特表2024-506708特定の乳癌の治療におけるＨＥＲ２を標的とする抗体薬物複合体の使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-14
(54)【発明の名称】特定の乳癌の治療におけるＨＥＲ２を標的とする抗体薬物複合体の使用
(51)【国際特許分類】
A61K 47/68 20170101AFI20240206BHJP
A61K 47/65 20170101ALI20240206BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240206BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240206BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240206BHJP
A61P 35/04 20060101ALI20240206BHJP
A61K 38/07 20060101ALI20240206BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240206BHJP
【ＦＩ】
A61K47/68
A61K47/65
A61K39/395 T
A61P15/00
A61P35/00
A61P35/04
A61K38/07
A61K39/395 L
C07K16/28 ZNA
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023549573
(86)(22)【出願日】2022-02-17
(85)【翻訳文提出日】2023-08-16
(86)【国際出願番号】 CN2022076554
(87)【国際公開番号】W WO2022174775
(87)【国際公開日】2022-08-25
(31)【優先権主張番号】202110189905.8
(32)【優先日】2021-02-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202110506596.2
(32)【優先日】2021-05-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】520087262
【氏名又は名称】レメゲン シーオー．，エルティーディー．
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＭＥＧＥＮ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．５８ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｍｉｄｄｌｅ Ｒｏａｄ， Ｙａｎｔａｉ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｚｏｎｅ， Ｙａｎｔａｉ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ， Ｃｈｉｎａ（Ｓｈａｎｄｏｎｇ）Ｐｉｌｏｔ Ｆｒｅｅ Ｔｒａｄｅ Ｚｏｎｅ， Ｙａｎｔａｉ， Ｓｈａｎｄｏｎｇ ２６４００６ Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ファン， ジアンミン
(72)【発明者】
【氏名】スー， シャオホン
(72)【発明者】
【氏名】グオ， シューグアン
(72)【発明者】
【氏名】ヘ， ルーイー
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076BB13
4C076BB15
4C076BB16
4C076BB25
4C076CC16
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE41
4C076EE59
4C076FF70
4C084AA02
4C084BA10
4C084BA14
4C084BA23
4C084BA41
4C084MA59
4C084MA63
4C084MA66
4C084NA13
4C084ZB261
4C084ZB262
4C085AA14
4C085AA22
4C085AA23
4C085AA25
4C085AA26
4C085BB11
4C085DD53
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG02
4C085GG03
4C085GG04
4C085GG05
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA50
4H045DA76
4H045EA22
4H045EA28
(57)【要約】
提供するのは、肝転移を有する乳癌患者または肺転移を有さない乳癌患者の治療のための薬剤の調製における、Ｈｅｒ２を標的とする抗体薬物複合体の使用である。対照薬物群（ラパチニブ＋カペシタビン）と比較して、肝転移を有する乳癌患者の治療及び肺転移を有さない乳癌患者の治療に提供される抗体薬物複合体の適用は、当該患者の生存期間を有意に改善し得る。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
肝転移を有する乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
【請求項2】
肺転移を有さない乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
【請求項3】
前記乳癌患者が、ＨＥＲ２発現に対して陽性である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項4】
前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、ＨＥＲ２陽性である、請求項３に記載の使用。
【請求項5】
前記患者の前記乳癌から得られる前記サンプルが、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ（ＦＩＳＨ）及び／または免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイに基づいて、ＨＥＲ２陽性である、請求項４に記載の使用。
【請求項6】
前記患者の前記乳癌から得られる前記サンプル中のＨＥＲ２発現が、ＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ２＋及びＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ＋、またはＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ－もしくは不検出である、請求項５に記載の使用。
【請求項7】
前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及び／もしくはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性であるか、または前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、ＥＲ陰性及びＰＲ陰性である、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項8】
前記患者が、局所進行性または転移性乳癌を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項9】
前記患者が、ＩＶ期乳癌を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項10】
前記患者が、切除不能な乳癌を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項11】
前記乳癌が、組織学及び／または細胞学によって確立される浸潤性局所進行性または転移性乳癌であり、切除不能である、請求項３に記載の使用。
【請求項12】
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳ（配列番号７）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項13】
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＤＹＹＩＨ（配列番号１１）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号１２）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号１３）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１４）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号１５）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項14】
前記抗体が、マウス、キメラ、またはヒト化抗体である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項15】
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項16】
前記抗体が、ヒトＩｇＧ抗体である、請求項１４または請求項１５に記載の使用。
【請求項17】
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４抗体である、請求項１６に記載の使用。
【請求項18】
前記抗体の前記重鎖のアミノ酸配列が、配列番号１に示され、前記抗体の前記軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号２に示される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項19】
前記抗体薬物複合体が、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎまたはそのバイオシミラーである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項20】
前記抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ（すなわち、薬物対抗体比）値が、２～７のいずれかの数である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項21】
前記平均ＤＡＲ値が、４±０．５である、請求項２０に記載の使用。
【請求項22】
前記患者が、以前に化学療法薬、標的療法、免疫療法、及び内分泌療法のうちの１つ以上の前治療を受けたことがある、請求項１～２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項23】
前記患者が、以前にタキサン全身療法を受けたことがある、請求項２２に記載の使用。
【請求項24】
前記患者が、以前にトラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けたことがある、請求項２２に記載の使用。
【請求項25】
前記薬剤が、鼻腔内、皮下、皮内、筋肉内、または静脈内投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項26】
前記抗体薬物複合体が、２週間おきに２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項27】
前記抗体薬物複合体が、単剤療法として投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項28】
前記抗体薬物複合体を前記乳癌患者に投与することにより、カペシタビン及びラパチニブの投与と比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善をもたらす、請求項１～２７のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年２月１８日に出願された中国出願第ＣＮ２０２１１０１８９９０５．８号及び２０２１年５月１０日に出願された中国出願第ＣＮ２０２１１０５０６５９６．２号の優先権の利益を主張する。当該出願の各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年２月１８日に出願された中国出願第ＣＮ２０２１１０１８９９０５．８号及び２０２１年５月１０日に出願された中国出願第ＣＮ２０２１１０５０６５９６．２号の優先権の利益を主張する。当該出願の各々は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【0002】
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの配列表の提出
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物に関する内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：７６１６８２００８２４２ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２２年２月４日、サイズ：９，９７２バイト）。
ＡＳＣＩＩテキストファイルでの以下の提出物に関する内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる：配列表のコンピュータ可読形式（ＣＲＦ）（ファイル名：７６１６８２００８２４２ＳＥＱＬＩＳＴ．ＴＸＴ、記録日：２０２２年２月４日、サイズ：９，９７２バイト）。
【0003】
本開示は、がんの精密な治療の分野に関し、異なる生物学的挙動、臨床指標、及び疾患分子のタイプを有する乳癌の治療におけるＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）を標的とする抗体薬物複合体の使用に関する。
【背景技術】
【0004】
早くも１９８６年、研究者らは、投与量の精度の問題を提起した（Ｃｏｏｐｓ Ｗ Ｊ．Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｏｆ ｄｏｓａｇｅ［Ｊ］．Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｄｉｅｒｇｅｎｅｅｓｋｄ，１９８６，１１１（２）：９１）。２０１０年、アメリカの医学界は、「プレシジョン・メディシン」という概念を提案した（Ｓｈｅｎ Ｂ，Ｈｗａｎｇ Ｊ．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｐｒｏｐｅｒｌｙ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｔｅｓｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０，８８（６）：７５４－７５６）。２０１５年、当時のオバマ米大統領は、一般教書演説で、がん及びその他の疾患に精密で個別化された医療という目標を達成させることを望む「プレシジョン・メディシン・イニシアチブ」を提案した（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｄ．Ｏｂａｍａ ｐｕｓｈｅｓ‘Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ’［Ｎ］．ＵＳＡ ＴＯＤＡＹ，２０１５－１－３０）。これは主に、現在の医療のほとんどが、「平均的な患者」向けにデザインされており、一部の患者の治療ではこの「画一的なアプローチ」の手法が大きく成功する可能性があるが、他の患者では成功しない可能性があるためである。プレシジョン・メディシンはまた、多くの場合、パーソナライズド・メディシンとしても理解され、ここでは、広い意味での「プレシジョン」は、適切な患者に対する最適な治療を指し、すなわち、どの治療薬がある特定の集団に対して最も有効であるか、ならびにどの治療薬が無効である可能性があるか、またはより大きな毒性及び副作用を引き起こす可能性があるかを臨床的に判断することが必要である。各患者は固有であるため、「パーソナライズ情報」が必要であり、臨床的には、特定の患者の特定の疾患を正確に分類した後、正しい最適な治療薬を投与することにより、当該患者に対してより効果的で安全かつ経済的な医療を提供することが必要である。
【0005】
乳癌は、よく見られる女性の悪性腫瘍である。人々の生活様式の概念及び生態学的環境の変化により、乳癌の発生率も大幅に増加している。過去１００年にわたり、乳癌の治療は、乳房温存手術、術後補助療法、内分泌療法、標的療法等の提案及び推進を検討した。関連する臨床診療及び臨床研究の結果により、該疾患の治療に関する多くの経験及びデータが蓄積され、該疾患の診断の全体的なレベルが改善された。しかしながら、乳癌の臨床治療は常に組織病理学に基づいているが、同じ病理タイプ及び同じ臨床病期の乳癌患者に同じレジメンを使用した場合でも、治療の感度及び患者の予後は大きく異なる。明らかに、従来の組織病理学的診断及び臨床病期分類では、腫瘍研究の開発ニーズにもはや十分に対応できない。実際、異なる乳癌患者は、異なる生物学的挙動及び臨床指標、例えば、年齢、民族、経済歴、腫瘍の家族歴、病理タイプ、病理学的グレード、腫瘍の位置、腫瘍のサイズ、リンパ節転移、臨床病期、さらには疾患分子のタイプを有する。これはまた、同じ組織型の乳癌の治療反応、生存、及び他の側面における明らかな違いの主な理由でもある。したがって、臨床診療では、精密な個別化治療の目的を達成するため（すなわち、個人差に応じて最適な治療薬を投与するため）、治療は、患者の異なる生物学的挙動、臨床指標、及び疾患分子のタイプ等に従って分類されるべきである。
中国特許公開第ＣＮ１０５００８３９８Ａ号は、ＨＥＲ２に特異的に結合することができ、薬物部分のＭＭＡＥを有する抗体薬物複合体（すなわち、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）を開示している。現在、該薬物は、乳癌を含めた様々なＨＥＲ２発現（ＩＨＣ１＋以上）がんの適応症、例えば、胃癌及び尿路上皮癌、ならびにＨＥＲ２低発現（ＩＨＣ２＋／ＦＩＳＨ－またはＩＨＣ１＋）のがんの適応症、例えば、ＨＥＲ２低発現乳癌の治療法として検討されている。２０２０年８月、ＮＭＰＡは、局所進行性または転移性胃癌（胃食道接合部腺癌を含む）の患者の治療用のＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎの新薬申請を受理した。同年９月、米国ＦＤＡはまた、ＨＥＲ２発現（ＩＨＣ２＋またはＩＨＣ３＋）局所進行性または転移性尿路上皮癌の適応症の二次治療として、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎに画期的治療薬指定を与えた。さらに、該新薬は、尿路上皮癌及び胃癌の治療法として米国ＦＤＡからファストトラック指定も受けている。
特許出願、特許公開、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号を含め、本明細書において引用されるすべての参考文献は、個々の参考文献が、参照により組み込まれることを具体的かつ個々に示されているものとして、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
