特表 2024-506825 Ｓ１Ｐ受容体調節剤による処置の方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-15

(54)【発明の名称】Ｓ１Ｐ受容体調節剤による処置の方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20240207BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240207BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 31/10 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 31/661 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 38/13 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20240207BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240207BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61P35/02

A61P43/00 111

A61K31/10

A61K31/661

A61K38/13

A61K31/519

A61K47/26

A61K47/38

A61K47/36

A61K47/12

A61K47/04

A61K9/48

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023545210

(86)(22)【出願日】2022-01-27

(85)【翻訳文提出日】2023-09-25

(86)【国際出願番号】 EP2022051940

(87)【国際公開番号】W WO2022162088

(87)【国際公開日】2022-08-04

(31)【優先権主張番号】PCT/IB2021/000033

(32)【優先日】2021-01-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IB

(31)【優先権主張番号】21199256.5

(32)【優先日】2021-09-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523281412

【氏名又は名称】プリオセラ エスエーエス

(71)【出願人】

【識別番号】521037949

【氏名又は名称】プリオセラ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100141195

【弁理士】

【氏名又は名称】西澤 恵美子

(72)【発明者】

【氏名】ブッチャー，クリストフ

(72)【発明者】

【氏名】ダートスチニグ，シモーヌ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA53

4C076CC27

4C076DD29

4C076DD38

4C076DD41

4C076EE31

4C076EE38

4C084AA17

4C084DA11

4C084NA14

4C084ZB271

4C084ZB272

4C084ZC41

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086DA34

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA37

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB27

4C086ZC41

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206JA30

4C206MA57

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZB27

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に罹患し、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている患者を処置するのに使用するためのＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドに関する。本発明は、特に、ＨＳＣＴを受けている対象におけるＡＭＬを処置する方法であって、有効量のＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドを、それを必要とする前記対象に、少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも１２ヶ月間毎日投与することを含む方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置における使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項2】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、モクラビモド、ＦＴＹ７２０、シポニモド、フィンゴリモド、オザニモド、ポネシモド、エトラシモド、ＡＫＰ－１１、セネリモド、アミセリモド、ＣＢＰ－３０７、ＯＰＬ－３０７、ＯＰＬ－００２、ＢＭＳ－９８６１６６、ＳＣＤ－０４４、ＢＯＳ－１７３７１７、ＣＰ－１０５０のうちから選択され、好ましくはモクラビモドである、請求項１に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項3】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤がＳ１Ｐ受容体アゴニストである、請求項１に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項4】

前記Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが、以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のもの：

【化1】

（式中、
Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ_１～４アルコキシメチルであり；
Ｒ_４およびＲ_５の各々は、独立して、Ｈまたは式（ａ）の残基

【化2】

であり、
Ｒ_８およびＲ_９の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲンによって任意選択で置換されたＣ_１～４アルキルであり；
ｎは、１～４の整数であり；
Ｒ_６は水素、ハロゲン、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～４アルコキシまたはトリフルオロメチルである）

【化3】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項5】

前記Ｓ１Ｐ受容体アゴニストがモクラビモド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項6】

前記対象が、最初の完全寛解にあるが、「ＣＲ１高リスク」と呼ばれる有害リスク群であるか、または「ＣＲ２」と呼ばれる２回目の完全寛解もしくはそれ以降（or beyond）にあるかのいずれかである患者集団のうちから選択され、前記ＣＲ１高リスクまたはＣＲ２患者が、ＡＳＢＭＴ ＲＦＩ ２０１７ － 米国血液骨髄移植学会のＣＩＢＭＴＲ分類に対応する疾患分類に従って定義される、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項7】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、好ましくは、ＨＳＣ移植１～１４日前の開始日、好ましくはＨＳＣ移植の１１日前の開始日から、少なくとも６、７、８、９、１０、１１もしくは１２ヶ月またはそれ以上、または再発するまで、毎日投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項8】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤がモクラビモドであり、前記対象が、少なくともシクロスポリンＡを含む有効量の免疫抑制剤でさらに処置され、前記免疫抑制剤処置が、少なくとも３ヶ月後に低減または停止され、例えば、少なくとも３ヶ月後に開始用量の少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％の量に低減される、請求項１～７のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項9】

前記対象が、シクロスポリンＡ、またはシクロスポリンＡおよびメトトレキセートの組合せから本質的になる有効量の免疫抑制剤をさらに投与される、請求項１～８のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項10】

前記シクロスポリンＡが、２～６ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは３～５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の開始用量で投与される、請求項９に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項11】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤がモクラビモドであり、前記モクラビモドが３ｍｇの１日用量で投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項12】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤がモクラビモドであり、前記モクラビモドが１ｍｇの１日用量で投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項13】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤がモクラビモドであり、前記モクラビモドが固体剤形として製剤化され、前記固体剤形が、
－ 好ましくは４８～８８ｍｇ／単位、より好ましくは５８～７８ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約６８ｍｇ／単位の含有量のマンニトール；
－ 好ましくは５～４５ｍｇ／単位、より好ましくは１５～３５ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約２５ｍｇ／単位の含有量の結晶セルロース；
－ 好ましくは１～８ｍｇ／単位、より好ましくは２～６ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約４ｍｇ／単位の含有量のデンプングリコール酸ナトリウム；
－ 好ましくは０．０２５～４ｍｇ／単位、より好ましくは０．５～２ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約１ｍｇ／単位の含有量のステアリン酸マグネシウム；および
－ 好ましくは０．１２５～２ｍｇ／単位、より好ましくは０．２５～１ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／単位の含有量のコロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項14】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が慢性ＧＶＨＤを処置する、典型的には慢性ＧＶＨＤの発症を遅延するのに十分な量で投与される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項15】

同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象における慢性ＧＶＨＤの処置における使用のため、典型的には慢性ＧＶＨＤの発症を遅延するためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項16】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、モクラビモド、ＦＴＹ７２０、シポニモド、フィンゴリモド、オザニモド、ポネシモド、エトラシモド、ＡＫＰ－１１、セネリモド、アミセリモド、ＣＢＰ－３０７、ＯＰＬ－３０７、ＯＰＬ－００２、ＢＭＳ－９８６１６６、ＳＣＤ－０４４、ＢＯＳ－１７３７１７、ＣＰ－１０５０のうちから選択され、好ましくはモクラビモドである、請求項１５に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項17】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤がＳ１Ｐ受容体アゴニストである、請求項１５に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項18】

前記Ｓ１Ｐ受容体アゴニストが、以下の式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のもの：

【化4】

（式中、
Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ_１～４アルコキシメチルであり；
Ｒ_４およびＲ_５の各々は、独立して、Ｈまたは式（ａ）の残基

【化5】

であり、
Ｒ_８およびＲ_９の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲンによって任意選択で置換されたＣ_１～４アルキルであり；
ｎは、１～４の整数であり；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～４アルコキシまたはトリフルオロメチルである）

【化6】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項19】

前記Ｓ１Ｐ受容体アゴニストがモクラビモド、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１８に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項20】

前記対象が、最初の完全寛解にあるが、「ＣＲ１高リスク」と呼ばれる有害リスク群であるか、または「ＣＲ２」と呼ばれる、２回目の完全寛解、もしくは２回目の再発を超えた（beyond second relapse）状態にあるかのいずれかである患者集団のうちから選択され、前記ＣＲ１高リスクまたはＣＲ２患者が、ＡＳＢＭＴ ＲＦＩ ２０１７ － 米国血液骨髄移植学会のＣＩＢＭＴＲ分類に対応する疾患分類に従って定義される、請求項１５～１９のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項21】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、ＨＳＣ移植１～１４日前の開始日、好ましくはＨＳＣＴの１１日前の開始日から、少なくとも６、７、８、９、１０、１１もしくは１２ヶ月またはそれ以上、または再発するまで、毎日投与される、請求項１５～２０のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項22】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤がモクラビモドであり、前記対象が、少なくともシクロスポリンＡを含む有効量の免疫抑制剤でさらに処置され、前記免疫抑制剤処置が、少なくとも３ヶ月後に低減または停止され、例えば、少なくとも３ヶ月後に開始用量の約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％の量に低減される、請求項１５～２１のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項23】

前記対象が、シクロスポリンＡ、またはシクロスポリンＡおよびメトトレキセートの組合せから本質的になる有効量の免疫抑制剤をさらに投与される、請求項１５～２２のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項24】

前記シクロスポリンＡが、２～６ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは３～５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の開始用量で投与される、請求項２３に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項25】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤がモクラビモドであり、前記モクラビモドが３ｍｇの１日用量で投与される、請求項１５～２４のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項26】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤がモクラビモドであり、前記モクラビモドが１ｍｇの１日用量で投与される、請求項１５～２４のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項27】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤がモクラビモドであり、前記モクラビモドが固体剤形として製剤化され、前記固体剤形が、
－ 好ましくは４８～８８ｍｇ／単位、より好ましくは５８～７８ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約６８ｍｇ／単位の含有量のマンニトール；
－ 好ましくは５～４５ｍｇ／単位、より好ましくは１５～３５ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約２５ｍｇ／単位の含有量の結晶セルロース；
－ 好ましくは１～８ｍｇ／単位、より好ましくは２～６ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約４ｍｇ／単位の含有量のデンプングリコール酸ナトリウム；
－ 好ましくは０．０２５～４ｍｇ／単位、より好ましくは０．５～２ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約１ｍｇ／単位の含有量のステアリン酸マグネシウム；および
－ 好ましくは０．１２５～２ｍｇ／単位、より好ましくは０．２５～１ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／単位の含有量のコロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項１５～２６のいずれか１項に記載の使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤。

【請求項28】

同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象における急性骨髄性白血病を処置する方法であって、
１）前記対象に有効量のＳ１Ｐ受容体調節剤を投与するステップと、
２）前記対象を、実質的に骨髄および免疫系を破壊するように前処理するステップであって、有効量の化学療法剤による前記対象の処置および／または全身照射を実施することを含むステップと、
３）前記対象にドナー由来の同種造血幹細胞を移植するステップと、
４）任意選択で、有効量の１種または複数の免疫抑制剤を同時投与して、急性ＧＶＨＤを防止するステップと
を含む方法。

【請求項29】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、モクラビモド、ＦＴＹ７２０、シポニモド、フィンゴリモド、オザニモド、ポネシモド、エトラシモド、ＡＫＰ－１１、セネリモド、アミセリモド、ＣＢＰ－３０７、ＯＰＬ－３０７、ＯＰＬ－００２、ＢＭＳ－９８６１６６、ＳＣＤ－０４４、ＢＯＳ－１７３７１７、ＣＰ－１０５０のうちから選択され、好ましくはモクラビモドである、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストである、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のもの：

【化7】

（式中、
Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ_１～４アルコキシメチルであり；
Ｒ_４およびＲ_５の各々は、独立して、Ｈまたは式（ａ）の残基

【化8】

であり、
Ｒ_８およびＲ_９の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲンによって任意選択で置換されたＣ_１～４アルキルであり；
ｎは、１～４の整数であり；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～４アルコキシまたはトリフルオロメチルである）

【化9】

またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、モクラビモドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２９または３０に記載の方法。

【請求項32】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの前記投与が、同種ＨＳＣＴの前、好ましくは、ＨＳＣＴの少なくとも７日前、より好ましくは、ＨＳＣＴの１１日前に開始される、請求項２８～３１に記載の方法。

【請求項33】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドが、前記ＨＳＣＴ後、少なくとも８０日、または少なくとも１００日、またはそれ以上に設定された期間にわたって毎日投与される、請求項２８～３２に記載の方法。

【請求項34】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドが、ＨＳＣＴの１～１４日前から、好ましくはＨＳＣＴの１１日前から、少なくとも１２ヶ月もしくはそれ以上にわたって、または再発するまで、毎日投与される、請求項２８～３３に記載の方法。

【請求項35】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドが、１日当たり固定量で投与され、好ましくは、固定１日投薬量が、１日当たり０．０５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～３５ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ～３０ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり１ｍｇ～１５ｍｇ、さらにより好ましくは１．５ｍｇ～７ｍｇ、さらにより好ましくは２ｍｇ～５ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり約３ｍｇまたは１日当たり約１ｍｇである、請求項２８～３４に記載の方法。

【請求項36】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤がモクラビモドであり、前記モクラビモドが、３ｍｇの１日用量で、好ましくは、１日３個の１ｍｇのカプセル剤を投与される、請求項２８～３５に記載の方法。

【請求項37】

前記化学療法剤が、シクロホスファミドまたはチオテパ、シタラビン、エトポシド、ブスルファンまたはメルファラン、フルダラビンおよびそれらの混合物、例えば、フルダラビン／ブスルファン、ブスルファン／シクロホスファミドまたはフルダラビン／メルファランの組合せ投与からなる群から選択される、請求項２８～３６に記載の方法。

【請求項38】

ステップ２）の前記前処置レジメンが、
－ シクロホスファミドの投与およびそれに続く全身照射、または
－ ブスルファンおよびシクロホスファミドの投与、または
－ フルダラビンおよびブスルファンの投与、ならびに任意選択で、低線量での全身照射
で構成される、請求項２８～３７に記載の方法。

【請求項39】

ステップ３）において、前記造血幹細胞が、高分解能ＨＬＡタイピングによって決定してＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＲＢ１および／または－ＤＱＢ１座で８／８以上の一致を有する、ＨＬＡ一致した血縁また非血縁ドナーから選択される、請求項２８～３８に記載の方法。

【請求項40】

ステップ４）において、前記１種または複数の免疫抑制剤が、シクロスポリンＡ、シロリムス、タクロリムス、メトトレキセートおよびミコフェノール酸、好ましくは、シクロスポリンＡまたはシクロスポリンＡおよびメトトレキセートもしくはタクロリムスの混合物、またはタクロリムスおよびメトトレキセートの混合物からなる群から選択される、請求項２８～３９に記載の方法。

【請求項41】

前記免疫抑制剤が、少なくとも、前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの投与の開始日とＨＳＣＴの当日、好ましくはＨＳＣＴの３日前との間の期間内に投与されるシクロスポリンＡである、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記シクロスポリンＡが、１２時間毎に２時間かけて２．５ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で、および任意選択で１５０～４００ｍｇ／Ｌに調節して、静脈内投与される、請求項４０または４１に記載の方法。

【請求項43】

メトトレキセートが、ＨＳＣＴの当日に１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、ならびに任意選択で最初の投与後２および５日後ならびにその日から１６日目に６ｍｇ／ｋｇの投薬量で、シクロスポリンＡと一緒に投与される、請求項４０～４２に記載の方法。

【請求項44】

ステップ４）において使用される前記１種または複数の免疫抑制剤が、タクロリムスを含まない、請求項２８～４３に記載の方法。

【請求項45】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドが、少なくとも６ヶ月、好ましくは１２、１８もしくは２４ヶ月またはそれ以上の期間、または再発するまで、投与され、前記対象が、ステップ４）において、少なくともシクロスポリンＡを含む有効量の免疫抑制剤でさらに処置され、前記免疫抑制剤処置が、ＨＳＣＴに続く６ヶ月の前、好ましくはＨＳＣＴに続く３～６ヶ月、または３～５ヶ月、または３～４ヶ月以内に低減または停止される、請求項２８～４４に記載の方法。

【請求項46】

前記免疫抑制剤処置が、前記免疫抑制剤の開始用量と比較して少なくとも１０％低減される、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記対象が、１種または複数のＡＭＬ療法後に難治性または再発ＡＭＬを有する、請求項２８～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記対象が、急性骨髄性白血病に罹患し、最初の完全寛解にあるが「ＣＲ１高リスク」と呼ばれる有害リスク群であるか、または２回目の完全寛解、もしくは２回目の再発を超えた状態（second complete remission or beyond second relapse）（ＣＲ２）にあるかのいずれかである患者のうちから選択され、前記ＣＲ１高リスクおよびＣＲ２患者が、ＡＳＢＭＴ ＲＦＩ ２０１７ － 血液および骨髄移植のための米国社会のＣＩＢＭＴＲ分類に対応する疾患分類に従って定義され、好ましくは、患者が、ＣＲ１高リスクおよびＣＲ２と分類される、請求項２８～４７に記載の方法。

【請求項49】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、急性ＧＶＨＤを防止するのに十分な量で投与される、請求項２８～４８に記載の方法。

【請求項50】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、急性および慢性ＧＶＨＤを防止するのに十分な量で投与される、請求項２８～４９に記載の方法。

【請求項51】

前記患者が、ＨＳＣＴから３ヶ月の時点で難治性ＧｖＨＤがないおよび／または無再発である、請求項２８～５０に記載の方法。

【請求項52】

前記患者が、ＨＳＣＴから少なくとも３ヶ月後に、以下：
・少なくとも２ラインの処置に対して抵抗性のグレードＩＩＩ／ＩＶ急性移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、
・全身免疫抑制処置に対して抵抗性の広範囲の慢性ＧＶＨＤ、
・疾患再発、
・死亡
のうちの１つまたは複数を示さない、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

ＨＳＣＴから少なくとも３ヶ月の時点で、難治性ＧＶＨＤのない無再発生存（ｒＧＲＦＳ）、ならびに再発関連死亡率および移植関連死亡率の両方を介して対象の集団における疾病率または死亡率を改善する、請求項２８～５２に記載の方法。

【請求項54】

前記ｒＧＲＦＳ患者が、処置された対象の前記集団の少なくとも４０％を占める、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

対象の集団におけるＨＳＣＴ後１２ヶ月の間、ＧＶＨＤ、難治性慢性ＧＶＨＤ、再発または死亡のいずれかの発生率または重症度を低減する、請求項５３に記載の方法。

【請求項56】

対象の集団の全生存を改善する、請求項２８～５５に記載の方法。

【請求項57】

対象の集団の前記全生存が、前記Ｓ１ＰＲ調節剤化合物を投与しないＨＳＣＴの同じ方法と比較して、少なくとも１０、１５または少なくとも２０％改善される、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記Ｓ１ＰＲ調節剤を投与しないＨＳＣＴの同じ方法と比較して、対象の集団の生活の質を改善する、請求項２８～５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

前記生活の質が、細胞療法骨髄移植認定財団（ＦＡＣＴ－ＢＭＴ）質問票および／またはＭＤアンダーソン症状評価票（ＭＤＡＳＩ）に従って、３ヶ月以上の時点で測定される、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記生活の質が、少なくとも１０％改善される、請求項５８または５９に記載の方法。

【請求項61】

同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象における慢性ＧｖＨＤを防止する方法であって、
１）前記対象に有効量のＳ１Ｐ受容体調節剤を投与するステップと、
２）前記対象を、実質的に骨髄および免疫系を破壊するように前処理するステップであって、有効量の化学療法剤による前記対象の処置および／または全身照射を実施することを含むステップと、
３）前記対象にドナー由来の同種造血幹細胞を移植するステップと、
４）任意選択で、有効量の１種または複数の免疫抑制剤を同時投与して、急性ＧＶＨＤを防止するステップと
を含む方法。

【請求項62】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、モクラビモド、ＦＴＹ７２０、シポニモド、フィンゴリモド、オザニモド、ポネシモド、エトラシモド、ＡＫＰ－１１、セネリモド、アミセリモド、ＣＢＰ－３０７、ＯＰＬ－３０７、ＯＰＬ－００２、ＢＭＳ－９８６１６６、ＳＣＤ－０４４、ＢＯＳ－１７３７１７、ＣＰ－１０５０のうちから選択され、好ましくはモクラビモドである、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストである、請求項６２に記載の方法。

【請求項64】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、式（Ｉ）または（ＩＩ）または（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のもの：

【化10】

（式中、
Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ_１～４アルコキシメチルであり；
Ｒ_４およびＲ_５の各々は、独立して、Ｈまたは式（ａ）の残基

【化11】

であり、
Ｒ_８およびＲ_９の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲンによって任意選択で置換されたＣ_１～４アルキルであり；
ｎは、１～４の整数であり；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～４アルコキシまたはトリフルオロメチルである）

【化12】

またはその薬学的に許容される塩、好ましくは、モクラビモドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６２または６３に記載の方法。

【請求項65】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの前記投与が、同種ＨＳＣＴの前、好ましくは、ＨＳＣＴの１～１４日前、より好ましくは、ＨＳＣＴの１１日前に開始される、請求項６１～６４に記載の方法。

【請求項66】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドが、前記ＨＳＣＴ後、少なくとも８０日、または少なくとも１００日以上に設定された期間にわたって毎日投与される、請求項６１～６５に記載の方法。

【請求項67】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドが、ＨＳＣＴの１～１４日前から、好ましくはＨＳＣＴの１１日前から、少なくとも６ヶ月以上にわたって、または再発するまで、毎日投与される、請求項６１～６６に記載の方法。

【請求項68】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドが、一日当たり固定量で投与され、好ましくは、固定１日投薬量が、１日当たり０．０５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～３５ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ～３０ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり１ｍｇ～１５ｍｇ、さらにより好ましくは１，５ｍｇ～７ｍｇ、さらにより好ましくは２ｍｇ～５ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり約３ｍｇまたは１日当たり約１ｍｇである、請求項６１～６７に記載の方法。

【請求項69】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤がモクラビモドであり、前記モクラビモドが、３ｍｇの１日用量で、好ましくは、１日３個の１ｍｇのカプセル剤を投与される、請求項６１～６８に記載の方法。

【請求項70】

ステップ２）において、前記化学療法剤が、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、ブスルファン、フルダラビン、メルファラン、メトトレキセート、シクロスポリンＡ、ならびにそれらの混合物、例えば、フルダラビン／ブスルファン、ブスルファン／シクロホスファミドおよびフルダラビン／メルファランからなる群から選択される、請求項６１～６９に記載の方法。

【請求項71】

ステップ２）において、前記処置が、
－ シクロホスファミドの投与およびそれに続く全身照射、または
ブスルファンおよびシクロホスファミドの投与、または
－ フルダラビンおよびブスルファンの投与、ならびに任意選択で、低線量での全身照射
で構成される、請求項６１～７０に記載の方法。

【請求項72】

ステップ３）において、前記造血幹細胞が、高分解能ＨＬＡタイピングによって決定してＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＲＢ１および／または－ＤＱＢ１座で８／８以上の一致を有する、ＨＬＡ一致した血縁また非血縁ドナーから選択される、請求項６１～７１に記載の方法。

【請求項73】

ステップ４）において、前記１種または複数の免疫抑制剤が、シクロスポリンＡ、シロリムス、タクロリムス、メトトレキセートおよびミコフェノール酸、好ましくは、シクロスポリンＡまたはシクロスポリンＡおよびメトトレキセートもしくはタクロリムスの組合せ、またはタクロリムスおよびメトトレキセートの組合せからなる群から選択される、請求項６１～７２に記載の方法。

【請求項74】

前記免疫抑制剤が、少なくとも、前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの投与の開始日とＨＳＣＴの当日、好ましくはＨＳＣＴの３日前との間の期間内に投与されるシクロスポリンＡである、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記シクロスポリンＡが、１２時間毎に２時間かけて２．５ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で、および任意選択で１５０～４００ｍｇ／Ｌに調節して、静脈内投与される、請求項７３または７４に記載の方法。

【請求項76】

前記メトトレキセートが、ＨＳＣＴの当日に１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、ならびに任意選択で最初の投与後２および５日後ならびにその日から１６日目に６ｍｇ／ｋｇの投薬量で、シクロスポリンＡと一緒に投与される、請求項７３～７５に記載の方法。

【請求項77】

ステップ４）において使用される前記１種または複数の免疫抑制剤が、タクロリムスを含まない、請求項７３～７６に記載の方法。

【請求項78】

ステップ１）において、前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドが、少なくとも６ヶ月、好ましくは１２、１８もしくは２４ヶ月またはそれ以上にわたって、または再発するまで、毎日投与され、前記対象が、ステップ４）において、少なくともシクロスポリンＡを含む有効量の免疫抑制剤でさらに処置され、前記免疫抑制剤処置が、ＨＳＣＴに続く６ヶ月の前、好ましくはＨＳＣＴに続く３～６ヶ月、または３～５ヶ月、または３～４ヶ月以内に低減または停止される、請求項７３～７７に記載の方法。

【請求項79】

前記免疫抑制剤処置が、前記免疫抑制剤の開始用量と比較して約１０％以上低減される、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

前記対象が、急性骨髄性白血病に罹患し、初回の完全寛解にあるが（ＣＲ１高リスク）と呼ばれる有害リスク群であるか、または２回目の完全寛解、もしくは２回目の再発を超えた状態（ＣＲ２）にあるかのいずれかである患者のうちから選択され、前記ＣＲ１高リスクおよびＣＲ２患者が、ＡＳＢＭＴ ＲＦＩ ２０１７ － 血液および骨髄移植のための米国社会のＣＩＢＭＴＲ分類に対応する疾患分類に従って定義され、好ましくは、患者が、ＣＲ１高リスクおよびＣＲ２と分類される、請求項７３～７９に記載の方法。

【請求項81】

式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）のＳ１Ｐ受容体調節剤：

【化13】

またはその薬学的に許容される塩と、
マンニトール、結晶セルロースおよびその混合物から選択される少なくとも１種の充填剤と、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムと、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムと、滑剤としてコロイド状二酸化ケイ素と
を含む医薬組成物。

【請求項82】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、式（ＩＩ）の塩酸塩である、請求項８１に記載の医薬組成物。

【請求項83】

前記充填剤が、マンニトールおよび結晶セルロースの混合物である、請求項８１または８２に記載の医薬組成物。

【請求項84】

カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤から選択される経口投与に好適な固体剤形、好ましくは、カプセル剤または錠剤である、請求項８１～８３に記載の医薬組成物。

【請求項85】

前記固体剤形が、即時、または遅延、標的もしくは延長などの修正、好ましくは即時放出剤形である、請求項８１～８４に記載の医薬組成物。

【請求項86】

前記固体剤形単位中の前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくは式（ＩＩ）の前記塩酸塩の投薬量強度が、０．０５ｍｇ～１５ｍｇ／単位、好ましくは０．１ｍｇ～１０ｍｇ／単位、例えば、約０．１ｍｇ／単位、または約０．４ｍｇ／単位、または約１ｍｇ／単位、または約１０ｍｇ／単位、より好ましくは約１ｍｇ／単位である、請求項８１～８５に記載の医薬組成物。

【請求項87】

－ ４８～８８ｍｇ／単位、好ましくは５８～７８ｍｇ／単位の含有量、より好ましくは約６８ｍｇ／単位の含有量のマンニトール；
－ ５～４５ｍｇ／単位、好ましくは１５～３５ｍｇ／単位の含有量、より好ましくは約２５ｍｇ／単位の含有量の結晶セルロース；
－ １～８ｍｇ／単位、好ましくは２～６ｍｇ／単位の含有量、より好ましくは約４ｍｇ／単位の含有量のデンプングリコール酸ナトリウム；
－ ０．０２５～４ｍｇ／単位、好ましくは０．５～２ｍｇ／単位の含有量、より好ましくは約１ｍｇ／単位の含有量のステアリン酸マグネシウム；および
－ ０．１２５～２ｍｇ／単位、好ましくは０．２５～１ｍｇ／単位の含有量、より好ましくは約０．５ｍｇ／単位の含有量のコロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項８１～８６のいずれか１項に記載の医薬組成物。

【請求項88】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、８μｍ以下、好ましくは６μｍ、より好ましくは５μｍの平均粒径および／または２５μｍ以下、好ましくは２２μｍ、より好ましくは１８μｍのＤ９０を有する、請求項８１～８７に記載の医薬組成物。

【請求項89】

２５℃において少なくとも２４ヶ月間安定である、請求項８１～８８に記載の医薬組成物。

【請求項90】

請求項８１～８９に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
ａ． 前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤を、結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素とブレンドするステップと、
ｂ． マンニトールを添加し、得られた混合物をブレンドするステップと、
ｃ． デンプングリコール酸ナトリウムを添加し、得られた混合物をブレンドするステップと、
ｄ． ステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた医薬組成物をブレンドするステップと、
ｅ． 前記医薬組成物を回収するステップと
を含む方法。

【請求項91】

ｆ． 前記得られた医薬組成物をカプセルに充填するステップと、
ｇ． 前記医薬組成物を充填された得られたカプセル剤を回収するステップと
をさらに含む、請求項９０に記載の方法。

【請求項92】

同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象における急性骨髄性白血病を処置する方法であって、
１）前記対象に有効量のモクラビモドを投与するステップと、
２）前記対象を、実質的に骨髄および免疫系を破壊するように前処理するステップであって、有効量の化学療法剤による前記対象の処置および／または全身照射を実施することを含むステップと、
３）前記対象にドナー由来の同種造血幹細胞を移植するステップと、
４）任意選択で、有効量の１種または複数の免疫抑制剤を同時投与して、急性ＧＶＨＤを防止するステップと
を含む方法。

【請求項93】

モクラビモドの前記投与が、同種ＨＳＣＴの前、好ましくは、ＨＳＣＴの少なくとも７日前、より好ましくは、ＨＳＣＴの１１日前に開始される、請求項９２に記載の方法。

【請求項94】

モクラビモドが、前記ＨＳＣＴ後、少なくとも８０日、または少なくとも１００日、またはそれ以上に設定された期間にわたって毎日投与される、請求項９２または９３に記載の方法。

【請求項95】

モクラビモドが、ＨＳＣＴの１～１４日前から、好ましくはＨＳＣＴの１１日前から、少なくとも１２ヶ月もしくはそれ以上にわたって、または再発するまで、毎日投与される、請求項９２～９４に記載の方法。

【請求項96】

モクラビモドが、１日当たり固定量で投与され、好ましくは、固定１日投薬量が、１日当たり０．０５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～３５ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ～３０ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり１ｍｇ～１５ｍｇ、さらにより好ましくは１．５ｍｇ～７ｍｇ、さらにより好ましくは２ｍｇ～５ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり約３ｍｇまたは１日当たり約１ｍｇである、請求項９２～９５に記載の方法。

【請求項97】

モクラビモドが、約３ｍｇの１日用量で、好ましくは１日３個の１ｍｇのカプセル剤を投与される、請求項９２～９６に記載の方法。

【請求項98】

モクラビモドが、約１ｍｇの用量で毎日投与される、請求項９２～９６に記載の方法。

【請求項99】

前記化学療法剤が、シクロホスファミドまたはチオテパ、シタラビン、エトポシド、ブスルファンまたはメルファラン、フルダラビンおよびそれらの混合物、例えば、フルダラビン／ブスルファン、ブスルファン／シクロホスファミドまたはフルダラビン／メルファランの組合せ投与からなる群から選択される、請求項９２～９８に記載の方法。

【請求項100】

ステップ２）の前記前処置レジメンが、
－ シクロホスファミドの投与およびそれに続く全身照射、または
－ ブスルファンおよびシクロホスファミドの投与、または
－ フルダラビンおよびブスルファンの投与、ならびに任意選択で、低線量での全身照射
で構成される、請求項９２～９９に記載の方法。

【請求項101】

ステップ３）において、前記造血幹細胞が、高分解能ＨＬＡタイピングによって決定してＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＲＢ１および／または－ＤＱＢ１座で８／８以上の一致を有する、ＨＬＡ一致した血縁また非血縁ドナーから選択される、請求項９２～１００に記載の方法。

【請求項102】

ステップ４）において、前記１種または複数の免疫抑制剤が、シクロスポリンＡ、シロリムス、タクロリムス、メトトレキセートおよびミコフェノール酸、好ましくは、シクロスポリンＡまたはシクロスポリンＡおよびメトトレキセートもしくはタクロリムスの混合物、またはタクロリムスおよびメトトレキセートの混合物からなる群から選択される、請求項９２～１０１に記載の方法。

【請求項103】

前記免疫抑制剤が、少なくとも、モクラビモドの開始日とＨＳＣＴの当日、好ましくはＨＳＣＴの３日前との間の期間内に投与されるシクロスポリンＡである、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

前記シクロスポリンＡが、１２時間毎に２時間かけて２．５ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で、および任意選択で１５０～４００ｍｇ／Ｌに調節して、静脈内投与される、請求項１０２または１０３に記載の方法。

【請求項105】

メトトレキセートが、ＨＳＣＴの当日に１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、ならびに任意選択で最初の投与後２および５日後ならびにその日から１６日目に６ｍｇ／ｋｇの投薬量で、シクロスポリンＡと一緒に投与される、請求項１０２～１０４に記載の方法。

【請求項106】

ステップ４）において使用される前記１種または複数の免疫抑制剤が、タクロリムスを含まない、請求項１０２～１０５に記載の方法。

【請求項107】

前記モクラビモドが、少なくとも６ヶ月、好ましくは１２、１８もしくは２４ヶ月またはそれ以上の期間、または再発するまで、投与され、前記対象が、ステップ４）において、少なくともシクロスポリンＡを含む有効量の免疫抑制剤でさらに処置され、前記免疫抑制剤処置が、ＨＳＣＴに続く６ヶ月の前、好ましくはＨＳＣＴに続く３～６ヶ月、または３～５ヶ月、または３～４ヶ月以内に低減または停止される、請求項１０２～１０６に記載の方法。

【請求項108】

前記免疫抑制剤処置が、前記免疫抑制剤の開始用量と比較して少なくとも１０％低減される、請求項１０７に記載の方法。

【請求項109】

前記対象が、１種または複数のＡＭＬ療法後に難治性または再発ＡＭＬを有する、請求項９２～１０８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項110】

前記対象が、急性骨髄性白血病に罹患し、最初の完全寛解にあるが「ＣＲ１高リスク」と呼ばれる有害リスク群であるか、または２回目の完全寛解、もしくは２回目の再発を超えた状態（ＣＲ２）にあるかのいずれかである患者のうちから選択され、前記ＣＲ１高リスクおよびＣＲ２患者が、ＡＳＢＭＴ ＲＦＩ ２０１７ － 血液および骨髄移植のための米国社会のＣＩＢＭＴＲ分類に対応する疾患分類に従って定義され、好ましくは、患者が、ＣＲ１高リスクおよびＣＲ２と分類される、請求項９２～１０９に記載の方法。

【請求項111】

前記モクラビモドが、急性ＧＶＨＤを防止するのに十分な量で投与される、請求項９２～１１０に記載の方法。

【請求項112】

前記モクラビモドが、急性および慢性ＧＶＨＤを防止するのに十分な量で投与される、請求項９２～１１１に記載の方法。

【請求項113】

前記患者が、ＨＳＣＴから３ヶ月の時点で難治性ＧｖＨＤがないおよび／または無再発である、請求項９２～１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記患者が、ＨＳＣＴから少なくとも３ヶ月後に、以下：
・少なくとも２ラインの処置に対して抵抗性のグレードＩＩＩ／ＩＶ急性移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、
・全身免疫抑制処置に対して抵抗性の広範囲の慢性ＧＶＨＤ、
・疾患再発、
・死亡
のうちの１つまたは複数を示さない、請求項１１３に記載の方法。

【請求項115】

ＨＳＣＴから少なくとも３ヶ月の時点で、難治性ＧＶＨＤのない無再発生存（ｒＧＲＦＳ）、ならびに再発関連死亡率および移植関連死亡率の両方を介して対象の集団における疾病率または死亡率を改善する、請求項９２～１１４に記載の方法。

【請求項116】

前記ｒＧＲＦＳ患者が、処置された対象の前記集団の少なくとも４０％を占める、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

対象の集団におけるＨＳＣＴ後１２ヶ月の間、ＧＶＨＤ、難治性慢性ＧＶＨＤ、再発または死亡のいずれかの発生率または重症度を低減する、請求項１１５に記載の方法。

【請求項118】

対象の集団の全生存を改善する、請求項９２～１１７に記載の方法。

【請求項119】

対象の集団の前記全生存が、前記モクラビモドを投与しないＨＳＣＴの同じ方法と比較して、少なくとも１０、１５または少なくとも２０％改善される、請求項１１８に記載の方法。

【請求項120】

前記Ｓ１ＰＲ調節剤化合物を投与しないＨＳＣＴの同じ方法と比較して、対象の集団の生活の質を改善する、請求項９２～１１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項121】

前記生活の質が、細胞療法骨髄移植認定財団（ＦＡＣＴ－ＢＭＴ）質問票および／またはＭＤアンダーソン症状評価票（ＭＤＡＳＩ）に従って、３ヶ月以上の時点で測定される、請求項１２０に記載の方法。

【請求項122】

前記生活の質が、少なくとも１０％改善される、請求項１２０または１２１に記載の方法。

【請求項123】

同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象における慢性ＧｖＨＤを防止する方法であって、
１）前記対象に有効量のモクラビモドを投与するステップと、
２）前記対象を、実質的に骨髄および免疫系を破壊するように前処理するステップであって、有効量の化学療法剤による前記対象の処置および／または全身照射を実施することを含むステップと、
３）前記対象にドナー由来の同種造血幹細胞を移植するステップと、
４）任意選択で、有効量の１種または複数の免疫抑制剤を同時投与して、急性ＧＶＨＤを防止するステップと
を含む方法に関する。

【請求項124】

モクラビモドの前記投与が、同種ＨＳＣＴの前、好ましくは、ＨＳＣＴの１～１４日前、より好ましくは、ＨＳＣＴの１１日前に開始される、請求項１２３に記載の方法。

【請求項125】

モクラビモドが、前記ＨＳＣＴ後、少なくとも８０日、または少なくとも１００日、またはそれ以上に設定された期間にわたって毎日投与される、請求項１２３または１２４に記載の方法。

【請求項126】

モクラビモドが、ＨＳＣＴの１～１４日前から、好ましくはＨＳＣＴの１１日前から、少なくとも６ヶ月もしくはそれ以上にわたって、または再発するまで、毎日投与される、請求項１２３～１２５に記載の方法。

【請求項127】

モクラビモドが、一日当たり固定量で投与され、好ましくは、固定１日投薬量が、１日当たり０．０５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～３５ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ～３０ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり１ｍｇ～１５ｍｇ、さらにより好ましくは１．５ｍｇ～７ｍｇ、さらにより好ましくは２ｍｇ～５ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり約３ｍｇまたは１日当たり約１ｍｇである、請求項１２３～１２６に記載の方法。

【請求項128】

モクラビモドが、約３ｍｇの用量で、好ましくは１日３個の１ｍｇのカプセル剤を投与される、請求項１２３～１２７に記載の方法。

【請求項129】

モクラビモドが、約１ｍｇの用量で毎日投与される、請求項１２３～１２７に記載の方法。

【請求項130】

ステップ２）において、前記化学療法剤が、シクロホスファミド、シタラビン、エトポシド、ブスルファン、フルダラビン、メルファラン、メトトレキセート、シクロスポリンＡ、ならびにそれらの混合物、例えば、フルダラビン／ブスルファン、ブスルファン／シクロホスファミドおよびフルダラビン／メルファランからなる群から選択される、請求項１２３～１２９に記載の方法。

【請求項131】

ステップ２）において、前記処置が、
－ シクロホスファミドの投与およびそれに続く全身照射、または
－ ブスルファンおよびシクロホスファミドの投与、または
－ フルダラビンおよびブスルファンの投与、ならびに任意選択で、低線量での全身照射
で構成される、請求項１２３～１３０に記載の方法。

【請求項132】

ステップ３）において、前記造血幹細胞が、高分解能ＨＬＡタイピングによって決定してＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＲＢ１および／または－ＤＱＢ１座で８／８以上の一致を有する、ＨＬＡ一致した血縁また非血縁ドナーから選択される、請求項１２３～１３１に記載の方法。

