特表 2024-506385 ＧＤＣ－９５４５及びＧＤＣ－００７７を含む併用療法を使用する乳がんの治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-13

(54)【発明の名称】ＧＤＣ－９５４５及びＧＤＣ－００７７を含む併用療法を使用する乳がんの治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/437 20060101AFI20240205BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240205BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20240205BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20240205BHJP

【ＦＩ】

A61K31/437

A61K31/553

A61P15/00

A61P35/00

A61P43/00 121

A61K31/4196

A61K31/519

A61P35/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023548874

(86)(22)【出願日】2022-02-14

(85)【翻訳文提出日】2023-10-05

(86)【国際出願番号】 US2022016270

(87)【国際公開番号】W WO2022177844

(87)【国際公開日】2022-08-25

(31)【優先権主張番号】63/149,944

(32)【優先日】2021-02-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】509012625

【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】メトカーフ， シアラ

(72)【発明者】

【氏名】ワン， シヤオチン

(72)【発明者】

【氏名】チョウ， ウェイ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC60

4C086CB05

4C086CB09

4C086CB22

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZA81

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

局所進行性乳がん又は転移性乳がんを治療するための、ＧＤＣ－９５４５とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法が、本明細書において提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩と、最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与されるＧＤＣ－００７７とを含む併用療法。

【請求項2】

ＧＤＣ－００７７が９ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の併用療法。

【請求項3】

ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、３０ｍｇの量で投与される、請求項１又は２に記載の併用療法。

【請求項4】

投薬レジメンが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、又は７２サイクルを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項5】

投薬レジメンが、約２～７２、２～６６、２～６０、２～５４、２～４８、２～４２、２～３６、２～３０、２～２４、２～１８、又は２～１２サイクルを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の併用療法。

【請求項6】

エストロゲン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性乳がん（ｍＢＣ）を、エストロゲン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性のｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において治療する方法であって、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法を患者に投与することを含み、前記併用療法が１つ又は複数の２８日サイクルにわたって投与される、方法。

【請求項7】

エストロゲン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性乳がん（ｍＢＣ）を、受容体陽性及びＨＥＲ２陰性のｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において治療する方法であって、
ｉ．最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、
ｉｉ．最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７をＱＤ投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法。

【請求項8】

ＧＤＣ－００７７が９ｍｇの用量で投与される、請求項６又は７に記載の方法。

【請求項9】

ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、３０ｍｇの量で投与される、請求項６～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

投薬レジメンが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、又は７２サイクルを含む、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

投薬レジメンが、約２～７２、２～６６、２～６０、２～５４、２～４８、２～４２、２～３６、２～３０、２～２４、２～１８、又は２～１２サイクルを含む、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

患者が閉経前である、請求項６～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

患者が、エストロゲン受容体、プロスタグランジン受容体、又はＫｉ６７のうちの１つ又は複数の変異の存在について試験される、請求項６～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

患者が、Ｒ８８Ｑ；Ｇ１０６、Ｋ１１１、Ｇ１１８、Ｎ３４５、Ｃ４２０、Ｅ４５３、Ｅ５４２、Ｅ５４５、Ｑ５４６、Ｍ１０４３、Ｈ１０４７、若しくはＧ１０４９、又はそれらの組み合わせに対応する位置におけるＰＩＫ３ＣＡの１つ又は複数の変異を含む腫瘍を有する、請求項６～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

ＰＩＫ３ＣＡの変異が、
Ｒ８８Ｑ；
Ｇ１０６Ａ／Ｄ／Ｒ／Ｓ／Ｖ；
Ｋ１１１Ｎ／Ｒ／Ｅ；
Ｇ１１８Ｄ；
Ｎ３４５Ｄ／Ｈ／Ｉ／Ｋ／Ｓ／Ｔ／Ｙ；
Ｃ４２０Ｒ；
Ｅ４５３Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｑ／Ｖ；
Ｅ５４２Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｑ／Ｒ／Ｖ；
Ｅ５４５Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｌ／Ｑ／Ｒ／Ｖ；
Ｑ５４６Ｅ／Ｈ／Ｋ／Ｌ／Ｐ／Ｒ；
Ｍ１０４３Ｉ／Ｔ／Ｖ；
Ｈ１０４７Ｄ／Ｉ／Ｌ／Ｎ／Ｐ／Ｑ／Ｒ／Ｔ／Ｙ；若しくは
Ｇ１０４９Ａ／Ｃ／Ｄ／Ｒ／Ｓ；
又はそれらの組み合わせ
に対応する、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

ＰＩＫ３ＣＡの変異が、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ及びＨ１０４７Ｒからなる群より選択される１つの変異と、Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ７２６Ｋ及びＭ１０４３Ｌ／Ｉからなる群より選択される第２の変異とを含む、請求項１４又は１５に記載の方法。

【請求項17】

ＰＩＫ３ＣＡの変異が、Ｅ５４２Ｋ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ５４２Ｋ＋Ｅ７２６Ｋ、Ｅ５４２Ｋ＋Ｍ１０４３Ｌ／Ｉ；Ｅ５４５Ｋ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ５４５Ｋ＋Ｅ７２６Ｋ、Ｅ５４５Ｋ＋Ｍ１０４３Ｌ／Ｉ；Ｈ１０４７Ｒ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、及びＨ１０４７Ｒ＋Ｅ７２６Ｋからなる群より選択される二重変異から選択される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

患者が、対照と比較して、減少した有害事象（ＡＥ）を有する、請求項６～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

患者が、対照と比較して、肝毒性、徐脈、高血糖、口内炎／口腔粘膜炎、発疹、下痢／大腸炎、若しくは肺炎、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される１つ又は複数のＡＥの減少した重症度を有する、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

患者が、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの徐脈又は高血糖を有する、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

患者が、対照と比較して、増加した全生存期間（ＯＳ）を有する、請求項６～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

患者が、対照と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２４ヶ月、又はそれより長い月数の増加を有する、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

併用療法に対する奏効期間が、対照と比較して増加する、請求項６～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

奏効期間が、少なくとも１ヶ月～３ヶ月、２ヶ月～６ヶ月、３ヶ月～８ヶ月、４ヶ月～１０ヶ月、５ヶ月～１２ヶ月、６ヶ月～１５ヶ月、８ヶ月～２０ヶ月、又は１ヶ月～２４ヶ月増加する、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

患者が、対照と比較して、増加した臨床的有用率を有する、請求項６～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

患者が、対照と比較して、増加した無増悪生存期間を有する、請求項６～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

増加が、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３６、４２、４８、５０、５４、６０、６６又は７２ヶ月である、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

対照が、ＧＤＣ－９５４５を単独投与されるか又はレトロゾールと組み合わせたパルボシクリブを投与される、請求項１８～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

患者が、併用療法の投与前に、従前の化学療法を受けたことがない、請求項６～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

患者が、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、又はｍＴＯＲ阻害剤で以前に治療されたことがない、請求項６～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

患者が、フルベストラントで以前に治療されたことがある、請求項６～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

ｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法の使用。

【請求項33】

ｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬の製造のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法の使用。

【請求項34】

併用療法が、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にｍｇのＧＤＣ－００７７をＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、請求項３３に記載の使用。

【請求項35】

併用療法が、ｌａＢＣの治療のためのものである、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項36】

併用療法が、ｍＢＣの治療のためのものである、請求項３２～３４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項37】

ｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において腫瘍増殖を阻害する方法であって、１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法を投与することを含む、方法。

【請求項38】

ｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において腫瘍退縮を生じさせるか又は改善する方法であって、１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法を投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
［０００１］本非仮特許出願は、２０２１年２月１６日に出願された米国仮特許出願第６３／１４９，９４４号の利益を主張し、その全体があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。

【0002】

発明の分野
［０００２］乳がんを治療するための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容される塩とを含む併用療法が本明細書で提供される。

【背景技術】

【0003】

［０００３］乳がんは女性が診断されるがんの中で最も頻繁に発生しており、２０１８年には世界全体で推定２１０万人の新たな発症率が報告されている（Ｂｒａｙ ｅｔ ａｌ． ＣＡ Ｃａｎｖｅｒ Ｊ Ｃｌｉｎ ２０１８；６８：３９４－４２４）。乳がんは全がん死亡の約１２％（約６２７，０００例）を占める。乳がんの死亡率は地域によって異なり、世界の先進地域ではより良好な生存率が観察される（同）。

【0004】

［０００４]乳がんの初期治療は、乳がん細胞に見られる分子マーカーの存在によって導かれることが多い。これらのマーカーは、乳がんのサブタイプを同定するため及び腫瘍のホルモン受容体の含有量（エストロゲン受容体［ＥＲ］／プロゲステロン受容体［ＰＲ］）の存在に基づく治療の開発を支援するために使用される。エストロゲン受容体－α（ＥＲ－α）を発現するホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんは、浸潤性乳がん全体の７０％を占める。腫瘍におけるＰＲ発現は、ＥＲ－αシグナル伝達のもう一つのマーカーである。内分泌系薬剤は、ＨＲ＋乳がんのＥＲシグナル伝達をダウンレギュレートするために用いられる標準治療である。

【0005】

［０００５]ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）は、膜貫通型受容体チロシンキナーゼであり、乳がんの２０％において増幅又は過剰発現している。ＨＥＲ２陽性乳がんの治療レジメンには、ＨＥＲ２指向性療法（抗ＨＥＲ２抗体及びチロシンキナーゼ阻害剤）が含まれる。

【0006】

［０００６］すべてのＨＲ＋乳がんがＥＴに最適に反応するわけではない。ＨＲ＋乳がんにおける一次的及び／又は二次的なホルモン抵抗性につなり得るメカニズムには、ホルモン受容体発現の低減若しくは消失、又は上皮成長因子受容体若しくはＨＥＲ２、ＭＡＰＫ、若しくはＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路などの成長因子シグナル伝達経路のアップレギュレーションが含まれる（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ． ２００９； Ｍｕｓｇｒｏｖｅ ａｎｄ Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ ２００９）。最近、エストロゲン受容体（ＥＳＲ１）をコードする遺伝子の変異が転移性ＥＲ陽性（ＥＲ＋）腫瘍で同定され、抗エストロゲン療法に対する抵抗性と関連している（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ． ２０１３；Ｔｏｙ ｅｔ ａｌ． ２０１３；Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ． ２０１４）。

【0007】

［０００７］したがって、再発性又は抵抗性のＥＲ陽性乳がんの治療のための臨床的に活性な薬剤に対する差し迫った必要性が存在する。

【発明の概要】

【0008】

［０００８］上記の問題及び当該技術分野における他の問題に対する解決策が、本明細書に提供される。

【0009】

［０００９］本実施態様は、非限定的な態様を例示することが意図されている発明を実施するための形態及び実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】［００１０］野生型ＥＳＲ１を含むＭＣＦ－７細胞における、単独又はＰＩ３Ｋ若しくはＣＤＫ４／６阻害と組み合わせた、Ｅ２除去又はＧＤＣ－９５４５での治療による内分泌抑制の抗増殖効果を示す。細胞を図のように６から８日間処理し、相対生存率を評価した。＊ ｐ＜０．０００１、パラメトリックｔ検定。

