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特表2024-506812イノシトールホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物の臨床投与スケジュール
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-15
(54)【発明の名称】イノシトールホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物の臨床投与スケジュール
(51)【国際特許分類】
A61K 31/6615 20060101AFI20240207BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20240207BHJP
【ＦＩ】
A61K31/6615
A61P13/12
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023544475
(86)(22)【出願日】2022-01-26
(85)【翻訳文提出日】2023-08-24
(86)【国際出願番号】 EP2022051694
(87)【国際公開番号】W WO2022161980
(87)【国際公開日】2022-08-04
(31)【優先権主張番号】21153605.7
(32)【優先日】2021-01-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523057644
【氏名又は名称】ヴィフォール （インターナショナル） アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100149032
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 敏明
(74)【代理人】
【識別番号】100181906
【弁理士】
【氏名又は名称】河村 一乃
(72)【発明者】
【氏名】イヴァルソン，マティアス，エマニュエル
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA34
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA20
4C086ZA81
4C086ZC51
(57)【要約】
本発明は、カルシウム塩結晶の形成及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露に関連する疾患の治療又は予防に使用されるイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩の投与スケジュールに関する。この薬物化合物を、１週間の間隔で投与する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
カルシウム塩結晶の形成、及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露に関連する疾患の治療又は予防における使用のための、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ：【化1】
前記イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物を、１週間の間隔で投与することによって特徴づけられる、
前記イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又は前記化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記化合物は、式Ｉａで示される、請求項１に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
カルシウム塩結晶の形成、及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露に関連する前記疾患は、弁石灰化である、請求項１又は２に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
カルシウム塩結晶の形成、及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露に関連する前記疾患は：－ 腎線維症、特に腎組織の石灰化に関連する場合の腎線維症、
－ 腎炎症、特に腎組織の石灰化に関連する場合の腎炎症、
－ 腎炎、
－ 間質性腎炎、
－ 糸球体腎炎、
－ リン酸誘導性腎線維症、
－ リン酸誘導性慢性腎臓病、
－ 高リン血症に関連する慢性腎臓病、
－ 慢性腎臓病の進行、
－ リン酸毒性、
－ 高リン尿症、
－ 高リン血症、及び／又は
－ 高ＦＧＦ２３血症、
から選択される疾患である、請求項１又は２に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
前記疾患は、リン酸カルシウムの塩又は沈殿物の形成に関連する疾患である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
前記関連する疾患は、シュウ酸カルシウムの塩又は沈殿物の形成、及び／又はシュウ酸カルシウム・リン酸カルシウム混合沈殿物の形成に関連する疾患である、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、リン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ：ＣａＰ）及び他のカルシウム沈殿物の沈着又はそれへの曝露によって引き起こされる、組織、特に心臓血管組織の石灰化に関連する症状（病態）の治療における使用のための化合物及び組成物に関する。
【0002】
本出願は、２０２１年１月２６日に出願された欧州出願（ＥＰ）第２１１５３６０５号の優先権を主張するものであり、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【0003】
国際公開（ＷＯ）第２０１３０４５１０７号（Ａ１）は第１に、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）誘導体を医薬品として使用する概念を開示している。当初は、結腸内腔でクロストリジオイデス・ディフィシル（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素を中和することに大きな可能性のある薬剤として考えられてきたが、その後の分析により、国際公開（ＷＯ）第２０１７０９８０４７号（Ａ１）、米国特許１０６２４９０９号（Ｂ２）及び米国特許公開第２０２００２４７８３７号（Ａ１）に最初に開示されているとおり、この化合物を全身投与する場合に石灰化を低減する効果が高いことが判明した。
【0004】
本明細書で言及されている全ての特許文献は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【0005】
本発明者らは、複数の研究でイノシトールホスフェートオリゴ（エチレングリコール）誘導体の薬理学的プロファイルを調査し、７日間にわたって毎日繰り返し投与した後に化合物が蓄積しないことを見出した（Ｓｃｈａｎｔｌら，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １１，７２１（２０２０）；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１９－１４０９１－４を参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0006】
【特許文献1】国際公開第２０１３０４５１０７号（Ａ１）
【特許文献2】国際公開第２０１７０９８０４７号（Ａ１）
【特許文献3】米国特許１０６２４９０９号（Ｂ２）
【特許文献4】米国特許公開第２０２００２４７８３７号（Ａ１）
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Ｓｃｈａｎｔｌら，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １１，７２１（２０２０）；ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１４６７－０１９－１４０９１－４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の目的は、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）誘導体の有利な投与スケジュールを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0009】
この目的は、本明細書の独立請求項の主題によって達成される。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1】図１は、Ａｂｃｃ６－／－マウスの異なる群における鼻口部の皮膚における感覚毛（ｖｉｂｒｉｓｓａｅ）の石灰化の病理組織学的検査を示す。（Ａ），予防研究。全てのマウスは１２週齢で分析された。ｖｏｎ Ｋｏｓｓａ染色により、未治療のＡｂｃｃ６－／－マウスでは、感覚毛の真皮鞘に強固な石灰化がみられた。浸透圧ポンプを介して４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの（Ｉａ）を投与されたＡｂｃｃ６－／－マウスでは、感覚毛の石灰化はほとんどみられなかった。浸透圧ポンプを介して０．１６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの（Ｉａ）を投与されたＡｂｃｃ６－／－マウスは、感覚毛の石灰化に効果はみられなかった。浸透圧ポンプによる０．８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの（Ｉａ）の送達は、石灰化を明らかに有意に減少させた。異なる用量及び注射頻度で（Ｉａ）を皮下（ｓ．ｃ．）注射すると、いずれも石灰化を減少させる結果となった。（Ｂ），逆転研究（Ｒｅｖｅｒｓａｌ ｓｔｕｄｙ）。全てのマウスは２４週齢で分析された。ｖｏｎ Ｋｏｓｓａ染色により、未治療のＡｂｃｃ６－／－マウスでは広範な感覚毛の石灰化が認められ、（Ｉａ）治療によりさらなる石灰化は予防され、治療時点の石灰化に安定した。矢印は異所性石灰化を示す。スケールバー：０．４ｍｍ。
