特表 2024-506907 低骨格筋刺激を伴う不可逆的電気穿孔による心臓アブレーションのためのパルスシーケンス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-15

(54)【発明の名称】低骨格筋刺激を伴う不可逆的電気穿孔による心臓アブレーションのためのパルスシーケンス

(51)【国際特許分類】

   A61B 18/14 20060101AFI20240207BHJP

【ＦＩ】

A61B18/14

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023548684

(86)(22)【出願日】2022-02-10

(85)【翻訳文提出日】2023-10-03

(86)【国際出願番号】 US2022015966

(87)【国際公開番号】W WO2022173939

(87)【国際公開日】2022-08-18

(31)【優先権主張番号】63/149,114

(32)【優先日】2021-02-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】506192652

【氏名又は名称】ボストン サイエンティフィック サイムド，インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＢＯＳＴＯＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ ＳＣＩＭＥＤ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100105957

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 誠

(74)【代理人】

【識別番号】100068755

【弁理士】

【氏名又は名称】恩田 博宣

(74)【代理人】

【識別番号】100142907

【弁理士】

【氏名又は名称】本田 淳

(72)【発明者】

【氏名】クープ、ブレンダン イー．

(72)【発明者】

【氏名】シュロス、アラン シー．

(72)【発明者】

【氏名】ゴルジツキ、ジョナサン ティ．

【テーマコード（参考）】

4C160

【Ｆターム（参考）】

4C160KK03

4C160KK16

4C160KK24

4C160KK37

4C160KK63

4C160MM38

(57)【要約】

患者の標的組織を治療するための電気穿孔アブレーションシステム。電気穿孔アブレーションシステムは、アブレーションカテーテルと電気穿孔発生器とを含む。アブレーションカテーテルは、ハンドルと、遠位端を有するシャフトと、シャフトの遠位端に位置し、電気パルスに応答して標的組織内で電場を発生させるように空間的に配置されたカテーテル電極とを含む。電気穿孔発生器は、カテーテル電極に動作可能に結合され、電気穿孔パルスシーケンスで電気パルスを１つ以上のカテーテル電極に送達するように構成される。電気穿孔パルスシーケンスは複数のパルスバーストを含み、複数のパルスバーストの各々は、電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するために、２００～３５０マイクロ秒のパルス間長さによって分離されたパルスを含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者の標的組織を治療するための電気穿孔アブレーションシステムにおいて、
アブレーションカテーテルであって、
ハンドルと、
遠位端を有するシャフトと、
前記シャフトの前記遠位端に位置し、電気パルスに応答して前記標的組織内で電場を発生させるように空間的に配置されたカテーテル電極とを含む、アブレーションカテーテルと、
前記カテーテル電極に動作可能に結合され、電気穿孔パルスシーケンスで前記電気パルスを１つ以上のカテーテル電極に送達するように構成される、電気穿孔発生器とを含み、
前記電気穿孔パルスシーケンスは複数のパルスバーストを含み、前記複数のパルスバーストの各々は、電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するために、２００～３５０マイクロ秒のパルス間長さによって分離されたパルスを含む、電気穿孔アブレーションシステム。

【請求項2】

前記パルスの各々が、正のパルス部分と負のパルス部分とを含む二相パルスである、請求項１に記載の電気穿孔アブレーションシステム。

【請求項3】

前記正のパルス部分および前記負のパルス部分の各々が１～５マイクロ秒のパルス幅を有し、前記二相パルスは０～１０マイクロ秒の前記正のパルス部分と前記負のパルス部分との間の位相間遅延を有する、請求項２に記載の電気穿孔アブレーションシステム。

【請求項4】

前記正のパルス部分が、基準線から測定して＋５００～＋２５００ボルトの正のパルス振幅を有し、前記負のパルス部分が、基準線から測定して－５００～－２５００ボルトの負のパルス振幅を有する、請求項２または３に記載の電気穿孔アブレーションシステム。

【請求項5】

前記複数のパルスバーストが、複数の心拍にわたって前記患者に印加される、請求項１～４のいずれか一項に記載の電気穿孔アブレーションシステム。

【請求項6】

前記複数のパルスバーストが、複数の心拍にわたって心拍につき１つのパルスバーストで前記患者に印加される、請求項１～５のいずれか一項に記載の電気穿孔アブレーションシステム。

【請求項7】

前記複数のパルスバーストの各パルスバーストが、心拍におけるＲ波にゲート制御され、３３０ミリ秒未満の前記心拍の不応時間のうちの１つ以上の間、かつ１００～２５０ミリ秒ウィンドウ内で印加される、請求項１～６のいずれか一項に記載の電気穿孔アブレーションシステム。

【請求項8】

前記電気穿孔パルスシーケンスが、少なくとも５０パルスを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の電気穿孔アブレーションシステム。

【請求項9】

前記複数のパルスバーストが少なくとも５つのパルスバーストを含み、前記パルスバーストの各々は少なくとも１０パルスを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の電気穿孔アブレーションシステム。

【請求項10】

患者の標的組織を治療するための電気穿孔アブレーションシステムにおいて、
アブレーションカテーテルであって、
ハンドルと、
遠位端を有するシャフトと、
前記シャフトの前記遠位端に位置し、電気パルスに応答して前記標的組織内で電場を発生させるように空間的に配置されたカテーテル電極とを含む、アブレーションカテーテルと、
前記カテーテル電極に動作可能に結合され、電気穿孔パルスシーケンスで前記電気パルスを１つ以上のカテーテル電極に送達するように構成される、電気穿孔発生器とを含み、
前記電気穿孔パルスシーケンスは、複数の心拍にわたって心拍につき１つのパルスバーストで印加される複数のパルスバーストを含み、前記複数のパルスバーストの各々は、不可逆的電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するために、２００～３５０マイクロ秒のパルス間長さによって分離された二相パルスを含む、電気穿孔アブレーションシステム。

【請求項11】

前記複数のパルスバーストの各パルスバーストが、前記心拍におけるＲ波にゲート制御され、前記心拍の心室不応期中に印加される、請求項１０に記載の電気穿孔アブレーションシステム。

【請求項12】

前記二相パルスの各々が、正のパルス部分と負のパルス部分とを含み、前記正のパルス部分と前記負のパルス部分との間の位相間遅延は、０～１０マイクロ秒であり、前記正のパルス部分および前記負のパルス部分の各々は、１～５マイクロ秒のパルス幅を有する、請求項１０または１１に記載の電気穿孔アブレーションシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、患者の組織をアブレーションするための医療装置、システム、および方法に関する。より具体的には、本開示は、電気穿孔による組織のアブレーションのための医療装置、システム、および方法に関する。

【背景技術】

【0002】

アブレーション処置は、患者における多くの異なる状態を治療するために使用される。アブレーションは、心不整脈、良性腫瘍、癌性腫瘍を治療するため、および手術中の出血を制御するために使用され得る。通常、アブレーションは、高周波（ＲＦ）アブレーションおよびクライオアブレーションを含む熱アブレーション技術によって達成される。ＲＦアブレーションでは、プローブが患者に挿入され、高周波の波がプローブを介して周囲の組織に伝送される。高周波の波は熱を発生させ、熱は周囲の組織を破壊し、血管を焼灼する。クライオアブレーションでは、中空針またはクライオプローブが患者に挿入され、低温の熱伝導性流体がプローブを通って循環されることで周囲の組織を凍結して死滅させる。ＲＦアブレーションおよびクライオアブレーション技術は、細胞壊死を通じて組織を無差別に死滅させるが、これは、食道内の組織、横隔神経細胞、および冠動脈内の組織などの、そうでなければ健康な組織を損傷または死滅させることがある。

