特表 2024-506384 ロフルミラストの眼科的送達方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-13

(54)【発明の名称】ロフルミラストの眼科的送達方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/44 20060101AFI20240205BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240205BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20240205BHJP

【ＦＩ】

A61K31/44

A61P27/02

A61P29/00

A61K9/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023548873

(86)(22)【出願日】2022-02-10

(85)【翻訳文提出日】2023-10-10

(86)【国際出願番号】 US2022015942

(87)【国際公開番号】W WO2022173923

(87)【国際公開日】2022-08-18

(31)【優先権主張番号】63/148,008

(32)【優先日】2021-02-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/261,404

(32)【優先日】2021-09-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523306184

【氏名又は名称】イオリクス セラピューティクス，インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100122644

【弁理士】

【氏名又は名称】寺地 拓己

(72)【発明者】

【氏名】チョウドリ，バスカー

(72)【発明者】

【氏名】グカスヤン，ホヴハンネス・ジョン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076AA95

4C076BB24

4C076CC04

4C076CC10

4C076FF31

4C076FF34

4C086AA01

4C086AA10

4C086BC17

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA23

4C086MA58

4C086NA11

4C086NA12

4C086NA13

4C086ZA33

4C086ZB11

(57)【要約】

ロフルミラストの眼科的送達方法。発明者らは、ロフルミラストを含む医薬組成物の角膜への投与により、薬物は眼表面および前眼部組織を通って外側方向に優先的に送達されるという驚くべき発見に至った。おもに皮膚のさまざまな組織を横断して移動する皮膚へのロフルミラストの送達、または角膜を通って房水へ移動する他の多くの局所眼用医薬組成物とは対照的に、眼そして角膜への薬物の送達は、眼表面および前眼部組織へ外側方向に移動する。このような方法は、眼の内部または後部組織と比較して高レベルの薬物を角膜および他の眼表面および前眼部組織（例えば、虹彩－毛様体、強膜、結膜および房水）にもたらすことができる。
【選択図】図５

【特許請求の範囲】

【請求項1】

眼表面または前眼部組織の炎症性障害を有する患者の治療方法であって、
治療的有効量のロフルミラストまたは医薬的に許容しうるその塩を含む眼科用医薬組成物を前記患者の角膜に投与することを含み、
該組成物が、前記患者の角膜にロフルミラストを送達し、続いて眼表面および前眼部組織を通って外側方向に移動する、
前記方法。

【請求項2】

眼科用医薬組成物が懸濁液である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記投与が、患者の眼の角膜に、患者の眼の水晶体と比較して高レベルのロフルミラストをもたらす、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記投与が、患者の眼の角膜、強膜、虹彩－毛様体、結膜および房水に、患者の後眼部組織と比較して高レベルのロフルミラストをもたらす、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記投与が、患者の角膜において、角膜中ロフルミラスト濃度が投与後のより早い期間における角膜中ロフルミラスト濃度と比較して上昇することを特徴とするデポー効果をもたらす、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記投与が、患者の虹彩－毛様体において、虹彩－毛様体中ロフルミラスト濃度が投与後のより早い期間における虹彩－毛様体中ロフルミラスト濃度と比較して上昇することを特徴とするデポー効果をもたらす、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記投与が、患者の強膜において、強膜中ロフルミラスト濃度が投与後のより早い期間における強膜中ロフルミラスト濃度と比較して上昇することを特徴とするデポー効果をもたらす、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

眼表面または前眼部組織の炎症性障害を有する患者の治療方法であって、
治療的有効量のロフルミラストまたは医薬的に許容しうるその塩を含む眼科用医薬組成物を前記患者の角膜に投与することを含み、
該組成物が、患者の眼表面または前眼部に、患者の後眼部区画と比較して高レベルのロフルミラストを送達する、
前記方法。

【請求項9】

眼科用医薬組成物が懸濁液である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

眼表面または前眼部が角膜である、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

眼表面または前眼部が強膜である、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

眼表面または前眼部が虹彩－毛様体である、請求項８に記載の方法。

【請求項13】

眼表面または前眼部が房水である、請求項８に記載の方法。

【請求項14】

眼表面または前眼部が結膜である、請求項８に記載の方法。

【請求項15】

前記投与が、患者の角膜において、角膜中ロフルミラスト濃度が投与後のより早い期間における角膜中ロフルミラスト濃度と比較して上昇することを特徴とするデポー効果をもたらす、請求項１０に記載の方法。

【請求項16】

前記投与が、患者の虹彩－毛様体において、虹彩－毛様体中ロフルミラスト濃度が投与後のより早い期間における虹彩－毛様体中ロフルミラスト濃度と比較して上昇することを特徴とするデポー効果をもたらす、請求項１２に記載の方法。

【請求項17】

前記投与が、患者の強膜において、強膜中ロフルミラスト濃度が投与後のより早い期間における強膜中ロフルミラスト濃度と比較して上昇することを特徴とするデポー効果をもたらす、請求項１１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
[0001]本出願は、２０２１年２月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／１４８００８号および２０２１年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６３／２６１４０４号の優先権を主張するものであり、その開示内容を、参照によりその全体を本明細書に援用する。

【0002】

[0002]本発明は、ホスホジエステラーゼ－４阻害剤であるロフルミラストの眼科的送達方法に関する。より具体的には、本発明は、眼表面および前眼部組織（例えば、角膜上皮および角膜内皮を含む角膜、虹彩－毛様体、水晶体、強膜、結膜、および房水）を標的とするようにロフルミラストを送達するための方法に関する。

【背景技術】

【0003】

[0003]ロフルミラストはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４型の長時間作用型阻害剤であり、抗炎症活性および潜在的抗腫瘍活性を有する。ロフルミラストは、気管支治療薬として適しているほか、炎症性障害の治療に適していることが知られている。ロフルミラストを含有する組成物はヒト用および獣医用医薬に使用されており、限定されるものではないが、炎症性およびアレルゲン誘導性気道障害（例えば、気管支炎、喘息、ＣＯＰＤ）、皮膚病（例えば、増殖性、炎症性およびアレルゲン誘導性皮膚障害）、ならびに胃腸領域における全身性炎症（クローン病および潰瘍性大腸炎）などの疾患の治療および予防のために提案されている。ロフルミラストの経口医薬組成物は、現在、Ｄａｌｉｒｅｓｐ（登録商標）（米国）およびＤａｘａｓ（登録商標）（欧州）の商標で市販されている。

【0004】

[0004]ロフルミラストおよびその合成は米国特許公報第５７１２２９８号に記載されている。ロフルミラストなどのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害特性を有する医薬化合物は、喘息、ＣＯＰＤ、炎症性腸疾患、乾癬およびアトピー性皮膚炎などの炎症性障害の治療に治療的に有効かつ有用であることが認識されている。経口および経皮医薬組成物の治療有効性は研究されてきたが、眼の炎症性障害の治療に適したロフルミラストの眼科用医薬組成物が必要とされている。

