特表 2024-506814 ＣＤ３８阻害剤としてのキノリン及びアザキノリン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-15

(54)【発明の名称】ＣＤ３８阻害剤としてのキノリン及びアザキノリン

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20240207BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240207BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240207BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240207BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240207BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240207BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20240207BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240207BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P11/00

A61P17/00

A61P1/00

C07D405/14

C07D471/04 113

C07D471/04 117Z

A61K31/4709

A61K31/4375

A61K31/519

A61K31/5377

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023544674

(86)(22)【出願日】2022-01-28

(85)【翻訳文提出日】2023-08-18

(86)【国際出願番号】 US2022014221

(87)【国際公開番号】W WO2022165114

(87)【国際公開日】2022-08-04

(31)【優先権主張番号】63/143,245

(32)【優先日】2021-01-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(74)【代理人】

【識別番号】100221534

【弁理士】

【氏名又は名称】藤本 志穂

(72)【発明者】

【氏名】ダウニング，ジェニファー

(72)【発明者】

【氏名】カンツ，ケビン ウェイン

(72)【発明者】

【氏名】シェンケル，ローリー ビー

(72)【発明者】

【氏名】バズビンダー，メリッサ メアリー

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB02

4C063BB09

4C063CC25

4C063CC72

4C063DD14

4C063EE01

4C065AA04

4C065BB09

4C065BB11

4C065CC01

4C065DD02

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH09

4C065JJ04

4C065JJ07

4C065KK01

4C065LL08

4C065PP09

4C065PP17

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC38

4C086CB09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA89

4C086ZB26

4C086ZC01

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、ＣＤ３８阻害剤であり、がんの治療に有用な化合物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化1】

またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｘ^３は、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｘ^４は、ＣＲ^４またはＮであり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つの環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、前記Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ_１－４アルキレンリンカーであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、または４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、前記ＱのＣ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、Ｃｙ^１－Ｃ_１－４アルキル、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルは、Ｃｙ^１、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｃｙ^１はそれぞれ、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、そのそれぞれが、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択され、前記Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４のＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０のアリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルから独立して選択され、前記Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２のＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルは、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され；
または、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
または、Ｒ^ｃ１及びＲ^ｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
または、Ｒ^ｃ２及びＲ^ｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；かつ
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、及びＲ^ｅ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され、
Ｘ^３がＣＲ^３であり、Ｘ^４がＣＲ^４である場合、環Ａは

【化2】

ではない、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

Ａは、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、そのそれぞれが、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項3】

Ａは、

【化3】

である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項4】

Ｘ^３は、ＣＲ^３である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項5】

Ｘ^３は、Ｎである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項6】

Ｘ^４は、ＣＲ^４である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項7】

Ｘ^４は、Ｎである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^１は、メチルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^２は、Ｈである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^３は、Ｈである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^４は、Ｈである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項15】

Ｑは、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、または４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、前記ＱのＣ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、Ｃｙ^１－Ｃ_１－４アルキル、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルは、Ｃｙ^１、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項16】

Ｑは、フェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｑのフェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され、前記Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項17】

Ｑは、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、そのそれぞれは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換され、前記Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項18】

Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、ＯＲ^ａ、及びＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるシクロヘキシルであり、前記Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項19】

Ｑは、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣＮで置換されるフェニルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項20】

Ｑは、ＯＲ^ａで置換されるピリジニルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項21】

Ｑは、４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル、４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル、４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル、４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル、４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル、４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル、１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル、４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル、４－メトキシシクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノフェニル、６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル、及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルから選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項22】

Ｃｙ^１はそれぞれ、ＯＲ^ａ１から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されるＣ_３－７シクロアルキルから独立して選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項23】

Ｃｙ^１は、１－ヒドロキシシクロプロピルである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項24】

Ｒ^ａはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルから独立して選択され、前記Ｒ^ａのＣ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項25】

Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項26】

ｎは０である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項27】

式ＩＩ

【化4】

を有する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項28】

式ＩＩＩ

【化5】

であって、式中、Ｒ^Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、ＯＲ^ａ、及びＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される、前記式ＩＩＩを有する請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項29】

Ｘ^３は、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｘ^４は、ＣＲ^４またはＮであり；
Ａは、１、２、または３つの環形成Ｎ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、前記Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
ｎは、０であり；
Ｑは、フェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｑのフェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され、前記Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換され；
Ｃｙ^１はそれぞれ、ＯＲ^ａ１から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されるＣ_３－７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ^ａはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルから独立して選択され、前記Ｒ^ａのＣ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｒ^ｂはそれぞれ、Ｃ_１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ａ１はそれぞれ、Ｈ及びＣ_１－６アルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ^ａ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３はそれぞれ、Ｈ及びＣ_１－６アルキルから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項30】

前記化合物は、
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
４－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；及び
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン
から選択されるか、または前述のいずれかの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項31】

請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。

【請求項32】

ＣＤ３８の機能を阻害する方法であって、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、前記ＣＤ３８と接触させることを含む、前記方法。

【請求項33】

前記ＣＤ３８は、細胞内にある、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記接触は、インビトロで起こる、請求項３２に記載の方法。

【請求項35】

前記接触は、インビボで起こる、請求項３２に記載の方法。

【請求項36】

がんの治療を必要とする患者のがんを治療する方法であって、治療有効量の請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。

【請求項37】

前記がんは、チェックポイント療法で治療された癌、チェックポイント療法で治療された耐性癌、アデノシン依存性腫瘍、Ｔｒｅｇ浸潤腫瘍、及びＭＤＳＣ浸潤腫瘍から選択される、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記がんは肺癌である、請求項３６に記載の方法。

【請求項39】

前記がんは黒色腫である、請求項３６に記載の方法。

【請求項40】

前記がんは結腸癌である、請求項３６に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＣＤ３８の阻害剤であり、がんの治療に有用な化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＣＤ３８（分化抗原群３８）は、複数の細胞型の表面に広く発現し、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）の分解を担うＡＤＰリボシルシクラーゼファミリーのメンバーである。ＣＤ３８は、原形質膜及び細胞内小器官の膜上に位置する活性化マーカーとしての免疫細胞上の表面抗原として最初に特徴づけられた（Ｑｕａｒｏｎａ，Ｖ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｂ Ｃｌｉｎ Ｃｙｔｏｍ ８４（４）：２０７－２１７（２０１３））。ヒトＣＤ３８は、短いＮ末端断片、１回膜貫通ヘリックス、及びＣ末端触媒ドメインを含む３００アミノ酸残基を含む。ＣＤ３８は一般にＩＩ型膜タンパク質として分類されるが、タイプＩＩＩの配向で存在することも報告されている（Ｚｈａｏ ＹＺ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８５３（９）：２０９５－２１０３（２０１２））。ＣＤ３８は、ＮＡＤ^＋をＡＤＰ－リボース（ＡＤＰＲ）または環状ＡＤＰＲ（ｃＡＤＰＲ）及びニコチンアミドに変換する（Ｃｈｉｎｉ ＥＮ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｓｃｉ ３９（４）：４２４－４３６（２０１８））。ＮＡＤ^＋は、ＣＤ３８の主要基質として認識されているが、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ^＋）及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ^＋）などの他の基質を有することも知られている。いくつかの条件下、ＣＤ３８は、これらと同じ基質との塩基交換反応を触媒することも可能である（Ｐｒｅｕｇｓｃｈａｔ，Ｆ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ，４７９：１１４－２０（２００８））。このＣＤ３８依存性ＮＡＤ^＋代謝は、細胞外及び細胞内代謝産物、細胞内Ｃａ^２＋、及びシグナル伝達経路のレベルを調節する（Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎ，ＡＬ，ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２（９）：ｅ２６２４６（２０１３））及びＣｈｉｎｉ ＥＮ ｅｔ ａｌ．２０１８）。ＣＤ３８は、受容体としても機能し、ＣＤ３８の受容体－リガンド活性により、複数の免疫細胞型の発生、活性化、及び分化を調節し（Ｑｕｏｒｏｎａ Ｂ ｅｔ ａｌ．２０１３）、ＣＤ３１／ＰＥＣＡＭ－１が、ＣＤ３８のリガンドであることが報告されている（Ｄｅａｇｌｉｏ Ｓ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６０：３９５－４０２（１９９８））。

【0003】

ＣＤ３８は多様な生理的機能を発揮しており、ＣＤ３８ノックアウト（ＫＯ）マウスの特性決定により、このタンパク質が果たす様々な役割が明らかになっている。ＣＤ３８ＫＯマウスは、脳を除き、分析された全ての組織／器官において、内因性ｃＡＤＰＲレベルが大幅減少することが特徴である（Ｐａｒｔｉｄａ－Ｓａｎｃｈｅｚ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ，７：１２０９－１６（２００１）及びＣｅｎｉ Ｃ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７８（４２）：４０６７０－４０６７８（２００３））。膵島では、ＣＤ３８の喪失により、グルコース誘導性のｃＡＤＰＲ産生、細胞内Ｃａ^２＋、及びインスリン分泌が損なわれる（Ｋａｔｏ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７４：１８６９－７２（１９９９））。ＣＤ３８ＫＯはまた、腺房細胞におけるアセチルコリン誘導性のｃＡＤＰＲの蓄積を損ない、Ｃａ^２＋シグナル伝達パターンの顕著な変化をもたらす（Ｆｕｋｕｓｈｉ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２７６：６４９－５５（２００１））。同様に、好中球におけるｃＡＤＰＲ産生は、走化性中の細胞内Ｃａ^２＋放出及び細胞外Ｃａ^２＋流入の両方を調節することが示されており、生体内での細菌クリアランスに必要である（Ｐａｒｔｉｄａ－Ｓａｎｃｈｅｚ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ，７：１２０９－１６（２００１））。ＣＤ３８ＫＯマウスはまた、破骨細胞の形成及び機能の障害（Ｓｕｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ，１７：３６９－７５（２００３））、気道反応性の変化（Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ ＤＡ ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，３２：１４９－５６（２００５））、樹状細胞輸送の障害及び体液性免疫応答の低下（Ｐａｒｔｉｄａ－Ｓａｎｃｈｅｚ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０：２７９－９１（２００４））、大動脈におけるα－アドレナリン受容体刺激性収縮の阻害（Ｍｉｔｓｕｉ－Ｓａｉｔｏ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｖｅｔ Ｍｅｄ Ｓｃｉ，６５：１３２５－３０（２００３））、及び心臓肥大（Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ，３１２：４３４－４０（２００３））などの他の欠陥も示す。これらの発見は、ＣＤ３８が果たす多様な生物学的役割を明確に示している。

【0004】

ＣＤ３８発現は、制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞、腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）、及び骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の免疫抑制機能とも関連している（Ｆｅｎｇ Ｘ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２３（１５）：４２９０－４３００（２０１７）、Ｋｒｅｊｃｉｋ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １２８（３）：３８４－３９４（２０１６）、Ｃｈｅｖｒｉｅｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １６９（４）：７３６－７４９ ｅ７１８（２０１７）、及びＬｅｖｙ Ａ Ｎｅｕｒｏ Ｏｎｃｏｌ １４（８）：１０３７－１０４９（２０１２））。ＣＤ３８ＫＯ Ｔｒｅｇ細胞は、ＮＡＤ^＋を消費できないため、ＮＡＤ^＋誘発細胞死に対して著しく感受性が高い（Ｃｈｅｎ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７６（８）：４５９０－４５９９（２００６）及びＨｕｂｅｒｔ，ＳＢ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２０７：２５６１－８（２０１０））。逆に、ＣＤ３８発現が高いＴｒｅｇは、ＣＤ３８発現が低いか発現していない他のサブセットよりも抑制性が高い（Ｋｒｅｊｃｉｋ ｅｔ ａｌ．２０１６及びＰａｔｔｏｎ ＤＴ ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ６（３）：ｅ１７３５９（２０１１））。同様に、ＣＤ３８^ｈｉｇｈＭＤＳＣは、活性化Ｔ細胞を抑制するより強い能力を持っている。このようなＣＤ３８^ｈｉｇｈＭＤＳＣの活性により、マウスの食道腫瘍の増殖が促進されたが、この効果はＣＤ３８遮断によって阻害され得る（Ｋａｒａｋａｓｈｅｖａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７５（１９）：４０７４－４０８５（２０１５））。機能的なＣＤ３８^＋ＭＤＳＣの増殖は、結腸直腸癌、特に以前に治療を受けた患者の場合に報告されている（Ｋａｒａｋａｓｈｅｖａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ３（６）（２０１８））。システム免疫学の広範なアプローチにより、ＣＤ３８発現腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）と、腎淡明細胞癌（ｃｃＲＣＣ）及び初期肺腺癌における予後不良との関連性が明らかになった（Ｃｈｅｖｒｉｅｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．２０１７及びＬａｖｉｎ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ １６９（４）：７５０－７６５ ｅ７１７（２０１７））。ｃｃＲＣＣは、ＣＤ３８がＴ細胞枯渇に関連する他のマーカーと共発現していることが判明されたが、肺腺癌は、ＣＤ３８^ｈｉｇｈＴｒｅｇ細胞が腫瘍微小環境（ＴＭＥ）に濃縮されていた（Ｃｈｅｖｒｉｅｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．２０１７及びＬａｖｉｎ Ｙ ｅｔ ａｌ．２０１７）。腫瘍組織のＴＩＬ上でのＣＤ３８及びＣＤ１０１の高い共発現は、膵臓癌患者の生存率の低下と相関していた（Ｚｈａｎｇ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ，４８：４６６－７９（２０１９））。慢性感染症や様々ながんを患うヒトの枯渇したＴ細胞集団を調べた研究では、ＣＤ３８がＴ細胞枯渇マーカーであることを特定し、そのような枯渇したＴ細胞の存在が、ＨＩＶ感染によるより重症の疾患や肺癌におけるＴＩＬの機能不全と関連していることが明らかになった（Ｂｅｎｇｓｃｈ Ｂ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４８（５）：１０２９－１０４５ ｅ１０２５（２０１８））。ＣＤ３８はまた、Ｔ細胞の代謝適応能にも影響し、Ｔ細胞でのＣＤ３８発現が阻害されると、グルタミン分解の促進、酸化的リン酸化の強化、ミトコンドリア動態の変化により、ＮＡＤ^＋が上方制御され、Ｔ細胞が活性化される（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．２０１８）。この研究では、ＣＤ３８の阻害により、Ｔ細胞の枯渇を防ぐことで、養子Ｔ細胞療法の有効性を高めることがさらに実証された（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７（１）：８５－１００ ｅ１０８（２０１８））。