【図2】［００１１］変異（Ｙ５３７Ｓ）ＥＳＲ１を含むＭＣＦ－７細胞における、単独又はＰＩ３Ｋ若しくはＣＤＫ４／６阻害と組み合わせた、Ｅ２除去又はＧＤＣ－９５４５での治療による内分泌抑制の抗増殖効果を示す。細胞を図のように６から８日間処理し、相対生存率を評価した。＊ ｐ＜０．０００１、パラメトリックｔ検定。

【図3】［００１２］野生型ＥＳＲ１を含むＴ－４７Ｄ細胞における、単独又はＰＩ３Ｋ若しくはＣＤＫ４／６阻害と組み合わせた、Ｅ２除去又はＧＤＣ－９５４５での治療による内分泌抑制の抗増殖効果を示す。細胞を図のように６から８日間処理し、相対生存率を評価した。＊ ｐ＜０．０００１、パラメトリックｔ検定。

【図4】［００１３］変異（Ｄ５３８Ｇ）ＥＳＲ１を含むＴ－４７Ｄ細胞における、単独又はＰＩ３Ｋ若しくはＣＤＫ４／６阻害と組み合わせた、Ｅ２除去又はＧＤＣ－９５４５での治療による内分泌抑制の抗増殖効果を示す。細胞を図のように６から８日間処理し、相対生存率を評価した。＊ ｐ＜０．０００１、パラメトリックｔ検定。

【発明を実施するための形態】

【0011】

［００１４］別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。例えば、Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， ＤＩＣＴＩＯＮＡＲＹ ＯＦ ＭＩＣＲＯＢＩＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ ２ｎｄ ｅｄ．， Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ １９９４）； Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．， ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮＩＮＧ， Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ （Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇｓ Ｈａｒｂｏｒ， ＮＹ １９８９）を参照のこと。本発明の実施においては、本明細書に記載されるものと類似した又は同等の任意の方法、装置及び材料を使用することができる。

【0012】

［００１５］以下の定義は、本明細書で頻繁に用いられる特定の用語の理解を容易にするために提供されており、本開示の範囲を限定することを意味するものではない。本明細書で言及されている全ての参照文献は、その全体が参照に援用される。

【0013】

［００１６］本明細書で使用される場合、別途明記されていない限り、「約（ａｂｏｕｔ）」及び「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、組成物又は剤形の成分の用量、量又は重量パーセントを指す場合には、指定された用量、量又は重量パーセントから得られるものと同等の薬理的効果を提供することが当業者によって認識される、用量、量又は重量パーセントを意味する。同等の用量、量、又は重量パーセントは、指定された用量、量、又は重量パーセントの３０％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、又はそれ未満以内であり得る。

【0014】

［００１７］「ＧＤＣ－９５４５」は、以下の構造：

化学名３－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－（２，６－ジフルオロ－４－（（１－（３－フルオロプロピル）アゼチジン－３－イル）アミノ）フェニル）－３－メチル－１，３，４，９－テトラヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］インドル－２－イル）－２，２－ジフルオロプロパン－１－オールを有する化合物を指し、その薬学的に許容される塩を含む。一実施態様において、ＧＤＣ－９５４５は酒石酸塩である。本明細書で使用される「ＧＤＣ－９５４５」は、遊離塩基及びＧＤＣ－９５４５の薬学的に許容される塩（その酒石酸塩を含む）を指す。ＧＤＣ－９５４５は、ジレデストラントとしても知られている。

【0015】

［００１８］「ＧＤＣ－００７７」は、以下の構造：

を有し、化学名（２Ｓ）－２－［［２－［（４Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－２－オキソ－３－オキサゾリジニル］－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾキサゼピン－９－イル］アミノ］プロパンアミドを有する化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を指す。一実施態様では、ＧＤＣ－００７７は遊離塩基として投与される。本明細書で使用される「ＧＤＣ－００７７」は、遊離塩基及びＧＤＣ－００７７の薬学的に許容される塩を指す。ＧＤＣ－００７７は、イナボリシブとしても知られている。

【0016】

［００１９］「添付文書」という用語は、治療製品の商品パッケージに通例含まれる、そのような治療製品の効能、用法、用量、投与、禁忌及び／又は使用上の注意事項についての情報を含む説明書をいうのに使用される。

【0017】

［００２０］「全生存期間」又は「ＯＳ」は、登録から何らかの原因での死亡までの時間を指す。

【0018】

［００２１］「客観的奏効」は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定された完全奏効又は部分奏効を指す。

【0019】

［００２２］「客観的奏効率」又は「ＯＲＲ」は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される、≧４週間離れた２回の連続した機会における確定された完全奏効又は部分奏効を有する患者の割合を指す。

【0020】

［００２３］「無増悪期間」又は「ＴＴＰ」は、ランダム化から客観的な腫瘍進行までの時間を指す。

【0021】

［００２４］「奏効期間」又は「ＤＯＲ」は、記録された客観的奏効の最初の発生から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定された疾患の進行、又は何らかの原因による死亡のうち、いずれか早い方までの時間を指す。

【0022】

［００２５］「無増悪生存期間」又は「ＰＦＳ」は、登録から、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって決定された最初の記録された疾患進行の発生又は何らかの原因による死亡のうち、いずれか早い方の日付までの時間を指す。

【0023】

［００２６］「病勢コントロール率」又は「ＤＣＲ」は、少なくとも１２週間にわたって安定した病勢又はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１を使用して治験責任医師によって決定されるＣＲ若しくはＰＲを有する患者の割合を指す。

【0024】

［００２７］「臨床的有用率」又は「ＣＢＲ」は、少なくとも２４週間にわたって安定した病勢又はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って治験責任医師によって決定される確定された完全奏効若しくは部分奏効を有する患者の割合を指す。

【0025】

［００２８］「完全奏効」又は「ＣＲ」は、全ての標的病変及び非標的病変の消失並びに（該当する場合）腫瘍マーカーレベルの正常化を指す。

【0026】

［００２９］「部分奏効」又は「非ＣＲ／非ＰＤ」は、１つ又は複数の非標的病変の持続及び／又は（該当する場合）正常限界を上回る腫瘍マーカーレベルの維持を指す。ＰＲは、ＣＲの不存在下での標的病変の直径の合計の≧３０％の低減、新たな病変、及び非標的病変における明確な進行も指し得る。

【0027】

［００３０］「進行性疾患」又は「ＰＤ」は、標的病変の直径の合計の≧２０％の増加、非標的病変における明確な進行及び／又は新たな病変の出現を指す。］

【0028】

［００３１］「安定した病勢」又は「ＳＤ」は、ＣＲ又はＰＲと認定するのに十分な縮小も、ＰＤと認定するのに十分な腫瘍の増殖の増加もないことを指す。

【0029】

［００３２］用語「局所進行性乳がん」という用語は、乳房の開始位置から近傍の組織又はリンパ節に広がったが、身体の他の部位には広がっていないがんを指す。

【0030】

［００３３］「転移性乳がん」という用語は、乳房から身体の他の部位、例えば骨、肝臓、肺、又は脳へと広がったがんを指す。転移性乳がんは、ＩＶ期乳がんとも呼ばれ得る。

【0031】

［００３４］「治療」という用語は、臨床病理の経過中に治療されている患者又は細胞の自然の経過を変化させるように設計された臨床的介入を指す。治療の望ましい効果としては、疾患進行速度の低減、疾患状態の回復又は緩和、及び寛解又は予後の改善が挙げられる。例えば、がん細胞の増殖の減少（又は破壊）、疾患に起因する症候の低減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の低減、及び／又は患者の生存期間の延長を含むが、これらに限定されない、本明細書に記載されている乳がんに関連する１つ又は複数の症候が軽減又は排除された場合に、患者の「治療」は成功する。

【0032】

［００３５］疾患の「進行を遅延させる」という用語は、本明細書に記載の乳がんの発症を先に延ばす、妨げる、遅らせる、遅延させる、安定化する、及び／又は延期することを指す。この遅延は、がんの病歴及び／又は治療されている患者に応じて様々な長さの期間のものであり得る。当業者であれば明らかなように、十分な遅延又は有意な遅延は、実質的に、患者ががんを発症しないという点において予防を包含することができる。

【0033】

［００３６］「有効量」とは、本明細書に記載の乳がんの測定可能な改善又は予防を行うために必要とされる少なくとも最小の量である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別及び体重、並びに患者において所望の応答を誘発する薬剤の能力などの要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が治療の任意の毒性作用又は有害作用を上回る量でもある。有益な又は所望の結果には、リスクの排除若しくは減少、重症度の軽減、疾患（疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動的症候、その合併症並びに疾患の発症中に現れる中間的な病理学的表現型を含む）の発症の遅延、疾患に起因する１つ又は複数の症候の低減、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患を治療するために必要な他の薬物の用量の低減、標的化などによる別の薬物の効果の増強、疾患の進行の遅延、及び／又は生存期間の延長などの結果が含まれる。いくつかの態様において、有効量の薬物は、がん細胞の数を減少させる；腫瘍サイズを縮小させる；末梢器官中へのがん細胞浸潤を阻害する（すなわち、遅らせ又は停止する）；腫瘍転移を阻害する（すなわち、遅らせ又は停止する）；腫瘍増殖を阻害する（すなわち、遅らせ又は停止する）；及び／又は障害に関連する１つ又は複数の症候を軽減する上で効果を有し得る。有効量は、１回又はそれより多くの投与で投与され得る。本明細書に記載の薬物、化合物、医薬組成物又は併用療法の有効量は、直接的又は間接的に治療的治療を達成するのに十分な量であり得る。臨床的に理解されるように、有効量の薬物、化合物又は医薬組成物は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物又は併用療法と組み合わせて達成されてもよく、又は達成されなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ又は複数の治療剤の投与との関連で考慮され得、１つ又は複数の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るか、又は達成されれば、単剤は有効量で与えられると考えられ得る。

【0034】

［００３７］本明細書で用いられる「Ｅ２抑制スコア」とは、その抑制がエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を反映している所定の遺伝子セットの総発現レベルを反映した数値を指す。

【0035】

［００３８］本明細書で用いられる「Ｅ２誘導スコア」とは、その誘導がエストロゲン受容体（ＥＲ）経路活性を反映している所定の遺伝子セットの総発現レベルを反映した数値を指す。

【0036】

［００３９］本明細書で用いられる場合、「ＥＲ経路活性スコア」とは、Ｅ２誘導スコアとＥ２抑制スコアとの間の数学的差異を反映する数値を指す。

【0037】

［００４０］「投与期間」又は「サイクル」とは、本明細書に記載される１つ又は複数の薬剤（すなわち、ＧＤＣ－９５４５若しくはその薬学的に許容される塩又はＧＤＣ－００７７若しくはその薬学的に許容される塩）の投与を含む期間、及び本明細書に記載される１つ又は複数の薬剤の投与を含まない任意の期間を指す。例えば、サイクルは、全長２８日間とすることができ、２１日間の１つ又は複数の薬剤の投与、及び７日間の休止期間を含む。「休止期間」とは、少なくとも１つの本明細書に記載される薬剤（例えば、ＧＤＣ－９５４５若しくはその薬学的に許容される塩又はＧＤＣ－００７７若しくはその薬学的に許容される塩）が投与されない期間を指す。一実施態様では、休止期間とは、本明細書に記載される薬剤（例えば、ＧＤＣ－９５４５若しくはその薬学的に許容される塩又はＧＤＣ－００７７若しくはその薬学的に許容される塩）のいずれもが投与されない期間を指す。本明細書で提供される休止期間は、場合によっては、ＧＤＣ－９５４５若しくはその薬学的に許容される塩又はＧＤＣ－００７７若しくはその薬学的に許容される塩ではない別の薬剤の投与を含んでいてもよい。このような場合には、休止期間中の別の薬剤の投与は、本明細書に記載の薬剤の投与の妨害になったり、不利益を与えたりすべきではない。

