックス２．５Ｌを利用して、添加剤に、ポリソルベート８０から出発し、秤量前に４０℃で融解したクロダモルＧＭＣＣ－ＳＳ、およびミグリオール８１２Ｎの一部を添加した。最初の混合後、ビタミンＥを添加し、次いで、エーロシル２００を３つの異なる部で添加して、均質性を確実にした（エーロシルを単一ステップで添加すれば、それを分散させることは困難であろう）。ＡＰＩをアイソレーター内で秤量し、後半分のミグリオールを添加してスラリーを調製した。このスラリーをベコミックスの内容物に添加して、製剤を仕上げた。
【0261】
プラセボには、添加剤、ポリソルベート８０、クロダモルＧＭＣＣ－ＳＳおよびミグリオールを連続的に添加し、混合した。数分間にわたって混合した後、ビタミンＥ、次いで、エーロシル２００を、ここでも同じく３つの異なる部で添加した。
【0262】
カプセル化
実験室規模のカプセル化機を使用して、充填材料をカプセル化した。白色不透明サイズ１８長楕円形（打錠機：Ｇ１８ＢＥ、単一ポケット）またはサイズ１４長楕円形（打錠機：Ｇ１４ＢＦ、単一ポケット）またはサイズ９．５長楕円形（打錠機：Ｇ９．５ＢＣ、単一ポケット）カプセルを最小限の問題で生成した。カプセル化全体を通しておよそ３から１０分ごとに加工中充填重量を量った。カプセルを秤量し、次いで、空に（エーテルおよびメタノールを使用して清掃）した後、空のシェルを秤量した。得られた充填重量を表１７に示す。各重量は、カプセル化中に異なる間隔で（少なくとも５分ごとに）量った１個のカプセルの重量を表す。バッチサイズが異なるため、測定回数は可変である。
実験室規模のカプセル化機を使用して、充填材料をカプセル化した。白色不透明サイズ１８長楕円形（打錠機：Ｇ１８ＢＥ、単一ポケット）またはサイズ１４長楕円形（打錠機：Ｇ１４ＢＦ、単一ポケット）またはサイズ９．５長楕円形（打錠機：Ｇ９．５ＢＣ、単一ポケット）カプセルを最小限の問題で生成した。カプセル化全体を通しておよそ３から１０分ごとに加工中充填重量を量った。カプセルを秤量し、次いで、空に（エーテルおよびメタノールを使用して清掃）した後、空のシェルを秤量した。得られた充填重量を表１７に示す。各重量は、カプセル化中に異なる間隔で（少なくとも５分ごとに）量った１個のカプセルの重量を表す。バッチサイズが異なるため、測定回数は可変である。
【0263】
【表17】
【0264】
乾燥
乾燥相の間、カプセルをそれらの硬度について試験し（１時点当たり５個のカプセル）、４から６日後に仕様（８－１ＯＮ）内となることが判明した（表１８）。充填水分もプラセボにおいて評価し、値は２回の測定の平均であり、各測定は、少なくとも３個のカプセルの充填の混合後に行う（表１９）。
乾燥相の間、カプセルをそれらの硬度について試験し（１時点当たり５個のカプセル）、４から６日後に仕様（８－１ＯＮ）内となることが判明した（表１８）。充填水分もプラセボにおいて評価し、値は２回の測定の平均であり、各測定は、少なくとも３個のカプセルの充填の混合後に行う（表１９）。
【0265】
【表18】
【0266】
【表19】
【0267】
コーティング
異なるバッチを、パンコーター内、ｐＨ感受性コーティングでコーティングして、カプセル剤の胃における保護および腸における放出を可能にした。コーティングの懸濁処方を表２０において記述する。懸濁剤は、室温で、ポリマー（アクアポリッシュＰクリア７９２．０３Ｅ）を水に分散させ、次いで、第２のステップにおいて可塑剤（プロピレングリコール）を添加することにより調製した。
異なるバッチを、パンコーター内、ｐＨ感受性コーティングでコーティングして、カプセル剤の胃における保護および腸における放出を可能にした。コーティングの懸濁処方を表２０において記述する。懸濁剤は、室温で、ポリマー（アクアポリッシュＰクリア７９２．０３Ｅ）を水に分散させ、次いで、第２のステップにおいて可塑剤（プロピレングリコール）を添加することにより調製した。
【0268】
【表20】
【0269】
プロセス全体の間、コーティング懸濁剤の撹拌を維持した。コーティングをパンコーター内のカプセル剤に少なくとも６％の標的重量増加でスプレーした（重量増加の実際の値については表２１を参照）。
【0270】
【表21】
【0271】
プロトタイプ安定性
プロトタイプバッチの非公式な安定性結果は、この開発報告の範囲外であり、別個に報告することとする。開発プロセスの一部として、非公式な安定性結果は、この製品に適切な仕様限界をさらに定義するために使用され得る。草案Ｔ＝０の結果は、この報告の際に利用可能であり、表２２に示した。これらのデータは、先に実施した製剤充填安定性研究において見られたものに匹敵する。（ＯＥＴ－１０２９１０６２、ロット２０ＳＣ－０６）についてのＴ＝１か月の結果を表２３に示し、Ｔ＝０の結果もこの表にコピーして、これら２つの時点の比較を可能にする。報告されたすべての不純物は仕様内である。
プロトタイプバッチの非公式な安定性結果は、この開発報告の範囲外であり、別個に報告することとする。開発プロセスの一部として、非公式な安定性結果は、この製品に適切な仕様限界をさらに定義するために使用され得る。草案Ｔ＝０の結果は、この報告の際に利用可能であり、表２２に示した。これらのデータは、先に実施した製剤充填安定性研究において見られたものに匹敵する。（ＯＥＴ－１０２９１０６２、ロット２０ＳＣ－０６）についてのＴ＝１か月の結果を表２３に示し、Ｔ＝０の結果もこの表にコピーして、これら２つの時点の比較を可能にする。報告されたすべての不純物は仕様内である。