【0005】

腫瘍形成及び免疫抑制におけるＣＤ３８の役割は、活発な研究分野であり、ＣＤ３８と腫瘍の進行を関連付ける複数の研究がなされている。ＣＤ３８は、活性酸素種のレベルを低下させ、アポトーシスを阻害することにより、子宮頸癌細胞の増殖を促進することが示され（Ｌｉａｏ Ｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｒｃｉｎｏｇ ５６（１０）：２２４５－２２５７（２０１７））、ヒト肺腺癌細胞におけるＣＤ３８の喪失により、ヌードマウスの細胞増殖、浸潤、及び異種移植片の増殖が阻害された（Ｂｕ Ｘ ｅｔ ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ３９（２）：２４２－２５１（２０１７））。ＣＤ３８ＫＯマウスは腫瘍成長に対してより耐性があり、Ｂ１６－Ｆ１０黒色腫腫瘍を効率的に拒絶することが示された（Ｂａｒｕｃｈ ＢＢ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，９：３１７９７－８１１（２０１８））。同様に、ＴＭＥにおけるＣＤ３８の発現またはその活性を標的とすることにより、神経膠腫の進行が阻害され、神経膠腫を有するマウスの寿命が延長された（Ｂｌａｃｈｅｒ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １３６（６）：１４２２－１４３３（２０１３））。ＣＤ３８は、進行性の限局性前立腺癌のバイオマーカーとしても特定されている（Ｓａｈｏｏ Ｄ ｅｔ ａｌ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，９：６５５０－６１（２０１８））。

【0006】

最近の研究では、ＮＡＤ^＋から免疫抑制性アデノシンを生成するエクト酵素カスケードにおけるＣＤ３８の役割が研究されている。ＣＤ３８に加え、このカスケードは、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ＥＮＰＰ１）及び５’－エクトヌクレオチダーゼＣＤ７３を含む。ＣＤ３８は、ＡＤＰＲを生成し、これがＥＮＰＰ１によってさらに加水分解され、ＡＭＰを生成し、その後のＡＭＰのアデノシンへの変換がＣＤ７３によって制御される（Ｆｅｒｒｅｔｔｉ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ ２０５：２５－３０（２０１９））。ＣＤ３８に依存するこの非標準的アデノシン生成経路は、ＡＴＰとは独立して発生し、ＣＤ３９をバイパスし（Ｈｏｒｅｎｓｔｅｉｎ ＡＬ ｅｔ ａｌ．２０１３）、免疫抑制性ＴＭＥの生成に主要な役割を果たし、死にかけている細胞がＮＡＤ^＋を提供し最終的にはアデノシンに変換する（Ｈａａｇ Ｆ ｅｔ ａｌ．Ｐｕｒｉｎｅｒｇｉｃ Ｓｉｇｎａｌ ３（１－２）：７１－８１（２００７）；Ｚｈｕ Ｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２００：２７－４１（２０１９））。

【0007】

さらに、最近の研究により、がん細胞が、アデノシン受容体シグナル伝達を通じてＣＤ８^＋Ｔ細胞の機能を遮断するＣＤ３８の上方制御を通じて、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）またはそのリガンド（ＰＤ－Ｌ１）を標的にする免疫チェックポイント阻害剤に対する耐性を獲得することが実証された（Ｃｈｅｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ ８（９）：１１５６－１１７５（２０１８））。その後、ＣＤ３８遮断により、ＣＤ８^＋Ｔ細胞増殖、抗腫瘍サイトカイン分泌、及び細胞毒性能力が回復された。肺癌標本の病理学的分析により、症例の１５～２３％において、腫瘍細胞のＣＤ３８に対する免疫組織化学的染色が陽性であることが明らかになり、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者及び黒色腫患者から得たデータセットの生物情報学分析により、ＣＤ３８発現と炎症性ＴＭＥとの間の強い相関関係が明らかになった（Ｃｈｅｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．２０１８）。

【0008】

ＣＤ３８は、哺乳動物で生じる、加齢に伴うＮＡＤ^＋の減少に関与する主要な酵素の１つである（Ｈｏｇａｎ ＫＡ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０：１１８７（２０１９））。ＣＤ３８ＫＯマウスは、この進行性欠損及び加齢に伴う代謝機能障害から一貫して保護される（Ｃａｍａｃｈｏ－Ｐｅｒｅｉｒａ Ｊ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ，２３：１１２７－３９（２０１６））。同様に、ＣＤ３８の阻害は、加齢に伴うＮＡＤ^＋の低下を反転させ、経時的に老化したマウス及び早老症マウスにおける加齢のいくつかの代謝、構造、分子的特徴を改善させた（Ｃａｍａｃｈｏ－Ｐｅｒｅｉｒａ Ｊ ｅｔ ａｌ．２０１６）。ＣＤ３８ＫＯマウスは、エネルギー消費が高いため、食餌誘導性肥満、脂肪肝、及び耐糖能異常からも保護される（Ｂａｒｂｏｓａ ＭＴ ｅｔ ａｌ．ＦＡＳＥＢ Ｊ ２１（１３）：３６２９－３６３９（２００７））。最近の研究では、加齢に伴うＮＡＤ^＋の減少とＭ１様マクロファージ上のＣＤ３８発現が関連付けられている。老化関連炎症によってＭ１様マクロファージのＣＤ３８が誘導されることで、加齢に伴うＮＡＤ^＋減少が引き起こされた（Ｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｔａｂ １１：１２８４－１３０４（２０２０）及びＣｏｖａｒｒｕｂｉａｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｔａｂ １１：１２６５－１２８３（２０２０））。加齢に伴うＭ１様マクロファージにおけるＣＤ３８制御に関するこの新たな理解により、ＣＤ３８は、特に在住マクロファージ集団が多い組織における加齢に伴うＮＡＤ^＋低下を防ぐための魅力的な標的として確立される（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｔａｂ，１１：１１８６－１１８７（２０２０））。

【0009】

最適なＮＡＤ^＋レベルとその制御の役割に一致するように、ＣＤ３８阻害またはＮＡＤ前駆体のサプリメントを介してＮＡＤ^＋を補充またはブーストすることは、疾患の転帰を変えることができる。サプリメントを用いてＮＡＤ^＋を補充すると、抗ＰＤ－Ｌ１療法抵抗性腫瘍の免疫療法に対する感受性を高め、ＣＤ３８発現腫瘍は免疫療法に抵抗性を示した。（Ｌｖ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ，３３：Ｐ１１０－１２７（２０２１））。これは、免疫療法抵抗性患者におけるＣＤ３８の阻害に対する理論的根拠をさらに強化する。さらに、遺伝的及び薬理学的アプローチにより、ＣＤ３８依存性ＮＡＤ^＋代謝を標的とすることで、多臓器線維症を軽減できることが実証された。（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．ｉＳｃｉｅｎｃｅ，２４：（２０２１））。全身性硬化症患者の皮膚生検ではＣＤ３８が上昇している。ＣＤ３８阻害またはサプリメントでＮＡＤ^＋レベルをブーストすると、多臓器線維症が予防された。

【0010】

ＣＤ３８は、多発性骨髄腫の細胞表面マーカーであり、これらの細胞は、特にＣＤ３８枯渇の影響を受けやすいため、ＣＤ３８はこの悪性腫瘍に対する有用な治療標的を提供する（Ｃｈｉｎｉ ＥＮ ｅｔ ａｌ．２０１８）。臨床試験では、ＣＤ３８を標的とする抗体が再発性／難治性の多発性骨髄腫患者に特に有効であることが実証されており（Ｆｒｅｒｉｃｈｓ ＫＡ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１４：１９７－２０６（２０１８）及びｖａｎ ｄｅ Ｄｏｎｋ ＮＷＣＪ ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，９：２１３４（２０１８））、抗ＣＤ３８抗体ダラツムマブは、多発性骨髄腫の治療薬としてＦＤＡによって承認されている。現在、ＣＤ３８に対する他のいくつかの治療用抗体が、多発性骨髄腫及びその他のがんを対象として臨床開発中である（ｖａｎ ｄｅ Ｄｏｎｋ ＮＷＣＪ ２０１８）。

【0011】

ＣＤ３８の異常発現または活性を阻害する潜在的な治療効果を報告する参考文献は豊富にある。例えば、以下の疾患は、ＣＤ３８の異常発現または活性によって特徴付けられる：非小細胞肺癌、黒色腫、チェックポイント療法で治療されるがん及び／または抵抗性がん、ならびにアデノシン依存性腫瘍（Ｃｈｅｎ Ｌ ｅｔ ａｌ．「ＣＤ３８－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｅｓｃａｐｅ ｆｒｏｍ ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１ ｂｌｏｃｋａｄｅ．」Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．８，１１５６－１１７５（２０１８））、肺癌（腺癌）（Ｂｕ Ｘ ｅｔ ａｌ．「ＣＤ３８ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ａｎｄ ｃｌｏｎｏｇｅｎｉｃ ｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．」Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ３９，２４２－２５１（２０１８））、子宮頸癌（Ｌｉａｏ Ｓ ｅｔ ａｌ．「ＣＤ３８ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｈｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．」Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇ．５６，２２４５－２２５７（２０１７））、神経膠腫（Ｂｌａｃｈｅｒ Ｅ ｅｔ ａｌ．「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｉｏｍａ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ａ ｎｅｗｌｙ ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ ＣＤ３８ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １３６，１４２２－１４３３（２０１５））、結腸直腸癌（Ｋａｒａｋａｓｈｅｖａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．「ＣＤ３８^＋Ｍ－ＭＤＳＣ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｓ ａ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．」ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ３，１－８（２０１８））、食道癌（Ｋａｒａｋａｓｈｅｖａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．「ＣＤ３８－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌｓ ｐｒｏｍｏｔｅ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｃａｎｃｅｒ．」Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７５，４０７４－４０８５（２０１５））、腎淡明細胞癌（Ｃｈｅｖｒｉｅｒ Ｓ ｅｔ ａｌ．「Ａｎ ｉｍｍｕｎｅ ａｔｌａｓ ｏｆ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．」Ｃｅｌｌ １６９，７３６－７４９（２０１７））、前立腺癌（Ｓａｈｏｏ Ｄ ｅｔ ａｌ．「Ｂｏｏｌｅａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＣＤ３８ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｏｆ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．」Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ ９，６５５０－６５６１（２０１８））、ｔｒｅｇ浸潤腫瘍（Ｌａｖｉｎ Ｙ ｅｔ ａｌ．「Ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ｉｎ ｅａｒｌｙ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂｙ ｐａｉｒｅｄ ｓｉｎｇｌｅ－ｃｅｌｌ ａｎａｌｙｓｅｓ．」Ｃｅｌｌ １６９，７５０－７５７．ｅ１５（２０１７））、ＭＤＳＣ浸潤腫瘍（Ｋａｒａｋａｓｈｅｖａ ＴＡ ｅｔ ａｌ．「ＣＤ３８^＋ Ｍ－ＭＤＳＣ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｓ ａ ｓｕｂｓｅｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．」ＪＣＩ Ｉｎｓｉｇｈｔ ３，１－８（２０１８））、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ（Ｂｅｎｇｓｃｈ Ｂ ｅｔ ａｌ．「Ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃ－ｇｕｉｄｅｄ ｍａｓｓ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｅｘｈａｕｓｔｅｄ ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃ－ｇｕｉｄｅｄ ｍａｓｓ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ｄｉｓｅａｓｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｅｘｈａｕｓｔｅｄ ＣＤ８ Ｔ ｃｅｌｌｓ．」Ｃｅｌｌ ４８，１０２９－１０４５（２０１８））、養子Ｔ細胞療法（Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ Ｓ ｅｔ ａｌ．「ＣＤ３８－ＮＡＤ^＋ ａｘｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．」Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２７，８５－１００．ｅ８（２０１８））、膵臓癌（Ｚｈａｎｇ Ｍ ｅｔ ａｌ．「Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ ＣＤ３８^＋ＣＤ１０１^＋ＰＤ１^＋ＣＤ８^＋Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｃａｎｃｅｒ．」Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．４８，４６６－４７９（２０１９））、及び多発性骨髄腫（Ｃｈｉｎｉ ＥＮ ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ＣＤ３８／ＮＡＤａｓｅ：Ａｎ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔａｒｇｅｔ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ．」Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．３９，４２４－４３６（２０１８））。加齢に関連した病気（Ｗｕ ｅｔ．ａｌ．「ＣＤ３８－ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｄｒｉｖｅ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ＮＡＤ（＋）ｄｅｃｌｉｎｅ」Ｎａｔ Ｍｅｔａｂ．１１（２０２０））、多臓器線維症、全身性硬化症、代謝性疾患（Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＣＤ３８－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＮＡＤ＋ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｔｏ ｍｉｔｉｇａｔｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｏｒｇａｎ ｆｉｂｒｏｓｉｓ」ｉＳｃｉｅｎｃｅ，２４：（２０２１））、全身性エリテマトーデス（Ｐｅｃｌａｔ ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ ＮＡＤａｓｅ ｅｎｚｙｍｅ ＣＤ３８：ａｎ ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．（２０２０）、喘息、アレルギー性気道疾患（Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ ｅｔ ａｌ．「ＣＤ３８ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｉｒｗａｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ」Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ．，（２０１６））、多発性硬化症、神経変性、神経疾患（Ｌａｎｇｌｅｙ ｅｔ．ａｌ「ＣＤ３８ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＮＡＤ＋ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｃｙｔｅ ｌｏｓｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｙｅｌｉｎ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」ＢｉｏＲｘｉｖ（２０２０））。

【0012】

まとめると、ＣＤ３８は、加齢及び他の生理学的条件において、がんの進行、免疫抑制性ＴＭＥの生成、Ｔ細胞の代謝適応能、及びＮＡＤ^＋レベルの調節において重要な機能を果たす、多機能酵素及びシグナル伝達受容体である。腫瘍成長を含む様々な病状におけるＣＤ３８の阻害は、臨床的に有望であることがすでに示されており、強力かつ選択的な小分子阻害剤を開発することで、ＣＤ３８の異常発現または活性により特徴付けられる他の症態に対する治療選択肢を生む。本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法は、これらの要求及び他のニーズを満たすのに役立つであろう。

【発明の概要】

【0013】

本発明は、式Ｉの化合物

【化1】

またはその医薬的に許容される塩を提供し、式中、構成メンバーは以下に定義するとおりである。

【0014】

本発明はまた、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体を含む医薬組成物も対象とする。

【0015】

本発明はまた、ＣＤ３８を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることによって、当該ＣＤ３８の機能を阻害する方法も対象とする。

【0016】

本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することによって、ＣＤ３８の異常活性または発現に関連する疾患を治療する方法も対象とする。

【0017】

本発明はさらに、ＣＤ３８の異常活性または発現に関連する疾患の治療に使用するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩も対象とする。

【0018】

本発明はさらに、治療に使用するための薬剤の製造における本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用も対象とする。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1A】実施例７の化合物を様々な量で投与した後、単一時点での脾臓のＮＡＤ^＋濃度を示すグラフである。

