特表 2024-506348 ＧＤＣ－９５４５とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法を使用する乳がんの治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-13

(54)【発明の名称】ＧＤＣ－９５４５とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法を使用する乳がんの治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/437 20060101AFI20240205BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240205BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240205BHJP

【ＦＩ】

A61K31/437

A61K31/496

A61K31/519

A61P15/00

A61P35/00

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023548594

(86)(22)【出願日】2022-02-14

(85)【翻訳文提出日】2023-09-27

(86)【国際出願番号】 US2022016268

(87)【国際公開番号】W WO2022177843

(87)【国際公開日】2022-08-25

(31)【優先権主張番号】63/149,941

(32)【優先日】2021-02-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】メトカーフ， シアラ

(72)【発明者】

【氏名】ワン， シヤオチン

(72)【発明者】

【氏名】ペレス－モレノ， パブロ ディエーゴ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC50

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZA81

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

局所進行性乳がん又は転移性乳がんを治療するための、ＧＤＣ－９５４５とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法が、本明細書において提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩と、最初の２８日サイクルの１～２８日目にＢＩＤ投与されるアベマシクリブとを含む併用療法。

【請求項2】

アベマシクリブが１５０ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の併用療法。

【請求項3】

最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩と、最初の２８日サイクルの１～２１日目にＱＤ投与されるリボシクリブとを含む併用療法。

【請求項4】

リボシクリブが６００ｍｇの用量で投与される、請求項３に記載の併用療法。

【請求項5】

ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、約１０ｍｇから約１００ｍｇの量で投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項6】

ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、約１０、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項7】

ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、３０ｍｇの量で投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項8】

投薬レジメンが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、又は７２サイクルを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項9】

投薬レジメンが、約２～７２、２～６６、２～６０、２～５４、２～４８、２～４２、２～３６、２～３０、２～２４、２～１８、又は２～１２サイクルを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項10】

エストロゲン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性乳がん（ｍＢＣ）を、受容体陽性及びＨＥＲ２陰性のｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において治療する方法であって、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法を患者に投与することを含み、前記併用療法が１つ又は複数の２８日サイクルにわたって投与される、方法。

【請求項11】

エストロゲン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性乳がん（ｍＢＣ）を、受容体陽性及びＨＥＲ２陰性のｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において治療する方法であって、
（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、
（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にアベマシクリブをＢＩＤ投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法。

【請求項12】

アベマシクリブが１５０ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

エストロゲン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性乳がん（ｍＢＣ）を、受容体陽性及びＨＥＲ２陰性のｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において治療する方法であって、
（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、
（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２１日目にリボシクリブをＱＤ投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法。

【請求項14】

リボシクリブが６００ｍｇの用量で投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、約１０ｍｇから約１００ｍｇの量で投与される、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、約１０、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、３０ｍｇの量で投与される、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

投薬レジメンが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、又は７２サイクルを含む、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

投薬レジメンが、約２～７２、２～６６、２～６０、２～５４、２～４８、２～４２、２～３６、２～３０、２～２４、２～１８、又は２～１２サイクルを含む、請求項１１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

患者が閉経前である、請求項１０～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

患者が、エストロゲン受容体、プロスタグランジン受容体、又はＫｉ６７のうちの１つ又は複数の変異の存在について試験される、請求項１０～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

患者が、対照と比較して、減少した有害事象（ＡＥ）を有する、請求項１０～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

患者が、対照と比較して、疲労、咳、疼痛、関節痛、好中球減少症、徐脈、下痢、便秘、めまい、吐き気、貧血、無力症、血小板減少症又は掻痒からなる群から選択される１つ又は複数のＡＥの減少した重症度を有する、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

患者が、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの好中球減少症を有する、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

患者が、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの徐脈を有する、請求項２２に記載の方法。

【請求項26】

患者が、対照と比較して、増加した全生存期間（ＯＳ）を有する、請求項１０～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

患者が、対照と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２４ヶ月、又はそれより長い増加を有する、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

併用療法に対する奏効期間が、対照と比較して増加する、請求項１０～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

奏効期間が、少なくとも１ヶ月～３ヶ月、２ヶ月～６ヶ月、３ヶ月～８ヶ月、４ヶ月～１０ヶ月、５ヶ月～１２ヶ月、６ヶ月～１５ヶ月、８ヶ月～２０ヶ月、又は１ヶ月～２４ヶ月増加する、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

患者が、対照と比較して、増加した臨床的有用率を有する、請求項１０～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

患者が、対照と比較して、増加した無増悪生存期間を有する、請求項１０～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

増加が、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３６、４２、４８、５０、５４、６０、６６又は７２ヶ月である、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

対照が、ＧＤＣ－９５４５を単独投与される、請求項２２～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

患者が、併用療法の投与前に、従前の化学療法を受けたことがない、請求項１０～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

患者が、タモキシフェンで以前に治療されたことがある、請求項１０～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

患者が、アロマターゼ阻害剤若しくはＣＤＫ４／６阻害剤、又はそれらの組み合わせで以前に治療されたことがある、請求項１０～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

患者が、フルベストラントで以前に治療されたことがある、請求項１０～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

ｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法の使用。

【請求項39】

ｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬の製造のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法の使用。

【請求項40】

併用療法がアベマシクリブを含む、請求項３８又は３９に記載の使用。

【請求項41】

併用療法が、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に１５０ｍｇのアベマシクリブをＢＩＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、請求項４０に記載の使用。

【請求項42】

併用療法がリボシクリブを含む、請求項３８又は３９に記載の使用。

【請求項43】

併用療法が、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２１日目に６００ｍｇのリボシクリブをＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、請求項４２に記載の使用。

【請求項44】

併用療法が、ｌａＢＣの治療のためのものである、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項45】

併用療法が、ｍＢＣの治療のためのものである、請求項３８～４３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項46】

ｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者における腫瘍増殖を阻害する方法であって、１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法を投与することを含む、方法。

【請求項47】

ｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において腫瘍退縮を生じさせる又は改善する方法であって、１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法を投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
［０００１］本非仮特許出願は、２０２１年２月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／１４９，９４１号の利益を主張し、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

【0002】

発明の分野
［０００２］乳がんを治療するための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩）と、アベマシクリブ若しくはその薬学的に許容される塩又はリボシクリブ若しくはその薬学的に許容される塩とを含む併用療法が本明細書で提供される。

【背景技術】

【0003】

［０００３］ＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳がんに対する内分泌療法の有効性にもかかわらず、多くの患者は最終的に再発するか又は耐性を発現する。そのような耐性メカニズムの１つに、エストロゲン非存在下でＥＲ依存的な転写及び増殖を促進するＥＳＲ１の変異がある。

【0004】

［０００４］ＥＲ＋乳がんは、乳がんのサブタイプの７０％超を占め、転移性疾患に対する現在の治療レジメンは、これらの患者の生存期間を延長するのみである。最近、選択的ＣＤＫ４／６阻害剤が出現するまでは、内分泌療法（ＥＴ）が複数の治療ラインを通じて転移性疾患に対する標準治療にとどまり、その後、ＥＴ抵抗性の転移末期には化学療法が行われた。しかし、次世代ＣＤＫ４／６阻害剤による最近の改善にもかかわらず、このような薬剤に対する後天性耐性の出現は、新たな治療レジメンを同定する満たされていない必要性を浮き彫りにしている。

【0005】

［０００５］したがって、再発性又は抵抗性のＥＲ陽性乳がんの治療のための臨床的に活性な薬剤に対する差し迫った必要性が存在する。

【発明の概要】

【0006】

［０００６］上記の問題及び当該技術分野における他の問題に対する解決策が、本明細書に提供される。

【0007】

［０００７］本実施態様は、非限定的な態様を例示することが意図されている発明を実施するための形態及び実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。

【発明を実施するための形態】

【0008】

［０００８］別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ ２ｎｄ ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ １９９４）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ，Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ １９８９）を参照されたい。本発明の実施においては、本明細書に記載されるものと類似した又は同等の任意の方法、装置及び材料を使用することができる。

【0009】

［０００９］以下の定義は、本明細書で頻繁に用いられる特定の用語の理解を容易にするために提供されており、本開示の範囲を限定することを意味するものではない。本明細書で言及されている全ての参照文献は、その全体が参照に援用される。

【0010】

［００１０］本明細書で使用される場合、別途明記されていない限り、「約（ａｂｏｕｔ）」及び「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量又は重量パーセントを指す場合には、指定された用量、量又は重量パーセントから得られるものと同等の薬理的効果を提供することが当業者によって認識される、用量、量又は重量パーセントを意味する。同等の用量、量、又は重量パーセントは、指定された用量、量、又は重量パーセントの３０％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、又はそれ未満以内であり得る。

【0011】

［００１１］「ＧＤＣ－９５４５」は、以下の構造：

を有し、３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドル－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オールの化学名を有する化合物を指す。本明細書で使用される「ＧＤＣ－９５４５」は、遊離塩基及びＧＤＣ－９５４５の薬学的に許容される塩（その酒石酸塩を含む）を指す。一実施態様において、ＧＤＣ－９５４５は酒石酸塩である。ＧＤＣ－９５４５は、ジレデストラントとしても知られている。