【図2】図２は、（Ｉａ）投与を受けたマウスにおける、鼻口部の皮膚の生検中のカルシウムの化学アッセイ、及びＩＮＳ－３００１の血漿中濃度を示す。（Ａ），感覚毛を含む鼻口部の皮膚中のカルシウム含有量。１群あたり６～１２匹のマウス。（Ｂ），（Ｉａ）の血漿中濃度。１群あたり５匹のマウス。血液は、浸透圧ポンプを埋め込んだマウスに対して殺処理前、又は皮下注射後３０分のいずれかで採取した。全体として、血漿中濃度は、異なる群間のばらつきはあるものの、投与量に比較的よく比例した。このばらつきは、予想されるＴｍａｘである約３０分に単一のサンプリング時点を選択したためである可能性があり、これにより完全な薬物動態プロファイルが得られた場合よりもばらつきが大きくなる。＊Ｐ＜０．０５，＊＊Ｐ＜０．０１，未治療の１２週齢Ａｂｃｃ６－／－マウスと比較；＋Ｐ＜０．０１，未治療のＷＴ（野生型）マウスと比較。データは平均値±ＳＤで示した。ｎｄ，未測定。
【発明を実施するための形態】
【0011】
発明の概要
本発明は、カルシウム塩結晶の形成及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露に関連する疾患の治療又は予防における使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩の投与スケジュールに関する。本発明によれば、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物は、１週間の間隔又はそれ以上の間隔で投与される。
本発明は、カルシウム塩結晶の形成及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露に関連する疾患の治療又は予防における使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩の投与スケジュールに関する。本発明によれば、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物は、１週間の間隔又はそれ以上の間隔で投与される。
【0012】
用語と定義
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適宜、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆もまた同様である。以下に定める定義が、参照により本明細書に組み込まれる文書と矛盾する場合は、ここに定める定義が優先されるものとする。
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適宜、単数形で使用される用語は複数形も含み、その逆もまた同様である。以下に定める定義が、参照により本明細書に組み込まれる文書と矛盾する場合は、ここに定める定義が優先されるものとする。
【0013】
本明細書で使用される用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び他の同様の形態、並びにそれらの文法的に同等な用語は、意味において同等であること、及びこれらの単語のいずれか１つに続く１つ又は複数の項目が、係る１つ又は複数の項目を網羅的に（完全に）リストするものではない、又はリストした１つ又は複数の項目のみに限定するものではないことにおいてオープンエンドとすることを意図している。例えば、成分Ａ、Ｂ及びＣを「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」品目は、成分Ａ、Ｂ及びＣからなる（すなわち、成分Ａ、Ｂ及びＣのみを含有する）こともでき、又は成分Ａ、Ｂ及びＣのみならず、１つ又は複数の他の成分を含むこともできる。そのため、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及びその類似の形態、並びにその文法的に同等な用語には、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の実施形態の開示が含まれることが意図及び理解されている。
【0014】
値の範囲が提供されている場合、文脈上明確に別段の指示がない限り、その範囲の上限と下限の間の下限の単位の１０分の１までの各介在値、及びその記載の範囲内の他の記載値又は介在値のそれぞれは、記載の範囲内で具体的に除外される限界に従って、本開示内に包含されると理解される。記載された範囲が限界値の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界値の一方又は両方を除いた範囲もまた開示に含まれる。
【0015】
本明細書において、ある値又はパラメータに関する「約」の言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする変化形を含む（及び記述する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。
【0016】
添付の特許請求の範囲を含み、本明細書で使用されるとおり、単数形の「ａ」、「又は（ｏｒ）」及び「ｔｈｅ」は、文脈によって明らかに指示されない限り、複数の参照語を含む。
【0017】
本明細書の文脈において、「オリゴ（エチレングリコール）」という用語は、エチレングリコールのオリゴマー、及びオリゴプロピレングリコール及びオリゴグリセロールなどの近縁化学物質に関する。「オリゴ」という用語は、２個以上、特に２～２０個、より特に２～１２個のモノマー（－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－）が存在することを意味する。
【0018】
本明細書における「石灰化」という用語は、罹患組織、特に腎組織又は心臓血管系におけるカルシウム沈殿物の形成に関する。
【0019】
化合物の投与に適用される場合の「１週間の間隔」という用語は、化合物が投与スケジュールの１日目に患者に投与され、その後８日目に投与されるが、その間の日には投与されないことを意味する。
【0020】
発明の詳細な説明
本発明の第１の態様は、カルシウム塩結晶の形成及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露に関連する疾患の治療又は予防における使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）の薬物化合物は、１週間の間隔で、又は１週間を超えるより長い間隔で投与される。
本発明の第１の態様は、カルシウム塩結晶の形成及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露に関連する疾患の治療又は予防における使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩に関し、ここで、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）の薬物化合物は、１週間の間隔で、又は１週間を超えるより長い間隔で投与される。
【0021】
最も広い意味では、この週１回の投与スケジュールが提供される疾患は、カルシウム塩の沈殿、特にリン酸カルシウム及び／又はシュウ酸カルシウムから構成される沈殿物の形成、に関連する腎臓疾患又は心血管疾患である。
【0022】
特定の実施形態において、週１回の投与により本発明によって使用するためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般式Ｉで示され：
式中、１つ又は２つ又は３つのＸは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りのＸはＯＰＯ３
２－である。
【化1】
【0023】
特に特定の実施形態において、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩は、一般式Ｉで示され、式中、２つのＸは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りの４つのＸはＯＰＯ３
２－である。これは、下記式（Ｉａ）として示されるビス－オリゴエチレンｍｙｏ－イノシトールテトラキスホスフェート化合物を包含し、これは実施例で使用される化合物である。
【0024】
特に特定の実施形態において、週１回の投与により本発明に従う使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般式Ｉで示され、式中、３つのＸは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りの３つのＸはＯＰＯ３
２－である。本発明者らは以前に、トリス－オリゴエチレンｍｙｏ－イノシトールトリホスフェート化合物が、ビス－ＯＥＧ化合物に匹敵するカルシウム塩沈殿防止効果を有することを示した。
【0025】
特に特定の実施形態において、週１回の投与による本発明による使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩は、一般式Ｉで示され、式中、１つのＸは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りの５つのＸはＯＰＯ３
２－である。
【0026】
特に特定の実施形態において、週１回の投与による本発明による使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般式Ｉで示され、式中、オリゴ（エチレングリコール）は、一般式Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎＣＨ３で示され、ここでｎは、２～２０の整数から選択され、特にｎは２～１２である。
【0027】
より特に特定の実施形態において、週１回の投与による本発明による使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般式Ｉで示され、式中、オリゴ（エチレングリコール）は、一般式Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎＣＨ３で示され、ここでｎは２である。
【0028】
極めて特に特定の実施形態において、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式Ｉａで示される：
【化2】
【0029】
他の特定の実施形態において、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式Ｉｂで示される：
【化3】
【0030】
他の特定の実施形態において、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式Ｉｃで示される：
【化4】