【0003】

別のアブレーション技術は、電気穿孔を使用する。電気穿孔または電気透過処理では、電場を細胞に印加して細胞膜の透過性を増加させる。電気穿孔は、電場の強度に応じて、可逆的または不可逆的であり得る。電気穿孔が可逆的である場合、細胞膜の増加した透過性は、細胞が治癒および回復する前に、化学物質、薬物、および／またはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）を細胞に導入するために使用され得る。電気穿孔が不可逆的である場合、影響を受けた細胞はアポトーシスによって死滅する。

【0004】

不可逆的電気穿孔（ＩＲＥ）は、一連の短い高電圧パルスを使用して、アポトーシスによって細胞を死滅させるのに十分強い電場を発生させる。心臓組織のアブレーションでは、ＩＲＥは、ＲＦアブレーションおよびクライオアブレーションなどの熱アブレーション技術による無差別な死滅に対する安全かつ有効な代替手段であり得る。ＩＲＥは、標的組織を死滅させる電界強度および持続時間であるが、非標的心筋組織、赤血球、血管平滑筋組織、内皮組織、および神経細胞などの他の細胞または組織を永久的には損傷させない電界強度および持続時間を使用することによって、心筋組織などの標的組織を死滅させるために使用され得る。

【0005】

いくつかのＩＲＥ処置では、電気穿孔電気パルスは、骨格筋刺激（ＳＭＳ）および関与の望ましくない副作用を引き起こす。ＳＭＳを回避しながら有効なＩＲＥエネルギーを送達する方法が必要である。

【発明の概要】

【0006】

例１は、患者の標的組織を治療するための電気穿孔アブレーションシステムである。電気穿孔アブレーションシステムは、アブレーションカテーテルと電気穿孔発生器とを含む。アブレーションカテーテルは、ハンドルと、遠位端を有するシャフトと、シャフトの遠位端に位置し、電気パルスに応答して標的組織内で電場を発生させるように空間的に配置されたカテーテル電極とを含む。電気穿孔発生器は、カテーテル電極に動作可能に結合され、電気穿孔パルスシーケンスで電気パルスを１つ以上のカテーテル電極に送達するように構成される。電気穿孔パルスシーケンスは複数のパルスバーストを含み、複数のパルスバーストの各々は、電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するために、２００～３５０マイクロ秒のパルス間長さによって分離されたパルスを含む。

【0007】

例２は、パルスの各々が、正のパルス部分と負のパルス部分とを含む二相パルスである、例１のシステムである。
例３は、正のパルス部分および負のパルス部分の各々が１～５マイクロ秒のパルス幅を有し、二相パルスは０～１０マイクロ秒の正のパルス部分と負のパルス部分との間の位相間遅延を有する、例２のシステムである。

【0008】

例４は、正のパルス部分が、基準線から測定して＋５００～＋２５００ボルトの正のパルス振幅を有し、負のパルス部分が、基準線から測定して－５００～－２５００ボルトの負のパルス振幅を有する、例２および３のいずれか１つのシステムである。

【0009】

例５は、複数のパルスバーストが、複数の心拍にわたって患者に印加される、例１～４のいずれか１つのシステムである。
例６は、複数のパルスバーストが、複数の心拍にわたって心拍につき１つのパルスバーストで患者に印加される、例１～５のいずれか１つのシステムである。

【0010】

例７は、複数のパルスバーストの各パルスバーストが、心拍におけるＲ波にゲート制御され、３３０ミリ秒未満の心拍の不応時間のうちの１つ以上の間、かつ１００～２５０ミリ秒ウィンドウ内で印加される、例１～６のいずれか１つのシステムである。

【0011】

例８は、電気穿孔パルスシーケンスが、少なくとも５０パルスを含む、例１～７のいずれか１つのシステムである。
例９は、複数のパルスバーストが少なくとも５つのパルスバーストを含み、パルスバーストの各々は少なくとも１０パルスを含む、例１～８のいずれか１つのシステムである。

【0012】

例１０は、患者の標的組織を治療するための電気穿孔アブレーションシステムである。電気穿孔アブレーションシステムは、アブレーションカテーテルと電気穿孔発生器とを含む。アブレーションカテーテルは、ハンドルと、遠位端を有するシャフトと、シャフトの遠位端に位置し、電気パルスに応答して標的組織内で電場を発生させるように空間的に配置されたカテーテル電極とを含む。電気穿孔発生器は、カテーテル電極に動作可能に結合され、電気穿孔パルスシーケンスで電気パルスを１つ以上のカテーテル電極に送達するように構成される。電気穿孔パルスシーケンスは、複数の心拍にわたって心拍につき１つのパルスバーストで印加される複数のパルスバーストを含み、複数のパルスバーストの各々は、不可逆的電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するために、２００～３５０マイクロ秒のパルス間長さによって分離された二相パルスを含む。

【0013】

例１１は、複数のパルスバーストの各パルスバーストが、心拍におけるＲ波にゲート制御され、心拍の心室不応期中に印加される、例１０のシステムである。
例１２は、二相パルスの各々が、正のパルス部分と負のパルス部分とを含み、正のパルス部分と負のパルス部分との間の位相間遅延は、０～１０マイクロ秒であり、正のパルス部分および負のパルス部分の各々は、１～５マイクロ秒のパルス幅を有する、例１０および１１のいずれか１つのシステムである。

【0014】

例１３は、不可逆的電気穿孔によって患者の標的組織をアブレーションする方法である。本方法は、複数の心拍にわたって複数のパルスバーストを送達することを含む不可逆電気穿孔パルスシーケンスを送達することを含み、複数のパルスバーストの各々は、不可逆的電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するために、２００～３５０マイクロ秒のパルス間長さによって分離された二相性パルスを含む。

【0015】

例１４は、複数の心拍にわたって複数のパルスバーストを送達することが、各々が１～５マイクロ秒のパルス幅を有する正のパルス部分および負のパルス部分を各々有する二相パルスを送達することを含む、例１３の方法である。

【0016】

例１５は、複数の心拍にわたって複数のパルスバーストを送達することが、０～１０マイクロ秒の位相間遅延によって分離された正のパルス部分および負のパルス部分を各々有する二相パルスを送達することを含む、例１３の方法である。

【0017】

例１６は、患者の標的組織を治療するための電気穿孔アブレーションシステムである。電気穿孔アブレーションシステムは、アブレーションカテーテルと電気穿孔発生器とを含む。アブレーションカテーテルは、ハンドルと、遠位端を有するシャフトと、シャフトの遠位端に位置し、電気パルスに応答して標的組織内で電場を発生させるように空間的に配置されたカテーテル電極とを含む。電気穿孔発生器は、カテーテル電極に動作可能に結合され、電気穿孔パルスシーケンスで電気パルスを１つ以上のカテーテル電極に送達するように構成される。電気穿孔パルスシーケンスは複数のパルスバーストを含み、複数のパルスバーストの各々は、電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するために、２００～３５０マイクロ秒のパルス間長さによって分離されたパルスを含む。

【0018】

例１７は、パルスの各々が、正のパルス部分と負のパルス部分とを含む二相パルスである、例１６のシステムである。
例１８は、正のパルス部分および負のパルス部分の各々が１～５マイクロ秒のパルス幅を有し、二相パルスは０～１０マイクロ秒の正パルス部分と負パルス部分との間の位相間遅延を有する、例１７のシステムである。

【0019】

例１９は、正のパルス部分が、基準線から測定して＋５００～＋２５００ボルトの正のパルス振幅を有し、負のパルス部分が、基準線から測定して－５００～－２５００ボルトの負のパルス振幅を有する、例１７のシステムである。