【0012】

［００１２］「アベマシクリブ」は、以下の構造：

を有し、（２－ピリミジナミン、Ｎ－［５－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］－２－ピリジニル］－５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾル－６－イル］）の化学名を有する化合物を指す。本明細書で使用される「アベマシクリブ」は、遊離塩基及びアベマシクリブの薬学的に許容される塩を指す。アベマシクリブ」は、ＶＥＲＺＥＮＩＯ（登録商標）の商品名の下で市販されている。

【0013】

［００１３］「リボシクリブ」は、以下の構造：

を有し、（ブタン二酸７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－｛［５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル］アミノ｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミド（１／１））の化学名を有する化合物を指す。本明細書で使用される「リボシクリブ」は、遊離塩基及びリボシクリブの薬学的に許容される塩（そのコハク酸塩を含む）を指す。リボシクリブは、ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標）の商品名の下で市販されている。

【0014】

［００１４］「全生存期間」又は「ＯＳ」は、登録から何らかの原因での死亡までの時間を指す。

【0015】

［００１５］「客観的奏効」は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定された完全奏効又は部分奏効を指す。

【0016】

［００１６］「客観的奏効率」又は「ＯＲＲ」は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される、≧４週間離れた２回の連続した機会における確定された完全奏効又は部分奏効を有する患者の割合を指す。

【0017】

［００１７］「無増悪期間」又は「ＴＴＰ」は、ランダム化から客観的な腫瘍進行までの時間を指す。

【0018】

［００１８］「奏効期間」又は「ＤＯＲ」は、記録された客観的奏効の最初の発生から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定された疾患の進行、又は何らかの原因による死亡のうち、いずれか早い方までの時間を指す。

【0019】

［００１９］「無増悪生存期間」又は「ＰＦＳ」は、登録から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって決定された最初の記録された疾患進行の発生又は何らかの原因による死亡のうち、いずれか早い方の日付までの時間を指す。

【0020】

［００２０］「病勢コントロール率」又は「ＤＣＲ」は、少なくとも１２週間にわたって安定した病勢又はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって決定されるＣＲ若しくはＰＲを有する患者の割合を指す。

【0021】

［００２１］「臨床的有用率」又は「ＣＢＲ」は、少なくとも２４週間にわたって安定した病勢又はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される確定された完全奏効若しくは部分奏効を有する患者の割合を指す。

【0022】

［００２２］「完全奏効」又は「ＣＲ」は、全ての標的病変及び非標的病変の消失並びに（該当する場合）腫瘍マーカーレベルの正常化を指す。

【0023】

［００２３］「部分奏効」又は「非ＣＲ／非ＰＤ」は、１つ又は複数の非標的病変の持続及び／又は（該当する場合）正常限界を上回る腫瘍マーカーレベルの維持を指す。ＰＲは、ＣＲの不存在下での標的病変の直径の合計の≧３０％の低減、新たな病変、及び非標的病変における明確な進行も指し得る。

【0024】

［００２４］「進行性疾患」又は「ＰＤ」は、標的病変の直径の合計の≧２０％の増加、非標的病変における明確な進行及び／又は新たな病変の出現を指す。

【0025】

［００２５］「安定した病勢」又は「ＳＤ」は、ＣＲ又はＰＲと認定するのに十分な縮小も、ＰＤと認定するのに十分な腫瘍の増殖の増加もないことを指す。

【0026】

［００２６］用語「局所進行性乳がん」という用語は、乳房の開始位置から近傍の組織又はリンパ節に広がったが、身体の他の部位には広がっていないがんを指す。

【0027】

［００２７］「転移性乳がん」という用語は、乳房から身体の他の部位、例えば骨、肝臓、肺、又は脳へと広がったがんを指す。転移性乳がんは、ＩＶ期乳がんとも呼ばれ得る。

【0028】

［００２８］「治療」という用語は、臨床病理の経過中に治療されている患者又は細胞の自然の経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果としては、疾患進行速度の低減、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解又は予後の改善が挙げられる。例えば、がん細胞の増殖の減少（又は破壊）、疾患に起因する症候の低減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の低減、及び／又は患者の生存期間の延長を含むが、これらに限定されない、本明細書に記載されている乳がんに関連する１つ又は複数の症候が軽減又は排除された場合に、患者の「治療」は成功する。

【0029】

［００２９］疾患の「進行を遅延させる」という用語は、本明細書に記載の乳がんの発症を先に延ばす、妨げる、遅らせる、遅延させる、安定化する、及び／又は延期することを指す。この遅延は、がんの病歴及び／又は治療されている患者に応じて様々な長さの期間のものであり得る。当業者であれば明らかなように、十分な遅延又は有意な遅延は、実質的に、患者ががんを発症しないという点において予防を包含することができる。

【0030】

［００３０］「有効量」とは、本明細書に記載の乳がんの測定可能な改善又は予防を行うために必要とされる少なくとも最小の量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに患者において所望の応答を誘発する薬剤の能力などの要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が治療の任意の毒性作用又は有害作用を上回る量でもある。有益な又は所望の結果には、リスクの排除若しくは減少、重症度の軽減、疾患（疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動的症候、その合併症並びに疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む）の発症の遅延、疾患に起因する１つ又は複数の症候の低減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患を治療するために必要な他の薬物の用量の低減、標的化などによる別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延、及び／又は生存期間の延長などの結果が含まれる。いくつかの態様において、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを縮小させる；末梢器官中へのがん細胞浸潤を阻害する（すなわち、遅らせ又は停止する）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、遅らせ又は停止する）；腫瘍増殖を阻害する（すなわち、遅らせ又は停止する）；及び／又は障害に関連する１つ又は複数の症候を軽減する上で効果を有し得る。有効量は、１回又はそれより多くの投与で投与され得る。本明細書に記載の薬物、化合物、医薬組成物又は併用療法の有効量は、直接的又は間接的に治療的治療を達成するのに十分な量であり得る。臨床的に理解されるように、有効量の薬物、化合物又は医薬組成物は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物又は併用療法と組み合わせて達成されてもよく、又は達成されなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ又は複数の治療剤の投与との関連で考慮され得、１つ又は複数の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るか、又は達成されれば、単剤は有効量で与えられると考えられ得る。

【0031】

［００３１］本明細書で用いられる「Ｅ２抑制スコア」とは、その抑制がエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を反映している所定の遺伝子セットの総発現レベルを反映した数値を指す。

【0032】

［００３２］本明細書で用いられる「Ｅ２誘導スコア」とは、その誘導がエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を反映している所定の遺伝子セットの総発現レベルを反映した数値を指す。

【0033】

［００３３］本明細書で用いられる場合、「ＥＲ経路活性スコア」とは、Ｅ２誘導スコアとＥ２抑制スコアとの間の数学的差異を反映する数値を指す。

【0034】

［００３４］「投与期間」又は「サイクル」とは、本明細書に記載される１つ以上の薬剤（すなわち、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ又はリボシクリブ）の投与を含む期間、及び本明細書に記載される１つ以上の薬剤の投与を含まない任意の期間を指す。例えば、サイクルは、全長２８日間とすることができ、２１日間の１つ又は複数の薬剤の投与、及び７日間の休止期間を含む。「休止期間」とは、本明細書に記載される薬剤（例えば、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ又はリボシクリブ）のうちの少なくとも１つが投与されない期間を指す。一実施態様では、休止期間とは、本明細書に記載される薬剤（例えば、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ又はリボシクリブ）のいずれも投与されない期間を指す。本明細書で提供される休止期間は、場合によっては、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ又はリボシクリブではない別の薬剤の投与を含んでいてもよい。このような場合には、休止期間中の別の薬剤の投与は、本明細書に記載の薬剤の投与の妨害になったり、不利益を与えたりすべきではない。

【0035】

［００３５］「投薬レジメン」とは、１つ又は複数のサイクルを含む、本明細書に記載の薬剤の投与期間を指し、各サイクルは、本明細書に記載の薬剤の投与を異なる回数又は異なる量で含むことができる。

【0036】

［００３６］「ＱＤ」は、本明細書に記載の薬剤を１日１回投与することを指す。

【0037】

［００３７］「ＢＩＤ」は、本明細書に記載の薬剤を１日２回投与することを指す。

【0038】

［００３８］「ＰＯ」は、本明細書に記載の薬剤の経口投与を指す。

【0039】

［００３９］等級付けされた有害事象とは、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥによって確立された重症度の等級付け尺度を指す。一実施態様において、有害事象は、以下の表に従って等級付けされる。

【0040】

併用療法
［００４０］ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＧＤＣ－９５４５酒石酸塩）と、本明細書に記載されるリボシクリブ又はアベマシクリブを含むＣＤＫ４／６阻害剤とを含む併用療法が、本明細書に提供される。