中国特許公開第ＣＮ１０５００８３９８Ａ号は、ＨＥＲ２に特異的に結合することができ、薬物部分のＭＭＡＥを有する抗体薬物複合体（すなわち、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）を開示している。現在、該薬物は、乳癌を含めた様々なＨＥＲ２発現（ＩＨＣ１＋以上）がんの適応症、例えば、胃癌及び尿路上皮癌、ならびにＨＥＲ２低発現（ＩＨＣ２＋／ＦＩＳＨ－またはＩＨＣ１＋）のがんの適応症、例えば、ＨＥＲ２低発現乳癌の治療法として検討されている。２０２０年８月、ＮＭＰＡは、局所進行性または転移性胃癌（胃食道接合部腺癌を含む）の患者の治療用のＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎの新薬申請を受理した。同年９月、米国ＦＤＡはまた、ＨＥＲ２発現（ＩＨＣ２＋またはＩＨＣ３＋）局所進行性または転移性尿路上皮癌の適応症の二次治療として、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎに画期的治療薬指定を与えた。さらに、該新薬は、尿路上皮癌及び胃癌の治療法として米国ＦＤＡからファストトラック指定も受けている。
特許出願、特許公開、及びＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ－Ｐｒｏｔ受託番号を含め、本明細書において引用されるすべての参考文献は、個々の参考文献が、参照により組み込まれることを具体的かつ個々に示されているものとして、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】中国特許出願公開第１０５００８３９８号明細書
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Ｃｏｏｐｓ Ｗ Ｊ．Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｏｆ ｄｏｓａｇｅ［Ｊ］．Ｔｉｊｄｓｃｈｒ Ｄｉｅｒｇｅｎｅｅｓｋｄ，１９８６，１１１（２）：９１
【非特許文献2】Ｓｈｅｎ Ｂ，Ｈｗａｎｇ Ｊ．Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ：ｐｒｏｐｅｒｌｙ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ｖａｌｕｅ ｏｆ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｔｅｓｔｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０，８８（６）：７５４－７５６
【非特許文献3】Ｊａｃｋｓｏｎ Ｄ．Ｏｂａｍａ ｐｕｓｈｅｓ‘Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ’［Ｎ］．ＵＳＡ ＴＯＤＡＹ，２０１５－１－３０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0008】
本開示は、抗ＨＥＲ２抗体薬物複合体（ＡＤＣ）での乳癌患者の治療のための方法及び使用を提供する。これらの方法及び使用は、肝転移を有する乳癌患者または肺転移を有さない乳癌患者の治療に使用された場合に、ＡＤＣが予期せぬ技術的効果を生じたという出願人の驚くべき発見を実証する本明細書に提示する臨床データの詳細な解析に少なくとも部分的に基づいている。既存の標準治療と比較して、無増悪生存期間が有意に延長された。
【0009】
例えば、肝転移を有する乳癌患者では、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群の無増悪生存期間は１２．５か月であり、カペシタビン＋ラパチニブ群の無増悪生存期間は５．６か月であった。肺転移を有さない乳癌患者では、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群の無増悪生存期間は１０．９か月であり、カペシタビン＋ラパチニブ群の無増悪生存期間は５．６か月であった。対照的に、本発明が提供する抗体薬物複合体（ＡＤＣ、特にＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）の有効性は、乳癌患者のサンプル全体及び骨転移のない乳癌患者の下位群または内臓転移のない乳癌患者の下位群において統計的に有意な利点を示さなかったため、肝転移を有する乳癌患者または肺転移を有さない乳癌患者において見られたこれらの優れた結果は、驚くべきものであった。
【0010】
全体として、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎは、肝転移のある乳癌患者または肺転移を有さない乳癌患者の疾患の無増悪期間及び生存期間を効果的に延長し、それにより、患者により精密な治療選択肢を提供した。換言すると、本発明が提供する抗体薬物複合体（ＡＤＣ、特にＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ）を、肝転移を有する乳癌患者の治療または肺転移を有さない乳癌患者の治療に適用することにより、該当する患者に対する「精密な治療」を達成することができる。対照投与群と比較して、肝転移を有する乳癌患者及び肺転移を有さない乳癌患者におけるＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群の臨床応用は大きな意義を有し、疾患進行及び当該患者の生存可能期間を大幅に延長する。
【0011】
本明細書に提供するのは、肝転移を有する乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であり、該抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数でありかつ各抗体に結合した細胞傷害性分子の数を表し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または該軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって該抗体に共有結合で連結され、当該連結部位は、該抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む。さらに本明細書に提供するのは、肺転移を有さない乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であり、該抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数でありかつ各抗体に結合した細胞傷害性分子の数を表し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または該軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって該抗体に共有結合で連結され、当該連結部位は、該抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む。
【0012】
いくつかの実施形態では、該乳癌患者は、ＨＥＲ２発現に対して陽性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌から得られるサンプルは、ＨＥＲ２陽性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌から得られるサンプルは、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ（ＦＩＳＨ）及び／または免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイに基づいて、ＨＥＲ２陽性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌から得られるサンプル中のＨＥＲ２発現は、ＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ２＋及びＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ＋、またはＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ－もしくは不検出である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌から得られるサンプルは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及び／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌から得られるサンプルは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌から得られるサンプルは、ＥＲ陰性及びＰＲ陰性である。いくつかの実施形態では、該患者は、局所進行性または転移性乳癌を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、ＩＶ期乳癌を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、切除不能な乳癌を有する。
【0013】
いくつかの実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、該ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）を含むＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳ（配列番号７）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、該ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＤＹＹＩＨ（配列番号１１）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号１２）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号１３）を含むＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１４）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号１５）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、該ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含み、及び／または該ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、該ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含み、かつ該ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、マウス、キメラ、またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＩｇＧ抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体の重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１に示され、該抗体の軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号２に示される。いくつかの実施形態では、該抗体の重鎖のアミノ酸配列は、Ｃ末端のリジンを除いた配列番号１に示され、該抗体の軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号２に示される。
【0014】
いくつかの実施形態では、該抗体薬物複合体は、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎまたはそのバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、該抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ（すなわち、薬物対抗体比）値は、２～７の任意の数である。いくつかの実施形態では、該平均ＤＡＲ値は、４±０．５である。
【0015】
いくつかの実施形態では、該患者は、以前に化学療法薬、標的療法、免疫療法、及び内分泌療法のうちの１つ以上の前治療を受けたことがある。いくつかの実施形態では、該患者は、以前にタキサン全身療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、該患者は、以前にトラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けたことがある。いくつかの実施形態では、該薬剤は、鼻腔内、皮下、皮内、筋肉内または静脈内投与される。いくつかの実施形態では、該薬剤は、２週間おきに２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、該薬剤は、単剤療法として投与される。いくつかの実施形態では、該抗体薬物複合体を該乳癌患者に投与することにより、カペシタビン及びラパチニブの投与と比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）が延長される。
【0016】
さらに本明細書に提供するのは、乳癌の治療を必要とする患者に対して、治療有効量の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を投与することを含む乳癌の治療方法であり、該抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に特異的に結合する抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体にコンジュゲートした細胞傷害性分子（複数可）の数を表し、該抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または該軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって該抗体に共有結合で連結され、当該連結部位は、該抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む。いくつかの実施形態では、該患者は、肝転移を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、肺転移を有さない。いくつかの実施形態では、該患者は、肝転移を有し、肺転移を有さない。
【0017】
いくつかの実施形態では、該患者の乳癌から得られるサンプルは、ＨＥＲ２陽性である。いくつかの実施形態では、該乳癌は、ＨＥＲ２を発現し、例えば、ＨＥＲ２を過剰発現する。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌から得られるサンプルは、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ（ＦＩＳＨ）及び／または免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイに基づいて、ＨＥＲ２陽性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌から得られるサンプル中のＨＥＲ２発現は、ＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ２＋及びＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ＋、またはＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ－もしくは不検出である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌から得られるサンプルは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及び／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌から得られるサンプルは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌から得られるサンプルは、ＥＲ陰性及びＰＲ陰性である。
【0018】
いくつかの実施形態では、該患者は、局所進行性または転移性乳癌を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、ＩＶ期乳癌を有する。いくつかの実施形態では、該患者は、切除不能な乳癌を有する。いくつかの実施形態では、該乳癌は、組織学及び／または細胞学によって確立される浸潤性局所進行性または転移性乳癌であり、切除不能である。
【0019】
いくつかの実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、該ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）を含むＨＣＤＲ３を含み、及び／または該ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳ（配列番号７）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、該ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）を含むＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳ（配列番号７）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、該ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＤＹＹＩＨ（配列番号１１）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号１２）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号１３）を含むＨＣＤＲ３を含み、及び／または該ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１４）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号１５）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、該ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＤＹＹＩＨ（配列番号１１）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号１２）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号１３）を含むＨＣＤＲ３を含み、該ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１４）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号１５）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、該ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含み、及び／または該ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、該ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含み、かつ該ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＩｇＧ抗体、例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、ヒトＦｃ領域、例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４のＦｃ領域を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、該抗体は、Ｃ末端のリジンを除いた配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