【0031】
他の特定の実施形態において、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式Ｉｄで示される：
【化5】
【0032】
他の特定の実施形態において、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式Ｉｅで示される：
【化6】
【0033】
特定の実施形態において、本化合物は、６０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙ～１７００ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量でヒト患者に投与される。
【0034】
本発明者らは、マウスモデルにおいて約０．５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ～１５ｍｇ（ｋｇ×ｄａｙ）－１の範囲で有効であった化合物Ｉａの観察プロファイル（実施例及び図参照）に基づいて、この投与量を算出した。よく知られている換算係数（参照：Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ；Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ；Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）、２００５年７月）を用いると、マウスからヒトへの投与スケジュールへの換算の換算係数は０．０８であり、４０～１２００μｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲が得られる。（Ｉａ）の分子量６９８ｇ／ｍｏｌ（対イオンを重量に含めない）を用いると、これにより上記の範囲が得られる。
【0035】
特定の実施形態において、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物は、９０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙ～１６００ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量で週１回送達され、これはヒト被験体では６５μｇ／ｋｇ／ｄａｙ～１１００μｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量に相当し、又はマウスモデルでは０．８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ～１４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量に相当する。
【0036】
他の特定の実施形態において、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物は、１７０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙ～２５００ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量で週１回投与され、これはヒト被験体において１２０μｇ／ｋｇ／ｄａｙ～１７５０μｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量に相当する。
【0037】
より特定の実施形態において、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物は、１７０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙ～６００ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量で週１回送達され、これは化合物（Ｉａ）の１２０～４００μｇ／ｋｇ／ｄａｙに相当し、マウスモデルにおいて１．５～５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙに相当する。
【0038】
特定の実施形態において、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩は、本発明に従って使用するために、１０ｎｇ／ｍＬを超える血漿レベルを維持する用量で投与され、特に１０ｎｇ／ｍＬ～５０μｇ／ｍＬの血漿レベルを維持する用量、より特に１００ｎｇ／ｍＬ～５μｇ／ｍＬの血漿レベルを維持する用量で投与される。
【0039】
実施例では、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物を、標準的な慣行に従って、約０．１ｍＬ／１０ｇ体重（１０ｍｌ／ｋｇ）の濃度の溶液として週１回投与した。この溶液は、ｐＨ ６～７．５の範囲で中性又は弱酸性のｐＨに調整される。本明細書に示した例では、ナトリウム塩を使用した。
【0040】
カルシウム沈殿物
腎疾患及び心血管疾患に関連するカルシウム結晶沈殿物の化学組成は十分に研究されている（Ｅｌｌｉｏｔ，Ｊ Ｕｒｏｌｏｇｙ １００（１９６８），６８７－６９３；Ｘｉｅら，Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ．２０１５ Ｊａｎ ７；１５（１）：２０４－２１１）。原則として、本発明による治療は、リン酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、及びカルシウムのリン酸塩－シュウ酸塩混合結晶の沈着が作用するあらゆる症状を予防又は改善することができる。
腎疾患及び心血管疾患に関連するカルシウム結晶沈殿物の化学組成は十分に研究されている（Ｅｌｌｉｏｔ，Ｊ Ｕｒｏｌｏｇｙ １００（１９６８），６８７－６９３；Ｘｉｅら，Ｃｒｙｓｔ Ｇｒｏｗｔｈ Ｄｅｓ．２０１５ Ｊａｎ ７；１５（１）：２０４－２１１）。原則として、本発明による治療は、リン酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、及びカルシウムのリン酸塩－シュウ酸塩混合結晶の沈着が作用するあらゆる症状を予防又は改善することができる。
【0041】
リン酸カルシウムは、人体の病理学的沈着物中に様々な結晶形態で見出される；これらには、ハイドロキシアパタイト（ヒドロキシルアパタイト、ＨＡ、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、ブラサイト（ＣａＨＰＯ４
＊２Ｈ２Ｏ）、モネタイト、及び様々な非晶質リン酸カルシウムの塩が含まれる。
【0042】
純粋な形態のシュウ酸カルシウムは、一水和物（蓚酸石灰石（ｗｈｅｗｅｌｌｉｔｅ））、二水和物（ウェッデライト（ｗｅｄｄｅｌｌｉｔｅ））、及び三水和物として見出され、他の沈殿物（主にリン酸塩）と結びついていることが多い。
【0043】
実施例で示された結果は、遺伝性異所性石灰化障害のプロトタイプである仮性黄色腫（Ｐｓｅｕｄｏｘａｎｔｈｏｍａ Ｅｌａｓｔｉｃｕｍ：ＰＸＥ）のマウスモデルを用いて得られたものである。
【0044】
ＰＸＥはＡＢＣＣ６遺伝子の不活性化変異に起因して、皮膚、眼、及び心血管系に影響を及ぼす。以下に示す実施例において、本発明者らは、ＰＸＥのＡｂｃｃ６－／－マウスモデルにおいて、異所性石灰化の阻害についてイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物（Ｉａ）の有効性を実証する。
【0045】
予防研究では、異所性石灰化の発症時期である６週齢のＡｂｃｃ６－／－マウスを、本化合物の浸透圧ポンプの皮下埋め込みによる０．１６、０．８、４、２０、又は１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与、並びに週３回皮下注射による４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与、あるいは週１回皮下注射による１４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、及び０．８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与、により治療した。マウスは１２週齢で剖検した。組織学的検査及び定量的カルシウムアッセイにより、浸透圧ポンプを介して６週間の連続薬物投与を受けたマウスは、用量依存的に鼻口部皮膚石灰化の阻害を示し、これは４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで完全応答を示し、最小有効用量は０．８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであったことが明らかになった。本薬物化合物の血漿中濃度は用量依存的であり、各用量について治療期間中ほぼ一定であった。週３回及び週１回の（Ｉａ）の皮下注射も石灰化を予防した。治療研究において、明らかな石灰化を有する１２週齢のＡｂｃｃ６－／－マウスに、１２週間のフォローアップの間にＩＮＳ－３００１を４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにて連続投与した。本発明による治療は、治療開始時に生じた既存の石灰化を安定化させることが判明した。これらの結果は、本発明による化合物及びスケジュールが、あらゆる異所性石灰化障害を治療する有望なアプローチを提供することを示している。
【0046】
本明細書に示した結果は、多くの疾患に対して週１回の治療スケジュールの使用を促進するものである：
【0047】
本発明による治療が有益なカルシウム沈殿に関連する疾患
カルシウム塩結晶の形成及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露に関連する「腎線維症」又は「尿細管間質線維症」は、リン酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、又はＣａＰ／ＣａＯｘ混合沈殿物への曝露による慢性損傷の後の創傷治癒ができなかったことによる腎臓組織の肥厚及び瘢痕化を指す。このプロセス中、線維性マトリックスの沈着は抑制されずに継続し、糸球体硬化症、尿細管萎縮、及び間質性線維症を引き起こす。前記疾患に罹患した患者は、激しい腹痛（出血又は下血を伴う）、片足又は両足の腫れ及び変色を起こし、最終的には慢性腎臓病へと進行する。
