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特表2024-506140抗インフルエンザウイルス化合物の結晶形及びその製造方法と用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-09
(54)【発明の名称】抗インフルエンザウイルス化合物の結晶形及びその製造方法と用途
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20240202BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20240202BHJP
A61P 31/16 20060101ALI20240202BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240202BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14 CSP
A61K31/4545
A61P31/16
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023544353
(86)(22)【出願日】2022-01-20
(85)【翻訳文提出日】2023-08-09
(86)【国際出願番号】 CN2022072933
(87)【国際公開番号】W WO2022156737
(87)【国際公開日】2022-07-28
(31)【優先権主張番号】202110088776.3
(32)【優先日】2021-01-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524010996
【氏名又は名称】西藏海思科制藥有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＸＩＺＡＮＧ ＨＡＩＳＣＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】ＸＩＮＧＦＵ ＪＩＡＹＵＡＮ ＥＣＯＮＯＭＩＣ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＺＯＮＥ， ＪＩＥＢＡ ＴＯＷＮ， ＮＡＩＤＯＮＧ ＤＩＳＴＲＩＣＴ， ＬＨＯＫＡ， ＴＩＢＥＴ， ８５６０９９， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110001807
【氏名又は名称】弁理士法人磯野国際特許商標事務所
(72)【発明者】
【氏名】李 瑶
(72)【発明者】
【氏名】張 国彪
(72)【発明者】
【氏名】張 暁波
【テーマコード（参考）】
4C063
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA05
4C063BB01
4C063CC52
4C063DD12
4C063EE01
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB331
4C084ZB332
4C084ZC202
4C084ZC412
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC70
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA14
4C086ZB33
(57)【要約】
式（Ａ）の構造を有する化合物（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの結晶形、及び結晶形の製造方法とインフルエンザを治療／予防する薬物の製造における用途を開示した。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉであって、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、そのＸ－線粉末回折パターンは、４．１±０．２°、１０．１±０．２°、１４．８±０．２°、１７．５±０．２°、２０．４±０．２°、２１．２±０．２°と２３．７±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、【化1】
【請求項2】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１９．５±０．２°、２２．７±０．２°、２４．４±０．２°、２５．６±０．２°、２６．９±０．２°と２８．７±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項3】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１４．２±０．２°、１６．３±０．２°、１８．３±０．２°、１８．６±０．２°と２４．０±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする請求項２に記載の結晶形Ｉ。
【請求項4】
そのＸ－線粉末回折パターンは、次の表の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の結晶形Ｉ。【表1】
【請求項5】
そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図１－１に示される、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項6】
請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形Ｉを製造する方法であって、１）４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒とを混合し、懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒１とを混合溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に静置し、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む、結晶形Ｉを製造する方法。
【請求項7】
１）における前記溶媒は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルエーテルと、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとのうちの１つから選ばれ、二溶媒混合系は、第１の溶媒と第２の溶媒とから構成され、第１の溶媒は、メタノールと、エタノールと、アセトニトリルと、トルエンと、酢酸イソプロピルとのうちの１つから選ばれ、第２の溶媒は、水と、ｎ－ヘプタンと、酢酸ｎ－ブチルエーテルと、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとのうちの１つから選ばれ、好ましく前記二溶媒混合系は、メタノール－水混合液、エタノール－ｎ－ヘプタン混合液、アセトニトリル－水混合液、トルエン－酢酸ｎ－ブチルエーテル混合液、酢酸イソプロピル－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル混合液又はトルエン－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル混合液である、ことを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項8】
２）における前記溶媒１は、エステル系溶媒であり、好ましくは、酢酸ｎ－ブチルエーテルであり、前記溶媒２は、エーテル系溶媒であり、好ましくは、イソプロピルエーテルである、ことを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項9】
式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩであって、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、そのＸ－線粉末回折パターンは、３．９±０．２°、７．７±０．２°、８．１±０．２°、１０．４±０．２°、１４．３±０．２°、１５．３±０．２°、１７．７±０．２°、１８．３±０．２°、１８．６±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２３．４±０．２°、２４．７±０．２°、２６．１±０．２°と２７．６±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、結晶形ＩＩ。
【請求項10】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに１１．５±０．２°、１６．９±０．２°、１７．１±０．２°、２０．０±０．２°、２１．７±０．２°、２２．２±０．２°、２２．４±０．２°、２５．１±０．２°と３０．８±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする請求項９に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項11】
そのＸ－線粉末回折パターンは、さらに９．１±０．２°、１４．７±０．２°、１９．１±０．２°、１９．６±０．２°、２４．４±０．２°、２６．４±０．２°、２６．７±０．２°、２７．１±０．２°、３０．１±０．２°と３０．３±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする請求項１０に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項12】
そのＸ－線粉末回折パターンは、次の表の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする請求項９に記載の結晶形ＩＩ。【表2】
【請求項13】
そのＸ－線粉末回折パターンは、基本的に図２－１に示される、ことを特徴とする請求項９に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項14】
請求項９から１３のいずれか一項に記載の結晶形ＩＩを製造する方法であって、ａ）室温で、式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒とを混合し、懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒雰囲気に静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む、結晶形ＩＩを製造する方法。
【請求項15】
ａ）における前記溶媒は、エステル系溶媒とエーテルとの混合溶媒であり、好ましくは、エステル系溶媒は、酢酸イソプロピルであり、ｂ）における前記溶媒は、エーテルである、ことを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
【請求項16】
薬物組成物であって、治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ又は請求項９から１３のいずれか一項に記載の結晶形ＩＩ、及び薬学的に許容されるベクター及び／又は賦形剤を含む、薬物組成物。
【請求項17】
抗インフルエンザウイルス作用を有する１つ又は複数の第２の治療剤をさらに含み、好ましくは、第２の治療剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤又はＭ２イオンチャネル遮断剤である、ことを特徴とする請求項１６に記載の薬物組成物。
【請求項18】
請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ、又は請求項９から１３のいずれか一項に記載の結晶形ＩＩ、又は請求項１６又は１７に記載の組成物の、インフルエンザを治療及び／又は予防する薬物の製造における用途。
【請求項19】
インフルエンザを治療及び／又は予防するためのものである、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ、又は請求項９から１３のいずれか一項に記載の結晶形ＩＩ、又は請求項１６又は１７に記載の組成物。
【請求項20】
インフルエンザを治療及び／又は予防する方法であって、必要のある被験者に治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ、又は請求項９から１３のいずれか一項に記載の結晶形ＩＩ、又は請求項１６又は１７に記載の組成物を投与することを含む、インフルエンザを治療及び／又は予防する方法。
【請求項21】
インフルエンザを治療及び／又は予防するための組成物であって、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ、又は請求項９から１３のいずれか一項に記載の結晶形ＩＩを含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、ＣＮ出願番号が２０２１１００８８７７６．３であり、出願日が２０２１年１月２２日である出願を基礎とし、その優先権を主張し、該ＣＮ出願的開示内容は、ここで全体として本出願に組み込まれる。
【0002】
本出願は、化合物（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの結晶形及びその製造方法と医薬用途に関する。
【背景技術】
【0003】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスによる急性呼吸器感染症であり、感染力が強く、伝播速度が速い病気でもある。現在、抗インフルエンザウイルス薬物的作用標的は、主にウイルスエンベロープに対するヘマグルチニン受容体、ノイラミニダーゼと基質タンパク質である。ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１０７６４は、一連のピリジン誘導体を報道しており、ヘマグルチニン（ＨＡ）保存領域と結合することにより、インフルエンザを予防して治療する作用を発揮し、ここで、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、即ち式（Ａ）の化合物は、良好な抗インフルエンザウイルス活性を示し、インフルエンザを予防及び／又は治療する可能性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】国際出願番号 ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１０７６４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
薬用活性成分としての結晶形構造は、該薬物の化学的安定性、製造の難易度、純度、さらに生物利用度に影響を与えることが多い。結晶条件及び保管条件によって化合物の結晶形構造が変更する可能性があり、それに伴って別の形態の結晶形が生じることもある。一般的には、非晶質の薬物製品は、規則的な結晶形構造がなく、他の欠陥、例えば産物の安定差が悪く、晶析が細く、濾過が困難で、固結しやすく、流動性が悪いなどを有することが多い。薬物の多結晶形は、製品の保管、生産及び増幅に対して異なる要求がある。そのため、式（Ａ）の化合物の結晶形（ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１０７６４に記載されているのは、化合物（Ａ）の非晶質物である）及び関連製造方法を深く研究し、式（Ａ）に示す化合物の多面的な性質を改善する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形、結晶形の製造方法、組成物及びそのインフルエンザを予防／治療する薬物の製造における用途を提供する。本出願による結晶形は、純度が高く、生物利用度が高く、圧力安定性が良く、薬剤の製造に有利であり、特に結晶形Ｉは、非晶質形式と比べて、優れた安定性、高い生物利用度と著しく低い吸湿性を有する。
【化1】
【0007】
本出願は、まず式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉを提供し、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、そのＸ－線粉末回折パターンは、４．１±０．２°、１０．１±０．２°、１４．８±０．２°、１７．５±０．２°、２０．４±０．２°、２１．２±０．２°と２３．７±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0008】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンが、さらに１９．５±０．２°、２２．７±０．２°、２４．４±０．２°、２５．６±０．２°、２６．９±０．２°と２８．７±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0009】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンが、さらに１４．２±０．２°、１６．３±０．２°、１８．３±０．２°、１８．６±０．２°と２４．０±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0010】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンが、次の表の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0011】
【表1】
【0012】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、そのＸ－線粉末回折パターンが、基本的に図１－１に示される。
【0013】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、その融点が、２１６±３℃であり、分解温度が、２４６±３℃である。
