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2024-507022アデノシン２Ａ受容体及びアデノシン２Ｂ受容体アンタゴニストとしてのジアミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル化合物
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  • -アデノシン２Ａ受容体及びアデノシン２Ｂ受容体アンタゴニストとしてのジアミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル化合物 図1
  • -アデノシン２Ａ受容体及びアデノシン２Ｂ受容体アンタゴニストとしてのジアミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル化合物 図2
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-16
(54)【発明の名称】アデノシン２Ａ受容体及びアデノシン２Ｂ受容体アンタゴニストとしてのジアミノピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボニトリル化合物
(51)【国際特許分類】
   C07D 487/04 20060101AFI20240208BHJP
   A61K 31/519 20060101ALI20240208BHJP
   A61P 29/00 20060101ALI20240208BHJP
   A61P 37/02 20060101ALI20240208BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20240208BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 142
C07D487/04 CSP
A61K31/519
A61P29/00
A61P37/02
A61P35/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2022569169
(86)(22)【出願日】2022-01-07
(85)【翻訳文提出日】2022-11-14
(86)【国際出願番号】 IN2022050018
(87)【国際公開番号】W WO2022149167
(87)【国際公開日】2022-07-14
(31)【優先権主張番号】202141001078
(32)【優先日】2021-01-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(31)【優先権主張番号】202141025756
(32)【優先日】2021-06-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518411501
【氏名又は名称】バグワークス・リサーチ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】シャフル・ハミード・ピア・モハメド
(72)【発明者】
【氏名】ナガクマール・バラタム
(72)【発明者】
【氏名】ランガ・ラオ・カジパルヤ・ランガナタ・ラオ
(72)【発明者】
【氏名】ラダ・ナンディシャイア
(72)【発明者】
【氏名】ナイネシュ・カタギハリ・マト
(72)【発明者】
【氏名】ハリシュ・カウシク・コタコンダ
(72)【発明者】
【氏名】サンバシヴァ・レディ
【テーマコード（参考）】
4C050
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB05
4C050CC08
4C050EE03
4C050FF03
4C050GG04
4C050HH04
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB06
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA08
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA33
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA96
4C086ZB07
4C086ZB11
4C086ZB13
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZC35
4C086ZC41
(57)【要約】
本開示は、式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体を提供する。式Iの化合物は、アデノシン受容体に対するアンタゴニストとして作用する。本開示は、式Iの化合物及びその医薬組成物の調製のためのプロセスも提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I
【化1】
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体
(式中、Aは、C5～10アリール、C2～10ヘテロアリール、C3～6シクロアルキル又はC1～10ヘテロシクリルから選択され;ここで、C5～10アリール、C2～10ヘテロアリール、C3～6シクロアルキル又はC1～10ヘテロシクリルは、R6、R7、R8、R9、R9a又はオキソから選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
R2は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル又はC1～6ハロアルキルから選択され;
R3は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル又はC1～6ハロアルキルから選択され;ここで、C1～6アルキルは、C1～6アルコキシで任意選択により置換されており;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、-CO-N(R10R11)、C4～10カルボシクリル若しくはC1～10ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル若しくはC2～6アルキニルは、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ若しくはC1～10ヘテロシクリルから選択される1個若しくは複数の基で任意選択により置換されている;又はR4及びR5は、繋ぎ合わされて、C4～10カルボシクリル若しくはC1～10ヘテロシクリルを形成し、ここで、C4～10カルボシクリル若しくはC1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ若しくはC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており;
R10及びR11は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C3～6ハロシクロアルキル、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから独立して選択され;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C3～6シクロアルキル、C3～6ハロシクロアルキル、-Y-O-C1～6アルキル、-Y-O-C3～6シクロアルキル、-Y-CO-NH-R13、-Y-Z、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～6シクロアルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アミノアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ又はC1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、C1～6アルコキシ、C3～6シクロアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており、ここで、C3～6シクロアルキル、又はC1～6アミノアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキルヒドロキシ、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)-C1～6アルキルヒドロキシ又はC1～10ヘテロシクリルから独立して選択される1個又は複数の基で任意選択により更に置換されており、C1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ又はC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており;
Yは、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル又はC3～6シクロアルケニルから選択され;C1～6アルキルは、C3～6シクロアルキルで任意選択により置換されており;
Zは、-OH、-NH2、-COOH、-SO2NH2、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3、CH2-NH-(C1～6アルキル)-SOCH3、-O-P(=O)(OH)2、-CONH2、-CONH(C1～6アルキル)、-SO2NH(C1～6アルキル)、CON(C1～6アルキル)2、-NHCO(C1～6アルキル)、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～10ヘテロシクリルは、O、N又はSから独立して選択される1個から4個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ又はC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており;
R13は、水素、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC3～6ハロシクロアルキルから選択され;
R7、R8、R9及びR9aは、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC3～6ハロシクロアルキルから独立して選択され;
nは、0、1又は2である)。
【請求項2】
Aが、
【化2】
(*は、付着点である)
から選択され、
式中、Qが、N又はCR1であり、ここで、R1は、シアノ、水素、ハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、又はC1～6ハロアルコキシから選択され; C1～6アルキル、C2～6アルケニル又はC2～6アルキニルは、C1～6アルコキシで任意選択により置換されている、
請求項1に記載の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、及びその薬学的に活性な誘導体。
【請求項3】
Aが、
【化3】
から選択され、
Qが、N又はCR1であり;
R1が、シアノ、水素、ハロゲン、C1～6アルキル又はC1～6アルコキシから選択され;
R2が、水素又はC1～6アルキルであり;
R3が、水素又はC1～6アルキルであり;
R4及びR5が、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル又はC1～6ハロアルコキシから独立して選択され;ここで、C1～6アルキルは、C3～6シクロアルキル又はC1～6アルコキシから選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており;
R6は、水素、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、-Y-CO-NH-R13、-Y-Z又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アミノアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ又はC1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC1～10ヘテロシクリルから選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており、ここで、C3～6シクロアルキル又はC1～6アミノアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキルヒドロキシ、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)NH2又は-C(O)-C1～6アルキルヒドロキシから独立して選択される1個又は複数の基で任意選択により更に置換されており;
Yが、C1～6アルキル又はC3～6シクロアルキルであり; Zが、-SO2NH2、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3、CH2-NH-(C1～6アルキル)-SOCH3、-CONH2、-CONH(C1～6アルキル)、-SO2NH(C1～6アルキル)、CON(C1～6アルキル)2又は-NHCO(C1～6アルキル)から選択され;
R13が、水素、C1～6アルキル又はC3～6シクロアルキルから選択され;
R7、R8、R9及びR9aが、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル又はC1～6アルコキシから独立して選択され;
nが、0、1又は2である、
請求項1に記載の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体。
【請求項4】
以下からなる群から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体:
1. 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{[1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
2. 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{[(1S)-1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
3. (R)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
4. (S)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
5. (S)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
6. 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
7. 7-アミノ-5-{[(6-エチルピリジン-2-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
8. 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{メチル[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
9. 7-アミノ-5-({[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
10. 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-((2-(5-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
11. 7-アミノ-5-((2-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
12. 7-アミノ-5-((2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
13. 7-アミノ-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
14. 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{[1-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
15. 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{[1-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
16. 7-アミノ-5-({2-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
17. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
18. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(5-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
19.: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
20. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
21. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
22. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
23. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
24. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
25. 7-アミノ-3-エチル-5-({2-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
26. 7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
27. 7-アミノ-3-(イソプロピルメチル)-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
28. 7-アミノ-3-(イソプロピル)-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
29. 7-アミノ-5-{[2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル]アミノ}-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
30. 7-アミノ-3-エチル-5-{[2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル]アミノ}-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
31. 7-アミノ-5-({2-[1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]エチル}アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
32. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
33. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
34. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
35. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
36. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
37. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
38. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
39. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
40. アミノ-5-((2-(6-エチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
41. 7-アミノ-5-((2-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
42. 7-アミノ-2-エチル-3-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
43. 7-アミノ-2-エチル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
44. 7-アミノ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
45. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
46. 7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
47. 7-アミノ-2-シクロプロピル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
48. 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
49. 7-アミノ-5-((2-(6-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
50. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
51. 7-アミノ-5-((2-(6-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
52. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
53. 7-アミノ-5-((2-(6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
54. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
55. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
56. 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
57. 7-アミノ-5-(((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
58. 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
59. 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(6-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
60. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
61. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
62. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(4-フルオロ-1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
63. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
64. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
65. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
66. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
67. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
68. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
69. 7-アミノ-3-ブロモ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
70. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
71. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
72. 7-アミノ-3-ブロモ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
73. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
74. 7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
75. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
76. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
77. N-((1-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチル)アセトアミド;
78. (+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
79. (-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
80. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
81. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
82. (+-)-7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
83. (+)-7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
84. (-)-7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(83b);
85. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
86. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
87. 7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-((2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
88. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
89. 7-アミノ-3-ブロモ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
90. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
91. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(5-フルオロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
92. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
93. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
94. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
95. 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
96. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
97. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
98. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
99. N-((1-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチル)-3-ヒドロキシプロパンアミド;
100. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
101. 7-アミノ-3-シクロプロピル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
102. 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
103. (+-)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
104. (+)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(104a);
104b. (-)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(104b);
105. 7-アミノ-5-((2-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
106. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
107. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
108. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
109. 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
110. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
111. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
112. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
113. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
114. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
115. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
116. 7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
117. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
118. 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
119. 7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
120. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-エチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
121. (+-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
122. (+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(122a);
122b. (-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
123. (-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
124. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
125. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
126. 7-アミノ-5-((2-(1-(2-アミノエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
127. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
128. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
129. 7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;;
130. 7-アミノ-3-ブロモ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
131. 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
132. (+-)-7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
133. (+)-7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(133a);
133b. (-)-7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
134. 2-(((2-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メチル)アミノ)アセトアミド;
135. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6カルボニトリル;
136. 7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
137. 7-アミノ-3-(シクロブチルメチル)-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
138. 7-アミノ-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
139. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
140. 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-((2-(6-メチルピラジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
141. 7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
142. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルチオ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
143. (+-)7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルスルフィニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
144a. (+)7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルスルフィニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
144b. (-)7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルスルフィニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
145. N-(3-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)アセトアミド;
146. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
147. N-((1-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチル)アセトアミド;
148. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アミノエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
149. N-(2-(1-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)エチル)アセトアミド;
150. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
151. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アミノエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
152. 7-アミノ-5-((2-(6-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
153. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
154. (-)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(154a);
154b. (+)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
155. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
156. 7-アミノ-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
157. 7-アミノ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
158. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
159. (+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(159a);
159b. (-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
160. (+)7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(160a);
160a. (-)7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
161. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
162. (-)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(162a);
162b. (+)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
163. (-)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(1-(((2-(メチルスルフィニル)エチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(163a);
163b. (+)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(1-(((2-(メチルスルフィニル)エチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
164. 7-アミノ-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
165. (+)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(165a);
165b. (-)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
166. (R)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
167. (-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
及び
168. (+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【請求項5】
医薬としての使用のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体。
【請求項6】
アデノシン2a受容体(A2aR)若しくはアデノシン2b受容体(A2bR)又はアデノシン2a受容体(A2aR)及びアデノシン2b受容体(A2bR)の組合せのアンタゴニストとして作用する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、それの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、及びその薬学的に活性な誘導体。
【請求項7】
アデノシン2a受容体(A2aR)若しくはアデノシン2b受容体(A2bR)又はA2aR及びA2bRの組合せによって少なくとも部分的に媒介されるがん、パーキンソン病、喘息、糖尿病及び自己免疫疾患から選択される疾患、障害又は状態の処置における使用のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、それの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、及びその薬学的に活性な誘導体。
【請求項8】
請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物、それの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、及びその薬学的に活性な誘導体の調製の方法であって、式(A)、及び式(B)を塩基の存在下で反応させることで式Iの化合物を得る工程を含む方法
【化4】
(式中、Rは、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C5～10アリール、C2～10ヘテロアリール又はC1～10ヘテロシクリルから選択され;置換基は、請求項1に定義されている通りである)。
【請求項9】
塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムターシャリーブトキシドカリウムターシャリーブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)、N-ジイソプロピルエチルアミン、又はその組合せから選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項10】
イソプロパノール、メタノール、n-ブタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、n-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、ジオキサン、アセトニトリル、又はその組合せから選択される溶媒の存在で実施される、請求項8に記載の方法。
【請求項11】
請求項1から4のいずれか一項に記載の式Iの化合物及び1種又は複数の追加の治療剤を含む医薬組成物。
【請求項12】
1種又は複数の追加の治療剤が、化学療法剤又は免疫チェックポイント阻害剤であり;化学療法剤が、ホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤(PI3K)阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、転写3 (Stat-3)阻害剤のシグナルトランスデューサー及びアクチベーター、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼB (AKT)阻害剤、c-Jun N末端キナーゼ(JNK1/K2)阻害剤、低酸素症誘発因子1アルファ(HIF-1a)阻害剤、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ-1 ((PARP-1)阻害剤、シスプラチン又はオキサリプラチンから選択され;免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム死-1 (PD-1)阻害剤、プログラム死リガンド1 (PD-L1)阻害剤、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、細胞毒性T-リンパ球関連タンパク質4 (CTLA4)阻害剤、抗CTLA4抗体、T細胞免疫グロブリン及びITIMドメイン(TIGIT)阻害剤、エクト-ヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1(E-NTPDase、CD39)阻害剤又はエクト-5'-ヌクレオチダーゼ(エクト5'NTase、CD79)阻害剤から選択される、請求項11に記載の組成物。
【請求項13】
アデノシン受容体によって媒介される状態、又は疾患又は増殖性障害又はがんを患う対象に、請求項1から4に記載の式Iの化合物又は請求項11から12に記載の医薬組成物の治療有効量を投与する工程を含む、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は増殖性障害又はがんの処置及び/又は防止の方法。
【請求項14】
疾患又は障害又は状態が、アデノシン2a受容体(A2aR)、アデノシン2b受容体(A2bR)、又はその組合せによって少なくとも部分的に媒介される、請求項13に記載の方法。