【0272】
【表22】
【0273】
カプセル剤をアルミニウムバッグに保管し、次いで、分析研究開発への送達のためにプラスチックバッグに試料採取した。密閉しなかったため、カプセル剤は大気から水分を吸収して試験所の湿度に順応した。将来のバッチのために、カプセル剤放出のための硬度範囲をさらに評定すべきである。
【0274】
【表23】
【0275】
結論
ＢＨＶ－３５００は首尾よく製剤化され、軟質ゼラチンカプセル剤にカプセル化された。利用可能なデータは、プロトタイプ製剤が十分に安定であり、方法開発のためにＩＣＨ条件においてそれらの安定性について評価されるプロトタイプカプセル剤の製造を本発明者らが開始することを可能にすると示唆している。製剤Ａ９．５長楕円形（ＯＥＴ－１０２９１０６２）をその後の動物経口安全性研究のために選択して、これらのカプセル剤で送達されたＡＰＩのバイオアベイラビリティを確認し反復投薬の安全性を評定し、第０相臨床試験のためのＧＭＰ製造に前進した。プロトタイプ製剤の安定性をさらに理解するために、非公式な安定性研究が進行中である。
ＢＨＶ－３５００は首尾よく製剤化され、軟質ゼラチンカプセル剤にカプセル化された。利用可能なデータは、プロトタイプ製剤が十分に安定であり、方法開発のためにＩＣＨ条件においてそれらの安定性について評価されるプロトタイプカプセル剤の製造を本発明者らが開始することを可能にすると示唆している。製剤Ａ９．５長楕円形（ＯＥＴ－１０２９１０６２）をその後の動物経口安全性研究のために選択して、これらのカプセル剤で送達されたＡＰＩのバイオアベイラビリティを確認し反復投薬の安全性を評定し、第０相臨床試験のためのＧＭＰ製造に前進した。プロトタイプ製剤の安定性をさらに理解するために、非公式な安定性研究が進行中である。
【0276】
（実施例４）
この研究の目的は、Ｂｉｏｈａｖｅｎ製ＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形およびＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇの９．５長楕円形軟質ゲルのｃＧＭＰ第０相非商業的臨床バッチを製造することである。各強度について１つのバッチの充填材料を、２．５Ｌのベコミックスベッセルを使用して１９００．０ｇの理論上のバッチサイズで製造する。各充填ミックスを使用して、対応する強度のＢＨＶ－３５００活性およびプラセボ軟質ゲルの１つのバッチを、各製品について４０００ユニットの理論上のバッチサイズでカプセル化する（表２４）。次いで、パンコーターを使用してカプセル剤をコーティングする。
この研究の目的は、Ｂｉｏｈａｖｅｎ製ＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形およびＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇの９．５長楕円形軟質ゲルのｃＧＭＰ第０相非商業的臨床バッチを製造することである。各強度について１つのバッチの充填材料を、２．５Ｌのベコミックスベッセルを使用して１９００．０ｇの理論上のバッチサイズで製造する。各充填ミックスを使用して、対応する強度のＢＨＶ－３５００活性およびプラセボ軟質ゲルの１つのバッチを、各製品について４０００ユニットの理論上のバッチサイズでカプセル化する（表２４）。次いで、パンコーターを使用してカプセル剤をコーティングする。
【0277】
【表24】
【0278】
範囲
このプロトコールの範囲は、各強度のＢＨＶ－３５００軟質ゲル（プラセボおよび２５ｍｇ）の１つのバッチの製造に限定される。このｃＧＭＰバッチを製造する目的は、ヒトにおける第０相研究のための臨床試験材料（ＣＴＭ）を提供することおよび公式な安定性研究を行うことである。
このプロトコールの範囲は、各強度のＢＨＶ－３５００軟質ゲル（プラセボおよび２５ｍｇ）の１つのバッチの製造に限定される。このｃＧＭＰバッチを製造する目的は、ヒトにおける第０相研究のための臨床試験材料（ＣＴＭ）を提供することおよび公式な安定性研究を行うことである。
【0279】
背景
この製品は、片頭痛を処置することが意図されており、米国において顧客によって実施される第０相臨床試験において使用されることになる。活性およびプラセボ製品の非ＧＭＰバッチの製造を、非公式な安定性研究において使用するために実施した（詳細についてはＰＤ－２０－０４９Ｒを参照）。
この製品は、片頭痛を処置することが意図されており、米国において顧客によって実施される第０相臨床試験において使用されることになる。活性およびプラセボ製品の非ＧＭＰバッチの製造を、非公式な安定性研究において使用するために実施した（詳細についてはＰＤ－２０－０４９Ｒを参照）。
【0280】
責任
製品開発技術指導者は、プロトコールを書くこと、バッチの製造に関与するすべての人員を訓練すること、および必要とされるバッチ番号の実行を監視することの責任を負う。
