特表 2024-506595 センタナファジン製剤ならびにその製造および使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-14

(54)【発明の名称】センタナファジン製剤ならびにその製造および使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/403 20060101AFI20240206BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240206BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240206BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240206BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240206BHJP

【ＦＩ】

A61K31/403

A61P25/00

A61K9/14

A61K47/38

A61K47/32

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023547454

(86)(22)【出願日】2022-02-22

(85)【翻訳文提出日】2023-08-04

(86)【国際出願番号】 JP2022007314

(87)【国際公開番号】W WO2022181625

(87)【国際公開日】2022-09-01

(31)【優先権主張番号】63/152,826

(32)【優先日】2021-02-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/241,839

(32)【優先日】2021-09-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】000206956

【氏名又は名称】大塚製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(72)【発明者】

【氏名】マティーン，サイード アズファー

(72)【発明者】

【氏名】ミディドーディー，プラビーン クマール

(72)【発明者】

【氏名】メロトラ，シャイリー

(72)【発明者】

【氏名】ショーフ，スーザン エリザベス

(72)【発明者】

【氏名】グプタ，サリン

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 海

(72)【発明者】

【氏名】長谷川 真裕

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA94

4C076CC01

4C076EE09H

4C076EE32H

4C076EE48H

4C076FF04

4C076FF05

4C076FF21

4C076FF31

4C076GG16

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC10

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA52

4C086NA12

4C086ZA02

(57)【要約】

センタナファジン（ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含有する医薬製剤、および関連する製造および使用の方法を開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズを含有する医薬製剤であって、該複数のＣＴＮビーズがそれぞれ、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含有する核粒子を含んでいる、医薬製剤。

【請求項2】

核粒子の少なくとも一部が約７０重量％～約９０重量％の範囲の量でＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を含有する、請求項１の医薬製剤。

【請求項3】

複数のビーズの少なくとも一部が、遅延型放出コーティング、持続型放出コーティング、および遅延型－持続型放出コーティングから選択される１以上のコーティングであるコーティングを含む、請求項１の医薬製剤。

【請求項4】

コーティングが、酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、コポリマー化したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、コポリマー化したメタクリル酸／メチルメタクリレート、コポリマー化したメチルアクリレート／メチルメタクリレート／メタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、スチレン－マレイン酸コポリマー、およびスチレン－ビニルピリジンコポリマーから選択される１以上の材料を含有する遅延型放出コーティングを含む、請求項３の医薬製剤。

【請求項5】

コーティングが、アルキルセルロース、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、およびセルロースエーテルから選択される１またはそれ以上の材料を含む持続型放出コーティングを含む、請求項３の医薬製剤。

【請求項6】

コーティングが更に細孔形成剤を含む、請求項３の医薬製剤。

【請求項7】

細孔形成剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポロクサマー１８８、ポリビニルピロリドン、Ｄ－マンニトール、メチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびサッカライドから選択される１以上の材料を含む、請求項６の医薬製剤。

【請求項8】

核粒子が、粒子径の分布を有することで特定され、複数のビーズの核粒子の少なくとも一部が約０．２ｍｍ～約２ｍｍの核粒子径（最大直径）を有する、請求項１の医薬製剤。

【請求項9】

核粒子の粒子径分布が、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子の少なくとも６０重量％を特徴とする、請求項８の医薬製剤。

【請求項10】

複数のＣＴＮビーズが約０．２ｍｍ～約２．８ｍｍの範囲の平均粒子径（直径）を有する、請求項１の医薬製剤。

【請求項11】

複数のＣＴＮビーズが、速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、遅延型放出ビーズ、および遅延型－持続型放出ビーズから選択される少なくとも２種類以上を含む、請求項１の医薬製剤。

【請求項12】

複数のビーズが、１以上の速放出ビーズ、１以上の持続型放出ビーズ、および１以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、請求項１１の医薬製剤。

【請求項13】

ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の重量に基づいて約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で存在する、請求項１２の医薬製剤。

【請求項14】

速放出ビーズが、複数のＣＴＮビーズの全重量に基づいて約１％～約７５％の範囲の量で製剤中に存在する、請求項１２の医薬製剤。

【請求項15】

持続型放出ビーズを含み、持続型放出ビーズが、複数のＣＴＮビーズの全重量に基づいて約５％～８０％の範囲の量で製剤中に存在する、請求項１１の医薬製剤。

【請求項16】

複数のＣＴＮビーズの全重量に基づいて約５％～８０％の範囲の量で製剤中に存在する遅延型放出ビーズを含有する、請求項１１の医薬製剤。

【請求項17】

速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズの混合物を含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出する、
請求項１１の医薬製剤。

【請求項18】

速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズの混合物を含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、０．１Ｎ塩酸１０００ｍＬ中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで２時間、続いて装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬのｐＨ７．４リン酸緩衝液中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで１２時間試験し、その放出プロファイルが、
（ａ）３時間時点で約２４％～４８％のＣＴＮの放出で特徴付けられる、
請求項１１の医薬製剤。

【請求項19】

投与後１時間の時点で（Ｃ_１ｈ）、少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬまたは約１５０ｎｇ／ｍＬ～約６１０ｎｇ／ｍＬの範囲のセンタナファジン血漿濃度を成人対象に与える、請求項１１の医薬製剤。

【請求項20】

投与後１２時間の時点で（Ｃ_１２ｈ）、少なくとも９５ｎｇ／ｍＬまたは約９５ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬの範囲のセンタナファジン血漿濃度を成人対象に与える、請求項１１の医薬製剤。

【請求項21】

投与後１６時間の時点で（Ｃ_１６ｈ）、３００ｎｇ／ｍＬ未満または約９５ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲のセンタナファジン血漿濃度を成人対象に与える、請求項１１の医薬製剤。

【請求項22】

投与後２～８時間にわたって、少なくとも７５ｎｇ／ｍＬまたは約７５ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬの範囲を維持する、投与後センタナファジン血漿濃度を成人対象に与える、請求項１１の医薬製剤。

【請求項23】

投与後２４時間で（ＡＵＣ_{０－２４ｈ}）、少なくとも２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬまたは２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～１２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、請求項１１の医薬製剤。

【請求項24】

投与後（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）、少なくとも２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬまたは２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～１２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、請求項１１の医薬製剤。

【請求項25】

センタナファジン塩酸塩を含有し、
投与後１時間の時点で（Ｃ_１ｈ）、少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬのセンタナファジン血漿濃度を成人対象に与え、
投与後２～８時間にわたって、少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬを維持し、
投与後１６時間の時点で（Ｃ_１６ｈ）、３００ｎｇ／ｍＬ未満のセンタナファジン血漿濃度を成人対象に与える
請求項１７の医薬製剤。

【請求項26】

ＣＴＮが医薬的に許容される塩として、または塩酸塩として存在する、請求項１の医薬製剤。

【請求項27】

賦形剤が、充填剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、ポリマーコーティング、および可塑剤から選択される１またはそれ以上の材料を含む、請求項１の医薬製剤。

【請求項28】

賦形剤が、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ポリソルベート８０、グリセロールモノステアレート、クエン酸トリエチル、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびシリカから選択される１またはそれ以上の材料を含む、請求項１の医薬製剤。

【請求項29】

治療が必要な動物対象に、請求項１の医薬製剤を投与することを含む、請求項１の医薬製剤を用いる治療方法。

【請求項30】

センタナファジン（ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬製剤を製造する方法であって、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を結合剤と混ぜ合わせて、所定の粒子径範囲を有するＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を含有する粒子を作成し、粒子の少なくとも一部を覆うようにコーティングを配置することを含む製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連する出願とのクロスリファレンス）
米国仮出願６３/１５２,８２６（２０２１年２月２３日出願）および６３/２４１,８３９（２０２１年９月８日出願）の３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． §１１９(e)に基づく利益は本出願に享受され、それらに開示されることは本明細書に引用される。

【0002】

本発明は、広く、センタナファジンおよびその医薬的に許容される塩の医薬製剤、ならびにその製造方法および治療方法、例えば、中枢神経障害およびモノアミン神経伝達物質により作用を受ける他の症状の治療および予防に関する。

【背景技術】

【0003】

（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（センタナファジン）［CAS 924012-43-1］：

【化1】

は、ノルエピネフリン再取り込み輸送体（ＮＥＴ）について最も強い効力、ドパミン再取り込み輸送体（ＤＡＴ）について６分の１相当の効力、およびセロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）について１４分の１相当の効力での不均衡なトリプル再取り込み阻害剤である。（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの遊離体または医薬的に許容される塩を含有する新規な医薬組成物は必要とされている。

【発明の概要】

【0004】

ここでは、センタナファジンまたはその塩の医薬製剤、その製造および使用方法が提供される。当該医薬製剤はセンタナファジンまたはその医薬的に許容される塩を含有する複数の領域を含むことができ、例えばビーズで、複数のそれぞれのビーズがセンタナファジンまたはその塩および賦形剤を含有する核粒子を含有しているビーズである。

【0005】

またここでは、センタナファジンまたはその塩を含有する医薬製剤で、小児適用の固形経口製剤が提供される。

【0006】

またここでは、センタナファジンまたはその塩および賦形剤を含有する医薬製剤が提供され、その医薬製剤は、２時間の酸性媒体中、続くｐＨ ７．４の緩衝溶媒中で試験するとき、多面的な放出プロファイルを有する。またここでは、センタナファジンまたはその塩および賦形剤を含有する医薬製剤が提供され、その医薬製剤は、インビボで遅延型－持続型放出プロファイルを示す。

【0007】

またここでは、センタナファジンまたはその塩を含有する複数のビーズを含有する医薬製剤が提供され、その複数のそれぞれのビーズは、センタナファジンまたはその塩および賦形剤を含有する核粒子を含有しており、その核粒子の少なくとも一部は約７０重量％から約９０重量％の範囲の量でセンタナファジンまたはその塩を含有している。

【0008】

またここでは、ここで開示される製剤を用いる医薬用途および治療方法が提供され、あるいはここで開示される製剤を、治療が必要な動物対象、場合により治療が必要な哺乳動物対象、場合により治療が必要なヒトに投与することを含む、ここで開示される製剤の使用が提供される。

【0009】

またここでは、センタナファジンまたはその塩を含有する医薬製剤の製造方法が提供され、当該方法はセンタナファジンまたはその塩を結合剤と混ぜ合わせ、所定の粒子径範囲を有するセンタナファジンまたはその塩を含有する粒子を作成し、少なくとも粒子の一部をコーティング処理することを含んでいる。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】図１は、実施例２において対象に投与されたセンタナファジン塩酸塩を含む医薬製剤のインビボ吸収プロファイルのグラフである。

【図2】図２は、実施例３において対象に投与されたセンタナファジン塩酸塩を含む医薬製剤のインビボ吸収プロファイルのグラフである。

【図3-4】図３および図４は、実施例４において対象に投与されたセンタナファジン塩酸塩を含む医薬製剤のインビボ吸収プロファイルのグラフである。

【図5-6】図５は実施例５－４におけるセンタナファジン塩酸塩を含む医薬製剤のインビトロ溶出プロファイルのグラフ、図６は同インビボ吸収プロファイルのグラフである。

【図7-8】図７は実施例５－５におけるセンタナファジン塩酸塩を含む医薬製剤のインビトロ溶出プロファイルのグラフ、図８は同インビボ吸収プロファイルのグラフである。

【図9-10】図９および図１０は、実施例５－６におけるセンタナファジン塩酸塩を含有する速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズを含む、本明細書に開示される医薬製剤のインビボ吸収プロファイルのグラフである。

【図11-13】図１１、図１２および図１３は、実施例６における様々な媒体中のセンタナファジン塩酸塩医薬製剤の溶出放出プロファイルのグラフである。

【図14】図１４は、メタクリル酸とエチルアクリレート（１：１）から得られるコポリマーでコーティングされた本明細書に開示されるセンタナファジン塩酸塩製剤の溶出放出プロファイルのグラフである。

【図15-16】図１５および図１６は、様々なメタクリル酸アンモニオコポリマー分散体でコーティングされた本明細書に開示されるセンタナファジン塩酸塩製剤の溶出放出プロファイルのグラフである。

【図17】図１７は、実施例１１に記載される、実施例１０のセンタナファジン塩酸塩製剤の溶出放出プロファイルのグラフである。

【図18】図１８は、実施例１２に記載される第１の薬物動態（ＰＫ）研究における、表１７の製剤の用量から得たセンタナファジン平均血漿濃度を示す。

【図19】図１９は、実施例１２に記載される第２のＰＫ研究における、表１７の製剤の用量から得たセンタナファジン平均血漿濃度を示す。

【図20】図２０は、実施例１３におけるコーティングされたビーズの溶出放出プロファイルを示す。

【図21】図２１は、実施例１４におけるコーティングされたビーズの溶出放出プロファイルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本明細書ではセンタナファジン（ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩の送達に適した医薬製剤および剤形を記載する。ＣＴＮはＢＳＣクラスＩ分子に分類され、高い溶解性と高い透過性を有する。本明細書で用いられる場合、ＣＴＮはセンタナファジンと理解されるべきであり、特に明確に断りがなければ、その医薬的に許容される塩も、本明細書で記載されるすべての製剤、方法、および使用においてＣＴＮの１つまたはそれ以上の選択肢に加えられ、または選択肢として考慮される。例えば、ＣＴＮと称されるすべての場合において、その開示はオプションとして具体的にセンタナファジン塩酸塩の使用と考慮される。その製剤の一つの態様は、核領域および核領域を覆うように（例えば核領域の上に）修飾された放出領域中にＣＴＮを含む核／コーティング構造である。追加の領域も考慮される。例えば、核領域は、核領域と修飾された放出領域の間の中間領域（例えばシールコーティング層の形体で）を有することができる。

【0012】

本明細書で記載する製剤は、投与前に適切なＣＴＮ投与の量のための測定ができ、あるいは製剤を単位投与形態（例えば、カプセル、サシェット、など）でパッケージすることができる。あるいは、製剤を、例えば錠剤のような一体型単位形態に圧縮形成させることで、単位投与形態に形成させることができる。

【0013】

製剤の１つのタイプに、複数のＣＴＮ含有領域が含まれ、その複数のＣＴＮ領域には例えば遅延型放出、持続型放出、速放出、および遅延型－持続型放出から選択される、１つまたはそれ以上の放出特性が含まれ得る。その領域は物理的に結合または分離され得る。例えば、１つのタイプの製剤には、複数のＣＴＮ含有ビーズ（ＣＴＮビーズ）が含まれ、その複数のＣＴＮビーズには各々核粒子と賦形剤が含まれる。実施態様において、その複数のＣＴＮビーズには、遅延型放出ビーズ、持続型放出ビーズ、速放出ビーズ、および遅延型－持続型放出ビーズから選択されるビーズの１つまたはそれ以上のタイプが含まれ得る。

【0014】

医薬製剤は、単位投与形態に、例えば、カプセル殻に配置されたビーズの集合として、あるいはサシェット中に配置されたビーズの集合として、提供され得る。別の態様のタイプでは、顆粒の集合は、顆粒外成分（例えば、顆粒外崩壊剤）と共にまたは含めずに、錠剤に圧縮される。他の形体は本明細書の開示の点から、当業者に明らかである。

【0015】

本明細書では、ＣＴＮおよび賦形剤を含有する医薬製剤も提供され、その医薬製剤は二峰性であるインビボ吸収プロフィールを有する。

【0016】

本明細書に開示される医薬製剤は、本明細書の開示に従い設計することができ、例えば、
１）製剤が適宜、錠剤や丸剤などの固形経口剤を飲み込むのに苦労している子供や若年成人、あるいは患者に、（例えば、アップルソースやゼリーなどの他の軟らかい食品に）振りかけるか、噛まずに飲み込むかして、ＣＴＮ製剤を投与するか、経腸栄養チューブを介して投与するできるような小児用製剤となり得る；
２）製剤が１日２回未満（例えば１日１回のスケジュール）で投与される場合に、本明細書に記載される１またはそれ以上の症状を治療するのに効果的であり得る；
３）製剤が高温（例えば、４０℃）で高湿（例えば、７５％ＲＨ）に曝したときに安定である；
４）製剤が商業スケールで製造するのに適している
のような１つまたはそれ以上の特徴や利点を含むように設計され得る。

【0017】

上記のとおり、本開示の製剤は、速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、遅延型放出ビーズ、および遅延型－持続型放出ビーズから選択される１またはそれ以上のタイプを含む複数のＣＴＮビーズを含有し得る。複数のＣＴＮ含有ビーズは、遅延型放出コーティングまたは遅延型－持続型放出コーティングを含むビーズの少なくとも１つ、持続型放出コーティングを含むビーズの少なくとも１つ、および速放出ビーズであるビーズの少なくとも１つを含むことができる。そのような製剤は小児対象への投与に適した、および1日1回投与に適した有利な薬物動態を呈することが示された。特定の理論に束縛されるつもりはないが、薬物動態は、速放出、持続型放出、および遅延型放出といったビーズのタイプの組み合わせを有する複数のＣＴＮビーズによって影響を受けると考えられる。

【0018】

本開示の医薬製剤や方法は、特に断りがなければ、更に以下に記載（図面および実施例に記載のものを含む）の１またはそれ以上の追加の任意の成分、特徴、および工程のあらゆる組み合わせを含む態様を含むと考えられる。

【0019】

人体に対して実施される方法の特許取得を禁止する法域では、組成物をヒト対象者に「投与する」ことは、ヒト対象者が何らかの技術（例えば、経口、吸入、局所適用、注射、挿入など）によって自己投与するコントロールされた物質を処方することに限定される。特許対象となる主題を定義する法律または規制と一致する、最も広範な合理的な解釈が意図されている。人体に実施される方法の特許取得を禁止していない法域では、組成物の「投与」には、人体に実施される方法と前述の活動の両方が含まれる。

【0020】

本明細書で使用される場合、「含む（comprising）」という用語は、特定されたものに加えて、他の薬剤、成分、工程、または特徴が潜在的に含まれることを示す。

【0021】

本明細書で使用される場合、持続型放出の用語は、延長した放出および長期化した放出と同義である。剤形は、その全体的な放出プロファイルによって特徴付けられ、それは剤形中に存在する場合、複数の領域から得られるプロファイルである。持続型放出を示す剤形は、たとえそれが持続型放出製剤領域（例えば、ビーズ）に加えて速放出領域をさらに含む場合でも、持続型放出として特徴付けることができる。同様に、持続型放出を示す剤形は、たとえそれが持続型放出製剤領域（例えば、ビーズ）に加えて遅延型放出領域をさらに含む場合でも、持続型放出剤形として特徴付けることができる。

【0022】

本明細書で使用される場合、重量％という用語は、記載されているものの総重量、例えば文脈上または明示的に記載されている核粒子、コーティング、またはビーズ全体の総重量に基づく重量％である。特に断りがない限り、重量％は乾燥重量（例えば、乾燥後の核粒子について）に基づいた重量％を表すことを意図している。特に断りがない限り、用語「重量％」および「重量による％」は、本明細書において互換的に使用される。

【0023】

本明細書の記載はビーズに言及しており、押出成形および球形化によって製造されたビーズなどのビーズは、均一性およびサイズがより優れているなどの特定の利点を有し得るが、モノリシック剤形と同様に、任意のサイズおよび形状の粒子および他のプロセスによって製造された粒子も同様に代替品として企図される。

【0024】

本明細書に記載されるすべての範囲には、範囲のすべての可能なサブセットおよびそのようなサブセット範囲の任意の組み合わせが含まれる。初期の段階で、特に断りがない限り、範囲には指定されたエンドポイントが含まれる。数値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間にある各値、および他の記載された値または記載された範囲内の中間の値は本開示内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立してより小さい範囲に含まれてもよく、また、記載された範囲内で特に除外される制限を条件として、本開示内に包含される。記載された範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界の一方または両方を除く範囲も本開示の一部であると考えられる。

【0025】

特に明記しない限り、本明細書におけるセンタナファジンへのすべての言及は、その医薬的に許容される塩を包含することを意図しており、本明細書におけるセンタナファジンへのすべての言及について、センタナファジン塩酸塩の使用が実施態様として特に企図される。

【0026】

明示的に別段の記載がない限り、本明細書におけるビーズおよびその特性への言及は、ビーズの集合体（例えば、複数のそのようなビーズ）に等しく適用されるものとして解釈されることを意図している。同様に、明示的に別段の記載がない限り、本明細書における核粒子およびその特性への言及は、核粒子の集合体（例えば、複数のそのような核粒子）に等しく適用されるものとして解釈されることを意図している。

【0027】

本明細書で提供されるセンタナファジンは、（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを指し、その医薬的に許容される塩を含み得る。医薬的に許容される塩は当技術分野で公知であり、投与される投与量および投与形態において生理学的に許容される塩、例えば塩酸塩が含まれる。本明細書で使用される場合、「（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン」は、例えば、化合物の多形体、溶媒和物（水和物を含む）、非溶媒和多形体（無水物を含む）、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む結晶性および非結晶性の化合物を包含すると理解されるべきである。「結晶形」および「多形」は、本明細書では互換的に使用することができ、（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの遊離または医薬的に許容される塩の形体のすべての結晶形を含むことを意味し、特定の結晶形が言及されていない限り、例えば、多形体、溶媒和物（水和物を含む）、非溶媒和多形体（無水物を含む）、および立体配座多形体、ならびにそれらの混合物を含むことを意味する。ある態様において、ＣＴＮはＣＴＮ塩酸塩として提供される。本明細書における記載において、医薬製剤、ビーズ、核粒子など中のＣＴＮの量、ＣＴＮの重量パーセント、またはその範囲は、センタナファジン遊離塩基およびその医薬的に許容される塩に適用可能であり、重量による記載は、特に明記しない限り、ＣＴＮ遊離塩基に関するものとして、さらに代替として、医薬的に許容される塩の形態に適用できる記載としてみなされるべきである。

【0028】

ビーズ製剤
本明細書の医薬製剤は、複数のＣＴＮ含有領域、例えば、ビーズ、粒子、その他を含み、ＣＴＮ含有領域は、速放出、持続型放出、遅延型放出ビーズ、および遅延型－持続型放出から選択される１またはそれ以上の放出特性を含み得る。以下の記載において、ＣＴＮビーズはそのような製剤タイプの例として記載される。記載される製剤の特徴、例えば異なるビーズタイプの比率は、単位投与形態、例えばカプセル中に配置されるビーズの集合体にも適用される。

【0029】

一つのタイプの態様において、複数のビーズは１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む。ある態様において、重量によるＣＴＮ量は、１またはそれ以上の持続型放出ビーズの集合体に対する１またはそれ以上の速放出ビーズの集合体について、約１：１００～約１：１の範囲の比率で存在し得る。ある態様において、重量によるＣＴＮ量は、１またはそれ以上の持続型放出ビーズの集合体に対する１またはそれ以上の速放出ビーズの集合体について、約１：５０～約１：１の範囲、または約１：２０～約１：１の範囲、または約１：１５～約１：１の範囲、例えば、１：１０の範囲の比率で存在し得る。

【0030】

一つのタイプの態様において、複数のビーズは１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む。ある態様において、重量によるＣＴＮ量は、１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの集合体に対する１またはそれ以上の速放出ビーズの集合体について、約１：１００～約１：１の範囲の比率で存在し得る。ある態様において、重量によるＣＴＮ量は、１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの集合体に対する１またはそれ以上の速放出ビーズの集合体について、約１：５０～約１：１の範囲の比率で存在、あるいは約１：２０～約１：１の範囲、または約１：１５～約１：１の範囲、例えば、１：１０の範囲の比率で存在し得る。

【0031】

一つのタイプの態様において、複数のビーズは１またはそれ以上の遅延型放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む。ある態様において、重量によるＣＴＮ量は、１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの集合体に対する１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの集合体について、約５：１～約１：５の範囲、約３：１～約１：３の範囲、または約２：１～約１：２の範囲、また約１．５：１～約１：１．５の範囲、例えば約１：１の範囲の比率で存在し得る。

【0032】

一つのタイプの態様において、複数のビーズは１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む。ある態様において、重量によるＣＴＮ量は、１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの集合体に対する１またはそれ以上の速放出ビーズの集合体について、約１：１００～約１：１の範囲の比率で存在し得る。ある態様において、重量によるＣＴＮ量は、１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの集合体に対する１またはそれ以上の速放出ビーズの集合体について、約１：５０～約１：１の範囲、または約１：２０～約１：１の範囲、または約１：１５～約１：１の範囲、例えば、１：１０の範囲の比率で存在し得る。

【0033】

一つのタイプの態様において、複数のビーズは１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む。ある態様において、ＣＴＮの比率は、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中、ＣＴＮの重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で、存在し得る。ある態様において、ＣＴＮの比率は、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中、ＣＴＮの重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で、存在し得る。ある態様において、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率は、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中、ＣＴＮの重量に基づいて、約０．７～１．３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で、存在し得る。ある態様において、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率は、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中、ＣＴＮの重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で、存在し得る。例えば、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率は、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中、１：３．６：３．６．であり得る。

【0034】

一つのタイプの態様において、複数のビーズは１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含有する。ある態様において、ＣＴＮの比率は、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中、ＣＴＮの重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で、存在し得る。ある態様において、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率は、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中、ＣＴＮの重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で、存在し得る。ある態様において、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率は、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中、ＣＴＮの重量に基づいて、約０．７～１．３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で、存在し得る。ある態様において、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率は、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中、ＣＴＮの重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で、存在し得る。例えば、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率は、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：３．６：３．６の重量部の範囲の比率で、存在し得る。

【0035】

ある態様において、速放出ビーズは、製剤または剤形における複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約７５％の範囲の量で製剤または剤形中存在し得る。例えば、速放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約６０％、または約１％～約５０％、または約５％～約５０％、または約５％～約４０％、または約５％～約３０％、または約５％～約２５％、または約１０％～約３０％、９％～約５５％、または約１８％～約２８％、または約５％～約２０％、または約５％～約１５％、または約１％～約２５％、または約１％～約１０％の範囲の量で製剤中存在する。ある態様において、速放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約５０％の範囲の量で製剤中存在する。ある態様において、速放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約２５％の範囲の量で製剤中存在する。ある態様において、速放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約１０％の範囲の量で製剤中存在する。ある態様において、速放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約９％～約１９％の範囲の量で製剤中存在し得、そのような態様は、ビーズ中の薬物負荷量が約４０重量％～約６０重量％（例えば５０重量％）の場合、特に企図される。ある態様において、速放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５５％の範囲の量で製剤中存在し得、そのような態様は、ビーズ中の薬物負荷量が約５重量％～約１５重量％（例えば１０重量％）の場合、特に企図される。ある態様において、速放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１８％～約２８％の範囲の量で製剤中存在する。

【0036】

ある態様において、速放出ビーズまたはビーズ核は、ビーズまたはビーズ核の総重量に基づいて約５重量％～約９０重量％の範囲の量でＣＴＮを含み得る。例えば、速放出ビーズまたはビーズ核は、ビーズまたはビーズ核の総重量に基づいて、約５重量％～約８５重量％、約５重量％～約８０重量％、約５重量％～約６０重量％、約５重量％～約３０重量％、または約２５重量％～約６０重量％、または約４０重量％～約６０重量％、または約５重量％～約１５重量％の範囲の量でＣＴＮを含む。ある態様において、速放出ビーズまたはビーズ核は、ビーズまたはビーズ核の総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲の量でＣＴＮを含み得る。ある態様において、速放出ビーズまたはビーズ核は、速放出ビーズまたはビーズ核の総重量に基づいて、速放出ビーズ中４０重量％～６０重量％の範囲の量でＣＴＮを含み得る。ある態様において、放出ビーズまたはビーズ核は、速放出ビーズまたはビーズ核の総重量に基づいて、約７０重量％～約９０重量％または約７５重量％～約８０重量％の範囲の量でＣＴＮを含み得る。ある態様において、本明細書中の医薬製剤は、第１の速放出ビーズまたはビーズ核（その中で、ＣＴＮは速放出ビーズまたはビーズ核の総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲の量で存在する）、および第２の速放出ビーズ（その中で、ＣＴＮは速放出ビーズまたはビーズ核の総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲の量で存在する）を含み得る。ある態様において、医薬製剤は、ビーズ核の総重量に基づいて、約７０重量％～約９０重量％、または約７５重量％～約８０重量％の範囲の量のＣＴＮを有するビーズ核を、ビーズ核を覆う１またはそれ以上のコーティングと共に、含み得る。

【0037】

ある態様において、持続型放出ビーズは、製剤または剤形における複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約８０％の範囲の量で製剤または剤形中存在し得る。例えば、持続型放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％、または約１０％～約６０％、または約２０％～約６０％、または約２５％～約５５％、または約２５％～約５０％、または約３５％～約５５％、または約４０％～約５０％、または約４５％～約５５％の範囲の量で製剤または剤形中存在する。ある態様において、持続型放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲の量で製剤または剤形中存在する。ある態様において、持続型放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３５％～約５５％または約４２％～約４８％の範囲の量で製剤または剤形中存在する。

【0038】

ある態様において、持続型放出ビーズは、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、持続型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲の量でＣＴＮを含み得る。例えば、持続型放出ビーズは、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、約３０重量％～約９０重量％、約４０重量％～約９０重量％、または約５０重量％～約９０重量％、または約５０重量％～約８０重量％、または約５０重量％～約７０重量％の範囲の量でＣＴＮを含み得る。ある態様において、持続型放出ビーズは、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、持続型放出ビーズ中４０重量％～９０重量％の範囲の量でＣＴＮを含み得る。ある態様において、持続型放出ビーズは、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、持続型放出ビーズ中５０重量％～７０重量％の範囲の量でＣＴＮを含み得る。

【0039】

ある態様において、遅延型放出ビーズは、製剤または剤形における複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約８０％の範囲の量で製剤または剤形中存在し得る。例えば、遅延型放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％、または約１０％～約７０％、または約２０％～約６０％、または約２５％～約５５％、または約２５％～約５０％、または約３０％～約５５％、または約３６％～約４６％、または約４０％～約５０％の範囲の量で製剤中存在する。ある態様において、遅延型放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲の量で製剤中存在する。ある態様において、遅延型放出ビーズは、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３０％～約５５％または約３８％～約４４％の範囲の量で製剤中存在する。

【0040】

ある態様において、遅延型放出ビーズは、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、遅延型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲の量でＣＴＮを含み得る。例えば、遅延型放出ビーズは、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、約３０重量％～約９０重量％、約４０重量％～約９０重量％、または約５０重量％～約９０重量％、または約５０重量％～約８５重量％、または約５０重量％～約７０重量％の範囲の量で、ＣＴＮを含み得る。ある態様において、遅延型放出ビーズは、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、遅延型放出ビーズ中４０重量％～９０重量％の範囲の量でＣＴＮを含み得る。ある態様において、遅延型放出ビーズは、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、遅延型放出ビーズ中５０重量％～７０重量％の範囲の量でＣＴＮを含み得る。

【0041】

ある態様において、速放出ビーズは、製剤または剤形の重量による約１％～約１０％の範囲の量で、製剤または剤形に存在し、持続型放出ビーズは、製剤または剤形の重量による約４５％～約５５％の範囲の量で、製剤または剤形に存在し、および遅延型放出ビーズは、製剤または剤形の重量による約４０％～約５０％の範囲の量で、製剤または剤形に存在する。ある態様において、速放出ビーズは、製剤または剤形の重量による約４％～約２８％の範囲の量で、製剤または剤形に存在し得、持続型放出ビーズは、製剤または剤形の重量による約１５％～約４０％の範囲の量で、製剤または剤形に存在し得、および遅延型放出ビーズは、製剤または剤形の重量による約３０％～約６５％の範囲の量で、製剤または剤形に存在し得る。