【0041】

［００４１］一態様では、最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩と、最初の２８日サイクルの１～２８日目にＢＩＤ投与されるアベマシクリブとを含む併用療法（ＣＴ１）が本明細書で提供される。

【0042】

［００４２］一態様では、最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩と、最初の２８日サイクルの１～２１日目にＱＤ投与されるリボシクリブとを含む併用療法（ＣＴ２）が本明細書で提供される。

【0043】

［００４３］本明細書に記載の併用療法の一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、固定用量のＱＤ投与として投与される。一実施態様では、投与は経口（ＰＯ）であり、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、又は１０ｍｇ～３０ｍｇの量でＱＤ投与される。別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される。さらに別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１０、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される。さらに別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、３０ｍｇの量で投与される。

【0044】

［００４４］併用療法ＣＴ１の一実施態様では、アベマシクリブは添付文書に従って投与される。併用療法ＣＴ１の好ましい実施態様では、アベマシクリブは、１５０ｍｇの量で投与される。

【0045】

［００４５］併用療法ＣＴ２の一実施態様では、リボシクリブは添付文書に従って投与される。併用療法ＣＴ２の好ましい実施態様では、リボシクリブは、６００ｍｇの量で投与される。

【0046】

［００４６］本明細書に記載される併用療法は、投与のための１つ又は複数の薬剤を含むキットとして提供され得る。一実施態様では、キットは、本明細書に記載されるアベマシクリブ又はリボシクリブと組み合わせて投与するためのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施態様では、キットは、アベマシクリブ又はリボシクリブと一緒に包装されたＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩を含み、そのキットは、各薬剤の別々の処方された投薬量を含む。さらに別の態様では、キットは、アベマシクリブ又はリボシクリブと共製剤化されたＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0047】

［００４７］一実施態様では、本明細書に記載される併用療法の薬剤は、投与準備ができた形態で、又は、例えば、服用準備ができた経口錠剤／カプセルとしてキットで供給される。本明細書に記載のキットは、添付文書などの説明書を含むことができる。一実施態様では、説明書は添付文書であり、キット内の各薬剤に対して１つである。

【0048】

［００４８］本明細書に記載される併用療法と、本明細書に記載される乳がんの治療における使用説明書とを含む、本明細書に詳述される方法を実施するためのキットがさらに提供される。

【0049】

［００４９］一実施態様では、本明細書に記載の併用療法は、本明細書に記載の特定の種類の乳がんの治療に有用である。例えば、一実施態様では、本明細書に記載される併用療法は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の乳がんの治療に使用することができる。別の態様では、本明細書に記載される併用療法は、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）、又はＥＲ＋、ＨＥＲ２－転移性乳がん（ｍＢＣ）を治療するために使用することができる。そのような一実施態様では、本明細書に記載の併用療法は、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－ ｌａＢＣの治療に使用することができる。そのような一実施態様では、本明細書に記載される併用療法は、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－ ｍＢＣの治療に使用することができる。

【0050】

治療の方法
［００５０］ＥＲ＋、ＨＥＲ２－ｌａＢＣ又はｍＢＣを、このようながんを有する患者において治療する方法が、本明細書において提供される。一実施態様では、該方法は、２８日サイクルにわたって本明細書に記載される併用療法を患者に投与することによって、このようながんを有する患者においてＥＲ＋、ＨＥＲ２－ｌａＢＣ又はｍＢＣを、治療することを含む。一実施態様では、がんは、手術不能な局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性ＥＲ＋乳がん（ｍＢＣ）である。このような実施態様の１つでは、手術不能な局所進行性又は転移性ＥＲ＋乳がんを有する患者は、１Ｌ又は２Ｌ設定におけるＣＤＫ４／６阻害剤による治療中又は治療後に病勢進行した。

【0051】

［００５１］そのようながんを有する患者において本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣを治療する方法（Ａ１）であって、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。本明細書で提供される方法（Ａ１）の一実施態様では、本方法はｌａＢＣの治療に使用される。本明細書で提供される方法（Ａ１）の別の実施態様では、本方法はｍＢＣの治療に使用される。

【0052】

［００５２］そのようながんを有する患者において本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣを治療する方法（Ａ２）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にアベマシクリブをＢＩＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む本明細書に記載される併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される方法（Ａ２）の一実施態様では、本方法はｌａＢＣの治療に使用される。本明細書で提供される方法（Ａ２）の別の実施態様では、本方法はｍＢＣの治療に使用される。

【0053】

［００５３］Ａ１又はＡ２の方法の一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、固定用量のＱＤ投与として投与される。一実施態様では、投与は経口（ＰＯ）であり、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、又は１０ｍｇ～３０ｍｇの量でＱＤ投与される。別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される。さらに別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１０、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される。さらに別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇの量で投与される。

【0054】

［００５４］方法Ａ１又はＡ２の一実施態様では、アベマシクリブは添付文書に従って投与される。方法Ａ１又はＡ２の好ましい実施態様では、アベマシクリブは、１５０ｍｇの量で投与される。

【0055】

［００５５］そのようながんを有する患者においてｌａＢＣ又はｍＢＣを治療する方法（Ａ３）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に１５０ｍｇのアベマシクリブをＢＩＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む本明細書に記載される併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書においてまたさらに提供される。１つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを２回以上含む。本明細書で提供される方法（Ａ３）の一実施態様では、本方法はｌａＢＣの治療に使用される。本明細書で提供される方法（Ａ３）の別の実施態様では、本方法はｍＢＣの治療に使用される。

【0056】

［００５６］一実施形態では、方法Ａ１、Ａ２、又はＡ３に記載された患者は、間質性肺疾患又は重篤な呼吸困難を有していないか又は発症していない。

【0057】

［００５７］方法Ａ１、Ａ２、及びＡ３の一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブの組み合わせは、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストとの同時投与（治療）を必要としない。

【0058】

［００５８］方法Ａ１、Ａ２、及びＡ３の一実施態様では、アベマシクリブの投与量は減少され得る。そのような実施態様の１つでは、アベマシクリブの用量は、最大２回の総減少で５０ｍｇ減少され得る（すなわち、１００ｍｇ ＢＩＤ又は５０ｍｇ ＢＩＤへの減少）。方法Ａ１、Ａ２、及びＡ３の一実施態様では、併用療法中の１つの薬剤（ＧＤＣ－９４５４又はその薬学的に許容される塩又はアベマシクリブ）の投与は、最大２８日間中断され得る。方法Ａ１、Ａ２、及びＡ３の一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５の用量は減少されない。

【0059】

［００５９］そのようながんを有する患者において本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣを治療する方法（Ｒ１）であって、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。本明細書で提供される方法（Ｒ１）の一実施態様では、本方法はｌａＢＣの治療に使用される。［００５２］本明細書で提供される（Ｒ１）の別の実施態様では、本方法はｍＢＣの治療に使用される。そのようながんを有する患者において本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣを治療する方法（Ｒ２）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２１日目にリボシクリブをＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む本明細書に記載される併用療法を患者に投与することを含む、方法も、本明細書において提供される。本明細書で提供される方法（Ｒ２）の一実施態様では、本方法はｌａＢＣの治療に使用される。本明細書で提供される方法（Ｒ２）の別の実施態様では、本方法はｍＢＣの治療に使用される。

【0060】

［００６０］Ｒ１又はＲ２の方法の一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、固定用量のＱＤ投与として投与される。一実施態様では、投与は経口（ＰＯ）であり、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、又は１０ｍｇ～３０ｍｇの量でＱＤ投与される。別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される。さらに別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１０、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される。さらに別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇの量で投与される。

【0061】

［００６１］方法Ｒ１又はＲ２の一実施態様では、リボシクリブは添付文書に従って投与される。方法Ｒ１又はＲ２の好ましい実施態様では、リボシクリブは、６００ｍｇの量で投与される。

【0062】

［００６２］そのようながんを有する患者においてｌａＢＣ又はｍＢＣを治療する方法（Ｒ３）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２１日目に６００ｍｇのアベマシクリブをＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む本明細書に記載される併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書においてまたさらに提供される。１つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを２回以上含む。本明細書で提供される方法（Ｒ３）の一実施態様では、本方法はｌａＢＣの治療に使用される。本明細書で提供される方法（Ｒ３）の別の実施態様では、本方法はｍＢＣの治療に使用される。

【0063】

［００６３］このようなＲ１、Ｒ２又はＲ３の方法では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとの併用は、単剤投与と比較して徐脈又はＱＴ間隔延長のいずれのレベルも増加させない。このような一実施態様では、徐脈又はＱＴ延長を治療するための化合物の投与は必要ない。さらなるこのような実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩の用量は変更されない。このような実施態様では、本明細書に記載の患者が本明細書に記載の１つ又は複数の有害事象を有する場合、リボシクリブの用量は２００ｍｇずつ減少される。

【0064】

［００６４］方法Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の一実施態様では、がんは、手術不能な局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性ＥＲ＋乳がん（ｍＢＣ）である。