カルシウム塩結晶の形成及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露に関連する「腎線維症」又は「尿細管間質線維症」は、リン酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、又はＣａＰ／ＣａＯｘ混合沈殿物への曝露による慢性損傷の後の創傷治癒ができなかったことによる腎臓組織の肥厚及び瘢痕化を指す。このプロセス中、線維性マトリックスの沈着は抑制されずに継続し、糸球体硬化症、尿細管萎縮、及び間質性線維症を引き起こす。前記疾患に罹患した患者は、激しい腹痛（出血又は下血を伴う）、片足又は両足の腫れ及び変色を起こし、最終的には慢性腎臓病へと進行する。
【0048】
「腎炎症（Ｒｅｎａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）」又は「腎炎（ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）」は、循環単球、リンパ球、及び好中球の動員と組み合わされた、腎実質細胞と常在免疫細胞（マクロファージ及び樹状細胞など）との間の相互作用の複雑なネットワークとして定義される。これらの細胞は、刺激されると、Ｔｏｌｌ様受容体及びＮｏｄ様受容体（ＮＬＲ）などの特殊な構造体を活性化する。危険関連分子を検出することにより、これらの受容体は、核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）及びＮＬＲＰ３インフラマソームなどの主要な自然免疫経路を作動させることが可能であり、これにより、免疫細胞及び実質細胞の代謝再プログラミング及び表現型の変化を引き起こし、不可逆的な組織損傷及び機能喪失を引き起こし得る多くの炎症性メディエーターの分泌を誘発する。ＣＫＤ（慢性腎臓病）では、慢性炎症によって糸球体濾過量（ＧＦＲ）が徐々に低下し、最終的には腎不全（末期腎不全、ＥＳＲＤ）に至り得る。
【0049】
腎炎症／腎炎が、腎組織とカルシウム沈着物との相互作用に関連しているか、又はそれによって引き起こされる限りにおいて、本発明による治療は、その病態を改善又は予防することが期待される。本明細書に示した実施例は、リン酸カルシウムの沈着／暴露が腎臓における炎症マーカー及び線維化マーカーのアップレギュレーションにつながることを示しており、したがって、腎臓の炎症及び線維化からなるあらゆる疾患は、沈着物の形成を阻害する治療から恩恵を受けるはずである。これらの炎症状態のそれぞれには、炎症と線維症の両方の原因が多因子プロセスであることが多いため、他の原因、さらには平行した原因がまた、存在する可能性もある。しかしながら、その一因を取り除くことで、全体的な臨床像が改善することが期待される。
【0050】
「糸球体腎炎」とは、糸球体毛細血管の炎症性変化によって特徴づけられる疾患群を指す。前記疾患群に罹患している患者は、場合によっては、体液貯留、高血圧及び浮腫を伴う腎機能障害、タンパク尿を起こすことがある。糸球体腎炎は主に腎疾患として発症するだけでなく、全身的な疾患過程を示すこともある。カルシウム塩結晶の形成、及び／又はカルシウム塩結晶への組織の暴露に関連する場合、糸球体腎炎は本明細書に記載の化合物による治療が有益であると期待される。
【0051】
「間質性腎炎」とは、カルシウムレベルの不均衡によって引き起こされる腎間質の炎症を指す。症状には、尿量の増加、血尿、精神状態の変化、むくみなどが挙げられる。この病態は、カルシウム塩結晶の形成、及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露と関連している場合、本明細書に記載の化合物による治療が有益であると期待される。
【0052】
「リン酸誘導性腎線維症（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ）」は、尿細管内での沈殿を引き起こす一連のカルシウム及びリン酸の濃度に関連している可能性があり、図２に示すデータを参照されたい：すなわち、カルシウム＞２又は５ｍｍｏｌ／Ｌ、リン酸＞５又は７ｍｍｏｌ／Ｌ。注目すべきことに、検出可能な血漿リン酸レベルが正常である場合（すなわち、高リン血症がない場合）でも、尿細管液中のリン酸が上昇することが可能である（カルシウムとの沈殿をもたらす）。血漿リン酸の上昇は、腎機能が２０％の閾値を下回った場合に発生する、末期腎疾患の最終帰結である。
【0053】
「リン酸誘導性慢性腎臓病（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ）」 リン酸誘導性ＣＫＤは、血漿中のリン酸レベルが正常であっても（すなわち、早期のＣＫＤ患者においても）起こり得る。基準値は、腎尿細管において、カルシウム＞２又は５ｍｍｏｌ／Ｌ、リン酸＞５又は７ｍｍｏｌ／Ｌである。
【0054】
「高リン血症に関連する慢性腎臓病（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉａ）」とは、進行性のＣＫＤにおいて、ＧＦＲの減少が増大するために起こる高リン血症を指す。これにより、尿細管でのリン酸再吸収が阻害され、その結果、リン酸の保持が増加し、言い換えれば、リン酸クリアランスが減少し、リン酸の恒常性が損なわれる（Ｓｈａｒｏｎ Ｍ．Ｍｏｅ，Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ．２００８ Ｊｕｎｅ；３５（２）：２１５－ｖｉ．）。本発明による治療が有益であると期待される患者を特徴づけるための有用な基準値は、１．４６ｍｍｏｌ／Ｌｓを超える血漿リン酸レベルであり得る。
【0055】
「慢性腎臓病の進行」とは、第１段階（軽度の障害、ｅＧＦＲ ９０以上）から第５段階（完全な腎不全、ｅＧＦＲ １５未満）までの範囲の５段階を指す。現在のガイドラインでは、ＣＫＤのクリティカルＧＦＲは３ヵ月間で１．７３ｍ２あたり６０ｍＬ／ｍｉｎ未満と決定されている。
【0056】
「リン酸毒性（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）」とは、腎臓のリン酸排泄及び再吸収の調節不全を指し、これによりリン酸の恒常性を損ない、腎臓組織に重度の損傷を引き起こす可能性がある（Ｒａｚｚａｑｕｅ，Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）．２０１１ Ｆｅｂ；１２０（３）：９１－９７）。この病態が、本発明による治療によって回避できる結晶の形成、及び／又は結晶への組織の曝露、及び／又は結晶の沈着に関連する組織損傷を引き起こす限りにおいて、この治療は、この病態に罹患している患者に適応される。
【0057】
「高リン尿症」又は「リン尿症」とは、尿中のリン酸レベルが高いことを指す。この病態が、本発明による治療によって回避できる結晶の形成、及び／又は結晶への組織の曝露、及び／又は結晶の沈着に関連する組織損傷を引き起こす限りにおいて、この治療は、この病態に罹患している患者に適応される。
【0058】
「高リン血症」とは、血液中のリン酸レベルの上昇（＞４．５ｍｇ／ｄＬ；＞１．４６ｍｍｏｌ／Ｌ）を指す。この病態が、本発明による治療によって回避できる結晶の形成、及び／又は結晶への組織の曝露、及び結晶の沈着に関連する組織損傷を引き起こす限りにおいて、この治療は、この病態に罹患している患者に適応される。
【0059】
「高ＦＧＦ２３血症」とは、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）－２３レベルの上昇による、血清リン酸レベルの低下と組み合わされるリン酸分画排泄の増加を指す。
【0060】
「血管石灰化」とは、ＣＤＫ又は糖尿病に罹患している患者にみられることが多い血管系でのミネラルの病的沈着を指す。カルシウム及び／又はリン酸のレベルの上昇は、糖尿病、脂質異常症、酸化ストレス、尿毒症、及び高リン血症により引き起こされる代謝異常の結果である可能性があり、これらは骨芽細胞様細胞の形成、石灰沈着物の出現、及び血管壁の硬化をもたらす。
【0061】
「冠動脈疾患」又は「動脈硬化性心疾患」とは、冠動脈の損傷した内層でのプラークの蓄積を指す。炎症細胞、リポ蛋白、及びカルシウムなどの因子がプラークに付着し、さらなる狭窄を引き起こす。この病気が進行すると、最終的には心筋梗塞又は脳卒中につながり得る。
【0062】
「血管硬化」とは、石灰化による動脈壁の硬化を指す。血管硬化は圧脈波の上昇をもたらす血管系の弾力性の低下からなる。
【0063】
「弁石灰化」、特に「大動脈弁石灰化」とは、弁、特に大動脈弁及び僧帽弁の石灰化と同時に、弁組織のＥＣＭ分解、線維化、脂質蓄積、及び血管新生など、正常な恒常性維持過程及び血行動態の変化の活発な調節不全を指す。
【0064】
「腎石灰沈着症（Ｎｅｐｈｒｏｃａｌｃｉｎｏｓｉｓ）」とは、腎実質、特に腎臓の髄質（髄質性腎石灰沈着症）又は皮質（皮質性腎石灰沈着症）におけるカルシウム塩の沈着を指す。
【0065】
「皮膚石灰沈着症（Ｃａｌｃｉｎｏｓｉｓ ｃｕｔｉｓ）」は、皮膚内、特に四肢内のリン酸カルシウムの沈殿物の沈着を指す。カルシウム及びリン酸塩の溶解点を超える場合、カルシウム塩の沈殿及び非晶質ハイドロキシアパタイトとしての沈殿が起こる。
【0066】
「腎臓結石」、「腎結石」、「腎結石症」、及び「尿路結石症」は、尿の蓄積とそれによる過飽和（高石尿症）に起因する、腎臓組織内のミネラル沈着を指す。
【0067】
「軟骨石灰沈着症（Ｃｈｏｎｄｒｏｃａｌｃｉｎｏｓｉｓ）」とは、関節におけるリン酸カルシウムの蓄積を指す。
【0068】
ここに記載した実施例に基づいて、ここに記載した化合物の投与が有益であると予想される特定の病態には、さらに大動脈弁狭窄症、末梢動脈疾患、及び脳石灰化が含まれる。
【0069】
特定の実施形態において、本発明による週１回の投与レジメンによって対処される石灰化に関連する疾患には、以下が含まれる：心筋梗塞、心血管死亡率、慢性腎臓病の進行、末梢動脈疾患、重篤な四肢虚血、カルシフィラキシス（ｃａｌｃｉｐｈｙｌａｘｉｓ）、乳児期の一般的な動脈石灰化、大動脈弁狭窄症、アテローム性動脈硬化症、偽性黄色腫弾性体、心肥大、心不全、不整脈、動脈瘤、弁膜狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、脳卒中、及び認知機能の低下などであり、それぞれが罹患組織におけるカルシウム塩の沈着と関連している。
【0070】
実施例１に示されるデータにより、特発性カルシウム腎結石症／特発性カルシウム腎結石、特に主にリン酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、又はそれらの混合物からなるものの予防及び治療において、リン酸カルシウム結晶形成を減少又は阻害するのに有効であるとして本明細書に開示される化合物の有用性が確認される。
【0071】