【0042】

ある態様において、速放出ビーズは、製剤または剤形の重量による約１１％～約１７％の範囲の量で、製剤または剤形に存在し得、持続型放出ビーズは、製剤または剤形の重量による約４２％～約４８％の範囲の量で、製剤または剤形に存在し得、および遅延型放出ビーズ（または遅延型－持続型放出ビーズ）は、製剤または剤形の重量による約３８％～約４４％の範囲の量で、製剤または剤形に存在し得、ここでのかかる態様は、薬剤の各ビーズタイプへの積載が、ビーズの総重量に基づいて、それぞれ約５重量％～約１０重量％、約４５重量％～約５５重量％、および約４５重量％～約５５重量％である場合に特に企図される。ある態様において、速放出ビーズは、製剤または剤形の重量による約４３％～約４９％の範囲の量で、製剤または剤形に存在し得、持続型放出ビーズは、製剤または剤形の重量による約２５％～約３１％の範囲の量で、製剤または剤形に存在し得、および遅延型放出ビーズは、製剤または剤形の重量による約３８％～約４４％の範囲の量で、製剤または剤形に存在し得、ここでのかかる態様は、薬剤の各ビーズタイプへの積載が、約４５重量％～約５５重量％である場合に特に企図される。

【0043】

核ビーズ製剤
複数のＣＴＮビーズにはそれぞれ核粒子が含まれる。核粒子にはＣＴＮおよび賦形剤が含まれる。ＣＴＮビーズはコーティングしていない核粒子自身からなり得る。以下で更に記載するように、ＣＴＮビーズには核粒子および１またはそれ以上のコーティングが含まれ得る。

【0044】

ある態様において、核粒子は、粒子径の分布を有することの特徴があり得る。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの核粒子の少なくとも一部、または核粒子のすべては、約０．２ｍｍ～約２ｍｍ、または約０．３ｍｍ～約１．５ｍｍ、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍの核粒子径（最大直径）を有し得る。例えば、複数のＣＴＮビーズの核粒子の少なくとも一部は、約０．２ｍｍ～約２ｍｍ、または約０．３ｍｍ～約１．５ｍｍ、約０．４ｍｍ～約１．４ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約１．３ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約１．１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの核粒子径を有する。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの核粒子の少なくとも一部は、約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの核粒子径を有する。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの核粒子は、約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの核粒子径を有する。核粒子径は、篩にかけることで選別され、例えば、目的の範囲外のサイズを有する粒子は排除する。ある態様において、核粒子の粒子径分布は、核粒子の少なくとも６０重量％が約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍの範囲の粒子径を有する特徴を有し得る。例えば、核粒子の粒子径分布は、核粒子の少なくとも６０重量％が約０．４ｍｍ～約１．４ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約１．３ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約１．１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径を有する特徴を有し得る。ある態様において、核粒子の粒子径分布は、核粒子の少なくとも６０重量％が約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径を有する特徴を有する。ある態様において、核粒子の粒子径分布は、核粒子の少なくとも８０重量％が約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍの範囲の粒子径を有する特徴を有する。例えば、核粒子の粒子径分布は、核粒子の少なくとも８０重量％が約０．４ｍｍ～約１．４ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約１．３ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約１．１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径を有する特徴を有する。ある態様において、核粒子の粒子径分布は、核粒子の少なくとも８０重量％が約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径を有する特徴を有する。ある態様において、核粒子の粒子径分布は、核粒子の少なくとも９０重量％が約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍの範囲の粒子径を有する特徴を有する。例えば、核粒子の粒子径分布は、核粒子の少なくとも９０重量％が約０．４ｍｍ～約１．４ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約１．３ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．４ｍｍ～約１．１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径を有する特徴を有する。ある態様において、核粒子の粒子径分布は、核粒子の少なくとも９０重量％が約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径を有する特徴を有する。ある態様において、複数のＣＴＮビーズは約０．２ｍｍ～約２．８ｍｍの範囲の平均粒子径（直径）を有し得る。例えば、複数のＣＴＮビーズは、約０．２ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．０ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．８ｍｍ～約１．７ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．０ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の平均粒子径（直径）を有し得る。ある態様において、複数のＣＴＮビーズは、約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の平均粒子径（直径）を有し得る。

【0045】

核粒子中のＣＴＮの量は、約５重量％～約９５重量％の範囲の量であり得る。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの少なくとも一部には、約５重量％～約７５重量％の範囲の量でＣＴＮを含有する核粒子が含まれる。例えば、複数のＣＴＮビーズの少なくとも一部には、約５重量％～約７０重量％、または約１０重量％～約７０重量％、または約２０重量％～約６０重量％、または約３０重量％～約６０重量％、または約４０重量％～約６０重量％、または約４５重量％～約５５重量％の範囲の量でＣＴＮを含有する核粒子が含まれる。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの少なくとも一部には、約４５重量％～約５５重量％の範囲の量でＣＴＮを含有する核粒子が含まれる。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの少なくとも一部は、約５０重量％の量でＣＴＮを含有する核粒子が含まれる。例えば、速放出ビーズには、約１０重量％、または約５０重量％の量でＣＴＮを含有する核粒子が含まれる。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの少なくとも一部には、約２５重量％～約９５重量％の範囲の量でＣＴＮを含有する核粒子が含まれる。例えば、複数のＣＴＮビーズの少なくとも一部には、約２５重量％～約９０重量％、または約３５重量％～約９０重量％、または約４５重量％～約９０重量％、または約５０重量％～約８５重量％、または約６０重量％～約８５重量％、または約７５重量％～約８５重量％、または約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、または約８０重量％の範囲の量でＣＴＮを含有する核粒子が含まれる。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの少なくとも一部には、約７５重量％～約８５重量％の範囲の量でＣＴＮを含有する核粒子が含まれる。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの少なくとも一部には、約８０重量％の量でＣＴＮを含有する核粒子が含まれる。例えば、持続型放出ビーズには、約８０重量％の量でＣＴＮを含有する核粒子が含まれ得る。例えば、遅延型放出ビーズには、約８０重量％の量でＣＴＮを含有する核粒子が含まれる。

【0046】

本明細書に開示される核粒子には、賦形剤が含まれる。ある態様において、賦形剤には、充填剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、ポリマーコーティング、滑沢剤、崩壊剤、および可塑剤から選択される１またはそれ以上の材料が含まれる。ある態様において、賦形剤には、充填剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、ポリマーコーティング、および可塑剤から選択される１またはそれ以上の材料が含まれ得る。ある態様において、賦形剤には、充填剤および結合剤が含まれ得る。ある態様において、賦形剤には、結合剤およびポリマーコーティングが含まれ得る。ある態様において、賦形剤には、充填剤、結合剤、およびポリマーコーティングが含まれ得る。ある態様において、賦形剤には、充填剤、結合剤、ポリマーコーティング、および可塑剤が含まれ得る。ある態様において、医薬製剤は崩壊剤を含まないことがあり得る。ある態様において、医薬製剤を含む剤形は崩壊剤を含まないことがあり得る。

【0047】

充填剤には、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロース、超微粒子セルロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸水素カルシウム、ケイ酸アルミニウム、非晶質シリカ、および塩化ナトリウム、デンプン、および第二リン酸カルシウム二水和物が含まれ得る、ただしこれらに限らない。一つのタイプの態様において、充填剤は水を吸収し得るが水溶性ではない。一つのタイプの態様において、充填剤は球形化補助剤である。球形化補助剤には、例えば、１またはそれ以上のクロスポビドン、カラゲニン、キトサン、ペクチン酸、グリセリド類、β－ＣＤ、セルロース誘導体、結晶セルロース、粉末セルロース、ポリプラスドン クロスポビドン、およびポリエチレン・オキシドが含まれ得る。一つのタイプの態様において、充填剤には結晶セルロースが含まれる。

【0048】

結合剤には、セルロースエーテル類、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、例えば、ヒプロメロース ２９１０、METHOCE^TM E-5 [CAS 9004-65-3]ヒドロキシプロピルメチルセルロース HPMC（Sigma またはDuPont^TMから購入可能）と同じ）、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、アカシア、トラガカント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン (ポビドン、PVP)、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース、および低置換ヒドロキシプロピルセルロースが含まれ得る、ただしこれらに限らない。一つのタイプの態様において、結合剤は湿結合剤から選択される。一つのタイプの態様において、結合剤はセルロースエーテル類から選択され、例えばヒプロメロースがある。

【0049】

界面活性剤は、アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、およびフマル酸ステアリルナトリウム、非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレンエーテル類、およびポリソルベート８０、およびカチオン性界面活性剤、例えば四級アンモニウム化合物が含まれ得る、ただしこれらに限らない。一つのタイプの態様において、界面活性剤はアニオン性界面活性剤から選択され、例えばラウリル硫酸ナトリウムである。

【0050】

崩壊剤には、デンプン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、架橋ポリビニルピロリドン、およびデンプングリコール酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルデンプンが含まれ得る、ただしこれらに限らない。

【0051】

流動促進剤には、様々な分子量のポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ヒュームド・二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミチン酸、セタノール、ステロール、およびタルク含まれ得る、ただしこれらに限らない。

【0052】

滑沢剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、およびシリコン処理タルク含まれ得る、ただしこれらに限らない。

【0053】

ある態様において、賦形剤には、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリビニルピロリドン、タルク、ポリソルベート８０、グリセロールモノステアレート、クエン酸トリエチル、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、Sigmaから購入可能なKollicoat^TM IR CAS 96734-39-3）およびシリカから選択される１またはそれ以上の材料が含まれ得る。ある態様において、賦形剤には結晶セルロースおよびマンニトールが含まれ得る。ある態様において、賦形剤には結晶セルロース、タルク、ヒプロメロース、およびポリソルベート８０が含まれ得る。ある態様において、賦形剤には結晶セルロースが含まれ得る。ある態様において、核粒子には結晶セルロースを含む賦形剤が含まれ得る。

【0054】

核粒子中の充填剤の量は特に限定されない。ある態様において、充填剤（例えば、結晶セルロース）の量は、約１０重量％～約９０重量％、約１０重量％～約７５重量％、または約１０重量％～約６０重量％、または少なくとも１０重量％、または少なくとも１５重量％の範囲、例えば約２０重量％、または約３０重量％、または約４０重量％、または約５０重量％であり得る。

【0055】

核粒子中の結合剤の量は特に限定されない。ある態様において、結合剤（例えば、ヒプロメロースおよび／またはポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー）の量は、約１重量％～約１０重量％、または約２重量％～約８重量％、または約４重量％～約６重量％の範囲であり得、例えば約５重量％である。

【0056】

核粒子中における界面活性剤、例えば加工助剤としての界面活性剤の量は特に限定されない。ある態様において、界面活性剤（例えば、結晶セルロース）の量は、約０．１重量％～約１重量％、または約０．２重量％～約０．８重量％、または約０．４重量％～約０．６重量％の範囲であり得、例えば約０．５重量％である。

【0057】

コーティング
本明細書に開示される医薬製剤の１つのタイプの態様には、複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされた複数のビーズが含まれる。ある態様において、複数のビーズの少なくとも一部はコーティングされ得ない。ある態様において、コーティングは、遅延型放出コーティング、持続型放出コーティング、および遅延型－持続型放出コーティングから選択される１またはそれ以上のコーティングであり得る。ある態様において、複数のビーズの少なくとも一部には、遅延型放出コーティングを含み得る。ある態様において、複数のビーズの少なくとも一部には、持続型放出コーティングを含み得る。ある態様において、複数のビーズの少なくとも一部には、遅延型－持続型放出コーティングを含み得る。

【0058】

本明細書に開示されるコーティング材料、例えばポリマーは、遅延型放出コーティングであり得る。ある態様において、遅延型放出コーティングは、胃のｐＨより高いｐＨレベル（例えば、小腸内で４．５以上のｐＨ）で腸液中溶解するものであり得、従って小腸またはそれ以降の領域中で活性物質を放出させ、実質的に消化管の上位部で放出させない。一つのタイプの態様において、腸溶性材料は約４．５～約５．５のｐＨで水溶液中溶解し始める。別のタイプの態様において、遅延型放出材料は約５のｐＨで水溶液中素早く溶解する。別のタイプの態様において、遅延型放出材料は約５．５のｐＨで水溶液中素早く溶解する。例えば、ｐＨに敏感な材料は、剤形が胃から空になるまで優位な溶出を行わないように選択することができる。小腸のｐＨは、十二指腸球部で約４．５～約６．５から徐々に増加し、小腸の遠位部（回腸）で約７．２になる。別のタイプの態様において、遅延型放出材料は、例えば小腸の遠位部または大腸での放出をターゲットとする少なくとも７、または少なくとも７．２、または少なくとも７．４のｐＨで溶解する。別のタイプの態様において、遅延型放出材料は、水や胃液では不溶であるが、代わりに膨潤して、ＣＴＮ活性物質が拡散できる膜を提供する。不溶性ポリマーは、特定のｐＨ閾値、例えば小腸の遠位部または大腸での放出をターゲットとする、例えば少なくとも７、または少なくとも７．２、または少なくとも７．４のｐＨ閾値で膨潤するように選択することもできる。

【0059】

遅延型放出コーティング材料は、これらに限定されないが、以下の材料の１またはそれ以上を含み得る：
架橋ポリビニルピロリドン；
非架橋ポリビニルピロリドン；
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸・コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸セルロース；
酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチル 酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース；
酢酸フタル酸デンプン；
ポリビニルアセテートフタレート；
カルボキシメチルセルロース；
メチルセルロースフタレート；
メチルセルロースサクシネート；
メチルセルロースフタレート サクシネート；
メチルセルロースフタル酸半エステル；
エチルセルロースサクシネート；
カルボキシメチルアミド；
メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼンコポリマー；
ポリビニルアルコール類；
ポリオキシエチレングリコール；
ポリエチレングリコール；
アルギン酸ナトリウム；
ガラクトマンナン；
カルボキシポリメチレン；
カルボキシメチルデンプンナトリウム；
下記から選択されるモノマーを含むアクリル酸および／またはメタクリル酸のコポリマー：メチルメタクリレート、メタクリル酸エチル、エチルアクリレート、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸フェニル、メチルアクリレート、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸イソブチル、またはアクリル酸オクタデシル、例えば、Evonik Industries（ドイツ ノルト・ライン・ウェストファーレン州 エッセン）から購入可能なEUDRAGIT^TM -Lおよび-Sシリーズ、例えば、L 100-55、L 30 D-55、L 100、S 100、L 12.5、およびS 12.5；
ポリ酢酸ビニル；
脂肪；
油；
ワックス；
脂肪アルコール；
セラック；
ゼイン；
グルテン；
エチルアクリレート－マレイン酸無水物コポリマー；
マレイン酸無水物－ビニルメチルエーテルコポリマー；
スチロール－マレイン酸コポリマー；
２－エチル－ヘキシル－アクリレートマレイン酸無水物；
クロトン酸－酢酸ビニルコポリマー；
グルタミン酸／グルタミン酸エステルコポリマー；
カルボキシメチルエチルセルロース グリセロール モノオクタノエート；
ポリアルギニン；
ポリ（エチレン）；
ポリ（プロピレン）；
ポリ（エチレンオキシド）；
ポリ（エチレンテレフタラート）；
ポリ（ビニルイソブチルエーテル）；
ポリ（ビニルクロリド）；および
ポリウレタン。遅延型放出コーティングの組み合わせも使用し得る。一つのタイプの態様において、遅延型放出コーティングはｐＨ ７．０以上、または７．２以上、または７．４以上で溶解し、例えば大腸で放出される。例えば、遅延型放出コーティングは、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、およびメタクリル酸とエチルアクリレートとのコポリマーから選択され得る。ある態様において、遅延型放出コーティングは、酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、共重合化したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、共重合化したメタクリル酸／メチルメタクリレート、共重合化したメチルアクリレート／メチルメタクリレート／メタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、スチレン－マレイン酸コポリマー、スチレン－ビニルピリジンコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料を含み得る。ある態様において、遅延型放出コーティングは、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー、およびメタクリル酸－アクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料を含み得る。ある態様において、遅延型放出コーティングは、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびメタクリル酸のコポリマーを、例えば約７：３：１のモル比で含み得る（例えば、Eudragit^TM FS 30 D)。Eudragit^TM FS 30 Dは、Evonik Industriesから購入可能なポリ（メチルアクリレート－コ－メチルメタクリレート－コ－メタクリル酸［CAS 26936-24-3］である。別の態様において、遅延型放出コーティングは、四級アンモニウム基を含む、エチルアクリレート、メタクリル酸メチル、およびメタクリル酸エステルのカチオン性コポリマー（例えば、Eudragit^TM RLおよびEudragit^TM RSポリマー）を含み得ない。Eudragit^TM RL 30 DおよびEudragit^TM RS 30 Dは、Evonik Industriesから購入可能な、四級アンモニウム基を低含量で含む、アクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーの水性分散液である。

【0060】

ある態様において、遅延型放出コーティングは、ＣＴＮの持続型放出も提供し得る。ある態様において、遅延型放出コーティングは、カルボキシレート部分を適宜含むアニオン性ポリマーを含む。図７は、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびメタクリル酸のコポリマー（例えば、約７：３：１のモル比（例えば、Eudragit^TM FS 30 D)）に基づく遅延型放出コーティングは、持続型放出機能も有することを示す。特定の理論に束縛されるつもりはないが、ポリ（メチルアクリレート－コ－メチルメタクリレート－コ－メタクリル酸）ポリマーはアニオン性であり、負に帯電したカルボキシレート部分（エステル基に対するカルボキシル基の比はおよそ１：１０）を有し、センタナファジンは正に帯電した第二級アミンであるため、そのポリマーはイオン相互作用によりビーズからのセンタナファジンの放出速度に影響を与え得る可能性がある。

【0061】

いくつかの遅延型放出コーティングの例が米国特許第5,225,202号に開示されており、ミツロウおよびモノステアリン酸グリセリン；ミツロウ、セラックおよびセルロース；セチルアルコール、マスチックおよびセラック、並びにセラックおよびステアリン酸（米国特許第2,809,918号）；ポリ酢酸ビニルおよびエチルセルロース（米国特許第3,835,221）；およびポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Eudragit^TM L30D）（F. W. Goodhart et al., Pharm. Tech., pp． 64-71, April 1984）；メタクリル酸およびメタクリル酸メチルエステルのコポリマー（Eudragit^TM ポリマー）、またはステアリン酸金属塩を含有するポリメタクリル酸エステルの中性コポリマー（Mehta et al., 米国特許第4,728,512号および第4,794,001号）が含まれる。このようなコーティングには、脂肪と脂肪酸の混合物、セラックとセラック誘導体の混合物、およびセルロース酸フタレートの混合物が含まれ、例えば遊離カルボキシル含有量を有するものを含む。適当な腸溶性コーティング組成物の説明については、Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, ed., Mack Pub. Co., Easton, Pa. (16th ed. 1980) at pages 1590-1593, and Zeitova et al. (U.S. Pat. No. 4,432,966)を参照のこと。

【0062】

本明細書で開示されるコーティング材料、例えばポリマーは、持続型放出コーティングであり得る。適当な持続型放出材料の非限定的なリストとしては、ガム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、タンパク質由来材料、ワックス、セラック、ならびに硬化ヒマシ油および硬化植物油などの油などの親水性および／または疎水性材料が挙げられる。しかしながら、ＣＴＮの持続型放出を与えることができる任意の医薬的に許容される疎水性または親水性持続型放出材料を本発明に従って使用することができる。ある態様において、持続型放出コーティングには、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、およびセルロースエーテルから選択される１またはそれ以上の材料が挙げられ、特にヒドロキシアルキルセルロース（特にヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。好ましいアクリル酸およびメタクリル酸のポリマーおよびコポリマーとしては、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーが挙げられる。一つのタイプの態様において、持続型放出コーティング材料は水に不溶である。

【0063】

ある態様において、持続型放出コーティングには、エチルセルロースなどのアルキルセルロース、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、およびセルロースエーテルヒドロキシアルキルセルロース（特にヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびカルボキシアルキルセルロースから選択される１またはそれ以上の材料が挙げられる。ある態様において、持続型放出コーティングには、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびグリシジルメタクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料が挙げられる。ある態様において、持続型放出ポリマーには、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート、塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］から選択される１またはそれ以上の材料が挙げられる。ある態様において、持続型放出ポリマーには、例えば約２：１のモル比でポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］（例えば、Eudragit^TM NM 30 D）が挙げられる。ある態様において、持続型放出コーティングには、RL30D、RS30D、NE 30 D、NM 30 Dを含む、the EUDRAGIT^TM -RL、-RS、-NE、および-NMシリーズから選択される１またはそれ以上の材料が挙げられ、それらはEvonik Industriesから入手可能である。持続型放出コーティングの組み合わせも使用できる。Eudragit^TM NM 30D [CAS 9010-88-4]およびEudragit^TM NE 30D [CAS 9010-88-2]は、Evonik Industries から入手可能なポリマー含有量約３０％のエチルアクリレートおよびエチルメタクリレートをベースとした中性コポリマーの水性分散液である。ある態様において、持続型放出ポリマーにはエチルセルロースが挙げられ、例えば、DuPont^TMから入手可能なAquacoat^TM ECD 30 Dコーティングがある。

【0064】

当技術分野で知られているように、柔軟性を高め、脆性を低減するために、遅延型放出コーティングおよび／または持続型放出コーティングに１またはそれ以上の可塑剤を添加することができる。適当な可塑剤は当技術分野で公知であり、例えばクエン酸ブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ＰＥＧ（例えばＰＥＧ６０００）、クエン酸アセチルトリエチル、およびトリアセチンが挙げられる。一つのタイプの態様において、可塑剤はクエン酸トリエチルである。一部の遅延型放出コーティングおよび／または持続型放出コーティングは柔軟性があり、可塑剤の添加を必要としないが、より脆いポリマー（例: Eudragit^TM L/Sタイプ、Eudragit^TM RL/RS、およびEudragit^TM FS 30 D）は可塑剤から、例えば、乾燥ポリマー質量に基づいて５重量％～３０重量％の範囲で、恩恵を受け、例えば、約８重量％～約１２重量％のEvonik Industriesから入手可能なPlasACRYL^TM T20で、グリセロールモノステアレート、クエン酸トリエチルおよびポリソルベート８０を含む固形分約２０％の抗付着システムが用いられる。

【0065】

当技術分野で知られているように、フィルムの粘着性を低下させ、凝集を防ぐために、１またはそれ以上の粘着防止剤（抗接着剤）を腸溶性コーティング混合物に添加することもできる。粘着防止剤としては、例えば、タルク、モノステアリン酸グリセリル、ヒュームド・シリカ（例えば、Evonik Industriesから入手可能なAEROSIL^TM 200）、沈降シリカ（例えば、SIPERNAT^TM PQ）、およびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。粘着防止剤は、任意の適切な量、例えば乾燥ポリマー質量に基づいて約１０重量％～１００重量％の範囲、または約１重量％～約３０重量％、または約１０重量％～約５０重量％、または約１０重量％～約３０重量％、または約１５重量％～約３０重量％の範囲で使用することができる。例えば、１つの態様において、タルクの量は、乾燥ポリマー質量に基づいて１５重量％～約３０重量％の範囲である。別の態様において、 タルクの量は、乾燥ポリマー質量に基づいて１重量％～約１０重量％の範囲である。

【0066】

当技術分野で知られているように、基材の湿潤性を改善し、および／または懸濁液を安定化するために、１またはそれ以上の界面活性剤を遅延型放出コーティングおよび／または持続型放出コーティングに添加することもできる。界面活性剤には、ポリソルベート８０、モノオレイン酸ソルビタン、ドデシル硫酸ナトリウムなどが含まれる。

【0067】

遅延型放出コーティングおよび／または持続型放出コーティングは、任意の適当な工程によって形成することができる。コーティング工程には、例えば、パンコーティング、流動床コーティング、および乾式コーティング（例えば、加熱乾燥コーティングおよび静電乾式コーティング）が含まれる。溶剤を使用したパンコーティングと流動床コーティングは十分に確立された工程である。液体コーティングでは、腸溶性材料および適宜賦形剤（例えば、顔料、可塑剤、および／または粘着防止剤）を有機溶媒または水中で混合して、溶液または分散液を形成する。コーティング溶液または分散液は、パンコーターまたは流動床乾燥機で固形剤形に噴霧され、熱風で乾燥される。例えば、ウルスター流動床コーティング工程では、コーティング流体は流動床装置の底部から噴霧されるが、代替法ではコーティング流体は上部噴霧によって塗布され、別の代替法では接線方向スプレーが塗布される。

【0068】

適用される遅延型放出コーティングの量は、所望の放出特性を達成するのに十分な量である。例えば、ある態様において、遅延型放出コーティングの量は、０．１Ｎ ＨＣｌ中２で時間後に薬物の１０．０重量％を放出しないことで、米国薬局方（ＵＳＰ）＜７１１＞要件(USP 43-NF 38 2S)を満たすのに十分である。別の態様では、本製剤は、緩衝段階、例えば、SP 43-NF 37 2S セクション＜７１１＞の溶解方法を使用し、活性物質の少なくとも８０％を放出するのに十分である。

【0069】

一つのタイプの態様において、核粒子の上に配置された遅延型放出コーティングの中央量は、ＣＴＮビーズの総重量の少なくとも１０重量％である。ある態様において、核粒子の上に配置された遅延型放出コーティングの中央量は、ＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１０重量％～約５０重量％、または約１０重量％～約４０重量％、または約１０重量％～約３０重量％、または約２０重量％、または約１２重量％～約５０重量％、または約１２重量％～約３５重量％の範囲である。ある態様において、核粒子の上に配置された遅延型放出コーティングの中央量は、ＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１５重量％～約４５重量％の範囲である。

【0070】

一つのタイプの態様において、核粒子の上に配置された持続型放出コーティングの中央量は、コーティングされたＣＴＮビーズの総重量に基づいて、少なくとも５重量％である。ある態様において、核粒子の上に配置された持続型放出コーティングの中央量は、コーティングされたＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５重量％～約５０重量％、または約７．５重量％～約４５重量％、または約１０重量％～約４０重量％、または約１５重量％、または約５重量％～約４０重量％、１５重量％～約４０重量％、または約２０重量％～約４０重量％の範囲である。ある態様において、核粒子の上に配置された持続型放出コーティングの中央量は、コーティングされたＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２０重量％～約４０重量％である。

【0071】

別の態様において、核粒子の上に配置された持続型放出コーティングの中央量は、コーティングされていないＣＴＮビーズの総重量に基づいて、少なくとも５重量％の重量増加である。ある態様において、核粒子の上に配置された持続型放出コーティングの中央量は、コーティングされていないＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５重量％～約６０重量％、または約１５重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％、または約５重量％～約４０重量％、１５重量％～約４０重量％、または約２０重量％～約４０重量％の範囲である。ある態様において、核粒子の上に配置された持続型放出コーティングの中央量は、コーティングされていないＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２０重量％～約４０重量％である。

【0072】

追加の滑沢剤（流動促進剤、粘着防止剤）は、コーティングしたビーズに粉末形態で加えられ得る。粘着防止剤には、例えば、タルク、モノステアリン酸グリセリン、ヒュームド・シリカ（例えば、AEROSIL^TM 200)、および沈降シリカ（例えば、SIPERNAT^TM PQ）が含まれる。例えば、タルク粉末は、例えば、ビーズの総重量に基づいて、０．１重量％～約３重量％の量で、コーティングされたビーズに加えられ得る。

【0073】

更に、本明細書で開示されるコーティングには更に細孔形成剤が含まれ得る。放出コーティング材料を通してのＣＴＮ放出速度は低い可能性があり、細孔形成剤のコーティングへの添加で増加し得る。細孔形成剤はしばしば親水性ポリマーであり、水および／または胃液中溶解し、コーティング層に細孔を形成する。細孔形成剤材料の量とタイプは、放出プロファイルに影響を与え、目的の放出プロファイルを達成するよう選択され得る。ある態様において、細孔形成剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポロクサマー１８８、ポリビニルピロリドン、Ｄ－マンニトール、メチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびサッカライドから選択される１またはそれ以上の材料を含み得る。ある態様において、細孔形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される１またはそれ以上の材料を含み得る。ある態様において、細孔形成剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ある態様において、細孔形成剤はポリビニルピロリドンを含まない。ある態様において、細孔形成剤は、放出コーティングがエチルセルロースを含む場合、ポリビニルピロリドンを含まない。細孔形成剤は、放出コーティング中、コーティングの総重量に基づいて、約５重量％以上、、または約１０重量％以上、または約１３重量％以上、または約１５重量％以上、または約５重量％～約２０重量％の範囲の量で含み得る。ある態様において、細孔形成剤は、コーティングの総重量に基づいて、約１５重量％、または５０重量％未満または２０重量％未満の量で存在し、コーティングの総重量に基づいて、約１重量％～約１６重量％、または約１重量％～約１２重量％の範囲で存在する。

【0074】

複数のビーズの全体の少なくとも一部が、製剤からのＣＴＮの放出に影響を与えない溶解性のポリマーだけを含有したコーティング（例えば、シールコーティング）を含むことも、本明細書では考慮される。ある態様において、シールコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。ある態様において、核ビーズは、他のコーティングの前にシールコーティングでコーティングされ得る。ある態様において、核粒子の少なくとも一部はシールコーティングされる。

【0075】

いくつかの態様において、医薬製剤には、１またはそれ以上の容器、例えばカプセル、サシェット、およびスティックパックから選択される容器の中に包囲される複数のＣＴＮビーズが含まれ得る。ある態様において、医薬製剤にはカプセル中に包囲される複数のＣＴＮビーズが含まれる。軟カプセルおよび硬カプセルが知られている。一つの態様において、カプセルは硬カプセルであり、例えばゼラチンカプセルまたは植物由来硬カプセルである。

【0076】

したがって、例えば、上記の様々な特徴を組み合わせる一つのタイプの態様には、複数のＣＴＮビーズを含有する医薬製剤が含まれ、該ビーズにはＣＴＮおよび充填剤（適宜、結晶セルロースおよび／またはマンニトール）を含有する核粒子を含み、その核粒子は約０．２ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．３ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．８５ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）の分布によって特徴付けられ、および核粒子には核粒子を覆う選択的なコーティングが含まれ得、複数のＣＴＮビーズには速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズが含まれる。

【0077】

本明細書に開示のＣＴＮ製剤を含む単位投与形態は、ＣＴＮの適当な量を含み得る。例えば、単位投与形態中のＣＴＮの量は、１ｍｇ～１８００ｍｇの範囲であり得、例えば、１０ｍｇ～１８００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ～１８００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ～１６００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ～１２００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ～４９０ｍｇ、例えば、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、５０ｍｇ～１２００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、７５ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、７５ｍｇ～８００ｍｇ、例えば、７５ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～７５０ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～４００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～３００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～２００ｍｇである。

【0078】

機能特性
上記のとおり、医薬製剤または剤形は、１またはそれ以上の薬物動態的特徴、例えばヒトにおける特徴をを有するように有利に設計できる。本明細書における医薬製剤は、所定の時間にかけてインビトロで放出されるＣＴＮの量によって特定され得る。医薬製剤が速放出ビーズを含有する態様において、ＣＴＮまたはその塩の少なくとも９０％は、０～２時間の範囲で、速放出ビーズから放出される。医薬製剤が持続型放出ビーズを含有する態様において、ＣＴＮの少なくとも９０％は、２～６時間の範囲で、持続型放出ビーズから放出される。医薬製剤が遅延型放出ビーズを含有する態様において、ＣＴＮまたはその塩の少なくとも９０％は、４～１４時間の範囲で、遅延型放出ビーズから放出される。医薬製剤が遅延型－持続型放出ビーズを含有する態様において、ＣＴＮまたはその塩の少なくとも９０％は、４～１４時間の範囲で、遅延型－持続型放出ビーズから放出される。

