特表 2024-506387 腎線維症を治療するためのオキサジアゾリルジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン系ＨＩＰＫ２阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-13

(54)【発明の名称】腎線維症を治療するためのオキサジアゾリルジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン系ＨＩＰＫ２阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/052 20060101AFI20240205BHJP

   A61K 31/436 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20240205BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240205BHJP

【ＦＩ】

C07D491/052 CSP

A61K31/436

A61P43/00 111

A61P11/00

A61P13/12

A61P9/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023548877

(86)(22)【出願日】2022-02-09

(85)【翻訳文提出日】2023-10-06

(86)【国際出願番号】 US2022015767

(87)【国際公開番号】W WO2022173795

(87)【国際公開日】2022-08-18

(31)【優先権主張番号】63/147,859

(32)【優先日】2021-02-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】514038856

【氏名又は名称】アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイ

【氏名又は名称原語表記】Ｉｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｔ Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ

(71)【出願人】

【識別番号】519376579

【氏名又は名称】ザ ユナイテッド ステイツ ガバメント アズ リプレゼンティド バイ ザ デパートメント オブ ヴェテランズ アフェアーズ

(74)【代理人】

【識別番号】100139594

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 健次郎

(72)【発明者】

【氏名】ベレシス，リチャード ティ．

(72)【発明者】

【氏名】ヘ，ジョン ツゥジアン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ギョン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB07

4C050CC18

4C050EE01

4C050FF02

4C050FF10

4C050GG03

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB22

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA81

4C086ZC20

(57)【要約】

Ｓｍａｄ３活性化の選択的阻害剤である化合物が開示される。該化合物は、構造（Ｉ）（Ａｒはアリール又はヘテロアリールである）の（３‐アリール‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジンである。開示された化合物は、線維性疾患、特に腎線維症、及びＨＩＰＫ２／Ｓｍａｄ３シグナル伝達経路の調節異常に関連した類似の疾患の治療に有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

（式中、
Ａｒは、
（ａ）水素、‐（Ｃ_１‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、ＯＨ、‐Ｏ（Ｃ_１‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アシルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ハロアルコキシ、５員又は６員のヘテロシクリル、及び‐Ｂ（ＯＨ）_２から独立して選択された１以上の置換基で、メタ位及び／又はパラ位において置換されたフェニル；又は
（ｂ）水素、‐（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ＯＨ、‐Ｏ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ハロアルキル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）ハロアルコキシから選択された１個の置換基で置換された５員のヘテロアリール
であり；
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ^５は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ^６は、水素及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｒ^７は、水素及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルから選択され；
ただしＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７のすべてが水素であることはない）
で表される化合物。

【請求項2】

Ａｒはフェニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

フェニルは、ブロモ、クロロ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、及びメチルから選択された置換基でパラ位において置換されている、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ａｒは５員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ａｒは、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール、及びチアゾールから選択される、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ａｒは、非置換であるか、又は‐（Ｃ_１‐Ｃ_３）ヒドロカルビル、ブロモ、クロロ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択された置換基で置換されている、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ及びアミノから選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^５は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、及びアミノから選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^６及びＲ^７は、水素及びメチルから独立して選択される、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^６及びＲ^７はメチルであり、Ｒ^４及びＲ^５のうち一方はヒドロキシルである、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

【化2】

から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ａｒは、クロロ又はメチルで３位又は４位において置換されたチアゾール‐２‐イルである、請求項９に記載の化合物。

【請求項13】

薬学的に許容可能な担体及び請求項１～６又は１１のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。

【請求項14】

ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ２（ＨＩＰＫ２）とＳｍａｄ３との相互作用を阻害する方法であって、前記方法はＨＩＰＫ２を請求項１～６又は１１のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。

【請求項15】

Ｓｍａｄ３の活性化を阻害する方法であって、前記方法はＳｍａｄ３を請求項１～６又は１１のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。

【請求項16】

請求項１４に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。

【請求項17】

請求項１４に記載のｉｎ ｖｉｖｏの方法。

【請求項18】

請求項１５に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏの方法。

【請求項19】

請求項１５に記載のｉｎ ｖｉｖｏの方法。

【請求項20】

請求項１～６又は１１のいずれか１項に記載の化合物を線維性疾患に罹患している対象者に投与することを含む、線維性疾患を治療する方法。

【請求項21】

前記疾患は腎線維症である、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記疾患は心臓線維症である、請求項２０に記載の方法。

【請求項23】

前記疾患は肝線維症である、請求項２０に記載の方法。

【請求項24】

前記疾患は肺線維症である、請求項２０に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０２１年２月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／１４７，８５９号の優先権を主張し、米国仮特許出願第６３／１４７，８５９号の全開示内容はここで参照により本出願に組み込まれる。

【0002】

［本発明の技術分野］
本発明は、ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ２（homeodomain interacting protein kinase 2）（ＨＩＰＫ２）のオキサジアゾリルジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン系阻害剤に関する。開示された化合物は、線維性疾患、特に腎線維症の治療に有用である。

【0003】

［背景］
線維症は、細胞外マトリックスタンパク質の過剰生産及び蓄積を特徴とし、進行性の組織機能喪失、及び最終的には臓器の機能不全をもたらす。慢性腎疾患は、初発の傷害とは関係なく、通常は腎臓の間質線維化を伴う。慢性腎疾患の治療戦略には、腎機能の低下を止めるために、高血糖症、高血圧症、及びＨＩＶ感染症のような病因の除去のみならず、正常な腎臓の構造及び機能を回復するための抗線維化療法も要求される。腎線維症に加えて、多くの他の臓器特異的な線維性の障害、例えば肝臓、心臓及び肺の線維症が知られている。

【0004】

腎線維症は、進行性の慢性腎疾患が該疾患のもとの病因にかかわらず最終的に行き着く道筋と考えられている。腎臓の線維形成の根底にある分子機構については多くのことが突き止められてきたが、この知識の臨床応用への適用に関しては未だ成功に乏しい。ＨＩＰＫ２がＴＧＦ‐β／Ｓｍａｄ３経路、ＮＦ‐κＢ経路、及びｐ５３経路の多機能活性化因子であること、並びにマウスにおけるＨＩＰＫ２の全身ノックアウトではｉｎ ｖｉｖｏで腎線維症が軽減したことは実証済みである。米国特許第１０，６６９，２６６号明細書は、ＴＧＦ‐β／Ｓｍａｄ３経路を特異的に遮断して全身性の副作用を引き起こすことなく腎線維症を軽減する、小分子ＨＩＰＫ２阻害剤を開示している。しかしながら、米国特許第１０，６６９，２６６号明細書に開示された化合物には溶解性及び効力の問題が残っている。

【0005】

形質転換増殖因子β１（ＴＧＦ‐β１）は、腎疾患に関する最も重要な線維形成促進因子であると確認されている。ＴＧＦ‐β１はＩＩ型ＴＧＦ‐β受容体に結合して該受容体とＩ型ＴＧＦ‐β受容体との二量体化を可能とし、かつＳｍａｄ２及びＳｍａｄ３のリン酸化をもたらす。リン酸化Ｓｍａｄ３は核内へ移行することによりプロモータのＳｍａｄ結合エレメントに結合し、コラーゲンＩ、フィブロネクチン、及びアルファ平滑筋アクチン（α‐ＳＭＡ）のような線維化促進性の遺伝子を含む標的遺伝子の転写を活性化する。Ｓｍａｄ３は線維性の腎臓において高度に活性化されること、及びＳｍａｄ３のノックアウトにより腎疾患の動物モデルにおいて腎線維症が軽減されることが知られている。したがって、ＴＧＦ‐β１／Ｓｍａｄ３経路の遮断は腎線維症の治療戦略を提供する。

【0006】

［発明の概要］
下記に記載されたある種の化合物がＳｍａｄ３の活性化を選択的に阻害することが今回見出された。
１つの態様では、本発明は一般式Ｉ

【化1】

（式中、
Ａｒは、
（ａ）水素、‐（Ｃ_１‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、ＯＨ、‐Ｏ（Ｃ_１‐Ｃ_８）ヒドロカルビル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アシルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルスルホニル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ハロアルコキシ、５員又は６員のヘテロシクリル、及び‐Ｂ（ＯＨ）_２から独立に選択された１以上の置換基で、メタ位及び／又はパラ位において置換されたフェニル；又は
（ｂ）水素、‐（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ＯＨ、‐Ｏ（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、ハロゲン、アミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）ハロアルキル、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）ハロアルコキシから選択された１個の置換基で置換された５員のヘテロアリール
であり；
Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ^５は、水素、ヒドロキシ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルアミノ、及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）ジアルキルアミノから選択され；
Ｒ^６は、水素及び（Ｃ_１‐Ｃ_６）ヒドロカルビルから選択され；かつ
Ｒ^７は、水素及び（Ｃ_１‐Ｃ_３）アルキルから選択され；
ただしＲ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、及びＲ^７の全てが水素であることはない）
で表される化合物に関する。

【0007】

別の態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体及び式Ｉで表される化合物を含んでいる医薬組成物に関する。

【0008】

別の態様では、本発明は、ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ２（ＨＩＰＫ２）とＳｍａｄ３との相互作用を阻害する方法に関する。該方法は、ＨＩＰＫ２を式Ｉで表される化合物と接触させることを含む。
別の態様では、本発明はＳｍａｄ３の活性化を阻害する方法に関する。該方法は、Ｓｍａｄ３を式Ｉで表される化合物と接触させることを含む。
別の態様では、本発明は、式Ｉで表される化合物を投与することを含む、線維性疾患を治療する方法に関する。

【0009】

［発明の詳細な説明］
１つの態様では、本発明は、上述のような一般式Ｉ：

【化2】

を有する化合物に関する。

【0010】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ａｒはフェニルである。いくつかの実施形態では、フェニルは、ブロモ、クロロ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メチル、オキセタニル、及び‐Ｂ（ＯＨ）_２から選択された置換基で、パラ位において置換されていてもよい。フェニルはパラ位の置換基に加えて他の置換基で置換されてもよい。

【0011】

いくつかの実施形態では、Ａｒは５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、５員のヘテロアリールは、オキサゾール、チオフェン、ピラゾール、及びチアゾールから選択され、非置換であってもよいし、‐（Ｃ_１‐Ｃ_３）ヒドロカルビル、ブロモ、クロロ、フルオロ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、及びトリフルオロメチルから選択された置換基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ａｒは、クロロ又はメチルで３位又は４位において置換されたチアゾール‐２‐イルである。

【0012】

式Ｉのいくつかの実施形態では、Ｒ^４は、水素、ヒドロキシ及びアミノから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は、水素、ヒドロキシ及びアミノから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^６及びＲ^７は独立に、水素及びメチルから選択される。特定の実施形態では、Ａｒはクロロフェニルであり、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はヒドロキシルであり、かつＲ^６及びＲ^７はいずれもメチルである。別の特定の実施形態では、Ａｒはクロロフェニルであり、Ｒ^４はヒドロキシルであり、Ｒ^５は水素であり、かつＲ^６及びＲ^７はいずれもメチルである。

【0013】

便宜上、かつ明確にするために、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲において使用される一定の用語についてここで説明する。置換基Ｒ^ｎは一般に導入される時に定義され、かつその定義は明細書全体及びすべての独立請求項において保持される。

【0014】

別段の定めがない限り、アルキル（又はアルキレン）は、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素構造物及びこれらの組み合わせを含むように意図されている。「アルキル」は１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子のアルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｓ‐ブチル、ｔ‐ブチルなどが挙げられる。

【0015】

シクロアルキルは炭化水素の一部であり、３～８個の炭素原子の環式炭化水素基が含まれる。シクロアルキル基の例には、ｃ‐プロピル、ｃ‐ブチル、ｃ‐ペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。

【0016】

炭化水素又はヒドロカルビルには、アルキル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及びこれらの組み合わせが含まれる。例としては、ベンジル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、アダマンチル、カンフォリル及びナフチルエチルが挙げられる。炭化水素又はヒドロカルビルは、元素成分として水素及び炭素のみから成っている任意の置換基を指す。脂肪族炭化水素又は脂肪族ヒドロカルビルは、芳香族ではない炭化水素又はヒドロカルビルであって；飽和でも不飽和であってもよく、環式でも、直鎖でも分岐鎖であってもよい。脂肪族炭化水素又は脂肪族ヒドロカルビルの例には、イソプロピル、２‐ブテニル、２‐ブチニル、シクロペンチル、ノルボルニルなどが挙げられる。芳香族炭化水素又は芳香族ヒドロカルビルには、ベンゼン（フェニル）、ナフタレン（ナフチル）、アントラセンなどが挙げられる。