【0014】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、そのＴＧＡが、１５０℃までに２．６％±０．３％の遅い減量があり、無水物又はトンネル水合物であることを示す。
【0015】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、そのＴＧＡ曲線が、基本的に図１－２に示される。
【0016】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、そのＤＳＣ図が、基本的に図１－３に示される。
【0017】
【0018】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形をさらに提供し、単結晶構造情報を採用して表す場合、以下の単位セルパラメータを有する。
【0019】
結晶系：単斜結晶系、
空間群：Ｃ２、
セルパラメータ：ａ＝４６．５１８３（１３）Å、ｂ＝６．６２４６（３）Å、ｃ＝２０．２８８０（５）Å、α＝γ＝９０°、β＝１０９．７６５０（１０）°、
結晶軸比：ａ／ｂ＝７．０２２１ ｂ／ｃ＝０．３２６５ ｃ／ａ＝０．４３６１、
Ｚ：８、
セル体積：５８８３．７（３）Å３、
理論密度：１．３１１ｇ／ｃｍ３。
空間群：Ｃ２、
セルパラメータ：ａ＝４６．５１８３（１３）Å、ｂ＝６．６２４６（３）Å、ｃ＝２０．２８８０（５）Å、α＝γ＝９０°、β＝１０９．７６５０（１０）°、
結晶軸比：ａ／ｂ＝７．０２２１ ｂ／ｃ＝０．３２６５ ｃ／ａ＝０．４３６１、
Ｚ：８、
セル体積：５８８３．７（３）Å３、
理論密度：１．３１１ｇ／ｃｍ３。
【0020】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉの製造方法をさらに提供し、
１）スラリー結晶化法：４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、溶媒１を加えて溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に置いて一定時間静置し、固体を析出させた後、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む。
１）スラリー結晶化法：４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、溶媒１を加えて溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に置いて一定時間静置し、固体を析出させた後、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む。
【0021】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉの製造方法をさらに提供し、
１）スラリー結晶化法：４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、溶媒１を加えて溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に静置し、固体を析出させた後、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む。
１）スラリー結晶化法：４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、溶媒１を加えて溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に静置し、固体を析出させた後、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む。
【0022】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉの製造方法をさらに提供し、
１）４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒とを混合し、懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒１とを混合溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に静置し、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む。
１）４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒とを混合し、懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒１とを混合溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に静置し、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む。
【0023】
いくつかの実施形態において、上記結晶形Ｉの製造方法では、１）における前記溶媒は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルエーテルと、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとのうちの１つから選ばれ、二溶媒混合系は、第１の溶媒と第２の溶媒とから構成され、第１の溶媒は、メタノールと、エタノールと、アセトニトリルと、トルエンと、酢酸イソプロピルとのうちの１つから選ばれ、第２の溶媒は、水と、ｎ－ヘプタンと、酢酸ｎ－ブチルエーテルと、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとのうちの１つから選ばれる。
【0024】
いくつかの実施形態において、上記結晶形Ｉの製造方法では、１）における前記二溶媒混合系における第１の溶媒と第２の溶媒との体積比は、６：１－１：５である。
【0025】
いくつかの実施形態において、上記結晶形Ｉの製造方法では、１）における前記二溶媒混合系は、メタノール－水混合液、エタノール－ｎ－ヘプタン混合液、アセトニトリル－水混合液、トルエン－酢酸ｎ－ブチルエーテル混合液、酢酸イソプロピル－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル混合液又はトルエン－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル混合液である。
【0026】
いくつかの具体的な実施例において、上記結晶形Ｉの製造方法では、１）には、式（Ａ）の化合物粗製物を取ってメタノール／水系に加え、室温でスラリーを１３日攪拌し、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得、又は、式（Ａ）の化合物粗製物を取ってメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに加え、４０℃水浴でスラリーを３日攪拌し、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることが含まれる。
【0027】
いくつかの実施形態において、上記結晶形Ｉの製造方法では、２）における前記溶媒１は、エステル系溶媒であり、好ましく酢酸ｎ－ブチルエーテルであり、前記溶媒２は、エーテル系溶媒であり、好ましくイソプロピルエーテルである。
【0028】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩをさらに提供し、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、そのＸ－線粉末回折パターンは、３．９±０．２°、７．７±０．２°、８．１±０．２°、１０．４±０．２°、１４．３±０．２°、１５．３±０．２°、１７．７±０．２°、１８．３±０．２°、１８．６±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２３．４±０．２°、２４．７±０．２°、２６．１±０．２°と２７．６±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0029】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩは、そのＸ－線粉末回折パターンが、さらに１１．５±０．２°、１６．９±０．２°、１７．１±０．２°、２０．０±０．２°、２１．７±０．２°、２２．２±０．２°、２２．４±０．２°、２５．１±０．２°と３０．８±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0030】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩは、そのＸ－線粉末回折パターンが、さらに９．１±０．２°、１４．７±０．２°、１９．１±０．２°、１９．６±０．２°、２４．４±０．２°、２６．４±０．２°、２６．７±０．２°、２７．１±０．２°、３０．１±０．２°と３０．３±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0031】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩは、そのＸ－線粉末回折パターンが、次の表の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0032】
【表2】
【0033】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩは、そのＸ－線粉末回折パターンが、基本的に図２－１に示される。
【0034】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩは、エーテル溶媒化物であり、その分解温度は、２４６±３℃である。
【0035】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩは、１３０℃－１７０℃の間には、溶融を伴う脱溶媒ピークを有する。
【0036】
【0037】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩの製造方法をさらに提供し、
ａ）スラリー結晶化法：室温で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、そして溶媒雰囲気に置いて一定時間静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む。
ａ）スラリー結晶化法：室温で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、そして溶媒雰囲気に置いて一定時間静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む。
【0038】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩの製造方法をさらに提供し、
ａ）スラリー結晶化法：室温で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、そして溶媒雰囲気に静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む。
ａ）スラリー結晶化法：室温で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、そして溶媒雰囲気に静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む。
【0039】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩの製造方法をさらに提供し、
ａ）室温で、式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒とを混合し、懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒雰囲気に静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む。
ａ）室温で、式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒とを混合し、懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒雰囲気に静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む。
【0040】
いくつかの実施形態において、上記式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩの製造方法では、ａ）における前記溶媒は、エステル系とエーテルとの混合溶媒から選ばれ、好ましくエステル系は、酢酸イソプロピルである。
【0041】
いくつかの実施形態において、上記式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩの製造方法では、ａ）における前記酢酸イソプロピルとエーテルとの体積比は、１：２－１：４であり、好ましく１．５：５である。
【0042】
いくつかの実施形態において、上記式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩの製造方法では、ｂ）における前記溶媒は、エーテルから選ばれる。
【0043】
本出願は、薬物組成物をさらに提供し、治療有効量の前述式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩ、及び薬学的に許容されるベクター及び／又は賦形剤を含む。
【0044】
さらに、上記薬物組成物は、抗インフルエンザウイルス作用を有する１つ又は複数の第２の治療剤をさらに含む。
【0045】
好ましく前記抗インフルエンザウイルス作用を有する１つ又は複数の第２の治療剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤又はＭ２イオンチャネル遮断剤である。
【0046】
本出願は、前述式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩ、又は前述組成物のインフルエンザを治療／予防する薬物の製造における用途をさらに提供する。
【0047】
本出願は、前述式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩ、又は前述組成物をさらに提供し、そは、インフルエンザを治療及び／又は予防するためのものである。
【0048】
本出願は、インフルエンザを治療及び／又は予防する方法をさらに提供し、必要のある被験者に治療有効量の前述式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩ、又は前述組成物を投与することを含む。
【0049】
本出願は、インフルエンザを治療及び／又は予防するための組成物をさらに提供し、前述式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩ、又は前述組成物を含む。
【0050】
本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約５重量％～約１００重量％で存在する。
【0051】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約１０重量％～約１００重量％で存在する。
【0052】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約１５重量％～約１００重量％で存在する。
【0053】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約２０重量％～約１００重量％で存在する。
【0054】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約２５重量％～約１００重量％で存在する。
【0055】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約３０重量％～約１００重量％で存在する。
【0056】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約３５重量％～約１００重量％で存在する。
【0057】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約４０重量％～約１００重量％で存在する。
【0058】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約４５重量％～約１００重量％で存在する。
【0059】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約５０重量％～約１００重量％で存在する。
【0060】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約５５重量％～約１００重量％で存在する。
【0061】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約６０重量％～約１００重量％で存在する。
【0062】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約６５重量％～約１００重量％で存在する。
【0063】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約７０重量％～約１００重量％で存在する。
【0064】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約７５重量％～約１００重量％で存在する。