【0079】

ある態様において、製剤または剤形は、インビボおよび／またはインビトロにおいて、速放出、持続型放出、遅延型放出、および遅延型－持続型放出から選択される１またはそれ以上の放出プロファイルによって特定され得る。ある態様において、製剤、例えば、小児用製剤は、酸性媒体中で２時間、続いてｐＨ ７．４の緩衝媒体中でテストした場合、場合により多段階放出プロファイルを有し得る。例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、０．１Ｎ塩酸１０００ｍＬ中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで２時間、続いて装置１（バスケット）を用い、ｐＨ７．４リン酸緩衝液１０００ｍＬ中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで１６時間試験して得られた放出プロファイルは、多段階放出プロファイル、場合により少なくとも二段階放出プロファイル、場合により少なくとも三段階放出プロファイル有し得る。そのようなプロファイルは、場合により３時間時点で約２２％～約４５％のＣＴＮ放出で、さらに適宜８時間時点で約４０％～約６５％のＣＴＮ放出で、さらに適宜１２時間時点で約６５％～約９５％のＣＴＮ放出で、およびさらに場合により３つの時点すべてでそのような放出速度で放出されることで、特定され得る。別のタイプの態様において、そのようなプロファイルは、３時間時点で約２４％～４８％のＣＴＮ放出で、さらに場合により６時間時点で少なくとも６６％のＣＴＮ放出で、さらに場合により１０時間時点で少なくとも８６％のＣＴＮ放出で、およびさらに場合により３つの時点すべてでそのような放出速度で放出されることで、特定され得る。さらに場合により、放出プロファイルは、４時間時点で４９％～７３％の放出で特定され得る。

【0080】

本明細書中の医薬製剤は、二峰性であるインビボ吸収プロファイルを示す特徴を場合により有し得る。ある態様において、二峰性インビボ吸収プロファイルを有する医薬製剤は、第１ののセンタナファジン血漿Ｃ_ｍａｘを、０～４．５時間、または約０．５時間～約２時間、または約３．５時間～約４．５時間の範囲の時間に示す。ある態様において、複数のＣＴＮビーズによって示される第１のセンタナファジン血漿Ｃ_ｍａｘは、約３２０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２５ｎｇ／ｍＬ～約３９０ｎｇ／ｍＬの範囲である。ある態様において、二峰性インビボ吸収プロファイルを有する医薬製剤は、第二のセンタナファジン血漿Ｃ_ｍａｘを、約６時間～１０時間、または約７時間～９時間、または約７．５～約８．５時間の範囲の時間に示す。ある態様において、複数のＣＴＮビーズによって示される第二のセンタナファジン血漿Ｃ_ｍａｘは、約４５０ｎｇ／ｍＬ～約５５０ｎｇ／ｍＬ、または約４７０ｎｇ／ｍＬ～約５３０ｎｇ／ｍＬの範囲である。ある態様において、インビボ吸収プロファイルは、第１のセンタナファジン血漿Ｃ_ｍａｘおよび第二のセンタナファジン血漿Ｃ_ｍａｘを有し、第１のセンタナファジン血漿Ｃ_ｍａｘおよび第二のセンタナファジン血漿Ｃ_ｍａｘは、１．５～８．５時間、または約２時間～約６時間、または約３時間～約５時間の範囲の時間で、分かれる。

【0081】

本明細書に記載される医薬製剤およびその使用は、以下の薬物動態的プロファイル特性の１またはそれ以上を示すよう設計され得る。

【0082】

本製剤は、対象にセンタナファジン血漿濃度の比較的素早い増加を提供して、比較的短い時間で治療濃度に近づくか達することができる。したがって、例えば、本製剤は、成人対象に、少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２８０ｎｇ／ｍＬの１時間後用量（Ｃ_１ｈ）で、または約１８０ｎｇ／ｍＬ～約６１０ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬ～約５９０ｎｇ／ｍＬ、または約２２０ｎｇ／ｍＬ～約５４０ｎｇ／ｍＬ、または約２４５ｎｇ／ｍＬ～約４９０ｎｇ／ｍＬの範囲での１時間後用量（Ｃ_１ｈ）で、センタナファジン血漿濃度を提供し、場合によりそのような暴露が約１４５ｍｇ～約１８５ｍｇの範囲のＣＴＮ、例えば１６４．４ｍｇのＣＴＮで投与量強度で達成し得る。

【0083】

本製剤は、少なくとも３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３２ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３６ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の１時間後用量（ＡＵＣ_０－１ｈ）で、累積ＣＴＮ血漿曝露を成人対象に提供し、場合によりそのような暴露が約１４５ｍｇ～約１８５ｍｇの範囲のＣＴＮ、例えば１６４．４ｍｇのＣＴＮで投与の量で達成し得る。

【0084】

本製剤は、成人対象のＣＴＮの血漿濃度を治療範囲内に長期間維持して、継続的な有効性を得ることができる。したがって、例えば、本製剤は、投与後２～８時間の期間にわたって、少なくとも少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２８０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１５００ｎｇ／ｍＬ、または約１５０ｎｇ／ｍＬ～約４１２５ｎｇ／ｍＬ、または約１６０ｎｇ／ｍＬ～約３９６０ｎｇ／ｍＬ、または約１８０ｎｇ／ｍＬ～約３６３０ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬ～約３３００ｎｇ／ｍＬの範囲を維持する投与後のＣＴＮ血漿濃度を提供することができ、適宜このような血漿濃度は、約１４５ｍｇ～約１８５ｍｇの範囲のＣＴＮ、例えば１６４．４ｍｇのＣＴＮで、投与の量を持って達成できる。

【0085】

本製剤またはその使用は、成人対象に、投与後０～８時間の期間にわたる累積ＣＴＮ血漿曝露（ＡＵＣ_０-_８ｈ）を少なくとも１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１５３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１３６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１５３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲提供することができ、場合によりこのような曝露は、約１４５ｍｇ～約１８５ｍｇの範囲のＣＴＮ、例えば１６４．４ｍｇのＣＴＮで、投与の量を持って達成できる。本製剤は、投与後２～８時間の期間にわたる累積血漿曝露（ＡＵＣ_２-_８ｈ）を少なくとも１０５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１１２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１３３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ,、または約１０５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１１２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５０４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１２６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４６２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１３３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４４１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４２００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲提供することができ、場合によりこのような曝露は、約１４５ｍｇ～約１８５ｍｇの範囲のＣＴＮ、例えば１６４．４ｍｇのＣＴＮで、投与の量を持って達成できる。

【0086】

本医薬製剤またはその使用は、成人対象に投与後１２時間の血漿濃度（Ｃ_１２ｈ）を少なくとも９５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１６０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２３０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３６０ｎｇ／ｍＬ、または約９５ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、または約１００ｎｇ／ｍＬ～約４３５ｎｇ／ｍＬ 、または約１１０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、または約３０ｎｇ／ｍＬ～約３６０ｎｇ／ｍＬの範囲にすることができ、適宜このような血漿濃度は、約１４５ｍｇ～約１８５ｍｇの範囲のＣＴＮ、例えば１６４．４ｍｇのＣＴＮで、投与の量を持って達成できる。

【0087】

本医薬製剤またはその使用は、成人対象に、投与後１２時間以降比較的急速に低下するＣＴＮの血漿濃度を提供し、投与後１６時間および次の用量までの比較的低いＣＴＮの血漿濃度を促進することができる。したがって、例えば、投与後１２時間の血漿濃度に対する投与後１６時間の血漿濃度の比（Ｃ_１６ｈ／Ｃ_１２ｈ）は、１未満、または０．７５またはそれ未満、または０．５ またはそれ未満、または０．３またはそれ未満、または約０．５～０．１範囲にすることができ、場合によりこのような比は、約１４５ｍｇ～約１８５ｍｇの範囲のＣＴＮ、例えば１６４．４ｍｇのＣＴＮで、投与の量を持って達成できる。

【0088】

本医薬製剤またはその使用は、投与後１６時間で成人対象のＣＴＮの血漿濃度を３７５ｎｇ／ｍＬ未満、または３００ｎｇ／ｍＬ未満、または２５０ｎｇ／ｍＬ未満、または２３０ｎｇ／ｍＬ未満、または２００ｎｇ／ｍＬ未満、または１００ｎｇ／ｍＬ未満、または約６０ｎｇ／ｍＬ～約３７５ｎｇ／ｍＬ、または約６４ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ 、または約７６ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ、または約８０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲にすることができ、場合によりこのような曝露は、約１４５ｍｇ～約１８５ｍｇの範囲のＣＴＮ、例えば１６４．４ｍｇのＣＴＮで、投与の量を持って達成できる。例えば、ＣＴＮを蓄積することなく１日１回の反復投与を容易にするような時点では、血漿濃度を比較的低くすることができる。別の態様では、血漿濃度は、１またはそれ以上の悪影響、例えば、投与が午前中に行われるときに、例えば対象の不眠症を回避するために、その時点では比較的低くすることができる。

【0089】

本医薬製剤またはその使用は、成人対象に、投与後２４時間の累積ＣＴＮ血漿曝露（ＡＵＣ_０-_２４ｈ）を少なくとも２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも７１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１０５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲にすることができる。本医薬製剤またはその使用は、成人対象に、投与後４８時間の累積ＣＴＮ血漿曝露（ＡＵＣ_０-_４８ｈ）を少なくとも２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または７１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１０５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲にすることができ、場合によりこのような曝露は、約１４５ｍｇ～約１８５ｍｇの範囲のＣＴＮ、例えば１６４．４ｍｇのＣＴＮで、投与の量を持って達成できる。

【0090】

本医薬製剤またはその使用は、成人対象に、投与後の期間における累積ＣＴＮ血漿暴露（ＡＵＣ_０-_ｉｎｆ）を少なくとも２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または７１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１０５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲にすることができ、場合によりこのような曝露は、約１４５ｍｇ～約１８５ｍｇの範囲のＣＴＮ、例えば１６４．４ｍｇのＣＴＮで、投与の量を持って達成できる。

【0091】

本医薬製剤またはその使用は、成人対象に、約１．５時間～約１１時間、または約２．２５時間～約１０時間、または約２．７時間～約８．８時間、または約３時間～約８時間、または約４時間～約６時間の範囲の最大ＣＴＮ血漿濃度（ｔ_ｍａｘ）に達するまでの時間を提供することができる。

【0092】

本明細書に開示される医薬製剤は、活性医薬成分（ＡＰＩ）、例えばセンタナファジン塩酸塩の放出メカニズムによって特定され得る。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上は、溶出、拡散、浸食、浸透、分配、膨潤、およびターゲティングのうち１またはそれ以上を含む放出メカニズムを有する。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上は拡散放出メカニズムを有する。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上は、拡散放出メカニズムに導く多孔質マトリックスを有する。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上は、ｐＨによる拡散放出メカニズムを有する。ある態様において、複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上は、ｐＨによる溶出放出メカニズムおよび拡散放出メカニズムの組み合わせを有する。ある態様において、上記で部分的に開示したように、遅延型放出ビーズは、ｐＨによる溶出放出メカニズムおよび拡散放出メカニズムの組み合わせを有する。本明細書で用いられるように、「多孔質マトリックス」という用語は、細孔のマトリックスを含む不溶性フレームを指す。ある態様において、複数のビーズの少なくとも一部は多孔質マトリックスを含む。ある態様において、持続型放出ビーズは多孔質マトリックスを含有する。

【0093】

小児用製剤
また、本明細書では、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬製剤も企図され、その製剤は小児用に適した固形経口製剤である。ある態様において、小児用に適した固体経口製剤は、ビーズ、口腔内分散性錠剤、口腔内分散性フィルム、ミニ錠剤、チュアブル錠、およびソフトチューを含む１またはそれ以上のタイプから選択される。ある態様において、小児用に適した固形経口製剤には、例えば本明細書で開示されるような複数のＣＴＮビーズである、ビーズが挙げられる。

【0094】

ある態様において、小児用に適した固形経口製剤は、インビボおよび／またはインビトロでの、速放出、持続型放出、遅延型放出、および遅延型－持続型放出から選択される１またはそれ以上の放出プロファイルで特定され得る。ある態様において、小児用に適した固体経口製剤は、酸性媒体中で２時間試験し、続いてｐＨ７．４の緩衝媒体中で試験した場合、多段階放出プロファイルを有し得る。例えば、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、０．１Ｎ塩酸１０００ｍＬ中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで２時間、続いて装置１（バスケット）を用い、ｐＨ７．４リン酸緩衝液１０００ｍＬ中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで１６時間試験して得られた放出プロファイルは、多段階放出プロファイル、適宜少なくとも二段階放出プロファイル、適宜少なくとも三段階放出プロファイル有し得る。そのようなプロファイルは、適宜３時間時点で約２２％～約４５％のＣＴＮ放出で、さらに適宜８時間時点で約４０％～約６５％のＣＴＮ放出で、さらに適宜１２時間時点で約６５％～約９５％のＣＴＮ放出で、およびさらに適宜３つの時点すべてでそのような放出速度で放出されることで、特定され得る。別の態様において、そのようなプロファイルは、３時間時点で約２４％～４８％のＣＴＮ放出で、さらに適宜６時間時点で少なくとも６６％のＣＴＮ放出で、さらに適宜１０時間時点で少なくとも８６％のＣＴＮ放出で、およびさらに適宜３つの時点すべてでそのような放出速度で放出されることで、特定され得る。さらに、適宜放出プロファイルは、４時間時点で４９％～７３％の放出で特定され得る。

【0095】

ある態様において、小児用に適した固体経口製剤には、本明細書に開示される複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズが含まれ、複数のＣＴＮビーズのそれぞれは、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩と賦形剤とを含む核粒子を含む。ある態様において、小児用に適した固形経口製剤は、約０．２ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．０ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．８ｍｍ～約１．７ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．０ｍｍの範囲の中央ビーズサイズ（直径）を有する。

【0096】

遅延型－持続放出プロファイル
また、本明細書では、そのＣＴＮおよび賦形剤を含む医薬製剤または剤形が企図され、製剤はインビボ遅延型－持続型放出プロファイルを示す。

【0097】

１つのタイプの態様において、製剤は、本明細書に開示される固形経口製剤および／または半固形経口製剤である。実施形態において、配合物は、核と核を覆うように配置されたコーティングとを含むことができる。ある態様において、製剤は核と核上に配置されたコーティングを含むことができる。ある態様において、コーティングは、ｐＨ依存性の溶出トリガーによって特定され得る。ある態様において、核を覆うように配置されたコーティングは、少なくとも７、適宜約７～約８の範囲、適宜約７．２～約７．６の範囲のｐＨで溶出を開始する。ある態様において、コーティングは、約７．２～約７．６の範囲のｐＨで溶出を開始する。ある態様において、コーティングは、約７．４のｐＨで溶出を開始する。ある態様において、コーティングはアニオン性ポリマーを含み得る。ある態様において、コーティングはメタクリル酸ポリマーを含み得る。ある態様において、コーティングは、コポリマー化したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、コポリマー化したメタクリル酸／メチルメタクリレート、コポリマー化したメチルアクリレート／メチルメタクリレート／メタクリル酸から選択される１またはそれ以上のポリマーを含む。ある態様において、１またはそれ以上のポリマーは、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー、およびメタクリル酸－アクリレートコポリマーから選択される。ある態様において、コーティングには、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、おおよびメタクリル酸のコポリマー（例えば、約７：３：１のモル比)、例えばEudragit^TM FS 30 Dを含む。ある態様において、遅延型放出コーティングは、ＣＴＮの持続型放出も提供し得る。ある態様において、遅延型放出コーティング、カルボキシレート部分を適宜含むアニオン性ポリマーを含む。図７は、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、およびメタクリル酸のコポリマー（例えば、約７：３：１のモル比（例えば、Eudragit^TM FS 30 D)）に基づく遅延型放出コーティングは、持続型放出機能も有することを示す。特定の理論に束縛されるつもりはないが、ポリ（メチルアクリレート－コ－メチルメタクリレート－コ－メタクリル酸）ポリマーはアニオン性であり、負に帯電したカルボキシレート部分（エステル基に対するカルボキシル基の比はおよそ１：１０）を有し、センタナファジンは正に帯電した第二級アミンであるため、そのポリマーはイオン相互作用によりビーズからのセンタナファジンの放出速度に影響を与え得る可能性がある。速放出領域（例えば、ビーズ）、持続型放出領域（例えば、ビーズ）、および遅延型放出態様を有する第３の領域（例えば、ビーズ）を含む態様では、遅延放出領域またはビーズは、持続型放出態様を欠いているか、または実質的に欠如していている可能性がある。このタイプの態様は、ＣＴＮ投与後の排泄段階が過度に延長されないように設計することができ、上記のように、例えば投与後１２時間でのＣＴＮ血漿濃度が２５０ｎｇ／ｍＬ未満、または２２０ｎｇ／ｍＬまたはそれ未満、または２００ｎｇ／ｍＬまたはそれ未満、または１８０ｎｇ／ｍＬまたはそれ未満である。

【0098】

製造方法
ＣＴＮを含む領域または核粒子は、あらゆる適当な工程で作成され得る。一つの態様において、核粒子は、ＣＴＮと賦形剤との混合物を造粒し、得られた顆粒を所望の粒子径範囲まで粉砕し、適宜さらに選択された粒子径範囲まで篩い分けすることによって形成される。核粒子は、ＣＴＮと賦形剤との混合物の押出および球形化によって形成することができる。造粒工程には、例えば、流動床造粒、湿式造粒、ホットメルト造粒、およびスプレー凝固が含まれ得る。その他の工程には、スラッギングやローラー圧縮などがある。当技術分野で知られているように、造粒される混合物は、最初にドライブレンドすることができる。ドライブレンドされた乾燥成分は、押出前に水と混合することができる。別のタイプの態様において、ノンパレイユシードまたは球状微結晶セルロースシードなどの不活性シードを、ＣＴＮおよび結合剤を含む混合物でコーティングして、不活性シード上にＣＴＮを含むコーティング領域を形成することができる。球形化整粒機から得られた湿ったビーズは、流動床プロセッサーで所望の含水量まで乾燥させ、適宜熱硬化させることができる。乾燥および硬化プロセスの最後に、必要に応じて、取り扱いを改善するために、適宜周囲温度で同じ空気流中で粘着防止剤を流動化することによって、ビーズを粘着防止剤と一緒にブレンドすることができる。

【0099】

具体的に企図される方法には、ＣＴＮを含む医薬製剤を作製する方法が含まれ、それには、規定された粒子径範囲を有するＣＴＮを含む粒子を製造するために、ＣＴＮを結合剤と混ぜ合わせ、粒子の少なくとも一部の上にコーティングを配置することを含む。ある態様において、混ぜ合わせには押し出しが含まれる。ある態様において、混ぜ合わせには、押出後の球形化をさらに含めることができる。押出機のスクリーンと球形化装置の選択により、乾燥前の所望のビーズサイズを決定できる。実施形態では、ＣＴＮ粒子は球形化後に乾燥され得る。例えば、この工程には、ＣＴＮと賦形剤の粉末混合物を湿らせること、押出成形により押出物を形成すること、押出物を球形化により破砕して丸い粒子に丸めること、および完成した粒子を乾燥することが含まれ得る。粘着防止剤を粒子に適用することができる。

【0100】

ＣＴＮと賦形剤との混合物の押出および球形化により、本明細書に記載の核粒子径の分布および１またはそれ以上の他の望ましい特性を有する望ましい核粒子が得られることが判明した。ある態様において、センタナファジンまたはその医薬的に許容される塩と、本明細書に開示される賦形剤との混合物の押出および球形化は、核粒子の低い総重量での、高い薬物負荷（例えば、核粒子の総重量に基づいて８０重量％）を提供することができる。したがって、対象に望ましい薬理学的影響を及ぼさない添加賦形剤の使用量が減るため、薬物の全体的な「フットプリント」が減少する。ある態様において、本明細書に開示されるセンタナファジンまたはその医薬的に許容される塩と賦形剤との混合物の押出および球形化は、異なる押出スクリーンを使用することによって、同量のＡＰＩおよび賦形剤で粒子径分布を変更する容易な方法を提供することができる。ある態様において、本明細書に開示されるセンタナファジンまたはその医薬的に許容される塩と賦形剤との混合物の押出および球状化は、核粒子上に配置されたコーティング重量増加の均一性のため、医薬品の均一な溶解を提供することができる。ある態様において、本明細書に開示されるセンタナファジンまたはその医薬的に許容される塩と賦形剤との混合物の押出および球形化により、小児用製剤を提供することができる。

【0101】

核粒子の説明に関連して上で説明したように、この方法は、粒子を所定のサイズ範囲、例えば、約０．２ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約１．７ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲で、またはまたは核粒子に関連して上述した任意の範囲に保持するために、コーティング前に核粒子を選別（例えば、篩い分け）するステップを含むことができる。

【0102】

押出成形および球形化工程では、以下のオプションの特徴を個別に、またはそれらの１またはそれ以上の組み合わせで用いることができる。水を造粒剤として使用することができる。結晶セルロースは球形化補助剤として核粒子に使用できる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースも球形化補助剤として知られている。

【0103】

実施形態において、この方法は、乾燥した核粒子をコーティングすることをさらに含むことができる。ある態様において、コーティングは、流動床プロセッサーを使用して適用することができる。ある態様において、必要な量のコーティング分散液／溶液が、制御された一連のプロセスパラメーターでウルスター工程を使用してスプレーされる。

【0104】

ビーズおよび／または充填カプセルは、乾燥剤とともに保管できる。ビーズおよび／または充填カプセルは、脱酸素剤とともに保管できる。

【0105】

シールコーティングプロセスなどのコーティングプロセスは、流動床プロセッサーを使用して実行することができる。シールコーティングはオプションである。本明細書の説明では、一般に、ビーズがコーティングされるとき、ビーズのコーティングされていない部分をビーズ核と称すが、コーティングされていないビーズ核もビーズ自体とみなすことができる。以下に記載する実施例では、８０重量％の活性ＣＴＮビーズ核をその後ＳＲおよびＤＲコーティングでコーティングする前にシールコーティングしたが、１０重量％および５０重量％の活性ＣＴＮビーズはこれらの実施例ではコーティングしなかった。制御された一連のプロセスパラメーターでワースター工程を使用して、所望の量のコーティング分散液／溶液をスプレーすることができ、次いでコーティングされたビーズを所望の含水量まで乾燥させ、必要に応じて熱硬化させることができる。シールコーティングポリマーは、ビーズからの活性物質の放出特性に実質的に影響を与えず、好ましくはコーティング後にビーズ核に滑らかな外面を与える任意の材料から選択することができる。適当な材料の例には、親水性ポリマー、例えば親水性セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースが含まれる。他のポリマーには、ポリビニルピロリドン、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が含まれ、特にポリエチレングリコール ２００００が含まれる。

【0106】

持続型放出および遅延型放出コーティングの塗布は、流動床プロセッサーを使用して、例えば重量増加により所望のコーティング重量に実行できる。このようなプロセスでは、制御された一連のプロセスパラメーターでワースター工程を使用して、必要な量のコーティング分散液／溶液がスプレーされます。次いでコーティングされたビーズは、所望の含水量まで乾燥され、必要に応じて熱硬化される。

【0107】

所望の製品強度により、１またはそれ以上の領域または製剤タイプの量、例えば、即時放出領域（例えば、１０％または５０％のビーズ）を、ＳＲおよび／またはＤＲ領域（例えば、ＳＲコーティングされたビーズおよびＤＲコーティングされたビーズ）とともに、マルチビーズ充填およびカプセル化機械を使用して、適当なカプセルシェルにカプセル化することによってパッケージングすることができる。一つのタイプの態様において、複数のＣＴＮビーズをカプセルシェル内に封入することができる。ある態様において、複数のＣＴＮビーズをカプセルシェルに封入するために自動カプセル化機が使用される。ある態様において、カプセル化工程は、所望に応じて、速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズから選択される１つまたは複数のビーズタイプを、適切な充填重量制御で順次充填することを含む。ビーズ成分が充填された後、カプセルは所望のカプセル高さで閉じられる。

【0108】

例えば、上述のパラメーターの様々な組み合わせの方法の一実施形態には、ＣＴＮビーズを含む医薬剤形の調製方法が含まれ、それには、ＣＴＮおよび賦形剤、適宜微結晶セルロースを含む湿潤マスを形成し、ＣＴＮおよび賦形剤を含む湿潤マスを押出および球形化して核粒子を作製し、核粒子を目標粒子径範囲（適宜０．７ｍｍ～２．５ｍｍ）に選別し、適宜選別された核粒子をポリマーでコーティングして、核粒子とその上に放出膜を含むビーズを形成し、およびビーズ粒子を目標粒子径範囲（適宜０．７ｍｍ～２．５ｍｍ）に選別ことを含む。

【0109】

治療方法／使用
また、本明細書では、本明細書の記載による製剤もしくは剤形の有効量を治療が必要な動物対象に投与することを含む、本明細書の記載による製剤もしくは剤形を使用する治療方法、または本明細書の記載による製剤もしくは剤形の使用が提供される。ある態様において、動物対象は治療が必要な哺乳類対象である。ある態様において、哺乳類対象は治療が必要なヒトである。該製剤もしくは剤形は、１またはそれ以上の追加の心理療法剤と共に投与され得る。１またはそれ以上の追加の心理療法剤は、別に投与、または本明細書に記載の製剤または剤形の中に組み込んで投与され得る。１またはそれ以上の追加の心理療法剤は、ＣＴＮと同時に投与することも、異なる頻度または投与スケジュールで投与することもできる。

【0110】

該製剤または剤形は、ノルエピネフリン再取り込み、および／またはドパミン再取り込み、および／またはセロトニン再取り込みを阻害するために、動物、例えば哺乳類対象、例えばヒト患者にに投与することができる。該製剤または剤形は、ノルエピネフリン再取り込み、および／またはドパミン再取り込み、および／またはセロトニン再取り込みを阻害して緩和される障害の１またはそれ以上の症状を治療または予防するために、動物、例えば哺乳類対象、例えばヒト患者にに投与することができる。ある実施形態では、「治療」または「治療すること」は、障害の１またはそれ以上の症状の改善を指し、それにより、ドパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの再取り込みを阻害することによって症状が軽減される。他の実施形態において、「治療」または「治療すること」とは、障害に関連する少なくとも１つの測定可能な身体パラメーターの改善を指す。さらに別の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、例えば、物理的、生理学的、および/または心理的パラメーターに基づいて判別されるように、ドパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって軽減される障害（または１またはそれ以上の症状）の進行または重症度を阻害または軽減することを指す。本明細書に記載の製剤または剤形は、ノルエピネフリンおよび／またはドパミンおよび／またはセロトニンの再取り込みを阻害することによって障害（または１またはそれ以上の症状）の発症を遅らせるために適宜使用することができる。

【0111】

本明細書に記載の製剤もしくは剤形、および／または本明細書に使用される追加の心理療法剤の「有効量」、「治療量」、「治療有効量」または「有効用量」は、対象、例えば、ヒトの対象において所望の薬理効果または治療効果を引き出すのに十分な本明細書に記載の活性化合物の有効量または用量を意味する。ＡＤＨＤまたは薬物乱用の治療薬の場合、これらの用語は、しばしば、対象となる障害に関連する、またはそれによって引き起こされる、神経学的および／または精神的な症状、疾患、または状態のあらゆる組み合わせが含め、特定の障害の１またはそれ以上の症状の発生、頻度、または重症度の大幅な軽減を指す。

【0112】

本明細書の製剤または剤形は、対象の体重に基づいた量で投与することができ、または投与用に標識することができる。本明細書の製剤または剤形は、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ塩）の１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、例えば１日あたり３ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり約１．５ｍｇ／ｋｇの範囲で、ＣＴＮの量で投与することができ、または投与用に標識することができる。実施形態には、１日あたり約１．４３ｍｇ／ｋｇ～５．７１ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約２．８６ｍｇ／ｋｇ～５．７１ｍｇ／ｋｇ、１日あたり約１．５ｍｇ／ｋｇ～約６ｍｇ／ｋｇ、または１日あたり約３ｍｇ／ｋｇ～６ｍｇ／ｋｇが含まれ得る。必要に応じて、投与は分割用量で行うことができる。別の態様では、本明細書に記載の製剤または剤形は、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩（例えば、ＨＣｌ塩）を、約１０～約２５ｍｇ、または約３０ｍｇ～約５０ｍｇ、または約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、または約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約１００～約２５０ｍｇ、または約２５０～約５００ｍｇの範囲の量で、１日１回、２回、３回、または４回投与（または投与の標識）されるよう含むことができる。約５０～７５ｍｇ、約１００～２００ｍｇ、約２５０～４００ｍｇ、または約４００～６００ｍｇの用量を、１日１回または２回投与することができ、または投与用に標識することができる。約１００～３００ｍｇの用量を、１日１回投与することができ、または投与用に標識することができる。約１００～３００ｍｇの用量を、１日朝１回投与することができ、または投与用に標識することができる。約４０～３３０ｍｇの用量を、１日１回投与することができ、または投与用に標識することができる。約４０～３３０ｍｇの用量を、１日朝１回投与することができ、または投与用に標識することができる。特定の剤形の量としては、４１．１ｍｇ、８２．２ｍｇ、１２３．３ｍｇ、１６４．４ｍｇ、２４６．６ｍｇ、および３２８．８ｍｇが挙げられる。

【0113】

体重が２０ｋｇ未満の対象は１日あたり４１．１ｍｇのＣＴＮ用量で開始できる。体重が２０ｋｇから３５ｋｇ未満の対象は１日あたり８２．２ｍｇのＣＴＮ用量で開始できる。体重が３５ｋｇから５０ｋｇ未満の対象は１日あたり１２３．３ｍｇの用量で開始できる。体重が５０ｋｇ超の対象は１６４．４ｍｇの用量で開始できる。投与量は、初期投与量の ２５％、または５０％、または７５％、または１００％ずつ増加できる。例えば、１６４．４ｍｇ／日の初回用量を受ける対象は、さらなる増量が行われない限り、その後の進行用量２０５．５ｍｇ／日のために４１．１ｍｇの量を増量することができる。別の態様では、増加は８２．２ｍｇである可能性がある。別の態様では、１２３．３ｍｇ／日増加でき、または別の態様では、１６４．４ｍｇ／日増加できる。

【0114】

本明細書に記載される製剤または剤形は、例えば注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）、大うつ病性障害、喫煙およびニコチン依存、および過食性障害を含む様々な症状の治療に使用され得る。

【0115】

ＡＤＨＤは、集中力を維持して注意を払うことの困難、行動の制御の困難、衝動性、混乱、および多動性（過剰活動）の症状によって区別される。ＡＤＨＤは、大人も小人も「Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition (2000), Text Revision (DSM-IV-TR), American Psychiatric Association, Washington, D.C.」に記載の基準に基づいて診断される。ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ基準にはＡＤＨＤ３のつのサブタオイプが記載されている、すなわち、注意欠陥多動性障害－主に多動性・衝動性のサブタイプ、注意欠陥多動性障害－主に不注意のサブタイプ（注意欠陥障害またはＡＤＤとも称す）、および注意欠陥多動性障害－複合のサブタイプ。主に不注意のタイプにおいて、ヒトは、以下の混乱を招く年齢不相応な症状のうち６つ以上を有し得る：細部に注意を払うのが難しい、仕事に注意を払い続けるのが難しい、指示に従うのが難しい、活動を計画するのが難しい、会話についていくのが難しい、気が散りやすい、日常の習慣を忘れる。主に多動性・衝動性のタイプにおいて、ヒトは、以下の混乱を招く年齢不相応な症状のうち６つ以上を有し得る：頻繁にそわそわする、不適切に走り回る、静かに遊んだり余暇活動を楽しむことができない、過度におしゃべりする、答えをとぼける、順番を待つのが苦手、他の人の邪魔をする。複合のタイプにおいて、不注意行動と多動性・衝動性行動の両方が存在し得る。（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその医薬的に許容される塩は、大人のＡＤＨＤも小児のＡＤＨＤにも、すべてのサブタイプのＡＤＨＤへの治療に効果的である。（１Ｒ，５Ｓ）－１－（ナフタレン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンまたはその医薬的に許容される塩は同様に、ＡＤＨＤ関連障害、例えば、（特定されない(NOS)）注意欠陥／多動性障害、行為障害、反抗挑戦性障害、（特定されない(NOS)）破壊的行動障害の治療にも効果的である。