【図1B】実施例７の化合物を様々な量で投与した後、単一時点での肝臓のＮＡＤ^＋濃度を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明は、式ＩのＣＤ３８阻害化合物

【化2】

またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｘ^３は、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｘ^４は、ＣＲ^４またはＮであり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３個の環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、当該Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ_１－４アルキレンリンカーであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、または４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、当該ＱのＣ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、Ｃｙ^１～Ｃ_１－４アルキル、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルは、Ｃｙ^１、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｃｙ^１はそれぞれ、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、そのそれぞれが、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択され、当該Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４のＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルから独立して選択され、当該Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２のＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルは、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され；
または、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
または、Ｒ^ｃ１及びＲ^ｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
または、Ｒ^ｃ２及びＲ^ｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；かつ
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、及びＲ^ｅ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１‐４アルキル、及びＣＮから独立して選択され、
Ｘ^３がＣＲ^３であり、Ｘ^４がＣＲ^４である場合、環Ａは

【化3】

ではない、当該式ＩのＣＤ３８阻害化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。

【0021】

いくつかの実施形態において、Ａは、１、２、または３つの環形成Ｎ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、当該Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される。

【0022】

いくつかの実施形態において、Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つの環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基である。

【0023】

いくつかの実施形態において、Ａは、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換されるイミダゾリルまたはチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ａは、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換されるイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ａは、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換されるチアゾリルである。

【0024】

いくつかの実施形態において、Ａは、イミダゾリルまたはチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ａは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ａは、チアゾリルである。

【0025】

いくつかの実施形態において、Ａは、イミダゾール－１－イルまたはチアゾール－５－イルである。いくつかの実施形態において、Ａは、イミダゾール－１－イルである。いくつかの実施形態において、Ａは、チアゾール－５－イルである。

【0026】

いくつかの実施形態において、Ａは、

【化4】

である。

【0027】

いくつかの実施形態において、Ａは、

【化5】

である。

【0028】

いくつかの実施形態において、Ｘ^３は、ＣＲ^３である。

【0029】

いくつかの実施形態において、Ｘ^３は、Ｎである。

【0030】

いくつかの実施形態において、Ｘ^４は、ＣＲ^４である。

【0031】

いくつかの実施形態において、Ｘ^４は、Ｎである。

【0032】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はメチルである。

【0033】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される。

【0034】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、またはＣ_１－４アルキルである。

【0035】

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、Ｈである。

【0036】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される。

【0037】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、またはＣ_１－４アルキルである。

【0038】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、Ｈである。

【0039】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される。

【0040】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、またはＣ_１－４アルキルである。

【0041】

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈである。

【0042】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、または４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、当該ＱのＣ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、Ｃｙ^１－Ｃ_１－４アルキル、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルは、Ｃｙ^１、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される。

【0043】

いくつかの実施形態において、Ｑは、フェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、当該Ｑのフェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、Ｃｙ^１－Ｃ_１－４アルキル、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルは、Ｃｙ^１、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される。

【0044】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、または４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、当該ＱのＣ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される。

【0045】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換されるＣ_３－１４シクロアルキルであり、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される。

【0046】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される５～１４員ヘテロアリールであり、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される。

【0047】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換されるＣ_３－６シクロアルキルであり、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される。

【0048】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される５～６員ヘテロアリールであり、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される。

【0049】

いくつかの実施形態において、Ｑは、フェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、当該Ｑのフェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される。

【0050】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃ_３－６シクロアルキルまたは４～６員ヘテロシクロアルキルであり、当該ＱのＣ_３－６シクロアルキル及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される。

【0051】

いくつかの実施形態において、Ｑは、フェニルまたは５～６員ヘテロアリールであり、当該Ｑのフェニル及び５～６員ヘテロアリールはそれぞれ、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される。

【0052】

いくつかの実施形態において、Ｑは、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、そのそれぞれは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換され、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される。

【0053】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、ＯＲ^ａ、及びＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されるシクロへキシルであり、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される。

【0054】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣＮによって任意選択で置換されるフェニルである。

【0055】

いくつかの実施形態において、Ｑは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換されるピリジニルである。

【0056】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂによって任意選択で置換されるピペリジニルである。

【0057】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、ＯＲ^ａ、及びＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるシクロへキシルであり、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される。

【0058】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣＮで置換されるフェニルである。

【0059】

いくつかの実施形態において、Ｑは、ＯＲ^ａで置換されるピリジニルである。

【0060】

いくつかの実施形態において、Ｑは、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂで置換されるピペリジニルである。

【0061】

いくつかの実施形態において、Ｑは、４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル、４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル、４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル、４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル、４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル、４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル、１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル、４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル、４－メトキシシクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノフェニル、６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル、及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルから選択される。

【0062】

いくつかの実施形態において、Ｑは、４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル、４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル、４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル、４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル、４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル、４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル、１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル、４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル、４－メトキシシクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、及び４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシルから選択される。

【0063】

いくつかの実施形態において、Ｑは、４－（トリフルオロメチル）フェニル及び４－シアノフェニルから選択される。

【0064】

いくつかの実施形態において、Ｑは、６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル、及び６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イルから選択される。

【0065】

いくつかの実施形態において、Ｑは、１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルである。

【0066】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はそれぞれ、ＯＲ^ａ１から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されるＣ_３－７シクロアルキルから独立して選択される。

【0067】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はそれぞれ、ＯＲ^ａ１から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されるシクロプロピルである。

【0068】

いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１は、１－ヒドロキシシクロプロピルである。

【0069】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル‐Ｃ_１－４アルキルから独立して選択され、当該Ｒ^ａのＣ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換される。

【0070】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される。

【0071】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキルから独立して選択される。

【0072】

いくつかの実施形態において、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６ハロアルキルから独立して選択される。

【0073】

いくつかの実施形態において、ｎは、０である。

【0074】

いくつかの実施形態において、本明細書では、式ＩＩの化合物

【化6】

またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、及びＱは、本明細書に定義されるとおりである、当該化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。

【0075】

いくつかの実施形態において、本明細書では、式ＩＩＩの化合物

【化7】

またはその医薬的に許容される塩であって、式中、Ｒ^Ｑは、Ｃｙ^１、Ｃｙ^１‐Ｃ_１－４アルキル、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、当該Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルは、Ｃｙ^１、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される。

【0076】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、ＯＲ^ａ、及びＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される。

【0077】

いくつかの実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物であって、式中
Ｘ^３は、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｘ^４は、ＣＲ^４またはＮであり；
Ａは、１、２、または３つの環形成Ｎ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、当該Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
ｎは、０であり；
Ｑは、フェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、当該Ｑのフェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され、当該Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換され；
Ｃｙ^１はそれぞれ、ＯＲ^ａ１から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されるＣ_３－７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ^ａはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルから独立して選択され、当該Ｒ^ａのＣ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｒ^ｂはそれぞれ、Ｃ_１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ａ１はそれぞれ、Ｈ及びＣ_１－６アルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ^ａ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３はそれぞれ、Ｈ及びＣ_１－６アルキルから独立して選択される、当該化合物を提供する。

【0078】

いくつかの実施形態において、当該化合物は、
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）‐オン；
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）‐オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）‐オン；
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
４－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）‐オン；及び
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オンから選択されるか、
または前述のいずれかの医薬的に許容される塩である。

【0079】

明確にするため、別々の実施形態の文脈において説明される本発明のある特徴を、単一の実施形態中に組み合わせて提供することも可能であることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴を、別々に、または任意の好適な部分組み合わせで提供することも可能である。

【0080】

本明細書の様々なところで、本発明の化合物の置換基が群または範囲で開示される。本発明は、そのような群及び範囲の要素のありとあらゆる個々の部分組み合わせを包含することが具体的に意図される。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、具体的には、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個々に開示することが意図される。

【0081】

本明細書の様々なところで、様々なアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル環が記載される。特に明記しない限り、これらの環は、価数によって許される任意の環員において、分子の残部に結合することができる。例えば、「ピリジニル」、「ピリジル」、または「ピリジン環」という用語は、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、またはピリジン－４－イル環を指す場合がある。

【0082】

「ｎ員」（「ｎ」は整数）という用語は、環を形成する原子数が「ｎ」である部分における、環を形成する原子の数を典型的に表す。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の例である。

【0083】

可変部が２箇所以上ある本発明の化合物では、各可変部は、独立して、可変部を定義する基から選択される異なる部分であってよい。例えば、ある構造が、同一の化合物中に同時に存在する２つのＲ基を有するように記載される場合、２つのＲ基は、Ｒとして定義される基から独立して選択される異なる部分を表してよい。

【0084】

本明細書で使用する場合、「任意選択で置換される」という語句は、非置換または置換を意味する。

【0085】

本明細書で使用するとき、「置換される」という用語は、水素原子が非水素基で置換されていることを意味する。ある原子での置換は、価数によって制限されると理解される。

【0086】

本明細書で使用する場合、「Ｃ_ｉ－ｊ」（ｉ及びｊは整数）という用語は、化学基と組み合わせて使用され、その化学基中の炭素原子数の範囲を指定するものであり、ｉ－ｊは範囲を定義する。例えば、Ｃ_１－６アルキルは、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

【0087】

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語との組み合わせで使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～７個、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチル－１－ブチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピル、ｎ－ヘプチルなどの化学基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、またはプロピルである。

【0088】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキレン」は、連結アルキル基を指す。

【0089】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」は、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、２～６または２～４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0090】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」は、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は、２～６または２～４個の炭素原子を含む。

【0091】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。いくつかの実施形態において、ハロは、ＦまたはＣｌである。

【0092】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロアルキル」という用語は、同一または異なっていてよい、最大で完全価数のハロゲン原子置換基を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ハロゲン原子はフッ素原子である。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、１～６または１～４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨＦ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、Ｃ_２Ｃｌ_５などが挙げられる。

【0093】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、式－Ｏ－アルキルの基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ－ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～６または１～４個の炭素原子を有する。

【0094】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」は、式－Ｏ－（ハロアルキル）の基を指す。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基は、１～６または１～４個の炭素原子を有する。ハロアルコキシ基の例としては、－ＯＣＦ_３が挙げられる。

【0095】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アミノ」は、ＮＨ_２を指す。

【0096】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキルアミノ」という用語は、式－ＮＨ（アルキル）の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキルアミノ基は、１～６または１～４個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ（例えば、ｎ－プロピルアミノ及びイソプロピルアミノ）などが挙げられる。

【0097】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ジアルキルアミノ」という用語は、式－Ｎ（アルキル）_２の基を指す。アルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ（例えば、ジ（ｎ－プロピル）アミノ及びジ（イソプロピル）アミノ）などが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、それぞれ独立して、１～６または１～４個の炭素原子を有する。

【0098】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキル」という用語は、環化アルキル及びアルケニル基などの非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基としては、単環式または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合、架橋、またはスピロ環を有する）環系を挙げることができる。シクロアルキルの定義にさらに含まれるのは、シクロアルキル環に縮合（すなわち、共通の結合部を有する）した１つ以上の芳香環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体、またはシクロペンタンもしくはシクロヘキサンのピリド誘導体である。シクロアルキル基の環を形成する炭素原子は、オキソによって任意選択で置換され得る。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンも含む。「シクロアルキル」という用語は、橋頭シクロアルキル基（例えば、アダマンタン－１－イルなどの、少なくとも１つの橋頭炭素を含む非芳香族環状炭化水素部分）及びスピロシクロアルキル基（例えば、スピロ［２．５］オクタンなどの、単一の炭素原子で縮合した少なくとも２つの環を含む非芳香族炭化水素部分）も含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～１０個の環員または３～７個の環員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ_３－７単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

【0099】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「シクロアルキルアルキル」という用語は、式シクロアルキル－アルキル－の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル部は、１～４、１～３、１～２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル部は、メチレンである。いくつかの実施形態において、シクロアルキル部は、３～１０個の環員または３～７個の環員を有する。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル部は、単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル部は、Ｃ_３－７単環式シクロアルキル基である。

【0100】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族環または環系を指し、これは、任意選択で、環構造の一部として１つ以上のアルケニレン基またはアルキニレン基を含み得、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する。ヘテロシクロアルキル基としては、単環式または多環式（例えば、２、３、または４つの縮合、架橋、またはスピロ環を有する）環系を挙げることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式基または二環式基である。ヘテロシクロアルキルの定義にさらに含まれるのは、非芳香族ヘテロシクロアルキル環に縮合（すなわち、共通の結合部を有する）した１つ以上の芳香環（例えば、アリール環またはヘテロアリール環）を有する部分であり、例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリンなどである。ヘテロシクロアルキル基が縮合芳香環を含む場合、ヘテロシクロアルキル基は、芳香環または非芳香環のいずれかを介して主要構造に結合することができる。ヘテロシクロアルキル基は、橋頭ヘテロシクロアルキル基（例えば、アザアダマンタン－１－イルなどの、少なくとも１つの橋頭原子を含むヘテロシクロアルキル部分）及びスピロヘテロシクロアルキル基（例えば、［１，４－ジオキサ－８－アザ－スピロ［４．５］デカン－Ｎ－イル］などの、単一の原子で縮合した少なくとも２つの環を含むヘテロシクロアルキル部分）も含むことができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、３～１０個の環形成原子、４～１０個の環形成原子、または約３～８個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、２～２０個の炭素原子、２～１５個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、または約２～８個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１～５個のヘテロ原子、１～４個のヘテロ原子、１～３個のヘテロ原子、または１～２個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環（複数可）中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、Ｎ－オキシド、またはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができるか、または窒素原子は四級化されることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部は、Ｃ_２－７単環式ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン、アゼチジン環、またはテトラヒドロフラン環である。

【0101】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、式ヘテロシクロアルキル－アルキル－の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル部は、１～４、１～３、１～２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル部はメチレンである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部は、３～１０個の環員、４～１０個の環員、または３～７個の環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部は、単環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル部は、Ｃ_２－７単環式ヘテロシクロアルキル基である。

【0102】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、縮合環系）の芳香族炭化水素部分を指し、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチルなどであるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アリール基は、６～１０個の炭素原子、または６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、単環式基または二環式基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルである。

【0103】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリールアルキル」という用語は、式アリール－アルキル－の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル部は、１～４、１～３、１～２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル部はメチレンである。いくつかの実施形態において、アリール部はフェニルである。いくつかの実施形態において、アリール基は、単環式基または二環式基である。いくつかの実施形態において、アリールアルキル基はベンジルである。

【0104】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」という用語は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１つ以上のヘテロ原子環員を有する、単環式または多環式（例えば、縮合環系）の芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式基または二環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］チアゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。環の芳香族の特性が保存される限り、ヘテロアリール基の環（複数可）中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、Ｎ－オキシド、またはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成し得るか、または窒素原子が四級化され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３～１０個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～５個の炭素原子、１～５個の炭素原子、または５～１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３～１４、４～１２、４～８、９～１０、または５～６個の環形成原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１～４、１～３、または１～２個のヘテロ原子を有する。