【0065】

［００６５］本明細書に提供される乳がんを治療する方法（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３）は、投薬レジメンの一部として、本明細書に記載される併用療法の投与を含むことができる。一実施態様では、投薬レジメンは、１つ又は複数のサイクルを含む。別の態様では、投薬レジメンは、少なくとも２つのサイクルを含む。別の局面では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６又は７２サイクルを含む投薬レジメンが、本明細書において提供される。さらに別の実施態様では、投薬レジメンは、約２～７２、２～６６、２～６０、２～５４、２～４８、２～４２、２～３６、２～３０、２～２４、２～１８又は２～１２サイクルを含む。一実施態様では、投薬レジメンは、所望の応答（例えば、ＯＲ、ＰＦＳ、ＯＳ、ＯＲＲ、ＤＯＲ、ＣＢＲ）が所望の結果（例えば、本明細書に記載される対照と比較して、ＯＲ、ＰＦＳ、ＯＳ、ＯＲＲ、ＤＯＲ、ＣＢＲが増加）に達するまで、任意の回数のサイクルでの本明細書に記載される併用療法の投与を含む。別の態様では、投薬レジメンは、毒性が発現するか、又はその他患者がさらなる投与を妨げる１つ又は複数の有害事象（ＡＥ）を経験するまで、任意の回数のサイクルでの本明細書に記載される併用療法の投与を含む。さらに別の態様では、投薬レジメンは、疾患進行まで、任意の回数のサイクルでの本明細書に記載される併用療法の投与を含む。

【0066】

［００６６］本明細書に記載される方法の一実施態様では、患者は閉経後の女性である。

【0067】

［００６７］本明細書に記載される方法の別の実施態様では、患者は、閉経前又は閉経期（すなわち、閉経後ではない）の女性である。１つのこのような実施態様では、患者は、本明細書に記載される併用療法と組み合わせてＬＨＲＨアゴニストで治療される。ＬＨＲＨアゴニスト療法は、サイクル１の１日目の２８日前に開始され得る。一実施態様では、ＬＨＲＨアゴニストは、各サイクルの１日目に投与される。

【0068】

［００６８］本明細書に記載される方法の別の実施態様では、患者は男性である。１つのこのような態様では、患者は、本明細書に記載される併用療法と組み合わせてＬＨＲＨアゴニストで治療される。

【0069】

本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、エストロゲン受容体、プロスタグランジン受容体、又はＫｉ６７の存在について試験されている。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓのガイドラインに従って、記録されたＥＲ陽性腫瘍を有する。１つのこのような態様では、本明細書に記載される患者は、記録されたＨＥＲ２陰性腫瘍を有する。

【0070】

本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は治療未経験である。本明細書に記載される方法の別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、併用療法の投与前に、以前の化学療法を受けていない。本明細書に記載される方法の別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、アロマターゼ阻害剤、又はＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、又はリボシクリブ）、又はこれらの組み合わせで以前に治療されたことがない。１つのこのような態様では、アロマターゼ阻害剤はアナストロゾール、エキセメスタン又はレトロゾールである。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与の少なくとも１４日前に、外科手術、化学療法、又は放射線療法を受けていない。本明細書に記載される方法のさらに別の態様では、本明細書に記載される患者は、ＳＥＲＤ（例えば、フルベストラント）又はタモキシフェンで以前に治療されたことがない。

【0071】

［００７１］本明細書に記載される方法の一実施態様では、患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に、１つ又は複数のがん療法で治療されたことがある。本明細書に記載される方法の一実施態様では、患者は、１つ又は複数のがん療法に抵抗性である本明細書に記載される乳がんを有する。本明細書に記載される方法の一実施態様では、がん治療に対する抵抗性は、がん又は難治性がんの再発を含む。再発とは、治療後における元の部位又は新たな部位でのがんの再発生を指し得る。本明細書に記載される方法の一実施態様では、がん療法への抵抗性は、抗がん療法での治療中のがんの進行を含む。本明細書に記載される方法のいくつかの態様において、がん療法に対する抵抗性には、治療に応答しないがんが含まれる。がんは、治療の開始時に抵抗性であり得、又は治療中に抵抗性となり得る。本明細書に記載される方法のいくつかの態様では、がんは、初期段階にあるか、又は後期段階にある。

【0072】

［００７２］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、又はレトロゾール）、又はＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、リボシクリブ、又はアベマシクリブ）、又はそれらの組み合わせによる事前治療を受けたことがある。１つのこのような実施態様では、患者は、アロマターゼ阻害剤又はＣＤＫ４／６阻害剤によるこのような治療を完了している間に、又は完了の１２ヶ月以内に疾患の再発がなかった）。

【0073】

［００７３］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、又はリボシクリブ）による事前治療を受けたことがある。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、フルベストラントで事前治療されたことがある。一実施態様では、フルベストラントによる前治療は、本明細書に記載される併用療法の初回投与の少なくとも２８日前に終了すべきである。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、パルボシクリブ及びレトロゾールを含む併用療法で事前治療されたことがない。

【0074】

［００７４］全身化学療法は、ｍＢＣを有する患者に対する標準治療（ＳＯＣ）の１つと見なされているが、標準的なレジメン又はシーケンスは存在しない。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、エベロリムス、パルボシクリブ及びレトロゾール、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルオキシメステロン、トラスツズマブ及びペルツズマブ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される療法のうちの１つ又は複数で以前に治療されたことがある。

【0075】

［００７５］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、エベロリムス、パルボシクリブ及びレトロゾール、フルベストラント、トラスツズマブ及びペルツズマブ、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される１つ又は複数の単剤療法に抵抗性である本明細書に記載されるｌａＢＣ又はｍＢＣを有し得る。

【0076】

［００７６］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に、例えば、乳房を温存する手術（すなわち、マージンを伴った原発腫瘍の除去に焦点を合わせた乳腺腫瘍摘出術）、又はより広範囲の手術（すなわち、全ての乳房組織の完全な除去を目的とする乳房切除術）などの外科的治療を受けていてもよい。本明細書に記載される方法の別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法による治療後に外科的治療を受けてもよい。

【0077】

［００７７］放射線療法も、術後に残存している顕微レベルのがん細胞を殺滅する目的で、乳房／胸壁及び／又は所属リンパ節に術後に適用される。乳房温存手術の場合、放射線は残りの乳房組織に、時には所属リンパ節（腋窩リンパ節を含む）に照射される。乳房切除術の場合でも、局所再発のリスクがより高いことを予測する因子が存在すれば、なお放射線が照射され得る。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に放射線療法を受けたことがあり得る。本明細書で提供される方法の他の態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与後に放射線療法を受け得る。

【0078】

［００７８］本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前５年以内に他の悪性腫瘍の病歴を有しない。本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様では、本明細書に記載される患者は、活動性炎症性腸疾患、慢性下痢、短腸症候群又は胃切除術を含む大規模上部胃腸手術を有しない。本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様では、本明細書に記載される患者は、心疾患又は心機能不全を有しない。

【0079】

［００７９］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に提供される方法による併用療法での治療は、対照（例えば、非治療、標準治療（ＳＯＣ）、又はＧＤＣ－９５４５単独による治療）と比較して、患者のＯＳを増加させる。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に提供される方法による併用療法での治療は、対照（例えば、非治療、標準治療（ＳＯＣ）、又はＧＤＣ－９５４５単独による治療）と比較して、患者のＯＳを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２４ヶ月又はそれを超える月数、増加させる。

【0080】

［００８０］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に提供される方法による併用療法での治療は、患者のＯＲＲ量を増加させる。このような実施態様の１つでは、本明細書に提供される方法による併用療法での治療は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を有する患者を対照より多くもたらす。本明細書に記載される方法の別の態様では、本明細書に提供される方法による併用療法での治療後の患者において、ＴＴＰが増加する。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、併用療法に対する奏効期間が、対照（例えば、非治療、標準治療（ＳＯＣ）、又はＧＤＣ－９５４５単独での治療）と比較して増加する。このような態様の１つでは、奏効期間は、少なくとも１ヶ月～３ヶ月、２ヶ月～６ヶ月、３ヶ月～８ヶ月、４ヶ月～１０ヶ月、５ヶ月～１２ヶ月、６ヶ月～１５ヶ月、８ヶ月～２０ヶ月、又は１ヶ月～２４ヶ月増加する。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、対照（例えば、非治療、標準治療（ＳＯＣ）、又はＧＤＣ－９５４５単独での治療）と比較して、増加した臨床的有用率を有する。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、患者は、対照（例えば、非治療、標準治療（ＳＯＣ）、又はＧＤＣ－９５４５単独での治療）と比較して、増加した無増悪生存期間を有する。

【0081】

［００８１］本明細書に提供される本発明の一実施態様では、患者は、本明細書に提供される方法による併用療法での治療後に、ＣＲを有すると診断される。本明細書に提供される本発明の一実施態様では、患者は、本明細書に提供される方法による併用療法での治療後に、ＰＲを有すると診断される。本明細書に提供される本発明の一実施態様では、患者は、本明細書に提供される方法による併用療法での治療後に、ＳＤを有すると診断される。