【請求項133】

ステップ４）において、前記１種または複数の免疫抑制剤が、シクロスポリンＡ、シロリムス、タクロリムス、メトトレキセートおよびミコフェノール酸、好ましくは、シクロスポリンＡまたはシクロスポリンＡおよびメトトレキセートもしくはタクロリムスの組合せ、またはタクロリムスおよびメトトレキセートの組合せからなる群から選択される、請求項１２３～１３２に記載の方法。

【請求項134】

前記免疫抑制剤が、少なくとも、モクラビモドの投与の開始日とＨＳＣＴの当日、好ましくはＨＳＣＴの３日前との間の期間内に投与されるシクロスポリンＡである、請求項１３３に記載の方法。

【請求項135】

前記シクロスポリンＡが、１２時間毎に２時間かけて２．５ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で、および任意選択で１５０～４００ｍｇ／Ｌに調節して、静脈内投与される、請求項１３３または１３４に記載の方法。

【請求項136】

メトトレキセートが、ＨＳＣＴの当日に１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、ならびに任意選択で最初の投与後２および５日後ならびにその日から１６日目に６ｍｇ／ｋｇの投薬量で、シクロスポリンＡと一緒に投与される、請求項１３３～１３５に記載の方法。

【請求項137】

ステップ４）において使用される前記１種または複数の免疫抑制剤が、タクロリムスを含まない、請求項１３３～１３６に記載の方法。

【請求項138】

ステップ１）において、モクラビモドが、少なくとも６ヶ月、好ましくは１２、１８もしくは２４ヶ月またはそれ以上にわたって、または再発するまで、毎日投与され、前記対象が、ステップ４）において、少なくともシクロスポリンＡを含む有効量の免疫抑制剤でさらに処置され、前記免疫抑制剤処置は、ＨＳＣＴに続く６ヶ月の前、好ましくはＨＳＣＴに続く３～６ヶ月、または３～５ヶ月、または３～４ヶ月以内に低減または停止される、請求項１３３～１３７に記載の方法。

【請求項139】

前記免疫抑制剤処置が、前記免疫抑制剤の前記開始用量と比較して約１０％以上低減される、請求項１３８に記載の方法。

【請求項140】

前記対象が、急性骨髄性白血病に罹患し、最初の完全寛解にあるが（ＣＲ１高リスク）と呼ばれる有害リスク群であるか、または２回目の完全寛解、もしくは２回目の再発を超えた状態（ＣＲ２）にあるかのいずれかである患者のうちから選択され、前記ＣＲ１高リスクおよびＣＲ２患者が、ＡＳＢＭＴ ＲＦＩ ２０１７ － 血液および骨髄移植のための米国社会のＣＩＢＭＴＲ分類に対応する疾患分類に従って定義され、好ましくは、患者が、ＣＲ１高リスクおよびＣＲ２と分類される、請求項１３３～１３９に記載の方法。

【請求項141】

同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象における急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置において使用するための、式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）のＳ１Ｐ受容体調節剤：

【化14】

またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、マンニトール、結晶セルロースおよびその混合物から選択される少なくとも１種の充填剤と、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムと、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムと、滑剤としてコロイド状二酸化ケイ素とを含む医薬組成物。

【請求項142】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、式（ＩＩ）の塩酸塩である、請求項１４１に記載の医薬組成物。

【請求項143】

前記充填剤が、マンニトールおよび結晶セルロースの混合物である、請求項１４１または１４２に記載の医薬組成物。

【請求項144】

カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤から選択される経口投与に好適な固体剤形、好ましくは、カプセル剤または錠剤である、請求項１４１～１４３に記載の医薬組成物。

【請求項145】

前記固体剤形が、即時、または遅延、標的もしくは延長などの修正、好ましくは即時放出剤形である、請求項１４１～１４４に記載の医薬組成物。

【請求項146】

前記固体剤形単位中の前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくは式（ＩＩ）の前記塩酸塩の投薬量強度が、０．０５ｍｇ～１５ｍｇ／単位、好ましくは０．１ｍｇ～１０ｍｇ／単位、例えば、約０．１ｍｇ／単位、または約０．４ｍｇ／単位、または約１ｍｇ／単位、または約１０ｍｇ／単位、より好ましくは約１ｍｇ／単位である、請求項１４１～１４５に記載の医薬組成物。

【請求項147】

－ ４８～８８ｍｇ／単位、好ましくは５８～７８ｍｇ／単位の含有量、より好ましくは約６８ｍｇ／単位の含有量のマンニトール；
－ ５～４５ｍｇ／単位、好ましくは１５～３５ｍｇ／単位の含有量、より好ましくは約２５ｍｇ／単位の含有量の結晶セルロース；
－ １～８ｍｇ／単位、好ましくは２～６ｍｇ／単位の含有量、より好ましくは約４ｍｇ／単位の含有量のデンプングリコール酸ナトリウム；
－ ０．０２５～４ｍｇ／単位、好ましくは０．５～２ｍｇ／単位の含有量、より好ましくは約１ｍｇ／単位の含有量のステアリン酸マグネシウム；および
－ ０．１２５～２ｍｇ／単位、好ましくは０．２５～１ｍｇ／単位の含有量、より好ましくは約０．５ｍｇ／単位の含有量のコロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項１４１～１４６に記載の医薬組成物。

【請求項148】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、一日当たり固定量で投与され、好ましくは、固定１日投薬量が、１日当たり０，０５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは０，１ｍｇ～３５ｍｇ、より好ましくは０，５ｍｇ～３０ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり１ｍｇ～１５ｍｇ、さらにより好ましくは１，５ｍｇ～７ｍｇ、さらにより好ましくは２ｍｇ～５ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり約３ｍｇまたは１日当たり約１ｍｇである、請求項１４１～１４７に記載の医薬組成物。

【請求項149】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、約３ｍｇの１日用量で、好ましくは１日３個の１ｍｇのカプセル剤を投与される、請求項１４１～１４８に記載の医薬組成物。

【請求項150】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、約１ｍｇの１日用量で投与される、請求項１４１～１４９に記載の医薬組成物。

【請求項151】

前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤が、少なくとも６ヶ月、好ましくは１２、１８もしくは２４ヶ月またはそれ以上にわたって毎日投与される、請求項１４１～１５０に記載の医薬組成物。

【請求項152】

－ 約６８ｍｇ／単位の含有量のマンニトール；
－ 約２５ｍｇ／単位の含有量の結晶セルロース；
－ 約４ｍｇ／単位の含有量のデンプングリコール酸ナトリウム；
－ 約１ｍｇ／単位の含有量のステアリン酸マグネシウム；および
－ 約０．５ｍｇ／単位の含有量のコロイド状二酸化ケイ素
を含む、請求項１４１～１５１に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、急性骨髄性白血病に罹患し、同種造血幹細胞移植を受けたことがある患者の処置における使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドに関する。

【背景技術】

【0002】

急性骨髄白血病（ＡＭＬ）は、骨髄および血液中にあまりに多くの骨髄芽球（リンパ芽球ではない未成熟の白血球細胞）が見られる、侵攻性の急速に進行する疾患である。急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄性白血病、急性非リンパ性白血病、ＡＭＬおよびＡＮＬＬとも呼ばれる。骨髄が成熟した白血球細胞ではなく芽球を作り始めた場合、ＡＭＬが生じる。未成熟の芽球は、感染症と闘うことができない。ＡＭＬは最も一般的な急性白血病であり、急速に進行する。未処置のまま放置すると、ＡＭＬは数週間または数ヶ月以内に死亡に至ることがある。

【0003】

ＡＭＬのための現在の処置としては、標的化学療法を含む化学療法、放射線療法および自己造血幹細胞移植または同種造血幹細胞移植が挙げられる。これらの処置の各々の副作用は、十分報告されている。典型的には、新しく診断されたＡＭＬ患者は、がんを寛解させようとする導入化学療法レジメンにより処置される。しかしながら、寛解は、寛解にある大部分のＡＭＬ患者が最終的に再発するため、最も多くの場合、一時的な方策（measure）である。寛解後療法としては、地固め化学療法、同種造血幹細胞移植または自己造血幹細胞移植が挙げられる。

【0004】

今日まで、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）が、依然として可能な治癒のための唯一の処置選択肢である。しかしながら、ＨＳＣＴの主要な合併症として、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）および他の生命を脅かす合併症が挙げられる。免疫抑制予防法を使用してさえ、３０～６０％の患者があるレベルの急性ＧＶＨＤを発症する（Abo-Zena and Horwitz, Curr Opin Pharmacol. 2002 Aug;2(4):452-7；Jagasia et al., Blood 2012 Jan 5;119(1):296-307；Ruggeri et al., J Hematol Oncol. 2016 Sep 17;9(1):89）。

【0005】

免疫抑制ＧＶＨＤ予防法は、例えば、十分確立された免疫抑制レジメンとしての、カルシニューリン阻害剤（ＣＮＩ）であるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）およびメトトレキセート（ＭＴＸ）に基づく。最初の完全寛解（ＣＲ）にある患者におけるアロＨＳＣＴに進む決定を行うための基準は、予後因子に基づくリスク群分類、および導入時点でのドナーの有無を含む。寛解の質、および測定可能な残存疾患（ＭＲＤ）の持続性、併存疾患（併存疾患の指数としてＨＣＴ－ＣＩ）、およびレシピエント－ドナープロファイル（Ｇｒａｔｗｏｈｌスコア）などのいくつかの基準が、地固めの時点で追加される。

【0006】

欧州白血病ネットワーク（ＥＬＮ）は、良好、中間および有害の３群によるＡＭＬの予後に基づく階層化についての指針を提言している（Dohner et al., Blood 2017 Jan 26;129(4):424-447）。

【0007】

階層化に基づき、ＥＬＮは、中間／有害リスクを有する患者におけるアロＨＳＣＴ適格性、および寛解後療法を評価するための追加の階層化：再発の低、中、高リスクについての指針を提言している（Dohner et al., Blood 2017 Jan 26;129(4):424-447）。例えば、ＨＳＣＴは、ＨＣＴ－ＣＩが十分良好である限り、かつドナーが適時に利用可能である限り、有害な細胞遺伝学／分子特性および／または高ＭＲＤの最初のＣＲにある患者に適応される。

【0008】

急性ＧＶＨＤは炎症性疾患である一方、慢性ＧＶＨＤは自己免疫症候群に類似しており、典型的には、自己免疫臨床兆候を引き起こす抗原特異的ドナー免疫細胞に起因して、移植後４～６ヶ月で発症する。慢性ＧＶＨＤは、伝統的形態として急性ＧＶＨＤとは独立して、または急性特徴の存在するオーバーラップ症候群として生じうる。急性ＧＶＨＤの病理は、組織炎症および損傷を引き起こすＴ細胞浸潤によって特徴付けられ、線維性および硬化性疾患である慢性ＧＶＨＤが後に発症するリスク因子である。しかしながら、急性および慢性ＧＶＨＤが直接関連するのか、そうであるならば、それらは機構的にどのように関係するのかは依然として不明である。

【0009】

中でも、急性から慢性ＧＶＨＤへの遷移を促進しうる、１つの潜在的機序は、急性ＧＶＨＤにおける胸腺機能の不全である。実際、前臨床データが、急性ＧＶＨＤの間の寛容の誘導が弱まることにより、胸腺から末梢への自己反応性Ｔ細胞の出現が引き起こされることを示している（Dertschnig S, et al. Blood. 2013;122(5):837-841；Dertschnig S, et al. Blood. 2015;125(17):2720-2723）。これらの自己反応性Ｔ細胞が末梢にあると、それらは、典型的には慢性ＧＶＨＤの間に観察される自己免疫症候群を引き起こす可能性を有しうる。

【0010】

スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）は、生体膜の成分であるスフィンゴ脂質の代謝産物である。Ｓ１Ｐは、Ｓ１Ｐ受容体１～５型（Ｓ１ＰＲ１～５）と名付けられた５つのＧ－タンパク質共役型受容体のファミリーのリガンドとして作用する。前臨床研究において、ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）、Ｓ１ＰＲ１、３～５のマルチＳ１ＰＲ阻害剤が、急性ＧＶＨＤ標的器官へのドナーＴ細胞浸潤を阻害することによって同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の急性ＧＶＨＤを軽減すること、およびドナーＴ細胞アポトーシスの増加と関連したドナーＴ細胞プールの急速な収縮を促進することが示されている（Kim et al. J Clin Invest. 2003; 111: 659-669、Hashimoto D, et al. Eur J Immunol. 2007; 37: 271-281）。

【0011】

Ｓ１ＰＲ３－５に対するＳ１ＰＲ１への不十分な選択性を示すＦＴＹ７２０とは対照的に、化合物ＫＲＰ２０３（モクラビモド）は、潜在的により穏やかな毒性プロファイルでＳ１ＰＲ１に対して特異的に作用する。Ｙｏｋｏｙａｍａらは、ＫＲＰ２０３単独での短期間の投与が、二次リンパ器官におけるドナーＴ細胞のアポトーシスを誘導し、急性ＧＶＨＤを軽減したことを示している（Yokoyama E, et al. Bone Marrow Transplant. 2020; 55: 787-795）。本発明者らの知識では、特にＨＳＣＴを受けているヒト患者における慢性ＧＶＨＤの防止または処置におけるＳ１Ｐ受容体調節剤の役割は、示されたことがない。

【0012】

ＣｓＡおよびタクロリムス（ＴＡＣ）などのカルシニューリン阻害剤は、ドナーＴ細胞活性化を抑制し、依然として急性ＧＶＨＤ予防法のための最も一般的に使用される免疫抑制剤である。国際公開第２０２０／０２２５０７号パンフレットは、血液悪性腫瘍を有する患者を処置するための臨床研究の結果を開示しており、前記患者はＨＳＣＴを受け、１１０日の最大継続期間にわたって、ＣｓＡおよびＭＴＸまたはＭＴＸおよびＴＡＣなどの免疫抑制剤による急性ＧＶＨＤを防止するための標準治療と一緒に、ＫＲＰ２０３で毎日処置される。

【0013】

しかしながら、これらの免疫抑制剤はまた、白血病特異的Ｔ細胞応答を阻害して、移植片対白血病（ＧＶＬ）効果を損なう。実際、Ｙｏｋｏｙａｍａ Ｅらは、マウスＨＳＣＴ後のＣｓＡの長期投与により、ＫＲＰ２０３と比較して、ＧＶＬ効果が大幅に損なわれたことを以前に示した（Yokoyama E, et al. Bone Marrow Transplant. 2020; 55: 787-795）。

【0014】

国際公開第２０２０／０２２５０７号パンフレットは、ＫＲＰ２０３の短期投与により、血液悪性腫瘍を有する患者の急性ＧＶＨＤのリスクが大幅に低減され、生存が改善されたことを示唆した。

【0015】

しかしながら、再発のリスクの高い患者の生存を改善する必要性がなお存在している。特に、再発は、現在の同種ＨＳＣＴ後の処置の不成功の主因である一方、ＧＶＨＤに起因した移植関連死亡および疾病は、ＧＶＨＤ療法にある程度の前進があるにも関わらず、なお問題である。

【0016】

また、Ｓ１Ｐｒ薬物を含む最適な安定製剤を見出す必要性がなお存在し、安定性は医薬製剤に関する必須の品質特性である。特に固体形状についての、最適な製剤の予測性は、本産業において依然として課題である（Curr Pharm Des. 2016;22(32):5019-5028）。

【0017】

特に、ＡＭＬにおいて、ＧＶＬおよび急性ＧＶＨＤを分離して、患者における再発率を改善する一方、慢性ＧＶＨＤ発生率および重症度を低減することが可能な治療を提供する必要性がなお存在する。

【0018】

本発明を何らかの特定の機序に限定することなく、記載される方法は、高リスクＡＭＬ患者において、急性および慢性ＧＶＨＤ効果を防止する一方、ＧＶＬ効果および再発のリスクをさらに改善する相乗的治療効果を提供するため、ここで記載される本発明はこの必要性を満たす。

【発明の概要】

【0019】

したがって、本発明の第１の目的は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に罹患し、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けているヒト対象の処置における使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドに関する。

【0020】

本発明の別の目的は、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けているヒト対象における、好ましくは、急性骨髄性白血病を処置するためのＨＳＣＴを必要とするヒト対象における、慢性ＧＶＨＤの処置、典型的には、慢性ＧＶＨＤの発症（onset）の遅延における使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドに関する。

【0021】

本発明の別の目的は、式（ＩＩ）または式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）のＳ１Ｐ受容体調節剤：

【0022】

【化1】

またはその薬学的に許容される塩と、
マンニトール、結晶セルロース（microcrystalline cellulose）およびそれらの混合物から選択される少なくとも１種の充填剤と、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム（sodium starch glycolate）と、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムと、滑剤としてコロイド状二酸化ケイ素（colloidal silicon dioxide）とを含む医薬組成物に関する。

【0023】

本開示は、特に、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象における急性骨髄性白血病を処置する様々な方法であって、
１）対象に有効量のＳ１Ｐ受容体調節剤を投与するステップと、
２）前記対象を、実質的に骨髄および免疫系を破壊するように前処置する（conditioning）ステップであって、有効量の化学療法剤による前記対象の処置および／または全身照射を実施することを含むステップと、
３）前記対象にドナー由来の同種造血幹細胞を移植するステップと、
４）任意選択で、有効量の１種または複数の免疫抑制剤を同時投与（co-administering）して、急性ＧＶＨＤを防止するステップと
を含む方法に関する。

【0024】

本開示は、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている対象における慢性ＧｖＨＤを防止する方法であって、
１）対象に有効量のＳ１Ｐ受容体調節剤を投与するステップと、
２）前記対象を、実質的に骨髄および免疫系を破壊するように前処置するステップであって、有効量の化学療法剤による前記対象の処置および／または全身照射を実施することを含むステップと、
３）前記対象にドナー由来の同種造血幹細胞を移植するステップと、
４）任意選択で、有効量の１種または複数の免疫抑制剤を同時投与して、急性ＧＶＨＤを防止するステップと
を含む方法にさらに関する。

【0025】

本開示は、同種造血幹細胞移植を受けている対象における急性骨髄性白血病を処置するための医薬の製造における、Ｓ１Ｐ受容体調節剤の使用にさらに関する。

【0026】

本開示はまた、同種造血幹細胞移植を受けている患者における慢性ＧＶＨＤを防止する、典型的には慢性ＧＶＨＤの発症を遅延するための医薬の製造におけるＳ１Ｐ受容体調節剤の使用に関する。

【0027】

本明細書に記載される様々な方法および使用の一部の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体調節剤は、モクラビモド、ＦＴＹ７２０、シポニモド、フィンゴリモド、オザニモド、ポネシモド、エトラシモド、ＡＫＰ－１１、セネリモド、アミセリモド、ＣＢＰ－３０７、ＯＰＬ－３０７、ＯＰＬ－００２、ＢＭＳ－９８６１６６、ＳＣＤ－０４４、ＢＯＳ－１７３７１７、ＣＰ－１０５０のうちから選択され、典型的には、モクラビモド、ＦＴＹ７２０およびシポニモドのうちから選択され、最も好ましくはモクラビモドである。好ましくは、前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストである。より好ましくは、Ｓ１Ｐ受容体調節剤は、式（Ｉ）または（ＩＩ）のもの：

【0028】

【化2】

（式中、
Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ_１～４アルコキシメチルであり；
Ｒ_４およびＲ_５の各々は、独立して、Ｈまたは式（ａ）の残基

【0029】

【化3】

であり、
Ｒ_８およびＲ_９の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲンによって任意選択で置換されたＣ_１～４アルキルであり；
ｎは、１～４の整数であり；
Ｒ_６は、水素、ハロゲン、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～４アルコキシまたはトリフルオロメチルである）、

【0030】

【化4】

またはその薬学的に許容される塩、より好ましくは、モクラビモドまたはその薬学的に許容される塩である。

【0031】

本明細書に記載される様々な方法および使用の一部の実施形態では、モクラビモドまたはフィンゴリモドなどのＳ１Ｐ受容体調節剤は、４０、５０、６０、７０、９０時間を超える、好ましくは１００時間を超える薬物動態半減期を有するように選択され、したがって、患者の薬物曝露を最大にし、それによって、前処置手順によって毒性、例えば骨髄抑制、脱毛、吐き気、嘔吐、耳下腺腫脹および紅斑が引き起こされた場合、１または複数日間にわたるＳ１Ｐｒ投与の用量のスキップが可能になる。特に、吐き気および／または嘔吐は、患者が治療、例えば経口投薬量のＳ１Ｐｒ薬物を嚥下できなくなるため、長い薬物動態半減期のＳ１Ｐｒ薬物を使用することは患者に有利でありうる。

【0032】

一部の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドは、同種ＨＳＣＴの前、好ましくは、ＨＳＣＴの７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４日前、より好ましくはＨＳＣＴの１１日前に開始される。

【0033】

一部の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドは、ＨＳＣＴ後、少なくとも８０日、または少なくとも１００日以上に設定された期間にわたって毎日投与される。

【0034】

好ましい実施形態について、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、最も好ましくはモクラビモドは、少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１８もしくは２４ヶ月またはそれ以上、好ましくは対象の生涯にわたって、または再発するまで、毎日投与される、すなわち慢性連日処置である。

【0035】

例えば、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、最も好ましくはモクラビモドは、ＨＳＣＴの１～１４日前、好ましくはＨＳＣＴの１１日前から、ＨＳＣＴ後少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１８もしくは２４ヶ月またはそれ以上にわたって、または再発するまで、毎日投与される。

【0036】

本明細書に記載される方法および使用のうちの任意のものにおいて、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、最も好ましくはモクラビモドの量は、固定量で１日当たりに投与することができる。好ましくは、前記固定１日投薬量は、１日当たり０．０５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～３５ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ～３０ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり１ｍｇ～１５ｍｇ、さらにより好ましくは１．５ｍｇ～７ｍｇ、さらにより好ましくは２ｍｇ～５ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり約３ｍｇまたは１日当たり約１ｍｇである。

【0037】

例えば、Ｓ１Ｐ受容体調節剤はモクラビモドでありえ、前記モクラビモドは、１日当たり約１ｍｇの１日用量で投与されてもよい。あるいは、モクラビモドは、１日当たり約３ｍｇの用量で、好ましくは約１ｍｇの３つの固体剤形としてまたは約３ｍｇの１つの固体剤形として、投与されてもよい。あるいは、モクラビモドは、１日当たり約２ｍｇの用量で、好ましくは約１ｍｇの２つの固体剤形としてまたは約２ｍｇの１つの固体剤形として、投与されてもよい。

【0038】

具体的な実施形態では、ステップ２）の前処置レジメンは、シクロホスファミドまたはチオテパ、シタラビン、エトポシド、ブスルファンまたはメルファラン、フルダラビンおよびそれらの混合物、例えば、フルダラビン／ブスルファン、ブスルファン／シクロホスファミドまたはフルダラビン／メルファランの組合せ投与からなる群から選択される化学療法剤による化学療法を含む。

【0039】

具体的な実施形態では、前処置レジメンは以下の通りである：
・有効量のフルダラビンの静脈内投与；好ましくは、１日１回の３０ｍｇ／ｍ^２を－８～－４日目まで５日間（合計１５０ｍｇ／ｍ^２）
・有効量のチオテパの静脈内投与；好ましくは、１日２回の５ｍｇ／ｋｇ ＩＶを－７日目の１日間（合計１０ｍｇ／ｋｇ）
・メルファランの静脈内投与；好ましくは１日１回の６０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶを－２および－１日目の２日間（合計１２０ｍｇ／ｍ^２）
ここで、日番号は、ＨＳＣＴの当日に対するものである。

【0040】

他の具体的な実施形態では、ステップ２）の前処置レジメンは、以下で構成される：
ｉ． シクロホスファミドの投与およびそれに続く全身照射、または
ｉｉ． ブスルファンおよびシクロホスファミドの投与、または
ｉｉｉ． フルダラビンおよびブスルファンの投与、ならびに任意選択で、低線量での全身照射。

【0041】

具体的な実施形態では、造血幹細胞は、ステップ３）において、高分解能ＨＬＡタイピングによって決定してＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＲＢ１および／または－ＤＱＢ１座で８／８以上の一致を有する、ＨＬＡ一致した血縁また非血縁ドナーから選択される。

【0042】

具体的な実施形態では、方法のステップ４）において、１種または複数の免疫抑制剤は、シクロスポリンＡ、シロリムス、タクロリムス、メトトレキセートおよびミコフェノール酸モフェチル、好ましくは、シクロスポリンＡ、または混合物およびメトトレキセートもしくはタクロリムス、またはタクロリムスおよびメトトレキセートの混合物からなる群から選択される。具体的な実施形態では、免疫抑制剤は少なくともシクロスポリンＡである。別の具体的な実施形態では、免疫抑制剤は少なくともタクロリムスである。

【0043】

例えば、シクロスポリンＡは、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの投与の開始日とＨＳＣＴの当日、好ましくはＨＳＣＴの３日前との間の期間内に投与することができる。具体的な実施形態では、シクロスポリンＡは、１２時間毎に２時間かけて２．５ｍｇ／ｋｇの初期投薬量で、および任意選択で１５０～４００ｍｇ／Ｌに調節して、静脈内または経口投与される。

【0044】

例えば、タクロリムスは、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの投与の開始日とＨＳＣＴの当日、好ましくはＨＳＣＴの３日前との間の期間内に投与することができる。具体的な実施形態では、タクロリムスは、連続注入としてまたは１日２回の２つのボーラス注入に分割されてのいずれかで、０．０２～０．０３ｍｇ／ｋｇ／日の初期投薬量で静脈内または経口投与される。ある実施形態では、注射される用量は、５～１０ｎｇ／ｍＬの目標血液濃度を維持するべきである。

【0045】

具体的な実施形態では、メトトレキセートは、ＨＳＣＴの当日に１０ｍｇ／ｋｇの投薬量で、ならびに任意選択で最初の投与の２および５日後ならびにその日から１６日目に６ｍｇ／ｋｇの投薬量で、シクロスポリンＡまたはタクロリムスと一緒に投与される。別の実施形態では、メトトレキセートは、ＨＳＣＴの翌日に１回１５ｍｇ／ｍ^２ ＩＶの投薬量で、ならびに次いで、ＨＳＣＴの３日、６日および１１日後に１回１０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶの投薬量で投与される。後者の実施形態では、ロイコボリンレスキューの使用が許され、これは、メトトレキセート用量の２４時間後に開始して、６時間毎に３用量与えられるメトトレキセートと同じ用量が推奨され、経口またはＩＶで与えられる。このレジメンの修正は、クリアランスの低減またはメトトレキセート毒性に合わせて行うことができる。

【0046】

好ましい実施形態では、ステップ４）において使用される１種または複数の免疫抑制剤は、タクロリムスを含まない。別の好ましい実施形態では、ステップ４）で使用される１種または複数の免疫抑制剤は、シクロスポリンＡを含まない。

【0047】

方法および使用の具体的な実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドは、少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４ヶ月またはそれ以上の期間、好ましくは対象の生涯にわたって、または寛解するまで、投与され、前記対象は、ステップ４）において、少なくともシクロスポリンＡを含む有効量の免疫抑制剤でさらに処置され、前記免疫抑制剤処置は、ＨＳＣＴに続く６ヶ月の前、好ましくはＨＳＣＴに続く３～６ヶ月、または３～５ヶ月、または３～４ヶ月の期間以内に低減または停止される。例えば、前記免疫抑制剤処置は、前記免疫抑制剤の開始用量と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％低減される。

【0048】

本明細書で開示される方法および使用の具体的な実施形態では、前記対象は、１種または複数のＡＭＬ治療後に難治性（refractory）または再発ＡＭＬを有する。

【0049】

具体的な実施形態では、前記対象は、急性骨髄性白血病に罹患し、最初の形態学的完全寛解にあるが「ＣＲ１高リスク」と呼ばれる有害リスク群であるか、または「ＣＲ２」と呼ばれる２回目および後続の形態学的完全寛解（second and subsequent complete morphological remission）にあるかのいずれかである患者のうちから選択され、前記ＣＲ１高リスク、ＣＲ２患者は、ＡＳＢＭＴ ＲＦＩ ２０１７ － 血液および骨髄移植のための米国社会のＣＩＢＭＴＲ分類に対応する疾患分類に従って定義され、好ましくは、患者は、ＣＲ１高リスクおよびＣＲ２と分類される。

【0050】

具体的な実施形態では、対象は、本開示の方法（例えば、モクラビモドによるＨＳＣＴ）を投与される前に、測定可能な残存疾患（ＭＲＤ）陽性である。したがって、具体的な実施形態では、ステップ（１）の前に、方法は、対象のＭＲＤステータスを検出するステップを含む。

【0051】

具体的な実施形態では、前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤は、ＡＭＬを処置し、急性ＧＶＨＤを防止するのに十分な量で投与される。

【0052】

具体的な実施形態では、前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤は、ＡＭＬを処置し、急性および慢性ＧＶＨＤを防止するのに十分な量で投与される。

【0053】

好ましくは、前記患者は、ＨＳＣＴから３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヶ月の時点で難治性ＧＶＨＤがなく（GVHD-free）、無再発である（relapse free）。

【0054】

方法および使用の具体的な実施形態では、前記対象は、ＨＳＣＴから少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヶ月後に、以下のうちの１つまたは複数を示さない：
・少なくとも２ラインの免疫抑制処置に対して抵抗性の（refractory）グレードＩＩＩ／ＩＶ急性移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、
・全身免疫抑制処置に対して抵抗性の広範囲の慢性ＧＶＨＤ、
・疾患再発、
・死亡。

【0055】

具体的な実施形態では、本明細書に記載される前記方法および使用は、ＨＳＣＴから３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４ヶ月の時点で、特に難治性ＧＶＨＤのない無再発生存（ｒＧＲＦＳ）、ならびに再発関連死亡率および移植関連死亡率の両方を介して対象の集団の疾病率または死亡率を改善する。

【0056】

例えば、前記方法および使用は、対象の集団において、ＨＳＣＴ後１２、１８または２４ヶ月の間、ＧＶＨＤ、難治性ＧＶＨＤ、再発または死亡のいずれかの発生または重症度を低減する。

【0057】

対象の全生存を改善するための方法であって、各対象について、本明細書で開示されるＳ１Ｐ受容体調節剤を使用する方法のいずれかで対象を処置するステップを含む方法もまた本明細書で開示される。

【0058】

具体的な実施形態では、前記方法は、前記Ｓ１ＰＲ調節剤の投与なしのＨＳＣＴの同じ方法と比較して、好ましくは、細胞療法骨髄移植認定財団（ＦＡＣＴ－ＢＭＴ）質問票および／またはＭＤアンダーソン症状評価票（ＭＤＡＳＩ）によって測定して、３、６、１２または２４ヶ月の時点で対象の集団の生活の質を改善する。改善は顕著でありえ、例えば、生活の質は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはそれ以上増加しうる。

【図面の簡単な説明】

【0059】

【図1】ＫＲＰ ２０３ １ｍｇ＋ＣｓＡ、ＫＲＰ２０３ ３ｍｇ＋ＣｓＡおよびＫＲＰ２０３ ３ｍｇ＋ＴＡＣを受けた患者における軽度慢性ＧＶＨＤの発生率を示す図である。

【図2】ＫＲＰ ２０３ １ｍｇ＋ＣｓＡ、ＫＲＰ２０３ ３ｍｇ＋ＣｓＡおよびＫＲＰ２０３ ３ｍｇ＋ＴＡＣを受けた患者における良好な再発の発生率を示す図である。

【図3】ＫＲＰ ２０３ １ｍｇ＋ＣｓＡ、ＫＲＰ２０３ ３ｍｇ＋ＣｓＡおよびＫＲＰ２０３ ３ｍｇ＋ＴＡＣを受けた患者における中等度慢性ＧＶＨＤの発生率を示すである。

【図4A】慢性ＧＶＨＤのための予防的処置としてのＫＲＰ２０３。予防的処置としてＫＲＰ２０３（黒色）またはビヒクル（灰色）のいずれかを受けたＧＶＨＤを有するマウスにおける皮膚病理の臨床スコアを示す図である。

【図4B】慢性ＧＶＨＤのための予防的処置としてのＫＲＰ２０３。予防的ＫＲＰ２０３処置あり（黒色）またはなし（灰色）のマウスにおける４２日目の涙液生成を測定するシルマー試験結果を示す図である。

【図5A】短期間または長期間ＣｓＡと組み合わせたＫＲＰ２０３処置。Ｔ細胞枯渇骨髄（ＴＣＤＢＭ）単独、またはＴＣＤＢＭ＋Ｔ細胞および異なる処置組合せのいずれかを受けたマウスの全生存を示す図である。

【図5B】短期間または長期間ＣｓＡと組み合わせたＫＲＰ２０３処置。ＴＣＤＢＭ単独、またはＴＣＤＢＭ＋Ｔ細胞および異なる処置組合せのいずれかを受けたマウスにおける腫瘍数を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0060】

詳細な説明
本開示は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に罹患し、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けているヒト対象の処置における使用のためのＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドに関する。

【0061】

一般定義
本明細書で使用される場合、「調節剤」は、対象に投与された場合、受容体自体に直接作用する化合物によるか、または受容体に作用する化合物の代謝産物によるかのいずれかで標的受容体との所望の相互作用をもたらす化合物である。対象に投与されると、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドは、受容体のシグナル伝達を活性化するかまたは阻害するかのいずれかによってＳ１Ｐ受容体と相互作用する。

【0062】

本明細書で使用される場合、「Ｓ１Ｐアゴニスト」は、Ｓ１Ｐ受容体と組み合わせた場合に生理応答を開始する化合物を指す。好ましくは、開始される生理応答は、Ｓ１Ｐ受容体のアゴニスト誘発内部移行である。細胞膜からのアゴニスト誘発内部移行の動態、および前記化合物脱落後の細胞膜へのＳ１Ｐ受容体の再循環は、化合物に依存する。そのようなＳ１Ｐ受容体アゴニストはまた、機能性アンタゴニストと呼ばれることもある。内部移行の持続性は、アゴニストの「機能性アンタゴニズム」特性を調整する。

【0063】

本明細書で使用される場合、ＨＳＣは造血幹細胞を指す。

【0064】

本明細書で使用される場合、ＨＳＣＴは同種造血幹細胞移植を指す。

【0065】

「その薬学的に許容される塩」という用語は、酸および塩基付加塩の両方を含む。薬学的に許容される酸付加塩の非限定例としては、塩化物、塩酸塩、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩の非限定例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム（置換されたおよび置換されていない）、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガンおよびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば、薬学分野で周知の標準手順を使用して得ることができる。モクラビモドの場合、モクラビモド自体が塩基であるため、薬学的に許容される塩は、典型的には、酸付加塩であると考えられる。好ましくは、その薬学的に許容される塩は塩酸塩である。

【0066】

「賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、原薬と共に添加され、製剤混合物の一部である非活性物質を指す。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、充填剤、溶媒、希釈剤、担体、助剤（co-agent）、分散および検知剤、送達剤、例えば、保存剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、増粘剤、甘味料、香味料、芳香剤、抗菌剤、殺菌剤、滑沢剤および長期送達制御剤、抗酸化剤、滑剤である。それらの選択および好適な割合は、投与の性質および方法、ならびに投薬量に依存する。

【0067】

「平均粒径」は、ここでは、粒子の５０％が示された値以下のサイズを有することを意味するＤ５０を指す。例えば、８μｍ以下の平均粒径は、８μｍのＤ５０を指し、つまり、粒子の５０％が８μｍ以下の粒径を有する。Ｄ９０という用語は、粒子の９０％が示された値以下の粒径を有することを意味する。例えば、２５μｍ以下のＤ９０は、粒子の９０％が２５μｍ以下の粒径を有することを意味する。Ｄ５０およびＤ９０は、技術マニュアルおよび製造元の説明書に従って、例えば、その小体積分散モジュール（液体経路）を備えたＢＥＣＫＭＡＮ－ＣＯＵＬＴＥＲレーザー回折粒径分析器ＬＳ ２３０で、液体経路を使用するレーザー光回折によって決定される。

【0068】

「有効量」または「治療有効量」という用語は、活性主成分、例えば、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの、単一用量としてまたは一連の用量の一部としてのいずれかで対象に投与された場合、単独でまたは他の活性剤と組み合わせて、少なくとも１つの治療効果を生じるのに効果的な量を指す。

【0069】

「約」という用語は、本明細書において、それに続く値が±２０％、好ましくは±１０％、より好ましくは±５％、さらにより好ましくは±２％、さらにより好ましくは±１％変動しうるという意味を有する。

【0070】

「患者」、「対象」、「個体」などの用語は、本明細書において交換可能に使用され、ヒトを指す。一部の実施形態では、処置を必要とする患者、対象または個体は、疾患、状態または障害、すなわち急性骨髄性白血病を既に有する患者、対象または個体を含む。

【0071】

「組合せ」は、１つの単位剤形での固定の組合せ、または本開示の化合物および組合せパートナー（例えば、「治療剤」または「助剤（co-agent）」とも呼ばれる、下記に説明する通りの別の薬物）が同時に独立して、またはとりわけ、組合せパートナーが協同、例えば相乗効果を示すことが可能になる時間間隔以内に別々に投与されてもよい場合の組合せ投与のいずれかを指す。単一成分は、キットに包装されても、または別々に包装されてもよい。成分の一方または両方（例えば、粉末または液体）は、投与前に所望の用量に復元または希釈されてもよい。

【0072】

本明細書で利用される通りの「同時投与」または「組合せ投与」などの用語は、それを必要とする単一対象（例えば、患者）への選択された組合せパートナーの投与を包含することを意味し、薬剤が、必ずしも同じ投与経路によってまたは同時に投与されるとは限らない処置レジメンを含むことを意図する。

【0073】

本明細書で使用される場合、別途指定されない限り、「処置すること」または「処置」という用語は、そのような用語が適用される障害もしくは状態を逆転、緩和、その進行を阻害もしくは防止すること、またはそのような用語が適用される障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を逆転、緩和、その進行を阻害もしくは防止することを示す。

【0074】

本明細書で使用される場合、「ＡＵＣｌａｓｔ」という用語は、時間０～最後の測定可能濃度まで測定した濃度として定義される。

【0075】

本開示の処置方法において活性主成分として使用するためのＳ１Ｐ受容体調節剤
Ｓ１Ｐ受容体は、Ｇ－タンパク質共役型受容体（G-coupled protein receptors）に関連する５つのサブタイプ（すなわち、Ｓ１Ｐ_１、Ｓ１Ｐ_２、Ｓ１Ｐ_３、Ｓ１Ｐ_４およびＳ１Ｐ_５）に分割され、これらは、幅広い組織において発現し、異なる細胞特異性を示す。

【0076】

ある特定の実施形態では、本開示の本方法に従って使用するためのＳ１Ｐ受容体の調節剤は、シグナル伝達を活性化または阻害することによって５つのＳ１Ｐ受容体１～５型（Ｓ１ＰＲ_１～５）のうちの１つまたは複数をモジュレートする化合物である。そのような化合物はまた、本明細書においてそれぞれ、「Ｓ１Ｐアゴニスト」および「Ｓ１Ｐ阻害剤」とも呼ばれる。

【0077】

具体的な実施形態では、本開示の処置方法において使用するための前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤は、ＫＲＰ２０３（モクラビモド）、ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）、シポニモド（Ｍａｙｚｅｎｔ（登録商標））、フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ（商標））、オザニモド（Ｚｅｐｏｓｉａ（登録商標））、ポネシモド、エトラシモド、ＡＫＰ－１１、セネリモド、アミセリモド、ＣＢＰ－３０７、ＯＰＬ－３０７、ＯＰＬ－００２、ＢＭＳ－９８６１６６、ＳＣＤ－０４４、ＢＯＳ－１７３７１７、ＣＰ－１０５０のうちから選択される。好ましくは、本開示の処置方法において使用するための前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤は、ＫＲＰ２０３（モクラビモド）、ＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）およびＭａｙｚｅｎｔ（登録商標）（シポニモド）のうちから選択され、最も好ましくはモクラビモドである。