【0065】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約８０重量％～約１００重量％で存在する。
【0066】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約８５重量％～約１００重量％で存在する。
【0067】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約９０重量％～約１００重量％で存在する。
【0068】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約９５重量％～約１００重量％で存在する。
【0069】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約９８重量％～約１００重量％で存在する。
【0070】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約９９重量％～約１００重量％で存在する。
【0071】
いくつかの実施形態において、基本的にすべての生薬は、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩであり、即ち生薬は、基本的に相純結晶体である。
【0072】
理解できるように、熱重量分析（ＴＧＡ）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、当分野で良く知られており、ＴＧＡ曲線とＤＳＣ曲線の溶融ピークの高さは、サンプル製造と装置の幾何に関連する多くの要因に依存し、ピーク位置は、実験の詳細に敏感ではない。そのため、いくつかの実施形態において、本出願の結晶性化合物は、特徴的なピーク位置のＴＧＡ図とＤＳＣ図を有し、本出願の図面によるＴＧＡ図とＤＳＣ図と実質的に同じ特性を有し、測定値誤差許容範囲は±５℃以内であり、一般的に±３℃以内であることが要求される。
【0073】
理解できるように、本出願で記述されて保護される数値は、近似値である。数値内の変化は、機器の校正、機器の誤差、結晶の純度、結晶の大きさ、検体の大きさ及びその他の要因に起因する可能性がある。
【0074】
理解できるように、本出願の結晶形は、本出願の開示した図面に記載された特性スペクトルと全く同じである特性スペクトル、例えばＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ、等温吸着曲線図に限定されず、図面に記載されたスペクトルと基本的に同じ又は本質的に同じである特性スペクトルを有する任意の結晶形は、いずれも本出願の範囲内に含まれる。
【0075】
「治療有効量」とは、組織、系統又は被験者の生理的又は医学的反応を引き起こす化合物の量であり、この量は、求められたものであり、被治療者に投与される時に、治療された疾患又は病症の１つ又は複数の症状の発生を予防し又はある程度まで軽減するのに十分な化合物の量を含む。
【0076】
「室温」：１０℃－３０℃、好ましく湿度＞３０％ＲＨである。
【0077】
本出願において使用されるように、図を限定するための用語である「基本的に図……に示される」、「基本的に同じである」又は「実質的に同じである」は、同じ意味を有し、当業者に許容される逸脱を考慮して、当業者が、前記図が参照図と同じであると考えていることを示すことを目指す。このような逸脱は、機器、操作条件、人為的要因等に関連して当分野で知られている要因に起因する可能性がある。例えば、当業者は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって測定される吸熱開始温度とピーク温度が、実験によって大きく変化し得ることを理解することができる。いくつかの実施形態において、２つの図の特徴ピークの位置の変化が±５％、±４％、±３％、±２％又は±１％を超えない場合、この２つの図は、基本的に同じであると考えられる。例えば、当業者は、２つのＸ線回折チャートまたは２つのＤＳＣチャートが実質的に同じであるか否かを容易に識別することができる。いくつかの実施形態において、２つのＸ線回折チャートの特徴ピークの２θ角度変化が±０．３°、±０．２°又は±０．１°を超えない場合、前記Ｘ線回折チャートが基本的に同じであると考えられる。
【0078】
本出願において使用されるように、用語「約」は、当分野の通常の公差範囲内であると理解されるべきであり、例えば「約」は、前記値の±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±０．５％、±０．１％、±０．０５％又は±０．０１％以内であると理解されることができる。文脈から別途明らかでない限り、本出願によるすべての数値は、用語「約」によって修飾される。
【0079】
本出願の前記式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、異なる患者に対する特定の用量および使用方法が、多くの要因によって決定され、患者の年齢、体重、性別、自然健康状態、栄養状態、化合物の活性度、服用期間、代謝速度、重症度、診療医の主観的判断を含む。ここで、用量は、０．０１－１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが好ましい。
【0080】
本出願の開示による結晶形は、以下の有益な効果を有する。
１． 結晶形Ｉと結晶形ＩＩは、製造しやすく、純度が高く、生物利用度が高く、圧力安定性が良く、流動性が良く、優れた溶解度を有し、特に各種の薬物剤形の製造に適していて、そして工業化の増幅生産に適している。
２． 結晶形Ｉは、非晶質形式と比べて、特に安定性が良く、生物利用度が高く、吸湿性が低いという顕著な利点をさらに有する。
１． 結晶形Ｉと結晶形ＩＩは、製造しやすく、純度が高く、生物利用度が高く、圧力安定性が良く、流動性が良く、優れた溶解度を有し、特に各種の薬物剤形の製造に適していて、そして工業化の増幅生産に適している。
２． 結晶形Ｉは、非晶質形式と比べて、特に安定性が良く、生物利用度が高く、吸湿性が低いという顕著な利点をさらに有する。
【図面の簡単な説明】
【0081】
【図1-1】化合物Ａの結晶形がＩＣｕ－Ｋα線を使用するＸ－線粉末回折パターンである。
【図1-2】化合物Ａの結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【図1-3】化合物Ａの結晶形Ｉの示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）曲線である。
【図1-4】化合物Ａの結晶形Ｉの動的水分吸着（ＤＶＳ）曲線である。
【図1-5】化合物Ａの結晶形Ｉの等温吸着曲線である。
【図1-6】単結晶Ｘ－線分析に基づく化合物Ａの配置図である。
【図2-1】化合物Ａの結晶形ＩＩがＣｕ－Ｋα線を使用するＸ－線粉末回折パターンである。
【図2-2】化合物Ａの結晶形ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【図2-3】化合物Ａの結晶形ＩＩの示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）曲線である。
【図3-1】化合物Ａの非晶質物のＸ－線粉末回折パターンである。
【図3-2】化合物Ａの非晶質物の動的水分吸着（ＤＶＳ）曲線である。
【図3-3】化合物Ａの非晶質物の等温吸着曲線である。
【発明を実施するための形態】
【0082】
以下では、実施例によって本出願の内容を詳細に記述する。実施例に具体的な条件が明記されていない場合、通常の条件の実験方法に従って行う。例示された実施例は、本出願の内容をより良く説明するためのものであるが、本出願の内容が例示されたものに限定されるものであるとは理解されない。当業者が上記出願内容に基づいて実施形態に対して行った本質的でない改良と調整は、依然として本出願の保護範囲に属する。
【0083】
略語と定義
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン
ＥＡ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－二メチルカルボキサミド
ＨＡＴＵ：２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン
ＥＡ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－二メチルカルボキサミド
ＨＡＴＵ：２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
【0084】
検出方法
【0085】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は（及び）質量分析（ＭＳ）によって確定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲの測定は、（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００とＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００）核磁気計を用い、測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、
ＭＳの測定は、（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＥＳＩ） とＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＡＰＣＩ））を用い、
ＨＰＬＣの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、３．５μＭ）を用い、
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲルプレートは、０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍの仕様を採用し、薄層クロマトグラフィーで分離して精製製品は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍの仕様を採用し、
カラムクロマトグラフィーは、一般的にベクターとして煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを用いる。
ＭＳの測定は、（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＥＳＩ） とＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＡＰＣＩ））を用い、
ＨＰＬＣの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、３．５μＭ）を用い、
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲルプレートは、０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍの仕様を採用し、薄層クロマトグラフィーで分離して精製製品は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍの仕様を採用し、
カラムクロマトグラフィーは、一般的にベクターとして煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを用いる。
【0086】
【表3】
【実施例1】
【0087】
実施例１化合物Ａの製造
中間体１：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（中間体１）
中間体１：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（中間体１）
【化2】
【0088】
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）カルバメート（１ｂ）の製造
既知の化合物１ａ（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（１０．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を順次加え、加え完了後に７０℃まで昇温して１６ｈ反応させ、減圧してテトラヒドロフランを濃縮し、石油エーテル（１００ｍＬ）を１時間スラリーした後に濾過し、濾過ケーキを収集し、乾燥して化合物１ｂ（６．１ｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
既知の化合物１ａ（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（１０．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を順次加え、加え完了後に７０℃まで昇温して１６ｈ反応させ、減圧してテトラヒドロフランを濃縮し、石油エーテル（１００ｍＬ）を１時間スラリーした後に濾過し、濾過ケーキを収集し、乾燥して化合物１ｂ（６．１ｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0089】
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）カルバメート（１ｃ）の製造
室温で、化合物１ｂ（６．１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、Ｐｄ含有量１０％、水分５０％）を加え、水素ガスを導入し、４５℃まで昇温して５ｈ反応させた。濾過し、濾液を濃縮して化合物１ｃ（４．３ｇ、８０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温で、化合物１ｂ（６．１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、Ｐｄ含有量１０％、水分５０％）を加え、水素ガスを導入し、４５℃まで昇温して５ｈ反応させた。濾過し、濾液を濃縮して化合物１ｃ（４．３ｇ、８０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0090】
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－ブロモピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）アミノカルボン酸メチル（１ｄ）の製造
化合物１ｃ（４．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモピリジン－４ホルムアルデヒド（３．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで昇温して１５ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮してメタノールを除去した後、残留物にジクロロメタン（２００ｍＬ）、ＤＤＱ（５．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を順次加え、加え完了後に室温で２ｈ攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、１０ｍｉｎ攪拌して濾過し、濾液をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤比ＥＡ／ＰＥ＝１０％～５０％）で分離精製して１ｄ（４．１ｇ、５４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１ｃ（４．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモピリジン－４ホルムアルデヒド（３．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで昇温して１５ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮してメタノールを除去した後、残留物にジクロロメタン（２００ｍＬ）、ＤＤＱ（５．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を順次加え、加え完了後に室温で２ｈ攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、１０ｍｉｎ攪拌して濾過し、濾液をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤比ＥＡ／ＰＥ＝１０％～５０％）で分離精製して１ｄ（４．１ｇ、５４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0091】
ステップ４：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（中間体１）の製造
化合物１ｄ（４．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）にメタノール（２５ｍＬ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０４．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２４ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、一酸化炭素を導入した後、反応液を１２０℃まで昇温して１４ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤比ＥＡ／ＰＥ＝１０％～５０％）で分離精製して中間体１（３．５ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１ｄ（４．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）にメタノール（２５ｍＬ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０４．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２４ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、一酸化炭素を導入した後、反応液を１２０℃まで昇温して１４ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤比ＥＡ／ＰＥ＝１０％～５０％）で分離精製して中間体１（３．５ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0092】