【0005】

[0005]医薬的眼科用薬剤は無菌性、忍容性、利便性、安全性および有効性のバランスを取らなければならないので、眼への薬物送達は非常に困難である。物理化学的特性を保持しながら無菌条件下で作製することができ、狭いｐＨ範囲内にあり続けることができ、不活性成分が眼に忍容されるものであり、患者の頻回使用に好都合な方法で眼に有効用量で送達することができる安定な眼科用製剤を開発することは、達成するのが非常に難しい。眼科的送達は、典型的には、眼表面、前眼部、または後眼部に焦点を合わせる。眼表面および前部用の製剤は、多くの場合、１日１～４回のスケジュールで点眼薬として患者によって送達または点眼され、実際の使用において無菌性に対処する必要があるというさらなる課題を有する。温度および湿度条件が変動する可能性、ならびに適切な眼組織に幾分不適正に送達される可能性の増大は、薬剤が複数回使用／複数回用量送達システムで送達される場合、医薬製品および送達機器の両方で、送達体積、配置、および潜在的な無菌性の問題における変動を引き起こす可能性がある。また、長期炎症性眼疾患を有する患者では、多くの活性および不活性成分ならびに保存剤に対する感受性が増大または高まり、製剤のさらなる課題が生じる可能性がある。今日の抗炎症性局所眼表面治療の市場の大部分は３つのクラス：抗生物質、免疫抑制剤、およびステロイドから構成されている；しかしながら、これらのクラス内の医薬品の多くは、長期炎症性疾患の臨床的要件を満たさないか、または顕著な長期併存疾患および安全性の問題を呈するかのいずれかである。したがって、現在、好都合で、忍容性があり、安全な形態で眼の標的組織に有効な薬物を送達することができるロフルミラストなどの抗炎症性薬剤の眼科用製剤に対し、満たされていない高い必要性が存在する。眼表面および前眼部組織への薬物の送達を、後部組織の暴露を最小限に抑えつつ最適化する場合、眼への薬物の好都合で効果的な送達は、さらにより困難である。後眼部組織における薬物への不必要な暴露を回避しつつ、眼表面および前部区画に有効用量を送達することは、これまで実現可能であると考えられていなかった。

【0006】

[0006]現在、炎症性眼疾患によってしばしば影響を受ける眼表面および前眼部組織に選択的に高レベルの薬物をもたらすロフルミラストの眼科的送達が必要とされている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】米国特許公報第５７１２２９８号

【発明の概要】

【0008】

[0007]本発明は、ロフルミラストの眼科的送達方法に関する。本明細書に開示されるように、本発明の発明者らは、ロフルミラストを含む医薬組成物の角膜への局所投与により、薬物が眼表面および前部組織へ外側方向に(laterally)送達されるという驚くべき発見に至った。皮膚のさまざまな組織を通って連続的に直接移動するロフルミラストの皮膚への送達、または多くの現在の眼科用医薬品の経角膜送達とは対照的に、ロフルミラストを含む医薬組成物の角膜への送達は、眼表面組織を通って外側方向に移動し、末梢組織を介して前眼部区画に入る。そのような方法は、後眼部組織（例えば、硝子体液および網膜）と比較して高レベルの薬物を、角膜、眼表面および前眼部組織（例えば、角膜、結膜、虹彩－毛様体、強膜、房水、および水晶体）にもたらすことができる。

【0009】

[0008]一態様において、眼の炎症性障害を有する患者の治療方法を提供する。該方法は、治療的有効量のロフルミラストまたは医薬的に許容しうるその塩を含む組成物を、前記患者の角膜に投与することを含む。驚くべきことに、ロフルミラストは、角膜を横断するのではなく、眼表面および前部組織を通って外側方向に移行することが優先的に見出された。特定の態様において、組成物は懸濁液である。

【0010】

[0009]特定の態様において、投与は、患者の後眼部区画（網膜、硝子体液）と比較して高レベルのロフルミラストを、眼の角膜のほか、患者の結膜、虹彩－毛様体、水晶体および強膜の末梢眼窩組織にもたらす。投与は、患者の後眼部組織と比較して高レベルのロフルミラストを、患者の眼の強膜、虹彩－毛様体、水晶体、結膜および房水、ならびに角膜にもたらすことができる。

【0011】

[00010]さらに、投与は、患者の角膜、結膜、虹彩－毛様体、強膜、房水または水晶体において、眼の組織または構成要素中のロフルミラスト濃度が、投与後のより早い期間におけるロフルミラスト濃度と比較して上昇することを特徴とする、デポー効果をもたらすことができる。

【0012】

[00011]他の態様において、患者の眼表面または前眼部組織へのロフルミラストの送達方法を提供する。該方法は、治療的有効量のロフルミラストまたは医薬的に許容しうるその塩を含む組成物を、前記患者の角膜に投与することを含む。該組成物は、ロフルミラストを、眼表面および前部組織を通って外側方向に送達する。

【0013】

[00012]他の態様において、眼表面または前眼部障害に罹患している患者の治療方法を提供する。該方法は、治療的有効量のロフルミラストまたは医薬的に許容しうるその塩を含む組成物を、前記患者の角膜に投与することを含む。該組成物は、患者の眼の網膜および硝子体液を含む後部区画と比較して高レベルのロフルミラストを、患者の眼表面または前眼部組織に優先的に送達する。

【図面の簡単な説明】

【0014】

[00013]本明細書中で援用し、本開示の一部を形成する添付図面は、本発明のさまざまな態様を例示するのに有用であり、説明とともに、当業者が本明細書に開示される態様を作製および使用することが可能になるように、本発明をさらに説明するのに役立つ。図中のエラーバーは標準偏差値である。

【図1】[00014]図１は、本発明の特定の態様によるロフルミラストの移動を例示する目的のための被験体の眼の概略図である。

【図2】[00015]図２は、眼のさまざまな区画、および医薬成分の眼科的送達のための考えうる経路を示す流れ図である。

【図3】[00016]図３は、健常ダッチベルテッドウサギ(Dutch Belted Rabbit)における０．１％ｗ／ｖロフルミラスト用量の単回２５μＬ用量投与後の眼のさまざまな構成要素中のロフルミラストまたはロフルミラストｎ－オキシド濃度を示すグラフである。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラストまたはロフルミラストｎ－オキシドの濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。

【図4】[00017]図４は、健常ダッチベルテッドウサギにおける０．１％ｗ／ｖロフルミラスト用量の単回２５μＬ用量投与後の眼のさまざまな構成要素中のロフルミラスト濃度を示すグラフである。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラスト濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。

【図5】[00018]図５は、健常ダッチベルテッドウサギにおける０．１％ｗ／ｖロフルミラスト懸濁液の２５μＬ単回投与後の眼のさまざまな構成要素中のロフルミラスト濃度を示すグラフである。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラスト濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。

【図6】[00019]図６は、健常ダッチベルテッドウサギにおける０．１％ｗ／ｖロフルミラスト用量の２５μＬ用量の５日間投与（１日２回（ＢＩＤ）を４日間、５日目は単回投与（ＱＤ））後の眼のさまざまな構成要素中のロフルミラストまたはロフルミラストｎ－オキシドの濃度を示すグラフである。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラストまたはロフルミラストｎ－オキシドの濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。