【0116】

本明細書に記載される製剤または剤形は、脆弱Ｘ関連障害の患者の自閉症スペクトラム障害を治療するのに用いられ得る。本明細書で用いられる「自閉症スペクトラム障害」には、自閉症障害（古典的自閉症）、アスペルガー障害（アスペルガー症候群）、特定されない広汎性発達障害（PDD-NOS）、レット障害（レット症候群）、および小児崩壊性障害（CDD）が挙げられる。

【0117】

本明細書に記載される製剤または剤形は、脆弱Ｘ関連障害の治療に用いられ得る。脆弱Ｘ関連障害は、個人にさまざまな影響を与える可能性のある遺伝的症状のファミリーである。３つの脆弱Ｘ関連障害は、脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）、脆弱Ｘ関連振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、および脆弱Ｘ関連原発性卵巣機能不全（ＦＸＰＯＩ）である。これらの症状はすべて、Ｘ染色体上に位置する脆弱Ｘ精神遅滞１(ＦＭＲ１）遺伝子の変化によって引き起こされる。

【0118】

本明細書に記載される製剤または剤形は、過食性障害の治療に使用され得る。過食性障害には過食の反復性エピソードが含まれる。過食エピソードには、離散的な期間（たとえば、任意の２時間以内）に、ほとんどのヒトが同様の時間および同様の状況で食べる量よりも多い量の食物を食べること、およびエピソード中に食べることをコントロールできない感覚（例えば、食べることをやめられない、何を食べるか、どれだけ食べるかをコントロールできないという感覚）が含まれ得る。過食エピソードには、次の３つ（またはそれ以上）が含まれ得る：通常よりもはるかに早く食べる、不快な満腹感を感じるまで食べる、空腹感がないのに大量の食べ物を食べる、食べる量が恥ずかしいため一人で食べる、自分自身に嫌悪感を感じたり、落ち込んだり、過食後に強い罪悪感を感じる。過食性障害には、過食症に関する顕著な苦痛も含まれ得る。平均して、少なくとも週に１回、３か月間過食が発生し得る。過食は、不適切な代償行動（例えば、排出）の繰り返しとは関連しない。

【0119】

本明細書に記載される製剤、剤形、および関連する方法は、哺乳類、例えばヒトの対象での、ドパミン再取り込み、および／またはノルエピネフリン再取り込み、および／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって軽減されるＣＮＳ障害の１つまたはそれ以上の症状を治療または予防するのに用い得る。ある態様において、「治療」または「治療すること」は、ＣＮＳ障害の１またはそれ以上の症状の改善を指し得、ドパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの再取り込みを阻害することによって症状が軽減される。別の態様において、「治療」または「治療すること」は、ＣＮＳ障害に関連する少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善を指し得る。さらに別の態様では、「治療」または「治療すること」は、例えば、身体的、生理学的、および／または心理的パラメーターに基づいて識別して、ドパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって軽減されるＣＮＳ障害（または１またはそれ以上のそれの症状）の進行または重症度を阻害または軽減することを指し得る。さらなる態様において、「治療」または「治療すること」は、ドパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって緩和されるＣＮＳ障害（または１またはそれ以上のそれの症状）の発症を遅延させることを指す。

【0120】

本明細書に記載される製剤、剤形、および関連する方法は、ドパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの再取り込みを阻害することによって軽減されるＣＮＳ障害（１つまたはそれ以上のそれの症状）に対する予防または予防的治療として、哺乳類、例えばヒトの患者に用い得る。本明細書で用いられるように、「予防」、「予防すること」は、対象がＣＮＳ障害またはそれの１またはそれ以上の症状を獲得するリスクまたは可能性の減少を指し、その対象におけるリスクまたは可能性はドパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって減少する。別には、予防は、一旦対象が治療され、通常の状態に戻り、または対象のＣＮＳ障害から軽減された状態になった対象における、ＣＮＳ障害またはその症状の再発のリスクを減らすことに関連し得る。本明細書に記載される製剤、剤形、および関連する方法は、対象への予防の測定として用いられ得る。この状況における予防的治療に適した対象は、ドパミン、および／またはセロトニン、および／またはノルエピネフリンの再取り込みを阻害することによる治療に適したＣＮＳ障害への遺伝的素因を有し得、例えば、脳内の生化学的不均衡の家族歴、ドパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの再取り込みを阻害することによって軽減される障害への非遺伝的素因などがある。

【0121】

本明細書に記載される製剤、剤形、および関連する方法は、ドパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニン再取り込みを阻害することによって軽減される内在性の障害を治療または予防するのに用いられ得る。そのような障害には、これらに限らないが、注意欠陥障害、鬱、不安症、肥満症、パーキンソン病、チック症、および嗜癖障害が挙げられる。

【0122】

ドパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの再取り込みを阻害することによって緩和される障害は、本明細書に記載される特定の障害に限定されず、本明細書に記載される製剤、剤形および関連方法は、広範な追加のＣＮＳ障害および関連症状の治療および／または予防のための効果的な治療剤を提供と理解されるか、容易に確認される。例えば、本明細書に記載される製剤、剤形および関連方法は、注意欠陥多動性障害および関連症状、並びにアルコール乱用、薬物乱用、強迫性障害、学習障害、読解力障害、ギャンブル中毒、躁症状、恐怖症、パニック発作、反抗挑戦性障害、行為障害、学校での学業上の問題、喫煙、異常性行動、統合失調症的行動、身体化、鬱、睡眠障害、全般不安症、吃音及びチック障害（例えば、U.S. Pat. No. 6,132,724参照）の形体および症状の治療および／または予防の有望な候補を提供し得る。これらの症状および他の症状は、根底にあるＣＮＳ障害に関係なく、ドパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの再取り込みを阻害することによって治療効果を仲介する製剤、剤形および関連方法のそれぞれの有望な治療標的である。本明細書に記載の製剤、剤形および関連方法を用いた治療が企図される追加のＣＮＳ障害は、例えば、「DSM-IVからの診断基準へのクイックリファレンス」(精神障害の診断および統計マニュアル、第4版、The American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994）に記載されている。本発明の治療および／または予防のためのこれら標的障害は、これらに限らないが、注意欠陥／多動性障害、主に不注意タイプ；注意欠陥／多動性障害、主に多動性・衝動性タイプ；注意欠陥／多動性障害、複合タイプ；（特定されない(NOS)）注意欠陥／多動性障害；行為障害；反抗挑戦性障害；および（特定されない(NOS)）破壊的行動障害が含まれる。

【0123】

本明細書に記載される製剤、剤形、および関連する方法を用いての治療および／または予防に適したうつ病性障害には、これらに限らないが、大うつ病性障害、反復性、気分変調性障害、特定不能のうつ病性障害（ＮＯＳ）、および大うつ病性障害、単一エピソードが含まれる。

【0124】

本明細書に記載される製剤、剤形、および関連する方法を用いての治療および／または予防に適した嗜癖障害には、これらに限らないが、摂食障害、衝動制御障害、アルコール関連障害、ニコチン関連障害、アンフェタミン関連障害、大麻関連障害、コカイン関連障害、幻覚薬使用障害、吸入剤関連障害、およびオピオイド関連障害が含まれ、これらすべてが以下に挙げるように更にサブ分類される。

【0125】

摂食障害には、これらに限定されないが、神経性過食症、非瀉下タイプ；神経性過食症、瀉下タイプ；および（特定されない(NOS)）摂食障害が挙げられる。

【0126】

衝動制御障害には、これらに限定されないが、間欠性爆発性障害、窃盗癖、放火癖、ギャンブル依存症、抜毛症、および（特定されない(NOS)）衝動制御障害が挙げられる。

【0127】

アルコール関連障害には、これらに限定されないが、妄想を伴うアルコール誘発性精神障害、アルコール乱用、アルコール中毒、アルコール離脱、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘障害、アルコール依存、幻覚を伴うアルコール誘発性精神障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安症、アルコール誘発性性機能障害、アルコール誘発性睡眠障害、（特定されない(NOS)）アルコール関連障害、アルコール中毒、およびアルコール離脱が挙げられる。

【0128】

ニコチン関連障害には、これらに限定されないが、ニコチン依存、ニコチン離脱、および（特定されない(NOS)）ニコチン関連障害が挙げられる。

【0129】

アンフェタミン関連障害には、これらに限定されないが、アンフェタミン依存、アンフェタミン乱用、アンフェタミン中毒、アンフェタミン離脱、アンフェタミン中毒せん妄、妄想を伴うアンフェタミン誘発性精神障害、幻覚を伴うアンフェタミン誘発性精神障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安症、アンフェタミン誘発性性機能障害、アンフェタミン誘発性睡眠障害、（特定されない(NOS)）アンフェタミン関連障害、アンフェタミン中毒、およびアンフェタミン離脱が挙げられる。

【0130】

大麻関連障害には、これらに限定されないが、大麻依存、大麻乱用、大麻中毒、大麻中毒せん妄、妄想を伴う大麻誘発性精神障害、幻覚を伴う大麻誘発性精神障害、大麻誘発性不安症、（特定されない(NOS)）大麻関連障害、および大麻中毒が挙げられる。

【0131】

コカイン関連障害には、これらに限定されないが、コカイン依存、コカイン乱用、コカイン中毒、コカイン離脱、コカイン中毒せん妄、妄想を伴うコカイン誘発性精神障害、幻覚を伴うコカイン誘発性精神障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安症、コカイン誘発性性機能障害、コカイン誘発性睡眠障害、（特定されない(NOS)）コカイン関連障害、コカイン中毒、およびコカイン離脱が挙げられる。

【0132】

幻覚薬使用障害には、これらに限定されないが、幻覚薬依存、幻覚薬乱用、幻覚薬中毒、幻覚薬離脱、幻覚薬中毒せん妄、妄想を伴う幻覚薬誘発性精神障害、幻覚を伴う幻覚薬誘発性精神障害、幻覚薬誘発性気分障害、幻覚薬誘発性不安症、幻覚薬誘発性性機能障害、幻覚薬誘発性睡眠障害、（特定されない(NOS)）幻覚薬関連障害、幻覚薬中毒、および幻覚薬持続性知覚障害（フラッシュバック）が挙げられる。

【0133】

吸入剤関連障害には、これらに限定されないが、吸入剤依存、吸入剤乱用、吸入剤中毒、吸入剤中毒せん妄、妄想を伴う吸入剤誘発性精神障害、幻覚を伴う吸入剤誘発性精神障害、吸入剤誘発性不安症、（特定されない(NOS)）吸入剤関連障害、および吸入剤中毒が挙げられる。

【0134】

オピオイド関連障害には、これらに限定されないが、オピオイド依存、オピオイド乱用、オピオイド中毒、オピオイド中毒せん妄、妄想を伴うオピオイド誘発性精神障害、幻覚を伴うオピオイド誘発性精神障害、オピオイド誘発性不安症、（特定されない(NOS)）オピオイド関連障害、オピオイド中毒、およびオピオイド離脱が挙げられる。

【0135】

チック障害には、これらに限定されないが、トゥレット症、慢性運動性または音声チック障害、一過性チック障害、（特定されない(NOS)）チック障害、吃音、自閉症性障害、および身体化障害が挙げられる。

【0136】

したがって、本明細書に記載の製剤、剤形および関連方法は、それらの多重再取り込み阻害活性のおかげで、広範囲の獣医学およびヒトの医療用途に有用で、特にドパミンおよび／またはノルエピネフリンおよび／またはセロトニンの再取り込みを阻害することによって軽減される広範囲のＣＮＳ障害および／または関連する症状の治療および／または予防に有用である。

【0137】

本明細書に記載の製剤または剤形の使用によって軽減できる障害は、本明細書に記載の特定の障害に限定されず、広範囲のさらなる障害および関連する症状を治療および／または予防するための有効な薬剤を提供されることが理解または容易に確認される。例えば、本明細書に記載される製剤または剤形は、認知障害、双極性障害、神経性無食欲症、神経性過食症、気分循環性障害、慢性疲労症候群、慢性または急性ストレス、学習障害、読解力障害、ギャンブル中毒、躁症状、恐怖症、パニック発作、学校での学業上の問題、喫煙、異常性行動、統合失調症的行動、睡眠障害、吃音、線維筋痛症及び他の身体表現性障害（身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、未分化身体表現性障害、身体表現性ＮＯＳなど）、失禁（すなわち、緊張性尿失禁、真性腹圧性尿失禁及び混合性尿失禁）、吸入障害、躁病、片頭痛、末梢神経障害の治療および／または予防のための有望な候補を提供する。本明細書に記載の製剤または剤形は、米国特許第8,461,196号、第9,839,627号、または米国特許出願公開第2018/0008575A号および第2014/0206740A号に記載されている障害または適応症のいずれか１つを治療または予防するのに使用することができ、それぞれの内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0138】

医薬製剤、治療方法、および使用の様々な態様を、以下の列挙した態様を使用して説明する。

【0139】

態様Ａ
Ａ１．複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズを含有する医薬製剤であって、該複数のＣＴＮビーズがそれぞれ、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含有する核粒子を含んでいる、医薬製剤。

【0140】

Ａ２．複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされている、Ａ１の医薬製剤。

【0141】

Ａ３．複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされていない、Ａ１～Ａ２のいずれかの医薬製剤。

【0142】

Ａ４．コーティングが、遅延型放出コーティング、持続型放出コーティング、および遅延型－持続型放出コーティングから選択される１またはそれ以上のコーティングである、Ａ２の医薬製剤。

【0143】

Ａ５．コーティングが、
酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、コポリマー化したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、コポリマー化したメタクリル酸／メチルメタクリレート、コポリマー化したメチルアクリレート／メチルメタクリレート／メタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、スチレン－マレイン酸コポリマー、およびスチレン－ビニルピリジンコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー、およびメタクリル酸－アクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；および
場合により、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー
を含む遅延型放出コーティングである、Ａ４の医薬製剤。

【0144】

Ａ６．遅延型放出コーティングを含むＡ１～Ａ５のいずれかの医薬製剤であって、核粒子上に配置される遅延型放出コーティングの中央量が、ＣＴＮビーズの総重量の少なくとも１０重量％、またはＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１２重量％～約５０重量％、または約１２重量％～約３５重量％、または約１５重量％～約４５重量％の範囲；またはＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１０重量％～約５０重量％、または約１０重量％～約４０重量％、または約１０重量％～約３０重量％の範囲、または約２０重量％である、医薬製剤。

【0145】

Ａ７．持続型放出コーティングを含むＡ１～Ａ６のいずれかの医薬製剤であって、持続型放出コーティングが、
アルキルセルロース、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、およびセルロースエーテルから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、エチルセルロース、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリマー含有量約３０％のエチルアクリレートおよびメタクリレートをベースとした中性コポリマーの水性分散液［CAS 9010-88-4］、ポリ（アクリル酸)、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート)、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート、塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］から選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］を含む医薬製剤。

【0146】

Ａ８．持続型放出コーティングを含むＡ１～Ａ７のいずれかの医薬製剤であって、核粒子上に配置される持続型放出コーティングの中央量が、核粒子の総重量の少なくとも５重量％、または核粒子の総重量の約５重量％～約６０重量％、または約１５重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％の範囲；または核粒子の総重量の約５重量％～約５０重量％、または約７．５重量％～約４５重量％、または約１０重量％～約４０重量％の範囲、または約１５重量％；または核粒子の総重量の約５重量％～約４０重量％、約１５重量％～約４０重量％、または約２０重量％～約４０重量％の範囲である、医薬製剤。

【0147】

Ａ９．コーティングを含むＡ１～Ａ８のいずれかの医薬製剤であって、コーティングがさらに細孔形成剤を含む、医薬製剤。

【0148】

Ａ１０．細孔形成剤が、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポロクサマー１８８、ポリビニルピロリドン、Ｄ－マンニトール、メチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびサッカライドから選択される１またはそれ以上の材料、
場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される１またはそれ以上の材料、
場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、Ａ９の医薬製剤。

【0149】

Ａ１１．細孔形成剤が、コーティングの総重量に基づいて、
約５重量％以上、または約１０重量％以上、または約５重量％～約２０重量％の範囲の量で、場合により１５重量％で；あるいは
５０重量％未満、または２０重量％未満、または約１重量％～約１６重量％、または約１重量％～約１２重量％の範囲の量で、コーティング中存在する、Ａ９の医薬製剤。

【0150】

Ａ１２．核粒子が粒子径分布によって特定され、複数のビーズの核粒子の少なくとも一部が約０．２ｍｍ～約２ｍｍ、または約０．３ｍｍ～約１．５ｍｍ、０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの核粒子径（最大直径）を有する、Ａ１～Ａ１１のいずれかの医薬製剤。

【0151】

Ａ１３．核粒子の粒子径分布が
約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも６０重量％であること、
場合により、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも８０重量％であること、
場合により、粒子径 約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも９０重量％であること、
場合により、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも９９重量％であること
で特定されるＡ１２の医薬製剤。

【0152】

Ａ１４．複数のＣＴＮビーズが、約０．２ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．０ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．８ｍｍ～約１．７ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．０ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の平均粒子径（直径）を有する、Ａ１～Ａ１３のいずれかの医薬製剤。

【0153】

Ａ１５．複数のＣＴＮビーズが、速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、遅延型放出ビーズ、および遅延型－持続型放出ビーズから選択される１またはそれ以上のタイプを含む、Ａ１～Ａ１４のいずれかの医薬製剤。

【0154】

Ａ１６．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む、Ａ１～Ａ１５のいずれかの医薬製剤。

【0155】

Ａ１７．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ａ１６の医薬製剤。

【0156】

Ａ１８．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、Ａ１～Ａ１７のいずれかの医薬製剤。

【0157】

Ａ１９．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ａ１８の医薬製剤。

【0158】

Ａ２０．複数のビーズが、１またはそれ以上の遅延型放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む、Ａ１～Ａ１９のいずれかの医薬製剤。

【0159】

Ａ２１．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の持続型放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約５：１０～約１：５の重量部の範囲の比率で存在する、Ａ２０の医薬製剤。

【0160】

Ａ２２．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む、Ａ１～Ａ２１のいずれかの医薬製剤。

【0161】

Ａ２３．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ａ２２の医薬製剤。

【0162】

Ａ２４．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、Ａ１～Ａ２３のいずれかの医薬製剤。

【0163】

Ａ２５．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で；および
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で
存在する、Ａ２４の医薬製剤。

【0164】

Ａ２６．複数のビーズが１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む、Ａ１～Ａ２５のいずれかの医薬製剤。

【0165】

Ａ２７．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で；および
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で
存在する、Ａ２６の医薬製剤。

【0166】

Ａ２８．速放出ビーズがコーティングをされていない、Ａ１～Ａ２７のいずれかの医薬製剤。

【0167】

Ａ２９．速放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約７５％の範囲の量で；
場合により、速放出ビーズに配合される薬物が約５重量％～約１５重量％である場合に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５０％の範囲で；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約５０％の範囲で；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約２５％の範囲で；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約１０％の範囲で；
場合により、速放出ビーズに配合される薬物が約４０重量％～約５０重量％である場合に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約９％～約１９％の範囲で；および
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１８％～約２８％の範囲で
存在する、Ａ１～Ａ２８のいずれかの医薬製剤。

【0168】

Ａ３０．持続型放出ビーズを含み、
持続型放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～８０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２３％～約３３％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３５％～約５５％の範囲
の量で存在する、Ａ１～Ａ２９のいずれかの医薬製剤。

【0169】

Ａ３１．遅延型放出ビーズを含み、
遅延型放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～８０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２１％～約３１％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３６％～約４６％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３０％～約５５％の範囲
の量で存在する、Ａ１～Ａ３０のいずれかの医薬製剤。

【0170】

Ａ３２．持続型放出ビーズを含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験し、２～６時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、持続型放出ビーズから放出する、Ａ１～Ａ３１のいずれかの医薬製剤。

【0171】

Ａ３３．遅延型放出ビーズを含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズから放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズから放出する、
Ａ１～Ａ３２のいずれかの医薬製剤。

【0172】

Ａ３４．遅延型－持続型放出ビーズを含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型－持続型放出ビーズから放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型－持続型放出ビーズから放出する、
Ａ１～Ａ３３のいずれかの医薬製剤。

【0173】

Ａ３５．速放出ビーズを含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験し、０～２時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズから放出する、Ａ１～Ａ３４のいずれかの医薬製剤。

【0174】

Ａ３６．速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズの混合物を含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出する、
Ａ１～Ａ３５のいずれかの医薬製剤。

【0175】

Ａ３７．速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズの混合物を含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、０．１Ｎ塩酸１０００ｍＬ中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで２時間、続いて装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬのｐＨ７．４リン酸緩衝液中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで１２時間試験し、その放出プロファイルが、
（ａ）３時間時点で約２２％～約４５％のＣＴＮの放出、更に場合により８時間時点で約４０％～約６５％のＣＴＮの放出、および更に場合により１２時間時点で約６５％～約９５％のＣＴＮの放出、および更に場合によりこれら３つの時点すべてでこれらの放出割合である；および／または
（ｂ）３時間時点で約２４％～４８％のＣＴＮの放出、更に場合により６時間時点で少なくとも６６％のＣＴＮの放出、更に場合により１０時間時点で少なくとも８６％のＣＴＮの放出、および更に場合によりこれら３つの時点すべてでこれらの放出割合であり、およびなお更に場合により４時間時点で４９％～７３％の放出、
で特徴付けられる、Ａ１～Ａ３５のいずれかの医薬製剤。

【0176】

Ａ３８．速放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、速放出ビーズ中５重量％～８０重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～６０重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲
の量で存在し、および
場合により、ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲の量で存在する第１の速放出ビーズと、ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲の量で存在する第２の速放出ビーズで存在する、
Ａ１～Ａ３７のいずれかの医薬製剤。

【0177】

Ａ３９．持続型放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、持続型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲；
場合により、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～９０重量％の範囲；
場合により、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、５０重量％～７０重量％の範囲
の量で存在する、Ａ１～Ａ３８のいずれかの医薬製剤。

【0178】

Ａ４０．遅延型放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、遅延型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲;
場合により、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～９０重量％の範囲；
場合により、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、５０重量％～７０重量％の範囲
の量で存在する、Ａ１～Ａ３９のいずれかの医薬製剤。

【0179】

Ａ４１．多峰性、場合により二峰性であるインビボ吸収プロファイルを示すことが特徴の、Ａ１～Ａ４０のいずれかの医薬製剤。

【0180】

Ａ４２．インビボ吸収プロファイルが、０～４．５時間、または約０．５時間～約２時間、または約３．５時間～約４．５時間の範囲で第１のＣ_ｍａｘを有する、Ａ１～Ａ４１のいずれかの医薬製剤。

【0181】

Ａ４３．インビボ収プロファイルが、約６時間～１０時間、または約７時間～９時間、または約７．５～約８．５時間の範囲で第２のＣ_ｍａｘを有する、Ａ１～Ａ４２のいずれかの医薬製剤。

【0182】

Ａ４４．ヒト成人において製剤から示される第１のＣ_ｍａｘが、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２５ｎｇ／ｍＬ～約３９０ｎｇ／ｍＬの範囲における平均血漿レベルを有する、Ａ４２またはＡ４３のいずれかの医薬製剤。

【0183】

Ａ４５．ヒト成人において製剤から示される第２のＣ_ｍａｘが、約４５０ｎｇ／ｍＬ～約５５０ｎｇ／ｍＬ、または約４７０ｎｇ／ｍＬ～約５３０ｎｇ／ｍＬの範囲における平均血漿レベルを有する、Ａ４２～Ａ４４のいずれかの医薬製剤。

【0184】

Ａ４６．インビボ吸収プロファイルが第１のＣ_ｍａｘおよび第２のＣ_ｍａｘを有し、第１のＣ_ｍａｘおよび第２のＣ_ｍａｘが、１．５～８．５時間、または約２時間～約６時間、または約３時間～約５時間の範囲の時間が乖離する、Ａ１～Ａ４５のいずれかの医薬製剤。

【0185】

Ａ４７．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、溶出、拡散、浸食、浸透、分配、膨張、およびターゲティングの１またはそれ以上を含む放出メカニズムを有する、Ａ１～Ａ４６のいずれかの医薬製剤。

【0186】

Ａ４８．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、拡散放出メカニズムを有する、Ａ１～Ａ４７のいずれかの医薬製剤。

【0187】

Ａ４９．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ｐＨによる溶出放出メカニズムを有する、Ａ１～Ａ４８のいずれかの医薬製剤。

【0188】

Ａ５０．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ｐＨによる溶出放出メカニズムおよび拡散放出メカニズムの組み合わせを有する、Ａ１～Ａ４９のいずれかの医薬製剤。

【0189】

Ａ５１．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ＣＴＮを含有する多孔質マトリックスを含む、Ａ１～Ａ５０のいずれかの医薬製剤。

【0190】

Ａ５２．複数のＣＴＮビーズが、カプセル、サシェット、およびスティックパックから選択される１またはそれ以上の容器に、場合によりカプセルに梱包される、Ａ１～Ａ５１のいずれかの医薬製剤。

【0191】

Ａ５３．ＣＴＮが塩として、場合により塩酸塩として存在する、Ａ１～Ａ５２のいずれかの医薬製剤。

【0192】

Ａ５４．賦形剤が、充填剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、ポリマーコーティング、および可塑剤から選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、充填剤および結合剤の組み合わせ；
場合により、結合剤およびポリマーコーティングの組み合わせ；
場合により、充填剤、結合剤、およびポリマーコーティングの組み合わせ；
場合により、充填剤、結合剤、ポリマーコーティング、および可塑剤の組み合わせ
を含む、Ａ１～Ａ５３のいずれかの医薬製剤。

【0193】

Ａ５５．賦形剤が、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ポリソルベート８０、グリセロールモノステアレート、クエン酸トリエチル、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびシリカから選択される１またはそれ以上の材料を含む、Ａ１～Ａ５４のいずれかの医薬製剤。

【0194】

Ａ５６．製剤が崩壊剤を含んでいない、Ａ１～Ａ５５のいずれかの医薬製剤。

【0195】

態様Ｂ
Ｂ１．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を含有する医薬製剤で、該製剤が小児用に適した固形経口製剤である、医薬製剤。

【0196】

Ｂ２．小児用に適した固形経口製剤が、ビーズ、口腔内分散性錠剤、口腔内分散性フィルム、ミニ錠剤、チュアブル錠、およびソフトチューを含む１またはそれ以上のタイプ、場合によりビーズ、から選択される、Ｂ１の医薬製剤。

【0197】

Ｂ３．小児用に適した固形経口製剤が、インビボおよび／またはインビトロでの、速放出、持続型放出、遅延型放出、および遅延型－持続型放出から選択される１またはそれ以上の放出プロファイルで特定される、Ｂ１またはＢ２の医薬製剤。

【0198】

Ｂ４．小児用に適した固形経口製剤が複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズを含有し、該複数のＣＴＮビーズのそれぞれがＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含む核粒子を含む、Ｂ１～Ｂ３のいずれかの医薬製剤。

【0199】

Ｂ５．複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされている、Ｂ４の医薬製剤。

【0200】

Ｂ６．複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされていない、Ｂ４～Ｂ５のいずれかの医薬製剤。

【0201】

Ｂ７．コーティングが、遅延型放出コーティング、持続型放出コーティング、および遅延型－持続型放出コーティングから選択される１またはそれ以上のコーティングである、Ｂ６の医薬製剤。

【0202】

Ｂ８．コーティングが、
酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、コポリマー化したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、コポリマー化したメタクリル酸／メチルメタクリレート、コポリマー化したメチルアクリレート／メチルメタクリレート／メタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、スチレン－マレイン酸コポリマー、およびスチレン－ビニルピリジンコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー、およびメタクリル酸－アクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；および
場合により、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー
を含む遅延型放出コーティングである、Ｂ７の医薬製剤。

【0203】

Ｂ９．遅延型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ８のいずれかの医薬製剤であって、核粒子上に配置される遅延型放出コーティングの中央量が、ＣＴＮビーズの総重量の少なくとも１０重量％、またはＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１２重量％～約５０重量％、または約１２重量％～約３５重量％の範囲である、医薬製剤。

【0204】

Ｂ１０．持続型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ９のいずれかの医薬製剤であって、持続型放出コーティングが、
アルキルセルロース、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、およびセルロースエーテルから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸)、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート)、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート、塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］から選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］を含む医薬製剤。

【0205】

Ｂ１１．持続型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ１０のいずれかの医薬製剤であって、核粒子上に配置される持続型放出コーティングの中央量が、核粒子の総重量の少なくとも５重量％、または核粒子の総重量の約５重量％～約６０重量％、または約１５重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％の範囲である、医薬製剤。

【0206】

Ｂ１２．コーティングを含むＢ４～Ｂ１１のいずれかの医薬製剤であって、コーティングがさらに細孔形成剤を含む、医薬製剤。

【0207】

Ｂ１３．細孔形成剤が、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポロクサマー１８８、ポリビニルピロリドン、Ｄ－マンニトール、メチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびサッカライドから選択される１またはそれ以上の材料、
場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される１またはそれ以上の材料、
場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、Ｂ１２の医薬製剤。

【0208】

Ｂ１４．細孔形成剤が、約５重量％以上、または約１０重量％以上、または約５重量％～約２０重量％の範囲の量で、場合により１５重量％の量で、コーティング中存在する、Ｂ１２の医薬製剤。

【0209】

Ｂ１５．核粒子が粒子径分布によって特定され、複数のビーズの核粒子の少なくとも一部が約０．２ｍｍ～約２ｍｍ、または約０．３ｍｍ～約１．５ｍｍ、０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの核粒子径（最大直径）を有する、Ｂ４～Ｂ１４のいずれかの医薬製剤。

【0210】

Ｂ１６．核粒子の粒子径分布が
約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも６０重量％であること、
場合により、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも８０重量％であること、
場合により、粒子径 約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも９０重量％であること、
場合により、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも９９重量％であること
で特定されるＢ１５の医薬製剤。

【0211】

Ｂ１７．複数のＣＴＮビーズが、約０．２ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．０ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．８ｍｍ～約１．７ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．０ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の平均粒子径（直径）を有する、Ｂ４～Ｂ１６のいずれかの医薬製剤。

【0212】

Ｂ１８．複数のＣＴＮビーズが、速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、遅延型放出ビーズ、および遅延型－持続型放出ビーズから選択される１またはそれ以上のタイプを含む、Ｂ４～Ｂ１７のいずれかの医薬製剤。

【0213】

Ｂ１９．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ１８のいずれかの医薬製剤。

【0214】

Ｂ２０．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ１９の医薬製剤。

【0215】

Ｂ２１．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２０のいずれかの医薬製剤。

【0216】

Ｂ２２．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２１の医薬製剤。

【0217】

Ｂ２３．複数のビーズが、１またはそれ以上の遅延型放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２２のいずれかの医薬製剤。

【0218】

Ｂ２４．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の持続型放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約５：１０～約１：５の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２３の医薬製剤。

【0219】

Ｂ２５．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２４のいずれかの医薬製剤。

【0220】

Ｂ２６．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２５の医薬製剤。

【0221】

Ｂ２７．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２６のいずれかの医薬製剤。

【0222】

Ｂ２８．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で；および
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で
存在する、Ｂ２７の医薬製剤。

【0223】

Ｂ２９．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２８のいずれかの医薬製剤。

【0224】

Ｂ３０．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で；および
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で
存在する、Ｂ２９の医薬製剤。

【0225】

Ｂ３１．速放出ビーズがコーティングをされていない、Ｂ４～Ｂ３０のいずれかの医薬製剤。

【0226】

Ｂ３２．速放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約７５％の範囲；
場合により、速放出ビーズに配合される薬物が約５重量％～約１５重量％である場合に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約５０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約２５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約１０％の範囲；
場合により、速放出ビーズに配合される薬物が約４０重量％～約５０重量％または約４０重量％～約５５重量％である場合に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約９％～約１９％の範囲；および
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１８％～約２８％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３１のいずれかの医薬製剤。