製品開発技術指導者は、プロトコールを書くこと、バッチの製造に関与するすべての人員を訓練すること、および必要とされるバッチ番号の実行を監視することの責任を負う。
【0281】
製品開発管理、運用管理者、分析Ｒ＆Ｄ／品質管理、検証、品質保証およびＢｉｏｈａｖｅｎ（顧客）または被指名人は、プロトコールを承認することの責任を負う。
【0282】
生産オペレーター（材料調製、カプセル化および仕上げオペレーター）および／または製品開発技術者／専門家は、プロトコールに列挙されているバッチの実行の責任を負う。
【0283】
検証は、清掃検証プロトコールを公表することおよびバッチ記録に注釈をつけることの責任を負う。品質保証は、プロトコールの最終承認の責任を負う。
【0284】
指示書
軟質ゲル製造プロセスは、以下の項で説明される７つの別個のモジュールに分けられる。
１）充填材料調製
２）ゲル塊調製
３）カプセル化
４）軟質ゲル乾燥
５）軟質ゲル加工中仕上げ／包装
６）軟質ゲルコーティング
７）軟質ゲルバルク包装
軟質ゲル製造プロセスは、以下の項で説明される７つの別個のモジュールに分けられる。
１）充填材料調製
２）ゲル塊調製
３）カプセル化
４）軟質ゲル乾燥
５）軟質ゲル加工中仕上げ／包装
６）軟質ゲルコーティング
７）軟質ゲルバルク包装
【0285】
これらのモジュールのそれぞれについての製造指示書は、ＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇ ９．５長楕円形軟質ゲルＯＥＴ－１０２７５６７０およびＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形軟質ゲルＯＥＴ－１０２７５６７１マスターバッチ記録において見ることができる。
【0286】
充填材料調製
ＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇ ９．５長楕円形軟質ゲルは、ミグリオール８１２Ｎ、クロダモルＧＭＣＣ－ＳＳ、ポリソルベート８０、コロイド状二酸化ケイ素およびＤ，Ｌアルファトコフェロールに懸濁された活性医薬原料（ＡＰＩ）、ＢＨＶ－３５００を、５．２６３％ｗ／ｗのＢＨＶ－３５００の濃度（２５ｍｇに対応する）で含有し、軟質ゲル当たり４７５ｍｇの理論上の充填重量でカプセル化される。ＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形軟質ゲルは、活性軟質ゲルのマッチングプラセボである。両方の標準書については表２５および表２６を参照されたい。
ＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇ ９．５長楕円形軟質ゲルは、ミグリオール８１２Ｎ、クロダモルＧＭＣＣ－ＳＳ、ポリソルベート８０、コロイド状二酸化ケイ素およびＤ，Ｌアルファトコフェロールに懸濁された活性医薬原料（ＡＰＩ）、ＢＨＶ－３５００を、５．２６３％ｗ／ｗのＢＨＶ－３５００の濃度（２５ｍｇに対応する）で含有し、軟質ゲル当たり４７５ｍｇの理論上の充填重量でカプセル化される。ＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形軟質ゲルは、活性軟質ゲルのマッチングプラセボである。両方の標準書については表２５および表２６を参照されたい。
【0287】
ＢＨＶ－３５００の標的重量は、アッセイ純度（供給業者ＣＯＡ）に基づき、計量中に効力が１００％になるように調整される。ミグリオール８１２Ｎは、公表されたバッチ記録のように効力調整に対して補償される。
【0288】
【表25】
【0289】
【表26】
【0290】
活性充填溶液は、２．５Ｌのベコミックス密閉混合タンクＭＶ２７内、材料調製順序の項における混合指示書に準拠して調製される。
【0291】
ＢＨＶ－３５００は、公表されたバッチ記録のようにアイソレーター内で分注される。
【0292】
バッチ製造に備えて、モノカプリル酸／カプリン酸グリセロール（クロダモルＧＭＣＣ－ＳＳ－（ＭＶ））を、ホットボックス内、およそ４０℃（１０４°Ｆ）で少なくとも２４時間にわたって液化し、計量前に均質化しなくてはならない。
【0293】
ゲル塊調製
各個々のバッチについて、ゲルオペレーターは一つ（１）の００４００７ゲル塊を製造し、次いでこれを、カプセル化のために００５００７＠９１ＩＰ（不透明な白色）に色変換する。
各個々のバッチについて、ゲルオペレーターは一つ（１）の００４００７ゲル塊を製造し、次いでこれを、カプセル化のために００５００７＠９１ＩＰ（不透明な白色）に色変換する。
【0294】
カプセル化
ＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇ ９．５長楕円形の一つ（１）のバッチおよびＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形軟質ゲルの一つ（１）のバッチを、不透明な白色ゲル塊処方００５００７＠９１１Ｐをそれぞれ使用して、４，０００軟質ゲルの理論上のバッチサイズでカプセル化する。すべてのカプセル化ツーリング情報は、ＯＥＴ－１０２７５６７０およびＯＥＴ－１０２７５６７１マスターバッチ記録に列挙されている。加工中充填重量／シェル重量およびシール厚チェックは、マスターバッチ記録における指示書のように実施される。カプセル化後、腸溶コーティングがプロセスの後半まで適用されるため、製品はＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇ ９．５長楕円形軟質ゲル（コア）およびＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形軟質ゲル（コア）と称される。
ＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇ ９．５長楕円形の一つ（１）のバッチおよびＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形軟質ゲルの一つ（１）のバッチを、不透明な白色ゲル塊処方００５００７＠９１１Ｐをそれぞれ使用して、４，０００軟質ゲルの理論上のバッチサイズでカプセル化する。すべてのカプセル化ツーリング情報は、ＯＥＴ－１０２７５６７０およびＯＥＴ－１０２７５６７１マスターバッチ記録に列挙されている。加工中充填重量／シェル重量およびシール厚チェックは、マスターバッチ記録における指示書のように実施される。カプセル化後、腸溶コーティングがプロセスの後半まで適用されるため、製品はＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇ ９．５長楕円形軟質ゲル（コア）およびＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形軟質ゲル（コア）と称される。
【0295】
これらのバッチは商業的ロットと比べて比較的小さい（４０００軟質ゲル）ことから、棄却率はより高くなり得、したがって、ＳＯＰのような３％の廃棄限界は適用されない。この製品が開発に突き進むため、プロセス挙動に基づき適切な廃棄限界が確立される。棄却を最小化するためにあらゆる努力が為される。
【0296】
軟質ゲル乾燥
ＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇ ９．５長楕円形軟質ゲル（コア）およびＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形軟質ゲル（コア）を含有する浅いトレイスタックを、乾燥トンネルに入れる。軟質ゲルを、個々の軟質ゲルの硬度値が８．０～１１．０Ｎの仕様範囲内になるまで、標準的な浅いトレイ上のトンネル内で乾燥させる。毎日のカプセル化の最終スタックが完了した時間から１日の間隔（１２±２時間）で、バッチ当たりの毎日の生産の最終スタックを試料採取し、ＳＯＰ（「Ｂａｒｅｉｓｓデュロメーターを使用する加工中硬度決定」）で試験する。各バッチについての毎日のカプセル化からの最終スタックについての硬度は、その日の生産について完了したすべてのスタックの検査のための深いトレイへの放出を決定する。硬度結果をバッチ記録に記録する。
ＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇ ９．５長楕円形軟質ゲル（コア）およびＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形軟質ゲル（コア）を含有する浅いトレイスタックを、乾燥トンネルに入れる。軟質ゲルを、個々の軟質ゲルの硬度値が８．０～１１．０Ｎの仕様範囲内になるまで、標準的な浅いトレイ上のトンネル内で乾燥させる。毎日のカプセル化の最終スタックが完了した時間から１日の間隔（１２±２時間）で、バッチ当たりの毎日の生産の最終スタックを試料採取し、ＳＯＰ（「Ｂａｒｅｉｓｓデュロメーターを使用する加工中硬度決定」）で試験する。各バッチについての毎日のカプセル化からの最終スタックについての硬度は、その日の生産について完了したすべてのスタックの検査のための深いトレイへの放出を決定する。硬度結果をバッチ記録に記録する。
【0297】
各バッチについて浅いトレイスタックからの軟質ゲルが硬度乾燥（d1ying）要件を満たした後、軟質ゲルを浅いトレイから深いトレイへ移す。
【0298】
軟質ゲル加工中仕上げおよび包装
軟質ゲル加工中仕上げは、公表されたバッチ記録のような手動カプセル洗浄からなる。
軟質ゲル加工中仕上げは、公表されたバッチ記録のような手動カプセル洗浄からなる。
【0299】
洗浄プロセス後に検査を１００％完了する。欠陥のある軟質ゲルを選別し、バッチ記録の廃品／試料棄却の項に記録する。
【0300】
コーティングされていない軟質ゲル（コア）の一つ（１）の化学保持試料を、公表されたバッチ記録のように製造プロセスのこの相の間に採取する。包装された軟質ゲルをコーティングステップの前に深いトレイに入れる。
【0301】
軟質ゲルコーティング
機能的コーティング懸濁剤製造および軟質ゲルコーティングは、西棟Ｂ０７０２、Ｂ０７０７号室において公表されたバッチ記録のように実施する。すべての要求される試料についてのラベルはバッチ記録において提供されている。
機能的コーティング懸濁剤製造および軟質ゲルコーティングは、西棟Ｂ０７０２、Ｂ０７０７号室において公表されたバッチ記録のように実施する。すべての要求される試料についてのラベルはバッチ記録において提供されている。