【図7】[00020]図７は、健常ダッチベルテッドウサギにおける０．１％ｗ／ｖロフルミラスト用量の２５μＬ用量の５日間投与（１日２回（ＢＩＤ）を４日間、５日目は単回投与（ＱＤ））後の眼のさまざまな構成要素中のロフルミラスト濃度を示すグラフである。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラスト濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。

【図8】[00021]図８は、健常ダッチベルテッドウサギにおける０．１％ｗ／ｖロフルミラスト懸濁液の２５μＬ用量の５日間投与（１日２回（ＢＩＤ）を４日間、５日目は単回投与（ＱＤ））後の眼のさまざまな構成要素中のロフルミラスト濃度を示すグラフである。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラスト濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。

【図9】[00022]図９は、炎症性疾患のマウスモデル（ブタクサの全身および局所適用による免疫誘導性アレルギー性結膜炎を有する雌Ｂａｌｂ／Ｃマウス）における、０．１％ｗ／ｖロフルミラスト懸濁液の３μＬ用量を１日２回（ＢＩＤ）、７日間投与した後、最終投与の２．５時間以内に採取された組織からの、眼のさまざまな構成要素中のロフルミラスト濃度を示すグラフである。ｘ軸は眼のさまざまな構成要素を反映し、ｙ軸はロフルミラスト濃度（ｎｇ／ｇまたはｎｇ／ｍＬ）である。

【図10】[00023]図１０は、健常ダッチベルテッドウサギにおける０．１％ｗ／ｖロフルミラスト用量の４０μＬ用量の３つの異なる眼科用組成物の５日間投与（１日２回（ＢＩＤ）を４日間、５日目に単回投与（ＱＤ））後の血漿中ロフルミラスト濃度を示すグラフである。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラスト濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。

【図11】[00024]図１１は、健常ダッチベルテッドウサギにおける０．１％ｗ／ｖロフルミラスト用量の４０μＬ用量の３つの異なる眼科用組成物の５日間投与（１日２回（ＢＩＤ）を４日間、５日目に単回投与（ＱＤ））後の血漿中ロフルミラストｎ－オキシド濃度を示すグラフである。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラストｎ－オキシド濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。

【図12】[00025]図１２は、健常ダッチベルテッドウサギにおける０．１％ｗ／ｖロフルミラスト用量の４０μＬ用量の３つの異なる眼科用組成物の５日間投与（１日２回（ＢＩＤ）を４日間、５日目に単回投与（ＱＤ））後の結膜中ロフルミラスト濃度を示すグラフである。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラスト濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。

【図13】[00026]図１３は、健常ダッチベルテッドウサギにおける０．１％ｗ／ｖロフルミラスト用量の４０μＬ用量の３つの異なる眼科用組成物の５日間投与（１日２回（ＢＩＤ）を４日間、５日目に単回投与（ＱＤ））後の角膜中ロフルミラスト濃度を示すグラフである。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラスト濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

[00027]本発明は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されず、これらはさまざまであることができることを理解されたい。また、本明細書で使用される専門用語は特定の態様を説明することを目的としているに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。

【0016】

[00028]本明細書に引用されるすべての刊行物、特許および特許出願は、特記しない限り、その全体を参照により本明細書中で援用する。同じ用語が刊行物、特許または特許出願、および参照により本明細書中で援用される本開示において定義される場合、本開示における定義が支配的な定義を表す。特定タイプの化合物、化学的性質などを記載するために参照される刊行物、特許および特許出願については、そのような化合物、化学的性質などに関連する部分が、参照により本明細書中に援用される文献部分である。

【0017】

[00029]本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈に明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を包含することに留意されたい。したがって、例えば、「活性成分」は、単一成分および２以上の異なる成分を包含する。

【0018】

[00030]「約」という用語は、数値に関連して使用される場合、示された数値よりも５％小さい下限を有し、示された数値よりも５％大きい上限を有する範囲内の数値を包含することを意味する。

【0019】

[00031]眼の「前部組織」または「前部区画」という用語は、眼の前方で眼表面の後ろに位置する眼の組織または区画、例えば、虹彩－毛様体、房水、角膜内皮、および水晶体をさす。

【0020】

[00032]「有効である」という用語は、疾患症状の重症度の低減、疾患症状のない期間の頻度および持続時間の増大、または疾患の苦痛による機能障害(impairment)もしくは能力障害(disability)の予防をもたらすのに十分な分量の化合物、薬剤、物質、製剤または組成物の量をさす。この量は、単回用量として、または複数回用量レジメンに従って、単独、または他の化合物、薬剤もしくは物質との組み合わせであることができる。当業者なら、被験体のサイズ、被験体の症状の重症度、および選択された特定の組成物または投与経路などの因子に基づいて、そのような量を決定することができるであろう。

【0021】

[00033]「眼の障害」、「眼疾病(eye condition)」、または「眼障害」という用語は、視力を脅かすことがあり、眼の不快感をもたらし、全身の健康問題を示唆する可能性がある眼（１以上）の疾患／疾病をさす。「眼表面疾患」または「眼表面障害」という用語は、角膜前方(pre-cornea)および外側角膜(exterior cornea)（角膜上皮および角膜実質を含む）、結膜、強膜（後眼部でない部分）、眼瞼、涙腺およびマイボーム腺、ならびに相互接続神経などの眼表面部位に影響を及ぼすすべての疾患／疾病をさす。「前眼部疾患」または「前眼部障害」という用語は、内部角膜（角膜内皮を含む）、房水、および水晶体の前面などの前眼部位に影響を及ぼすすべての疾患／疾病をさす。

【0022】

[00034]「眼表面」という用語は、角膜前方、角膜、結膜、強膜（後部でない部分）、および眼瞼組織を含む、眼の前方に位置する表面をさす。
[00035]「医薬的に許容しうる」は一般に、ヒトまたは動物への投与に安全であることを意味する。好ましくは、医薬的に許容しうる成分は、動物、より具体的にはヒトにおける使用に関し、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているか、あるいはメリーランド州Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅの米国薬局方協会(United States Pharmacopeial Convention, Inc.)によって出版された米国薬局方または他の一般的に承認されている薬局方に列挙されているものである。

【0023】

[00036]本発明による「医薬組成物」は、さまざまな活性成分および希釈剤および／または担体が互いに混合された組成物の形態で存在することができ、または活性成分が部分的または完全に別個の形態で存在する組み合わせ調製物の形態を取ることができる。そのような組合せまたは組合せ調製物の例は、キットオブパーツ(kit-of-parts)である。

【0024】

[00037]眼の「後部組織」または「後部区画」という用語は、眼の奥に向かって前部区画の後部に位置する眼の組織または区画、例えば、後部水晶体、硝子体液、脈絡膜、ＲＰＥ、および網膜をさす。

【0025】

[00038]本出願において使用される「ロフルミラスト」という用語は、特記しない限り、またはその言及がロフルミラスト自体に関することが文脈において明らかでない限り、ロフルミラスト、プロドラッグ、およびそれらの塩をさす。