【0020】
いくつかの実施形態では、該抗体薬物複合体は、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎまたはそのバイオシミラーである。いくつかの実施形態では、該抗体薬物複合体の平均薬物対抗体比（ＤＡＲ）は、２～７の任意の数であり、例えば、該平均ＤＡＲ値は、４±０．５である。
【0021】
いくつかの実施形態では、該ＡＤＣの投与の前に、該患者は、すでに化学療法薬、標的療法、免疫療法、または内分泌療法を含む１つ以上の前治療を受けている。いくつかの実施形態では、該ＡＤＣの投与の前に、該患者は、タキサン全身療法を受けたことがある。いくつかの実施形態では、該ＡＤＣの投与の前に、該患者は、トラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けたことがある。いくつかの実施形態では、該ＡＤＣの投与の前に、該患者は、抗ＨＥＲ２抗体による全身療法を少なくとも１回受けたことがある。いくつかの実施形態では、該ＡＤＣは、鼻腔内、皮下、皮内、筋肉内、または静脈内投与される。いくつかの実施形態では、該ＡＤＣは、２週間おきに２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、該ＡＤＣは、単剤療法として投与される。いくつかの実施形態では、該ＡＤＣを投与することにより、カペシタビン及びラパチニブの投与と比較して、当該患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）が延長される。いくつかの実施形態では、該ＡＤＣは、該ＡＤＣ及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物で投与される。
【0022】
本明細書に記載の様々な実施形態の特性のうちの１つ、一部、またはすべてを組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成してもよいことを理解されたい。本発明のこれら及び他の態様が、当業者には明らかになるであろう。本発明のこれら及び他の実施形態は、後続の発明を実施するための形態によってさらに説明される。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）の構造の概略図である。
【図2】可能なコンジュゲーション条件のうちの１つにおける本開示の構造一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの抗体薬物複合体の例示的な構造の概略図であり（Ｌは、抗体の鎖間ジスルフィド結合部位の１つ以上に、スルフヒドリルコンジュゲーションを介して連結される）、式中、ｎは、それぞれ、１、２、３、４、５、６、７、及び８であり、Ｌは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）であり、Ｕは、ＭＭＡＥであり、「－Ｌ－Ｕ」の構造は、以下の通りである：
【化1】
【発明を実施するための形態】
【0024】
Ｉ．定義
別途定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。当該分野の定義及び用語については、専門業者は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ）を参照することができる。
別途定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者によって理解されるものと同じ意味を有する。当該分野の定義及び用語については、専門業者は、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ）を参照することができる。
【0025】
本発明で使用されるアミノ酸に関する３文字及び１文字コードは、Ｊ．ｂｉｏｌ．ｃｈｅｍ，２４３，ｐ３５５８（１９６８）に記載の通りである。
【0026】
本発明では、抗体の可変ドメインの相補性決定領域（ＣＤＲ）の特定及び付番方法は、ＩＭＧＴ、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＡｂＭ、及びＣｏｎｔａｃｔの方法を含み、これらは、当技術分野では周知である。
【0027】
本発明で使用される、「抗体」は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び抗原結合断片が挙げられるがこれらに限定されない様々な抗体構造を包含する。本発明で使用される、「抗原結合断片」とは、抗体の重鎖可変領域または軽鎖可変領域を含み、そのもととなる抗体と同じ結合特異性及び十分な親和性を保持するのに十分な抗体断片を指す。特に、該抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）、及びＦ（ａｂ’）２を含み、これらは、ポリペプチドに対して特定の抗原を結合させるために十分な少なくとも１つの免疫グロブリン断片を含む。上記の断片は、合成によって、または酵素法によって、または無傷の免疫グロブリンの化学的切断によって調製される場合もあれば、組み換えＤＮＡ技術を使用することによって遺伝子操作される場合もある。上記断片の生成方法は、当技術分野では周知である。
【0028】
本発明で使用される、「マウス抗体」という用語は、当技術分野の知識及び技能に従って調製されるモノクローナル抗体である。調製の過程で、対応する抗原を試験対象に注射した後、所望の配列または機能特性を有する抗体を発現するハイブリドーマを単離した。本発明の好ましい実施形態では、マウス抗体またはその抗原結合断片は、マウスのκもしくはλ鎖またはそのバリアントの軽鎖定常領域をさらに含むことができるか、あるいは、マウスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはそのバリアントの重鎖定常領域をさらに含む。
【0029】
本発明で使用される、「キメラ抗体」という用語は、マウス抗体の可変領域とヒト抗体の定常領域との融合であり、該マウス抗体によって誘導される免疫応答を低減することができる抗体である。キメラ抗体を確立する場合、マウスの特異的モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを最初に確立する。次に、マウスのハイブリドーマ細胞から可変領域の遺伝子をクローニングし、必要に応じて、定常領域の遺伝子をヒト抗体からクローニングする。該マウス可変領域遺伝子と該ヒト定常領域遺伝子を連結してキメラ遺伝子を形成し、ヒトベクターに挿入する。最後に、キメラ抗体分子を、真核生物の工業系または原核生物の工業系で発現させる。本発明の好ましい実施形態では、該キメラ抗体の抗体軽鎖は、さらに、ヒトκ鎖もしくはλ鎖またはそのバリアントの軽鎖定常領域を含む。該キメラ抗体の抗体重鎖は、さらに、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、またはそのバリアントの重鎖定常領域を含む。該ヒト抗体の定常領域は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、もしくはＩｇＧ４、またはそのバリアントの重鎖定常領域から選択することができ、好ましくは、ヒトＩｇＧ２またはＩｇＧ４の重鎖定常領域を含む。代替的に、アミノ酸の変異が生じた後にＡＤＣＣ毒性（抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性）を有さないＩｇＧ４が使用される。
【0030】
本発明で使用される、「ヒト化抗体」という用語は、ＣＤＲグラフト抗体としても知られ、マウスＣＤＲ配列をヒト抗体可変領域フレームワーク（すなわち、異なるタイプのヒト生殖系列抗体フレームワーク配列）にグラフトすることによって生成される抗体を指す。それは、非ヒト抗体に由来するＣＤＲ領域を含み、該抗体分子の残りは、１つのヒト抗体（または複数のヒト抗体）に由来する。さらに、結合親和性を維持するために、フレームワーク領域（ＦＲと呼ばれる）セグメントのいくつかの残基を修飾することができる（Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２１：５２２－５２５，１９８６、Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３９：１５３４－１５３６，１９８８、及びＲｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３３２：３２３－３２７，１９８８）。本発明によるヒト化抗体またはその断片は、当業者に既知の技術に従って調製され得る（例えば、Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１５０：２８４４－２８５７，１９９２、Ｍｏｕｎｔａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．Ｅｎｇ．Ｒｅｖ．，１０：１－１４２，１９９２、またはＢｅｂｂｉｎｇｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：１６９－１７５，１９９２）。
【0031】
本発明で使用される、平均「ＤＡＲ」値、すなわち、薬物対抗体比は、該抗体薬物複合体調製物に含まれる該抗体に連結した薬物の数の平均値を指す。
【0032】
本発明で使用される、「スルフヒドリルコンジュゲーション」という用語は、リンカーが抗体上の遊離スルフヒドリル基に共有結合で連結されるコンジュゲーション方法を指す。システインは、抗体内でジスルフィド結合の形で存在しており、ＩｇＧ抗体には、還元されやすい鎖間ジスルフィド結合が４対存在する。したがって、抗体薬物複合体の調製の過程で、ＩｇＧ抗体に含まれる４対の鎖間ジスルフィド結合は多くの場合還元され、これによって上記の「抗体上の遊離スルフヒドリル基」が生じる。さらに、ＩｇＧ抗体には４対の鎖間ジスルフィド結合が存在し、それらが還元されると最大８個の遊離スルフヒドリル基が生成されるため、ＩｇＧ抗体は最大８個のスルフヒドリルコンジュゲーション部位を有する。したがって、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの抗体薬物複合体のｎが１の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の１つの部位に共有結合で連結され得る。同様に、ｎが２の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の２つの部位に共有結合で連結され得る。ｎが３の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の３つの部位に連結され得る。ｎが４の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の４つの部位に共有結合で連結され得る。ｎが５の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の５つの部位に共有結合で連結され得る。ｎが６の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の６つの部位に共有結合で連結され得る。ｎが７の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位のうちの任意の７つの部位に共有結合で連結され得る。ｎが８の場合、「Ｌ－Ｕ」は、８つのスルフヒドリルコンジュゲーション部位に共有結合で連結され得る。
【0033】
ＩＩ．使用及び方法
本開示のある特定の態様は、ＨＥＲ２に結合する抗体薬物複合体（ならびにその方法及び使用）に関する。いくつかの実施形態では、関与する抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、抗ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）であり、各抗体に結合した細胞傷害性分子の数を表す。
本開示のある特定の態様は、ＨＥＲ２に結合する抗体薬物複合体（ならびにその方法及び使用）に関する。いくつかの実施形態では、関与する抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、抗ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８）であり、各抗体に結合した細胞傷害性分子の数を表す。
【0034】
いくつかの実施形態では、該細胞傷害性分子は、オーリスタチンであるか、またはそのアナログもしくは誘導体である。オーリスタチンは、天然物ドラスタチンの誘導体である。例示的なオーリスタチンとしては、ドロスタチン（ｄｏｌｏｓｔａｔｉｎ）－１０、オーリスタチンＥ、オーリスタチンＴ、ＭＭＡＥ（Ｎ－メチルバリン－バリン－ドライソロイイン－ドラプロイン－ノルエフェドリンまたはモノメチルオーリスタチンＥ）及びＭＭＡＦ（Ｎ－メチルバリン－バリン－ドライソロイイン－ドラプロイン－フェニルアラニンまたはドバリン（ｄｏｖａｌｉｎｅ）－バリン－ドライソロイイン－ドラプロイン－フェニルアラニン）、ＡＥＢ（オーリスタチンＥとパラアセチル安息香酸を反応させることで生じるエステル）、ＡＥＶＢ（オーリスタチンＥとベンゾイル吉草酸を反応させることで生じるエステル）、及びＡＦＰ（ジメチルバリン－バリン－ドライソロイイン－ドラプロイン－フェニルアラニン－ｐ－フェニレンジアミンまたはオーリスタチンフェニルアラニンフェニレンジアミン）が挙げられる。ＷＯ２０１５／０５７６９９は、ＭＭＡＥを含むペグ化オーリスタチンを記載している。使用が企図されるさらなるドラスタチン誘導体は、参照によりいかなる目的に対しても本明細書に組み込まれる米国特許第９，３４５，７８５号に開示されている。
【0035】
いくつかの実施形態では、該細胞傷害性分子は、ＭＭＡＥである。他の実施形態では、該細胞傷害性薬剤は、ＭＭＡＦである。
【0036】
いくつかの実施形態では、本発明が提供する抗体薬物複合体に含まれる抗ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体またはその機能的断片は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、該重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または該軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む。
【0037】
いくつかの実施形態では、リンカーＬは、スルフヒドリルコンジュゲーションによって該抗体に共有結合で連結され、当該連結部位は、該抗体の鎖間ジスルフィド結合部位である。
【0038】
いくつかの実施形態では、本発明の抗体薬物複合体は、２～７個の細胞傷害性分子で連結された抗体薬物複合体の混合物であり、該抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ（すなわち、薬物対抗体比）値は、２～７の任意の数であり、より好ましくは、本発明の抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ値は、２、３、４、５、６、または７にほぼ等しい。本発明のいくつかの特定の例では、本発明の抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ値は、４±０．５である。
【0039】
いくつかの実施形態では、本発明に関与する抗ＨＥＲ２抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の対応するＣＤＲ１～３は、以下の通りである（ＩＭＧＴ付番）：
【表1】
【0040】
いくつかの実施形態では、本発明に関与する抗ＨＥＲ２抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の対応するＣＤＲ１～３は、以下の通りである：
【表2】
【0041】
いくつかの実施形態では、該抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号３～８で表される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の対応するＣＤＲ１～３を含むが、配列番号３～８に対して１、２、または３個の置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含み、その配列を含む抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を保持する。いくつかの実施形態では、該抗ＨＥＲ２抗体は、配列番号１１～１５及び８で表される重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の対応するＣＤＲ１～３を含むが、配列番号１１～１５及び８に対して１、２、または３個の置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含み、その配列を含む抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を保持する。
【0042】
いくつかの実施形態では、本発明が提供する抗体薬物複合体に含まれる抗ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体は、マウス、キメラ、ヒト化または完全ヒト、好ましくは、ヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、該抗体は、モノクローナル抗体である。
【0043】
いくつかの実施形態では、本発明が提供する抗体薬物複合体に含まれる抗ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４を含めたＩｇＧであり、より好ましくは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、及びＩｇＧ４である。
【0044】
いくつかの実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、該ＶＨ領域は、配列ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び／または該ＶＬ領域は、配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）に対して、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、該ＶＨ配列（例えば、配列番号９に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する）は、配列番号９に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計で１～１０個のアミノ酸が、配列番号９において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、該ＣＤＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。ある特定の実施形態では、該ＶＬ配列（例えば、配列番号１０に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有する）は、配列番号１０に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入、または欠失を含むが、その配列を含む抗ＨＥＲ２抗体は、ＨＥＲ２に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、合計１～１０個のアミノ酸が、配列番号１０において置換され、挿入され、及び／または欠失している。ある特定の実施形態では、置換、挿入、または欠失は、該ＣＤＲの外側の領域で（すなわち、ＦＲにおいて）生じる。