【0105】

本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式ヘテロアリール－アルキル－の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル部は、１～４、１～３、１～２、または１個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル部は、メチレンである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部は、窒素、硫黄、及び酸素から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式基または二環式基である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部は、５～１０個の炭素原子を有する。

【0106】

本明細書に記載の化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。エナンチオマーやジアステレオマーなどの全ての立体異性体は、特に明記しない限り意図されている。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的活性形態、またはラセミ形態で単離され得る。ラセミ混合物の分解または立体選択的合成などによって、光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法が当該技術分野で知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体は、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。

【0107】

本発明の化合物はまた、互変異性形態を含む。互変異性形態は、プロトンの同時移動と共に、単結合を隣接する二重結合と交換することから得られる。互変異性形態には、同じ実験式及び総電荷を有している異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が含まれる。プロトトロピー互変異性体の例としては、ケトン－エノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、及びプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占め得る環状体、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡であるか、または適切な置換によって立体的に１つの形態に固定され得る。互変異性形態はまた、メチルトロピー互変異性体も含むことが可能であり、これは、メチル基の同時移動と共に、単結合を隣接する二重結合と交換することから得られる。メチルトロピー互変異性体には、例えば、２－メチル－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンと１－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジンが含まれ得る。

【0108】

本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物に存在する原子の全ての同位体も含む。同位体には、原子番号は同じでも質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、三重水素及び重水素が含まれる。いくつかの実施形態において、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。

【0109】

本明細書で使用する場合、「化合物」という用語は、特に明記しない限り、記載された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むことを意味する。

【0110】

全ての化合物及びその医薬的に許容される塩は、水及び溶媒などの他の物質（例えば、水和物及び溶媒和物の形態）と一緒に検出され得るか、または単離され得る。

【0111】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当該技術分野において常用されている。

【0112】

本明細書で用いられる「医薬的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。

【0113】

本発明はまた、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩を含む。本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」とは、開示される化合物の誘導体であって、親化合物が既存の酸部分または塩基部分をその塩形態に転化することによって修飾されたものを指す。医薬的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって合成され得る。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基性形態を、適切な塩基または酸の化学量論量と水中、有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で反応させることにより調製され得る。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に記載されており、各文献の内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0114】

合成
本発明の化合物（それらの塩を含む）は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。

【0115】

本明細書の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択し得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度で、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応ステップに応じて、その特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択され得る。

【0116】

本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に見出すことができ、同文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0117】

反応は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）もしくは質量分析法などの分光手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィーによって、モニターすることができる。

【0118】

本明細書で使用される「周囲温度」、「室温」、及び「ＲＴ」という表現は、当該技術分野で理解されており、一般に、反応が行われる部屋の温度とほぼ同じ温度、例えば、約２０℃～約３０℃の温度である温度、例えば反応温度を指す。

【0119】

式Ｉの化合物は、文献で知られている多数の調製経路に従って調製することができる。本発明の化合物を調製するための例となる合成方法を、下記のスキームに提供する。別途示されない限り、全ての置換基は本明細書で定義されるとおりである。

【0120】

スキーム１

【化8】

スキーム１は、十分に確立された化学的性質を利用した一般的な経路に従った類似体の合成を示す。アルキル化アニリンを、ＤＭＦなどの極性溶媒中でヨードスクシンイミドまたは任意のＮ－ハロスクシンイミドなどの試薬により室温で処理し、パラ－ハロゲン化アニリンを得ることができる（ステップ１－１）。アニリンは、酢酸エチルなどの溶媒中でマロン酸モノアルキル及びトリエチルアミンなどの塩基を用いてアシル化することができる（ステップ１－２）。得られたエステルは、水の存在下、水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解し、カルボン酸を得ることができ（ステップ１－３）、その後、高温で酸性条件下、五酸化リンを使用して環化することができる（ステップ１－４）。イミダゾール環は、高温で、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中で、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基、ＣｕＩなどの触媒、及びＬ－プロリンなどのリガンドの存在下、イミダゾールを用いて処理することによって導入し得る（ステップ１－５）。ジオンは、塩化ホスホリルなどの試薬の処理により、クロロキノリノンに変換し得る（ステップ１－６）。得られた塩化アリールは、高温で、トルエンなどの非極性溶媒中で、アミンＮＨ_２（Ｌ）_ｎＱ及びＰｄ（ＯＡｃ）_２などのＰｄ触媒、ＢＩＮＡＰなどのリガンド、及びｔ－ＢｕＯＮａなどの塩基を用いて処理することにより、所望の類似体に変換し得る（ステップ１－７）。

【0121】

スキーム２

【化9】

スキーム２は、所望の類似体を得る代替経路を示す。ヘテロアリールアミノ酸を、酢酸などの極性溶媒中でヨードスクシンイミドまたは任意のＮ－ハロスクシンイミドなどの試薬を用いて室温または高温で処理し、パラ－ハロゲン化アニリンを得ることが可能である（ステップ２－１）。アニリンは、ＴＨＦなどの溶媒中で無水酢酸などの試薬及びトリエチルアミンなどの塩基を用いて処理することにより、アシル化し得る（ステップ２－２）。得られたアミドを、ＤＭＦなどの極性溶媒中でヨウ化メチルなどの試薬及び炭酸セシウムなどの塩基を用いてアルキル化し（ステップ２－３）、その後、ＴＨＦなどの溶媒中でＬｉＨＭＤＳなどの強塩基で環を環化し得る（ステップ２－４）。イミダゾール環は、高温で、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中で、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基、ＣｕＩなどの触媒、及びＬ－プロリンなどのリガンドの存在下、イミダゾールを用いて処理することによって導入し得る（ステップ２－５）。ジオンは、塩化ホスホリルなどの試薬の処理により、クロロキノリノンに変換し得る（ステップ２－６）。得られた塩化アリールは、高温で、トルエンなどの非極性溶媒中で、アミンＮＨ_２（Ｌ）_ｎＱ及びＰｄ（ＯＡｃ）_２などのＰｄ触媒、ＢＩＮＡＰなどのリガンド、及びｔ－ＢｕＯＮａなどの塩基を用いて処理することにより、所望の類似体に変換し得る（ステップ２－７）。

【0122】

スキーム３

【化10】

スキーム３は、所望の類似体を得る別の経路を示す。置換されたハロ芳香族エステルは、当業者に知られているいくつかの異なる方法を介して、５員ヘテロ芳香族環と結合し得る（ステップ３－１）。これらには、例えば、高温で、ＤＭＦなどの極性溶媒中で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２などのＰｄ触媒の存在下、芳香族トリブチルスタンナンを結合させることが含まれる。あるいは、イミダゾール環は、高温で、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中で、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基、ＣｕＩなどの触媒、及びＬ－プロリンなどのリガンドの存在下、イミダゾールを用いて処理することによって導入し得る。ビス複素環は、ＴＨＦなどの溶媒中で、フッ化アリールをＮ－メチルアセトアミド及びＬｉＨＭＤＳなどの強塩基で処理することにより、ワンポット反応を介してジオンに変換し得る（ステップ３－２）。ジオンは、塩化ホスホリルなどの試薬の処理により、クロロキノリノンに変換し得る（ステップ３－３）。得られた塩化アリールは、高温で、トルエンなどの非極性溶媒中で、アミンＮＨ_２（Ｌ）_ｎＱ及びＰｄ（ＯＡｃ）_２などのＰｄ触媒、ＢＩＮＡＰなどのリガンド、及びＣｓ_２ＣＯ_３などの塩基を用いて処理することにより、所望の類似体に変換し得る（ステップ３－４）。

【0123】

スキーム４

【化11】

スキーム４は、所望の類似体を得る代替経路を示す。ハロフルオロヘテロアリールエステルは、室温または高温でＡＣＮなどの溶媒中で、メチルアミンなどの試薬及びＤＩＥＡなどの塩基を用いて処理し、メチルアミンを得ることができる（ステップ４－１）。アニリンは、ＤＣＭなどの溶媒中で塩化アシルなどの試薬及びトリエチルアミンなどの塩基を用いて処理することにより、アシル化し得る（ステップ４－２）。環化は、ＴＨＦなどの溶媒中でＬｉＨＭＤＳなどの強塩基を用いて達成し得る（ステップ４－３）。イミダゾール環は、高温で、ＤＭＳＯなどの極性溶媒中で、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基、ＣｕＩなどの触媒、及びＬ－プロリンなどのリガンドの存在下、イミダゾールを用いて処理することによって導入し得る（ステップ４－４）。ジオンは、塩化ホスホリルなどの試薬の処理により、クロロキノリノンに変換し得る（ステップ４‐５）。得られた塩化アリールは、高温で、トルエンなどの非極性溶媒中で、アミンＮＨ_２（Ｌ）_ｎＱ及びＰｄ（ＯＡｃ）_２などのＰｄ触媒、ＢＩＮＡＰなどのリガンド、及びｔ－ＢｕＯＮａなどの塩基を用いて処理することにより、所望の類似体に変換し得る（ステップ４－６）。

【0124】

使用の方法
本発明の化合物は、ＣＤ３８の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、細胞内または当該酵素の阻害が必要な個体もしくは患者において、本発明の化合物を阻害有効量で当該細胞、個体または患者に投与することによって、ＣＤ３８の活性または機能を阻害するために使用し得る。本明細書で使用される場合、「細胞内」という用語は、細胞膜の内部及び細胞膜の表面の両方を含む。

【0125】

本発明の化合物は、ＣＤ３８阻害剤として、ＮＡＤ^＋のレベルを増加させることができる。したがって、本発明はさらに、試料または患者におけるＮＡＤ^＋のレベルを増加させる方法であって、当該試料を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させること、または式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含み、ＮＡＤ^＋のレベルの増加は、接触または投与前のＮＡＤ^＋のレベルと比較される、当該方法を対象とする。

【0126】

本発明の化合物は、ＣＤ３８の異常発現または活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。例えば、本発明の化合物はがんの治療に有用である。いくつかの実施形態において、がんは、正常細胞と比較して、ＣＤ３８の異常発現または活性、例えば発現または活性の増加を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態において、本発明により治療可能ながんには、乳癌、中枢神経系癌、子宮内膜癌、腎臓癌、大腸癌、肺癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、頭頸部（上部気道消化器）癌、尿道癌、結腸癌などが含まれる。

【0127】

本発明の化合物は、Ｔ細胞が枯渇した腫瘍（例えば、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｍ，Ｋａｍｐｈｏｒｓｔ ＡＯ，Ｉｍ ＳＪ，ｅｔ ａｌ．ＣＤ８ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｅｘｈａｕｓｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ：Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ．Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｍｅｄ．２０１８；６９：３０１－３１８．ｄｏｉ：１０．１１４６／ａｎｎｕｒｅｖ－ｍｅｄ－０１２０１７－０４３２０８を参照）、及び免疫スコアに基づいて炎症型、変化型、及び非炎症型免疫性腫瘍として定義された腫瘍（例えば、Ｇａｌｏｎ Ｊ，Ｂｒｕｎｉ Ｄ．Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｉｍｍｕｎｅ ｈｏｔ，ａｌｔｅｒｅｄ ａｎｄ ｃｏｌｄ ｔｕｍｏｒｓ ｗｉｔｈ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１９；１８（３）：１９７－２１８． ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５７３－０１８－０００７－ｙを参照）の治療に有用である。

【0128】

いくつかの実施形態において、本発明に従って治療可能ながんには、白血病及びリンパ腫などの造血器悪性腫瘍が含まれる。リンパ腫の例としては、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、慢性リンパ球性リンパ種（ＣＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、有毛細胞リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が挙げられる。白血病の例としては、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が挙げられる。

【0129】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物の投与によって治療可能ながんは、肺癌である。

【0130】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物の投与によって治療可能ながんは、黒色腫である。

【0131】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物の投与によって治療可能ながんは、結腸癌である。

【0132】

本発明の化合物の投与によって治療可能な他の癌には、チェックポイント療法で治療された癌、チェックポイント療法で治療された耐性癌、アデノシン依存性腫瘍、Ｔｒｅｇ浸潤腫瘍、及びＭＤＳＣ浸潤腫瘍が含まれる。

【0133】

本発明の化合物の投与によって治療可能な他のがんには、膀胱癌、骨癌、神経膠腫、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、子宮内膜癌、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸腫瘍、頭頸部癌（上部気道消化器癌）、腸癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、腺癌）、黒色腫、前立腺癌、直腸癌、腎明細胞癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、及び子宮癌が含まれる。

【0134】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物の投与によって治療可能ながんは、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、膀胱癌、食道癌、頭頸部癌（上部気道消化管癌）、腎臓癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、甲状腺癌、子宮癌、及び乳癌である。

【0135】

本発明の化合物の投与によって治療可能な他のがんには、チェックポイント療法で治療された癌、チェックポイント療法で治療された耐性癌、アデノシン依存性腫瘍、Ｔｒｅｇ浸潤腫瘍、及びＭＤＳＣ浸潤腫瘍が含まれる。

【0136】

本発明の化合物はまた、以下の疾患または病状を治療するためにも使用され得る：ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、養子Ｔ細胞療法、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、高リン血症、アルコール不耐性、狼瘡、関節リウマチ、毛細血管拡張性運動失調症、睡眠障害、癲癇、運動不耐性、高血圧、低酸素性肺血管収縮、ハンセン病、結核、リーシュマニア症、心肥大、うっ血性心不全（ＣＨＦ）、筋ジストロフィー、脳卒中、器官再灌流損傷、特発性肺線維症、膵炎、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、大腸炎、痛風、肥満、サルコペニア肥満、メタボリックシンドローム、末期腎不全、脂質異常症、難聴、肝臓病、脂肪症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ）、喘息、アレルギー性気道疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、神経変性、神経疾患、全身性硬化症、多臓器線維症、加齢に伴う病気、神経認知障害、視神経障害、閉経後骨粗鬆症、双極性障害、統合失調症、ハンチントン病、糖尿病、ハートナップ病、皮膚色素沈着過剰、糖尿病性神経障害、放射線被曝、紫外線による皮膚損傷、乾癬、歯周病、慢性リンパ性白血病、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、レーバー先天性黒内障、インスリン耐性、及びＩ型糖尿病。

【0137】

本発明のＣＤ３８阻害剤はまた、心臓学、ウイルス学、神経変性、炎症、及び疼痛などの疾患領域におけるＣＤ３８関連障害（特に疾患がＣＤ３８の過剰発現またはその増加した活性を特徴とするもの）において、治療有用性を有し得る。