【0026】

[00039]本明細書で使用される場合、「被験体」または「患者」という用語は、もっとも好ましくはヒトをさす。「被験体」または「患者」という用語は、本明細書に記載の化合物から利益を得ることができる任意の哺乳類を包含することができる。

【0027】

[00040]「治療量」または「治療的有効量」は、意図した目的を達成するのに十分な治療薬の量である。所定の治療薬の有効量は、薬剤の性質、投与経路、治療薬を受ける被験体のサイズ、および投与目的などの因子によって変動する。それぞれ個々の場合における有効量は、当業者なら、当技術分野において確立された方法に従って経験的に決定することができる。

【0028】

[00041]本明細書で使用される場合、疾患または障害を「治療する」、「治療すること」、または疾患または障害の「治療」は、以下の１以上を達成することを意味する：（ａ）障害の重症度および／または持続時間の低減；（ｂ）治療される障害（１以上）に特徴的な症状の発現の制限または予防；（ｃ）治療される障害（１以上）に特徴的な症状の悪化の阻害；（ｄ）障害（１以上）を以前に有していた患者における障害（１以上）の再発の制限または予防；および（ｅ）障害（１以上）について以前に症状を示した患者における症状の再発の制限または予防。

【0029】

[00042]本発明は、ロフルミラストの眼科的送達方法に関する。本明細書に開示されるように、本発明の発明者らは、ロフルミラストを含む医薬組成物の角膜への投与により、眼の中を外側方向に優先的に移動する薬物送達がもたらされるという驚くべき発見に至った。おもに皮膚のさまざまな組織を横断して移動する皮膚へのロフルミラストの送達、および角膜を横断して移動する多くの眼用薬剤とは対照的に、眼そして角膜への本発明の送達は、眼表面および前眼部組織に向かって外側方向に移動する。このような方法は、後眼部と比較して高レベルの薬物を角膜および眼表面および前眼部組織にもたらすことができる。

【0030】

[00043]ロフルミラストは、式（Ｉ）：

【0031】

【化1】

【0032】

［式中、Ｒ１はジフルオロメトキシであり、Ｒ２はシクロプロピルメトキシであり、Ｒ３は３，５－ジクロロピリド－４－イルである］
の化合物である。

【0033】

[00044]ロフルミラストは、化学名Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル）－３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシベンズアミドを有する。ロフルミラストのＮ－オキシドは、化学名３－シクロプロピルメトキシ－４－ジフルオロメトキシ－Ｎ－（３，５－ジクロロピリド－４－イル１－オキシド）ベンズアミドを有する。ロフルミラストおよびその合成、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）４阻害剤としてのロフルミラストの使用、およびロフルミラスト製剤は、参照により本明細書中で援用される米国特許公報第５７１２２９８号に記載されている。

【0034】

[00045]本発明において、ロフルミラストは、患者の眼に投与される。ロフルミラストを含む医薬組成物は、当業者には公知のような、従来の眼科用医薬調製物の形態で投与することができる。例えば、眼科用医薬調製物は、眼科用医薬懸濁液または溶液の形態であることができる。特定の態様において、眼科用医薬調製物は、軟膏または眼表面への他の局所送達であることができる。

【0035】

[00046]ロフルミラストは、眼障害または眼疾病を有する患者の眼に投与することができる。本明細書に開示される方法は、患者の角膜に高レベルのロフルミラストを送達する。開示される方法を用いた投与は、患者の後眼部組織と比較して高レベルのロフルミラストを、角膜、例えば、角膜、強膜、結膜、虹彩－毛様体、および最終的には眼の房水および患者の水晶体にもたらす。さらに、投与は、角膜、結膜、虹彩－毛様体、強膜または房水など、１以上の眼組織または眼組織構成要素においてデポー効果をもたらすことができる。デポー効果は、眼の組織または構成要素中のロフルミラスト濃度が、投与後のより早い期間における眼の組織または構成要素中のロフルミラスト濃度と比較して上昇することを特徴とする。本明細書に開示される方法は、眼表面および前部区画、例えば、角膜、房水、虹彩－毛様体、結膜および強膜などにおいて、治療量のロフルミラストを持続的期間にわたって達成することができる。例えば、特定の態様において、本明細書に開示される方法は、少なくとも４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも１６時間、少なくとも２０時間、少なくとも２４時間、またはそれ以上にわたり治療量をもたらすことができる。

【0036】

[00047]図１は、本発明の特定の態様に従った、眼の中のロフルミラストの移動を例示する目的のための、被験体の眼の前半分の概略図である。図１には、角膜上皮１０１、角膜実質１０２、角膜内皮１０３、結膜１０４、房水１０５、瞳孔１０６、虹彩－毛様体１０７、水晶体１０８、および後部区画１０９が例示されている。特定の態様において、ロフルミラストは、眼科用医薬組成物（例えば、懸濁液）を介して角膜表面１１０上に投与される。眼用懸濁液の投与では眼表面１１０上に薬物が滴下され、これにより、眼表面１１０から眼表面と前部区画との間の遷移組織(transitional tissue)１１１へ、次いで前部区画１１２への薬物の移行が可能になる。すなわち、ロフルミラストの眼科用医薬組成物の投与後、薬物は１１０から１１１、そして１１２に移行する。理論に束縛されるものではないが、化合物および上皮角膜の独特の親油性の性質は、眼の薬物経路およびより長い眼表面滞留を促進して、他の多くの眼用治療薬によって使用される経路である角膜実質および角膜内皮を通る１１０から１１２へのより直接的な通過を妨げる。特定の態様において、後眼部区画１１３に移行するロフルミラストの量は限定的である。

【0037】

[00048]図２は、眼のさまざまな区画および医薬成分の眼科的送達の考えうる経路を示す流れ図である。局所薬物が滴下される角膜前方２０１、結膜２０２、角膜上皮２０３、前部強膜２０４、虹彩－毛様体２０５、水晶体２０６、房水２０７、後部強膜２０８、脈絡膜２０９、網膜２１０、硝子体液２１１、角膜実質２１２、および角膜内皮２１３を含む眼のさまざまな区画を、流れ図においてボックスにより表す。ボックスをつなぐ矢印は、薬物移行の考えうる経路を示している。特定の態様において、黒い太矢印で示されるように、ロフルミラストの眼科用医薬組成物は、眼科用医薬組成物（例えば、懸濁液または軟膏）を介して角膜２０１の表面上に投与される。ロフルミラストは角膜２０１から結膜２０２および角膜上皮２０３に移行し、次いで、前部強膜の遷移／前部組織２０４および虹彩－毛様体２０５へ外側方向に移動した後、前部区画および水晶体２０６および房水２０７にさらに移動し、最終的に、患者の後眼部区画に低減した体積で移動することができる。対照的に、より細い点線によって示されるように、他の多くの眼用治療薬は、薬物を、角膜前方２０１から角膜上皮２０３へ送達し、角膜実質２１２および角膜内皮２１３を通って房水２０７へ、そして虹彩－毛様体２０５および水晶体２０６へ送達する。全身暴露は、典型的には、いずれの方法においても房水２０７および血管器官を介して起こる。本明細書に開示される投与方法は、眼表面および前部組織障害の治療を可能にする好ましい薬物動態プロファイルをもたらすことができる。