【0045】
いくつかの実施形態では、該抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、該ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含み、かつ該ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）を含む。
【0046】
いくつかの実施形態では、本発明の抗体薬物複合体は、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎであり、これは、ＨＥＲ２標的を標的とする抗体薬物複合体であり、リンカー部分Ｌは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）であり、細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含み、リンカーＬは、該抗体にスルフヒドリルコンジュゲーションによって共有結合で連結され、平均ＤＡＲ値は、４±０．５である。
【0047】
いくつかの実施形態では、本発明に関与する抗体薬物複合体に含まれる抗体Ａｂの重鎖のアミノ酸配列は、配列番号１に示され、その軽鎖のアミノ酸配列は、配列番号２に示される。いくつかの実施形態では、該重鎖は、Ｃ末端のリジンを除いた配列番号１のアミノ酸配列を含む。
重鎖のアミノ酸配列－配列番号１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥ ＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩ ＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴ ＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲ ５０
ＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹ ＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩ ＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹ ＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤ ＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹ １００
ＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬ ＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧ ＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳ ＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬ ＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥ １５０
ＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡ ＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡ ＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬ ＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳ ＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶ ２００
ＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤ ＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫ ＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰ ＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬ ＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭ ２５０
ＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶ ＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥ ＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶ ＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲ ＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶ ３００
ＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤ ＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫ ＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩ ＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱ ＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰ ３５０
ＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱ ＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦ ＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥ ＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫ ＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧ ４００
ＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶ ＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶ ＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬ ＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳ ＬＳＰＧＫ ４４５
軽鎖のアミノ酸配列－配列番号２
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ ＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧ ＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷ ５０
ＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱ ＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴ １００
ＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡ ＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤ ＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶ ＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲ ＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮ １５０
ＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳ ＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴ ＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳ ＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹ ＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳ ２００
ＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧ ＥＣ
重鎖のアミノ酸配列－配列番号１
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥ ＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩ ＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴ ＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡ ＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲ ５０
ＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹ ＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩ ＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹ ＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤ ＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹ １００
ＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬ ＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧ ＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳ ＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬ ＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥ １５０
ＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡ ＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡ ＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬ ＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳ ＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶ ２００
ＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤ ＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫ ＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰ ＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬ ＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭ ２５０
ＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶ ＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥ ＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶ ＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲ ＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶ ３００
ＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤ ＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫ ＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩ ＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱ ＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰ ３５０
ＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱ ＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦ ＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥ ＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫ ＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧ ４００
ＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶ ＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶ ＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬ ＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳ ＬＳＰＧＫ ４４５
軽鎖のアミノ酸配列－配列番号２
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳ ＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴ ＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧ ＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰ ＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷ ５０
ＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳ ＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤ ＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰ ＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱ ＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴ １００
ＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡ ＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤ ＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶ ＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲ ＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮ １５０
ＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳ ＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴ ＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳ ＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹ ＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳ ２００
ＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧ ＥＣ
【0048】
いくつかの実施形態では、本発明に関与する乳癌は、ＨＥＲ２発現陽性乳癌、好ましくは、組織学及び／または細胞学によって確立される浸潤性局所進行性または転移性乳癌であり、切除不能である。いくつかの実施形態では、該患者は、ＩＶ期乳癌患者である。いくつかの実施形態では、該患者は、６５歳未満である。いくつかの実施形態では、該患者は、６５歳以上である。
【0049】
いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、ＨＥＲ２陽性、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ（ＦＩＳＨ＋）及び／または免疫組織化学（ＩＨＣ）に基づいて、ＨＥＲ２陽性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、ＩＨＣ２＋またはＩＨＣ３＋である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、ＩＨＣ２＋またはＦＩＳＨ＋である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、ＩＨＣ３＋またはＦＩＳＨ＋である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、ＩＨＣ２＋及びＦＩＳＨ＋である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、ＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ＋である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、ＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ－または不検出である。
【0050】
いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、エストロゲン受容体（ＥＲ）陰性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、プロゲステロン受容体（ＰＲ）陰性である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、ＥＲ＋及び／またはＰＲ＋である。いくつかの実施形態では、該患者の乳癌からのサンプルは、ＥＲ－及びＰＲ－である。