【0082】

［００８２］本明細書に記載されるｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用が本明細書においてさらに提供される。一実施態様では、本明細書に記載されるｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用である。一実施態様では、本明細書に記載されるｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用である。

【0083】

［００８３］本明細書に記載されるｍＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＡＵ１）が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるｌａＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＡＵ２）が本明細書でさらに提供される。

【0084】

［００８４］本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法の使用（ＡＵ３）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にアベマシクリブをＢＩＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用（ＡＵ３）が、本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される使用（ＡＵ３）の一実施態様では、併用療法はｌａＢＣの治療のためのものである。本明細書で提供される使用（ＡＵ３）の別の実施態様では、併用療法はｍＢＣの治療のためのものである。

【0085】

［００８５］本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法の使用（ＡＵ４）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に１５０ｍｇのアベマシクリブをＢＩＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用（ＡＵ４）が、本明細書においてさらに提供される。１つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを２回以上含む。本明細書で提供される使用（ＡＵ４）の一実施態様では、併用療法はｌａＢＣの治療のためのものである。本明細書で提供される使用（ＡＵ４）の別の実施態様では、併用療法はｍＢＣの治療のためのものである。

【0086】

［００８６］本明細書に記載されるｍＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＲＵ１）が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるｌａＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＲＵ２）が本明細書でさらに提供される。

【0087】

［００８７］本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む併用療法の使用（ＲＵ３）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２１日目にリボシクリブをＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用（ＲＵ３）が、本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される使用（ＲＵ３）の一実施態様では、併用療法はｌａＢＣの治療のためのものである。本明細書で提供される使用（ＲＵ３）の別の実施態様では、併用療法はｍＢＣの治療のためのものである。

【0088】

［００８８］本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む併用療法の使用（ＲＵ４）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２１日目に６００ｍｇのリボシクリブをＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用（ＲＵ４）が、本明細書においてさらに提供される。１つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを２回以上含む。本明細書で提供される使用（ＲＵ４）の一実施態様では、併用療法はｌａＢＣの治療のためのものである。本明細書で提供される使用（ＲＵ４）の別の実施態様では、併用療法はｍＢＣの治療のためのものである。

【0089】

［００８９］本明細書に記載されるｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬を製造するための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＡＭ１）が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるｍＢＣの治療のための医薬を製造するための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＡＭ２）が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるｌａＢＣの治療のための医薬を製造するための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＡＭ３）が本明細書でさらに提供される。

【0090】

［００９０］本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬の製造のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法の使用（ＡＭ４）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にアベマシクリブをＢＩＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用（ＡＭ４）が、本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される使用（ＡＭ４）の一実施態様では、併用療法はｌａＢＣの治療のためのものである。本明細書で提供される使用（ＡＭ４）の別の実施態様では、併用療法はｍＢＣの治療のためのものである。

【0091】

［００９１］本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬の製造のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法の使用（ＡＭ５）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に１５０ｍｇのアベマシクリブをＢＩＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用（ＡＭ５）が、本明細書においてさらに提供される。１つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを２回以上含む。本明細書で提供される使用（ＡＭ５）の一実施態様では、併用療法はｌａＢＣの治療のためのものである。本明細書で提供される使用（ＡＭ５）の別の実施態様では、併用療法はｍＢＣの治療のためのものである。

【0092】

［００９２］本明細書に記載されるｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬を製造するための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＲＭ１）が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるｍＢＣの治療のための医薬を製造するための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＲＭ２）が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるｌａＢＣの治療のための医薬を製造するための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＲＭ３）が本明細書でさらに提供される。

【0093】

［００９３］本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬の製造のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む併用療法の使用（ＲＭ４）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２１日目にリボシクリブをＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用（ＲＭ４）が、本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される使用（ＲＭ４）の一実施態様では、併用療法はｌａＢＣの治療のためのものである。本明細書で提供される使用（ＲＭ４）の別の実施態様では、併用療法はｍＢＣの治療のためのものである。

【0094】

［００９４］本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬の製造のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とリボシクリブとを含む併用療法の使用（ＲＭ５）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２１日目に６００ｍｇのリボシクリブをＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用（ＲＭ５）が、本明細書においてさらに提供される。１つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを２回以上含む。本明細書で提供される使用（ＲＭ５）の一実施態様では、併用療法はｌａＢＣの治療のためのものである。本明細書で提供される使用（ＲＭ５）の別の実施態様では、併用療法はｍＢＣの治療のためのものである。

【0095】

［００９５］本明細書に記載される併用療法を投与することによって、本明細書に記載される患者における腫瘍増殖を阻害する方法又は腫瘍退縮を生じる方法もまた、本明細書で提供される。一実施態様では、本明細書に記載される１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを投与することを含む併用療法を投与することによって、本明細書に記載されるｌａＢＣを有する患者における腫瘍増殖を阻害する方法が、本明細書において提供される。一実施態様では、本明細書に記載される１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを投与することを含む併用療法を投与することによって、本明細書に記載されるｍＢＣを有する患者における腫瘍増殖を阻害する方法が、本明細書において提供される。いくつかのこのような実施態様では、組み合わせはＧＤＣ－９５４５とアベマシクリブとを含む。

【0096】

［００９６］一実施態様では、本明細書に記載される１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを投与することを含む併用療法を投与することによって、本明細書に記載されるｍＢＣを有する患者における腫瘍退縮を生成又は改善する方法が、本明細書において提供される。一実施態様では、本明細書に記載される１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを投与することを含む併用療法を投与することによって、本明細書に記載されるｌａＢＣを有する患者における腫瘍退縮を生成又は改善する方法が、本明細書において提供される。いくつかのこのような実施態様では、組み合わせはＧＤＣ－９５４５とアベマシクリブとを含む。

【0097】

［００９７］併用治療の開発は、例えば、許容される毒性を維持しつつ有効性の改善につながり得る併用療法のための薬剤の選択を含めて、課題を有している。１つの特定の課題は、併用の漸増的な毒性を識別する必要性である。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される併用療法（例えば、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩と、アベマシクリブ又はリボシクリブ）は、時差投薬スケジュールを含む投薬レジメンで投与される。このような実施態様の１つでは、患者は、対照（例えば、ＳＯＣ療法、又はＧＤＣ－９５４５単独、アベマシクリブ単独、又はリボシクリブ単独）と比較して、減少した有害事象（ＡＥ）の数又はグレードを有する。

【0098】

［００９８］本明細書に記載される方法の一実施態様では、投薬レジメンは、いずれかの薬剤単独の投与と比較して、グレード２又はグレード３又はそれより高いグレードの有害事象の数又は頻度を減少させる。このような態様の１つでは、投薬レジメンは、グレード３又はそれより高いＡＥの数又は頻度を除去する。一実施態様では、いずれかの薬剤単独の投与と比較して、投薬レジメンは徐脈又はＱＴ延長のグレードを減少させる。

【0099】

［００９９］有害事象が発生した場合、次の４つの選択肢が存在すると一般的に理解されている：（１）任意に付随療法を用いてそのまま治療を継続する；（２）投薬レジメンにおける１つ又は複数の薬剤の用量を調整する；（３）投薬レジメンにおける１つ又は複数の薬剤の投与を一時中断する；又は（４）投薬レジメンにおける１つ又は複数の薬剤の投与を中止する。一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５は調整されない。

【0100】

［０１００］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、倦怠感、咳、疼痛、関節痛、好中球減少症、徐脈、下痢、便秘、めまい、吐き気、貧血、無力症、血小板減少症、又は掻痒を含む１つ又は複数の有害事象を経験する。このような実施態様の１つでは、本明細書に記載される患者は、１つ又は複数のこのようなＡＥと同じレベル又は減少したレベル／重症度を有する。別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、１つ又は複数のこのようなＡＥの減少した重症度を有する。一実施態様では、本明細書に記載される患者は、対照と比較して、減少した、好中球減少症、下痢、又は徐脈の重症度を有する。このような実施態様の１つでは、対照は、（ｉ）いずれか薬剤単独又はＳＯＣ療法である。

【0101】

［０１０１］一実施態様では、本明細書に記載される患者は、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの好中球減少症を有する。さらに別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載されるように、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの徐脈を有する。

【0102】

［０１０２］本明細書に記載される方法Ａ１、Ａ２、及びＡ３の一実施態様では、本明細書に記載されるように治療された患者は、アベマシクリブによる単剤療法と比較して間質性肺疾患の発生率が低減する。

【0103】

［０１０３］一実施態様では、本明細書に記載される併用療法での治療を受けている本明細書に記載される患者によって経験される（１つ又は複数の）有害事象は、本明細書に記載されるように、比較的減少される。