【0017】

オキサアルキルは、１以上の炭素（及びその炭素に結合した水素）が酸素によって置き換えられたアルキル残基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メトキシプロポキシ、３，６，９‐トリオキサデシルなどが挙げられる。オキサアルキルという用語は、当分野で理解されているとおり［米国化学会から出版された”Naming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts”の第１９６段落を参照、ただし第１２７段落（ａ）の制約は受けない］であるものと意図されている、すなわち、該用語は酸素がその隣接した原子に対して単結合で結合している（エーテル結合を形成している）化合物を指し；カルボニル基に見られるような二重結合した酸素は指していない。アルコキシはオキサアルキルの一部であり、アルコキシには直鎖構造又は分岐鎖構造の基が含まれる。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、１～４個の炭素を含有する基を指す。

【0018】

いくつかの実施形態では、１個、２個又は３個の水素原子が指定された基で置き換えられる。アルキル及びシクロアルキルの場合、４個以上の水素原子をフッ素で置き換えることが可能であり；実際に、置換可能な全ての水素原子がフッ素で置き換えられることも考えられる。そのような化合物（例えばペルフルオロアルキル）は「ハロ炭化水素」及び「ハロアルキル」の部類に入る。
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。

【0019】

別段の定めがない限り、アシルは、ホルミル、並びに直鎖、分岐鎖、環式の構造の、飽和、不飽和及び芳香族並びにこれらの組み合わせである、炭素原子が１、２、３、４、５、６、７及び８個の基であって、カルボニル官能基によって親構造に結合したものを指す。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリルなどが挙げられる。低級アシルは、１～４個の炭素を含有する基を指す。二重結合した酸素は、それ自体が置換基として言及される時は「オキソ」と呼ばれる。

【0020】

本明細書中で使用されるように、かつ当業者には理解されるであろうように、「化合物」と述べる場合、さらに限定されることが明白でないかぎり、その化合物の塩を含むように意図される。よって、例えば、上記に示されたように「式Ｉで表される化合物」と述べるときは、（３‐アリール‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジンの塩：

【化3】

（式中、Ｘは対イオン、好ましくは薬学的に許容可能なアニオンである）を含むことになる。特定の実施形態では、用語「式Ｉで表される化合物」は、該化合物又はその薬学的に許容可能な塩を指す。

【0021】

用語「薬学的に許容可能な塩」は、その対イオンが薬学的に許容可能な無毒の酸及び塩基に由来している塩を指す。本発明の化合物の塩に適した薬学的に許容可能な酸には、例えば、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸）、安息香酸、ホウ酸、ラク酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクラティック（teoclatic）、ｐ‐トルエンスルホン酸などが挙げられる。本発明の化合物に適した薬学的に許容可能な塩基付加塩には、限定するものではないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作られた金属塩、又はリジン、アルギニン、Ｎ，Ｎ’‐ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ‐メチルグルカミン）及びプロカインから作られた有機塩が挙げられる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、無毒のアンモニウムカチオン並びにカルボキシラート、スルホナート及びホスホナートのアニオンであって１～２０個の炭素原子を有するアルキルに結合したものが挙げられる。

【0022】

「治療上有効な量」とは、障害又は状態を治療するために対象者に投与された時にそのような治療を達成するのに十分な量を意味する。

【0023】

本発明の化合物は放射性同位元素で標識された形態で存在することができる、すなわち該化合物は自然界で通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を含む１以上の原子を含みうる、ということは認識されよう。別例として、単一の構造の複数の分子が、自然界で見出される同位元素存在比とは異なる同位元素存在比で存在する少なくとも１つの原子を含んでもよい。水素、炭素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の放射性同位体には、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉ、^１２４Ｉ及び^１３１Ｉが挙げられる。それらの放射性同位体及び／又は他の原子の他の放射性同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内にある。トリチウムすなわち^３Ｈ、及び炭素１４すなわち^１４Ｃの放射性同位体は、その調製の容易さ及び可検出性から特に好ましい。同位元素^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１２４Ｉ及び^１８Ｆを含有する化合物は、陽電子射出断層撮影によく適している。放射性同位元素で標識された本発明の式Ｉで表される化合物は一般に、当業者によく知られた方法で調製することができる。好都合なことに、そのような放射性同位元素で標識された化合物は、容易に入手可能な放射性同位元素標識試薬を放射性同位元素で標識されていない試薬の代わりに用いることにより、実施例及びスキームに開示された手順を実行することで調製することができる。

【0024】

当業者は、本明細書中に記載された化合物が上述のように適切に標識された場合はＨＩＰＫ２を識別する（すなわち標識する）方法に使用可能であることを容易に認識するであろう。当業者に良く知られた方法を使用して、組織、細胞及び細胞小器官においてＨＩＰＫ２の位置を特定することが可能である。

【0025】

式Ｉで表される化合物はそのままの化学物質として投与されることが可能な場合もあるが、該化合物を医薬組成物として提供することが望ましい。さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉで表される化合物を、１以上の薬学的に許容可能な該化合物の担体及び場合により１以上の他の治療成分と共に含む、医薬組成物を提供する。担体は、調合物の他の成分と混合可能でありかつ該調合物の被投与者にとって有害ではないという意味において「許容可能」でなければならない。

【0026】

調合物には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内及び関節内など）、直腸内及び局所（経皮、口腔内、舌下及び眼内など）の投与に適した調合物が挙げられる。化合物は経口又は注射（静脈内又は皮下）によって投与されることが好ましい。患者に投与される化合物の正確な量は担当医師の責任となる。しかしながら、使用される用量は、患者の年齢及び性別、治療されるその病気、並びにその重症度などの多くの要因に応じて様々となろう。同様に、投与経路は病態及びその重症度に応じて変化してよい。調合物は、便利なように単位剤形で提供されてもよく、薬学の分野で良く知られた方法のうち任意の方法で調製されてよい。一般に、調合物は、活性成分を液体担体又は微粉固体担体又は両方とともに均一かつ徹底的に合わせ、次いで必要ならばその生成物を成形して所望の調合物とすることにより、調製される。

【0027】

経口投与に適した本発明の調合物は、所定量の活性成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤若しくは錠剤のような個別の構成単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性の液体若しくは非水性の液体に含めた溶液若しくは懸濁液として；又は、水中油型の乳濁液若しくは油中水型の乳濁液として、提供可能である。活性成分は、巨丸剤、舐剤又はパスタ剤として提供されてもよい。

【0028】

上記に具体的に述べた成分に加えて、本発明の調合物が、問題の調合物の種類を考慮して当分野で従来使用される他の作用物質を含む場合があること、例えば経口投与向けの調合物は香料を含みうることは、理解されるはずである。

【0029】

本明細書中で使用されるように、「治療（treatment）」又は「治療（treating）」又は「緩和（palliating）」又は「軽減（ameliorating）」は本明細書中で互換的に使用される。これらの用語は、治療されている原因疾患の根除又は軽減という形での治療的有用性を得るための手法を指す。さらに、治療的有用性は、患者が依然としてその原因疾患に罹患したままであるとしても患者に改善が観察されるような、原因疾患に関連した生理的症状のうち１以上の根除又は軽減によって、達成される。組成物は、たとえその疾患の診断がなされていないとしても、特定の疾患を発症するリスクを有する患者、又は疾患の生理的症状のうち１以上を訴えている患者に対して、投与される場合がある。

【0030】

官能基の「保護（protecting）」、「脱保護（deprotecting）」及び「保護された（protected）」官能基に関連する専門用語が本願において用いられている。そのような専門用語は当業者にはよく理解されており、一連の試薬を用いた連続処理を伴う反応工程の文脈において使用される。その文脈では、保護基とは、反応が生じることは望ましくないがそのままでは反応するであろう反応工程ステップにおいて、官能基をマスキングするために使用される基を指す。保護基はそのステップにおいて反応を防止するが、その後除去されて元の官能基を露にすることができる。除去すなわち「脱保護」は、官能性が妨げとなる１又は複数の反応が完了した後に行われる。よって、本明細書中に記載された反応工程におけるように一連の試薬が指定されたとき、当業者は「保護基」として適切であろう基を容易に想定することができる。その目的に適した基は、化学分野の標準的な教科書、例えばT.W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, [John Wiley and Sons, New York, 1991]において議論されており、前記文献は参照により本願に組み込まれる。

【0031】

有機化学者が利用する略語の総覧は、Journal of Organic Chemistryの各巻の第１号に掲載されている。典型的には「略語の標準リスト（Standard List of Abbreviations）」と題した表で提示されるこのリストは、参照により本願に組み込まれる。

【0032】

一般に、本発明の化合物は、例えば後述のような一般反応スキームに例証された方法によって、又はその改変法によって、容易に入手可能な出発物質、試薬及び従来の合成手順を使用して調製可能である。これらの反応において、それ自体は既知であるが本明細書中では言及されていない変法を利用することも可能である。出発物質は、市販されているか実施例に記載されるようにして合成されるかのいずれかであるが、当業者に良く知られた方法によって得られる場合もある。

【0033】

上記スキームによって作製された本発明の化合物の具体的実施例、及び後述のルシフェラーゼスクリーニングにおける該化合物の試験結果は、表１に示されている。

【0034】

【表1】

代表的な合成については以降に示す。

【0035】

［実験の部］
＜一般事項＞：蒸発はすべて、ロータリー・エバポレータを用いて真空で実行した。分析試料は、室温（ｒｔ）にて真空（１～５ｍｍＨｇ）で乾燥させた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施し、スポットをＵＶ光（２１４及び２５４ｎｍ）によって視覚化した。カラムクロマトグラフィー及びフラッシュクロマトグラフィーによる精製はシリカゲル（２００～３００メッシュ）を使用して実行した。溶剤系は体積比の混合物として示す。ＮＭＲスペクトルは全てブルカー（Bruker）４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録した。^１Ｈの化学シフトは、内部標準として重水素化溶媒を用いたｐｐｍ単位のδ値で報告されている。データは以下すなわち：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝幅広線、ｍ＝多重線）、結合定数（Ｈｚ）、積分値、のように報告される。ＬＣＭＳスペクトルは、アジレント（Agilent）１２００シリーズ６１１０又は６１２０質量分析計にてエレクトロスプレーイオン化法を用いて得て、かつ別段の指示がある場合を除き、一般的なＬＣＭＳ条件は以下すなわち：ウォーターズ（Waters）ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８カラム（５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５ｕｍ）、流量：２．０ｍｌ／分、カラム温度：４０℃とした。
＜実施例１＞：エチル２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシラート（００９７‐１）の合成。

【0036】

【化4】

００９５‐３（２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（９３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＭＦ（１／１（ｖ／ｖ）、２０ｍＬ）中の溶液を、ＣＯ雰囲気下（３Ｍｐａ）にて１００℃で４０時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該溶液を真空で濃縮し、カラムで精製（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）して生成物００９７‐１（１ｇ、収率５１％）を白色固形物として得た。

【0037】

エチル４‐ブロモ‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシラート（００９７‐２）の合成。

【0038】

【化5】

化合物００９７‐１（７００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／Ｈ_２Ｏ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液にＮＢＳ（１．６ｇ、９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で５時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して００９７‐２（７５０ｍｇ、収率７６％）を白色固形物として得た。

【0039】

エチル２，２‐ジメチル‐２，７ｂ‐ジヒドロ‐１ａＨ‐オキシレノ［２’，３’：４，５］ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシラート（００９７‐３）の合成。

【0040】

【化6】

００９７‐２（７５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（２５５ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を室温で５時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）に、該溶液を真空で濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して生成物００９７‐３（５００ｍｇ、収率８８％）を白色固形物として得た。
エチル３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシラート（００９７‐４）の合成。

【0041】

【化7】

化合物００９７‐３（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ、１０％（ｗ／ｗ））を添加した。該混合物をＨ_２雰囲気下（１．０気圧）にて室温で５時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、反応混合物を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を真空で濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して生成物００９７‐４（２８０ｍｇ、収率９３％）を無色の油状物として得た。
３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（００９７‐５）の合成。

【0042】

【化8】

００９７‐４（２８０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３１４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４／１、１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで該反応混合物を、ｐＨが６．０に達するまで１Ｍ ＨＣｌで中和した。得られた混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物００９７‐５（２００ｍｇ、収率８０％）を白色固形物として得た。

【0043】

６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐００９７‐０１）の合成。

【0044】

【化9】

化合物００９７‐５（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４‐ブロモ‐Ｎ’‐ヒドロキシベンズイミドアミド（１６０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（３８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１７３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチル（５ｍＬ）中の粗製物にＤＢＵ（２０４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（２４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合溶液を室温で３０分間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物ＳＭＳ２１０３２‐００９７‐０１（３０ｍｇ、収率１１％）を白色固形物として得た。

【0045】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：１００％、Ｒｔ＝２．１９７分；ＭＳ（計算値）：４０２．２４；ＭＳ（実測値）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0046】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：９９．５９％、Ｒｔ＝１０．５８２分。

【0047】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (s, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.17-3.23 (m, 1 H), 2.94-2.99 (m, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H).