【0302】
軟質ゲルバルク包装
バルクコーティングされた軟質ゲルは、公表されたバッチ記録のように最終配置でバルク包装される。例外を除いてすべてのバルクコーティングされた軟質ゲルまたは公表されたバッチ記録において列挙されている試料のバルク包装配置は、単一の密閉したアルミニウムバッグ包装中に１００の軟質ゲルである。密閉したアルミニウムバッグをカートンに入れ、各カートンは最大または５つのバッグを含有する。次いで、これらのアルミニウムバッグのうちの十六（１６）は製品開発に提供されて、動物研究を実施する（perfon11）ために顧客ＣＲＯへ発送される。この試料はＧＭＰまたは非ＧＭＰ材料としても使用され得ることから、リリース前に発送され得る。
バルクコーティングされた軟質ゲルは、公表されたバッチ記録のように最終配置でバルク包装される。例外を除いてすべてのバルクコーティングされた軟質ゲルまたは公表されたバッチ記録において列挙されている試料のバルク包装配置は、単一の密閉したアルミニウムバッグ包装中に１００の軟質ゲルである。密閉したアルミニウムバッグをカートンに入れ、各カートンは最大または５つのバッグを含有する。次いで、これらのアルミニウムバッグのうちの十六（１６）は製品開発に提供されて、動物研究を実施する（perfon11）ために顧客ＣＲＯへ発送される。この試料はＧＭＰまたは非ＧＭＰ材料としても使用され得ることから、リリース前に発送され得る。
【0303】
一つ（１）のカートンは、五十（５０）のコーティングされた軟質ゲルを別個に包装することによって準備される。これらの五十の軟質ゲル（５０）を、五（５）つの別個のアルミニウムバッグに十（１０）ずつの軟質ゲル（合計５０の軟質ゲル）で包装する。
【0304】
バルク完成品リリース試験
バルク完成品リリース試験は、ＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇ ９．５長楕円形のためおよびＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形のためのバルク完成品仕様に従って実施される。製品開発または被指名人は、要求されるすべての試験についてＲＦＡ（分析依頼）を記入し、適切な試料を提出する。公表されたバッチ記録において列挙されている別個の微生物限度試験（ＭＬＴ）方法検証（ＭＶ）試料もＭｉｃｒｏグループに提出される。この試料を使用して、完成品仕様によって要求されるＭＬＴ試験を実施する前に、マイクロ方法検証を実施する。三つ（３）の複合試料が各バッチについて次の通りに収集される。
・ 一つ（１）のＪ￥Ｒ＆Ｄ化学試料
〇 アルミニウムバッグに包装された１つの滅菌バッグ内の５０の軟質ゲル
・ 一つ（１）の製造業者保有の試料
〇 アルミニウムバッグに包装された１つの滅菌バッグ内の７５の軟質ゲル
・ 一つ（１）の微生物学的限界リリース試験試料
〇 アルミニウムバッグに包装された１つの滅菌バッグ内の１６０の軟質ゲル
バルク完成品リリース試験は、ＢＨＶ－３５００ ２５ｍｇ ９．５長楕円形のためおよびＢＨＶ－３５００プラセボ９．５長楕円形のためのバルク完成品仕様に従って実施される。製品開発または被指名人は、要求されるすべての試験についてＲＦＡ（分析依頼）を記入し、適切な試料を提出する。公表されたバッチ記録において列挙されている別個の微生物限度試験（ＭＬＴ）方法検証（ＭＶ）試料もＭｉｃｒｏグループに提出される。この試料を使用して、完成品仕様によって要求されるＭＬＴ試験を実施する前に、マイクロ方法検証を実施する。三つ（３）の複合試料が各バッチについて次の通りに収集される。
・ 一つ（１）のＪ￥Ｒ＆Ｄ化学試料
〇 アルミニウムバッグに包装された１つの滅菌バッグ内の５０の軟質ゲル
・ 一つ（１）の製造業者保有の試料
〇 アルミニウムバッグに包装された１つの滅菌バッグ内の７５の軟質ゲル
・ 一つ（１）の微生物学的限界リリース試験試料
〇 アルミニウムバッグに包装された１つの滅菌バッグ内の１６０の軟質ゲル
【0305】
検査およびＡＱＬ試験
コーティングされた軟質ゲルの代表的な試料は、仕上げオペレーターまたは被指名人によって取得され、バルク包装中のＳＯＰ「許容できる品質限界（Ｊ￥ＱＬ）検査」で検査される。ＡＱＬレベルＩＩ検査結果は、「許容できる品質限界（Ｊ￥ＱＬ）検査フォーム」に記録される。これには、公表されたバッチ記録の仕上げの項において、バルクコーティングされた軟質ゲルについての注釈が付けられる。コーティングの欠陥は、コーティングされていない軟質ゲルのシェルにおいて起こり得る欠陥と同様であるため、同じ基準が適用される（この検査にはＡＱＬ検査書籍を使用する）。抜き取られる試料サイズは、バッチサイズに基づきＳＯＰで決定され、表２７を参照されたい。
コーティングされた軟質ゲルの代表的な試料は、仕上げオペレーターまたは被指名人によって取得され、バルク包装中のＳＯＰ「許容できる品質限界（Ｊ￥ＱＬ）検査」で検査される。ＡＱＬレベルＩＩ検査結果は、「許容できる品質限界（Ｊ￥ＱＬ）検査フォーム」に記録される。これには、公表されたバッチ記録の仕上げの項において、バルクコーティングされた軟質ゲルについての注釈が付けられる。コーティングの欠陥は、コーティングされていない軟質ゲルのシェルにおいて起こり得る欠陥と同様であるため、同じ基準が適用される（この検査にはＡＱＬ検査書籍を使用する）。抜き取られる試料サイズは、バッチサイズに基づきＳＯＰで決定され、表２７を参照されたい。