【請求項15】
式(I)の化合物が、アデノシン2a受容体(A2aR)若しくはアデノシン2b受容体(A2aR)のいずれか又は両方により媒介される免疫抑制の進行を反転又は停止させる有効量で投与される、請求項13に記載の方法。
【請求項16】
前記疾患、障害又は状態が、がん又は免疫応答関連疾患、障害若しくは状態である、請求項13に記載の方法。
【請求項17】
前記がんが、副腎、脳、膀胱、乳房、骨、結腸、子宮内膜、食道、頭部、胃、腎臓、肝臓、肺、口、筋肉、頸部、膵臓、前立腺、網膜、皮膚、甲状腺又は白血球細胞のがんであり、前記免疫関連疾患、障害又は状態が、アレルギー、アルツハイマー、喘息、クローン病、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病性腎障害、緑内障、ループス、関節リウマチ、多発性硬化症、疼痛、パニック障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、全身性硬化症及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、医薬品化学の分野、特に複素環式化合物の開発、及びそれの調製のプロセスに関する。本開示は、更に特に、ピラゾロピリミジン化合物、特に、アデノシン受容体のためのアンタゴニストとして作用するジアミノピラゾロピリミジン化合物に関する。
【背景技術】
【0002】
アデノシンは、それの細胞内生理的及び細胞外シグナル伝達プロセスのために細胞によって産生されるプリンヌクレオシドである。それは、アデノシン一リン酸(AMP)からのヌクレオチドとしてイノシン一リン酸(IMP)から、又はアデノシン二リン酸(ADP)及びAMPを介するアデノシン三リン酸(ATP)の加水分解によって合成される。DNAの基本構成単位の1つであることに加えて、それは、アデノシン三リン酸(ATP)として細胞の一次エネルギー源であり、環式アデノシン一リン酸(cAMP)として全範囲に渡るシグナル伝達プロセスに関与する。細胞外アデノシンは、脳において炎症、アロスタシス及び認知機能、並びに心臓、肺及び腎臓において血管拡張を調節し、全てはアデノシン受容体へのそれの結合によってもたらされる。
【0003】
アデノシン受容体は、細胞表面上のグアニンヌクレオチドタンパク質共役型受容体(GPCR)ファミリーのメンバーであり、ヒトにおいてA1R、A2aR、A2bR及びA3Rサブタイプからなる(Jacobsonら、2012、PMID: 22371149)。A1及びA3受容体は、Gai/oに結合し、対照的に、A2a及びA2b受容体は、Gasに結合することで、それぞれアデニル酸シクラーゼ(AC)を阻害又は刺激し、体の全体にわたって遍在的に分布する(Boreaら、2018、DOI: 10.1007/978-3-319-90808-3; Chengら、2017、PMID: 28712806)。それらのアゴニスト又はアンタゴニストリガンドは、喘息、慢性肺閉塞性疾患、心不全、不整脈、糖尿病性腎臓疾患、緑内障、脳卒中、睡眠、不安、パーキンソン病、アルツハイマー病及びハンチントン病のような神経変性疾患、てんかん、疼痛、認知及び記憶、並びにがんを管理するために、様々な炎症誘発性及び抗炎症媒介物質の薬理学的介入として使用される(Sekら、2018、PMID: 30513816)。
【0004】
感染、損傷、低酸素症、虚血又は発作の間、細胞外アデノシンは、組織傷害を炎症応答から保護するためのアロスタティック手段として組織において上方調節される。上昇したアデノシンレベルの同様の免疫抑制機序(腫瘍マイクロ環境、TMEにおける)は、腫瘍免疫回避において同定されている。TMEにおいて、アデノシンは、様々な免疫細胞上でA2aR及びA2bRに結合し、cAMP依存性タンパク質キナーゼA(PKA)を活性化すること、並びに核因子kB(NF-kB)及びヤヌスキナーゼ(JAK)-転写のシグナルトランスデューサー及びアクチベーター(STAT)シグナル伝達経路の遮断によってそれらを抑制する(Allardら、2020、PMID: 32514148)。選択的アンタゴニストによるA2aR及びA2bRのこの阻害を軽減することで、免疫細胞が腫瘍細胞を殺滅できるようにすることができる(Vijayanら、2017; PMID: 29162946、Allardら、2020、PMID: 32514148)。したがって、増殖性障害又は疾患又は状態を増加させるという現在の状況において、アデノシン受容体のアンタゴニストが強く必要とされている。それゆえに、これらの受容体によって媒介されるがん又は免疫関連障害に関連の状態を処置することにおいて有用であるアデノシン受容体のアンタゴニストが強く必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【特許文献1】Jacobsonら、2012、PMID: 22371149
【特許文献2】Boreaら、2018、DOI: 10.1007/978-3-319-90808-3
【特許文献3】Chengら、2017、PMID: 28712806
【特許文献4】Sekら、2018、PMID: 30513816
【特許文献5】Allardら、2020、PMID: 32514148
【特許文献6】Vijayanら、2017; PMID: 29162946
【特許文献7】Smithら、Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design、Methods and Principles in Medicinal Chemistry 13巻、2004 Wiley-VCH、Weinheim、Germany
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本開示の一態様において、式I
【0007】
【化1】
【0008】
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体が提供され、
式中、Aは、C5～10アリール、C2～10ヘテロアリール、C3～6シクロアルキル又はC1～10ヘテロシクリルから選択され;ここで、C5～10アリール、C2～10ヘテロアリール、C3～6シクロアルキル又はC1～10ヘテロシクリルは、R6、R7、R8、R9、R9a又はオキソから選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
R2は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル又はC1～6ハロアルキルから選択され;
R3は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル又はC1～6ハロアルキルから選択され;ここで、C1～6アルキルは、C1～6アルコキシで任意選択により置換されており;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、-CO-N(R10R11)、C4～10カルボシクリル若しくはC1～10ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル又はC2～6アルキニルは、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ若しくはC1～10ヘテロシクリルから選択される1個若しくは複数の基で任意選択により置換されている;又はR4及びR5は、繋ぎ合わされて、C4～10カルボシクリル若しくはC1～10ヘテロシクリルを形成し、ここで、C4～10カルボシクリル若しくはC1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ若しくはC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており;
R10及びR11は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C3～6ハロシクロアルキル、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから独立して選択され;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C3～6シクロアルキル、C3～6ハロシクロアルキル、-Y-O-C1～6アルキル、-Y-O-C3～6シクロアルキル、-Y-CO-NH-R13、-Y-Z、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～6シクロアルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アミノアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ又はC1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、C1～6アルコキシ、C3～6シクロアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており、ここで、C3～6シクロアルキル又はC1～6アミノアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキルヒドロキシ、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)-C1～6アルキルヒドロキシ又はC1～10ヘテロシクリルから独立して選択される1個又は複数の基で任意選択により更に置換されており、C1～10ヘテロシクリルは、O、N又はSから独立して選択される1個から4個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ又はC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており;
Yは、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル又はC3～6シクロアルケニルから選択され;C1～6アルキルは、C3～6シクロアルキルで任意選択により置換されており;
Zは、-OH、-NH2、-COOH、-SO2NH2、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3、CH2-NH-(C1～6アルキル)-SOCH3、-O-P(=O)(OH)2、-CONH2、-CONH(C1～6アルキル)、-SO2NH(C1～6アルキル)、CON(C1～6アルキル)2、-NHCO(C1～6アルキル)、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～10ヘテロシクリルは、O、N又はSから独立して選択される1個から4個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ又はC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており;
R13は、水素、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC3～6ハロシクロアルキルから選択され;
R7、R8、R9及びR9aは、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC3～6ハロシクロアルキルから独立して選択され;
nは、0、1又は2である。
【0009】
本開示の別の態様において、式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体の調製のプロセスが提供され、前記プロセスは、式(A)、及び式(B)を塩基の存在下で反応させることで、式I
【0010】
【化2】
【0011】
の化合物を得ることを含み、
式中、Rは、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C5～10アリール、C2～10ヘテロアリール又はC1～10ヘテロシクリルから選択され;置換基は、上記で定義されている通りである。
【0012】
本開示の一つの別の態様において、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物、及び1種又は複数の追加の治療剤を含む医薬組成物が提供される。
【0013】
本開示のなお別の態様において、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は疾患又は増殖性障害又はがんを患う対象に、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物、又は本明細書において開示されている通りの式Iの化合物及び1種若しくは複数の追加の治療剤を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は増殖性障害又はがんの処置及び/又は防止の方法が提供される。
【0014】
本開示のさらなる別の態様において、アデノシン受容体A2aR又はA2bRによって媒介される状態の処置;増殖性障害若しくは疾患若しくはがん又は免疫関連障害若しくは疾患若しくは状態の処置及び/又は防止;或いは他の臨床関連の細胞毒性剤又は非細胞毒性剤と一緒にがんの処置のための、本明細書において開示されている通りの化合物又は本明細書において開示されている通りの医薬組成物の使用が提供される。
【0015】
本開示のさらなる態様において、アデノシン受容体A2aR及びA2bRによって媒介される状態の処置;増殖性障害若しくは疾患若しくはがん又は免疫関連障害若しくは疾患若しくは状態の処置及び/又は防止;或いは他の臨床関連の細胞毒性剤又は非細胞毒性剤と一緒にがんの処置のための、本明細書において開示されている通りの化合物又は本明細書において開示されている通りの医薬組成物の使用が提供される。
【0016】
本主題のこれらの及び他の特色、態様及び利点は、以下の記載を参照してより良く理解されることになる。この要約は、単純化された形態における概念の選択を導入するために提供される。この要約は、開示の鍵となる特色又は必須の特色を同定すると意図されず、それは、主題の範疇を限定するために使用されるとも意図されない。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】本開示の実践に従って、腫瘍体積に対する実施例-13のインビボ効力効果を図示する図である。
【図2】本開示の実践に従って、ビヒクル処置と比較した腫瘍グランザイムB発現を図示する図である。
【発明を実施するための形態】
【0018】
当業者は、本開示が具体的に記載されているもの以外の変動及び修飾を受けることを承知されよう。本開示は、全てのこうした変動及び修飾を含むと理解されるべきである。本開示は、この明細書において個々に又は集団的に言及又は示される全てのこうしたステップ、特色、組成物及び化合物、並びにこうしたステップ又は特色のいずれか又は複数の任意の組合せも含む。
【0019】
定義
利便性のため、本開示のさらなる記載の前に、本明細書及び実施例において用いられるある特定の用語がここに集められている。これらの定義は、本開示の残部に照らして読まれ、当業者によって理解されるはずである。本明細書において使用されている用語は、当業者に認識及び知られている意味を有するが、しかしながら、利便性及び完全性のため、特別な用語及びそれらの意味は、下記に説明されている。
【0020】
「a」、「an」及び「the」という冠詞は、冠詞の文法上の目的語の1つ又は1つ超(即ち、少なくとも1つ)を指すために使用される。
【0021】
「含む(comprise)」及び「含むこと(comprising)」という用語は、包含的なオープンな意味で使用され、追加の要素が含まれ得ることを意味する。この明細書の全体にわたって、文脈が別段に必要としない限り、「含む(comprise)」という単語、並びに「含む(comprises)」及び「含むこと(comprising)」等の変動は、明記されている要素若しくはステップ又は要素若しくはステップのグループの包含を含意するが任意の他の要素若しくはステップ又は要素若しくはステップのグループの排除を含意しないと理解される。
【0022】
「含めること(including)」という用語は、「含めるが限定されない」ことを意味するために使用される。「含めること(including)」及び「含めるが限定されない」は、相互交換可能に使用される。
【0023】
本明細書において及び本開示の全体にわたって示されている構造式において、以下の用語は、別段具体的に明記されていない限り、示されている意味を有する。
【0024】
この明細書において、Cx～yアルキル等の用語において使用されている通りの接頭辞Cx～y(ここで、x及びyは、整数である)は、該基に存在する炭素原子の数値範囲を示し;例えば、C1～6アルキルは、C1アルキル(メチル(-CH3)、(-CH2-))、C2アルキル(エチル(-C2H5、-CH2CH2-))、C3アルキル(プロピル及びイソプロピル)及びC4アルキル(ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、及びt-ブチル)を含む。具体的に明記されていない限り、基の結合原子は、その基の任意の適当な原子であってよく;例えば、プロピルは、プロパ-1-イル及びプロパ-2-イルを含む。
【0025】
「アルキル」という用語は、1個から6個の炭素原子を有する一価基の分岐又は非分岐の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、iso-ブチル、t-ブチル、n-ヘキシル等の基によって例証される。該基は、任意選択により置換されていてよい。
【0026】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、1個又は複数の水素原子が、同じ数の同一である又は異なるハロゲン原子によって置き換えられているアルキル基を指す。「ハロアルキル」という用語は、クロロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-フルオロプロピル、2,2-ジフルオロプロピル等の基によって例証される。ハロアルキルという用語は、CF3、CHF2、CH2F等の基によって例証される。
【0027】
「アミノアルキル」という用語は、アミン及びアルキル基を有する基を指し、アミンは、第1級、第2級又は第3級アミンであり得る。付着点は、N又はC、即ちアミン又はアルキル基であり得る。「アミノアルキル」及び「アルキルアミノ」という用語は、相互交換可能に使用することができる。アミノアルキルという用語は、-CH(CH3)2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH2N(CH3)2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2NHCH2-、-CH2NHCH2CH2-等の基によって例証される。
【0028】
「アルキルヒドロキシ」又は「アルキルヒドロキシル」という用語は、1個又は複数の水素原子がヒドロキシル(-OH)基によって置き換えられているアルキル基を指す。アルキルヒドロキシという用語は、-CH2CH(CH3)2OH、-CH(CH3)2OH、-CH2OH、CH2CH2OH等の基によって例証される。
【0029】
「アルケニル」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有するとともに1個、2個又は3個の二重結合を有する分岐又は非分岐の不飽和炭化水素基の一価基を指す。該基は、任意選択により置換されていてよい。
【0030】
「アルキニル」という用語は、好ましくは2個、3個、4個、5個又は6個の炭素原子を有するとともに1個、2個又は3個の三重結合を有する分岐又は非分岐の不飽和炭化水素基の一価基を指す。該基は、任意選択により置換されていてよい。
【0031】
「シクロアルキル」という用語は、単一の環式環又は多縮合環を有する、3個から6個の炭素原子を持つ炭素環式基を指す。こうしたシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル等の単一環構造を含む。該基は、任意選択により置換されていてよい。
【0032】
「シクロアルケニル」という用語は、部分不飽和であってよい単一環式環又は多縮合環を有する、3個から6個の炭素原子の炭素環式基を指す。
【0033】
「ハロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、1個又は複数のハロゲン原子で置換されているシクロアルキルを指す。ハロシクロアルキルは、1つ又は複数のハロゲンで置換されているシクロアルキルを含有する3個から6個の炭素を指す。
【0034】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、そこに付着されている酸素基を有する上記で定義されている通りのアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合的に連結される2つの炭化水素である。したがって、エーテルにするアルキルの置換基は、-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニルの1つによって表すことができるようなアルコキシルである又はそれに似ている。アルコキシ基は、任意選択により置換されていてよい。
【0035】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は任意の他の用語との組合せで、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)及びヨード(I)等のハロゲンを意味する。
【0036】
「カルボシクリル」又は「炭素環」という用語は、環式系を形成する4個から10個の炭素原子を有する飽和、不飽和環を指す。炭素環式基は、スパイラル系又は架橋系であってよく、飽和、不飽和又は部分飽和であってよい。カルボシクリル基は、1個又は複数のヘテロ原子で任意選択により置換されていてよい。炭素環式基は、1個又は複数のヘテロ原子を持つヘテロアリール基を指すことができる。代表的な炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1-シクロペンタ-1-エニル、1-シクロペンタ-2-エニル、1-シクロペンタ-3-エニル、シクロヘキシル、1-シクロヘキサ-1-エニル、1-シクロヘキサ-2-エニル、1-シクロヘキサ-3-エニル等が挙げられる。
【0037】
「ヘテロシクリル」という用語は、1個又は複数の炭素原子が、O、N又はSから選択されるヘテロ原子と置き換えられている、本明細書において定義されている通りの「カルボシクリル」を指す。ヘテロシクリル基は、O、N又はSから選択される1個から4個のヘテロ原子で置換されている環構造中に1個から10個の炭素を含有することができる。ヘテロシクリルは、飽和、不飽和又は部分飽和であってよい。ヘテロシクリルの代表例としては、オキシラニル、オキセタニル、オキソラニル、オキサニル、フラニル、ジオキサニル、ピラニル、アジリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、オキサゼピニル等が挙げられる。
【0038】
「ヘテロアリール」という用語は、環中にN、O及びSから選択される1個から4個のヘテロ原子を含有する芳香族環を指す。「ヘテロアリール」基は、本明細書においてそう定義されているならば、1個又は複数の置換基で置換されていてよい。「C2～6ヘテロアリール」環は、1個から4個のヘテロ原子とともに、環員原子として2個又は6個の炭素を有する基を指す。
【0039】
「アリール」という用語は、特定数の炭素原子を有する芳香族環を指す。例えば、C5～10アリールは、5個から10個の員原子又は6個の員原子を有するアリール基を指す。好ましいアリール基としては、限定せずに、フェニル等が挙げられる。
【0040】
「ハロアルコキシ」という用語は、ハロ連結を介して更に付着されている、上記で定義されている通りのアルコキシ基を指す。例えば、C1～6ハロアルコキシは、1つ又は複数のハロゲンに更に付着されている、1～6個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。好ましいハロアルコキシ基としては、限定せずに、-CH2OCF3、-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-OCH2Cl-、-OCHCl2、-CH2OCF3等が挙げられる。
【0041】
本明細書で使用される場合、「置換されている」という用語は、有機化合物の全ての容認できる置換基を含むと企図される。広範な態様において、容認できる置換基としては、有機化合物の非環式及び環式の分岐及び非分岐の炭素環式及び複素環式の芳香族及び非芳香族の置換基が挙げられる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書に上で記載されているものが挙げられる。容認できる置換基は、適切な有機化合物について、1個又は複数及び同じ又は異なっていてよい。この開示の目的のため、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足させる、本明細書に記載されている有機化合物の水素置換基及び/又は任意の容認できる置換基を有することができる。
【0042】
「有効量」という用語は、処置されるべき症状及び/又は状態を著しく及び確実に修飾する(例えば、陽性の臨床応答を提供する)のに十分である化合物又は組成物の量を意味する。医薬組成物における使用のための活性成分の有効量は、処置されている特別な状態、状態の重症度、処置の持続期間、併用治療の性質、用いられている特別な活性成分、利用された特別な薬学的に許容される賦形剤/担体、投与の経路、並びに主治医の知識及び専門知識内の類似の因子により変動する。
【0043】
本明細書に記載されている化合物は、1個又は複数のキラル中心及び/又は二重結合を含有することができ、そのため、二重結合異性体(即ち、幾何異性体)、位置異性体、エナンチオマー又はジアステレオマー等の立体異性体として存在することができる。したがって、本明細書において図示されている化学構造は、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何学的に純粋、エナンチオマー的に純粋又はジアステレオマー的に純粋)並びにエナンチオマー及び立体異性混合物を含めて、例示又は同定されている化合物の全ての可能なエナンチオマー及び立体異性体を包含する。エナンチオマー及び立体異性混合物は、当業者によく知られている分離技術又はキラル合成技術を使用して、それらの構成成分エナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。該化合物は、エノール形態、ケト形態、及びその混合物を含めて、いくつかの互変異性体形態で存在することもできる。したがって、本明細書において図示されている化学構造は、例示又は同定されている化合物の全ての可能な互変異性体形態を包含する。
【0044】
「ラセミ体」という用語は、1対の光学異性体を含む混合物を指す。ラセミ体は、1対のエナンチオマーの等モル混合物を指す。ラセミ体は、光学活性を呈さない。
【0045】
「薬学的に許容される」という用語は、健全な医学的判断の範疇内で、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適当な、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症なく、妥当な利益/リスク比に相応する、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形を指す。
【0046】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸又は塩基との塩を包含する。薬学的に許容される酸としては、無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸及び硝酸、並びに有機酸、例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸の両方が挙げられる。薬学的に許容される塩基としては、アルカリ金属(例えば、ナトリウム又はカリウム)及びアルカリ土類金属(例えば、カルシウム又はマグネシウム)水酸化物、並びに有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミン及びヘテロ環式アミンが挙げられる。
【0047】
「多形体」という用語は、同じ分子の結晶形態を指し、異なる多形体は、結晶格子における分子の配列又は立体配座の結果として、例えば、溶融温度、融合熱、可溶性、溶解速度及び/又は振動スペクトル等の異なる物理的特性を有し得る。
【0048】
薬学的に許容されないカウンターイオン又は関連の溶媒を有する塩及び溶媒和物は、例えば、式Iの他の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の調製における中間体としての使用に関して、本開示の範疇内である。したがって、本開示の一実施形態は、式Iの化合物及びその塩を包含する。式Iに従った化合物は、塩基性官能基を含有し、そのため、適当な酸での処理によって薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。適当な酸としては、薬学的に許容される無機酸及び薬学的に許容される有機酸が挙げられる。代表的な薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、o-アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩(ベシル酸塩)、アミノベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)及びナフタレン-2-スルホン酸塩が挙げられる。
【0049】
「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用される場合、溶媒を含有する物質の結晶形態を指す。
【0050】
「錯体」という用語は、本明細書で使用される場合、「配位錯体」又は「金属配位錯体」等と相互交換可能に使用することができる。それは、生理化学的及び/又は分光学的特性に基づき有機化合物の単純金属塩から経験的に分化され得る金属との有機化合物の錯体を指し、配位錯体は、典型的に、塩と比較した場合に増強された共有結合性を有する。限定せずに「錯体」は、本明細書で使用される場合、配位共有結合及び/又はイオン結合の組合せにも関与する。本明細書で使用される場合、「錯体」という用語は、イオン性構成成分を欠如する分子も含む(例えば、配位錯体のpKaが生理学的に許容される範囲内に入る、脱プロトン化の前の中性配位錯体等)。
【0051】
「水和物」という用語は、溶媒が水である溶媒和物を指す。
【0052】
一旦記載された用語については、同じ意味が本開示全体にわたって当てはまる。
【0053】
背景技術において考察されている通り、増殖性障害若しくは疾患、又は免疫低下若しくはがんに関連した状態若しくは疾患を処置するためにアデノシン受容体に関するアンタゴニストとして作用する新たな化合物の同定及び開発のために膨大な努力がなされた。複素環式化合物は、こうしたアンタゴニストとして作用することが見出され、本開示において、式Iの化合物、それらの合成調製方法、及びアデノシン受容体に対するそれらの生物学的活性が開示されている。式Iの化合物は、アデノシン受容体アンタゴニスト、特にアデノシンA2aR及びA2bR受容体アンタゴニストであることが見出されている。式Iの化合物は、適当には、治療剤とともに製剤化されることで、医薬組成物を形成する。医薬組成物及び式Iの化合物は、アデノシン受容体によって媒介される疾患又は障害又は状態の処置のために使用される。
【0054】
本開示のある実施形態において、式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体が提供され、
【0055】
【化3】
【0056】
式中、Aは、C5～10アリール、C2～10ヘテロアリール、C3～6シクロアルキル又はC1～10ヘテロシクリルから選択され;ここで、C5～10アリール、C2～10ヘテロアリール、C3～6シクロアルキル又はC1～10ヘテロシクリルは、R6、R7、R8、R9、R9a又はオキソから選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており;
R2は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル又はC1～6ハロアルキルから選択され;
R3は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル又はC1～6ハロアルキルから選択され;ここで、C1～6アルキルは、C1～6アルコキシで任意選択により置換されており;
R4及びR5は、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、-CO-N(R10R11)、C4～10カルボシクリル若しくはC1～10ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル若しくはC2～6アルキニルは、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ若しくはC1～10ヘテロシクリルから選択される1個若しくは複数の基で任意選択により置換されている;又はR4及びR5は、繋ぎ合わされて、C4～10カルボシクリル若しくはC1～10ヘテロシクリルを形成し、ここで、C4～10カルボシクリル若しくはC1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ若しくはC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており;
R10及びR11は、水素、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C3～6ハロシクロアルキル、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから独立して選択され;
R6は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C3～6シクロアルキル、C3～6ハロシクロアルキル、-Y-O-C1～6アルキル、-Y-O-C3～6シクロアルキル、-Y-CO-NH-R13、-Y-Z、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～6シクロアルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アミノアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ又はC1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、C1～6アルコキシ、C3～6シクロアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており、ここで、C3～6シクロアルキル又はC1～6アミノアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキルヒドロキシ、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)-C1～6アルキルヒドロキシ又はC1～10ヘテロシクリルから独立して選択される1個又は複数の基で任意選択により更に置換されており、C1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ又はC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており;
Yは、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル又はC3～6シクロアルケニルから選択され;C1～6アルキルは、C3～6シクロアルキルで任意選択により置換されており;
Zは、-OH、-NH2、-COOH、-SO2NH2、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3、CH2-NH-(C1～6アルキル)-SOCH3、-O-P(=O)(OH)2、-CONH2、-CONH(C1～6アルキル)、-SO2NH(C1～6アルキル)、CON(C1～6アルキル)2、-NHCO(C1～6アルキル)、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～10ヘテロシクリルは、O、N又はSから独立して選択される1個から4個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ又はC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており;
R13は、水素、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC3～6ハロシクロアルキルから選択され;
R7、R8、R9及びR9aは、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC3～6ハロシクロアルキルから独立して選択され;
nは、0、1又は2である。
【0057】
本開示のある実施形態において、Aが、C5～10アリール、C2～10ヘテロアリール又はC1～10ヘテロシクリルから選択され; C5～10アリール、C2～10ヘテロアリール又はC1～10ヘテロシクリルが、R6、R7、R8、R9、R9a又はオキソから選択される1個又は複数の置換基で任意選択により置換されており; R2が、水素、C1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルから選択され; R3が、水素、C1～6アルキル又はC1～6ハロアルキルから選択され、ここで、C1～6アルキルは、C1～6アルコキシで任意選択により置換されており; R4及びR5が、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C4～10カルボシクリル又はC1～10ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、C1～6アルキル、C2～6アルケニル又はC2～6アルキニルは、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ又はC1～10ヘテロシクリルから選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており;ここで、C1～10ヘテロシクリルは、O、N又はSから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ又はC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており; R6が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C3～6シクロアルキル、C3～6ハロシクロアルキル、-Y-O-C1～6アルキル、-Y-O-C3～6シクロアルキル、-Y-CO-NH-R13、-Y-Z又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C3～6シクロアルキル、C3～6ハロシクロアルキル又はC1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、C1～6アルコキシ、C3～6シクロアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC1～10ヘテロシクリルから選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており、ここで、C3～6シクロアルキル又はC1～6アミノアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキルヒドロキシ、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)-C1～6アルキルヒドロキシ又はC1～10ヘテロシクリルから選択される1個又は複数の基で任意選択により更に置換されており; Yが、C1～6アルキル又はC3～6シクロアルキルから選択され; C1～6アルキルが、C3～6シクロアルキルで任意選択により置換されており; Zが、-OH、-NH2、-COOH、-SO2NH2、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3、CH2-NH-(C1～6アルキル)-SOCH3,-O-P(=O)(OH)2、-CONH2、-CONH(C1～6アルキル)、-SO2NH(C1～6アルキル)、CON(C1～6アルキル)2、NHCO(C1～6アルキル)、又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～10ヘテロシクリルは、O、N又はSから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ又はC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており; R13が、水素、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC3～6ハロシクロアルキルから選択され; R7、R8、R9及びR9aが、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC3～6ハロシクロアルキルから独立して選択され; nが、0、1、又は2である、
式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体が提供される。
【0058】
本開示のある実施形態において、Aが、
【0059】
【化4】
【0060】
(*は、付着点である)
から選択され、
式中、Qが、N又はCR1であり; R1が、シアノ、水素、ハロゲン、C1～6アルキル、C2～6アルケニル、C2～6アルキニルC1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、又はC1～6ハロアルコキシから選択され;C1～6アルキル、C2～6アルケニル、又はC2～6アルキニルが、C1～6アルコキシで任意選択により置換されている、
式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体が提供される。
【0061】
本開示のある実施形態において、Aが、
【0062】
【化5】
【0063】
(*は、付着点である)
から選択され、
Qが、N又はCR1であり;
R1が、シアノ、水素、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、又はC1～6ハロアルコキシから選択され; R2が、水素又はC1～6アルキルであり; R3が、水素又はC1～6アルキルであり;ここで、C1～6アルキルは、C1～6アルコキシで任意選択により置換されており; R4及びR5が、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C1～10ヘテロシクリルから独立して選択され;ここで、C1～6アルキルは、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ又はC1～10ヘテロシクリルから選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており、ここで、C1～10ヘテロシクリルは、O、N又はSから独立して選択される1個から3個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ又はC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており; R6が、水素、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、-Y-CO-NH-R13、-Y-Z又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アミノアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ又はC1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC1～10ヘテロシクリル(O、N若しくはSから独立して選択される1個から4個のヘテロ原子を有する)から選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており、ここで、C3～6シクロアルキル又はC1～6アミノアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)-C1～6アルキルヒドロキシ又はC1～10ヘテロシクリルから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており; Yが、C1～6アルキル又はC3～6シクロアルキルであり、ここで、C1～6アルキルは、C3～6シクロアルキルで任意選択により置換されており; Zが、-OH、-NH2、-COOH、-SO2NH2、-SO2CH3、-S(=O)CH3、-SCH3、CH2-NH-(C1～6アルキル)-SOCH3、-O-P(=O)(OH)2、CONH2、CON(C1～6アルキル)2-CONH(C1～6アルキル)、-SO2NH(C1～6アルキル)又は-NHCO(C1～6アルキル)から選択され; R13が、水素、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC3～6ハロシクロアルキルから選択され; R7、R8、R9及びR9aが、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC3～6ハロシクロアルキルから独立して選択され; nが、0、1又は2である、
式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体が提供される。
【0064】
本開示のある実施形態において、Aが、
【0065】
【化6】
【0066】
(*は、付着点である)
から選択され、