【0048】

＜実施例２＞：エチル４‐アミノ‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシラート（００９８‐２）の合成。

【化10】

化合物００９７‐３（３３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＮＨ_４ＯＨ（１２ｍＬ）を添加した。該混合物を８０℃で８時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、反応溶液を真空で濃縮して粗製生成物００９８‐２（３５０ｍｇ、収率９８．９％）を黄色固形物として得た。

【0049】

エチル４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシラート（００９８‐３）の合成。

【0050】

【化11】

化合物００９８‐２（３５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（４３２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、反応溶液を真空で濃縮し、カラム（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して生成物００９８‐３（１７０ｍｇ、収率３５．２％）を無色の油状物として得た。

【0051】

４‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（００９８‐４）の合成。

【0052】

【化12】

００９８‐３（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４／１、５ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物をｐＨが６に達するまで１Ｍ ＨＣｌで中和した。該溶液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物００９８‐４（１２０ｍｇ、収率７７％）を白色固形物として得た。

【0053】

ｔｅｒｔ‐ブチル‐６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐４‐イルカルバマート（００９８‐５）の合成。

【0054】

【化13】

化合物００９８‐４（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１２１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分撹拌し、次に４‐ブロモ‐Ｎ’‐ヒドロキシベンズイミドアミド（１５４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１２０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して生成物００９８‐５（１５０ｍｇ、収率８０．６％）を白色固形物として得た。

【0055】

４‐アミノ‐６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３－オール（ＳＭＳ２１０３２‐００９８‐０１）の合成。

【0056】

【化14】

化合物００９８‐５（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍｌ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応溶液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物ＳＭＳ２１０３２‐００９８‐０１（２１ｍｇ、収率２５．３％）を白色固形物として得た。

【0057】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：９６．２０％、Ｒｔ＝２．０６１分；ＭＳ（計算値）：４１７．２６；ＭＳ（実測値）：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0058】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：９８．４９％、Ｒｔ＝９．８１０分。

【0059】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.55-8.56 (m, 1 H), 8.02-8.04 (m, 2 H), 7.64-7.66 (m, 2 H), 3.79 (d, J = 10 Hz, 1 H), 3.43 (d, J= 10 Hz, 1 H), 3.02 (br., 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H)

【0060】

＜実施例３及び４＞：エチル（Ｓ）‐６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン（ＳＭＳ２１０３２‐０１３０）及びエチル（Ｒ）‐６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２‐メチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン（ＳＭＳ２１０３２‐０１３１）の合成

【0061】

【化15】

≪ＳＭＳ２１０３２‐０１３０≫：
アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度は９９．３％である。Ｒｔ＝２．４９６分；ＭＳ（計算値）：３７１．０；ＭＳ（実測値）：３７１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0062】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度は９８．０％である。Ｒｔ＝１１．９７５分。

【0063】

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.53-4.44 (m, 1 H), 3.03-2.88 (m, 2 H), 2.17-2.09 (m, 1 H), 1.87-1.75 (m, 1 H), 1.54 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).

【0064】

≪ＳＭＳ２１０３２‐０１３１≫：
アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度は９９．４％である。Ｒｔ＝２．４９１分；ＭＳ（計算値）：３７１．０；ＭＳ（実測値）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0065】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度は９７．０％である。Ｒｔ＝１１．９７２分。

【0066】

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.52-4.43 (m, 1 H), 3.02-2.87 (m, 2 H), 2.16-2.08 (m, 1 H), 1.87-1.75 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 6.0 Hz, 3 H).

【0067】

＜実施例５＞：６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐４‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１４３）の合成

【化16】

ＳＭＳ２１０３２‐０１４２（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５℃で添加し、次いで該混合物を５℃で１時間撹拌した。濃縮して油状物とし、これを分取ＨＰＬＣで精製してＳＭＳ２１０３２‐０１４３（８ｍｇ、収率：２０％）を白色固形物として得た。

【0068】

ＬＣ‐ＭＳ（アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間）。純度１００％、Ｒｔ＝２．２４５分；ＭＳ（計算値）：４０１．０；ＭＳ（実測値）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0069】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度９９．３％、Ｒｔ＝１０．８０８分；ＭＳ（計算値）：４０１．０；ＭＳ（実測値）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0070】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.98-5.06 (m, 1 H), 2.33 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1 H), 2.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 1.96 (dd, J = 13.4, 10.2 Hz, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H).

【0071】

＜実施例６＞：（Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（００９７‐５ａ）の合成。

【化17】

００９７‐４ａ（１８０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１４４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４／１、１０ｍＬ）中の溶液を室温で５時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物をｐＨが６に達するまで１Ｍ ＨＣｌで中和した。該溶液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物００９７‐５ａ（１３０ｍｇ、収率８１％）を白色固形物として得た。

【0072】

（Ｒ）‐６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３－オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１５１‐０１）の合成。

【0073】

【化18】

化合物００９７‐５ａ（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４‐ブロモベンズイミドアミド（７７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチル（５ｍＬ）に含めた粗製物にＤＢＵ（９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合溶液を室温で３０分間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１５１‐０１（２７ｍｇ、収率２１％）を白色固形物として得た。

【0074】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：９６．８８％、Ｒｔ＝２．２１２分；ＭＳ（計算値）：４０２．２４；ＭＳ（実測値）：４０１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0075】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：９６．０３％、Ｒｔ＝１０．７４９分。

【0076】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.98 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.17-3.23 (m, 1 H), 2.97-3.03 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H).

【0077】

＜実施例７＞：（Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（００９７‐５ｂ）の合成。

【化19】

００９７‐４ｂ（１９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１５２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４／１、１０ｍＬ）中の溶液を室温で一晩撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物をｐＨが６に達するまで１Ｍ ＨＣｌで中和した。該溶液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物００９７‐５ｂ（１４０ｍｇ、収率８２．３％）を白色固形物として得た。

【0078】

（Ｓ）‐６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１５２‐０１）の合成。

【0079】

【化20】

化合物００９７‐５ｂ（７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、４‐ブロモベンズイミドアミド（７７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチル（５ｍＬ）に含めた粗製物にＤＢＵ（９８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（１１４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合溶液を室温で３０分間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１５２‐０１（２５ｍｇ、収率１９．５％）を白色固形物として得た。

【0080】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：１００％、Ｒｔ＝２．２１４分；ＭＳ（計算値）：４０２．２４；ＭＳ（実測値）：４０１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0081】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：９９．３０％、Ｒｔ＝１０．７５０分。

【0082】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.17-3.23 (m, 1 H), 2.96-3.02 (m, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H).

【0083】

＜実施例８＞：（３Ｒ，４Ｓ）‐エチル３，４‐ジヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシラート（０１６４‐２）の合成。

【化21】

化合物０１６４‐１（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のアセトン中の撹拌溶液にＨ_２ＳＯ_４（１Ｍ、３ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３を使用してｐＨ＝７に中和した。ジクロロメタンを反応混合物に添加し、有機相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製して生成物０１６４‐２（８０ｍｇ、収率６２．５％）を黄色油状物として得た。

【0084】

（３Ｒ，４Ｓ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（０１６４‐３）の合成。

【0085】

【化22】

０１６４‐２（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４／１、５ｍＬ）中の溶液を室温で５時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物をｐＨが６に達するまで１Ｍ ＨＣｌで中和した。該溶液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物０１６４‐３（５５ｍｇ、収率７６．７％）を白色固形物として得た。

【0086】

（３Ｒ，４Ｓ）‐６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３，４‐ジオール（ＳＭＳ２１０３２‐０１６４‐０１）の合成。

【0087】

【化23】

化合物０１６４‐３（５５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４‐ブロモベンズイミドアミド（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチル（５ｍＬ）に含めた粗製物にＤＢＵ（７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（８２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合溶液を室温で３０分間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１６４‐０１（２８ｍｇ、収率２９．２％）を白色固形物として得た。

【0088】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：９６．８８％、Ｒｔ＝２．０７８分；ＭＳ（計算値）：４１８．２４；ＭＳ（実測値）：４１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0089】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：９９．５０％、Ｒｔ＝９．８６０分。

【0090】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.76 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.73 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H).

【0091】

＜実施例９＞：（３Ｓ，４Ｒ）‐エチル３，４‐ジヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシラート（０１６５‐２）の合成。

【化24】

化合物０１６５‐１（１３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のアセトン中の撹拌溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（１Ｍ、３ｍＬ）を添加した。該混合物を室温で１時間撹拌した。該反応混合物を、ＮａＨＣＯ_３を使用してｐＨ＝７に中和した。ジクロロメタンを反応混合物に添加し、有機相を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせてＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して生成物０１６５‐２（９０ｍｇ、収率６４．７％）を黄色油状物として得た。

【0092】

（３Ｓ，４Ｒ）‐３，４‐ジヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（０１６５‐３）の合成。

【0093】

【化25】

０１６５‐２（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（４／１、５ｍＬ）中の溶液を、室温で５時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物をｐＨが６に達するまで１Ｍ ＨＣｌで中和した。該溶液を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物０１６５‐３（６０ｍｇ、収率７３．８％）を白色固形物として得た。

【0094】

（３Ｓ，４Ｒ）‐６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３，４‐ジオール（ＳＭＳ２１０３２‐０１６５‐０１）の合成。

【0095】

【化26】

化合物０１６５‐３（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４‐ブロモベンズイミドアミド（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１４３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。酢酸エチル（５ｍＬ）中の粗製物にＤＢＵ（７６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合溶液を室温で３０分間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１６５‐０１（２７ｍｇ、収率２６％）を白色固形物として得た。

【0096】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：９７．４４％、Ｒｔ＝２．０７６分；ＭＳ（計算値）：４１８．２４；ＭＳ（実測値）：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0097】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：１００％、Ｒｔ＝９．８５８分。

【0098】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.63 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.75 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H), 1.38 (s, 3 H).

【0099】

＜実施例１０及び１１＞：（Ｒ）‐６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐４‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１７１）及び（Ｓ）‐６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐４‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１７２）の合成

【0100】

６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐４（３Ｈ）‐オン（ＳＭＳ２１０３２－０１４２）の合成
１‐（５‐ブロモ‐２‐メトキシピリジン‐３‐イル）‐３‐メチルブタ‐２‐エン‐１‐オン（１４２‐１）の合成

【0101】

【化27】

００９５‐３（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の溶液に、ＭｎＯ_２（６．７１ｇ、７７．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで該混合物を室温で３日間撹拌した。濾過及び濃縮して油状物とし、これをｃ．ｃ．（ＥＡ：ＰＥ＝１：３０）で精製して１４２‐１（０．７１ｇ、収率：７２％）を黄色の液体として得た。
６‐ブロモ‐２，２‐ジメチル‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐４（３Ｈ）‐オン（１４２‐２）の合成

【0102】

【化28】

１４２‐１（２．９ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の溶液にＢＣｌ_３（５５ｍＬ）を－４５℃で滴下にて添加し、添加が完了したら該混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過及び濃縮して油状物とし、これをｃ．ｃ．（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）で精製して１４２‐２（１．３ｇ、収率：４７％）を黄色固形物として得た。

【0103】

６’‐ブロモ‐２’，２’‐ジメチル‐２’，３’‐ジヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン‐２，４’‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン］（１４２‐３）の合成

【0104】

【化29】

１４２‐２（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、エチレングリコール（９７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで該混合物を１６時間還流した。該混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過及び濃縮して固体とし、１４２‐３（１００ｍｇ、収率：４３％）を黄色固形物として得た。

【0105】

メチル２’，２’‐ジメチル‐２’，３’‐ジヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン‐２，４’‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン］‐６’‐カルボキシラート（１４２‐４）の合成

【0106】

【化30】

１４２‐３（４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、ＴＥＡ（６７４ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで該混合物をＣＯ中（３バール）で１００℃に１６時間加熱した。濾過して濾液を濃縮し、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過して濾液を濃縮して油状物とし、これをｃ．ｃ．（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）で精製して１４２‐４（３３０ｍｇ、収率：８９％）を黄色油状物として得た。

【0107】

２’，２’‐ジメチル‐２’，３’‐ジヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン‐２，４’‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン］‐６’‐カルボキシル酸（１４２‐５）の合成

【0108】

【化31】

１４２‐４（１１０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）／ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液にＮａＯＨ（４０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加し、次いで該混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮して固体とし、ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ＝５に酸性化し、次いで濃縮して１４２‐５を粗製固形物として得た。

【0109】

６’‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２’，２’‐ジメチル‐２’，３’‐ジヒドロスピロ［［１，３］ジオキソラン‐２，４’‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン］（ＳＭＳ２１０３２‐０１６９）の合成

【0110】

【化32】

１４２‐５（粗製物）、４‐ブロモ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐ベンズアミジン（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液にＤＣＣ（１３１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで該混合物を４時間還流した。濃縮して油状物とし、残留物を分取ＨＰＬＣでさらに精製してＳＭＳ２１０３２‐０１６９（１０ｍｇ、２ステップの収率５．６％）を白色固形物として得た。

【0111】

ＬＣ‐ＭＳ（アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間）、純度：９６．６％、Ｒｔ＝２．４８１分；ＭＳ（計算値）：３９９．０；ＭＳ（実測値）：４００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0112】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：９７．０％、Ｒｔ＝１１．９３２分。ＭＳ（計算値）：３９９．０；ＭＳ（実測値）：４００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0113】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.07 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.03-8.07 (m, 2 H), 7.63-7.68 (m, 2 H), 4.30-4.36 (m, 2 H), 4.12-4.20 (m, 2 H), 2.23 (s, 2 H), 1.56 (s, 6 H).