【0078】

ある実施形態では、本開示の処置方法において使用するための前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤は、Ｓ１Ｐアゴニストである。そのようなＳ１Ｐアゴニストは、ＫＲＰ２０３（モクラビモド）、Ｓ１ＰＲ_１選択的アゴニストもしくはＦＴＹ７２０（フィンゴリモド）、Ｓ１ＰＲ_１、_３～５のマルチＳ１ＰＲアゴニストもしくはシポニモド、Ｓ１ＰＲ_３アゴニスト、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの任意のものである。好ましくは、ある特定の実施形態では、前記Ｓ１Ｐアゴニストは、Ｓ１ＰＲ_１を選択的に活性化するＳ１Ｐアゴニストのうちから選択される。

【0079】

好ましい実施形態では、本開示に従って使用するためのＳ１Ｐ受容体調節剤は、式（Ｉ）の化合物：

【0080】

【化5】

（式中、
Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、トリハロメチル、Ｃ_１～４アルコキシ、Ｃ_１～７アルキル、フェネチルまたはベンジルオキシであり；
Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＨ、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルまたはＣ_１～４アルコキシメチルであり；
Ｒ_４およびＲ_５の各々は、独立して、Ｈまたは式（ａ）の残基

【0081】

【化6】

であり、
Ｒ_８およびＲ_９の各々は、独立して、Ｈまたはハロゲンによって任意選択で置換されたＣ_１～４アルキルであり；
ｎは、１～４の整数であり；
Ｒ_６は水素、ハロゲン、Ｃ_１～７アルキル、Ｃ_１～４アルコキシまたはトリフルオロメチルである）
である。

【0082】

具体的な実施形態では、式（Ｉ）の前記化合物はＳ１Ｐアゴニスト、好ましくはＳ１ＰＲ_１選択的アゴニストである。典型的には、好ましい実施形態では、Ｒ_３は塩素である。より好ましくは、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３は塩素であり、Ｒ_６は水素である。例えば、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３は塩素であり、Ｒ_６は水素であり、Ｒ_３およびＲ_５の各々は、独立してＨである。

【0083】

より好ましい実施形態では、本開示に従って使用するためのＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはＳ１Ｐアゴニスト、好ましくはＳ１ＰＲ_１選択的アゴニストは、式（ＩＩ）の２－アミノ－２－［４－（３－ベンジルオキシフェニルチオ）－２－クロロフェニル］エチル－プロパン－１，３－ジオール（モクラビモドまたはＫＲＰ２０３とも呼ばれる）：

【0084】

【化7】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0085】

本開示に従って使用するための他のＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはＳ１ＰＲ_１選択的アゴニストは、以下の式のリン酸誘導体：

【0086】

【化8】

を含む。

【0087】

本明細書に記載される様々な方法および使用の一部の実施形態では、モクラビモドまたはフィンゴリモドなどのＳ１Ｐ受容体調節剤は、４０、５０、６０、７０、９０時間を超える、好ましくは１００時間を超える薬物動態半減期を有するように選択され、したがって、患者の薬物曝露を最大にし、それによって、前処置手順によって毒性、例えば骨髄抑制、脱毛、吐き気、嘔吐、耳下腺腫脹および紅斑が引き起こされた場合、１または複数日にわたるＳ１Ｐｒ投与のスキップが可能になる。特に、吐き気および／または嘔吐は、患者が治療、例えばＳ１Ｐｒ薬物の経口投薬量を嚥下できなくなるため、長いＰＫ半減期のＳ１Ｐｒ薬物を使用することは患者に有利でありうる。

【0088】

前記化合物およびそれらの合成方法はまた、国際公開第０３／０２９２０５号パンフレット、国際公開第２００４／０７４２９７号パンフレット、国際公開第２００６／００９０９２号パンフレット、国際公開第２００６／０４１０１９号パンフレットおよび国際公開第２０１４１２８６１１号パンフレットにも開示されている（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）。

【0089】

モクラビモドが特に好ましい。実際、健康なボランティアにおいて確立された異なるＳ１Ｐ調節剤、例えば、モクラビモド、ＦＴＹ７２０およびＢＡＦ３１２の薬力学効果により、リンパ球隔離の有効性の差が明らかになっている。作用様式の維持、すなわち、二次リンパ器官および骨髄におけるリンパ球の隔離を決定する測定可能なパラメーターは、末梢リンパ球数の減少である。ＦＴＹ７２０の単回１ｍｇ用量、２８日間にわたるＢＡＦ３１２の複数回用量適用、またはＫＲＰ２０３の単回３ｍｇ用量の後、絶対リンパ球数が正常数の８０％への回復に達したのは、それぞれ、８、７および１０日超後であった。したがって、ＫＲＰ２０３についてのリンパ球回復時間は、ＢＡＦ３１２およびＦＴＹ７２０についてよりも大幅に長い。

【0090】

Ｓ１Ｐ受容体調節剤の粒径
製薬産業において、粉末材料の粒子の特徴決定は、薬物製品開発および固体経口剤形の品質制御の重要な側面の１つになっている。原薬の粒径分布は、最終薬物製品性能（例えば、溶解、バイオアベイラビリティ、含量均一性、安定性など）に対して大きな効果を有しうる。さらに、原薬の粒径分布は、薬物製品の製造性、例えば、流動性、ブレンド均一性、コンパクティビリティに影響を及ぼしえ、予備混合／混合、造粒、乾燥、粉砕、ブレンド、コーティング、封入および圧縮を含む固体経口剤形の製造プロセスのほぼすべてのステップに対して重大な影響を有しうる。したがって、原薬の粒径は、最終的に、安全性、有効性および薬物製品の品質に影響しうる。

【0091】

ある実施形態では、本開示のＳ１Ｐ受容体調節剤は、８μｍ以下、好ましくは６μｍ、より好ましくは５μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する。別の実施形態では、本開示のＳ１Ｐ受容体調節剤は、２５μｍ以下、好ましくは２２μｍ、より好ましくは１９μｍのＤ９０を有する。実際、本発明者らは、８μｍ超、好ましくは６μｍ超、より好ましくは５μｍ超の平均粒径（Ｄ５０）および／または２５μｍ超、好ましくは２２μｍ超、より好ましくは１９μｍ超のＤ９０が、溶媒との表面接触を減らすことによって薬物の溶解を損ない、バイオアベイラビリティおよびｉｎ ｖｉｖｏ性能の低下をもたらすことを見出した。

【0092】

Ｓ１Ｐ受容体調節剤を含む医薬組成物
本開示はまた、特に、開示される通りの処置方法におけるそれらの使用のための、上記の通りの前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの医薬組成物にも関する。

【0093】

ある実施形態では、本開示の医薬組成物は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドと、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む。

【0094】

医薬組成物に使用されることが当業者に公知の任意の好適な賦形剤が、本明細書に記載される組成物において用いられてもよい。

【0095】

医薬組成物は、医学分野の当業者によって決定される通りの処置される疾患または障害に適切な任意の方式で投与されてもよい。適切な用量ならびに投与の好適な継続期間および頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、活性成分の特定の形態、ならびに投与の方法を含む本明細書において論じられるような因子によって決定される。一般に、適切な用量（または有効用量）および処置レジメンは、治療効果、例えば、改善された臨床転帰、例えば、より頻繁な完全もしくは部分寛解、またはより長い無病生存および／もしくは全生存、または症状重症度の低下、または本明細書において詳細に記載される通りの他の利益をもたらすのに十分な量の医薬組成物を提供する。

【0096】

本明細書に記載される医薬組成物は、有効量の化合物を効果的に送達することができるいくつかの経路のうちの任意のものによって、それを必要とする対象に投与されてもよい。医薬組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所、頬側、または経口もしくは鼻内スプレーとして投与されてもよい。好ましい実施形態では、医薬組成物は、経口投与するのに好適である。

【0097】

別の実施形態では、医薬組成物は、経口投与に好適な固体剤形であってもよい。経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および粒剤が挙げられる。好ましい実施形態では、医薬組成物は、カプセル剤または錠剤である。カプセル剤は、ソフトまたはハードゼラチンカプセル剤、好ましくはハードゼラチンカプセル剤であってもよい。例えば、カプセル剤は、粉砕ＨＧＣまたは粉砕ＨＰＭＣカプセル剤である。

【0098】

ある実施形態では、カプセル剤または錠剤内容物の放出は、即時であっても、または遅延、標的もしくは延長など修正されていてもよい。好ましい実施形態では、固体剤形は、即時放出剤形である。

【0099】

ある実施形態では、医薬組成物は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドと、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と、特に少なくとも１種の充填剤およびそれらの混合物と、崩壊剤と、滑沢剤と、滑剤とを含む。

【0100】

充填剤
充填剤（希釈剤（diluent）、希釈剤（dilutant）または溶剤とも呼ばれる）は、原薬を経口投与に好適なもの（例えば、カプセル剤、錠剤）にするために原薬に添加される物質である。充填剤自体は、ヒトに対して何らかの薬理効果を生じるべきではない。充填剤の例としては、マンニトール、結晶セルロース、ラクトース一水和物、無水ラクトース、トウモロコシデンプン、キシリトール、ソルビトール、スクロース、リン酸二カルシウム、マルトデキストリンおよびゼラチンが挙げられる。本開示の医薬組成物は、マンニトール、結晶セルロースおよびそれらの混合物から選択される少なくとも１種の充填剤を含む。好ましい実施形態では、本開示の医薬組成物は、マンニトールおよび結晶セルロースの混合物を含む。

【0101】

崩壊剤
崩壊剤は、経口固体剤形の脱凝集を補助するために経口固体剤形に添加される。崩壊剤は、固体剤形が水分と接触した場合に、固体剤形の急速な崩壊を引き起こすために配合される。崩壊は、典型的には、溶解プロセスの最初のステップと考えられる。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウムおよびアルファ化デンプンなどの加工デンプン、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）または架橋カルボキシメチルデンプンナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）などの架橋ポリマー、ならびにケイ酸カルシウムが挙げられる。本開示の医薬組成物は、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムを含む。

【0102】

滑沢剤
滑沢剤は、摩擦を低減するために錠剤およびカプセル剤製剤に使用される物質である。滑沢剤は、マトリックスからの錠剤の押出を促進し、したがって、錠剤の表面への傷の形成を防止することができる。滑沢剤は性質によって２つの群に分割することができる：ａ）脂および脂様物質；ｂ）粉末状物質。脂様物質は錠剤の溶解度および化学安定性に影響を及ぼすため、粉末状物質が、脂様物質よりも適用可能性が高い。粉末状滑沢剤は、顆粒の粉化によって導入される。それらは、ホッパーからマトリックスに打錠のための流出塊を一定速度で供給し、原薬投薬量の正確さおよび不変性を保証する。

【0103】

滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、水添ヒマシ油、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、鉱油、シリコーン流体、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｌ－ロイシンおよびフマル酸ステアリルナトリウムが挙げられる。本開示の医薬組成物は、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含む。

【0104】

滑剤
滑剤は、錠剤コアブレンド材料の流動特性を強化するために製剤とブレンドされる。圧縮の早期段階の間に、滑剤が錠剤粉末ブレンドの粒子配列体内に混合されて、錠剤プレスのダイキャビティ内での流動性および均一性が改善される。滑剤は、粒子間の摩擦を減らすことによって錠剤造粒の流動を高める。顆粒の流動に対する滑剤の効果は、顆粒および滑剤の粒子のサイズおよび形状に依存する。それどころかある特定の濃度を超えると、滑剤は流動性を阻害するように機能する。錠剤製造において、滑剤は、通常、圧縮の直前に添加される。滑剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる。本開示の医薬組成物は、滑沢剤としてコロイド状二酸化ケイ素を含む。

【0105】

本開示の医薬組成物は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤と、マンニトール、結晶セルロースおよびその混合物から選択される少なくとも１種の充填剤と、崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウムと、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムと、滑剤としてコロイド状二酸化ケイ素とを含む。

【0106】

医薬組成物において当業者に公知の任意の好適な賦形剤が、本明細書に記載される組成物においてさらに用いられてもよい。

【0107】

ある実施形態では、固体剤形中のＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくは式（Ｉ）の塩酸塩の投薬量強度は、０．０５ｍｇ～１５ｍｇ／単位、好ましくは０．１ｍｇ～１０ｍｇ／単位、例えば、約０．１ｍｇ／単位、または約０．４ｍｇ／単位、または約１ｍｇ／単位、または約１０ｍｇ／単位、より好ましくは約１ｍｇ／単位である。

【0108】

より具体的には、本開示の医薬組成物は、以下の成分をさらに含む：
－ 好ましくは４８～８８ｍｇ／単位、より好ましくは５８～７８ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約６８ｍｇ／単位の含有量のマンニトール；
－ 好ましくは５～４５ｍｇ／単位、より好ましくは１５～３５ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約２５ｍｇ／単位の含有量の結晶セルロース；
－ 好ましくは１～８ｍｇ／単位、より好ましくは２～６ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約４ｍｇ／単位の含有量のデンプングリコール酸ナトリウム；
－ 好ましくは０．０２５～４ｍｇ／単位、より好ましくは０．５～２ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約１ｍｇ／単位の含有量のステアリン酸マグネシウム；および
－ 好ましくは０．１２５～２ｍｇ／単位、より好ましくは０．２５～１ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／単位の含有量のコロイド状二酸化ケイ素。

【0109】

別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、以下の成分を含む：
－ 好ましくは０．０５％～１５％、より好ましくは０．１％～１０％ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約０．１％、または０．４％、または１％、または１０％の含有量のＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモド；
－ 好ましくは４８％～８８％、より好ましくは５８％～７８％の含有量、さらにより好ましくは約６８％の含有量のマンニトール；
－ 好ましくは５％～４５％、より好ましくは１５％～３５％の含有量、さらにより好ましくは約２５％の含有量の結晶セルロース；
－ 好ましくは１％～８％、より好ましくは２％～６％の含有量、さらにより好ましくは約４％の含有量のデンプングリコール酸ナトリウム；
－ 好ましくは０．０２５％～４％、より好ましくは０．５％～２％の含有量、さらにより好ましくは約１％の含有量のステアリン酸マグネシウム；
－ 好ましくは０．１２５～２ｍｇ／単位、より好ましくは０．２５～１ｍｇ／単位の含有量、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／単位の含有量のコロイド状二酸化ケイ素
（パーセンテージは、全組成物の乾燥重量でｍｇ／ｍｇを表している）。

【0110】

本開示の好ましい安定な製剤は、以下の通りである（実施例４および５のブレンド１７に由来し、実施例６に詳述される）：

【0111】

【表1】

【0112】

薬物安定性の評価により、最終薬物製品の毒性を防止し、安全性、有効性および品質を増加させることができる。ＨＳＣＴ療法後数週間で患者の状態が安定したら、患者は病院を退院し、自宅で組成物のカプセル剤を摂取することになるため、このことは、温度変動のある国（高温多湿）の患者の処置にとりわけ重要である。

【0113】

ある実施形態では、本開示の医薬組成物は、５０℃で少なくとも１ヶ月間、好ましくは５０℃で２ヶ月間安定である。

【0114】

別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、５℃で少なくとも２４ヶ月安定である。

【0115】

別の実施形態では、本開示の医薬組成物は、２５℃／６０％相対湿度で少なくとも２４ヶ月安定である。

【0116】

本明細書で使用される場合、組成物の安定性は、以下の方法に従って測定される：当分野で幅広く知られている高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。組成物は、［９８～１０２］％の信頼区間で不純物の合計が０．７％以下である場合、安定である。

【0117】

医薬組成物を調製する方法
本開示の別の態様は、上述の医薬組成物を調製する方法であって、
ａ． Ｓ１Ｐ受容体調節剤を、好ましくは２２ｒｐｍで１８分間、結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素とブレンドするステップと、
ｂ． マンニトールを添加し、得られた混合物を、好ましくは２２ｒｐｍで９分間ブレンドするステップと、
ｃ． デンプングリコール酸ナトリウムを添加し、得られた混合物を、好ましくは２２ｒｐｍで５分間ブレンドするステップと、
ｄ． ステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた医薬組成物を、好ましくは２２ｒｐｍで５分間ブレンドするステップと、
ｅ． 本開示の医薬組成物を回収するステップと
を含む方法に関する。

【0118】

好ましい実施形態では、方法は、
ｆ． 得られた医薬組成物をカプセルに充填するステップと、
ｇ． 医薬組成物を充填された得られたカプセル剤を回収するステップと
をさらに含む。

【0119】

処置方法が好ましくは標的とする患者集団
本明細書で開示される処置方法は、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）を有する患者に好適であり、標準的な医療実務に従って、同種造血幹細胞移植の前に骨髄破壊的前処置を必要とする。

【0120】

本明細書で開示される本処置方法は、特に下記に定義される通りの再発のリスクの高い患者において、より詳細にはＳ１Ｐ受容体調節剤の慢性投与と組み合わせて、および／または次の節に記載される通りの免疫抑制剤処置を漸減して、ＧＶＬ効果を改善する一方、急性および慢性ＧＶＨＤ、ならびに任意選択で、免疫抑制剤、特にカルシニューリン阻害剤、例えば、シクロスポリンＡの副作用を低減する。

【0121】

したがって、本開示の方法は、１種または複数のＡＭＬ療法後に難治性または再発ＡＭＬを有する対象に特に好適である。

【0122】

本明細書で使用される場合、「難治性」という用語は、疾患の処置後、完全寛解（例えば、骨髄中の細胞の５％未満が芽球であり、骨髄中にアウエル杆状体を有する芽球がなく、髄外の疾患がなく、完全な血液学的回復（例えば、絶対好中球数（ＡＮＣ）＞１，０００／ｐＬおよび血小板数＞１００，０００／ｐＬ）がある）および／もしくはＣＲｉの達成に失敗したか、または例えば、疾患の処置後９０日未満続く、骨髄中の細胞の５％未満が芽球であり、骨髄中にアウエル杆状体を有する芽球がなく、髄外の疾患がなく、完全な血液学的回復（例えば、絶対好中球数（ＡＮＣ）＞１，０００／ｐＬおよび血小板数＞１００，０００／ｐＬ）があるＣＲおよび／もしくはＣＲｉを達成した対象を意味する。

【0123】

本明細書で使用される場合、「再発」または「再発した」という用語は、当技術分野におけるその通常の意味を有し、処置に起因した完全寛解（例えば、初期完全寛解）の期間後のＡＭＬまたはＡＭＬの徴候および症状の再開を指してもよい。

【0124】

一部の実施形態では、再発は、以下の基準（ｉ）骨髄もしくは末梢血中＞５％芽球、ならびに／または（ｉｉ）髄外の疾患および／もしくは臨床評価時に医師によって決定された疾患の存在のうちの１つまたは複数を満たす完全寛解後の疾患の再発を指すことがある。一部の実施形態では、「再発」は、９０日以上続く、例えば、骨髄中の細胞の５％未満が芽球であり、骨髄中にアウエル杆状体を有する芽球がなく、髄外の疾患がなく、完全な血液学的回復（例えば、絶対好中球数（ＡＮＣ）＞１，０００／ｐＬおよび血小板数＞１００，０００／ｐＬ）があるＣＲおよび／またはＣＲｉ）後の疾患の再発を指す。

【0125】

本明細書で使用される場合、「寛解」という用語は、当技術分野におけるその通常の意味を有し、がんの徴候および症状の低減または消失を指してもよい。部分寛解では、がんのすべてではないが一部の徴候および症状が消失している。完全寛解（ＣＲ）では、がんのすべての徴候および症状が消失しているが、がんは、体内に依然として存在することがある。

【0126】

本明細書で使用される場合、「完全寛解」は、形態学的完全奏功（ＣＭＲ）によって測定される。形態学的完全奏功は、絶対好中球数および血小板数が正常値であり、髄外の白血病の兆候がなく、輸血を繰り返す必要がないことと併せて、白血病クリアランス（骨髄芽球＜５％で、循環する末梢芽球がない）として定義され、下記に定義される通りのＣＲ、ＣＲｉおよびＣＲｈを含む。

【0127】

一部の実施形態では、ＡＭＬの完全寛解は疾患が処置されていることを意味し、以下が当てはまる：（ｉ）全血球数が正常であること；（ｉｉ）骨髄中の細胞の５％未満が芽球（白血病細胞）であること；ならびに（ｉｉｉ）脳および脊髄または体内の他所において白血病の徴候または症状がないこと。一部の実施形態では、ＡＭＬの完全寛解は、骨髄中の細胞の５％未満が芽球であり、骨髄中にアウエル杆状体を有する芽球がなく、髄外の疾患がなく、完全な血液学的回復（例えば、絶対好中球数（ＡＮＣ）＞１，０００／ｐＬおよび血小板数＞１００，０００／ｐＬ）があることを意味する。

【0128】

本明細書で使用される場合、ＣＲは、形態学的完全奏功は、絶対好中球数および血小板数が正常値であり、髄外の白血病の兆候がなく、輸血を繰り返す必要がないことと併せて、白血病クリアランス（骨髄芽球＜５％で、循環する末梢芽球がない）として定義される。

【0129】

本明細書で使用される場合、ＣＲｉは、絶対好中球数＜１，０００／μＬまたは血小板数＜１００，０００／μＬを除くすべてのＣＭＲ基準を満たすと定義される。

【0130】

本明細書で使用される場合、ＣＲｈは、骨髄中の細胞の５％未満が芽球であり、骨髄中にアウエル杆状体を有する芽球がなく、髄外の疾患がなく、両方の末梢血細胞型の部分的な血液学的回復（例えば、ＡＮＣ＞５００／ｐＬおよび血小板数＞５０，０００／ｐＬ）があることを意味する。

【0131】

本明細書で使用される場合、「部分寛解」は、骨髄中の細胞の５％以上～２５％以下が芽球であること、および芽球のパーセンテージの少なくとも５０％の減少を意味する。一部の実施形態では、ＡＭＬの部分寛解は、（ｉ）骨髄中の細胞の５％以上～２５％以下が芽球であること、（ｉｉ）芽球のパーセンテージの少なくとも５０％の減少、および（ｉｉｉ）全血球数が正常であることを意味する。

【0132】

ある特定の実施形態では、患者集団は、急性骨髄白血病に罹患しており、ＣＩＢＭＴＲ分類に従ってＣＲ１またはＣＲ２と分類される患者のうちから選択される。

【0133】

具体的な実施形態では、前記対象は、急性骨髄性白血病に罹患しており、最初の形態学的完全寛解にあるが、「ＣＲ１高リスク」と呼ばれる有害リスク群であるか、または「ＣＲ２」と呼ばれる２回目および後続の形態学的完全寛解にあるかのいずれかである患者のうちから選択される。

【0134】

最初の完全寛解またはＣＲ１は、「ＡＳＢＭＴ ＲＦＩ ２０１７ － 米国血液骨髄移植学会（American Society for Blood and Marrow Transplantation）のＣＩＢＭＴＲ分類に対応する疾患分類（Disease Classifications Corresponding to CIBMTR Classifications）」に従って、処置応答を有する患者、すなわち、最初の処置後の完全寛解と定義される。

【0135】

ＣＲ１患者は、３群分類（良好、中間、有害）に分類される。ＣＲ１高リスク患者は、２０１７欧州白血病ネットワーク（ＥＬＮ）遺伝的リスク階層化に従って定義される有害群に対応し（Dohner H, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-447. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196. Epub 2016 Nov 28. PMID: 27895058; PMCID: PMC5291965)、これは、ｔ（６；９）（ｐ２３；ｑ３４．１）、ＤＥＫ－ＮＵＰ２１４ｔ（ｖ；１１ｑ２３．３）、ＫＭＴ２Ａ再配列ｔ（９；２２）（ｑ３４．１；ｑ１１．２）、ＢＣＲ－ＡＢＬ１ ｉｎｖ（３）（ｑ２１．３ｑ２６．２）またはｔ（３；３）（ｑ２１．３；ｑ２６．２）、ＧＡＴＡ２，ＭＥＣＯＭ（ＥＶＩ１－５もしくはｄｅｌ（５ｑ）；－７；－１７／ａｂｎ（１７ｐ）、複雑核型、一染色体核型、野生型ＮＰＭ１およびＦＬＴ３－ＩＴＤ^ｈｉｇｈ、変異型ＲＵＮＸ１、変異型ＡＳＸＬ１および変異型ＴＰ５３からなる群から選択される遺伝子異常に対応する。

【0136】

２回目の完全寛解またはＣＲ２は、「ＡＳＢＭＴ ＲＦＩ ２０１７ － 米国血液骨髄移植学会のＣＩＢＭＴＲ分類に対応する疾患分類」（ｈｔｔｐｓ：／／ｈｉｇｈｅｒｌｏｇｉｃｄｏｗｎｌｏａｄ．ｓ３．ａｍａｚｏｎａｗｓ．ｃｏｍ／ＡＳＢＭＴ／４３ａ１ｆ４１ｆ－５５ｃｂ－４ｃ９７－９ｅ７８－ｃ０３ｅ８６７ｄｂ５０５／ＵｐｌｏａｄｅｄＩｍａｇｅｓ／ＡＳＢＭＴ＿ＲＦＩ＿２０１８Ｂ＿ＣＩＢＭＴＲ＿Ｄｉｓｅａｓｅ＿Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ．ｐｄｆ）に従って、２回目および後続の完全寛解（ＣＲ）にある患者と定義される。上で定義した通り、ＣＲ２患者は、ＣＲを達成し、再発し、１回の完全寛解を再度達成した。最終ＨＳＣＴ前ステータスは、完全寛解でなくてはならない。

【0137】

本明細書で使用される場合、ＣＲ２は、「ＡＳＢＭＴ ＲＦＩ ２０１７ － 米国血液骨髄移植学会のＣＩＢＭＴＲ分類に対応する疾患分類」に従って定義される通りのＣＲ２＋、すなわち、３回目以降の完全寛解（ＣＲ）にある患者を含む。上で定義した通りＣＲ２＋患者は、ＣＲを２回達成し、再発し、再度完全寛解を達成した。

【0138】

ＨＳＣＴ基本性能はＣＲステータスに依存して変動しうるため、ＣＲ１およびＣＲ２の間の階層化は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤研究の結果の解釈を必要とする。

【0139】

ある実施形態では、ＣＲ１高リスク、ＣＲ２患者は、急性骨髄白血病を有する１８～７０歳の男性または女性対象である。

【0140】

すべてのＣＲ１高リスクおよびＣＲ２患者は、造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を必要とし、再発のリスクが非常に高い。

【0141】

具体的な実施形態では、本開示の処置方法または使用を必要とする対象は、本明細書に記載されるＨＳＣＴおよびＳ１Ｐ受容体調節剤（好ましくは、ＨＳＣＴとモクラビモド）による処置方法が投与される前に、測定可能な残存疾患（ＭＲＤ）陽性である。

【0142】

ＡＭＬなどの血液がんでは、測定可能な残存疾患および微小残存病変は、形態学的検出未満レベルでの白血病細胞の治療後の持続を指す。どのような特定の理論によっても縛られることを望むものではないが、ＭＲＤは、ＡＭＬなどの血液がんを有する患者における再発またはより短い生存のリスク増加の強い予後指数であると考えられる。ＡＭＬについてのＭＲＤ試験は、好ましくは、マルチパラメーターフローサイトメトリー（ＭＦＣ）による免疫表現型の検出、リアルタイム定量的ＰＣＲ（ＲＴ－ｑＰＣＲ）および次世代配列決定技術の３つの技術のうちの１つを使用して行われる。ＭＦＣは、蛍光色素標識モノクロナール抗体のパネルを使用して、白血病細胞の異常に曝露された抗原を特定する。ＲＴ－ｑＰＣＲは、白血病に関連する遺伝子異常を増幅するために使用することができる。次世代配列決定技術は、少数の遺伝子またはゲノム全体を評価するために使用することができる。合わせるとＲＴ－ｑＰＣＲおよび次世代配列決定技術は、ＭＲＤ試験への分子手法を表す。対象のＭＲＤステータスを検出する前述の方法の各々は、Ravandi, F., et al, Blood Advances 12 June 2018, vol. 2, no. 11およびSchuurhuis, G. J., et al. , Blood 2018 March 22, 131(12): 1275-1291に記載されており、その関連する内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0143】

ＭＲＤ試験への標準化された手法の開発を手引きするため、欧州白血病ネット（ＥＬＮ）は、ＡＭＬにおけるＭＲＤの測定のためのコンセンサス推奨を提言している。ＥＬＮによると、ＭＦＣによるＭＲＤ試験のためのＥＬＮの推奨に従ってＭＦＣによって測定された対象の骨髄中の白血球に対するがん（例えば、ＡＭＬ）細胞のパーセンテージが０．１％以上であることは、対象が、ＭＦＣによるＭＲＤ試験のためのＥＬＮの推奨に従うＭＦＣによって、ＭＲＤ陽性（ＭＲＤ＋）であることを示す。ＭＦＣによるＭＲＤ試験のためのＥＬＮの推奨に従ってＭＦＣによって測定された対象の骨髄中の白血球に対するがん細胞のパーセンテージが０．１％未満であることは、対象が、ＥＬＮのものに従うＭＦＣによって、ＭＲＤ陰性（ＭＲＤ－）であることを示す。

【0144】

ＥＬＮはまた、ＡＭＬにおける分子ＭＲＤ試験のためのガイドラインも提言している。ＥＬＮは、完全分子寛解を、形態学的完全寛解＋１，０００中少なくとも１の感度レベルで＞４週の間隔以内に得られた２回の連続したＭＲＤ陰性サンプルと定義しており、サンプルは、分子ＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って収集および測定される。ＥＬＮは、再発の低リスクと関連する低コピー数での分子持続性を、形態学的ＣＲの患者における低コピー数のＭＲＤ（参照遺伝子または対立遺伝子負荷に対して＜１～２％の標的に対応する＜１００～２００コピー／１０４ＡＢＬコピー）、および処置の終了時に収集した任意の２つの陽性サンプル間での＜１ｌｏｇのコピー数または相対的増加と定義しており、サンプルは、分子ＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って収集および測定される。ＥＬＮは、分子持続性を有する患者における分子進行を、分子ＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って収集および測定された任意の２つの陽性サンプル間での＞１ｌｏｇ１０のＭＲＤコピー数増加と定義している。ＥＬＮは、分子再発を、以前陰性と試験された患者における２つの陽性サンプル間での＞１ｌｏｇ１０のＭＲＤレベルの増加と定義しており、サンプルは、分子ＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って収集および測定される。分子持続性および分子再発はいずれも、ＲＴ－ｑＰＣＲによるＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って行われるＲＴ－ｑＰＣＲによるＭＲＤ陽性対象の指標である。したがって、完全分子寛解の患者および低コピー数で分子持続性を有すると標識された患者は、ＲＴ－ｑＰＣＲによるＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って行われるＲＴ－ｑＰＣＲによるＭＲＤ陰性である。ＲＴ－ｑＰＣＲは、Ravandi, F., el al.およびSchuurhuis, G. J., el al.において論じられる通りのＭＲＤ試験に推奨される分子手法である。ＭＲＤ試験のためのサンプル（例えば、骨髄サンプル）を収集および測定するための具体的な推奨は、Ravandi, F , et al, Blood Advances 12 June 2018, vol. 2, no. 11およびSchuurhuis, G. J., et al, Blood 2018 March 22, 131(12): 1275-1291に記載されており、その関連する内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0145】

本明細書において、ＡＭＬなどの血液がんを有する対象が、ＭＦＣによるまたはＲＴ－ｑＰＣＲによるなどのさらなる修飾子なしに「測定可能な残存疾患陰性」、「微小残存病変陰性」、「ＭＲＤ陰性」または「ＭＲＤ」であると記載される場合、対象は、本明細書に記載されるＥＬＮの基準のうちの少なくとも１つ（例えば、ＭＦＣ、分子生物学）に従ってＭＲＤ陰性である。一部の実施形態では、対象は、ＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って行われたＭＦＣによってＭＲＤ陰性である。一部の実施形態では、対象は、ＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って行われたＲＴ－ｑＰＣＲによってＭＲＤ陰性である。一部の実施形態では、対象は、ＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って行われたＭＦＣおよびＲＴ－ｑＰＣＲの両方によってＭＲＤ陰性である。一部の実施形態では、対象は、ＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って行われたＭＦＣによってＭＲＤ陰性であり、ＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って行われたＲＴ－ｑＰＣＲによってＭＲＤ陽性である。

【0146】

一部の実施形態では、対象は、ＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って行われたＭＦＣよってＭＲＤ陽性であり、ＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って行われたＲＴ－ｑＰＣＲによってＭＲＤ陰性である。対象が、本明細書に記載されるＥＬＮの基準のうちの１つ（例えば、ＭＦＣの基準）に従ってＭＲＤ陰性であるが、本明細書に記載されるＥＬＮ基準のうちの別のもの（例えば、ＲＴ－ｑＰＣＲの基準）に従ってＭＲＤ陰性である場合、対象は本明細書に記載されるＥＬＮの基準の少なくとも１つに従ってＭＲＤ陰性であるため、その対象は、本明細書においてその用語の使用に従って、なおＭＲＤ陰性と記載することができる。

【0147】

本明細書において、ＡＭＬなどの血液がんを有する対象が、「測定可能な残存疾患陽性」、「微小残存病変陽性」、「ＭＲＤ陽性」または「ＭＲＤ＋」であると記載される場合、対象は、本明細書に記載されるＭＦＣおよびＲＴ－ｑＰＣＲのためのＥＬＮの基準によってＭＲＤ陽性である。例えば、ＡＭＬについてＭＲＤ陽性である対象は、ＡＭＬにおけるＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って行われるＭＦＣによってＭＲＤ陽性、およびＡＭＬにおけるＭＲＤ試験のためのＥＬＮガイドラインに従って行われるＲＴ－ｑＰＣＲによってＭＲＤ陽性でありうる。

【0148】

したがって、本明細書に記載される方法の一部の実施形態では、方法は、対象のＭＲＤステータスを検出するステップを（例えば、本明細書に記載される通りのＳ１Ｐ受容体調節剤によるＨＳＣＴ処置方法を投与する前に）さらに含む。

【0149】

処置方法
これまでの節に開示される通りのＳ１Ｐ受容体調節剤、より好ましくはモクラビモドおよびそれらの医薬組成物は、ＨＳＣＴを受けている対象、より詳細には、上で定義した通りの患者の分集団において、ＡＭＬを処置するための方法における薬物として有用である。

【0150】

これまでの節に開示される通りのＳ１Ｐ受容体調節剤、より好ましくはモクラビモドおよびそれらの医薬組成物はまた、ＨＳＣＴを受けている対象、特にＡＭＬを処置するためにＨＳＣＴを受けている対象、より詳細には、上で定義した通りの患者の分集団において、慢性ＧＶＨＤを防止するための方法における薬物としても有用である。

【0151】

そのような方法の詳細な実施形態を、以下に開示する。

【0152】

本開示の方法は、少なくとも以下のステップ：
１）対象に有効量のＳ１Ｐ受容体調節剤、例えば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するステップと、
２）前記対象を、実質的に骨髄および免疫系を破壊するように前処置するステップであって、有効量の化学療法剤、例えばシクロホスファミドによる前記対象の処置および／または高用量の化学療法により前記対象を処置することを含むステップと、
３）前記対象にドナー由来の同種造血幹細胞を移植するステップと、
４）任意選択で、特に、Ｓ１Ｐ受容体調節剤処置の開始後最初の３ヶ月間、有効量の１種または複数の免疫抑制剤を同時投与して、急性ＧＶＨＤを防止するステップと
を含む。

【0153】

各ステップの詳細な実施形態を、以下に記載する。

【0154】

Ｓ１Ｐ受容体調節剤を投与するステップ（１）
本明細書に開示される通りの処置方法を実施するために、有効量のＳ１Ｐ受容体調節剤（好ましくは、モクラビモドまたは他の上で開示した通りのＳ１Ｐ受容体調節剤）が、そのような処置を必要とする対象に投与される。

【0155】

本明細書で使用される場合、「有効量」は、単独でまたは１種もしくは複数の他の活性剤との組合せでのいずれかで、対象に対して治療効果を付与するのに必要なＳ１Ｐ受容体調節剤（例えば、モクラビモド）の量を指す。有効量は、当業者が認識する通り、例えば、投与経路、賦形剤の使用および他の活性剤の同時使用に応じて変動する。特定の疾患または状態を処置する場合、所望の治療効果は、疾患の進行を阻害することである。これは、疾患の進行の一時的な緩徐化のみを含むことがあるが、より好ましくは、疾患の進行の永続的な停止を含む。これは、日常的な方法によってモニタリングすることができ、または本明細書で論じられる診断方法に従ってモニタリングすることができる。疾患または状態の処置への所望の応答はまた、疾患または状態の開始を遅延することまたはさらには開始を防止することでありうる。具体的な実施形態では、所望の応答は、急性ＧＶＨＤ、慢性ＧＶＨＤ、再発ＡＭＬの開始または死亡を遅延または防止することでありうる。具体的な実施形態では、所望の応答は、ＡＭＬの再発の開始を遅延または防止しながら、全身免疫抑制処置に対して抵抗性のＧＶＨＤ（グレードＩＩＩ／ＩＶ）の開始を遅延または防止することができる。他の実施形態では、所望の応答は、ＨＳＣＴ後３、６、１２および２４ヶ月の時点で、生存を増加させることでありうる。他の実施形態では、所望の応答は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤を投与しない同じＨＳＣＴ処置と比較して、特にＨＳＣＴ後３、６、１２および２４ヶ月の時点で、生活の質を改善することでありうる。

【0156】

Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの投与は、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の前に開始する。好ましくは、投与は、ＨＳＣＴの少なくとも７日前、例えば、ＨＳＣＴの１４、１３、１２、１１、１０、９、８または７日前、好ましくは１１日前に開始する。

【0157】

次いで、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドは、ＨＳＣＴ後少なくとも８０日間、または少なくとも１００日、またはそれ以上に設定された期間にわたって、毎日投与される。

【0158】

好ましい実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドは、より長期間（連用として）、例えば、ＨＳＣＴ後少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４ヶ月もしくはそれ以上、典型的には対象の生涯にわたって、または再発するまで、毎日投与される。具体的な実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドは、ＨＳＣＴ後６～２４ヶ月間、例えば、１２ヶ月間、毎日投与される。

【0159】

本明細書に記載されるＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの１日投薬量および用量は、対象の状態、つまり、疾患のステージ、疾患によって引き起こされた症状の重症度、全般的な健康状態、ならびに年齢、性別および体重、ならびに医学分野の当業者に明白な他の因子に依存しうる。同様に、ＡＭＬに罹患しており、同種ＨＳＣ移植を受けているヒト対象を処置するためのＳ１Ｐ調節剤、好ましくはモクラビモドの用量は、医学分野の当業者によって理解されるパラメーターに従って決定されうる。

【0160】

一部の実施形態では、１日当たり投与されるＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの量は、固定量である。一部の実施形態では、固定１日投薬量は、１日当たり０．０５ｍｇ～４０ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～３５ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ～３０ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり１ｍｇ～１５ｍｇ、さらにより好ましくは１．５ｍｇ～７ｍｇ、さらにより好ましくは２ｍｇ～５ｍｇ、さらにより好ましくは１日当たり約３ｍｇまたは１日当たり約１ｍｇである。