式中、Qが、N又はCR1であり; R1が、シアノ、水素、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル又はC1～6ハロアルコキシから選択され; R2が、水素又はC1～6アルキルであり; R3が、水素又はC1～6アルキルであり、ここで、C1～6アルキルは、C1～6アルコキシで任意選択により置換されており; R4及びR5が、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、-CO-N(R10R11)、C1～10ヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、C1～6アルキルは、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ又はC1～10ヘテロシクリルから選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており、ここで、C1～10ヘテロシクリルは、O、N又はSから独立して選択される1個から4個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ又はC1～6ハロアルコキシから独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており; R10が、水素又はC1～6アルキルであり; R11が、水素、C1～6アルキル又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～6アルキルは、ハロゲン、C3～6シクロアルキル又はC1～10ヘテロシクリルから選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており; C1～10ヘテロシクリルは、O、N又はSから独立して選択される1個から4個のヘテロ原子を有し、ハロゲン、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、
【0067】
【化7】
【0068】
から独立して選択される1個から3個の基で任意選択により置換されており、
R6が、水素、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、-Y-CO-NH-R13、-Y-Z又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アミノアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ、又はC1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C1～10ヘテロシクリル(O、N又はSから独立して選択される1個から4個のヘテロ原子を有する)から選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており;ここで、C3～6シクロアルキル又はC1～6アミノアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)NH2、-C(O)-C1～6アルキルヒドロキシ、C1～10ヘテロシクリル、シクロプロピル、シクロブチル、CH2CF3、CH2CHFCH3、CH2CF2CH3、CH2C(CH3)2OH、C(CH3)2OH、C(CD3)2OH、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCF3、C(CH3CF3)OH、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2CH(OCH3)CH3、C(CH3)2NH2、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2CH2NHCH3、CH2CH(NH2)CH3、CH2CH2N(CH3)2、CH2CHFCH2NH2、OCH3、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2OCH3、OCH2CH2OCHCF2、OCH2CH2OH、OCH2CH2OCF3、CH2CF2CH2OH、CH2C(CH3)2CH2OH、CHCF3OH、CHOHCH2OH、CHOHCH2OCH3、CH2CH2CH2OH、CH2CH2NHCH2CH2OH、CH2NHCH2CH2OH,CH2CH2NHCOCH3、CH2CH2S(=O)CH3、CH2CH2CH2S(=O)CH3、
【0069】
【化8】
【0070】
から選択される1個又は複数の基で任意選択により更に置換されており; Yが、C1～6アルキル又はC3～6シクロアルキルであり、ここで、C1～6アルキルは、C3～6シクロアルキルで任意選択により置換されており; Zが、-OH、-NH2、-COOH、-SO2NH2、-SO2CH3、-S(=O)CH3、-SCH3、CH2-NH-(C1～6アルキル)-SOCH3、-O-P(=O)(OH)2、CONH2、CON(C1～6アルキル)2-CONH(C1～6アルキル)、-SO2NH(C1～6アルキル)又は-NHCO(C1～6アルキル)から選択され; R13が、水素、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ、又はC3～6ハロシクロアルキルから選択され; R7、R8、R9及びR9aが、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル、C1～6ハロアルコキシ又はC3～6ハロシクロアルキルから独立して選択され; nが、0、1又は2である、
式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体が提供される。
【0071】
本開示のある実施形態において、Aが、
【0072】
【化9】
【0073】
から選択され、
Qが、N又はCR1であり; R1が、シアノ、水素、ハロゲン、C1～6アルキル又はC1～6アルコキシから選択され; R2が、水素又はC1～6アルキルであり; R3が、水素又はC1～6アルキルであり; R4及びR5が、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6ハロアルキル又はC1～6ハロアルコキシから独立して選択され;ここで、C1～6アルキルは、C3～6シクロアルキル又はC1～6アルコキシから選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており; R6が、水素、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、-Y-CO-NH-R13、-Y-Z又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アミノアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ又はC1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、C1～6ハロアルコキシ、C1～10ヘテロシクリルから独立して選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており、ここで、C3～6シクロアルキル又はC1～6アミノアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキルヒドロキシ、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)NH2又は-C(O)-C1～6アルキルヒドロキシから独立して選択される1個又は複数の基で任意選択により更に置換されており; Yが、C1～6アルキル又はC3～6シクロアルキルであり; Zが、-OH、-NH2、-COOH、-SO2NH2、-SO2CH3、-SOCH3、-SCH3、CH2-NH-(C1～6アルキル)-SOCH3、-CONH2、-CONH(C1～6アルキル)、-SO2NH(C1～6アルキル)、CON(C1～6アルキル)2又は-NHCO(C1～6アルキル)から選択され; R13が、水素、C1～6アルキル又はC3～6シクロアルキルから選択され; R7、R8、R9及びR9aが、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル又はC1～6アルコキシから独立して選択され; nが、0、1、又は2である、
式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体が提供される。
【0074】
本開示のある実施形態において、Aが、
【0075】
【化10】
【0076】
から選択され、
Qが、Nであり;
R2が、水素又はC1～6アルキルであり; R3が、水素又はC1～6アルキルであり; R4及びR5が、ハロゲン、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル又はC1～6ハロアルキルら独立して選択され;ここで、C1～6アルキルは、C3～6シクロアルキルで任意選択により置換されており; R6が、水素、C1～6アルキル、C1～6ハロアルキル、C3～6シクロアルキル、C1～6アルコキシ、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル、-Y-CO-NH-R13、-Y-Z又はC1～10ヘテロシクリルから選択され、ここで、C1～6アルキル、C1～6アルコキシ、C3～6シクロアルキル、C1～6ハロアルキル、C1～6アミノアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ又はC1～10ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、C1～6アルコキシ、C3～6シクロアルキル、C1～6アルキルヒドロキシ、C1～6アミノアルキル又はC1～10ヘテロシクリルから選択される1個又は複数の基で任意選択により置換されており;ここで、C3～6シクロアルキル又はC1～6アミノアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、C1～6アルキルヒドロキシ、-C(O)C1～6アルキル、-C(O)NH2又は-C(O)-C1～6アルキルヒドロキシから独立して選択される1個又は複数の基で任意選択により更に置換されており;Yが、C1～6アルキル又はC3～6シクロアルキルであり;
Zが、-SOCH3、-SCH3、CH2-NH-(C1～6アルキル)-SOCH3又は-NHCO(C1～6アルキル)から選択され; R13が、水素、C1～6アルキル又はC3～6シクロアルキルから選択され; R7、R8、R9及びR9aが、水素、ハロゲン、シアノ、C1～6アルキル又はC1～6アルコキシから独立して選択され; nが、0、又は1である、
式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体が提供される。
【0077】
本開示のある実施形態において、以下からなる群から選択される、式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体が提供される:
1. 7‐アミノ‐2,3‐ジメチル‐5‐{[1‐(6‐メチルピリジン‐2‐イル)エチル]アミノ}ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐6‐カルボニトリル;
【0078】
【化11】
【0079】
2. 7‐アミノ‐2,3‐ジメチル‐5‐{[(1S)‐1‐(6‐メチルピリジン‐2‐イル)エチル]アミノ}ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐6‐カルボニトリル;
【0080】
【化12】
【0081】
3. (R)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0082】
【化13】
【0083】
4. (S)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0084】
【化14】
【0085】
5. (S)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0086】
【化15】
【0087】
6. 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0088】
【化16】
【0089】
7. 7-アミノ-5-{[(6-エチルピリジン-2-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0090】
【化17】
【0091】
8. 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{メチル[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0092】
【化18】
【0093】
9. 7-アミノ-5-({[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0094】
【化19】
【0095】
10. 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-((2-(5-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0096】
【化20】
【0097】
11. 7-アミノ-5-((2-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0098】
【化21】
【0099】
12. 7-アミノ-5-((2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0100】
【化22】
【0101】
13. 7-アミノ-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0102】
【化23】
【0103】
14. キラルな7‐アミノ‐2,3‐ジメチル‐5‐{[1‐(6‐メチルピリジン‐2‐イル)プロパン‐2‐イル]アミノ}ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐6‐カルボニトリル(異性体1);
【0104】
【化24】
【0105】
15. キラルな7‐アミノ‐2,3‐ジメチル‐5‐{[1‐(6‐メチルピリジン‐2‐イル)プロパン‐2‐イル]アミノ}ピラゾロ[1,5‐a]ピリミジン‐6‐カルボニトリル(異性体2);
【0106】
【化25】
【0107】
16. 7-アミノ-5-({2-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0108】
【化26】
【0109】
17. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0110】
【化27】
【0111】
18. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(5-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0112】
【化28】
【0113】
19. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0114】
【化29】
【0115】
20. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0116】
【化30】
【0117】
21. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0118】
【化31】
【0119】
22. キラルな7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(異性体1);
【0120】
【化32】
【0121】
23. キラルな7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(異性体2);
【0122】
【化33】
【0123】
24. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0124】
【化34】
【0125】
25. 7-アミノ-3-エチル-5-({2-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0126】
【化35】
【0127】
26. 7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0128】
【化36】
【0129】
27. 7-アミノ-3-(イソプロピルメチル)-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0130】
【化37】
【0131】
28. 7-アミノ-3-(イソプロピル)-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0132】
【化38】
【0133】
29. 7-アミノ-5-{[2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル]アミノ}-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0134】
【化39】
【0135】
30. 7-アミノ-3-エチル-5-{[2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル]アミノ}-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0136】
【化40】
【0137】
31. 7-アミノ-5-({2-[1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]エチル}アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0138】
【化41】
【0139】
32. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0140】
【化42】
【0141】
33. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0142】
【化43】
【0143】
34. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0144】
【化44】
【0145】
35. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0146】
【化45】
【0147】
36. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0148】
【化46】
【0149】
37. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0150】
【化47】
【0151】
38. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0152】
【化48】
【0153】
39. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0154】
【化49】
【0155】
40. アミノ-5-((2-(6-エチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0156】
【化50】
【0157】
41. 7-アミノ-5-((2-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0158】
【化51】
【0159】
42. 7-アミノ-2-エチル-3-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0160】
【化52】
【0161】
43. 7-アミノ-2-エチル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0162】
【化53】
【0163】
44. 7-アミノ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0164】
【化54】
【0165】
45. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0166】
【化55】
【0167】
46. 7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0168】
【化56】
【0169】
47. 7-アミノ-2-シクロプロピル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0170】
【化57】
【0171】
48. 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0172】
【化58】
【0173】
49. 7-アミノ-5-((2-(6-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0174】
【化59】
【0175】
50. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0176】
【化60】
【0177】
51. 7-アミノ-5-((2-(6-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0178】
【化61】
【0179】
52. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0180】
【化62】
【0181】
53. 7-アミノ-5-((2-(6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0182】
【化63】
【0183】
54. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0184】
【化64】
【0185】
55. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0186】
【化65】
【0187】
56. 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0188】
【化66】
【0189】
57. 7-アミノ-5-(((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0190】
【化67】
【0191】
58. 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0192】
【化68】
【0193】
59. 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(6-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0194】
【化69】
【0195】
60. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0196】
【化70】
【0197】
61. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0198】
【化71】
【0199】
62. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(4-フルオロ-1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0200】
【化72】
【0201】
63. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0202】
【化73】
【0203】
64. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0204】
【化74】
【0205】
65. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0206】
【化75】
【0207】
66. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0208】
【化76】
【0209】
67. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0210】
【化77】
【0211】
68. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0212】
【化78】
【0213】
69. 7-アミノ-3-ブロモ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0214】
【化79】
【0215】
70. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0216】
【化80】
【0217】
71. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0218】
【化81】
【0219】
72. 7-アミノ-3-ブロモ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0220】
【化82】
【0221】
73. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0222】
【化83】
【0223】
74. 7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0224】
【化84】
【0225】
75. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0226】
【化85】
【0227】
76. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0228】
【化86】
【0229】
77. N-((1-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチル)アセトアミド;
【0230】
【化87】
【0231】
78. (+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0232】
【化88】
【0233】
79. (-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0234】
【化89】
【0235】
80. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0236】
【化90】
【0237】
81. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0238】
【化91】
【0239】
82. (+-)-7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0240】
【化92】
【0241】
83. (+)-7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0242】
【化93】
【0243】
84. (-)-7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(83b);
【0244】
【化94】
【0245】
85. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0246】
【化95】
【0247】
86. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0248】
【化96】
【0249】
87. 7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-((2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0250】
【化97】
【0251】
88. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0252】
【化98】
【0253】
89. 7-アミノ-3-ブロモ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0254】
【化99】
【0255】
90. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0256】
【化100】
【0257】
91. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(5-フルオロ-6-(ヒドロキシメチル)46イリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0258】
【化101】
【0259】
92. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0260】
【化102】
【0261】
93. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0262】
【化103】
【0263】
94. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0264】
【化104】
【0265】
95. 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0266】
【化105】
【0267】
96. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)47イリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0268】
【化106】
【0269】
97. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0270】
【化107】
【0271】
98. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0272】
【化108】
【0273】
99. N-((1-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチル)-3-ヒドロキシプロパンアミド;
【0274】
【化109】
【0275】
100. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシエチル)49イリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0276】
【化110】
【0277】
101. 7-アミノ-3-シクロプロピル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0278】
【化111】
【0279】
102. 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0280】
【化112】
【0281】
103: 104a及び104b。(+-)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(103)、(+)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(104a)、(-)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(104b);
【0282】
【化113】
【0283】
105. 7-アミノ-5-((2-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0284】
【化114】
【0285】
106. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0286】
【化115】
【0287】
107. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0288】
【化116】
【0289】
108. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0290】
【化117】
【0291】
109. 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0292】
【化118】
【0293】
110. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0294】
【化119】
【0295】
111. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0296】
【化120】
【0297】
112. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0298】
【化121】
【0299】
113. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0300】
【化122】
【0301】
114. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0302】
【化123】
【0303】
115. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0304】
【化124】
【0305】
116. 7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0306】
【化125】
【0307】
117. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0308】
【化126】
【0309】
118. 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0310】
【化127】
【0311】
119. 7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0312】
【化128】
【0313】
120. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-エチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0314】
【化129】
【0315】
121. (+-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
122a. (+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
122b. (-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0316】
【化130】
【0317】
123. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0318】
【化131】
【0319】
124. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0320】
【化132】
【0321】
125. 7-アミノ-5-((2-(1-(2-アミノエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0322】
【化133】
【0323】
126. 7-アミノ-5-((2-(1-(2-アミノエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0324】
【化134】
【0325】
127. 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0326】
【化135】
【0327】
128. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0328】
【化136】
【0329】
129. 7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0330】
【化137】
【0331】
130. 7-アミノ-3-ブロモ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0332】
【化138】
【0333】
131. 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0334】
【化139】
【0335】
132. (+-)-7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
133a. (+)-7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
133b. (-)-7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0336】
【化140】
【0337】
134. 2-(((2-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メチル)アミノ)アセトアミド;
【0338】
【化141】
【0339】
135. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6カルボニトリル;
【0340】
【化142】
【0341】
136. 7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0342】
【化143】
【0343】
137. 7-アミノ-3-(シクロブチルメチル)-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0344】
【化144】
【0345】
138. 7-アミノ-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0346】
【化145】
【0347】
139. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0348】
【化146】
【0349】
140. 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-((2-(6-メチルピラジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0350】
【化147】
【0351】
141. 7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0352】
【化148】
【0353】
142. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルチオ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0354】
【化149】
【0355】
143. ラセミの(+-)7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルスルフィニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
144a. (+)7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルスルフィニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
144b. (-)7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルスルフィニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0356】
【化150】
【0357】
145. N-(3-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)アセトアミド;
【0358】
【化151】
【0359】
146. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0360】
【化152】
【0361】
147. N-((1-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチル)アセトアミド;
【0362】
【化153】
【0363】
148. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アミノエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0364】
【化154】
【0365】
149. N-(2-(1-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)エチル)アセトアミド;
【0366】
【化155】
【0367】
150: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)61イリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0368】
【化156】
【0369】
151. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アミノエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0370】
【化157】
【0371】
152. 7-アミノ-5-((2-(6-(2-ヒドロキシエチル)61イリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0372】
【化158】
【0373】
153. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0374】
【化159】
【0375】
154a (-)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
154b. (+)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0376】
【化160】
【0377】
155. 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0378】
【化161】
【0379】
156. 7-アミノ-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0380】
【化162】
【0381】
157. 7-アミノ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)63イリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0382】
【化163】
【0383】
158. 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0384】
【化164】
【0385】
159a. (+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
159b. (-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0386】
【化165】
【0387】
160a. (+)7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
160b. (-)7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0388】
【化166】
【0389】
161. 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0390】
【化167】
【0391】
162a (-)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
162b. (+)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0392】
【化168】
【0393】
163a. (-)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(1-(((2-(メチルスルフィニル)エチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
163b. (+)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(1-(((2-(メチルスルフィニル)エチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0394】
【化169】
【0395】
164. 7-アミノ-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0396】
【化170】
【0397】
165a (+)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
165b. (-)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0398】
【化171】
【0399】
166. (R)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;
【0400】
【化172】
【0401】
167. (-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル;及び
【0402】
【化173】
【0403】
168. (+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0404】
【化174】
【0405】
本開示のある実施形態において、医薬としての使用のための、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体が提供される。
【0406】
本開示のある実施形態において、アデノシン2a受容体(A2aR)若しくはアデノシン2b受容体(A2bR)又はアデノシン2a受容体(A2aR)及びアデノシン2b受容体(A2bR)の組合せのアンタゴニストとして、式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体が提供される。
【0407】
本開示のある実施形態において、アデノシン2a受容体(A2aR)若しくはアデノシン2b受容体(A2bR)又はA2aR及びA2bRの組合せによって少なくとも部分的に媒介されるがん、パーキンソン病、喘息、糖尿病及び自己免疫疾患から選択される疾患、障害又は状態の処置における使用のための、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体が提供される。
【0408】
本開示のある実施形態において、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体の調製のプロセスが提供され、前記プロセスは、式(A)及び式(B)を塩基の存在下で反応させることで、式Iの化合物を得ることを含み、
【0409】