【0104】

［０１０４］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、下痢を含む有害事象を経験する。本明細書に記載される方法の一実施態様では、治療された全患者の７５％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３３％未満、２５％未満、２０％未満、１２％未満、又は５％未満が、本明細書に記載される併用療法を用いた治療に由来する、好中球減少症、下痢、又は徐脈のうちの１つ又は複数を経験する。本明細書に記載される方法の一実施態様では、治療された全患者の８５％未満、７５％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３３％未満、２５％未満、２０％未満、１７％未満、１０％未満、又は５％未満が、本明細書に記載される併用療法を用いた治療に由来する、本明細書に記載される下痢を経験する。本明細書に記載される方法の一実施態様では、治療された全患者の６０％未満、５０％未満、４５％未満、３３％未満、２５％未満、１０％未満、又は５％未満が、本明細書に記載される併用療法を用いた治療に由来する好中球減少症を経験する。本明細書に記載される方法の一実施態様では、治療された全患者の７５％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３３％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、又は８％未満が、本明細書に記載される併用療法を用いた治療に由来する徐脈を経験する。患者が本明細書に記載される併用療法での治療に由来する、好中球減少症、下痢、及び徐脈からなる群から選択される１つ又は複数のＡＥを経験するいくつかの実施態様では、重症度はグレード２以下である。一実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法での治療に由来する、好中球減少症、下痢、及び徐脈からなる群から選択される１つ又は複数のＡＥを経験せず、ＡＥの重症度はグレード２より高い。

【0105】

バイオマーカー
［０１０５］乳がんは、分子シグネチャ及び多様な多くの変異プロファイルによって定義される多くの異なるサブタイプを有する不均一な疾患である。本明細書に記載される患者は、診断方法を使用して、又は本明細書に記載される併用療法に対する患者の応答の治療若しくは予測を知らせるためのキットを使用して、ＥＲ＋ ＨＥＲ２－ｌａＢＣ又はｍＢＣについて試験され得る。一実施態様では、患者は、米国特許出願公開第２０２０／００８２９４４号に記載されるものなど、ＥＲ経路活性スコアを決定することによって試験され得る。いくつかの態様では、ＥＲ経路活性スコアを決定するために、患者試料を採取し、試験する。スコアは、Ｅ２誘導スコア（ＡＧＲ３、ＡＭＺ１、ＡＲＥＧ、Ｃ５ＡＲ２、ＣＥＬＳＲ２、ＣＴ６２、ＦＫＢＰ４、ＦＭＮ１、ＧＲＥＢ１、ＩＧＦＢＰ４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＮＸＰＨ３、ＯＬＦＭ１、ＰＧＲ、ＰＰＭ１Ｊ、ＲＡＰＧＥＦＬ１、ＲＢＭ２４、ＲＥＲＧ、ＲＥＴ、ＳＧＫ３、ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１、ＴＦＦ１及びＺＮＦ７０３に記載されている遺伝子の平均ｚスコア化発現から決定される）からＥ２抑制スコア（ＢＡＭＢＩ、ＢＣＡＳ１、ＣＣＮＧ２、ＤＤＩＴ４、ＥＧＬＮ３、ＦＡＭ１７１Ｂ、ＧＲＭ４、ＩＬ１Ｒ１、ＬＩＰＨ、ＮＢＥＡ、ＰＮＰＬＡ７、ＰＳＣＡ、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＳＳＰＯ、ＳＴＯＮ１、ＴＧＦＢ３、ＴＰ５３ＩＮＰ１及びＴＰ５３ＩＮＰ２を含む遺伝子の平均ｚスコア化発現から決定される）を差し引くことによって、４１遺伝子のシグネチャを使用して計算することができる。

【0106】

［０１０６］一実施態様では、ＥＲ経路活性スコアを決定するために用いられる患者由来のサンプルは、腫瘍組織サンプル（例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）した、新鮮凍結（ＦＦ）した、保存した、新鮮な、又は凍結した腫瘍組織サンプル）である。

【0107】

［０１０７］いくつかの例では、本明細書に記載される患者は、測定されたＥＲ経路活性スコアが、約－１．０から約－０．２の間（例えば約－０．９から約－０．２の間、例えば約－０．８から約－０．２の間、例えば約－０．７から約－０．２の間、例えば約－０．６から約－０．２の間、例えば約－０．５から約－０．２の間、例えば約－０．４から約－０．２の間、又は例えば約－０．３から約－０．２の間）である場合に、本明細書に記載される併用療法を投与される。いくつかの例では、試料のＥＲ活性スコアは、－１．０未満であり得る。

【0108】

［０１０８］いくつかの実施態様では、試験治療の安全性及び有効性と相関し得る要因を同定するために、本明細書に記載される患者のサンプルを、追加のバイオマーカーについて評価することができる。

【0109】

［０１０９］本明細書に記載される方法の一実施態様では、ＮＧＳ、全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）、他の方法、又はそれらの組み合わせは、本明細書に記載される患者に由来する血液サンプル及び腫瘍組織から得られたＤＮＡに使用され得る。このようなサンプルを分析して、治験薬への反応を予測する、より重篤な疾患状態への進行に関連する、治験薬に対する獲得耐性に関連する、又は疾患生物学の知識及び理解を高め得る、生殖系列（例えば、ＢＲＣＡ１／２）及び体細胞の変化を同定し得る。

【0110】

態様：
［０１１０］以下に、本発明の例示的な実施態様を示す。

【0111】

［０１１１］実施態様１．最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩と、最初の２８日サイクルの１～２８日目にＢＩＤ投与されるアベマシクリブとを含む併用療法。

【0112】

［０１１２］実施態様２．アベマシクリブが１５０ｍｇの用量で投与される、実施態様１に記載の併用療法。

【0113】

［０１１３］実施態様３．最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩と、最初の２８日サイクルの１～２１日目にＱＤ投与されるリボシクリブとを含む併用療法。

【0114】

［０１１４］実施態様４．リボシクリブが６００ｍｇの用量で投与される、実施態様３に記載の併用療法。

【0115】

［０１１５］実施態様５．ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、約１０ｍｇから約１００ｍｇの量で投与される、実施態様１～４のいずれか１つに記載の併用療法。

【0116】

［０１１６］実施態様６．ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、約１０、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される、実施態様１～５のいずれか１つに記載の併用療法。

【0117】

［０１１７］実施態様７．ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、３０ｍｇの量で投与される、態様１～６のいずれか１つに記載の併用療法。

【0118】

［０１１８］実施態様８．投薬レジメンが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、又は７２サイクルを含む、実施態様１～７のいずれか１つに記載の併用療法。

【0119】

［０１１９］実施態様９．投薬レジメンが、約２～７２、２～６６、２～６０、２～５４、２～４８、２～４２、２～３６、２～３０、２～２４、２～１８、又は２～１２サイクルを含む、態様１～７のいずれか１つに記載の併用療法。

【0120】

［０１２０］実施態様１０．エストロゲン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性乳がん（ｍＢＣ）を、受容体陽性及びＨＥＲ２陰性のｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において治療する方法であって、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブとを含む併用療法を患者に投与することを含み、併用療法が１つ又は複数の２８日サイクルにわたって投与される、方法。

【0121】

［０１２１］実施態様１１．エストロゲン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性乳がん（ｍＢＣ）を、受容体陽性及びＨＥＲ２陰性のｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において治療する方法であって、
（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、
（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にアベマシクリブをＢＩＤ投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法。

【0122】

［０１２２］実施態様１２．アベマシクリブが１５０ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、実施態様１１に記載の方法。

【0123】

［０１２３］実施態様１３．エストロゲン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性乳がん（ｍＢＣ）を、受容体陽性及びＨＥＲ２陰性のｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において治療する方法であって、
（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、
（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２１日目にリボシクリブをＱＤ投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法。

【0124】

［０１２４］実施態様１４．リボシクリブが６００ｍｇの用量で投与される、実施態様１３に記載の方法。

【0125】

［０１２５］実施態様１５．ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、約１０ｍｇから約１００ｍｇの量で投与される、実施態様１０～１４のいずれか１つに記載の方法。

【0126】

［０１２６］実施態様１６．ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、約１０、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される、実施態様１５に記載の方法。

【0127】

［０１２７］実施態様１７．ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、３０ｍｇの量で投与される、実施態様１５に記載の方法。

【0128】

［０１２８］実施態様１８．投薬レジメンが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、又は７２サイクルを含む、実施態様１１～１７のいずれか１つに記載の方法。

【0129】

［０１２９］実施態様１９．投薬レジメンが、約２～７２、２～６６、２～６０、２～５４、２～４８、２～４２、２～３６、２～３０、２～２４、２～１８、又は２～１２サイクルを含む、態様１１～１７のいずれか１つに記載の方法。

【0130】

［０１３０］実施態様２０．患者が閉経前である、実施態様１０～１９のいずれか１つに記載の方法。

【0131】

［０１３１］実施態様２１．患者が、エストロゲン受容体、プロスタグランジン受容体、又はＫｉ６７のうちの１つ又は複数の変異の存在について試験される、実施態様１０～２０のいずれか１つに記載の方法。