【0038】

［００４１］「投薬レジメン」とは、１つ又は複数のサイクルを含む、本明細書に記載の薬剤の投与期間を指し、各サイクルは、本明細書に記載の薬剤の投与を異なる回数又は異なる量で含むことができる。

【0039】

［００４２］「ＱＤ」は、化合物を１日１回投与することを指す。

【0040】

［００４３］「ＰＯ」は、本明細書に記載の薬剤の経口投与を指す。

【0041】

［００４４］等級付けされた有害事象とは、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥによって確立された重症度の等級付け尺度を指す。一実施態様において、有害事象は、以下の表に従って等級付けされる。

【0042】

併用療法
［００４５］ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩（例えば、ＧＤＣ－９５４５酒石酸塩）とそのＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容される塩とを含む併用療法が、本明細書に提供される。一実施態様では、本明細書に記載の併用療法は、本明細書に記載の特定の種類の乳がんの治療に有用である。一実施態様では、最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩と、最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与されるＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容される塩とを含む併用療法が本明細書で提供される。

【0043】

［００４６］本明細書に記載の併用療法の一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、固定用量のＱＤ投与として投与される。一実施態様では、投与は経口（ＰＯ）であり、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、又は１０ｍｇ～３０ｍｇの量でＱＤ投与される。別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される。さらに別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１０、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される。さらに別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、３０ｍｇの量で投与される。

【0044】

［００４７］本明細書に記載される併用療法の一実施態様では、ＧＤＣ－００７７は、９ｍｇの量で投与される。このような投与は、単回投与（すなわち、単数又は複数の錠剤）で行われ得る。一実施態様では、本明細書に記載の患者が有害事象を経験するとき、ＧＤＣ－００７７の用量は、６ｍｇ又は３ｍｇに減少される。ＧＤＣ－００７７は、本明細書に記載されているように、ＰＯ ＱＤ投与され得る。いくつかの実施態様では、ＧＤＣ－００７７は、本明細書に記載されるように、１つ又は複数の経口錠剤で投与される。好ましい一実施態様では、ＧＤＣ－００７７は、９ｍｇの量の経口錠剤で投与される。

【0045】

［００４８］本明細書に記載される併用療法は、投与のための１つ又は複数の薬剤を含むキットとして提供され得る。一実施態様では、キットは、本明細書に記載されるＧＤＣ－００７７と組み合わせて投与するためのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩を含む。別の実施態様では、キットは、ＧＤＣ－００７７と一緒に包装されたＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩を含み、そのキットは、各薬剤の別々の処方された投薬量を含む。さらに別の態様では、キットは、ＧＤＣ－００７７と共製剤化されたＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩を含む。

【0046】

［００４９］一実施態様では、本明細書に記載される併用療法の薬剤は、投与準備ができた形態で、又は、例えば、服用準備ができた経口錠剤／カプセルとしてキットで供給される。本明細書に記載のキットは、添付文書などの説明書を含むことができる。一実施態様では、説明書は添付文書であり、キット内の各薬剤に対して１つである。

【0047】

［００５０］本明細書に記載される併用療法と、本明細書に記載される乳がんの治療における使用説明書とを含む、本明細書に詳述される方法を実施するためのキットがさらに提供される。

【0048】

［００５１］一実施態様では、本明細書に記載される併用療法は、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）の乳がんを治療するために使用することができる。別の実施態様では、本明細書に記載される併用療法は、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）、又はＥＲ＋、ＨＥＲ２－転移性乳がん（ｍＢＣ）を治療するために使用することができる。そのような一実施態様では、本明細書に記載の併用療法は、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－ ｌａＢＣの治療に使用することができる。そのような一実施態様では、本明細書に記載される併用療法は、ＥＲ＋、ＨＥＲ２－ ｍＢＣの治療に使用することができる。

【0049】

治療の方法
［００５２］ＥＲ＋、ＨＥＲ２－ｌａＢＣ又はｍＢＣを、このようながんを有する患者において治療する方法が、本明細書において提供される。一実施態様では、そのようながんを有する患者において本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣを治療する方法（Ｇ１）であって、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。本明細書で提供される方法（Ｇ１）の一実施態様では、本方法はｌａＢＣの治療に使用される。本明細書で提供される方法（Ｇ１）の別の実施態様では、本方法はｍＢＣの治療に使用される。

【0050】

［００５３］そのようながんを有する患者において本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣを治療する方法（Ｇ２）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７をＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む本明細書に記載される併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される方法（Ｇ２）の一実施態様では、本方法はｌａＢＣの治療に使用される。本明細書で提供される方法（Ｇ２）の別の実施態様では、本方法はｍＢＣの治療に使用される。

【0051】

［００５４］Ｇ１又はＧ２の方法の一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、固定用量のＱＤ投与として投与される。一実施態様では、投与は経口（ＰＯ）であり、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、錠剤又はカプセルとして製剤化される。一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～３０ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、又は１０ｍｇ～３０ｍｇの量でＱＤ投与される。別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される。さらに別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約１０、３０、５０、又は１００ｍｇの量で投与される。さらに別の実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩は、約３０ｍｇの量で投与される。

【0052】

［００５５］本明細書に記載される方法Ｇ１又はＧ２の一実施態様では、ＧＤＣ－００７７は、９ｍｇの量で投与される。このような投与は、単回投与（すなわち、単数又は複数の錠剤）で行われ得る。一実施態様では、本明細書に記載の患者が有害事象を経験するとき、ＧＤＣ－００７７の用量は、６ｍｇ又は３ｍｇに減少される。ＧＤＣ－００７７は、本明細書に記載されているように、ＰＯ ＱＤ投与され得る。いくつかの実施態様では、ＧＤＣ－００７７は、本明細書に記載されるように、１つ又は複数の経口錠剤で投与される。好ましい一実施態様では、ＧＤＣ－００７７は、９ｍｇの量の経口錠剤で投与される。

【0053】

［００５６］そのようながんを有する患者においてｌａＢＣ又はｍＢＣを治療する方法（Ｇ３）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に９ｍｇのＧＤＣ－００７７をＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む本明細書に記載される併用療法を患者に投与することを含む、方法が本明細書においてまたさらに提供される。１つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを２回以上含む。本明細書で提供される方法（Ｇ３）の一実施態様では、本方法はｌａＢＣの治療に使用される。本明細書で提供される方法（Ｇ３）の別の実施態様では、本方法はｍＢＣの治療に使用される。

【0054】

［００５７］方法Ｇ１、Ｇ２、及びＧ３の一実施態様では、がんは、手術不能な局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性ＥＲ＋乳がん（ｍＢＣ）である。

【0055】

［００５８］方法Ｇ１、Ｇ２、及びＧ３の一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７の組み合わせは、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニストとの同時投与（治療）を必要としない。

【0056】

［００５９］方法Ｇ１、Ｇ２、及びＧ３の一実施態様では、ＧＤＣ－００７７の投与量は減少され得る。そのような実施態様の１つでは、ＧＤＣ－００７７の用量は、最大２回の総減少で３ｍｇ減少され得る（すなわち、６ｍｇ ＱＤ又は３ｍｇ ＱＤへの減少）。方法Ｇ１、Ｇ２、及びＧ３の一実施態様では、併用療法中の１つの薬剤（ＧＤＣ－９４５４又はその薬学的に許容される塩又はＧＤＣ－００７７）の投与は、最大２８日間中断され得る。方法Ｇ１、Ｇ２、及びＧ３の一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５の用量は減少されない。

【0057】

［００６０］本明細書に提供される乳がんを治療する方法Ｇ１、Ｇ２、及びＧ３）は、投薬レジメンの一部として、本明細書に記載される併用療法の投与を含むことができる。一実施態様では、投薬レジメンは、１つ又は複数のサイクルを含む。別の態様では、投薬レジメンは、少なくとも２つのサイクルを含む。別の局面では、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６又は７２サイクルを含む投薬レジメンが、本明細書において提供される。さらに別の実施態様では、投薬レジメンは、約２～７２、２～６６、２～６０、２～５４、２～４８、２～４２、２～３６、２～３０、２～２４、２～１８又は２～１２サイクルを含む。一実施態様では、投薬レジメンは、所望の応答（例えば、ＯＲ、ＰＦＳ、ＯＳ、ＯＲＲ、ＤＯＲ、ＣＢＲ）が所望の結果（例えば、本明細書に記載される対照と比較して、ＯＲ、ＰＦＳ、ＯＳ、ＯＲＲ、ＤＯＲ、ＣＢＲが増加）に達するまで、任意の回数のサイクルでの本明細書に記載される併用療法の投与を含む。別の態様では、投薬レジメンは、毒性が発現するか、又はその他患者がさらなる投与を妨げる１つ又は複数の有害事象（ＡＥ）を経験するまで、任意の回数のサイクルでの本明細書に記載される併用療法の投与を含む。さらに別の態様では、投薬レジメンは、疾患進行まで、任意の回数のサイクルでの本明細書に記載される併用療法の投与を含む。

【0058】

［００６１］本明細書に記載される方法の一実施態様では、患者は閉経後の女性である。このような一実施態様では、患者は、（ｉ）６０歳以上；（ｉｉ）６０歳未満であり、経口避妊薬、ホルモン補充療法、又はゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニストが存在しない場合において、局所的な臨床検査評価により、１２ヶ月以上の無月経に加えて閉経後の範囲内の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び血漿エストラジオールレベルを有する；又は（ｉｉｉ）両側卵巣摘出術を受けた記録がある。

【0059】

［００６２］本明細書に記載される方法の別の実施態様では、患者は、閉経前又は閉経期（すなわち、閉経後ではない）の女性である。１つのこのような実施態様では、患者は、本明細書に記載される併用療法と組み合わせてＬＨＲＨアゴニストで治療される。ＬＨＲＨアゴニスト療法は、サイクル１の１日目の２８日前に開始され得る。一実施態様では、ＬＨＲＨアゴニストは、各サイクルの１日目に投与される。

【0060】

［００６３］本明細書に記載される方法の別の実施態様では、患者は男性である。１つのこのような態様では、患者は、本明細書に記載される併用療法と組み合わせてＬＨＲＨアゴニストで治療される。

【0061】

［００６４］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、エストロゲン受容体、プロスタグランジン受容体、又はＫｉ６７の存在について試験されている。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ／Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓのガイドラインに従って、記録されたＥＲ陽性腫瘍を有する。１つのこのような態様では、本明細書に記載される患者は、記録されたＨＥＲ２陰性腫瘍を有する。

【0062】

［００６５］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は治療未経験である。１つのこのような実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に、化学療法を受けていない。本明細書に記載される方法の別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、アロマターゼ阻害剤、又はＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、又はリボシクリブ）、又はこれらの組み合わせで以前に治療されたことがない。１つのこのような態様では、アロマターゼ阻害剤はアナストロゾール、エキセメスタン又はレトロゾールである。一実施態様では、本明細書に記載される患者は、レトロゾール、パルボシクリブ、又はそれらの組み合わせで以前に治療されたことがない。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与の少なくとも１４日前に、外科手術、化学療法、又は放射線療法を受けていない。本明細書に記載される方法のさらに別の態様では、本明細書に記載される患者は、ＳＥＲＤ（例えば、フルベストラント）又はタモキシフェンで以前に治療されたことがない。本明細書に記載される方法の別の実施態様では、患者は、以前にタモキシフェンによる治療を受けたことがあってもよいが、タモキシフェンによる治療の最初の２４ヵ月以内に疾患の再発を示さなかったことを条件とする。