【化175】
【0410】
式中、Rは、C1～6アルキル、C3～6シクロアルキル、C5～10アリール、C2～10ヘテロアリール又はC1～10ヘテロシクリルから選択され;置換基は、本明細書において開示されている通りである。
【0411】
本開示のある実施形態において、塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムターシャリーブトキシドカリウムターシャリーブトキシド、水素化ナトリウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)、N-ジイソプロピルエチルアミン、又はその組合せから選択される、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体の調製のプロセスが提供される。
【0412】
本開示のある実施形態において、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体の調製のプロセスであって、イソプロパノール、メタノール、n-ブタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、n-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水、ジオキサン、アセトニトリル、又はその組合せから選択される溶媒の存在で実施されるプロセスが提供される。
【0413】
本開示のある実施形態において、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物及び1種又は複数の追加の治療剤を含む医薬組成物が提供される。
【0414】
本開示のある実施形態において、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤又はその組合せから選択される1種又は複数の追加の治療剤とともに式Iの化合物を含む医薬組成物が提供される。本開示の別の実施形態において、1種又は複数の追加の治療剤が、化学療法剤又は免疫チェックポイント阻害剤である、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物を含む医薬組成物がある。
【0415】
本開示のある実施形態において、1種又は複数の追加の治療剤が、ホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤(PI3K)阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、転写3 (Stat-3)阻害剤のシグナルトランスデューサー及びアクチベーター、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼB (AKT)阻害剤、c-Jun N末端キナーゼ(JNK1/K2)阻害剤、低酸素症誘発因子1アルファ(HIF-1a)阻害剤、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ-1 ((PARP-1)阻害剤、シスプラチン又はオキサリプラチンから選択される化学療法剤である、本明細書において開示されている通りの医薬組成物が提供される。
【0416】
本開示のある実施形態において、1種又は複数の追加の治療剤が、プログラム死-1 (PD-1)阻害剤、プログラム死リガンド1 (PD-L1)阻害剤、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、細胞毒性T-リンパ球関連タンパク質4 (CTLA-4)阻害剤、抗CTLA-4抗体、T細胞免疫グロブリン及びITIMドメイン(TIGIT)阻害剤、エクト-ヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1 (E-NTPDase、CD39)阻害剤又はエクト-5'-ヌクレオチダーゼ(エクト5'NTase、CD79)阻害剤から選択される免疫チェックポイント阻害剤である、本明細書において開示されている通りの医薬組成物が提供される。
【0417】
本開示のある実施形態において、化学療法剤又は免疫チェックポイント阻害剤から選択される1種又は複数の追加の治療剤とともに式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、その薬学的に活性な誘導体を含む医薬組成物であって、1種又は複数の追加の治療剤が、ホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤(PI3K)阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、転写3 (Stat-3)阻害剤のシグナルトランスデューサー及びアクチベーター、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼB (AKT)阻害剤、c-Jun N末端キナーゼ(JNK1/K2)阻害剤、低酸素症誘発因子1アルファ(HIF-1a)阻害剤、細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)阻害剤、ポリADPリボースポリメラーゼ-1((PARP-1)阻害剤、シスプラチン、オキサリプラチン、プログラム死-1 (PD-1)阻害剤、プログラム死リガンド1 (PD-L1)阻害剤、抗PD1抗体、抗PD-L1抗体、細胞毒性T-リンパ球関連タンパク質4 (CTLA-4)阻害剤、抗CTLA-4抗体、T細胞免疫グロブリン及びITIMドメイン(TIGIT)阻害剤、エクト-ヌクレオシド三リン酸ジホスホヒドロラーゼ1 (E-NTPDase、CD39)阻害剤又はエクト-5'-ヌクレオチダーゼ(エクト5'NTase、CD79)阻害剤から選択される医薬組成物が提供される。
【0418】
本開示のある実施形態において、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は疾患又は増殖性障害又は疾患又はがんを患う対象に、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又は1種若しくは複数の追加の治療剤とともに式Iの化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は増殖性障害又は疾患又はがんの処置及び/又は防止の方法が提供される。
【0419】
本開示のある実施形態において、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は増殖性障害又は疾患又はがんを患う対象に、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又は1種又は複数の追加の治療剤とともに式Iの化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は増殖性障害又は疾患又はがんの処置及び/又は防止の方法であって、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は増殖性障害又は疾患又はがんが、アデノシン2a受容体(A2aR)、アデノシン2b受容体(A2bR)、又はその組合せによって少なくとも部分的に媒介される方法が提供される。
【0420】
本開示のある実施形態において、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は疾患又は増殖性障害又はがんを患う対象に、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又は本明細書において開示されている通りの医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は増殖性障害又はがんの処置及び/又は防止の方法であって、式(I)の化合物が、アデノシン2a受容体(A2aR)若しくはアデノシン2b受容体(A2bR)のいずれか又は両方により媒介される免疫抑制の進行を反転又は停止させる有効量で投与される方法が提供される。
【0421】
本開示のある実施形態において、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は増殖性障害又は疾患又はがんを患う対象に、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又は本明細書において開示されている通りの医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は増殖性障害又は疾患又はがんの処置及び/又は防止の方法であって、増殖性障害又は疾患が、がん、又は免疫応答関連障害若しくは疾患若しくは状態である方法が提供される。
【0422】
本開示のある実施形態において、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は疾患又は増殖性障害又はがんを患う対象に、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又は本明細書において開示されている通りの医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、アデノシン受容体によって媒介される状態、又は増殖性障害又は疾患又はがんの処置及び/又は防止の方法であって、がんが、副腎、脳、膀胱、乳房、骨、結腸、子宮内膜、食道、頭部、胃、腎臓、肝臓、肺、口、筋肉、頸部、膵臓、前立腺、網膜、皮膚、甲状腺又は白血球細胞のがんであり、前記免疫関連疾患、障害又は状態が、アレルギー、アルツハイマー、喘息、クローン病、大腸炎、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病性腎障害、緑内障、ループス、関節リウマチ、多発性硬化症、疼痛、パニック障害、膵炎、パーキンソン病、乾癬、全身性硬化症及び潰瘍性大腸炎からなる群から選択される方法が提供される。
【0423】
本開示のある実施形態において、他の臨床関連の細胞毒性剤又は非細胞毒性剤と一緒に、アデノシン受容体A2aRによって媒介される状態の処置;増殖性障害若しくは疾患若しくはがん又は免疫関連障害若しくは疾患若しくは状態の処置及び/又は防止;或いはがんの処置のための、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又は本明細書において開示されている通りの医薬組成物の使用が提供される。
【0424】
本開示のある実施形態において、他の臨床関連の細胞毒性剤又は非細胞毒性剤と一緒に、アデノシン受容体A2bRによって媒介される状態の処置;増殖性障害若しくは疾患若しくはがん又は免疫関連障害若しくは疾患若しくは状態の処置及び/又は防止;或いはがんの処置のための、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又は本明細書において開示されている通りの医薬組成物の使用が提供される。
【0425】
本開示のある実施形態において、他の臨床関連の細胞毒性剤又は非細胞毒性剤と一緒に、アデノシン受容体A2aR及びA2bRによって媒介される状態の処置;増殖性障害若しくは疾患若しくはがん又は免疫関連障害若しくは疾患若しくは状態の処置及び/又は防止;或いはがんの処置のための、本明細書において開示されている通りの式Iの化合物又は本明細書において開示されている通りの医薬組成物の使用が提供される。
【実施例】
【0426】
本明細書で使用される場合、これらのプロセス、スキーム及び実施例において使用されている記号及び慣例は、現代の科学文献で使用されるものと一致する。別段に注記されていない限り、全ての出発物質は、市販供給元から得て、更に精製することなく使用した。具体的に、以下の略語は、実施例において及び本明細書の全体にわたって使用することができる:
略語
以下の略語は、本明細書における実施例及び他所で用いられる:
TLC-薄層クロマトグラフィー;
HPLC-高圧液体クロマトグラフィー;
MPLC-中圧液体クロマトグラフィー;
NMR-核磁気共鳴分光法;
DMSO-ジメチルスルホキシド;
CDCl3-重水素化クロロホルム;
MeOD-重水素化メタノール、即ちD3COD;
MS-質量分析;ESP(orES)-エレクトロスプレー; EI-電子衝撃; APCI-大気圧化学イオン化;
THF-テトラヒドロフラン;
DCM-ジクロロメタン;
MeOH-メタノール;
DMF-ジメチルホルムアミド;
EtOAc-酢酸エチル;
LC/MS-液体クロマトグラフィー/質量分光分析法;
h-時間;minは、分である;
d-日;
MTBD-N-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エン;
TFA-トリフルオロ酢酸; v/v-体積/体積の比;
Boc-t-ブトキシカルボニル;
Cbz-ベンジルオキシカルボニル;
Bz-ベンゾイル;
Atm-大気圧;
rt-室温;
mg-ミリグラム; gは、グラムを示す;
μL-マイクロリットル;
mL-ミリリットル;
L-リットル;
μM-マイクロモル濃度;
nM-ナノモル濃度
mM-ミリモル濃度; Mは、モル濃度を示す;
DMAP-ジメチルアミノピリジン;
TBDMS-tert-ブチルジメチルシリル
N-正常;及び
nm-ナノメートル。
【0427】
以下の実施例は、本開示の化合物の合成、活性及び適用についての詳細を提供する。以下は、代表に過ぎないこと、及び本発明は、これらの実施例において説明されている詳細によって限定されないことが理解されるべきである。
【0428】
材料及び方法:
蒸発は、真空中で回転蒸発によって実施し、後処理手順は、濾過による残留固体の除去後に実施し;温度は、℃として引用されており;操作は、典型的に18℃から26℃の範囲である室温で、及び別段に明記されていない限り、又は当業者が別段に不活性雰囲気下で作業しない限り、空気の排除なく実施し;化合物を精製するために、カラムクロマトグラフィー(フラッシュ手順による)を使用し、別段に明記されていない限りMerck Kieselgelシリカ(Art. 9385)上で行い;一般に、反応の過程は、TLC、HPLC又はLC/MSによって追跡し、反応時間は、例示のためだけに示されており;収量は、例示だけのために示されており、必ずしも最も達成可能なものでなく;本発明の最終生成物の構造は、一般に、NMR及び質量スペクトルの技法によって確証された。プロトン磁気共鳴スペクトルは、一般に、別段に明記されていない限りDMSO d6において決定し、Bruker DRX 300分光計又はBruker DRX-400分光計を使用し、それぞれ300MHz又は400MHzの磁場強度で操作した。NMRスペクトルが複雑である場合において、特徴的なシグナルのみが報告されている。化学シフトは、外部標準としてテトラメチルシランより低磁場側に百万分率で報告されており(*スケール)、ピーク多重度、したがって: s、シングレット; d、ダブレット; dd、ダブレットのダブレット; dt、トリプレットのダブレット; dm、マルチプレットのダブレット; t、トリプレット、m、マルチプレット; br、ブロードが示されている。高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは、一般に、エレクトロスプレーで実行されるプラットフォーム分光計(Micromass社によって供給された)を使用して得て、適切な場合、陽イオンデータ又は負イオンデータのいずれかは、Sedex 75ELSDが備えられているAgilent 1100シリーズLC/MSを使用して収集し、適切な場合、陽イオンデータ又は負イオンデータのいずれかを収集した。同位体分裂が複数の質量スペクトルピークをもたらす場合(例えば、塩素が存在する場合)の分子については、最低質量主要イオンが報告されている。逆相HPLCは、Agilent機器上のYMC Pack ODS AQ (100×20mmID、S 5Å粒子サイズ、12nm孔サイズ)を使用して実施し;各中間体は、後続の段階に必要とされる標準に精製し、割り当てられた構造が補正されていることを確証するために十分詳細に特徴付け;純度は、HPLC、TLC又はNMRによって判定し、同一性は、適宜、赤外分光法(IR)、質量分析又はNMR分光法によって決定した。
【0429】
式(A)の化合物の調製のための一般的プロセス
適切な酸化剤(例えば、mCPBA)を使用する酸化を介して、式(A)の化合物を式(F)から調製し、適切な塩基(例えば、ピリジン)の存在において式(E)と式(D)の化合物を反応させることによって、式(F)の化合物を合成した。適切な塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在において二硫化炭素及びヨウ化メチルで式(C)を処置することによって、式(D)を得た(スキーム1)。
【0430】
【化176】
【0431】
式Bの化合物の調製のための一般的プロセス
式(B)の化合物の調製は、様々なやり方で調製することができ、それらの多くは、市販で利用可能である。式(B)のための包括的経路は、スキーム2に示されており、ここで、式(B)は、適当な還元試薬で式(B2)のアミンとともに式(B1)のカルボニル化合物を処理することによって得られた。
【0432】
【化177】
【0433】
更に、Aがスキーム3において式(N)として示されている6員環である式(B)の代表的な化合物の1つのためのプロセス。
【0434】
【化178】
【0435】
式(H)又は(J)の化合物のいずれかを適切な還元剤で還元することによって、式(B)の化合物を得た。式(G)の化合物をニトロメタンで処理することによって、式(H)の化合物を得た。ここで、Qはアルデヒドである。ハロゲン(例えば、Br又はI)である場合、適切なアルカリ金属塩基(例えば、nBuLi)の存在にて式(G)の化合物をアセトニトリルで処理することによって、式(J)の化合物を得た。ここで、Qはハロゲン(例えば、Br又はI)である。
【0436】
式(I)の化合物を作製するプロセスと同様に、スキーム4において式(M)として示されている5員環を有する式(B)の代表的な化合物の1つのためのプロセス。
【0437】
【化179】
【0438】
上記に示されている例は、式(I)の化合物の合成のために使用することができる式(A)及び化合物(B)の化合物の合成に有用な一部の方法を例示している。付随する本文において特別な溶媒又は試薬が示される又は参照される場合、当技術分野における通常の技術の化学者は、必要に応じてその溶媒又は試薬を修飾する及び/又は置き換えることができると理解するはずである。
【0439】
別の実施形態において、式Iの化合物は、スキーム5に示されている通り適切な塩基及び溶媒の存在下で、式(B)の化合物を式(A)の化合物と反応させることによって調製することができる。
【0440】
【化180】
【0441】
本開示は、式(I)の化合物の調製のためのプロセスを提供し、式(I)の化合物は、様々なやり方で調製することができる。下記に示されるプロセス及び実施例は、式(I)の化合物及び式(I)の化合物の合成のために使用することができる中間体の合成に有用な一部の方法を例示している。付随する本文において特別な溶媒又は試薬が示される又は参照される場合、当技術分野における通常の技術の化学者は、必要に応じてその溶媒又は試薬を修飾する及び/又は置き換えることができると理解するはずである。
【0442】
中間体の合成:
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(I)の合成
【0443】
【化181】
【0444】
ステップ-1: 2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル(Ia)の合成
KOH(16.98g、302.75mmol)の水(100mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、N2雰囲気下乾燥THF(20mL)中のマロノニトリル(10g、151.37mmol)を30分間かけて滴下添加した。反応液を室温で1時間撹拌し、0℃でCS2(17.2g、227.06mmol)を加えた。反応混合物を室温で約1時間撹拌した後、ジメチル硫酸(24.8g、196.7mmol)を加え、室温で更に4時間撹拌を続けた。完結した後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して、化合物Ia(8g、31%)を黄色固体として得、これを精製せずに更なるステップに使用した。
【0445】
ステップ-2: 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(Ic)の合成
Ia(10g、58.8mmol)のエタノール(20mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下室温でIb(4.57g、41.17mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で6時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過し、エタノールで洗浄して灰白色固体を得、これをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(230～400メッシュ、石油エーテル中45%酢酸エチル)により精製して、Ic(3.1g、32%)を得た; LC-MS C10H11N5Sの計算値: 233.29; 実測値: 234.0; [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.60 (s,2H), 2.68 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
【0446】
ステップ-3: 7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(I)の合成
Ic(5g、21.45mmol)のジクロロメタン(50mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、N2雰囲気下m-CPBA(11.07g、64.37mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。その後、反応混合物を10%NaHCO3溶液でクエンチし、DCM(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、化合物I(3.1g、54%)を灰白色固体として得、これを精製せずに更なるステップに使用した。LC-MS C10H11N5O2Sの計算値: 265.29; 実測値: 266.0; [M++H].1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9.1 (br s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(II)の合成
【0447】
【化182】
【0448】
ステップ-1: 2-エチル-3-オキソブタンニトリル(IIa)
3ツ口RBフラスコに、LDA(THF中2M、36.17ml、0.0723mol)を入れ、THF(82.5ml)を加え、-78℃に冷却した。この溶液に、THF(10ml)中のブチロニトリル(5g、0.0723mol)を-78℃で滴下添加し、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、酢酸エチル(6.42ml、0.0657mol)を-78℃で滴下添加し、反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、NH4Clの飽和溶液(25ml)でクエンチし、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物IIaを黄色粘着性油状物として得た;収率:(8g、100%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.237-3.205 (q, 1H), 2.499 (s, 3H), 1.153-1.137 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.973-0.937 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0449】
ステップ-2: 4-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(IIb)
2-エチル-3-オキソブタンニトリル3(8g)のEtOH(80ml)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(23.80ml)を加え、反応混合物を120℃で1.5時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を6N HCl(25ml)に溶解し、酢酸エチル(3×50ml)で洗浄した。水性層をアンモニア水溶液を使用してpH>7に塩基性化し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物IIaを薄茶褐色粘着性液体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した;収率:(8.1g、90%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.354 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.110 (s, 3H), 1.087-1.049 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0450】
ステップ-3: 2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル(Ia)
0℃に冷却したマロノニトリル(5.0g、0.075mol)のDMSO(50ml)中撹拌溶液に、K2CO3(11.4g、0.0833mol)、CS2(5.03g、0.0833mol)を加え、室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、MeI(9.4ml、0.1514mol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を氷冷水(50ml)中に注ぎ入れ、生成した沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥して、化合物Iaを赤レンガ色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した;収率:(6.2g、51%)。
【0451】
ステップ-4: 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(IIc)
2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルIa(11.0g、0.0647mol)のピリジン(80ml)中撹拌溶液に、4-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(8.1g、0.0647mol)を加え、反応混合物を120℃で2.5時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を蒸発させ、残渣を水(150ml)で希釈し、得られた固体を10～15℃で2時間撹拌した。固体を濾過し、トルエン(2×50ml)と共沸させて、乾燥した表題化合物IIcを得た。収率:(12.3g、78%)。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.691-2.634 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.583 (s, 3H), 2.371 (s, 3H), 1.257-1.205 (t, J = 8 Hz, 3H).
【0452】
ステップ-5: 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(II)
0℃に冷却した7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルIIc(11.2g、0.0481mol)のDCM(120ml)中撹拌溶液に、m-CPBA(33.20g、0.19mol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLC(極性スポット)によりモニターした。完結した後、反応混合物をNaHCO3(150ml)でクエンチし、DCM(150ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中50%酢酸エチルを使用して精製して、純粋な表題化合物を得た。収率:(9.5g、70%)。LC_MS C11H13N5O2Sの計算値: 279.10; 実測値:280.10 [M++H].1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.385 (s, 3H), 2.777-2.721 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.463 (s, 3H), 1.260-1.230 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
7-アミノ-3-イソプロピル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(III)の合成
【0453】
【化183】
【0454】
ステップ-1: 2-アセチル-3-メチルブタンニトリル(IIIa)
3ツ口RBフラスコに、LDA(THF中2M、29.8mL、0.0595mol)を入れ、THF(100mL)を加え、-78℃に冷却した。この溶液に、THF(40mL)中の3-メチルブタンニトリル(CAS:625-28-5、25g、0.0595mol)を-78℃で滴下添加し、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、酢酸エチル(CAS:141-78-6、5.2mL、0.0536mol)を-78℃で滴下添加し、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、NH4Clの飽和溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物IIIaを黄色粘着性油状物として得た;収率:(6.5g、87%)。C7H11NOとしてのLC_MS計算値:125.08;実測値:124.10[M-H]。
【0455】
ステップ-2: 4-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(IIIb)
2-アセチル-3-メチルブタンニトリルIIIa(6.5g、0.0520mol)のEtOH(65mL)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(19.5mL、0.00438mol)を加え、反応混合物を120℃で1.5時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物IIIbを薄茶褐色粘着性液体として得た。この粗生成物を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した;収率:(4.5g、52%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.18 (bs, 2H), 3.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 2.29-2.04 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.22 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H).
【0456】
ステップ-3: 2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル(Ia)
0℃に冷却したマロノニトリル(5.0g、0.075mol)のDMSO(50ml)中撹拌溶液に、K2CO3(11.4g、0.0833mol)、CS2(5.03g、0.0833mol)を加え、室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、MeI(9.4ml、0.1514mol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を氷冷水(50ml)中に注ぎ入れ、生成した沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥して、化合物Iaを赤レンガ色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した;収率:(6.2g、51%)。
【0457】
ステップ-4: 7-アミノ-3-イソプロピル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(IIIc)
2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルIa(6.1g、0.0360mol)のピリジン(50mL)中撹拌溶液に、4-イソプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンIIIb(4.5g、0.0360mol)を加え、反応混合物を120℃で1.5時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応液に水200mLを加え、生成した淡黄色残渣を濾取した。固体をフレッシュな水(200mL)で洗浄し、真空乾燥して、所望の化合物を淡黄色固体として得た。粗製物質を更には精製せずに次のステップに使用した;収率:(6.0g、71%)。LC_MS C12H15N5Sの計算値: 261.10; 実測値:262.10 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.20 (bs, 2H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 6H).
【0458】
ステップ-5: 7-アミノ-3-イソプロピル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(III)
0℃に冷却した7-アミノ-3-イソプロピル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルIIIc(6.0g、0.023mol)のDCM(60mL)中撹拌溶液に、m-CPBA(16.0g、0.092mol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC(極性スポット)によりモニターした。完結した後、反応混合物をNaHCO3(100mL)でクエンチし、DCM(80mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～30%)を使用するシリカゲル(100～200)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物IIIを灰白色固体として得た;収率:(1.5g、22%)。LC_MS C12H15N5O2Sの計算値: 293.09; 実測値: 294.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9.18 (bs, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 6H).
7-アミノ-3-イソブチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(1V)の合成
【0459】
【化184】
【0460】
ステップ-1: 2-アセチル-4-メチルペンタンニトリル(IVa)
3ツ口RBフラスコに、LDA(THF中2M、2.5ml、0.00514mol)を入れ、THF(10ml)を加え、-78℃に冷却した。この溶液に、THF(4ml)中の4-メチルペンタンニトリル(CAS:542-54-1、0.5g、0.00514mol)を-78℃で滴下添加し、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、酢酸エチル(CAS:141-78-6、0.45ml、0.00468mol)を-78℃で滴下添加し、反応混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、NH4Clの飽和溶液(5ml)でクエンチし、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物IVaを黄色粘着性油状物として得た;収率:(0.478g、66%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.46-3.42 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.0 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
【0461】
ステップ-2: 4-イソブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(IVb)
2-アセチル-4-メチルペンタンニトリルIVa(0.470g、0.00337mol)のEtOH(20ml)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(0.219g、0.00438mol)を加え、反応混合物を90℃で15時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物質IVbを薄茶褐色粘着性液体として得た。得られた粗生成物を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した;収率:(0.478g、92%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.85 (bs, 1H), 4.13 (bs, 2H), 2.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.69-1.62 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【0462】
ステップ-3: 2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル(Ia)
0℃に冷却したマロノニトリル(CAS:109-77-3、5.0g、0.075mol)のDMSO(50ml)中撹拌溶液に、K2CO3(11.4g、0.0833mol)、CS2(5.03g、0.0833mol)を加え、室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(9.4ml、0.1514mol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を氷冷水(50ml)中に注ぎ入れ、生成した沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥して、化合物Iaを赤レンガ色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した;収率:(6.2g、51%)。
【0463】
ステップ-4: 7-アミノ-3-イソブチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(IVc)
2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルIa(1.0g、0.0065mol)のEtOH(10ml)中撹拌溶液に、TEA(1.81ml、0.013mol)及び4-イソブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンIVb(1.1g、0.0065mol)を加え、反応混合物をマイクロ波中100℃で1時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を蒸発させ、残渣を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製の化合物IVcを得た。得られた粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した;収率:(1.64g、92%)。LC_MS C13H17N5Sの計算値: 275.12; 実測値: 276.20 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.51 (bs, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.95-1.88 (m, 1H), 0.88-0.85 (m, 6H).
【0464】
ステップ-5: 7-アミノ-3-イソブチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(IV)
0℃に冷却した7-アミノ-3-イソブチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルIVc(0.65g、0.00236mol)のDCM(10ml)中撹拌溶液に、m-CPBA(1.0g、0.0059mol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC(極性スポット)によりモニターした。完結した後、反応混合物をNaHCO3(50ml)でクエンチし、DCM(50ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物IVを得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した;収率:(0.703g、97%)。LC_MS C13H17N5O2Sの計算値: 307.11; 実測値:308.15 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9.19 (bs, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.53-2.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.95-1.92 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 6H).
7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(V)の合成
【0465】
【化185】
【0466】
ステップ-1: 2-シクロプロピルエチル4-メチルベンゼンスルホネート(Va)
0℃に冷却した2-シクロプロピルエタン-1-オール1(CAS:2566-44-1、5.0g、0.0581mol)のDCM(75mL)中撹拌溶液に、ピリジン(12.6mL)を加え、続いてp-TsCl(8.9g、0.0470mol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物をジエチルエーテル(100ml)で希釈し、水(50mL)、10%HCl(50mL)、水(10ml)で順次洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、化合物Vaを無色液体として得た。得られた粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した;収率:(8.6g、66%)。LC_MS C12H16O3Sの計算値: 140.32; 実測値141.15 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.9 (t, J=6.4 Hz 2H), 2.46 (s, 3H), 1.56-1.51(m, 2H), 0.67-0.65 (m, 1H), 0.40-0.39 (m, 2H), 0.04-0.01 (m, 2H).
【0467】
ステップ-2: 3-シクロプロピルプロパンニトリル(Vb)
2-シクロプロピルエチル4-メチルベンゼンスルホネートVa(8.6g、0.0357mol)のDMF(32mL)中撹拌溶液に、TBAI(0.526g)を加え、続いてシアン化ナトリウム(5.2g、0.107mol)を加え、反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物をジエチルエーテル(150mL)で希釈し、水(100mL×3)、ブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物Vbを薄茶褐色粘着性液体として得た。この得られた粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した;収率:(3.3g、97%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.74-3.72 (m, 1H), 2.42 (t, J=6.8 Hz 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 1H), 0.56-0.53 (m, 2H), 0.16-0.13 (m, 2H).
【0468】
ステップ-3: 2-(シクロプロピルメチル)-3-オキソブタンニトリル(Vc)
3ツ口RBフラスコに、N2雰囲気下LDA(THF中2M溶液、15.35mL、0.0315mol)及びTHF(60mL)を入れた。得られた混合物を-78℃に冷却し、3-シクロプロピルプロパンニトリルVb(3.0g、0.0315mol)のTHF(24mL)中溶液を、-78℃に温度を維持しながら滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、酢酸エチル(CAS:141-78-6、2.52g、0.0287mol)を-78℃で滴下添加した。得られた混合物を-78℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、NH4Clの飽和溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物Vcを淡黄色粘着性油状物として得た;収率:(3.25g、76%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.50-3.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 1H), 0.9-0.86 (m, 1H), 0.61-0.55 (m, 2H), 0.25-0.23 (m, 1H), 0.18-0.14 (m, 1H).