【0114】

【化33】

ＳＭＳ２１０３２‐０１６９（粗製物）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ（２Ｎ、０．２ｍＬ）を添加し、次いで該混合物を２時間還流した。濃縮して油状物とし、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過して濾液を濃縮して固形物とした。該粗製物をＭｅＯＨで洗浄してＳＭＳ２１０３２‐０１４２（２５ｍｇ、収率：１６％）を白色固形物として得た。

【0115】

ＬＣ‐ＭＳ（アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間）、純度：９６．６％、Ｒｔ＝２．４８１分；ＭＳ（計算値）：３９９．０；ＭＳ（実測値）：４００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0116】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度は９６．４％である。Ｒｔ＝７．５５８分。純度：９７．０％、Ｒｔ＝１１．９３２分。ＭＳ（計算値）：３９９．０；ＭＳ（実測値）：４００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0117】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.87 (s, 2 H), 1.59 (s, 6 H).

【0118】

６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐４‐オール（１７１‐２）の合成

【0119】

【化34】

ＳＭＳ２１０３２‐０１４２（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の溶液にＮａＢＨ_４（１３．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで該反応混合物を５℃でさらに１時間撹拌した。反応が完了した後（ＬＣＭＳで確認）、水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を該溶液に添加し、有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機溶液を合わせて水で、次に塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して分取ＨＰＬＣにより精製して１７１‐２（３０ｍｇ、収率：４３％）を白色固形物として得た。

【0120】

（Ｒ）‐６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐４‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１７１）及び（Ｓ）‐６‐（３‐（４‐ブロモフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐４‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１７２）の合成

【0121】

【化35】

ＳＭＳ２１０３２‐０１７１及びＳＭＳ２１０３２‐０１７２を、移動相としてＭｅＯＨを用いてＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＸ‐１０カラム（３０×２５０ｍｍ、１０ｕｍ）を使用するキラルＨＰＬＣにより分離した。ＳＭＳ２１０３２‐０１７１（１０ｍｇ）が最初の溶出化合物であり、ＳＭＳ２１０３２‐０１７２（１０ｍｇ）は第２の溶出化合物であった。

【0122】

≪ＳＭＳ２１０３２‐０１７１≫
ＬＣ‐ＭＳ（アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間）。純度１００％、Ｒｔ＝２．２００分；ＭＳ（計算値）：４０１．０；ＭＳ（実測値）：４０２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0123】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度１００％、Ｒｔ＝１０．６０７分；ＭＳ（計算値）：４０１．０；ＭＳ（実測値）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0124】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.90-4.99 (m, 1 H), 2.33-2.48 (m, 1 H), 2.25 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1 H), 1.86-1.92 (m, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 1.36 (s, 3 H).

【0125】

≪ＳＭＳ２１０３２‐０１７２≫
ＬＣ‐ＭＳ（アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間）。純度１００％、Ｒｔ＝２．２０６分；ＭＳ（計算値）：４０１．０；ＭＳ（実測値）：４０２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0126】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度１００％、Ｒｔ＝１０．５９９分；ＭＳ（計算値）：４０１．０；ＭＳ（実測値）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0127】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.97-5.07 (m, 1 H), 2.39-2.48 (m, 1 H), 2.32 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 1 H), 1.93-1.99 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.44 (s, 3 H).

【0128】

＜実施例１２＞：（Ｒ）‐６‐（３‐（４‐クロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１７３‐０１）の合成

【化36】

化合物００９７‐５ａ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液にＣＤＩ（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌し、次に４‐クロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシベンズイミドアミド（８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１２０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１７３‐０１（１４ｍｇ、収率１７．８％）を白色固形物として得た。

【0129】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：９８．５５％、Ｒｔ＝２．１９１分；ＭＳ（計算値）：３５７．７９；ＭＳ（実測値）：３５８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0130】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：９９．７７％、Ｒｔ＝１０．４７０分。

【0131】

1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.97 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.18-3.23 (m, 1 H), 2.93-2.99 (m, 1 H), 2.23 (s, 1 H), 1.52 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H).

【0132】

＜実施例１３＞：（Ｓ）‐６‐（３‐（４‐クロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１７４‐０１）の合成

【0133】

【化37】

化合物００９７‐５ｂ（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液にＣＤＩ（８８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌し、次いで４‐クロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシベンズイミドアミド（９６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１２０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１７４‐０１（２１ｍｇ、収率２１．８％）を白色固形物として得た。

【0134】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：９８．４７％、Ｒｔ＝２．１９１分；ＭＳ（計算値）：３５７．７９；ＭＳ（実測値）：３５８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0135】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：９９．７９％、Ｒｔ＝１０．４７０分。

【0136】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.95 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.18-3.23 (m, 1 H), 2.93-2.99 (m, 1 H), 1.97 (br, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H.).

【0137】

＜実施例１４＞：（Ｒ）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐（チアゾール‐２‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１８２‐０１）の合成。

【0138】

【化38】

化合物００９７‐５ａ（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液にＣＤＩ（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌し、次いで１５４‐２（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１８２‐０１（７．２ｍｇ、収率１２％）を白色固形物として得た。

【0139】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：９８．６３％、Ｒｔ＝１．５９８分；ＭＳ（計算値）：３３０．３６；ＭＳ（実測値）：３３１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0140】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：９６．４４％、Ｒｔ＝７．２４４分。

【0141】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.31-8.32 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.17-3.23 (m, 1 H), 2.93-2.98 (m, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H).
＜実施例１５＞：５‐ブロモ‐Ｎ’‐ヒドロキシチオフェン‐２‐カルボキシイミドアミドの合成

【化39】

化合物０１２３‐１（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（１５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（３２５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１時間還流した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、反応溶液を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮して、生成物０１２３‐２（２００ｍｇ、収率８５％）を白色固形物として得た。

【0142】

＜実施例１６＞：（Ｓ）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐（チアゾール‐２‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１８３‐０１）の合成。

【化40】

化合物００９７‐５ｂ（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液にＣＤＩ（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌し、次いでＮ’‐ヒドロキシチアゾール‐２‐カルボキシイミドアミド（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１８３‐０１（２２ｍｇ、収率３７％）を白色固形物として得た。

【0143】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：９９．０２％、Ｒｔ＝１．５９７分；ＭＳ（計算値）：３３０．３６；ＭＳ（実測値）：３３１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0144】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：９４．１０％、Ｒｔ＝７．２５８分。

【0145】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.30-8.31 (m, 1 H), 8.10 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.97 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.17-3.23 (m, 1 H), 2.92-2.98 (m, 1 H), 1.50 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H)

【0146】

＜実施例１７＞：（Ｒ）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１８４‐０１）の合成。

【化41】

化合物００９７‐５ａ（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液にＣＤＩ（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌し、次いで１５８‐２（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１２０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１８４‐０１（１６ｍｇ、収率２７％）を白色固形物として得た。

【0147】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：９７．３８％、Ｒｔ＝１．４９２分；ＭＳ（計算値）：３２７．３４；ＭＳ（実測値）：３２８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0148】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：１００％、Ｒｔ＝６．７１５分。

【0149】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.31-8.32 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.96 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.15-3.21 (m, 1 H), 2.90-2.96 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H).

【0150】

＜実施例１８＞：（Ｓ）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐（１‐メチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１８５‐０１）の合成。

【化42】

化合物００９７‐５ｂ（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の撹拌溶液にＣＤＩ（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌し、次いで１５８‐２（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１２０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１８５‐０１（１１ｍｇ、収率１８．６％）を白色固形物として得た。

【0151】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：９７．１２％、Ｒｔ＝１．４９２分；ＭＳ（計算値）：３２７．３４；ＭＳ（実測値）：３２８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0152】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：１００％、Ｒｔ＝６．７０１分。

【0153】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.03 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.30-8.31 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.93-3.98 (m, 1 H), 3.15-3.21 (m, 1 H), 2.90-2.96 (m, 1 H), 1.90 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H).

【0154】

＜実施例１９＞：（Ｓ）‐６‐（３‐（４‐クロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３‐メトキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン（ＳＭＳ２１０３２‐０１８７‐０１）の合成。

【化43】

化合物ＳＭＳ２１０３２‐０１７４（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＣＨ_３Ｉ（１２１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の撹拌溶液に、ＮａＨ（１３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。該混合物を室温で２時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、水を添加し、該反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過を行い、真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１８７‐０１（３７ｍｇ、収率５９％）を白色固形物として得た。

【0155】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：１００％、Ｒｔ＝２．４６１分；ＭＳ（計算値）：３７１．８２；ＭＳ（実測値）：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0156】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：１００％、Ｒｔ＝１１．８４８分。

【0157】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.23-8.24 (m, 1 H), 8.09-8.11 (m, 2 H), 7.48-7.51 (m, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.44-3.45 (m, 1 H), 3.14-3.19 (m, 1 H), 2.93-2.99 (m, 1 H), 1.49 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H).

【0158】

＜実施例２０＞：（Ｓ）‐６‐（３‐（４‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１９０）の合成

【0159】

【化44】

００９７‐５ｂ（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液にＣＤＩ（１７４．３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌し、次いで（Ｚ）‐４‐フルオロ‐Ｎ’‐ヒドロキシベンズイミドアミド（１２４．２９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を１２０℃に３時間加熱した。出発物質が消費された後、該混合物を濾過して濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製してＳＭＳ２１０３２‐０１９０（４３ｍｇ、収率２３．４１％）を白色固形物として得た。

【0160】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間、純度：９９．１０％、Ｒｔ＝２．０４１分；ＭＳ（実測値）：３４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0161】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間、純度：９９．１４％、Ｒｔ＝９．６４３分。

【0162】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.95 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.21-8.22 (m, 1 H), 8.13-8.17 (m, 2 H), 7.17-7.22 (m, 2 H), 3.97 (s, 1 H), 3.18-3.23 (m, 1 H), 2.93-2.99 (m, 1 H), 2.08 (s, 1 H), 1.51 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H).

【0163】

＜実施例２１＞：Ｎ’‐ヒドロキシ‐４‐メチルベンズイミドアミド（０１９１‐２）の合成。

【化45】

化合物０１９１‐１（５００ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（５９４ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．３ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１時間還流した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、反応溶液を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過を行い、真空で濃縮して生成物０１９１‐２（５１０ｍｇ、収率７９．７％）を淡黄色の液体として得た。

【0164】

（Ｓ）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐ｐ‐トリル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１９１‐０１）の合成。

【0165】

【化46】

化合物００９７‐５ｂ（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液にＣＤＩ（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌し、次いで０１９１‐２（６９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を１２０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、該反応混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１９１‐０１（４５ｍｇ、収率５８％）を白色固形物として得た。

【0166】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：１００％、Ｒｔ＝２．１５５分；ＭＳ（計算値）：３３７．３７；ＭＳ（実測値）：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0167】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：９９．７４％、Ｒｔ＝１０．１９４分。

【0168】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.21-8.22 (m, 1 H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.16-3.22 (m, 1 H), 2.92-2.98 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.45 (s, 3 H).