【0038】

[00049]本発明の方法は、侵襲的技術を必要としないが長期の薬理学的治療を要する眼表面または前部疾患を治療するために使用することができる。これらは、通常なら、特に長期間にわたって使用される場合にさまざまな短期的および長期的な副作用を有する既存の抗炎症剤で治療される。これらの眼表面および前部疾患としては、以下が挙げられる：術後炎症、角膜屈折手術後のかすみ、ドライアイ症候群、蒸発亢進型ドライアイ疾患、眼移植片対宿主病、シェーグレン病の眼合併症、炎症性ドライアイ疾患、眼型酒さ、アレルギー性結膜炎または角結膜炎、アトピー性角結膜炎、フリクテン症、ブドウ球菌過敏症、モーレン潰瘍、内皮炎(endotheleitis)、春季角結膜炎、上輪部角結膜炎、術後の全層角膜移植または部分的角膜移植、角膜炎、ヘルペス性間質性角膜炎／ヘルペス性眼瞼炎または結膜炎を含むヘルペス性角膜炎、帯状疱疹に関連する炎症、他の感染因子に続発する炎症、眼の化学熱傷に続発する炎症、若年性特発性関節炎のブドウ膜炎を含むブドウ膜炎、脂漏性または他の形態の眼瞼炎、角膜上皮細胞疲弊症、マイボーム腺機能不全、上強膜炎、瞼裂斑炎、および翼状片。本明細書に記載の方法によって治療可能な眼表面または前眼部障害は、急性または慢性であることができる。

【0039】

[00050]特定の態様において、該方法は、眼の炎症性障害を有する患者を治療するために使用される。特定の態様において、炎症性障害は、ドライアイ、ヘルペス性眼疾患、眼瞼炎、またはブドウ膜炎からなる群より選択される。

【0040】

[00051]本発明では、患者に眼科用医薬組成物を投与する。眼科用医薬組成物は、ロフルミラストを遊離塩基または医薬的に許容しうる塩として包含することができる。ロフルミラストの代表的な塩は、米国特許出願公開第２００６／００８４６８４号の段落［００１２］および［００１３］に記載されている塩であり、その開示内容を参照により本明細書中で援用する。特定の態様において、眼科用医薬組成物は、ロフルミラストまたはその塩の活性代謝産物またはプロドラッグを包含することができる。

【0041】

[00052]眼科用医薬組成物は、当業者に周知で広く使用されているいくつかの方法を利用して、当該調製物に製剤化することができる。特定の態様において、眼科用医薬組成物は、懸濁液、溶液、点眼薬、眼軟膏、ゲル、スプレー、または吸着コンタクトレンズの形態で、眼に直接的に局所投与される。好ましい態様において、医薬組成物は、活性成分（すなわち、ロフルミラスト）が医薬担体および／または賦形剤中に懸濁されている懸濁液である。特定の態様において、眼科用医薬組成物は、緩衝液、粘性剤、界面活性剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、希釈剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、または吸収促進薬のうちの１以上を包含することができる。

【0042】

[00053]特定の態様において、眼科用医薬組成物は、約０．０１％ｗ／ｖ～約７．５％ｗ／ｖ、または約０．０１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ、または約０．１％ｗ／ｖ～約３％ｗ／ｖの範囲であることができる量のロフルミラストを包含する。代表的な範囲は、約０．０１％ｗ／ｖ～約５％ｗ／ｖ、または約０．０１％ｗ／ｖ～約３％ｗ／ｖ、または約０．１％ｗ／ｖ～約３％ｗ／ｖ、または約０．３％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖである。例えば、眼科用医薬は、以下のいずれかのｗ／ｖパーセントのロフルミラストを含む：０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、７％、１．８％、１．９％、１．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％など。

【0043】

[00054]特定の態様において、眼科用医薬組成物は、カルボマー、例えば、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ（登録商標）によりＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の商品名で市販されているものを含むカルボマーコポリマーＡ型またはカルボマーコポリマーＢ型を包含する。特定の態様において、眼科用医薬組成物は、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのカルボキシメチルセルロースまたはその塩を包含する。特定の態様において、眼科用医薬組成物は、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔで市販されているものなど、メタクリレート誘導体またはエタクリレート誘導体を包含する。

【0044】

[00055]特定の態様において、粘性剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドンまたはポビドン、カルボキシメチルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、またはポリビニルアルコール（ＰＶＡ）からなる群より選択される少なくとも１つである。特定の態様において、粘性剤は、デキストランまたはゼラチンである。これに加えて、粘性剤は、特定の態様において、カルボマー、例えば、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ（登録商標）によりＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）の商品名で市販されているものを含むカルボマーコポリマーＡ型またはカルボマーコポリマーＢ型を包含することができる。特定の態様において、眼科用医薬製剤は、約０．１％ｗ／ｖ～約５．０％ｗ／ｖ、または約０．１％ｗ／ｖ～約４．０％ｗ／ｖ、または約０．１％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、または約０．１％ｗ／ｖ～約２．０％ｗ／ｖ、または約０．１％～約１．０％ｗ／ｖ、または約０．１％～約０．５％ｗ／ｖの範囲の粘性剤を含むことができる。例えば、眼科用医薬は、以下のいずれかのｗ／ｖパーセントの粘性剤を含む：０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、７％、１．８％、１．９％、１．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％など。

【0045】

[00056]特定の態様において、界面活性剤は、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、およびポリソルベート８０を含む）およびチロキサポールからなる群より選択される少なくとも１つである。特定の態様において、眼科用医薬製剤は、約０．０５％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、または約０．０５％ｗ／ｖ～約２．０％ｗ／ｖ、または約０．０５％～約１．０％ｗ／ｖ、または約０．１％～約０．５％ｗ／ｖの範囲の界面活性剤を含むことができる。例えば、眼科用医薬は、以下のいずれかのｗ／ｖパーセントの界面活性剤を含む：０．０５％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、７％、１．８％、１．９％、１．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％など。

【0046】

[00057]特定の態様において、緩衝液は、クエン酸塩、リン酸塩、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（Ｔｒｉｓ）、酢酸塩、およびホウ酸塩緩衝液からなる群より選択される少なくとも１つである。特定の態様において、眼科用医薬製剤は、約０．５％ｗ／ｖ～約７．５％ｗ／ｖ、または約０．５％ｗ／ｖ～約５．０％ｗ／ｖ、または約０．５％～約３．０％ｗ／ｖ、または約０．５％ｗ／ｖ～約２．０％ｗ／ｖ、または約０．５％～約１．０％ｗ／ｖの範囲の緩衝液を含むことができる。例えば、眼科用医薬は、以下のいずれかのｗ／ｖパーセントの緩衝液を含む：０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、７％、１．８％、１．９％、１．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％など。

【0047】

[00058]特定の態様において、眼科用医薬組成物は、治療的有効量のロフルミラスト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む粘性剤、界面活性剤、および緩衝液を含む。特定の態様において、界面活性剤はポリソルベートである。特定の態様において、緩衝液はリン酸塩およびクエン酸塩緩衝液である。特定の態様において、医薬組成物は懸濁液である。好ましい態様において、医薬組成物は、約５μｍ～約２５μｍ、またはより好ましくは約１５μｍ以下のｄ９０値を特徴とする粒度分布を有する。