【0161】

一部の実施形態では、Ｓ１Ｐ受容体調節剤はモクラビモドであり、前記モクラビモドは、ＨＳＣＴ後少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４ヶ月またはそれ以上にわたって、１日当たり３ｍｇの投薬量で毎日投与される。

【0162】

１日投薬量は、１日当たり１用量として投与されても、または単一日に複数回用量で投与されてもよい。好ましい実施形態では、１日投薬量は、１日１回投与される。一部の実施形態では、用量は、１日に数回、好ましくは１日に３回投与される。一部の実施形態では、効果的な治療を提供するのに十分な最小用量が使用されてもよい。

【0163】

別の実施形態では、前記Ｓ１Ｐ受容体調節剤はモクラビモドであり、前記モクラビモドは、３ｍｇの１日用量で、例えば、１日に３つの１ｍｇの固体剤形を投与される。実際、間隔を空けて投与される１ｍｇの３つの固体剤形、例えば、カプセル剤または錠剤は、３ｍｇの単一固体剤形よりも嚥下しやすい。

【0164】

骨髄破壊的前処置のステップ（２）
同種造血幹細胞移植の前に、患者は、好ましくは、化学放射線療法とも呼ばれる、施設実務に適合された国のガイドラインに従って高用量の化学療法を使用する、および／または全身照射（ＴＢＩ）を実施することによって前処置される必要がある。好ましくは、標準治療は、骨髄破壊的レジメンである。しかしながら、非骨髄破壊的レジメンまたは低強度前処置がまた、患者の一部の部分集団に使用されてもよい（Jethava et al., Bone Marrow Transplant. 2017 Nov;52(11):1504-1511）。

【0165】

高用量化学療法、高線量全身照射（ＴＢＩ）またはそれらの組合せが、実施される。

【0166】

本明細書で使用される場合、「化学療法剤」および「化学療法」は、例えば、細胞を死滅させる、または細胞分裂を阻害することによってがん細胞の成長を阻害（例えば、停止）する、それぞれ、薬剤および治療を指す。「ＡＭＬのための化学療法剤」および「ＡＭＬのための化学療法」は、対象においてＡＭＬを処置する目的で、対象に投与される、それぞれ、化学療法剤および化学療法を指す。

【0167】

化学療法剤の例としては、シクロホスファミド（ＣＹ）、シタラビン（ＣＡ）、エトポシド（ＥＴＰ）、ブスルファン（ＢＵ）、フルダラビン（ＦＬＵ）、メルファラン（ＭＥＬ）、メトトレキセート（ＭＴＸ）、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）などおよびそれらの混合物、例えば、フルダラビン／ブスルファン、ブスルファン／シクロホスファミドおよびフルダラビン／メルファランが挙げられうる。

【0168】

例えば、以下の前処置レジメンのうちの１つが投与されてもよい（日数は、ＨＳＣＴの当日に対するものである）。

【0169】

前処置レジメンの例としては、例えば、
・フルダラビン；３０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶを１日１回、－８～－４日目の５日間（１５０ｍｇ／ｍ^２）
・チオテパ；５ｍｇ／ｋｇ ＩＶを１日２回、－７日目の１日間（１０ｍｇ／ｋｇ）
・メルファラン；６０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶを１日１回、－２および－１日目の２日間（１２０ｍｇ／ｍ^２）
が挙げられうる。

【0170】

患者の状態および／または現地の実務に合わせるために、前処置レジメンにおける用量変更が行われてもよい。

【0171】

施設実務に従って、以下の３つの前処置レジメンを、本明細書の上で記載した標準レジメンの次に選択してもよい：
・メルファランはブスルファンに置換することができる。
・チオテパはシクロホスファミドに置換することができる。
１． ブスルファン＋フルダラビン＋シクロホスファミド：
－ ブスルファン１１０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、－７～－４日目（４４０ｍｇ／ｍ^２）
－ フルダラビン２５ｍｇ／ｍ^２、－６～－２日目の５日間（１２５ｍｇ／ｍ^２）
－ シクロホスファミド１４．５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、－３および－２日目（２９ｍｇ／ｋｇ）
２． ブスルファン＋フルダラビン ＋ チオテパ：
－ ブスルファン３．２ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶ、－５～－３日目の３日間（９．６ｍｇ／ｋｇ）
－ フルダラビン５０ｍｇ／ｍ^２／日ＩＶ、－５～－３日目の３日間（１５０ｍｇ／ｍ^２）
－ チオテパ５ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶ、－７および－６日目の２日間（１０ｍｇ／ｋｇ）
３． メルファラン＋チオテパ＋フルダラビン：
－ メルファラン１００または１４０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、－６日目
－ フルダラビン４０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、－５～－２日目の４日間（１６０ｍｇ／ｍ^２）
－ チオテパ５～１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、－７日目
（日数は、ＨＳＣＴの当日に対するものである）。

【0172】

例えば、シクロホスファミドの投与およびそれに続く全身照射からなる処置、ブスルファンおよびシクロホスファミドの投与からなる処置などが挙げられうる。

【0173】

ＨＳＣ処置のステップ（３）
前処置の後に、同種ＨＳＣＴが続き、その目標は２段階である：最初に、患者の罹患した造血系を遺伝的に異なる健康なドナー由来の新しいＨＳＣステミングで置き換え、次に、ドナー移植片の免疫治療効果、すなわち、「ＧＶＬ」と呼ばれる移植片対白血病効果を探る。

【0174】

例えば、同種ＨＳＣＴは、ドナー由来のＨＳＣを前記患者に移植することを含みうる。ＨＳＣは、ドナーから収集され、静脈内注入によって患者に投与される。

【0175】

ＨＳＣは、異なる供給源から収集することができる。顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）によって末梢血に動員されたＨＳＣが、今日の移植に好ましい供給源である。臨床使用されるＨＳＣの代替の供給源は、骨髄および臍帯血である。好適なドナーは、高分解能ＨＬＡタイピングによって決定してＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＲＢ１および／または－ＤＱＢ１座で８／８以上の一致を有する、ＨＬＡ一致した血縁また非血縁ドナーであるべきである。

【0176】

同種造血幹細胞移植は、標準治療として実施されてもよい。好適な方法は、例えば、Boglarka Gyurkocza, Andrew Rezvani & Rainer F Storb (2010) Allogeneic hematopoietic cell transplantation: the state of the art, Expert Review of Hematology, 3:3, 285-299, DOI: 10.1586/ehm.10.21に記載されている。

【0177】

好ましくは、幹細胞源は、適合ドナーによってアフェレーシスを介して収集された動員末梢血である。移植片中の最小推奨ＣＤ３４＋細胞用量は２×１０^６／ｋｇ、推奨目標用量は約５×１０^６／ｋｇであってもよい。

【0178】

免疫抑制剤処置のステップ（４）
Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドはまた、単独でおよび／または他の医薬活性化合物との適切な関連付けのほか、組合せで使用されてもよい。

【0179】

急性ＧＶＨＤのリスクを低減するために、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドは、特にＨＳＣＴ後少なくとも最初の３ヶ月間、免疫抑制剤と併せて同時投与される。

【0180】

免疫抑制剤の例としては、限定なしに、シクロスポリンＡ、シロリムス、タクロリムス、メトトレキセートおよびミコフェノレートが挙げられる。

【0181】

ある実施形態では、免疫抑制剤は、有効量のシクロスポリンＡを含むかまたはそれから本質的になる。

【0182】

シクロスポリンＡまたは関連免疫抑制剤の投与は、例えば、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの投与開始日とＨＳＣ移植の日との間の期間内、好ましくはＨＳＣ移植の３もしくは２日前またはＨＳＣ移植の１日前に開始されてもよい。

【0183】

例えば、シクロスポリンＡの静脈内投与は、２～６ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは３～５ｍｇ／ｋｇ／日の初期投薬量で実施されてもよい。投薬量の調節は、シクロスポリンＡの毒性または目標トラフ濃度（１５０～４００ｍｇ／Ｌ）と比べた濃度に基づいて実施される。シクロスポリンＡの投与は、患者が経口投与に耐えうる場合、経口投与に変更することができる。経口投与の初期投薬量は、静脈内投与用の現在の投薬量に設定してもよい。シクロスポリンＡの投薬量は、少なくとも毎週モニタリングされ、臨床的に適切な投薬量に変更される。

【0184】

ある実施形態では、２～６ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは３～５ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量レベルは、ＨＳＣ移植の当日の間、経口維持療法が変更される前２週間までの期間、継続されてもよい。好ましくは、経口維持療法への変更がなされるとき、シクロスポリンＡの１日用量は約１２．５ｍｇ／ｋｇであってもよい。好ましくは、維持療法は、用量を低減する前に少なくとも３ヶ月間、好ましくは６ヶ月間継続される。特に、シクロスポリンＡの用量は、移植後１年かけて徐々にゼロに低減されてもよい。

【0185】

Ｓ１Ｐｒ薬物の使用は、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）およびタクロリムス（ＴＡＣ）などのカルシニューリン阻害剤の用量低減の加速を促進し、これは、患者への主要な利益であり、使用されるカルシニューリン阻害剤の毒性を最小にし、がんに対してより良好に闘うように免疫系（ＨＳＣＴ）を再構築させるのに有利でありうる。

【0186】

メトトレキセートがＳ１Ｐｒ薬物と一緒に使用される場合、メトトレキセートの投薬スケジュールおよび投薬量は、病院の標準に適合されることになる。例えば、ＨＳＣＴの投与日（例えば、Ｓ１ＰＲ調節剤、好ましくはモクラビモドの最初の投与の１１日後）、１０ｍｇ／ｋｇのメトトレキセートが投与され、最初の投与の２および５日後、ならびにそれから１６日目に６ｍｇ／ｋｇのメトトレキセートがそれぞれ投与される。Ｓ１Ｐｒ薬物の使用はまた、メトトレキサートの用量低減の加速を促進し、これは、患者への主要な利益であり、メトトレキサートの毒性を最小にし、がんに対してより良好に闘うように免疫系（ＨＳＣＴ）を再構築させるのに有利でありうる。

【0187】

本方法は、有利には、急性および慢性ＧＶＨＤを防止し、移植片対白血病効果を保持しながら、同種ＨＳＣ移植後に通常投与される免疫抑制剤の量を減らすことができ、したがって、そのような免疫抑制剤処置の有害効果を低下させる。

【0188】

別の実施形態では、方法で使用される免疫抑制剤は、タクロリムスを含まない。別の実施形態では、方法で使用される免疫抑制剤は、シクロスポリンＡを含まない。

【0189】

シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）およびタクロリムス（ＴＡＣ）などのカルシニューリン阻害剤は、ドナーＴ細胞活性化を抑制し、依然として急性ＧＶＨＤ予防法のための最も一般的に使用される免疫抑制剤である。しかしながら、これらの薬剤はまた、白血病特異的Ｔ細胞応答を阻害して、ＧＶＬ効果が損なわれる。

【0190】

本方法によると、Ｓ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの慢性投与により、慢性ＧＶＨＤが大幅に防止され、それを必要とする対象に投与されるシクロスポリンＡまたは他の免疫抑制薬物の量を減らす（漸減する）ことが可能になり、それによって、そのような免疫抑制化合物の有害効果が低下する一方、なお慢性ＧＶＨＤは防止され、ＧＶＬ効果は改善される。

【0191】

Ｓ１Ｐ受容体、好ましくはモクラビモドが長期間、例えば、少なくとも６ヶ月間、好ましくは、１２、１８または２４ヶ月間、典型的には対象の生涯にわたって、または再発するまで投与される（連用）好ましい実施形態では、前記対象は、少なくともシクロスポリンＡを含む有効量の免疫抑制剤でさらに処置され、前記免疫抑制剤処置は、ＨＳＣＴ後６ヶ月の前、好ましくは、ＨＳＣＴ後３～６ヶ月、または３～５ヶ月、または３～４ヶ月の期間内に低減または停止される。

【0192】

具体的な実施形態では、前記免疫抑制剤処置（例えば、シクロスポリンＡ処置）は、例えば、前記免疫抑制剤の開始用量と比較して少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％実質的に低減（漸減）される。

【0193】

免疫抑制剤処置の漸減は、急速にもしくは徐々に、例えば、ＨＳＣ移植の１、２もしくは３ヶ月後１、２、３、４、５または６週間にわたる用量の段階的な低減により実施されてもよく、および／またはＨＳＣ移植の少なくとも３、４、５もしくは６ヶ月後に処置が中止されてもよい。例えば、免疫抑制用量は、６週間～２ヶ月まで徐々に低減され、ＨＳＣ移植の３～４ヶ月後に中止されてもよい。医師は、患者の状態に応じて最も適切に漸減レジメンを決定する。

【0194】

別の実施形態では、本開示の方法は、難治性ＧＶＨＤの発生率の低減、再発の遅延もしくは無再発生存の増加、全生存もしくは無憎悪生存の増加、または生活の質の改善を達成するためのＳ１Ｐ受容体調節剤、好ましくはモクラビモドの投与を含む。

【0195】

具体的な実施形態では、本開示の方法は、特に、ＨＳＣＴ後少なくとも３、６、９、１２、１８または２４ヶ月間にわたって、急性ＧＶＨＤ、慢性ＧＶＨＤ、再発ＡＭＬまたは死亡の開始を遅延または防止する。具体的な実施形態では、本開示の方法は、特にＨＳＣＴ後少なくとも３、６、９、１２、１８または２４ヶ月間にわたって、ＡＭＬ再発の開始を遅延または防止しながら、全身免疫抑制処置に対して抵抗性のＧＶＨＤ（グレードＩＩＩ／ＩＶ）の開始を遅延または防止する。

【0196】

具体的な実施形態では、方法は、特に、ＧＶＨＤのない無再発生存、ならびに再発関連死亡率および移植関連死亡率の両方を介して対象の集団における疾病率または死亡率を低減する。例えば、前記方法は、対象の集団において、ＨＳＣＴ後少なくとも３、６、９、１２、１８または２４ヶ月間にわたって、ＧＶＨＤ、難治性ＧＶＨＤ、再発または死亡のいずれかの発生または重症度を低減する。

【0197】

具体的な実施形態では、前記患者は、ＨＳＣＴから少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヶ月後に難治性ＧｖＨＤがなく、無再発（ｒＧＲＦＳ）である。

【0198】

本明細書で使用される場合、解消し、全身処置を必要としないＧＶＨＤはｒＧＲＦＳにおける事象として最後の評価時に除外されることを除き、ｒＧＲＦＳは、事象としてグレードＩＩＩ～ＩＶ急性ＧＶＨＤ、全身処置を必要とする慢性ＧＶＨＤおよび疾患再発／進行を処理する従来のＧＲＦＳと同様に計算される。

【0199】

したがって、方法の具体的な実施形態では、前記対象は、ＨＳＣＴから少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ヶ月後に、以下：
・少なくとも２ラインの免疫抑制処置に対して抵抗性のグレードＩＩＩ／ＩＶ急性移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、
・全身免疫抑制処置に対して抵抗性の広範囲の慢性ＧＶＨＤ、
・疾患再発、
・死亡
のうちの１つまたは複数を示さない。

【0200】

対象の全生存を改善するための方法であって、各対象について、本明細書で開示されるＳ１Ｐ受容体調節剤を使用する方法のいずれかを用いて対象を処置するステップを含む方法も本明細書で開示される。

【0201】

具体的な実施形態では、前記方法は、ＨＳＣＴについての標準治療に従ってＳ１Ｐ受容体調節剤の投与なしに処置された対象と比較して、好ましくは、細胞療法骨髄移植認定財団（ＦＡＣＴ－ＢＭＴ）質問票および／またはＭＤアンダーソン症状評価票（ＭＤＡＳＩ）によって測定して、３、６、１２または２４ヶ月の時点で対象の生活の質を改善する。改善は顕著でありえ、例えば、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％またはそれ以上の増加でありうる。

【0202】

別の実施形態では、本開示に従って使用するためのＳ１Ｐ受容体調節剤は、
・０．４ｎｇ／ｍＬ～１ｎｇ／ｍＬ、好ましくは０．５５ｎｇ／ｍＬ～０．８５ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは０．６５ｎｇ／ｍＬ～０．７５ｎｇ／ｍＬの最大血漿レベル（Ｃｍａｘ）、
・２ｈ～１０ｈ、好ましくは４ｈ～８ｈ、より好ましくは５ｈ～７ｈの最大血漿レベル到達時間（Ｔｍａｘ）、および
・６０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～７４ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、好ましくは６４ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～７０ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは６６．５ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～６７．５ｈ＊ｎｇ／ｍＬの血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）
を有する。

【0203】

別の実施形態では、本開示に従って使用するためのＳ１Ｐ受容体調節剤は、
・０．６ｎｇ／ｍＬ～１．２０ｎｇ／ｍＬ、好ましくは０．７５ｎｇ／ｍＬ～１．０５ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは０．８５ｎｇ／ｍＬ～０．９５ｎｇ／ｍＬの最大血漿レベル（Ｃｍａｘ）、
・６ｈ～１４ｈ、好ましくは８ｈ～１２ｈ、より好ましくは９ｈ～１１ｈの最大血漿レベル到達時間（Ｔｍａｘ）、および
・６３．５ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～７７．５ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、好ましくは６７．５ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～７３．５ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、より好ましくは６９．５ｈ＊ｎｇ／ｍＬ～７１．５ｈ＊ｎｇ／ｍＬの血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔ）
を有する。

【0204】

別の実施形態では、本開示に従って使用するためのＳ１Ｐ受容体調節剤は、１１０ｈ～１３４ｈ、好ましくは１１６ｈ～１２８ｈ、より好ましくは１２１ｈ～１２３ｈの半減期（Ｔ１／２）を有する。

【0205】

別の実施形態では、本開示に従って使用するためのＳ１Ｐ受容体調節剤は、１００ｈ～１２２ｈ、好ましくは１０５ｈ～１１７ｈ、より好ましくは１１０ｈ～１１２ｈの半減期（Ｔ１／２）を有する。

【実施例】

【0206】

[実施例１]
ＡＭＬの処置のためのモクラビモドによるＨＳＣＴ
本開示の方法は、以下の方法に従って実施することができる。

【0207】

最初の完全寛解（ＣＲ１）または２回目の完全寛解もしくはそれ以降（ＣＲ２）にあり、兄弟姉妹または一致した非血縁ドナーの末梢血幹細胞から収集したＨＳＣＴに適格であるヒト患者が、この治療の対象となりうる。

【0208】

治療は、１日当たり３ｍｇの用量で、ＨＳＣＴ前－１１日目に開始し、少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも１２ヶ月間または再発するまで対象の生涯にわたる（慢性投与）モクラビモドの経口組成物の毎日の慢性投与を含む。

【0209】

ＫＲＰ２０３と一緒に、患者は、好ましくは同種ＨＳＣＴ前－４日目に開始し、シクロスポリンＡおよびメトトレキセートの組合せを含むＧＶＨＤ予防法の標準治療を受ける。

【0210】

患者は、以下の前処置レジメンに供される：フルダラビン；３０ｍｇ／ｍ^２ ｉ．ｖ．を１日１回、－８～－４日目の５日間（１５０ｍｇ／ｍ^２）、チオテパ；５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．を１日２回、－７日目の１日間（１０ｍｇ／ｋｇ）、およびメルファラン；６０ｍｇ／ｍ^２ ｉ．ｖ．を１日１回、－２および－１日目の２日間（１２０ｍｇ／ｍ^２）。前処置後に同種ＨＳＣＴが続く。顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）動員末梢血幹細胞（ＰＢＳＣ）は、造血幹細胞（ＨＳＣ）の好ましい供給源である。ドナーは、高分解能ＨＬＡタイピングによって決定してＨＬＡ－、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＲＢ１および／または－ＤＱＢ１座で８／８以上の一致を有する、ＨＬＡ一致した血縁者また非血縁者であるべきである。

【0211】

[実施例２]
再発リスクの高いＡＭＬ患者を処置するための臨床研究
本明細書において、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている急性骨髄白血病を有する患者におけるモクラビモドの有効性および安全性を評価するための前向き無作為化非盲検多施設第ＩＩ相比較研究を記載する予測例が提供される。
概要

【0212】

【表2-1】

【0213】

【表2-2】

【0214】

【表2-3】

【0215】

【表2-4】

【0216】

【表2-5】

【0217】

【表2-6】

【0218】

【表2-7】

【0219】

【表2-8】

【0220】

【表2-9】

【0221】

【表2-10】

【0222】

【表2-11】

【0223】

【表2-12】

【0224】

【表2-13】

【0225】

【表2-14】

【0226】

【表2-15】

【0227】

【表2-16】

【0228】

【表2-17】

【0229】

【表2-18】

【0230】

緒言
モクラビモドの使用の根拠
モクラビモドは、同種造血幹細胞移植（アロＨＳＣＴ）の補助療法として本出願人によって開発されたスフィンゴシン１リン酸受容体調節剤（Ｓ１Ｐ）である。Ｓ１Ｐは、免疫系に対する効果を伴う製品のクラスである。一部の製品は、開発中であるか、または自己免疫疾患の処置のための免疫療法として既に認可されている。フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ；ＦＴＹ７２０）は、多発性硬化症（ＭＳ）の処置について認可されている。モクラビモドの作用機序はフィンゴリモドに類似している。その両方がプロドラッグであり、それらの活性リン酸化代謝産物は、リンパ節からのリンパ球の流出を遮断し、それによって循環リンパ球数を低減する。しかしながら、モクラビモドプロファイルは、急性骨髄性白血病を有する患者における疾患進行速度、全生存および生活の質を改善するためのアロＨＳＣＴおよび標準治療（ＳｏＣ）と併せた開発が注目されている。モクラビモドによる処置（ＨＳＣＴの１１日前に開始し、ＨＳＣＴ後最大１年間続く）は、二次リンパ器官へのリンパ球の隔離をもたらす。隔離プロセスにより、２つの正の効果が誘発される：１）アロ反応性Ｔ細胞が末梢組織に遊走しないため、移植片対宿主効果（ＧｖＨ）が低減される、２）リンパ節および白脾髄などのリンパ組織に隔離されたアロＴ細胞による残留疾患の根絶により移植片対白血病効果（ＧｖＬ）が増加する。白血病細胞（芽球）は骨髄に由来し、形態学的再発が生じた場合、末梢血および他の組織に広がる。しかしながら、患者が完全寛解に達した場合、最小数の芽球のみが、さらには寛解導入／地固め療法まで、骨髄およびリンパ組織で生存することができる。ＨＳＣＴ後の進行性の免疫再構築は、骨髄およびリンパ組織中のアロ反応性細胞によってＧｖＬを支持する。アロＴ細胞などのリンパ球は、ＧｖＬ効果において重要な役割を果たし、主としてリンパ組織中に存在する。したがって、モクラビモドは免疫抑制的ではないため、アロ反応性Ｔ細胞が抗白血病反応性を保持して、ＧＶＨＤに翻訳するオフターゲット反応性なしにＧｖＬをブーストすることができる。ＨＳＣＴを受けている患者におけるＳｏＣへのモクラビモドの付加からの疾病率－死亡率の強い改善が、再発関連死亡率（ＲＲＭ）および移植関連死亡率（ＴＲＭ）の両方を介して予期される。

【0231】

診断時に腫瘍の遺伝的プロファイルによって決定された分子バイオマーカーに焦点を当てる標的療法などの代替的な治療選択肢と比較して、アロ反応性Ｔ細胞はより幅広い特異度プロファイルを有する。したがって、より幅広い標的集団へのモクラビモドを補助とするＨＳＣＴを介したエスケープ変異体白血病の制御により、標的療法の一部の強い制限に対処することができる。臨床的に関連する対照薬が認可されていないため、モクラビモドの評価はプラセボに対して行われる。これらのデータおよび他のデータは、中軸となる臨床研究を進めて、ＳｏＣと組み合わせたアロＨＳＣＴにおける補助療法としてモクラビモドを評価することを支持する。ＳｏＣレジメンは、現地の実務に従って様々であり、ＭＴＸなどの別の免疫抑制剤と併せた、ＣｓＡなどのカルシニューリン阻害剤（ＣＮＩ）の使用を含みうる。研究の処置は、初期移植前期間（ＨＳＣＴの１１日前）に開始し、モグラビモド群ではＣｓＡおよびＭＴＸに基づくＧＶＨＤ予防法レジメンと併せ、対照群では臨床現場の施設実務に従って、全処置相（１年）にわたって投与されることになる。

【0232】

高リスクＡＭＬにおける同種造血幹細胞移植
アロＨＳＣＴは、ＡＭＬ管理における現在の標準治療の重要な要素であり、再発後の誘導失敗（難治性）および完全寛解の地固めに適応される。

【0233】

化学療法と比較して、アロＨＳＣＴは、再発のリスクを低減するが、処置関連死亡のリスクはより高い。ＡＭＬにおいて、アロＨＳＣＴは、再発のリスクが＞３５％である場合（Dohner et al., Blood 2017 Jan 26;129(4):424-447）、ならびに患者の年齢、併存疾患および虚弱により患者が手順に適合する場合、適応される。

【0234】

高リスクＡＭＬにおけるアロＨＳＣＴは、現在、唯一の潜在的治癒選択肢である。ＧｖＬ効果からは利益を得るものの、この手順は、現在、ＧＶＨＤに起因した非再発疾病および死亡の高リスクを伴う。ＧＶＨＤのリスクは、現在、ＧｖＬ効果の強度に関連し、免疫抑制剤予防法によって軽減され、これは次に、ＧｖＬ効果を低減する。ＡＭＬにおいてＨＳＣＴと競合する治験処置、例えば、分子標的薬物、モノクロナール抗体およびイムノコンジュゲート、チェックポイント阻害剤、Ｔ細胞エンゲージャーおよびＣＡＲ－Ｔ細胞は、持続的な寛解をもたらすことがあり、したがって、治癒の見込みなしに生存を延長することによりＨＳＣＴと競合しうる。モクラビモドがＧｖＬを保持しながらＧｖＨ効果を低減する可能性は、移植関連死亡率および疾病率を低減しながら治癒の見込みを維持する方法として有望である。

【0235】

ＨＳＣＴおよびＧＶＨＤ
移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）は、実際に、ドナーＴ細胞を含む予期される移植片対白血病効果のオフターゲット効果と考えられる。

【0236】

アロ反応性は、移植片対白血病効果（ＧｖＬ）の基礎である。ＧｖＬは、移植後再発の確率を限定する。

【0237】

ミスマッチからのアロ反応性幹：アロ抗原、少量のＨＬＡミスマッチ（ドナー－レシピエント多形性）、主なＨＬＡミスマッチ（Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤＲ、ＤＱ、ＤＰ）および腫瘍アロ抗原。ＧｖＨＤは、急性または慢性（ａＧｖＨＤ、ｃＧｖＨＤ）に生じうる。

【0238】

ＧｖＨＤは高有病率でアロＨＳＣＴ後に一般的である：ａＧｖＨＤ ３０～７０％、ｃＧｖＨＤ ２０～５０％（Magenau et al., Br J Haematol. 2016 Apr;173(2):190-205）。ＧｖＨＤは、移植後死亡および疾病の主因、ならびに移植後の生活の質が損なわれる主因である。ＧｖＨＤ管理におけるいくつかの最近の改善にも関わらず、ＧｖＨＤはなお問題である。ＣＮＩおよびＭＴＸによる免疫抑制予防法を介したＴ細胞抑制、または全身コルチコステロイドを介したファーストライン治療は、日和見感染、臓器毒性、およびＧｖＬ効果を最小にするリスクを伴う。あるいは、特定の免疫調節剤の操作は、ＧｖＨＤおよびＧｖＬに関与するエフェクターＴ細胞を低減する一方、制御性Ｔ細胞を増加し、炎症経路を下方調節することができる。

【0239】

ＣｓＡおよびＭＴＸの組合せは、グレードＩＩ～ＩＶ ａＧｖＨＤの発生率がより低いことが実証されている（Storb et al., N Engl J Med 1986 Mar 20;314(12):729-35）一方、有効性は依然として約５０％の最適以下であり、忍容性は腎毒性および感染と関連する。タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、移植後シクロホスファミド、アルファ１抗トリプシン（ＡＡＴ）を含む代替的な予防レジメンが、様々な設定で提案されている。ルキソリチニブなどのＪＡＫ阻害剤は、適度な有効性を示し、最近、ステロイド難治性ＧｖＨＤ療法について認可された。セカンドライン処置は、抗ＴＮＦ抗体、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、シロリムスおよびＭＭＦを含む。

【0240】

体外循環式光化学療法（ＥＣＰ）もまた、おそらく間葉系幹細胞（ＭＳＣ）と組み合わせた、高リスク／難治性ａＧｖＨＤにおいて提案されている。さらに、便微生物移植がａＧｖＨＤにおいて調査中である。

【0241】

ｃＧｖＨＤ管理は、ファーストラインで長期間漸減による全身コルチコステロイド、およびセカンドラインでＥＣＰ、リツキシマブまたはイブルチニブを含む。

【0242】

ＧｖＨＤのいくつかの高リスクバイオマーカーが特定されている：ＳＴ２（ＩＬ－１Ｒ）およびＲＥＧ３アルファ（腸管損傷バイオマーカー）。

【0243】

ＨＳＣＴおよび移植後再発
ＡＭＬにおける移植後再発は、生物学的および臨床的に異種性である。いくつかの因子は、ＡＭＬにおける移植後再発の発生率に影響を及ぼしうる。

【0244】

以下のリスク因子が特定されている：
－ 前処置レジメンの種類：強度低減前処置は、高リスクの再発と関連する
－ ＧｖＨＤ予防法の種類：抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）または抗Ｔ細胞抗体に基づく集中レジメン、Ｔ細胞枯渇移植片は高リスクの再発と関連する
－ 慢性ＧＶＨＤの不在は、不十分なＧｖＬを介して高リスクの再発と関連する
－ ＨＬＡミスマッチおよび完全なキメリズムの損失
－ 移植後に測定可能な残存疾患（ＭＲＤ）：持続性または再出現。

【0245】

最初の再発を超えた（beyond first relapse）（ＣＲ２）すべての患者は、ＨＳＣＴを必要とし、再発のリスクが非常に高い。

【0246】

ＨＳＣＴの臨床転帰は、寛解の深さ、および誘導の間の真菌感染または臓器不全などの合併性に依存して様々である。

【0247】

ＣＲ２ ＡＭＬにおけるＨＳＣＴ転帰は、ＣＲ１にあるＨＳＣＴを有する患者と比較して合併性および累積化学療法毒性を獲得した患者の実質的な数によって制限される。

【0248】

ＨＳＣＴ基本性能がＣＲステータスに依存して変動しうるため、モクラビモド研究結果の解釈にはＣＲ２対ＣＲ１の階層化が必要である。

【0249】

再発の定義およびＭＲＤ評価方法の標準化が必要である。

【0250】

移植後クローンプロファイルは、多くの場合、診断時のクローンプロファイルとは異なることになる。

【0251】

ＡＭＬのポリクロナール性質に起因して、事前の分子試験を回避するクローンは再発を決定しうる。

【0252】

様々な防止および治療手法は、再発率の低減について調査されており、
－ 高用量前処置レジメン／新しい薬剤、
－ 免疫抑制療法の初期の中止、
－ ＭＲＤ陽性ステータスを陰性ステータスに変更する移植後療法
を含む。

【0253】

しかしながら、カスタマイズした分子モニタリング（ＮＧＳ）、マルチパラメーターフローサイトメトリーおよび日常的なＡＭＬのＭＲＤステータスを評価するキメリズム評価を組み合わせる必要が存在する。

【0254】

－ 予防的ＤＬＩ
－ 標的療法を介した寛解の維持、エピジェネティック処置、免疫に基づく手法。

【0255】

より高リスクのＡＭＬ患者では、再発率は、なお６０％を超え、全体的な無病生存中央値（ＤＦＳ）＜１年（範囲：４～１１ヶ月）となっている。

【0256】

ＨＳＣＴを除き、ＡＭＬにおいて標準と考えるのに十分な有効性を示した維持療法は存在しない。

【0257】

ＦＬＴ３阻害剤などの低分子、ハイポメチル化剤または予防的ドナーリンパ球注入は、維持療法である。

【0258】

非再発死亡率（ＮＲＭ）を低減するいくらかの前進があるが、ＨＳＣＴ後の再発のリスクは、この１０年間で大幅には低減されていない。

【0259】

オフターゲット効果を制限し、標的に対するＴ細胞の利用可能性を改善することを介してＧｖＬおよびＧｖＨを切り離すことは、ＧＶＨＤのリスクを増加させることなく再発のリスクを低減するための望ましい手法である。モクラビモドは、この目的を満たす好適な薬理プロファイルおよび科学的根拠を有する、現在臨床開発中の唯一の治験品である。

【0260】

ＨＳＣＴおよび生存、ＧＶＨＤのない無再発生存（ＧＲＦＳ）エンドポイント
移植後生存は、大部分がＨＳＣＴ後のＡＭＬ再発に関連するが、非再発死亡率が顕著である。様々な戦略が、再発を低下し、したがって、ＯＳを改善するために調査されている。

【0261】

強度の低減した前処置では再発率がより高いため、前処置レジメンの用量強度は問題である一方、骨髄破壊的前処置は生存を改善し、再発を低減する。しかしながら、用量強度の影響は、ゲノミクスに依存しうる。

【0262】

免疫チェックポイント遮断（ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＰＤＬ１，など）、標的療法（ＴＫＩ）、維持低メチル化剤（ＨＭＡ）およびワクチンは調査中であり、不十分な忍容性と関連しうる。

【0263】

アロＨＳＣＴを、同種ＧｖＬ効果を保持しながら自己ＨＳＣＴと同程度に安全で単純なものとすることが、モクラビモド療法の目的である。

【0264】

ＨＳＣＴの性能はＧＲＦＳによって評価され、これは、ＨＳＣＴへの補助剤として提案された治験医薬品の評価のための複合エンドポイントである。事象がＨＳＣＴ後１年以内のグレード３～４急性ＧＶＨＤ、全身治療を必要とする慢性ＧＶＨＤ、再発または死亡を含む無ＧＶＨＤ／無再発生存（ＧＲＦＳ）（Holtan et al., Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jun;21(6):1029-36）。

【0265】

より最近では、難治性ＧＲＦＳ（ｒＧＲＦＳ）が、長期間ＨＳＣＴ評価の正確なエンドポイントとして提案された。解消し、全身処置を必要としないＧＶＨＤはｒＧＲＦＳにおける事象として最後の評価時に除外されることを除いて、ｒＧＲＦＳは、事象としてグレードＩＩＩ～ＩＶ急性ＧＶＨＤ、全身処置を必要とする慢性ＧＶＨＤおよび疾患再発／進行を処理する従来のＧＲＦＳと同様に計算される。

【0266】

ｒＧＲＦＳは、モクラビモド評価：死亡、再発または持続性の重度ＧＶＨＤについてＧＲＦＳよりも正確である。

【0267】

研究介入およびＩＭＰ開発プログラム。
関連する非臨床知見
ＫＲＰ２０３（モクラビモド）は、そのリン酸化活性代謝産物を介してスフィンゴシン１－リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体を選択的に標的とする免疫調節剤である。ＫＲＰ２０３－リン酸塩は、ヒトＳ１Ｐ１およびＳ１Ｐ４に対する強力なアゴニストであり、ｈＳ１Ｐ３およびＳ１Ｐ５に対して強力だが部分的なアゴニストである。治療効果は、リンパ組織化から腸、皮膚またはＣＮＳなどの感受性標的器官へのエフェクターリンパ球再循環の防止に起因すると考えられる。

【0268】

ＫＲＰ２０３－リン酸塩は、Ｓ１Ｐ１の長期間続く完全な内部移行を誘導し、これは、これらの細胞をＳ１Ｐに対して非感受性にし、リンパ器官から出る不可避シグナルを取り除く。ＫＲＰ２０３は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて治療濃度で、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）における同種刺激Ｔ細胞増殖を阻害せず、血液学的細胞毒性を示さず、ＣＤ４＋ Ｔ細胞のアポトーシスも誘導しない。ＫＲＰ２０３は、末梢血中のリンパ球数を８０％超低減する。

【0269】

ＧＰＣＲ、イオンチャンネル、トランスポーター、核受容体および酵素を含むオフターゲット結合アッセイを使用して、大きな安全マージンを、３ｍｇ／日の最大ヒト目的用量で７×１０^－３ｎＭの推定ＫＲＰ２０３－Ｐ不含血漿濃度と比較して、計算した。したがって、二次薬理効果が、治療用量での非特異的受容体活性化に起因して生じる可能性は低い。

【0270】

安全性薬理学調査では、最大２０ｍｇ／ｋｇの用量（試験した最高用量）でイヌの呼吸器機能に対する顕著な効果も、３ｍｇ／ｋｇのＫＲＰ２０３で前処置したラットにおいて感作剤によって誘導された気管支収縮反応に対する顕著な効果も明らかにならなかった。いくらかの立毛を除き、最大２０００ｍｇ／ｋｇの用量でラットにおいて有害な神経薬理効果は見られなかった。ＶＥＧＦ誘導血管漏出モデルにおいて、ＫＲＰ２０３は血管保護性（バリア保護性）であることが証明された一方、単回経口用量後に肺の内皮バリアを軽度に減少させた。ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける心血管安全性薬理学の評価は、ｈＥＲＧチャンネルに対するＫＲＰ２０３のわずかな阻害能（０．５～１０μＭ）を示したが；しかしながら、活性部分は、３μＭの試験した最高濃度まで顕著な効果を示さなかった。３μＭのＫＲＰ２０３またはそのリン酸塩の濃度でモルモット乳頭筋調製物においてＡＰＤ延長は見られなかった。ＱＴ延長の示唆は遠隔測定したイヌまたは麻酔科のモルモットにおいて観察されなかったが、ＫＲＰ２０３は、心拍数を低下させる（単離されたウサギ心臓またはモルモット；外挿曝露≧０．１μＭ）または血圧を上昇させる（イヌ；外挿曝露≧０．３μＭ）潜在能を有することが示された。利用可能なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏデータに基づいて、負の変時効果および血圧のいくらかの軽度の増加を引き起こす潜在能を除き、ＫＲＰ２０３が人間において不整脈またはＱＴ延長を引き起こすことは示されなかった。

【0271】

［１４Ｃ］ＫＲＰ２０３の経口投与後、放射能Ｔｍａｘは、雄性ラットおよびイヌにおいてそれぞれ７時間および９．３時間であり、吸収が遅いことを示した。［１４Ｃ］ＫＲＰ２０３関連放射能の血液分布は、種に依存し、［１４Ｃ］ＫＲＰ２０３の血漿タンパク質結合は、すべての調査した種において高いことが見出された（ヒト血漿における＞９９％を含む）。［１４Ｃ］ＫＲＰ２０３の静脈内投与後、放射能は、ラットおよびイヌ組織に同様の分布体積で容易に分布した（ラットにおいてＶｓｓ＝８．０Ｌ／ｋｇ）。