【0138】

本明細書で使用される場合、「細胞」という用語は、インビトロ、エクスビボ、またはインビボの細胞を指す。いくつかの実施形態において、エクスビボ細胞は、哺乳動物などの生物から切除された組織試料の一部であり得る。いくつかの実施形態において、インビトロ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態において、インビボ細胞は、哺乳動物などの生物内で生存している細胞である。

【0139】

本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において、示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＣＤ３８を本発明の化合物と「接触させる」または細胞を本発明の化合物と「接触させる」とは、ＣＤ３８を有するヒトなどの個体または患者への本発明の化合物の投与、ならびに例えば、ＣＤ３８を含有する細胞調製物または精製調製物を含有する試料中に本発明の化合物を導入することを含む。

【0140】

本明細書で使用される場合、互換的に使用される「個体」または「患者」という用語は、哺乳動物、特にヒトを指す。個体または患者は、治療を必要とする可能性がある。

【0141】

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医によって求められている、組織、系、動物、個体、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を引き出す、活性化合物または医薬品の量を指す。

【0142】

本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」という用語は、１）疾患の病状もしくは総体症状を経験しているかもしくはそれを呈している個体において疾患を阻害すること（すなわち、病状及び／または総体症状のさらなる進展を停止させること）、または２）疾患の病状もしくは総体症状を経験しているかもしくはそれを呈している個体において疾患を改善させること（すなわち、病状及び／または総体症状を好転させること）を指す。

【0143】

本明細書で使用される場合、「予防すること」または「予防」という用語は、疾患の素因があり得るが、疾患の病状または総体症状を未だ経験していないかもしくはそれを呈していない個体において疾患を予防することを指す。いくつかの実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することによって、患者の疾患を予防する方法を対象としている。

【0144】

併用療法
例えば、化学療法薬もしくは他の抗がん剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、免疫療法、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ－ＣＳＦなど）、及び／またはキナーゼ（チロシンまたはセリン／トレオニン）、エピジェネティック阻害剤、またはシグナル伝達阻害剤などの、１つ以上の追加の医薬品または治療方法を本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一の剤形で本化合物と組み合わせることができるか、または薬剤は、別個の剤形として同時にもしくは順次に投与することができる。

【0145】

がんの治療のために本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な薬剤には、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法、または放射線療法が含まれる。本発明の化合物は、乳癌及び他の腫瘍の治療のために抗ホルモン剤との組み合わせに有効であり得る。好適な例は、タモキシフェン及びトレミフェンを含むがこれらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含むがこれらに限定されないアロマターゼ阻害剤、アドレナリンコルチコステロイド（例えば、プレドニソン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メガストロール）、及びエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）がある。前立腺癌及び他のがんの治療に使用される好適な抗ホルモン剤もまた、本発明の化合物と組み合わせてもよい。これらには、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含むがこれらに限定されない抗アンドロゲン、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断剤（例えば、エンザルタミド）、ならびにアンドロゲン産生を阻害する薬剤（例えば、アビラテロン）が含まれる。

【0146】

がんを治療するために本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適な薬剤としては、Ａ２ａＲ及びＡ２ｂＲのようなアデノシンシグナル伝達を標的にする薬剤、ＣＤ３９、ＣＤ７３、及びＥＮＰＰ１阻害剤のようなアデノシン生成経路の阻害剤及びノード、ならびに免疫抑制アミノ酸の生成を標的にする薬剤とＩＤＯ阻害剤及びＡＨＲ阻害剤のようなそれらの生成物がさらに挙げられる。

【0147】

血管新生阻害剤は、一部の腫瘍においてＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて効果的であり得る。これらには、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質は、ベバシズマブ及びアフリベルセプトを含む。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブを含むが、これらに限定されない。

【0148】

好適な化学療法剤または他の抗がん剤には、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン－メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドなどのアルキル化剤（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、及びトリアゼンを含むがこれらに限定されない）を含む。

【0149】

他の抗がん剤（複数可）には、それぞれＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、もしくは４－１ＢＢなどのチェックポイントもしくは共刺激分子に対する抗体治療剤、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－βなど）に対する抗体が含まれる。例示的ながん免疫療法抗体としては、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、及びデュルバルマブが挙げられる。追加の抗がん剤（複数可）としては、オファツムマブ、リツキシマブ、及びアレムツズマブなどの、血液がんの表面分子に向けられる抗体治療剤が挙げられる。

【0150】

これらの化学療法剤のうちの大部分を安全かつ効果的に投与する方法は、当業者に既知である。加えて、それらの投与が標準文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与については、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ，ｅ．ｇ．，１９９６ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、その開示は、参照によりあたかもその全体が記載されたかのように本明細書に組み込まれる。

【0151】

医薬製剤及び剤形
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。医薬組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体との組み合わせを指す。これらの組成物は、医薬分野で周知の方式で調製することができ、局所治療が所望されるか、または全身治療が所望されるか、及び治療される領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、経口、局所（眼、ならびに鼻腔内、膣内、及び直腸送達を含む粘膜へのものを含む）、肺（例えば、噴霧器によるものを含む粉末もしくはエアロゾルの吸入または吹送によるもの、気管内、鼻腔内、上皮、及び経皮）、眼球、または非経口であり得る。

【0152】

本開示はまた、１つ以上の医薬的に許容される担体と組み合わせて、活性成分として上記の本発明の化合物のうちの１つ以上を含有する、医薬組成物も含む。本発明の組成物を作製する際、活性成分は、典型的には、添加剤と混合されるか、添加剤によって希釈されるか、または、例えば、カプセル、小袋、紙、もしくは他の容器の形態でかかる担体内に封入される。添加剤が希釈剤としての機能を果たす場合、それは、活性成分のためのビヒクル、担体、または媒体として作用する、固体、半固体、または液体材料であり得る。故に、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ剤、小袋、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中で）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射液、ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。

【0153】

組成物は、単位剤形で製剤化され得る。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物に対する単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位が、好適な医薬添加剤とともに、所望の治療効果を生み出すように算出された所定量の活性材料を含有する。

【0154】

活性化合物は、幅広い投薬量範囲にわたって有効であり得、一般に医薬的有効量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、治療される病態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連性のある状況に応じて、医師により決定されることが理解されるであろう。

【0155】

例えば錠剤などの固体組成物を調製する場合、主活性成分が医薬添加剤と混合されて、本発明の化合物の均一混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均一と称する場合、活性成分は、典型的には、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセルなどの等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、組成物全体に一様に分散している。次いで、この固体予備製剤は、例えば、０．１～約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する、上述の種類の単位剤形に細分される。

【0156】

本発明の錠剤または丸剤は、コーティングされるか、または別様に配合されて、長期的作用の利点をもたらす剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量及び外側投薬量の構成成分を含むことができ、後者が前者を覆う外被の形態である。これら２つの構成成分は、腸溶層によって隔てられ得、この腸溶層は胃内での崩壊に耐え、内側構成成分が無傷で十二指腸の中に通過するか、または放出が遅延されることを可能にするように機能する。様々な材料をかかる腸溶層またはコーティングに使用することができ、かかる材料は、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む。

【0157】

本発明の化合物及び組成物が経口または注射による投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の医薬的ビヒクルが挙げられる。

【0158】

吸入または吹送のための組成物は、医薬的に許容される水性もしく有機溶媒、またはこれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体の組成物は、上記のような好適な医薬的に許容される添加剤を含有し得る。いくつかの実施形態において、組成物は、局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路により投与される。組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接的に吸入されてもよく、または噴霧デバイスは、フェースマスクテント、もしくは断続的陽圧呼吸機器に取り付けられ得る。溶液、懸濁液、または粉末の組成物は、適切な方式で製剤を送達するデバイスから経口的または経鼻的に投与され得る。

【0159】

患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、予防または治療などの投与の目的、患者の状態、投与の方式などに応じて様々であろう。治療用途において、組成物は、疾患をすでに患っている患者に、疾患及びその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与することができる。有効用量は、治療されている病状、ならびに疾患の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態などといった要因に応じた担当臨床医の判断によって決定されるであろう。

【0160】

患者に投与される組成物は、上述の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技法によって滅菌され得るか、または滅菌濾過されてもよい。水溶液は、そのままで使用するために包装され得るか、または凍結乾燥され得、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌水性担体と組み合わせられる。

【0161】

本発明の化合物の治療的投薬量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方式、患者の健康及び状態、ならびに処方医師の判断により様々であり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投薬量、化学的性質（例えば、疎水性）、及び投与経路を含むいくつかの要因に応じて様々であり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与の場合、約０．１～約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する生理的緩衝水溶液中で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、１日当たり約１μｇ／ｋｇ体重～約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、用量範囲は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投薬量は、疾患または障害の種類及びその進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の生物学的効果比、添加剤の製剤形態、ならびにその投与経路などの可変要素によって決定される可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から導出された用量応答曲線から推定することができる。

【0162】

本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤、抗がん剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などといった任意の医薬品を含み得る１つ以上の追加の活性成分と組み合わせて製剤化することができる。

【実施例】

【0163】

本発明は、特定の実施例によってより詳細に記載される。以下の実施例は、例証目的で提示されるにすぎず、決して本発明の範囲を限定するようには意図されていない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように変更または修正され得る、様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書で提供されるアッセイのうちの１つ以上に従って、ＣＤ３８の阻害剤であることが分かった。

【0164】

装置：^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ３００ＭＨｚ／４００ＭＨｚ分光計を使用して３００または４００ＭＨｚで記録した。ＮＭＲの解釈は、化学シフト及び多重度の帰属を行うためにＢｒｕｋｅｒ Ｔｏｐｓｐｉｎソフトウェアを使用して行った。同等のまたは同等でない高さの２つの隣接するピークが観察された場合、これらの２つのピークは、多重項または二重項のいずれかとしてラベルされ得る。二重項の場合、このソフトウェアを使用したカップリング定数が帰属され得る。いずれの所与の実施例においても、１つ以上のプロトンが、水及び／または溶媒ピークにより不明瞭となる故に観察されない場合がある。ＬＣＭＳ装置及び条件は、以下の通りである：

【0165】

１．ＬＣ（塩基性条件）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤＸＲ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ ＨＰＨ－Ｃ１８、５０×３．０ｍｍ、２．７μｍ。移動相：Ａ：水／６．５ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３、ｐＨ＝１０；Ｂ：アセトニトリル。流量：４０℃で１．２ｍＬ／分。検出器：１９０～４００ｎｍ。勾配停止時間３．０分。工程表：

【表1】

【0166】

２．ＬＣ（塩基性条件）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤＸＲ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ｓｃｅｐｔｅｒ Ｃ１８ ３３×３．０ｍｍ、３．０μｍ。移動相：Ａ：水／５ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；Ｂ：アセトニトリル。流量：４０℃で１．５ｍＬ／分。検出器：１９０～４００ｎｍ。勾配停止時間２．０分。工程表：

【表2】

【0167】

３．ＬＣ（酸性条件）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤＸＲ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム：Ｈａｌｏ Ｃ１８、３０×３．０ｍｍ、２．０μｍ。移動相：Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル／０．０５％のＴＦＡ。流量：４０℃で１．５ｍＬ／分。検出器：１９０～４００ｎｍ。勾配停止時間２．０分。工程表：

【表3】

【0168】

４．ＬＣ（酸性条件）：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤ、バイナリポンプ、ダイオードアレイ検出器。カラム：Ｈａｌｏ Ｃ１８、３０×３．０ｍｍ、２．０μｍ。移動相Ａ：水／０．１％のＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル／０．１％のＦＡ。流量：４０℃で１．５ｍＬ／分。検出器：１９０～４００ｎｍ。勾配停止時間３．０分。工程表：

【表4】

【0169】

５．ＭＳ検出器は、イオン化源としてエレクトロスプレーイオン化を用いて構成されている。取得モード：スキャン。噴霧ガス流量：１．５Ｌ／分。乾燥ガス流量：１５Ｌ／分。検出器電圧：０．９５～１．２５ｋｖ。ＤＬ温度：２５０℃。ヒートブロック温度：２５０℃。スキャン範囲：９０．００～９００．００ｍ／ｚ。

【0170】

６．試料の調製：試料をＡＣＮまたはメタノール中に１～１０ｍｇ／ｍＬで溶解し、次いで、０．２２μｍフィルター膜に通して濾過した。注入体積：１～３μＬ。

【0171】

定義：ＡＣＮ（アセトニトリル）；Ａｃ_２Ｏ（無水酢酸）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＢＩＮＡＰ（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）；Ｃｓ_２ＣＯ_３（炭酸セシウム）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）；ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＭＳＯ－ｄ_６（重水素化ジメチルスルホキシド）；ｅｑ（当量）；Ｅｔ_３Ｎ（トリエチルアミン）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；^１Ｈ ＮＭＲ（プロトン核磁気共鳴）；ＨＣｌ（塩酸）；Ｈ_２Ｏ（水）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｋ_２ＣＯ_３（炭酸カリウム）；Ｌ（リットル）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー－質量分析法）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；Ｍ（モル濃度）；ＭｅＩ（ヨウ化メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｍＬ（ミリリットル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）；ＮａＢＨ_３ＣＮ（シアノ水素化ホウ素ナトリウム）；Ｎａ_２ＣＯ_３（炭酸ナトリウム）；ＮａＨ（水素化ナトリウム）；ＮａＨＣＯ_３（重炭酸ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）；ＮＩＳ（Ｎ－ヨードスクシンイミド）；ＮＭＰ（Ｎ－メチル－２－ピロリドン）；Ｐ_２Ｏ_５（五酸化リン）；Ｐｄ／Ｃ（パラジウム炭素）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体）；Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（酢酸パラジウム（ＩＩ））；ＰＥ（石油エーテル）；分取ＨＰＬＣ（分取高速液体クロマトグラフィー）；ＲＴ（室温）；ｔ－ＢｕＯＫ（カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）；ｔ－ＢｕＯＮａ（ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）_４（チタンイソプロポキシド）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）。

【0172】

Ｉｎｔ－Ｂ１：（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン

【化12】

【0173】

ステップ１：（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキサン－１－オール（３０．０ｇ、２６０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、臭化ベンジル（１３３ｇ、７７７．６ｍｍｏｌ、３当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（７２．０ｇ、５２０．９ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、７５℃で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。固体を濾過により収集し、表題化合物（６５ｇ、８５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２９６．２。

【0174】

ステップ２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
ＤＣＭ（１Ｌ）中の（１ｒ，４ｒ）－４－（ジベンジルアミノ）シクロヘキサン－１－オール（５９ｇ、１９９．７ｍｍｏｌ、１当量）、１－ブロモ－２－メトキシエタン（８２．６ｇ、５９４．３ｍｍｏｌ、３当量）、及びｔ－ＢｕＯＫ（３３．６ｇ、２９９．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、３×５００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（５：９５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４８ｇ、６８％）を赤色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３５４．２。