【0169】

＜実施例２２＞：（Ｚ）‐３，４‐ジクロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシベンズイミドアミド（０１９２‐２）の合成。

【化47】

０１９２‐１（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、ＮＨ_２ＯＨ‐ＨＣｌ（８０８ｍｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．２ｍＬ）を添加した。該混合物を加熱して３時間還流した。出発物質が消費された後（ＬＣＭＳで確認）、溶媒を除去し、水（１００ｍＬ）を添加し、次いでジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過を行い、真空で濃縮して０１９２‐２（６００ｍｇ、収率：５０％）を白色固形物として得た。

【0170】

（Ｓ）‐６‐（３‐（３，４‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１９２‐０１）の合成。

【0171】

【化48】

化合物００９７‐５ｂ（２２ｍｇ、９７．５４ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（８００ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を約３０分間撹拌し、次いで０１９２‐２（４０ｍｇ、１８５．０８ｕｍｏｌ）を添加した。該混合物を１２０℃に３時間加熱した。ｒｔまで冷却した後、該混合物を抽出して分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物ＳＭＳ２１０３２‐０１９２‐０１（１３ｍｇ、収率：３３．８％）を白色固形物として得た。

【0172】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：９９．１８％、Ｒｔ＝２．３５９分；ＭＳ（計算値）：３９１．１；ＭＳ（実測値）：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0173】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：９９．３８％、Ｒｔ＝１１．３９３分。

【0174】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.76-3.80 (m, 1 H), 3.13 (dd, J = 16.8 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 2.83 (dd, J = 17.2 Hz, 6.0 Hz, 1 H), 1.34 (s, 6 H).

【0175】

＜実施例２３＞：（Ｓ）‐６‐（３‐（５‐クロロチアゾール‐２‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１９３）の合成

【化49】

エチレングリコール（２．２ｇ、３５．３６ｍｍｏｌ）、チアゾール‐２‐カルバルデヒド（２．０ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液にＴｓＯＨ（９２．０８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで該混合物を１６時間還流した。ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過して濾液を濃縮し、１９３‐１（２．５ｇ、収率：９０％）を黄色の液体として得た。

【0176】

【化50】

１９３‐１（１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液にｎ‐ＢｕＬｉ（３．１ｍＬ、２．５Ｍヘキサン溶液）を－７８℃で滴下にて添加し、添加が完了したら該混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いでＣＣｌ_４（３．１ｍＬ）を５分間で滴下にて添加し、次いで該混合物を０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍｌ）でクエンチし、ＥＡ（３５ｍＬ＊２）で抽出し、ＥＡ相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過して濾液を濃縮して油状物とし、ＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）で精製して１９３‐２（０．９ｇ、収率：７５％）を黄色の液体として得た。

【0177】

【化51】

１９３‐２（０．９１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ（２Ｎ、５ｍＬ）を添加し、次いで該混合物を８時間還流した。ＥＡ（４０ｍＬ）を添加し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ＊２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過して濾液を濃縮して油状物とし、ＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）で精製して１９３‐３（０．３５ｇ、収率：５０％）を黄色の液体として得た。

【0178】

【化52】

１９３‐３（３５０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２４７ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．８８ｇ、２３．７２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで該混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮して油状物とし、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過して濾液を濃縮し、１９３‐４（３７１ｍｇ、収率：９６％）を褐色固形物として得た。

【0179】

【化53】

１９３‐４（３４０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（４５２ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで該混合物を室温で５時間撹拌した。ＥＡ（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過して濾液を濃縮し、１９３‐５（２５０ｍｇ、収率：８３％）を黄色油状物として得た。

【0180】

【化54】

１９３‐５（２５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１４４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７００ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ、９６４．０２ｕＬ）を添加し、次いで該混合物を２時間還流した。濃縮して固形物とし、ＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過して濾液を濃縮し、１９３‐６（２３５ｍｇ、収率：７７％）を褐色固形物として得た。

【0181】

【化55】

００９７‐５ｂ（６０ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液にＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）を室温で添加し、次に１９３‐６（５３ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、４０３ｕｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過及び濃縮して１９３‐７（７０ｍｇ、収率：６８％）を黄色油状物として得た。

【0182】

【化56】

１９３‐７（２４ｍｇ、６２．６９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を１２５℃に８時間加熱した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過及び濃縮して油状物とし、分取ＨＰＬＣで精製してＳＭＳ２１０３２‐０１９３（８ｍｇ、収率：３５％）を白色固形物として得た。

【0183】

ＬＣ‐ＭＳ（アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間）、純度：１００％、Ｒｔ＝１．８６６分；ＭＳ（計算値）：３６４．０；ＭＳ（実測値）：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0184】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：１００％、Ｒｔ＝８．５２８分。ＭＳ（計算値）：３６４．０；ＭＳ（実測値）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0185】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.94-3.99 (m, 1H), 3.19 (dd, J= 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 17.0, 5.8 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).

【0186】

＜実施例２４＞：（Ｓ）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐（５‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１９４）の合成

【化57】

５‐メチルチアゾール（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液にｎ‐ＢｕＬｉ（２ｍＬ）を－７８℃で滴下にて添加し、次いで該混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、ＤＭＦ（５５３ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に暖めて２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過して濾液を濃縮して油状物とし、ＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：８）で精製して１９４‐１（３２ｍｇ、収率：５０％）を黄色油状物として得た。

【0187】

【化58】

１９４‐１（５０ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．２ｍＬ）、塩酸ヒドロキシルアミン（５５ｍｇ、７８６ｕｍｏｌ）を室温で添加し、次いで該混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５ｍＬ＊２）で抽出し、ＥＡ相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濾液を濃縮して１９４‐２（５１ｍｇ、収率：９１％）を白色固形物として得た。

【0188】

【化59】

１９４‐２（５０ｍｇ、３５２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液にＣＤＩ（６８ｍｇ、４２２ｕｍｏｌ）を添加し、次いで該混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濃縮して１９４‐３（３０ｍｇ、収率：６９％）を黄色の液体として得た。

【0189】

【化60】

１９４‐３（４０ｍｇ、３２２ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４５ｍｇ、６４４ｕｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３ｍｇ、３２２ｕｍｏｌ）を添加し、次いで該混合物を２時間還流した。濃縮して固形物とし、ＥＡ（１０ｍＬ）で希釈し、次に濾別して固形物をＥＡで洗浄し、濾液を濃縮して１９４‐４（２５ｍｇ、収率：４９％）を白色固形物として得た。

【0190】

【化61】

００９７‐５ｂ（６０ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液にＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１９４‐４（４７ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、４０３ｕｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濃縮して１９４‐５（８０ｍｇ、収率：８２％）を黄色油状物として得た。

【0191】

【化62】

１９４‐５（８０ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を１２５℃に８時間加熱した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濃縮して油状物とし、分取ＨＰＬＣで精製してＳＭＳ２１０３２‐０１９４（１０ｍｇ、収率：１３％）を白色固形物として得た。

【0192】

ＬＣ‐ＭＳ（アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間）、純度：１００％、Ｒｔ＝１．７０５分；ＭＳ（計算値）：３４４．１；ＭＳ（実測値）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0193】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：１００％、Ｒｔ＝７．５８７分。ＭＳ（計算値）：３４４．１；ＭＳ（実測値）：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0194】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.93-3.99 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 17.2, 4.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 17.0, 5.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).

【0195】

＜実施例２５＞：（Ｒ）‐６‐（３‐（５‐クロロチアゾール‐２‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１９７）の合成

【0196】

【化63】

ＤＭＦ（３ｍＬ）に含めた００９７‐５ａ（５０ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ）にＥＤＣ（５６ｍｇ、２９１ｕｍｏｌ）ＤＭＡＰ（３ｍｇ、２２ｕｍｏｌ）を室温で添加し、次いで１９３‐６（４４ｍｇ、２４６ｕｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濃縮して１９７‐１（５５ｍｇ、収率：６４％）を黄色油状物として得た。

【0197】

【化64】

１９７‐１（５５ｍｇ、１４４ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を１２５℃に６時間加熱した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濃縮して油状物とし、分取ＨＰＬＣで精製してＳＭＳ２１０３２‐０１９７（１０ｍｇ、収率：１９％）を黄色固形物として得た。

【0198】

ＬＣ‐ＭＳ（アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間）、純度：１００％、Ｒｔ＝１．９０９分；ＭＳ（計算値）：３６４．０；ＭＳ（実測値）：３６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0199】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：１００％、Ｒｔ＝８．５１６分。ＭＳ（計算値）：３６４．０；ＭＳ（実測値）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0200】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.12 (dd, J= 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 17.2, 6.0 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).

【0201】

＜実施例２６＞：（Ｒ）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐（５‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１９８）の合成

【化65】

００９７‐５ａ（５０ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液にＣＤＩ（４４ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）を添加し、次いで１９４‐４（３５ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ）を添加し、該混合物を１２０℃に３時間加熱した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濃縮して油状物とし、分取ＨＰＬＣで精製してＳＭＳ２１０３２‐０１９８（７ｍｇ、収率：９％）を白色固形物として得た。

【0202】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１１０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］から０％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋０．０５％ＴＦＡ］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ］へと０．０５分で変更し、この条件下で０．７分間。純度：９９．６％、Ｒｔ＝１．５８３分；ＭＳ（計算値）：３４４．１；ＭＳ（実測値）：３４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0203】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：１００％、Ｒｔ＝７．５４８分。ＭＳ（計算値）：３４４．１；ＭＳ（実測値）：３４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0204】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28-8.31 (m, 1H), 7.74 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.94-3.99 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 17.2, 4.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 17.0, 5.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).

【0205】

＜実施例２７＞：（Ｒ）‐６‐（３‐（４‐クロロチアゾール‐２‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０１９９）の合成

【化66】

４‐クロロチアゾール（１．０ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液にｎ‐ＢｕＬｉ（４ｍＬ）を－７８℃で滴下にて添加し、次いで該混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、ＤＭＦ（６７３ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加し、該混合物を－７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温に暖めて２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３５ｍＬ＊２）で抽出し、ＥＡ相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過して濾液を濃縮して油状物とし、ＣＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）で精製して１９９‐１（３７１ｍｇ、収率：３０％）を白色固形物として得た。

【0206】

【化67】

１９９‐１（３７０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（２６１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、ピリジン（１．９８ｇ、２５．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで該混合物を室温で１６時間撹拌した。濃縮して油状物とし、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濾液を濃縮して１９９‐２（２７０ｍｇ、収率：６６％）を白色固形物として得た。

【0207】

【化68】

１９９‐２（２４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液にＣＤＩ（３５９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで該混合物を室温で１６時間撹拌した。ＥＡ（３５ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濾液を濃縮して１９９‐３（２００ｍｇ、収率：９４％）を黄色の液体として得た。

【0208】

【化69】

１９９‐３（２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１１５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５６０ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで該混合物を２時間還流した。濃縮して固形物とし、ＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＥＡ相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濾液を濃縮して１９９‐４（２１０ｍｇ、収率：８５％）を黄色固形物として得た。

【0209】

【化70】

００９７‐５ａ（６０ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（６２ｍｇ、３２３ｕｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、２７ｕｍｏｌ）を室温で添加し、該混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで１９９‐４（４６ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濃縮して１９９‐５（６５ｍｇ、収率：６７％）を黄色油状物として得た。

【0210】

【化71】

１９９‐５（６５ｍｇ、１７９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を１２５℃に６時間加熱した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濃縮して油状物とし、分取ＨＰＬＣで精製してＳＭＳ２１０３２‐０１９９（１０ｍｇ、収率：１６％）を白色固形物として得た。

【0211】

ＬＣ‐ＭＳ（アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間）、純度：１００％、Ｒｔ＝１．８２６分；ＭＳ（計算値）：３６４．０；ＭＳ（実測値）：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0212】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：１００％、Ｒｔ＝８．１４０分。ＭＳ（計算値）：３６４．０；ＭＳ（実測値）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0213】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20-8.23 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.86-3.93 (m, 1H), 3.13 (dd, J= 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 17.0, 5.8 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).