【0469】
ステップ-4: 4-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(Vd)
2-(シクロプロピルメチル)-3-オキソブタンニトリルVc(3.2g、0.0233mol)のEtOH(50mL)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(2.19ml、0.0349)を加え、反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をNaHCO3溶液(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物Vdを得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した;収率:(3.2g、91%)。LC_MS C8H13N3の計算値は151.11; 実測値152.20 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.80-3.60 (bs, 2H), 2.30 (d, J=5.6 Hz 3H), 1.70-1.50 (bs, 1H), 0.90-0.83 (m, 1H), 0.48-0.44 (m, 2H), 0.14-0.10 (m, 2H).
【0470】
ステップ-5: 2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル(Ia)
0℃に冷却したマロノニトリル(CAS:109-77-3、5.0g、0.075mol)のDMSO(50ml)中撹拌溶液に、K2CO3(11.4g、0.0833mol)、CS2(5.03g、0.0833mol)を加え、室温で3時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル(9.4ml、0.1514mol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を氷冷水(50ml)中に注ぎ入れ、生成した沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥して、化合物Iaを赤レンガ色固体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した;収率:(6.2g、51%)。
【0471】
ステップ-6: 7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(Ve)
2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルIa(3.3g、0.0198mol)のピリジン(40mL)中撹拌溶液に、4-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンVd(3.0g、0.0198mol)を加え、反応混合物をN2雰囲気下120℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(50mL)中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、乾燥し、酢酸エチル(10%)とn-ヘキサン(90%)との冷却混合物で洗浄し、真空乾燥して、所望の化合物を淡黄色固体として得た;収率:(4.3g、80%)。LC_MS C13H15N5Sの計算値:273.10; 実測値: 274.10 [M++H].1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.26 (bs, 2H), 2.61-2.57 (m, 5H), 2.41 (s, 3H), 1.00-0.90 (bs, 1H), 0.45-0.43 (m, 2H), 0.24-0.22 (m, 2H).
【0472】
ステップ-7: 7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(V)
0℃に冷却した7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルVe(2.3g、0.00842mol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に、m-CPBA(5.8g、0.0337mol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応液をNaHCO3(30mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3(30mL×2)で、続いてブラインで再度洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物Vを淡黄色固体として得た;収率:(2.1g、81%)。LC_MS C13H15N5O2Sの計算値: 305.09; 実測値:306.10 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.00-6.60 (bs, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.64 (d, J=6.8, 2H), 2.50 (s, 3H), 0.99-0.97 (bs, 1H), 0.49-0.46 (m, 2H), 0.24-0.22 (m, 2H).
(6-メチルピリジン-2-イル)メテナミン(VI)の合成
【0473】
【化186】
【0474】
ステップ-1: 6-メチルピコリンアルデヒド(VIa)
2-ブロモ-6-メチルピリジン(CAS:5315-25-3、5g、0.0290mol)のトルエン(50ml)中溶液に、-78℃でn-BuLi(THF中2.5M溶液、11.62ml、0.0290mol)を滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。この溶液に、DMF(2.69ml、0.0348mol)を-78℃で滴下添加した。反応混合物を-50℃で1時間撹拌し、続いて5～10℃で30分間及び室温で40分間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、NH4Clの飽和溶液(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。有機層をブライン溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗製物質を得、これを60～120シリカを使用してカラム精製した。生成物をヘキサン中5%酢酸エチルで溶出して、化合物VIaを淡黄色液体として得た。収率:(1.4g、40%)。LC-MS C7H7NOの計算値: 121.15; 実測値122.15 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.054 (s, 1H), 7.745-7.799 (m, 2H), 7.386-7.404 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.672 (s, 3H).
【0475】
ステップ-2: (6-メチルピリジン-2-イル)メテナミン(VI)
6-メチルピコリンアルデヒドVIa(1.4g、0.0115mol)のメタノール(25ml)中撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(8.9g、0.115mol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.58g、0.0092mol)を少しずつ加え、室温で10時間更に撹拌を続けた。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応マスからの溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水(50ml)で溶解し、KOH水溶液で塩基性化し、生成物をDCM中5%MeOH(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧で濃縮して、表題化合物VIを茶褐色液体として得た。収率:1.2g(85%)。LC-MS C7H10N2の計算値: 122.08; 実測値123.08 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.516-7.554 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.091-7.072 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.025-7.006 (d, J =7.6 Hz, 1H), 3.935 (s, 2H), 2.546 (s, 3H).
(6-エチルピリジン-2-イル)メテナミン(VII)の合成
【0476】
【化187】
【0477】
ステップ-1: 6-((トリメチルシリル)エチニル)ピコリノニトリル(VIIa)
6-ブロモピコリノニトリル(CAS:122918-25-6、1.5g、0.008mol)のTEA(0.060mol)中撹拌溶液に加え、これを窒素下パージした。これにトリメチルシリルアセチレン(1.37ml、0.009mol)続いてヨウ化銅(0.036g、0.0003mol)を加え、更に10分間パージを更に続けた。その後、Pd(PPh3)2Cl2(0.089g、0.0001mol)を加えた。次いで反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物をセライトベッド上で濾過し、濃縮して、所望の粗生成物VIIaを得た。収率:(1.2g、75%)。LC_MS C11H12N2Siの計算値: 200.08; 実測値: 201.15 [M++1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.824-7.784 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.652-7.617 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.287 (s, 9H).
【0478】
ステップ-2: 6-エチニルピコリノニトリル(VIIb)
0℃に冷却した6-((トリメチルシリル)エチニル)ピコリノニトリルVIIa(1.5g、0.005mol)のMeOH(15ml)中撹拌溶液に、K2CO3(0.829g、0.005mol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、DCM(3×50ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中20%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物VIIbを淡黄色固体として得た;収率:(0.260g、34%)。LC_MS C8H4N2の計算値:128.04; 実測値: イオン化せず. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.857-7.818 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.684-7.7.664 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.289 (s, H).
【0479】
ステップ-3: (6-エチルピリジン-2-イル)メテナミン(VII)
N2で10分間パージした6-エチニルピコリノニトリルVIIb(0.260g、0.00203mol)のMeOH(3ml)中撹拌溶液に、Pd/C(0.100g)を加え、反応混合物をH2雰囲気下室温で24時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗製物質をヘキサン中20%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、で溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物VIIを淡黄色液体として得た;収率:(0.100g、36%)。LC_MS C8H12N2の計算値: 136.10; 実測値: 137 [M++1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.583-7.544 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.094-7.075 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.040-7.021 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.959 (s, 2H), 2.840-2.784 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.322-1.255 (t, J = 8 Hz, 3H).
N-メチル-1-(6-メチルピリジン-2-イル)メテナミン(VIII)の合成
【0480】
【化188】
【0481】
ステップ-1: (E)-N-メチル-1-(6-メチルピリジン-2-イル)メテナミン(VIIIa)
6-メチルピコリンアルデヒドVIa(0.1g、0.000825mol)のメタノール(5ml)中撹拌溶液に、モレキュラーシーブ中でメチルアミン(2ml、メタノール中30%溶液)を加え、得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物VIIIaを得た。得られた粗製の化合物を次のステップに直接使用した。収率:(0.12g、100%)。
【0482】
ステップ-2: N-メチル-1-(6-メチルピリジン-2-イル)メテナミン(VIII)
(E)-N-メチル-1-(6-メチルピリジン-2-イル)メテナミンVIIIa(0.120g、0.00089mol)のメタノール(5ml)中撹拌溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.051g、0.00134mol)を加えた。次いで温度を室温にし、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、水10mlで希釈し、DCM中10%メタノール(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をDCM中10%メタノールで溶出することによる手動カラムにより精製し、生成物をDCM中10%メタノールで溶出して、生成物VIIIを得た。収率:(0.123g、101%)。LC_MS C8H12N2の計算値: 136.0; 実測値:137 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.647-7.608 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.324-7.305 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.149-7.130 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.229 (s, 2H), 2.730 (s, 3H), 2.559 (s, 3H).
1-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-アミン(IX)の合成
【0483】
【化189】
【0484】
ステップ-1: 1-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-オン(IXa)
2,6-ジメチルピリジン(CAS:108-48-5、5.0g、0.046mol)のTHF(65ml)中撹拌溶液に、-78℃でn-BuLi(20.5ml、0.0512mol)を滴下添加し、1時間撹拌した。次いでN,N-ジメチルアセトアミド(4.1ml、0.0443mol)を-78℃でゆっくり加え、室温で16時間撹拌した。完結した(TLC)後、反応混合物を室温に冷却し、1.2M HCl溶液(25ml)でクエンチし、室温で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル(200ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中5%酢酸エチルで溶出することによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物IXaを黄色液体として得た;収率:(0.713g、10.2%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0, Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
【0485】
ステップ-2: 1-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-アミン(IX)
1-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-オンIXa(0.713g、0.00475mol)のMeOH(20ml)中撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(3.7g、0.04753mol)を加え、室温で30分間撹拌した。次いでNaCNBH3(0.21g、0.003327mol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液(50ml)で希釈し、ジエチルエーテル(50ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物IXを淡緑色液体として得た。この得られた粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した;収率:(0.43g、60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6, Hz, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 6.8 Hz, 2.4 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 3H).
2-(6-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(X)の合成
【0486】
【化190】
【0487】
ステップ-1: ピリジン-2,6-ジカルボン酸(Xa)
2,6-ジメチルピリジン(CAS:108-48-5、10g、0.17mol)の水250ml中溶液に、撹拌しながら過マンガン酸カリウム29.49g(0.34mol)をゆっくり加えた。紫色が消失するまで、混合物を還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、更なる量の過マンガン酸カリウム(29.49g、0.34mol)及び水(150ml)をゆっくり加えた。紫色が再度消失するまで、混合物を100℃で16時間かけて還流させた。混合物を室温に冷却した。濾過し、残渣容量が100mlになるまで溶媒を除去し、次いで硫酸(70%、17.5ml)をゆっくり加えた。沈殿物を濾過して、ピリジン-2,6-ジカルボン酸Xaを得た。収率:(8.5g、55%)。C7H5NO4としてのLC_MS計算値:167.02;実測値:168.02[M++1]。
【0488】
ステップ-2: ジメチルピリジン-2,6-ジカルボキシレート(Xb)
ピリジン-2,6-ジカルボン酸Xa(8.5g、0.00598mol)のメタノール(1L)中撹拌溶液に、濃硫酸(4ml)を滴下添加した。反応混合物を60℃で16時間還流させた。反応が完結した後、真空で蒸発させることにより溶媒を除去し、水を加え、生成した固体を濾過し、乾燥して、表題化合物Xbを得た。収率:(5g、51%)。LC_MS C9H9NO4の計算値は195.05; 実測値: 196.15 [M++1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.338-8.314 (m, 2H), 8.055-8.013 (m, 1H), 4.036 (s, 6H).
【0489】
ステップ-3: メチル6-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(Xc)
500-mlの丸底フラスコ中に、2,6-ジメチルピリジン-2,6-ジカルボキシレートXb(5g、0.00487mol)のメタノール(174ml)とジクロロメタン(74ml)との溶媒混合物中溶液を入れた。NaBH4(1.45g、0.00502mol)を0℃で反応混合物に少しずつ加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌し、次いでこれをNH4Cl水溶液(250ml)の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(2×200ml)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を溶離液として酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラム上に適用して、メチル6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-カルボキシレートXcを白色固体として得た。収率:(3.9g、93%)。LC_MS C8H9NO3の計算値は167.16; 実測値: 168.20 [M++1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.048-8.029 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.875-7.837 (t, J=7.6Hz, 1H), 7.541-7.522 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.863 (s, 2H), 4.002 (s, 3H).
【0490】
ステップ-4: 2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(Xd)
メチル6-(ヒドロキシメチル)ピコリネートXc(3g、0.0179mol)のジエチルエーテル(300ml)中撹拌溶液に、0℃で臭化マグネシウムメチル(3.4M、0.0358mol、10.5ml)を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で3時間撹拌した。完結した後、反応混合物をNH4Clでクエンチし、酢酸エチル(3×200ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中30%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡黄色油状物として得た;収率:(2.2g、73%)。LC_MS C8H9NO3の計算値は167.16; 実測値: 168.20 [M++1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.735-7.696 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.333-7.313 (d, J = 8Hz, 1H), 7.201-7.182 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.783 (s, 2H), 4.412 (s, 1H), 3.190 (s, 1H), 1.566 (s, 6H).
【0491】
ステップ-5: 2-(6-(アジドメチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(Xe)
2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オールXd(0.4g、0.0832mol)のTHF(5ml)中撹拌溶液に、室温でDPPA(0.0832mol)を加えた。混合物を0℃に冷却し、内温が20℃を超えない速度でDBU(0.0832mol)を加えた。次いで反応混合物を40℃に加温し、16時間撹拌した。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中10%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物Xeを茶褐色液体として得た;収率:(0.26g、57%)。LC_MS C9H12N4Oの計算値は192.10; 実測値: 193.10 [M++1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.743-7.724 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.337-7.317 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.245-7.226 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.905 (s, 1H), 4.465 (s, 2H), 1.550 (s, 6H).
【0492】
ステップ-6: 2-(6-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(X)
2-(6-(アジドメチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オールXe(0.26g)のメタノール(10ml)中撹拌溶液に、室温でPd/C(100mg)を加えた。反応液を水素下同一温度で1時間撹拌した。完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ベッドをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を茶褐色液体として得た;収率:(0.3g、粗製物)。得られた粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。
2-(5-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XI)の合成
【0493】
【化191】
【0494】
ステップ-1: 2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトニトリル(XIa)
n-BuLi(14ml、0.034mol)のTHF(75ml)中撹拌溶液に、-78℃でACN(1.75ml、0.0388mol)を加え、1時間撹拌した。次いで2-ブロモ-5-メチルピリジン(CAS:3510-66-5、1.67g、0.0097mol)をゆっくり加え、室温で2時間撹拌した。完結した(TLC)後、反応混合物を氷冷水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物Xiaを得た。収率:(0.6g、粗製物)。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。
【0495】
ステップ-2: 2-(5-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XI)
2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトニトリルXIa(0.6g、0.0045mol)のTHF(100ml)中撹拌溶液に、室温でBH3-Me2S(10ml、0.0020mol)を加え、70℃で2時間撹拌した。完結した(TLC)後、反応混合物を室温に冷却し、次いでMeOH(5ml)及び1N HCl(10ml)を加え、水性層を酢酸エチルで洗浄し、層を分離し、水性層を1N NaOHで塩基性化し、DCM(100ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物XIを得、粗生成物を精製せずに次のステップに使用した;収率:(0.2g、32%)。LC_MS C8H12N2の計算値は136.10; 実測値137.2 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz 1H), 3.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.3 (s, 3H).
2-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XII)の合成
【0496】
【化192】
【0497】
ステップ-1: 5-フルオロピコリンアルデヒド(XIIa)
2-ブロモ-5-フルオロピリジン(CAS:41404-58-4、2.69g、0.0147mol)のトルエン(30ml)中撹拌溶液に、-78℃でn-BuLi(5.9ml、0.0147mol)を滴下添加し、1時間撹拌した。次いでDMF(1.36ml)を-50℃でゆっくり加え、30分間撹拌した。完結した(TLC)後、反応混合物をMeOH(30ml)でクエンチし、5～10℃で30分間撹拌した。次いで、NH4Cl溶液(75ml)を加え、室温で40分間撹拌し、次いで酢酸エチル(100ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中5%酢酸エチルで溶出することによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物XIIaを黄色液体として得た;収率:(1.01g、54.89%)。LC_MS C6H4FNOの計算値は125.03; 実測値126.00 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.04 (s,1H), 8.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.58 (dt, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H).
【0498】
ステップ-2: (E)-5-フルオロ-2-(2-ニトロビニル)ピリジン(XIIb)
5-フルオロピコリンアルデヒドXIIa(1.01g、0.00807mol)のDCM(20ml)中撹拌溶液に、TEA(2.24ml、0.0161mol)及びニトロメタン(0.52ml、0.00968mol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物質をDCM(20ml)に溶解し、0℃でTEA(1.77ml、0.0242mol)及びMsCl(2.75ml、0.0242mol)で処理し、反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。そして粗製物をヘキサン中10%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物XIIbを緑色固体として得た;収率:(1.2g、88.8%)。LC_MS C7H5FN2O2の計算値は168.03; 実測値169.00 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.54 (s,1H), 7.93 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 7.50-7.49 (m, 2H).
【0499】
ステップ-3: 2-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XII)
(E)-5-フルオロ-2-(2-ニトロビニル)ピリジンXIIb(1.2g、0.0071mol)のTHF(50ml)中撹拌溶液に、-20℃でLAH(THF中1M溶液、21.4ml、0.024mol)を滴下添加した。次いで温度を室温にし、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和Na2SO4溶液(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をDCM中10%NH3メタノール溶液で溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を淡緑色液体として得た;収率:(0.35g、35%)。LC_MS C7H9FN2の計算値は140.07; 実測値141.2 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.5 (bs, 2H).
2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XIII)の合成
【0500】
【化193】
【0501】
ステップ-1: (E)-6-メトキシ-2-(2-ニトロビニル)ピリジン(XIIIa)
6-メトキシピコリンアルデヒド(CAS:54221-96-4、1.0g、0.00724mol)のDCM(20ml)中撹拌溶液に、TEA(2.19g、0.0217mol)及びニトロメタン(1.32g、0.0216mol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物質をDCM(20ml)に溶解し、0℃でTEA(2.19g、0.0217mol)及び塩化メシル(2.47g、0.0217mol)で処理し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。そして粗製物をヘキサン中7%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物XIIaを黄色固体として得た;収率:(0.8g、80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.016-7.983 (d, J =13.2 Hz, 1H), 7.845-7.812 (d, J =13.2 Hz, 1H), 7.652-7.614 (t, J = 8Hz, 1H), 7.069-7.052 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.863-6.843 (d, J = 8Hz, 1H), 3.969 (s, 3H).
【0502】
ステップ-2: 2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XIII)
(E)-6-メトキシ-2-(2-ニトロビニル)ピリジン2(0.8g、0.0044mol)のDEE(16ml)中撹拌溶液に、-10℃でLAH(THF中1M溶液、13.3ml、0.0133mol)を滴下添加した。次いで温度を室温にし、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、冷却水(10ml)、15N NaOH水溶液(1ml)でクエンチし、DCM中10%メタノール(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物XIIIを茶褐色液体として得た。粗生成物を精製せずに次のステップに使用した;収率:(0.43g、63%)。LC_MS C8H12N2Oの計算値: 152; 実測値153 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.477 (d, 1H), 6.733-6.726 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.570-6.560 (m, 2H), 3.918 (s, 3H), 3.108 (t, 2H), 2.820 (t, 2H).
2-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XIV)の合成
【0503】
【化194】
【0504】
ステップ-1(E)-6-メトキシ-2-(2-ニトロビニル)ピリジン(XVa)
6-メチルピコリンアルデヒドVia(8.0g、0.0660mol)のDCM(80ml)中撹拌溶液に、TEA(13.36g、0.132mol)及びニトロメタン(5.15g、0.079mol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物質をDCM(80ml)に溶解し、0℃でTEA(20.03g、0.198mol)及び塩化メシル(22.58g、0.198mol)で処理し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。そして粗製物をヘキサン中7～10%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物XVaを茶褐色液体として得た;収率:(9g、83.33%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.076-8.042 (d, J=13.6Hz, 1H), 7.942-7.910 (d, J=12.8Hz, 1H), 7.722-7.605 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.331-7.314 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.278-7.7.266 (d, J=4.8Hz, 1H), 2.263 (s, 3H).
【0505】
ステップ-3: 2-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XIV)
(E)-6-メトキシ-2-(2-ニトロビニル)ピリジン2(9.18g、0.0559mol)のDEE(700ml)中撹拌溶液に、0℃でLAH(THF中1M溶液、224ml、0.22mol)を滴下添加した。次いで温度を40℃に上げ、2時間続けた。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、冷却水(50ml)、15N NaOH水溶液(5ml)でクエンチし、セライトベッドに通して濾過した。セライトベッドをDEE(250ml)で洗浄した。濾液からのDEEを減圧で留去して、表題化合物XIVの茶褐色液体を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:(5.09g、67%)。LC_MS C8H12N2の計算値: 136; 実測値137 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.577-7.539 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.050-7.012 (m, 2H), 2.867-2.807 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.771-2.750 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.420 (s, 3H).
2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(XV)の合成
【0506】
【化195】
【0507】
ステップ-1: 6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピコリンアルデヒド(XVa)
2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オールXd(1.8g、0.0107mol)のDCM(50ml)中撹拌溶液に、0℃でDMP(6.85g、0.0161mol)を少しずつ加えた。そして反応混合物を同一温度で30分間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)でクエンチし、DCM(100ml×3回)により抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、表題化合物XVaを淡黄色油状物として得た。収率:(1.1g、62%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.094 (s, 1H), 7.929-7.870 (m, 2H), 7.659-7.641 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.606 (bs, 1H), 1.607 (s, 6H).
【0508】
ステップ-2: (E)-2-(6-(2-ニトロビニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(XVb)
6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピコリンアルデヒドXVa(0.5g、0.00303mol)のDCM(5ml)中撹拌溶液に、TEA(0.613g、0.00606mol)及びニトロメタン(0.1g、0.0016mol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物質をDCM(20ml)に溶解し、0℃でTEA(0.67g、0.00663mol)及び塩化メシル(0.756g、0.00663mol)で処理し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。そして粗製物をヘキサン中7%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物XVbを黄色固体として得た;収率:(0.35g、76%)。LC_MS C10H12N2O3の計算値: 208.08; 実測値:209.20 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.036-8.003 (d, J=13.2Hz, 1H), 7.951-7.918 (d, J=13.2Hz, 1H), 7.841-7.801 (t, J=8Hz, 1H), 7.531-7.510 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.406-7.388 (d, J= 7.2Hz, 1H), 1.577 (s, 6H).