【0020】

例２０は、複数のパルスバーストが、複数の心拍にわたって患者に印加される、例１６のシステムである。
例２１は、複数のパルスバーストが、複数の心拍にわたって心拍につき１つのパルスバーストで患者に印加される、例１６のシステムである。

【0021】

例２２は、複数のパルスバーストの各パルスバーストが、心拍におけるＲ波にゲート制御され、３３０ミリ秒未満の心拍の不応時間のうちの１つ以上の間、かつ１００～２５０ミリ秒ウィンドウ内で印加される、例１６のシステムである。

【0022】

例２３は、電気穿孔パルスシーケンスが少なくとも５０パルスを含む、例１６のシステムである。
例２４は、複数のパルスバーストが、少なくとも５つのパルスバーストを含む、例１６のシステムである。

【0023】

例２５は、パルスバーストの各々が少なくとも１０パルスを含む、例１６のシステムである。
例２６は、電気穿孔パルスシーケンスが不可逆的電気穿孔パルスシーケンスである、例１６のシステムである。

【0024】

例２７は、患者に取り付けられ、電気パルスに応答して患者内で電場を発生させるように構成される、表面パッチ電極を備える、例１６のシステムである。
例２８は、患者の標的組織を治療するための電気穿孔アブレーションシステムである。電気穿孔アブレーションシステムは、アブレーションカテーテルと電気穿孔発生器とを含む。アブレーションカテーテルは、ハンドルと、遠位端を有するシャフトと、シャフトの遠位端に位置し、電気パルスに応答して標的組織内で電場を発生させるように空間的に配置されたカテーテル電極とを含む。電気穿孔発生器は、カテーテル電極に動作可能に結合され、電気穿孔パルスシーケンスで電気パルスを１つ以上のカテーテル電極に送達するように構成される。電気穿孔パルスシーケンスは、複数の心拍にわたって心拍につき１つのパルスバーストで印加される複数のパルスバーストを含み、複数のパルスバーストの各々は、不可逆的電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するために、２００～３５０マイクロ秒のパルス間長さによって分離された二相パルスを含む。

【0025】

例２９は、複数のパルスバーストの各パルスバーストが、心拍におけるＲ波にゲート制御され、心拍の心室不応期中に印加される、例２８のシステムである。
例３０は、二相パルスの各々が、正のパルス部分と負のパルス部分とを含み、正のパルス部分および負のパルス部分の各々は、１～５マイクロ秒のパルス幅を有する、例２８のシステムである。

【0026】

例３１は、二相パルスの各々が、正のパルス部分と負のパルス部分とを含み、正のパルス部分と負のパルス部分との間の位相間遅延は、０～１０マイクロ秒である、例２８のシステムである。

【0027】

例３２は、不可逆的電気穿孔によって患者の標的組織をアブレーションする方法である。本方法は、複数の心拍にわたって複数のパルスバーストを送達することを含む不可逆電気穿孔パルスシーケンスを送達することを含み、複数のパルスバーストの各々は、不可逆的電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するために、２００～３５０マイクロ秒のパルス間長さによって分離された二相性パルスを含む。

【0028】

例３３は、複数の心拍にわたって複数のパルスバーストを送達することが、各々が１～５マイクロ秒のパルス幅を有する正のパルス部分および負のパルス部分を各々有する二相パルスを送達することを含む、例３２の方法である。

【0029】

例３４は、複数の心拍にわたって複数のパルスバーストを送達することが、０～１０マイクロ秒の位相間遅延によって分離された正のパルス部分および負のパルス部分を各々有する二相パルスを送達することを含む、例３２の方法である。

【0030】

例３５は、複数の心拍にわたって複数のパルスバーストを送達することが、心拍につき１つのパルスバーストを送達することを含む、例３２の方法である。
複数の実施形態が開示されているが、本開示のさらに他の実施形態は、本開示の例示的な実施形態を示し説明する以下の詳細な説明から当業者に明らかになるであろう。したがって、図面および詳細な説明は、本質的に例示的なものであり、限定的なものではないとみなされるべきである。

【図面の簡単な説明】

【0031】

【図1】図１は、本開示の主題の実施形態による、電気生理学システムを使用して患者を治療するための、および患者の心臓を治療するための例示的な臨床設備を示す図である。

【図2A】図２Ａは、本開示の主題の実施形態による、カテーテルに含まれるシャフトの遠位端および電極対間の相互作用を図示する図である。

【図2B】図２Ｂは、本開示の主題の実施形態による、電極対間の相互作用によって発生する軸線方向の電場を示する図である。

【図2C】図２Ｃは、本開示の主題の実施形態による、カテーテルにおける電極対間の相互作用によって発生する円周方向の電場を示する図である。

【図3】図３は、本開示の主題の実施形態による、電気穿孔発生器によって発生するパルスバーストのパルスバースト部分を示す図である。

【図4】図４は、本開示の主題の実施形態による、効果的で永続性のある損傷領域と、骨格筋刺激がほとんどないか全くない領域とを示すグラフを示す図である。

【図5】図５は、本開示の主題の実施形態による、骨格筋刺激がほとんどないか全くない領域のパルス間長さに対する依存性のグラフを示す図である。

【図6】図６は、本開示の主題の実施形態による、パルスバースト内のパルス数に対する、骨格筋刺激を表す加速度のグラフを示す図である。

【図7】図７は、本開示の主題の実施形態による、効果的で永続性のある電気穿孔損傷を作成しつつ骨格筋刺激を制限または低減する電気穿孔パルスシーケンスを示す図である。

【図8】図８は、本開示の主題の実施形態による、効果的で永続性のある損傷を達成しつつ、制限または低減された骨格筋刺激を示すグラフを示す図である。

【図9】図９は、本開示の主題の実施形態による、不可逆的電気穿孔によって患者の標的組織をアブレーションする方法を示す図である。

【0032】

本開示は、様々な修正形態および代替形態を受け入れることができるが、特定の実施形態が図面において例として示されており、以下で詳細に説明されている。しかしながら、その意図は、本開示を説明される特定の実施形態に限定することではない。むしろ、本開示は、添付の特許請求の範囲によって定義される本開示の範囲内に入るすべての修正形態、均等物、および代替形態を包含するものとする。

【発明を実施するための形態】

【0033】

以下の詳細な説明は、本質的に例示的なものであり、本開示の範囲、適用性、または構成を限定することを意図するものでは決してない。むしろ、以下の説明は、本開示の例示的な実施形態を実装するためのいくつかの実際的な例示を提供する。構成、材料、および／または寸法の例は、選択された要素に対して提供される。当業者は、言及される例の多くが様々な適切な代替形態を有することを認識するであろう。

【0034】

図１は、本開示の主題の実施形態による、電気生理学システム５０を使用して患者２０を治療するための、および患者２０の心臓３０を治療するための例示的な臨床設備１０を示す図である。電気生理学システム５０は、電気穿孔システム６０と、電気解剖学的マッピング（ＥＡＭ）システム７０とを含み、ＥＡＭシステム７０は、位置特定場発生器８０と、マッピングおよびナビゲーションコントローラ９０と、ディスプレイ９２とを含む。また、臨床設備１０は、撮像機器９４（Ｃアームによって表される）などの追加の機器と、オペレータが電気生理学システム５０の様々な態様を制御することを可能にするように構成されたフットコントローラ９６などの様々なコントローラ要素とを含む。当業者によって理解されるように、臨床設備１０は、図１に示されていない他の構成要素および構成要素の配置を有してもよい。