【0051】
いくつかの実施形態では、本発明による治療を受ける患者は、以前に化学療法薬、標的療法、免疫療法、及び内分泌療法のうちの１つ以上の前治療を受けたことがあり、好ましくは、該患者は、以前にタキサン全身療法を受けたことがあるか、または該患者は、以前にトラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けている必要がある。
【0052】
いくつかの実施形態では、本発明の抗体薬物複合体または薬剤は、鼻腔内、皮下、皮内、筋肉内または静脈内投与され得る。それは、２週間おきに２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、該薬剤は、該抗体薬物複合体及び医薬的に許容される担体を含む。いくつかの実施形態では、該抗体薬物複合体を該乳癌患者に投与することにより、カペシタビン及びラパチニブの投与と比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）が延長される。いくつかの実施形態では、該抗体薬物複合体は、単剤療法として投与される。
【0053】
本開示の例示的かつ非限定的な実施形態を以下に提供する。
実施形態１．肝転移を有する乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、
前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
実施形態１．肝転移を有する乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、
前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
【0054】
実施形態２．肺転移を有さない乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、
前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
【0055】
実施形態３．前記乳癌患者が、ＨＥＲ２発現に対して陽性である、実施形態１または２に記載の使用。
【0056】
実施形態４．前記患者の乳癌から得られるサンプルが、ＨＥＲ２陽性である、実施形態３に記載の使用。
【0057】
実施形態５．前記患者の乳癌から得られるサンプルが、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ（ＦＩＳＨ）及び／または免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイに基づいて、ＨＥＲ２陽性である、実施形態４に記載の使用。
【0058】
実施形態６．前記患者の乳癌から得られるサンプル中のＨＥＲ２発現が、ＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ２＋及びＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ＋、またはＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ－もしくは不検出である、実施形態５に記載の使用。
【0059】
実施形態７．前記患者の乳癌から得られるサンプルが、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及び／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性であるか、または前記患者の乳癌から得られるサンプルが、ＥＲ陰性及びＰＲ陰性である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の使用。
【0060】
実施形態８．前記患者が、局所進行性または転移性乳癌を有する、実施形態１～７のいずれか１つに記載の使用。
【0061】
実施形態９．前記患者が、ＩＶ期乳癌を有する、実施形態１～７のいずれか１つに記載の使用。
【0062】
実施形態１０．前記患者が、切除不能な乳癌を有する、実施形態１～９のいずれか１つに記載の使用。
【0063】
実施形態１１．前記乳癌が、組織学及び／または細胞学によって確立される浸潤性局所進行性または転移性乳癌であり、切除不能である、実施形態３に記載の使用。
【0064】
実施形態１２．前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳ（配列番号７）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の使用。
【0065】
実施形態１３．前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＤＹＹＩＨ（配列番号１１）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号１２）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号１３）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１４）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号１５）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の使用。
【0066】
実施形態１４．前記抗体が、マウス、キメラ、またはヒト化抗体である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の使用。
【0067】
実施形態１５．前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）を含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の使用。
【0068】
実施形態１６．前記抗体が、ヒトＩｇＧ抗体である、実施形態１４または実施形態１５に記載の使用。
【0069】
実施形態１７．前記抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４抗体である、実施形態１６に記載の使用。
【0070】
実施形態１８．前記抗体の重鎖のアミノ酸配列が、配列番号１に示され、前記抗体の軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号２に示される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の使用。
【0071】
実施形態１９．前記抗体薬物複合体が、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎまたはそのバイオシミラーである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の使用。
【0072】
実施形態２０．前記抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ（すなわち、薬物対抗体比）値が、２～７の任意の数である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の使用。
【0073】
実施形態２１．前記平均ＤＡＲ値が、４±０．５である、実施形態２０に記載の使用。
【0074】
実施形態２２．前記患者が、以前に化学療法薬、標的療法、免疫療法、及び内分泌療法のうちの１つ以上の前治療を受けたことがある、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の使用。
【0075】
実施形態２３．前記患者が、以前にタキサン全身療法を受けたことがある、実施形態２２に記載の使用。
【0076】
実施形態２４．前記患者が、以前にトラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けたことがある、実施形態２２に記載の使用。
【0077】
実施形態２５．前記薬剤が、鼻腔内、皮下、皮内、筋肉内、または静脈内投与される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の使用。
【0078】
実施形態２６．前記抗体薬物複合体が、２週間おきに２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の使用。
【0079】
実施形態２７．前記抗体薬物複合体が、単剤療法として投与される、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の使用。
【0080】
実施形態２８．前記抗体薬物複合体を前記乳癌患者に投与することにより、カペシタビン及びラパチニブの投与と比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）が延長される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の使用。
【0081】
実施形態２９．治療有効量の抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を、乳癌の治療を必要とする患者に投与することを含む、乳癌の治療方法であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、ヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）に特異的に結合する抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体にコンジュゲートした前記細胞傷害性分子（複数可）の数を表し、
前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含み、前記患者は、肝転移を有する、及び／または肺転移を有さない、前記方法。
前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含み、前記患者は、肝転移を有する、及び／または肺転移を有さない、前記方法。
【0082】
実施形態３０．前記乳癌患者が、ＨＥＲ２発現に対して陽性である、実施形態２９に記載の方法。
【0083】
実施形態３１．前記患者の乳癌から得られるサンプルが、ＨＥＲ２陽性である、実施形態３０に記載の方法。
【0084】
実施形態３２．前記患者の乳癌から得られるサンプルが、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ（ＦＩＳＨ）及び／または免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイに基づいて、ＨＥＲ２陽性である、実施形態３１に記載の方法。
【0085】
実施形態３３．前記患者の乳癌から得られるサンプル中のＨＥＲ２発現が、ＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ２＋及びＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ＋、またはＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ－もしくは不検出である、実施形態３２に記載の方法。
【0086】
実施形態３４．前記患者の乳癌から得られるサンプルが、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及び／またはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性であるか、または前記患者の乳癌から得られるサンプルが、ＥＲ陰性及びＰＲ陰性である、実施形態２９～３３のいずれか１つに記載の方法。
【0087】
実施形態３５．前記患者が、局所進行性または転移性乳癌を有する、実施形態２９～３４のいずれか１つに記載の方法。
【0088】
実施形態３６．前記患者が、ＩＶ期乳癌を有する、実施形態２９～３４のいずれか１つに記載の方法。
【0089】
実施形態３７．前記患者が、切除不能な乳癌を有する、実施形態２９～３６のいずれか１つに記載の方法。
【0090】
実施形態３８．前記乳癌が、組織学及び／または細胞学によって確立される浸潤性局所進行性または転移性乳癌であり、切除不能である、実施形態２９～３６のいずれか１つに記載の方法。
【0091】
実施形態３９．前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳ（配列番号７）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、実施形態２９～３８のいずれか１つに記載の方法。
【0092】
実施形態４０．前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＤＹＹＩＨ（配列番号１１）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号１２）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号１３）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１４）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号１５）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、実施形態２９～３８のいずれか１つに記載の方法。
【0093】
実施形態４１．前記抗体が、マウス、キメラ、またはヒト化抗体である、実施形態２９～４０のいずれか１つに記載の方法。
【0094】
実施形態４２．前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）を含む、実施形態２９～４０のいずれか１つに記載の方法。
【0095】
実施形態４３．前記抗体が、ヒトＩｇＧ抗体である、実施形態４１または実施形態４２に記載の方法。
【0096】
実施形態４４．前記抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４抗体である、実施形態４３に記載の使用。
【0097】
実施形態４５．前記抗体の重鎖のアミノ酸配列が、配列番号１に示され、前記抗体の軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号２に示される、実施形態２９～３８のいずれか１つに記載の方法。
【0098】
実施形態４６．前記抗体薬物複合体が、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎまたはそのバイオシミラーである、実施形態２９～３８のいずれか１つに記載の方法。
【0099】
実施形態４７．前記抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ（すなわち、薬物対抗体比）値が、２～７の任意の数である、実施形態２９～４６のいずれか１つに記載の方法。
【0100】
実施形態４８．前記平均ＤＡＲ値が４±０．５である、実施形態４７に記載の方法。
【0101】
実施形態４９．前記ＡＤＣの投与の前に、前記患者は、すでに化学療法薬、標的療法、免疫療法、または内分泌療法を含む１つ以上の前治療を受けている、実施形態２９～４８のいずれか１つに記載の方法。
【0102】
実施形態５０．前記ＡＤＣの投与の前に、前記患者は、タキサン全身療法を受けたことがある、実施形態４９に記載の方法。
【0103】
実施形態５１．前記ＡＤＣの投与の前に、前記患者は、トラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けたことがある、実施形態４９に記載の方法。
【0104】
実施形態５２．前記ＡＤＣが、鼻腔内、皮下、皮内、筋肉内、または静脈内投与される、実施形態２９～５１のいずれか１つに記載の方法。
【0105】
実施形態５３．前記ＡＤＣが、２週間おきに２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施形態２９～５２のいずれか１つに記載の方法。
【0106】
実施形態５４．前記ＡＤＣが、単剤療法として投与される、実施形態２９～５３のいずれか１つに記載の方法。
【0107】
実施形態５５．前記ＡＤＣを投与することにより、カペシタビン及びラパチニブの投与と比較して、前記患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）が延長される、実施形態２９～５４のいずれか１つに記載の方法。
【0108】
実施形態５６．前記ＡＤＣが、前記ＡＤＣ及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物で投与される、実施形態２９～５５のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【0109】
以下の実施例を通じて本発明をさらに説明するが、本発明の範囲を、本記載の実施例の範囲内に限定することを意図するものではない。以下の実施例において、特定の条件について特定されていない実験方法は、従来の方法及び条件に従って、または製品の説明書に従って選択される。
【0110】
実施例１：乳癌患者の治療の全体的なデータ解析
この試験は、ＨＥＲ２陽性（ＩＨＣ３＋またはＦＩＳＨ＋として定義される陽性）局所進行性または転移性乳癌を有する患者におけるラパチニブ及びカペシタビンの投与と比較した、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎの有効性及び安全性を評価するための並行群間ランダム化非盲検臨床試験であった。被験者を、１：１にランダム化した。
この試験は、ＨＥＲ２陽性（ＩＨＣ３＋またはＦＩＳＨ＋として定義される陽性）局所進行性または転移性乳癌を有する患者におけるラパチニブ及びカペシタビンの投与と比較した、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎの有効性及び安全性を評価するための並行群間ランダム化非盲検臨床試験であった。被験者を、１：１にランダム化した。
【0111】
この試験の主要エンドポイント指標は、ＰＦＳ（無増悪生存期間）であり、これを６週間（±７日間）評価した。
【0112】
この試験は、投与用に２００人の患者の登録を完了した。
【0113】
治験薬
Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、すなわち、ＲＣ４８－ＡＤＣ（平均ＤＡＲ値：４±０．５）を、２週間に１回、２．０ｍｇ／ｋｇの用量で点滴を介して、１投与サイクルとして４２日間投与した。
Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ、すなわち、ＲＣ４８－ＡＤＣ（平均ＤＡＲ値：４±０．５）を、２週間に１回、２．０ｍｇ／ｋｇの用量で点滴を介して、１投与サイクルとして４２日間投与した。
【0114】
対照投与群
ラパチニブを、１２５０ｍｇで１日１回、１サイクルとして２１日間投与し、カペシタビンを、１サイクル２１日として、１日の総用量で２０００ｍｇ／ｍ２を連続１４日間投与し、７日間休薬した。
ラパチニブを、１２５０ｍｇで１日１回、１サイクルとして２１日間投与し、カペシタビンを、１サイクル２１日として、１日の総用量で２０００ｍｇ／ｍ２を連続１４日間投与し、７日間休薬した。
【0115】
登録された２００人の患者のＩＴＴ（治療意図に基づく）解析を表１に示す。
ａ 生存関数の推定値、及び生存期間の推定値は、カプラン・マイヤー法を使用して得、生存関数の誤差は、グリーンウッド式を使用して推定し、異なる分位時間に対する９５％ＣＩを得た。