特定の実施形態において、上記の疾患の治療又は予防に使用するためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩は、一般式Ｉで示され、式中、１つ又は２つ又は３つのＸは、オリゴ（エチレングリコール）であり、残りのＸは、ＯＰＯ３
２－である。
【化7】
【0072】
生理的ｐＨの水性媒体に溶解した場合、本明細書に記載した化合物はアニオン性であり、カチオンを伴うことは当業者には明らかである。
【0073】
ある特定の実施形態において、上記一般式Ｉに示されるイノシトール置換基Ｘのうち２つは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りの４つのＸは、ＯＰＯ３
２－である。
【0074】
本発明による治療に有利に使用できる化合物の例としては、一般式Ｉ－１、Ｉ－２、Ｉ－３、及びＩ－４が挙げられ、式中、それぞれの場合で、Ｘはリン酸であり、かつＲ１は、本明細書で規定するオリゴ（エチレングリコール）である：
【化8】
【0075】
さらに特定の一実施形態において、足場はｍｙｏイノシトールであり、オリゴ（エチレングリコール）置換基は４位及び６位にあり、残りの置換基はリン酸である。さらにより特定の実施形態において、オリゴ（エチレングリコール）置換基はＯ－（ＣＨ２－ＣＨ２Ｏ）２－ＣＨ３である。
【0076】
他の特定の実施形態において、上記一般式Ｉで示されるイノシトール置換基Ｘのうちの１つは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りの５つのＸは、ＯＰＯ３
２－である。さらに特定の一実施形態において、足場はｍｙｏイノシトールであり、かつオリゴ（エチレングリコール）置換基は４位又は６位にあり、特に６位にあり、残りの置換基はリン酸である。さらにより特定の実施形態において、オリゴ（エチレングリコール）置換基はＯ－（ＣＨ２－ＣＨ２Ｏ）２－ＣＨ３である。
【0077】
なお他の特定の実施形態において、上記一般式Ｉで示されるイノシトール置換基Ｘのうち３つは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りの３つのＸは、ＯＰＯ３
２－である。その例としては、一般式Ｉ－５及びＩ－６が挙げられ、式中、それぞれの場合において、Ｘはリン酸であり、Ｒ１は本明細書で規定するオリゴ（エチレングリコール）である：
【化9】
【0078】
特定の実施形態において、本明細書の本発明による使用のために提供される、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩のオリゴ（エチレングリコール）置換基（複数可）は、一般式Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎＣＨ３で示され、ｎは２～２０の整数から選択され、特にｎは２～１２である。化合物の生理学的活性、薬理学的パラメータ、及び製造の側面の様々なパラメータが、どのｎの値が最適であるかに影響する。
【0079】
特に特定の実施形態において、本明細書の本発明による使用のために提供される、イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩のオリゴ（エチレングリコール）置換基（複数可）は、一般式Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎＣＨ３で示され、式中、ｎは２である。この例は、ｎが２である（ＯＥＧ２）２－ＩＰ４（Ｉａ）の特定の利点を実証する。
【0080】
本明細書で規定されるとおりの使用のための化合物の特に特定の実施形態は、以下の式のいずれか１つで示される：
【化10】
【0081】
本明細書で規定されるとおりの使用のための化合物の特に特定の実施形態は、以下の式のいずれか１つで示される：
【化11】
【0082】
本発明の態様に従って使用するための化合物の他の実施形態としては、以下が挙げられる：
【化12】
【0083】
いずれのイノシトールポリホスフェートオリゴアルキルエーテル化合物又はその薬学的に許容される塩は、体内、特に腎組織におけるリン酸カルシウム塩又は他の固体沈殿物の形成に関連する疾患の治療又は予防に使用するために提供される。
【0084】
ｍｙｏ－イノシトールテトラキスホスフェート足場（Ｉａ）に結合した２つのオリゴ（エチレングリコール）部分を有する化合物の投与は、実施例１に提供されたデータによって証明されるとおり、並びにリン酸カルシウムベースのランダルプラークでのシュウ酸カルシウム腎臓結石の成長によって例示されるとおり、リン酸カルシウム固形物の沈殿に関連する本明細書に記載の疾患の治療又は予防において、並びにリン酸カルシウム・シュウ酸カルシウム混合沈殿物、又は主にシュウ酸塩を含むがリン酸カルシウム核に由来する沈殿物の予防又は治療において特に有利である。
【0085】
（ＯＥＧ２）２－ＩＰ４などのビペグ化化合物もまた、混合沈殿物（ＣａＰ＋ＣａＯｘ）に関して保護効果を有する。
【0086】
当業者は、具体的に言及された任意の薬剤（明細書で言及された化合物）が、当該薬剤の薬学的に許容される塩として存在し得ることを認識している。薬学的に許容される塩には、イオン化された薬物及び逆帯電した対イオンが含まれる。薬学的に許容されるカチオン塩形態の非限定的な例としては、アルミニウム、ベンザチン、カルシウム、エチレンジアミン、リジン、マグネシウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。
【0087】
本発明による製造方法及び治療方法
本発明は追加の態様として、週１回の投与のための、カルシウム塩沈殿物又はカルシウム塩結晶の形成に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造方法、特に、腎線維症（特に腎組織の石灰化に関連する場合の腎線維症）、腎炎症（特に腎組織の石灰化に関連する場合の腎炎症）、腎炎、特に間質性腎炎、糸球体腎炎、リン酸誘導性腎線維症、リン酸誘導性慢性腎臓病、高リン血症に関連する慢性腎臓病、慢性腎臓病の進行、リン酸毒性、高リン尿症、高リン血症、及び／又は高ＦＧＦ２３血症から選択される疾患の治療又は予防のための医薬の製造方法、における使用のための、上記で詳細に規定したとおりのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩の使用をさらに包含する。
本発明は追加の態様として、週１回の投与のための、カルシウム塩沈殿物又はカルシウム塩結晶の形成に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造方法、特に、腎線維症（特に腎組織の石灰化に関連する場合の腎線維症）、腎炎症（特に腎組織の石灰化に関連する場合の腎炎症）、腎炎、特に間質性腎炎、糸球体腎炎、リン酸誘導性腎線維症、リン酸誘導性慢性腎臓病、高リン血症に関連する慢性腎臓病、慢性腎臓病の進行、リン酸毒性、高リン尿症、高リン血症、及び／又は高ＦＧＦ２３血症から選択される疾患の治療又は予防のための医薬の製造方法、における使用のための、上記で詳細に規定したとおりのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩の使用をさらに包含する。
【0088】
本発明の化合物は、同様に、カルシウム塩沈殿物又はカルシウム塩結晶の形成に関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造方法における使用のために提供され、これらの疾患は、血管石灰化、冠動脈疾患、血管硬化、弁石灰化、腎石灰化、皮膚石灰沈着症、腎結石、及び軟骨石灰沈着症から選択される。
【0089】
同様に、本発明は、カルシウム塩沈殿物又はカルシウム塩結晶の形成に関連する疾患、特に腎線維症（特に腎組織の石灰化に関連する場合の腎線維症）、腎炎症（特に腎組織の石灰化に関連する場合の腎炎症）、腎炎、特に間質性腎炎、糸球体腎炎、リン酸誘導性腎線維症、リン酸誘導性慢性腎臓病、高リン血症に関連する慢性腎臓病、慢性腎臓病の進行、リン酸毒性、高リン尿症、高リン血症、及び／又は高ＦＧＦ２３血症から選択される疾患、と診断された患者の治療の方法を包含する。この方法は、本明細書で詳細に規定されるとおり、有効量のイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを伴う。
【0090】
医薬組成物及び投与
本発明の別の態様は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。さらなる実施形態において、本組成物は、本明細書に記載されるような少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。
本発明の別の態様は、本発明の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。さらなる実施形態において、本組成物は、本明細書に記載されるような少なくとも２つの薬学的に許容される担体を含む。
【0091】
本発明の特定の実施形態において、本発明の化合物は、本薬剤の容易に制御可能な投与量を提供し、かつ患者に明解で扱いやすい製品を与えるために、典型的には医薬剤形に製剤化される。
【0092】
特定の実施形態において、本発明による使用のための医薬組成物は、皮内又は皮下注射による投与用に製剤化される。
【0093】
本発明の化合物の投与計画は、特定の薬剤の薬力学的特性及びその投与の様式及び経路などの既知の要因：レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、病状、及び体重；症状の性質と程度；同時治療の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎機能及び肝機能、並びに所望の効果、に応じて変化するであろう。特定の実施形態において、本発明の化合物は、１日１回投与してもよいし、又は１日の総投与量を１日に２回、３回、又は４回の用量に分けて投与してもよい。
【0094】
本発明による使用のための医薬組成物は、滅菌などの従来の医薬操作に供することができ、及び／又は従来の不活性希釈剤又は緩衝剤、並びに保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤などのアジュバントを含有することができる。これらは、標準的なプロセス、例えば、従来の混合、溶解、又は凍結乾燥のプロセスによって製造することができる。医薬組成物を調製するための多くのそのような手順及び方法は、当技術分野で知られており、例えば、Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎら、Ｔｈｅ Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第４編，２０１３（ＩＳＢＮ ８１２３９２２８９２）を参照されたい。