【0063】

［００６６］本明細書に記載される方法の一実施態様では、患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に、１つ又は複数のがん療法で治療されたことがある。一実施態様では、本明細書に記載される患者は、以前にタモキシフェンによる治療を受けたことがある。別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、併用療法の投与前に、ＰＩＫ阻害剤又はｍＴＯＲ阻害剤で以前に治療されたことがある。別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、以前にフルベストラントによる治療を受けたことがある。

【0064】

［００６７］本明細書に記載される方法の一実施態様では、患者は、１つ又は複数のがん療法に抵抗性である本明細書に記載される乳がんを有する。本明細書に記載される方法の一実施態様では、がん治療に対する抵抗性は、がん又は難治性がんの再発を含む。再発とは、治療後における元の部位又は新たな部位でのがんの再発生を指し得る。本明細書に記載される方法の一実施態様では、がん療法への抵抗性は、抗がん療法での治療中のがんの進行を含む。本明細書に記載される方法のいくつかの態様において、がん療法に対する抵抗性には、治療に応答しないがんが含まれる。がんは、治療の開始時に抵抗性であり得、又は治療中に抵抗性となり得る。

【0065】

［００６８］全身化学療法は、ｍＢＣを有する患者に対する標準治療（ＳＯＣ）の１つと見なされているが、標準的なレジメン又はシーケンスは存在しない。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、エベロリムス、パルボシクリブ及びレトロゾール、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、フルオキセメステロン、エチニルエストラジオール、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、メトトレキサート、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カルボプラチン、シスプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エリブリン、イキサベピロン、トラスツズマブ及びペルツズマブ、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される療法のうちの１つ又は複数で以前に治療されたことがある。

【0066】

［００６９］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、エベロリムス、パルボシクリブ及びレトロゾール、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、フルオキセメステロン、エチニルエストラジオール、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、ドセタキセル、パクリタキセル、アルブミン結合パクリタキセル、メトトレキサート、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カルボプラチン、シスプラチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エリブリン、イキサベピロン、トラスツズマブ及びペルツズマブ、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される単剤療法のうちの１つ又は複数に対して耐性である、本明細書に記載されるｌａＢＣ又はｍＢＣを有し得る。

【0067】

［００７０］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に、例えば、乳房を温存する手術（すなわち、マージンを伴った原発腫瘍の除去に焦点を合わせた乳腺腫瘍摘出術）、又はより広範囲の手術（すなわち、全ての乳房組織の完全な除去を目的とする乳房切除術）などの外科的治療を受けていてもよい。本明細書に記載される方法の別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法による治療後に外科的治療を受けてもよい。

【0068】

［００７１］放射線療法も、術後に残存している顕微レベルのがん細胞を殺滅する目的で、乳房／胸壁及び／又は所属リンパ節に術後に適用される。乳房温存手術の場合、放射線は残りの乳房組織に、時には所属リンパ節（腋窩リンパ節を含む）に照射される。乳房切除術の場合でも、局所再発のリスクが高いと予測される因子があれば、放射線がさらに照射されることがある。本明細書で提供される方法のいくつかの態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前に放射線療法を受けたことがあり得る。本明細書で提供される方法の他の態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与後に放射線療法を受け得る。

【0069】

［００７２］本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法の投与前５年以内に他の悪性腫瘍の病歴を有しない。本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様では、本明細書に記載される患者は、活動性炎症性腸疾患、慢性下痢、短腸症候群又は胃切除術を含む大規模上部胃腸手術を有しない。本明細書に記載される方法のいくつかの実施態様では、本明細書に記載される患者は、心疾患又は心機能不全を有しない。

【0070】

［００７３］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に提供される方法による併用療法での治療は、対照（例えば、非治療、標準治療（ＳＯＣ）、又は本明細書に記載される１つの薬剤（例えば、ＧＤＣ－９５４５又はＧＤＣ－００７７）単独による治療）と比較して、患者のＯＳを増加させる。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に提供される方法による併用療法での治療は、対照（例えば、非治療、ＳＯＣ、本明細書に記載される１つの薬剤（例えば、ＧＤＣ－９５４５又はＧＤＣ－００７７）単独による治療）と比較して、患者のＯＳを１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２４ヶ月又はそれより長い月数、増加させる。

【0071】

［００７４］本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に提供される方法による併用療法での治療は、患者のＯＲＲ量を増加させる。このような実施態様の１つでは、本明細書に提供される方法による併用療法での治療は、完全奏効（ＣＲ）又は部分奏効（ＰＲ）を有する患者を対照より多くもたらす。本明細書に記載される方法の別の態様では、本明細書に提供される方法による併用療法での治療後の患者において、ＴＴＰが増加する。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、併用療法に対する奏効期間が、対照（例えば、非治療、ＳＯＣ、又は本明細書に記載される１つの薬剤（例えば、ＧＤＣ－９５４５又はＧＤＣ－００７７）単独による治療）と比較して増加する。このような態様の１つでは、奏効期間は、少なくとも１ヶ月～３ヶ月、２ヶ月～６ヶ月、３ヶ月～８ヶ月、４ヶ月～１０ヶ月、５ヶ月～１２ヶ月、６ヶ月～１５ヶ月、８ヶ月～２０ヶ月、又は１ヶ月～２４ヶ月増加する。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、本明細書に記載される患者は、対照（例えば、非治療、ＳＯＣ、ＧＤＣ－９５４５単独による治療、又はＧＤＣ－００７７単独による治療）と比較して増加した臨床的有用率を有する。本明細書に記載される方法のさらに別の実施態様では、患者は、対照（例えば、非治療、ＳＯＣ、ＧＤＣ－９５４５単独による治療、又はＧＤＣ－００７７単独による治療）と比較して、増加した無増悪生存期間を有する。

【0072】

［００７５］本明細書に提供される本発明の一実施態様では、患者は、本明細書に提供される方法による併用療法での治療後に、ＣＲを有すると診断される。本明細書に提供される本発明の一実施態様では、患者は、本明細書に提供される方法による併用療法での治療後に、ＰＲを有すると診断される。本明細書に提供される本発明の一実施態様では、患者は、本明細書に提供される方法による併用療法での治療後に、ＳＤを有すると診断される。

【0073】

［００７６］本明細書に記載されるｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容される塩とを含む本明細書に記載される併用療法の使用（Ｕ１）が本明細書においてさらに提供される。一実施態様は、本明細書に記載されるｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容される塩とを含む本明細書に記載される併用療法の使用（Ｕ２）である。一実施態様は、本明細書に記載されるｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７又はその薬学的に許容される塩とを含む本明細書に記載される併用療法の使用（Ｕ３）である。

【0074】

［００７７］本明細書に記載されるｍＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＧＵ１）が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるｌａＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＧＵ２）が本明細書でさらに提供される。

【0075】

［００７８］本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法の使用（ＧＵ３）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７をＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用（ＧＵ３）が、本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される使用（ＧＵ３）の一実施態様では、併用療法はｌａＢＣの治療のためのものである。本明細書で提供される使用（ＧＵ３）の別の実施態様では、併用療法はｍＢＣの治療のためのものである。

【0076】

［００７９］本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、本明細書に記載されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法の使用（ＧＵ４）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に９ ｍｇのＧＤＣ－００７７をＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用（ＧＵ４）が、本明細書においてさらに提供される。１つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを２回以上含む。本明細書で提供される使用（ＧＵ４）の一実施態様では、併用療法はｌａＢＣの治療のためのものである。本明細書で提供される使用（ＧＵ４）の別の実施態様では、併用療法はｍＢＣの治療のためのものである。

【0077】

［００８０］本明細書に記載されるｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬を製造するための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＧＭ１）が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるｍＢＣの治療のための医薬を製造するための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＧＭ２）が本明細書でさらに提供される。本明細書に記載されるｌａＢＣの治療のための医薬を製造するための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む本明細書に記載される併用療法の使用（ＧＭ３）が本明細書でさらに提供される。

【0078】

［００８１］本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬の製造のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法の使用（ＧＭ４）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７をＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用（ＧＭ４）が、本明細書においてさらに提供される。本明細書で提供される使用（ＩＭ４）の一実施態様では、併用療法はｌａＢＣの治療のためのものである。本明細書で提供される使用（ＩＭ４）の別の実施態様では、併用療法はｍＢＣの治療のためのものである。

【0079】

［００８２］本明細書に記載のｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬の製造のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法の使用（ＧＭ５）であって、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に９ｍｇのＧＤＣ－００７７を投与することとを含む投薬レジメンを含む、本明細書に記載される併用療法の使用（ＧＭ５）が、本明細書においてさらに提供される。１つのこのような態様では、投薬レジメンは、本明細書に記載されるサイクルを２回以上含む。本明細書で提供される使用（ＧＭ５）の一実施態様では、併用療法はｌａＢＣの治療のためのものである。本明細書で提供される使用（ＧＭ５）の別の実施態様では、併用療法はｍＢＣの治療のためのものである。

【0080】

［００８３］本明細書に記載される併用療法を投与することによって、本明細書に記載される患者における腫瘍増殖を阻害する方法又は腫瘍退縮を生じる方法もまた、本明細書で提供される。一実施態様では、本明細書に記載される１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを投与することを含む併用療法を投与することによって、本明細書に記載されるｌａＢＣを有する患者における腫瘍増殖を阻害する方法が、本明細書において提供される。一実施態様では、本明細書に記載される１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを投与することを含む併用療法を投与することによって、本明細書に記載されるｍＢＣを有する患者における腫瘍増殖を阻害する方法が、本明細書において提供される。

【0081】

［００８４］一実施態様では、本明細書に記載される１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを投与することを含む併用療法を投与することによって、本明細書に記載されるｍＢＣを有する患者における腫瘍退縮を生成又は改善する方法が、本明細書において提供される。一実施態様では、本明細書に記載される１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを投与することを含む併用療法を投与することによって、本明細書に記載されるｌａＢＣを有する患者における腫瘍退縮を生成又は改善する方法が、本明細書において提供される。

【0082】

［００８５］併用治療の開発は、例えば、許容される毒性を維持しつつ有効性の改善につながり得る併用療法のための薬剤の選択を含めて、課題を有している。１つの特定の課題は、併用の漸増的な毒性を識別する必要性である。本明細書に記載される方法の一実施態様では、本明細書に記載される併用療法（例えば、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩と、ＧＤＣ－００７７）は、時差投薬スケジュールを含む投薬レジメンで投与される。このような実施態様の１つでは、患者は、対照（例えば、ＳＯＣ療法、本明細書に記載される１つの薬剤（例えば、ＧＤＣ－９５４又はＧＤＣ－００７７）単独での治療）と比較して、減少した有害事象（ＡＥ）の数又はグレードを有する。