【0227】

Ｂ３３．持続型放出ビーズを含み、
持続型放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～８０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２３％～約３３％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３５％～約５５％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３２のいずれかの医薬製剤。

【0228】

Ｂ３４．遅延型放出ビーズを含み、
遅延型放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～８０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２１％～約３１％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３６％～約４６％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３０％～約５５％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３３のいずれかの医薬製剤。

【0229】

Ｂ３５．持続型放出ビーズを含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験し、２～６時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、持続型放出ビーズから放出する、Ｂ４～Ｂ３４のいずれかの医薬製剤。

【0230】

Ｂ３６．遅延型放出ビーズを含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズから放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズから放出する、
Ｂ４～Ｂ３５のいずれかの医薬製剤。

【0231】

Ｂ３７．遅延型－持続型放出ビーズを含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型－持続型放出ビーズから放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型－持続型放出ビーズから放出する、
Ｂ４～Ｂ３６のいずれかの医薬製剤。

【0232】

Ｂ３８．速放出ビーズを含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験し、０～２時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズから放出する、Ｂ４～Ｂ３７のいずれかの医薬製剤。

【0233】

Ｂ３９．速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズの混合物を含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出する、
Ｂ４～Ｂ３８のいずれかの医薬製剤。

【0234】

Ｂ４０．速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズの混合物を含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、０．１Ｎ塩酸１０００ｍＬ中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで２時間、続いて装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬのｐＨ７．４リン酸緩衝液中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで１２時間試験し、その放出プロファイルが、
（ａ）３時間時点で約２２％～約４５％のＣＴＮの放出、更に場合により８時間時点で約４０％～約６５％のＣＴＮの放出、および更に場合により１２時間時点で約６５％～約９５％のＣＴＮの放出、および更に場合によりこれら３つの時点すべてでこれらの放出割合である；および／または
（ｂ）３時間時点で約２４％～４８％のＣＴＮの放出、更に場合により６時間時点で少なくとも６６％のＣＴＮの放出、更に場合により１０時間時点で少なくとも８６％のＣＴＮの放出、および更に場合によりこれら３つの時点すべてでこれらの放出割合であり、およびなお更に場合により４時間時点で４９％～７３％の放出、
で特徴付けられる、Ｂ１～Ｂ３９のいずれかの医薬製剤。

【0235】

Ｂ４１．速放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、速放出ビーズ中５重量％～８０重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～６０重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲
の量で存在し、および
場合により、ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲の量で存在する第１の速放出ビーズと、ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲の量で存在する第２の速放出ビーズで存在する、
Ｂ４～Ｂ４０のいずれかの医薬製剤。

【0236】

Ｂ４２．持続型放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、持続型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲；
場合により、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～９０重量％の範囲；
場合により、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、５０重量％～７０重量％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ４１のいずれかの医薬製剤。

【0237】

Ｂ４３．遅延型放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、遅延型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲;
場合により、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～９０重量％の範囲；
場合により、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、５０重量％～７０重量％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ４２のいずれかの医薬製剤。

【0238】

Ｂ４４．多峰性、場合により二峰性であるインビボ吸収プロファイルを示すことが特徴の、Ｂ４～Ｂ４３のいずれかの医薬製剤。

【0239】

Ｂ４５．インビボ吸収プロファイルが、０～４．５時間、または約０．５時間～約２時間、または約３．５時間～約４．５時間の範囲で第１のＣ_ｍａｘを有する、Ｂ４～Ｂ４４のいずれかの医薬製剤。

【0240】

Ｂ４６．インビボ収プロファイルが、約６時間～１０時間、または約７時間～９時間、または約７．５～約８．５時間の範囲で第２のＣ_ｍａｘを有する、Ｂ４～Ｂ４５のいずれかの医薬製剤。

【0241】

Ｂ４７．ヒト成人において製剤から示される第１のＣ_ｍａｘが、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２５ｎｇ／ｍＬ～約３９０ｎｇ／ｍＬの範囲における平均血漿レベルを有する、Ｂ４５またはＢ４６の医薬製剤。

【0242】

Ｂ４８．ヒト成人において製剤から示される第２のＣ_ｍａｘが、約４５０ｎｇ／ｍＬ～約５５０ｎｇ／ｍＬ、または約４７０ｎｇ／ｍＬ～約５３０ｎｇ／ｍＬの範囲における平均血漿レベルを有する、Ｂ４５～Ｂ４７のいずれかの医薬製剤。

【0243】

Ｂ４９．インビボ吸収プロファイルが第１のＣ_ｍａｘおよび第２のＣ_ｍａｘを有し、第１のＣ_ｍａｘおよび第２のＣ_ｍａｘが、１．５～８．５時間、または約２時間～約６時間、または約３時間～約５時間の範囲の時間が乖離する、Ｂ４～Ｂ４８のいずれかの医薬製剤。

【0244】

Ｂ５０．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、溶出、拡散、浸食、浸透、分配、膨張、およびターゲティングの１またはそれ以上を含む放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ４９のいずれかの医薬製剤。

【0245】

Ｂ５１．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、拡散放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ５０のいずれかの医薬製剤。

【0246】

Ｂ５２．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ｐＨによる溶出放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ５１のいずれかの医薬製剤。

【0247】

Ｂ５３．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ｐＨによる溶出放出メカニズムおよび拡散放出メカニズムの組み合わせを有する、Ｂ４～Ｂ５２のいずれかの医薬製剤。

【0248】

Ｂ５４．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ＣＴＮを含有する多孔質マトリックスを含む、Ｂ４～Ｂ５３のいずれかの医薬製剤。

【0249】

Ｂ５５．複数のＣＴＮビーズが、カプセル、サシェット、およびスティックパックから選択される１またはそれ以上の容器に、場合によりカプセルに梱包される、Ｂ４～Ｂ５４のいずれかの医薬製剤。

【0250】

Ｂ５６．ＣＴＮが塩として、場合により塩酸塩として存在する、Ｂ４～Ｂ５５のいずれかの医薬製剤。

【0251】

Ｂ５７．賦形剤が、充填剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、ポリマーコーティング、および可塑剤から選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、充填剤および結合剤の組み合わせ；
場合により、結合剤およびポリマーコーティングの組み合わせ；
場合により、充填剤、結合剤、およびポリマーコーティングの組み合わせ；
場合により、充填剤、結合剤、ポリマーコーティング、および可塑剤の組み合わせ
を含む、Ｂ４～Ｂ５６のいずれかの医薬製剤。

【0252】

Ｂ５８．賦形剤が、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ポリソルベート８０、グリセロールモノステアレート、クエン酸トリエチル、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびシリカから選択される１またはそれ以上の材料を含む、Ｂ４～Ｂ５６のいずれかの医薬製剤。

【0253】

Ｂ５９．製剤が崩壊剤を含んでいない、Ｂ４～Ｂ５７のいずれかの医薬製剤。
態様Ｃ

【0254】

Ｃ１．センタナファジン（ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩、および賦形剤を含有する医薬製剤であって、医薬製剤は、酸性媒体中２時間、続いてｐＨ ７．４の緩衝媒体中でテストした場合、多段階放出プロファイル、場合により少なくとも二段階放出プロファイル、場合により少なくとも三段階放出プロファイルを有し、
（ａ）場合により３時間時点で約２２％～約４５％のＣＴＮ放出で、さらに適宜８時間時点で約４０％～約６５％のＣＴＮ放出で、さらに適宜１２時間時点で約６５％～約９５％のＣＴＮ放出で、およびさらに場合により３つの時点すべてでそのような放出速度で放出されることで、特定され；または
（ｂ）場合により３時間時点で約２４％～４８％のＣＴＮ放出で、さらに場合により６時間時点で少なくとも６６％のＣＴＮ放出で、さらに場合により１０時間時点で少なくとも８６％のＣＴＮ放出で、およびさらに場合により３つの時点すべてでそのような放出速度で放出されることで、特定され；
さらに場合により、放出プロファイルは、４時間時点で４９％～７３％の放出で特定され得る、医薬製剤。

【0255】

Ｃ２．該製剤が固形経口製剤および／または半固形経口製剤である、Ｃ１の医薬製剤。

【0256】

Ｃ３．該製剤が小児用に適した固形経口製剤である、Ｃ１またはＣ２の医薬製剤。

【0257】

Ｃ４．該固形経口製剤が、散剤、ビーズ、口腔内分散性錠剤、口腔内分散性フィルム、ミニ錠剤、チュアブル錠、およびソフトチューから選択され；場合により散剤およびビーズから選択され；場合によりビーズである１またはそれ以上の形態を含む、Ｃ１～Ｃ３のいずれかの医薬製剤。

【0258】

Ｃ５．該製剤が成人用に適した固形経口製剤である、Ｃ１～Ｃ４のいずれかの医薬製剤。

【0259】

Ｃ６．該固形経口製剤が、錠剤、カプセル、サシェット、散剤、ビーズ、およびトローチから選択され；場合により錠剤、カプセル、ビーズ、および散剤から選択され；場合によりカプセルおよびビーズから選択される１またはそれ以上の形態を含む、Ｃ５の医薬製剤。

【0260】

Ｃ７．該固形経口製剤が複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズを含み、該複数のＣＴＮビーズがそれぞれ、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含有する核粒子を含んでいる、Ｃ１～Ｃ６のいずれかの医薬製剤。

【0261】

態様Ｃ１～Ｃ７は、さらなる任意の特徴として、以下の態様Ｂ１～Ｂ５８のそれぞれを個別に、およびそれらの組み合わせで含むことが具体的に企図される。

【0262】

Ｂ１．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を含む、Ｃ１～Ｃ７のいずれかの医薬製剤であって、該製剤が小児用に適した固形経口製剤である、医薬製剤。

【0263】

Ｂ２．小児用に適した固形経口製剤が、ビーズ、口腔内分散性錠剤、口腔内分散性フィルム、ミニ錠剤、チュアブル錠、およびソフトチューを含む１またはそれ以上のタイプ、場合によりビーズ、から選択される、Ｂ１の医薬製剤。

【0264】

Ｂ３．小児用に適した固形経口製剤が、インビボおよび／またはインビトロでの、速放出、持続型放出、遅延型放出、および遅延型－持続型放出から選択される１またはそれ以上の放出プロファイルで特定される、Ｂ１またはＢ２の医薬製剤。

【0265】

Ｂ４．小児用に適した固形経口製剤が複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズを含有し、該複数のＣＴＮビーズのそれぞれがＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含む核粒子を含む、Ｂ１～Ｂ３のいずれかの医薬製剤。

【0266】

Ｂ５．複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされている、Ｂ４の医薬製剤。

【0267】

Ｂ６．複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされていない、Ｂ４～Ｂ５のいずれかの医薬製剤。

【0268】

Ｂ７．コーティングが、遅延型放出コーティング、持続型放出コーティング、および遅延型－持続型放出コーティングから選択される１またはそれ以上のコーティングである、Ｂ６の医薬製剤。

【0269】

Ｂ８．コーティングが、
酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、コポリマー化したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、コポリマー化したメタクリル酸／メチルメタクリレート、コポリマー化したメチルアクリレート／メチルメタクリレート／メタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、スチレン－マレイン酸コポリマー、およびスチレン－ビニルピリジンコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー、およびメタクリル酸－アクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；および
場合により、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー
を含む遅延型放出コーティングである、Ｂ７の医薬製剤。

【0270】

Ｂ９．遅延型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ８のいずれかの医薬製剤であって、核粒子上に配置される遅延型放出コーティングの中央量が、ＣＴＮビーズの総重量の少なくとも１０重量％、またはＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１２重量％～約５０重量％、または約１２重量％～約３５重量％の範囲である、医薬製剤。

【0271】

Ｂ１０．持続型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ９のいずれかの医薬製剤であって、持続型放出コーティングが、
アルキルセルロース、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、およびセルロースエーテルから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸)、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート)、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート、塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］から選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］を含む医薬製剤。

【0272】

Ｂ１１．持続型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ１０のいずれかの医薬製剤であって、核粒子上に配置される持続型放出コーティングの中央量が、核粒子の総重量の少なくとも５重量％、または核粒子の総重量の約５重量％～約６０重量％、または約１５重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％の範囲である、医薬製剤。

【0273】

Ｂ１２．コーティングを含むＢ４～Ｂ１１のいずれかの医薬製剤であって、コーティングがさらに細孔形成剤を含む、医薬製剤。

【0274】

Ｂ１３．細孔形成剤が、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポロクサマー１８８、ポリビニルピロリドン、Ｄ－マンニトール、メチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびサッカライドから選択される１またはそれ以上の材料、
場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される１またはそれ以上の材料、
場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、Ｂ１２の医薬製剤。

【0275】

Ｂ１４．細孔形成剤が、約５重量％以上、または約１０重量％以上、または約５重量％～約２０重量％の範囲の量で、場合により１５重量％の量で、コーティング中存在する、Ｂ１２の医薬製剤。

【0276】

Ｂ１５．核粒子が粒子径分布によって特定され、複数のビーズの核粒子の少なくとも一部が約０．２ｍｍ～約２ｍｍ、または約０．３ｍｍ～約１．５ｍｍ、０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの核粒子径（最大直径）を有する、Ｂ４～Ｂ１４のいずれかの医薬製剤。

【0277】

Ｂ１６．核粒子の粒子径分布が
約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも６０重量％であること、
場合により、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも８０重量％であること、
場合により、粒子径 約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも９０重量％であること、
場合により、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも９９重量％であること
で特定されるＢ１５の医薬製剤。

【0278】

Ｂ１７．複数のＣＴＮビーズが、約０．２ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．０ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．８ｍｍ～約１．７ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．０ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の平均粒子径（直径）を有する、Ｂ４～Ｂ１６のいずれかの医薬製剤。

【0279】

Ｂ１８．複数のＣＴＮビーズが、速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、遅延型放出ビーズ、および遅延型－持続型放出ビーズから選択される１またはそれ以上のタイプを含む、Ｂ４～Ｂ１７のいずれかの医薬製剤。

【0280】

Ｂ１９．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ１８のいずれかの医薬製剤。

【0281】

Ｂ２０．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ１９の医薬製剤。

【0282】

Ｂ２１．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２０のいずれかの医薬製剤。

【0283】

Ｂ２２．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２１の医薬製剤。

【0284】

Ｂ２３．複数のビーズが、１またはそれ以上の遅延型放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２２のいずれかの医薬製剤。

【0285】

Ｂ２４．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の持続型放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約５：１０～約１：５の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２３の医薬製剤。

【0286】

Ｂ２５．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２４のいずれかの医薬製剤。

【0287】

Ｂ２６．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２５の医薬製剤。

【0288】

Ｂ２７．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２６のいずれかの医薬製剤。

【0289】

Ｂ２８．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で；および
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で
存在する、Ｂ２７の医薬製剤。

【0290】

Ｂ２９．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２８のいずれかの医薬製剤。

【0291】

Ｂ３０．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で；および
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で
存在する、Ｂ２９の医薬製剤。

【0292】

Ｂ３１．速放出ビーズがコーティングをされていない、Ｂ４～Ｂ３０のいずれかの医薬製剤。

【0293】

Ｂ３２．速放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約７５％の範囲；
場合により、速放出ビーズに配合される薬物が約５重量％～約１５重量％である場合に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約５０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約２５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約１０％の範囲；
場合により、速放出ビーズに配合される薬物が約４０重量％～約５５重量％である場合に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約９％～約１９％の範囲；および
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１８％～約２８％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３１のいずれかの医薬製剤。

【0294】

Ｂ３３．持続型放出ビーズを含み、
持続型放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～８０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２３％～約３３％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３５％～約５５％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３２のいずれかの医薬製剤。

【0295】

Ｂ３４．遅延型放出ビーズを含み、
遅延型放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～８０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２１％～約３１％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３６％～約４６％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３０％～約５５％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３３のいずれかの医薬製剤。

【0296】

Ｂ３５．持続型放出ビーズを含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験し、２～６時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、持続型放出ビーズから放出する、Ｂ４～Ｂ３４のいずれかの医薬製剤。

【0297】

Ｂ３６．遅延型放出ビーズを含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズから放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズから放出する、
Ｂ４～Ｂ３５のいずれかの医薬製剤。

【0298】

Ｂ３７．遅延型－持続型放出ビーズを含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型－持続型放出ビーズから放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型－持続型放出ビーズから放出する、
Ｂ４～Ｂ３６のいずれかの医薬製剤。

【0299】

Ｂ３８．速放出ビーズを含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験し、０～２時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズから放出する、Ｂ４～Ｂ３７のいずれかの医薬製剤。

【0300】

Ｂ３９．速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズの混合物を含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出する、
Ｂ４～Ｂ３８のいずれかの医薬製剤。

【0301】

Ｂ４０．速放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、速放出ビーズ中５重量％～８０重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～６０重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲
の量で存在し、および
場合により、ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲の量で存在する第１の速放出ビーズと、ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲の量で存在する第２の速放出ビーズで存在する、
Ｂ４～Ｂ３９のいずれかの医薬製剤。

【0302】

Ｂ４１．持続型放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、持続型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲；
場合により、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～９０重量％の範囲；
場合により、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、５０重量％～７０重量％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ４０のいずれかの医薬製剤。

【0303】

Ｂ４２．遅延型放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、遅延型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲;
場合により、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～９０重量％の範囲；
場合により、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、５０重量％～７０重量％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ４１のいずれかの医薬製剤。

【0304】

Ｂ４３．多峰性、場合により二峰性であるインビボ吸収プロファイルを示すことが特徴の、Ｂ４～Ｂ４２のいずれかの医薬製剤。

【0305】

Ｂ４４．インビボ吸収プロファイルが、０～４．５時間、または約０．５時間～約２時間、または約３．５時間～約４．５時間の範囲で第１のＣ_ｍａｘを有する、Ｂ４～Ｂ４３のいずれかの医薬製剤。

【0306】

Ｂ４５．インビボ収プロファイルが、約６時間～１０時間、または約７時間～９時間、または約７．５～約８．５時間の範囲で第２のＣ_ｍａｘを有する、Ｂ４～Ｂ４４のいずれかの医薬製剤。

【0307】

Ｂ４６．ヒト成人において製剤から示される第１のＣ_ｍａｘが、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２５ｎｇ／ｍＬ～約３９０ｎｇ／ｍＬの範囲における平均血漿レベルを有する、Ｂ４４またはＢ４５の医薬製剤。

【0308】

Ｂ４７．ヒト成人において製剤から示される第２のＣ_ｍａｘが、約４５０ｎｇ／ｍＬ～約５５０ｎｇ／ｍＬ、または約４７０ｎｇ／ｍＬ～約５３０ｎｇ／ｍＬの範囲における平均血漿レベルを有する、Ｂ４４～Ｂ４６のいずれかの医薬製剤。

【0309】

Ｂ４８．インビボ吸収プロファイルが第１のＣ_ｍａｘおよび第２のＣ_ｍａｘを有し、第１のＣ_ｍａｘおよび第２のＣ_ｍａｘが、１．５～８．５時間、または約２時間～約６時間、または約３時間～約５時間の範囲の時間が乖離する、Ｂ４～Ｂ４７のいずれかの医薬製剤。

【0310】

Ｂ４９．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、溶出、拡散、浸食、浸透、分配、膨張、およびターゲティングの１またはそれ以上を含む放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ４８のいずれかの医薬製剤。

【0311】

Ｂ５０．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、拡散放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ４９のいずれかの医薬製剤。

【0312】

Ｂ５１．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ｐＨによる溶出放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ５０のいずれかの医薬製剤。

【0313】

Ｂ５２．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ｐＨによる溶出放出メカニズムおよび拡散放出メカニズムの組み合わせを有する、Ｂ４～Ｂ５１のいずれかの医薬製剤。

【0314】

Ｂ５３．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ＣＴＮを含有する多孔質マトリックスを含む、Ｂ４～Ｂ５２のいずれかの医薬製剤。

【0315】

Ｂ５４．複数のＣＴＮビーズが、カプセル、サシェット、およびスティックパックから選択される１またはそれ以上の容器に、場合によりカプセルに梱包される、Ｂ４～Ｂ５３のいずれかの医薬製剤。

【0316】

Ｂ５５．ＣＴＮが塩として、場合により塩酸塩として存在する、Ｂ４～Ｂ５４のいずれかの医薬製剤。

【0317】

Ｂ５６．賦形剤が、充填剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、ポリマーコーティング、および可塑剤から選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、充填剤および結合剤の組み合わせ；
場合により、結合剤およびポリマーコーティングの組み合わせ；
場合により、充填剤、結合剤、およびポリマーコーティングの組み合わせ；
場合により、充填剤、結合剤、ポリマーコーティング、および可塑剤の組み合わせ
を含む、Ｂ４～Ｂ５５のいずれかの医薬製剤。

【0318】

Ｂ５７．賦形剤が、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ポリソルベート８０、グリセロールモノステアレート、クエン酸トリエチル、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびシリカから選択される１またはそれ以上の材料を含む、Ｂ４～Ｂ５６のいずれかの医薬製剤。

【0319】

Ｂ５８．製剤が崩壊剤を含んでいない、Ｂ４～Ｂ５６のいずれかの医薬製剤。

【0320】

態様Ｄ
Ｄ１．センタナファジン（ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩、および賦形剤を含有する医薬製剤であって、該医薬製剤が多峰性、場合により二峰性であるインビボ吸収プロファイルを有する、医薬製剤。

【0321】

Ｄ２．投与１６時間後のＣＴＮ血漿濃度が、３００ｎｇ／ｍＬ未満、または２５０ｎｇ／ｍＬ未満、または２３０ｎｇ／ｍＬ未満である、Ｄ１の医薬製剤。

【0322】

態様Ｄ１～Ｄ２は、さらなる任意の特徴として、以下の態様Ｂ１～Ｂ５８、およびＣ１～Ｃ７のそれぞれを個別に、およびそれらの組み合わせで含むことが具体的に企図される。

【0323】

Ｃ１．センタナファジン（ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩、および賦形剤を含有するＤ１またはＤ２の医薬製剤であって、医薬製剤は、酸性媒体中２時間、続いてｐＨ ７．４の緩衝媒体中でテストした場合、多段階放出プロファイル、場合により少なくとも二段階放出プロファイル、場合により少なくとも三段階放出プロファイルを有し、
（ａ）場合により３時間時点で約２２％～約４５％のＣＴＮ放出で、さらに適宜８時間時点で約４０％～約６５％のＣＴＮ放出で、さらに適宜１２時間時点で約６５％～約９５％のＣＴＮ放出で、およびさらに場合により３つの時点すべてでそのような放出速度で放出されることで、特定され；または
（ｂ）場合により３時間時点で約２４％～４８％のＣＴＮ放出で、さらに場合により６時間時点で少なくとも６６％のＣＴＮ放出で、さらに場合により１０時間時点で少なくとも８６％のＣＴＮ放出で、およびさらに場合により３つの時点すべてでそのような放出速度で放出されることで、特定され；
さらに場合により、放出プロファイルは、４時間時点で４９％～７３％の放出で特定され得る、医薬製剤。

【0324】

Ｃ２．該製剤が固形経口製剤および／または半固形経口製剤である、Ｃ１の医薬製剤。

【0325】

Ｃ３．該製剤が小児用に適した固形経口製剤である、Ｃ１またはＣ２の医薬製剤。

【0326】

Ｃ４．該固形経口製剤が、散剤、ビーズ、口腔内分散性錠剤、口腔内分散性フィルム、ミニ錠剤、チュアブル錠、およびソフトチューから選択され；場合により散剤およびビーズから選択され；場合によりビーズである１またはそれ以上の形態を含む、Ｃ１～Ｃ３のいずれかの医薬製剤。

【0327】

Ｃ５．該製剤が成人用に適した固形経口製剤である、Ｃ１～Ｃ４のいずれかの医薬製剤。

【0328】

Ｃ６．該固形経口製剤が、錠剤、カプセル、サシェット、散剤、ビーズ、およびトローチから選択され；場合により錠剤、カプセル、ビーズ、および散剤から選択され；場合によりカプセルおよびビーズから選択される１またはそれ以上の形態を含む、Ｃ５の医薬製剤。

【0329】

Ｃ７．該固形経口製剤が複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズを含み、該複数のＣＴＮビーズがそれぞれ、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含有する核粒子を含んでいる、Ｃ１～Ｃ６のいずれかの医薬製剤。

【0330】

Ｂ１．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を含む、Ｃ１～Ｃ７、またはＤ１またはＤ２のいずれかの医薬製剤であって、該製剤が小児用に適した固形経口製剤である、医薬製剤。

【0331】

Ｂ２．小児用に適した固形経口製剤が、ビーズ、口腔内分散性錠剤、口腔内分散性フィルム、ミニ錠剤、チュアブル錠、およびソフトチューを含む１またはそれ以上のタイプ、場合によりビーズ、から選択される、Ｂ１の医薬製剤。

【0332】

Ｂ３．小児用に適した固形経口製剤が、インビボおよび／またはインビトロでの、速放出、持続型放出、遅延型放出、および遅延型－持続型放出から選択される１またはそれ以上の放出プロファイルで特定される、Ｂ１またはＢ２の医薬製剤。

【0333】

Ｂ４．小児用に適した固形経口製剤が複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズを含有し、該複数のＣＴＮビーズのそれぞれがＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含む核粒子を含む、Ｂ１～Ｂ３のいずれかの医薬製剤。

【0334】

Ｂ５．複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされている、Ｂ４の医薬製剤。

【0335】

Ｂ６．複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされていない、Ｂ４～Ｂ５のいずれかの医薬製剤。

【0336】

Ｂ７．コーティングが、遅延型放出コーティング、持続型放出コーティング、および遅延型－持続型放出コーティングから選択される１またはそれ以上のコーティングである、Ｂ６の医薬製剤。

【0337】

Ｂ８．コーティングが、
酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、コポリマー化したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、コポリマー化したメタクリル酸／メチルメタクリレート、コポリマー化したメチルアクリレート／メチルメタクリレート／メタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、スチレン－マレイン酸コポリマー、およびスチレン－ビニルピリジンコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー、およびメタクリル酸－アクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；および
場合により、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー
を含む遅延型放出コーティングである、Ｂ７の医薬製剤。

【0338】

Ｂ９．遅延型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ８のいずれかの医薬製剤であって、核粒子上に配置される遅延型放出コーティングの中央量が、ＣＴＮビーズの総重量の少なくとも１０重量％、またはＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１２重量％～約５０重量％、または約１２重量％～約３５重量％の範囲である、医薬製剤。

【0339】

Ｂ１０．持続型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ９のいずれかの医薬製剤であって、持続型放出コーティングが、
アルキルセルロース、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、およびセルロースエーテルから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸)、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート)、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート、塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］から選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］を含む医薬製剤。

【0340】

Ｂ１１．持続型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ１０のいずれかの医薬製剤であって、核粒子上に配置される持続型放出コーティングの中央量が、核粒子の総重量の少なくとも５重量％、または核粒子の総重量の約５重量％～約６０重量％、または約１５重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％の範囲である、医薬製剤。

【0341】

Ｂ１２．コーティングを含むＢ４～Ｂ１１のいずれかの医薬製剤であって、コーティングがさらに細孔形成剤を含む、医薬製剤。

【0342】

Ｂ１３．細孔形成剤が、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポロクサマー１８８、ポリビニルピロリドン、Ｄ－マンニトール、メチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびサッカライドから選択される１またはそれ以上の材料、
場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される１またはそれ以上の材料、
場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、Ｂ１２の医薬製剤。

【0343】

Ｂ１４．細孔形成剤が、約５重量％以上、または約１０重量％以上、または約５重量％～約２０重量％の範囲の量で、場合により１５重量％の量で、コーティング中存在する、Ｂ１２の医薬製剤。

【0344】

Ｂ１５．核粒子が粒子径分布によって特定され、複数のビーズの核粒子の少なくとも一部が約０．２ｍｍ～約２ｍｍ、または約０．３ｍｍ～約１．５ｍｍ、０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの核粒子径（最大直径）を有する、Ｂ４～Ｂ１４のいずれかの医薬製剤。

【0345】

Ｂ１６．核粒子の粒子径分布が
約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも６０重量％であること、
場合により、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも８０重量％であること、
場合により、粒子径 約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも９０重量％であること、
場合により、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも９９重量％であること
で特定されるＢ１５の医薬製剤。

【0346】

Ｂ１７．複数のＣＴＮビーズが、約０．２ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．０ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．８ｍｍ～約１．７ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．０ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の平均粒子径（直径）を有する、Ｂ４～Ｂ１６のいずれかの医薬製剤。

【0347】

Ｂ１８．複数のＣＴＮビーズが、速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、遅延型放出ビーズ、および遅延型－持続型放出ビーズから選択される１またはそれ以上のタイプを含む、Ｂ４～Ｂ１７のいずれかの医薬製剤。

【0348】

Ｂ１９．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ１８のいずれかの医薬製剤。

【0349】

Ｂ２０．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ１９の医薬製剤。

【0350】

Ｂ２１．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２０のいずれかの医薬製剤。

【0351】

Ｂ２２．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２１の医薬製剤。

【0352】

Ｂ２３．複数のビーズが、１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ および１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２２のいずれかの医薬製剤。

【0353】

Ｂ２４．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の持続型放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約５：１０～約１：５の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２３の医薬製剤。

【0354】

Ｂ２５．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２４のいずれかの医薬製剤。

【0355】

Ｂ２６．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２５の医薬製剤。

【0356】

Ｂ２７．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２６のいずれかの医薬製剤。

【0357】

Ｂ２８．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で；および
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で
存在する、Ｂ２７の医薬製剤。

【0358】

Ｂ２９．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２８のいずれかの医薬製剤。

【0359】

Ｂ３０．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で；および
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で
存在する、Ｂ２９の医薬製剤。

【0360】

Ｂ３１．速放出ビーズがコーティングをされていない、Ｂ４～Ｂ３０のいずれかの医薬製剤。

【0361】

Ｂ３２．速放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約７５％の範囲；
場合により、速放出ビーズに配合される薬物が約５重量％～約１５重量％である場合に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約５０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約２５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約１０％の範囲；
場合により、速放出ビーズに配合される薬物が約４０重量％～約５５重量％である場合に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約９％～約１９％の範囲；および
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１８％～約２８％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３１のいずれかの医薬製剤。

【0362】

Ｂ３３．持続型放出ビーズを含み、
持続型放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～８０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２３％～約３３％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３５％～約５５％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３２のいずれかの医薬製剤。

【0363】

Ｂ３４．遅延型放出ビーズを含み、
遅延型放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～８０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２１％～約３１％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３６％～約４６％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３０％～約５５％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３３のいずれかの医薬製剤。

【0364】

Ｂ３５．持続型放出ビーズを含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験し、２～６時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、持続型放出ビーズから放出する、Ｂ４～Ｂ３４のいずれかの医薬製剤。

【0365】

Ｂ３６．遅延型放出ビーズを含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズから放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズから放出する、
Ｂ４～Ｂ３５のいずれかの医薬製剤。

【0366】

Ｂ３７．遅延型－持続型放出ビーズを含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型－持続型放出ビーズから放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型－持続型放出ビーズから放出する、
Ｂ４～Ｂ３６のいずれかの医薬製剤。

【0367】

Ｂ３８．速放出ビーズを含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験し、０～２時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズから放出する、Ｂ４～Ｂ３７のいずれかの医薬製剤。

【0368】

Ｂ３９．速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズの混合物を含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出する、
Ｂ４～Ｂ３８のいずれかの医薬製剤。

【0369】

Ｂ４０．速放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、速放出ビーズ中５重量％～８０重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～６０重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲
の量で存在し、および
場合により、ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲の量で存在する第１の速放出ビーズと、ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲の量で存在する第２の速放出ビーズで存在する、
Ｂ４～Ｂ３９のいずれかの医薬製剤。