【0509】
ステップ-3: 2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(XV)
(E)-1-メチル-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール3(0.55g、0.00264mol)のジエチルエーテル(26ml)中撹拌溶液に、0℃でLAH(THF中1M溶液、0.401g、0.0106mol)を滴下添加した。次いで温度を室温にし、反応混合物を40℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、冷却水(3ml)、15N NaOH水溶液(2ml)でクエンチした。無機塩を濾過し、DEE(25ml)で洗浄した。濾液からの溶媒を減圧下で濃縮して粗製の化合物XVを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:(0.3g、63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.666-7.628 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.450-7.432 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.069-7.050 (d, J=7.6Hz, 1H), 2.886-2.870 (t, J=6.4Hz, 2H), 2.784-2.766 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.414 (s, 6H).
2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミン(XVI)の合成
【0510】
【化196】
【0511】
ステップ-1: 1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(XVIa)
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1、3g、0.031mol)のDMF(20ml)中撹拌溶液に、炭酸カリウム(10g、0.0723mol)及びヨウ化エチル(5.8g、0.0374mol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、水(30ml)を加え、酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を10%ブライン溶液(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドを得、これをヘキサン中30%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物XVIを黄色液体として得た。収率:(2.4g、63%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.982 (s, 1H), 7.467-7.462 (d, J = 2Hz, 1H), 6.808-6.802 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.307-4.252 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.572-1.536 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0512】
ステップ-2: (E)-1-エチル-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール(XVIb)
1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド2(2.4g、0.0193mol)のニトロメタン(22ml)中撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(2.3g、0.029mol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応マスからの溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(50ml)で溶解し、酢酸エチル(3×35ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を10%ブライン溶液(35ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物XVIbを得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:(1.6g、49%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.990-7.956 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.637-7.604 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.450-7.446 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.542-6.538 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.253-4.190 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.543-1.506 (t, J =7.2 Hz, 3H).
【0513】
ステップ-3: 2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミン(XVI)
(E)-1-エチル-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール3(1.5g、0.0089mol)のDEE(60ml)中撹拌溶液に、0℃でLAH(THF中1M溶液、36ml、0.036mol)を滴下添加した。次いで温度を室温にし、反応混合物を40℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、冷却水(2ml)、15N NaOH水溶液(1ml)でクエンチした。無機塩を濾過し、DEE(25ml)で洗浄した。濾液からの溶媒を減圧下で濃縮して粗製の化合物XVIを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:(1g、81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.312 (d, 1H), 6.054-6.050 (d, 1H), 4.150-4.096 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.008-2.974 (t, 2H), 2.787-2.754 (t, 2H), 1.483-1.432 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミン(XVII)の合成
【0514】
【化197】
【0515】
ステップ-1: 1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(XVIIa)
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1、5g、0.052mol)のDMF(25ml)中撹拌溶液に、炭酸カリウム(17.97g、0.13mol)及びヨウ化メチル(8.86g、0.0624mol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、水(50ml)を加え、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を10%ブライン溶液(50ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドを得、これをヘキサン中30%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物XVIIaを黄色液体として得た。収率:(2.6g、45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.960 (s, 1H), 7.431-7.427 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.812-6.805 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.020 (s, 1H).
【0516】
ステップ-2: (E)-1-メチル-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール(XVIIb)
1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドXVIIa(2.4g、0.020mol)のニトロメタン(43ml)中撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(2.5g、0.031mol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。次いで反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応マスからの溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(50ml)で溶解し、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を10%ブライン溶液(50ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物XVIIbを得た。収率:(1.4g、49%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.970-7.936 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.631-7.598 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.428-7.422 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.549-6.543 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.971 (s, 3H).
【0517】
ステップ-3: 2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミン(XVII)
(E)-1-メチル-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール3(1.4g、0.009mol)のDEE(60ml)中撹拌溶液に、0℃でLAH(THF中1M溶液、29ml、0.029mol)を滴下添加した。次いで温度を室温にし、反応混合物を40℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、冷却水(2ml)、15N NaOH水溶液(1ml)でクエンチした。無機塩を濾過し、DEE(25ml)で洗浄した。濾液からの溶媒を減圧下で濃縮して、粗製の化合物XVIIを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:(1g、87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.278-7.268 (d, J = 4Hz, 1H), 6.053-6.050 (d, J = 1.2 Hz, H), 3.853 (s, 3H), 3.008-2.969 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.778-2.745 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オールXVIIIの合成
【0518】
【化198】
【0519】
ステップ-1: エチル2-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエート(XVIIIa)
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1、1g、0.01mol)のDMF(5ml)中撹拌溶液に、炭酸カリウム(3g、0.02mol)及びエチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(2g、0.01mol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、水(25ml)を加え、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を10%ブライン溶液(25ml)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗製の化合物を得、これをヘキサン中30%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、表題化合物XVIIIaを得た。収率:(1.8g、82%)。LC_MS C10H14N2O3の計算値は210.06; 実測値: 211.20 [M++1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.980 (s, 1H), 7.623 (s, 1H), 6.836 (s, 1H), 4.217-4.164 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.999 (s, 6H), 1.235-1.200 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【0520】
ステップ-2: エチル(E)-2-メチル-2-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(XVIIIb)
エチル2-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエートXVIIIa(1.8g、0.008mol)のニトロメタン(17ml)中撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(0.99g、0.0121mol)を加え、反応混合物を100℃で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応マスからの溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をヘキサン中20%酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な表題化合物XVIIIbを得た。収率:(0.55g、25%)。LC_MS C11H15N3O4の計算値は253.11; 実測値: 254.20 [M++1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.007-7.973 (d, J = 13.6 Hz, 1H),7.629-7.611 (m, 2H), 7.509-7.504 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.580-6.574 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.210-4.120 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.187 (s, 6H), 1.237-1.163 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【0521】
ステップ-3: 2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(XVIII)
エチル(E)-2-メチル-2-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート4(0.55g、0.0021mol)のDEE(15ml)中撹拌溶液に、0℃でLAH(THF中1M溶液、8.7ml、0.0086mol)を滴下添加した。次いで温度を室温にし、反応混合物を40℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、冷却水(2ml)、15N NaOH水溶液(1ml)でクエンチした。無機塩を濾過し、DEE(25ml)で洗浄した。濾液からの溶媒を減圧下で濃縮して粗製の化合物XVIIIを得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:(0.35g、88%)。LC_MS C9H17N3Oの計算値は183.14; 実測値: 184.30 [M++1]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.449 (s, 2H), 6.071 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.999-2.968 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.811-2.740 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.596 (s, 6H).
2-(5-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXIXの合成
【0522】
【化199】
【0523】
ステップ-1: (E)-5-メトキシ-2-(2-ニトロビニル)ピリジン(XIXa)
5-メトキシピコリンアルデヒド1(2.0g、0.0145mol)のDCM(20ml)中撹拌溶液に、TEA(4.04ml、0.029mol)及びニトロメタン2(1.06g、0.0174mol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物質をDCM(20ml)に溶解し、0℃でTEA(6.06ml、0.0435mol)及び塩化メシル(3.37ml、0.0435mol)で処理し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。粗製物をヘキサン中10%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物XIXaを黄色固体として得た;収率:(2.47g、94%)。LC_MS C8H8N2O3の計算値: 180.05; 実測値: 181.00 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s,3H).
【0524】
ステップ-2: 2-(5-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XIX)
(E)-5-メトキシ-2-(2-ニトロビニル)ピリジン3(2.74g、0.0152mol)のTHF(90ml)中撹拌溶液に、-10℃でLAH(THF中1M溶液、45.6ml、0.0456mol)を滴下添加した。次いで温度を室温にし、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和Na2SO4溶液(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をDCM中10%NH3メタノール溶液で溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物XIXを茶褐色液体として得た;収率:(0.8g、34.78%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.3 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XX)と7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXa)との混合物の合成。
【0525】
【化200】
【0526】
ステップ-1: 4-クロロ-3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(XXb)の合成。
N-クロロスクシンイミド(3.3g、0.025mol)を、0℃で3-メチル-1H-ピラゾール-5-アミン(CAS:268724-49-8、2.0g、0.021mol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に少しずつ加えた。次いで反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。次いで反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗製の化合物をシリカゲル(230～400)及び溶離液としてDCM中1～5%メタノールを使用するBiotageカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物XXbを灰白色固体として得た。収率:2.0g、74%。C4H6ClN3としてのLCMS計算値は131.56;実測値132.0[M+H]+
【0527】
ステップ-2: 7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXc)の合成
4-クロロ-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンXXb(1.8g、0.0136mol)のピリジン(5mL)中撹拌溶液に、2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルIa(2.8g、0.016mol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で2.5時間加熱した。次いで反応の進行をTLCによりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(20mL)中に注ぎ入れた。沈殿した化合物を濾過し、冷水で洗浄した。次いで得られた固体を真空乾燥し、シリカゲル(230～400)及び溶離液としてヘキサン中5～20%酢酸エチルを使用するbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物XXcを淡茶褐色固体として得た。収率:3.5g、99%。LCMS C9H8ClN5Sの計算値は253.71; 実測値254.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.90 (bs, 2H), 2.57 (S, 3H), 2.37 (S, 3H).
【0528】
ステップ-3: 7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XX)及び7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXa)の合成
メタ-クロロペルオキシ安息香酸(9.5g、0.055mol)を、0℃で7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXc(3.5g、0.013mol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に少しずつ加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで反応の進行をTLCによりモニターした。反応混合物をNaHCO3水溶液(50mL)でクエンチし、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させ、真空乾燥して、7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX及び7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXaの混合物を灰白色固体として得た。収率(2.2g、56%)。この粗製物質を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。LCMS C9H8ClN5O2Sの計算値は285.71; 実測値.286.1 [M+H] 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9.48 (bs, 2H), 3.42 (S, 3H), 2.45 (S, 3H).
2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XXI)の合成
【0529】
【化201】
【0530】
ステップ-1: メチル6-メトキシメチル)ピコリネート(XXIa)の合成
メチル6-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(CAS:1197-10-0、25g、0.15mol)のDMF(250mL)中溶液を0℃に冷却し、これにNaH(7.2g、60質量%、0.18mol)を少しずつ加え、硫酸ジメチル(19mL、0.19mol)を滴下添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。次いで反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を氷冷水(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×200mL)で抽出し、濃縮した。得られた粗生成物を230～400メッシュのシリカを使用する重力カラムにより精製し、所望の生成物をヘキサン中15～20%酢酸エチルで溶出して、XXIaを黄色粘着性油状物として得た。収率:21g、78%。LCMS C9H11NO3の計算値は181.07; 実測値182.20 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J =7.6 Hz 1H,), 7.66 (d, J =7.6Hz, 1H,), 4.69(s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.49(s, 3H).
【0531】
ステップ-2: (6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)メタノール(XXIb)の合成
メチル6-(メトキシメチル)ピコリネートXXIa(21g、0.12mol)のTHF(200mL)中溶液を0℃に冷却し、NaBH4(13g、0.35mol)を少しずつ加え、次いで反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応混合物を低真空で濃縮し、NaHCO3溶液(100mL)を加え、DCM(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製の化合物を230～400メッシュのシリカを使用する重力カラムにより精製し、所望の生成物をヘキサン中25～30%酢酸エチルで溶出して、XXIbを黄色粘着性油状物として得た。収率:16.8g、93%。LCMS C8H11NO2の計算値は153.08; 実測値154.25 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.14(d, J =7.6Hz, 1H,), 4.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.59(s, 2H), 3.77(t, J = 4.8, 5.2 Hz, 1H) 3.48 (s, 3H).
【0532】
ステップ-3: (6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(XXIc)の合成
(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)メタノールXXIb(7g、0.05mol)のDCM(140mL)中溶液を0℃に冷却し、TEA(7g、0.01L、0.07mol)及びMsCl(4mL、0.05mol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応混合物をNaHCO3溶液(100mL)でクエンチし、DCM(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて茶褐色液体XXIcを得、これを更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。収率:10g、92%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79-7.75 (m,1H), 7.42 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38 (d, J = 7.6Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.48(s, 3H), 3.09(s, 3H).
【0533】
ステップ-4: 2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトニトリル(XXId)の合成
(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)メチルメタンスルホネートXXIc(10g、0.043mol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、NaCN(2.3g、0.048mol)を少しずつ加え、反応混合物を24℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応混合物を氷冷水(100mL)でクエンチし、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質をシリカゲル230～400メッシュを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をヘキサン中20～25%EtOAcで溶出して、XXIdを黄色粘着性油状物として得た。収率:5.1g、73%。LCMS C9H10N2Oの計算値は162.08; 実測値163.25 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.7-7.7 (m, 1H), 7.40-7.26 (m, 2H), 4.56(s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.48(s, 3H).
【0534】
ステップ-5: 2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XXI)の合成
2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)アセトニトリルXXId(5.1g、0.031mol)のTHF(80mL)中溶液を0℃に冷却し、BH3.DMS(15mL、0.16mol)を滴下添加し、反応混合物を70℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、MeOH(15mL)によりクエンチした。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を1M HCl溶液(15mL)を使用して酸性化し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水(20mL)に溶解し、EtOAc(50mL)及びDCM(50mL)を加えて、不純物を除去した。水性層を分離し、2N NaOH溶液で塩基性化した。得られた混合物をDCM(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物XXIを茶褐色粘着性液体として得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:3.4g、65%。LCMS C9H11NO3の計算値は166.11; 実測値167.30 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 7.64-7.60 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.07(d, J =7.6Hz, 1H), 4.56(s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.10-3.07(m, 2H), 2.93-2.90(m, 2H).
(1-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)シクロプロピル)メタノール(XXII)の合成
【0535】
【化202】
【0536】
ステップ-1: エチル2-(6-ブロモピリジン-2-イル)アセテート(XXIIa)の合成
リチウムジイソプロピルアミド(8g、0.04L、2M、2.5当量、0.07mol)のTHF(150mL)中溶液に、窒素雰囲気下-78℃で2-ブロモ-6-メチルピリジン(CAS:5315-25-3、5g、1当量、0.03mol)を滴下添加し、得られた混合物を-78℃で30分間撹拌した。これに続いて炭酸ジエチル(9g、2.5当量、0.07mol)を加えた。得られた混合物を-40℃で6時間撹拌した。反応の進行をTLCにより出発物質の消失でモニターした。反応をNH4Clの飽和溶液(60mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(70mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をシリカゲル(100～200;250g)及び溶離液としてヘキサン中EtOAc(0～10%)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中7%EtOAcで溶出したピークを濃縮して、所望の生成物XXIIaを無色粘着性液体として得た。収率:5.3g、70%。LCMS C9H10BrNO2の計算値は242.99; 実測値244.10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.27 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
【0537】
ステップ-2: エチル1-(6-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXIIb)の合成
エチル2-(6-ブロモピリジン-2-イル)アセテートXXIIa(4.2g、1当量、17mmol)のDMF(25mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(1.5g、60質量%。2.2当量、38mmol)を加えた。得られた混合物に1,2-ジブロモエタン(7.1g、2.2当量、38mmol)を滴下添加し、室温で4時間撹拌した。反応液をTLCにより出発物質の消失でモニターした。反応混合物に氷冷水(25mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をヘキサン中EtOAc(0～20%)を使用するシリカゲル(100～200;24g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中7%EtOAcで溶出したピークを濃縮して、所望の生成物XXIIbを淡茶褐色粘着性液体として得た。収率:4.1g、88%。LCMS C11H12BrNO2の計算値は271.00; 実測値272.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0538】
ステップ-3: エチル1-(6-ビニルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXIIc)の合成
エチル1-(6-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXIIb(2.8g、1当量、10mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(1.7g、1.2当量、12mmol)及びリン酸三カリウム(3.3g、1.3mL、1.5当量、16mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中溶液を、激しく撹拌しながらN2ガスで15分間パージした。反応液にPdCl2(dppf)(0.38g、0.05当量、0.52mmol)を加え、120℃に16時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(70mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をヘキサン中酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュ(230～400、120g充填)カラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中5%EtOAcで溶出したピークを濃縮して、XXIIcを薄茶褐色粘着性液体として得た;収率:1g、40%。LCMS C13H15NO2の計算値は217.11; 実測値218.25 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 17.4 & 1.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 11.0 & 1.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65-1.63 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).;
【0539】
ステップ-4: エチル1-(6-ホルミルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXIId)の合成
エチル1-(3-ビニルフェニル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXIIc(1g、1当量、5mmol)のTHF(18mL)及び水(40mL)中溶液に、四酸化オスミウム(4.68mL、イソブタノール中2.5質量%、0.1当量、0.5mmol)を加え、反応液を室温で30分間撹拌した。次いでメタ過ヨウ素酸ナトリウム(1g、0.4mL、1.5当量、7mmol)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。混合物を水(50ml)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で蒸発させて、XXIIdを茶褐色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:(0.95g、90%)。LCMS C13H14O3の計算値は219.09; 実測値220.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.02 (s, 1H), 7.3 (s, 3H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.73-1.61 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0540】
ステップ-5: エチル(E)-1-(6-(2-ニトロビニル)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXIIe)の合成
エチル1-(6-ホルミルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXIId(950mg、1当量、4.33mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液を0℃に冷却した。得られた混合物にニトロメタン(317mg、280μL、1.2当量、5.20mmol)、トリエチルアミン(2.19g、3.02mL、5当量、21.7mmol)をN2ガス下で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、茶褐色粘着性液体を得た。混合物をフレッシュなDCM(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(2.19g、3.02mL、5当量、21.7mmol)を反応液に加え、これに続いてN2ガス下メシルクロリド(1.49g、1.01mL、3当量、13.0mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターし、これは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(15mL)を加え、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、XXIIeを茶褐色粘着性液体として得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:1.0g、86%。C13H14N2O4としてのLCMS計算値は262.10;実測値263.20[M++H]
【0541】
ステップ-6: (1-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)シクロプロピル)メタノール(XXII)の合成
LiAlH4(20mL、1M、4当量)の乾燥ジエチルエーテル(80mL)溶液中氷冷溶液に、エチル(E)-1-(6-(2-ニトロビニル)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXIIe(1g、1当量、4mmol)の乾燥ジエチルエーテル(7mL)中溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLC分析によりモニターし、これは反応が完結していることを示した。反応混合物を0℃に冷却し、水(2mL)で、続いて15%KOH溶液(3mL)でクエンチした。混合物に酢酸エチル(100mL)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチル100mLで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物を淡茶褐色粘着性液体XXIIとして得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.6g、80%。LCMS C11H16N2Oの計算値は192.13; 実測値193.25 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.52-7.50 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 3.6 Hz, 4H), 3.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H); 1.05-1.01 (m, 2H) 0.90-0.85 (m, 2H).
2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミン(XXIII)の合成
【0542】
【化203】
【0543】
ステップ-1: 1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドXXIIIaの合成。
1-ブロモ-2-メトキシエタン(5.2g、0.037mol)を、0℃で1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1:3.0g、0.031mol)及びCs2CO3(20.0g、0.0624mol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に滴下添加した。次いで反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。次いで反応混合物を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲル(230～400メッシュ)を使用するbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物をヘキサン中5～20%酢酸エチルで溶出して、XXIIIaを無色液体として得た。収率:3.2g、66%。LCMS C7H10N2Oの計算値は154.17; 実測値155.2 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9.97 (S, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38 (t, J =4.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J =5.6 Hz, 2H), 3.34(S, 3H).
【0544】
ステップ-2: (E)-1-(2-メトキシエチル)-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾールXXIIIbの合成。
1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドXXIIIa(3.2g、0.019mol)、ニトロメタン(35g、31mL、0.57mol)及び酢酸アンモニウム(2.2g、0.029mol)の混合物を丸底フラスコ中で溶解し、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。次いで反応の進行をTLCによりモニターして、出発物質が無かった。反応混合物を真空下で蒸発させて粗製の残渣を得、これをシリカ(230～400メッシュ)を使用するbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を溶離液としてヘキサン中5～20%酢酸エチルで溶出して、所望の生成物を無色液体XXIIIbとして得た。収率:2.4g、60%。C8H11N3O3としてのLCMS計算値は197.19;実測値198.2[M+H]+。
【0545】
ステップ-3: 2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミンXXIIIの合成。
THF中1.0M LAH (50mL、0.048mol)のジエチルエーテル(125mL)中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下0℃でTHF(5ml)中の(E)-1-(2-メトキシエチル)-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾールXXIIIb(2.4g、0.012mol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応の進行をTLCによりモニターした。反応混合物を0℃で水(2.4ml)にてクエンチし、続いて15%KOH溶液(2.4mL)及び水(8mL)を加えた。次いで反応混合物を濾過し、固体を酢酸エチル(3×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗製物XXIIIを淡黄色液体として得た。収率:1.5g、83%粗製物。
(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール(XXIV)の合成
【0546】
【化204】
【0547】
ステップ-1: メチル1-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXIVa)の合成
メチル2,4-ジブロモブタノエート(CAS:29547-04-4、35g、0.14mol)を、0℃で1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1、10g、0.1mol)、K2CO3(58g、0.42mol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に加えた。次いで反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×100mL)で、続いてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製物質を0～25%酢酸エチル:ヘキサンで溶出するカラム80gを使用するコンビ-フラッシュにより精製して、XXIVaを白色固体として得た。収率:13.5g、67%。LCMS C9H10N2O3の計算値は194.07; 実測値195.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.97 (s, 1H), 7.58 (s,1H), 6.82 (s, 1H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 2H).
【0548】
ステップ-2: メチル(E)-1-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXIVb)の合成
エチル1-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXIVa(1g、0.0051mol)のトルエン(25mL)中撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(0.6g、0.0077mol)及びニトロメタン(3.1g、0.051mol)を加え、得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を1N HCl溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を真空下で除去した。粗製の化合物をフラッシュカラムに通し、ヘキサン中10～20%酢酸エチルで溶出して、XXIVbを白色固体として得た。収率:1.2g、35%。LCMS C10H11N3O4の計算値は237.07; 実測値238.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.7 (s, 3H), 1.91-1.87 (m, 2H), 1.7-1.66 (m, 2H).
【0549】
ステップ-3: (1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール(XXIV)の合成。
THF(5mL)中のメチル(E)-1(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXIVb(0.430g、0.0018mol)を、0℃でLAH(THF中1M、7.25ml、0.0072mol)のEt2O(10mL)中撹拌溶液に滴下添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(0.4mL)、続いて15%KOH溶液(0.4mL)、水(1.2mL)でクエンチし、反応混合物を15～20分間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAc(3×20)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で濃縮して、淡黄色油状物XXIVを得た。収率:0.329g、93.8%。LCMS C9H15N3Oの計算値は181.24; 実測値182.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.26-1.23 (m, 2H), 1.09-1.08 (m, 2H).