【0083】

［００８６］本明細書に記載される方法の一実施態様では、投薬レジメンは、ＧＤＣ－９５４５又はＧＤＣ－００７７のいずれかの単独の投与と比較して、グレード２又はグレード３又はそれより高いグレードの有害事象の数又は頻度を減少させる。このような態様の１つでは、投薬レジメンは、グレード３又はそれより高いＡＥの数又は頻度を除去する。一実施態様では、投薬レジメンは、徐脈のグレードを減少させる。別の実施態様では、投薬レジメンは、高血糖のグレードを減少させる。別の実施態様では、投薬レジメンは、水晶体繊維の膨潤、水晶体繊維の分離、及び／又は被膜下タンパク様物質の蓄積のような眼毒性を減少させるか又は排除する。

【0084】

［００８７］本明細書に記載される方法の別の実施態様では、投薬は、いずれかの薬剤単独の投与と比較して、グレード２又はグレード３又はそれより高いグレードの有害事象の数又は頻度を減少させる。

【0085】

［００８８］有害事象が発生した場合、次の４つの選択肢が存在すると一般的に理解されている：（１）任意に付随療法を用いてそのまま治療を継続する；（２）投薬レジメンにおける１つ又は複数の薬剤の用量を調整する；（３）投薬レジメンにおける１つ又は複数の薬剤の投与を一時中断する；又は（４）投薬レジメンにおける１つ又は複数の薬剤の投与を中止する。一実施態様では、ＧＤＣ－９５４５は調整されない。

【0086】

［００８９］一実施態様では、本明細書に記載される併用療法での治療を受けている本明細書に記載される患者によって経験される（１つ又は複数の）有害事象は、本明細書に記載されるように、比較的減少される。

【0087】

［００９０］患者が本明細書に記載される併用療法での治療に由来する、高血糖、眼毒性（例えば、本明細書に記載されるようなもの）、及び徐脈からなる群より選択される１つ又は複数のＡＥを経験するいくつかの実施態様では、重症度はグレード２以下である。一実施態様では、本明細書に記載される患者は、本明細書に記載される併用療法での治療に由来する、高血糖、眼毒性（例えば、本明細書に記載されるようなもの）、及び徐脈からなる群より選択される１つ又は複数のＡＥを経験せず、ＡＥの重症度はグレード２より高い。

【0088】

バイオマーカー
［００９１］乳がんは、分子シグネチャ及び多様な多くの変異プロファイルによって定義される多くの異なるサブタイプを有する不均一な疾患である。本明細書に記載される患者は、診断方法を使用して、又は本明細書に記載される併用療法に対する患者の応答の治療若しくは予測を知らせるためのキットを使用して、ＥＲ＋ ＨＥＲ２－ｌａＢＣ又はｍＢＣについて試験され得る。一実施態様では、患者は、米国特許出願公開第２０２０／００８２９４４号に記載されるものなど、ＥＲ経路活性スコアを決定することによって試験され得る。いくつかの態様では、ＥＲ経路活性スコアを決定するために、患者試料を採取し、試験する。スコアは、Ｅ２誘導スコア（ＡＧＲ３、ＡＭＺ１、ＡＲＥＧ、Ｃ５ＡＲ２、ＣＥＬＳＲ２、ＣＴ６２、ＦＫＢＰ４、ＦＭＮ１、ＧＲＥＢ１、ＩＧＦＢＰ４、ＮＯＳ１ＡＰ、ＮＸＰＨ３、ＯＬＦＭ１、ＰＧＲ、ＰＰＭ１Ｊ、ＲＡＰＧＥＦＬ１、ＲＢＭ２４、ＲＥＲＧ、ＲＥＴ、ＳＧＫ３、ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１、ＴＦＦ１及びＺＮＦ７０３に記載されている遺伝子の平均ｚスコア化発現から決定される）からＥ２抑制スコア（ＢＡＭＢＩ、ＢＣＡＳ１、ＣＣＮＧ２、ＤＤＩＴ４、ＥＧＬＮ３、ＦＡＭ１７１Ｂ、ＧＲＭ４、ＩＬ１Ｒ１、ＬＩＰＨ、ＮＢＥＡ、ＰＮＰＬＡ７、ＰＳＣＡ、ＳＥＭＡ３Ｅ、ＳＳＰＯ、ＳＴＯＮ１、ＴＧＦＢ３、ＴＰ５３ＩＮＰ１及びＴＰ５３ＩＮＰ２を含む遺伝子の平均ｚスコア化発現から決定される）を差し引くことによって、４１遺伝子のシグネチャを使用して計算することができる。

【0089】

［００９２］一実施態様では、ＥＲ経路活性スコアを決定するために用いられる患者由来のサンプルは、腫瘍組織サンプル（例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）した、新鮮凍結（ＦＦ）した、保存した、新鮮な、又は凍結した腫瘍組織サンプル）である。

【0090】

［００９３］いくつかの例では、本明細書に記載される患者は、測定されたＥＲ経路活性スコアが、約－１．０から約－０．２の間（例えば約－０．９から約－０．２の間、例えば約－０．８から約－０．２の間、例えば約－０．７から約－０．２の間、例えば約－０．６から約－０．２の間、例えば約－０．５から約－０．２の間、例えば約－０．４から約－０．２の間、又は例えば約－０．３から約－０．２の間）である場合に、本明細書に記載される併用療法を投与される。いくつかの例では、試料のＥＲ活性スコアは、－１．０未満であり得る。

【0091】

［００９４］いくつかの実施態様では、試験治療の安全性及び有効性と相関し得る要因を同定するために、本明細書に記載される患者のサンプルを、追加のバイオマーカーについて評価することができる。

【0092】

［００９５］本明細書に記載される方法の一実施態様では、ＮＧＳ、全ゲノム配列決定（ＷＧＳ）、他の方法、又はそれらの組み合わせは、本明細書に記載される患者に由来する血液サンプル及び腫瘍組織から得られたＤＮＡに使用され得る。このようなサンプルを分析して、治験薬への反応を予測する、より重篤な疾患状態への進行に関連する、治験薬に対する獲得耐性に関連する、又は疾患生物学の知識及び理解を高め得る、生殖系列）及び体細胞の変化を同定し得る。一実施態様では、患者サンプルは、上記のような１つ又は複数の技術を用いて、Ｋｉ６７の発現レベルについて評価される。

【0093】

［００９６］一実施態様では、患者サンプルは、８８位、１０６位、１１１位、１１８位、３４５位、４２０位、４５３位、５４２位、５４５位、５４６位、１０４３位、１０４７位及び１０４９位に対応する１つ又は複数のＰＩＫ３ＣＡ変異について評価又は試験される。一実施態様では、患者サンプルは、Ｈ１０４７位、Ｅ５４５位、Ｅ５４２位、Ｑ５４６位、Ｎ３４５位、Ｃ４２０位、Ｍ１０４３位、Ｇ１０４９位、Ｅ４５３位、Ｋ１１１位、Ｇ１０６位、Ｇ１１８位、及びＲ８８位のうちの１つ又は複数に対応する１つ又は複数のＰＩＫ３ＣＡ変異について評価又は試験される。一実施態様では、患者サンプルは、Ｈ１０４７Ｄ／Ｉ／Ｌ／Ｎ／Ｐ／Ｑ／Ｒ／Ｔ／Ｙ、Ｅ５４５Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｌ／Ｑ／Ｒ／Ｖ、Ｅ５４２Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｑ／Ｒ／Ｖ、Ｑ５４６Ｅ／Ｈ／Ｋ／Ｌ／Ｐ／Ｒ、Ｎ３４５Ｄ／Ｈ／Ｉ／Ｋ／Ｓ／Ｔ／Ｙ、Ｃ４２０Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ／Ｔ／Ｖ、Ｇ１０４９Ａ／Ｃ／Ｄ／Ｒ／Ｓ、Ｅ４５３Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｑ／Ｖ、Ｋ１１１Ｎ／Ｒ／Ｅ、Ｇ１０６Ａ／Ｄ／Ｒ／Ｓ／Ｖ、Ｇ１１８Ｄ、及びＲ８８Ｑからなる群より選択される１つ又は複数の位置に対応する１つ又は複数のＰＩＫ３ＣＡ変異について評価又は試験される。一実施態様では、患者サンプルは、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ及びＨ１０４７Ｒからなる群より選択される１つ又は複数の位置に対応する１つ又は複数のＰＩＫ３ＣＡ変異について評価又は試験される。一実施態様では、患者サンプルは、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ及びＨ１０４７Ｒからなる群より選択される１つの変異と、Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ７２６Ｋ及びＭ１０４３Ｌ／Ｉからなる群より選択される第２の変異とに対応する１つ又は複数のＰＩＫ３ＣＡ変異について評価又は試験される。一実施態様では、患者サンプルは、Ｅ５４２Ｋ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ５４２Ｋ＋Ｅ７２６Ｋ、Ｅ５４２Ｋ＋Ｍ１０４３Ｌ／Ｉ；Ｅ５４５Ｋ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ５４５Ｋ＋Ｅ７２６Ｋ、Ｅ５４５Ｋ＋Ｍ１０４３Ｌ／Ｉ；Ｈ１０４７Ｒ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、及びＨ１０４７Ｒ＋Ｅ７２６Ｋからなる群より選択される位置に対応する１つ又は複数のＰＩＫ３ＣＡ変異について評価又は試験される。

【0094】

［００９７］一実施態様では、患者は、Ｈ１０４７Ｄ／Ｉ／Ｌ／Ｎ／Ｐ／Ｑ／Ｒ／Ｔ／Ｙ、Ｅ５４５Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｌ／Ｑ／Ｒ／Ｖ、Ｅ５４２Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｑ／Ｒ／Ｖ、Ｑ５４６Ｅ／Ｈ／Ｋ／Ｌ／Ｐ／Ｒ、Ｎ３４５Ｄ／Ｈ／Ｉ／Ｋ／Ｓ／Ｔ／Ｙ、Ｃ４２０Ｒ、Ｍ１０４３Ｉ／Ｔ／Ｖ、Ｇ１０４９Ａ／Ｃ／Ｄ／Ｒ／Ｓ、Ｅ４５３Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｑ／Ｖ、Ｋ１１１Ｎ／Ｒ／Ｅ、Ｇ１０６Ａ／Ｄ／Ｒ／Ｓ／Ｖ、Ｇ１１８Ｄ、及びＲ８８Ｑからなる群より選択される位置に対応する変異を含むＰＩＫ３ＣＡ変異体を発現する乳がんを有する。一実施態様では、患者は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ及びＨ１０４７Ｒからなる群より選択される位置に対応する変異を含むＰＩＫ３ＣＡ変異体を発現する乳がんを有する。一実施態様では、患者は、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ及びＨ１０４７Ｒからなる群より選択される１つの変異と、Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ７２６Ｋ及びＭ１０４３Ｌ／Ｉからなる群より選択される第２の変異とを含有する位置に対応する変異を含む変異体ＰＩＫ３ＣＡを有する。一実施態様では、患者は、Ｅ５４２Ｋ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ５４２Ｋ＋Ｅ７２６Ｋ、Ｅ５４２Ｋ＋Ｍ１０４３Ｌ／Ｉ；Ｅ５４５Ｋ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ５４５Ｋ＋Ｅ７２６Ｋ、Ｅ５４５Ｋ＋Ｍ１０４３Ｌ／Ｉ；Ｈ１０４７Ｒ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、及びＨ１０４７Ｒ＋Ｅ７２６Ｋからなる群より選択される位置に対応する変異を含むＰＩＫ３ＣＡ変異体を発現する乳がんを有する。一実施態様では、ＰＩＫ３ＣＡ変異体腫瘍の状態は、血液の中央検査、又は血液若しくは腫瘍組織の局所検査のいずれかによって評価される。一実施態様では、適格なＰＩＫ３ＣＡ変異を同定するための中央検査は、Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ社で実施されるＦｏｕｎｄａｔｉｏｎＯｎｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ Ａｓｓａｙである。一実施態様では、血液又は腫瘍組織の局所検査は、ＣＬＩＡ認定又は同等の研究所でＰＣＲ又はＮＧＳベースのアッセイを用いて実施される。