【0035】

電気穿孔システム６０は、電気穿孔カテーテル１０５と、導入器シース１１０と、表面パッチ電極１１５と、電気穿孔発生器１３０とを含む。また、実施形態では、電気穿孔システム６０は加速度計１１７を含み、加速度計１１７は、別個のセンサまたは表面電極パッチ１１５の一部であり得る。加えて、電気穿孔システム６０は、電気穿孔システム６０の構成要素を互いにおよびＥＡＭシステム７０の構成要素に機能的に接続するように動作する様々な接続要素（例えば、ケーブル、アンビリカルなど）を含む。接続要素のこの配置は、本開示にとって決定的に重要なものではなく、当業者は、本明細書に説明される様々な構成要素が様々な方法で相互接続され得ることを認識するであろう。

【0036】

実施形態では、電気穿孔システム６０は、患者の心臓３０における標的組織に電場エネルギーを送達することで組織アポトーシスを生じさせ、組織が電気信号を伝導できないようにするように構成される。電気穿孔発生器１３０は、電気穿孔システム６０の機能的態様を制御するように構成される。実施形態では、電気穿孔発生器１３０は、本明細書でより詳細に説明されるように、パルスシーケンスを発生させ、電気穿孔カテーテル１０５に、およびいくつかの実施形態では、表面パッチ電極１１５に供給するためのパルス発生器として動作可能である。実施形態では、電気穿孔発生器１３０は、パルスシーケンスを発生させ、電気穿孔カテーテル１０５の電極に供給するためのパルス発生器として動作可能であり、電気エネルギーは、双極パルスとして、すなわち、電気穿孔カテーテル１０５の２つ以上の電極間に供給される。実施形態では、電気穿孔発生器１３０は、パルスシーケンスを発生させ、電気穿孔カテーテル１０５の少なくとも１つの電極および表面パッチ電極１１５に供給するためのパルス発生器として動作可能であり、電気エネルギーは、単極パルスとして、すなわち、電気穿孔カテーテル１０５の少なくとも１つの電極と表面パッチ電極１１５との間に供給される。実施形態では、電気穿孔発生器１３０は、加速度計１１７から感知信号を受信するように動作可能であり、受信した感知信号に基づいて、パルスシーケンスを発生させ、電気穿孔カテーテル１０５に、およびいくつかの実施形態では、表面パッチ電極１１５に供給するためのパルス発生器として作用する。

【0037】

実施形態では、電気穿孔発生器１３０は、電気穿孔カテーテルシステム６０の機能的態様を制御および／または実行するためにメモリからコードを実行する１つ以上のコントローラ、マイクロプロセッサ、および／またはコンピュータを含む。実施形態では、メモリは、１つ以上のコントローラ、マイクロプロセッサ、および／もしくはコンピュータの一部、ならびに／またはワールドワイドウェブ等のネットワークを通してアクセス可能なメモリ容量の一部であってもよい。

【0038】

実施形態では、導入器シース１１０は、それを通って電気穿孔カテーテル１０５が患者の心臓３０の中の特定の標的部位に設置され得る送達導管を提供するように動作可能である。しかしながら、導入器シース１１０は、電気生理学システム５０全体に対する状況を提供するために本明細書で図示および説明されているが、本明細書で説明される様々な実施形態の新規な態様にとって必須ではないことが理解されよう。

【0039】

ＥＡＭシステム７０は、電気穿孔システム６０の様々な機能構成要素の位置を追跡し、目的の心腔の高忠実度の３次元解剖学的マップおよび電気解剖学的マップを生成するように動作可能である。実施形態では、ＥＡＭシステム７０は、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって販売されているＲＨＹＴＨＭＩＡ（登録商標）ＨＤｘマッピングシステムであってもよい。また、実施形態では、ＥＡＭシステム７０のマッピングおよびナビゲーションコントローラ９０は、ＥＡＭシステム７０の機能的態様を制御および／または実行するためにメモリからのコードを実行する１つ以上のコントローラ、マイクロプロセッサ、および／またはコンピュータを含み、メモリは、実施形態において、１つ以上のコントローラ、マイクロプロセッサ、および／もしくはコンピュータの一部、ならびに／またはワールドワイドウェブなどのネットワークを通してアクセス可能なメモリ容量の一部であってもよい。

【0040】

当業者によって理解されるように、図１に示される電気生理学システム５０の描写は、システム５０の様々な構成要素の全般的な概観を提供することを意図しており、本開示が構成要素の任意のセットまたは構成要素の配置に限定されることを暗示する意図は決してない。例えば、当業者は、追加のハードウェア構成要素、例えば、ブレークアウトボックス、ワークステーションなどが電気生理学システム５０に含まれてもよく、含まれる可能性が高いことを容易に認識するであろう。

【0041】

ＥＡＭシステム７０は、場発生器８０を介して位置特定場を発生させることで心臓３０の周りの位置特定ボリュームを画定し、例えば電気穿孔カテーテル１０５などの追跡されるデバイス（複数可）上の１つ以上の位置センサまたは感知要素は、マッピングおよびナビゲーションコントローラ９０によって処理され得る出力を生成することで位置特定ボリューム内のセンサの位置、およびその結果として対応するデバイスの位置を追跡する。図示される実施形態では、デバイス追跡は、磁気追跡技術を使用して達成され、それによって、場発生器８０は、位置特定ボリュームを画定する磁場を発生させる磁場発生器であり、追跡されるデバイス上の位置センサは、磁場センサである。

【0042】

他の実施形態では、インピーダンス追跡手段が、様々なデバイスの位置を追跡するために採用されてもよい。そのような実施形態では、位置特定場は、例えば、表面電極などの外部の場発生器配置によって、または心臓内カテーテルなどの体内または心臓内デバイスによって、またはその両方によって発生する電場である。これらの実施形態では、位置感知要素は、マッピングおよびナビゲーションコントローラ９０によって受信および処理される出力を生成して位置特定ボリューム内の様々な位置感知電極の位置を追跡する、追跡されるデバイス上の電極を構成してもよい。

【0043】

実施形態では、ＥＡＭシステム７０は、磁気追跡機能およびインピーダンス追跡機能の両方を備える。そのような実施形態では、インピーダンス追跡の正確さは、いくつかの事例では、前述のＲＨＹＴＨＭＩＡ（登録商標） ＨＤｘマッピングシステムを使用して可能であるように、磁気位置センサを備えたプローブを使用して、目的の心腔内で電場発生器によって誘導される電場のマップを最初に作成することによって向上させることができる。１つの例示的なプローブは、Ｂｏｓｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって販売されているＩＮＴＥＬＬＡＭＡＰ ＯＲＩＯＮ（登録商標）マッピングカテーテルである。

【0044】

使用される追跡手段にかかわらず、ＥＡＭシステム７０は、例えば、電気穿孔カテーテル１０５または感知電極を備えた別のカテーテルもしくはプローブによって取得される心臓の電気的活動と共に、様々な追跡されるデバイスの位置情報を利用して、心腔の詳細な３次元幾何学的解剖学的マップまたは表現、ならびに目的の心臓の電気的活動が幾何学的解剖学的マップ上に重ね合わされた電気解剖学的マップを生成し、ディスプレイ９２を介して表示する。さらに、ＥＡＭシステム７０は、幾何学的解剖学的マップおよび／または電気解剖学的マップ内の様々な追跡されるデバイスのグラフィカル表現を生成することができる。

【0045】

ＥＡＭシステム７０は、例示的な臨床設備１０の包括的な描写を提供するために電気穿孔システム６０と組み合わせて示されているが、ＥＡＭシステム７０は、電気穿孔システム６０の動作および機能にとって必須ではない。すなわち、実施形態では、電気穿孔システム６０は、ＥＡＭシステム７０または任意の同等の電気解剖学的マッピングシステムとは独立して使用されてもよい。