【0272】

Ｗｉｓｔａｒラットへの［１４Ｃ］ＫＲＰ２０３のｐ．ｏ．投薬（０．５ｍｇ／ｋｇ）後、化合物関連放射性物質は、投薬後８～２４時間の時点で最大組織濃度を示した。高曝露組織は肝臓であり、より低い程度で腎臓、小腸、副腎、肺、脾臓および腸間膜リンパ節であった。ＣＮＳ組織（大脳、小脳および延髄）における放射能は、単回投与後の投薬後２４ｈまで血漿中よりも低かった。放射能は、これらの組織から非常にゆっくり排除され、［１４Ｃ］ＫＲＰ２０３関連放射能は、投薬後１６８ｈで、血漿中よりもＣＮＳ組織において５～６倍高かった。［１４Ｃ］ＫＲＰ２０３（０．５ｍｇ／ｋｇ／日）複数経口用量の１４日後、血漿に比べて脳でより多くの総放射能が蓄積し、はるかに遅く排除された。

【0273】

ＫＲＰ２０３のｉｎ ｖｉｔｒｏ代謝産物プロファイルの調査により、ラット、イヌおよびヒトの血中、すべての種においてリン酸化ＫＲＰ２０３のみが検出され、最高形成率はラット血液であり、イヌおよびヒト血液が続いたことを示した。ヒト肝細胞において、定量的に、リン酸化ＫＲＰ２０３が中でもより際立った代謝産物であった。

【0274】

血漿中リン酸化ＫＲＰ２０３対ＫＲＰ２０３のｉｎ ｖｉｖｏ比は、ラットにおいて最大４５であった。ヒト血液および肝細胞におけるＫＲＰ２０３に対する代謝活性は他の種の代謝活性よりも低かったため、人間におけるＫＲＰ２０３の代謝クリアランスは、ラットおよびイヌにおける代謝クリアランスよりも低いと予想される。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験を使用して、ＫＲＰ２０３は、ヒトシトクロームＰ４５０アイソザイムの活性の阻害に関連する可能性を示さなかった。ＫＲＰ２０３およびＫＲＰ２０３リン酸塩は、それぞれ６．１５μＭおよび５０μＭの濃度までヒトＰＸＲ受容体を介したＣＹＰ３Ａ４の顕著な誘導を示さなかった。ＫＲＰ２３０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてヒト肝細胞中、少量の共有結合薬物－タンパク質付加物を形成した。検出レベルが低い（３時間で６８ｐｍｏｌ／１０^６細胞）ことに起因して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ付加物形成は、低用量レベル（例えば、１０ｍｇ未満）で臨床的に関連する知見と関連する可能性は低い。

【0275】

単回および複数回用量（４および１３週）後のイヌにおける血漿毒物動態学データは、ＫＲＰ２０３についてより高用量で曝露および用量間の比例性を超える傾向、ならびにＫＲＰ２０３リン酸塩についてすべての用量レベルで比例下の傾向があったことを実証した。ラットにおいて、単回および複数回投与後のＫＲＰ２０３およびＫＲＰ２０３リン酸塩両方について、曝露および用量間の明らかな比例性があった。１．４～６．６および１０．９～１９．１のＫＲＰ２０３リン酸塩／ＫＲＰ２０３比（ＡＵＣ０－２４ｈに基づく）が、それぞれイヌおよびラットにおいて観察された。イヌにおいて反復投薬（４および１３週）後のＫＲＰ２０３およびＫＲＰ２０３リン酸塩のいずれかについて蓄積の証拠はなかったが、ラットにおいて、曝露は、単回用量と比較して１３週処置の終了時に２～５倍増加した。ラットおよびイヌにおいて、ＫＲＰ２０３およびＫＲＰ２０３リン酸塩の両方について、曝露における性差は認められなかった。

【0276】

急性毒性研究は、ＫＲＰ２０３が、高用量レベルまで十分忍容され、ラットにおいて１０００ｍｇ／ｋｇの経口用量、またはラットもしくはマウスにおいて５０ｍｇ／ｋｇ超の静脈内用量でのみ致死性があった。イヌにおいて２０００ｍｇ／ｋｇまでの単回経口投薬後に死亡は見られなかった。

【0277】

マウスにおける反復用量毒性研究（２週間）により、≧４５ｍｇ／ｋｇ／日の用量でのこの種における死亡率が明らかになった一方、ラットおよびイヌ（それぞれ２６および５２週まで）では、それぞれ５０ｍｇ／ｋｇおよび１５ｍｇ／ｋｇの１日用量まで死亡は見られなかった。薬理作用様式から予想される通り、リンパ器官におけるリンパ球枯渇に関連する効果および特性変化は、すべての種において、反復用量毒性研究において試験したすべての用量レベルで認められた。これらの効果のほか、毒性の主標的器官は肺（マウス、ラットおよびイヌ）、肝臓（マウスおよびラット）、ならびに腎臓（マウス）であった。

【0278】

肺は、試験したすべての動物種において一貫した標的器官であることが示された。１３、２６および５２週間のラットおよび／またはイヌ研究の終了時、４週間毒性研究において生じた肺効果の変化と類似した全身曝露での病理組織学的変化は観察されなかった。食細胞の一時的な活性化およびこれらの細胞による可溶性マーカーの分泌増加が、平滑筋肥大／過形成への主な寄与因子であると考えられる。

【0279】

肝臓に対する効果（胆管過形成、胆管における体液貯留（ラットのみ）、胆管線維症および巣状壊死）が、ラットおよびマウスで見られたが、イヌでは見られなかった。ラット肝臓所見は、４から２６週間への処置の延長時に大幅には悪化しなかった。

【0280】

一般に、肝臓への効果は軽度であり、一般臨床徴候（例えば、体重および食物消費）と組み合わせて、一部の研究において高用量レベルでのみ生じ、ＭＴＤを超えた可能性を示した。さらに、ＫＲＰ２０３は、ヒト肝臓副作用のｉｎ ｓｉｌｉｃｏ警告部分構造を示さず、ラットにおける２週間探索による毒性研究における肝臓の遺伝子プロファイリングは、肝毒性関連変化を示さなかった。

【0281】

腎臓は、マウスでのみ、≧４５ｍｇ／ｋｇ用量での２週間研究においてのみ毒性の標的器官であった。最小から重度の病変が、いずれの性別でも認められ、尿細管空胞化、拡張、変性、再生、硝子滴、硝子様円柱、有糸分裂像の増加、フィブリノイド沈着を伴う糸球体変性および／または糸球体症からなった。

【0282】

腎損傷は、この研究で見られた死亡／瀕死の主因である可能性が最も高かった。

【0283】

１３週マウス研究において２０ｍｇ／ｋｇの最高用量レベルまで腎臓変化は見られず、全身曝露（ＡＵＣ０－２４ｈ）はおよそ７２５０ｎｇ・ｈ／ｍＬとなった。

【0284】

ＫＲＰ２０３によるマウスにおける２つのｉｎ ｖｉｔｒｏ遺伝毒性試験（細菌突然変異および染色体異常）および微小核研究からのＫＲＰ２０３またはそのリン酸塩の遺伝毒性能についての証拠はない。

【0285】

ラットおよびウサギにおける生殖毒性研究は、低用量で胎児死亡および奇形をもたらす、生殖器系に対する催奇形性および効果を示した（ラット研究においてＮＯＡＥＬなし）。生殖毒性学研究において、または４もしくは１３週間毒性研究における病理組織学的評価から、２０ｍｇ／ｋｇの最高用量までの雄の生殖能力に対する効果は、試験した最高用量まで観察されなかった。

【0286】

それぞれ２６または１３週までラットまたはイヌに経口投薬によって与えられた場合、胃腸管においてＫＲＰ２０３によって誘導された局所忍容性が損なわれたことは示されていない。２６および５２週間イヌ毒性研究では、軟／粘液便および下痢を伴う胃腸障害が、高用量レベルで雄においてのみ生じた。ＫＲＰ２０３は、顕著な眼刺激を引き起こすが、ウサギの皮膚には刺激を起こさず、接触感受性能は有さない。

【0287】

全体として、今日までに完了した前臨床研究では、調査臨床研究におけるこの化合物の使用を不可能にするデータは生成されていない。

【0288】

関連する臨床研究および投薬根拠
表１は、ＫＲＰ２０３に曝露された対象数により臨床研究をまとめている。

【0289】

全体として、３２５ＨＶおよび６６名の患者（２７名の患者が潰瘍性大腸炎、１０名が亜急性皮膚エリテマトーデス、および２９名がクローン病）が、ＫＲＰ２０３のプラセボ対照試に含まれ、ＫＲＰ２０３は十分忍容され、良好な安全性プロファイルを示した。

【0290】

血液悪性腫瘍のための同種ＨＳＣＴを受けている患者におけるＫＲＰ２０３を用いた臨床研究（研究ＫＲＰ２０３Ａ２１０５）が完了している。

【0291】

【表3-1】

【0292】

【表3-2】

【0293】

血液悪性腫瘍のためのＨＳＣＴにおける研究ＣＫＲＰ２０３Ａ２１０５
血液悪性腫瘍のための同種ＨＳＣＴを受けている患者におけるＰＫ、安全性、忍容性、薬物動態および有効性（パート２のみ）を評価するための第Ｉｂ相研究２パート非盲検研究
・パート１は、１０名の患者のうちＨＳＣＴ患者における標準治療ＧｖＨＤ予防法（シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）／メトトレキセート）に加えた３ｍｇ／日ＫＲＰ２０３の安全性を調査するための単一群非盲検研究である。
・パート２は、２０名の患者における、タクロリムス／メトトレキセートと組み合わせた３ｍｇ／日のＫＲＰ２０３の安全性、有効性およびＰＫを、ＣｓＡ／メトトレキセートと組み合わせた１ｍｇ／日のＫＲＰ２０３と比較するための無作為化２群非盲検研究である。

【0294】

研究集団は、血液悪性腫瘍と診断され、ＨＬＡ一致幹細胞供給源が利用可能な標準同種ＨＳＣＴに適格である男性または女性対象で構成された。そのような悪性腫瘍としては、これらに限定されないが、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、辺縁帯および濾胞性リンパ腫、大細胞リンパ腫、リンパ芽球性バーキットおよび他の高グレードリンパ腫；マントル細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫；前リンパ球性白血病または多発性骨髄腫が挙げられた。

【0295】

パート１は、スクリーニング期間（－５０～－２日目）、ベースライン（－１日目）、ＫＲＰ２０３による１日目～１１１日目の処置期間、および最大３６５日間（移植から）のフォローアップ期間で構成された。対象は、スクリーニング期間（ベースラインのおよそ２～５日前）に研究現場に収容され、治験品である３ｍｇのＫＲＰ２０３を、１日目から１１１日目まで、１日１回、標準治療（ＳＯＣ）ＧｖＨＤ予防法として与えられるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）と共に受けた。ＨＳＣＴを１１日目に実施した。ＫＲＰ２０３を用いた研究処置に加えて、施設実務に従い、活動は、前処置、標準ＧｖＨＤ予防法、幹細胞の注入、移植前および後の支持療法、ならびにフォローアップ評価を含んだ。対象は、骨髄移植が行われた後２～５日間入院したままであった。後続の研究訪問は、外来、または対象の健康状態に応じて必要であれば入院であった。

【0296】

パート２は、スクリーニング期間（－５０～－２日目）、ＫＲＰ２０３による１日目～１１１日目の処置期間、およびフォローアップ訪問で構成された。骨髄破壊的前処置は、化学療法を使用し、ＳＯＣに従って２日目～１０日目の間に実施した。適格基準を満たす対象を、以下のいずれかを受けるように無作為化した：
・１ｍｇ ＫＲＰ２０３を１日１回、１１１日間およびＣｓＡをＳＯＣ ＧｖＨＤ予防法として与えたか、または
・３ｍｇ ＫＲＰ２０３を１日１回、１１１日間およびタクロリムス（Ｔａｃ）をＳＯＣ ＧｖＨＤ予防法として与えた。

【0297】

パート１と同様に、ＨＳＣＴを１１日目に実施し、すべての他の手順／訪問はパート１と同じであった。

【0298】

研究は、戦略に関する考察に起因して早期に終了した。この決定は、ＫＲＰ２０３の安全性の懸念にはなんら関係しなかった。研究は、研究を早期に終了する決定を行った当日に告知に基づく同意書面にサインした対象について、進行中の患者のフォローアップ期間は短縮したが、ＫＲＰ２０３の最後の用量後６ヶ月の適切な安全性フォローアップを維持した。

【0299】

研究に登録された合計２５名の対象のうち２３名の対象が、研究処置を受けた。２名の患者は、ドナーが適格でないため、およびスクリーニングの失敗のために研究処置を受けなかった。パートＩでは、１０名の対象が３ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣＳＡを受け、パートＩＩでは、６名の対象が１ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡを受け、７名の対象が３ｍｇ＋Ｔａｃを受けた。

【0300】

全体として、パートＩの１０名の対象すべて、ならびにそれぞれパートＩＩの１ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡ群の３／６名の対象および＋３ｍｇ＋Ｔａｃ群の１／７名の対象を含む１４／２３名の対象が研究を完了した。

【0301】

研究中止の主な理由は、離脱の意向（ｎ＝１４、１７％）に続いてＡＥ（ｎ＝３、１３％）および死亡（ｎ＝２、９％）であった。

【0302】

最も頻繁な有害事象
パート１
全体として、パート１のすべての対象が研究処置の３０日後にＡＥを報告し、９名の対象が移植の３０日までにＡＥを報告し、７名の対象が、処置の開始から移植直前までにＡＥを報告した。

【0303】

ＡＥの大部分は、処置の開始から移植直前までの器官別大分類の胃腸障害（６名、６０％）に関係した。移植から移植の３０日までに、最も頻繁に罹患した器官別大分類は、胃腸障害（７名、７０％）、呼吸器、胸郭および縦隔障害（４名、４０％）、血管障害（３名、３０％）、免疫系障害（３名、３０％）、ならびに神経系障害（３名、３０％）であった。移植の３０日以降に最も頻繁なＡＥは、免疫系障害（１０名、１００％）、一般・全身障害および投与部位の状態（６名、６０％）、ならびに感染症および寄生虫症（５名、５０％）に属した。

【0304】

処置の開始から移植の直前まで、少なくとも２名の対象における最も頻繁なＡＥは、嘔吐（４名、４０％）、吐き気（２名、２０％）および徐脈（２名、２０％）であった。徐脈（２名、２０％）、高血圧（１名、１０％）および洞停止（１名、１０％）の事象は、研究者により研究処置との関連が疑われた。

【0305】

移植から移植の３０日まで、最も頻繁なＡＥ（少なくとも２名の対象における）は、嘔吐（６名、６０％）、吐き気（２名、２０％）、腸の急性ＧｖＨＤ（３名、３０％）、胸水（２名、２０％）および毛細管漏出症候群（２名、２０％）であった。これらの事象のうち、胸水（２名、２０％）および毛細管漏出症候群（２名、２０％）の事象は、研究者により研究処置との関連が疑われた。

【0306】

移植の３０日後、最も頻繁なＡＥ（少なくとも２名の対象における）は、慢性ＧｖＨＤ（７名、７０％）、肝臓の慢性ＧｖＨＤ（５名、５０％）、末梢性浮腫（４名、４０％）、皮膚の急性ＧｖＨＤ、腸の急性ＧｖＨＤおよび皮膚の慢性ＧｖＨＤ（各３名、３０％）に続いて、下痢、吐き気、発疹、眼瞼浮腫および腸の慢性ＧｖＨＤ（各２名、２０％）であった。これらのうち、末梢性浮腫（２名、２０％）の事象は、研究者により研究処置との関連が疑われた。

【0307】

パート２
両方の処置群パート２で無作為化したすべての対象（１３名［１００％］）が、処置の開始から移植直前まで、移植から移植後３０日まで、および移植の３０日後に少なくとも１つのＡＥを経験した。

【0308】

処置開始から移植直前まで、罹患した上位３つの器官別大分類（１ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡおよび３ｍｇ ＫＲＰ２０３＋Ｔａｃ処置群の両方）は、胃腸管障害、臨床検査、ならびに一般・全身障害および投与部位の状態であった。移植後３０日まで、報告された上位３つの器官別大分類は、胃腸障害および臨床検査と共に血管障害であった。移植の３０日後、主要な（上位３つ）ＡＥは、器官別大分類免疫系障害、感染症および寄生虫症、ならびに一般・全身障害および投与部位の状態であった。

【0309】

処置の開始から移植の直前までに報告された最も頻繁なＡＥ（１ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡまたは３ｍｇ ＫＲＰ２０３＋Ｔａｃ処置群いずれかにおいて少なくとも２名の対象）は、吐き気、嘔吐、体重増加、血中クレアチニン上昇および下痢であった。これらのうち、１名の対象（１ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡ処置群）における血中クレアチニン上昇の事象は、研究者により研究処置との関連が疑われた。

【0310】

移植から移植の３０日までに報告された最も頻繁なＡＥ（１ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡまたは３ｍｇ ＫＲＰ２０３＋Ｔａｃ処置群の両方において少なくとも２名の対象）は、嘔吐、口内炎、高血圧、血小板減少、背部痛、骨痛、Ｃ反応性タンパク質増加、下痢および低マグネシウム血症であった。これらのうち、２名の対象における、Ｃ反応性タンパク質の事象（１ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡ処置群）および高血圧の群（３ｍｇ ＫＲＰ２０３＋Ｔａｃ処置群）は、研究者により研究処置との関連が疑われた。

【0311】

移植の３０日後に報告された最も頻繁なＡＥ（１ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡまたは３ｍｇ ＫＲＰ２０３＋Ｔａｃ処置群の少なくとも２名の対象）は、慢性ＧｖＨＤ、末梢性浮腫、皮膚における急性ＧｖＨＤ、腸における急性ＧｖＨＤ、ＡＬＴ増加、下痢および口腔カンジダ症であった。これらのうち、１名の対象（１ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡ群）における末梢性浮腫および２名の対象（１ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡおよび３ｍｇ ＫＲＰ２０３＋Ｔａｃ処置群においてそれぞれ１名）におけるＡＬＴ増加は、研究者により研究処置との関連が疑われた。

【0312】

死亡および他の重篤または臨床的に重大な有害事象
全体として、研究の間、１年および長期間フォローアップ期間に７例の死亡が報告された。３名の対象は、誤嚥性肺炎、肝不全またはホジキン病のグレード３またはグレード４の重篤なＡＥに起因して死亡した。

【0313】

肝不全およびホジキン病は、研究者により研究処置との関連が疑われた。しかしながら、独立した病理学者およびデータモニタリング委員会もまた肝不全の例を検討し、病理組織学所見に基づいて、肝臓損傷はむしろ急性ＧｖＨＤに続く同種免疫媒介性肝炎によって引き起こされた（したがって、肝不全は、ＫＲＰ２０３に関連した可能性は低い）と結論付けた。ホジキン病に関して、研究者は、ホジキン病とＫＲＰ２０３との関連を疑った。研究者の見解では、ＫＲＰ２０３は免疫抑制薬として、ＧＶＬ効果を鈍らせることがあり、これにより、基礎血液疾患が再発しうる。

【0314】

重篤または臨床的に重大な有害事象
パート１
１名の対象（１０％）が、処置の開始から移植の直前までに嘔吐の重篤なＡＥを報告した。

【0315】

２名の対象（２０％）が、移植後３０日までに急性ＧｖＨＤ、呼吸困難および体重増加の３つの重篤なＡＥを報告した。

【0316】

移植の３０日後に報告された重篤なＡＥの数には急激な上昇があった。４名の対象（４０％）が、器官別大分類のＳＡＥ、主に一般・全身障害および投与部位の状態（３名、３０％）、感染症および寄生虫症（２名、２０％）、ならびに良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む）（２名、２０％）を報告した。この期間中に２名以上の対象において報告された重篤なＡＥはなかった。

【0317】

パート２
処置開始から移植直前までに重篤なＡＥは報告されなかった。１ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡ処置群の１名の対象（１０％）が、移植後３０日までに眼瞼炎および嚢胞様黄斑浮腫の２つの重篤なＡＥを報告した。

【0318】

主にＧｖＨＤの事象に起因して、移植の３０日後に報告された重篤なＡＥの数には急激な上昇があった。報告された最も頻繁な重篤なＡＥ（パート２において少なくとも２名の対象）は、腸の急性ＧｖＨＤ（３名、２３％）、下痢（２名、１５％）、および全般的な身体健康状態の悪化（２名、１５％）であった。

【0319】

研究薬物に関連した重篤な有害事象
パート１
嚢胞様黄斑浮腫、労作時呼吸困難および末梢性浮腫の３つの重篤なＡＥが、移植の３０日後に１名の対象（１０％）で報告され、研究者により研究処置との関連が疑われた。これらの事象はすべて軽度の重症度であった。

【0320】

パート２
移植から移植後３０日までにＫＲＰ２０３＋ＣｓＡ処置群の１名の対象（１７％）において報告された眼瞼炎（グレード２）および嚢胞様黄斑浮腫（グレード３）の２つの重篤なＡＥは、研究者により研究処置との関連が疑われた。

【0321】

移植の３０日後、研究者により研究処置との関連が疑われた、４名の対象（３１％）が報告した５例の重篤なＡＥは、各々１（８％）例の熱性骨髄形成不全（グレード３）、肝不全、ホジキン病（グレード３）、黄斑虚血（グレード３）、および網膜虚血（グレード３）であった。

【0322】

中止につながる有害事象
全体として、３ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡ群の２名（２９％）の対象、１ｍｇ ＫＲＰ２０３＋ＣｓＡ群の２名の対象（３３％）、および３ｍｇ ＫＲＰ２０３＋Ｔａｃ群の１名（１４％）の対象が、研究薬物の中止となったＡＥを有した。研究薬物の中止につながったすべての事象は、パート１における呼吸困難および体重増加の２つの重篤な事象を除き、研究処置への関連が疑われた。

【0323】

本発明の利益
高リスク急性骨髄白血病の患者の場合、依然として同種ＨＳＣＴが唯一の治療選択肢である。このプロトコルは、これらの患者に、ＨＳＣＴに関連した全生存、および／または難治性ＧＶＨＤのない無再発生存（ｒＧＲＦＳ）、および／または生活の質を改善する有望な補助処置を受ける機会を提供する。利益の予測は、以前の第ＩＩｂ相ＣＫＲＰ２０３２１０５研究結果に基づく。

【0324】

図１に示される通り、軽度の慢性ＧＶＨＤの発生率は、３ｍｇ ＫＲＰ２０３およびタクロリムスまたは１ｍｇ ＫＲＰ２０３およびシクロスポリンＡを受けた患者と比較して、３ｍｇ ＫＲＰ２０３およびシクロスポリンＡを受けた患者で減少する。さらに、中等度の慢性ＧＶＨＤの発症は、他の処置群と比較して、３ｍｇ ＫＲＰ２０３およびシクロスポリンＡを受けた患者で遅延する（図３を参照されたい）。３ｍｇ ＫＲＰ２０３およびシクロスポリンＡを受けた患者での再発の発生率は、３ｍｇ ＫＲＰ２０３およびタクロリムスまたは１ｍｇ ＫＲＰ２０３およびシクロスポリンＡを受けた患者と比較して低い。まとめると、これらのヒトにおける最初のデータは、ＨＳＣＴを受けているＡＭＬ患者において慢性ＧＶＨＤの発生を遅延し、原疾患の再発を防止するための、１１１日超の期間にわたる３ｍｇ ＫＲＰ２０３の長期間投与を支持する。

【0325】

潜在リスクの評価、ならびに利益およびリスク管理
予想されるリスクはモクラビモド臨床経験に基づき、予想される利益を超えないと予測される。対象は、この臨床試験に参加する負担：スクリーニングおよびフォローアップ通院の頻度、長期の入院および必要に応じた予定外の通院に関して完全かつ明確に情報を提供される。対象はまた、血液試験および骨髄サンプル採取の実施頻度について情報を提供され、試験への参加を決定する前にすべての情報を慎重に検討することを求められる。対象は、重要な臨床事象の発生について詳細にモニタリングし、処置はそれを行うことが安全かつ適切であると考えられる場合のみ継続する。モクラビモドの早期臨床開発は、その使用が一般に安全であり、十分忍容されることを示し、本第ＩＩｂ相試験におけるその使用の評価を正当付けることができる。第ＩＩｂ相試験で得られたデータはまた、モクラビモドがＡＭＬ患者における治療活性の潜在性を有することを示した。

【0326】

試験の目的およびエンドポイント
目的
この研究の目的は、急性骨髄白血病を有する対象における同種ＨＳＣＴの補助処置としてのモクラビモドの安全性および有効性を対照に対して比較することである。研究の追加の目的は、生活の質に対する２つの処置の効果を比較することである。

【0327】

主目的
ＨＳＣＴの安全性および有効性を改善するためのＨＳＣＴへの補助処置としての、再発およびＧＶＨＤに対するモクラビモドの効果を評価すること。ＨＳＣＴは、最初（ＣＲ１）または後続の形態学的完全寛解（ＣＲ２）にあるＡＭＬを有する対象において、ＨＬＡ適合した兄弟姉妹または非血縁ドナーを用いて実施される。

【0328】

二次目的
２年の時点での全生存、２年の時点での無疾患進行生存および生活の質に対するモクラビモドの効果を評価すること。

【0329】

主要エンドポイント
研究の主要エンドポイントは、難治性ＧＶＨＤのない無再発生存（ｒＧＲＦＳ）である。

【0330】

ｒＧＲＦＳは、無作為化から、
・少なくとも２ラインの処置に対して抵抗性のグレードＩＩＩ／ＩＶ急性移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、
・全身免疫抑制処置に対して抵抗性の広範囲の慢性ＧＶＨＤ、
・疾患再発、
・死亡
のいずれかが最初に起こるまでの時間として定義される。

【0331】

この複合エンドポイントは、安全性および有効性の両方を捕捉する。様々な重大事象を等級付けする。ＧＲＦＳ確認などの複合エンドポイントは、新しい治療を試験する場合に臨床的に関連する。

【0332】

解消し、全身処置を必要としないＧＶＨＤはｒＧＲＦＳにおける事象として最後の評価時に除外されることを除いて、ｒＧＲＦＳは、事象としてグレードＩＩＩ～ＩＶ急性ＧＶＨＤ、全身処置を必要とする慢性ＧＶＨＤおよび疾患再発／進行を処理する従来のＧＲＦＳと同様に計算される。

【0333】

二次エンドポイント
研究の重要な二次エンドポイントは、全生存である。

【0334】

全生存（ＯＳ）は、無作為化から任意の原因による死亡までの時間として定義される。有効性評価のための他の二次エンドポイントは、無増悪生存（ＰＦＳ）および再発の累積発生率である。ＰＦＳは、無作為化から疾患の再発または任意の原因による死亡までの時間として定義される。再発の累積発生率は、無作為化から形態学的または臨床上の再発の発生率として定義される。

【0335】

安全性評価のための二次エンドポイントは、
・黄斑浮腫の発生率
・用量低減／処置の中止につながる肝機能異常の発生率
・重度の徐脈の発生率
・移植後リンパ増殖性疾患の発生率
・ＥＢＶ／ＣＭＶを含むウイルス、細菌および真菌による重度の感染性合併症の発生率、ならびに抗ウイルス療法の先制的治療使用の発生率
・ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード３～５有害事象の累積発生率
である。

【0336】

研究目的のための二次エンドポイントは、
・生着までの時間
・急性ＧｖＨＤまでの時間
・１年の時点でのグレードＩＩ～ＩＶおよびグレードＩＩＩ～ＩＶ急性ＧＶＨＤの累積発生率
・慢性ＧｖＨＤまでの時間
・１年の時点での中等度から重度の慢性ＧＶＨＤの累積発生率
・１年の時点での全身免疫抑制処置を必要とする慢性ＧＶＨＤの累積発生率
・インフルエンザワクチン接種に対する抗体価の反応
・処置の１年目のシクロスポリンＡによるＧｖＨＤ予防法の継続期間中央値および平均用量（ｍｇ／ｋｇ／日）
・処置の１年目の間の併用療法の発生率およびコルチコステロイドの累積用量
・処置の１年目にわたる併用療法の発生率およびルキソリチニブの累積用量
・ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード２～５およびグレード３～５感染症の累積発生率
である。

【0337】

他のエンドポイント
生活の質の評価は、１２ヶ月の時点での主要エンドポイントによる質問票を介して行われる。

【0338】

細胞療法骨髄移植認定財団質問票（ＦＡＣＴ－ＢＭＴ、バージョン４）、３６項目の簡易健康調査票（ＳＦ－３６、バージョン２）、およびＭＤアンダーソン症状評価票（ＭＤＡＳＩ）を、スクリーニング、３ヶ月目、６ヶ月目、１２ヶ月目および２４ヶ月目の時点でスコアリングする。ただし、現地の言語への認証された翻訳が利用可能である。

【0339】

研究設計
全体設計
これは、２つの並行群を比較する第ＩＩｂ相無作為化対照多施設非盲検研究である。告知に基づく同意にサインした後、合計約１６０名の対象を１：１様式で、ＣｓＡおよびモクラビモドに基づくＧＶＨＤ予防法と組み合わせたモクラビモドの有効群、またモクラビモドを用いない標準治療の対照群のいずれかを受けるように無作為化する。

【0340】

無作為化は、完全寛解ステータス（ＣＲ１対ＣＲ２）および施設に関して処置群のバランスをとる最小化法を使用する。確率的処置割当て手順を使用して、研究に参加したすべての対象について処置割当てが無作為となるようにする。

【0341】

モクラビモド群に無作為化された対象は、１ｍｇ用量の３個のカプセル剤をＨＳＣＴ前－１１日目に開始して１２ヶ月の期間、またはすべての免疫抑制剤が漸減され、離脱が少なくとも４週間で完了するまで、受ける。

【0342】

処置の１年目を完了した対象には、非盲検設定でさらにもう１年研究処置を継続して受けることを提案する。

【0343】

すべての患者は、ＨＳＣＴ後２４ヶ月間、フォローアップを受ける。

【0344】

研究は、血液悪性腫瘍における非比較第ＩＩａ相臨床試験の結果を確認し、ＨＳＣＴに対する補助療法としてモクラビモドを受けている患者の転帰を、モクラビモドを用いない同様の設定を受けている対照群の患者と比較するように設計する。研究は、対照群と比較して、モクラビモド群の優位性を示すことを目的とする。

【0345】

研究集団
試験集団
兄弟姉妹または一致した非血縁ドナー由来の末梢血から収集したＨＳＣＴに適格である完全寛解（ＣＲ１、ＣＲ２）にあるＡＭＬを有する１８～７５歳の男性または女性対象。合計で、１６０名の患者を無作為化することを計画し、欧州、イスラエルおよび北アメリカの６０施設が研究への参加者の登録を計画する。

【0346】

組入れ基準
各患者は、この研究に登録するために以下の基準を満たさなくてはならない：
・先行する血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群）後の続発ＡＭＬおよび治療関連ＡＭＬを含む、ＷＨＯ２０１６分類に従ってＡＭＬおよび関連前駆腫瘍（急性前骨髄球性白血病を除く）と診断された対象
・対象は、ＤＮＡベースタイピングによる高分解能でＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－ＣおよびＤＲＢ１で８／８の一致を有する完全に一致した兄弟姉妹ドナーまたは非血縁ドナーから同種ＨＳＣＴを受けることを計画しており、幹細胞源は、適合ドナーによるアフェレーシスを介して収集された末梢血に動員される。移植片中の最小推奨ＣＤ３４＋細胞用量は、２×１０^６／ｋｇであるべきであり、推奨目標用量は約５×１０^６／ｋｇであるべきである。
・最初の細胞形態学的寛解（ＣＲ１）およびＥＬＮ有害分類にあるＡＭＬを有する対象、または後続の細胞形態学的寛解（ＣＲ２）にある対象
ＣＲは、形態学的完全奏功は、絶対好中球数および血小板数が正常値であり、髄外の白血病の兆候がなく、輸血を繰り返す必要がないことと併せて、白血病クリアランス（骨髄芽球＜５％で、循環する末梢芽球がない）として定義される。
ＣＲｉは、絶対好中球数＜１，０００／μＬまたは血小板数＜１００，０００／μＬを除くすべてのＣＭＲ基準を満たすと定義される。
・スクリーニング時の平均余命≧６ヶ月
・カルノフスキーのパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）≧７０％
・≧１８歳および≦７５歳の男性または女性
・≧６５歳の対象は、Ｓｏｒｒｏｒスコア≦３を有さなくてはならない
・書面での告知に基づく同意を提出し、試験プロトコルおよび手順に従うことができ、その意思がある
・妊娠可能であり性活動のある女性、および妊娠可能な女性と性的接触のある男性について：研究への参加中、信頼性の高い避妊法（経口避妊薬、子宮内避妊具、ホルモンインプラント、避妊薬の注射または性交抑制）を使用する意思がある。
女性は、完全な不妊でない限り、初潮後閉経するまで妊娠可能であると考える。女性は、適切な臨床プロファイル（例えば、適切な年齢、血管運動徴候の病歴）で１２ヶ月の自然（自発的な）無月経であるか、または少なくとも６週前に両側卵巣摘出（子宮摘出ありもしくはなし）もしくは卵管結紮の手術を受けている場合、閉経後であり、妊娠可能でないと考える。卵巣摘出単独の場合は、女性の生殖ステータスが、フォローアップのホルモンレベル評価によって確認されている場合のみ、彼女は妊娠可能ではないと考える。
・国民健康保険制度への加入（適用可能な現地の要件に従う）

【0347】

除外基準
以下の基準のうちのいずれかを満たす患者は研究から除外する：
・以前に同種ＨＳＣＴを受けたことがある対象または実質臓器移植のレシピエント
・急性前骨髄球性白血病を有する対象
・対象が、登録の少なくとも６ヶ月前にその悪性腫瘍のための治癒目的の処置を完了（化学療法および／または手術および／または放射線療法）を完了している場合を除き、任意の以前のまたは併存悪性腫瘍の診断は除外基準である
・慢性骨髄白血病の急性転化
・
○臨床的に重大な肺線維症
○成功裡に処置された結核の病歴または陽性ＰＰＤ皮膚反応後の予防的処置の病歴を除く結核
○喘息の慢性（毎日）治療を受けている患者
○任意の他の種類の臨床的に重大な気管支収縮性疾患を有する患者
○研究者が評価して管理されていない糖尿病、または糖尿病性腎症もしくは網膜症などの臓器障害を合併した糖尿病
○管理されていない発作障害
○管理されていない抑うつまたは自殺企図／念慮の病歴
を含む同時発生の重度および／または管理されていない医学状態
・
○試験参加の終了前３ヶ月以内の心筋梗塞、または
○スクリーニング前２８日以内のマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンもしくは心臓超音波検査（心エコー）によって測定して駆出分画＜４０％の左心室機能の低下、または
○安定または不安定虚血性心疾患（ＩＨＤ）、心筋炎もしくは心筋症の病歴もしくは存在、または
○ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩ～ＩＶうっ血性心不全、または
○症候性徐脈の病歴または存在を含む不安定心不整脈、
○安静時心拍数（検診または１２誘導ＥＣＧ）＜６０ｂｐｍ
○安全性の重大なリスクを示すＥＣＧ異常の病歴または現在の診断、例えば、併存する臨床的に重大な心不整脈、例えば、持続性心室頻拍、洞不全症候群もしくは洞房心ブロックを含む臨床的に関連する心伝導の障害の存在、臨床的に重大なＡＶブロック、脚ブロックまたはスクリーニングもしくはベースラインＥＣＧ時の安静時ＱＴｃ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａが好ましいが、Ｂａｚｚｅｔも許容される）＞４５０ｍｓｅｃ（男性）および＞４７０ｍｓｅｃ（女性）
○症候性不整脈または処置を必要とするかもしくはその他の臨床的に重大である不整脈の病歴または存在
○管理されていない動脈性高血圧；管理されている場合、薬物治療はベースライン訪問前３ヶ月間にわたって安定でなくてはならない
○心伝導を損なう薬物治療（例えば、ベータ遮断薬、ベラパミル型およびジルチアゼム型カルシウムチャネル遮断薬または強心配糖体）による処置
○それらが研究の継続期間にわたって永続的に中止できるのでない限り、ＱＴ間隔を延長することが公知の薬剤の併用
○キニジンによる処置
心臓由来であることが疑われる卒倒の病歴
○家族性ＱＴ延長症候群または多形性心室頻拍の既知の家族歴
によって定義される通りの心機能不全
・室内気に対して酸素飽和度＜９０％によって定義される肺機能障害。スクリーニング前２８日以内の症候性または以前に既知の障害の場合のみ、肺機能検査（ＰＦＴ）が必要であり、一酸化炭素に対する肺の拡散能（ＤＬＣＯ）および１秒間の努力呼気量（ＦＥＶ１）で補正した肺機能＜５０％
・重大な肝疾患もしくは肝損傷、またはアルコール乱用の既知の病歴、慢性肝臓もしくは胆管疾患
・ＡＳＴおよび／またはＡＬＴ＞５×ＵＬＮによって定義される肝機能障害
・血清クレアチニン＞２．０ｍｇ／ｄＬ（１７６μｍｏｌ／Ｌ）の腎機能障害
・スクリーニング前４週間以内の弱毒化生ワクチンのワクチン接種
・併存疾患のための免疫抑制薬物。対象は、研究の処置開始前少なくとも３日間、プレドニゾンまたは他の免疫抑制薬物治療を休止することが可能でなくてはならない
・スクリーニング前６ヶ月以内の卒中または蓋内出血の病歴
・特定の治療を必要とする活性な感染（ウイルス、細菌または真菌）。急性抗感染症療法は、研究処置前１４日以内に完了していなくてはならない
・陽性ＨＩＶ抗体、Ｂ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎として定義されるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）もしくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）への活性な感染の病歴
・皮膚の限局性基底細胞癌またはｉｎ－ｓｉｔｕ子宮頚がんを除く、局所再発または転移の証拠の有無に関わらない、過去５年以内に処置されたまたは処置されていない、以前の悪性腫瘍の病歴
・現在の併用化学療法、放射線療法または免疫療法
・スクリーニング前４週間以内の大手術または完全に治癒していない大きな創傷
・対象の陽性妊娠検査または母乳育児（妊娠可能年齢の女性のみ）
・生存３ヶ月未満の推定確率
・モクラビモドの成分のいずれか（例えば、賦形剤）への既知のアレルギー
・シクロスポリンＡまたはメトトレキセートを用いたＧＶＨＤ予防法への何らかの禁忌
・スクリーニングの間の黄斑浮腫の診断。黄斑浮腫の病歴を有する患者は、スクリーニング時の眼科検査で黄斑浮腫を有さないことを条件に研究に参加することができる
・試験登録前４週以内の別の介入臨床試験への参加、または同時介入臨床試験への参加
・研究者の意見で、患者またはドナーが研究に不適格となる任意の他の条件
・法的保護手段（後見人、受託人または司法の保護）下にある、および／またはこの試験の要件および手順に従うことができないまたはその意思がない対象

【0348】

研究介入
ＩＭＰおよび付随する非治験医薬品（ＮＩＭＰ）の同定
ＩＭＰはモクラビモドである。

【0349】

ＩＭＰ活性物質：
２－アミノ－２－［２－［２－クロロ－４－［［３－（フェニルメトキシ）フェニル］チオ］フェニル］エチル］－１，３－プロパンジオール塩酸塩

【0350】

研究介入の説明
研究のすべての患者は、－１１日目に開始し、ＨＳＣＴ後１年間にわたって経口経路による３個のカプセル剤の１日用量レジメンでモクラビモドを受ける。

【0351】

ＮＩＭＰＳは、前処置、ＧＶＨＤ予防法および感染合併症予防法のためにＨＳＣＴで使用される製品であり、様々なブランド名でヒト使用のために市販されている。

【0352】

投薬および投与
モクラビモドは、ハードゼラチンカプセル剤として製剤化され、経口投与のための即時放出剤形である。ハードゼラチンカプセル剤は、サイズ＃４の不透明ピンク色（スウェーデンではオレンジ色）のカプセル中に白色からオフホワイト色粉末を含有する。