中間体２：（Ｒ）－４－（（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（中間体２）
【化3】
【0093】
ステップ１：４－（（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｂ）の製造
室温で２ａ（５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５－メチルテトラゾール（１８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護で０ｏＣまで冷却し、そしてＤＥＡＤ（５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、自然に室温まで上昇して一晩反応させ、反応液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーにより２ｂ（４４０ｍｇ、６１．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温で２ａ（５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５－メチルテトラゾール（１８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護で０ｏＣまで冷却し、そしてＤＥＡＤ（５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、自然に室温まで上昇して一晩反応させ、反応液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーにより２ｂ（４４０ｍｇ、６１．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0094】
ステップ２：（Ｒ）－４－（（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｃ）の製造
化合物２ｂをキラルＨＰＬＣ分割し、化合物２ｃ（ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ、２００ｍｇ、４５．５％）を得た。
分割条件は次のとおりである。
計器：ＭＧ ＩＩ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）、カラムの種類：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ，２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ、移動相：Ａは、ＣＯ２であり、Ｂは、エタノールであり、勾配：Ｂ １５％、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、カラム長さ：２２０ｎｍ、期間：～５ｍｉｎ、サンプル製造：０．４４ｇ化合物２ｂを４ｍＬジクロロとメタノールとの混合溶媒に溶解し、サンプル取り込み：２ｍＬ／回。
化合物２ｂをキラルＨＰＬＣ分割し、化合物２ｃ（ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ、２００ｍｇ、４５．５％）を得た。
分割条件は次のとおりである。
計器：ＭＧ ＩＩ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）、カラムの種類：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ，２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ、移動相：Ａは、ＣＯ２であり、Ｂは、エタノールであり、勾配：Ｂ １５％、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、カラム長さ：２２０ｎｍ、期間：～５ｍｉｎ、サンプル製造：０．４４ｇ化合物２ｂを４ｍＬジクロロとメタノールとの混合溶媒に溶解し、サンプル取り込み：２ｍＬ／回。
【0095】
ステップ３：（Ｒ）－４－（（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（中間体２）の製造
室温で２ｃ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌を続け、反応液をスピンドライした後に中間体２の粗製物（３００ｍｇ）を得、精製することなく、そのまま次の反応に投入された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温で２ｃ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌を続け、反応液をスピンドライした後に中間体２の粗製物（３００ｍｇ）を得、精製することなく、そのまま次の反応に投入された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0096】
化合物Ａ：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
【化4】
【0097】
ステップ１：４－（５－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（３ａ）の製造
中間体１（６００．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、加え完了後に室温で２時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８－９に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して化合物３ａ（３９６．０ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１（６００．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、加え完了後に室温で２時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８－９に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して化合物３ａ（３９６．０ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0098】
ステップ２：４－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（３ｂ）の製造
化合物３ａ（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５０ｍＬ）、（１Ｓ、２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（４２５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．４４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５ｈ攪拌した。水を加えてクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥して有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／２（ｖ／ｖ））で分離精製して３ｂ（１．１ｇ、８３．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３ａ（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５０ｍＬ）、（１Ｓ、２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（４２５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．４４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５ｈ攪拌した。水を加えてクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥して有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／２（ｖ／ｖ））で分離精製して３ｂ（１．１ｇ、８３．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0099】
ステップ３：４－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾオキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸（３ｃ）の製造
室温で、化合物３ｂ（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（７００ｍｇ）を２０ｍＬの純水に溶解し、さらに水酸化リチウムの水溶液を反応液に加え、４０℃で０．５時間攪拌し、そして２Ｎ塩酸でｐＨ＝６～７に調整し、固体を多量に析出させ、抽出濾過し、水洗（１０ｍＬ×３）し、濾過ケーキを５０℃で乾燥した後に３ｃ（１．０ｇ、９４．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温で、化合物３ｂ（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（７００ｍｇ）を２０ｍＬの純水に溶解し、さらに水酸化リチウムの水溶液を反応液に加え、４０℃で０．５時間攪拌し、そして２Ｎ塩酸でｐＨ＝６～７に調整し、固体を多量に析出させ、抽出濾過し、水洗（１０ｍＬ×３）し、濾過ケーキを５０℃で乾燥した後に３ｃ（１．０ｇ、９４．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0100】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物Ａ）の製造
室温で３ｃ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、３分間攪拌した後に中間体２（３００ｍｇ、約０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応を続けた。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後にカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１－１５：１（ｖ／ｖ））により化合物Ａ（１３０ｍｇ、４４．８％）を得た。
ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１０７６４に記載された化合物１２０と上記の製造により得られた化合物Ａは、ＸＲＰＤにより表され、非晶質物であり、ＸＲＰＤ図は、図３－１に示す。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），５．５５－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．２３（ｍ，５Ｈ）。
室温で３ｃ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、３分間攪拌した後に中間体２（３００ｍｇ、約０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応を続けた。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後にカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１－１５：１（ｖ／ｖ））により化合物Ａ（１３０ｍｇ、４４．８％）を得た。
ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１０７６４に記載された化合物１２０と上記の製造により得られた化合物Ａは、ＸＲＰＤにより表され、非晶質物であり、ＸＲＰＤ図は、図３－１に示す。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），５．５５－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．２３（ｍ，５Ｈ）。
【0101】
試験例
【0102】
試験方法：細胞変性（ＣＰＥ）法を用いて化合物Ａのインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性を試験するとともに、ＭＤＣＫ細胞毒性を測定した。８つの濃度、二重孔を試験した。ＣＣＫ－８試薬を用いて細胞活力を検出した。ＭＤＣＫ細胞を、一定の密度でマイクロプレート内に接種し、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩培養した。翌日に化合物とウイルスを加えた。細胞（化合物処理又はウイルス感染なし）とウイルス感染（細胞感染ウイルス、化合物処理なし）の対照を設定した。細胞培養液におけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％となった。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で５日間、ウイルス対照孔細胞変性率が８０－９５％に達するまで培養した。ＣＣＫ－８試薬を用いて細胞活力を検出し、生データは、化合物抗ウイルス活性の計算に用いられた。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて化合物用量反応曲線を分析してＥＣ５０値を計算した。
【0103】
化合物ＡのＩＦＶＡ／Ｍａｌ／３０２／５４とＩＦＶＡ／Ｗｅｉｓｓ／４３ウイルスに対する抗増殖活性の結果
【表4】
【0104】
化合物ＡのＩＦＶ Ａ／ＰＲ／８／３４ウイルスに対する抗増殖活性の結果
【表5】
【0105】
結論：化合物Ａは、ＩＦＶＡ／Ｍａｌ／３０２／５４、ＩＦＶＡ／Ｗｅｉｓｓ／４３とＩＦＶ Ａ／ＰＲ／８／３４ウイルスに対して優れた抗増殖活性を示した。
【実施例2】
【0106】
実施例２化合物Ａの結晶形Ｉの製造
方法１：式（Ａ）の化合物粗製物を５０ｍｇ溶媒に加えて懸濁液を得、該当する温度で一定時間攪拌し、遠心分離し、室温で真空乾燥して一晩反応させ、固体を得、ＸＲＰＤにより表され、得られた固体は、結晶形Ｉ（Ｆｏｒｍ １）である。具体的な試験条件は以下の通りである。
方法１：式（Ａ）の化合物粗製物を５０ｍｇ溶媒に加えて懸濁液を得、該当する温度で一定時間攪拌し、遠心分離し、室温で真空乾燥して一晩反応させ、固体を得、ＸＲＰＤにより表され、得られた固体は、結晶形Ｉ（Ｆｏｒｍ １）である。具体的な試験条件は以下の通りである。
【0107】
【表6】
【0108】
方法２：非晶質化合物Ａの粗製物を１５ｍｇ取り、遠心分離管に置き、該当する溶媒１を加えて溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に静置し、固体を析出させた後、遠心分離し、室温で真空乾燥して一晩反応させ、乾燥した固体を得、ＸＲＰＤにより表され、結晶形Ｉ（Ｆｏｒｍ １）であることを確認し、ＸＲＰＤにより表された。試験条件は以下のとおりである。
【0109】
【表7】
【0110】
化合物Ａ単結晶の製造
Ｆｏｒｍ １サンプルを約１０ｍｇ取り、ガラスバイアルに置き、０．６ｍＬメタノールで溶解した後、イソプロピルエーテル雰囲気に置いて室温で小孔を拡散し、塊状結晶を得た。単結晶構造情報表は、表２に示し、単結晶配置は、図１－６に示し、単結晶構造解析データは、表３に示す。
Ｆｏｒｍ １サンプルを約１０ｍｇ取り、ガラスバイアルに置き、０．６ｍＬメタノールで溶解した後、イソプロピルエーテル雰囲気に置いて室温で小孔を拡散し、塊状結晶を得た。単結晶構造情報表は、表２に示し、単結晶配置は、図１－６に示し、単結晶構造解析データは、表３に示す。
【0111】
【表8】
【0112】
【表9】
【0113】
【表10】
【実施例3】
【0114】
実施例３化合物Ａの結晶形ＩＩの製造
方法１：非晶質化合物Ａを１５０ｍｇ取り、１．５ｍＬのエーテルと０．４５ｍＬの酢酸イソプロピルを加え、室温でスラリーを３日攪拌し、遠心分離し、室温で真空乾燥して一晩反応させ、結晶形ＩＩを得た。
方法１：非晶質化合物Ａを１５０ｍｇ取り、１．５ｍＬのエーテルと０．４５ｍＬの酢酸イソプロピルを加え、室温でスラリーを３日攪拌し、遠心分離し、室温で真空乾燥して一晩反応させ、結晶形ＩＩを得た。
【0115】
方法２：非晶質化合物Ａを約２０ｍｇ取り、遠心分離管に置き、そしてエーテル雰囲気に静置し、結晶形ＩＩを得た。
【0116】
上記結晶形は、ＸＲＰＤ鑑定を経て、有結晶形であり、結晶形ＩＩ（Ｆｏｒｍ ２）と命名された。結晶形ＩＩのＸＲＰＤピークリストは、表４に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図２－１に示し、ＴＧＡ図は、図２－２に示し、１５０℃までに約４．４％の段階的減量、約３分の１のエーテル分子（理論的に３分の１のエーテル分子の割合は、約４．１％である）があり、分解温度が約２４６℃であることを示し、ＤＳＣ図は、図２－３に示し、１３０℃－１７０℃の間には、溶融を伴う脱溶媒ピークを有する。