(2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)シクロプロピル)メタノール(XXV)の合成。
【0550】
【化205】
【0551】
ステップ-1: エチル(E)-3-(6-ブロモピリジン-2-イル)アクリレート(XXVa)の合成
水素化ナトリウム(3.2g、55質量%、1.35当量、73mmol)のTHF(300mL)中懸濁液に、0℃でエチル2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(CAS:867-13-0、15g、1.25当量、67mmol)を滴下添加した。30分後、6-ブロモピコリンアルデヒド(10g、1当量、54mmol)のTHF(30mL)中溶液を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応液を0℃に冷却し、水(75mL)を滴下添加した。得られた混合物を酢酸エチル(75mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をヘキサン中EtOAc(0～20%)を使用するシリカゲル(100～200;150g)カラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中10%EtOAcで溶出したピークを濃縮して、XXVaを灰白色固体として得た。収率:10g、73%。LCMS C10H10BrNO2の計算値は254.99; 実測値256.05 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60-7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H.
【0552】
ステップ-2: エチル2-(6-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXVb)の合成
トリメチルスルホキソニウムヨージド(CAS:1774-47-6、19g、2.2当量、86mmol)のDMSO(140mL)中溶液に、水素化ナトリウム(2.2g、55質量%。1.3当量、51mmol)を少しずつ加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。エチル(E)-3-(6-ブロモピリジン-2-イル)アクリレート(10g、1当量、39mmol)のDMSO(60mL)とTHF(60mL)との混合物中溶液を、反応液にゆっくり加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、1N HCl(10mL)を加え、反応混合物をジエチルエーテル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空下で除去した。粗製の化合物をヘキサン中酢酸エチル(7%)中でシリカゲル(100～200;120g)のプラグに通して、所望の化合物XXVbを無色粘着性液体として得た。収率:6.0g、60%。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.39 (m, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 3H)
【0553】
ステップ-3: エチル2-(6-ビニルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXVc)の合成
エチル2-(6-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(3.9g、1当量、14mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(CAS:13682-77-4、2.1g、1.1当量、16mmol)及びリン酸三カリウム(4.6g、1.8mL、1.5当量、22mmol)の1,4ジオキサン(60mL)中溶液を、激しく撹拌しながらN2ガスで15分間パージした。反応液にPdCl2(dppf)(0.53g、0.05当量、0.72mmol)を加え、密封管を密閉し、120℃に16時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、これを室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水(80mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をヘキサン中酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュ(230～400、120g充填)カラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中5%EtOAcで溶出したピークを濃縮して、XXVcを淡黄色粘着性液体として得た。収率:1.8g、57%。LCMS C13H15NO2の計算値は217.11; 実測値218.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.78-6.68 (m,1H), 6.78-6.68 (m, 1H), 5.42-5.39 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 3H).
【0554】
ステップ-4: エチル2-(6-ホルミルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXVd)の合成
エチル2-(6-ビニルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXVc(1.6g、1当量、7.4mmol)のTHF(4.4mL)及び水(10mL)中溶液に、四酸化オスミウムの溶液(7.4mL、イソブタノール中2.5質量%、0.1当量、0.74mmol)を加え、反応液を室温で30分間撹拌した。次いで、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(2.4g、0.59mL、1.5当量、11mmol)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。次いで反応の進行をTLC分析によりモニターし、これは反応が完結していることを示した。混合物を水(35mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で蒸発させて、XXVdを茶褐色粘着性液体として得た。得られた粗生成物を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。収率:(1.56g、97%)。LCMS C12H13NO3の計算値は219.09; 実測値220.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.95 (s, 1H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 4.27-4.16 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.30-1.27 (m, 3H).
【0555】
ステップ-5: エチル(E)-2-(6-(2-ニトロビニル)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXVe)の合成
エチル2-(6-ホルミルピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXVd(1.72g、1当量、7.85mmol)のDCM(15mL)中撹拌溶液を0℃に冷却した。得られた混合物にニトロメタン(575mg、1.2当量、9.41mmol)及びトリエチルアミン(2.19mL、2.0当量、15.7mmol)をN2ガス下で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、茶褐色粘着性液体を得た。混合物をフレッシュなDCM(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。次いでトリエチルアミン(3.02mL、5当量、21.7mmol)を反応液に加え、これに続いてN2ガス下塩化メシル(1.49g、1.01mL、3当量、13.0mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターし、これは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(15mL)を加え、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、XXVeを茶褐色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:1.87g、100%。
【0556】
ステップ-6: (2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)シクロプロピル)メタノール(XXV)の合成
氷浴を使用して冷却した乾燥ジエチルエーテル(160mL)中のLiAlH4(30mL、1M、4当量)に、エチル(E)-2-(6-(2-ニトロビニル)ピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(2g、1当量、8mmol)の乾燥ジエチルエーテル(7mL)中溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応をTLC分析によりモニターし、これは反応が完結していることを示した。反応混合物を0℃に冷却し、水(3mL)で、続いて15%KOH溶液(15mL)でクエンチした。混合物に酢酸エチル(75mL)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチル100mLで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、XXVを淡茶褐色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。収率:1.03g、100%。C11H16N2OとしてのLCMS計算値は192.13;実測値193.25[M+H]+。
2-(6-エチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XXVI)の合成
【0557】
【化206】
【0558】
ステップ-1: エチル2-(6-ブロモピリジン-2-イル)アセテート(XXVIa)
リチウムジイソプロピルアミド(110mL、2モル濃度、220mmol)の乾燥THF(500mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下-78℃で2-ブロモ-6-メチルピリジン(CAS:5315-25-3,15g、87mmol)を滴下添加し、得られた混合物を-78℃で30分間撹拌した。これに続いて炭酸ジエチル(CAS:105-58-8、26g、220mmol)を加え、混合物を-40℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液をNH4Clの飽和溶液(150mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(170mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～10%)を使用するシリカゲル(100～200)カラムクロマトグラフィーにより精製した。n-ヘキサン中7%酢酸エチルで溶出したピークを濃縮して、所望の生成物XXVIaを無色粘着性液体として得た。収率:12.2g(57%); LCMS C9H11BrNO2の計算値は246.00, 実測値, 246.15; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
【0559】
ステップ-2: エチル2-(6-ビニルピリジン-2-イル)アセテート(XXVIb)
エチル2-(6-ブロモピリジン-2-イル)アセテートXXVIa(3g、10.0mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(2g、11.0mol)及びリン酸三カリウム(4g、20mmol)の1,4ジオキサン(40mL)中溶液を、激しく撹拌しながらN2ガスで15分間パージした。反応液にPdCl2(dppf)(0.4g、0.6mmol)を加え、密封管を密閉し、120℃に16時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水(70mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(75mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュ(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中3%酢酸エチルで溶出したピークを濃縮して、所望の化合物XXVIbを無色粘着性液体として得た。収率:2.0g(90%); LCMS C11H14NO2の計算値は192.10, 実測値, 192.25; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.80 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.19 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
【0560】
ステップ-3: 2-(6-ビニルピリジン-2-イル)エタン-1-オール(XXVIc)
エチル2-(6-ビニルピリジン-2-イル)アセテートXXVIb(2g、10.0mmol)のメタノール(30mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(2g、50mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で30分間及び室温で6時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターし、これは反応が完結していることを示す。反応混合物に飽和NaHCO3溶液(50mL)を加え、酢酸エチル(75mL×2)で抽出した。有機層をブライン(35mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、XXVIcを無色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:1.2g(80%); LCMS C9H12NOの計算値は150.09, 実測値, 150.00; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.16 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J= 5.6 Hz, 2H).
【0561】
ステップ-4: 2-(6-ビニルピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネート(XXVId)
2-(6-ビニルピリジン-2-イル)エタン-1-オールXXVIc(1.2g、8.0mmol)のDCM(30mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(4.5mL、32mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、メシル-Cl(0.81mL、10.0mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターし、これは反応が完結していることを示す。反応混合物に水(30mL)を加え、DCM(30mL×3)で抽出した。有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、XXVIdを茶褐色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:1.7g(93%); LCMS C10H14NO3Sの計算値は228.08, 実測値, 228.20; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.60 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.22 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 2H), 3.21 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H).
【0562】
ステップ-5: 2-(2-アジドエチル)-6-ビニルピリジン(XXVIe)
2-(6-ビニルピリジン-2-イル)エチルメタンスルホネートXXVId(1.7g、7.5mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(1.5g、22mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を100℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、茶褐色粘着性液体を得た。粗生成物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～40%)を使用するコンビ-フラッシュ(シリカゲル230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製した。5%酢酸エチルで溶出したピークを濃縮して、所望の化合物XXVIeを無色粘着性液体として得た。収率:0.87g(67%); LCMS C9H11N4の計算値は175.10, 実測値, 175.25; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 1H), 6.22 (d, J= 17.6 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 6.8 Hz, 2H).
【0563】
ステップ-6: 2-(6-エチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XXVI)
RBフラスコ中、2-(2-アジドエチル)-6-ビニルピリジンXXVIe(0.87g、5.0mmol)をメタノール(30mL)に溶解し、窒素で10分間パージした。この溶液に炭素担持パラジウム(450mg、10%)を加えた。反応液を排気し、H2ガスで再度充填し、この手順を3～4回繰り返し、反応液をH2雰囲気を維持しながら室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、フレッシュなメタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、所望の化合物XXVIを淡黄色粘着性液体として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.67g(89%); LCMS C9H15N2の計算値は151.13, 実測値, 151.25; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.46 (m, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 3.09-2.73 (m, 6H), 1.28 (m, 3H).
2-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XXVII)の合成
【0564】
【化207】
【0565】
ステップ-1: 3-フルオロ-6-メチルピコリンアルデヒド(XXVIIa)
2方向のコルク栓、セプタム及び磁気撹拌子を備えた2ツ口RBフラスコに、N2下室温で2-ブロモ-3-フルオロ-6-メチルピリジン(CAS:374633-36-0;1.66g、8.74mmol)及び乾燥トルエン(10mL)を入れた。得られた混合物を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム(3.5mL、THF中2M、8.74mmol)を滴下添加し、適切なN2雰囲気下温度を-78℃に維持しながら反応混合物を撹拌した。これに続いてN2雰囲気下-78℃で乾燥DMF(1.92g、26.2mmol)をゆっくり加えた。反応液をN2雰囲気下-78℃で追加の1時間及び-50℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応を-78℃で飽和塩化アンモニウム溶液をゆっくり加えることによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の茶褐色半固体を得た。粗製物をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィー精製に供して、所望の化合物XXVIIaを灰白色固体として得た。収率:0.175g(14.4%); LCMS C7H7FNOの計算値は140.05, 実測値, 140.25; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.19 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).
【0566】
ステップ-2: (E)-3-フルオロ-6-メチル-2-(2-ニトロビニル)ピリジン(XXVIIb)
3-フルオロ-6-メチルピコリンアルデヒドXXVIIa(0.4g、3mmol)のDCM(4mL)中溶液に、N2下室温でトリエチルアミン(0.6g、6mmol)及びニトロメタン(0.2mL、3mmol)を加えた。反応液を室温で30分間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残渣をフレッシュな乾燥DCM(4mL)に溶解した。混合物をN2雰囲気下0℃に冷却し、TEA(1mL、9mmol)を加えた。これに続いてN2下0℃で塩化メシル(0.7mL、9mmol)をゆっくり加えた。反応液をN2下室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、水(10mL)を加え、得られた混合物をDCM(5mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、茶褐色半固体を得た。粗製物をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム(230～400)クロマトグラフィーに供して、所望の化合物XXVIIbを無色粘着性液体として得た。収率:93mg(20%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H).
【0567】
ステップ-3: 2-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XXVII)
2ツ口100mL丸底フラスコに、N2下乾燥ジエチルエーテルを入れ、溶媒を0℃に冷却した。これにLAH(1mL、THF中2M、2.0mmol)を加え、続いて1-(E)-3-フルオロ-6-メチル-2-(2-ニトロビニル)ピリジンXXVIIb(93mg、0.51mmol)の乾燥ジエチルエーテル:THF(1:1、2mL)中溶液を加えた。得られた混合物をN2下室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析を使用してモニターした。完結した後、反応液を0℃に冷却し、水(0.2mL)及び酢酸エチル(5mL)でクエンチした。溶液をセライトベッドに通して濾過した。ベッドを酢酸エチル、続いてDCM中10%MeOHで洗浄した。合わせた濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、XXVIIを茶褐色半固体の粗製物質として得た。得られた粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:47mg(60%)。
7-アミノ-2-エチル-3-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXVIII)の合成
【0568】
【化208】
【0569】
ステップ-1: 2-メチル-3-オキソペンタンニトリル(XXVIIIa)
リチウムジイソプロピルアミド(110mL、2M、60mmol)の乾燥THF(56mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下-78℃でプロピオニトリル(CAS:107-12-0;4mL、60mmol)を滴下添加し、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。これに続いてプロピオン酸エチル(CAS:105-37-3;6mL、50mmol)を加え、反応液を-78℃で追加の1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液をNH4Clの飽和溶液(20mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体として得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～10%)を使用するシリカゲル(100～200)カラムクロマトグラフィーにより精製した。n-ヘキサン中7%酢酸エチルで溶出したピークを濃縮して、所望の生成物XXVIIIaを無色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:4.3g(71%)。
【0570】
ステップ-2: 5-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(XXVIIIb)
2-メチル-3-オキソペンタンニトリルXXVIIIa(4.3g、39mmol)のエタノール(4mL)中撹拌溶液に、室温でヒドラジン水和物(1:1)(2.9g、58mmol)を加え、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、溶媒を除去した。得られた残渣を水(50mL)に溶解し、DCM中10%メタノール(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物XXVIIIbを黄色がかった粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:5.4g(69%)。
【0571】
ステップ-3: 7-アミノ-2-エチル-3-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXVIIIc)。
5-エチル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンXXVIIIb(5.4g、32mmol)のピリジン(30mL)中撹拌溶液に、2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルIa(4.0g、32mmol)を加えた。次いで反応混合物を120℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、次いで氷冷水(100mL)中に注ぎ入れた。生成した固体を濾過し、氷冷水で洗浄した。固体を真空乾燥して、所望の生成物XXVIIIcを灰白色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:5.3g(68%); LCMS C11H14N5Sの計算値は248.32, 実測値, 248.20; [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.19 (bs, 2H), 2.75 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.3 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
【0572】
ステップ-4: 7-アミノ-2-エチル-3-メチル-5-(メチルスルホニル)-1,2-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXVIII)。
7-アミノ-2-エチル-3-メチル-5-(メチルチオ)-1,2-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXVIIIc(5.4g、22mmol)のDCM(60mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でmCPBA(15g、87mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物をNaHCO3(50mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物XXVIIIを灰白色固体として得た。得られた固体をn-ヘキサン(10mL×2)で洗浄した。粗製の固体を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:1.0g(18%);C11H16N5O2SとしてのLCMS計算値は282.33、[M+H]+、実測値、280.25;[M+H]-2
7-アミノ-2-シクロプロピル-3-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXIX)の合成
【0573】
【化209】
【0574】
ステップ-1: 3-シクロプロピル-2-メチル-3-オキソプロパンニトリル(XXIXa)
LDA(30mL、2M、50mmol)の乾燥THF(70mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下-78℃でプロペノニトリル(CAS:107-12-0;3g、50mmol)のTHF(20mL)中溶液を加え、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。これに続いてエチルシクロプロパンカルボキシレート(6g、50mmol)を加え、混合物を-70℃で1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液をNH4Clの飽和溶液(50mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、XXIXaを薄茶褐色粘着性液体として得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。収率:4.5g(70%)。
【0575】
ステップ-2: 5-シクロプロピル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(XXIXb)
3-シクロプロピル-2-メチル-3-オキソプロパンニトリルXXIXa(4.2g、34mmol)のエタノール(50mL)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(3.3mL、50質量%、34mmol)を加え、反応混合物を90℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質XXIXbを更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。収率:4.2g(90%);C7H12N3としてのLCMS計算値は138.20、実測値、138.25;[M+H]+
【0576】
ステップ-3: 7-アミノ-2-シクロプロピル-3-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXIXc)
2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルIa(5.2g、31mmol)のピリジン(35mL)中撹拌溶液に、5-シクロプロピル-4-メチル-1H-ピラゾール-3-アミンXXIXb(4.2g、31mmol)を加え、反応混合物をN2雰囲気下120℃で1時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(50mL)中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、乾燥し、酢酸エチル(10%)とn-ヘキサン(90%)との冷却混合物で洗浄し、真空乾燥して、所望の化合物を淡黄色固体として得た。得られた粗製の化合物XXIXcを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:4.1g(52%);C12H14N5SとしてのLC_MS計算値は260.34、実測値、260.20;[M+H]+
【0577】
ステップ-4: 7-アミノ-2-シクロプロピル-3-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXIX)
7-アミノ-2-シクロプロピル-3-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXIXc(1g、4mmol)のDCM(20mL)中溶液に、N2雰囲気下0℃でmCPBA(4g、60質量%、20mmol)を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、飽和NaHCO3溶液(50ml)を加え、混合物を15分間激しく撹拌した。有機層を分離し、フレッシュな飽和NaHCO3溶液(50mL×3)で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、所望の化合物を淡黄色固体として得た。化合物XXIXを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.35g(30%);C12H14N5O2SとしてのLC_MS計算値は292.34、実測値、292.20;[M+H]+
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXX)の合成
【0578】
【化210】
【0579】
ステップ-1: 2-エチル-4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリル(XXXa)
LiHMDS(2.4g、14mmol)のTHF(200mL)中溶液に、不活性雰囲気下-78℃でTHF(4mL)中のブチロニトリル(1.0g、14mmol)を滴下添加し、反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。これに続いて-78℃でエチル2,2-ジフルオロアセテート(1.6g、13mmol)を滴下添加し、反応混合物を2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XXXaを薄茶褐色粘着性液体として得た。収率:1.2g(57%);C6H6F2NOとしてのLC_MS計算値は147.11、実測値、146.12;[M-H]-。
【0580】
ステップ-2: 5-(ジフルオロメチル)-4-エチル-1H-ピラゾール-3-アミン(XXXb)
2-エチル-4,4-ジフルオロ-3-オキソブタンニトリルXXXa(1.2g、8.2mmol)のエタノール(40mL)中撹拌溶液に、室温でヒドラジン水和物(1:1)(0.49g、9.8mmol)を加え、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して、溶媒を除去した。得られた残渣を水(30mL)に溶解し、DCM中10%メタノール(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製物質XXXbを得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。C6H9F2N3としてのLCMS計算値は161.15実測値160.10;[M-H]-。
【0581】
ステップ-3: 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXXc)
5-(ジフルオロメチル)-4-エチル-1H-ピラゾール-3-アミンXXXb(0.6g、4mmol)のピリジン(2mL)中撹拌溶液に、2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルIa(0.8g、4mmol)を加え、反応混合物を120℃で2.5時間加熱した(ガード管を使用)。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(100mL)中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、冷水で洗浄した。得られた固体を乾燥し、トルエンと共沸させて、表題化合物を淡黄色固体として得た。粗製物をn-ヘキサン中0～30%酢酸エチルを使用することによるシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XXXcを淡黄色固体として得た。収率:0.5g(50%); LCMS C11H11F2N5Sの計算値は283.29, 実測値, 284.20; [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.77 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.29 (t, J=8.0 Hz 3H).
【0582】
ステップ-4: 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXX)
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXXc(0.5g、2mmol)のDCM(50ml)中撹拌溶液に、0℃でmCPBA(1g、7mmol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物をNaHCO3水溶液(50ml)でクエンチし、DCM(50ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物XXXを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.3g(50%); LC_MS C11H11F2N5O2Sの計算値は315.28, 実測値, 316.20; [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.84-2.78 (m,2H), 1.23 (t, J=8 Hz 3H).
2-(6-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XXXI)の合成
【0583】
【化211】
【0584】
ステップ-1: (1-(6-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル)メタノール(XXIIa)
エチル1-(6-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXIIb(2.2g、8.1mmol)のTHF(88mL)中溶液に、N2雰囲気下0℃でDIBAL-H(18mL、1M、18mmol)を加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物をNH4Clの飽和溶液(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(50ml)を加えた。得られた固体をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物XXXIaを淡黄色粘着性液体として得た。収率:1.68g(90%); LCMS C9H10BrNOの計算値は228.08, 実測値, 230.10; [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 7.64 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8 Hz, 1H), 4.82 (t, J= 8 Hz, 1H), 3.71(d, J= 8 Hz 2H), 1.07-1.04(m, 2H), 0.94-0.91(m,2H).
【0585】
ステップ-2: 2-ブロモ-6-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)ピリジン(XXXIb)
(1-(6-ブロモピリジン-2-イル)シクロプロピル)メタノールXXXIa(1.68g、7.37mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ナトリウム(482mg、55質量%、11.0mmol)を加え、得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。これに続いてヨウ化メチル(0.55mL、8.84mmol)を加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を氷冷水(20mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、XXXIbを薄茶褐色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:1.79g(99%); LCMS C10H12BrNOの計算値は242.12, 実測値, 242.15; [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.42 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.65 (S, 2H), 3.4 (S, 3H), 1.63-1.31 (m, 2H),1.26-0.96 (m,2H)
【0586】
ステップ-3: 2-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-6-ビニルピリジン(XXXIc)
2-ブロモ-6-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)ピリジンXXXIb(0.8g、3mmol)の1,4-ジオキサン(15mL)中溶液に、ビニルボロン酸ピナコールエステル(0.6mL、4mmol)及びリン酸三カリウム(1g、7mmol)を加え、激しく撹拌しながらN2ガスで15分間パージした。これに続いてPdCl2(dppf)(0.1g、0.2mmol)を加え、120℃に16時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで水(70mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をヘキサン中酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュ(230～400、120g充填)カラムクロマトグラフィーにより精製し、ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出したピークを濃縮して、所望の化合物XXXIcを灰白色固体として得た。収率:0.42g(70%); LCMS C12H15NOの計算値は189.26, 実測値, 190.25; [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55-7.51 (m, 2H), 7.06 (d, J= 4 Hz, 1H), 6.74 (t, J= 8 Hz, 1H), 6.18 (d, J=16 Hz 1H), 5.38 (d, J=8 Hz 1H), 3.72 (S, 2H),3.40 (S, 3H),1.35(d, J= 4 Hz, 2H), 0.93(t, J= 4 Hz, 2H),
【0587】
ステップ-4: 6-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)ピコリンアルデヒド(XXXId)
2-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-6-ビニルピリジンXXXIc(0.425g、2.25mmol)のTHF(9mL)及び水(20mL)中溶液に、四酸化オスミウムの溶液(0.06mL、1.12mmol)を加え、反応液を室温で30分間撹拌した。これに続いて過ヨウ素酸ナトリウム(720mg、3.37mmol)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、XXXIdを茶褐色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:290mg(67.5%); LCMS C11H14NO2の計算値は191.23, 実測値, 192.25; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.97 (S, 1H), 7.76-7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.74 (S, 2H), 3.43(S, 3H), 1.43 (t, J= 4 Hz, 2H), 1.02 (t, J= 4 Hz, 2H).