【0353】

ハードゼラチンカプセル剤は、ＨＳＣＴ前－１１日目に開始し、ＨＳＣＴ後１年間にわたって経口経路による３カプセルの１日用量レジメンで投与される。

【0354】

調製／取り扱い／保存／計量管理
この研究では、モクラビモドのトレーサビリティは、保存から対象への分配または廃棄までの任意のステップの間のモクラビモドの各個単位の所在を定め、特定する能力として定義される。これはまた、研究現場で対象を特定する能力、ならびにモクラビモドと接触する生成物および材料に関するすべての関連データの所在を定め、特定する能力も含意する。

【0355】

モクラビモドの計量管理は、研究施設において文書化される。計量管理に関する詳細な説明は、薬事マニュアルに提供される。

【0356】

国際ガイドラインに従って、資金提供者は、世界中で調剤されたすべての製品の記録を保持する。製造設備および研究現場でのモクラビモドの調製に使用されたすべての廃棄材料は、現地の規制に従って継続的に処分される。

【0357】

対象のトレーサビリティは、研究現場での対象番号を含む対象の身元情報（identity）を文書化することによって確実にされる。対象の身元情報は保護され、研究現場で彼らの完全な身元情報と紐づけることができるコード番号によってのみ識別される。製造から臨床現場への輸送までのモクラビモドバッチのトレーサビリティは、医薬品製造受託機関の手順によって確実にされる。研究現場でのモクラビモドのトレーニングは、モクラビモドの計量管理ログを保持することによって確実にされる。

【0358】

製剤化、外見、包装および標識
モクラビモドは、即時放出形態として経口投与のためのハードゼラチンカプセル剤として調製される。原薬に加えて、カプセルは、以下の標準的な薬局方賦形剤を含有する：マンニトール；結晶セルロース／セルロース、微結晶；デンプングリコール酸ナトリウム；ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素／シリカ；コロイド状無水物。

【0359】

ハードゼラチンカプセル剤は、サイズ＃４の不透明ピンク色（スウェーデンではオレンジ色）のカプセルに白色からオフホワイト色粉末を含有する。

【0360】

包装は、ＨＤＰＥボトルであり、各ボトルは、３０個のカプセル剤、すなわち１０日間分の処置を含有する。

【0361】

製品の保存および安全性
利用可能な安全性データは、５℃／周囲ＲＨで保存したモクラビモド１ｍｇハードゼラチンカプセル剤が、ＨＤＰＥボトルに包装した場合４８ヶ月間安定であり、ＰＶＣ／ＰＣＴＦＥ／ＰＶＣ（Ａｃｌａｒ）ブリスターパックに包装した場合、２４ヶ月間安定であることを示している。

【0362】

さらに、モクラビモド１ｍｇハードゼラチンカプセル剤は、２５℃／６０％ＲＨでの保存後、ＨＤＰＥボトル中で３６ヶ月間安定である。薬品はまた、４０℃／７５％ＲＨで両方のＨＤＰＥボトルに包装した場合に６ヶ月間安定である。

【0363】

以前のおよび併用薬物治療および治療
研究介入に加え、研究の間に使用したすべての併用処方薬物治療は、併用と考える。以下の併用薬物治療は、電子症例報告フォーム（ｅＣＲＦ）に記録するべきである：
・ＧＶＨＤの処置のための薬物治療
・抗感染症薬物治療の予防的または先制的使用を含む、感染症の処置のための薬物治療
・疾患再発の処置のための薬物治療
・他の報告されたＡＥの処置のための薬物治療
・モクラビモド群におけるシクロスポリンＡおよびメトトレキセート以外の免疫抑制薬物治療の移植後の予防的使用
・前処置により誘導されるＡＥに対する予防のための薬物治療
・追加の造血幹細胞移植
・ドナーリンパ球注入
・造血成長因子
・ワクチン接種

【0364】

ＧＶＨＤ不在下でのコルチコステロイドによる移植後免疫抑制療法は、医学適応でない限り、回避するべきである。

【0365】

モクラビモド群の対象は、シクロスポリンＡおよびメトトレキセートに基づくＧＶＨＤ予防法のための免疫抑制レジメンをおよそ６ヶ月間受ける。漸減および離脱は、臨床現場の施設実務に従って行われる。

【0366】

シクロスポリンＡおよびメトトレキセート以外のＧＶＨＤに対する移植後予防は、モクラビモド群では認められない。

【0367】

サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）による感染症を防止するために、ＣＭＶ陽性であるかまたはＣＭＶ陽性ドナーを有する患者は、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、レテルモビルおよびホスカルネットを含む予防的処置を投与されてもよく、すべての患者は、定期的な定量的ＰＣＲモニタリングに供される。

【0368】

予防的ＣＭＶ処置の場合、以下の投薬スケジュールが推奨される（０日目はＨＳＣＴの日である）：
・－９日目～－２日目：ガンシクロビル５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ１２ｈ。
・４日目～２０日目：ホスカルネット９０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ２４ｈ。
・２１日目から１００日目まで：バルガンシクロビル９００ｍｇ ＰＯ毎日、週に５日、またはガンシクロビル５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ２４ｈ、週に５日。
・投薬量は、腎機能に応じて調整される。

【0369】

定量されたウイルスＤＮＡレベルがＣＭＶ処置のための施設閾値（研究への参加前に各研究センターで確立された通り）を超える場合、患者は、ガンシクロビル（推奨用量５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ１２ｈ）またはバルガンシクロビル（推奨用量９００ｍｇ ＰＯ１日２回）で先制的に処置されるべきである。

【0370】

エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）による感染を防止するため、ＥＢＶ陽性であるかまたはＥＢＶ陽性ドナーを有する患者は、定期的な定量的ＰＣＲモニタリング後、適応であった場合、適当な（先制的）処置に供されるべきである。定量されたウイルスＤＮＡレベルがＥＢＶ処置のための施設閾値（研究への参加前に各研究センターで確立された通り）を超える場合、患者は、リツキシマブで処置されるべきである。また、過去にＥＢＶ陽性であった患者がリンパ節の肥大を示す場合、ＥＢＶについてのＰＣＲが低または陰性であっても、リツキシマブの開始が推奨される。

【0371】

以下のスケジュールが推奨される：
・ＥＢＶ ＤＮＡの上昇が検出された直後、リツキシマブ（抗ＣＤ２０）３７５ｍｇ／ｍ^２ ＩＶを週に１回、ＥＢＶについてのＰＣＲが陰性になるまで開始する。
・臨床症状に基づいてＰＴＬＤが疑われる場合、胸部、腹部および骨盤のＣＴスキャン、ならびに骨髄穿刺および生検、ならびに可能な場合、リンパ節生検を行うべきである。ＣＴスキャン、骨髄検査およびリンパ節の結果がＰＴＬＤを示す場合、リツキシマブを少なくとも２週間にわたって毎週繰り返す。

【0372】

他のウイルス、真菌および細菌予防は、現地の施設ガイドラインに従って与えられる。

【0373】

ＫＲＰ２０３が、ＣＹＰ３Ａ４および２Ｄ６によって限られた程度にしか肝臓で代謝されないと予想されること（ｉｎ ｖｉｔｒｏデータに基づいて）、ならびにシトクロームＰ４５０酵素および輸送体に対するＫＲＰ２０３およびＫＲＰ２０３－Ｐの効果の欠如を考慮し、ＫＲＰ２０３およびＣｓＡまたはＴＡＣまたは他の類似の併用薬物治療のＰＫ ＤＤＩのリスクは低いと考える。肝ＣＹＰ３Ａ４に対するシクロスポリンの弱い阻害効果は、ＫＲＰ２０３のＰＫに関連する影響を及ぼす可能性は低い。結果として、薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）は排除できないとしても、とりわけ、ＣｓＡまたはＴＡＣのＰＫを変更しうる他の併用薬物治療のために、ＫＲＰ２０３のＰＫよりもＣｓＡまたはタクロリムス（ＴＡＣ）のＰＫが影響を受ける可能性はより高い。

【0374】

それにも関わらず、保守的な理由で、ＫＲＰ２０３をＣｓＡまたはＴＡＣと組み合わせる場合、注意を払う必要がある。ＫＲＰ２０３がＣｓＡまたはＴＡＣと同時投与される試験（例えば、研究ＣＫＲＰ２０３Ａ２１０５）において、ＫＲＰ２０３およびＫＲＰ２０３－ＰのＰＫ特性は、ならびにＣｓＡおよびＴＡＣの濃度は、ＤＤＩリスクを低減するために継続的に評価した。

【0375】

治験計画
研究相
各対象の試験は、４相：
・告知に基づく同意
・スクリーニングおよび登録相
・処置相
・ＨＳＣＴ後２４ヶ月の時点でのＥＯＴ訪問フォローアップ相
からなる。

【0376】

処置相
処置相は、モクラビモド群のＨＳＣＴ前－１１日目の相ＩＭＰレジメンの開始から、最後のＩＭＰ摂取までに対応する。対照群における処置相は、ＨＳＣＴの当日に開始し、ＨＳＣＴ後１年までである。

【0377】

モクラビモド群に登録された対象は、毎日３個のカプセル剤をＨＳＣＴ後１年間摂取する。前処置後に医学上の理由（例えば、感染、ＡＥモニタリング）でＨＳＣＴが計画通りに行えなかった場合、追加の７日間のウィンドウが許容される。

【0378】

０日目に、対象はＨＳＣＴを受ける。最後のＩＭＰ摂取は、モクラビモド群の処置の終了時点に対応する。

【0379】

処置相は、前処置およびＨＳＣＴの施設実務に従って、外来患者設定で開始し、その直後に、入院患者（入院）設定となる。対象は、前処置レジメンの開始から研究者の決定により退院するまで、入院する。したがって、処置相は、ＨＳＣＴ前、ならびにＨＳＣＴ前－６、－５、－４および－３日目に前処置が投与される前の－１１日目に開始する。

【0380】

有効性評価
標準治療研究手順
適格対象は、モクラビモド群または対照群のいずれかに無作為化される。両群の対象は、臨床ケアの一般標準の一部として前処置レジメンの後、ＨＳＣＴを受ける。この節では、前処置レジメンおよびＨＳＣＴ手順について記載する。

【0381】

前処置レジメン
すべての患者は、ＨＳＣＴ前に前処置レジメンを受ける。

【0382】

以下の前処置レジメンのうちの１つが投与される（日数は、ＨＳＣＴの当日に対するものである）。これらの前処置レジメンからの予定の逸脱は主任研究者および研究の医療監視者間で議論される。
・フルダラビン；３０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶを１日１回、－８～－４日目の５日間（１５０ｍｇ／ｍ^２）
・チオテパ；５ｍｇ／ｋｇＩＶを１日２回、－７日目の１日間（１０ｍｇ／ｋｇ）
・メルファラン；６０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶを１日１回、－２および－１日目の２日間（１２０ ｍｇ／ｍ^２）。

【0383】

患者の状態および／または現地の実務に合わせるために、前処置レジメンにおける用量変更が可能である。

【0384】

施設実務に従って、以下の３つの前処置レジメンが、本明細書の上で記載した標準レジメンの次に可能である：
・メルファランはブスルファンに置換することができる。
・チオテパはシクロホスファミドに置換することができる。
１． ブスルファン＋フルダラビン＋シクロホスファミド：
－ ブスルファン１１０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、－７～－４日目（４４０ｍｇ／ｍ^２）
－ フルダラビン２５ｍｇ／ｍ^２、－６～－２日目の５日間（１２５ｍｇ／ｍ^２）
－ －３日目および－２日目にシクロホスファミド１４．５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ（２９ｍｇ／ｋｇ）
２． ブスルファン＋フルダラビン＋チオテパ：
－ －５日目～－３日目にブスルファン３．２ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶを３日間（９．６ｍｇ／ｋｇ）
－ フルダラビン５０ｍｇ／ｍ^２／日ＩＶ、－５～－３日目の３日間（１５０ｍｇ／ｍ^２）
－ チオテパ５ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶ、－７および－６日目の２日間（１０ｍｇ／ｋｇ）
３． メルファラン＋チオテパ＋フルダラビン：
－ メルファラン１００または１４０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、－６日目
－ フルダラビン４０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ、－５～－２日目の４日間（１６０ｍｇ／ｍ^２）
－ チオテパ５～１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、－７日目
（日数は、ＨＳＣＴの当日に対するものである）

【0385】

疾患評価
ｒＧＲＦＳは、有効性評価のための主要エンドポイントである。無憎悪生存および再発の累積発生率は、有効性評価のための二次エンドポイントである。

【0386】

ＡＭＬ血液疾患のステータスは、再発が既に確認されていない限り、スクリーニング訪問、３ヶ月目、６ヶ月目および１２ヶ月目の処置訪問、１８および２４ヶ月目のフォローアップ訪問時にＢＭ生検または穿刺によって形態学的に現地の研究室で評価する。ＡＭＬ疾患評価はまた、再発が疑われる場合にも実施される。

【0387】

形態学的再発は、骨髄または他の髄外部位における白血病の形態学的証拠として定義される。

【0388】

再発または疾患進行の詳細は、ｅＣＲＦの再発／疾患進行評価の頁に記録される。

【0389】

骨髄生検を得ることができない場合、骨髄穿刺に置き換えてもよい。骨髄穿刺および／または生検が計画訪問前６週間以内に既に得られている場合、評価を繰り返す必要はない。加えて、ＨＳＣＴ後に再発が疑われる場合、診断を支持するためにキメリズムが評価される。

【0390】

移植片対宿主疾患評価
ＧＶＨＤ事象は、表３にまとめられる通り、ＮＩＨ基準に基づいて診断および分類される（Filipovich et al., Biol Blood Marrow Transplant. 2005 Dec;11(12):945-56；Jagasia et al., Biol Blood Marrow Transplant 2015 Mar;21(3):389-401.e1）。

【0391】

【表4】

【0392】

急性ＧＶＨＤは、修正Ｇｌｕｃｋｓｂｅｒｇスケールに従って等級付けされる（Harris et al., Biol Blood Marrow Transplant 2016 Jan;22(1):4-10）（下記を参照されたい）。慢性ＧＶＨＤは、表３にまとめられる通り、ＮＩＨ基準に基づいて等級付けされる（Filipovich et al., Biol Blood Marrow Transplant. 2005 Dec;11(12):945-56；Jagasia et al., Biol Blood Marrow Transplant 2015 Mar;21(3):389-401.e1）（下記を参照されたい）。可能であると考えられる限り、組織生検を得て、ＧＶＨＤ診断の診断を確認し、その重症度を評価する。しかしながら、急性および慢性ＧＶＨＤは依然として臨床診断であり、これは、生検による確認がなくても診断および処置された場合には存在すると考える。

【0393】

開始日、終了日、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ重症度グレード、ＧＶＨＤグレード、転帰および取られた対応を含む、すべてのＧＶＨＤ事象の詳細は、ｅＣＲＦのＧＶＨＤ ＡＥの頁に記録される。慢性ＧＶＨＤ事象の場合、全身免疫抑制処置が必要であるかどうかも記録される。ＧＶＨＤ事象の開始日は、ＧＶＨＤ処置の開始日またはＧＶＨＤの生検確認日のいずれか早い方として定義される。ＧＶＨＤ事象の解消は、完全奏功、すなわちすべての徴候および症状の解消として定義される。

【0394】

死亡率
対象の死亡後、以下の情報をｅＣＲＦに記録しなくてはならない：
・死亡日
・死亡原因（詳細）
・以下の死亡原因への研究者分類：
・疾患再発
・疾患進行
・疾患再発または疾患進行以外の原因に起因した死亡として定義される移植関連死亡（ＴＲＭ）。

【0395】

すべての死亡原因は独立した判定に供される。

【0396】

生活の質
細胞療法骨髄移植認定財団質問票（ＦＡＣＴ－ＢＭＴ、バージョン４およびＭＤアンダーソン症状評価票（ＭＤＡＳＩ）を、スクリーニング、＋１４日目、＋２８日目、＋６０日目、３ヶ月目、６ヶ月目、１２ヶ月目および２４ヶ月目の時点でスコアリングする。ただし、現地の言語への認証された翻訳が利用可能である。

【0397】

統計学的考察
統計学的仮説
下記に概説する統計分析の技術詳細を提供する別々の統計分析計画（ＳＡＰ）を用意し、研究データ分析前に認可を受ける。これらの分析からの偏差は、臨床研究報告において正当付けられる。

【0398】

主要エンドポイントｒＧＲＦＳについて、目的は、活性群における危険率が対照群における危険率と有意に異なるかに焦点を当てる。したがって、帰無仮説および対立仮説は、
Ｈ_０危険比モクラビモド／対照＝１
Ｈ_１危険比モクラビモド／対照≠１
である。

【0399】

サンプルサイズ決定
主要エンドポイント、ｒＧＲＦＳに対して、１２ヶ月ｒＧＲＦＳは、対照群において最大４０％に対してモクラビモド群において少なくとも６０％（危険比は０．５５）となると予測される。この大きさの処置効果のためには０．８の検定力が必要であり、両側有意レベルは０．０５に設定する。

【0400】

これらの仮定に基づいて、必要なサンプルサイズは、１４０名の対象であり、ｒＧＲＦＳの最終分析を行うために１１６例の事象が必要である。途中離脱および１年時点でのフォローアップの亡失を補償するため、合計で１６０名の対象をこの研究に登録する。

【0401】

分析のための集団
無作為化されたすべての登録患者を分析に含める。以下の分析データセットを識別する：

【0402】

処置意図（ＩＴＴ）集団
ＩＴＴ集団は、すべての無作為化された患者からなる。ＩＴＴ集団は、主要および二次エンドポイントのための一次有効性データセットである。

【0403】

修正処置意図（ＭＩＴＴ）集団
ＭＩＴＴ集団は、ＨＳＣＴおよびモクラビモド（活性群）、または少なくとも１用量のＧＶＨＤ要望（対照群）を受けたすべての無作為化された患者からなる。

【0404】

パープロトコル（ＰＰ）集団
データベースをロックする前に、資金提供者は、ＰＰ集団を、重大なプロトコル逸脱のないＭＩＴＴ集団の患者のサブセットとして定義する。ＰＰ集団は、（１）ＩＴＴ集団の一次分析が有意差に達しなかった潜在的理由に光を当てるか、または（２）重大なプロトコル逸脱が処置利益の大きさに対してどのように影響を有しえたかを調査するために使用される。「重大な」プロトコル逸脱の定義は、処置割当てに盲検化されたチームによって合意され、そのような重大な逸脱のすべての例は、データベースロックの前に判定される。

【0405】

安全性集団
安全性集団は、ＨＳＣＴを受けたすべての患者からなる。

【0406】

統計分析
一般手法
事象エンドポイントまでの時間について、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線、ログランク検定およびＣｏｘ比例ハザードモデルを含む標準的な統計法を使用する。比例ハザードの仮定を試験する。すべての分析を形態学的完全寛解ステータス（ＣＲ１対ＣＲ２）によって階層化する。

【0407】

二元エンドポイントについて、処置群をＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定により比較し、ＣＲ１対ＣＲ２によって階層化する。これらのエンドポイントに対する予後因子の影響を、ロジスティック回帰モデルにより評価する。

【0408】

別に指定されない限り、記述統計量（累積発生率または目的の事象のない患者の割合）は、３ヶ月、６ヶ月、１２ヶ月および２４ヶ月の時点での事象までの時間エンドポイントで表される。９５％信頼区間は、処置コントラストについて計算する。

【0409】

主要有効性エンドポイントおよび二次エンドポイントについて、以下の欠測データ取り扱い戦略を使用する：
・欠測値の補完は行わない。
・いかなる理由でも「管理上の」打ち切りはない、すなわち、すべての事象を分析に使用する。唯一の打ち切られる観察は、目的の事象を経験していない患者についてである。例えば、疾患再発または疾患進行に起因して死亡した患者は、ＴＲＭの時間の分析においては打ち切られる。

【0410】

主要有効性エンドポイントの分析
研究の主要エンドポイントは、事象までの時間変数として処理されるｒＧＲＦＳである。一次有効性分析のための主要な手法は、処置割当て手順を反映する無作為化試験である。無作為化試験は、Ｓという多数のシミュレートされた試験に基づき、そこで処置は、同じ最小化アルゴリズムを使用して、研究に実際に参加する患者に再割当てされる（同じ参加順で）。各シミュレートされた試験は、乱数発生装置の異なるシードを使用する。Δという試験統計は、実際の試験数（Δｏｂｓ）および各シミュレートされた試験（Δｉ、ｉ＝１，…，Ｓ）について計算する。無作為化試験の有意性確率（Ｐ値）は、帰無仮説下でのΔの経験的分布から直接計算する。ｓは｜Δｉ｜≧｜Δｏｂｓ｜となるΔＩ＿の数である。両側無作為化Ｐ値はｓ／Ｓに等しい。シミュレートされた試験Ｓの数は、Ｐ値が有効数字２桁まで正確に推測されることを確実にするように選択される（Buyse M., Stat Med. 2010 Dec 30;29(30):3245-57）。

【0411】

二次エンドポイントの分析
二次エンドポイントは、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手順を使用して有意性について試験する。行う手順は、以下の通りである：ｐ１、ｐ２、ｐ３およびｐ４を４つの二次エンドポイントの各々についての試験のｐ値とする。ｐ１≧ｐ２≧ｐ３≧ｐ４。αを、分析に適切な有意性レベル（例えば、５％）とする。ｐ１≦αの場合、すべての４つの二次エンドポイントは、有意な処置効果を示す。ｐ１＞αかつｐ２≦α／２の場合、ｐ２、ｐ３およびｐ４に対応するエンドポイントは、有意な処置効果を示す。ｐ１＞α、かつｐ２＞α／２、かつｐ３≦α／３の場合、ｐ３およびｐ４に対応するエンドポイントは、有意な処置効果を示す。Ｉｐ１＞α、かつｐ２＞α／２、かつｐ３＞α／３、かつｐ４≦α／４の場合、ｐ４に対応するエンドポイントは、有意な処置効果を示す。ｐ１＞α、かつｐ２＞α／２、かつｐ３＞α／３、かつｐ４＞α／４の場合、いずれの二次エンドポイントも有意な処置効果を示さない。

【0412】

略号一覧および用語の定義
ＡＭＬおよび関連前駆腫瘍の世界保健機構（ＷＨＯ）２０１６分類（Arber DA, Semin Hematol. 2019 Apr;56(2):90-95）。

【0413】

【表5-1】

【0414】

【表5-2】

【0415】

その他
疾患リスク指数（ＤＲＩ）
ＤＲＩは公有であり、したがって、公共用途に利用可能である（Armand P., et al. Validation and refinement of the Disease Risk Index for allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2014; 123(23): 3664-3671）。

【0416】

【表6】

【0417】

血液・骨髄移植のための欧州グループ（ＥＢＭＴ）リスクスコア
ＥＭＢＴリスクスコアは公有であり、したがって、公共用途に利用可能である（Gratwohl A. The EBMT risk score. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(6):749-56）。

【0418】

【表7】

【0419】

Ｇｌｕｃｋｓｂｅｒｇ急性移植片対宿主（ＧＶＨＤ）スコア
Ｇｌｕｃｋｓｂｅｒｇ急性ＧＶＨＤスコアは公有であり、したがって、公共用途に利用可能である（Gratwohl A. The EBMT risk score. Bone Marrow Transplant. 2012; 47(6):749-56）。

【0420】

皮膚
ステージ０：活性な（紅斑性）ＧＶＨＤ発疹なし
ステージ１：体表の＜２５％に関与する斑状丘疹状皮疹
ステージ２：体表の２５～５０％に関与する斑状丘疹状皮疹
ステージ３：体表の＞５０％に関与する斑状丘疹状皮疹
ステージ４：全身性紅皮症（体表の＞５０％）＋水疱形成および落屑（体表の＞５％）

【0421】

肝臓
ステージ０：ビリルビン＜２ｍｇ／ｄＬ
ステージ１：ビリルビン２～３ｍｇ／ｄＬ
ステージ２：ビリルビン３．１～６ｍｇ／ｄＬ
ステージ３：ビリルビン６．１～１５ｍｇ／ｄＬ
ステージ４：ビリルビン＞１５ｍｇ／ｄＬ

【0422】

上部消化管（ＧＩ）
ステージ０：吐き気、嘔吐または食欲不振なしまたは間欠性
ステージ１：持続性の吐き気、嘔吐または食欲不振
ステージ２：ｎ／ａ
ステージ３：ｎ／ａ
ステージ４：ｎ／ａ

【0423】

下部ＧＩ（成人について下痢便量／日）
ステージ０：＜５００ｍＬ／日または＜３回のエピソード／日
ステージ１：５００～９９９ｍＬ／日または３～４回のエピソード／日
ステージ２：１０００～１５００ｍＬ／日または５～７回のエピソード／日
ステージ３：＞１５００ｍＬ／日または＞７回のエピソード／日
ステージ４：腸閉塞またはひどい血便ありまたはなしの重度の腹痛（便量に関わらない）

【0424】

【表8】

【0425】

国立保健研究機構（ＮＩＨ）慢性ＧＶＨＤスコア
ＮＩＨ慢性ＧＶＨＤスコアは公有であり、したがって、公共用途に利用可能である（Filipovich et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945-56；Jagasia et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21(3):389-401）。

【0426】

慢性ＧＶＨＤのためのＮＩＨ包括的スコアリングシステムは、患者の機能状態に対する慢性ＧＶＨＤの臨床効果を反映する。８つの器官または部位（皮膚、口、眼胃腸管、肝臓、肺、関節および筋膜、ならびに生殖管）が、包括的スコアを計算するために考察される。提案された包括的スコアリングに含まれる要素は、関与する器官または部位の数、および各罹患器官内での重症度スコアの両方を含む。パフォーマンスステータススコアリングは、包括的スコアリングシステムに組み込まれない。軽度、中等度および重度の包括的記載は、慢性ＧＶＨＤに起因した器官への影響および機能不全の度合いを反映するように選択した。包括的スコアリングシステムは、慢性ＧＶＨＤの診断が（１）診断特徴の存在、または診断特徴が存在しない場合、（２）任意の部位からのＧＶＨＤの組織学、放射線学または臨床的証拠によって支持される診断を有する慢性ＧＶＨＤの少なくとも１つの明白な出現のいずれかによって確認された後にのみ適用することができることに留意したい。

【0427】

・軽度慢性ＧＶＨＤ：
○１以下のスコアの１または２つの器官の関与＋肺スコア０
・中等度慢性ＧＶＨＤ：
○１以下のスコアの３以上の器官の関与または
○２のスコアの少なくとも１つの器官（肺ではない）または
○肺スコア１
・重度慢性ＧＶＨＤ：
○３のスコアの少なくとも１つの器官または
○２または３の肺スコア

【0428】

【表9】

【0429】

[実施例３]
ＫＲＰ２０３はマウスにおいて慢性ＧＶＨＤを防止する
方法
ＫＲＰ２０３が慢性ＧＶＨＤの発症に対して有益な効果を有するかを調査するために、臨床的に関連する十分確立された皮膚性慢性ＧＶＨＤのマウスモデルを使用した。簡潔に述べると、Ｂａｌｂ／ｃマウスは、５．５～６Ｇｙの全身照射（ＴＢＩ）による前処置を受け、その後、慢性ＧＶＨＤを誘導するための、同種Ｂ１０．Ｄ２ドナー由来の２．５×１０^７脾細胞を補充した８×１０^６骨髄（ＢＭ）の静脈注射が続いた。ＧＶＨＤなしの対照は同系Ｂａｌｂ／ｃマウス由来のドナー細胞を受けた。ＧＶＨＤ群の一部のレシピエントは、－１日目（すなわち、０日目の骨髄移植（ＢＭＴ）および慢性ＧＶＨＤ誘導の１日前）に開始して、最終分析まで３ｍｇ／ｋｇ ＫＲＰ２０３を受けた。慢性ＧＶＨＤを、ＢＭＴ後４２日目まで異なる時点で評価した。慢性皮膚ＧＶＨＤの古典的な病理学的変化、例えば、毛包の減少および線維症を、収集した皮膚サンプルにおいて分析した。

【0430】

ＫＲＰ２０３による処置が、確立された慢性ＧＶＨＤを軽減しうるかを調査するために、同種マウスを、２１日目から４２日目まで３ｍｇ／ｋｇ ＫＲＰ２０３で処置した。一部の同種マウスはビヒクルを受けた。ＧＶＨＤなしの対照は同系ＢＡＬＢ／ｃマウス由来のドナー細胞を受けた。

【0431】

慢性ＧＶＨＤを、全生存、ＧＶＨＤスコア、慢性ＧＶＨＤ皮膚スコア、涙液排泄検査、皮膚および涙腺の組織学的分析、ならびに皮膚および涙腺のＳｉｒｃｏｌコラーゲンアッセイによって評価した。免疫細胞輸送に対するＫＲＰ２０３の効果を、脾臓、皮膚および涙腺の免疫細胞表現型決定の分析によって分析した。

【0432】

結果
慢性ＧＶＨＤの予防法としてのＫＲＰ２０３
ＧＶＨＤレシピエントの皮膚病理を０～４２日目に評価した。－１日目に開始して予防的処置としてＫＲＰ２０３を受けたマウスは、慢性ＧＶＨＤにより引き起こされた病理学的皮膚変化を示さず、毛皮はいずれのＧＶＨＤなしの対照レシピエントとも異なり正常な外見であった（図４Ａ）。これは、－１日目以降にビヒクル処置を受けた慢性ＧＶＨＤを患うマウスとは対照的であった。これらのマウスは、病理学的皮膚変化および目に見える脱毛を伴って慢性ＧＶＨＤを罹患した。結果として、それらの皮膚臨床スコアは、慢性ＧＶＨＤ予防法としてＫＲＰ２０３を受けたマウスと比較して増加した。さらに、骨髄移植後４２日目に実施して涙液生成を決定するためのシルマー試験は、ビヒクルを受けたＧＶＨＤマウスにおいて低い試験結果（＜５ｍｍ）を示し、重度のドライアイを伴う眼性慢性ＧＶＨＤの診断を支持する（図４Ｂ）。ＫＲＰ２０３による予防的処置は、この状態を改善した。

【0433】

まとめると、これらのデータは、ＫＲＰ２０３が、慢性ＧＶＨＤのための予防的処置として使用することができ、臨床病理を低減し、生存を改善したことを示す。

【0434】

結論
－１～４２日目（すなわち最終分析）のＫＲＰ２０３処置は、遺伝的にミスマッチのドナー由来の骨髄およびＴ細胞を受けたマウスにおける慢性ＧＶＨＤの発症を防止するのに効果的であった。これは、ＫＲＰ２０３による長期間の処置が、生活の質を向上し、移植転帰を改善するのに有益であることを示す。

【0435】

[実施例４]
Ｓ１Ｐ受容体調節剤を含む医薬組成物の調製
１２種の賦形剤を、ＫＲＰ２０３（Ｓ１Ｐ受容体調節剤）の適合性研究のために選択した。賦形剤の最適な組合せを選択するため、安定性損失のリスクを考慮して、以下の１７種のブレンドを、下記の表４に従って調製した。

【0436】

【表10】

【0437】

[実施例５]
５０℃で保存した実施例１の医薬組成物の安定性データ
実施例１の１７種のブレンドを、乾燥および湿条件の両方で調製し、所定条件で６週間保存した。１７種のブレンドを所定条件で３、６週間保存し、アッセイおよび分解生成物について分析した。

【0438】

【表11-1】

【0439】

【表11-2】

【0440】

【表11-3】

【0441】

乾燥および湿状態の一般ブレンド（generic blend）はいくらかの不適合性を示し、分解の程度は、湿条件の場合により明白であった。したがって、湿式造粒は開発のためのプロセスとして選択しなかった。乾燥ブレンドの異なる組合せのうち、ブレンド７、１０、１６および１７は、６週間の終了時点でそれぞれ９８．７％、９８．４％、９９．５％および９８．４％のアッセイデータを有し高度に適合性であることが見出された。これらのうち、ブレンド１７は、Ｓ１Ｐ受容体調節剤のカプセル剤または錠剤製剤に必要な賦形剤、すなわち、充填剤、崩壊剤、滑沢剤および滑剤を含みながら、最良の安定性を示したため、選択のうちの最適なブレンドであることが見出された。

【0442】

[実施例６]
本発明による医薬組成物

【0443】

【表12】

【0444】

【表13】

【0445】

以下のプロセスを使用して、１ｍｇ ＫＲＰ２０３カプセル剤のバッチを製造した：
・必要量のＫＲＰ２０３塩酸塩、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを適切に標識した容器／バッグに分注する。
・必要量の結晶セルロースを表７に詳述する通りの５つの別個のサブロットに分注する。
・投入ボトルをＶＳＥに入れる。
・ＶＳＥにおいて、結晶セルロースの最初のサブロット、ＫＲＰ２０３塩酸塩およびコロイド状二酸化ケイ素を灰色のポリプロピレン容器に添加し、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー中２４ｒｐｍで３分間ブレンドする。
・ＶＳＥにおいて、ポリプロピレン容器からのブレンドを、５００ミクロンメッシュを通してＰＥバッグにふるい入れる。
・セルロースのサブロット２でポリプロピレン容器をすすぎ、次いで、サブッロト２をＰＥバッグにふるい入れる。
・ふるいにかけたブレンドを投入ボトルに移す。
・結晶セルロースのサブロット４を、５０Ｌ ＩＢＣに直接ふるい入れる。
・投入ボトルの外側を清浄した後、ＶＳＥから取り出す。
・Ｅｚｉ－ｄｏｃｋシステムを使用してブレンドを投入ボトルから５０Ｌ ＩＢＣに移す。
・結晶セルロースのサブロット３を、使用したＰＥバッグにふるい入れ、次いで、投入ボトルに移す。
・投入ボトルをかきまぜて、投入ボトルが十分にすすがれることを確実にし、次いで、Ｅｚｉ－ｄｏｃｋシステムを使用してセルロースを投入ボトルから５０Ｌ ＩＢＣに移す。
・セルロースのサブロット５を５０Ｌ ＩＢＣにふるい入れる。
・２２ｒｐｍで１８分間ブレンドする。
・ブレンドをＰＥバッグに取り出し、ＶＳＥに移し、５００ミクロンメッシュを通して手動でＰＥバッグにふるい入れる。
・ブレンドをＰＥバッグから５０Ｌ ＩＢＣに移す。
・事前に秤量したマンニトールを、５００ミクロンメッシュを通して手動でふるいにかけ、ふるいにかけたブレンドを５０Ｌ ＩＢＣに添加する。
・２２ｒｐｍで９分間ブレンドする。
・ブレンドをＰＥバッグに取り出し、ＶＳＥに移し、５００ミクロンメッシュを通して手動でＰＥバッグにふるい入れる。
・ブレンドをＰＥバッグから５０Ｌ ＩＢＣに移す。
・事前に秤量したデンプングリコール酸ナトリウムを、５００ミクロンメッシュを通して手動でふるいにかけ、ふるいにかけたブレンドを５０Ｌ ＩＢＣに添加する。
・２２ｒｐｍで５分間ブレンドする。
・事前に秤量したステアリン酸マグネシウムを、５００ミクロンメッシュを通して手動でふるいにかけ、ブレンドを５０Ｌ ＩＢＣに添加する。
・２２ｒｐｍで５分間ブレンドする。
・ブレンドを取り出し、標識した二重ポリエチレンバッグに入れる。
・カプセル化のためのビルディング６に移す。
・カプセル充填速度法（capsule filling speed challenge）をＭＧ２ Ｌａｂｂｙで実施し、開発記録に捕捉する。
・ＭＧ２ Ｌａｂｂｙカプセル化装置を使用して、カプセル（サイズ４）にブレンド（１００ｍｇ充填重量）をカプセル化する。インプロセス重量確認を、２０個のカプセルに対して２０分毎に実施する。
・カプセルを手動で除塵する。
・カプセルを二重ＰＥバッグに封入し、結束バンドで閉じる。
・ＰＥバッグをアルミニウム箔バッグに入れ、ヒートシールで閉じる。
製造は円滑に行われ、問題は起きなかった。

【0446】

[実施例７]
シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の短期間または長期間投与によるＫＲＰ２０３処置の効果
方法
マウス：雌Ｂ６（Ｈ－２ｂ）およびＢ６Ｄ２Ｆ１（Ｈ－２ｂ／ｄ）マウスを、ＣＬＥＡ Ｊａｐａｎ（Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）から購入し、８～１２週齢で同種骨髄移植に使用した。すべての動物実験は、施設内動物管理および研究諮問委員会の援助の下で実施した。

【0447】

骨髄移植：Ｂ６Ｄ２Ｆ１レシピエントに、０日目に、致死量の照射（１１～１３Ｇｙ）を行い、ＭＨＣハプロ一致Ｂ６ドナー由来の５×１０^６個のＴ細胞枯渇骨髄細胞および１×１０^６個の精製Ｔ細胞をｉ．ｖ．注射した。Ｔ細胞の精製およびＴ細胞枯渇は、マウス汎Ｔ細胞単離キットＩＩ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ、Ａｕｂｕｒｎ、ＣＡ）および抗ＣＤ９０マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を使用してＡｕｔｏＭＡＣＳ Ｐｒｏ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）で実施した。移植片対白血病効果を評価するために、５×１０^４個のＰ８１５－ｌｕｃ＋細胞を幹細胞移植（ＳＣＴ）の０日目にマウスに注射した。

【0448】

試薬：ＫＲＰ２０３（Ｐｒｉｏｔｈｅｒａ、Ｄｕｂｌｉｎ、Ｉｒｅｌａｎｄ）を滅菌水に溶解し、１～３ｍｇ／ｋｇの用量で移植後０日目～１４、２８日目または分析の最終日に経口投与した。２５ｍｇ／ｋｇ／日の用量のシクロスポリンＡ（ＣｓＡ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を、移植後０日目～１４または２８日目まで毎日経口投与した。

【0449】

移植片対宿主疾患の評価：生存を毎日モニタリングし、体重、活動性、姿勢、毛並み（fur texture）および脱毛の５つのパラメーターによるＧＶＨＤスコアリングシステムを使用することによって、臨床ＧＶＨＤを評価した。病理学的スコアリングのために、組織サンプルを１０％ホルマリン中で固定し、パラフィンに包埋し、切片にし、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。肝臓、腸および皮膚を含む標的組織へのＴ細胞浸潤を、フローサイトメトリー分析によって評価した。

【0450】

移植片対白血病効果の評価：ｉｎ ｖｉｖｏにおける生物発光イメージング（ＢＬＩ）を、移植後毎週行った。マウスに５００μｇ ｄ－ルシフェン（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を皮下注射し、５分後にｉｎ ｖｉｖｏイメージングを行った。ＩＶＩＳ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ ｖｅｒ．４．３．１（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して、ルシフェラーゼ＋細胞を検出した。発光は、ステラジアン（steer radiant）当たり平方センチメートル当たり毎秒フォトン（ｐｈ／ｓ／ｃｍ^２／ｓｒ）として表される。