【0046】

図示の実施形態では、電気穿孔カテーテル１０５は、ハンドル１０５ａと、シャフト１０５ｂと、以下でさらに説明する電気穿孔電極配置１５０とを含む。ハンドル１０５ａは、電気穿孔電極配置１５０を所望の解剖学的位置に位置決めするためにユーザによって操作されるように構成される。シャフト１０５ｂは、遠位端１０５ｃを有し、全般的に、電気穿孔カテーテル１０５の長手方向軸線を画定する。示されるように、電気穿孔電極配置１５０は、シャフト１０５ｂの遠位端１０５ｃに、またはその近くに位置する。実施形態では、電気穿孔電極配置１５０は、電気穿孔発生器１３０に電気的に結合されて、電気パルスシーケンスまたはパルス列を受け取り、それによって、不可逆的電気穿孔によって標的組織をアブレーションするための電場を選択的に発生させる。

【0047】

実施形態では、表面パッチ電極１１５は、患者の胸部など、患者２０の身体に取り付けることができる導電性電極を含む。導電性電極を含む表面パッチ電極１１５は、電気穿孔発生器１３０に電気的に結合されて、システム内の電気エネルギーのリターン経路またはシンク（ｓｉｎｋ）として働き、電気穿孔発生器１３０から電気パルスシーケンスまたはパルス列を受け取り、それによって電気エネルギー源として働くとともに、不可逆的電気穿孔によって標的組織をアブレーションするための電場を選択的に発生させる。実施形態では、表面パッチ電極１１５は、電気穿孔カテーテル１０５および電気穿孔電極配置１５０によって受け取られる電気エネルギーのためのリターンまたはシンクとして働く。実施形態では、表面パッチ電極１１５は、電気エネルギー源として働き、電気穿孔電極配列１５０を含む電気穿孔カテーテル１０５は、供給された電気エネルギーのリターンまたはシンクとして働く。

【0048】

実施形態では、電気穿孔システム６０は、患者の胸部などの患者２０の身体に取り付けられ、電気穿孔発生器１３０に電気的に結合され得る加速度計１１７を含む。加速度計１１７は、患者の骨格筋系の収縮を感知するように構成される。加速度計１１７からの信号は、患者の骨格筋系が収縮しているかどうかを決定するために、信号を処理する電気穿孔発生器１３０によって受信される。

【0049】

また、実施形態では、標的組織および標的組織を取り囲む組織の局所インピーダンスを測定して、損傷の有効性を評価するためにアブレーション前およびアブレーション後の値を計算してもよい。

【0050】

電気穿孔システム６０は、複数のパルスバーストを含む電気穿孔パルスシーケンスを生成するように動作可能であり、複数のパルスバーストの各々は複数のパルスを含む。電気穿孔発生器１３０は、電気穿孔カテーテル１０５のカテーテル電極に動作可能に結合され、電気穿孔パルスシーケンスで電気パルスをカテーテル電極および／または表面パッチ電極１１５のうちの１つ以上に送達するように構成される。電気穿孔パルスシーケンスは、電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するように構成される。実施形態では、電気穿孔パルスシーケンスは、標的組織をアブレーションするように構成されたＩＲＥパルスシーケンスである。実施形態では、電気穿孔パルスシーケンスは、標的組織に不可逆的損傷を引き起こすように構成された一連の電気穿孔パルスである。

【0051】

複数のパルスバーストの各々は、パルス間長さまたはパルス間の遅延によって分離されたパルスを含む。実施形態では、パルスの各々は、正のパルス部分と負のパルス部分とを含む二相パルスであり、実施形態では、パルス間長さは、電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するために、２００～３５０マイクロ秒である。いくつかの実施形態では、複数のパルスバーストは、複数の心拍にわたって患者に印加され、いくつかの実施形態では、複数のパルスバーストのうちの１つのパルスバーストが、心拍毎に印加される。

【0052】

図２Ａ～図２Ｃは、例示的な実施形態による電気穿孔電極配置１５０を含む電気穿孔カテーテル１０５の特徴を示す。図２Ａに示す実施形態では、電気穿孔電極配置１５０は、３次元電極アレイに配置された複数の電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、２０１ｆを含み、電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、２０１ｆのそれぞれが、軸線方向に（すなわち、長手方向軸線ＬＡの方向に）、長手方向軸線ＬＡの周りで円周方向に、および／または長手方向軸線ＬＡに対して半径方向に、互いに間隔を置いて配置されるようになっている。いくつかの実施形態では、電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、２０１ｆは各々、電気穿孔発生器１３０（図１）を介して個々に、選択的にアドレス可能であることで、各々が電気穿孔発生器１３０から電気パルスシーケンスを受け取ることができる複数のアノード－カソード電極対を画定し、その結果、ＩＲＥを介した標的組織のアブレーションを含む、電気穿孔を介して組織を選択的に標的化することができる電場を生成することができる。図２Ａは、電気穿孔カテーテル１０５に含まれる電極２０１（例えば、２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、２０１ｆ）間に形成される電極対間の相互作用（例えば、電場を形成する電流フロー）を概略的に示す。この図では、相互作用は、電極２０１の間の電流フローを示す対になった矢印（例えば、ａ－ｄ、ｂ－ｅ、ｄ－ｆ）として示される。また、電極対（例えば、２０１ａと２０１ｄ、２０１ｂと２０１ｅ、２０１ｄと２０１ｆ）は、それらのそれぞれの電流フロー（例えば、ａ－ｄ、ｂ－ｅ、ｄ－ｆ）がラベル付けされて示される。

【0053】

図２Ｂは、電気穿孔カテーテル１０５における電極対間の相互作用によって発生する電界２１０を示す図である。この図では、軸線方向に配向された電場２１０が、左心房２２３と左下肺静脈２２５との間の小孔２２１に位置付けられて示されている。実施形態では、軸線方向に配向された電場２１０は、電気パルスを、軸線方向に間隔を置いて配置されたアノードおよびカソードに送達することによって生成される。

【0054】

図２Ｃもまた、電気穿孔カテーテル１０５における電極対間の相互作用によって発生する電界２１０を示す図である。しかし、ここでは、電場２１０は円周方向に配向されている。実施形態では、円周方向に配向された電場２１０は、円周方向に間隔を置いて配置されたアノード（「Ａ」）およびカソード（「Ｃ」）に電気パルスを送達することによって生成される。

【0055】

図２Ａ～図２Ｃは、複数の電場２１０が、同時におよび／または連続して、軸線方向および円周方向に発生し得ることを示す。例えば、実施形態では、軸線方向および円周方向に配向された電場２１０は、それぞれの電極２０１への電気パルスの送達のタイミングを選択的に制御することによって、事前定義されたシーケンスで非同時に発生し得る。加えて、電極対のセット間の互い違いの相互作用によって引き起こされる断続的に発生する電場２１０、ならびに軸線方向および円周方向以外の電場配向は、本開示の範囲を超えないことが理解される。

【0056】

図２Ａに見られるように、電気穿孔電極配置１５０は、複数の電極対（例えば、アノード－カソード対）を選択的に画定するように配置された複数の個別にアドレス可能な電極２０１（例えば、アノードまたはカソード）を含み得る。各アノード－カソード対は、パルスシーケンスがそこに送達されるときに電場を発生させるように構成されてもよい。複数のアノード－カソード対は、第１のアノード－カソード対、第２のアノード－カソード対、および第３のアノード－カソード対のうちの少なくとも２つを含んでもよい。第１のアノード－カソード対は、第１のパルスシーケンスがそこに送達されるとき、長手方向軸線に対して概ね円周方向に配向される第１の電場を発生させるように配置されてもよい。第２のアノード－カソード対は、第２のパルスシーケンスがそこに送達されるとき、長手方向軸線と概ね同じ方向に配向された第２の電場を発生させるように配置されてもよい。第３のアノード－カソード対は、第３のパルスシーケンスがそこに送達されるとき、長手方向軸線に対して概ね横断方向に配向された第３の電場を発生させるように配置されてもよい。実施形態では、第１、第２、および第３のパルスシーケンスの任意の組み合わせが、同時にまたは断続的に送達されてもよく、様々な形態をとってもよい。