【0370】

Ｂ４１．持続型放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、持続型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲；
場合により、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～９０重量％の範囲；
場合により、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、５０重量％～７０重量％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ４０のいずれかの医薬製剤。

【0371】

Ｂ４２．遅延型放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、遅延型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲;
場合により、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～９０重量％の範囲；
場合により、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、５０重量％～７０重量％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ４１のいずれかの医薬製剤。

【0372】

Ｂ４３．多峰性、場合により二峰性であるインビボ吸収プロファイルを示すことが特徴の、Ｂ４～Ｂ４２のいずれかの医薬製剤。

【0373】

Ｂ４４．インビボ吸収プロファイルが、０～４．５時間、または約０．５時間～約２時間、または約３．５時間～約４．５時間の範囲で第１のＣ_ｍａｘを有する、Ｂ４～Ｂ４３のいずれかの医薬製剤。

【0374】

Ｂ４５．インビボ収プロファイルが、約６時間～１０時間、または約７時間～９時間、または約７．５～約８．５時間の範囲で第２のＣ_ｍａｘを有する、Ｂ４～Ｂ４４のいずれかの医薬製剤。

【0375】

Ｂ４６．ヒト成人において製剤から示される第１のＣ_ｍａｘが、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２５ｎｇ／ｍＬ～約３９０ｎｇ／ｍＬの範囲における平均血漿レベルを有する、Ｂ４４またはＢ４５の医薬製剤。

【0376】

Ｂ４７．ヒト成人において製剤から示される第２のＣ_ｍａｘが、約４５０ｎｇ／ｍＬ～約５５０ｎｇ／ｍＬ、または約４７０ｎｇ／ｍＬ～約５３０ｎｇ／ｍＬの範囲における平均血漿レベルを有する、Ｂ４４～Ｂ４６のいずれかの医薬製剤。

【0377】

Ｂ４８．インビボ吸収プロファイルが第１のＣ_ｍａｘおよび第２のＣ_ｍａｘを有し、第１のＣ_ｍａｘおよび第２のＣ_ｍａｘが、１．５～８．５時間、または約２時間～約６時間、または約３時間～約５時間の範囲の時間が乖離する、Ｂ４～Ｂ４７のいずれかの医薬製剤。

【0378】

Ｂ４９．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、溶出、拡散、浸食、浸透、分配、膨張、およびターゲティングの１またはそれ以上を含む放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ４８のいずれかの医薬製剤。

【0379】

Ｂ５０．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、拡散放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ４９のいずれかの医薬製剤。

【0380】

Ｂ５１．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ｐＨによる溶出放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ５０のいずれかの医薬製剤。

【0381】

Ｂ５２．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ｐＨによる溶出放出メカニズムおよび拡散放出メカニズムの組み合わせを有する、Ｂ４～Ｂ５１のいずれかの医薬製剤。

【0382】

Ｂ５３．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ＣＴＮを含有する多孔質マトリックスを含む、Ｂ４～Ｂ５２のいずれかの医薬製剤。

【0383】

Ｂ５４．複数のＣＴＮビーズが、カプセル、サシェット、およびスティックパックから選択される１またはそれ以上の容器に、場合によりカプセルに梱包される、Ｂ４～Ｂ５３のいずれかの医薬製剤。

【0384】

Ｂ５５．ＣＴＮが塩として、場合により塩酸塩として存在する、Ｂ４～Ｂ５４のいずれかの医薬製剤。

【0385】

Ｂ５６．賦形剤が、充填剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、ポリマーコーティング、および可塑剤から選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、充填剤および結合剤の組み合わせ；
場合により、結合剤およびポリマーコーティングの組み合わせ；
場合により、充填剤、結合剤、およびポリマーコーティングの組み合わせ；
場合により、充填剤、結合剤、ポリマーコーティング、および可塑剤の組み合わせ
を含む、Ｂ４～Ｂ５５のいずれかの医薬製剤。

【0386】

Ｂ５７．賦形剤が、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ポリソルベート８０、グリセロールモノステアレート、クエン酸トリエチル、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびシリカから選択される１またはそれ以上の材料を含む、Ｂ４～Ｂ５５のいずれかの医薬製剤。

【0387】

Ｂ５８．製剤が崩壊剤を含んでいない、Ｂ４～Ｂ５６のいずれかの医薬製剤。

【0388】

態様Ｅ
Ｅ１．センタナファジン（ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩、および賦形剤を含有する医薬製剤であって、該製剤がインビボ遅延型－持続型放出プロファイルを示す、医薬製剤。

【0389】

Ｅ２．該製剤が固形経口製剤および／または半固形経口製剤である、Ｅ１の医薬製剤。

【0390】

Ｅ３．該製剤が核と核を覆うように配置されたコーティングを含む、Ｅ１またはＥ２の医薬製剤。

【0391】

Ｅ４．該核を覆うように配置されたコーティングが、ｐＨ依存性の溶出トリガーを有する、Ｅ３の医薬製剤。

【0392】

Ｅ５．該核を覆うように配置されたコーティングが、少なくとも７、場合により約７～約８の範囲、場合により約７．２～約７．６の範囲のｐＨで溶出を開始する、Ｅ４の医薬製剤。

【0393】

Ｅ６．該コーティングがメタクリル酸ポリマーを含む、Ｅ３～Ｅ５のいずれかの医薬製剤。

【0394】

Ｅ７．該コーティングが、コポリマー化したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、コポリマー化したメタクリル酸／メチルメタクリレート、コポリマー化したメチルアクリレート／メチルメタクリレート／メタクリル酸から選択される１またはそれ以上のポリマー；
場合によりメタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー、およびメタクリル酸－アクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上のポリマー；
場合によりメタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー
を含む、Ｅ６の医薬製剤。

【0395】

態様Ｅ１～Ｅ７は、さらなる任意の特徴として、態様Ｂ１～Ｂ５８、Ｃ１～Ｃ７、およびＤ１～Ｄ２のそれぞれを個別に、およびそれらの組み合わせで含むことが具体的に企図される。

【0396】

Ｄ１．センタナファジン(ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩、および賦形剤を含有するＥ１～Ｅ７のいずれかの医薬製剤であって、該医薬製剤が多峰性、場合により二峰性であるインビボ吸収プロファイルを有する、医薬製剤。

【0397】

Ｄ２．投与１６時間後のＣＴＮ血漿濃度が、３００ｎｇ／ｍＬ未満、または２５０ｎｇ／ｍＬ未満、または２３０ｎｇ／ｍＬ未満である、Ｄ１の医薬製剤。

【0398】

Ｃ１．センタナファジン（ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩、および賦形剤を含有するＥ１～Ｅ７、またはＤ１またはＤ２のいずれかの医薬製剤であって、医薬製剤は、酸性媒体中２時間、続いてｐＨ ７．４の緩衝媒体中でテストした場合、多段階放出プロファイル、場合により少なくとも二段階放出プロファイル、場合により少なくとも三段階放出プロファイルを有し、
（ａ）場合により３時間時点で約２２％～約４５％のＣＴＮ放出で、さらに適宜８時間時点で約４０％～約６５％のＣＴＮ放出で、さらに適宜１２時間時点で約６５％～約９５％のＣＴＮ放出で、およびさらに場合により３つの時点すべてでそのような放出速度で放出されることで、特定され；または
（ｂ）場合により３時間時点で約２４％～４８％のＣＴＮ放出で、さらに場合により６時間時点で少なくとも６６％のＣＴＮ放出で、さらに場合により１０時間時点で少なくとも８６％のＣＴＮ放出で、およびさらに場合により３つの時点すべてでそのような放出速度で放出されることで、特定され；
さらに場合により、放出プロファイルは、４時間時点で４９％～７３％の放出で特定され得る、医薬製剤。

【0399】

Ｃ２．該製剤が固形経口製剤および／または半固形経口製剤である、Ｃ１の医薬製剤。

【0400】

Ｃ３．該製剤が小児用に適した固形経口製剤である、Ｃ１またはＣ２の医薬製剤。

【0401】

Ｃ４．該固形経口製剤が、散剤、ビーズ、口腔内分散性錠剤、口腔内分散性フィルム、ミニ錠剤、チュアブル錠、およびソフトチューから選択され；場合により散剤およびビーズから選択され；場合によりビーズである１またはそれ以上の形態を含む、Ｃ１～Ｃ３のいずれかの医薬製剤。

【0402】

Ｃ５．該製剤が成人用に適した固形経口製剤である、Ｃ１～Ｃ４のいずれかの医薬製剤。

【0403】

Ｃ６．該固形経口製剤が、錠剤、カプセル、サシェット、散剤、ビーズ、およびトローチから選択され；場合により錠剤、カプセル、ビーズ、および散剤から選択され；場合によりカプセルおよびビーズから選択される１またはそれ以上の形態を含む、Ｃ５の医薬製剤。

【0404】

Ｃ７．該固形経口製剤が複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズを含み、該複数のＣＴＮビーズがそれぞれ、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含有する核粒子を含んでいる、Ｃ１～Ｃ６のいずれかの医薬製剤。

【0405】

Ｂ１．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を含む、Ｃ１～Ｃ７、またはＤ１またはＤ２、またはＥ１～Ｅ７のいずれかの医薬製剤であって、該製剤が小児用に適した固形経口製剤である、医薬製剤。

【0406】

Ｂ２．小児用に適した固形経口製剤が、ビーズ、口腔内分散性錠剤、口腔内分散性フィルム、ミニ錠剤、チュアブル錠、およびソフトチューを含む１またはそれ以上のタイプ、場合によりビーズ、から選択される、Ｂ１の医薬製剤。

【0407】

Ｂ３．小児用に適した固形経口製剤が、インビボおよび／またはインビトロでの、速放出、持続型放出、遅延型放出、および遅延型－持続型放出から選択される１またはそれ以上の放出プロファイルで特定される、Ｂ１またはＢ２のいずれかの医薬製剤。

【0408】

Ｂ４．小児用に適した固形経口製剤が複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズを含有し、該複数のＣＴＮビーズのそれぞれがＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含む核粒子を含む、Ｂ１～Ｂ３のいずれかの医薬製剤。

【0409】

Ｂ５．複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされている、Ｂ４の医薬製剤。

【0410】

Ｂ６．複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされていない、Ｂ４～Ｂ５のいずれかの医薬製剤。

【0411】

Ｂ７．コーティングが、遅延型放出コーティング、持続型放出コーティング、および遅延型－持続型放出コーティングから選択される１またはそれ以上のコーティングである、Ｂ６の医薬製剤。

【0412】

Ｂ８．コーティングが、
酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、コポリマー化したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、コポリマー化したメタクリル酸／メチルメタクリレート、コポリマー化したメチルアクリレート／メチルメタクリレート／メタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、スチレン－マレイン酸コポリマー、およびスチレン－ビニルピリジンコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー、およびメタクリル酸－アクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；および
場合により、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー
を含む遅延型放出コーティングである、Ｂ７の医薬製剤。

【0413】

Ｂ９．遅延型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ８のいずれかの医薬製剤であって、核粒子上に配置される遅延型放出コーティングの中央量が、ＣＴＮビーズの総重量の少なくとも１０重量％、またはＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１２重量％～約５０重量％、または約１２重量％～約３５重量％の範囲である、医薬製剤。

【0414】

Ｂ１０．持続型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ９のいずれかの医薬製剤であって、持続型放出コーティングが、
アルキルセルロース、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、およびセルロースエーテルから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸)、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート)、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート、塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］から選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］を含む医薬製剤。

【0415】

Ｂ１１．持続型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ１０のいずれかの医薬製剤であって、核粒子上に配置される持続型放出コーティングの中央量が、核粒子の総重量の少なくとも５重量％、または核粒子の総重量の約５重量％～約６０重量％、または約１５重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％の範囲である、医薬製剤。

【0416】

Ｂ１２．コーティングを含むＢ４～Ｂ１１のいずれかの医薬製剤であって、コーティングがさらに細孔形成剤を含む、医薬製剤。

【0417】

Ｂ１３．細孔形成剤が、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポロクサマー１８８、ポリビニルピロリドン、Ｄ－マンニトール、メチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびサッカライドから選択される１またはそれ以上の材料、
場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される１またはそれ以上の材料、
場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、Ｂ１２の医薬製剤。

【0418】

Ｂ１４．細孔形成剤が、約５重量％以上、または約１０重量％以上、または約５重量％～約２０重量％の範囲の量で、場合により１５重量％の量で、コーティング中存在する、Ｂ１２の医薬製剤。

【0419】

Ｂ１５．核粒子が粒子径分布によって特定され、複数のビーズの核粒子の少なくとも一部が約０．２ｍｍ～約２ｍｍ、または約０．３ｍｍ～約１．５ｍｍ、０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの核粒子径（最大直径）を有する、Ｂ４～Ｂ１４のいずれかの医薬製剤。

【0420】

Ｂ１６．核粒子の粒子径分布が
約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも６０重量％であること、
場合により、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも８０重量％であること、
場合により、粒子径 約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも９０重量％であること、
場合により、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも９９重量％であること
で特定されるＢ１５の医薬製剤。

【0421】

Ｂ１７．複数のＣＴＮビーズが、約０．２ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．０ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．８ｍｍ～約１．７ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．０ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の平均粒子径（直径）を有する、Ｂ４～Ｂ１６のいずれかの医薬製剤。

【0422】

Ｂ１８．複数のＣＴＮビーズが、速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、遅延型放出ビーズ、および遅延型－持続型放出ビーズから選択される１またはそれ以上のタイプを含む、Ｂ４～Ｂ１７のいずれかの医薬製剤。

【0423】

Ｂ１９．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ１８のいずれかの医薬製剤。

【0424】

Ｂ２０．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ１９の医薬製剤。

【0425】

Ｂ２１．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２０のいずれかの医薬製剤。

【0426】

Ｂ２２．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２１の医薬製剤。

【0427】

Ｂ２３．複数のビーズが、１またはそれ以上の遅延型放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２２のいずれかの医薬製剤。

【0428】

Ｂ２４．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の持続型放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約５：１０～約１：５の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２３の医薬製剤。

【0429】

Ｂ２５．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２４のいずれかの医薬製剤。

【0430】

Ｂ２６．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２５の医薬製剤。

【0431】

Ｂ２７．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２６のいずれかの医薬製剤。

【0432】

Ｂ２８．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で；および
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で
存在する、Ｂ２７の医薬製剤。

【0433】

Ｂ２９．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２８のいずれかの医薬製剤。

【0434】

Ｂ３０．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で；および
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で
存在する、Ｂ２９の医薬製剤。

【0435】

Ｂ３１．速放出ビーズがコーティングをされていない、Ｂ４～Ｂ３０のいずれかの医薬製剤。

【0436】

Ｂ３２．速放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約７５％の範囲；
場合により、速放出ビーズに配合される薬物が約５重量％～約１５重量％である場合に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約５０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約２５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約１０％の範囲；
場合により、速放出ビーズに配合される薬物が約４０重量％～約５５重量％である場合に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約９％～約１９％の範囲；および
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１８％～約２８％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３１のいずれかの医薬製剤。

【0437】

Ｂ３３．持続型放出ビーズを含み、
持続型放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～８０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２３％～約３３％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３５％～約５５％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３２のいずれかの医薬製剤。

【0438】

Ｂ３４．遅延型放出ビーズを含み、
遅延型放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～８０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２１％～約３１％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３６％～約４６％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３０％～約５５％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３３のいずれかの医薬製剤。

【0439】

Ｂ３５．持続型放出ビーズを含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験し、２～６時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、持続型放出ビーズから放出する、Ｂ４～Ｂ３４のいずれかの医薬製剤。

【0440】

Ｂ３６．遅延型放出ビーズを含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズから放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズから放出する、
Ｂ４～Ｂ３５のいずれかの医薬製剤。

【0441】

Ｂ３７．遅延型－持続型放出ビーズを含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型－持続型放出ビーズから放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型－持続型放出ビーズから放出する、
Ｂ４～Ｂ３６のいずれかの医薬製剤。

【0442】

Ｂ３８．速放出ビーズを含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験し、０～２時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズから放出する、Ｂ４～Ｂ３７のいずれかの医薬製剤。

【0443】

Ｂ３９．速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズの混合物を含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出する、
Ｂ４～Ｂ３８のいずれかの医薬製剤。

【0444】

Ｂ４０．速放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、速放出ビーズ中５重量％～８０重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～６０重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲
の量で存在し、および
場合により、ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲の量で存在する第１の速放出ビーズと、ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲の量で存在する第２の速放出ビーズで存在する、
Ｂ４～Ｂ３９のいずれかの医薬製剤。

【0445】

Ｂ４１．持続型放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、持続型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲；
場合により、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～９０重量％の範囲；
場合により、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、５０重量％～７０重量％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ４０のいずれかの医薬製剤。

【0446】

Ｂ４２．遅延型放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、遅延型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲;
場合により、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～９０重量％の範囲；
場合により、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、５０重量％～７０重量％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ４１のいずれかの医薬製剤。

【0447】

Ｂ４３．多峰性、場合により二峰性であるインビボ吸収プロファイルを示すことが特徴の、Ｂ４～Ｂ４２のいずれかの医薬製剤。

【0448】

Ｂ４４．インビボ吸収プロファイルが、０～４．５時間、または約０．５時間～約２時間、または約３．５時間～約４．５時間の範囲で第１のＣ_ｍａｘを有する、Ｂ４～Ｂ４３のいずれかの医薬製剤。

【0449】

Ｂ４５．インビボ収プロファイルが、約６時間～１０時間、または約７時間～９時間、または約７．５～約８．５時間の範囲で第２のＣ_ｍａｘを有する、Ｂ４～Ｂ４４のいずれかの医薬製剤。

【0450】

Ｂ４６．ヒト成人において製剤から示される第１のＣ_ｍａｘが、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２５ｎｇ／ｍＬ～約３９０ｎｇ／ｍＬの範囲における平均血漿レベルを有する、Ｂ４４またはＢ４５の医薬製剤。

【0451】

Ｂ４７．ヒト成人において製剤から示される第２のＣ_ｍａｘが、約４５０ｎｇ／ｍＬ～約５５０ｎｇ／ｍＬ、または約４７０ｎｇ／ｍＬ～約５３０ｎｇ／ｍＬの範囲における平均血漿レベルを有する、Ｂ４４～Ｂ４６のいずれかの医薬製剤。

【0452】

Ｂ４８．インビボ吸収プロファイルが第１のＣ_ｍａｘおよび第２のＣ_ｍａｘを有し、第１のＣ_ｍａｘおよび第２のＣ_ｍａｘが、１．５～８．５時間、または約２時間～約６時間、または約３時間～約５時間の範囲の時間が乖離する、Ｂ４～Ｂ４７のいずれかの医薬製剤。

【0453】

Ｂ４９．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、溶出、拡散、浸食、浸透、分配、膨張、およびターゲティングの１またはそれ以上を含む放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ４８のいずれかの医薬製剤。

【0454】

Ｂ５０．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、拡散放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ４９のいずれかの医薬製剤。

【0455】

Ｂ５１．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ｐＨによる溶出放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ５０のいずれかの医薬製剤。

【0456】

Ｂ５２．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ｐＨによる溶出放出メカニズムおよび拡散放出メカニズムの組み合わせを有する、Ｂ４～Ｂ５１のいずれかの医薬製剤。

【0457】

Ｂ５３．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ＣＴＮを含有する多孔質マトリックスを含む、Ｂ４～Ｂ５２のいずれかの医薬製剤。

【0458】

Ｂ５４．複数のＣＴＮビーズが、カプセル、サシェット、およびスティックパックから選択される１またはそれ以上の容器に、場合によりカプセルに梱包される、Ｂ４～Ｂ５３のいずれかの医薬製剤。

【0459】

Ｂ５５．ＣＴＮが塩として、場合により塩酸塩として存在する、Ｂ４～Ｂ５４のいずれかの医薬製剤。

【0460】

Ｂ５６．賦形剤が、充填剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、ポリマーコーティング、および可塑剤から選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、充填剤および結合剤の組み合わせ；
場合により、結合剤およびポリマーコーティングの組み合わせ；
場合により、充填剤、結合剤、およびポリマーコーティングの組み合わせ；
場合により、充填剤、結合剤、ポリマーコーティング、および可塑剤の組み合わせ
を含む、Ｂ４～Ｂ５５のいずれかの医薬製剤。

【0461】

Ｂ５７．賦形剤が、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ポリソルベート８０、グリセロールモノステアレート、クエン酸トリエチル、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびシリカから選択される１またはそれ以上の材料を含む、Ｂ４～Ｂ５５のいずれかの医薬製剤。

【0462】

Ｂ５８．製剤が崩壊剤を含んでいない、Ｂ４～Ｂ５６のいずれかの医薬製剤。

【0463】

態様Ｆ
Ｆ１．複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズを含有する医薬製剤であって、該複数のＣＴＮビーズがそれぞれ、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含有する核粒子を含み、核粒子の少なくとも一部がＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を約７０重量％～約９０重量％の範囲の量で含む、医薬製剤。

【0464】

態様Ｆ１は、さらなる任意の特徴として、態様Ｂ１～Ｂ５８、Ｃ１～Ｃ７、Ｄ１～Ｄ２、およびＥ１～Ｅ７のそれぞれを個別に、およびそれらの組み合わせで含むことが具体的に企図される。

【0465】

Ｅ１．センタナファジン（ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩、および賦形剤を含有する医薬製剤であって、該製剤がインビボ遅延型－持続型放出プロファイルを示す、Ｆ１の医薬製剤。

【0466】

Ｅ２．該製剤が固形経口製剤および／または半固形経口製剤である、Ｅ１の医薬製剤。

【0467】

Ｅ３．該製剤が核と核を覆うように配置されたコーティングを含む、Ｅ１またはＥ２の医薬製剤。

【0468】

Ｅ４．該核を覆うように配置されたコーティングが、ｐＨ依存性の溶出トリガーを有する、Ｅ３の医薬製剤。

【0469】

Ｅ５．該核を覆うように配置されたコーティングが、少なくとも７、場合により約７～約８の範囲、場合により約７．２～約７．６の範囲のｐＨで溶出を開始する、Ｅ４の医薬製剤。

【0470】

Ｅ６．該コーティングがメタクリル酸ポリマーを含む、Ｅ３～Ｅ５のいずれかの医薬製剤。

【0471】

Ｅ７．該コーティングが、コポリマー化したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、コポリマー化したメタクリル酸／メチルメタクリレート、コポリマー化したメチルアクリレート／メチルメタクリレート／メタクリル酸から選択される１またはそれ以上のポリマー；
場合によりメタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー、およびメタクリル酸－アクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上のポリマー；
場合によりメタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー
を含む、Ｅ６の医薬製剤。

【0472】

Ｄ１．センタナファジン（ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩、および賦形剤を含有するＥ１～Ｅ７またはＦ１のいずれかの医薬製剤であって、該医薬製剤が多峰性、場合により二峰性であるインビボ吸収プロファイルを有する、医薬製剤。

【0473】

Ｄ２．投与１６時間後のＣＴＮ血漿濃度が、３００ｎｇ／ｍＬ未満、または２５０ｎｇ／ｍＬ未満、または２３０ｎｇ／ｍＬ未満である、Ｄ１の医薬製剤。

【0474】

Ｃ１．センタナファジン（ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩、および賦形剤を含有するＥ１～Ｅ７、またはＤ１またはＤ２またはＦ１のいずれかの医薬製剤であって、医薬製剤は、酸性媒体中２時間、続いてｐＨ ７．４の緩衝媒体中でテストした場合、多段階放出プロファイル、場合により少なくとも二段階放出プロファイル、場合により少なくとも三段階放出プロファイルを有し、
（ａ）場合により３時間時点で約２２％～約４５％のＣＴＮ放出で、さらに適宜８時間時点で約４０％～約６５％のＣＴＮ放出で、さらに適宜１２時間時点で約６５％～約９５％のＣＴＮ放出で、およびさらに場合により３つの時点すべてでそのような放出速度で放出されることで、特定され；または
（ｂ）場合により３時間時点で約２４％～４８％のＣＴＮ放出で、さらに場合により６時間時点で少なくとも６６％のＣＴＮ放出で、さらに場合により１０時間時点で少なくとも８６％のＣＴＮ放出で、およびさらに場合により３つの時点すべてでそのような放出速度で放出されることで、特定され；
さらに場合により、放出プロファイルは、４時間時点で４９％～７３％の放出で特定され得る、医薬製剤。

【0475】

Ｃ２．該製剤が固形経口製剤および／または半固形経口製剤である、Ｃ１の医薬製剤。

【0476】

Ｃ３．該製剤が小児用に適した固形経口製剤である、Ｃ１またはＣ２の医薬製剤。

【0477】

Ｃ４．該固形経口製剤が、散剤、ビーズ、口腔内分散性錠剤、口腔内分散性フィルム、ミニ錠剤、チュアブル錠、およびソフトチューから選択され；場合により散剤およびビーズから選択され；場合によりビーズである１またはそれ以上の形態を含む、Ｃ１～Ｃ３のいずれかの医薬製剤。

【0478】

Ｃ５．該製剤が成人用に適した固形経口製剤である、Ｃ１～Ｃ４のいずれかの医薬製剤。

【0479】

Ｃ６．該固形経口製剤が、錠剤、カプセル、サシェット、散剤、ビーズ、およびトローチから選択され；場合により錠剤、カプセル、ビーズ、および散剤から選択され；場合によりカプセルおよびビーズから選択される１またはそれ以上の形態を含む、Ｃ５の医薬製剤。

【0480】

Ｃ７．該固形経口製剤が複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズを含み、該複数のＣＴＮビーズがそれぞれ、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含有する核粒子を含んでいる、Ｃ１～Ｃ６のいずれかの医薬製剤。

【0481】

Ｂ１．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を含む、Ｃ１～Ｃ７、またはＤ１またはＤ２、またはＥ１～Ｅ７、またはＦ１のいずれかの医薬製剤であって、該製剤が小児用に適した固形経口製剤である、医薬製剤。

【0482】

Ｂ２．小児用に適した固形経口製剤が、ビーズ、口腔内分散性錠剤、口腔内分散性フィルム、ミニ錠剤、チュアブル錠、およびソフトチューを含む１またはそれ以上のタイプ、場合によりビーズ、から選択される、Ｂ１の医薬製剤。

【0483】

Ｂ３．小児用に適した固形経口製剤が、インビボおよび／またはインビトロでの、速放出、持続型放出、遅延型放出、および遅延型－持続型放出から選択される１またはそれ以上の放出プロファイルで特定される、Ｂ１またはＢ２のいずれかの医薬製剤。

【0484】

Ｂ４．小児用に適した固形経口製剤が複数のセンタナファジン（ＣＴＮ）ビーズを含有し、該複数のＣＴＮビーズのそれぞれがＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩および賦形剤を含む核粒子を含む、Ｂ１～Ｂ３のいずれかの医薬製剤。

【0485】

Ｂ５．複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされている、Ｂ４の医薬製剤。

【0486】

Ｂ６．複数のビーズの少なくとも一部がコーティングされていない、Ｂ４～Ｂ５のいずれかの医薬製剤。

【0487】

Ｂ７．コーティングが、遅延型放出コーティング、持続型放出コーティング、および遅延型－持続型放出コーティングから選択される１またはそれ以上のコーティングである、Ｂ６の医薬製剤。

【0488】

Ｂ８．コーティングが、
酢酸フタル酸アミロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、コポリマー化したメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、コポリマー化したメタクリル酸／メチルメタクリレート、コポリマー化したメチルアクリレート／メチルメタクリレート／メタクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、スチレン－マレイン酸コポリマー、およびスチレン－ビニルピリジンコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー、およびメタクリル酸－アクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；および
場合により、メタクリル酸、メチルメタクリレート、およびメチルアクリレートのコポリマー
を含む遅延型放出コーティングである、Ｂ７の医薬製剤。

【0489】

Ｂ９．遅延型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ８のいずれかの医薬製剤であって、核粒子上に配置される遅延型放出コーティングの中央量が、ＣＴＮビーズの総重量の少なくとも１０重量％、またはＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１２重量％～約５０重量％、または約１２重量％～約３５重量％の範囲である、医薬製剤。

【0490】

Ｂ１０．持続型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ９のいずれかの医薬製剤であって、持続型放出コーティングが、
アルキルセルロース、アクリル酸ポリマー、メタクリル酸ポリマー、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、およびセルロースエーテルから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、メチルメタクリレート、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、エチルアクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸)、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート)、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物)、およびグリシジルメタクリレートコポリマーから選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート、塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリレート］、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］から選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、ポリ［エチルアクリレート、メチルメタクリレート］を含む医薬製剤。

【0491】

Ｂ１１．持続型放出コーティングを含むＢ４～Ｂ１０のいずれかの医薬製剤であって、核粒子上に配置される持続型放出コーティングの中央量が、核粒子の総重量の少なくとも５重量％、または核粒子の総重量の約５重量％～約６０重量％、または約１５重量％～約６０重量％、または約２０重量％～約５０重量％の範囲である、医薬製剤。

【0492】

Ｂ１２．コーティングを含むＢ４～Ｂ１１のいずれかの医薬製剤であって、コーティングがさらに細孔形成剤を含む、医薬製剤。

【0493】

Ｂ１３．細孔形成剤が、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポロクサマー１８８、ポリビニルピロリドン、Ｄ－マンニトール、メチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびサッカライドから選択される１またはそれ以上の材料、
場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンから選択される１またはそれ以上の材料、
場合により、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、Ｂ１２の医薬製剤。

【0494】

Ｂ１４．細孔形成剤が、約５重量％以上、または約１０重量％以上、または約５重量％～約２０重量％の範囲の量で、場合により１５重量％の量で、コーティング中存在する、Ｂ１２の医薬製剤。

【0495】

Ｂ１５．核粒子が粒子径分布によって特定され、複数のビーズの核粒子の少なくとも一部が約０．２ｍｍ～約２ｍｍ、または約０．３ｍｍ～約１．５ｍｍ、０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの核粒子径（最大直径）を有する、Ｂ４～Ｂ１４のいずれかの医薬製剤。

【0496】

Ｂ１６．核粒子の粒子径分布が
約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも６０重量％であること、
場合により、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも８０重量％であること、
場合により、粒子径 約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも９０重量％であること、
場合により、約０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の粒子径（最大直径）を有する核粒子が少なくとも９９重量％であること
で特定されるＢ１５の医薬製剤。

【0497】

Ｂ１７．複数のＣＴＮビーズが、約０．２ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．２ｍｍ～約２．０ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．５ｍｍ、または約０．７ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約２．８ｍｍ、または約０．８ｍｍ～約１．７ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．２ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１．０ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約０．７１ｍｍの範囲の平均粒子径（直径）を有する、Ｂ４～Ｂ１６のいずれかの医薬製剤。

【0498】

Ｂ１８．複数のＣＴＮビーズが、速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、遅延型放出ビーズ、および遅延型－持続型放出ビーズから選択される１またはそれ以上のタイプを含む、Ｂ４～Ｂ１７のいずれかの医薬製剤。

【0499】

Ｂ１９．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ１８のいずれかの医薬製剤。

【0500】

Ｂ２０．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ１９の医薬製剤。

【0501】

Ｂ２１．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２０のいずれかの医薬製剤。

【0502】

Ｂ２２．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２１の医薬製剤。

【0503】

Ｂ２３．複数のビーズが、１またはそれ以上の遅延型放出ビーズおよび１またはそれ以上の持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２２のいずれかの医薬製剤。

【0504】

Ｂ２４．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の持続型放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約５：１０～約１：５の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２３の医薬製剤。

【0505】

Ｂ２５．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２４のいずれかの医薬製剤。

【0506】

Ｂ２６．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズおよび１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮの重量に基づいて、約１：１００～約１：１の重量部の範囲の比率で存在する、Ｂ２５の医薬製剤。

【0507】

Ｂ２７．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２６のいずれかの医薬製剤。

【0508】

Ｂ２８．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で；および
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で
存在する、Ｂ２７の医薬製剤。