【0451】

結果
ＧＶＨＤを有するマウスは、ＫＲＰ２０３処置単独、ＫＲＰ２０３＋シクロスポリンＡ短期間（すなわち、１４日目まで）、ＫＲＰ２０３＋シクロスポリンＡ長期間（すなわち、最終分析までの全観察期間）、またはプラセボのいずれかを受けた。ＧＶＨＤなしの対照マウスは、Ｔ細胞を含まないＴ細胞枯渇骨髄のみを受けた。シクロスポリンＡの短期間適用は、長期間ＣｓＡ処置と比較して生存利益を示さなかった一方、ＫＲＰ２０３処置単独を受けたＧＶＨＤ＋マウスは、最高の生存を有した（図５Ａ）。Ｔ細胞を受けなかったどのＧＶＨＤなしの対照マウスも移植片対白血病（ＧＶＬ）効果を有さず、したがって、この群における腫瘍成長は最高であり、最終的にすべてのマウスが白血病のために死亡した（図５Ｂ）。ＧＶＨＤを有するマウスのうち、腫瘍成長は、ＫＲＰ２０３処置単独を受けた群で最良に制御され、この群では白血病死亡は記録されなかった。腫瘍数の定量化は、ＫＲＰ２０３上への短期間シクロスポリンＡが、ＫＲＰ２０３処置上への長期間シクロスポリンＡと比較して、より少ない腫瘍細胞となったことを示した。マウスは、ＧＶＨＤで死亡しなかった。これらのデータは、シクロスポリンＡが、ＧＶＨＤを損なうことなく早期に停止されうるが、ＫＲＰ２０３処置が継続される場合、移植片対白血病がより良好であることを示す。

【0452】

結論
腫瘍成長は、ＫＲＰ２０３との組合せでの長期間投与と比較して、シクロスポリンＡが早期に低減または停止された場合により良好に制御された。

【0453】

[実施例８]
ＨＳＣＴを受けているＡＭＬ患者を処置するための臨床研究
本明細書において、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）を受けている成人急性骨髄白血病（ＡＭＬ）患者における補助および維持処置としてのモクラビモドの有効性および安全性を評価するための前向き無作為化二重盲検プラセボ対照多施設第ＩＩｂ相研究を記載する予測例が提供される。

【0454】

緒言
モクラビモドの使用の理論的根拠
同種ＨＳＣＴは、ＡＭＬのための標準治癒的処置である。同種ＨＳＣＴの成功した転帰の主な制限は、疾患再発である。移植片対白血病（ＧＶＬ）は、疾患再発を防止するために重要であり、白血病細胞に対する免疫応答を誘発する、ＨＳＣＴ移植片に含有されるドナーＴ細胞によって媒介される。所望のＧＶＬ効果のオフターゲット効果である移植片宿主疾患（ＧＶＨＤ）は、特に初期管理に対して難治性である場合、依然として、顕著な疾病率および死亡率を伴うＨＳＣＴの主な合併症である。新しい戦略は、ＧＶＨＤを防止しながら疾患再発を低減するために、ＧＶＬを維持または再付与するように設計されている。その新規の作用機序により、モクラビモドが所望のＧＶＬ効果を保持しながらＧＶＨＤを低減する潜在力は、治癒の見込みを維持し、一方、同種ＨＳＣＴを受けているＡＭＬ患者における移植関連死亡率および疾病率を低減する有望な方法である。

【0455】

疾患再発、幹細胞生着およびＧＶＨＤ阻害に対するモクラビモドの正の効果は、以前の前臨床および臨床研究で示されている。成人における血液悪性腫瘍のためのＨＳＣＴ設定におけるモクラビモドの投薬レジメンは、第Ｉｂ相研究ＣＫＲＰ２０３Ａ２１０５（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ識別子：ＮＣＴ０１８３００１０）において確立されており、そこでは、モクラビモド（１ｍｇ／日または３ｍｇ／日）が、様々な免疫抑制ＧＶＨＤ予防的レジメンと組み合わせて、約３ヶ月の処置継続期間にわたって投与された。データは、中軸となる臨床研究を進めて、生存を改善しうる１年間までのより長い処置継続期間にわたる同種ＨＳＣＴのための補助および維持療法としてのモクラビモドの有効性および安全性を評価することを支持する。

【0456】

今日まで、提案された適応の範囲にわたって認可された対照薬は存在しない。したがって、プラセボ対照設計を、この研究のために選択した。この研究の目的は、１年間の処置期間での、ＣＲ１またはＣＲ２にあるＡＭＬ患者における同種ＨＳＣＴのための補助および維持療法としての、プラセボと比較したモクラビモド（１ｍｇ／日および３ｍｇ／日）の有効性および安全性を評価することである。この研究において、モクラビモドまたはプラセボによる処置は、前処置の２日前に開始し、最初の用量の１２ヶ月後に終了する。

【0457】

目的およびエンドポイント

【0458】

【表14-1】

【0459】

【表14-2】

【0460】

【表14-3】

【0461】

研究設計
この第ＩＩｂ相研究は、以下の通り設計する：
・前向き多施設無作為化二重盲検プラセボ対照および並行群研究
・およそ３００名の対象を、スクリーニングして、同種ＨＳＣＴを受けている、ＣＲ１またはＣＲ２にあるＡＭＬを有するおよそ２４９名の対象を無作為化する
・この研究は、北アメリカ、欧州およびおそらくアジア太平洋のおよそ８０の研究現場で行われる
・適格対象は、完全寛解ステータス（ＣＲ１対ＣＲ２）およびＧＶＨＤの予防法に使用される処置（ＣｓＡ対ＴＡＣ）によって階層化する。自動音声／ウェブ応答システム（ＩｘＲＳ）を無作為化（モクラビモド１ｍｇ、モクラビモド３ｍｇまたは一致するプラセボ［１：１：１比］）のために使用する
○１ｍｇ／日モクラビモド（１ｍｇ群）：およそ８３名の対象が、１ｍｇのモクラビモドを－９日目±１日から最初の治験医薬品（ＩＭＰ）摂取後１２ヶ月まで１日１回経口で受ける
○３ｍｇ／日モクラビモド（３ｍｇ群）：およそ８３名の対象が、３ｍｇのモクラビモドを－９日目±１日から最初のＩＭＰ摂取後１２ヶ月まで１日１回経口で受ける
○プラセボ（プラセボ群）：およそ８３名の対象が、プラセボを－９日目±１日から最初のＩＭＰ摂取後１２ヶ月まで１日１回経口で受ける
・対象は、処置遵守を確実にするために、対象の日記にＩＭＰの各投与を記録する必要がある。
・研究継続期間は、以下の相を含むおよそ２４ヶ月である：
○スクリーニングおよび登録相（研究処置の開始日またはその前日の無作為化まで最大２８日のスクリーニング相）
○二重盲検処置相（前処置の開始の２日前から１２ヶ月目の終了、または再発もしくは死亡または忍容されない毒性の開始に起因したもしくは任意の他の理由に起因した処置の終了まで）。
○ＲＦＳフォローアップ相（研究処置を早期に中止したが、再発も死亡もしなかった対象について；１２ヶ月目の終了まで）
ＯＳフォローアップ相（１２ヶ月での処置の終了、またはＲＦＳフォローアップ相の終了時、または再発のいずれかから追加の１２ヶ月にわたる無処置期間）
○対象は、無作為化のための地固めの開始およびＩＭＰの投与の開始の２日前に入院し、その後、前処置レジメンおよび同種ＨＳＣＴ（０日目）が続く。ＨＳＣＴ後の入院の長さは、対象の状態、研究者の判断および現地の実務に依存する
・研究は、以下の訪問からなる：
○スクリーニングおよび無作為化相：研究処置の開始前２８日以内のスクリーニング訪問；研究処置の開始日またはその前日に無作為化。
○二重盲検処置相：
－ 地固めの開始前２日目（前処置レジメンの開始２日前に入院、ベースラインおよびＩＭＰの開始）
－ モクラビモドＰＫ採血（前処置および最初のＩＭＰ投与の２４時間後）
－ －７日目±１日（前処置レジメンの開始）
－ －５日目（モクラビモドＰＫ採血）
－ －２日目（ＣｓＡ／ＴＡＣ ＰＫ採血）
－ ０日目（ＨＳＣＴ）
－ １４日目±２日
－ １ヶ月目（２８日目）±２日
－ ２ヶ月目（５６日目）±２日
－ ３ヶ月目（８４日目）±２日
－ ４ヶ月目（１１２日目）±２日
－ ５ヶ月目（１４０日目）±２日
－ ６ヶ月目（１６８日目）±２日
－ ７ヶ月目（１９６日目）±２日
－ ８ヶ月目（２２４日目）±２日
－ ９ヶ月目（２５２日目）±２日
－ １０ヶ月目（２８０日目）±２日
－ １１ヶ月目（３０８日目）±２日
－ １２ヶ月目（３３６日目）±２日（処置の終了［ＥＯＴ］／早期中止［ＥＤ］訪問）
○ＲＦＳフォローアップ相
－ 二重盲検処置相における通り毎月の訪問
○ＯＳフォローアップ相：
－ １３ヶ月目（３６４日目）±７日（最後のＩＭＰ摂取の２８日後）
－ １５ヶ月目（４２０日目）±７日
－ １８ヶ月目（５０４日目）±７日
－ ２１ヶ月目（５８８日目）±７日
－ ２４ヶ月目（６７２日目）±７日（研究の終了［ＥＯＳ］／ＥＤ）
○予定されていない訪問が、必要に応じて設定されてもよい
・安全性の検討は、独立データモニタリング委員会（ＩＤＭＣ）によって実施される。主要エンドポイントの判定は、独立審査委員会（ＩＡＣ）によって実施される。
・疾患再発または死亡の１４例の事象が起こった場合、無益性中間分析を実施する。これは、安全性の知見に起因して早期に停止した処置群が存在しない場合、および少なくとも２０名の対象の募集が保留になっている場合のみ実施される。募集は、事象が達成されたら凍結し、分析が完了したら再開する。臨床研究機構（ＣＲＯ）において専門の非盲検チームが分析を実施し、結果は、無益性群を停止するかしないかを評価し、決定するＩＤＭＣと共有される。

【0462】

研究設計の科学的根拠
この研究は、前向き多施設無作為化二重盲検プラセボ対照および並行群研究として設計される。この研究の目的は、同種ＨＳＣＴを受けている、ＣＲ１またはＣＲ２にあるＡＭＬ患者のための補助および維持処置としての、プラセボと比較したモクラビモド（１ｍｇ／日および３ｍｇ／日）の有効性および安全性を評価することである。ＭＴＸ＋ＣｓＡまたはＭＴＸ＋ＴＡＣの現地の標準治療ＧＶＨＤ予防法を使用する。今日まで、提案された適応のために認可された対照薬は存在しない。したがって、プラセボ対照設計を、この研究のために選択して、起こりうる有効性および安全性の変化の大きさを予測的に評価した。

【0463】

処置割当ては、データ収集および研究エンドポイントの評価の間の潜在的バイアスを低減するために、二重盲検処置相全体にわたって研究者、研究の実施に関与した研究チーム、および対象に対して盲検とする。すべての対象がＥＯＴ訪問またはＲＦＳフォローアップ相を完了したら、研究データは非盲検とする。

【0464】

疾患再発または死亡の１４例の事象が起こった場合、無益性中間分析を実施する。これは、安全性の知見に起因して早期に停止した処置群が存在しない場合、および少なくとも２０名の対象の募集が保留になっている（there are at least 20 subjects pending recruitment）場合のみ実施される。無益性中間分析の目的は、３ｍｇ群に対する１ｍｇ群の有効性を評価して、潜在的に劣る処置への対象の曝露を回避することである。

【0465】

用量の正当付け
この研究において、モクラビモド（１ｍｇ／日または３ｍｇ／日）またはプラセボによる処置は、前処置の開始の２日前に開始し、最初の研究薬物摂取の１２ヶ月後に終了する。

【0466】

モクラビモド（１ｍｇ／日＋ＣｓＡまたは３ｍｇ／日＋ＣｓＡもしくはＴＡＣ）の第Ｉｂ相研究（ＣＫＲＰ２０３Ａ２１０５）において、安全性プロファイルは１ｍｇおよび３ｍｇモクラビモド用量群間で同等であった。モデルに基づくＰＫ／ＰＤ分析を、この研究からのデータを用いて実施した。利用可能なデータがまばらであることに起因して、曝露応答分析は、この研究のＧＲＦＳ有効性エンドポイントに関して１ｍｇおよび３ｍｇ用量間での潜在的な差に対する情報をもたらすことができなかった。しかしながら、モデリングおよびシミュレーション分析において、サロゲートエンドポイント絶対リンパ球数（ＡＬＣ）、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋ Ｔ細胞数が用量に関連する場合、ＳＯＣ＋ＣｓＡと共に与えられた３ｍｇ用量でより顕著なＣＤ８＋ Ｔ細胞数の減少が明らかになった一方、最大または近最大細胞数の減少がＣＤ４＋およびＡＬＣ数について見られた。

【0467】

モクラビモドによる臨床経験は健康なボランティアにおける最大４０ｍｇの単回用量ならびに健康なボランティアおよび患者における最大３ｍｇ／日の複数回用量を含む。合計３２５名の健康なボランティアがモクラビモドの第Ｉ相プラセボ対照研究に参加し、モクラビモドは十分忍容され、好都合な安全性プロファイルを示した。モクラビモドはまた、潰瘍性大腸炎、亜急性皮膚エリテマトーデスおよびクローン病を有する患者における第ＩＩ相研究においても十分忍容された。第Ｉｂ／ＩＩａ相研究において、モクラビモドを、同種ＨＳＣＴを受けている、いくつかの異なる血液悪性腫瘍を有する患者に最大およそ３ヶ月にわたって投与した。この研究で評価した１ｍｇおよび３ｍｇの両方の用量レベルは、安全性および有効性の点で有意差を示さなかった。しかしながら、患者数は少なく、有効性の結果は、より均質な患者集団におけるより多くのデータを得ることを正当化する。両方の用量でのより多くのデータを集めるために、この第ＩＩｂ相研究は、１ｍｇおよび３ｍｇの１日用量の２つの異なる用量レベルでモクラビモドを調査する。

【0468】

この研究のために選択した研究集団において、大部分の再発が早期（＜１年）に起こり、大部分のＧＶＨＤ事象が１年までに生じる。したがって、１年の処置継続期間を、本研究のために選択する。

【0469】

第Ｉｂ／ＩＩａ相研究において安全性および有効性の予備徴候に対する用量依存性効果が観察されなかったため、この研究におけるモクラビモドの投薬は、体重に関連しない。

【0470】

研究集団
組入れ基準
各対象は、この研究に登録するために以下の基準を満たさなくてはならない：
対象の種類および疾患特性
１． 先行する血液疾患（例えば、骨髄異形成症候群）後の続発ＡＭＬおよび治療関連ＡＭＬを含む、ＡＭＬおよび関連前駆腫瘍の世界保健機構２０１６分類に従って、ＡＭＬ（急性
前骨髄球性白血病を除く）と診断された対象。
２． ＣＲ１にあるＥＬＮ高リスクＡＭＬまたはＣＲ２にある任意の他のＡＭＬを有する対象（血球数回復（count recovery）が不完全な完全寛解［ＣＲｉ］も許される）。
○完全寛解は、絶対好中球数および血小板数が正常値であり、髄外の白血病の兆候がなく、輸血を繰り返す必要がないことと併せて、白血病クリアランス（骨髄芽球＜５％で、循環する末梢芽球がない）として定義される。
○ＣＲｉは、絶対好中球数＜１，０００／μＬまたは血小板数＜１００，０００／μＬを除くすべての完全寛解基準を満たすと定義される。
３． 以下のパラメーターのすべてを満たして同種ＨＳＣＴを受けることを計画する対象：
○完全一致した血縁または非血縁ドナー（１０／１０ ＨＬＡ一致）の使用、および
○顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）動員末梢血幹細胞の使用、および
○プロトコル認証（骨髄破壊的）前処置レジメンの使用の計画、および
○ＧＶＨＤ予防法としてのＭＴＸ＋ＣｓＡまたはＭＴＸ＋ＴＡＣ使用の計画
４． スクリーニング時の平均余命≧６ヶ月。
５． カルノフスキーのパフォーマンスステータス（ＫＰＳ）≧７０％。
性別および年齢
６． ≧１８歳および≦７５歳の男性または女性
≧６５歳の対象は、Ｓｏｒｒｏｒ（造血細胞移植特異的併存疾患指数［ＨＣＴ－ＣＩ］）スコア≦３を有さなくてはならない。
告知に基づく同意
７． 書面での告知に基づく同意を提出し、研究プロトコルおよび手順に従うことができ、その意思がある。
避妊／バリア要件
８． 妊娠可能であり性活動のある女性、および妊娠可能な女性と性的接触のある男性について：研究への参加中、信頼性の高い避妊法（経口避妊薬、避妊薬注射、男性の精管切除、殺精子剤入りコンドームまたは性交抑制）を使用する意思がある。避妊法は、スクリーニング訪問からＥＯＴ訪問まで、およびどのような場合にも、ＩＭＰの最後の用量後少なくとも６ヶ月にわたって使用される。
女性は、完全な不妊でない限り、初潮後閉経するまで妊娠可能であると考える。女性は、適切な臨床プロファイル（例えば、適切な年齢、血管運動徴候の病歴）で１２ヶ月の自然（自発的な）無月経であるか、またはＩＭＰ処置の少なくとも６週前に両側卵巣摘出（子宮摘出ありもしくはなし）もしくは卵管結紮の手術を受けている場合、閉経後であり、妊娠可能でないと考える。卵巣摘出単独の場合、女性の生殖ステータスが、フォローアップのホルモンレベル評価によって確認されている場合のみ、彼女は妊娠可能ではないと考える。
妊娠可能な女性は、毎月妊娠検査を受ける意思がなくてはならない。
９． 性活動のある男性は、スクリーニング訪問からＩＭＰの最後の用量の少なくとも６ヶ月後まで、性交の間にコンドームを使用しなくてはならず、この期間に子供の父親となるべきではない。精管切除した男性も、精液を介したＩＭＰの送達を防止するためにコンドームを使用する必要がある。
他の組入れ
１０． 国民健康保険制度への加入（適用可能な現地の要件に従う）。

【0471】

除外基準
以下の基準のうちのいずれかを満たす対象は研究から除外する：
以前の／併用療法
１． ＧＶＨＤ予防法のための抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、移植後シクロホスファミド、またはミコフェノール酸モフェチルの使用の計画。
２． ＡＴＧおよびアレムツズマブを含む前処置の間の血清療法の使用の計画。
３． Ｔ細胞枯渇またはＣＤ３４＋選択を含むｅｘ ｖｉｖｏ大移植片操作の計画。
４． 以前に同種ＨＳＣＴを受けたことがある対象または実質臓器移植のレシピエント。
５． 無作為化の前４週間以内のワクチン接種。
６． 併存疾患のための免疫抑制薬物。対象は、研究の処置開始前少なくとも３日間、プレドニゾン（＞１０ｍｇ／日）または他の免疫抑制薬物治療を休止することが可能でなくてはならない。ヒドロコルチゾンの生理学的置換投薬は許容される。
７． 無作為化前４週間以内の大手術または完全に治癒していない大きな創傷。
８． 心機能不全には以下の処置のいずれかが必要である：
○心伝導を損なう薬物治療（例えば、ベータ遮断薬、ベラパミル型およびジルチアゼム型カルシウムチャネル遮断薬または強心配糖体）による処置、または
○それらが研究の継続期間にわたって永続的に中止できるのでない限り、ＱＴ間隔を延長することが公知の薬剤の併用、または
○キニジンによる処置。
医学的状態
９． 急性前骨髄球性白血病を有する対象。
１０． 皮膚の限局性基底細胞癌もしくはｉｎ－ｓｉｔｕ子宮頚がんと診断された、または登録の少なくとも３年前にその悪性腫瘍のための治癒目的の処置（化学療法および／もしくは手術および／もしくは放射線療法）を完了している対象を除く、任意の以前のまたは併存悪性腫瘍の診断。
１１． 慢性骨髄白血病の急性転化。
１２． ○臨床的に重要な肺線維症
○成功裡に処置された結核の病歴または陽性精製タンパク誘導体（ＰＰＤ）皮膚反応後の予防処置の病歴を除く結核
○喘息の慢性（毎日）治療を受けている対象
○任意の他の種類の臨床的に重大な閉塞性肺疾患を有する対象
○研究者が評価して管理されていない糖尿病、または糖尿病性腎症もしくは網膜症などの器官障害を合併した糖尿病
○管理されていない発作障害
○管理されていない抑うつまたは自殺企図／念慮の病歴
を含む同時発生の重度および／または管理されていない医学状態。
１３． ○試験参加の最後の３ヶ月以内の心筋梗塞、または
○告知に基づく同意にサインする前６週以内のマルチゲート収集（ＭＵＧＡ）スキャンもしくは心臓超音波検査（心エコー）によって測定して駆出分画＜４０％の左心室機能の低下、または
○安定または不安定虚血性心疾患（ＩＨＤ）、心筋炎もしくは心筋症の病歴もしくは存在、または
○ニューヨーク心臓病学会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩ～ＩＶうっ血性心不全、または
○症候性徐脈の病歴もしくは存在を含む不安定心不整脈、または
○安静時心拍数（検診または１２誘導心電図［ＥＣＧ］）＜６０ｂｐｍ、または
○安全性の重大なリスクを示すＥＣＧ異常の病歴または現在の診断、例えば、併存する臨床的に重要な心不整脈、例えば、持続性心室頻拍、洞不全症候群もしくは洞房心ブロックを含む臨床的に関連する心伝導の障害の存在、臨床的に重大な房室（ＡＶ）ブロック、脚ブロックまたはスクリーニングもしくはベースラインＥＣＧ時の安静時ＱＴｃ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａが好ましいが、Ｂａｚｅｔｔも許容される）＞４５０ｍｓｅｃ（男性）および＞４７０ｍｓｅｃ（女性）、または
○症候性不整脈または処置を必要とするかもしくはその他の臨床的に重大である不整脈の病歴または存在、または
○管理されていない動脈性高血圧；管理されている場合、薬物治療はベースライン訪問前３ヶ月間にわたって安定でなくてはならない、または
○「除外基準 － 以前の／併用療法」で列挙した禁止薬物治療による処置を必要とすること
○心臓由来であることが疑われる卒倒の病歴、または
○家族性ＱＴ延長症候群の病歴もしくは多形性心室頻拍の既知の家族歴
によって定義される通りの心機能不全。
１４． 室内気に対して酸素飽和度＜９０％によって定義される肺機能障害。告知に基づく同意にサインする前６週以内の症候性または以前に既知の障害の場合のみ、肺機能検査（ＰＦＴ）が必要であり、一酸化炭素に対する肺の拡散能（ＤＬＣＯ）および＜５０％の予測１秒間の努力呼気量（ＦＥＶ_１）で補正した肺機能＜５０％。
１５． 重大な肝疾患もしくは肝損傷、またはアルコール乱用の既知の病歴、慢性肝臓もしくは胆管疾患。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）および／もしくはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞２．５×正常条件（ＵＬＮ）；または総ビリルビン＞１．５ｍｇ／ｄＬ、ジルベール症候群に帰する場合＜３ｍｇ／ｄＬによって定義される肝機能障害。
１６． 腎臓病における食事の変更（ＭＤＲＤ）法による推定クレアチニンクリアランス＜６０ｍｌ／分／ｍ^２を有する腎機能障害
１７． スクリーニング前１年以内の卒中または蓋内出血の病歴。
１８． 進行中の抗菌療法を必要とし、研究者の判断で、ＨＳＣＴを進行させるリスクを表す、活性な臨床的に重大な感染（ウイルス、細菌または真菌）。
１９． 陽性ＨＩＶ抗体、Ｂ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗原として定義されるヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）もしくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）への活性な感染の病歴。
２０． 授乳しているまたは陽性妊娠検査を有する対象（妊娠可能な女性についてはスクリーニングにおいて、血清妊娠検査が必須である）。
２１． モクラビモドの成分（例えば、賦形剤）、前処置レジメン薬剤およびＧＶＨＤ予防法、ならびにこの研究でおそらく使用される併用薬物治療および治療を含む非治験医薬品（ＮＩＭＰ）のいずれかへの既知のアレルギー。
２２． ＮＩＭＰ医薬品についての現地の処方情報に記述される、前処置レジメン薬剤およびＧＶＨＤ予防法、ならびにこの研究でおそらく使用される併用薬物治療および治療を含むＮＩＭＰへの何らかの禁忌。
２３． スクリーニングの間の黄斑浮腫の診断。黄斑浮腫の病歴を有する対象は、スクリーニング時の眼科検査で黄斑浮腫を有さないことを条件に研究に参加することができる。
以前／同時発生の臨床研究経験
２４． 無作為化前４週以内の別の介入臨床試験への参加、または同時介入臨床試験への参加。
他の除外
２５． 研究者の意見で、対象が研究に不適格となる任意の他の条件。
２６． 法的保護手段（後見人、受託人または司法の保護）下にある、ならびに／またはこの試験の要件および手順に従うことができないもしくはその意思がない対象。

【0472】

研究処置および併用療法
研究処置は、研究プロトコルに従って研究対象に投与することを目的とした任意の治験処置、市販製品およびプラセボとして定義される。ＩＭＰは、モクラビモドおよびプラセボを含む。ＮＩＭＰは、前処置および標準治療ＧＶＨＤ予防法（ＭＴＸ＋ＣｓＡまたはＭＴＸ＋ＴＡＣ）のためのＨＳＣＴに使用される製品を含む。

【0473】

群毎に投与された治験医薬品

【0474】

【表15】

【0475】

処置群

【0476】

【表16】

【0477】

非治験医薬品
ＮＩＭＰは、前処置およびＧＶＨＤ予防法（ＭＴＸ＋ＣｓＡまたはＭＴＸ＋ＴＡＣ）のためのＨＳＣＴに使用される製品を含む。それらは、様々なブランド名でヒト使用のために市販されており、別途記述されない限り、現地の実務に従って投与される。

【0478】

前処置レジメン
すべての患者は、ＨＳＣＴ前に前処置レジメンを受ける。以下の前処置レジメンのうちの１つが投与されることになる。前処置レジメンは、－７日目±１日から開始するべきである。対象の状態および／または現地の実務に合わせるために、前処置レジメンにおける用量およびタイミングの変更が可能である。前処置レジメンにおける投薬量またはタイミングの任意の変更は、研究者および医療監視者間で議論され、電子症例報告フォーム（ｅＣＲＦ）に記録される。

【0479】

以下のレジメンのうちの１つを使用しなくてはならない：
１． メルファラン＋フルダラビン＋チオテパ
・フルダラビン１２０～１８０ｍｇ／ｍ^２静脈（ＩＶ）
・メルファラン１１０～１４０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ
・チオテパ５～１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ
２． ブスルファン＋フルダラビン：
・ブスルファン９．６～１２．８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ
・フルダラビン１２０～１８０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ
３． ブスルファン＋シクロホスファミド：
・ブスルファン９．６～１２．８ｍｇ／ｋｇ ＩＶ
・シクロホスファミド １２０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ
４． ブスルファン＋フルダラビン＋チオテパ：
・ブスルファン９．６～１２．８ｍｇ／ｋｇＩＶ
・フルダラビン１５０～１８０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ
・チオテパ５～１０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ

【0480】

前処置レジメンの成分としてブスルファンが利用される場合、必要に応じた用量調節による適切なＰＫモニタリングが、施設の標準治療に基づいて実施されるべきである。１日曝露のための提案されるＡＵＣ範囲は、３６００～６０００μＭ×分（約１４．４～２４．６ｍｇ×ｈ／Ｌ）である。投薬頻度（例えば、毎日対ｑ６ｈ）は、研究者の裁量であるが、ブスルファンはすべて静脈内投与しなくてはならない。

【0481】

移植片対宿主疾患予防法
・カルシニューリン阻害剤（ＣＮＩ）治療
ＣｓＡおよびＴＡＣは、幹細胞注入前の－１または－２日目に開始するべきである。ＣＮＩ予防法は、ＨＳＣＴ後少なくとも３ヶ月まで継続するべきであり、施設標準に従って漸減し、ＧＶＨＤの非存在下でＨＳＣＴ後６ヶ月までに中止することが目標である。
毒性（高血圧、高血糖、低マグネシウム血症、神経学的合併症など）の適切な臨床モニタリングおよび管理は、施設実務に基づいて行われるべきである。
ケアは、潜在的薬物－薬物ＰＫ相互作用（例えば、アゾール抗真菌薬）に基づいて用量を調節するために行われるべきである。
○シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）
－ ＣｓＡは、３ｍｇ／ｋｇ／日ＩＶ（１日２回の２ボーラス注入に分割）の用量で開始するべきである。経口投与への変換は、施設実務に基づく変換比で臨床状況に基づいて行われるべきである。経口経路を介してＣｓＡを開始する場合、開始用量は、１２ｍｇ／ｋｇ／日の分割ＢＩＤである（Ruutu et al 2014）。
－ 薬物モニタリング：ＣｓＡトラフレベルは、用量の１２時間後（次の予定された用量の投与の直前）に測定し、定期的にモニタリングするべきであり；用量は、ＨＳＣＴ後最初の３～４週間の２００～３００μｇ／Ｌの目標濃度を維持するように調節する。ＧＶＨＤの非存在下で、用量は、その後１００～２００μｇ／Ｌの濃度に達するまで低減する。
○タクロリムス（ＴＡＣ）
－ ＴＡＣは、０．０２～０．０３ｍｇ／ｋｇ／日（連続注入または１日２回の２ボーラス注入に分割のいずれか）の用量で開始するべきである。経口投与への変換は、施設実務に基づく変換比で臨床状況に基づいて行われるべきである。
－ 薬物モニタリング：ＴＡＣトラフレベルは、用量の１２時間後（次の予定された用量の投与の直前）に測定し、定期的にモニタリングするべきであり；用量は、５～１０ｎｇ／ｍＬの目標濃度を維持するように調節するべきである。

【0482】

・ＭＴＸ用量／スケジュール：
○＋１日目：１５ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ１回。
○＋３、＋６、＋１１日目：１０ｍｇ／ｍ^２ ＩＶ１回。
○ロイコボリンレスキューの使用が許され、推奨される（ＭＴＸ用量の２４時間後に開始して、６時間毎に３用量与えられるＭＴＸと同じ用量；経口またはＩＶで与えられる）。

【0483】

クリアランスの低減またはＭＴＸ毒性に合わせてこのレジメンの修正が許されるが、医療監視者と議論するべきである。

【0484】

調製、取り扱い、保存および計量管理
この研究で使用されるＩＭＰは、資金提供者または被指名人の標準作業手順（ＳＯＰ）、医薬品査察共同スキーム（ＰＩＣ／Ｓ）適正製造基準（ＧＭＰ）ガイドライン、医薬品規制調和国際会議のヒト使用のための医薬のための技術要件（ＩＣＨ）優良臨床試験基準（Good Clinical Practice）（ＧＣＰ）ガイドライン、ならびに適用可能な現地の法／規制に従って、資金提供者から資格を受けた者または被指名人の責任下で調製、包装および標識される。製品は、現地の言語で「臨床研究使用に限る」の記載、ならびに現地の規制要件に従って他の必要な情報を標識される。

【0485】

ＩＭＰは、使用準備ができた状態で資金提供者または被氏名人によって研究現場に供給される。ＩＭＰの投与前にさらなる調製は必要ない。無作為化の際、対象は、二重盲検処置相の訪問間の期間をカバーするのに十分な、自身が割り当てられた処置群に対応するＩＭＰを提供される。ＩＭＰは、室温で保存することができる。詳細については薬事マニュアルを参照されたい。

【0486】

利用可能な安定性データは、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルに包装された場合、モクラビモド１ｍｇハードゼラチンカプセル剤およびプラセボカプセル剤が、５℃／周囲相対湿度（ＲＨ）で保存された場合４８ヶ月；２５℃／６０％ＲＨで保存された場合３６ヶ月、および４０℃／７５％ＲＨで保存された場合６ヶ月安定であることを示している。

【0487】

受け取ったら、ＩＭＰは、薬事マニュアルに特定された保存要件に従って、対象への分配まで臨床現場において現地で保存する。すべてのＩＭＰは、出入りが研究者および認証された現場スタッフに限られる、保護され、環境制御され、モニタリングされた（手動または自動）エリアで、標識された保存条件に従って保存しなくてはならない。

【0488】

ＩＭＰの計量管理は、研究現場において文書化される。ＩＭＰが対象に分配される度に、これを薬物分配／計量管理ログに記録しなくてはならない。一定間隔で、臨床開発モニター（ＣＲＡ）が、「薬物調整訪問」を実施し、研究現場に輸送されたすべてのＩＭＰが、受け取り、分配および処分の記録で説明できることを確認する。分配されていない未使用のＩＭＰは、指定のＣＲＯの代理人の承認に後にのみ処分してもよく、処分は、完全に文書化されるべきである。あるいは、ＩＭＰは、資金提供者に返却してもよい。詳細については薬事マニュアルを参照されたい。

【0489】

ＥＯＴ時、送達記録を使用および処分または返却した在庫の記録とつき合わせることが可能でなくてはならない。研究者または研究現場がＩＭＰについて説明し、どのような不一致も説明および文書化されることが必須である。

【0490】

バイアスを最小にする手段：無作為化および盲検
各対象は、７桁：４桁の研究現場番号に続き、連番で３桁の個々の対象番号（例えば、０００１－００１）の対象番号を受け、これは、研究現場でスクリーニング訪問時に割り当てられ、研究全体を通して使用される。

【0491】

無作為化
この研究は、無作為化二重盲検プラセボ対照研究として設計される。対象は、完全寛解ステータス（ＣＲ１またはＣＲ２）およびＧＶＨＤ予防法処置（ＣｓＡ対ＴＡＣ）によって階層化され、ＨＳＣＴのための補助処置として１ｍｇ／日もしくは３ｍｇ／日のモクラビモドまたは一致するプラセボのいずれかを受けるように無作為化（１：１：１比）される。

【0492】

すべての適格対象は、ＩｘＲＳを使用して無作為化ＩＭＰに一元的に割り当てられる。研究が開始する前に、自動音声応答システム（ＩＶＲＳ）の電話番号および電話連絡の使用法または自動ウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）のログイン情報および使用法が各現場に提供される。

【0493】

盲検
処置割当ては、データ収集および研究エンドポイントの評価の間の潜在的バイアスを低減するために、二重盲検処置相全体にわたって研究者、研究の実施に関与する研究チーム、および対象に対して盲検とする。すべての対象がＥＯＴ訪問またはＲＦＳフォローアップ相を完了したら、研究データは非盲検とする。

【0494】

疾患再発または死亡の１４例の事象が起こった場合、無益中間分析を実施する。これは、安全性の知見に起因して早期に停止した処置群が存在しない場合、および少なくとも２０名の対象の募集が保留になっている場合のみ実施される。募集は、事象が達成されたら凍結し、分析が完了したら再開する。臨床研究機構（ＣＲＯ）において専門の非盲検チームが分析を実施し、結果は、無益性群を停止するかしないかを評価し、決定するＩＤＭＣと共有される。

【0495】

各研究現場には、同一包装のＩＭＰを供給する。モクラビモドおよびプラセボカプセル剤は、同一の外見：不透明ピンク色（スウェーデンではオレンジ色）のカプセル、サイズ＃４中に白色からオフホワイト色粉末である。

【0496】

緊急非盲検化の手順
ＩｘＲＳは盲検解除の命令をプログラムされる。緊急の場合、研究者は、対象の処置割当ての非盲検が是認されるかを単独で決定する責任を有する。そのような決定を行う上で、対象の安全性が、常に１番目の考慮事項でなければならない。研究者が非盲検化の是認を決定した場合、研究者は、それにより対象の緊急処置が遅延しうるのでない限り、対象の処置割当てを非盲検化する前に、資金提供者に連絡することにあらゆる努力を払わなければならない。対象の処置割当てが非盲検化された場合、資金提供者は、２４時間以内にこのことを通知されなくてはならない。Ｅメールによる通知により、対象またはインベントリ項目が非盲検化された場合、事前に指定されたｅメール受信者に情報を提供することができる。非盲検化の日付および理由は記録しなくてはならない。

【0497】

ＩＭＰは、緊急非盲検化後に中止しなくてはならず、対象は、ＯＳフォローアップ相に従う。処置コードが不注意により壊れた対象の場合、または何らかの緊急ではない理由の場合、研究者の裁量でＩＭＰは中止しても、またはしなくてもよい。

【0498】

治験医薬品遵守
対象は、処置遵守を確実にするために、対象の日記にＩＭＰの各投与を記録する必要がある。研究者は、対象に、ＩＭＰを処方された通り正確に摂取するよう指導することによって、ならびに対象の安全性および研究の正当性のために遵守が必要であることを説明することによって、遵守を促進するべきである。対象には、何らかの理由で記載された通りにＩＭＰを摂取できない場合、研究者に連絡するように指導する。

【0499】

処置遵守は、これらに限定されないが、ＩＭＰのバッチ番号、処置投与の中止／中断の可能性、投与されたＩＭＰ単位の総数、および薬事マニュアルに記載された通りＩＭＰを対象に送達した指定された研究員の署名の情報を記録（すなわち、薬物計量管理、投与ログおよび対象のｅＣＲＦ）に文書化することによって実現される。処方された投薬量レジメンからの逸脱は記録されるべきである。

【0500】

標準治療ＧＶＨＤ予防法曝露：
ＭＴＸ＋ＣｓＡまたはＭＴＸ＋ＴＡＣの標準治療ＧＶＨＤ予防法の曝露データを収集する。対象が現場で投薬される場合、対象は、ＭＴＸおよびＣｓＡまたはＭＴＸ＋ＴＡＣを、医療監督下で研究者または資格を受けた研究現場スタッフから直接受ける。現場での投与された各用量の用量、日付および時間、ならびに用量変更（ある場合）の理由は、原文書および関連フォームに記録される。

【0501】

対象が自宅でＣｓＡまたはＴＡＣを自己投与する場合、各訪問時に遵守を評価し、原文書および関連フォームに記録する。処方された投薬量レジメンからの逸脱は記録されるべきである。各対象に分配され、各対象によって投与された処置の量の記録は、維持し、遵守記録とつき合わせなくてはならない。処置遅延および／または用量低減の日付を含む処置開始および停止日付もまた、記録する。

【0502】

ＣｓＡおよびＴＡＣレベルは注意深くモニタリングする。

【0503】

用量修正
研究の間に研究者によって対象に処方され分配されたすべての投薬量およびすべての用量変更が記録される。

【0504】

用量低減（下方用量設定）および用量増加を含むＩＭＰ用量修正は、研究の間に可能ではない。

【0505】

ＩＭＰは、ＡＥなどの文書化された理由で一時的に中断することができる。ＩＭＰの中断を取り巻く状況は、医療監視者と議論されなくてはならず、ＩＭＰは、可能な限り早く再開される。これらの変更は、原文書およびｅＣＲＦに記録しなくてはならない。

【0506】

研究終了後の治験医薬品の継続評価
モクラビモドは、開発中のＩＭＰであり、結果として、二重盲検処置相完了後、再発後、または対象もしくは資金提供者による研究中止の場合、対象の処置に利用できなくなる。

【0507】

参加後、対象は、現地の臨床実務に従って、すなわち、現地のガイドラインおよび標準治療に従って管理される。

【0508】

過量服用の処置
３個超のカプセル剤の１日用量は、プロトコル逸脱であり、過量服用と考える。過量服用に起因するＡＥは報告されるべきである。

【0509】

資金提供者は、過量服用のための特定の処置を推奨していない。

【0510】

過量服用の事象では、研究者は、以下を行うべきである：
・医療監視者に直ちに連絡する。
・少なくとも３日間にわたる徐脈事象について１２誘導ＥＣＧによる対象のモニタリングを増加させる。
・医療監視者と相談し、対象を評価してＩＭＰを中断するべきかを決定する。
・医療監視者から要求された場合（場合に応じて決定される）、最後の用量の日から２日以内にＰＫ分析のための血漿サンプルを得る。