【0117】
【表11】
【実施例4】
【0118】
実施例４化合物Ａの結晶形Ｉの結晶形変換実験
水における結晶形変換実験、実験方案と結果は、表５に示す。
水における結晶形変換実験、実験方案と結果は、表５に示す。
【0119】
【表12】
【実施例5】
【0120】
実施例５化合物Ａの結晶形Ｉの安定性実験
安定性実験方案と結果は、表６に示す。
安定性実験方案と結果は、表６に示す。
【0121】
【表13】
【実施例6】
【0122】
実施例６化合物Ａの結晶形Ｉの吸湿性実験
【0123】
実験条件：
【表14】
【0124】
ＤＶＳ図は、図１－４に示し、等温吸着曲線図は、図１－５に示す。結果によると、結晶形Ｉは、０％ＲＨ～８０％ＲＨの範囲で重量変化が約０．３％であり、化合物Ａの非晶質物は、０％ＲＨ～８０％ＲＨの範囲で重量変化が約３．８％（図３－２、図３－３）であり、結晶形Ｉは、非晶質と比べて、吸湿性が著しく低下した。
【図1-1】
【図1-2】
【図1-3】
【図1-4】
【図1-5】
【図1-6】
【図2-1】
【図2-2】
【図2-3】
【図3-1】
【図3-2】
【図3-3】
【誤訳訂正書】
【提出日】2023-11-14
【誤訳訂正1】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉであって、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、その粉末Ｘ線回折パターンは、４．１±０．２°、１０．１±０．２°、１４．８±０．２°、１７．５±０．２°、２０．４±０．２°、２１．２±０．２°と２３．７±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、【化1】
ことを特徴とする結晶形Ｉ。
【請求項2】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、さらに１９．５±０．２°、２２．７±０．２°、２４．４±０．２°、２５．６±０．２°、２６．９±０．２°と２８．７±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項3】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、さらに１４．２±０．２°、１６．３±０．２°、１８．３±０．２°、１８．６±０．２°と２４．０±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする請求項２に記載の結晶形Ｉ。
【請求項4】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、次の表の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載の結晶形Ｉ。【表1】
【請求項5】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１－１に示される、ことを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項6】
請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形Ｉを製造する方法であって、１）４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒とを混合し、懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒１とを混合溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に静置し、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含むみ、
前記１）における前記溶媒は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルエーテルと、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとのうちの１つから選ばれ、二溶媒混合系は、第１の溶媒と第２の溶媒とから構成され、第１の溶媒は、メタノールと、エタノールと、アセトニトリルと、トルエンと、酢酸イソプロピルとのうちの１つから選ばれ、第２の溶媒は、水と、ｎ－ヘプタンと、酢酸ｎ－ブチルと、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとのうちの１つから選ばれ、
前記２）における前記溶媒１は、エステル系溶媒であり、前記２）における前記溶媒２は、エーテル系溶媒である、
ことを特徴とする、結晶形Ｉを製造する方法。
【請求項7】
前記二溶媒混合系は、メタノール－水混合液、エタノール－ｎ－ヘプタン混合液、アセトニトリル－水混合液、トルエン－酢酸ｎ－ブチル混合液、酢酸イソプロピル－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル混合液又はトルエン－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル混合液であり、
前記２）における、前記溶媒１は酢酸ｎ－ブチルであり、前記溶媒２はイソプロピルエーテルである、ことを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項8】
式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩであって、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、その粉末Ｘ線回折パターンは、３．９±０．２°、７．７±０．２°、８．１±０．２°、１０．４±０．２°、１４．３±０．２°、１５．３±０．２°、１７．７±０．２°、１８．３±０．２°、１８．６±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２３．４±０．２°、２４．７±０．２°、２６．１±０．２°と２７．６±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、結晶形ＩＩ。
【請求項9】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、さらに１１．５±０．２°、１６．９±０．２°、１７．１±０．２°、２０．０±０．２°、２１．７±０．２°、２２．２±０．２°、２２．４±０．２°、２５．１±０．２°と３０．８±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする請求項８に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項10】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、さらに９．１±０．２°、１４．７±０．２°、１９．１±０．２°、１９．６±０．２°、２４．４±０．２°、２６．４±０．２°、２６．７±０．２°、２７．１±０．２°、３０．１±０．２°と３０．３±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする請求項９に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項11】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、次の表の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する、ことを特徴とする請求項８に記載の結晶形ＩＩ。【表2】
【請求項12】
前記粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２－１に示される、ことを特徴とする請求項８に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項13】
請求項８から１２のいずれか一項に記載の結晶形ＩＩを製造する方法であって、ａ）室温で、式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒とを混合し、懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒雰囲気に静置し、結晶形ＩＩを得ることを含み、
前記ａ）における前記溶媒は、エステル系溶媒とエチルエーテルとの混合溶媒であり、前記ｂ）における前記溶媒は、エチルエーテルである、
ことを特徴とする、結晶形ＩＩを製造する方法。
【請求項14】
前記エステル系溶媒は、酢酸イソプロピルである、ことを特徴とする請求項１３に記載の製造方法。
【請求項15】
薬物組成物であって、治療有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ又は請求項８から１２のいずれか一項に記載の結晶形ＩＩ、及び薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む、薬物組成物。
【請求項16】
抗インフルエンザウイルス作用を有する１つ又は複数の第２の治療剤をさらに含む、ことを特徴とする請求項１５に記載の薬物組成物。
【請求項17】
前記第２の治療剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤又はＭ２イオンチャネル遮断剤である、ことを特徴とする請求項１６に記載の薬物組成物。
【請求項18】
インフルエンザを治療及び／又は予防するための組成物であって、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形Ｉ、又は請求項８から１２のいずれか一項に記載の結晶形ＩＩを含む、組成物。【誤訳訂正2】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、ＣＮ出願番号が２０２１１００８８７７６．３であり、出願日が２０２１年１月２２日である出願を基礎とし、その優先権を主張し、該ＣＮ出願的開示内容は、ここで全体として本出願に組み込まれる。
【0002】
本出願は、化合物（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの結晶形及びその製造方法と医薬用途に関する。
【背景技術】
【0003】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスによる急性呼吸器感染症であり、感染力が強く、伝播速度が速い病気でもある。現在、抗インフルエンザウイルス薬物的作用標的は、主にウイルスエンベロープに対するヘマグルチニン受容体、ノイラミニダーゼと基質タンパク質である。ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１０７６４は、一連のピリジン誘導体を報道しており、ヘマグルチニン（ＨＡ）保存領域と結合することにより、インフルエンザを予防して治療する作用を発揮し、ここで、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、即ち式（Ａ）の化合物は、良好な抗インフルエンザウイルス活性を示し、インフルエンザを予防及び／又は治療する可能性を有する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】国際出願番号 ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１０７６４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
薬用活性成分としての結晶形構造は、該薬物の化学的安定性、製造の難易度、純度、さらに生物利用度に影響を与えることが多い。結晶条件及び保管条件によって化合物の結晶形構造が変更する可能性があり、それに伴って別の形態の結晶形が生じることもある。一般的には、非晶質の薬物製品は、規則的な結晶形構造がなく、他の欠陥、例えば産物の安定差が悪く、晶析が細く、濾過が困難で、固結しやすく、流動性が悪いなどを有することが多い。薬物の多結晶形は、製品の保管、生産及び増幅に対して異なる要求がある。そのため、式（Ａ）の化合物の結晶形（ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１０７６４に記載されているのは、化合物（Ａ）の非晶質物である）及び関連製造方法を深く研究し、式（Ａ）に示す化合物の多面的な性質を改善する必要がある。
【課題を解決するための手段】
【0006】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形、結晶形の製造方法、組成物及びそのインフルエンザを予防／治療する薬物の製造における用途を提供する。本出願による結晶形は、純度が高く、生物利用度が高く、圧力安定性が良く、薬剤の製造に有利であり、特に結晶形Ｉは、非晶質形式と比べて、優れた安定性、高い生物利用度と著しく低い吸湿性を有する。
【化1】
【0007】
本出願は、まず式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉを提供し、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、その粉末Ｘ線回折パターンは、４．１±０．２°、１０．１±０．２°、１４．８±０．２°、１７．５±０．２°、２０．４±０．２°、２１．２±０．２°と２３．７±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0008】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンが、さらに１９．５±０．２°、２２．７±０．２°、２４．４±０．２°、２５．６±０．２°、２６．９±０．２°と２８．７±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0009】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンが、さらに１４．２±０．２°、１６．３±０．２°、１８．３±０．２°、１８．６±０．２°と２４．０±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0010】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンが、次の表の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0011】
【表1】
【0012】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、その粉末Ｘ線回折パターンが、基本的に図１－１に示される。
【0013】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、その融点が、２１６±３℃であり、分解温度が、２４６±３℃である。
【0014】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、そのＴＧＡが、１５０℃までに２．６％±０．３％の遅い減量があり、無水物又はトンネル水合物であることを示す。
【0015】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、そのＴＧＡ曲線が、基本的に図１－２に示される。
【0016】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉは、そのＤＳＣ図が、基本的に図１－３に示される。
【0017】
【0018】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形をさらに提供し、単結晶構造情報を採用して表す場合、以下の単位セルパラメータを有する。
【0019】
結晶系：単斜結晶系、
空間群：Ｃ２、
セルパラメータ：ａ＝４６．５１８３（１３）Å、ｂ＝６．６２４６（３）Å、ｃ＝２０．２８８０（５）Å、α＝γ＝９０°、β＝１０９．７６５０（１０）°、
結晶軸比：ａ／ｂ＝７．０２２１ ｂ／ｃ＝０．３２６５ ｃ／ａ＝０．４３６１、
Ｚ：８、
セル体積：５８８３．７（３）Å３、
理論密度：１．３１１ｇ／ｃｍ３。
空間群：Ｃ２、
セルパラメータ：ａ＝４６．５１８３（１３）Å、ｂ＝６．６２４６（３）Å、ｃ＝２０．２８８０（５）Å、α＝γ＝９０°、β＝１０９．７６５０（１０）°、
結晶軸比：ａ／ｂ＝７．０２２１ ｂ／ｃ＝０．３２６５ ｃ／ａ＝０．４３６１、
Ｚ：８、
セル体積：５８８３．７（３）Å３、
理論密度：１．３１１ｇ／ｃｍ３。
【0020】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉの製造方法をさらに提供し、
１）スラリー結晶化法：４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、溶媒１を加えて溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に置いて一定時間静置し、固体を析出させた後、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む。
１）スラリー結晶化法：４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、溶媒１を加えて溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に置いて一定時間静置し、固体を析出させた後、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む。
【0021】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉの製造方法をさらに提供し、