【0095】

態様：
［００９８］以下に、本発明の例示的な実施態様を示す。

【0096】

［００９９］実施態様１．最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与されるＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩と、最初の２８日サイクルの１～２８日目にＱＤ投与されるＧＤＣ－００７７とを含む併用療法。

【0097】

［０１００］実施態様２．ＧＤＣ－００７７が９ｍｇの用量で投与される、実施態様１に記載の併用療法。

【0098】

［０１０１］実施態様３．ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、３０ｍｇの量で投与される、実施態様１又は２に記載の併用療法。

【0099】

［０１０２］実施態様４．投薬レジメンが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、又は７２サイクルを含む、実施態様１～３のいずれか１つに記載の併用療法。

【0100】

［０１０３］実施態様５．投薬レジメンが、約２～７２、２～６６、２～６０、２～５４、２～４８、２～４２、２～３６、２～３０、２～２４、２～１８、又は２～１２サイクルを含む、実施態様１～４のいずれか１つに記載の併用療法。

【0101】

［０１０４］実施態様６．エストロゲン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性乳がん（ｍＢＣ）を、エストロゲン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性のｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において治療する方法であって、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法を患者に投与することを含み、併用療法が１つ又は複数の２８日サイクルにわたって投与される、方法。

【0102】

［０１０５］実施態様７．エストロゲン受容体陽性及びＨＥＲ２陰性の局所進行性乳がん（ｌａＢＣ）又は転移性乳がん（ｍＢＣ）を、受容体陽性及びＨＥＲ２陰性のｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において治療する方法であって、
ｉ．最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、
ｉｉ．最初の２８日サイクルの１～２８日目にＧＤＣ－００７７をＱＤ投与することと
を含む投薬レジメンを含む併用療法を患者に投与することを含む、方法。

【0103】

［０１０６］実施態様８．ＧＤＣ－００７７が９ｍｇの用量で投与される、実施態様６又は７に記載の方法。

【0104】

［０１０７］実施態様９．ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩が、３０ｍｇの量で投与される、実施態様６～８のいずれか１つに記載の方法。

【0105】

［０１０８］実施態様１０．投薬レジメンが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３０、３６、４２、４８、５４、６０、６６、又は７２サイクルを含む、実施態様７～９のいずれか１つに記載の方法。

【0106】

［０１０９］実施態様１１．投薬レジメンが、約２～７２、２～６６、２～６０、２～５４、２～４８、２～４２、２～３６、２～３０、２～２４、２～１８、又は２～１２サイクルを含む、実施態様７～９のいずれか１つに記載の方法。

【0107】

［０１１０］実施態様１２．患者が閉経前である、実施態様６～１１のいずれか１つに記載の方法。

【0108】

［０１１１］実施態様１３．患者が、エストロゲン受容体、プロスタグランジン受容体、又はＫｉ６７のうちの１つ又は複数の変異の存在について試験される、実施態様６～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0109】

［０１１２］実施態様１４．患者が、Ｒ８８Ｑ；Ｇ１０６、Ｋ１１１、Ｇ１１８、Ｎ３４５、Ｃ４２０、Ｅ４５３、Ｅ５４２、Ｅ５４５、Ｑ５４６、Ｍ１０４３、Ｈ１０４７、若しくはＧ１０４９、又はそれらの組み合わせに対応する位置におけるＰＩＫ３ＣＡの１つ又は複数の変異を含む腫瘍を有する、実施態様６～１３のいずれか１つに記載の方法。

【0110】

［０１１３］実施態様１５．ＰＩＫ３ＣＡの変異が、
Ｒ８８Ｑ；
Ｇ１０６Ａ／Ｄ／Ｒ／Ｓ／Ｖ；
Ｋ１１１Ｎ／Ｒ／Ｅ；
Ｇ１１８Ｄ；
Ｎ３４５Ｄ／Ｈ／Ｉ／Ｋ／Ｓ／Ｔ／Ｙ；
Ｃ４２０Ｒ；
Ｅ４５３Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｑ／Ｖ；
Ｅ５４２Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｑ／Ｒ／Ｖ；
Ｅ５４５Ａ／Ｄ／Ｇ／Ｋ／Ｌ／Ｑ／Ｒ／Ｖ；
Ｑ５４６Ｅ／Ｈ／Ｋ／Ｌ／Ｐ／Ｒ；
Ｍ１０４３Ｉ／Ｔ／Ｖ；
Ｈ１０４７Ｄ／Ｉ／Ｌ／Ｎ／Ｐ／Ｑ／Ｒ／Ｔ／Ｙ；若しくは
Ｇ１０４９Ａ／Ｃ／Ｄ／Ｒ／Ｓ；
又はそれらの組み合わせ
に対応する、実施態様１４に記載の方法。

【0111】

［０１１４］実施態様１６．ＰＩＫ３ＣＡの変異が、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｒ、Ｈ１０４７Ｌ及びＨ１０４７Ｒからなる群より選択される１つの変異と、Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ７２６Ｋ及びＭ１０４３Ｌ／Ｉからなる群より選択される第２の変異とを含む、実施態様１４又は１５に記載の方法。

【0112】

［０１１５］実施態様１７．ＰＩＫ３ＣＡの変異が、Ｅ５４２Ｋ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ５４２Ｋ＋Ｅ７２６Ｋ、Ｅ５４２Ｋ＋Ｍ１０４３Ｌ／Ｉ；Ｅ５４５Ｋ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、Ｅ５４５Ｋ＋Ｅ７２６Ｋ、Ｅ５４５Ｋ＋Ｍ１０４３Ｌ／Ｉ；Ｈ１０４７Ｒ＋Ｅ４５３Ｑ／Ｋ、及びＨ１０４７Ｒ＋Ｅ７２６Ｋからなる群より選択される二重変異から選択される、実施態様１６に記載の方法。

【0113】

［０１１６］実施態様１８．患者が、対照と比較して、減少した有害事象（ＡＥ）を有する、実施態様６～１７のいずれか１つに記載の方法。

【0114】

［０１１７］実施態様１９．患者が、対照と比較して、肝毒性、徐脈、高血糖、口内炎／口腔粘膜炎、発疹、下痢／大腸炎、若しくは肺炎、又はそれらの組み合わせからなる群より選択される１つ又は複数のＡＥの減少した重症度を有する、実施態様１８に記載の方法。

【0115】

［０１１８］実施態様２０．患者が、対照と比較して、併用療法の投与後に、同じレベル又は減少したレベルの徐脈又は高血糖を有する、実施態様１８に記載の方法。

【0116】

［０１１９］実施態様２１．患者が、対照と比較して増加した全生存期間（ＯＳ）を有する、実施態様６～２０のいずれか１つに記載の方法。

【0117】

［０１２０］実施態様２２．患者が、対照と比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１４、１６、１８、２０、２４ヶ月、又はそれより長い月数の増加を有する、実施態様２１に記載の方法。

【0118】

［０１２１］実施態様２３．併用療法に対する奏効期間が、対照と比較して増加する、実施態様６～２２のいずれか１つに記載の方法。

【0119】

［０１２２］実施態様２４．奏効期間が、少なくとも１ヶ月～３ヶ月、２ヶ月～６ヶ月、３ヶ月～８ヶ月、４ヶ月～１０ヶ月、５ヶ月～１２ヶ月、６ヶ月～１５ヶ月、８ヶ月～２０ヶ月、又は１ヶ月～２４ヶ月増加する、実施態様２３に記載の方法。

【0120】

［０１２３］実施態様２５．患者が、対照と比較して、増加した臨床的有用率を有する、実施態様６～２４のいずれか１つに記載の方法。

【0121】

［０１２４］実施態様２６．患者が、対照と比較して増加した無増悪生存期間を有する、実施態様６～２５のいずれか１つに記載の方法。

【0122】

［０１２５］実施態様２７．増加が、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３６、４２、４８、５０、５４、６０、６６又は７２ヶ月である、実施態様２６に記載の方法。

【0123】

［０１２６］実施態様２８．対照が、ＧＤＣ－９５４５を単独投与されるか又はレトロゾールと組み合わせたパルボシクリブを投与される、実施態様１８～２７のいずれか１つに記載の方法。

【0124】

［０１２７］実施態様２９．患者が、併用療法の投与前に、従前の化学療法を受けたことがない、実施態様６～２８のいずれか１つに記載の方法。

【0125】

［０１２８］実施態様３０．患者が、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、又はｍＴＯＲ阻害剤で以前に治療されたことがない、実施態様６～２８のいずれか１つに記載の方法。

【0126】

［０１２９］実施態様３１．患者が、フルベストラントで以前に治療されたことがある、実施態様６～２８のいずれか１つに記載の方法。

【0127】

［０１３０］実施態様３２．ｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法の使用。

【0128】

［０１３１］実施態様３３．ｌａＢＣ又はｍＢＣの治療のための医薬の製造のための、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法の使用。

【0129】

［０１３２］実施態様３４．併用療法が、（ｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目に３０ｍｇのＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩をＱＤ投与することと、（ｉｉ）最初の２８日サイクルの１～２８日目にｍｇのＧＤＣ－００７７をＱＤ投与することとを含む投薬レジメンを含む、実施態様３３に記載の使用。

【0130】

［０１３３］実施態様３５．併用療法が、ｌａＢＣの治療のためのものである、実施態様３２～３４のいずれか１つに記載の使用。

【0131】

［０１３４］実施態様３６．併用療法が、ｍＢＣの治療のためのものである、実施態様３２～３４のいずれか１つに記載の使用。

【0132】

［０１３５］実施態様３７．ｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者において腫瘍増殖を阻害する方法であって、１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法を投与することを含む、方法。

【0133】

［０１３６］実施態様３８．ｌａＢＣ又はｍＢＣを有する患者における腫瘍退縮を生じさせるか又は改善する方法であって、１つ又は複数の２８日サイクルで、ＧＤＣ－９５４５又はその薬学的に許容される塩とＧＤＣ－００７７とを含む併用療法を投与することを含む、方法。

【0134】

［０１３７］以下の実施例は、限定ではなく、例示として提示されている。

【実施例】

【0135】

［０１３８］実施例１
［０１３９］乳がんの病因及び疾患進行におけるエストロゲンの役割は十分に確立されている（Ｃｏｌｄｉｔｚ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９９５；３３２：１５８９－９３）。エストロゲン活性及び／又は合成の調節は、ＥＲ＋乳がん患者における１つの治療アプローチである。