【0511】

過剰用量の量、および過量服用の継続期間を文書化する。

【0512】

併用および禁止薬物治療および治療
対象が登録の時点で受けている、または研究の間に受ける、薬物治療もしくはワクチン（処方箋不要もしくは処方医薬品、ビタミンおよび／またはハーブサプリメントを含む）または治療は、ＩＭＰ、ＨＳＣＴ、前処置レジメン、およびＧＶＨＤ予防法のために使用されるＭＴＸ＋ＣｓＡまたはＴＡＣを除き、併用と考える。すべての併用薬物治療は、ｅＣＲＦに記録しなくてはならない。

【0513】

医療監視者は、併用または以前の治療に関して疑問がある場合、連絡を受けるべきである。

【0514】

併用薬物治療および治療
サイトメガロウイルス感染症のための予防的処置
サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）による感染を防止するために、ＣＭＶ陽性であるかまたはＣＭＶ陽性ドナーを有する対象は、施設実務に従って、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、レテルモビルおよびホスカルネットを含む予防的処置を投与されうる。すべての対象は、化学予防戦略に関わらず、定期的な定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）モニタリングに供される。

【0515】

ＣＭＶ予防的処置およびＣＭＶ再活性化の処置の適応は、現地のＳｏＣに従うべきである。

【0516】

エプスタイン・バーウイルス感染症のための先制的処置
エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）による感染を防止するため、ＥＢＶ血清陽性であるかまたはＥＢＶ血清陽性ドナーを有する対象は、定期的な定量的ＰＣＲモニタリング後、適応であった場合、適当な（先制的）処置に供されるべきである。定量されたウイルスＤＮＡレベルがＥＢＶ再活性化の処置のための施設閾値を超える場合、対象は、リツキシマブで処置されるべきである。また、過去にＥＢＶ陽性であった対象がリンパ節の肥大を示す場合、ＥＢＶについてのＰＣＲが低または陰性であっても、リツキシマブの開始が推奨される。

【0517】

以下のスケジュールが推奨される：
・ＥＢＶ ＤＮＡの上昇が検出された直後、リツキシマブ（抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）３７５ｍｇ／ｍ^２ ＩＶを週に１回、ＥＢＶについてのＰＣＲが陰性になるまで開始する。
・臨床症状に基づいて移植後リンパ増殖性障害（ＰＴＬＤ）が疑われる場合、頸部、胸部、腹部および骨盤のコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャン、ならびに骨髄穿刺および生検、ならびに可能な場合、リンパ節生検を行うべきである。ＰＥＴ／ＣＴもまた、診断および応答評価のために考慮されるべきである。ＣＴスキャン、骨髄検査およびリンパ節の結果がＰＴＬＤを示す場合、リツキシマブを少なくとも２週間にわたり、応答に基づいて後続の投薬および追加処置と共に、毎週投与するべきである。

【0518】

ヒトヘルペスウイルス６再活性化の先制的処置
ヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ－６）ＰＣＲ予測モニタリングは、対象のリスクおよび治験標準治療に基づいて、研究者の裁量で行われる。ＨＨＶ－６再活性化はまた、対象が、それ以外に説明されない熱、紅斑性皮疹、生着の遅延、または移植後血球減少、間質性肺炎、脳炎もしくは肝炎を発症する事象でも疑われるべきである。ＨＨＶ－６関連症状または十分なウイルス負荷（研究者の判断）は、対象の臨床状態および合併性に基づいて、以下の選択肢を含む適切な抗ウイルス療法の開始を促すべきである：
・ホスカルネット９０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ２ｈまたは６０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ ｑ８ｈ
・シドホビル５ｍｇ／ｋｇ ＩＶ毎週または１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ週に３回（プロベネシドと共に）
・ガンシクロビルまたはバルガンシクロビル

【0519】

ドナー選択
ＨＬＡ同一兄弟姉妹が好ましいドナーである。この選択肢がない場合、ＤＮＡベースタイピングに基づいてＨＬＡ－Ａ、－Ｂ、－Ｃ、－ＤＲＢ１および－ＤＱＢ１（１０／１０）で一致した非血縁ドナーが第２選択である。２名以上の好適なドナー選択肢が利用可能な場合、中でもドナーの年齢、性別、ＡＢＯ適合性、ＣＭＶ血清状態およびパリティなどの非ＨＬＡ特性を組み込む、ドナー選択のための施設アルゴリズムを使用するべきである。

【0520】

幹細胞源および移植片注入
高用量造血成長因子動員後の白血球アフェレーシスによって得られた末梢血幹細胞が、好ましい幹細胞源である。最小ＣＤ３４＋細胞用量は２×１０^６個の細胞／レシピエントの体重（ｋｇ）であり、目標用量は５×１０^６個の細胞／レシピエントの体重（ｋｇ）である。幹細胞移植片は、前薬物治療のための施設の標準実務を使用して、患者に注入されるべきである。

【0521】

新鮮な末梢血幹細胞の注入（ＰＢＳＣ）が好ましいものの、以前に収集した細胞の凍結保存が、ＣＯＶＩＤ－１９関連制限などの研究者の制御外の要因に起因して必要な場合があり、これは許容される。

【0522】

造血成長因子
ＨＳＣＴ後造血成長因子の日常的な先制的使用は認められるが、必要ではない。これは、幹細胞注入後最短２４時間で開始でき、十分に好中球が回復するまで継続される。

【0523】

他の支持治療
適切な抗菌予防法およびモニタリングが、施設実務に基づいて用いられるべきである。他所に記載されるウイルスモニタリングおよび予防法／先制的治療以外に、研究指定の抗菌予防法レジメンはなく、施設標準を観察するべきである。しかしながら、すべての対象が、患者特有の因子に基づき、ＨＳＣＴ後のタイミングで真菌および細菌生物（少なくとも好中球減少期間の間）、ならびにニューモシスチス（リンパ球減少または免疫抑制療法の間）に対する化学的予防法を受けることが提案される。ＧＶＨＤを発症した対象は、被包正生物に対する抗細菌予防法（ｃＧＶＨＤの事象における）を含む抗菌予防法の再開または増加を必要としうる。加えて、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）補充が、研究者の選好に基づいて認められる。

【0524】

汎血球減少症の期間の血液製剤支持の投与は、施設標準を守るべきであるが；しかしながら、顆粒球輸血の日常的な使用は認められない。

【0525】

禁止薬物治療および治療
以下の薬物治療または治療は、研究の間、禁止される：
・寛解維持療法：
○標的処置ＦＬＴ３阻害剤
○低メチル化剤
○ＩＤＨ阻害剤
○Ｂｃｌ－２阻害剤
○ＨＤＡＣ阻害剤
○免疫療法または任意の治験薬物を含む、アロＨＳＣＴ後の任意の他の維持療法
○再発要望法のためのドナーリンパ球注入（ＤＬＩ）
－ 例えば、ＭＲＤ陽性疾患の事象におけるＤＬＩの先制的使用は認められない
・ＧＶＨＤ予防法：
○移植前ＡＴＧ
○移植後シクロホスファミド
○ミコフェノール酸モフェチル
・前処置の間の血清療法の使用：
○ＡＴＧ
○アレムツズマブ
・ＣＹＰ３Ａ４阻害剤および誘導剤：
○モクラビモドは、酵素ＣＹＰ３Ａ４によって主に代謝され、強いＣＹＰ３Ａ４阻害剤および誘導剤は、可能な場合回避するべきである。
・生または弱毒生ワクチンは、対象が研究処置を受けている間、および研究処置中止後２ヶ月間は禁止される。
・血圧降下剤
○徐脈はモクラビモドのＡＥＳＩであるため、カルシウムチャネル遮断薬およびβ－遮断薬などの一般に心拍数の減少をもたらす薬剤は回避するべきである。
○生命を脅かす状況の事象においては、対象の安全性を優先し、これらの薬剤を、研究者の裁量で使用するべきである。
○高血圧の日常的な処置については、可能であれば他のクラスの薬剤を用いるべきである。カルシウムチャネル遮断薬およびβ遮断薬は、他の選択肢が禁忌であり、対象がＩＭＰ曝露後に徐脈を示していない場合、医療監視者との議論後に利用することができる。

【0526】

研究完了後の用量選択
安全性の知見が３ｍｇ群で観察されない場合、ならびに主要エンドポイントの分析の時点で１ｍｇおよび３ｍｇの間で有効性が同等である場合、３ｍｇ／日モクラビモドを、今後の研究および論文投稿のために選択する。

【0527】

有効性評価
疾患評価
ＡＭＬ疾患評価は、骨髄穿刺および／または形態学のための生検によって、再発の確認まで、現地の研究所において訪問時に評価する。ＡＭＬ疾患評価はまた、研究訪問間に生じた再発が疑われる場合にも実施される。形態学的再発のないＭＲＤ陽性は、再発とは考えない。髄外の疾患の病歴を有する対象については、レントゲン写真（および／または脳脊髄液［ＣＳＦ］）の評価を疾患評価に含める。

【0528】

形態学的再発は、骨髄における白血病の形態学的証拠（≧５％の白血病性芽球）または末梢血中もしくは他の髄外部位におけるにおける芽球の出現として定義される。再発の詳細は、ｅＣＲＦに記録される。

【0529】

骨髄穿刺および／または生検が、二重盲検処置相の間もしくはＲＦＳフォローアップ相の間の毎月の訪問間、またはＯＳフォローアップ相の間の予定された訪問前６週間以内に既に得られている場合、評価を繰り返す必要はない。加えて、アロＨＳＣＴ後に再発が疑われる場合、診断を支持するためにキメリズムが評価される。

【0530】

二重盲検処置相の間に再発した対象は、ＩＭＰ処置を中止する。対象はＯＳフォローアップ相に移行し、さらに１２ヶ月にわたって観察される。

【0531】

死亡率評価
死亡率評価は訪問時に行う。

【0532】

対象の死亡後、以下の情報をｅＣＲＦに記録しなくてはならない：
・死亡日
・死亡原因（詳細）
・死亡原因の研究者分類：
○白血病再発
○疾患再発または疾患進行以外の原因に起因した死亡として定義される移植関連死亡（ＴＲＭ）
○その他

【0533】

移植片対宿主疾患評価
ＧＶＨＤ評価は訪問時に行う。全体的なＧＶＨＤ事象はコンセンサス基準に基づいて分類する。ａＧＶＨＤはＭＡＧＩＣスケールに従ってグレード決定する（Harris et al 2016）。ｃＧＶＨＤは、国立保健研究機構（ＮＩＨ）基準に従ってグレード決定する（Filipovich et al 2005；Jagasia et al 2015）。

【0534】

【表17】

【0535】

可能であると考えられる限り、組織生検を得て、ＧＶＨＤの診断を確認し、その重症度を評価する。しかしながら、急性および慢性ＧＶＨＤは依然として臨床診断であり、これは、生検による確認がなくても診断および処置された場合には存在すると考える。

【0536】

すべてのＧＶＨＤ事象の詳細は、ｅＣＲＦに記録される。ｃＧＶＨＤおよびａＧＶＨＤ事象について、全身免疫抑制処置の使用が記録される。ＧＶＨＤ事象の開始日は、ＧＶＨＤ処置の開始日またはＧＶＨＤの生検確認日のいずれか早い方として定義される。

【0537】

ＧＶＨＤの処置は、ＧＶＨＤ臓器障害、重症度および患者の臨床状態に基づいて、研究者の裁量による。ＧＶＨＤを対象とする治療の詳細は、処置の開始、用量、継続期間（開始／停止）、ならびに最良な応答のタイミングおよび大きさを含み、ｅＣＲＦに記録される。これは、上部／下部ＧＩ ＧＶＨＤの非吸収性経腸ステロイド、および皮膚、口腔または眼性ＧＶＨＤのための局所療法を含む。

【0538】

生活の質の評価
細胞療法骨髄移植認定財団（ＦＡＣＴ ＢＭＴ、バージョン４）は、４７項目自己報告質問票であり、これは、身体、機能、社会／家族、感情の健康状態、および移植特有の懸念事項を含む複数のドメインを評価する。質問票は、訪問時にスコアリングする。

【0539】

実験的免疫関連評価
生着
生着は訪問時に評価する。

【0540】

好中球の生着は、前の７日以内の輸血なしでの、３日連続の好中球数≧０．５×１０^９／Ｌと定義され、血小板回復は、３日連続の血小板数≧２０×１０^９／Ｌと定義される。両方の基準の発生の最初の日が記録される。

【0541】

一次移植片の失敗は、ドナー細胞の初期生着がないこととして定義される。この場合、対象は、好中球減少（好中球数＜０．５×１０^９／Ｌ）から回復せず、汎血球減少症となり、緊急の再移植が必要となる。二次移植片の失敗は、初期生着後のドナー細胞の喪失として定義される。この場合、自己回復が一般的であるが、しかしながら、骨髄形成不全および汎血球減少症も発症しうる。

【0542】

キメリズム
キメリズムは、訪問時に現地の研究所でＰＣＲ増幅によって全血中で評価する。キメリズムはまた、再発が疑われる場合にも評価される。

【0543】

免疫表現型決定
血液サンプルを、訪問時に免疫表現型決定のために収集する。バイオマーカー（Ｔ／Ｂ／ＮＫパネル）は、ＣＤ３（ＣＤ３ Ｔ細胞）、ＣＤ４（ＣＤ４ Ｔ細胞）、ＣＤ８Ｂ（ＣＤ８ Ｔ細胞）、ＬＲＰ５（Ｂ細胞）、ＯＳＢＰＬ５（ＮＫ細胞）を含む。Ｔ／Ｂ／ＮＫパネルの潜在的拡大が、将来的に考えられうる。

【0544】

免疫表現型決定は、検証された分析方法を使用し、ＳＯＰまたは研究所マニュアルに従って、中央研究所によって実施される。サンプル処理、取り扱い、保存および輸送に関する詳細は、研究の開始前に、研究に特化した中央研究所マニュアルに別途提供される。

【0545】

実験的薬物動態評価
モクラビモド
血液サンプルを、モクラビモド全身濃度の決定のために訪問時に収集する。１つの用量前サンプルを、各ＰＫ訪問時に収集する。トラフレベルを、すべてのＰＫ訪問時に決定し、１２時間にわたる血液濃度－時間プロファイルを、－９日目、１ヶ月目および６ヶ月目に実施する。

【0546】

－９日目、１ヶ月目および６ヶ月目に、標準１２誘導ＥＣＧ評価に続いて脈および血圧測定を、用量後６ｈの時点でＰＫ血液サンプル収集５分前に行うべきである。正確な日付およびサンプル採取時間が記録される。

【0547】

血液サンプル収集およびＥＣＧ評価の正確な日付およびサンプル採取時間は、ｅＣＲＦに記録される。

【0548】

生物分析による決定は、検証されたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法を使用し、ＳＯＰおよび研究所マニュアルに従って、中央研究所によって実施される。すべての血液サンプルは、直接静脈穿刺または前腕の静脈に挿入された留置カニューレのいずれかによって取る。ＰＫ評価のための血液サンプル（２ｍＬ）は、ＥＤＴＡ管に収集する。ＥＤＴＡ管は、中央研究所に輸送するまで現場の冷凍庫で保存する。サンプル処理、取り扱い、保存および輸送に関する詳細は、研究の開始前に、研究に特化した中央研究所マニュアルに別途提供される。

【0549】

ＰＫ分析のための血液サンプルは、非認証冷代謝産物同定法を使用して、実験による代謝産物同定のために使用されてもよい。ＰＫ（および任意選択の代謝）評価は、別々に報告される。

【0550】

結果は、研究データが非盲検化されるまでは資金提供者、研究スタッフおよび対象に開示されない。

【0551】

シクロスポリンＡ／タクロリムス
血液サンプルを、ＣｓＡ／ＴＡＣ全身濃度の決定のために訪問時に収集する。評価は、現地の実務に従って行われる。ＣｓＡ／ＴＡＣ目標濃度範囲は、「移植片対宿主疾患予防法」の節に記載されている。正確な日付およびサンプル採取時間がｅＣＲＦに記録される。

【0552】

統計分析
一般に、測定変数および導出パラメーターは、対象別に列挙し、表にまとめる。結果の表は、処置群別および集団全体、ならびに適用可能な場合、訪問別に示す。すべての研究現場のデータを、統計分析のためにプールする。

【0553】

別に指定されない限り、連続変数は、対象数、平均、中央値、標準偏差（ＳＤ）、四分位範囲（ＩＱＲ）、範囲（最小および最大）、ならびに平均および中央値の９５％信頼区間（ＣＩ）（適宜）により記述的にまとめる。カテゴリー変数は、対象の頻度およびパーセンテージならびに／または事象数（適用可能な場合）によってまとめる。存在する場合、欠測値の数も特定する。訪問別の要約表について、欠測値を有する対象数は、処置中止訪問までに評価または訪問の欠如を有する対象を含む。

【0554】

ベースライン値は、他に記載されない限り、無作為化前の最後の非欠測値として定義される。

【0555】

事象までの時間エンドポイントは、生存分布、９５％ＣＩでの事象までの時間中央値および選択した時点での生存確率を推測するＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法を使用して分析し；リスクのある対象数、事象を有する対象数、選択した時点で打ち切られる対象数も報告する。

【0556】

別に指定されない限り、記述統計（累積発生率または目的の事象のない対象の割合）は事象までの時間エンドポイントで表される。

【0557】

すべての統計学的検定は、別に指定されない限り、両側であり、０．０５αレベルで実施される。

【0558】

一般に主要な（重要な）プロトコル逸脱を構成するものを含むプロトコル逸脱が、ＩＣＨガイドラインに従ってＳＡＰに詳述されることがある。すべてのプロトコル逸脱は、一次分析前にデータ検討ミーティングにおいて検討され、最終的に、主要であるかまたは重要でないかのいずれかに分類される。

【0559】

人口統計およびベースライン特性
ベースラインおよび疾患特性を含むすべての背景および人口統計データを表にまとめ、ＩＴＴに基づいて列挙する。

【0560】

医療および手術歴データは、医薬品規制用語集（ＭｅｄＤＲＡ）器官別大分類（ＳＯＣ）および優先使用語（ＰＴ）によってまとめ、データリストに含む。

【0561】

処置曝露
すべての研究処置データは、ＩＭＰおよび標準治療ＧＶＨＤ予防法背景（ＭＴＸ＋ＣｓＡまたはＭＴＸ＋ＴＡＣ）を含むＳＡＦ設定を使用してまとめる。

【0562】

少なくとも、以下の変数を、用量スケジュールの変更およびそれらの変更理由と共にまとめる：
・全処置曝露（週）は、最後の投薬日および最初の投薬日の間の時間間隔であり、研究処置の一時的な中断の期間を含む。
・臨床的に関連する用量中断は、ＡＥに起因し、＞１５日続く研究処置の用量中断である。
・全処置継続期間（週）は、対象が割り当てられた研究処置を受けた累積日数である（すなわち、この計算に中断期間は含まれない）。
・実際の用量強度（ｍｇ／日）は、研究全体の間に受けた実際の用量（総用量）を曝露の継続期間で割ったものである。用量中断期間については、用量はゼロに等しい。実際の用量は、期間にわたる累積１日用量（ｍｇ）である。実際の用量強度は、記述統計を使用してまとめる。

【0563】

以前のおよび併用薬物治療
ＩＭＰの開始前に終了した薬物治療およびＩＭＰの開始後に摂取された薬物治療は、世界保健機構（ＷＨＯ）薬物辞典の解剖学的治療化学物質（ＡＴＣ）コードを使用して薬物治療のカテゴリーによる頻度統計としてまとめる。禁止薬物治療もまとめる。

【0564】

二重盲検処置相の間に摂取される併用薬物治療は、フォローアップ相の間に摂取されるものとは別に提示する。

【0565】

有効性分析
有効性分析は、ＩＴＴに基づいて実施される。

【0566】

安全性の検討は、ＩＤＭＣによって実施される。

【0567】

１）主要エンドポイント分析
主要エンドポイントは１２ヶ月目のＲＦＳである。３ｍｇ群が安全性の知見に起因して中止されない限り、３ｍｇ群対プラセボを評価し、３ｍｇ群が中止された場合、１ｍｇ群対プラセボを評価する。分析は、１２ヶ月目のランドマーク分析であり、すなわち、各対象の最初の１２ヶ月間のデータ（計画された処置期間）のみが分析に含まれる。主要エンドポイントについての変数は、無作為化から疾患再発または死亡（任意の原因）の最初の発生までの継続期間として定義される。

【0568】

一次有効性変数は、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定の視覚的表示および四半期間隔によってこれらの推定を報告する表を使用して記載する。中央値の推定は、ハザード比推定と共に、両側９５％ＣＩと、２５および７５パーセンタイルとにより提供される。

【0569】

対象無作為化のために使用される階層化因子を使用する階層化グランク検定を、モクラビモド群対プラセボ群を比較するために実施する。

【0570】

さらに、比例ハザードの確認後、Ｃｏｘ回帰モデルを使用して、処置群を比較する。モデルの調節に使用される因子のリストは、これらに限定されないが、完全寛解ステータス（ＣＲ１対ＣＲ２）、ＧＶＨＤ予防法処置（ＣｓＡ対ＴＡＣ）、年齢、ドナーの種類（兄弟姉妹対非血縁）、ドナーレシピエント性別組合せ、ＡＭＬの疾患ステージおよび診断から移植までの時間間隔を含んでもよい。

【0571】

分析の時点で事象（すなわち、再発または死亡）を有さない対象は、その対象が無再発であったかもしくは生きていたことが分かっている最後の日、または無作為化から１２ヶ月の終了時のいずれか早い方に達した時点で打ち切る。

【0572】

打ち切りの時間はまた、逆Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットを使用して記載し、毎月の間隔によって、考慮される期間にわたって提示し、表にまとめる。

【0573】

主要エンドポイント、すなわち最も早いものを定義する成分の分布は、処置群別に表にまとめる。

【0574】

さらに、無作為化からのフォローアップ時間全体は、処置群の各々についてＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ推定のプロットを使用して記載し、ログランク検定により比較する。

【0575】

フォローアップ時間全体は、それぞれ、無作為化から事象の最初の発生日まで、または分析の時点で事象が起こっていない場合、打ち切りの日までの時間間隔（週）として定義される。

【0576】

処置群が安全性またはより低い有効性に起因して中止した場合、用量を切り替えることを選択した対象は、一次分析に含まれないことに留意されたい。潜在的処置切り替えの影響は、ＳＡＰにおいて調べられ、議論される。

【0577】

２）感受性分析
この研究で仮定される比例ハザードからの潜在的逸脱の影響は、Ｆｌｅｍｉｎｇ－Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ重み付けログランク統計の組合せを使用して評価する。

【0578】

他の感受性分析は、ＳＡＰに詳述される。

【0579】

３）二次有効性エンドポイント分析
重要な二次有効性分析
第１の重要な二次エンドポイントは、モクラビモド群およびプラセボ群間を比較して、各対象の１２ヶ月ＯＳフォローアップ期間後に評価する。３ｍｇ群が安全性の知見に起因して中止されない限り、３ｍｇ群対プラセボを評価し、３ｍｇ群が中止された場合、１ｍｇ群対プラセボを評価する。第２の重要な二次エンドポイントは、適用可能な場合、第２のモクラビモド群およびプラセボ群間で比較した、二重盲検処置期間または１２ヶ月前のＲＦＳフォローアップ期間後に評価したＲＦＳである。

【0580】

対応する分析変数は、無作為化の日から最初の２４ヶ月以内の、任意の原因に起因した死亡日までの時間間隔として定義され、分析は、すべての対象が研究を終了したときに（すなわち、２４ヶ月であり、フォローアップ期間を含む）に実施される。

【0581】

ＯＳ分析は、主要エンドポイントと同じ手法を使用して実施される。２４ヶ月の研究フォローアップの終了時になお生きている、またはフォローアップを亡失した対象は、対象が生きていたことが分かっている最後の時点で打ち切る。

【0582】

２４ヶ月以内に起こった死亡に関する情報は、研究に無作為化されたすべての対象について収集する。

【0583】

第２の重要な二次エンドポイントについての統計学的仮説および分析は、主要エンドポイントと同じであった。

【0584】

他の二次分析
ＩＴＴにおいて分析される他の二次変数は、以下を含む：
・２４ヶ月目後のＲＦＳ
・再発までの時間
・１２ヶ月目および２４ヶ月目における再発の累積発生率
・１２ヶ月目および２４ヶ月目における非再発関連死亡率
・モクラビモド対プラセボの第２の用量のＯＳ（３群すべてが一次分析に達した場合のみ適用可能）
・１２ヶ月目におけるグレードＩＩＩ．ＩＶ ａＧＶＨＤのない生存
・ａＧＶＨＤまでの時間
・２４ヶ月目における中等度／重度のｃＧＶＨＤのない生存
・ｃＧＶＨＤまでの時間
・１２ヶ月目および２４ヶ月目におけるＧＲＦＳ
・１２ヶ月目および２４ヶ月目におけるｒＧＲＦＳ
・安全性
・生活の質

【0585】

１２ヶ月目におけるグレードＩＩＩ／ＩＶ ａＧＶＨＤのない生存
グレードＩＩＩ／ＩＶ ａＧＶＨＤのない生存は、無作為化から、任意の原因による死亡またはＭＡＧＩＣスコアによって定義される通りのグレードＩＩＩ／ＩＶ ａＧＶＨＤの最初の発生のいずれかが最初に起こるまでの時間間隔（週）として定義される。

【0586】

対象について事象が報告されない場合、観察は、対象がグレードＩＩＩ／ＩＶ ａＧＶＨＤのなかったことが分かっている最後の日で打ち切る。

【0587】

グレードＩＩＩ／ＩＶ ａＧＶＨＤのない生存は、Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒプロットおよび生存推定サマリーを使用して、処置群別にまとめる。対象無作為化のために使用される階層化因子を使用する階層化ログランク検定を使用して、各モクラビモド群およびプラセボ群間の統計学的有意差の存在を別々に評価する。

【0588】

さらに、支持分析として、比例ハザードの確認後、Ｃｏｘ回帰モデルを使用して、処置群を比較する。モデルの調節に使用される因子のリストは、これらに限定されないが、完全寛解ステータス（ＣＲ１対ＣＲ２）、ＧＶＨＤ予防法処置（ＣｓＡ対ＴＡＣ）、年齢、ドナーの種類（兄弟姉妹対非血縁）、ドナーレシピエント性別組合せ、ＡＭＬの疾患ステージおよび診断から移植までの時間間隔を含んでもよい。

【0589】

１２ヶ月目のグレードＩＩＩ／ＩＶ ａＧＶＨＤは、ＲＦＳフォローアップ期間の間のグレードＩＩＩ／ＩＶ ａＧＶＨＤの少なくとも１回の発生を有する対象の累積割合としてまとめる。各モクラビモド群は、階層化ＣＭＨ検定を使用して別々にプラセボと比較し、オッズ比および対応する９５％ ＣＩが提供される。

【0590】

ａＧＶＨＤまでの時間
ａＧＶＨＤまでの時間は、無作為化からＭＡＧＩＣによって定義される通りのグレードＩＩＩ／ＩＶ ａＧＶＨＤの最初の発生までの時間間隔（週）として定義される。

【0591】

ａＧＶＨＤまでの時間は、グレードＩＩＩ／ＩＶ ａＧＶＨＤの発生を有する患者についてのみ、平均、標準偏差、最小、下側四分位数、中央値、上側四分位数および最大を使用して、処置群別に記述的にまとめる。

【0592】

不均衡、または比較に不十分な群中の事象に起因して記述的サマリーが不十分である場合、すべての対象を含むさらなる調査を実施する。この分析について、対象がグレードＩＩＩ／ＩＶ ａＧＶＨＤの発生前に死亡した場合、死亡日を最終フォローアップ時間として使用し、死亡は競合事象と考える。対象についてグレードＩＩＩ／ＩＶ ａＧＶＨＤまたは死亡の発生が報告されない場合、ａＧＶＨＤまでの時間は、対象がａＧＶＨＤのなかったことが分かっている最後の日で打ち切る。

【0593】

ａＧＶＨＤまでの時間は、累積発生数関数プロットおよび生存推定サマリーを使用して、処置群別にまとめる。対象無作為化のために使用される階層化因子を使用するグレイ検定を使用して、各モクラビモド群およびプラセボ群間の統計学的有意差の存在を別々に評価する。

【0594】

競合リスクモデルは、処置効果の調節推定を提供するために使用される。モデルの調節に使用される因子のリストは、これらに限定されないが、完全寛解ステータス（ＣＲ１対ＣＲ２）、ＧＶＨＤ予防法処置（ＣｓＡ対ＴＡＣ）、年齢、ドナーの種類、ドナーレシピエント性別組合せ、ＡＭＬの疾患ステージおよび診断から移植までの時間間隔を含んでもよい。

【0595】

２４ヶ月目における中等度／重度のｃＧＶＨＤのない生存
２４ヶ月目における中等度／重度ｃＧＶＨＤのない生存は、無作為化から、研究期間全体の間の、全身免疫抑制処置に対して抵抗性の中等度／重度ｃＧＶＨＤの最初の発生までの時間間隔（週）として定義される。

【0596】

対象について事象が報告されない場合、観察は、対象が中等度／重度ｃＧＶＨＤのなかったことが分かっている最後の日で打ち切る。

【0597】

中等度／重度ｃＧＶＨＤのない生存は、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットおよび生存推定サマリーを使用して、処置群別にまとめる。対象無作為化のために使用される階層化因子を使用する階層化ログランク検定を使用して、各モクラビモド群およびプラセボ間の統計学的有意差の存在を別々に評価する。

【0598】

Ｃｏｘ回帰モデルは、寛解ステータス、ＧＶＨＤ予防法処置（ＣｓＡ対ＴＡＣ）、年齢、ドナーの種類、ドナーレシピエント性別組合せ、ＡＭＬの疾患ステージおよび診断から移植までの時間間隔に対する処置効果の調節推定を提供するために使用される。

【0599】

２４ヶ月目の中等度／重度ｃＧＶＨＤは、全研究期間の間の中等度／重度ｃＧＶＨＤの少なくとも１回の発生を有する対象の累積割合としてまとめる。各モクラビモド群は、階層化Ｃｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ（ＣＭＨ）検定を使用して別々にプラセボと比較し、オッズ比および対応する９５％ＣＩが提供される。

【0600】

ｃＧＶＨＤまでの時間
ｃＧＶＨＤまでの時間は、無作為化から中等度／重度ｃＧＶＨＤの最初の発生までの時間間隔（週）として定義される。

【0601】

ｃＧＶＨＤまでの時間は、中等度／重度ｃＧＶＨＤの発生を有する患者についてのみ、平均、標準偏差、最小、下側四分位数、中央値、上側四分位数、最大、ならびに平均および中央値のＣＩ（適宜）を使用して、処置群別に記述的にまとめる。

【0602】

不均衡、または比較に不十分な群中の事象に起因して記述的サマリーが不十分である場合、すべての対象を含むさらなる調査を実施する。この分析について、対象が中等度／重度ｃＧＶＨＤの発生前に死亡した場合、死亡日を最終フォローアップ時間として使用し、死亡は競合事象と考える。対象について中等度／重度ｃＧＶＨＤまたは死亡の発生が報告されない場合、ｃＧＶＨＤまでの時間は、対象がｃＧＶＨＤのなかったことが分かっている最後の日で打ち切る。

【0603】

ｃＧＶＨＤまでの時間は、累積発生数関数プロットおよび生存推定サマリーを使用して、処置群別にまとめる。対象無作為化のために使用される階層化因子を使用するグレイ検定を使用して、各モクラビモド群およびプラセボ群間の統計学的有意差の存在を別々に評価する。

【0604】

競合リスクモデルは、処置効果の推定の調節を提供するために使用される。モデルの調節に使用される因子のリストは、これらに限定されないが、完全寛解ステータス（ＣＲ１対ＣＲ２）、ＧＶＨＤ予防法処置（ＣｓＡ対ＴＡＣ）、年齢、ドナーの種類、ドナーレシピエント性別組合せ、ＡＭＬの疾患ステージおよび診断から移植までの時間間隔を含んでもよい。

【0605】

１２ヶ月目および２４ヶ月目における非再発死亡率
非再発死亡率は、白血病再発の証拠のない死亡として定義される。

【0606】

十分な事象が起こった場合、１２ヶ月目における非再発死亡率の累積発生率を、９５％信頼区間で処置群別にまとめる。

【0607】

対象無作為化のための階層化因子を使用するＣＭＨ階層化検定を実施し、オッズ比は、各モクラビモド群を別々にプラセボ群と比較して表す。

【0608】

対象が再発した場合、再発日を最終フォローアップ時間として使用し、再発は競合事象と考える。対象について非再発死亡の発生が報告されない場合、非再発死亡までの時間は、対象が死亡していなかったことが分かっている最後の日で打ち切る。

【0609】

非再発死亡は、十分な事象が起こった場合、累積発生数関数プロットおよび生存推定サマリーを使用して、処置群別にまとめる。対象無作為化のために使用される階層化因子を使用するグレイ検定を使用して、各モクラビモド群およびプラセボ群間の統計学的有意差の存在を別々に評価する。

【0610】

競合リスクモデルは、処置効果の推定の調節を提供するために使用される。モデルの調節に使用される因子のリストは、これらに限定されないが、寛解ステータス（ＣＲ１対ＣＲ２）、ＧＶＨＤ予防法処置（ＣｓＡ対ＴＡＣ）、年齢、ドナーの種類、ドナーレシピエント性別組合せ、ＡＭＬの疾患ステージおよび診断から移植までの時間間隔を含んでもよい。

【0611】

さらに、２４ヶ月目の非再発死亡率は、１２ヶ月目の分析時の非再発死亡率と同じ手法を使用して分析される。

【0612】

１２ヶ月目および２４ヶ月目におけるＧＲＦＳ
ＧＶＨＤは、グレードＩＩＩ／ＩＶ ａＧＶＨＤまたは中等度／重度ｃＧＶＨＤとして定義される。

【0613】

１２ヶ月目および２４ヶ月目におけるＧＶＨＤのない生存は、無作為化から、任意の原因による死亡、またはＧＶＨＤの最初の発生、または再発のいずれかが最初に起こるまでの時間間隔（週）として定義される。

【0614】

対象について事象が報告されない場合、観察は、対象がＧＶＨＤのなかったことが分かっている最後の日で打ち切る。

【0615】

ＧＶＨＤのない生存は、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットおよび生存推定サマリーを使用して、処置群別にまとめる。対象無作為化のために使用される階層化因子を使用する階層化ログランク検定を使用して、各モクラビモド群およびプラセボ間の統計学的有意差の存在を別々に評価する。

【0616】

２４ヶ月目のＧＶＨＤは、全研究期間の間の中等度／重度ｃＧＶＨＤの少なくとも１回の発生を有する対象の累積割合としてまとめる。各モクラビモド群は、階層化ＣＭＨ検定を使用して別々にプラセボと比較し、オッズ比および対応する９５％ ＣＩが提供される。

【0617】

１２ヶ月目および２４ヶ月目におけるｒＧＲＦＳ
１２ヶ月目および２４ヶ月目におけるｒＧＲＦＳは、全研究期間の間のｒＧＲＦＳを定義する事象の少なくとも１回の発生を有する対象の累積割合としてまとめる。ｒＧＲＦＳは、無作為化から、以下の最初の発生までの継続期間（週）として定義される（Kawamura et al 2018）：
・処置にも関わらず解消しないグレードＩＩＩ／ＩＶ活性ａＧＶＨＤ
・全身処置を必要とするにも関わらず解消しない活性ｃＧＶＨＤ
・疾患再発
・任意の原因による死亡

【0618】

最後の評価で解消し、全身処置を必要としなかったＧＶＨＤは、事象と考えない。

【0619】

ｒＧＲＦＳは、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットおよび生存推定サマリーを使用して、処置群別にまとめる。対象無作為化のために使用される階層化因子を使用する階層化ログランク検定を使用して、各モクラビモド群およびプラセボ間の統計学的有意差の存在を別々に評価する。

【0620】

対象無作為化のために使用される階層化因子を使用する階層化ＣＭＨ計定検定は、各モクラビモド群およびプラセボ群間で別々に、１２ヶ月目および２４ヶ月目について別々に、実施し、オッズ比および対応する９５％ＣＩが提供される。

【0621】

他の有効性分析
２４ヶ月目における無再発生存
ＲＦＳは、無作為化から疾患再発または任意の原因による死亡のいずれかが最初に起こるまでの時間間隔（週）定義としてされ、２４ヶ月目に分析する。

【0622】

対象について死亡も再発も報告されない場合、ＲＦＳは、対象が再発がなかったことが分かっている最後の日で打ち切る。

【0623】

ＲＦＳは、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒプロットおよび生存推定サマリーを使用して、処置群別にまとめる。対象無作為化のために使用される階層化因子を使用するログランク検定を使用して、各モクラビモド群およびプラセボ群間の統計学的有意差の存在を別々に評価する。

【0624】

さらに、比例ハザードの確認後、Ｃｏｘ回帰モデルを使用して、処置群を比較する。モデルの調節に使用される因子のリストは、これらに限定されないが、完全寛解ステータス（ＣＲ１対ＣＲ２）、ＧＶＨＤ予防法処置（ＣｓＡ対ＴＡＣ）、年齢、ドナーの種類（兄弟姉妹対非血縁）、ドナーレシピエント性別組合せ、ＡＭＬの疾患ステージおよび診断から移植までの時間間隔を含んでもよい。

【0625】

１２ヶ月目および２４ヶ月目における再発の累積発生率
１２ヶ月目および２４ヶ月目における再発の累積発生率は、処置群別に９５％信頼区間によりまとめる。

【0626】

各モクラビモド群およびプラセボ間別々の、対象無作為化のために使用される階層化因子を使用するＣＭＨ層化検定を実施し、オッズ比が示される。

【0627】

さらに、２４ヶ月目の再発の累積発生率は、主要分析における再発の累積発生率と同じ手法を使用して分析する。

【0628】

再発までの時間（ＴＴＲ）
ＴＴＲは、無作為化から疾患再発までの時間間隔（週）として定義される。

【0629】

ＴＴＲは、再発を有する対象についてのみ、平均、標準偏差、最小、下側四分位数、中央値、上側四分位数、最大を使用して、処置群別に記述的にまとめる。

【0630】

不均衡、または比較に不十分な群中の事象に起因して記述的サマリーが不十分である場合、すべての対象を含むさらなる調査を実施する。この分析について、対象が再発の発生前に死亡した場合、死亡日を最終フォローアップ時間として使用し、死亡は競合事象と考える。対象について再発または死亡の発生が報告されない場合、再発までの時間は、対象が再発がなかったことが分かっている最後の日で打ち切る。

【0631】

次いで、ＴＴＲを、累積発生数関数プロットおよび生存推定サマリーを使用して、処置群別にまとめる。

【0632】

競合リスクモデルも使用されてもよい。モデルは、これらに限定されないが、完全寛解ステータス（ＣＲ１対ＣＲ２）、ＧＶＨＤ予防法処置（ＣｓＡ対ＴＡＣ）、年齢、ドナーの種類、ドナーレシピエント性別組合せ、ＡＭＬの疾患ステージおよび診断から移植までの時間間隔などの因子を含んでもよい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【国際調査報告】