１）スラリー結晶化法：４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、溶媒１を加えて溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に静置し、固体を析出させた後、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む。
１）スラリー結晶化法：４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、溶媒１を加えて溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に静置し、固体を析出させた後、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む。
【0022】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉの製造方法をさらに提供し、
１）４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒とを混合し、懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒１とを混合溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に静置し、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む。
１）４～４０℃で、式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒とを混合し、懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形Ｉを得ること、又は、
２）式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒１とを混合溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に静置し、固体を析出させ、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることを含む。
【0023】
いくつかの実施形態において、上記結晶形Ｉの製造方法では、１）における前記溶媒は、単溶媒系又は二溶媒混合系であり、単溶媒系は、イソプロピルエーテルと、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとのうちの１つから選ばれ、二溶媒混合系は、第１の溶媒と第２の溶媒とから構成され、第１の溶媒は、メタノールと、エタノールと、アセトニトリルと、トルエンと、酢酸イソプロピルとのうちの１つから選ばれ、第２の溶媒は、水と、ｎ－ヘプタンと、酢酸ｎ－ブチルと、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとのうちの１つから選ばれる。
【0024】
いくつかの実施形態において、上記結晶形Ｉの製造方法では、１）における前記二溶媒混合系における第１の溶媒と第２の溶媒との体積比は、６：１－１：５である。
【0025】
いくつかの実施形態において、上記結晶形Ｉの製造方法では、１）における前記二溶媒混合系は、メタノール－水混合液、エタノール－ｎ－ヘプタン混合液、アセトニトリル－水混合液、トルエン－酢酸ｎ－ブチル混合液、酢酸イソプロピル－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル混合液又はトルエン－メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル混合液である。
【0026】
いくつかの具体的な実施例において、上記結晶形Ｉの製造方法では、１）には、式（Ａ）の化合物粗製物を取ってメタノール／水系に加え、室温でスラリーを１３日攪拌し、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得、又は、式（Ａ）の化合物粗製物を取ってメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに加え、４０℃水浴でスラリーを３日攪拌し、遠心分離し、乾燥し、結晶形Ｉを得ることが含まれる。
【0027】
いくつかの実施形態において、上記結晶形Ｉの製造方法では、２）における前記溶媒１は、エステル系溶媒であり、好ましく酢酸ｎ－ブチルであり、前記溶媒２は、エーテル系溶媒であり、好ましくイソプロピルエーテルである。
【0028】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩをさらに提供し、Ｃｕ－Ｋα線を使用し、その粉末Ｘ線回折パターンは、３．９±０．２°、７．７±０．２°、８．１±０．２°、１０．４±０．２°、１４．３±０．２°、１５．３±０．２°、１７．７±０．２°、１８．３±０．２°、１８．６±０．２°、２１．０±０．２°、２１．４±０．２°、２３．４±０．２°、２４．７±０．２°、２６．１±０．２°と２７．６±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0029】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンが、さらに１１．５±０．２°、１６．９±０．２°、１７．１±０．２°、２０．０±０．２°、２１．７±０．２°、２２．２±０．２°、２２．４±０．２°、２５．１±０．２°と３０．８±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0030】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンが、さらに９．１±０．２°、１４．７±０．２°、１９．１±０．２°、１９．６±０．２°、２４．４±０．２°、２６．４±０．２°、２６．７±０．２°、２７．１±０．２°、３０．１±０．２°と３０．３±０．２°の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0031】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンが、次の表の２θ位置に特徴的な回折ピークを有する。
【0032】
【表2】
【0033】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩは、その粉末Ｘ線回折パターンが、基本的に図２－１に示される。
【0034】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩは、エチルエーテル溶媒化物であり、その分解温度は、２４６±３℃である。
【0035】
さらに、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩは、１３０℃－１７０℃の間には、溶融を伴う脱溶媒ピークを有する。
【0036】
【0037】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩの製造方法をさらに提供し、
ａ）スラリー結晶化法：室温で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、そして溶媒雰囲気に置いて一定時間静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む。
ａ）スラリー結晶化法：室温で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、そして溶媒雰囲気に置いて一定時間静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む。
【0038】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩの製造方法をさらに提供し、
ａ）スラリー結晶化法：室温で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、そして溶媒雰囲気に静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む。
ａ）スラリー結晶化法：室温で、式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒に加えて懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）拡散結晶化法：式（Ａ）の化合物粗製物を取って遠心分離管に置き、そして溶媒雰囲気に静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む。
【0039】
本出願は、式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩの製造方法をさらに提供し、
ａ）室温で、式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒とを混合し、懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒雰囲気に静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む。
ａ）室温で、式（Ａ）の化合物粗製物と溶媒とを混合し、懸濁液を得、攪拌し、分離し、結晶形ＩＩを得ること、又は、
ｂ）式（Ａ）の化合物粗製物を溶媒雰囲気に静置し、結晶形ＩＩを得ることを含む。
【0040】
いくつかの実施形態において、上記式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩの製造方法では、ａ）における前記溶媒は、エステル系とエチルエーテルとの混合溶媒から選ばれ、好ましくエステル系は、酢酸イソプロピルである。
【0041】
いくつかの実施形態において、上記式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩの製造方法では、ａ）における前記酢酸イソプロピルとエチルエーテルとの体積比は、１：２－１：４であり、好ましく１．５：５である。
【0042】
いくつかの実施形態において、上記式（Ａ）に示す化合物の結晶形ＩＩの製造方法では、ｂ）における前記溶媒は、エチルエーテルから選ばれる。
【0043】
本出願は、薬物組成物をさらに提供し、治療有効量の前述式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩ、及び薬学的に許容可能な担体及び／又は賦形剤を含む。
【0044】
さらに、上記薬物組成物は、抗インフルエンザウイルス作用を有する１つ又は複数の第２の治療剤をさらに含む。
【0045】
好ましく前記抗インフルエンザウイルス作用を有する１つ又は複数の第２の治療剤は、ノイラミニダーゼ阻害剤又はＭ２イオンチャネル遮断剤である。
【0046】
本出願は、前述式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩ、又は前述組成物のインフルエンザを治療／予防する薬物の製造における用途をさらに提供する。
【0047】
本出願は、前述式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩ、又は前述組成物をさらに提供し、そは、インフルエンザを治療及び／又は予防するためのものである。
【0048】
本出願は、インフルエンザを治療及び／又は予防する方法をさらに提供し、必要のある被験者に治療有効量の前述式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩ、又は前述組成物を投与することを含む。
【0049】
本出願は、インフルエンザを治療及び／又は予防するための組成物をさらに提供し、前述式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩ、又は前述組成物を含む。
【0050】
本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約５重量％～約１００重量％で存在する。
【0051】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約１０重量％～約１００重量％で存在する。
【0052】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約１５重量％～約１００重量％で存在する。
【0053】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約２０重量％～約１００重量％で存在する。
【0054】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約２５重量％～約１００重量％で存在する。
【0055】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約３０重量％～約１００重量％で存在する。
【0056】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約３５重量％～約１００重量％で存在する。
【0057】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約４０重量％～約１００重量％で存在する。
【0058】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約４５重量％～約１００重量％で存在する。
【0059】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約５０重量％～約１００重量％で存在する。
【0060】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約５５重量％～約１００重量％で存在する。
【0061】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約６０重量％～約１００重量％で存在する。
【0062】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約６５重量％～約１００重量％で存在する。
【0063】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約７０重量％～約１００重量％で存在する。
【0064】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約７５重量％～約１００重量％で存在する。
【0065】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約８０重量％～約１００重量％で存在する。
【0066】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約８５重量％～約１００重量％で存在する。
【0067】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約９０重量％～約１００重量％で存在する。
【0068】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約９５重量％～約１００重量％で存在する。
【0069】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約９８重量％～約１００重量％で存在する。
【0070】
いくつかの実施形態において、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、生薬の約９９重量％～約１００重量％で存在する。
【0071】
いくつかの実施形態において、基本的にすべての生薬は、本出願の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩであり、即ち生薬は、基本的に相純結晶体である。
【0072】
理解できるように、熱重量分析（ＴＧＡ）と示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、当分野で良く知られており、ＴＧＡ曲線とＤＳＣ曲線の溶融ピークの高さは、サンプル製造と装置の幾何に関連する多くの要因に依存し、ピーク位置は、実験の詳細に敏感ではない。そのため、いくつかの実施形態において、本出願の結晶性化合物は、特徴的なピーク位置のＴＧＡ図とＤＳＣ図を有し、本出願の図面によるＴＧＡ図とＤＳＣ図と実質的に同じ特性を有し、測定値誤差許容範囲は±５℃以内であり、一般的に±３℃以内であることが要求される。
【0073】
理解できるように、本出願で記述されて保護される数値は、近似値である。数値内の変化は、機器の校正、機器の誤差、結晶の純度、結晶の大きさ、検体の大きさ及びその他の要因に起因する可能性がある。
【0074】
理解できるように、本出願の結晶形は、本出願の開示した図面に記載された特性スペクトルと全く同じである特性スペクトル、例えばＸＲＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＤＶＳ、等温吸着曲線図に限定されず、図面に記載されたスペクトルと基本的に同じ又は本質的に同じである特性スペクトルを有する任意の結晶形は、いずれも本出願の範囲内に含まれる。
【0075】
「治療有効量」とは、組織、系統又は被験者の生理的又は医学的反応を引き起こす化合物の量であり、この量は、求められたものであり、被治療者に投与される時に、治療された疾患又は病症の１つ又は複数の症状の発生を予防し又はある程度まで軽減するのに十分な化合物の量を含む。
【0076】
「室温」：１０℃－３０℃、好ましく湿度＞３０％ＲＨである。
【0077】