【0306】
【表27】
【0307】
原材料リリース試験
Ｂｉｏｈａｖｅｎによって生成されたＡＰＩを使用してバッチを製造する。現在のリリース仕様のように、ロットを試験し、リリースする。万一ＡＰＩが予期された製造時間に完全にリリースされないならば、ＡＰＩリリースと並行して製造するための潜在的なプロセスとして一次的変更管理（ＴＣＣ）を評定する。
Ｂｉｏｈａｖｅｎによって生成されたＡＰＩを使用してバッチを製造する。現在のリリース仕様のように、ロットを試験し、リリースする。万一ＡＰＩが予期された製造時間に完全にリリースされないならば、ＡＰＩリリースと並行して製造するための潜在的なプロセスとして一次的変更管理（ＴＣＣ）を評定する。
【0308】
添加剤および包装は、各品目についての原材料仕様ごとに品質管理試験所による製造業者の標準的な手順を通じて完全にリリースされる。万一添加剤が予期された製造時間に完全にリリースされないならば、添加剤リリースと並行して製造するための潜在的なプロセスとして一次的変更管理（ＴＣＣ）を評定する。
【0309】
（実施例５）
ザベゲパント（ＢＨＶ－３５００）、研究ＢＨＶ３５００－１０７、コホート１ ５０ｍｇ軟質ゲルＱＤ（絶食／摂食）、予備ＰＫまとめ
ザベゲパント（ＢＨＶ－３５００）、研究ＢＨＶ３５００－１０７、コホート１ ５０ｍｇ軟質ゲルＱＤ（絶食／摂食）、予備ＰＫまとめ
【0310】
ザベゲパント（ＢＨＶ－３５００）ＰＫ分析／まとめのためのデータ収集のまとめ
・ 研究ＢＨＶ３５００－１０７
・ コホート１（ザベゲパント（ＢＨＶ－３５００）５０ｍｇ（２×２５ｍｇ）軟質ゲルを経口的にＱＤ投与、絶食１～１０日目、摂食（適度な脂肪食１１～１４日目）
・ 集中的ＰＫ－１日目（絶食、単回用量）、１０日目（絶食、複数回用量）、および１４日目（摂食、複数回用量）
・ スパースＰＫ（投薬前およびＣ８時間）３、６、９および１２日目
・ ＰＫ比較データ
・ 単回用量：研究ＢＨＶ３５００－１０３、５０ｍｇ×１（２×２５ｍｇ）の軟質ゲルを経口的に投与した（処置Ｂ）後のＰＫデータ
・ 研究ＢＨＶ３５００－１０７
・ コホート１（ザベゲパント（ＢＨＶ－３５００）５０ｍｇ（２×２５ｍｇ）軟質ゲルを経口的にＱＤ投与、絶食１～１０日目、摂食（適度な脂肪食１１～１４日目）
・ 集中的ＰＫ－１日目（絶食、単回用量）、１０日目（絶食、複数回用量）、および１４日目（摂食、複数回用量）
・ スパースＰＫ（投薬前およびＣ８時間）３、６、９および１２日目
・ ＰＫ比較データ
・ 単回用量：研究ＢＨＶ３５００－１０３、５０ｍｇ×１（２×２５ｍｇ）の軟質ゲルを経口的に投与した（処置Ｂ）後のＰＫデータ
【0311】
研究ＢＨＶ３５００－１０７、コホート１（ザベゲパント５０ｍｇ ＱＤ絶食／摂食）、ＰＫのまとめ
・ 絶食条件下、５０ｍｇの単回軟質ゲル投薬後の１日目ザベゲパントＰＫ＊は、研究ＢＨＶ３５００－１０３における同じ用量／製剤後に観察されたものと同様であった
・ 研究１０７、コホート１、１日目：Ｔｍａｘ＝２．２５時間、Ｃｍａｘ＝５．３ｎｇ／ｍｌ（１．４から１３．８）、およびＡＵＣ０－ｉｎｆ＝２０．０ｎｇ×時／ｍｌ（９．５から４７．８）
・ 研究１０３、処置Ｂ：Ｔｍａｘ＝１．７５時間、Ｃｍａｘ＝７．６ｎｇ／ｍｌ（１．９から２６．８）およびＡＵＣ０－ｉｎｆ＝２１．５ｎｇ×時／ｍｌ（９．２から６０．１）
・ １０日目（定常状態、絶食）対１日目ＰＫ＊曝露は、同様のＴｍａｘで最小限の蓄積を示した
・ 蓄積比（ＡＲ）Ｃｍａｘ＝１．１３およびＡＵＣ＝１．３５
・ Ｔｍａｘ＝２．０時間、Ｃｍａｘ＝５．７ｎｇ／ｍｌ（２．３から４６．１）、およびＡＵＣ０－２４＝２０．４ｎｇ×時／ｍｌ（６．７から７５．４）
・ ５０ｍｇ ＱＤからの定常状態曝露は、１０ｍｇ ＩＮからのもの未満のままである（Ｃｍａｘ １３．０ｎｇ／ｍｌ、ＡＵＣ ３３．０ｎｇ×時／ｍｌ）
・ １４日目（食物あり）対１０日目（絶食）のＰＫは、実質的な負の食物効果を示した
・ ザベゲパント吸収の比率（Ｃｍａｘが約７２％）および程度（ＡＵＣが約６５％）における減少
・ 遅延したＴｍａｘ（絶食対摂食においてそれぞれ２対４時間）
・ Ｔｍａｘ＝３．６時間、Ｃｍａｘ＝１．６ｎｇ／ｍｌ（１．０から３．０）、およびＡＵＣ０－２４＝７．３ｎｇ×時／ｍｌ（３．７から１６．６）
・ 高いＰＫ変動性およびＣｍａｘおよびＡＵＣ（％ＣＶ＞５０％）が、１、１０、１４日目の集中的ＰＫのそれぞれにおいて観察された
・ １、３、６および１０日目における投薬８時間後の濃度は、ザベゲパントの定常状態が絶食状態でのザベゲパントの複数回投薬後３日目に実現されることを示唆する
・ 絶食条件下、５０ｍｇの単回軟質ゲル投薬後の１日目ザベゲパントＰＫ＊は、研究ＢＨＶ３５００－１０３における同じ用量／製剤後に観察されたものと同様であった
・ 研究１０７、コホート１、１日目：Ｔｍａｘ＝２．２５時間、Ｃｍａｘ＝５．３ｎｇ／ｍｌ（１．４から１３．８）、およびＡＵＣ０－ｉｎｆ＝２０．０ｎｇ×時／ｍｌ（９．５から４７．８）