【0132】

［０１３２］実施態様２２．患者が、対照と比較して、減少した有害事象（ＡＥ）を有する、実施態様１０～２１のいずれか１つに記載の方法。

【0133】

［０１３３］実施態様２３．患者が、対照と比較して、疲労、咳、疼痛、関節痛、好中球減少症、徐脈、下痢、便秘、めまい、吐き気、貧血、無力症、血小板減少症、又は掻痒からなる群から選択される１つ又は複数のＡＥの減少した重症度を有する、実施態様２２に記載の方法。

【0134】

［０１３４］実施態様２４．患者が、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの好中球減少症を有する、実施態様２２に記載の方法。

【0135】

［０１３５］実施態様２５．患者が、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの徐脈を有する、実施態様２２に記載の方法。

【0136】

［０１３６］実施態様２６．患者が、対照と比較して増加した全生存期間（ＯＳ）を有する、実施態様１０～２５のいずれか１つに記載の方法。

【0137】

［０１３７］実施態様２７．患者が、対照と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２４ヶ月、又はそれより長い増加を有する、実施態様２６に記載の方法。

【0138】

［０１３８］実施態様２８．併用療法に対する奏効期間が、対照と比較して増加する、実施態様１０～２７のいずれか１つに記載の方法。

【0139】

［０１３９］実施態様２９．奏効期間が、少なくとも１ヶ月～３ヶ月、２ヶ月～６ヶ月、３ヶ月～８ヶ月、４ヶ月～１０ヶ月、５ヶ月～１２ヶ月、６ヶ月～１５ヶ月、８ヶ月～２０ヶ月、又は１ヶ月～２４ヶ月増加する、実施態様２８に記載の方法。

【0140】

［０１４０］実施態様３０．患者が、対照と比較して、増加した臨床的有用率を有する、実施態様１０～２９のいずれか１つに記載の方法。

【0141】

［０１４１］実施態様３１．患者が、対照と比較して増加した無増悪生存期間を有する、実施態様１０～３０のいずれか１つに記載の方法。

【0142】

［０１４２］実施態様３２．増加が、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３６、４２、４８、５０、５４、６０、６６又は７２ヶ月である、実施態様３１に記載の方法。

【0143】

［０１４３］実施態様３３．対照が、ＧＤＣ－９５４５を単独投与される、実施態様２２～３２のいずれか１つに記載の方法。

【0144】

［０１４４］実施態様３４．患者が、併用療法の投与前に、従前の化学療法を受けたことがない、実施態様１０～３３のいずれか１つに記載の方法。

【0145】

［０１４５］実施態様３５．患者が、タモキシフェンで以前に治療されたことがある、実施態様１０～３４のいずれか１つに記載の方法。

【0146】

［０１４６］実施態様３６．患者が、アロマターゼ阻害剤若しくはＣＤＫ４／６阻害剤、又はそれらの組み合わせで以前に治療されたことがある、実施態様１０～３３のいずれか１つに記載の方法。

【0147】

［０１４７］実施態様３７．患者が、フルベストラントで以前に治療されたことがある、実施態様１０～３５のいずれか１つに記載の方法。

【0148】

［０１４８］実施態様３８．ｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法の使用。

【0149】

［０１４９］実施態様３９．ｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬の製造のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法の使用。

【0150】

［０１５０］実施態様４０．併用療法がアベマシクリブを含む、実施態様３８又は３９に記載の使用。

【0151】

［０１５１］実施態様４１．併用療法が、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に１５０ｍｇのアベマシクリブをＢＩＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、実施態様４０に記載の使用。

【0152】

［０１５２］実施態様４２．併用療法がリボシクリブを含む、実施態様３８又は３９に記載の使用。

【0153】

［０１５３］実施態様４３．併用療法が、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２１日目に６００ｍｇのリボシクリブをＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、実施態様４２に記載の使用。

【0154】

［０１５４］実施態様４４．併用療法が、ｌａＢＣの治療のためのものである、実施態様３８～４３のいずれか１つに記載の使用。

【0155】

［０１５５］実施態様４５．併用療法が、ｍＢＣの治療のためのものである、実施態様３８～４３のいずれか１つに記載の使用。

【0156】

［０１５６］実施態様４６．ｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者における腫瘍増殖を阻害する方法であって、１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法を投与することを含む、方法。

【0157】

［０１５７］実施態様４７．ｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において腫瘍退縮を生じさせる又は改善する方法であって、１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とアベマシクリブ又はリボシクリブとを含む併用療法を投与することを含む、方法。

【0158】

［０１５８］以下の実施例は、限定ではなく、例示として提示されている。

【実施例】

【0159】

［０１５９］乳がんの病因及び疾患進行におけるエストロゲンの役割は十分に確立されている（Ｃｏｌｄｉｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９５；３３２：１５８９－９３）。エストロゲン活性及び／又は合成の調節は、ＥＲ＋乳がん患者における１つの治療アプローチである。内分泌療法（ＥＴ）及び内分泌療法と標的療法の組み合わせを含む、ＥＲ＋の、局所進行性又はは転移性疾患を有する患者に対する利用可能な治療法の有効性にもかかわらず、多くの患者は最終的に再発するか又はこれらの因子に対する抵抗性を生じ、したがって最適な疾患制御のためにさらなる治療を必要とする。しかしながら、大部分の腫瘍の増殖及び生存は、ＡＩ又はタモキシフェンに対して抵抗性になるにもかかわらず、なおＥＲシグナル伝達に依存し続けると考えられている。ＥＲ＋乳がんを有する患者は、先行する治療の進行後も以前として二次／三次ホルモン治療に応答し得る（Ｄｉ Ｌｅｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１０；２８：４５９４－６００； Ｂａｓｅｌｇａ ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１２；３６６：５２０－９）。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、内分泌抵抗性状態では、ＥＲはリガンド非依存的にシグナル伝達することができるという証拠が存在する（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１０；１２０：２４０６－１３；Ｖａｎ Ｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１１；１：２８７－８）。リガンド依存性及びリガンド非依存性のＥＲシグナル伝達の両方を標的とすることができる薬剤（又は薬剤の組み合わせ）は、ＥＲ＋乳がんを有する患者における治療転帰を改善する可能性を有する。

【0160】

［０１６０］ＥＳＲ１変異は、ＡＩに対する獲得抵抗性の主要な機構であるようであり、より不良な転帰に関連する（Ｓｃｈｉａｖｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１５；７：３１３ｒａ１８２； Ｃｈａｎｄａｒｌａｐａｔｙ ｅｔ ａｌ． ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ ２０１６；２：１３１０－１５； Ｆｒｉｂｂｅｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１６；３４：２９６１－８）。ＥＳＲ１変異の存在率は、ＡＩ曝露後に約２５％～４０％の範囲であるが、ＥＴ未経験の患者の２％～３％にすぎないようである（Ｃｈａｎｄａｒｌａｐａｔｙ ｅｔ ａｌ．２０１６）。これは、ＥＳＲ１がＡＩ選択圧力下で１つの重要な発癌誘発要因になることを示している。研究により、ＥＲ－αのリガンド結合ドメイン「ＬＢＤ」に影響を及ぼす、ＥＲ－αをコードするＥＳＲ１の変異（主にＹ５３７Ｓ及びＤ５３８Ｇ）が同定された（Ｓｅｇａｌ ａｎｄ Ｄｏｗｓｅｔｔ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１４；２０：１７２４－６）。臨床サンプルと非臨床モデルとを使用した研究では、ＥＲアンタゴニストがリガンド非依存性で構成的に活性なＥＲ変異受容体に対して有効であるようであり、ＡＩに耐性のあった患者に対して治療効果を有し得ることが記載されている（Ｌｉ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ． ２０１３；４：１１１６－３０； Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ－Ｌａｍｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３；７３：６８５６－６４； Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２０１３；４５：１４６６－５１； Ｔｏｙ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２０１３；４５：１４３９－４５； Ａｌｌｕｒｉ ｅｔ ａｌ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１４；１６：４９４； Ｓｅｇａｌ ａｎｄ Ｄｏｗｓｅｔｔ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１４；２０：１７２４－６； Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１５； １２：５７３－８３； Ｎｉｕ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ． ２０１５；８：３３２３－８； Ｓｃｈｉａｖｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１５；７：３１３ｒａ１８２； Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６； ２２：９９３－９）。

【0161】

［０１６１］選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）は、内分泌依存性及び内分泌非依存性のＥＲシグナル伝達を遮断することができ、ＥＲ＋転移性乳がんに対する治療アプローチを提供することが認識されている。第１世代のＳＥＲＤであるフルベストラントはＥＲを結合し、遮断し、分解し、ＥＲを介したエストロゲンシグナル伝達の阻害をもたらす。フルベストラントはまた、ある研究（ＮＣＴ０１６０２３８０）で実証されているように、第一線の患者においてアナストロゾールよりも有益であることを示している。しかしながら、フルベストラントの生物学的利用能及び送達は、その有効性管理を妨げる。