【0175】

ステップ３：（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン
ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）－Ｎ，Ｎ－ジベンジル－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（６０．０ｇ、１６９．７ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ＯＨ）_２炭素（１０．０ｇ、７１．２ｍｍｏｌ、０．４２当量）を、水素下、室温で１４時間撹拌した。固体を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（２７ｇ、９２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋１７４．１。

【0176】

実施例１：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン

【化13】

【0177】

ステップ１：４－ヨード－Ｎ－メチルアニリン
ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中のＮ－メチルアニリン（２３．０ｇ、２１５ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＩＳ（４８．３ｇ、２１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮し、表題化合物（４１．５ｇ、８３％）を、黒色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３４．００。

【0178】

ステップ２：３－（（４－ヨードフェニル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパン酸エチル。
ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中の４－ヨード－Ｎ－メチルアニリン（４１．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ_３Ｎ（２３．１ｇ、２２９ｍｍｏｌ、１．３当量）、及び３－クロロ－３－オキソプロパン酸エチル（３９．７ｇ、２６４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液をＨ_２Ｏ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／９）を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５０ｇ、８２％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３４８．０５。

【0179】

ステップ３：３－（（４－ヨードフェニル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパン酸
Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（２３．０ｇ、５７６ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３－（（４－ヨードフェニル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパン酸エチル（４０．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に０℃で加えた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌した。ＭｅＯＨを濃縮により除去し、次いで、溶液のｐＨ値を濃ＨＣｌで４に調整した。固体を濾過により収集し、表題化合物（２０ｇ、５４％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３１９．９５。

【0180】

ステップ４：６－ヨード－１－メチルキノリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
メタンスルホン酸（１００ｍＬ）中の３－（（４－ヨードフェニル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロパン酸（１１．６ｇ、３６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰ_２Ｏ_５（１０．３ｇ、７２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、１００℃で５時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチした。不溶性固体を濾過により収集し、表題化合物（９．８７ｇ、９１％）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３０１．１５。

【0181】

ステップ５：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の６－ヨード－１－メチルキノリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．００ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－イミダゾール（３．６２ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、８当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、２当量）、ＣｕＩ（１．２７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＬ－プロリン（３８２ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を、１２０℃で１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、次いで粗生成物をＨ_２Ｏ／ＡＣＮを用いて溶出させる逆相カラムによって精製し、表題化合物（８００ｍｇ、５０％）を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４２．２５

【0182】

ステップ６：４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン
三塩化ホスホリル（４０ｍＬ）中の６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５．５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、三塩化ホスホリルの大部分を除去した。粗生成物を１００ｍＬのＤＣＭに溶解した。溶液のｐＨ値を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で８に調整した。固体を濾過し、濾液をＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物（３．４ｇ、５７％）を緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２６０．１５。

【0183】

ステップ７：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン
トルエン（５ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（Ｉｎｔ－Ｂ１、２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（４８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（１４８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ（２／１）を用いて溶出させる逆相カラムによって精製し、表題化合物（６４．７ｍｇ、２１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９７．２０。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２６（ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２５（ｓ，１Ｈ）， ７．８４（ｄｄ， Ｊ＝２．４， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８（ｔ， Ｊ＝１．５， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４（ｓ， １Ｈ）， ６．５５（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７（ｓ， １Ｈ）， ３．６０－３．５１（ｍ， １Ｈ）， ３．５０（ｓ， ３Ｈ）， ３．５０－３．４３（ｍ， ３Ｈ）， ３．３２－３．２９（ｍ， ２Ｈ）， ３．２０（ｓ， ３Ｈ）， ２．１３－２．０３（ｍ， ４Ｈ）， １．５０－１．２０（ｍ， ４Ｈ）。

【0184】

実施例２：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン

【化14】

【0185】

ステップ１：（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トルエン（６ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２５．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（７１．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（２２２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ（１／１）を用いて溶出させる逆相カラムによって精製し、表題化合物（２９６ｍｇ、５９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３７．２５

【0186】

ステップ２：４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン二塩酸塩
ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（１０ｍＬ、４Ｍ）中の（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮して溶媒の大部分を除去した。固体を濾過により収集し、粗表題化合物（２６１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３３８．１５。

【0187】

ステップ３：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、オキセタン－３－オン（８３．３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＡｃＯＨ（２３．１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＴｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）_４（１０９．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３６．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、得られた溶液を８０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ（１／１）を用いて溶出させる逆相カラムによって精製し、表題化合物（１４ｍｇ、９．２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９４．２５。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．２９（ｓ， １Ｈ） ， ８．２６（ｄ， Ｊ ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５（ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３（ｓ， １Ｈ）， ７．５３（ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４（ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６（ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２（ｓ， １Ｈ）， ４．７０－ ４．６０（ｍ， ２Ｈ）， ４．３３－ ４．２０（ｍ， ２Ｈ）， ４．０２－３．８５（ｍ， １Ｈ）， ３．５２（ｓ， ３Ｈ）， ２．７５－２．６２（ｍ， １Ｈ）， ２．４６－２．３０（ｍ， ２Ｈ）， ２．０５－１．９２（ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７０（ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．１０（ｍ， ４Ｈ）。

【0188】

実施例３：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン

【化15】

【0189】

ステップ１：３－アミノ－６－ヨードピコリン酸エチル
酢酸（３５ｍＬ）中の３－アミノピコリン酸エチル（１０ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＩＳ（１４．２ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで５０℃で１２時間加熱した。完了後、反応物を濃縮し、次いで５００ｍＬの水で希釈した。固体を濾過により収集し、表題化合物（１４．８４ｇ、８４％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２９２．１５。

【0190】

ステップ２：３－アセトアミド－６－ヨードピコリン酸エチル
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－アミノ－６－ヨードピコリン酸エチル（７００８ｍｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ａｃ_２Ｏ（９７９８ｍｇ、９６ｍｍｏｌ、４．０当量）、ＴＥＡ（４８５６ｍｇ、４８ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＤＭＡＰ（２９３１ｍｇ、２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、７５℃で３時間撹拌した。完了後、固体を濾過した。濾液を、１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３／７）を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（４３００ｍｇ、５３％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３３５．１５。

【0191】

ステップ３：６－ヨード－３－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピコリン酸エチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３－アセトアミド－６－ヨードピコリン酸エチル（４２５０ｍｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ヨードメタン（２７０８ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（６２１６ｍｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水（２５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、９０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３４９．１５。

【0192】

ステップ４：６－ヨード－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の６－ヨード－３－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピコリン酸エチル（３９００ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（１３ｍＬ、１Ｍ、１．２当量）を０℃で加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌した。完了後、反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。固体を濾過により収集し、表題化合物（２．３４ｇ、７０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３０３．１５。

【0193】

ステップ５：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の６－ヨード－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１０００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－イミダゾール（１８０３ｍｇ、２６．５ｍｍｏｌ、８．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（９１５ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（６３１ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＬ－プロリン（１９１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、０．５０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、１２０℃で３時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１７／８３）を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（６１７ｍｇ、７７％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４３．１５

【0194】

ステップ６：４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
三塩化ホスホリル（８．０ｍＬ）中の６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５６３．０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、９５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、三塩化ホスホリルの大部分を除去した。残渣を０℃で水に溶解した。溶液のｐＨ値を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で８に調整した。固体を濾過により収集し、表題化合物（２８７ｍｇ、４７％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２６１．２５

【0195】

ステップ７：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
トルエン（５ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（２３６ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール（２３５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２０．３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（５６．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（１７４．０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ（７／３）を用いて溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３１．１ｍｇ、８．６％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９８．２５。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８９（ｓ， １Ｈ）， ８．２５（ｔ， Ｊ＝１．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－ ８．０１（ｄｄ， Ｊ ＝１．２， ０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４（ｓ， １Ｈ）， ６．７１（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１（ｓ， １Ｈ）， ３．５０－３．４２（ｍ， ５Ｈ）， ３．４３－３．３３（ｍ， ３Ｈ）， ３．３０－３．２０（ｍ， ４Ｈ）， ２．０７－ １．８５（ｍ， ４Ｈ）， １．５９－１．４２（ｍ， ２Ｈ）， １．４０－ １．２８（ｍ， ２Ｈ）。

【0196】

実施例４：４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン

【化16】

【0197】

ステップ１：４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
トルエン（５ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（６０１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール（５４４ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（５１．８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（１４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（４４３ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗生成物をＨ_２Ｏ／ＡＣＮ（１／１）を用いて溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１２５．２ｍｇ、収率１４％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８２．２０。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．８９（ｓ， １Ｈ）， ８．２５（ｓ， １Ｈ）， ８．０６（ｄｄ， Ｊ＝９．２， １３．２ Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１５（ｓ， １Ｈ）， ６．７２（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６６（ｓ， １Ｈ）， ４．０９（ｓ， １Ｈ）， ３．５３（ｓ， ３Ｈ）， ３．３３－３．２６（ｍ， １Ｈ）， ２．１０－ １．９９（ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８０（ｍ， ２Ｈ）， １．５０－１．３８（ｍ， ２Ｈ）， １．３２－１．１２（ｍ， ３Ｈ）， １．１０－１．０６（ｓ， ６Ｈ）。

【0198】

実施例５：４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン

【化17】

【0199】

ステップ１：５－アセトアミド－２－クロロイソニコチン酸
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－アミノ－２－クロロイソニコチン酸（１０ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、１当量）、無水酢酸（１１．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＴＥＡ（１１．７ｇ、１１６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で６時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）で３に調整した。固体を濾過により収集し、表題化合物（１１ｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２１５．００。

【0200】

ステップ２：２－クロロ－５－（Ｎ－メチルアセトアミド）イソニコチン酸メチル
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の５－アセトアミド－２－クロロイソニコチン酸（２８．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（６．２６ｇ、２６１ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃でゆっくり加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＭｅＩ（５５．５６ｇ、３９１ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応物に加え、混合物を室温でさらに５時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２７ｇ、８５％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４３．１０。

【0201】

ステップ３：６－クロロ－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（Ｎ－メチルアセトアミド）イソニコチン酸メチル（２６．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２６．９ｇ、１６１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃でゆっくり加え、混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）で３に調整した。固体を濾過により収集し、表題化合物（１９ｇ、８４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２１１．１０。

【0202】

ステップ４：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン
ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の６－クロロ－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１８．０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１Ｈ－イミダゾール（４６．６ｇ、６８４ｍｍｏｌ、８．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２３．６ｇ、１７１ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＣｕＩ（１６．３ｇ、８５．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１２０℃で２４時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６５／３５）を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１０ｇ、４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４３．０５。

【0203】

ステップ５：４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
三塩化ホスホリル（５０ｍＬ）中の６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（９．００ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を濃縮し、三塩化ホスホリルの大部分を除去し、残渣を０℃で水（１００ｍＬ）に溶解した。溶液のｐＨ値を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で６に調整した。固体を濾過により収集した。固体をＡＣＮ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、オーブンで乾燥させ、表題化合物（３．１ｇ、３２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２６１．０５。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８１（ｓ， １Ｈ）， ８．５０（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｄ， Ｊ＝２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ７．０４（ｓ， １Ｈ）， ３．５９（ｓ， ３Ｈ）。

【0204】

ステップ６：４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
トルエン（３ｍＬ）中の４－クロロ－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン（３９８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール（３６０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３４．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（９５．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（２９３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した。完了後、混合物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を濃縮し、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ（１／１）を用いて溶出させる逆相クロマトグラフィーによってさらに精製し、表題化合物（９３．１ｍｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８２．２５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７２（ｓ， １Ｈ）， ８．５０（ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２（ｓ， １Ｈ）， ７．９５（ｔ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８（ｔ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１（ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６８（ｓ， １Ｈ）， ４．１１（ｓ， １Ｈ）， ３．５９（ｓ， ３Ｈ）， ２．１５－ ２．０６（ｍ， ２Ｈ）， １．８８－ １．８１（ｍ， ２Ｈ）， １．３３－１．２１（ｍ， ６Ｈ）， １．０７（ｓ， ６Ｈ）。

【0205】

実施例６：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン

【化18】

【0206】

ステップ１：６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン
トルエン（２ｍＬ）中の４－クロロ－６－（イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２－オン（１５６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（Ｉｎｔ－Ｂ１、１５６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１３．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（３７．３ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（１１５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、７５℃で２時間撹拌した。粗生成物を、真空下で濃縮し、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ（６５／３５）を用いて溶出させる逆相クロマトグラフィーによって精製した。生成物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物（４４．８ｍｇ、１９％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９８．１０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７２（ｓ， １Ｈ）， ８．４８（ｓ， １Ｈ）， ８．２９（ｓ， １Ｈ）， ７．９３（ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８（ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７（ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２（ｓ， １Ｈ）， ３．６０－３．５０（ｍ， ５Ｈ）， ３．４８－３．３８（ｍ， ３Ｈ）， ３．３０－３．２３（ｍ， ４Ｈ）， ２．０８－ ２．０１（ｍ， ４Ｈ）， １．４５－１．３０（ｍ， ４Ｈ）。

【0207】

実施例７：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン

【化19】

【0208】

ステップ１：２－クロロ－５－（メチルアミノ）ピリミジン－４－カルボン酸エチル
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－カルボン酸エチル（３０．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタンアミン塩酸塩（９．９０ｇ、１４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＤＩＥＡ（５６．９ｇ、４４０ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を２００ｍＬのＰＥで希釈した。固体を濾過により収集し、乾燥させ、表題化合物（２０ｇ、６３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２１６．２０。

【0209】

ステップ２：２－クロロ－５－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピリミジン－４－カルボン酸エチル
ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（メチルアミノ）ピリミジン－４－カルボン酸エチル（１８．０ｇ、８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、塩化アセチル（１９．７ｇ、２５０ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びＴＥＡ（１６．９ｇ、１６６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で２日間撹拌した。完了後、反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：３）を用いてシリカゲルカラムに通し、表題化合物（７．３ｇ、３４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２５７．９５。

【0210】

ステップ３：２－クロロ－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６，８（５Ｈ，７Ｈ）－ジオン
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピリミジン－４－カルボン酸エチル（７．２ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＬｉＨＭＤＳ（５．６１ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり加え、混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、次いで３０ｍＬの水に投入した。溶液のｐＨ値をＨＣｌ（２Ｍ）で５に調整し、次いで固体を濾過により収集し、表題化合物（４．２ｇ、７１％）を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２１２．００。

【0211】

ステップ４：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６，８（５Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ＮＭＰ（４０ｍＬ）中の２－クロロ－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６，８（５Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、イミダゾール（１０．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ、８．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（５．２２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（３．６０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＬ－プロリン（０．０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．０２当量）の溶液を１３０℃で５時間撹拌した。完了後、反応物を３００ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４：１）を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３．３ｇ、７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２４４．０５。

【0212】

ステップ５：８－クロロ－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン
三塩化ホスホリル（２０ｍＬ）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６，８（５Ｈ，７Ｈ）－ジオン（３．１０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を９０℃で１時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮し、次いで１００ｍＬのＤＣＭで希釈した。得られた溶液を氷水でクエンチした。溶液のｐＨ値を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で８に調整し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．３ｇ、６９％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２６２．０５。