【0095】
本発明は、さらに以下の項目を包含する：
項目１：
カルシウム塩結晶の形成、及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露に関連する疾患の治療又は予防における使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
前記イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物を、１週間の間隔で投与することを特徴とする、前記イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目２：前記イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物は、一般式Ｉ：
で示され、式中、１つ又は２つ又は３つのＸは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りのＸは、ＯＰＯ３
２－である、項目１に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目３：２つのＸは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りの４つのＸは、ＯＰＯ３ ２－である、項目２に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目４：３つのＸは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りの３つのＸは、ＯＰＯ３ ２－である、項目２に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目５：１つのＸは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りの５つのＸは、ＯＰＯ３ ２－である、項目２に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目６：オリゴ（エチレングリコール）は、一般式Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎＣＨ３で示され、ｎは、２～２０の整数から選択され、特にｎは、２～１２である、項目２～５のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目７：ｎは、２である、項目６に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目８：前記化合物は、式：
のいずれか１つで示され、特に、前記化合物は、式Ｉａで示される、項目３に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目９：前記化合物は、式：
のいずれか１つで示される、項目５に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目１０：前記化合物は、６０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙ～２５００ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量でヒト患者に投与され、
特に９０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙ～１６００ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量でヒト患者に投与され、
より特に１７０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙ～６００ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量でヒト患者に投与され、
これは、（化合物（Ｉａ）を使用し、対イオンの重量を計算しない場合、ＭＷ ６９８ｇｍｏｌ－１）４０～１２００μｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量に相当し、特に６５μｇ／ｋｇ／ｄａｙ～１１００μｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量に相当し、より特に１２０～４００μｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量に相当する、
項目１～９のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目１１：前記化合物は、１０ｎｇ／ｍＬを超える血漿レベルを維持する用量でヒト患者に投与され、特に１０ｎｇ／ｍＬ～５０μｇ／ｍＬの血漿レベルを維持する用量で、より特に１００ｎｇ／ｍＬ～５μｇ／ｍＬの血漿レベルを維持する用量で、ヒト患者に投与される、項目１～１０のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目１２：前記化合物又はその塩は：
－ 腎線維症、特に腎組織の石灰化に関連する場合の腎線維症、
－ 腎炎症、特に腎組織の石灰化に関連する場合の腎炎症、
－ 腎炎、
－ 間質性腎炎、
－ 糸球体腎炎、
－ リン酸誘導性腎線維症、
－ リン酸誘導性慢性腎臓病、
－ 高リン血症に関連する慢性腎臓病、
－ 慢性腎臓病の進行
－ リン酸毒性、
－ 高リン尿症、
－ 血管石灰化、
－ 高リン血症、及び／又は
－ 高ＦＧＦ２３血症、
から選択される疾患の治療又は予防のために提供される、項目１～１１のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目１３：前記疾患は、リン酸カルシウムの塩又は沈殿物の形成に関連する疾患である、項目１～１２のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目１４：前記関連する疾患は、シュウ酸カルシウムの塩又は沈殿物の形成に関連する疾患、及び／又はシュウ酸カルシウム・リン酸カルシウム混合沈殿物の形成に関連する疾患である、項目１～１２のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目１：
カルシウム塩結晶の形成、及び／又はカルシウム塩結晶への組織の曝露に関連する疾患の治療又は予防における使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
前記イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物を、１週間の間隔で投与することを特徴とする、前記イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目２：前記イノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物は、一般式Ｉ：
【化13】
項目３：２つのＸは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りの４つのＸは、ＯＰＯ３ ２－である、項目２に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目４：３つのＸは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りの３つのＸは、ＯＰＯ３ ２－である、項目２に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目５：１つのＸは、オリゴ（エチレングリコール）であり、かつ残りの５つのＸは、ＯＰＯ３ ２－である、項目２に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目６：オリゴ（エチレングリコール）は、一般式Ｏ－（ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ）ｎＣＨ３で示され、ｎは、２～２０の整数から選択され、特にｎは、２～１２である、項目２～５のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目７：ｎは、２である、項目６に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目８：前記化合物は、式：
【化14】
項目９：前記化合物は、式：
【化15】
項目１０：前記化合物は、６０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙ～２５００ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量でヒト患者に投与され、
特に９０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙ～１６００ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量でヒト患者に投与され、
より特に１７０ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙ～６００ｎｍｏｌ／ｋｇ／ｄａｙの用量でヒト患者に投与され、
これは、（化合物（Ｉａ）を使用し、対イオンの重量を計算しない場合、ＭＷ ６９８ｇｍｏｌ－１）４０～１２００μｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量に相当し、特に６５μｇ／ｋｇ／ｄａｙ～１１００μｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量に相当し、より特に１２０～４００μｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量に相当する、
項目１～９のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目１１：前記化合物は、１０ｎｇ／ｍＬを超える血漿レベルを維持する用量でヒト患者に投与され、特に１０ｎｇ／ｍＬ～５０μｇ／ｍＬの血漿レベルを維持する用量で、より特に１００ｎｇ／ｍＬ～５μｇ／ｍＬの血漿レベルを維持する用量で、ヒト患者に投与される、項目１～１０のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目１２：前記化合物又はその塩は：