【0057】

実施形態では、電気穿孔電極配置１５０は、電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、２０１ｆを、遠位に位置する第１の領域およびより近位に位置する第２の領域に構造的に配置するように構成されてもよい。したがって、電極対は、第１の領域と第２の領域との間の電気穿孔電極配置１５０内の様々な電極２０１にわたって形成され得る。例えば、電極２０１ｄおよび２０１ｆは、電極対を形成するように構成されてもよい。同様に、電極２０１ａおよび２０１ｄ、または電極２０１ｂおよび２０１ｅ、またはそれらの組み合わせを選択して、それぞれの電極対を形成してもよい。したがって、電極対は、軸線方向に間隔を置いて配置された電極、横方向に間隔を置いて配置された電極、または円周方向に間隔を置いて配置された電極を含み得る。加えて、実施形態では、所与の電極（例えば、２０１ｄ）は、電場２１０を発生させるために、少なくとも２つの電極対における共通電極として機能してもよい。

【0058】

図２Ｂは、電気穿孔電極配置１５０によって発生し得る例示的な電場２１０の図を示す。電気穿孔電極配置１５０は、少なくとも１つのパルスシーケンスがそこに送達されるときに多方向の電場２１０を発生させるように構成されてもよい。多方向の電界２１０は、長手方向軸に対して、概ね軸線方向、円周方向、および横断方向のうちの少なくとも２つの方向を含んでもよい。本明細書で使用される場合、横断は、長手方向軸線に対して任意の非平行な角度を意味し得る。説明したように、電気穿孔電極配置１５０は、少なくとも１つの電気穿孔パルスシーケンスを生成するように構成された電気穿孔発生器１３０に動作可能に結合するように構成されてもよい。電気穿孔電極配置１５０は、電気穿孔発生器１３０から少なくとも１つの電気穿孔パルスシーケンスを受け取るように構成されてもよい。したがって、電気穿孔電極配置１５０および電気穿孔発生器１３０は、互いに動作可能に通信していてもよい。本開示では、そのような通信を使用して、少なくとも実質的に隙間のない電界２１０を発生させることができる。

【0059】

電気穿孔電極配置１５０によって発生する電場２１０における望ましくない隙間は、制限され得るか、または少なくとも実質的に排除され得る。そのような隙間は、潜在的に、損傷の隙間をもたらし、したがって、例えば、カテーテルの複数の再位置付けを必要とし得る。重なり合う電場２１０は、そのような隙間の数を少なくとも実質的に制限することができる。実施形態では、第１のパルスシーケンスセットにおいて発生する電場２１０の少なくともいくつかは、互いに少なくとも部分的に重なり合ってもよい。例えば、複合電場２１１における隣接する電場２１０（例えば、軸線方向、横断方向、および／または円周方向）は、複合電場２１１内に隙間がないように制限されるように、互いに交差してもよい。重なり合いは、隣接する電場２１０の周辺またはその付近で生じてもよく、または１つ以上の隣接する電界２１０の圧倒的多数または大部分にわたって生じてもよい。本開示において、隣接するとは、隣り合う電極２０１、またはそうでなければ互いに近い電極２０１を意味する。電気穿孔発生器は、重なり合う電場を発生させる際に使用されるパルスシーケンスを発生させるように構成されてもよい。

【0060】

様々な実施形態における電気穿孔電極配置１５０の構成は、現在知られているか後に開発されるかにかかわらず、３次元電極構造に適した任意の形態をとることができる。例示的な実施形態では、電気穿孔電極配置１５０は、スプラインバスケットカテーテルの形態であってもよく、それぞれの電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、２０１ｆは、当技術分野で知られている任意の方法で複数のスプライン上に配置される。実施形態では、電気穿孔電極配置１５０は、拡張可能なバルーン上に形成されてもよく、例えば、電極は、バルーン表面上に配置されたフレキシブル回路分岐または個々のトレース上に形成される。他の実施形態では、電気穿孔電極配置１５０は、拡張可能なメッシュの形態であってもよい。要するに、電気穿孔電極配置１５０を形成するために使用される特定の構造は、本開示の実施形態にとって必須ではない。

【0061】

実施形態では、電気穿孔システム６０は、電気穿孔電極配列１５０の複数の電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、２０１ｆのうちの少なくとも１つ、ならびにいくつかの実施形態では、表面パッチ電極１１５を使用して、電場エネルギーを患者の心臓３０における標的組織に送達することで、組織アポトーシスを生じさせ、組織が電気信号を伝導することを不可能にするように構成される。実施形態では、電気穿孔発生器１３０は、パルスシーケンスを発生させ、電気穿孔電極配置１５０の複数の電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、２０１ｆのうちの２つ以上に供給するためのパルス発生器として動作可能であり、電気エネルギーは、双極パルスとして、すなわち、電気穿孔電極配置１５０の複数の電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、２０１ｆのうちの２つ以上の間に供給される。実施形態では、電気穿孔発生器１３０は、パルスシーケンスを発生させ、電気穿孔電極配列１５０の複数の電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、２０１ｆのうちの少なくとも１つの電極に供給するためのパルス発生器として動作可能であり、電気エネルギーは、単極パルスとして、すなわち、電気穿孔電極配列１５０の複数の電極２０１ａ、２０１ｂ、２０１ｃ、２０１ｄ、２０１ｅ、２０１ｆのうちの少なくとも１つの電極と表面パッチ電極１１５との間に供給される。

【0062】

過剰な骨格筋刺激を回避しながら効果的で永続性のある損傷を達成することは、パルスシーケンスにおけるパルスバーストの数、パルスバーストにおけるパルスの数、パルスシーケンスにおけるパルスの総数、パルス幅、パルス振幅、およびパルスバーストにおけるパルス間の間隔などの複数のパルスシーケンス特性を最適化することを含む困難な作業である。

【0063】

図３は、本開示の主題の実施形態による、電気穿孔発生器１３０によって発生するパルスバーストのパルスバースト部分３００を示す図である。説明したように、電気穿孔システム６０は、複数のパルスバーストを含む電気穿孔パルスシーケンスを発生させるように動作可能であり、複数のパルスバーストの各々は複数のパルスを含む。実施形態では、電気穿孔パルスシーケンスは、少なくとも５つのパルスバーストを含む。実施形態では、複数のパルスバーストのうちの１つ以上は、少なくとも１０の二相パルスなどの少なくとも１０パルスを含む。実施形態では、複数のパルスバーストのうちの１つ以上は、１０～６０の二相パルスなどの１０～６０パルスを含む。いくつかの実施形態では、電気穿孔パルスシーケンスは、合計で少なくとも５０パルスを含む。

【0064】

パルスバースト部分３００は、３つの二相パルス３０２、３０４、３０６を含む。二相パルス３０２、３０４、３０６の各々は、二相パルス３０２が正のパルス３０２ａと負のパルス３０２ｂとを含み、二相パルス３０４が正のパルス３０４ａと負のパルス３０４ｂとを含み、二相パルス３０６が正のパルス３０６ａと負のパルス３０６ｂとを含むように、正のパルスと負パルスとを含む。

【0065】

二相パルス３０２、３０４、３０６の各々は、正のパルス幅（ＰＰＷ）３０８、負のパルス幅（ＮＰＷ）３１０、位相間遅延（ＩＰｈＤ）３１２、正のパルス振幅（ＰＰＡ）３１４、および負のパルス振幅（ＮＰＡ）３１６のようなパルス特性を有する。また、パルス３０２、３０４、３０６などのパルスは、パルス３０２、３０４、３０６の各々の間のパルス間長さまたは遅延（ＩＰＤ）３１８によって分離される。実施形態では、パルス間長さ３１８は、電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するために、２００～３５０マイクロ秒である。