【0136】

［０１４０］内分泌療法（ＥＴ）及び内分泌療法と標的療法の組み合わせを含む、ＥＲ＋の、局所進行性又はは転移性疾患を有する患者に対する利用可能な治療法の有効性にもかかわらず、多くの患者は最終的に再発するか又はこれらの因子に対する抵抗性を生じ、したがって最適な疾患制御のためにさらなる治療を必要とする。しかしながら、大部分の腫瘍の増殖及び生存は、ＡＩ又はタモキシフェンに対して抵抗性になるにもかかわらず、なおＥＲシグナル伝達に依存し続けると考えられている。ＥＲ＋乳がんを有する患者は、先行する治療の進行後も以前として二次／三次ホルモン治療に応答し得る（Ｄｉ Ｌｅｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１０；２８：４５９４－６００； Ｂａｓｅｌｇａ ｅｔ ａｌ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１２；３６６：５２０－９）。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、内分泌抵抗性状態では、ＥＲはリガンド非依存的にシグナル伝達することができるという証拠が存在する（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１０；１２０：２４０６－１３；Ｖａｎ Ｔｉｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１１；１：２８７－８）。リガンド依存性及びリガンド非依存性のＥＲシグナル伝達の両方を標的とすることができる薬剤（又は薬剤の組み合わせ）は、ＥＲ＋乳がんを有する患者における治療転帰を改善する可能性を有する。

【0137】

［０１４１］ＥＳＲ１変異は、ＡＩに対する獲得抵抗性の主要な機構であるようであり、より不良な転帰に関連する（Ｓｃｈｉａｖｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１５；７：３１３ｒａ１８２； Ｃｈａｎｄａｒｌａｐａｔｙ ｅｔ ａｌ． ＪＡＭＡ Ｏｎｃｏｌ ２０１６；２：１３１０－１５； Ｆｒｉｂｂｅｎｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１６；３４：２９６１－８）。ＥＳＲ１変異の存在率は、ＡＩ曝露後に約２５％～４０％の範囲であるが、ＥＴ未経験の患者の２％～３％にすぎないようである（Ｃｈａｎｄａｒｌａｐａｔｙ ｅｔ ａｌ．２０１６）。これは、ＥＳＲ１がＡＩ選択圧力下で１つの重要な発癌誘発要因になることを示している。研究により、ＥＲ－αのリガンド結合ドメイン「ＬＢＤ」に影響を及ぼす、ＥＲ－αをコードするＥＳＲ１の変異（主にＹ５３７Ｓ及びＤ５３８Ｇ）が同定された（Ｓｅｇａｌ ａｎｄ Ｄｏｗｓｅｔｔ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１４；２０：１７２４－６）。臨床サンプルと非臨床モデルとを使用した研究では、ＥＲアンタゴニストがリガンド非依存性で構成的に活性なＥＲ変異受容体に対して有効であるようであり、ＡＩに耐性のあった患者に対して治療効果を有し得ることが記載されている（Ｌｉ ｅｔ ａｌ． Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ． ２０１３；４：１１１６－３０； Ｍｅｒｅｎｂａｋｈ－Ｌａｍｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３；７３：６８５６－６４； Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２０１３；４５：１４６６－５１； Ｔｏｙ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ２０１３；４５：１４３９－４５； Ａｌｌｕｒｉ ｅｔ ａｌ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１４；１６：４９４； Ｓｅｇａｌ ａｎｄ Ｄｏｗｓｅｔｔ Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１４；２０：１７２４－６； Ｊｅｓｅｌｓｏｈｎ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１５； １２：５７３－８３； Ｎｉｕ ｅｔ ａｌ． Ｏｎｃｏ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｔｈｅｒ． ２０１５；８：３３２３－８； Ｓｃｈｉａｖｏｎ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１５；７：３１３ｒａ１８２； Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６； ２２：９９３－９）。

【0138】

［０１４２］選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）は、内分泌依存性及び内分泌非依存性のＥＲシグナル伝達を遮断することができ、ＥＲ＋転移性乳がんに対する治療アプローチを提供することが認識されている。第１世代のＳＥＲＤであるフルベストラントはＥＲを結合し、遮断し、分解し、ＥＲを介したエストロゲンシグナル伝達の阻害をもたらす。フルベストラントはまた、ある研究（ＮＣＴ０１６０２３８０）で実証されているように、第一線の患者においてアナストロゾールよりも有益であることを示している。しかしながら、フルベストラントの生物学的利用能及び送達は、その有効性管理を妨げる。

【0139】

［０１４３］ＧＤＣ－９５４５とフルベストラントの薬物曝露及びｉｎ ｖｉｔｒｏ効力を比較する非臨床試験は、３０ｍｇ１日１回（ＱＤ）でのＧＤＣ－９５４５のヒト定常状態総薬物曝露が、毎月フルベストラント５００ｍｇ筋肉内（ＩＭ）の定常状態曝露よりも約１０倍高いことを実証した。さらに、血漿タンパク質によるＧＤＣ－９５４５のより低い結合は、フルベストラントより高いＧＤＣ－９５４５の遊離濃度をもたらす。ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞及び生化学アッセイでは、ＧＤＣ－９５４５は、野生型及びＥＳＲ１変異体の両状況において、フルベストラントよりも最大１０倍高い効力を示した。フルベストラントは、臨床的に適切な投薬スキームに従って投与された場合、評価された異種移植片モデルにおいてＧＤＣ－９５４５よりも有効性が低かった。

【0140】

［０１４４]ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、及び哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ細胞内シグナル伝達経路の主要なノードであり、細胞周期の調節、細胞増殖、代謝、運動性、及び生存に重要である（Ｃａｎｔｒｅｌｌ， Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ ２００１； １１４：１４３９－４５； Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ， Ｃｅｌｌ， ２０１１；１４４：６４６－７４； Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２０１２；１３：１９５－２０３）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路は概して、リガンド－受容体チロシンキナーゼ相互作用後に活性化される。生理的条件下では、ＰＩ３Ｋの主な役割は、細胞内シグナル伝達のためのイノシトールリン脂質の代謝を促進することである。

【0141】

［０１４５］ＰＩ３Ｋには３つのクラスがあり、クラスＩは外部刺激に最も反応すると考えられている。クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットと調節アダプターサブユニットｐ８５の２つのサブユニットから構成されている。ＰＩ３Ｋのｐ１１０触媒サブユニットには４つのアイソフォーム：α、β、ガンマ、及びδがある。これら４つのアイソフォームは、遺伝子ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ、ＰＩＫ３ＣＧ、及びＰＩＫ３ＣＤのそれぞれの産物である。ＰＩＫ３ＣＡ及びＰＩＫ３ＣＢはすべての細胞で発現しているが、ＰＩＫ３ＣＤは主に白血球で発現しており、ＰＩＫ３ＣＧは、膵臓、骨格筋、肝臓、及び心臓を含む複数の組織で発現している。

【0142】

［０１４６］ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の調節異常は、例えば、膠芽腫、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、子宮内膜がん、卵巣がん、前立腺がん、及び乳がんを含む複数の固形悪性腫瘍において記載されている（Ｇｕｓｔｉｎ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２００８；８：７３３－４０）。経路の活性化は、腫瘍抑制因子ホスファターゼ及びテンシンホモログ（ＰＴＥＮ）の欠失、ＰＩＫ３ＣＡの増幅若しくは体細胞変異、ＡＫＴの変異、調節サブユニットｐ８５の変異、上流受容体チロシンキナーゼの変異及び／若しくは増幅、ＲＡＳの変異、肝臓キナーゼ Ｂ１（ＬＫＢ１）の欠失、ＩＩ型イノシトール ポリホスフェート－４－ホスファターゼ（ＩＮＰＰ４Ｂ）、又は結節性硬化症などの複数のメカニズムを通じて生じ得る（Ｓｔａａｌ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９８７；８４：５０３４－７； Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９２；８９：９２６７－７１； Ｂｅｌｌａｃｏｓａ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １９９５；６４：２８０－５； Ｌｉ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７；２７５：１９４３－７； Ｓｔｅｃｋ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ １９９７；１５：３５６－６２； Ａｏｋｉ ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９８；９５：１４９５０－５）。ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の活性化変異は、最も一般的なゲノム変化であり、主に、ＰＩ３Ｋ－αタンパク質のヘリカルドメイン及びキナーゼドメインをコードするエクソン９及び２０に生じる（Ｂａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００４；３：７７２－５； Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４：５５４）。

【0143】

［０１４７］乳がんの最大７０％は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の何らかの分子異常を有している可能性があるＣａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｎａｔｕｒｅ ２０１２；４９０：６１－７０）。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲシグナル伝達経路の亢進は、ＥＲ＋乳がん細胞株及び異種移植モデルにおいて、ホルモン療法に対するデノボ抵抗性及び獲得抵抗性の両方を促進することが証明された（Ｓａｂｎｉｓ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７；１３：２７５１－７）。さらに、エベロリムスでＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を、レトロゾールでＥＲ経路を同時に遮断すると、どちらか一方の薬剤単独よりも抗腫瘍活性が高くなる（Ｂｏｕｌａｙ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５；１１：５３１９－２８）。さらに、ベースラインのＰＩ３Ｋ活性化の証拠は、アジュバントＥＴ後の予後不良を予測することが判明した（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１０；１２０：２４０６－１３）。

【0144】

［０１４８］これらのデータは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路のシグナル伝達を遮断することで、ＥＲ＋、ＨＥＲ２陰性の乳がんを有する患者において治療効果を有し得るという仮説を支持するものである。

【0145】

［０１４９］ＧＤＣ－００７７は、ｐ１００α触媒サブユニット（ＰＩ３ＫＣＡ遺伝子によってコードされる）を含有するホスファチジルイノシトール３－キナーゼのクラスＩαアイソフォーム（ＰＩ３Ｋ－α）の強力かつ選択的な阻害剤である。）ＧＤＣ－００７７は、β、δ、γアイソフォームを含む他のクラスＩ ＰＩ３Ｋに対して、＞３００倍低い生化学的阻害作用を示し、変異体ｐ１１０αを有する腫瘍細胞では、野生型ｐ１１０αを有する細胞よりも高い効力を示す。特定の理論に束縛されることなく、ＧＤＣ－００７７はｐ１１０αのアデノシン５’－トリホスフェート結合部位に結合することによってその活性を発揮し、それによって膜結合型ホスファチジルイノシトール４，５－ビスホスフェート（ＰＩＰ２）のホスファチジルイノシトール３，４，５－トリホスフェート（ＰＩＰ３）へのリン酸化を阻害するとみられる。この阻害は、Ａｋｔ及びＳ６ＲＰを含む経路エフェクターの下流の活性化を低減し、その結果、細胞増殖、代謝、及び血管新生を低減する。ＧＤＣ－００７７は、ＰＩＫ３ＣＡ変異体乳がん細胞株において変異ｐ１１０αを特異的に分解し、増殖を阻害し、アポトーシスを誘導することと、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有するヒト乳がん異種移植モデルにおいて腫瘍増殖を阻害することと、ｐＡｋｔ、スレオニン２４６でリン酸化されたＰＲＡＳ４０（ｐＰＲＡＳ４０）、及びセリン２３５／２３６でリン酸化されたＳ６ＲＰ（ｐＳ６ＲＰ）を含む下流のＰＩ３Ｋ経路マーカーを減少させることが、非臨床試験で実証された。