【0509】

Ｂ２９．複数のビーズが、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズの混合物を含む、Ｂ４～Ｂ２８のいずれかの医薬製剤。

【0510】

Ｂ３０．ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩の比率が、１またはそれ以上の速放出ビーズ、１またはそれ以上の持続型放出ビーズ、および１またはそれ以上の遅延型－持続型放出ビーズ中に、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．１～１：１～２０：１～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．５～１：５～２０：５～２０の重量部の範囲の比率で；
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１３：３～６：３～６の重量部の範囲の比率で；および
場合により、ＣＴＮまたはその塩の総重量に基づいて、約０．７～１：５～１５：５～１５の重量部の範囲の比率で
存在する、Ｂ２９の医薬製剤。

【0511】

Ｂ３１．速放出ビーズがコーティングをされていない、Ｂ４～Ｂ３０のいずれかの医薬製剤。

【0512】

Ｂ３２．速放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約７５％の範囲；
場合により、速放出ビーズに配合される薬物が約５重量％～約１５重量％である場合に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約５０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約２５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１％～約１０％の範囲；
場合により、速放出ビーズに配合される薬物が約４０重量％～約５５重量％である場合に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約９％～約１９％の範囲；および
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約１８％～約２８％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３１のいずれかの医薬製剤。

【0513】

Ｂ３３．持続型放出ビーズを含み、
持続型放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～８０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２３％～約３３％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約４０％～約５５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３５％～約５５％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３２のいずれかの医薬製剤。

【0514】

Ｂ３４．遅延型放出ビーズを含み、
遅延型放出ビーズが、製剤中に、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～８０％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約２１％～約３１％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約５％～約６５％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３６％～約４６％の範囲；
場合により、複数のＣＴＮビーズの総重量に基づいて、約３０％～約５５％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ３３のいずれかの医薬製剤。

【0515】

Ｂ３５．持続型放出ビーズを含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験し、２～６時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、持続型放出ビーズから放出する、Ｂ４～Ｂ３４のいずれかの医薬製剤。

【0516】

Ｂ３６．遅延型放出ビーズを含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズから放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズから放出する、
Ｂ４～Ｂ３５のいずれかの医薬製剤。

【0517】

Ｂ３７．遅延型－持続型放出ビーズを含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型－持続型放出ビーズから放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、４～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、遅延型－持続型放出ビーズから放出する、
Ｂ４～Ｂ３６のいずれかの医薬製剤。

【0518】

Ｂ３８．速放出ビーズを含み、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験し、０～２時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズから放出する、Ｂ４～Ｂ３７のいずれかの医薬製剤。

【0519】

Ｂ３９．速放出ビーズ、持続型放出ビーズ、および遅延型放出ビーズの混合物を含み、
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出するか、または
ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬのｐＨ ７．４リン酸緩衝水溶液で試験し、３時間～５時間の範囲で、少なくとも４０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出し、１２時間～１４時間の範囲で、少なくとも９０％のＣＴＮまたはその塩が、ビーズの混合物から放出する、
Ｂ４～Ｂ３８のいずれかの医薬製剤。

【0520】

Ｂ４０．速放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、速放出ビーズ中５重量％～８０重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～６０重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲；
場合により、速放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲
の量で存在し、および
場合により、ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、５重量％～１５重量％の範囲の量で存在する第１の速放出ビーズと、ＣＴＮまたはその塩が、速放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～６０重量％の範囲の量で存在する第２の速放出ビーズで存在する、
Ｂ４～Ｂ３９のいずれかの医薬製剤。

【0521】

Ｂ４１．持続型放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、持続型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲；
場合により、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～９０重量％の範囲；
場合により、持続型放出ビーズの総重量に基づいて、５０重量％～７０重量％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ４０のいずれかの医薬製剤。

【0522】

Ｂ４２．遅延型放出ビーズを含み、
ＣＴＮまたはその塩が、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、遅延型放出ビーズ中１０重量％～９５重量％の範囲;
場合により、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、４０重量％～９０重量％の範囲；
場合により、遅延型放出ビーズの総重量に基づいて、５０重量％～７０重量％の範囲
の量で存在する、Ｂ４～Ｂ４１のいずれかの医薬製剤。

【0523】

Ｂ４３．多峰性、場合により二峰性であるインビボ吸収プロファイルを示すことが特徴の、Ｂ４～Ｂ４２のいずれかの医薬製剤。

【0524】

Ｂ４４．インビボ吸収プロファイルが、０～４．５時間、または約０．５時間～約２時間、または約３．５時間～約４．５時間の範囲で第１のＣ_ｍａｘを有する、Ｂ４～Ｂ４３のいずれかの医薬製剤。

【0525】

Ｂ４５．インビボ収プロファイルが、約６時間～１０時間、または約７時間～９時間、または約７．５～約８．５時間の範囲で第２のＣ_ｍａｘを有する、Ｂ４～Ｂ４４のいずれかの医薬製剤。

【0526】

Ｂ４６．ヒト成人において製剤から示される第１のＣ_ｍａｘが、約２５０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２０ｎｇ／ｍＬ～約４２０ｎｇ／ｍＬ、または約３２５ｎｇ／ｍＬ～約３９０ｎｇ／ｍＬの範囲における平均血漿レベルを有する、Ｂ４４またはＢ４５の医薬製剤。

【0527】

Ｂ４７．ヒト成人において製剤から示される第２のＣ_ｍａｘが、約４５０ｎｇ／ｍＬ～約５５０ｎｇ／ｍＬ、または約４７０ｎｇ／ｍＬ～約５３０ｎｇ／ｍＬの範囲における平均血漿レベルを有する、Ｂ４４～Ｂ４６のいずれかの医薬製剤。

【0528】

Ｂ４８．インビボ吸収プロファイルが第１のＣ_ｍａｘおよび第２のＣ_ｍａｘを有し、第１のＣ_ｍａｘおよび第２のＣ_ｍａｘが、１．５～８．５時間、または約２時間～約６時間、または約３時間～約５時間の範囲の時間が乖離する、Ｂ４～Ｂ４７のいずれかの医薬製剤。

【0529】

Ｂ４９．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、溶出、拡散、浸食、浸透、分配、膨張、およびターゲティングの１またはそれ以上を含む放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ４８のいずれかの医薬製剤。

【0530】

Ｂ５０．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、拡散放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ４９のいずれかの医薬製剤。

【0531】

Ｂ５１．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ｐＨによる溶出放出メカニズムを有する、Ｂ４～Ｂ５０のいずれかの医薬製剤。

【0532】

Ｂ５２．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ｐＨによる溶出放出メカニズムおよび拡散放出メカニズムの組み合わせを有する、Ｂ４～Ｂ５１のいずれかの医薬製剤。

【0533】

Ｂ５３．複数のＣＴＮビーズの１またはそれ以上が、ＣＴＮを含有する多孔質マトリックスを含む、Ｂ４～Ｂ５２のいずれかの医薬製剤。

【0534】

Ｂ５４．複数のＣＴＮビーズが、カプセル、サシェット、およびスティックパックから選択される１またはそれ以上の容器に、場合によりカプセルに梱包される、Ｂ４～Ｂ５３のいずれかの医薬製剤。

【0535】

Ｂ５５．ＣＴＮが塩として、場合により塩酸塩として存在する、Ｂ４～Ｂ５４のいずれかの医薬製剤。

【0536】

Ｂ５６．賦形剤が、充填剤、結合剤、流動促進剤、界面活性剤、ポリマーコーティング、および可塑剤から選択される１またはそれ以上の材料；
場合により、充填剤および結合剤の組み合わせ；
場合により、結合剤およびポリマーコーティングの組み合わせ；
場合により、充填剤、結合剤、およびポリマーコーティングの組み合わせ；
場合により、充填剤、結合剤、ポリマーコーティング、および可塑剤の組み合わせ
を含む、Ｂ４～Ｂ５５のいずれかの医薬製剤。

【0537】

Ｂ５７．賦形剤が、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ポリソルベート８０、グリセロールモノステアレート、クエン酸トリエチル、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、およびシリカから選択される１またはそれ以上の材料を含む、Ｂ４～Ｂ５５のいずれかの医薬製剤。

【0538】

Ｂ５８．製剤が崩壊剤を含んでいない、Ｂ４～Ｂ５７のいずれかの医薬製剤。

【0539】

態様Ｇ
Ｇ１．上記の態様のいずれかに記載の製剤を治療が必要な動物対象、場合により治療が必要な哺乳類対象、場合により治療が必要なヒトに投与することを含む、上記の態様のいずれかに記載の製剤を用いた治療方法、または上記の態様のいずれかに記載の製剤の使用。

【0540】

Ｇ２．治療が必要な対象が、センタナファジンまたはその医薬的に許容される塩の血漿レベルの調節が必要な対象である、Ｇ１の治療方法。

【0541】

Ｇ３．投与がノルエピネフリン、ドパミン、またはセロトニンの１またはそれ以上の再取り込みを阻害して緩和される障害の１またはそれ以上の症状を治療または予防するためである、Ｇ１またはＧ２の治療方法。

【0542】

Ｇ４．治療が必要な対象が注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）である、Ｇ１～Ｇ３のいずれかの治療方法。

【0543】

Ｇ５．ＡＤＨＤが主に不注意のタイプである、Ｇ４の治療方法。

【0544】

Ｇ６．ＡＤＨＤが主に多動性・衝動性のサブタイプである、Ｇ４の治療方法。

【0545】

Ｇ７．ＡＤＨＤが複合のタイプである、Ｇ４の治療方法。

【0546】

Ｇ８．治療が必要な対象が自閉症スペクトラム障害および脆弱Ｘ関連障害である、Ｇ１～Ｇ７のいずれかの治療方法。

【0547】

Ｇ９．治療が必要な対象が脆弱Ｘ関連障害である、Ｇ１～Ｇ８のいずれかの治療方法。

【0548】

Ｇ１０．脆弱Ｘ関連障害が脆弱Ｘ症候群（ＦＸＳ）である、Ｇ９の治療方法。

【0549】

Ｇ１１．脆弱Ｘ関連障害が脆弱Ｘ関連振戦／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）である、Ｇ９の治療方法。

【0550】

Ｇ１２．脆弱Ｘ関連障害が脆弱Ｘ関連原発性卵巣機能不全（ＦＸＰＯＩ）である、Ｇ９の治療方法。

【0551】

Ｇ１３．治療が必要な対象が過食性障害である、Ｇ１～Ｇ１２のいずれかの治療方法。

【0552】

Ｇ１４．過食性障害が、週に１～３回の過食エピソード、または週に４～７回の過食エピソード、または週に８～１３回の過食エピソード、または週に１４回以上の過食エピソードを含む、Ｇ１３の治療方法。

【0553】

Ｇ１５．投与が1日２回以下のスケジュールで行われる、Ｇ１～Ｇ１４のいずれかの治療方法。

【0554】

Ｇ１６．投与が１日１回のスケジュールで行われる、Ｇ１９の治療方法。

【0555】

Ｇ１７．製剤または剤形が、
１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ
場合により１日あたり１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ、
場合により１日あたり１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、
場合により１日あたり２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ、
場合により１日あたり２ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ、
場合により１日あたり３ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ
の範囲の量で投与される、Ｇ１～Ｇ１６のいずれかの治療方法。

【0556】

Ｇ１８．製剤が、１日１回、２回、３回、または４回
約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、
場合により約３０ｍｇ～約５０ｍｇ、
場合により約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、
場合により約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、
場合により約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、
場合により約２５０～約５００ｍｇ
の範囲の量で投与される、Ｇ１～Ｇ１７のいずれかの治療方法。

【0557】

Ｇ１９．製剤が、１日１回または２回
約５０ｍｇ～７５ｍｇ、
場合により約１００ｍｇ～２００ｍｇ、
場合により約２５０ｍｇ～４００ｍｇ、
場合により約４００ｍｇ～６００ｍｇ
の範囲の量で投与される、Ｇ１８の治療方法。

【0558】

Ｇ２０．製剤が、１日１回約１００ｍｇ～３００ｍｇの範囲の量で投与される、Ｇ１９の治療方法。

【0559】

Ｇ２１．投与が投与前に製剤を軟らかい食材と混ぜ合わせることが含まれ、場合により軟らかい食材にアップルソース、ヨーグルト、プリン、およびゼリーから選択される１またはそれ以上の食品が含まれる、Ｇ１～Ｇ２０のいずれかの治療方法。

【0560】

Ｇ２２．投与が経腸栄養チューブを介して行われる、Ｇ１～Ｇ２１のいずれかの治療方法。

【0561】

Ｇ２３．製剤を絶食状態にある対象に投与する、Ｇ１～Ｇ２２のいずれかの治療方法。

【0562】

Ｇ２４．一つ投与間隔で、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３４０ｎｇ／ｍＬ、または約２５０ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、または約３１０ｎｇ／ｍＬ～約１３００ｎｇ／ｍＬ、または約３２５～約１２５０ｎｇ／ｍＬ、または約３４０ｎｇ／ｍＬ～約１１９０ｎｇ／ｍＬ、または約４００ｎｇ／ｍＬ～約８５０ｎｇ／ｍＬの範囲の最大センタナファジン血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２３のいずれかの治療方法。

【0563】

Ｇ２５．投与後１時間で（Ｃ_１ｈ）、少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２８０ｎｇ／ｍＬ、または約１８０ｎｇ／ｍＬ～約６１０ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬ～約５９０ｎｇ／ｍＬ、または約２２０ｎｇ／ｍＬ～約５４０ｎｇ／ｍＬ、または約２４５ｎｇ／ｍＬ～約４９０ｎｇ／ｍＬの範囲のセンタナファジン血漿濃度を対象に与える、Ｇ１～Ｇ２４のいずれかの治療方法。

【0564】

Ｇ２６．投与後１２時間で（Ｃ_１２ｈ）、少なくとも９５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１６０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２３０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３６０ｎｇ／ｍＬ、または約９５ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、または約１００ｎｇ／ｍＬ～約４３５ｎｇ／ｍＬ、または約１１０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、または約３０ｎｇ／ｍＬ～約３６０ｎｇ／ｍＬ、または約１５０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲のセンタナファジン血漿濃度を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２５のいずれかの治療方法。

【0565】

Ｇ２７．投与後１６時間で（Ｃ_１６ｈ）、３００ｎｇ／ｍＬ未満、または２５０ｎｇ／ｍＬ未満、または２３０ｎｇ／ｍＬ未満、または２００ｎｇ／ｍＬ未満、または１００ｎｇ／ｍＬ未満、または約９５ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、または約１００ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ、または約１１０ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ、または約３０ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ、または約６０ｎｇ／ｍＬ～約１５０ｎｇ／ｍＬの範囲のセンタナファジン血漿濃度を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２６のいずれかの治療方法。

【0566】

Ｇ２８．投与後２～８時間の期間にわたって、少なくとも７５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２８０ｎｇ／ｍＬ、または約７５ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬ～約１４４０ｎｇ／ｍＬ、または約２３０ｎｇ／ｍＬ～約１３２０ｎｇ／ｍＬ、または約２５０ｎｇ／ｍＬ～約１２６０ｎｇ／ｍＬのままの投与後センタナファジン血漿濃度を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２７のいずれかの治療方法。

【0567】

Ｇ２９．投与後１時間で（ＡＵＣ_０－１ｈ）、少なくとも３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３２ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３６ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２８のいずれかの治療方法。

【0568】

Ｇ３０．投与後０～８時間の期間にわたり（ＡＵＣ_０－８ｈ）、少なくとも１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１５３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１３６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１５３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４１００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２９のいずれかの治療方法。

【0569】

Ｇ３１．投与後２～８時間の期間にわたり（ＡＵＣ_２－８ｈ）、少なくとも１０５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１１２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１３３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ,、または約１０５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１１２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５０４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１２６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４６２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１３３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４４１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約３５００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ３０のいずれかの治療方法。

【0570】

Ｇ３２．投与後２４時間で（ＡＵＣ_{０－２４ｈ}）、少なくとも２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも７１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１０５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ３１のいずれかの治療方法。

【0571】

Ｇ３３．投与後４８時間で（ＡＵＣ_{０－４８ｈ}）、少なくとも２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも７１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１０５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ３２のいずれかの治療方法。

【0572】

Ｇ３４．投与後の期間（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）、少なくとも２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、少なくとも５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも７１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１０５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ３３のいずれかの治療方法。

【0573】

Ｇ３５．投与が、１日あたり１６４．４ｍｇのＣＴＮのＣＴＮ用量を投与することを含む、Ｇ１～Ｇ３４のいずれかの治療方法。

【0574】

Ｇ３６．投与間隔内で、少なくとも約５２５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約５６０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、、または少なくとも約１６００ｎｇ／ｍＬ、または約５２５ｎｇ／ｍＬ～約４０００ｎｇ／ｍＬ、または約５６０ｎｇ／ｍＬ～約３８４０ｎｇ／ｍＬ、または約６３０ｎｇ／ｍＬ～約３５２０ｎｇ／ｍＬ、または約６６５０ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬ、または約３２００ｎｇ／ｍＬの範囲の最大センタナファジン血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２３のいずれかの治療方法。

【0575】

Ｇ３７．投与後１時間の時点で（Ｃ_１ｈ）、少なくとも２２５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２８５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３００ｎｇ／ｍＬ、または約２２５ｎｇ／ｍＬ～約１３７５ｎｇ／ｍＬ、または約２４０ｎｇ／ｍＬ～約１３２０ｎｇ／ｍＬ、または約２８５ｎｇ／ｍＬ～約１１５５ｎｇ／ｍＬ、または約３００ｎｇ／ｍＬ～約１１００ｎｇ／ｍＬの範囲のセンタナファジン血漿濃度を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２３のいずれかまたはＧ３６の治療方法。

【0576】

Ｇ３８．投与後１２時間の時点で（Ｃ_１２ｈ）、少なくとも１９０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２２５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも４００ｎｇ／ｍＬ、または約１９０ｎｇ／ｍＬ～約１２５０ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬ～約１２００ｎｇ／ｍＬ、または約２２５ｎｇ／ｍＬ～約１１００ｎｇ／ｍＬ、または約２５０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬの範囲のセンタナファジン血漿濃度を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２３のいずれかまたはＧ３６～Ｇ３７のいずれかの治療方法。

【0577】

Ｇ３９．投与後１６時間の時点で（Ｃ_１６ｈ）、３７５ｎｇ／ｍＬ未満、または３００ｎｇ／ｍＬ未満、または２５０ｎｇ／ｍＬ未満、または２３０ｎｇ／ｍＬ未満、または２００ｎｇ／ｍＬ未満、または１００ｎｇ／ｍＬ未満、または約６０ｎｇ／ｍＬ～約３７５ｎｇ／ｍＬ、または約６４ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ 、または約７６ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ、または約８０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲のセンタナファジン血漿濃度を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２３のいずれかまたはＧ３６～Ｇ３８のいずれかの治療方法。

【0578】

Ｇ４０．投与後２～８時間にわたって、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２８０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１５００ｎｇ／ｍＬ、または約１５０ｎｇ／ｍＬ～約４１２５ｎｇ／ｍＬ、または約１６０ｎｇ／ｍＬ～約３９６０ｎｇ／ｍＬ、または約１８０ｎｇ／ｍＬ～約３６３０ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬ～約３３００ｎｇ／ｍＬの範囲を維持する、投与後センタナファジン血漿濃度を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２３のいずれかまたはＧ３６～Ｇ３９のいずれかの治療方法。

【0579】

Ｇ４１．投与後１時間で（ＡＵＣ_０－１ｈ）、少なくとも６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約７５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約６４ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約７２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７２ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２３のいずれかまたはＧ３６～Ｇ４０のいずれかの治療方法。

【0580】

Ｇ４２．投与後０～８時間の期間にわたり（ＡＵＣ_０－８ｈ）、少なくとも２２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１３７５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７２７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２３のいずれかまたはＧ３６～Ｇ４１のいずれかの治療方法。

【0581】

Ｇ４３．投与後２～８時間の期間にわたり（ＡＵＣ_２－８ｈ）、少なくとも１８７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１８７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１０８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約９９００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２３７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約９４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約９０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２３のいずれかまたはＧ３６～Ｇ４２のいずれかの治療方法。

【0582】

Ｇ４４．投与後２４時間で（ＡＵＣ_{０－２４ｈ}）、少なくとも１０９５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１１６８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１４６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１９０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１０９５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約３００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１１６８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約２８８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１３１４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約２６４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１３８７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約２５２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１４６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約２４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２３のいずれかまたはＧ３６～Ｇ４３のいずれかの治療方法。

【0583】

Ｇ４５．投与後の期間（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）、少なくとも１０９５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１１６８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１４６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１９０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１０９５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約３００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１１６８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約２８８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１３１４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約２６４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１３８７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約２５２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１４６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約２５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積センタナファジン血漿曝露を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ２３のいずれかまたはＧ３６～Ｇ４４のいずれかの治療方法。

【0584】

Ｇ４６．投与が1日３２８．８ｍｇのＣＴＮのＣＴＮ用量を投与することを含む、Ｇ１～Ｇ１９のいずれか、Ｇ２１～Ｇ２３のいずれか、またはＧ３６～Ｇ４５のいずれかの治療方法。

【0585】

Ｇ４７．投与後１２時間時点のセンタナファジン血漿濃度に対する投与後１６時間時点のセンタナファジン血漿濃度の比（Ｃ_１６ｈ／Ｃ_１２ｈ）が、１未満、または０．７５以下または０．５以下または０．３以下または約０．６６～約０．２５、または約０．５～約０．１の範囲である比率を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ４７のいずれかの治療方法。

【0586】

Ｇ４８．投与が、最大センタナファジン血漿濃度（ｔ_ｍａｘ）までに約１．５時間～約１１時間、または約２．２５時間～約１０時間、または約２．７時間～約８．８時間、または約３時間～約８時間、または約４時間～約６時間の範囲を要する時間を成人対象に与える、Ｇ１～Ｇ４７のいずれかの治療方法。

【0587】

態様Ｈ
Ｈ１．センタナファジン（ＣＴＮ）またはその医薬的に許容される塩を含有する医薬製剤を製造する方法であって、ＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を結合剤と混ぜ合わせて、所定の粒子径範囲を有するＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を含有する粒子を作成し、粒子の少なくとも一部を覆うようにコーティングを配置することを含む製造方法。

【0588】

Ｈ２．混ぜ合わせに押出しが含まれ、適宜混ぜ合わせに更に押出し後の球形化が含まれる、Ｈ１の製造方法。

【0589】

Ｈ３．粒子の平均径が、約０．２ｍｍ～約２ｍｍ、０．４ｍｍ～約１．５ｍｍ、または約０．５ｍｍ～約１ｍｍ、または約０．５ｍｍ～０．８５ｍｍの範囲である、Ｈ１～Ｈ２のいずれかに記載の製造方法。

【0590】

態様Ｉ
Ｉ１．投与間隔内で、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３４０ｎｇ／ｍＬ、または約２５０ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、または約３１０ｎｇ／ｍＬ～約１３００ｎｇ／ｍＬ、または約３２５～約１２５０ｎｇ／ｍＬ、または約３４０ｎｇ／ｍＬ～約１１９０ｎｇ／ｍＬの範囲の最大ＣＴＮ血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）を成人対象に与える、先行の態様Ａ～Ｆのいずれかの医薬製剤。

【0591】

Ｉ２．投与後１時間の時点で（Ｃ_１ｈ）、少なくとも１５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２８０ｎｇ／ｍＬ、または約１８０ｎｇ／ｍＬ～約６１０ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬ～約５９０ｎｇ／ｍＬ、または約２２０ｎｇ／ｍＬ～約５４０ｎｇ／ｍＬ、または約２４５ｎｇ／ｍＬ～約４９０ｎｇ／ｍＬの範囲のＣＴＮ血漿濃度を成人対象に与える、Ｉ１の医薬製剤。

【0592】

Ｉ３．投与後１２時間の時点で（Ｃ_１２ｈ）、少なくとも９５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１６０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２３０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３６０ｎｇ／ｍＬ、または約９５ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、または約１００ｎｇ／ｍＬ～約４３５ｎｇ／ｍＬ、または約１１０ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬ、または約３０ｎｇ／ｍＬ～約３６０ｎｇ／ｍＬの範囲のＣＴＮ血漿濃度を成人対象に与える、Ｉ１～Ｉ２のいずれかの医薬製剤。

【0593】

Ｉ４．投与後１６時間の時点で（Ｃ_１６ｈ）、３００ｎｇ／ｍＬ未満、または２５０ｎｇ／ｍＬ未満、または２３０ｎｇ／ｍＬ未満、または２００ｎｇ／ｍＬ未満、または１００ｎｇ／ｍＬ未満、または約９５ｎｇ／ｍＬ～約４５０ｎｇ／ｍＬ、または約１００ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ、または約１１０ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ、または約３０ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬの範囲のＣＴＮ血漿濃度を成人対象に与える、Ｉ１～Ｉ３のいずれかの医薬製剤。

【0594】

Ｉ５．投与後２～８時間にわたって、少なくとも７５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２８０ｎｇ／ｍＬ、または約７５ｎｇ／ｍＬ～約１５００ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬ～約１４４０ｎｇ／ｍＬ、または約２３０ｎｇ／ｍＬ～約１３２０ｎｇ／ｍＬ、または約２５０ｎｇ／ｍＬ～約１２６０ｎｇ／ｍＬの範囲を維持する、投与後ＣＴＮ血漿濃度を成人対象に与える、Ｉ１～Ｉ４のいずれかの医薬製剤。

【0595】

Ｉ６．投与後１時間で（ＡＵＣ_０－１ｈ）、少なくとも３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３２ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３６ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積ＣＴＮ血漿曝露を成人対象に与える、Ｉ１～Ｉ５のいずれかの医薬製剤。

【0596】

Ｉ７．投与後０～８時間の期間にわたり（ＡＵＣ_０－８ｈ）、少なくとも１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１５３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１２７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１３６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１５３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積ＣＴＮ血漿曝露を成人対象に与える、Ｉ１～Ｉ６のいずれかの医薬製剤。

【0597】

Ｉ８．投与後２～８時間の期間にわたり（ＡＵＣ_２－８ｈ）、少なくとも１０５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１１２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１３３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１０５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１１２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約５０４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１２６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４６２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１３３０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４４１０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約４２００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積ＣＴＮ血漿曝露を成人対象に与える、Ｉ１～Ｉ７のいずれかの医薬製剤。

【0598】

Ｉ９．投与後２４時間で（ＡＵＣ_{０－２４ｈ}）、少なくとも２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも７１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１０５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積ＣＴＮ血漿曝露を成人対象に与える、Ｉ１～Ｉ８のいずれかの医薬製剤。

【0599】

Ｉ１０．投与後２４時間で（ＡＵＣ_{０－４８ｈ}）、少なくとも２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または７１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１０５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積ＣＴＮ血漿曝露を成人対象に与える、Ｉ１～Ｉ９のいずれかの医薬製剤。

【0600】

Ｉ１１．投与後２４時間で（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）、少なくとも２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または７１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２８８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１０５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１００００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積ＣＴＮ血漿曝露を成人対象に与える、Ｉ１～Ｉ１０のいずれかの医薬製剤。

【0601】

Ｉ１２．製剤が約１４５ｍｇ～約１８５ｍｇのＣＴＮの範囲の量で、または１６４．４ｍｇの量のＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を含む、Ｉ１～Ｉ１１のいずれかの医薬製剤。

【0602】

Ｉ１３．投与間隔内で、少なくとも約５２５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約５６０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約７００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも約１６００ｎｇ／ｍＬ、または約５２５ｎｇ／ｍＬ～約４０００ｎｇ／ｍＬ、または約５６０ｎｇ／ｍＬ～約３８４０ｎｇ／ｍＬ、または約６３０ｎｇ／ｍＬ～約３５２０ｎｇ／ｍＬ、または約６６５０ｎｇ／ｍＬ～約７００ｎｇ／ｍＬ、または約３２００ｎｇ／ｍＬの範囲の最大ＣＴＮ血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）を成人対象に与える、先行の態様Ａ～Ｆのいずれかの医薬製剤。

【0603】

Ｉ１４．投与後１時間の時点で（Ｃ_１ｈ）、少なくとも２２５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２８５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３００ｎｇ／ｍＬ、または約２２５ｎｇ／ｍＬ～約１３７５ｎｇ／ｍＬ、または約２４０ｎｇ／ｍＬ～約１３２０ｎｇ／ｍＬ、または約２８５ｎｇ／ｍＬ～約１１５５ｎｇ／ｍＬ、または約３００ｎｇ／ｍＬ～約１１００ｎｇ／ｍＬの範囲のＣＴＮ血漿濃度を成人対象に与える、Ｉ１３の医薬製剤。

【0604】

Ｉ１５．投与後１２時間の時点で（Ｃ_１２ｈ）、少なくとも１９０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２２５ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも４００ｎｇ／ｍＬ、または約１９０ｎｇ／ｍＬ～約１２５０ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬ～約１２００ｎｇ／ｍＬ、または約２２５ｎｇ／ｍＬ～約１１００ｎｇ／ｍＬ、または約２５０ｎｇ／ｍＬ～約１０００ｎｇ／ｍＬの範囲のＣＴＮ血漿濃度を成人対象に与える、Ｉ１３～Ｉ１４のいずれかの医薬製剤。

【0605】

Ｉ１６．投与後１６時間の時点で（Ｃ_１６ｈ）、３７５ｎｇ／ｍＬ未満、または３００ｎｇ／ｍＬ未満、または２５０ｎｇ／ｍＬ未満、または２３０ｎｇ／ｍＬ未満、または２００ｎｇ／ｍＬ未満、または１００ｎｇ／ｍＬ未満、または約６０ｎｇ／ｍＬ～約３７５ｎｇ／ｍＬ、または約６４ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬ 、または約７６ｎｇ／ｍＬ～約２５０ｎｇ／ｍＬ、または約８０ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬの範囲のＣＴＮ血漿濃度を成人対象に与える、Ｉ１３～Ｉ１５のいずれかの医薬製剤。

【0606】

Ｉ１７．投与後２～８時間にわたって、少なくとも２００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２５０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも２８０ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも３００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１０００ｎｇ／ｍＬ、または少なくとも１５００ｎｇ／ｍＬ、または約１５０ｎｇ／ｍＬ～約４１２５ｎｇ／ｍＬ、または約１６０ｎｇ／ｍＬ～約３９６０ｎｇ／ｍＬ、または約１８０ｎｇ／ｍＬ～約３６３０ｎｇ／ｍＬ、または約２００ｎｇ／ｍＬ～約３３００ｎｇ／ｍＬの範囲を維持する、投与後ＣＴＮ血漿濃度を成人対象に与える、Ｉ１３～Ｉ１６のいずれかの医薬製剤。

【0607】

Ｉ１８．投与後１時間で（ＡＵＣ_０－１ｈ）、少なくとも６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも３００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約７５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約６４ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約７２０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７２ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６６０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約６００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積ＣＴＮ血漿曝露を成人対象に与える、Ｉ１３～Ｉ１７のいずれかの医薬製剤。

【0608】

Ｉ１９．投与後０～８時間の期間にわたり（ＡＵＣ_０－８ｈ）、少なくとも２２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１３７５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１３２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約７２７００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１２１００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積ＣＴＮ血漿曝露を成人対象に与える、Ｉ１３～Ｉ１８のいずれかの医薬製剤。

【0609】

Ｉ２０．投与後２～８時間の期間にわたり（ＡＵＣ_２－８ｈ）、少なくとも１８７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも３０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも５０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１８７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１１２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約１０８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約９９００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２３７５ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約９４５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約２５００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約９０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積ＣＴＮ血漿曝露を成人対象に与える、Ｉ１３～Ｉ１９のいずれかの医薬製剤。