－ 腎線維症、特に腎組織の石灰化に関連する場合の腎線維症、
－ 腎炎症、特に腎組織の石灰化に関連する場合の腎炎症、
－ 腎炎、
－ 間質性腎炎、
－ 糸球体腎炎、
－ リン酸誘導性腎線維症、
－ リン酸誘導性慢性腎臓病、
－ 高リン血症に関連する慢性腎臓病、
－ 慢性腎臓病の進行
－ リン酸毒性、
－ 高リン尿症、
－ 血管石灰化、
－ 高リン血症、及び／又は
－ 高ＦＧＦ２３血症、
から選択される疾患の治療又は予防のために提供される、項目１～１１のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目１３：前記疾患は、リン酸カルシウムの塩又は沈殿物の形成に関連する疾患である、項目１～１２のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
項目１４：前記関連する疾患は、シュウ酸カルシウムの塩又は沈殿物の形成に関連する疾患、及び／又はシュウ酸カルシウム・リン酸カルシウム混合沈殿物の形成に関連する疾患である、項目１～１２のいずれか一項に記載の使用のためのイノシトールポリホスフェートオリゴ（エチレングリコール）化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【0096】
本発明は、以下の実施例及び図によってさらに説明され、そこからさらなる実施形態及び利点を引き出すことができる。これらの実施例は、本発明を説明するためのものであり、その範囲を限定するものではない。
【実施例】
【0097】
材料及び方法
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドに対するＡｂｃｃ６ノックアウトマウス（Ａｂｃｃ６－／－）は、以前の記載のとおりに作製した（Ｊ．Ｆ．Ｋｌｅｍｅｎｔら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００５，２５，８２９９）。ジャクソン研究所（バーハーバー、ミシガン州）によるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを野生型対照（ＷＴ）として用いた。予防研究では、６週齢のＡｂｃｃ６－／－マウスに、６週間の期間で（Ｉａ）を、定期的皮下注射により投与するか、ＡＬＺＥＴ浸透圧ポンプモデル２００６（ＤＵＲＥＣＴ Ｃｏｒｐ、クパチーノ、カリフォルニア州）を介して連続投与した。逆転研究では、１２週齢のＡｂｃｃ６－／－マウスに、浸透圧ポンプを介して４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの（Ｉａ）を１２週間投与した。全てのマウスは標準食で飼育し、治療開始後６週間の１２週齢（予防研究）、又は治療開始後１２週間の２４週齢（逆転試験）時に殺処理した。すべてのプロトコルは、トーマスジェファーソン大学の施設内動物管理使用委員会によって承認された。
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊバックグラウンドに対するＡｂｃｃ６ノックアウトマウス（Ａｂｃｃ６－／－）は、以前の記載のとおりに作製した（Ｊ．Ｆ．Ｋｌｅｍｅｎｔら，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２００５，２５，８２９９）。ジャクソン研究所（バーハーバー、ミシガン州）によるＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを野生型対照（ＷＴ）として用いた。予防研究では、６週齢のＡｂｃｃ６－／－マウスに、６週間の期間で（Ｉａ）を、定期的皮下注射により投与するか、ＡＬＺＥＴ浸透圧ポンプモデル２００６（ＤＵＲＥＣＴ Ｃｏｒｐ、クパチーノ、カリフォルニア州）を介して連続投与した。逆転研究では、１２週齢のＡｂｃｃ６－／－マウスに、浸透圧ポンプを介して４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの（Ｉａ）を１２週間投与した。全てのマウスは標準食で飼育し、治療開始後６週間の１２週齢（予防研究）、又は治療開始後１２週間の２４週齢（逆転試験）時に殺処理した。すべてのプロトコルは、トーマスジェファーソン大学の施設内動物管理使用委員会によって承認された。
【0098】
安楽死させたマウスから鼻口部皮膚生検（左側）を採取し、１０％リン酸緩衝ホルマリンで固定し、パラフィンに包埋した。パラフィン切片（６μｍ）を標準的な手順でヘマトキシリン・エオジン又はｖｏｎ Ｋｏｓｓａで染色した。ミネラルの沈着を定量化するため、鼻口部皮膚生検（右側）を採取し、１．０Ｍ ＨＣｌを用いて室温で４８時間脱灰した。次いで、可溶化カルシウムを比色アッセイにより測定した（Ｊ．Ｈｕａｎｇら，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１９，１３９，１２５４；Ｑ．Ｌｉ，Ｊ．Ｈｕａｎｇら，Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２０１９，１３９，３６０）。値は組織重量に対して正規化した。全血は後眼窩出血（ｒｅｔｒｏ－ｏｒｂｉｔａｌ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）又は心臓穿刺により採取した。皮下注射マウスについては、（Ｉａ）注射３０分後に全血を採取した。治療開始後２日、３週間、６週間に、（Ｉａ）を投与したマウスで全血を採取した。ヘパリン血漿中の（Ｉａ）濃度は、以前の記載のとおりに超高速液体クロマトグラフィーで分析した（Ａ．Ｅ．Ｓｃｈａｎｔｌら，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ２０２０，１１，７２１）。データはＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓノンパラメトリック検定を用いて分析した。統計的有意性はＰ＜０．０５であった。
【0099】
結果
実施例１：予防研究：若齢Ａｂｃｃ６－／－マウスにおける（Ｉａ）の連続送達
Ａｂｃｃ６－／－マウスに、０．１６、０．８、４、２０、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて浸透圧ポンプの皮下埋め込みにより（Ｉａ）を投与した。未治療の野生型マウス及びＡｂｃｃ６－／－マウスを、異所性石灰化の陰性対照及び陽性対照とした。治療を、Ａｂｃｃ６－／－マウスにおいて異所性石灰化の初期段階である６週齢にて開始した。治療の６週間後の異所性石灰化の程度は、このＰＸＥモデルマウスにおいて早期かつ信頼性の高いバイオマーカーである鼻口部の皮膚の感覚毛の真皮鞘で石灰化を測定する２つの独立したアッセイによって分析した。鼻口部の皮膚の１片を半定量的組織学的評価のために処理した。カルシウム特異的染色であるｖｏｎ Ｋｏｓｓａ染色により、１２週齢の未治療のＡｂｃｃ６－／－マウスでは、感覚毛の真皮鞘に強固な石灰化がみられた。４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の濃度の（Ｉａ）を投与したＡｂｃｃ６－／－マウスでは、感覚毛の皮膚に石灰化がみられたとしても、ほとんどみられなかった。最低用量の４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙは最高用量の１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと同程度に異所性石灰化を完全に予防した（ほぼ１００％阻止）ことから、４～１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲では（Ｉａ）との用量相関はない。０．８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでは石灰化の有意な減少が認められたが、対照的に０．１６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでは鼻口部の皮膚の石灰化の予防の効果は認められなかった（図１Ａ）。（Ｉａ）の治療効果は、定量的化学分析法を用いて測定した別の鼻口部の皮膚生検におけるカルシウム含有量によって立証された（図２Ａ）。その結果は、（Ｉａ）を４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上投与したＡｂｃｃ６－／－マウスのカルシウムレベルは、異所性石灰化が陰性のＷＴマウスと同程度であったことを示した（図２Ａ）。０．８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでの異所性石灰化の部分的阻害は、カルシウムアッセイにより５９％の阻害に相当することで確認され（図２Ａ）、したがって０．８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを最小有効量として特定した。
実施例１：予防研究：若齢Ａｂｃｃ６－／－マウスにおける（Ｉａ）の連続送達
Ａｂｃｃ６－／－マウスに、０．１６、０．８、４、２０、１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量にて浸透圧ポンプの皮下埋め込みにより（Ｉａ）を投与した。未治療の野生型マウス及びＡｂｃｃ６－／－マウスを、異所性石灰化の陰性対照及び陽性対照とした。治療を、Ａｂｃｃ６－／－マウスにおいて異所性石灰化の初期段階である６週齢にて開始した。治療の６週間後の異所性石灰化の程度は、このＰＸＥモデルマウスにおいて早期かつ信頼性の高いバイオマーカーである鼻口部の皮膚の感覚毛の真皮鞘で石灰化を測定する２つの独立したアッセイによって分析した。鼻口部の皮膚の１片を半定量的組織学的評価のために処理した。カルシウム特異的染色であるｖｏｎ Ｋｏｓｓａ染色により、１２週齢の未治療のＡｂｃｃ６－／－マウスでは、感覚毛の真皮鞘に強固な石灰化がみられた。４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上の濃度の（Ｉａ）を投与したＡｂｃｃ６－／－マウスでは、感覚毛の皮膚に石灰化がみられたとしても、ほとんどみられなかった。最低用量の４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙは最高用量の１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと同程度に異所性石灰化を完全に予防した（ほぼ１００％阻止）ことから、４～１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの範囲では（Ｉａ）との用量相関はない。０．８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでは石灰化の有意な減少が認められたが、対照的に０．１６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでは鼻口部の皮膚の石灰化の予防の効果は認められなかった（図１Ａ）。（Ｉａ）の治療効果は、定量的化学分析法を用いて測定した別の鼻口部の皮膚生検におけるカルシウム含有量によって立証された（図２Ａ）。その結果は、（Ｉａ）を４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ以上投与したＡｂｃｃ６－／－マウスのカルシウムレベルは、異所性石灰化が陰性のＷＴマウスと同程度であったことを示した（図２Ａ）。０．８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙでの異所性石灰化の部分的阻害は、カルシウムアッセイにより５９％の阻害に相当することで確認され（図２Ａ）、したがって０．８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを最小有効量として特定した。