【0066】

正のパルス幅３０８と負のパルス幅３１０とを含むパルス幅、正のパルス振幅３１４と負のパルス振幅３１６とを含むパルス振幅、およびパルス間長さ３１８などの特性は、過剰な骨格筋刺激を回避しながら、効果的で永続性のある損傷を達成するように最適化される。

【0067】

図４は、本開示の主題の実施形態による、効果的で永続性のある損傷領域４０２と、骨格筋刺激がほとんどないか全くない領域４０４とを示すグラフを示す図である。グラフ４００において、効果的で永続性のある損傷領域４０２は線４０６の上にあり、骨格筋刺激がほとんどないか全くない領域４０４は線４０８の下にある。

【0068】

グラフ４００は、ｘ軸に沿った正のパルス幅３０８および負のパルス幅３１０などのパルス幅４１０と、ｙ軸に沿った正のパルス振幅３１４および負のパルス振幅３１６などのパルス振幅４１２とのグラフである。この例では、正のパルス幅３０８および負のパルス幅３１０は等しいかまたは同じであり、正のパルス振幅３１４および負のパルス振幅３１６は等しいかまたは同じである。

【0069】

骨格筋刺激をほとんどまたは全く伴わずに効果的で永続性のある損傷を達成するための設計目標４１４は、線４０６と線４０８との間にあり、この場所で、効果的で永続性のある損傷領域４０２は、骨格筋刺激がほとんどないか全くない領域４０４と重なる。図示のように、設計目標４１４は、パルス幅４１０が比較的小さく、パルス振幅４１２が比較的大きいまたは高いところに位置している。

【0070】

図５は、本開示の主題の実施形態による、骨格筋刺激がほとんどないか全くない領域４０４のパルス間長さ３１８に対する依存性のグラフ５００を示す図である。グラフ５００は、ｘ軸に沿った正のパルス幅３０８および負のパルス幅３１０などのパルス幅５０２と、ｙ軸に沿った正のパルス振幅３１４および負のパルス振幅３１６などのパルス振幅５０４とのグラフである。この例では、正のパルス幅３０８および負のパルス幅３１０は等しいかまたは同じであり、正のパルス振幅３１４および負のパルス振幅３１６は等しいかまたは同じである。

【0071】

グラフ５００では、パルス間長さ３１８が２マイクロ秒の場合、線５０６の下に骨格筋刺激がほとんどないか全くない領域４０４が位置し、パルス間長さ３１８が４０マイクロ秒の場合、線５０８の下に骨格筋刺激がほとんどないか全くない領域４０４が位置する。したがって、パルス間長さ３１８を増加させることにより、骨格筋刺激がほとんどないか全くない領域４０４が増加し、パルス間長さ３１８を増加させることにより、より少ない骨格筋刺激を引き起こす。また、パルス間長さ３１８を増加させることは、損傷有効性にほとんどまたは全く影響を及ぼさず、損傷有効性に有益でさえあり得ることが見出されている。

【0072】

図６は、本開示の主題の実施形態による、パルスバースト６０４におけるのパルス数に対する、骨格筋刺激を表す加速度６０２のグラフ６００を示す図である。加速度６０２は、ミリＧ（ｍＧ）で測定される。また、この例では、加速度測定は、正のパルス幅３０８および負のパルス幅３１０の各々について６マイクロ秒のパルス幅、２マイクロ秒の位相間遅延３１２、および４０マイクロ秒のパルス間長さ３１８を使用して行われた。

【0073】

グラフ６００に示すように、加速度は、パルスバースト６０６において３パルスで約１５００ｍＧ（１４．７１ｍ／ｓ^２）、パルスバースト６０８において１５パルスで約１７００ｍＧ（１６．６７ｍ／ｓ^２）、パルスバースト６１０において３０パルスで約２０００ｍＧ（１９．６１ｍ／ｓ^２）、パルスバースト６１２において６０パルスで約２６００ｍＧ（２５．４９ｍ／ｓ^２）であった。したがって、加速度６０２によって測定される骨格筋刺激は、パルスバーストにおけるパルスの数が増加するにつれて増加する。

【0074】

パルスバーストにおけるパルスの数を増加させることにより、より良好な損傷有効性および不可逆性がもたらされ、パルスバーストにおける４０を超えるパルスの後に生じる利益はほとんどないことが見出されている。しかしながら、骨格筋刺激を制限するために、パルスバーストにおけるより少ないパルスは、より少ない骨格筋刺激をもたらすので、実施形態では、パルスバースト６１４につき２０パルスが、最適動作パラメータとして選択された。また、電気穿孔パルスシーケンスのいくつかの実施形態では、パルスシーケンスによって合計１００パルスが印加されるように、パルスバースト６１４につき２０パルスを有する５つのパルスバーストが選択された。

【0075】

図７は、本開示の主題の実施形態による、効果的で永続性のある電気穿孔損傷を作成しつつ骨格筋刺激を制限または低減する電気穿孔パルスシーケンスを示す図７００である。実施形態では、電気穿孔パルスシーケンス７００は、不可逆的電気穿孔パルスシーケンスである。

【0076】

現在の例では、電気穿孔パルスシーケンス７００は、患者の心臓に印加される５つのパルスバースト７０２、７０４、７０６、７０８、７１０を含み、それぞれ、心拍７１２、７１４、７１６、７１８、７２０につき１つのパルスバーストである。実施形態では、パルスバースト７０２、７０４、７０６、７０８、７１０の各々は、心拍７１２、７１４、７１６、７１８、７２０のうちの対応する１つにおけるＲ波にゲート制御され、３３０ミリ秒未満の心拍の不応時間のうちの１つ以上の間、かつ１００～２５０ミリ秒ウィンドウ内で印加される。

【0077】

他の例および実施形態では、電気穿孔パルスシーケンスは、患者の心臓に印加される複数のパルスバーストを含み、２つ以上のパルスバーストを心拍中に印加することができ、心拍中にパルスバーストを印加しなくてもよい。これらの例および実施形態では、パルスバーストは、少なくともパルスバースト間の最小時間を伴って、心拍中に非同期的に供給される。また、これらの例および実施形態では、パルスバーストは、心拍におけるＲ波にゲート制御されてもされなくてもよい。

【0078】

いくつかの実施形態では、現在の例において、電気穿孔パルスシーケンス７００は、１０または１５以上のパルスバーストなど、５つを超えるパルスバーストを含む。また、他の実施形態では、１つを超えるパルスバーストを１つの心拍の間に印加することができ、いくつかの実施形態では、１つ以上のパルスバーストが１つの心拍に印加され、一連の心拍の後まで後続の心拍にパルスバーストが印加されないように、心拍をスキップすることができる。

【0079】

現在の例では、５つのパルスバースト７０２、７０４、７０６、７０８、７１０の各々は、２０の二相パルスを含む。したがって、電気穿孔パルスシーケンス７００は、５つのパルスバースト７０２、７０４、７０６、７０８、７１０の各々において２０の二相パルスを含み、電気穿孔パルスシーケンス７００において合計１００の二相パルスを含む。他の実施形態では、電気穿孔パルスシーケンス７００は、パルスバーストの各々において、少なくとも１０の二相パルスなどの少なくとも１０パルスを含んでもよい。いくつかの実施形態では、電気穿孔パルスシーケンス７００は、パルスバーストの各々において、１０～６０の二相パルスなどの１０～６０パルスを含む。また、他の実施形態では、電気穿孔パルスシーケンス７００は、少なくとも５０の二相パルスなどの合計で少なくとも５０パルスを含む。