【0162】

［０１６２］ＧＤＣ－９５４５とフルベストラントの薬物曝露及びｉｎ ｖｉｔｒｏ効力を比較する非臨床試験は、３０ｍｇ１日１回（ＱＤ）でのＧＤＣ－９５４５のヒト定常状態総薬物曝露が、毎月フルベストラント５００ｍｇ筋肉内（ＩＭ）の定常状態曝露よりも約１０倍高いことを実証した。さらに、血漿タンパク質によるＧＤＣ－９５４５のより低い結合は、フルベストラントより高いＧＤＣ－９５４５の遊離濃度をもたらす。ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞及び生化学アッセイでは、ＧＤＣ－９５４５は、野生型及びＥＳＲ１変異体の両状況において、フルベストラントよりも最大１０倍高い効力を示した。フルベストラントは、臨床的に適切な投薬スキームに従って投与された場合、評価された異種移植片モデルにおいてＧＤＣ－９５４５よりも有効性が低かった。

【0163】

［０１６３］ＨＲ＋及びＨＥＲ２陰性の転移性乳がんに対するＣＤＫ４／６を標的とする薬剤の開発及び承認により、乳がん治療の治療法が追加された。承認されたＣＤＫ４／６ｉ療法（パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブ）の研究により、ＨＲ＋及びＨＥＲ２陰性の転移性乳がんを有する患者に対する第一選択療法として、ＥＴ＋標的療法の戦略が確立された。

【0164】

［０１６４］パルボシクリブ、リボシクリブ、及びアベマシクリブは、類似の作用機序を有するが、薬物動態及び毒性に関して両者の間に重要な相違点が存在し、特にアベマシクリブはＣＤＫ６よりもＣＤＫ４に対してより選択的である。他のＣＤＫ４／６ｉ療法とは異なり、アベマシクリブは内分泌抵抗性腫瘍においても単剤活性を示した。

【0165】

［０１６５］患者は、以下のいずれかを受ける：
１）ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は疾患進行まで、（ａ）ＧＤＣ－９５４５を各２８日間サイクル中に３０ｍｇの量でＱＤでＰＯし、（ｂ）アベマシクリブを各２８日間サイクル中に１５０ｍｇの量でＢＩＤでＰＯする併用療法、又は
２）ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される許容できない毒性又は疾患進行まで、（ａ）ＧＤＣ－９５４５を各２８日サイクル中に３０ｍｇの量でＱＤでＰＯし、（ｂ）リボシクリブを各２８日サイクル中の１～２１日目に６００ｍｇの量でＱＤでＰＯする併用療法。

【0166】

［０１６６］上の療法１）及び２）の両方について、ＧＤＣ－９５４５は、サイクル１の１日目から開始して、その後の各２８日サイクルの１日目に、毎日ほぼ同じ時間にＰＯで服用する必要がある。予定された投薬後６時間以内に用量が服用されなければ、服用されなかったと考えられる。用量が服用されなかった又は吐き出された場合、患者は次の予定された用量で投薬を再開すべきであり、服用されなかった又は吐き出された用量は埋め合わされない。

【0167】

［０１６７］上の療法１では、アベマシクリブの投与はおよそ１２時間の間隔をあける必要があり、投与間隔は最低６時間とする。アベマシクリブは、食事の有無にかかわらず、毎日ほぼ同じ時間に服用する必要がある。飲み忘れた分は、患者が気づいた時点ですぐに服用することができる。患者は次の予定量を服用する前に少なくとも６時間待つ必要がある。

【0168】

［０１６８］上の療法１）と２）の両方について、患者は以下の併用療法を使用することが許可されている：
ａ．対症療法的な制吐剤、下痢止め療法、並びにその他の疾患関連症状に対する緩和的及び支持的療法。
ｂ．標準的な臨床診療に従って投与される鎮痛薬。
ｃ．骨粗鬆症／骨減少症の治療、又は骨転移の緩和のための、骨温存剤（例えば、ビスホスホネート、デノスマブ）。

【0169】

［０１６９］上の療法１）について、ＧＤＣ－９５４５及びアベマシクリブを投与された患者は、以下の併用療法を使用することを許可されていない：
ａ．（治験実施計画書で定められた試験治療以外の）調査的治療が、ＧＤＣ９５４５及びアベマシクリブの最初の投与の前２８日以内である。
ｂ．化学療法、免疫療法、生物学的療法、放射線療法又は薬草療法を含むがこれらに限定されない、がんの治療を目的とした任意の併用療法は禁止される。
ｃ．ホルモン補充療法、局所エストロゲン（任意の膣内製剤を含む）、酢酸メゲストロール及び選択的ＥＲ調節薬（例えば、ラロキシフェン）。
ｄ．造血成長因子（例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）の一次予防的使用。
ｅ．以下のような全身応答の状況における新たな脳転移を除いて、明確な進行性疾患のための放射線療法：
全身性疾患の制御（臨床的利益［すなわち、≧２４週間にわたるＰＲ、ＣＲ又はＳＤ］を受けたと定義される）を実証したが、放射線で治療可能な孤立性脳転移を発症した患者。
ＥＴ（すなわち、ＧＤＣ－９５４５）は、放射線療法と同時に投与され得る。
ｆ．試験治療の開始後に食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。

【0170】

［０１７０］上の療法２）について、毎日ほぼ同じ時間、好ましくは午前中に、２１日間連続でＰＯで服用し、その後７日間休薬することにより、２８日サイクルとする。リボシクリブは、食事の有無に関係なく服用され得る。用量が服用されなかった又は吐き出された場合、患者は次の予定された用量で投薬を再開する必要がある。

【0171】

［０１７１］上の療法２）について、ＧＤＣ－９５４５及びリボシクリブを投与された患者は、以下の併用療法を使用することを許可されていない：
ａ．（治験実施計画書で定められた試験治療以外の）調査的治療が、ＧＤＣ９５４５及びリボシクリブの最初の投与の前２８日以内である。
ｂ．化学療法、免疫療法、生物学的療法、放射線療法又は薬草療法を含むがこれらに限定されない、がんの治療を目的とした任意の併用療法は禁止される。
ｃ．抗不整脈薬（アミオダロン、ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、ソタロールを含むが、これらに限定されない）、ＱＴ間隔を延長することが知られているその他の薬物（クロロキン、ハロファントリン、クラリスロマイシン、ハロペリドール、メタドン、モキシフロキサシン、ベプリジル、ピモジド、及びオンダンセトロンを含むが、これらに限定されない）など、ＱＴを延長する可能性が知られている医薬品。さらに、リボシクリブはＱＴ延長が増加するため、タモキシフェンとの併用は適応とならない。
ｄ．ＣＹＰ３Ａの強力な阻害剤及び誘導剤との共投与。
ｅ．ホルモン補充療法、局所エストロゲン（任意の膣内製剤を含む）、酢酸メゲストロール及び選択的ＥＲ調節薬（例えば、ラロキシフェン）。
ｆ．造血成長因子（例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）の一次予防的使用。
ｇ．以下のような全身応答の状況における新たな脳転移を除いて、明確な進行性疾患のための放射線療法：
全身性疾患の制御（臨床的利益［すなわち、≧２４週間にわたるＰＲ、ＣＲ又はＳＤ］を受けたと定義される）を実証したが、放射線で治療可能な孤立性脳転移を発症した患者。
ＥＴ（すなわち、ＧＤＣ－９５４５）は、放射線療法と同時に投与され得る。
ｈ．試験治療の開始後に食欲刺激剤として投与される酢酸メゲストロール。

【0172】

［０１７２］ＧＤＣ－９５４５は、試験治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者において一時的に中断され得る。アベマシクリブ治療は、試験治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者において一時的に中断され得る。いずれかの薬物が中止される場合、患者が臨床的利益を得る可能性があれば他方の薬物を継続することができる。

【0173】

［０１７３］本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、及びｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語句は、文脈上別段の必要がある場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書に記載の実施態様は、「からなる」及び／又は「から本質的になる」実施態様を含むことが理解される。

【0174】

［０１７４］値の範囲が提供される場合、文脈が明確に別途指示しない限り、範囲の上限及び下限と、その記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在する値との間の、下限の単位の１０分の１までの各介在値が、本明細書に包含されるものと理解されたい。より小さい範囲（ｒａｎｇｅｒｓ）に独立して含めることができるこれらの小さい範囲の上限及び下限もまた、記載された範囲における具体的に除かれる限界値を条件として、本明細書に包含される。記載された範囲に限界値の一方又は両方が含まれる場合、それらの含まれる限界値のいずれか又は両方を除く範囲もまた、本明細書に含まれる。

【0175】

［０１７５］前述の説明及び関連する図面に提示された教示を受けた当業者は、本明細書に記載された発明の多くの修正及び他の実施態様に想到するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の態様に限定されるべきではないこと、並びに修正及び他の実施態様が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書では特定の用語が使用されているが、これらは、一般的で説明的な意味でのみ使用されており、限定を目的とするものではない。

【国際調査報告】