・ 研究１０３、処置Ｂ：Ｔｍａｘ＝１．７５時間、Ｃｍａｘ＝７．６ｎｇ／ｍｌ（１．９から２６．８）およびＡＵＣ０－ｉｎｆ＝２１．５ｎｇ×時／ｍｌ（９．２から６０．１）
・ １０日目（定常状態、絶食）対１日目ＰＫ＊曝露は、同様のＴｍａｘで最小限の蓄積を示した
・ 蓄積比（ＡＲ）Ｃｍａｘ＝１．１３およびＡＵＣ＝１．３５
・ Ｔｍａｘ＝２．０時間、Ｃｍａｘ＝５．７ｎｇ／ｍｌ（２．３から４６．１）、およびＡＵＣ０－２４＝２０．４ｎｇ×時／ｍｌ（６．７から７５．４）
・ ５０ｍｇ ＱＤからの定常状態曝露は、１０ｍｇ ＩＮからのもの未満のままである（Ｃｍａｘ １３．０ｎｇ／ｍｌ、ＡＵＣ ３３．０ｎｇ×時／ｍｌ）
・ １４日目（食物あり）対１０日目（絶食）のＰＫは、実質的な負の食物効果を示した
・ ザベゲパント吸収の比率（Ｃｍａｘが約７２％）および程度（ＡＵＣが約６５％）における減少
・ 遅延したＴｍａｘ（絶食対摂食においてそれぞれ２対４時間）
・ Ｔｍａｘ＝３．６時間、Ｃｍａｘ＝１．６ｎｇ／ｍｌ（１．０から３．０）、およびＡＵＣ０－２４＝７．３ｎｇ×時／ｍｌ（３．７から１６．６）
・ 高いＰＫ変動性およびＣｍａｘおよびＡＵＣ（％ＣＶ＞５０％）が、１、１０、１４日目の集中的ＰＫのそれぞれにおいて観察された
・ １、３、６および１０日目における投薬８時間後の濃度は、ザベゲパントの定常状態が絶食状態でのザベゲパントの複数回投薬後３日目に実現されることを示唆する
【0312】
軟質ゲル５０ｍｇ平均（ＳＤ）ＰＫプロファイル、１、１０、１４日目および研究１０３を、表２８ならびに図２および３に示す。
【0313】
【表28】
【0314】
複数回５０ｍｇザベゲパントＱＤ軟質ゲル投薬絶食１０日目の結果を表２９に示す。
【0315】
【表29】
【0316】
観察されたもの：
・ 高いＰＫ変動性（＞５０％）
・ 複数回投薬後の最小限の蓄積：
幾何平均蓄積比（ＡＲ）は、Ｃｍａｘについては１．１３およびＡＵＣ０－ｔについては１．３５である
・ 高いＰＫ変動性（＞５０％）
・ 複数回投薬後の最小限の蓄積：
幾何平均蓄積比（ＡＲ）は、Ｃｍａｘについては１．１３およびＡＵＣ０－ｔについては１．３５である
【0317】
複数回５０ｍｇザベゲパントＱＤ軟質ゲル投薬摂食１４日目の結果を表３０に示す。
【0318】
【表30】
【0319】
適度な脂肪食で、吸収の比率および程度における実質的な減少、遅延したＴｍａｘが観察された。
【0320】
食物効果（１４／１０日目）：幾何平均の比および９０％ＣＩを表３１に示す。
【0321】
【表31】
【0322】
コホート１ ５０ｍｇ ＱＤザベゲパント平均（±ＳＤ）Ｃ８ｈｏｕｒ １、３、６、９、１０、１２および１４日目を図４および５に示す。５０ｍｇ ＱＤ絶食１～１０日目、適度な脂肪食１１～１４日目。
【0323】
コホート１ ザベゲパント５０ｍｇ ＱＤ投薬前およびＣ８ｈｏｕｒ １～１４日目を表３２に示す。
【0324】
【表32】
【0325】
・ ８時間における平均濃度は、定常状態が、絶食状態におけるザベゲパントの複数回投薬後３日目までに実現されることを示唆している
・ 絶食１～１０日目および適度な脂肪食１１～１４日目で５０ｍｇ ＱＤの間に収集された試料
・ 投薬前（Ｃ０）濃度はＬＬＯＱを大きく下回っていた
・ 絶食１～１０日目および適度な脂肪食１１～１４日目で５０ｍｇ ＱＤの間に収集された試料
・ 投薬前（Ｃ０）濃度はＬＬＯＱを大きく下回っていた
【0326】
本出願全体を通して、種々の刊行物が、著者名および日付によってまたは特許番号もしくは特許公開番号によって参照される。これらの刊行物の開示は、本明細書に記述され特許請求されている発明の日付現在、当業者に公知の技術水準をより完全に記述するために、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。しかしながら、本明細書における参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明の先行技術であることの了承として解釈されるべきではない。
【0327】
当業者ならば、日常実験以上のものを使用することなく、本明細書において記述されている具体的な手順の多数の均等物を認識する、または解明することができるであろう。そのような均等物は、本発明の範囲内であるとみなされ、以下の特許請求の範囲によって網羅される。例えば、本明細書における記述および実施例において具体的に開示されているもの以外の薬学的に許容できる塩を用いることができる。さらに、品目のリスト内の具体的な品目、または品目のより大きい群内の品目のサブセット群は、本明細書においてそのような組合せを特定する具体的な開示があるか否かにかかわらず、他の具体的な品目、品目のサブセット群、または品目のより大きい群と組み合わせることができることが意図されている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【手続補正書】
【提出日】2023-11-28
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
製剤の総重量の０．０１～２０重量％の量の、低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストまたはその塩もしくは溶媒和物と、製剤の総重量の５０～８０重量％の量の、脂肪酸のトリグリセリドを含む親油相と、