【0080】

例として、第１のパルスバースト７０２は、図示された二相パルス７２２、７２４、７２６を含む２０の二相パルスを含む。二相パルス７２２、７２４、７２６と同様に、２０の二相パルスの各々は、二相パルス７２２が正のパルス７２２ａと負のパルス７２２ｂとを含み、二相パルス７２４が正のパルス７２４ａと負のパルス７２４ｂとを含み、二相パルス７２６が正のパルス７２６ａと負のパルス７２６ｂとを含むように、正のパルスと負パルスとを含む。

【0081】

二相パルス７２２、７２４、７２６は、正のパルス幅（ＰＰＷ）７２８、負のパルス幅（ＮＰＷ）７３０、位相間遅延（ＩＰｈＤ）７３２、正のパルス振幅（ＰＰＡ）７３４、および負のパルス振幅（ＮＰＡ）７３６を含むパルス特性を有する。また、パルスは、２０の二相パルスのシーケンスにおいて隣接するパルス間のパルス間長さまたは遅延（ＩＰＤ）７３８によって分離される。

【0082】

これらの特性は、過剰な骨格筋刺激を回避しながら、効果的で永続性のある損傷を達成するように最適化することができ、最適化される。電気パルスは、カテーテル１０５の電極２０１および／または表面パッチ電極１１５を介して印加されてもよい。

【0083】

過剰な骨格筋刺激を回避しながら効果的で永続性のある損傷を達成するように最適化された例示的な一実施形態では、正のパルス幅（ＰＰＷ）７２８および負のパルス幅（ＮＰＷ）７３０の各々は、２マイクロ秒のパルス幅を有し、位相間遅延（ＩＰｈＤ）７３２は２マイクロ秒であり、基準線７４０から測定される正のパルス振幅（ＰＰＡ）７３４は＋５００～＋２５００ボルトであり、基準線７４０から測定される負のパルス振幅（ＮＰＡ）７３６は－５００～－２５００ボルトであり、パルス間長さ７３８は２００～３５０マイクロ秒であり、電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を制限および低減する。いくつかの実施形態では、基準線７４０から測定される正のパルス振幅（ＰＰＡ）７３４は、＋１２００～＋２５００ボルトであり、いくつかの実施形態では、基準線７４０から測定される負のパルス振幅（ＮＰＡ）７３６は、－１２００～－２５００ボルトである。いくつかの実施形態では、基準線７４０は０ボルトである。

【0084】

他の実施形態では、正のパルス幅（ＰＰＷ）７２８および負のパルス幅（ＮＰＷ）７３０の各々は、１～５マイクロ秒のパルス幅を有し、いくつかの実施形態では、位相間遅延（ＩＰｈＤ）７３２は、０～１０マイクロ秒である。

【0085】

図８は、本開示の主題の実施形態による、効果的で永続性のある損傷を達成しつつ、制限または低減された骨格筋刺激を示すグラフ８００を示す図である。グラフ８００は、ｍＧで測定されたピークｘｙｚ加速度８０４に対する観察された刺激評価８０２を表示する。グラフ８００のデータは、ブタモデルに関連して収集されたものであり、したがって、ヒトにも指向的に適用可能であることが理解されたい。

【0086】

刺激評価８０２は、以下に基づいて選択される：０は、骨格筋刺激が観察されないことを示す；１は、局所的な動悸があるが、全体的な刺激も横隔結節刺激もないことを示す；２は、身体の揺れを伴う胴体の目に見える動きを示す；３は、身体の揺れを伴う胴体のより激しい目に見える動きを示す；４は、電気穿孔パルスシーケンスの送達が、身体にショックを与える除細動器のように見えることを示す。

【0087】

本明細書に説明され、図７の説明に記載されるような電気穿孔パルスシーケンスを印加することは、８０６で示されるドットをもたらし、刺激評価８０２は１以下であり、ピークｘｙｚ加速度８０４は１５００ｍＧ（１４．７１ｍ／ｓ^２）未満である。これは、４以上の刺激評価８０２および約２８００ｍＧ（２７．４５ｍ／ｓ^２）以上のピークｘｙｚ加速度８０４である、８０８で示される高線量ドットを含む、グラフ８００内の他のドットとは対照的である。

【0088】

したがって、本明細書に説明される電気穿孔パルスシーケンスを印加することによって、電気穿孔システムは、効果的で永続性のある電気穿孔アブレーション損傷を達成しつつ、骨格筋刺激を制限または低減することを達成する。

【0089】

図９は、本開示の主題の実施形態による、不可逆的電気穿孔によって患者の標的組織をアブレーションする方法を示す図である。
９００において、本方法は、電気穿孔パルス発生器によって、複数のパルスバーストを含む電気穿孔パルスシーケンスを発生させることを含む。実施形態では、電気穿孔パルス発生器は、電気穿孔発生器１３０のようなものである。

【0090】

９０２において、方法は、複数の心拍にわたる複数のパルスバーストを含む電気穿孔パルスシーケンスを送達することを含み、複数のパルスバーストの各々は、不可逆的電気穿孔損傷を作成しつつ筋肉刺激を低減するために、２００～３５０マイクロ秒のパルス間長さによって分離された二相性パルスを含む。

【0091】

実施形態では、本方法は、複数の心拍にわたって心拍につき１つのパルスバーストで複数のパルスバーストを送達することを含む。他の実施形態では、本方法は、１つの心拍中に１つを超えるパルスバーストを送達することを含み、いくつかの実施形態では、本方法は、１つ以上のパルスバーストが１つの心拍に印加され、一連の心拍の後までパルスバーストが後続の心拍に印加されないように、１つ以上の心拍をスキップすることを含む。

【0092】

また、実施形態では、本方法は、パルスバーストの各々を心拍のうちの対応する１つにおけるＲ波にゲート制御することを含み、いくつかの実施形態では、本方法は、３３０ミリ秒未満の心拍の不応時間のうちの１つ以上の間、かつ１００～２５０ミリ秒ウィンドウ内にパルスバーストを印加することを含む。

【0093】

加えて、実施形態では、本方法は、各々が１～５マイクロ秒のパルス幅を有する、正のパルス部分および負のパルス部分を各々が有する二相パルスを送達することを含む。また、実施形態では、本方法は、０～１０マイクロ秒の位相間遅延によって分離された正パルス部分および負パルス部分を各々が有する二相パルスを送達することを含む。加えて、いくつかの実施形態では、本方法は、基準線７４０から測定して＋１２００～＋２５００ボルトの正のパルス振幅（ＰＰＡ）７３４を送達することを含み、いくつかの実施形態では、本方法は、基準線７４０から測定して－１２００～－２５００ボルトの負のパルス振幅（ＮＰＡ）７３６を送達することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、基準線７４０から測定して＋１２００～＋２５００ボルトの正のパルス振幅（ＰＰＡ）７３４を送達することを含み、いくつかの実施形態では、本方法は、基準線７４０から測定して－１２００～－２５００ボルトの負のパルス振幅（ＮＰＡ）７３６を送達することを含む。いくつかの実施形態では、基準線７４０は０ボルトである。

【0094】

本開示の範囲から逸脱することなく、説明した例示的な実施形態に対して様々な修正および追加を行うことができる。例えば、上述の実施形態は特定の特徴に言及しているが、本開示の範囲はまた、特徴の異なる組み合わせを有する実施形態、および説明された特徴の全てを含まない実施形態を含む。したがって、本開示の範囲は、特許請求の範囲内に入るすべてのそのような代替形態、修正形態、および変形形態を、そのすべての均等物とともに包含することが意図される。

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】