【0214】

＜実施例２８＞：（Ｓ，Ｅ）‐４‐クロロ‐Ｎ’‐（３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボニルオキシ）チアゾール‐２‐カルボキシイミドアミド（２００‐１）の合成

【化72】

００９７‐５ｂ（６０ｍｇ、２６９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（６２ｍｇ、３２３ｕｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、２７ｕｍｏｌ）を室温で添加し、該混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで１９９‐４（４６ｍｇ、２９６ｕｍｏｌ）を添加し、該混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濃縮して２００‐１（６０ｍｇ、収率：６２％）を黄色油状物として得た。

【0215】

（Ｓ）‐６‐（３‐（４‐クロロチアゾール‐２‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０２００）の合成

【0216】

【化73】

１９９‐５（６０ｍｇ、１６５ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を１２５℃に６時間加熱した。水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、ＥＡ相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。濾過を行い濃縮して油状物とし、分取ＨＰＬＣで精製してＳＭＳ２１０３２‐０２００（９ｍｇ、収率：１６％）を白色固形物として得た。

【0217】

ＬＣ‐ＭＳ（アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間）、純度：１００％、Ｒｔ＝１．８３３分；ＭＳ（計算値）：３６４．０；ＭＳ（実測値）：３６５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0218】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間。純度：１００％、Ｒｔ＝８．１３５分。ＭＳ（計算値）：３６４．０；ＭＳ（実測値）：３６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0219】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27-8.30 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.94-3.99 (m, 1H), 3.20 (dd, J= 17.0, 4.6 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 17.0, 5.8 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).

【0220】

＜実施例２９＞：１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボニトリル（２０１‐１）の合成

【化74】

２０１‐０（１．０ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ヨードエタン（２．０１ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．９９ｇ、２１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をｒｔで３時間撹拌した。反応が完了した後、該混合物を水でクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、真空で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して２０１‐１（１．１ｇ、収率８４．６２％）を白色固形物として得た。
（Ｚ）‐１‐エチル‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐カルボキシイミドアミド（２０１‐２）の合成

【0221】

【化75】

２０１‐１（１．１ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（９４６．４５ｍｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．７６ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次いで水（３０ｍＬ）を加え、水相を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて水（５０ｍＬ×３）で洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過を行い、真空で濃縮して２０１‐２（１．３ｇ、収率９２．９２％）を白色固形物として得た。

【0222】

（Ｒ）‐６‐（３‐（１‐エチル‐１Ｈ‐ピラゾール‐３‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０２０１）の合成

【0223】

【化76】

００９７‐５ａ（５０ｍｇ、２２３．９８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＣＤＩ（７２．６３ｍｇ、４４７．９６ｕｍｏｌ）及び２０１‐２（５１．８０ｍｇ、３３５．９７ｕｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をｒｔで３０分間撹拌し、次いでこの混合物を１２０℃に３時間加熱した。出発物質が消費された後、該混合物を濾別した。濾物を分取ＨＰＬＣで精製してＳＭＳ２１０３２‐０２０１（２０．５ｍｇ、収率２６．８１％）を白色固形物として得た。

【0224】

アジレントＬＣＭＳ１２００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：２．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１．６分で、次にこの条件下で１．４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で０．７分間、純度：９９．６２％、Ｒｔ＝１．６６０分；ＭＳ（実測値）：３４２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0225】

アジレントＨＰＬＣ１２００、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１０分で、次にこの条件下で５分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で５分間、純度：１００％、Ｒｔ＝７．５８３分。

【0226】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.01 (d, J = 2.4 Hz, 1 H),8.29-8.30 (m, 1 H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.94 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.17 (dd, J = 11.6 Hz, J = 5.2 Hz, 1 H ), 2.92 (dd, J = 16.8 Hz, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.00 (br, 1 H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.47 (d, J = 12.8 Hz, 6 H).

【0227】

＜実施例３０＞：（Ｓ）‐６‐（３‐（３‐クロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０２１１‐０１）の合成

【化77】

３‐クロロベンゾニトリル（５００．０ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、４３８．６０ｕＬ）及びＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１．００ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中の混合物に、Ｎａ_２ＣＯ_３（８４７．５９ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、ＮＢＫ００７１‐２‐Ｒ１が完全に消費されたことが示された。ＬＣＭＳ上の純度は～８７％であった。該混合物を濾過して濾液を真空で濃縮した。３‐クロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐ベンズアミジン（１．６５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率９９．７９％、純度３７．５％）が淡黄色固形物として得られた。この中には若干の塩が残存していた。該生成物を精製せずに次のステップの反応に使用した。

【0228】

【化78】

（３Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（６０．０ｍｇ、２６８．７９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ＣＤＩ（７７．３８ｍｇ、５３７．５７ｕｍｏｌ）を添加した。該混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで３‐クロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐ベンズアミジン（２４４．５６ｍｇ、５３７．５７ｕｍｏｌ）を上記混合物に添加した。温度を１２０℃まで上昇させ、この温度で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＮＢＫ００７１‐６‐Ｐ１‐１）により、所望の生成物が生成されたことが示された。該混合物をＮＢＫ００７１‐４と合わせた。該混合物を濾過し、濾過（filtration）を分取ＨＰＬＣで精製した。淡黄色固体として（３Ｓ）‐６‐［３‐（３‐クロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル］‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（３８ｍｇ、１０６．２１ｕｍｏｌ、純度１００％）が得られた。収率：２９．６％。

【0229】

アジレントＬＣＭＳ２１５００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び９５％［ＣＨ_３ＣＮ］まで２分で、次にこの条件下で４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと２分で変更し、この条件下で２分間、純度：９６．３５％、Ｒｔ＝１．９４２分；ＭＳ（実測値）：３５７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0230】

アジレントＨＰＬＣ１２６０‐０３、カラム：アジレント Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ ４．６Ｘ１００ｍｍ ３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１４分で、次にこの条件下で８分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で６分間、純度：９９．８５％、Ｒｔ＝１０．２７９分。

【0231】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 8.15 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 10.9, 5.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 17.0, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 5.7 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).ESI-MS (M+H+): 357.8

【0232】

＜実施例３１＞：（Ｒ）‐６‐（３‐（３‐クロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０２１２‐０１）の合成

【化79】

（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（８０ｍｇ、３５８．３８ｕｍｏｌ）及び次にＣＤＩ（１０３．１８ｍｇ、７１６．７７ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。該混合物を２５℃で１時間撹拌した。その後、３‐クロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐ベンズアミジン（３２６．０７ｍｇ、７１６．７７ｕｍｏｌ）を添加した。該混合物を１２０℃で３時間撹拌した。その後、該反応物をＬＣ‐ＭＳで試験した。その結果から、出発物質が完全に反応したことが示された。次いで該混合物をフィルタ処理した。該粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。（３Ｒ）‐６‐［３‐（３‐クロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル］‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（５０ｍｇ、１３９．７５ｕｍｏｌ、収率３８．９９％）が得られた。

【0233】

アジレントＬＣＭＳ２１５００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び９５％［ＣＨ_３ＣＮ］まで２分で、次にこの条件下で４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと２分で変更し、この条件下で２分間、純度：９８．４２％、Ｒｔ＝１．９７０分；ＭＳ（実測値）：３５７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0234】

アジレントＨＰＬＣ１２６０‐０３、カラム：アジレント Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ ４．６Ｘ１００ｍｍ ３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１４分で、次にこの条件下で８分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で６分間、純度：９９．８５％、Ｒｔ＝１０．２７９分。

【0235】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 8.15 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 17.0, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 5.7 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).

【0236】

＜実施例３２＞：（Ｚ）‐Ｎ’‐ヒドロキシオキサゾール‐２‐カルボキシイミドアミド（０２１３‐１）の合成

【化80】

オキサゾール‐２‐カルボニトリル（０．２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物にＮＨ_２ＯＨ（５６１．２８ｍｇ、８．５０ｍｍｏｌ、純度５０％）を添加した。該混合物を封管内にて９０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＮＢＫ００７１‐５２‐Ｐ１‐１）から、所望の生成物が生成されて純度は１００％であることが示された。該混合物を真空で濃縮した。白色固形物としてＮ’‐ヒドロキシオキサゾール‐２‐カルボキサミジン（２６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、収率９６．２２％、純度１００％）を得た。

【0237】

（Ｓ）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐（オキサゾール‐２‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０２１３‐０１）の合成

【0238】

【化81】

（３Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（６０ｍｇ、２６８．７９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ジ（イミダゾール‐１‐イル）メタノン（８７．１７ｍｇ、５３７．５７ｕｍｏｌ）を添加した。該混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いでＮ’‐ヒドロキシオキサゾール‐２‐カルボキサミジン（４７．８３ｍｇ、３７６．３０ｕｍｏｌ）を上記混合物に添加して１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳから、所望の生成物が生成されたことが示された。生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製した。白色固形物として（３Ｓ）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐オキサゾール‐２‐イル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（３５ｍｇ、１０６．９１ｕｍｏｌ、純度９６％）が得られた。収率：４１．４％。

【0239】

アジレントＬＣＭＳ２９０５２０‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋０．０５ＦＡ］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋０．０５％ＦＡ］及び９５％［ＣＨ_３ＣＮ］まで２分で、次にこの条件下で４分間、最後に９５％［水＋０．０５ＦＡ］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと２分で変更し、この条件下で２分間、純度：１００％、Ｒｔ＝１．９０１分；ＭＳ（実測値）：３１４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0240】

アジレントＨＰＬＣ１２６０‐０３、カラム：アジレント Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ ４．６Ｘ１００ｍｍ ３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１４分で、次にこの条件下で８分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で６分間、純度：９６．３５％、Ｒｔ＝８．２７９分

【0241】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.02 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.19 (dd, J = 17.0, 4.7 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 17.0, 5.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H).

【0242】

＜実施例３３＞：（Ｒ）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐（ピリミジン‐５‐イル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（０２１４）の合成

【化82】

（Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（８０ｍｇ、４４６．３９ｕｍｏｌ）及びＣＤＩ（１２８．５２ｍｇ、８９２．７８ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。該混合物を２５℃で１時間撹拌した。Ｎ’‐ヒドロキシオキサゾール‐２‐カルボキサミジン（１１３．４７ｍｇ、８９２．７８ｕｍｏｌ）を添加した。該混合物を１２０℃で３時間撹拌した。その後、反応物をＬＣ‐ＭＳによって試験した。その結果から、出発物質が完全に反応して目標化合物が形成されたことが示された。

【0243】

（３Ｒ）‐２，２‐ジメチル‐６‐（３‐オキサゾール‐２‐イル‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（３５ｍｇ、１１１．３６ｕｍｏｌ、収率２４．９５％）を分取ＨＰＬＣで精製した。

【0244】

アジレントＬＣＭＳ２１５００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び９５％［ＣＨ_３ＣＮ］まで２分で、次にこの条件下で４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと２分で変更し、この条件下で２分間、純度：９８．８５％、Ｒｔ＝１．８０４分；ＭＳ（実測値）：３１４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0245】

アジレントＨＰＬＣ１２６０‐０３、カラム：アジレント Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ ４．６Ｘ１００ｍｍ ３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１４分で、次にこの条件下で８分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で６分間、純度：９８．５８％、Ｒｔ＝８．２８３分。

【0246】

Ｈ‐ＮＭＲの分析：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.35 - 8.31 (m, 1H), 7.64 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 17.2, 4.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 17.2, 6.1 Hz, 1H), 1.34 (s, 6H).

【0247】

＜実施例３４＞：（Ｚ）‐４‐クロロ‐３‐フルオロ‐Ｎ’‐ヒドロキシベンズイミドアミド（０２１５‐１）の合成

【化83】

４‐クロロ‐３‐フルオロ‐ベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次にＮＨ_２ＯＨ（３３９．７３ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、純度５０％）を添加した。該混合物を９０℃で１時間撹拌した。その後、反応をＬＣ‐ＭＳによって試験した。結果から、原料が消失したことが示された。その後、該混合物を真空で濾過した。粗製生成物４‐クロロ‐３‐フルオロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐ベンズアミジン（２３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。該生成物を精製せずに次のステップの反応に使用した。

【0248】

（Ｓ）‐６‐（３‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（０２１５‐１）の合成

【0249】

【化84】

（３Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（６０ｍｇ、２６８．７９ｕｍｏｌ）及びＣＤＩ（３８．６９ｍｇ、２６８．７９ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。該混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで４‐クロロ‐３‐フルオロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐ベンズアミジン（６０．８３ｍｇ、３２２．５４ｕｍｏｌ）を添加した。該混合物を１２０℃で３時間撹拌した。その後、反応をＬＣ‐ＭＳによって試験した。結果から、出発物質が完全に反応したことが示された。次に該混合物を真空で濾過した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製した。（３Ｓ）‐６‐［３‐（４‐クロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル］‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（２５ｍｇ、６６．５３ｕｍｏｌ、収率２４．７５％）を得た。

【0250】

アジレントＬＣＭＳ２１５００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び９５％［ＣＨ_３ＣＮ］まで２分で、次にこの条件下で４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと２分で変更し、この条件下で２分間、純度：１００％、Ｒｔ＝２．８３９分；ＭＳ（実測値）：３７５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0251】

アジレントＨＰＬＣ１２６０‐０３、カラム：アジレント Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ ４．６Ｘ１００ｍｍ ３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１４分で、次にこの条件下で８分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で６分間、純度：９７．６８％、Ｒｔ＝１０．３７８分。

【0252】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 7.93 (dd, J = 9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 17.0, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 5.7 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).