【0100】
（Ｉａ）は未治療のＡｂｃｃ６－／－マウスの血漿中では検出されなかった。０．１６～１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量で（Ｉａ）を投与すると、血漿中濃度は用量依存的となった（図２Ｂ）。さらに、浸透圧ポンプの埋め込み後２日、３週間、６週間にて（Ｉａ）のレベルはほぼ一定であり（図３）、これは浸透圧ポンプを介した（Ｉａ）の一貫した継続的放出の性質によるものであった。
【0101】
実施例２：予防研究：若齢Ａｂｃｃ６－／－マウスにおける（Ｉａ）の断続的な皮下注射
（Ｉａ）を４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにて浸透圧ポンプにより連続投与する場合、（Ｉａ）は、ｂｃｃ６－／－マウスの鼻口部皮膚における異所性石灰化を完全に予防した。次に本発明者らは、４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの同じ用量にて（Ｉａ）を定期的にボーラス皮下注射しても、同様の治療効果が得られるかどうかを検討した。６週齢のＡｂｃｃ６－／－マウスに、４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙに相当する（Ｉａ）を週３回皮下注射することで投与した。これらのマウスは、投与開始後６週間に鼻口部皮膚の石灰化が有意に減少したが、残存石灰化はまだ明らかであり（図１Ａ）、これは６３％の阻害に相当した（図２Ａ）。したがって、（Ｉａ）の皮下注射は、同用量の４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの持続投与よりは少ないものの、異所性石灰化の阻害に有効である。
（Ｉａ）を４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにて浸透圧ポンプにより連続投与する場合、（Ｉａ）は、ｂｃｃ６－／－マウスの鼻口部皮膚における異所性石灰化を完全に予防した。次に本発明者らは、４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの同じ用量にて（Ｉａ）を定期的にボーラス皮下注射しても、同様の治療効果が得られるかどうかを検討した。６週齢のＡｂｃｃ６－／－マウスに、４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙに相当する（Ｉａ）を週３回皮下注射することで投与した。これらのマウスは、投与開始後６週間に鼻口部皮膚の石灰化が有意に減少したが、残存石灰化はまだ明らかであり（図１Ａ）、これは６３％の阻害に相当した（図２Ａ）。したがって、（Ｉａ）の皮下注射は、同用量の４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの持続投与よりは少ないものの、異所性石灰化の阻害に有効である。
【0102】
（Ｉａ）の阻害効果を評価するために、週１回の皮下注射にて６週間の期間にわたって（Ｉａ）の３つの追加の用量レベルを試験した（図１Ａ）。１４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週１回注射の有効性は、４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの週３回注射と同程度であり、これは血漿中の（Ｉａ）レベルの一過性の上昇が有益である可能性を示唆した。４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙにて週１回の頻度で（１ａ）注射を受けたＡｂｃｃ６－／－マウスは、石灰化の有意な減少を示し、これは同じ用量であるが週３回の注射の頻度の効果と同程度である。０．８ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙという低用量の（Ｉａ）の週１回注射もまた、異所性石灰化を有意に低減したことから、（Ｉａ）は、数日間にわたって維持される薬理活性を有する異所性石灰化の強力な阻害剤であることが示唆された。（Ｉａ）治療の半定量的な組織学的評価結果は、化学的アッセイにより測定した鼻口部の皮膚中のカルシウム含量と一致するものであった（図２Ａ）。
【0103】
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの皮下投与後の血漿中（Ｉａ）のＴｍａｘは、注射後約３０分と報告されていることから、本発明者らは、Ａｂｃｃ６－／－マウスの注射後３０分の血漿中（Ｉａ）濃度を測定した。注射後３０分の血漿中（Ｉａ）レベルは、ボーラス投与で予想されるとおり、ポンプ投与群よりもはるかに高かった（図２Ｂ）。（Ｉａ）媒介性の異所性石灰化予防は、定常状態の血漿中濃度に達する持続的送達がより効果的であったが、一方、ボーラス注射では、（Ｉａ）濃度が一過性に上昇するものの、定期的に投与した場合には依然として有意に強力であった。
【0104】
実施例３：治療研究：老齢Ａｂｃｃ６－／－マウスにおける（Ｉａ）の連続送達
治療研究では、Ａｂｃｃ６－／－マウスを１２週齢まで加齢し、この時期には、感覚毛を含む鼻口部の皮膚に異所性石灰化が広範囲に認められた（図１Ｂ）。（Ｉａ）を浸透圧ポンプで、４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで投与し、この用量及び送達経路は、若齢マウスに完全な反応をもたらしたものである（図１Ａ）。異所性石灰化の程度を１２週間後に評価した。（Ｉａ）治療したマウスの鼻口部皮膚の病理組織学的検査及びカルシウムアッセイでは、１２週齢のＡｂｃｃ６－／－対照マウスと同様の石灰化を実証した（図１、２Ａ）。これらの結果から、（Ｉａ）は合計１２週間のフォローアップで、既存の石灰化を安定化させ、石灰化のさらなる成長を阻止することが示された。
治療研究では、Ａｂｃｃ６－／－マウスを１２週齢まで加齢し、この時期には、感覚毛を含む鼻口部の皮膚に異所性石灰化が広範囲に認められた（図１Ｂ）。（Ｉａ）を浸透圧ポンプで、４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙで投与し、この用量及び送達経路は、若齢マウスに完全な反応をもたらしたものである（図１Ａ）。異所性石灰化の程度を１２週間後に評価した。（Ｉａ）治療したマウスの鼻口部皮膚の病理組織学的検査及びカルシウムアッセイでは、１２週齢のＡｂｃｃ６－／－対照マウスと同様の石灰化を実証した（図１、２Ａ）。これらの結果から、（Ｉａ）は合計１２週間のフォローアップで、既存の石灰化を安定化させ、石灰化のさらなる成長を阻止することが示された。
【0105】
結論
本発明者らの結果は、（Ｉａ）治療によりＡｂｃｃ６－／－マウスの鼻口部皮膚石灰化を予防し、同時にその血漿中濃度が上昇することを実証し、このことは、（Ｉａ）による薬物療法が、ＰＸＥ及びＧＡＣＩ２型における自然石灰化である、現在予防法又は治療法のない疾患に対する有望な治療戦略を提供する可能性を示唆している。新たな石灰化阻害剤としての（Ｉａ）の作用機序は、カルシウムのキレート化を介するものではなく、さらなる石灰化の付着を防ぐための石灰化のコーティングによるものである。この作用機序は、近年、血液透析を受けている患者の心血管石灰化の進行を、１年間の治療の後で、退縮はないものの、停止させることが報告された天然化合物ＩＰ６の作用機序と類似している。（Ｉａ）が、治療が開始された時点のミネラルのさらなる沈着を阻止したことは、（Ｉａ）がＰＸＥ患者の治療に使用される場合には、診断が下され次第すぐに開始されるべきであることを示唆している。シャペロンベースの対立遺伝子特異的治療法とは対照的に、（Ｉａ）は、ＡＢＣＣ６の変異の種類に関係なく、ＰＸＥを治療できる可能性を有し得る。ピロリン酸及びビスホスホネートと比較して、（Ｉａ）は皮下バイオアベイラビリティが高く、局所忍容性が良好で、効力が高く、かつ抗破骨細胞活性を有しない。
本発明者らの結果は、（Ｉａ）治療によりＡｂｃｃ６－／－マウスの鼻口部皮膚石灰化を予防し、同時にその血漿中濃度が上昇することを実証し、このことは、（Ｉａ）による薬物療法が、ＰＸＥ及びＧＡＣＩ２型における自然石灰化である、現在予防法又は治療法のない疾患に対する有望な治療戦略を提供する可能性を示唆している。新たな石灰化阻害剤としての（Ｉａ）の作用機序は、カルシウムのキレート化を介するものではなく、さらなる石灰化の付着を防ぐための石灰化のコーティングによるものである。この作用機序は、近年、血液透析を受けている患者の心血管石灰化の進行を、１年間の治療の後で、退縮はないものの、停止させることが報告された天然化合物ＩＰ６の作用機序と類似している。（Ｉａ）が、治療が開始された時点のミネラルのさらなる沈着を阻止したことは、（Ｉａ）がＰＸＥ患者の治療に使用される場合には、診断が下され次第すぐに開始されるべきであることを示唆している。シャペロンベースの対立遺伝子特異的治療法とは対照的に、（Ｉａ）は、ＡＢＣＣ６の変異の種類に関係なく、ＰＸＥを治療できる可能性を有し得る。ピロリン酸及びビスホスホネートと比較して、（Ｉａ）は皮下バイオアベイラビリティが高く、局所忍容性が良好で、効力が高く、かつ抗破骨細胞活性を有しない。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】