【0048】

[00059]特定の態様において、眼科用医薬組成物は、治療的有効量のロフルミラスト、ヒドロキシエチルセルロースを含む粘性剤、界面活性剤、および緩衝液を含む。特定の態様において、界面活性剤はポリソルベートである。特定の態様において、緩衝液はリン酸塩およびクエン酸塩緩衝液である。特定の態様において、医薬組成物は懸濁液である。好ましい態様において、医薬組成物は、約５μｍ～約２５μｍ、またはより好ましくは約１５μｍ以下のｄ９０値を特徴とする粒度分布を有する。

【0049】

[00060]特定の態様において、眼科用医薬組成物は、治療的有効量のロフルミラスト、ポリビニルピロリドンを含む粘性剤、界面活性剤、および緩衝液を含む。特定の態様において、界面活性剤はチロキサポールである。特定の態様において、緩衝液はリン酸塩およびクエン酸塩緩衝液である。特定の態様において、医薬組成物は懸濁液である。好ましい態様において、医薬組成物は、約５μｍ～約２５μｍ、またはより好ましくは約１５μｍ以下のｄ９０値を特徴とする粒度分布を有する。

【0050】

[00061]特定の態様において、眼科用医薬組成物は、治療的有効量のロフルミラスト、カルボキシメチルセルロースを含む粘性剤、界面活性剤、および緩衝液を含む。特定の態様において、界面活性剤はポリソルベートである。特定の態様において、緩衝液はリン酸塩およびクエン酸塩緩衝液である。特定の態様において、医薬組成物は懸濁液である。好ましい態様において、医薬組成物は、約５μｍ～約２５μｍ、またはより好ましくは約１５μｍ以下のｄ９０値を特徴とする粒度分布を有する。

【0051】

[00062]特定の態様において、眼科用医薬製剤は軟膏である。軟膏は、ペトロラタム、鉱油からなる群より選択される不活性成分を包含することができる。そのような態様において、眼科用医薬製剤は、治療的有効量のロフルミラスト、ペトロラタム、および鉱油を含むことができる。特定の態様において、組成物は、約０．１％ｗ／ｖ～約３．０％ｗ／ｖ、または約０．１％ｗ／ｖ～約２．０％ｗ／ｖ、または約０．１％～約１．０％ｗ／ｖのロフルミラストを含む。特定の態様において、組成物は、約７５％～約８５％ｗ／ｗのペトロラタム、またはより好ましくは約７５％～約８０％ｗ／ｗのペトロラタムを含む。特定の態様において、組成物は、約１５％～約２５％ｗ／ｗの鉱油、またはより好ましくは約１５％～約２０％ｗ／ｗの鉱油を含む。軟膏は、懸濁液と比較して、例えば、接触時間の増大および投与系における可溶性薬物濃度の増大などの利益を提供することができ、これは、ロフルミラストのような水不溶性薬物にとって重要であり得る。

【0052】

[00063]好ましい態様において、眼科用医薬組成物のｐＨは、約５．６～約８．３、約６．０～約８．０、約７．０～約８．０、約６．０～約６．７、約６．２～約６．７、または約６．３～約６．６である。ロフルミラストは、特定の眼科用医薬組成物において、および特定の標準的な無菌製造プロセス下で、加水分解を受けることが確認されている。特定の態様において、眼科用医薬組成物のｐＨは、ロフルミラストの加水分解速度を低減するために、約６．０～約６．７である。好ましい態様において、眼科用医薬組成物のｐＨは、約６．２～約６．７、より好ましくは約６．３～約６．６である。好ましい態様において、眼科用医薬組成物の重量オスモル濃度は、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ～３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、より好ましくは約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、さらにより好ましくは２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ～２８０ｍＯｓｍ／ｋｇである。

【0053】

[00064]眼科用医薬組成物は、安定で、眼科的送達に適した粒度分布を示すことができる。懸濁液の粒径は、レーザー回折法を用いて評価することができる。レーザー回折は、ＩＳＯおよびＡＳＴＭを含む規格およびガイダンス機関によって認められており、粒度分布を決定するために広く使用されている。評価を実施する際に試料中にレーザビームを通過させると、その結果、レーザー光がある範囲の角度で散乱する。固定角度で配置された検出器により、その位置で散乱する光の強度を測定する。その後、数学的モデルを適用して、粒度分布を生成する。

【0054】

[00065]粒径の決定において、中央値は、母集団の半分がこの点より上に存在し、半分がこの点より下に存在する値として定義される。粒度分布の場合、中央値はＤ５０とよばれる。Ｄ５０は、この直径の上半分と下半分で分布を分割するサイズである。分布幅は、ｘ軸上に１つ、２つまたは３つの値、典型的にはＤ１０、Ｄ５０およびＤ９０のいくつかの組み合わせを引用することによって特徴付けることもできる。上記のように、Ｄ５０（すなわち中央値）は、母集団の半分がこの値より小さい直径をさす。同様に、分布の９０パーセントはＤ９０よりも小さく、母集団の１０パーセントはＤ１０よりも小さい。

【0055】

[00066]本発明の特定の態様において、眼科用医薬組成物は、優先処理前のｄ９０値が約５０μｍ以下であることを特徴とする粒度分布を示す。特定の態様において、眼科用医薬組成物は、約５μｍ～約２５μｍのｄ９０値によって特徴付けられる粒度分布を示す。特定の態様において、医薬組成物は、約５μｍ～約１５μｍのｄ９０値によって特徴付けられる粒度分布を示す。好ましい態様において、医薬組成物は、１５μｍ以下のｄ９０値によって特徴付けられる粒度分布を示す。

【0056】

[00067]特定の態様において、医薬組成物は、レジメンとして、例えば一定間隔で投与される。例えば、医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、または１週間に４回投与することができる。特定の態様において、医薬組成物は、維持用量または滴定用量レジメンの一部として投与することができる。医薬組成物は、所定の期間または無期限に投与することができる。例えば、医薬組成物は、約２日間～少なくとも約６週間の期間、または眼の疾病もしくは疾患の改善が観察されるまで投与することができる。治療レジメンのための代表的な期間としては、１週間、２週間、１ヶ月、６週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、または１年が挙げられる。好ましい態様において、局所医薬組成物は、少なくとも３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、１年などの期間にわたり、１日２回または３回投与される。特定の態様において、治療のための代表的な期間は無期限であることができる。

【0057】

[00068]以下の実施例は、本発明の特定の態様を、限定することなく例示するものである。

【実施例】

【0058】

[00069]さまざまな態様を上記してきたが、それらは限定ではなく、例として提示したに過ぎないことを理解されたい。したがって、本開示の幅広さおよび範囲は、上記の代表的態様のいずれによっても限定されるべきではない。さらに、本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、上記要素の任意の組合せは、そのすべての考えうる変形形態において、本開示によって包含される。