ｂ 実際の層別因子の考慮：進行疾患に対して受けた以前の化学療法ラインの数（１以下対２）、及び内臓転移の有無（あり対なし）。
ｃ コックス比例ハザードモデルは、投与群と実際の層別因子（進行疾患に対して受けた以前の化学療法ラインの数（１以下対２）、及び内臓転移の有無（あり対なし）を独立変数として使用し、カペシタビン＋ラパチニブに対するＲＣ４８－ＡＤＣのハザード比、９５％ＣＩ、及びＰ値を計算した。
ｄ コックス比例ハザードモデルは、投与群を独立変数として使用し、カペシタビン＋ラパチニブに対するＲＣ４８－ＡＤＣのハザード比、９５％ＣＩ、及びＰ値を計算した。
注：以下の表２～６の上付き文字ａ、ｂ、ｃ、ｄは、上で定義したものと同じ意味を有する。
【表3-1】
【表3-2】
【表3-3】
ｂ 実際の層別因子の考慮：進行疾患に対して受けた以前の化学療法ラインの数（１以下対２）、及び内臓転移の有無（あり対なし）。
ｃ コックス比例ハザードモデルは、投与群と実際の層別因子（進行疾患に対して受けた以前の化学療法ラインの数（１以下対２）、及び内臓転移の有無（あり対なし）を独立変数として使用し、カペシタビン＋ラパチニブに対するＲＣ４８－ＡＤＣのハザード比、９５％ＣＩ、及びＰ値を計算した。
ｄ コックス比例ハザードモデルは、投与群を独立変数として使用し、カペシタビン＋ラパチニブに対するＲＣ４８－ＡＤＣのハザード比、９５％ＣＩ、及びＰ値を計算した。
注：以下の表２～６の上付き文字ａ、ｂ、ｃ、ｄは、上で定義したものと同じ意味を有する。
【表4】
【0116】
全体的なデータ解析により、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ実験群と対照群（ラパチニブ＋カペシタビン）を比較した場合、無増悪生存期間データは、それぞれ、９．３か月及び７．１か月であることが示された。対照群と比較して、実験群は、乳癌患者のサンプル全体において統計的に有意な利点を示さなかった。
【0117】
実施例２：肝転移下位群における無増悪生存期間（ＰＦＳ）の解析
この実施例は、肝転移下位群における無増悪生存期間（ＰＦＳ）に対するＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群及び対照投与群（ラパチニブ＋カペシタビン）の効果を比較することを目的とする。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、９９人の被験者であり、肝転移が生じている３８症例及び肝転移が生じていない６１症例を含み、対照投与群は、１０１人の研究被験者であり、肝転移が生じている４３症例及び肝転移が生じていない５８症例を含んでいた。投与アウトカムのデータ解析（表３参照）により、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肝転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は７．０か月であり、対照投与群における肝転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は９．０か月であった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肝転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群よりも２．０か月短かった。しかしながら、驚くべきことに、本発明者らは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肝転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）が、１２．５か月であり、対照投与群における肝転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）が、わずか５．６か月であることを見出した。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肝転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群における肝転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）より有意に６．９か月長かった。対照投与群と比較して、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、肝転移を有する患者の疾患の無増悪期間及び生存期間を有意に延長することができ、これは臨床的価値が極めて高い。
この実施例は、肝転移下位群における無増悪生存期間（ＰＦＳ）に対するＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群及び対照投与群（ラパチニブ＋カペシタビン）の効果を比較することを目的とする。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、９９人の被験者であり、肝転移が生じている３８症例及び肝転移が生じていない６１症例を含み、対照投与群は、１０１人の研究被験者であり、肝転移が生じている４３症例及び肝転移が生じていない５８症例を含んでいた。投与アウトカムのデータ解析（表３参照）により、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肝転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は７．０か月であり、対照投与群における肝転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は９．０か月であった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肝転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群よりも２．０か月短かった。しかしながら、驚くべきことに、本発明者らは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肝転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）が、１２．５か月であり、対照投与群における肝転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）が、わずか５．６か月であることを見出した。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肝転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群における肝転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）より有意に６．９か月長かった。対照投与群と比較して、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、肝転移を有する患者の疾患の無増悪期間及び生存期間を有意に延長することができ、これは臨床的価値が極めて高い。
【表5-1】
【表5-2】
【0118】
実施例３：肺転移下位群における無増悪生存期間（ＰＦＳ）の解析
この実施例は、肺転移下位群における無増悪生存期間（ＰＦＳ）に対するＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群及び対照投与群（ラパチニブ＋カペシタビン）の効果を比較することを目的とする。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、９９人の研究被験者であり、肺転移を有する４４症例及び肺転移を有さない５５症例を含み、対照投与群は、１０１人の研究被験者であり、肺転移を有する５２症例及び肺転移を有さない４９症例を含んでいた。投与アウトカムのデータ解析（表４参照）により、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肺転移を有する患者の無増悪生存期間の中央値は８．２か月であり、また、対照投与群における肺転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は８．３か月であり、２つの間に有意差はなかった。しかしながら、驚くべきことに、本発明者らは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肺転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）が１０．９か月であり、対照投与群における肺転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）が、わずか５．６か月であることもまた見出した。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肺転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群における肺転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）より有意に５．３か月長かった。対照投与群と比較して、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、これらの患者の疾患の無増悪期間及び生存期間を有意に延長することができ、これは臨床的価値が極めて高い。
この実施例は、肺転移下位群における無増悪生存期間（ＰＦＳ）に対するＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群及び対照投与群（ラパチニブ＋カペシタビン）の効果を比較することを目的とする。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、９９人の研究被験者であり、肺転移を有する４４症例及び肺転移を有さない５５症例を含み、対照投与群は、１０１人の研究被験者であり、肺転移を有する５２症例及び肺転移を有さない４９症例を含んでいた。投与アウトカムのデータ解析（表４参照）により、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肺転移を有する患者の無増悪生存期間の中央値は８．２か月であり、また、対照投与群における肺転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は８．３か月であり、２つの間に有意差はなかった。しかしながら、驚くべきことに、本発明者らは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肺転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）が１０．９か月であり、対照投与群における肺転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）が、わずか５．６か月であることもまた見出した。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肺転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群における肺転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）より有意に５．３か月長かった。対照投与群と比較して、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、これらの患者の疾患の無増悪期間及び生存期間を有意に延長することができ、これは臨床的価値が極めて高い。
【表6-1】
【表6-2】
【0119】
実施例４：骨転移下位群における無増悪生存期間（ＰＦＳ）の解析
この実施例は、骨転移下位群における無増悪生存期間（ＰＦＳ）に対するＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群及び対照投与群（ラパチニブ＋カペシタビン）の効果を比較することを目的とする。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、９９人の研究被験者であり、骨転移を有する３６症例及び骨転移を有さない６３症例を含み、対照投与群は、１０１人の研究被験者であり、骨転移を有する３３症例及び骨転移を有さない６８症例を含んでいた。投与アウトカムのデータ解析（表５参照）により、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における骨転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は７．８か月であり、対照投与群における骨転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は６．０か月であった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における骨転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群よりわずかに長かったが、２つの間には大した差はなかった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における骨転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は９．６か月であり、対照投与群における骨転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は８．０か月であった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における骨転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群よりわずかに長かった（１．６か月）が、２つの間に大した差はなく、患者の利益は限られていた。
この実施例は、骨転移下位群における無増悪生存期間（ＰＦＳ）に対するＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群及び対照投与群（ラパチニブ＋カペシタビン）の効果を比較することを目的とする。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、９９人の研究被験者であり、骨転移を有する３６症例及び骨転移を有さない６３症例を含み、対照投与群は、１０１人の研究被験者であり、骨転移を有する３３症例及び骨転移を有さない６８症例を含んでいた。投与アウトカムのデータ解析（表５参照）により、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における骨転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は７．８か月であり、対照投与群における骨転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は６．０か月であった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における骨転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群よりわずかに長かったが、２つの間には大した差はなかった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における骨転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は９．６か月であり、対照投与群における骨転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は８．０か月であった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における骨転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群よりわずかに長かった（１．６か月）が、２つの間に大した差はなく、患者の利益は限られていた。
【表7-1】
【表7-2】
【0120】
実施例５：内臓転移下位群における無増悪生存期間（ＰＦＳ）の解析
この実施例は、内臓転移下位群（以下同様）における無増悪生存期間（ＰＦＳ）に対するＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群及び対照投与群（ラパチニブ＋カペシタビン）の効果を比較することを目的とする。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、９９人の被験者であり、内臓転移を有する７７症例及び内臓転移を有さない２２症例を含み、対照投与群は、１０１人の研究被験者であり、内臓転移を有する７８症例及び内臓転移を有さない２３症例を含んでいた。投与アウトカムのデータ解析（表６参照）により、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における内臓転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は９．３か月であり、対照投与群における内臓転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は６．９か月であった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における内臓転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群よりも２．４か月長かったが、ハザード比検定では、これら２つの間に統計的な差は示されなかった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における内臓転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は９．６か月であり、対照投与群における内臓転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は８．１か月であった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における内臓転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群よりわずかに長かった（１．５か月）が、これら２つの間にもまた統計的な差はなかった。
この実施例は、内臓転移下位群（以下同様）における無増悪生存期間（ＰＦＳ）に対するＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群及び対照投与群（ラパチニブ＋カペシタビン）の効果を比較することを目的とする。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、９９人の被験者であり、内臓転移を有する７７症例及び内臓転移を有さない２２症例を含み、対照投与群は、１０１人の研究被験者であり、内臓転移を有する７８症例及び内臓転移を有さない２３症例を含んでいた。投与アウトカムのデータ解析（表６参照）により、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における内臓転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は９．３か月であり、対照投与群における内臓転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は６．９か月であった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における内臓転移を有する患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群よりも２．４か月長かったが、ハザード比検定では、これら２つの間に統計的な差は示されなかった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における内臓転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は９．６か月であり、対照投与群における内臓転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は８．１か月であった。Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における内臓転移を有さない患者の無増悪生存期間（中央値）は、対照投与群よりわずかに長かった（１．５か月）が、これら２つの間にもまた統計的な差はなかった。