【0610】

Ｉ２１．投与後２４時間で（ＡＵＣ_{０－２４ｈ}）、少なくとも１０９５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１１６８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１４６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１６０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または少なくとも１９０００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１０９５０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約３００００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１１６８０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約２８８００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１３１４０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約２６４００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１３８７０ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約２５２００ｎｇ・ｈ／ｍＬ、または約１４６００ｎｇ・ｈ／ｍＬ～約２４０００ｎｇ・ｈ／ｍＬの範囲の累積ＣＴＮ血漿曝露を成人対象に与える、Ｉ１３～Ｉ２０のいずれかの医薬製剤。

【0611】

Ｉ２２．製剤が約２９０ｍｇ～約３７０ｍｇのＣＴＮの範囲の量で、または３２８．８ｍｇの量のＣＴＮまたはその医薬的に許容される塩を含む、Ｉ１～Ｉ２１のいずれかの医薬製剤。

【0612】

Ｉ２３．投与後１２時間時点の血漿濃度に対する投与後１６時間時点の血漿濃度の比（Ｃ_１６ｈ／Ｃ_１２ｈ）が、１未満、または０．７５以下または０．５以下または０．３以下、または約０．６６～約０．２５、または約０．５～約０．１の範囲である比率を成人対象に与える、Ｉ１～Ｉ２２のいずれかの医薬製剤。

【0613】

Ｉ２４．最大ＣＴＮ血漿濃度（ｔ_ｍａｘ）までに約１．５時間～約１１時間、または約２．２５時間～約１０時間、または約２．７時間～約８．８時間、または約３時間～約８時間、または約４時間～約６時間の範囲を要する時間を成人対象に与える、Ｉ１～Ｉ２３のいずれかの医薬製剤。

【実施例】

【0614】

以下の実施例は、説明のために提供されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【0615】

以下の実施例では、ＣＴＮをセンタナファジンＨＣｌとして処方し、投与した。

【0616】

実施例１
様々な持続型放出ビーズおよびカプセル内に配置されたビーズの剤形を、以下の表に開示するように製造した。これらの製剤で使用される速放出センタナファジン核ビーズ、見かけ５０重量％のＣＴＮ ＨＣｌの組成物を表１に概説する。核ビーズは、ＣＴＮ ＨＣｌ、結晶セルロース、およびマンニトールを秤量して高剪断造粒機で混合し、混合混合物を精製水で造粒し、押出および球形化して湿ったビーズを形成し、核ビーズを流動床乾燥して、ビーズをふるいにかけて、所望のサイズ範囲を維持することによって作製した。

【表1】

【0617】

実施例１Ａ．エチルセルロース ｗ／ＰＶＰ細孔形成剤１
上記の表１に記載した核ビーズをヒプロメロース混合物でシールコーティングして、エチルセルロースによる後の放出コーティングのためのより均一な基材表面を提供した。所望の量のコーティング分散液／溶液を、制御された一連のプロセスパラメーターでワースター(Wurster)工程を使用して噴霧し、次いで、コーティングされたビーズを所望の含水量まで乾燥させた。

【0618】

次いで、エチルセルロース、ポビドン細孔形成剤、および可塑剤のコーティングをシールコート上に塗布して、持続型放出ビーズを作製した。コーティング材料の塗布は、流動床プロセッサーを使用して行った。必要な量のコーティング分散液/溶液を、制御された一連のプロセスパラメーターでウルスター工程を使用してスプレーした。次いで、コーティングされたビーズを所望の含水量まで乾燥させ、硬化させ、次いで所望の量のタルクとブレンドした。実施例１Ａのビーズおよびカプセルの組成を表２に示す。

【表2】

【0619】

ＨＰＬＣによる分析により、カプセルが意図した量の１００％のセンタナファジン塩酸塩を含有し、含有量の均一性がＵＳＰ＜９０５＞基準を満たしていることが確認された。

【0620】

実施例１Ａのカプセルの溶出放出は、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、９００ｍｌのＳｕｐｅｒ－Ｑ^ＴＭ水（タイプ１／超純水、２５℃での抵抗率１８．２ＭＷ・ｃｍ）中で装置ＩＩ（パドル）を使用し、３７℃±０．５℃、５０ｒｐｍで試験した。結果を表３に示す。

【0621】

【表3】

【0622】

実施例１Ｂ．エチルセルロース ｗ／ＰＶＰ細孔形成剤２

【0623】

上記の表１に記載した核ビーズをヒプロメロース混合物でシールコーティングして、エチルセルロースによる後の放出コーティングのためのより均一な基材表面を提供した。所望の量のコーティング分散液／溶液を、制御された一連のプロセスパラメーターでワースター工程を使用して噴霧し、次いで、コーティングされたビーズを所望の含水量まで乾燥させた。

【0624】

次いで、エチルセルロース、ポビドン細孔形成剤、および可塑剤のコーティングをシールコート上に塗布した。コーティング材料の塗布は、流動床プロセッサーを使用して行った。必要な量のコーティング分散液/溶液を、制御された一連のプロセスパラメーターでウルスター工程を使用してスプレーした。次いで、コーティングされたビーズを所望の含水量まで乾燥させ、硬化させ、次いで所望の量のタルクとブレンドした。実施例１Ｂのビーズおよびカプセルの組成を表４に示す。

【表4】

【0625】

ＨＰＬＣによる分析により、カプセルが意図した量の１０３％のセンタナファジン塩酸塩を含有し、含有量の均一性がＵＳＰ＜９０５＞基準を満たしていることが確認された。

【0626】

実施例１Ｂのカプセルの溶出放出は、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、９００ｍｌのＳｕｐｅｒ－Ｑ^ＴＭ水（タイプ１／超純水、２５℃での抵抗率１８．２ＭＷ・ｃｍ）中で装置ＩＩ（パドル）を使用し、３７℃±０．５℃、５０ｒｐｍで試験した。結果を表５に示す。

【表5】

実施例１Ａおよび実施例１Ｂの製剤は延長した放出プロファイル（インビトロ溶出によって例示される）を提供したが、放出プロファイルは室温を超える高温にさらされた後に変化し、溶出放出特性の変動を示すことが判明した。例えば、６０℃の条件に１週間曝露した後、溶出放出プロファイルは上方にシフトし、高温に曝露しなかった生成物と比較して各時点で比較的活性の高い放出を行った。

【0627】

実施例１Ｃおよび実施例１Ｄ．エチルセルロース ｗ／Kollicoat ^TM 細孔形成剤
実施例１Ｃおよび実施例１Ｄビーズおよびカプセルの組成を表６に示す。

【表6】

【0628】

核ビーズは、上記の表１に関連して記載したように作製した。

【0629】

エチルセルロース、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（細孔形成剤）、および可塑剤のコーティングを、表６に示す量で核ビーズに塗布した。コーティング材料の塗布は、流動床プロセッサーを使用して行った。必要な量のコーティング分散液／溶液を、制御された一連のプロセスパラメーターでウルスター工程を使用してスプレーした。次いで、コーティングされたビーズを所望の含水量まで乾燥させ、硬化させた後、表６に記載されているように、所望の量のタルクとブレンドした。

【0630】

ＨＰＬＣによる分析により、実施例１Ｃのカプセルは意図した量のセンタナファジン塩酸塩を１００％含有し、実施例１Ｄのカプセルは意図した量のセンタナファジン塩酸塩を９９．８％含有したことが確認された。

【0631】

実施例１Ｃおよび実施例１Ｄのカプセルの溶出放出は、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、９００ｍｌのＳｕｐｅｒ－Ｑ^ＴＭ水（タイプ１／超純水、２５℃での抵抗率１８．２ＭＷ・ｃｍ）中で装置ＩＩ（パドル）を使用し、３７℃±０．５℃、５０ｒｐｍで試験し、結果を表７と表８にそれぞれ示す。

【表7】

【表8】

【0632】

実施例２．実施例１Ａおよび実施例１Ｂの製剤のインビボ吸収
すべての用量は、１０時間の終夜絶食後に投与された。１２人の健康な成人対象者は、投与後２．５時間および７．５時間の時点で１５分間以内に軽食を摂取した。実施例１Ａおよび実施例１Ｂの製剤のインビボ吸収の結果（経時的なセンタナファジンの血漿濃度）を図１に示す。ここで、四角のマーカーで示す実施例１Ａの製剤の単回用量（ＣＴＮ ＨＣｌ ２００ｍｇ）、および丸マーカーで示す実施例１Ｂの製剤の単回用量（２００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）を投与した。

【0633】

図１に示すように、実施例１Ａおよび実施例１Ｂの両方の製剤のインビボ吸収プロファイルは二峰性プロファイルを示した。

【0634】

実施例３．実施例１Ｃおよび実施例１Ｄの製剤のインビボ吸収
すべての用量は、１０時間の終夜絶食後に投与された。２４人の健康な成人対象者が研究の各部に参加した。１つのバリエーションでは、対象者は投与後２．５時間および７．５時間の時点で１５分間以内に軽食を摂取した。別のバリエーションでは、対象者は投与後～４時間で昼食を摂取した。様々な条件下での実施例１Ｃ製剤の単回用量（ＣＴＮ ＨＣｌ ２００ｍｇ）および実施例１Ｄ製剤の単回用量（ＣＴＮ ＨＣｌ ２００ｍｇ）のインビボ吸収（経時的なセンタナファジンの血漿濃度）の結果を図２に示す。ここで、四角マーカーは軽食と一緒に投与した実施例１Ｃの製剤に対応し、菱形マーカーは昼食と一緒に投与した実施例１Ｃの製剤に対応し、三角マーカーは軽食と一緒に投与した実施例１Ｄの製剤に対応し、丸マーカーは昼食と一緒に投与した実施例１Ｄの製剤に対応する。

【0635】

実施例４．実施例１Ｄ製剤と共に用いた速放出ビーズのインビボ吸収
速放出（ＩＲ）ビーズ（結晶セルロース、マンニトール、タルク、および２０ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌを含有する、押出球形化したビーズ)との実施例１Ｄ製剤（２００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）の組み合わせの単回用量は、総量：２２０ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌで、食物に関して４つの異なる方法で投与した。すべての用量は１０時間の終夜絶食後に投与され、対象者は投与後約４時間で昼食を摂取し、間食は提供されなかった。２０人の健康な成人対象者が研究の各群に参加した。ある期間では、この用量は、食事をとらない絶食状態で無傷のカプセルとして投与された。別の期間では、高脂肪食（ＨＦＭ）の直後に、無傷のカプセルとしてその用量が投与された。別の期間では、軽い朝食の１０分前に、無傷のカプセルとして用量を投与した。別の期間では、大さじ1杯のアップルソースにビーズを振りかける形で用量を投与した。インビボ吸収プロファイル（経時的なセンタナファジンの血漿濃度）を図３に示す。丸のマーカーは絶食に対応し、四角いマーカーはＨＦＭに対応し、菱形のマーカーは、軽い朝食の１０分前に対応し、三角形のマーカーは、アップルソースに振りかけて投与したものに対応する。

【0636】

研究は小児対象においても実施され、実施例１Ｄタイプの製剤（５０ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）と速放出（ＩＲ）ビーズ（結晶セルロース、マンニトール、タルク、および５ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌを含む押出球形化したビーズ）との組み合わせの単回投与は、総量５５ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌを、無傷のカプセル（ｎ＝６）またはアップルソースに振りかけたビーズ（ｎ＝６）として健康な小児被験者に投与した。すべての用量は１０時間の終夜絶食後に投与され、対象者は投与後～４時間で昼食を摂取し、間食は提供されなかった。インビボ吸収プロファイル（経時的なセンタナファジンの血漿濃度）を図４に示し、１１０ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ用量のシミュレーションＰＫ応答の比較と共に示す（健康な成人被験者への無傷のカプセルまたはアップルソースに振りかけたビーズとしての１１０ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌの単回投与に対するＰＫ応答をシミュレートするために、図３に示すデータを半分にすることに基づく）。

【0637】

実施例５．２つおよび３つのビーズの組み合わせのインビボ吸収および溶出放出プロファイル
実施例５－１．速放出ビーズ（ＩＲ） １０％ＤＬ、５０％ＤＬ
センタナファジン速放出ビーズの組成（１０％薬物配合および５０％薬物配合）は表９に示す。センタナファジン速放出ビーズは、ＣＴＮ ＨＣｌ、結晶セルロース、およびマンニトールを秤量し、高せん断造粒機中乾燥混合し、混合物を精製水と造粒し、押出および球形化して湿ったビーズを形成し、核ビーズを流動床乾燥し、所望のサイズ範囲を維持するようビーズをふるいにかけて、製造した。

【表9】

【0638】

実施例５－２．持続型放出ビーズ（ＳＲ）および遅延型放出ビーズ（ＤＲ）用の核ビーズ
センタナファジン核ビーズの組成物（８０重量％薬物配合）は表１０に示す。センタナファジン核ビーズは、ＣＴＮ ＨＣｌおよび結晶セルロースを秤量し、高せん断造粒機中乾燥混合し、混合物を精製水と造粒し、押出および球形化して湿ったビーズを形成し、核ビーズを流動床乾燥し、所望のサイズ範囲を維持するようビーズをふるいにかけて、製造した。

【表10】

【0639】

実施例５－３．持続型放出ビーズ（ＳＲ）および遅延型放出ビーズ（ＤＲ）用のシールコーティングされたビーズ
センタナファジンのシールコーティングされたビーズの組成物（８０重量％薬物配合）は、表１１に示す。８０重量％活性のセンタナファジン核ビーズは、実施例５－２に記載のように作成した。シールコーティングのため、ヒプロメロース水溶液の所望量を、ウルスタープロセス（ウルスター工程）を用いて、制御されたプロセスパラメーターのセットで噴霧し、次いでコーティングされたビーズを所望の水分量まで乾燥した。

【表11】

【0640】

実施例５－４．持続型放出ビーズ（ＳＲ）
センタナファジンの持続型放出ビーズ組成物（１０％重量増加、１５％重量増加、および４０％重量増加）は、表１２に示す。実施例５－３から得られたシールコーティングされたビーズを、流動床プロセッサーを用いて、エチルアクリレートとメチルメタクリレートとのコポリマー分散体、ヒプロメロース、タルク、およびポリソルベート８０を含む分散液でコーティングした。コーティング分散液／溶液の必要量を、ウルスタープロセス（ウルスター工程）を用いて制御されたプロセスパラメーターのセットで噴霧した。コーティングされたビーズを次いで所望の水分量まで乾燥し、硬化させた。コーティングされたビーズの重量に基づいて、追加の１重量％タルクをコーティングされたビーズとドライ混合した。

【表12】

【0641】

表１２の持続型放出ビーズを含む１００ｍｇカプセルの溶出は、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、１０００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験した。溶出の放出プロファイルを図５に示す。

【0642】

表１２のＳＲ製剤の単回用量を、無傷のカプセルに入れて健康な成人対象に投与した。対象者には軽食が与えられ、その後、投与前日に少なくとも８時間、投与後約４時間まで（その時昼食が提供された）、全ての飲食物（水を除く）を断食させた。夕食は投与後約１０時間に与えられ、夜食は投与後約１４時間に与えられた。

【0643】

１０重量％増加（ｎ＝８）、１５重量％増加（ｎ＝７）および４０重量％（ｎ＝７）のコーティング量を有する表１２の持続型放出ビーズの１００ｍｇのインビボ吸収プロファイル（経時的なセンタナファジンの血漿濃度）を図６に示す。図６で得られた生物分析アッセイの計算では、塩係数が考慮されなかった。結果として、図の結果は血漿センタナファジン濃度を約１５％誇張している。

【0644】

実施例５－５．遅延型放出ビーズ（ＤＲ）
センタナファジン遅延型放出ビーズの組成物（１０％重量増加、１５％重量増加、２０％重量増加、３０％重量増加、および４０％重量増加）は、表１３に示される。実施例５－３からのシールコーティングされたビーズを、流動床プロセッサーを用いて、ポリ（メチルアクリレート－コ－メチルメタクリレート－コ－メタクリル酸）およびPlasACRYL^TM T20を含む分散液でコーティングした。必要な量のコーティング分散液／溶液が、制御された一連のプロセスパラメーターでウルスター工程を使用してスプレーされた。コーティングされたビーズを次いで所望の水分量まで乾燥し、硬化させた。コーティングされたビーズの重量を基に、追加のタルク１重量％とコロイド状二酸化ケイ素の１重量％をコーティングされたビーズと乾燥混合した。

【表13】

【0645】

表１３の製剤の活性物質１００ｍｇを含有するカプセルについて、様々なコーティングレベル（１０、１５、２０、３０、および４０％の重量増加）の溶出放出を、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、０．１Ｎ塩酸１０００ｍＬ中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで２時間、続いて装置１（バスケット）を用い、ｐＨ７．４リン酸緩衝液１０００ｍＬ中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで試験した。溶出放出プロファイルを図７に示す。図７は遅延型放出コーティングが持続型放出機能も有することを示す。いかなる特定の理論にも束縛される意図はないが、ポリ（メチルアクリレート－コ－メチルメタクリレート－コ－メタクリル酸）ポリマーがアニオン性であり、負に帯電したカルボキシレート部分（エステル基に対するカルボキシレート基の比が約１：１０）を有し、センタナファジンが正に帯電した第二級アミンであるため、ポリマーはイオン相互作用によりビーズからのセンタナファジンの放出速度に影響を与えている可能性がある。

【0646】

表１３のＤＲ製剤の単回用量を、無傷のカプセルに入れて健康な成人対象に投与した。対象者には軽食が与えられ、その後、投与前日に少なくとも８時間、投与後約４時間まで（その時昼食が提供された）、全ての飲食物（水を除く）を断食させた。夕食は投与後約１０時間に与えられ、夜食は投与後約１４時間に与えられた。

【0647】

１０重量％増加（ｎ＝６）、１５重量％増加（ｎ＝７）、２０重量％増加（ｎ＝８）、３０重量％増加（ｎ＝８）、および４０重量％（ｎ＝８）のコーティング量を有する表１３の遅延型放出ビーズの１００ｍｇのインビボ吸収プロファイル（経時的なセンタナファジンの血漿濃度）を図８に示す。図８で得られた生物分析アッセイの計算では、塩係数が考慮されなかった。結果として、図の結果は血漿センタナファジン濃度を約１５％誇張している。

【0648】

実施例５－６．ＩＲビーズ、ＳＲビーズ、およびＤＲビーズの組み合わせ
ＩＲ、ＳＲ、ＤＲビーズの組み合わせを含む２つのバージョンのカプセルのインビボ吸収プロファイル（経時的なセンタナファジンの血漿濃度）を図９に示す。最初の用量には、実施例５－１による１０ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ量のＩＲビーズ（５０％活性レベル）、１００ｍｇの量の実施例５－４によるＳＲビーズ（１５％重量増加コーティング）、および１００ｍｇの量の実施例５－５によるＤＲビーズ（２０％重量増加コーティング）で、総用量２１０ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌが含まれていた。異なるタイプのビーズが個別にＨＰＭＣカプセルシェルにカプセル化された。第２の用量タイプは、第１の用量タイプと同様であったが、ＤＲビーズ中のセンタナファジンの量が１００ｍｇではなく１２５ｍｇであり、合計用量は２３５ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌであった。２１０ｍｇの用量を無傷のカプセルに入れて１７人の健康な成人対象に投与した。２３５ｍｇの用量を無傷のカプセルに入れて１８人の健康な成人対象に投与した。対象者には軽食が与えられ、その後、投与前日に少なくとも８時間、投与後約４時間まで（その時昼食が提供された）、全ての飲食物（水を除く）を断食させた。夕食は投与後約１０時間に与えられ、夜食は投与後約１４時間に与えられた。結果を図９に示す。

【0649】

第１の用量タイプ（２１０ｍｇ ＣＴＮ ＨＣｌ）は、無傷のカプセルについて上述したのと同じ条件下で、アップルソースに振りかけられ、健康な成人対象（ｎ＝１８）に投与された。図１０は、無傷のカプセルとして投与した図９の第１の組み合わせカプセルと、大さじ１杯のアップルソースに振りかけて投与した同じ製剤について得られたインビボ吸収プロファイル（経時的なセンタナファジンの血漿濃度）の比較を示す。

【0650】

図中の得られた生物分析アッセイの計算では、塩係数が考慮されなかった。結果として、図の結果は血漿センタナファジン濃度を約１５％誇張している。

【0651】

実施例６
図１１は、ＩＲビーズ（実施例５－１による１０ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）、１５％重量増加コーティングした持続型放出ビーズ（実施例５－４による１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）、および２０％重量増加コーティングした遅延型放出ビーズ（実施例５－５による１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）の混合物を含有する製剤を、１５％重量増加コーティングした持続型放出ビーズ（実施例５－４による１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）だけを含有する製剤、および２０％コーティング重量増加遅延型放出ビーズ（実施例５－５による１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）だけを含有する製剤との比較で、溶出放出プロファイルを示す。これらの製剤は、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間を１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で、酸＋水媒体中での溶出放出プロファイルを試験した。

【0652】

図１２は、ＩＲビーズ（実施例５－１による１０ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）、１５％重量増加コーティングした持続型放出ビーズ（実施例５－４による１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）、および２０％重量増加コーティングした遅延型放出ビーズ（実施例５－５による１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）の混合物を含有するカプセルを、１５％重量増加コーティングした持続型放出ビーズ（実施例５－４による１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）だけを含有するカプセル、および２０％コーティング重量増加遅延型放出ビーズ（実施例５－５による１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）だけを含有するカプセルとの比較で、溶出放出プロファイルを示す。これらのカプセルは、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、１０００ｍＬの非緩衝性脱イオン水中で
溶出放出プロファイルを試験した。

【0653】

図１３は、ＩＲビーズ（実施例５－１による１０ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）、１５％重量増加コーティングした持続型放出ビーズ（実施例５－４による１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）、および２０％重量増加コーティングした遅延型放出ビーズ（実施例５－５による１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）の混合物を含有するカプセルを、１５％重量増加コーティングした持続型放出ビーズ（実施例５－４による１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）だけを含有するカプセル、および２０％コーティング重量増加遅延型放出ビーズ（実施例５－５による１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）だけを含有するカプセルとの比較で、溶出放出プロファイルを示す。これらの製剤は、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液１０００ｍＬで２時間、次いで残りの時間をｐＨ ７．４リン酸緩衝液中で、酸＋緩衝液（ｐＨ ７．４）中での溶出放出プロファイルを試験した。

【0654】

ＩＲビーズ（１０ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）、１０％薬物配合持続型放出ビーズ（１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）、および２０％薬物配合遅延型放出ビーズ（１００ｍｇのＣＴＮ ＨＣｌ）の混合物を含有する製剤の溶出放出プロファイルは、胃の状態を模擬した酸性媒体、続いてｐＨ７．４の緩衝液媒体で試験した場合、３つの製剤タイプすべての組み合わせで、望ましい多段階放出プロファイルを示した。速放出ビーズは組み合わせカプセル中の製剤の約５％であったが、製剤は酸性媒体中で最初の２時間で活性物質の約１８～２０％を放出し、持続型放出コーティングが酸性媒体中での活性物質の放出に寄与していることが確認された。

【0655】

実施例７
表１０に示すセンタナファジン ＨＣｌのビーズ核（８０％ＤＬ）を、メタクリル酸およびエチルアクリレート（１：１）から得られるコポリマー（Eudragit^TM L 30 D-55の商品名でEvonikから入手可能）でコーティングし、PlasACRYL^TM HTP20（モノステアリン酸グリセリン流動促進剤およびクエン酸トリエチル可塑剤の混合物）の少量で可塑化した。ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置２（パドル）を用い、５０ｒｐｍで、最初に０．１Ｎ ＨＣｌ溶液７５０ｍＬで２時間、次いで残りの時間をｐＨ ６．５のリン酸緩衝水溶液９７４ｍＬでの溶出放出プロファイルを図１４に示す。ポリマーコーティングは、重量増加に基づいて、１０％、２０％、３０％、および４０％のコーティング量でビーズに適用され、左側のトレースは１０％重量増加のビーズに対応し、左から中央のトレースは重量増加の２０％重量増加のビーズに対応し、右から中央のトレースは３０％重量増加のビーズに対応し、および右のトレースは４０％重量増加のビーズに対応する。ポリマーは酸段階では保護を示さず、１２０分以内に放出された薬物とし、４０％重量増加コーティングまででも保護を示さなかった。いかなる特定の理論にも束縛されるつもりはないが、ＣＴＮ ＨＣｌの高い可溶性および透過性がその結果に寄与したと考えられる。

【0656】

実施例８
表１０に示すセンタナファジン ＨＣｌのビーズ核（８０％ＤＬ）を、コーティングの様々なレベル（１０％および２０％重量増加）で、様々なメタクリル酸アンモニオコポリマー分散液（Eudragit^TM RL 30 DおよびEudragit^TM RS 30 D）でコーティングし、それぞれをタルクおよびクエン酸トリエチルを含む混合物の少量で可塑化した。溶出放出プロファイルを図１５（ＲＬ３０Ｄ）および図１６（ＲＳ３０Ｄ）に示す、その中で左側のトレースは１０％重量増加のビーズに対応し、右のトレースは２０％重量増加のビーズに対応する。溶出試験は、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置２（パドル）を用い、５０ｒｐｍで、１０００ｍＬの脱イオン水中行った。これらポリマーは持続型放出を提供しなかったが、シールコーティングポリマーとして使用できた。いかなる特定の理論にも束縛されるつもりはないが、ＣＴＮ ＨＣｌの高い可溶性および透過性が結果に寄与したと考えられる。

【0657】

実施例９
様々なセンタナファジン持続型放出カプセルの組成を表１４に示す。

【表14】

【0658】

実施例１０
追加のセンタナファジンカプセルを、上記の表１に従ったＩＲビーズ、下記の表１５に従った１５％重量増加コーティングされた持続型放出ビーズ、および表１６に従った２０％重量増加コーティングされた遅延型放出ビーズの異なる混合物を用いて作製した。様々なセンタナファジンカプセルの量の全体的な組成を表１７に示し、ビーズの種類別のカプセルの組成を表１８に示す。

【0659】

【表15】

【0660】

【表16】

【表17-1】

【表17-2】

【表18】

【0661】

実施例１１
実施例１０の１６４．４ｍｇ製剤の溶出放出特性を、酸性中、続いてｐＨ ７．４の溶媒中試験をして測定した。具体的には放出プロファイルは、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、０．１Ｎ塩酸１０００ｍＬ中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、２時間、続いて装置１（バスケット）を用い、ｐＨ７．４リン酸緩衝液１０００ｍＬ中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、１２時間で測定した。放出した薬物のパーセンテージは様々な時間ポイントで測定した。結果を図１７に示す。

【0662】

実施例１２
上記の表１７のＣＴＮ ＨＣｌ製剤について血漿薬物動態を評価した。表１７の１６４．４ｍｇ量のカプセルの単回経口用量を、絶食した健康な成人対象（ｎ＝１６）に投与し、センタナファジンの血漿濃度を経時的に測定した。図１８に示される結果は、測定された時点における平均血漿濃度である。以下の表１９に示される結果は、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣについては、すべての時点にわたる母集団平均であり、母集団ｔ_ｍａｘについては、すべての時点にわたる母集団中央値である。

【表19】

【0663】

別のＰＫ研究では、上記の表１７によるカプセル製剤（１６４．４ｍｇカプセルとして、１個は１６４．４ｍｇの用量の量で投与され、２個は３２８．８ｍｇの用量の量で投与される)を８人の健康な成人対象者のグループに５日間投与し、絶食状態での投与後１日目と５日目に血清濃度を測定した。図１９に示す結果は、１６４．４ｍｇ用量の量の、測定時点における平均センタナファジン血漿濃度である。以下の表２０に示す結果は、Ｃ_ｍａｘおよびＡＵＣについては、すべての時点にわたる母集団平均であり、母集団ｔｍａｘについては、すべての時点にわたる母集団中央値である。

【表20】

以下の表２１は、１６４．４ｍｇの用量を使用した前述の２つの単回経口投与試験からのＰＫパラメーターのグループ化分析を示す（ｎ＝２４）。

【表21】

【0664】

実施例１３
［ｉ］コアビーズは、上記の表１０に関連して記載したように作製した。

【0665】

［ii］シールコーティングされたビーズは、上記の表１１に関連して記載したように作製した。

【0666】

［iii］センタナファジンＨＣｌ持続型放出ビーズの組成（７．５％の重量増加、１０％の重量増加、および２０％の重量増加）を表２２に示す。実施例５－３からのシールコーティングされたビーズを、流動床プロセッサーを使用して、エチルセルロース水性分散液、メチルセルロースおよびクエン酸トリエチルを含む分散液でコーティングした。必要な量のコーティング分散液を、制御された一連のプロセスパラメーターでウルスター工程を使用してスプレーし、硬化させた。

【表22】

【0667】

［iv］表２２の１００ｍｇセンタナファジンＨＣｌ含有ビーズの溶出は、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、９００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、２７６ｎｍのＵＶ吸収で試験した。溶出の放出プロファイルを図２０に示す。図２０は、これらの製剤が持続型放出特性を示し、持続型放出剤形での使用に適していることを示している。

【0668】

実施例１４
［ｉ］５０％ＤＬ核ビーズは、上記の表９に関連して記載したように作製した。

【0669】

［ii］センタナファジンＨＣｌ持続型放出ビーズの組成（７．５％の重量増加、１２．５％の重量増加、および１７．５％の重量増加）を表２３に示す。実施例５－１からの５０％ＤＬ核ビーズを、流動床プロセッサーを使用して、エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマー、メチルセルロースおよびタルクを含む分散液でコーティングした。必要な量のコーティング分散液を、制御された一連のプロセスパラメーターでウルスター工程を使用してスプレーし、その後硬化させた。

【表23】

【0670】

［iii］表２３の１００ｍｇセンタナファジンＨＣｌ含有ビーズの溶出は、ＵＳＰ＜７１１＞に従い、装置１（バスケット）を用い、９００ｍＬの脱イオン水中、３７℃±０．５℃で、１００ｒｐｍで、２７６ｎｍのＵＶ吸収で試験した。溶出の放出プロファイルを図２１に示す。図２１は、これらの製剤が持続型放出特性を示し、持続型放出剤形に適していることを示している。

【0671】

上記の説明において、「ＤＬ」は、上記でさらに説明したように、速放出ビーズ中の薬物配合濃度を示し、「ＷＧ」は、上でさらに説明したように、放出コーティングの重量増加を指す。

【0672】

上記の説明は、理解を容易にするためにのみ与えられており、本発明の範囲内の変更は当業者には明らかであるため、不必要な制限を理解すべきではない。

【0673】

本明細書およびそれに続く特許請求の範囲全体を通じて、特に断りがない限り、「含む」という語および「含む」の変形は、指定された整数、ステップ、あるいは整数またはステップのグループを含むことを意味するものと理解される。ただし、他の整数、ステップ、または整数またはステップのグループは除外されない。

【0674】

本明細書全体を通じて、組成物が成分または材料を含むものとして記載されている場合、特に断りがない限り、組成物は、列挙された成分または材料の任意の組み合わせから本質的に成り得る、またはそれらの組み合わせから成り得ることも企図される。同様に、方法が特定のステップを含むものとして説明されている場合、特に断りがない限り、方法は本質的に列挙されたステップの任意の組み合わせからなる、またはそれらの組み合わせからなり得ることも企図される。本明細書に例示として開示される本発明は、本明細書に具体的に開示されていない要素またはステップがなくても適切に実施することができる。

【0675】

本明細書に開示される方法の実施、およびその個々のステップは、手動で、および／または電子機器によって提供される自動化の助けを借りて実行することができる。特定の実施形態を参照してプロセスを説明してきたが、当業者であれば、方法に関連する動作を実行する他の方法を使用できることを容易に理解する。例えば、特に断りがない限り、本方法の範囲または精神から逸脱することなく、様々な工程の順序を変更してもよい。さらに、個々の工程の一部を組み合わせたり、省略したり、追加の工程にさらに細分したりすることができる。

【0676】

本明細書で引用したすべての特許、刊行物、および参考文献は、参照により完全に本明細書に組み込まれる。本開示と組み込まれた特許、出版物および参考文献との間に矛盾がある場合には、本開示が優先されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【国際調査報告】