【0059】

[00070]実施例１
[00071]ロフルミラストを含む眼科用医薬組成物を調製した。表１および２に示す２つの懸濁液製剤を調製した。

【0060】

【表1】

【0061】

【表2】

【0062】

[00072]実施例２
[00073]眼の５日間の薬物動態学的前臨床試験を、ダッチベルテッドウサギ（ｎ＝３６）において３つのアーム（コホート１：ｎ＝３、実薬治療なし；コホート２：ｎ＝１５、１日投与、コホート３：ｎ＝１８、５日間投与）で行った。１日投与では単回投与を実施し、５日間投与では、１～４日目にＢＩＤ投与を行い、５日目に単回投与を行った。各用量は２５μＬの０．１％ロフルミラストを含む眼科用懸濁液からなり、被験体の両眼に適用された。表２に示す懸濁液を実施例２に使用した。血漿試料は１日目および５日目に採取した。血漿濃度と、角膜（Ｃｒ）、房水（ＡｑＨ）、虹彩－毛様体（ＩＣＢ）、水晶体、網膜－脈絡叢（網膜）、硝子体液（Ｖｉｔ）および強膜（Ｓｃｌｒ）を含む眼の他の組織および構成要素における濃度を、さまざまな時点で分析した。

【0063】

[00074]ダッチベルテッドウサギにおける試験結果を図３～８に示す。図３および４は、単回用量を被験体に投与した後の試験１日目の血漿中および眼のさまざまな構成要素中のロフルミラストおよびロフルミラストｎ－オキシドの濃度を示す。図３は、血漿、房水、網膜－脈絡叢および硝子体中のロフルミラストまたはロフルミラストｎ－オキシドの濃度を示す。図４は、角膜、虹彩－毛様体、強膜および水晶体（１時間後）におけるロフルミラストの濃度を示す。図３および図４の両方において、ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラストまたはロフルミラストｎ－オキシドの濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。

【0064】

[00075]図３および４は、角膜における薬物の経時的変動性が大きいことを示す。角膜、強膜、虹彩－毛様体および房水では、投与後にロフルミラストのレベルの上昇があり、続いてレベルは低下する。驚くべきことに、結果は、薬物が、眼表面および前眼部領域、例えば、虹彩－毛様体、強膜および房水などに到達していることを示す。結果はさらに、薬物が眼の中を外側方向に移動していることを示す。虹彩－毛様体について観察されたＣｍａｘは、強膜についてのＣｍａｘの後に観察された。ロフルミラストのｎ－オキシドは、血漿において分析検出限界内でのみ観察され、眼のいずれの構成要素でも観察されなかった。

【0065】

[00076]図５は、ロフルミラストの０．１％ｗ／ｖ懸濁液の単回２５μＬ用量後の眼の房水、角膜、虹彩－毛様体および強膜におけるロフルミラスト濃度を示すグラフである。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラストの濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。図５はまた、対応する薬物および組織のＥＣ５０およびＩＣ５０レベルに対する薬物レベルを例示しており、これは、薬物が眼のさまざまな組織に治療量で存在することを示す。投与の１時間後、眼の構成要素において薬物レベルの上昇が観察された。驚くべきことに、より早い期間と比較して投与の数時間後（例えば、薬物投与の７～８時間後）に薬物レベルが増大する、デポー効果が観察される。図３～５に例示する眼のさまざまな構成要素中の薬物の相対的レベルは、水晶体に存在するレベルが低いことを含め、薬物が、試験の１日目でさえ、房水を通って水晶体まで角膜を直接横断するのではなく、眼の中を外側方向に移動していることを示す。

【0066】

[00077]図６および７は、０．１％ｗ／ｖロフルミラストの２５μＬ用量の５日間投与後の試験５日目の血漿および眼のさまざまな構成要素中のロフルミラストおよびロフルミラストｎ－オキシドの濃度（図６のみ）を示す。図６は、房水、網膜－脈絡叢および硝子体液中のロフルミラスト濃度を示す。図６は、血漿中のロフルミラストｎ－オキシドの濃度も示す。図７は、角膜、虹彩－毛様体、強膜および水晶体（０．５時間目）におけるロフルミラスト濃度を示す。図６および７の両方において、ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラストまたはロフルミラストｎ－オキシド（図６のみ）の濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。

【0067】

[00078]図６および７は、角膜および網膜における薬物の経時的変動性が大きいことを示す。結果は、５日目のゼロ時点において、眼のいくつかの構成要素（例えば、角膜および強膜）では薬物レベルがゼロでないことを示す。この観察は、これらの眼の構成要素では、前日の薬物投与からの薬物が依然として存在していることを示す。さらに、この観察は、ほんの数日の使用から、眼へのロフルミラストの投与により角膜でデポー効果が観察されることを示す。ここでも同様に、驚くべきことに、結果は、薬物が、眼表面および前眼部組織、例えば、角膜、虹彩－毛様体、強膜および房水などに到達していることを示す。さらに、結果は、眼表面および眼前部において、前日の薬物投与からの薬物の暴露が依然としてみられることを示す。例えば角膜における濃度レベルは、５日間の投与後に薬物の定常状態が存在することも示す。

【0068】

[00079]図８は、ロフルミラストの０．１％ｗ／ｖ懸濁液の２５μＬ用量の５日間投与後の眼の房水、角膜、虹彩－毛様体および強膜におけるロフルミラスト濃度を示すグラフである。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラストの濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。図８はまた、標的組織に関する薬物のＥＣ５０およびＩＣ５０レベルに対する薬物レベルを例示しており、これは、薬物が眼のさまざまな組織に治療量で存在することを示す。眼のさまざまな構成要素中の濃度レベルは、５日間の投与後に薬物濃度が定常状態に達したことを示す。図６～８に示す眼のさまざまな構成要素中の薬物の相対的レベルは、水晶体に存在するレベルが低いことを含め、薬物が、図２において提示したように、治療関連レベルで眼の中を外側方向に移動していることを示す。

【0069】

[00080]実施例３
[00081]マウスにおいて７日間の眼の前臨床および薬物動態試験を実施した。０．１％ロフルミラストを含む眼科用懸濁液を、ブタクサによる全身および局所感作の両方によって開始させた免疫介在性アレルギー性結膜炎モデルの治療のための試験物質として、１日２回、７日間にわたり１０匹の被験体の両眼に適用した。表２に示す懸濁液を実施例３に使用した。最終臨床介入および最終観察（最終投与の３０分後）の直後に、動物を安楽死させ、視神経が付着した状態で両眼を摘出した（ＯＵ）。右眼（ＯＤ）から角膜、水晶体、結膜および眼杯(eye cup)を採取し、秤量し、生物分析のために瞬間凍結した。安楽死の直後に心穿刺を介してＫ_２ＥＤＴＡ管に最大１ｍＬの全血を採取し、氷上に保持した後、３０００×ｇの遠心分離後に上清を除去することによって３０分以内に処理して血漿を得た。試験における最終用量投与の約２．５時間後にすべての試料を採取し、調製した。ロフルミラストは、０．１％ロフルミラストを含む眼科用懸濁液（平均＝１．５ｎｇ／ｍＬ）で処置した動物からの血漿および組織試料において検出可能であった（定量下限（ＬＬＯＱ）＝０．０２５ｎｇ／ｍＬ）。