【表8-1】
【表8-2】
【0121】
表７は、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群及び対照投与群（ラパチニブ＋カペシタビン）の異なる転移部位下位群における無増悪生存期間の概要を示す。この表から、以下のことが認められた。
【0122】
肝転移を有さない乳癌患者では、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群の無増悪生存期間は７．０か月であり、カペシタビン＋ラパチニブ群の無増悪生存期間は９．０か月であった。カペシタビン＋ラパチニブと比較して、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肝転移を有さない乳癌患者の無増悪生存期間は、２．０か月短かった。肝転移を有する乳癌患者では、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群の無増悪生存期間は１２．５か月であり、カペシタビン＋ラパチニブ群の無増悪生存期間は５．６か月であった。カペシタビン＋ラパチニブと比較して、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、無増悪生存期間を有意に６．９か月延長し、すなわち、カペシタビン＋ラパチニブと比較して、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、肝転移を有する乳癌患者において、疾患進行または死亡の相対リスクを低下させる可能性が５８％であった（ハザード比ＨＲ＝０．４２）。これは臨床応用において大きな意義を有し、患者の疾患の無増悪期間及び生存期間を大きく延長した。
【0123】
肺転移を有する乳癌患者では、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群の無増悪生存期間は８．２か月であり、カペシタビン＋ラパチニブ群の無増悪生存期間は８．３か月であった。カペシタビン＋ラパチニブと比較して、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における肺転移が生じている乳癌患者の無増悪生存期間は、０．１か月短かった。肺転移を有さない乳癌患者では、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群の無増悪生存期間は１０．９か月であり、カペシタビン＋ラパチニブ群の無増悪生存期間は５．６か月であった。カペシタビン＋ラパチニブと比較して、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、無増悪生存期間を有意に５．３か月延長し、すなわち、カペシタビン＋ラパチニブと比較して、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群は、肺転移を有さない乳癌患者において、疾患進行または死亡の相対リスクを低下させる可能性が３９％であった（ハザード比ＨＲ＝０．６１）。これは臨床応用において大きな意義を有し、患者の疾患の無増悪期間及び生存期間を大きく延長した。
【0124】
骨転移を有さない乳癌患者では、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群の無増悪生存期間は９．６か月であり、カペシタビン＋ラパチニブ群の無増悪生存期間は８．０か月であり、骨転移を有する乳癌患者では、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群の無増悪生存期間は７．８か月であり、カペシタビン＋ラパチニブ群の無増悪生存期間は６．０か月であった。これらの２群では、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群の無増悪生存期間は、カペシタビン＋ラパチニブ群より長かったが、延長された期間には、統計的な有意差はなかった。
【0125】
同様に、内臓群では、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群における内臓転移を有する乳癌患者の無増悪生存期間は９．３か月であり、カペシタビン+ラパチニブ群におけるその無増悪生存期間は６．９か月であり、内臓転移を有さない乳癌患者では、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群の無増悪生存期間は９．６か月であり、カペシタビン＋ラパチニブ群の無増悪生存期間は８．１か月であった。これらの２群では、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎ投与群の無増悪生存期間は、カペシタビン＋ラパチニブ群より長かったが、延長された期間には、統計的な有意差はなかった。
【0126】
換言すると、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎは、肝転移を有する乳癌患者または肺転移を有さない乳癌患者の疾患の無増悪期間及び生存期間を効果的に延長することができ、その効果は自明ではない。すなわち、肝転移を有する乳癌患者及び肺転移を有さない乳癌患者の下位群におけるＤｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎの適用は、際立った実質的な特徴及び重要な進歩を有しており、臨床的に多大な社会的利益をもたらすこと及びより精密な治療選択肢を患者に提供することができ、社会全体の医療負担を効果的に軽減する。
【表9-1】
【表9-2】
【0127】
本発明は、特定の実施例によって例示されている。しかしながら、当業者には、本発明が特定の実施形態に限定されないことが理解されよう。本発明の範囲内で様々な修正または変更を行うことができ、本明細書全体で言及される様々な技術的特徴は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、互いに組み合わせることができる。かかる修正及び変更は、すべて本発明の範囲内である。
【図1】
【図2】
【配列表】
【手続補正書】
【提出日】2023-08-22
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
肝転移を有する乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
【請求項2】
肺転移を有さない乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）ｎの構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
【請求項3】
前記乳癌患者が、ＨＥＲ２発現に対して陽性である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項4】
前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、ＨＥＲ２陽性である、請求項３に記載の使用。
【請求項5】
前記患者の前記乳癌から得られる前記サンプルが、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ（ＦＩＳＨ）及び／または免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイに基づいて、ＨＥＲ２陽性である、請求項４に記載の使用。
【請求項6】
前記患者の前記乳癌から得られる前記サンプル中のＨＥＲ２発現が、ＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ２＋及びＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ＋、またはＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ－もしくは不検出である、請求項５に記載の使用。
【請求項7】
前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及び／もしくはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性であるか、または前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、ＥＲ陰性及びＰＲ陰性である、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項8】
前記患者が、局所進行性または転移性乳癌を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項9】
前記患者が、ＩＶ期乳癌を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項10】
前記患者が、切除不能な乳癌を有する、請求項１～９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項11】
前記乳癌が、組織学及び／または細胞学によって確立される浸潤性局所進行性または転移性乳癌であり、切除不能である、請求項３に記載の使用。
【請求項12】
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳ（配列番号７）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項13】
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＤＹＹＩＨ（配列番号１１）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号１２）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号１３）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１４）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号１５）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項14】
前記抗体が、マウス、キメラ、またはヒト化抗体である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項15】
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）を含む、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項16】
前記抗体が、ヒトＩｇＧ抗体である、請求項１４または請求項１５に記載の使用。
【請求項17】
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４抗体である、請求項１６に記載の使用。
【請求項18】
前記抗体の前記重鎖のアミノ酸配列が、配列番号１に示され、前記抗体の前記軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号２に示される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項19】
前記抗体薬物複合体が、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎまたはそのバイオシミラーである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項20】
前記抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ（すなわち、薬物対抗体比）値が、２～７のいずれかの数である、請求項１～１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項21】
前記平均ＤＡＲ値が、４±０．５である、請求項２０に記載の使用。
【請求項22】
前記患者が、以前に化学療法薬、標的療法、免疫療法、及び内分泌療法のうちの１つ以上の前治療を受けたことがある、請求項１～２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項23】
前記患者が、以前にタキサン全身療法を受けたことがある、請求項２２に記載の使用。
【請求項24】
前記患者が、以前にトラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けたことがある、請求項２２に記載の使用。
【請求項25】
前記薬剤が、鼻腔内、皮下、皮内、筋肉内、または静脈内投与される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項26】
前記抗体薬物複合体が、２週間おきに２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項27】
前記抗体薬物複合体が、単剤療法として投与される、請求項１～２６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項28】
前記抗体薬物複合体を前記乳癌患者に投与することにより、カペシタビン及びラパチニブの投与と比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善をもたらす、請求項１～２７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項29】
肝転移を有する乳癌患者の治療のための、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を含む組成物であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）
ｎ
の構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、
前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記組成物。
【請求項30】
肺転移を有さない乳癌患者の治療のための、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を含む組成物であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ）
ｎ
の構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、
前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記組成物。
【請求項31】
前記乳癌患者が、ＨＥＲ２発現に対して陽性である、請求項２９または３０に記載の組成物。
【請求項32】
前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、ＨＥＲ２陽性である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項33】
前記患者の前記乳癌から得られる前記サンプルが、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ（ＦＩＳＨ）及び／または免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイに基づいて、ＨＥＲ２陽性である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項34】
前記患者の前記乳癌から得られる前記サンプル中のＨＥＲ２発現が、ＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ２＋及びＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ＋、またはＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ－もしくは不検出である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項35】
前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及び／もしくはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性であるか、または前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、ＥＲ陰性及びＰＲ陰性である、請求項２９～３４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項36】
前記患者が、局所進行性または転移性乳癌を有する、請求項２９～３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項37】
前記患者が、ＩＶ期乳癌を有する、請求項２９～３５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項38】
前記患者が、切除不能な乳癌を有する、請求項２９～３７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項39】
前記乳癌が、組織学及び／または細胞学によって確立される浸潤性局所進行性または転移性乳癌であり、切除不能である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項40】
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳ（配列番号７）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項２９～３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項41】
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＤＹＹＩＨ（配列番号１１）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号１２）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号１３）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１４）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号１５）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項２９～３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項42】
前記抗体が、マウス、キメラ、またはヒト化抗体である、請求項２９～４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項43】