製剤の総重量の１０～５０重量％の量の、ポリオールおよび脂肪酸の部分エステルを含む少なくとも１つの親油性界面活性剤と
を含む、
前記低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストが、ザベゲパント、リメゲパント、ウブロゲパント、アトゲパント、テルカゲパントもしくはオルセゲパント、その溶媒和物、または薬学的に許容できるその塩である、
軟質ゲル剤形の形態の医薬製剤。
【請求項2】
低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストが、ザベゲパント、その溶媒和物、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
低分子ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストが、ウブロゲパントもしくはアトゲパント、その溶媒和物、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項4】
製剤の総重量の１～３０重量％の量の、１０を超える親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」）を持つ少なくとも１つの親水性界面活性剤をさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項5】
脂肪酸のトリグリセリドが、中鎖脂肪酸である、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項6】
親油性界面活性剤が、中鎖脂肪酸のモノおよびジグリセリドの混合物を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項7】
水を含まない、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項8】
それを必要とする対象における、異常なレベルのＣＧＲＰに関連する状態の処置または予防のための、対象に投与される、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項9】
状態が、急性片頭痛、慢性片頭痛、群発頭痛、慢性緊張型頭痛、薬物乱用頭痛、外傷後頭痛、脳震盪後症候群、脳外傷および眩暈から選択される障害である、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項10】
状態が、慢性疼痛、神経性血管拡張、神経性炎症、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、糖尿病性末梢神経障害性疼痛、小径線維神経障害性疼痛、モートン神経腫、慢性膝関節痛、慢性背部痛、慢性股関節痛、慢性手指痛、運動誘発性の筋肉痛、がん疼痛、慢性炎症性皮膚痛、熱傷による疼痛、瘢痕による疼痛、複合性局所疼痛症候群、口腔灼熱症候群、アルコール性多発神経炎、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連神経障害、薬物誘発性神経障害、労働性神経障害、リンパ腫性神経障害、骨髄腫性神経障害、多巣性運動神経障害、慢性特発性感覚神経障害、癌性神経障害、急性疼痛、自律神経障害、圧迫性神経障害、血管炎性／虚血性神経障害、側頭骨顎関節痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、慢性局所疼痛症候群、眼痛および歯痛から選択される障害である、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項11】
状態が、非インスリン依存性真性糖尿病、血管障害、炎症、関節炎、熱性損傷、循環ショック、敗血症、アルコール離脱症候群、オピオイド離脱症候群、モルヒネ耐性、男性および女性におけるホットフラッシュ、閉経に関連する顔面紅潮、アレルギー性皮膚炎、乾癬、脳炎、虚血、脳卒中、てんかん、神経炎症性障害、神経変性疾患、皮膚疾患、神経因性皮膚発赤、皮膚の酒さ、紅斑、耳鳴り、肥満、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、外陰痛、多嚢胞性卵巣症候群、子宮筋腫、神経線維腫症、肝線維症、腎線維症、巣状分節性糸球体硬化症、糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、多発性骨髄腫、重症筋無力症、シェーグレン症候群、骨関節炎、骨関節炎性椎間板変性疾患、顎関節障害、頸椎捻挫、関節リウマチならびに間質性膀胱炎から選択される障害である、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項12】
状態が、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、気管支過敏性、喘息、嚢胞性線維症、慢性特発性咳嗽および毒性傷害から選択される障害である、請求項８に記載の医薬製剤。
【国際調査報告】