【0146】

［０１５０］ＧＤＣ－００７７の単剤投与を用いた１つの試験では、測定可能な疾患を有する患者２０人を６ｍｇ、９ｍｇ、又は１２ｍｇのＱＤ開始用量でＧＤＣ－００７７単剤で治療したところ、５人（２５％）がＰＲを達成し、９人（４５％）が臨床的有用性（固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン第１．１版（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ， Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）［ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１］で定義されたＣＲ、ＰＲ、及び／又はＳＤ［ベースライン時に測定不能な疾患を有する患者については、非完全奏効／非進行性疾患］を≧２４週間達成した患者の割合として定義される）。さらに、２０人の患者のうちの１４人は、６ｍｇ又は９ｍｇのＱＤの開始用量で登録され、３人はＣＤＫ４／６ｉによる前治療を受けたことがあった。

【0147】

［０１５１］ＧＤＣ－９５４５は、強力で経口的に生物学的に利用可能なＥＲ－αアンタゴニスト及びＥＲ－α分解誘導薬であり、低ナノモル力でのＥＲへの結合をエストロゲンと競合している。ＧＤＣ－９５４５は、ＥＲ＋の進行性又は転移性乳がんを有する患者の治療のために開発されている。ＧＤＣ－９５４５は、ＥＳＲ１野生型及びＥＳＲ１変異を有する疾患の乳がんモデルにおいて、非臨床試験で確実な活性を実証した。さらに、承認されたＳＥＲＤ分子であるフルベストラントは、臨床的に適切な投薬スキームに従って投与された場合、評価された異種移植片モデルにおいてＧＤＣ－９５４５よりも有効性が低かった）。

【0148】

［０１５２］患者は、各２８日サイクル中に、即放性カプセルとしてＧＤＣ－９５４５を３０ｍｇの用量でＱＤでＰＯし、各２８日サイクルの１～２８日目に、即放性錠剤としてＧＤＣ－００７７を９ｍｇの用量でＱＤでＰＯすることになる。

【0149】

［０１５３］ＧＤＣ－９５４５を投与される患者は、サイクル１の１日目から開始して、その後の各２８日サイクルの１日目に、毎日ほぼ同じ時間にＰＯで服用する必要がある。予定された投薬後６時間以内に用量が服用されなければ、服用されなかったと考えられる。用量が服用されなかった又は吐き出された場合、患者は次の予定された用量で投薬を再開すべきであり、服用されなかった又は吐き出された用量は埋め合わされない。ＧＤＣ－００７７は毎日ほぼ同じ時刻に服用し、予定時刻から９時間後までに服用する必要がある。

【0150】

［０１５４］ＧＤＣ－９５４５及びＧＤＣ－００７７を投与された患者は、以下の併用療法を使用することを許可されていない：
ａ．対症療法的な制吐剤、下痢止め療法、並びにその他の疾患関連症状に対する緩和的及び支持的療法。
ｂ．標準的な臨床診療に従って投与される鎮痛薬。
ｃ．骨粗鬆症／骨減少症の治療、又は骨転移の緩和のための、骨温存剤（例えば、ビスホスホネート、デノスマブ）。

【0151】

［０１５５］ＧＤＣ－９５４５及びＧＤＣ－００７７を投与された患者は、以下の併用療法を使用することを許可されていない：
ａ．（治験実施計画書で定められた試験治療以外の）調査的治療が、ＧＤＣ９５４５及びＧＤＣ－００７７の最初の投与の前２８日以内である。
ｂ．化学療法、免疫療法、生物学的療法、放射線療法又は薬草療法を含むがこれらに限定されない、がんの治療を目的とした任意の併用療法は禁止される。
ｃ．ホルモン補充療法、局所エストロゲン（任意の膣内製剤を含む）、酢酸メゲストロール及び選択的ＥＲ調節薬（例えば、ラロキシフェン）。
ｄ．造血成長因子（例えば、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）の一次予防的使用。
ｅ．以下のような全身応答の状況における新たな脳転移を除いて、明確な進行性疾患のための放射線療法：
全身性疾患の制御（臨床的有用性［すなわち、≧２４週間にわたるＰＲ、ＣＲ又はＳＤ］を受けたと定義される）を実証したが、放射線で治療可能な孤立性脳転移を発症した患者。
ＥＴ（すなわち、ＧＤＣ－９５４５）は、放射線療法と同時に投与され得る。
ｆ．キニジン又は他の抗不整脈薬。

【0152】

［０１５６］ＧＤＣ－９５４５は、試験治療に関連すると考えられる毒性を経験している患者において一時的に中断され得る。ＧＤＣ－００７７は、試験処置に関連すると考えられる毒性を経験している患者において一時的に中断され得る。ＧＤＣ－９５４５又はＧＤＣ－００７７のいずれかの薬物が中止される場合、患者が臨床的有用性を得る可能性があれば、治験責任医師によって決定されるように、他方の薬物を継続することができる。

【0153】

［０１５７］実施例２
［０１５８]ＧＤＣ－９５４５及びＧＤＣ－００７の組み合わせが検討され、各単剤療法の有効性及びＡＩ＋パルボシクリブ対照と比較された。ＥＳＲ１野生型ＭＣＦ－７（ＰＩＫ３ＣＡ．Ｅ５４５Ｋ）細胞及びＴ－４７Ｄ（ＰＩＫ３ＣＡ．Ｈ１０４７Ｒ）細胞、並びに操作されたＥＳＲ１変異細胞［ＭＣＦ－７．ＥＲ．Ｙ５３７Ｓ、Ｔ－４７Ｄ．ＥＲ．Ｄ５３８Ｇ］を、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ培地中で、標準的な細胞培養条件下で増殖させた。薬剤を添加する１日前、細胞からホルモンを除去するために、細胞を、１０％活性炭除去ウシ胎児血清を含む、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ中の３８４ウェルプレートに播種した。単剤の３００ｎＭのＧＤＣ－９５４５、８０ｎＭのＧＤＣ－００７７、１２５ｎＭのパルボシクリブ、又はそれらの組み合わせについて、６日間又は８日間の培養期間中、０．１ｎｍｏｌ／Ｌのエストラジオール（Ｅ２）存在下で４重反復試験を行った。培地中にＥ２を含まない（－Ｅ２）ことは、アロマターゼ阻害剤（ＡＩ）による治療を模倣する。転移性乳がんに対する現在の標準治療を反映したものである、Ｅ２除去＋パルボシクリブの併用療法も含めた。ＧＤＣ－００７７及びパルボシクリブの薬物濃度は、ヒトでの曝露量に基づいて、臨床的に意義のあるように選択した。３００ｎＭのＧＤＣ－９５４５は、ヒトの用量に相当する３０ｍｇよりも低い飽和濃度である。６／８日時点の生存細胞の相対数は、ＣｙＱＵＡＮＴ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｃ７０２６）により測定した。

【0154】

［０１５９］野生型ＥＳＲ１を発現するＭＣＦ－７細胞において、Ｅ２除去では、培養期間にわたって細胞増殖が緩やかに減少した。これはパルボシクリブの添加によってはるかに増強される（図１）。ＧＤＣ－９５４５による直接的なＥＲ拮抗作用は、エストロゲンがない場合と比べて細胞生存率に大きな影響を与えた。ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α選択的）阻害剤であるＧＤＣ－００７７をＧＤＣ－９５４５と併用すると、ＧＤＣ－９５４５の抗増殖効果はさらに増強された。ＧＤＣ－９５４５とＧＤＣ－００７７の組み合わせで治療した細胞は、エストロゲン除去＋ＣＤＫ４／６阻害、及び各薬剤単独投与の細胞と比べて、生存率の有意な減少を示した（図１）。

【0155】

［０１６０］ＥＳＲ１変異（ＥＲ．Ｙ５３７Ｓ）を発現するように操作されたＭＣＦ－７細胞では、Ｅ２除去のみでは細胞増殖を阻害できず、このＥＲ変異体について以前に確立されたエストロゲン非依存性ＥＲ活性と一致した（図２）。パルボシクリブとＥ２除去を組み合わせることも同様に、抗増殖効果はほとんどなかった。対照的に、ＧＤＣ－９５４５による直接的なＥＲ拮抗作用は、対照条件に比べて細胞数を減少させた。ＧＤＣ－００７７と併用すると、どちらか一方の薬剤単独及びＥ２除去＋ＣＤＫ／４／６阻害よりも有意に高い抗増殖効果を示した（図２）。

【0156】

［０１６１］ＥＳＲ１の野生型であるＴ－４７Ｄ細胞において、Ｅ２除去又はＧＤＣ－９５４５治療のいずれかによるＥＲ活性の抑制は、対照治療細胞と比べて細胞増殖の減少をもたらした（図３）。Ｅ２除去にＣＤＫ４／６阻害を加えると、Ｅ２除去単独よりも細胞生存率に大きな影響を与えたが、ＧＤＣ－９５４５とＧＤＣ－００７７の併用と同じ抗増殖活性は得られなかった（図３）。同様に、ＧＤＣ－００７７単独又はＧＤＣ－９５４５単独の添加では、両剤の併用と同じ抗増殖活性は得られなかった。

【0157】

［０１６２］ＥＳＲ１変異（ＥＲ．Ｄ５３８Ｇ）を発現するように操作されたＴ－４７Ｄ細胞は、Ｅ２除去によってわずかな影響しか受けない。パルボシクリブとの共治療は抗増殖効果を改善した（図４）。この細胞株では、ＧＤＣ－９５４５単剤がＥ２除去よりもかなり影響が大きく、ＧＤＣ－９５４５＋ＧＤＣ－００７７の抗増殖効果は、パルボシクリブとＥ２除去の併用よりも大きかった（図１Ｄ）。同様に、ＧＤＣ－９５４５とＧＤＣ－００７７の併用は、各薬剤単独に匹敵するかなりの抗増殖効果を示した。

【0158】

［０１６３］変異型ＥＳＲ１又は野生型ＥＳＲ１のいずれかを有するＰＩＫ３ＣＡ変異体細胞株におけるＧＤＣ－９５４５とＧＤＣ－００７７の併用による抗増殖効果は、ＧＤＣ－９５４５単独、ＧＤＣ－００７７単独よりも大きく、また、パルボシクリブとＥ２除去の併用よりも大きい。これらの前臨床データは、ＧＤＣ－９５４５とＧＤＣ－００７７の併用が、他のすべての試験された薬剤よりも抗増殖効果が高いことを実証している。

【0159】

［０１６４］本明細書及び特許請求の範囲全体を通じて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、及びｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語句は、文脈上別段の必要がある場合を除き、非排他的な意味で用いられる。本明細書に記載の実施態様は、「からなる」及び／又は「から本質的になる」実施態様を含むことが理解される。

【0160】

［０１６５］値の範囲が提供される場合、文脈が明確に別途指示しない限り、範囲の上限及び下限と、その記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在する値との間の、下限の単位の１０分の１までの各介在値が、本明細書に包含されるものと理解されたい。より小さい範囲（ｒａｎｇｅｒｓ）に独立して含めることができるこれらの小さい範囲の上限及び下限もまた、記載された範囲における具体的に除かれる限界値を条件として、本明細書に包含される。記載された範囲に限界値の一方又は両方が含まれる場合、それらの含まれる限界値のいずれか又は両方を除く範囲もまた、本明細書に含まれる。

【0161】

［０１６６］前述の説明及び関連する図面に提示された教示を受けた当業者は、本明細書に記載された発明の多くの修正及び他の実施態様に想到するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の態様に限定されるべきではないこと、並びに修正及び他の実施態様が添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。本明細書には特定の用語が用いられているが、それらは包括的及び説明的意味でのみ使用されているのであって、限定を目的としない。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】