【0213】

ステップ６：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン
トルエン（８ｍＬ）中の８－クロロ－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン（１０００ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（Ｉｎｔ－Ｂ１、１３２４ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８５．８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（２３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２４９０ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した。完了後、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ（３：７）を用いて溶出させるＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。収集した画分を真空下で濃縮してＡＣＮを除去した。固体を濾過により収集し、表題化合物（５６７．９ｍｇ、３７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９９．２０。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０７（ｓ， １Ｈ）， ８．９０（ｍ，１Ｈ）， ８．２１（ｔ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４（ｔ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０（ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６（ｓ， １Ｈ）， ３．５９－ ３．４９（ｍ， ５Ｈ）， ３．４７－３．３６（ｍ， ３Ｈ）， ３．３３－３．２０（ｍ， ４Ｈ）， ２．０８－１．８９（ｍ， ４Ｈ）， １．５５－１．３９（ｍ， ２Ｈ）， １．３８－１．２２（ｍ， ２Ｈ）。

【0214】

実施例８：８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン

【化20】

【0215】

ステップ１：８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン
トルエン（７ｍＬ）中の８－クロロ－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン（９００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）プロパン－２－オール（１０８２ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７７．２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（２１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２２４１ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、７５℃で３時間撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ（３２：６８）を用いて溶出させるＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。収集した画分を真空下で濃縮してＡＣＮを除去した。固体を濾過により収集し、表題化合物（６８２ｍｇ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８３．２５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０７（ｓ， １Ｈ）， ８．９２（ｔ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３（ｔ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５（ｔ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３（ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２（ｓ， １Ｈ）， ４．０９（ｓ， １Ｈ）， ３．５５（ｓ， ３Ｈ）， ３．４０－３．３３（ｍ， １Ｈ）， ２．０５－１．９８（ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．７９（ｍ， ２Ｈ）， １．５１－１．３８（ｍ， ２Ｈ）， １．３０－ １．１２（ｍ， ３Ｈ）， １．０６（ｓ， ６Ｈ）。

【0216】

実施例９：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン

【化21】

【0217】

ステップ１：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン
トルエン（３ｍＬ）中の８－クロロ－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（トリフルオロメチル）アニリン（１８５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１２．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（３５．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３７３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ（５７：４３）を用いて溶出させるＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。収集した画分を合わせて、ＡＣＮを濃縮により除去した。固体を濾過により収集し、表題化合物（４８．４ｍｇ、２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８７．１５。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３０（ｓ， １Ｈ）， ９．２２（ｓ， １Ｈ）， ９．００（ｓ， １Ｈ）， ８．３２（ｔ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４（ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９（ｔ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３（ｓ， １Ｈ）， ３．６３（ｓ， ３Ｈ）。

【0218】

実施例１０：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン

【化22】

【0219】

ステップ１：４－（２－（（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）モルホリン
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－フルオロ－５－ニトロピリジン（７２４ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－モルホリンエタノール（１００３ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びｔ－ＢｕＯＫ（１１４４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、反応物を３０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（３：７）を用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１．１ｇ、８５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２５４．１５。

【0220】

ステップ２：６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－アミン
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の４－（２－（（５－ニトロピリジン－２－イル）オキシ）エチル）モルホリン（６００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＰｄ／Ｃ（２５２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。完了後、固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（５０２ｍｇ、９３％）を黒色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２２４．１５。

【0221】

ステップ３：２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン
トルエン（３ｍＬ）中の８－クロロ－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－アミン（２２２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１１．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＢＩＮＡＰ（３０．９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３２４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。完了後、反応物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ（３３：６７）を用いて溶出させるＣ１８逆相クロマトグラフィーによって精製した。収集した画分を真空下で濃縮してＡＣＮを除去した。固体を濾過により収集し、表題化合物（７９．８ｍｇ、３５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４４９．２０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１６（ｓ， １Ｈ）， ９．０８（ｓ， １Ｈ）， ８．９４（ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９（ｔ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９（ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８（ｄｄ， Ｊ＝８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７（ｔ， Ｊ＝１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６（ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０（ｓ， １Ｈ）， ４．４１（ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５－３．４９（ｍ， ７Ｈ）， ２．７１（ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５－２．４０（ｍ， ４Ｈ）。

【0222】

以下の表１の例は、前述の実施例に記載された方法に従って調製した。

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【表5-4】

【表5-5】

【0223】

実施例２８：８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン

【化23】

【0224】

ステップ１：５－フルオロ－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボン酸エチル
窒素雰囲気下、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－カルボン酸エチル（４．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（トリブチルスタンニル）チアゾール（７．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。濃縮後、粗生成物をＨ_２Ｏ／ＡＣＮ（７／３）を用いて溶出させる逆相カラムによって精製し、表題化合物（２．７ｇ、５３％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２５４．１０。

【0225】

ステップ２：５－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６，８（５Ｈ，７Ｈ）－ジオン
ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（７．９ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、２．０当量、１Ｍ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ－メチルアセトアミド（５７７ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、窒素雰囲気下、０℃でゆっくり加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、上記の混合物に、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－（チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－カルボン酸エチル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ水溶液（１．５Ｍ）で５に調整した。固体を濾過により収集し、オーブンで乾燥させ、表題化合物（３６１ｍｇ、３０％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２６０．１５。

【0226】

ステップ３：８－クロロ－５－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン
三塩化ホスホリル（７ｍＬ）中の５－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６，８（５Ｈ，７Ｈ）－ジオン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、三塩化ホスホリルの大部分を除去した。粗生成物を５０ｍＬのＤＣＭに溶解した。溶液のｐＨ値を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で８に調整した。得られた混合物を濃縮し、ＤＣＭを除去した。固体を濾過により収集し、オーブンで乾燥させ、表題化合物（２６６ｍｇ、６２％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２７９．２５。

【0227】

ステップ４：８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン
トルエン（６ｍＬ）中の８－クロロ－５－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量、（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキサン－１－アミン（Ｉｎｔ－Ｂ１、９３．２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８．０６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（２２．３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を３ｍＬのＤＭＦに溶解し、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ（４３／５７）を用いて溶出させる逆相カラムによって精製し、表題化合物（７５ｍｇ、５０％）を淡茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４１６．２０；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ９．２１（ｓ， １Ｈ）， ９．０７（ｓ， １Ｈ）， ８．９６（ｓ， １Ｈ）， ６．７５（ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６（ｓ， １Ｈ）， ３．６２－３．５０（ｍ， ５Ｈ）， ３．４８－３．４２（ｍ， ３Ｈ）， ３．３０－３．２５（ｍ， ４Ｈ）， ２．０７－ １．９６（ｍ， ４Ｈ）， １．６０－１．４６（ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．３１（ｍ， ２Ｈ）。

【0228】

実施例Ａ
ＣＤ３８酵素アッセイ
ＣＤ３８酵素アッセイは、既述のように実施した（Ｂｅｃｈｅｒｅｒ，ＪＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，７０２１－７０５６）。簡単に説明すると、１００％のＤＭＳＯ中に溶解した各試験化合物の２００ｎＬの用量応答滴定を、Ｍｏｓｑｕｉｔｏ（ＴＴＰ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して透明なポリスチレン３８４－ウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ製品番号２６４７０４）にスポットした。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸、ｐＨ＝７．５）、４ｍＭのＥＤＴＡ（２，２’，２’’，２’’’－（エタン－１，２－ジイルジニトリロ）四酢酸）、及び１ｍＭのＣＨＡＰＳ（３－［（３－コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホナート）中に懸濁した２ｎＭのＣＤ３８（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、製品番号７１２２７）の１０μＬ溶液を、試験化合物とともに２５℃で３０分間インキュベートした。４００μＭのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ^＋）、５ｍＭの酢酸ナトリウムを含有する緩衝液（ｐＨ＝５．２）中の１０００μＭの（Ｅ）－２－（２－（ピリジン－４－イルメチレン）ヒドラジニル）ピリジン、及び１ｍＭのＣＨＡＰＳを１０μＬ加えることで、酵素反応を開始させた。反応物を２５℃でインキュベートし、４０５ｎｍの吸光度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上で６０分後に測定した。

【0229】

化合物４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－６－（チアゾール－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オンを既述のように合成した（Ｈａｆｆｎｅｒ ＣＤ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，３５４８－３５７１）。１％のＤＭＳＯビヒクルの陰性対照または１００μＭの４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－６－（チアゾール－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オンの陽性対照を含有する対照ウェルを使用し、以下に記載のように％阻害を計算した：

【数1】

式中、ＣＭＰＤは、個々の化合物の処理ウェルの値であり、ＭＩＮは、４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－６－（チアゾール－５－イル）キノリン－２（１Ｈ）－オン陽性対照ウェルの平均値であり、ＭＡＸは、ＤＭＳＯ陰性対照ウェルの平均値である。

【0230】

％阻害値は、化合物濃度の関数としてプロットし、以下の４パラメーターフィットを適用して、ＩＣ_５０の値を導出した：

【数2】

式中、ｔｏｐ及びｂｏｔｔｏｍは、通常は、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは１に固定され得る。Ｙは、％阻害であり、Ｘは、化合物濃度である。

【0231】

このアッセイによる本発明の化合物ＩＣ_５０データを、以下の表Ａ－１に提供する（「＋」は、＜０．０１μＭ；「＋＋」は≧０．０１かつ＜０．１μＭ；「＋＋＋」は、≧０．１μＭかつ＜１μＭ、及び「＋＋＋＋」は、≧１μＭである）。

【表6】

【0232】

実施例Ｂ．用量応答インビボＰＤ研究におけるＣＤ３８阻害剤による処理。
ＮＡＤ^＋の定量化
ＮＡＤ^＋の定量化のための生物分析法を開発し、ＰＫ／ＰＤ研究に利用した。本方法は、試料のタンパク質沈殿（ＰＰ）抽出を使用した後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ解析を行い、０．０２ｍＬの試料容量を利用し、１０～１００００ｎｇ／ｍＬの線形アッセイ範囲を示した。このアッセイは、脾臓及び肝臓などの試料の解析に正常に適用された。

【0233】

以下の表に示すように、内部標準（ＩＳ）溶液調製にデキサメタゾンを使用した。

【表7】

【0234】

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムは、脱ガス装置ＤＧＵ－２０Ａ５Ｒ、Ｃ、液体クロマトグラフＬＣ－３０ＡＤ、通信バスモジュールＣＢＭ－２０Ａ、オートサンプラーＳＩＬ－３０ＡＣ、ラックチェンジャーＩＩ、及びＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｓ ５５００ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ質量分析計により構成した。

【0235】

ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）をＴｕｒｂｏ Ｖイオン源で行い、ＮＡＤ^＋及びデキサメタゾン（ＩＳ）のプロトン化イオンを得た。定量分析のために多重反応モニタリング（ＭＲＭ）法を選択した。ＮＡＤ^＋及びデキサメタゾンの最適化遷移は、それぞれ、６６４．０３８→１３６．２及び３９３．４０→３７３．３であった。機器パラメータは、以下のように設定した：イオンスプレー電圧：５５００Ｖ；カーテンガス：４０ｐｓｉ；ネブライザーガス：５０ｐｓｉ；ターボガス：５０ｐｓｉ；衝突ガス：１０ｐｓｉ；温度：４００℃。化合物従属パラメータを以下の表に記載する：

【表8】

【0236】

ＮＡＤ^＋は、標準原液として、０．５Ｎ過塩素酸中で渦流攪拌により１ｍｇ／ｍＬ（遊離形態）で調製した。校正標準作業溶液は、水中５０％メタノール（０．１％ギ酸）による標準原液の連続希釈によって、１０、２０、５０、１００、５００、１０００、２０００、５０００、及び１００００ｎｇ／ｍＬの濃度で調製した。２０、５０、５００、４０００、及び８０００ｎｇ／ｍＬの濃度での品質管理作業溶液は、水による標準原液の連続希釈によって調製した。これらのＱＣ試料は、較正標準液と同じ方法で、分析当日に調製した。デキサメタゾンは、標準原液として、ＤＭＳＯ中で渦流攪拌により５０ｍｇ／ｍＬ（遊離形態）で調製した。その後、５０ｎｇ／ｍＬのＩＳの最終濃度を、メタノール（０．１％ギ酸）によるＩＳ原液の希釈によって調製した。

【0237】

２０μＬの作業溶液（１０、２０、５０、１００、５００、１０００、２０００、５０００、及び１００００ｎｇ／ｍＬ）を２０μＬのブランク０．５Ｎ過塩素酸に加え、１０～１００００ｎｇ／ｍＬ（１０、２０、５０、１００、５００、１０００、２０００、５０００、及び１００００ｎｇ／ｍＬ）の較正基準を４０μＬの総量で達成した。０．５Ｎ過塩素酸に対する２０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、４０００ｎｇ／ｍＬ、及び８０００ｎｇ／ｍＬでの５個の品質管理試料は、較正曲線に使用したものとは別に調製した。これらのＱＣ試料は、較正標準液と同じ方法で、分析当日に調製した。

【0238】

ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムは、脱ガス装置ＤＧＵ－２０Ａ５Ｒ、Ｃ、液体クロマトグラフＬＣ－３０ＡＤ、通信バスモジュールＣＢＭ－２０Ａ、オートサンプラーＳＩＬ－３０ＡＣ、ラックチェンジャーＩＩ、及びＡＢ Ｓｃｉｅｘ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄｓ ５５００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ質量分析計により構成した。

【0239】

クロマトグラフィー分離は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ３ｕｍ ４．６×１００ｍｍで、室温で行った。移動相は、Ａ：５ｍＭ酢酸アンモニウム（０．１％ギ酸）；Ｂ：メタノールから構成された。流量は、０．６ｍＬ／分であった。注入量は、１５μＬであった。溶出勾配を以下の表に記載する：

【表9】

【0240】

インビボＰＤ研究
Ｃ５７ＢＬ／６マウスに、ビヒクル、クエン酸緩衝液でｐＨ約３．５に調整した０．５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）＋０．１％のＴｗｅｅｎ８０の配合物中の１０、３０、１００、３００、または１０００ｍｇ／ｋｇの実施例７の化合物を投与した。血漿ＰＫ試料をエンドポイントで収集した。約５００μＬの全血を、８μＬの１５％エチレンジアミンテトラ酢酸二カリウム塩（ＥＤＴＡ－２Ｋ）溶液を含有する１．５ｍＬ管に収集した。試料を、４℃で５分間、６０００ｒｐｍで遠心分離し、約２００μＬの血漿を単離し、生物分析に送った。脾臓全体、肝臓の左葉、及び副腎を除去した左腎臓全体の試料をエンドポイントで収集し、ＮＡＤ^＋測定を行った。脾臓、肝臓、及び腎臓試料を１００～４００ｍｇ／各に切断し、湿重量を記録し、０．５Ｎ過塩素酸（１：４比、（ｍｇ／μＬ））を含有する管に３０秒以内に投入した。試料をドライアイス中で瞬間凍結し、－８０℃で貯蔵した。