本出願において使用されるように、図を限定するための用語である「基本的に図……に示される」、「基本的に同じである」又は「実質的に同じである」は、同じ意味を有し、当業者に許容される逸脱を考慮して、当業者が、前記図が参照図と同じであると考えていることを示すことを目指す。このような逸脱は、機器、操作条件、人為的要因等に関連して当分野で知られている要因に起因する可能性がある。例えば、当業者は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）によって測定される吸熱開始温度とピーク温度が、実験によって大きく変化し得ることを理解することができる。いくつかの実施形態において、２つの図の特徴ピークの位置の変化が±５％、±４％、±３％、±２％又は±１％を超えない場合、この２つの図は、基本的に同じであると考えられる。例えば、当業者は、２つのＸ線回折チャートまたは２つのＤＳＣチャートが実質的に同じであるか否かを容易に識別することができる。いくつかの実施形態において、２つのＸ線回折チャートの特徴ピークの２θ角度変化が±０．３°、±０．２°又は±０．１°を超えない場合、前記Ｘ線回折チャートが基本的に同じであると考えられる。
【0078】
本出願において使用されるように、用語「約」は、当分野の通常の公差範囲内であると理解されるべきであり、例えば「約」は、前記値の±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、±０．５％、±０．１％、±０．０５％又は±０．０１％以内であると理解されることができる。文脈から別途明らかでない限り、本出願によるすべての数値は、用語「約」によって修飾される。
【0079】
本出願の前記式（Ａ）に示す化合物の結晶形Ｉ又は結晶形ＩＩは、異なる患者に対する特定の用量および使用方法が、多くの要因によって決定され、患者の年齢、体重、性別、自然健康状態、栄養状態、化合物の活性度、服用期間、代謝速度、重症度、診療医の主観的判断を含む。ここで、用量は、０．０１－１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが好ましい。
【0080】
本出願の開示による結晶形は、以下の有益な効果を有する。
１． 結晶形Ｉと結晶形ＩＩは、製造しやすく、純度が高く、生物利用度が高く、圧力安定性が良く、流動性が良く、優れた溶解度を有し、特に各種の薬物剤形の製造に適していて、そして工業化の増幅生産に適している。
２． 結晶形Ｉは、非晶質形式と比べて、特に安定性が良く、生物利用度が高く、吸湿性が低いという顕著な利点をさらに有する。
１． 結晶形Ｉと結晶形ＩＩは、製造しやすく、純度が高く、生物利用度が高く、圧力安定性が良く、流動性が良く、優れた溶解度を有し、特に各種の薬物剤形の製造に適していて、そして工業化の増幅生産に適している。
２． 結晶形Ｉは、非晶質形式と比べて、特に安定性が良く、生物利用度が高く、吸湿性が低いという顕著な利点をさらに有する。
【図面の簡単な説明】
【0081】
【図1-1】化合物Ａの結晶形がＩＣｕ－Ｋα線を使用する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図1-2】化合物Ａの結晶形Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【図1-3】化合物Ａの結晶形Ｉの示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）曲線である。
【図1-4】化合物Ａの結晶形Ｉの動的水分吸着（ＤＶＳ）曲線である。
【図1-5】化合物Ａの結晶形Ｉの等温吸着曲線である。
【図1-6】単結晶Ｘ－線分析に基づく化合物Ａの配置図である。
【図2-1】化合物Ａの結晶形ＩＩがＣｕ－Ｋα線を使用する粉末Ｘ線回折パターンである。
【図2-2】化合物Ａの結晶形ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）曲線である。
【図2-3】化合物Ａの結晶形ＩＩの示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）曲線である。
【図3-1】化合物Ａの非晶質物の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図3-2】化合物Ａの非晶質物の動的水分吸着（ＤＶＳ）曲線である。
【図3-3】化合物Ａの非晶質物の等温吸着曲線である。
【発明を実施するための形態】
【0082】
以下では、実施例によって本出願の内容を詳細に記述する。実施例に具体的な条件が明記されていない場合、通常の条件の実験方法に従って行う。例示された実施例は、本出願の内容をより良く説明するためのものであるが、本出願の内容が例示されたものに限定されるものであるとは理解されない。当業者が上記出願内容に基づいて実施形態に対して行った本質的でない改良と調整は、依然として本出願の保護範囲に属する。
【0083】
略語と定義
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン
ＥＡ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－二メチルカルボキサミド
ＨＡＴＵ：２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＤＱ：２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン
ＥＡ：酢酸エチル
ＰＥ：石油エーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－二メチルカルボキサミド
ＨＡＴＵ：２－（７－オキソベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
【0084】
検出方法
【0085】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は（及び）質量分析（ＭＳ）によって確定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲの測定は、（Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００とＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００）核磁気計を用い、測定溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）であり、
ＭＳの測定は、（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＥＳＩ） とＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＡＰＣＩ））を用い、
ＨＰＬＣの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、３．５μＭ）を用い、
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲルプレートは、０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍの仕様を採用し、薄層クロマトグラフィーで分離して精製製品は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍの仕様を採用し、
カラムクロマトグラフィーは、一般的にベクターとして煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを用いる。
ＭＳの測定は、（Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＥＳＩ） とＡｇｉｌｅｎｔ ６１２０Ｂ（ＡＰＣＩ））を用い、
ＨＰＬＣの測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－Ｃ１８ １００×４．６ｍｍ、３．５μＭ）を用い、
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲルプレートは、０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍの仕様を採用し、薄層クロマトグラフィーで分離して精製製品は、０．４ｍｍ～０．５ｍｍの仕様を採用し、
カラムクロマトグラフィーは、一般的にベクターとして煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを用いる。
【0086】
【表3】
【実施例1】
【0087】
実施例１化合物Ａの製造
中間体１：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（中間体１）
中間体１：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（中間体１）
【化2】
【0088】
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－（４－ヒドロキシ－３－ニトロフェニル）カルバメート（１ｂ）の製造
既知の化合物１ａ（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（１０．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を順次加え、加え完了後に７０℃まで昇温して１６ｈ反応させ、減圧してテトラヒドロフランを濃縮し、石油エーテル（１００ｍＬ）を１時間スラリーした後に濾過し、濾過ケーキを収集し、乾燥して化合物１ｂ（６．１ｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
既知の化合物１ａ（５．０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（１０．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を順次加え、加え完了後に７０℃まで昇温して１６ｈ反応させ、減圧してテトラヒドロフランを濃縮し、石油エーテル（１００ｍＬ）を１時間スラリーした後に濾過し、濾過ケーキを収集し、乾燥して化合物１ｂ（６．１ｇ、７４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0089】
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－（３－アミノ－４－ヒドロキシフェニル）カルバメート（１ｃ）の製造
室温で、化合物１ｂ（６．１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、Ｐｄ含有量１０％、水分５０％）を加え、水素ガスを導入し、４５℃まで昇温して５ｈ反応させた。濾過し、濾液を濃縮して化合物１ｃ（４．３ｇ、８０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温で、化合物１ｂ（６．１ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２．１ｇ、Ｐｄ含有量１０％、水分５０％）を加え、水素ガスを導入し、４５℃まで昇温して５ｈ反応させた。濾過し、濾液を濃縮して化合物１ｃ（４．３ｇ、８０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0090】
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－ブロモピリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）アミノカルボン酸メチル（１ｄ）の製造
化合物１ｃ（４．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモピリジン－４ホルムアルデヒド（３．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで昇温して１５ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮してメタノールを除去した後、残留物にジクロロメタン（２００ｍＬ）、ＤＤＱ（５．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を順次加え、加え完了後に室温で２ｈ攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、１０ｍｉｎ攪拌して濾過し、濾液をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤比ＥＡ／ＰＥ＝１０％～５０％）で分離精製して１ｄ（４．１ｇ、５４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１ｃ（４．３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、２－ブロモピリジン－４ホルムアルデヒド（３．６ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃まで昇温して１５ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮してメタノールを除去した後、残留物にジクロロメタン（２００ｍＬ）、ＤＤＱ（５．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を順次加え、加え完了後に室温で２ｈ攪拌し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、１０ｍｉｎ攪拌して濾過し、濾液をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤比ＥＡ／ＰＥ＝１０％～５０％）で分離精製して１ｄ（４．１ｇ、５４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0091】
ステップ４：４－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（中間体１）の製造
化合物１ｄ（４．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）にメタノール（２５ｍＬ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０４．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２４ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、一酸化炭素を導入した後、反応液を１２０℃まで昇温して１４ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤比ＥＡ／ＰＥ＝１０％～５０％）で分離精製して中間体１（３．５ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１ｄ（４．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）にメタノール（２５ｍＬ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０４．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．２４ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を順次加え、一酸化炭素を導入した後、反応液を１２０℃まで昇温して１４ｈ攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した後に残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤比ＥＡ／ＰＥ＝１０％～５０％）で分離精製して中間体１（３．５ｇ、９０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｄ，１Ｈ），８．８９（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0092】
中間体２：（Ｒ）－４－（（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（中間体２）
【化3】
【0093】
ステップ１：４－（（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｂ）の製造
室温で２ａ（５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５－メチルテトラゾール（１８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護で０ｏＣまで冷却し、そしてＤＥＡＤ（５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、自然に室温まで上昇して一晩反応させ、反応液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーにより２ｂ（４４０ｍｇ、６１．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温で２ａ（５８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、５－メチルテトラゾール（１８５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７８７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を乾燥したＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素ガス保護で０ｏＣまで冷却し、そしてＤＥＡＤ（５２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、自然に室温まで上昇して一晩反応させ、反応液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーにより２ｂ（４４０ｍｇ、６１．０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0094】