【0070】

[00082]試験の結果を図９に示す。図９は、試験の７日目、７日間の１日２回投与の２回目の後における、血漿および眼のさまざまな構成要素中のロフルミラストの平均濃度を示す。図９は、投与後の角膜および結膜においてロフルミラストのレベルが上昇していることを示す。驚くべきことに、結果は、薬物が、眼表面および前眼部領域、例えば角膜に到達していることを示し、この結果が第２の種で確認された。理論に束縛されるものではないが、健常ウサギの試験ではなく実疾患(active disease)のこのモデルにおいて、眼組織の追加的な透過性は、水晶体などの前部組織においてより高い眼濃度を可能にすることができる（種の解剖学的構造および薬物動態学的特性に適応）。Ｓｃｈｏｌｚ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｃｒｏｓｓ ｏｃｕｌａｒ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ： ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，” Ｊ Ｏｃｕｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ． ２００２ Ｏｃｔ．；１８（５）：４５５－６８； Ｋａｎｎａｎ ｅｔ ａｌ．， “Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｂｙ ｏｘｉｄａｔｉｖｅ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ａｎ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ ５ ｏｃｕｌａｒ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｉｇｍｅｎｔｅｄ ｒａｂｂｉｔｓ，” Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ． ２００４ Ｊｕｌ． １５； ３７（２）：２２９－３８。

【0071】

[00083]実施例４
[00084]開示された方法での使用に適したロフルミラストを含むさらなる医薬組成物を調製した。表３、表４、表５、表６および表７に記載のロフルミラストを含む眼科用医薬組成物を調製した。

【0072】

【表3】

【0073】

【表4】

【0074】

【表5】

【0075】

【表6】

【0076】

【表7】

【0077】

[00085]実施例５
[00086]眼の５日間の薬物動態学的前臨床試験を、健常ダッチベルテッドウサギにおいて３つの異なる群（群１：ｎ＝２１、表７の製剤；群２：ｎ＝２１、表５の製剤；および群３：ｎ＝２１、表３の製剤）で実施した。各群に、表７（群１）、表５（群２）、または表３（群３）に記載の眼科用懸濁液または軟膏４０μＬを、４日間はＢＩＤ投与で、そして５日目にＱＤで投与した。ロフルミラストおよびロフルミラストｎ－オキシドの血漿中濃度を、最終投与後、一定の間隔で測定した。さらに、角膜および結膜中のロフルミラストの濃度を、最終投与後のさまざまな時点で測定した。

【0078】

[00087]ダッチベルテッドウサギにおける試験結果を図１０～１３に示す。図１０および１１は、４日間のＢＩＤ投与および５日目のＱＤ投与後の血漿中のロフルミラストおよびロフルミラストｎ－オキシドの濃度を示す。図１０は、各群の最終投与の０、０．５、１、２、４、８および２４時間後の血漿中ロフルミラスト濃度を示す。図１１は、各群の最終投与の０、０．５、１、２、４、８および２４時間後の血漿中ロフルミラストｎ－オキシド濃度を示す。図１２は、各群の最終投与の０、０．５、１、２、４、８および２４時間後の結膜中ロフルミラスト濃度を示す。図１３は、各群の最終投与の０、０．５、１、２、４、８および２４時間後の角膜中ロフルミラスト濃度を示す。図１０～１３において、ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラストまたはロフルミラストｎ－オキシドの濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。図１０～１３は、これらの付加製剤(additional formulation)が、投与後に角膜および結膜においてロフルミラストのレベル上昇をもたらしたことを示す。ここでも同様に、驚くべきことに、結果は、薬物が、眼表面および前眼部領域、例えば、角膜および結膜に治療レベルで到達していることを示す。

【0079】

[00088]図１０は、０．１％ｗ／ｖロフルミラストの３つの別個の製剤の４０μＬ用量を５日間投与した後の血漿中ロフルミラスト濃度を示すグラフであり、４日間は１日２回（ＢＩＤ）投与、続いて５日目は１回投与であった。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラストの濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。血漿中の濃度レベルは、最終投与後に血漿中薬物濃度が低下することを示し、データが示されていない時間はＢＬＱであった。

【0080】

[00089]図１１は、０．１％ｗ／ｖロフルミラストの３つの別個の製剤の４０μＬ用量を５日間投与した後の血漿中ロフルミラストｎ－オキシド濃度を示すグラフであり、４日間は１日２回（ＢＩＤ）投与、続いて５日目は１回投与であった。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラストの濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。血漿中の濃度レベルは、最終投与後に血漿中薬物濃度が低下することを示し、データが示されていない時間はＢＬＱであった。

【0081】

[00090]図１２は、０．１％ｗ／ｖロフルミラストの３つの別個の製剤の４０μＬ用量を５日間投与した後の結膜中ロフルミラスト濃度を示すグラフであり、４日間は１日２回（ＢＩＤ）投与、続いて５日目は１回投与であった。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラストの濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。各時点は、ｎ＝６の眼を反映する。結膜中の濃度レベルは、表３および表５の製剤では投与前の０時間で５ｎｇ／ｇを超える値、表７の製剤では９０ｎｇ／ｇを超える値で定常状態の薬物濃度に達しており、２４時間にわたって定常状態を保持していることを示す。結膜のより大きな表面積およびその不均一性は、眼表面における懸濁粒子の蓄積に寄与している可能性がある。

【0082】

[00091]図１３は、０．１％ｗ／ｖロフルミラストの３つの別個の製剤の４０μＬ用量を５日間投与した後の角膜中ロフルミラスト濃度を示すグラフであり、４日間は１日２回（ＢＩＤ）投与、続いて５日目は１回投与であった。ｘ軸は時間単位での時間であり、ｙ軸はロフルミラストの濃度（ｎｇ／ｍＬ）である。各時点は、ｎ＝６の眼を反映する。角膜中の濃度レベルは、表３、５および７の製剤において投与前の０時間で３５ｎｇ／ｇ以上の十分な値で定常状態の薬物濃度に達しており、２４時間にわたって定常で高い値を保持していることを示す。

【0083】

[00092]上記説明は、例示および説明の目的のために提示されている。この説明は、開示された厳密な形態に本発明を限定することを意図するものではない。当業者なら、基本的な発明の説明の修正および置き換えがなされ得ることを理解するであろう。

【符号の説明】

【0084】

１０１ 角膜上皮
１０２ 角膜実質
１０３ 角膜内皮
１０４ 結膜
１０５ 房水
１０６ 瞳孔
１０７ 虹彩－毛様体
１０８ 水晶体
１０９ 後部区画
１１０ 眼表面
１１１ 遷移組織
１１２ 前部区画
１１３ 後眼部区画
２０１ 角膜前方
２０２ 結膜
２０３ 角膜上皮
２０４ 前部強膜
２０５ 虹彩－毛様体
２０６ 水晶体
２０７ 房水
２０８ 後部強膜
２０９ 脈絡膜
２１０ 網膜
２１１ 硝子体液
２１２ 角膜実質
２１３ 角膜内皮

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【国際調査報告】