【0241】

室温のマトリックス中ではＮＡＤ^＋が不安定であるため、試料を収集した直後に０．５Ｎ過塩素酸に保存し、－８０℃で保存した後にホモジナイズした。ＣＤ３８阻害剤とデキサメタゾンを含有する、０．５Ｎ過塩素酸を用いて試料を４倍に希釈したものとともに、メダルビーズ溶解マトリックスを各管に加えた。試料をＲＥＴＳＣＨ ＭＭ４０で２０ｍ／秒にて６０秒間ホモジナイズした。ホモジネートを０．５Ｎ過塩素酸で１００倍に希釈し、次いで、タンパク質沈殿のために、２０ｕＬの希釈された試料を、２０ｕＬの５０％メタノール含有水（０．１％ギ酸）、及び内部標準（デキサメタゾン）を含有する２００ｕＬのメタノール（０．１％ギ酸）と混合した。次いで、試料を３０秒間ボルテックスした。試料を４℃で５分間、４０００ｒｐｍで遠心分離した後、上清を５ｍＭのギ酸アンモニウムで５倍に希釈した。定量分析のために、希釈した上清１５μＬをＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。

【0242】

図１Ａは、実施例７の化合物を様々な量で投与した後の単一時点での脾臓内のＮＡＤ^＋濃度に関するグラフである。図１Ｂは、実施例７の化合物を様々な量で投与した後の単一時点での肝臓内のＮＡＤ^＋の濃度に関するグラフである。

【0243】

本明細書に説明されるものに加え、本発明の種々の変形が、前述の説明から当業者に明らかとなるであろう。このような変形は、添付の特許請求の範囲内にあることも意図される。本出願に記載した、全ての特許、特許出願及び出版物を含む参照文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【図1A】

【図1B】

【手続補正書】

【提出日】2023-08-18

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化1】

またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｘ^３は、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｘ^４は、ＣＲ^４またはＮであり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つの環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ_１－４アルキレンリンカーであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、または４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、ＱのＣ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、Ｃｙ^１－Ｃ_１－４アルキル、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルは、Ｃｙ^１、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｃｙ^１はそれぞれ、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、そのそれぞれが、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択され、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４のＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０のアリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルから独立して選択され、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２のＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルは、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され；
または、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
または、Ｒ^ｃ１及びＲ^ｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
または、Ｒ^ｃ２及びＲ^ｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；かつ
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、及びＲ^ｅ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され、
Ｘ^３がＣＲ^３であり、Ｘ^４がＣＲ^４である場合、環Ａは

【化2】

ではない、化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

Ａは、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、そのそれぞれが、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項3】

Ａは、

【化3】

である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項4】

Ｘ^３は、ＣＲ^３である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項5】

Ｘ^３は、Ｎである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項6】

Ｘ^４は、ＣＲ^４である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項7】

Ｘ^４は、Ｎである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^１は、メチルである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^２は、Ｈである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^３は、Ｈである、請求項１～１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^４は、Ｈである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項15】

Ｑは、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、または４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、ＱのＣ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、Ｃｙ^１－Ｃ_１－４アルキル、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルは、Ｃｙ^１、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項16】

Ｑは、フェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｑのフェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され、Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項17】

Ｑは、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、そのそれぞれは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換され、Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項18】

Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、ＯＲ^ａ、及びＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるシクロヘキシルであり、Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項19】

Ｑは、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣＮで置換されるフェニルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項20】

Ｑは、ＯＲ^ａで置換されるピリジニルである、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項21】

Ｑは、４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル、４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル、４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル、４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル、４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル、４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル、１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル、４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル、４－メトキシシクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノフェニル、６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル、及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルから選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項22】

Ｃｙ^１はそれぞれ、ＯＲ^ａ１から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されるＣ_３－７シクロアルキルから独立して選択される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項23】

Ｃｙ^１は、１－ヒドロキシシクロプロピルである、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項24】

Ｒ^ａはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルから独立して選択され、Ｒ^ａのＣ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換される、請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項25】

Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項26】

ｎは０である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項27】

式ＩＩ

【化4】

を有する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項28】

式ＩＩＩ

【化5】

であって、式中、Ｒ^Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、ＯＲ^ａ、及びＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される、式ＩＩＩを有する請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項29】

Ｘ^３は、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｘ^４は、ＣＲ^４またはＮであり；
Ａは、１、２、または３つの環形成Ｎ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
ｎは、０であり；
Ｑは、フェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、Ｑのフェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され、Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換され；
Ｃｙ^１はそれぞれ、ＯＲ^ａ１から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されるＣ_３－７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ^ａはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルから独立して選択され、Ｒ^ａのＣ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｒ^ｂはそれぞれ、Ｃ_１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ａ１はそれぞれ、Ｈ及びＣ_１－６アルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ^ａ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３はそれぞれ、Ｈ及びＣ_１－６アルキルから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項30】

化合物は、
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
４－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；及び
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン
から選択されるか、または前述のいずれかの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項31】

請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。

【請求項32】

請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、ＣＤ３８の機能を阻害するための医薬。

【請求項33】

ＣＤ３８は、細胞内にある、請求項３２に記載の医薬。

【請求項34】

請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、インビトロでＣＤ３８と接触させる、請求項３２に記載の医薬。

【請求項35】

請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、インビボでＣＤ３８と接触させる、請求項３２に記載の医薬。

【請求項36】

請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、がんを治療するための医薬。

【請求項37】

がんは、チェックポイント療法で治療された癌、チェックポイント療法で治療された耐性癌、アデノシン依存性腫瘍、Ｔｒｅｇ浸潤腫瘍、及びＭＤＳＣ浸潤腫瘍から選択される、請求項３６に記載の医薬。

【請求項38】

がんは肺癌である、請求項３６に記載の医薬。

【請求項39】

がんは黒色腫である、請求項３６に記載の医薬。

【請求項40】

がんは結腸癌である、請求項３６に記載の医薬。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２４３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0243】

本発明はまた、以下の態様および実施形態を含む。
［１］
式（Ｉ）の化合物

【化24】

またはその医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｘ^３は、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｘ^４は、ＣＲ^４またはＮであり；
Ａは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、または３つの環形成ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、前記Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｌは、Ｃ_１－４アルキレンリンカーであり；
ｎは、０または１であり；
Ｑは、Ｈ、Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、または４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、前記ＱのＣ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニル、Ｃ_１－１０ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、Ｃｙ^１－Ｃ_１－４アルキル、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルは、Ｃｙ^１、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｃｙ^１はそれぞれ、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、そのそれぞれが、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（＝ＮＲ^ｅ１）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ１、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、３、または４つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択され、前記Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４のＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０のアリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルはそれぞれ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）Ｒ^ｂ２、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（＝ＮＲ^ｅ２）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルから独立して選択され、前記Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ｄ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、及びＲ^ｄ２のＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ_６－１０アリール－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_３－７シクロアルキル－Ｃ_１－４アルキル、５～１０員ヘテロアリール－Ｃ_１－４アルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルは、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され；
または、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
または、Ｒ^ｃ１及びＲ^ｄ１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
または、Ｒ^ｃ２及びＲ^ｄ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ハロ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ３、ＳＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ３、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、ＮＲ^ｃ３Ｃ（＝ＮＲ^ｅ３）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｃ３Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される４～７員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－７シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルキル、及びＣ_１－６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；かつ
Ｒ^ｅ、Ｒ^ｅ１、Ｒ^ｅ２、及びＲ^ｅ３はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、及びＣＮから独立して選択され、
Ｘ^３がＣＲ^３であり、Ｘ^４がＣＲ^４である場合、環Ａは

【化25】

ではない、前記化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２］
Ａは、イミダゾリルまたはチアゾリルであり、そのそれぞれが、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される、［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［３］
Ａは、

【化26】

である、［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［４］
Ｘ^３は、ＣＲ^３である、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［５］
Ｘ^３は、Ｎである、［１］～［３］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［６］
Ｘ^４は、ＣＲ^４である、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［７］
Ｘ^４は、Ｎである、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［８］
Ｒ^１は、メチルである、［１］～［７］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［９］
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される、［１］～［８］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１０］
Ｒ^２は、Ｈである、［１］～［８］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１１］
Ｒ^３は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される、［１］～［１０］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１２］
Ｒ^３は、Ｈである、［１］～［１０］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１３］
Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ２、ＳＲ^ａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ２、ＮＲ^ｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、ＮＲ^ｃ２Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ２、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｄ２から選択される、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１４］
Ｒ^４は、Ｈである、［１］～［１２］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１５］
Ｑは、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、または４～１４員ヘテロシクロアルキルであり、前記ＱのＣ_６－１０アリール、Ｃ_３－１４シクロアルキル、５～１４員ヘテロアリール、及び４～１４員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、Ｃｙ^１－Ｃ_１－４アルキル、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、及びＣ_２－６アルキニルは、Ｃｙ^１、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（＝ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、ＮＲ^ｃＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、及びＳ（Ｏ）_２ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換される、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１６］
Ｑは、フェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｑのフェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され、前記Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１７］
Ｑは、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、またはピペリジニルであり、そのそれぞれは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換され、前記Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１８］
Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、ＯＲ^ａ、及びＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されるシクロヘキシルであり、前記Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［１９］
Ｑは、Ｃ_１－６ハロアルキルまたはＣＮで置換されるフェニルである、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２０］
Ｑは、ＯＲ^ａで置換されるピリジニルである、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２１］
Ｑは、４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル、４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル、４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル、４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル、４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル、４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル、１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル、４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）シクロヘキシル、４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル、４－メトキシシクロヘキシル、４，４－ジフルオロシクロヘキシル、４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－シアノフェニル、６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル、６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル、及び１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イルから選択される、［１］～［１４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２２］
Ｃｙ^１はそれぞれ、ＯＲ^ａ１から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されるＣ_３－７シクロアルキルから独立して選択される、［１］～［２１］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２３］
Ｃｙ^１は、１－ヒドロキシシクロプロピルである、［１］～［２１］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２４］
Ｒ^ａはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルから独立して選択され、前記Ｒ^ａのＣ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換される、［１］～［２３］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２５］
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される、［１］～［２４］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２６］
ｎは０である、［１］～［２５］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２７］
式ＩＩ

【化27】

を有する、［１］～［２６］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２８］
式ＩＩＩ

【化28】

であって、式中、Ｒ^Ｑは、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、ＯＲ^ａ、及びＮＲ^ｃＲ^ｄから選択され、前記Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換される、前記式ＩＩＩを有する［１］～［２６］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［２９］
Ｘ^３は、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｘ^４は、ＣＲ^４またはＮであり；
Ａは、１、２、または３つの環形成Ｎ原子を有する５員ヘテロアリール基であり、前記Ａの５員ヘテロアリール基は、ハロ及びＣ_１－４アルキルから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され；
ｎは、０であり；
Ｑは、フェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、または４～６員ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｑのフェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、５～６員ヘテロアリール、及び４～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、Ｃｙ^１、ハロ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ｃＲ^ｄ、及びＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｂから独立して選択される１、２、または３つの置換基によって任意選択で置換され、前記Ｃ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａによって任意選択で置換され；
Ｃｙ^１はそれぞれ、ＯＲ^ａ１から独立して選択される１つまたは２つの置換基によって任意選択で置換されるＣ_３－７シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ^１は、Ｃ_１－６アルキルであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４はそれぞれ、Ｈであり；
Ｒ^ａはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキル－Ｃ_１－４アルキルから独立して選択され、前記Ｒ^ａのＣ_１－６アルキルは、ＯＲ^ａ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３、及びＮＲ^ｃ３Ｒ^ｄ３から独立して選択される１、２、３、４、または５つの置換基によって任意選択で置換され；
Ｒ^ｂはそれぞれ、Ｃ_１－６アルキルから独立して選択され；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄはそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロアルキル、及び４～１０員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ^ａ１はそれぞれ、Ｈ及びＣ_１－６アルキルから独立して選択され；かつ
Ｒ^ａ３、Ｒ^ｃ３、及びＲ^ｄ３はそれぞれ、Ｈ及びＣ_１－６アルキルから独立して選択される、
［１］に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
［３０］
前記化合物は、
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，５－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－１－メチル－１，７－ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（６－（２－モルホリノエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（６－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
４－（（６－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）－６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン；
６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－１－メチル－４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）シクロヘキシル）アミノ）キノリン－２（１Ｈ）－オン；
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２－ジフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（１Ｓ，４ｒ）－４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル）アミノ）シクロヘキシル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド；
４－（（２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－６－オキソ－５，６－ジヒドロピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－８－イル）アミノ）ベンゾニトリル；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－メトキシシクロヘキシル）アミノ）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチル－８－（（６－（２－（ピロリジン－１－イル）エトキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（１－ヒドロキシシクロプロピル）シクロヘキシル）アミノ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン；及び
８－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（２－メトキシエトキシ）シクロヘキシル）アミノ）－５－メチル－２－（チアゾール－５－イル）ピリド［３，２－ｄ］ピリミジン－６（５Ｈ）－オン
から選択されるか、または前述のいずれかの医薬的に許容される塩である、［１］に記載の化合物。
［３１］
［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、及び少なくとも１つの医薬的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
［３２］
ＣＤ３８の機能を阻害する方法であって、［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、前記ＣＤ３８と接触させることを含む、前記方法。
［３３］
前記ＣＤ３８は、細胞内にある、［３２］に記載の方法。
［３４］
前記接触は、インビトロで起こる、［３２］に記載の方法。
［３５］
前記接触は、インビボで起こる、［３２］に記載の方法。
［３６］
がんの治療を必要とする患者のがんを治療する方法であって、治療有効量の［１］～［３０］のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を前記患者に投与することを含む、前記方法。
［３７］
前記がんは、チェックポイント療法で治療された癌、チェックポイント療法で治療された耐性癌、アデノシン依存性腫瘍、Ｔｒｅｇ浸潤腫瘍、及びＭＤＳＣ浸潤腫瘍から選択される、［３６］に記載の方法。
［３８］
前記がんは肺癌である、［３６］に記載の方法。
［３９］
前記がんは黒色腫である、［３６］に記載の方法。
［４０］
前記がんは結腸癌である、［３６］に記載の方法。
本明細書に説明されるものに加え、本発明の種々の変形が、前述の説明から当業者に明らかとなるであろう。このような変形は、添付の特許請求の範囲内にあることも意図される。本出願に記載した、全ての特許、特許出願及び出版物を含む参照文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【国際調査報告】