【0253】

＜実施例３５＞：（Ｚ）‐４‐クロロ‐３‐フルオロ‐Ｎ’‐ヒドロキシベンズイミドアミド（０２１６‐１）の合成

【化85】

４‐クロロ‐３‐フルオロ‐ベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。ＮＨ_２ＯＨ（３３９．７３ｍｇ、５．１４ｍｍｏｌ、純度５０％）を添加した。該混合物を９０℃で１時間撹拌した。その後、反応をＬＣ‐ＭＳによって試験した。結果から、出発物質が完全に反応したことが示された。次いで該混合物を濾過し、粗製生成物４‐クロロ‐３‐フルオロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐ベンズアミジン（２３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、純度９５％）を得た。該生成物を精製せずに次のステップの反応に使用した。

【0254】

（Ｓ）‐６‐（３‐（４‐クロロ‐３‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０２１６‐０１）の合成

【0255】

【化86】

（３Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（６０ｍｇ、２６８．７９ｕｍｏｌ）及びＣＤＩ（３８．６９ｍｇ、２６８．７９ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。該混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで４‐クロロ‐３‐フルオロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐ベンズアミジン（６０．８３ｍｇ、３２２．５４ｕｍｏｌ）を添加した。該混合物を１２０℃で３時間撹拌した。その後、反応をＬＣ‐ＭＳによって試験した。結果から、出発物質が完全に反応したことが示された。次に該混合物を濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製して（３Ｓ）‐６‐［３‐（４‐クロロ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル］‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（２５ｍｇ、６６．５３ｕｍｏｌ、収率２４．７５％）を得た。

【0256】

アジレントＬＣＭＳ２１５００‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び９５％［ＣＨ_３ＣＮ］まで２分で、次にこの条件下で４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと２分で変更し、この条件下で２分間、純度：１００％、Ｒｔ＝２．８３９分；ＭＳ（実測値）：３７５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0257】

アジレントＨＰＬＣ１２６０‐０３、カラム：アジレント Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ ４．６Ｘ１００ｍｍ ３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１４分で、次にこの条件下で８分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で６分間、純度：９６．３９％、Ｒｔ＝１０．３６４分。

【0258】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.92 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.24- 8.17 (m, 1H), 7.93 (dd, J=9.5, 1.8 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 3.97 (dd, J=10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=17.0, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J=17.0, 5.7 Hz, 1H), 2.14 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).

【0259】

＜実施例３６＞：（Ｚ）‐４‐クロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐３‐メチルベンズイミドアミド（０２１７‐１）の合成

【化87】

４‐クロロ‐３‐メチル‐ベンゾニトリル（２００．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物に、ＮＨ_２ＯＨ（３４８．６２ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、４８０．１９ｕＬ、純度５０％）を添加した。該混合物を９０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳから、所望の生成物が生じて１個の主ピークが検出されたことが示された。該混合物を真空で濃縮した。白色固形物として４‐クロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ベンズアミジン（２４０．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、純度９８％）を得た。

【0260】

（Ｓ）‐６‐（３‐（３‐クロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０２１７‐０１）の合成

【0261】

【化88】

（３Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（４０．０ｍｇ、１７９．１９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物に、ジ（イミダゾール‐１‐イル）メタノン（５８．１１ｍｇ、３５８．３８ｕｍｏｌ）を添加した。該混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、４‐クロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ベンズアミジン（３９．７０ｍｇ、２１５．０３ｕｍｏｌ）を該混合物に添加して１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＮＢＫ００７１‐３９‐Ｐ１‐１）から、所望の生成物が生じたことが示された。該混合物をＮＢＫ００７１‐０３４と合わせた。生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製した。溶離液を凍結乾燥により脱水した。白色固形物として（３Ｓ）‐６‐［３‐（４‐クロロ‐３‐メチル‐フェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル］‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（３４ｍｇ、９０．５３ｕｍｏｌ、純度９９％）を得た。ＱＣ（ＮＢＫ００７１‐３９‐Ｐ１‐２）により、これが送達に適していることが示された。収率：３８．３％。

【0262】

アジレントＬＣＭＳ２００５２０‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋０．０５ＦＡ］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋０．０５％ＦＡ］及び９５％［ＣＨ_３ＣＮ］まで２分で、次にこの条件下で４分間、最後に９５％［水＋０．０５ＦＡ］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと２分で変更し、この条件下で２分間、純度：１００％、Ｒｔ＝２．８０３分；ＭＳ（実測値）：３７２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0263】

アジレントＨＰＬＣ１２６０‐０３、カラム：アジレント Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ ４．６Ｘ１００ｍｍ ３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１４分で、次にこの条件下で８分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で６分間、純度：９８．５４％、Ｒｔ＝１０．７０２分。

【0264】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 17.0, 4.7 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 5.7 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). ESI(M+H)⁺=372.8.

【0265】

＜実施例３７＞：（Ｒ）‐６‐（３‐（３‐クロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０２１８‐０１）の合成

【化89】

（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（６０．００ｍｇ、２６８．７９ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、ジ（イミダゾール‐１‐イル）メタノン（８７．１７ｍｇ、５３７．５７ｕｍｏｌ）を添加した。該混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで４‐クロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐３‐メチル‐ベンズアミジン（５９．５５ｍｇ、３２２．５４ｕｍｏｌ）を該混合物に添加し、１２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＮＢＫ００７１‐４０‐Ｐ１‐１）から所望の生成物が生じたことが示された。該生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製した。溶離液を凍結乾燥により脱水した。白色固形物として（３Ｒ）‐６‐［３‐（４‐クロロ‐３‐メチル‐フェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル］‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（３３ｍｇ、８７．８７ｕｍｏｌ、収率３２．６９％、純度９９％）を得た。収率：３２．６９％。

【0266】

アジレントＬＣＭＳ２００５２０‐６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋０．０５ＦＡ］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋０．０５％ＦＡ］及び９５％［ＣＨ_３ＣＮ］まで２分で、次にこの条件下で４分間、最後に９５％［水＋０．０５ＦＡ］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと２分で変更し、この条件下で２分間、純度：１００％、Ｒｔ＝２．８０２分；ＭＳ（実測値）：３７３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0267】

アジレントＨＰＬＣ１２６０‐０３、カラム：アジレント Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ ４．６Ｘ１００ｍｍ ３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１４分で、次にこの条件下で８分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で６分間、純度：９９．２２％、Ｒｔ＝１０．７０１分。

【0268】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.20 (dd, J = 17.0, 4.7 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 5.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). ESI (M+H)⁺=372.8.

【0269】

＜実施例３８＞：（Ｒ）‐６‐（３‐（３‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０２５９）の合成

【化90】

（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（８０ｍｇ、３５８．３８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ、Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール（１１６．１２ｍｇ、７１６．７７ｕｍｏｌ）を添加した。該混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで３‐フルオロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐ベンズアミジン（５５．２４ｍｇ、３５８．３８ｕｍｏｌ）を上記混合物に添加し、１２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＮＢＫ００７１‐１８４‐Ｐ１‐１）から、所望の生成物が生じたことが示された。該生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製した。白色固形物として（３Ｒ）‐６‐［３‐（３‐フルオロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル］‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（２３ｍｇ、６７．３８ｕｍｏｌ）を得た。

【0270】

アジレントＬＣＭＳ６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び９５％［ＣＨ_３ＣＮ］まで２分で、次にこの条件下で４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと２分で変更し、この条件下で２分間、純度：９９．１０％、Ｒｔ＝２．４０６分；ＭＳ（実測値）：３４１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0271】

アジレントＨＰＬＣ１２６０、カラム：アジレント Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ ４．６Ｘ１００ｍｍ ３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１４分で、次にこの条件下で８分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で６分間、純度：９７．６５％、Ｒｔ＝９．８４９分。

【0272】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.85 (ddd, J = 9.5, 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 8.0, 5.7 Hz, 1H), 7.23 (tdd, J = 8.4, 2.6, 0.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 5.6, 4.9 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 17.0, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 5.7 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 3H). ¹⁹FNMR (376 MHz, CDCl3) δ -111.86 (s).

【0273】

＜実施例３９＞：（Ｚ）‐３，５‐ジクロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシベンズイミドアミド（０２６０‐１）の合成

【化91】

３，５‐ジクロロベンゾニトリル（０．５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、８８２．６１ｕＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物に、ヒドロキシルアミン（７６８．０９ｍｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＮＢＫ００７１‐１８０‐Ｐ１‐１）から、所望の生成物が生じたことが示された。該混合物を真空で濃縮し、生成物を凍結乾燥により脱水した。白色固形物として３，５‐ジクロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐ベンズアミジン（５９０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を得た。

【0274】

（Ｓ）‐６‐（３‐（３，５‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０２６０‐０１）の合成

【0275】

【化92】

（３Ｓ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（８０ｍｇ、３５８．３８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール（１１６．１２ｍｇ、７１６．７７ｕｍｏｌ）を添加した。該混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで３，５‐ジクロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐ベンズアミジン（１１０．２２ｍｇ、５３７．５７ｕｍｏｌ）を上記混合物に添加し、１２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＮＢＫ００７１‐１８５‐Ｐ１‐１）から、所望の生成物が生じたことが示された。該生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製した。白色固形物として（３Ｓ）‐６‐［３‐（３，５‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル］‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（９ｍｇ、２２．９５ｕｍｏｌ）を得た。

【0276】

アジレントＬＣＭＳ６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び９５％［ＣＨ_３ＣＮ］まで２分で、次にこの条件下で４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと２分で変更し、この条件下で２分間、純度：９８．７９％、Ｒｔ＝２．８７４分；ＭＳ（実測値）：３９３．８Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0277】

アジレントＨＰＬＣ１２６０、カラム：アジレント Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ ４．６Ｘ１００ｍｍ ３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１４分で、次にこの条件下で８分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で６分間、純度：９６．０１％、Ｒｔ＝１１．２８１分。

【0278】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.05 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 17.0, 4.8 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 5.7 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).

【0279】

＜実施例４０＞：（Ｒ）‐６‐（３‐（３，５‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル）‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（ＳＭＳ２１０３２‐０２６１‐０１）の合成

【化93】

（３Ｒ）‐３‐ヒドロキシ‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐６‐カルボキシル酸（８０ｍｇ、３５８．３８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ’‐カルボニルジイミダゾール（１１６．１２ｍｇ、７１６．７７ｕｍｏｌ）を添加した。該混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで３，５‐ジクロロ‐Ｎ’‐ヒドロキシ‐ベンズアミジン（１１０．２２ｍｇ、５３７．５７ｕｍｏｌ）を該混合物に添加し、１２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＮＢＫ００７１‐１８６‐Ｐ１‐１）から、所望の生成物が生じたことが示された。該生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基）で精製した。白色固形物として（３Ｒ）‐６‐［３‐（３，５‐ジクロロフェニル）‐１，２，４‐オキサジアゾール‐５‐イル］‐２，２‐ジメチル‐３，４‐ジヒドロピラノ［２，３‐ｂ］ピリジン‐３‐オール（３２ｍｇ、８１．５８ｕｍｏｌ）を得た。ＱＣにより、これが送達に適していることが示された。

【0280】

アジレントＬＣＭＳ６１２０、カラム：ウォーターズＸ‐Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８（１５０ｍｍ＊４．６ｍｍ＊３．５μｍ）；カラム温度：４０℃；流量：１．５ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び９５％［ＣＨ_３ＣＮ］まで２分で、次にこの条件下で４分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと２分で変更し、この条件下で２分間、純度：９７．４５％、Ｒｔ＝２．８７７分；ＭＳ（実測値）：３９３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0281】

アジレントＨＰＬＣ１２６０、カラム：アジレント Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８ Ｐｌｕｓ ４．６Ｘ１００ｍｍ ３．５ｕｍ；カラム温度：４０℃；流量：１．０ｍＬ／分；移動相：９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］から０％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び１００％［ＣＨ_３ＣＮ］まで１４分で、次にこの条件下で８分間、最後に９５％［水＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３］及び５％［ＣＨ_３ＣＮ］へと０．１分で変更し、この条件下で６分間、純度：９６．９２％、Ｒｔ＝１１．２３３分。

【0282】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 8.02 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 17.0, 4.7 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 17.0, 5.5 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.46 (s, 3H).
具体的に上述されていない他の実施例も同様にして作製した。