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）を含む、請求項２９～４１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項44】
前記抗体が、ヒトＩｇＧ抗体である、請求項４２または請求項４３に記載の組成物。
【請求項45】
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４抗体である、請求項４４に記載の組成物。
【請求項46】
前記抗体の前記重鎖のアミノ酸配列が、配列番号１に示され、前記抗体の前記軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号２に示される、請求項２９～３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項47】
前記抗体薬物複合体が、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎまたはそのバイオシミラーである、請求項２９～３９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項48】
前記抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ（すなわち、薬物対抗体比）値が、２～７のいずれかの数である、請求項２９～４７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項49】
前記平均ＤＡＲ値が、４±０．５である、請求項４８に記載の組成物。
【請求項50】
前記患者が、以前に化学療法薬、標的療法、免疫療法、及び内分泌療法のうちの１つ以上の前治療を受けたことがある、請求項２９～４９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項51】
前記患者が、以前にタキサン全身療法を受けたことがある、請求項５０に記載の組成物。
【請求項52】
前記患者が、以前にトラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けたことがある、請求項５０に記載の組成物。
【請求項53】
鼻腔内、皮下、皮内、筋肉内、または静脈内投与されるものである、請求項２９～５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項54】
前記抗体薬物複合体が、２週間おきに２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与されるものである、請求項２９～５３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項55】
単剤療法として投与されるものである、請求項２９～５４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項56】
前記組成物を前記乳癌患者に投与することにより、カペシタビン及びラパチニブの投与と比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善をもたらす、請求項２９～５５のいずれか１項に記載の組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0127】
本発明は、特定の実施例によって例示されている。しかしながら、当業者には、本発明が特定の実施形態に限定されないことが理解されよう。本発明の範囲内で様々な修正または変更を行うことができ、本明細書全体で言及される様々な技術的特徴は、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、互いに組み合わせることができる。かかる修正及び変更は、すべて本発明の範囲内である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
肝転移を有する乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ） ｎ の構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、
前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
（項目２）
肺転移を有さない乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ） ｎ の構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、
前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
（項目３）
前記乳癌患者が、ＨＥＲ２発現に対して陽性である、項目１または２に記載の使用。
（項目４）
前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、ＨＥＲ２陽性である、項目３に記載の使用。
（項目５）
前記患者の前記乳癌から得られる前記サンプルが、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ（ＦＩＳＨ）及び／または免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイに基づいて、ＨＥＲ２陽性である、項目４に記載の使用。
（項目６）
前記患者の前記乳癌から得られる前記サンプル中のＨＥＲ２発現が、ＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ２＋及びＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ＋、またはＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ－もしくは不検出である、項目５に記載の使用。
（項目７）
前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及び／もしくはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性であるか、または前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、ＥＲ陰性及びＰＲ陰性である、項目１～６のいずれか１項に記載の使用。
（項目８）
前記患者が、局所進行性または転移性乳癌を有する、項目１～７のいずれか１項に記載の使用。
（項目９）
前記患者が、ＩＶ期乳癌を有する、項目１～７のいずれか１項に記載の使用。
（項目１０）
前記患者が、切除不能な乳癌を有する、項目１～９のいずれか１項に記載の使用。
（項目１１）
前記乳癌が、組織学及び／または細胞学によって確立される浸潤性局所進行性または転移性乳癌であり、切除不能である、項目３に記載の使用。
（項目１２）
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳ（配列番号７）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、項目１～１１のいずれか１項に記載の使用。
（項目１３）
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＤＹＹＩＨ（配列番号１１）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号１２）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号１３）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１４）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号１５）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、項目１～１１のいずれか１項に記載の使用。
（項目１４）
前記抗体が、マウス、キメラ、またはヒト化抗体である、項目１～１３のいずれか１項に記載の使用。
（項目１５）
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）を含む、項目１～１３のいずれか１項に記載の使用。
（項目１６）
前記抗体が、ヒトＩｇＧ抗体である、項目１４または項目１５に記載の使用。
（項目１７）
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４抗体である、項目１６に記載の使用。
（項目１８）
前記抗体の前記重鎖のアミノ酸配列が、配列番号１に示され、前記抗体の前記軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号２に示される、項目１～１１のいずれか１項に記載の使用。
（項目１９）
前記抗体薬物複合体が、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎまたはそのバイオシミラーである、項目１～１１のいずれか１項に記載の使用。
（項目２０）
前記抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ（すなわち、薬物対抗体比）値が、２～７のいずれかの数である、項目１～１９のいずれか１項に記載の使用。
（項目２１）
前記平均ＤＡＲ値が、４±０．５である、項目２０に記載の使用。
（項目２２）
前記患者が、以前に化学療法薬、標的療法、免疫療法、及び内分泌療法のうちの１つ以上の前治療を受けたことがある、項目１～２１のいずれか１項に記載の使用。
（項目２３）
前記患者が、以前にタキサン全身療法を受けたことがある、項目２２に記載の使用。
（項目２４）
前記患者が、以前にトラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けたことがある、項目２２に記載の使用。
（項目２５）
前記薬剤が、鼻腔内、皮下、皮内、筋肉内、または静脈内投与される、項目１～２４のいずれか１項に記載の使用。
（項目２６）
前記抗体薬物複合体が、２週間おきに２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１～２５のいずれか１項に記載の使用。
（項目２７）
前記抗体薬物複合体が、単剤療法として投与される、項目１～２６のいずれか１項に記載の使用。
（項目２８）
前記抗体薬物複合体を前記乳癌患者に投与することにより、カペシタビン及びラパチニブの投与と比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善をもたらす、項目１～２７のいずれか１項に記載の使用。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
肝転移を有する乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ） ｎ の構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、
前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
（項目２）
肺転移を有さない乳癌患者の治療のための薬剤の調製における抗体薬物複合体（ＡＤＣ）の使用であって、前記抗体薬物複合体は、一般式Ａｂ－（Ｌ－Ｕ） ｎ の構造を有し、式中、Ａｂは、抗Ｈｅｒ２（ヒト上皮成長因子受容体２）抗体を表し、Ｌは、リンカーを表し、Ｕは、コンジュゲートした細胞傷害性分子を表し、ｎは、１～８の整数であり、各抗体に結合した前記細胞傷害性分子の数を表し、
前記抗体は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域のＣＤＲ及び／または前記軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎと同じＣＤＲ配列を有し、
前記リンカーＬは、マレイミド－カプロイル－バリン－シトルリン－ｐ－アミノベンジルオキシ（ｍｃ－ｖｃ－ｐＡＢ）を含み、スルフヒドリルコンジュゲーションによって前記抗体に共有結合で連結され、前記連結部位は、前記抗体の鎖間ジスルフィド結合部位であり、
前記細胞傷害性分子Ｕは、ＭＭＡＥ（モノメチルオーリスタチンＥ）を含む、前記使用。
（項目３）
前記乳癌患者が、ＨＥＲ２発現に対して陽性である、項目１または２に記載の使用。
（項目４）
前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、ＨＥＲ２陽性である、項目３に記載の使用。
（項目５）
前記患者の前記乳癌から得られる前記サンプルが、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）アッセイ（ＦＩＳＨ）及び／または免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイに基づいて、ＨＥＲ２陽性である、項目４に記載の使用。
（項目６）
前記患者の前記乳癌から得られる前記サンプル中のＨＥＲ２発現が、ＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＩＨＣ３＋、ＩＨＣ２＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋もしくはＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ２＋及びＦＩＳＨ＋、ＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ＋、またはＩＨＣ３＋及びＦＩＳＨ－もしくは不検出である、項目５に記載の使用。
（項目７）
前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性及び／もしくはプロゲステロン受容体（ＰＲ）陽性であるか、または前記患者の前記乳癌から得られるサンプルが、ＥＲ陰性及びＰＲ陰性である、項目１～６のいずれか１項に記載の使用。
（項目８）
前記患者が、局所進行性または転移性乳癌を有する、項目１～７のいずれか１項に記載の使用。
（項目９）
前記患者が、ＩＶ期乳癌を有する、項目１～７のいずれか１項に記載の使用。
（項目１０）
前記患者が、切除不能な乳癌を有する、項目１～９のいずれか１項に記載の使用。
（項目１１）
前記乳癌が、組織学及び／または細胞学によって確立される浸潤性局所進行性または転移性乳癌であり、切除不能である、項目３に記載の使用。
（項目１２）
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＶＮＰＤＨＧＤＳ（配列番号４）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨ（配列番号５）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＱＤＶＧＴＡ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳ（配列番号７）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、項目１～１１のいずれか１項に記載の使用。
（項目１３）
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列ＤＹＹＩＨ（配列番号１１）を含むＨＣＤＲ１、アミノ酸配列ＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤ（配列番号１２）を含むＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＡＲＮＹＬＦＤＨＷ（配列番号１３）を含むＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列ＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡ（配列番号１４）を含むＬＣＤＲ１、アミノ酸配列ＷＡＳＩＲＨＴ（配列番号１５）を含むＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列ＨＱＦＡＴＹＴ（配列番号８）を含むＬＣＤＲ３を含む、項目１～１１のいずれか１項に記載の使用。
（項目１４）
前記抗体が、マウス、キメラ、またはヒト化抗体である、項目１～１３のいずれか１項に記載の使用。
（項目１５）
前記抗体が、重鎖可変（ＶＨ）領域及び軽鎖可変（ＶＬ）領域を含み、前記ＶＨ領域は、アミノ酸配列
ＥＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＴＶＫＩＳＣＫＶＳＧＹＴＦＴＤＹＹＩＨＷＶＱＱＡＰＧＫＧＬＥＷＭＧＲＶＮＰＤＨＧＤＳＹＹＮＱＫＦＫＤＫＡＴＩＴＡＤＫＳＴＤＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＦＣＡＲＮＹＬＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ（配列番号９）を含み、前記ＶＬ領域は、アミノ酸配列
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＫＡＳＱＤＶＧＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＷＡＳＩＲＨＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＨＱＦＡＴＹＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫ（配列番号１０）を含む、項目１～１３のいずれか１項に記載の使用。
（項目１６）
前記抗体が、ヒトＩｇＧ抗体である、項目１４または項目１５に記載の使用。
（項目１７）
前記抗体が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、またはＩｇＧ４抗体である、項目１６に記載の使用。
（項目１８）
前記抗体の前記重鎖のアミノ酸配列が、配列番号１に示され、前記抗体の前記軽鎖のアミノ酸配列が、配列番号２に示される、項目１～１１のいずれか１項に記載の使用。
（項目１９）
前記抗体薬物複合体が、Ｄｉｓｉｔａｍａｂ ｖｅｄｏｔｉｎまたはそのバイオシミラーである、項目１～１１のいずれか１項に記載の使用。
（項目２０）
前記抗体薬物複合体の平均ＤＡＲ（すなわち、薬物対抗体比）値が、２～７のいずれかの数である、項目１～１９のいずれか１項に記載の使用。
（項目２１）
前記平均ＤＡＲ値が、４±０．５である、項目２０に記載の使用。
（項目２２）
前記患者が、以前に化学療法薬、標的療法、免疫療法、及び内分泌療法のうちの１つ以上の前治療を受けたことがある、項目１～２１のいずれか１項に記載の使用。
（項目２３）
前記患者が、以前にタキサン全身療法を受けたことがある、項目２２に記載の使用。
（項目２４）
前記患者が、以前にトラスツズマブまたはそのバイオシミラーによる全身療法を少なくとも１回受けたことがある、項目２２に記載の使用。
（項目２５）
前記薬剤が、鼻腔内、皮下、皮内、筋肉内、または静脈内投与される、項目１～２４のいずれか１項に記載の使用。
（項目２６）
前記抗体薬物複合体が、２週間おきに２．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１～２５のいずれか１項に記載の使用。
（項目２７）
前記抗体薬物複合体が、単剤療法として投与される、項目１～２６のいずれか１項に記載の使用。
（項目２８）
前記抗体薬物複合体を前記乳癌患者に投与することにより、カペシタビン及びラパチニブの投与と比較して、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善をもたらす、項目１～２７のいずれか１項に記載の使用。
【国際調査報告】