ステップ２：（Ｒ）－４－（（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ギ酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｃ）の製造
化合物２ｂをキラルＨＰＬＣ分割し、化合物２ｃ（ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ、２００ｍｇ、４５．５％）を得た。
分割条件は次のとおりである。
計器：ＭＧ ＩＩ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）、カラムの種類：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ，２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ、移動相：Ａは、ＣＯ２であり、Ｂは、エタノールであり、勾配：Ｂ １５％、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、カラム長さ：２２０ｎｍ、期間：～５ｍｉｎ、サンプル製造：０．４４ｇ化合物２ｂを４ｍＬジクロロとメタノールとの混合溶媒に溶解し、サンプル取り込み：２ｍＬ／回。
化合物２ｂをキラルＨＰＬＣ分割し、化合物２ｃ（ｔＲ＝１．７８ｍｉｎ、２００ｍｇ、４５．５％）を得た。
分割条件は次のとおりである。
計器：ＭＧ ＩＩ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＳＦＣ（ＳＦＣ－１）、カラムの種類：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ，２５０×３０ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ、移動相：Ａは、ＣＯ２であり、Ｂは、エタノールであり、勾配：Ｂ １５％、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、カラム長さ：２２０ｎｍ、期間：～５ｍｉｎ、サンプル製造：０．４４ｇ化合物２ｂを４ｍＬジクロロとメタノールとの混合溶媒に溶解し、サンプル取り込み：２ｍＬ／回。
【0095】
ステップ３：（Ｒ）－４－（（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩（中間体２）の製造
室温で２ｃ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌を続け、反応液をスピンドライした後に中間体２の粗製物（３００ｍｇ）を得、精製することなく、そのまま次の反応に投入された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温で２ｃ（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を滴下し、２時間攪拌を続け、反応液をスピンドライした後に中間体２の粗製物（３００ｍｇ）を得、精製することなく、そのまま次の反応に投入された。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0096】
化合物Ａ：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド
【化4】
【0097】
ステップ１：４－（５－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（３ａ）の製造
中間体１（６００．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、加え完了後に室温で２時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８－９に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して化合物３ａ（３９６．０ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１（６００．０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、加え完了後に室温で２時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８－９に調整し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して化合物３ａ（３９６．０ｍｇ、９０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0098】
ステップ２：４－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸メチル（３ｂ）の製造
化合物３ａ（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５０ｍＬ）、（１Ｓ、２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（４２５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．４４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５ｈ攪拌した。水を加えてクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥して有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／２（ｖ／ｖ））で分離精製して３ｂ（１．１ｇ、８３．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３ａ（１．０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（５０ｍＬ）、（１Ｓ、２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパンカルボン酸（４２５ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１．４４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で５ｈ攪拌した。水を加えてクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で２回洗浄し、乾燥して有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥＡ／ＰＥ＝１／２（ｖ／ｖ））で分離精製して３ｂ（１．１ｇ、８３．４％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0099】
ステップ３：４－（５－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）ベンゾオキサゾール－２－イル）ピリジンカルボン酸（３ｃ）の製造
室温で、化合物３ｂ（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（７００ｍｇ）を２０ｍＬの純水に溶解し、さらに水酸化リチウムの水溶液を反応液に加え、４０℃で０．５時間攪拌し、そして２Ｎ塩酸でｐＨ＝６～７に調整し、固体を多量に析出させ、抽出濾過し、水洗（１０ｍＬ×３）し、濾過ケーキを５０℃で乾燥した後に３ｃ（１．０ｇ、９４．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
室温で、化合物３ｂ（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム（７００ｍｇ）を２０ｍＬの純水に溶解し、さらに水酸化リチウムの水溶液を反応液に加え、４０℃で０．５時間攪拌し、そして２Ｎ塩酸でｐＨ＝６～７に調整し、固体を多量に析出させ、抽出濾過し、水洗（１０ｍＬ×３）し、濾過ケーキを５０℃で乾燥した後に３ｃ（１．０ｇ、９４．６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0100】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロ－Ｎ－（２－（２－（４－（（Ｒ）－（５－メチル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）（フェニル）メチル）ピペリジン－１－ホルミル）ピリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（化合物Ａ）の製造
室温で３ｃ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、３分間攪拌した後に中間体２（３００ｍｇ、約０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応を続けた。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後にカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１－１５：１（ｖ／ｖ））により化合物Ａ（１３０ｍｇ、４４．８％）を得た。
ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１０７６４に記載された化合物１２０と上記の製造により得られた化合物Ａは、ＸＲＰＤにより表され、非晶質物であり、ＸＲＰＤ図は、図３－１に示す。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），５．５５－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．２３（ｍ，５Ｈ）。
室温で３ｃ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＡＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、３分間攪拌した後に中間体２（３００ｍｇ、約０．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間反応を続けた。３０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後にカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１－１５：１（ｖ／ｖ））により化合物Ａ（１３０ｍｇ、４４．８％）を得た。
ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１１０７６４に記載された化合物１２０と上記の製造により得られた化合物Ａは、ＸＲＰＤにより表され、非晶質物であり、ＸＲＰＤ図は、図３－１に示す。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７４－８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．１０（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，３Ｈ），５．５５－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．９３－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５０（ｍ，３Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．２３（ｍ，５Ｈ）。
【0101】
試験例
【0102】
試験方法：細胞変性（ＣＰＥ）法を用いて化合物Ａのインフルエンザウイルスに対する抗ウイルス活性を試験するとともに、ＭＤＣＫ細胞毒性を測定した。８つの濃度、二重孔を試験した。ＣＣＫ－８試薬を用いて細胞活力を検出した。ＭＤＣＫ細胞を、一定の密度でマイクロプレート内に接種し、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩培養した。翌日に化合物とウイルスを加えた。細胞（化合物処理又はウイルス感染なし）とウイルス感染（細胞感染ウイルス、化合物処理なし）の対照を設定した。細胞培養液におけるＤＭＳＯの最終濃度は、０．５％となった。細胞を３７℃、５％ ＣＯ２で５日間、ウイルス対照孔細胞変性率が８０－９５％に達するまで培養した。ＣＣＫ－８試薬を用いて細胞活力を検出し、生データは、化合物抗ウイルス活性の計算に用いられた。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて化合物用量反応曲線を分析してＥＣ５０値を計算した。
【0103】
化合物ＡのＩＦＶＡ／Ｍａｌ／３０２／５４とＩＦＶＡ／Ｗｅｉｓｓ／４３ウイルスに対する抗増殖活性の結果
【表4】
【0104】
化合物ＡのＩＦＶ Ａ／ＰＲ／８／３４ウイルスに対する抗増殖活性の結果
【表5】
【0105】
結論：化合物Ａは、ＩＦＶＡ／Ｍａｌ／３０２／５４、ＩＦＶＡ／Ｗｅｉｓｓ／４３とＩＦＶ Ａ／ＰＲ／８／３４ウイルスに対して優れた抗増殖活性を示した。
【実施例2】
【0106】
実施例２化合物Ａの結晶形Ｉの製造
方法１：式（Ａ）の化合物粗製物を５０ｍｇ溶媒に加えて懸濁液を得、該当する温度で一定時間攪拌し、遠心分離し、室温で真空乾燥して一晩反応させ、固体を得、ＸＲＰＤにより表され、得られた固体は、結晶形Ｉ（Ｆｏｒｍ １）である。具体的な試験条件は以下の通りである。
方法１：式（Ａ）の化合物粗製物を５０ｍｇ溶媒に加えて懸濁液を得、該当する温度で一定時間攪拌し、遠心分離し、室温で真空乾燥して一晩反応させ、固体を得、ＸＲＰＤにより表され、得られた固体は、結晶形Ｉ（Ｆｏｒｍ １）である。具体的な試験条件は以下の通りである。
【0107】
【表6】
【0108】
方法２：非晶質化合物Ａの粗製物を１５ｍｇ取り、遠心分離管に置き、該当する溶媒１を加えて溶解し、そして溶媒２の溶媒雰囲気に静置し、固体を析出させた後、遠心分離し、室温で真空乾燥して一晩反応させ、乾燥した固体を得、ＸＲＰＤにより表され、結晶形Ｉ（Ｆｏｒｍ １）であることを確認し、ＸＲＰＤにより表された。試験条件は以下のとおりである。
【0109】
【表7】
ＸＲＰＤ鑑定を経て、方法１と方法２で製造して得られた固体は、いずれも結晶形Ｉであり、ＸＲＰＤピークリストは、表１に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図１－１に示し、ＴＧＡ図は、図１－２に示し、１５０℃までに約２．６％の遅い減量があり、無水物（又はトンネル水合物）であり、該サンプルの分解温度が約２４６℃であることを示し、ＤＳＣ図は、図１－３に示し、融点は、約２１６℃である。
【0110】
化合物Ａ単結晶の製造
Ｆｏｒｍ １サンプルを約１０ｍｇ取り、ガラスバイアルに置き、０．６ｍＬメタノールで溶解した後、イソプロピルエーテル雰囲気に置いて室温で小孔を拡散し、塊状結晶を得た。単結晶構造情報表は、表２に示し、単結晶配置は、図１－６に示し、単結晶構造解析データは、表３に示す。
Ｆｏｒｍ １サンプルを約１０ｍｇ取り、ガラスバイアルに置き、０．６ｍＬメタノールで溶解した後、イソプロピルエーテル雰囲気に置いて室温で小孔を拡散し、塊状結晶を得た。単結晶構造情報表は、表２に示し、単結晶配置は、図１－６に示し、単結晶構造解析データは、表３に示す。
【0111】
【表8】
【0112】
【表9】
【0113】
【表10】
【実施例3】
【0114】
実施例３化合物Ａの結晶形ＩＩの製造
方法１：非晶質化合物Ａを１５０ｍｇ取り、１．５ｍＬのエチルエーテルと０．４５ｍＬの酢酸イソプロピルを加え、室温でスラリーを３日攪拌し、遠心分離し、室温で真空乾燥して一晩反応させ、結晶形ＩＩを得た。
方法１：非晶質化合物Ａを１５０ｍｇ取り、１．５ｍＬのエチルエーテルと０．４５ｍＬの酢酸イソプロピルを加え、室温でスラリーを３日攪拌し、遠心分離し、室温で真空乾燥して一晩反応させ、結晶形ＩＩを得た。
【0115】
方法２：非晶質化合物Ａを約２０ｍｇ取り、遠心分離管に置き、そしてエチルエーテル雰囲気に静置し、結晶形ＩＩを得た。
【0116】
上記結晶形は、ＸＲＰＤ鑑定を経て、有結晶形であり、結晶形ＩＩ（Ｆｏｒｍ ２）と命名された。結晶形ＩＩのＸＲＰＤピークリストは、表４に示し、ＸＲＰＤスペクトル図は、図２－１に示し、ＴＧＡ図は、図２－２に示し、１５０℃までに約４．４％の段階的減量、約３分の１のエチルエーテル分子（理論的に３分の１のエチルエーテル分子の割合は、約４．１％である）があり、分解温度が約２４６℃であることを示し、ＤＳＣ図は、図２－３に示し、１３０℃－１７０℃の間には、溶融を伴う脱溶媒ピークを有する。
【0117】
【表11】
【実施例4】
【0118】
実施例４化合物Ａの結晶形Ｉの結晶形変換実験
水における結晶形変換実験、実験方案と結果は、表５に示す。
水における結晶形変換実験、実験方案と結果は、表５に示す。
【0119】
【表12】
【実施例5】
【0120】
実施例５化合物Ａの結晶形Ｉの安定性実験
安定性実験方案と結果は、表６に示す。
安定性実験方案と結果は、表６に示す。
【0121】
【表13】
試験結論：化合物Ａの結晶形Ｉは、優れた安定性を有した。
【実施例6】
【0122】
実施例６化合物Ａの結晶形Ｉの吸湿性実験
【0123】
実験条件：
【表14】
【0124】
ＤＶＳ図は、図１－４に示し、等温吸着曲線図は、図１－５に示す。結果によると、結晶形Ｉは、０％ＲＨ～８０％ＲＨの範囲で重量変化が約０．３％であり、化合物Ａの非晶質物は、０％ＲＨ～８０％ＲＨの範囲で重量変化が約３．８％（図３－２、図３－３）であり、結晶形Ｉは、非晶質と比べて、吸湿性が著しく低下した。
【国際調査報告】