【0283】

システム生物学及び実験的手法を組み合わせて使用して、これまでに本発明者らは、ホメオドメイン相互作用プロテインキナーゼ２（ＨＩＰＫ２）を、ＴＧＦ‐β１／Ｓｍａｄ３経路など多数の線維化促進経路の極めて重要な調節因子であると同定した。ＨＩＰＫ２はＳｍａｄ３との物理的会合によって経路を調節し、それによりＳｍａｄ３の活性を調整する。ヒト初代尿細管細胞においてＨＩＰＫ２をノックダウンすると、ＴＧＦ‐β１によって引き起こされるＴＧＦ‐β１／Ｓｍａｄ３経路の活性化が抑制される。ｉｎ ｖｉｖｏでは、ＨＩＰＫ２のノックアウトにより、ＨＩＶ１トランスジェニックマウス（Ｔｇ２６）及び片側尿管閉塞（ＵＵＯ）マウスの両方においてＴＧＦ‐β１／Ｓｍａｄ３の活性及び腎線維症が抑止される。したがって、ＨＩＰＫ２の阻害によるＴＧＦ‐β１／Ｓｍａｄ３経路の抑制は、腎疾患の抗線維化療法のための手法を提供する。

【0284】

ＨＩＰＫ２阻害剤は十分に開発されてきておらず、市販されていない。最近、Cozzaら［PLoS One, 2014, Vol. 9, e89176］は、キナーゼドメインにおけるＡＴＰ結合について競合する選択的ＨＩＰＫ２阻害剤について報告した。しかしながら、ＨＩＰＫ２はｐ５３の調節など多数のシグナル伝達経路を調節するので、ＨＩＰＫ２の幅広い阻害は全ての細胞状況において有益とはならないかもしれないという懸念がある。ここで本発明者らは、ＨＩＰＫ２のキナーゼ活性の著しい阻害又はｐ５３活性化の阻害を伴うことなくＨＩＰＫ２‐Ｓｍａｄ３タンパク質間相互作用の妨害によりＴＧＦ‐β１／Ｓｍａｄ３経路を阻害しうる化合物について述べる。下記に示す試験において、本発明の化合物の実施例は、培養されたヒト腎尿細管上皮細胞（ＲＴＥＣ）においてｉｎ ｖｉｔｒｏで、また腎線維症ネズミ科動物モデル（Ｔｇ２６マウス及びＵＵＯマウス）においてｉｎ ｖｉｖｏで、線維化促進経路を阻害した。

【0285】

ＨＥＫ２９３Ｔ（２９３Ｔ）細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）、０．５％のペニシリン及びストレプトマイシンを含有するダルベッコ改変イーグル培地（インビトロジェン（Invitrogen））において３７℃及び５％ＣＯ_２の加湿環境で培養する。ヒト初代尿細管細胞（プロモセル社（PromoCell GmbH）、ドイツ連邦共和国ハイデンベルグ）を、製造業者のプロトコールに従い添加剤を含む腎上皮細胞増殖培地２（Renal Epithelial Cell Growth Medium-2、プロモセル社）において培養する。継代＜５のヒト初代腎尿細管上皮細胞を全ての研究に使用する。ｈＲＴＥＣのＨＩＶ感染については、ｇａｇのオープンリーディングフレーム内にＥＧＦＰを含むｇａｇ／ｐｏｌ欠失型ＨＩＶ‐１構築物であるｐＮＬ４‐３：ΔＧ／Ｐ‐ＥＧＦＰ、及び対照のＥＧＦＰ構築物であるｐＨＲ‐ＩＲＥＳ‐ＥＧＦＰを使用して、ＶＳＶ‐Ｇシュードタイプウイルスを生成する。細胞を、試験化合物を用いる処理の前に２日間、ＨＩＶシュードタイプウイルス又は対照のウイルスに感染させる。

【0286】

４×Ｓｍａｄ結合エレメント駆動型ホタルルシフェラーゼ（ＳＢＥ４‐Ｌｕｃ）プラスミド及びウミシイタケルシフェラーゼレポータープラスミド（ｐＲＬ）は市販されている。活性ドメインを欠失させたＨＩＰＫ２についてはすでにJinら［Nat Med, Vol. 18, p. 580-588］によって報告されている。Ｈｉｓ_６‐ＨＩＰＫ２構築物を、ヒトＨＩＰＫ２遺伝子を含むプラスミド（ＧｅｎｅＣｏｐｏｅｉａ（商標））を鋳型として使用してコード領域のＰＣＲ増幅によって生成させる。

【0287】

１２ウェルプレートに播種した２９３Ｔ細胞（～６０％コンフルエント）を、ＰｏｌｙＪｅｔ（商標）トランスフェクションキットを使用して製造業者の説明書（シグナジェンラボラトリーズ（SignaGen Laboratories）、米国メリーランド州）に従い、ＳＢＥ４‐Ｌｕｃプラスミド（０．５μｇ）及びｐＲＬプラスミド（０．２μｇ）でコトランスフェクションする。トランスフェクションの４８時間後に、指定の濃度の試験化合物で、１０ｎｇ／ｍｌのＴＧＦ‐β１と共に、又はＴＧＦ‐β１無しで、細胞を１６時間処理する。ルシフェラーゼ活性は、Ｄｕａｌ‐Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ（登録商標）レポーターアッセイキット（プロメガ（Promega）、＃Ｅ１９１０）を使用して計測する。データは、ウミシイタケルシフェラーゼ活性に対するホタルルシフェラーゼ活性の比率として表される。ＨＩＰＫ２のドミナントネガティブ実験については、ＳＢＥ４‐ホタルルシフェラーゼプラスミド及びｐＲＬ（ウミシイタケルシフェラーゼ）プラスミドと共に、ｐｃＤＮＡ３．１の空ベクター（０．５μｇ）又はＨＩＰＫ２ ＫＤプラスミド（０．５μｇ）のいずれかを２９３Ｔ細胞にコトランスフェクションする。トランスフェクションの４８時間後に、ルシフェラーゼ活性を計測する。

【0288】

表１のデータについては、プロメガ製のＢｉｇｈｔ‐Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムを、ビーピーエスバイオサイエンス（BPSbioscience）製のＴＧＦ／ＳＭＡＤシグナル伝達経路ＳＢＥレポーターＨＥＫ２９３細胞株と共に使用した。１日目に、ＳＢＥレポーターＨＥＫ２９３細胞を１ウェルあたり２５，０００個の細胞密度で、白色・透明底の９６ウェルマイクロプレートに、ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（登録商標）を含まない増殖培地１００μｌに含めて播種した。プレートをＣＯ_２インキュベータにて３７℃で２４時間インキュベートした。ウェルに６０μＬのアッセイ培地を補充し、培地に含めた化合物５μＬを加えることにより試験化合物で処理した。培地に含めた試験化合物の濃度は、５μＬで所望のモル濃度の溶液が提供されるように調整される。例えば、所望の試験濃度が３０μＭである場合、６６０μＭの化合物が５μＬ添加される。４時間後、ＴＧＦβを添加して１０ｎｇ／ｍＬとした。プレートを、ＣＯ_２インキュベータにて３７℃で一晩（１８時間）インキュベートした。アッセイの１時間前に、全ての培地を交換した。ルシフェラーゼアッセイは、ＯＮＥ‐Ｓｔｅｐ（商標）ルシフェラーゼアッセイシステムを使用して、１ウェル当たり１００μｌのＯＮＥ‐Ｓｔｅｐ（商標）ルシフェラーゼ試薬を添加し、室温でおよそ１５～３０分間揺動し、かつ照度計を用いて発光を計測することにより、実行した。シグナルを、ＴＧＦ未処理の細胞を１００％阻害として阻害率（％）に標準化し、データをＧｒａｐｈｐａｄＰｒｉｓｍで処理した。

【0289】

本発明の化合物の活性をｉｎ ｖｉｖｏで確認した。２つの慢性腎疾患モデルを使用した、すなわち（１）ＨＩＶ関連腎症のモデルであるＴｇ２６マウス、及び（２）アルポート症候群のモデルであるＣｏｌ４ａ３ヌルマウスである。いずれのＣＫＤモデルも重度の糸球体硬化症及び尿細管間質線維症を特徴とし、およそ１２～２０週齢で腎不全及び死に至る。

【0290】

ＦＶＢ／Ｎを遺伝的背景としてｇａｇ‐ｐｏｌを欠く不完全なＨＩＶ‐１プロウイルスを有するＴｇ２６マウスは、Fengら［J Am Soc Nephrol 2009, Vol. 20, p. 2138-2146］により報告された。６週齢のヘテロ接合のＴｇ２６マウスを使用する。野生型の同腹のマウスを対照として使用する。治療群のマウスには、２０％ＮＭＰ、６０％ＰＥＧ４００、及び２０％Ｈ_２Ｏに溶解した試験化合物を１日に３０、６０、又は９０ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量で強制経口投与する。対照群のマウスには同体積のビヒクルを投与する。マウスに合計４週間投与を行い、１０週齢で殺処分する。実施例１３の化合物を用いたＴｇ２６マウスの４週間の治療により、生存率の改善（ビヒクル群［マウス数ｎ＝２５］の６４％生存に対し、実施例１３で治療された群［マウス数ｎ＝２０］では１００％生存；ビヒクルと実施例１３での治療とを比較するハザード比＝７．２；ログ‐ランク・マンテル‐コックス検定によるｐ値：０．００３）；尿中アルブミン・クレアチニン比における平均倍率変化の～６５％低減（ビヒクル群［マウス数ｎ＝９］の第０週から第４週までの平均倍率変化１．０５７に対し、実施例１３の群［マウス数ｎ＝８］では０．３５２；ウェルチのｔ検定によるｐ値＝０．０００１）、及び腎線維化領域の～４３％低減（ビヒクル群［マウス数ｎ＝９］の平均領域４．４９２（％）に対し、実施例１３の群［マウス数ｎ＝８］では２．５４０、ｐ値＝０．００８）がもたらされた。別の試験では、５～６週齢のＴｇ２６マウスを、実施例１３（１日当たり９０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）又はビヒクルで４週間治療し：対照群では３８％（マウス数で８／２１）が腎不全で実験期間内に死亡し；ＨＩＰＫ２ｉ‐１７４群の死亡は０％（マウス数で０／１８）であった。糸球体の機能の尺度として尿中アルブミン・クレアチニン比（ＵＣＡＲ）を比較すると、ビヒクル群ではベースライン値から～１６％の増大（倍率変化：１．１６±０．４７、ｎ＝１５）が示されたが、ＨＩＰＫ２ｉ‐１７４群では～５７％の低減（倍率変化：０．４３±０．２８、ｎ＝１７、ウェルチの補正を用いた対応のない両側ｔ検定によるｐ＝０．０００１）が示された。［５～６週齢のＴｇ２６マウスにおけるベースラインのＵＡＣＲの著しい相互変動のため、治療効果は各々のマウスについてのベースラインに対する倍率変化に基づいて計算されている。］ピクロシリウスレッドを用いた組織染色により評価された腎線維化の比較から、実施例１３を用いて治療された群（２．８±１．２％、ｎ＝１８、ｐ＝０．００８）における、ビヒクル群（４．４４±１．２％、ｎ＝１６）と比較して～３７％の線維化の低減が示された。

【0291】

３週齢のＣｏｌ４ａ３欠損マウスを、実施例１３（１日当たり６０ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）又はビヒクルで６週間治療した。ビヒクル群の生存期間中央値は５６日であり、治療群では６８日に延長された（２１％増加）。尿中アルブミン・クレアチニン比（ＵＣＡＲ）の比較から、６週間の治療後に治療群において～４５％低減（７３．９±３４．９に対して４１．４±１４．２ｍｇ／ｍｇ）が示された。ピクロシリウスレッドを用いた組織染色により評価された腎線維化の比較から、治療群（１３．７±６．３％、ｎ＝９、ｐ＝０．０００１）において、ビヒクル群（２８．３±４．４％、ｎ＝８）と比較して～５１％の線維化の低減が示された。

【0292】

本発明の化合物の作用機序を考慮すると、当業者は、腎臓以外の臓器における線維性疾患の治療も同じように成功するであろうことを認識するであろう。本発明の化合物は現在、肺、心臓、及び肝臓の線維症を治療するためのモデルにおいて試験中である。

【0293】

典型的な実施形態について例証の目的で述べてきたが、前述の説明及び実施例は本発明の範囲に対する限定であると見なされるべきではない。従って、本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、当業者は様々な改変形態、適合形態、及び代替形態を発想することができる。

【国際調査報告】