【0588】
ステップ-5: (E)-2-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-6-(2-ニトロビニル)ピリジン(XXXIe)
6-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)ピコリンアルデヒドXXXId(0.6g、3mmol)のDCM(12mL)中溶液に、不活性雰囲気下0℃でニトロメタン(0.2mL、4mmol)、トリエチルアミン(2mL、20mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。(CHO-OH)が完結した後、DCMを減圧下で蒸発させて、茶褐色粘着性液体を得た。これにN2ガス下0℃でDCM(10mL)中のメシル-Cl(0.7mL、9mmol)及びトリエチルアミン(2mL、20mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターし、これは反応が完結していることを示した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、
XXXIeを茶褐色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.7g(99%);C12H15N2O3としてのLCMS計算値は234.26、実測値、235.25;[M+H]+。
【0589】
ステップ-6: 2-(6-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(XXXI)
LiAlH4(0.06g、2mmol)の乾燥ジエチルエーテル(20mL)中溶液に、不活性雰囲気下0℃で乾燥ジエチルエーテル(7mL)中の(E)-2-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)-6-(2-ニトロビニル)ピリジンXXXIe(0.4g、2mmol)を加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(1mL)でクエンチした。得られた混合物に15%KOH溶液を加え、10分間撹拌した。酢酸エチル(25ml)を加え、室温で20分間撹拌した。得られた混合物をセライトベッドに通して濾過し、残渣を酢酸エチル(50ml×4)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物XXXIを淡茶褐色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.34g(99%)。
2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(XXXII)の合成
【0590】
【化212】
【0591】
ステップ-1: エチル2-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-メチルプロパノエート(XXXIIa)
エチル2-(6-ブロモピリジン-2-イル)アセテート(CAS:955369-63-8;1g、4mmol)のTHF(15mL)中溶液を0℃に冷却し、カリウムtert-ブトキシド(1g、10mmol)を加え、得られた混合物をN2雰囲気下30分間撹拌した。次いでヨウ化メチル(1mL、20mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水(25mL)を加えた。溶液を酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(200～300)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物XXXIIaを無色粘着性液体として得た。収率:1.18g(100%);C11H15BrNO2としてのLCMS計算値は274.03、実測値、274.15;[M+H]+。
【0592】
ステップ-2: エチル2-メチル-2-(6-ビニルピリジン-2-イル)プロパノエート(XXXIIb)
エチル2-(6-ブロモピリジン-2-イル)-2-メチルプロパノエートXXXIIa(1g、4mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(0.5g、4mmol)及びリン酸三カリウム(1g、6mmol)の1,4ジオキサン(20mL)中溶液を、激しく撹拌しながらN2ガスで15分間パージした。反応液にPdCl2(dppf)(0.1g、0.2mmol)を加え、密封管を密閉し、120℃に16時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水(70mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製し、n-ヘキサン中5%酢酸エチルで溶出したピークを濃縮して、所望の化合物XXXIIbを灰白色固体として得た。収率:0.73g(90%); LCMS C13H17NO2の計算値は220.17, 実測値, 220.20; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.25 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.42 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【0593】
ステップ-3: エチル2-(6-ホルミルピリジン-2-イル)-2-メチルプロパノエート(XXXIIc)
エチル2-メチル-2-(6-ビニルピリジン-2-イル)プロパノエートXXXIIb(0.73g、3.3mmol)のTHF(14mL)及び水(25mL)中溶液に、2.5質量%四酸化オスミウム(680μL、0.33mmol)のイソプロパノール中溶液を加え、反応液を室温で30分間撹拌した。次いで、メタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.1g、5.0mmol)を加え、反応液を追加の1時間撹拌した。混合物を水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で蒸発させて、XXXIIcを茶褐色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.503g(68%); LCMS C12H16NO3の計算値は222.12, 実測値, 222.20; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.03 (s, 1H), 7.83 (d, J=3.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J=4.4 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【0594】
ステップ-4: エチル(E)-2-メチル-2-(6-(2-ニトロビニル)ピリジン-2-イル)プロパノエート(XXXIId)
エチル2-(6-ホルミルピリジン-2-イル)-2-メチルプロパノエートXXXIIc(506mg、2.29mmol)のDCM(15mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、ニトロメタン(168mg、2.74mmol)、トリエチルアミン(1.16g、1.59mL、11.4mmol)をN2雰囲気下で加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、茶褐色粘着性液体を得た。反応混合物にフレッシュなDCM(10mL)を加え、0℃に冷却した。これに続いてN2雰囲気下メタンスルホニルクロリド(786mg、6.86mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(20mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、XXXIIdを茶褐色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.6g(99.3%); LCMS C13H17N2O4の計算値は265.12, 実測値, 265.20; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03-7.89 (m, 2H), 7.75 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【0595】
ステップ-5: 2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(XXXII)
水素化アルミニウムリチウム(9mL、1モル濃度、9mmol)の乾燥ジエチルエーテル(50mL)中溶液を0℃に冷却した。得られた混合物にエチル(E)-2-メチル-2-(6-(2-ニトロビニル)ピリジン-2-イル)プロパノエートXXXIId(0.6g、2mmol)の乾燥ジエチルエーテル(10mL)中溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターし、これは反応が完結していることを示した。反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(1mL)を滴下添加した。得られた混合物に15%KOH溶液(5mL)を滴下添加し、続いて酢酸エチル(50mL)を滴下添加した。得られた混合物を室温で15～20分間激しく撹拌した。反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、残渣をフレッシュな酢酸エチル(50mL×3)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物XXXIIを薄茶褐色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.4g(100%)。
2-(3-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(XXXIII)の合成。
【0596】
【化213】
【0597】
ステップ-1: エチル2-(3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエート(XXXIIIa)。
エチル2-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエートXVIIIa(1.0g、4.8mmol)のエタノール(10mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(90mg、2.4mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、反応の進行をTLC分析(極性スポット)によりモニターした。反応混合物を水1mLで希釈し、溶媒を真空下で除去した。残渣に水(10mL)を加え、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物XXXIIIaを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.9g(90%); LCMS C10H17N2O3の計算値は213.13, 実測値, 213.25; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.16 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.84 (s, 6H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
【0598】
ステップ-2: エチル2-(3-(ブロモメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエート(XXXIIIb)。
エチル2-(3-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエートXXXIIIa(0.2g、0.9mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液を、不活性雰囲気下0℃に冷却し、PBr3(0.1mL、1mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLC分析(低極性スポット)によりモニターした。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(10mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～10%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)コンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物XXXIIIbを淡黄色粘着性液体として得た。収率:0.16g(53%); LCMS C10H16BrN2O2の計算値は275.04, 実測値, 275.15; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 4.16 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.84 (s, 6H), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
【0599】
ステップ-3: エチル2-(3-(アジドメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエート(XXXIIIc)。
エチル2-(3-(ブロモメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエートXXXIIIb(400mg、1.45mmol)のDMF(4mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(123mg、1.89mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～2%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュ(230～400メッシュ)により精製して、所望の化合物XXXIIIcを淡黄色粘着性液体として得た。収率:0.17g(49.3%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.33(s, 2H), 4.16 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.20 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
【0600】
ステップ-4: エチル2-(3-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエート(XXXIIId)。
エチル2-(3-(アジドメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエートXXXIIIc(170mg、0.717mmol)のエタノール(5mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下Pd/C(76.3mg、10%、0.717mmol)を加えた。反応液を排気し、H2ガスで再度充填した。手順を3～4回繰り返し、H2風船圧下室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析(極性スポット)によりモニターした。完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、ベッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中0～5%メタノールを使用するシリカゲルフラッシュ(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XXXIIIdを淡黄色液体として得た。収率:0.15g(99.3%); LCMS C10H18N3O2の計算値は212.14, 実測値, 212.30; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.07 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.12 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
【0601】
ステップ-5: 2-(3-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(XXXIII)。
LAH(2.84mL、1M、2.84mmol)の乾燥ジエチルエーテル(20mL)中撹拌溶液に、0℃でエチル2-(3-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエートXXXIIId(150mg、0.710mmol)のジエチルエーテル(5ML)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水(0.15mL)、15%NaOH(0.15mL)で、次いで酢酸エチル(10mL)でクエンチした。残渣をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル(50mL×3回)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物XXXIIIを淡黄色液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.12g(100%)。
(1-(2-(2-アミノエチル)チアゾール-4-イル)シクロプロピル)メタノール(XXXIV)の合成
【0602】
【化214】
【0603】
ステップ-1: エチル2-(2-ブロモチアゾール-4-イル)アセテート(XXXIVa)
エチル2-(2-アミノチアゾール-4-イル)アセテート(CAS:53266-94-7、1.0g、5.4mmol)のACN(10mL)中撹拌溶液に、亜硝酸tert-ブチル(0.84g、0.97mL、8.2mmol)を加え、反応混合物を60℃で30分間撹拌した。次いで臭化銅(I)(0.77g、5.4mmol)を加え、反応液を75℃で2時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、残渣をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物を淡黄色粘着性液体として得た。収率:0.45g(34.0%); LCMS C7H9BrNO2Sの計算値は249.96; 実測値250.00 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.18 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0604】
ステップ-2: エチル1-(2-ブロモチアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXXIVb)
エチル2-(2-ブロモチアゾール-4-イル)アセテートXXXIVa(200mg、0.80mmol)のDMF(2mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、NaH(42.2mg、1.76mmol)を不活性雰囲気下少しずつ加えた。これに続いて1,2-ジブロモエタン(330mg、1.76mmol)を10分かけて滴下添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)により抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で濃縮して、所望の化合物XXXIVbを薄茶褐色粘着性液体として得た。収率:160mg(72%); LCMS C9H11BrNO2Sの計算値は277.97; 実測値278.10 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.50-1.49 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0605】
ステップ-3: エチル1-(2-ビニルチアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXXIVc)
エチル1-(2-ブロモチアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXXIVb(2.2g、8.0mmol)の1,4-ジオキサン(40mL)中撹拌溶液に、トリフルオロ(ビニル)-l4-ボラン、カリウム塩(1.2g、8.8mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで10分間パージした。これに続いてリン酸カリウム(2.5g、12mmol)を加え、混合物を5分間更にパージした後、PdCl2(dppf)(0.29g、0.40mmol)を加えた。密封管を密閉し、120℃で3時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応マスを真空下で濃縮し、残渣をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物XXXIVcを薄茶褐色液体として得た。収率:1.1g(61%); LCMS C11H14NO2Sの計算値は224.08; 実測値224.15 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (s, 1H), 6.77 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.50-1.47 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 3H).
【0606】
ステップ-4: エチル1-(2-ホルミルチアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXXIVd)
エチル1-(2-ビニルチアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXXIVc(1.1g、4.9mmol)のTHF:水(2:1;16.5mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、四酸化オスミウム(15.75mL、水中4%、2.5mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで過ヨウ素酸ナトリウム(1.6g、7.4mmol)を加え、反応液を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を0～10%酢酸エチル/n-ヘキサンを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物XXXIVdを淡黄色粘着性液体として得た。収率:1.0g(90%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.92 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.28-1.22 (m, 3H).
【0607】
ステップ-5: エチル(E)-1-(2-(2-ニトロビニル)チアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XXXIVe)
エチル1-(2-ホルミルチアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXXIVd(1.1g、4.9mmol)のDCM(14mL)中撹拌溶液に、TEA(2.0mL、15mmol)及びニトロメタン(0.53mL、9.8mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をフレッシュなDCM(14mL)に直ちに溶解し、得られた混合物を0℃に冷却した。TEA(2.0mL、15mmol)及びメシル-Cl(0.76mL、9.8mmol)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応をNaHCO3の飽和溶液でクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物XXXIVeを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:1.2g(92.3%); LCMS C11H13N2O4Sの計算値は269.06; 実測値269.15 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (m, 1H), 7.81 (s, J = 13.2 Hz,1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.72 (q, J = 3.6 Hz, 2H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.29-1.24 (m, 3H).
【0608】
ステップ-6: (1-(2-(2-アミノエチル)チアゾール-4-イル)シクロプロピル)メタノール(XXXIV)
エチル(E)-1-(2-(2-ニトロビニル)チアゾール-4-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXXXIVe(1.2g、4.5mmol)の乾燥ジエチルエーテル(25mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、LiAlH4溶液(18mL、1M、18mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応を氷冷水(1mL)、15%NaOH溶液(1mL)でクエンチした。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、酢酸エチル(20mL)をゆっくり加えた。混合物を10分間撹拌した後、これをセライトベッドに通した。ベッドを酢酸エチル(100mL×3)で徹底的に洗浄し、合わせた濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物XXXIVを淡黄色粘着性液体として得た。収率:0.79g(78.6%)。
2-(3-(2-アミノエチル)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(XXXV)の合成
【0609】
【化215】
【0610】
ステップ-1: エチル4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(XXXVa)
エチル1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(CAS:5932-27-4、1g、7.0mmol)のアセトニトリル(15mL)中撹拌溶液に、セレクトフルオル(4g、11.3mmol)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下65℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XXXVaを灰白色固体として得た。収率:0.5g(50%); NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.95 (bs, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.46 - 4.41 (m, 2H) 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
【0611】
ステップ-2: (4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール(XXXVb)
LiAlH4(15.2mL、THF中1M、15.2mmol)のジエチルエーテル(20mL)中溶液を0℃に冷却し、不活性雰囲気下エチル4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートXXXVa(600mg、3.79mmol)のジエチルエーテル(5mL)中溶液を滴下添加した。反応液を室温で1時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を氷浴で冷却し、水(3.6mL)及び15%NaOH(0.6mL)を滴下添加してクエンチした。得られた混合物に酢酸エチル(50mL)を加え、室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をフレッシュな酢酸エチル(50mL×2)で徹底的に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物XXXVbを淡黄色液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.40g(90%)。C4H5FN2OとしてのLCMS計算値は116.10、実測値115.00;[M-H]+。
【0612】
ステップ-3: 4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(XXXVc)
(4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-イル)メタノールXXXVb(400mg、3.45mmol)のTHF(20mL)中撹拌溶液に、0℃でMnO2(15.0g、172mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下50℃で48時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトベッドに通して濾過した。ベッドをフレッシュな酢酸エチル(10mL×3)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物XXXVcを淡黄色液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.39g(99%)。C4H3FN2OとしてのLC_MS計算値は114.02、実測値113.10;[M-H]+。
【0613】
ステップ-4: エチル2-(4-フルオロ-3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエート(XXXVd)
4-フルオロ-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドXXXVc(400mg、3.51mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(2.28g、7.01mmol)を加え、続いてエチル-2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(821mg、4.21mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を氷冷水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をn-ヘキサン中0～5%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XXXVdを無色液体として得た。収率:0.9g(100%); NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.93 (s, 1H), 7.51- 7.49 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 2H) 1.86 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0614】
ステップ-5: エチル(E)-2-(4-フルオロ-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエート(XXXVe)
エチル2-(4-フルオロ-3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエートXXXVd(800mg、3.51mmol)のトルエン(20mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下ニトロメタン(2.84mL、52.6mmol)及び酢酸アンモニウム(405mg、5.26mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、1N HCl(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～2%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XXXVeを黄色固体として得た。収率:0.5g(52%); NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94- 7.93 (m, 1H), 7.69-7.64 (m, 1 H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 2H) 1.83 (s, 6H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0615】
ステップ-6: 2-(3-(2-アミノエチル)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(XXXV)
LiAlH4(7.37mL、THF中1M、7.37mmol)のジエチルエーテル(80mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下エチル(E)-2-(4-フルオロ-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパノエートXXXVe(500mg、1.84mmol)のジエチルエーテル(10mL)中溶液を滴下添加した。反応液を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(0.5mL)、15%NaOH(0.5mL)でクエンチし、再度水(1.5mL)を加えた。得られた混合物に酢酸エチル(30mL)を加え、30分間撹拌した。混合物を濾過し、残渣をフレッシュな酢酸エチル(100mL×3)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物XXXVを淡黄色液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.35g(94%)。
7-アミノ-3-ブロモ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXXVI)の合成
【0616】
【化216】
【0617】
ステップ-1: 7-アミノ-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXXVIa)
5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(CAS:31230-17-8、2g、20mmol)のピリジン(50mL)中溶液に、2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルIa(4g、20mmol)を加え、120℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、水(500mL)を加え、固体を濾過して、粗製の化合物XXXVIaをピンク色固体として得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:3.9g、(90.0%); LCMS C9H9N5Sの計算値は219.06; 実測値: 220.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.68 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 2.52 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H).
【0618】
ステップ-2: 7-アミノ-3-ブロモ-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXXVIb)
7-アミノ-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXXVIa(1.89g、8.62mmol)のアセトニトリル(25mL)中溶液に、0℃でN-ブロモスクシンイミド(1.89g、10.6mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、水(50mL)を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物XXXVIbを茶褐色固体として得た。粗製の化合物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。収率:1.9g、(74.0%); LCMS C9H8BrN5Sの計算値は296.97; 実測値: 298.15 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.27 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.43 (s, 3H).
【0619】
ステップ-3: 7-アミノ-3-ブロモ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXXVI)
7-アミノ-3-ブロモ-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXXVIb(0.8g、2.68mmol)のアセトニトリル(15mL)中溶液に、0℃でmCPBA(2.31g、13.4mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を重炭酸ナトリウム(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物XXXVIを茶褐色固体として得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:600mg、(67.7%);C9H8BrN5O2SとしてのLCMS計算値は328.96;実測値:332[M+H]+。
2-(1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミン(XXXVII)の合成
【0620】
【化217】
【0621】
ステップ-1: (1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メタノール(XXXVIIa)
シクロプロパン-1,1-ジイルジメタノール(CAS:39590-81-3、5g、0.05mol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、イミダゾール(5g、0.07mol)を加え、室温で10分間撹拌し、次いで反応混合物を0℃に冷却し、続いて窒素雰囲気下TBDMS-Cl(7g、0.05mol)を滴下添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(50mL)でクエンチし、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中(0～30%)酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物XXXVIIaを無色液体として得た。収率:5.0g(50%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.61 (s, 2H), 3.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.53-0.50 (m, 2H), 0.47-0.43 (m, 2H). 0.07 (s, 6H).
【0622】
ステップ-2: ((1-(ブロモメチル)シクロプロピル)メトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(XXXVIIb)
(1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メタノールXXXVIIa(4g、20mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(7g、30mmol)を加え、室温で20分間撹拌し、次いで反応混合物を0℃に冷却し、続いて窒素雰囲気下四臭化炭素(9g、30mmol)を滴下添加した。次いで反応液を室温で1時間撹拌し、反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、DCM(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中(0～20%)酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物XXXVIIbを無色液体として得た。収率:4.0g(80%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.56 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 0.93-0.89 (m, 9H), 0.74-0.71 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H). 0.07 (s, 6H).
【0623】
ステップ-3: 1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(XXXVIIc)
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(1g、10mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(7g、20mmol)を加え、室温で20分間撹拌し、次いで反応混合物を0℃に冷却し、続いて窒素雰囲気下((1-(ブロモメチル)シクロプロピル)メトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランXXXVIIb(3g、10mmol)を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で16時間撹拌し、反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中(0～20%)酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物XXXVIIcを無色液体として得た。収率:1.5g(50%)。LCMS C15H26N2O2Siの計算値は294.17; 実測値295.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.97 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.70-0.68 (m, 2H), 0.58-0.56 (m, 2H). 0.02 (s, 6H).
【0624】
ステップ-4: (E)-1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール(XXXVIId)
1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドXXXVIIc(1.5g、5.1mmol)のトルエン(50mL)中撹拌溶液に、ニトロメタン(4.7g、4.1mL、76mmol)を加え、室温で10分間撹拌し、続いて酢酸アンモニウム(0.59g、7.6mmol)を加え、次いで反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、1N HCl(50mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中(0～30%)酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物XXXVIIdを薄黄色固体として得た。収率:1.15g(65%)。LCMS C16H27N3O3Siの計算値は337.18; 実測値338.20 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.67 (m, 2H), 0.55 (m, 2H). 0.02 (s, 6H).
【0625】
ステップ-5: 2-(1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミン(XXXVII)
水素化アルミニウムリチウム(0.01L、THF中1.0モル濃度、10mmol)のジエチルエーテル(70mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下0℃で(E)-1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾールXXXVIId(1.15g、3.41mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水1.2mL及び15%KOH溶液1.2mLを加え、次いで室温で更に30分間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、ブフナー漏斗に通して濾過し、固体を酢酸エチル250mLで徹底的に洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物XXXVIIを薄黄色液体として得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.81g(100%)。C16H31N3OSiとしてのLCMS計算値は309.22;実測値:310.30[M+H]+。
2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オール(XXXVIII)の合成
【0626】
【化218】
【0627】
ステップ-1: エチル2,2-ジフルオロ-2-(6-ホルミルピリジン-2-イル)アセテート(XXXVIIIa)
6-ブロモピコリンアルデヒド(CAS:34160-40-2、1g、5mmol)のDMSO(5mL)中溶液に、テフロン（登録商標）製ネジ止めを有する密封管中N2下室温で銅(0.8g、0.01mol)及びエチル2-ブロモ-2,2-ジフルオロアセテート(CAS:667-27-6、1g、7mmol)を加えた。密封管を密閉し、反応混合物を100℃で2時間撹拌した。反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル50mL及び1.3モル濃度のリン酸二水素カリウム溶液50mLを加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。固体を濾別し、酢酸エチル(30mL×2)で徹底的に洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中0～6%EtOAcを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物XXXVIIIaを灰白色固体として得た。収率:0.93g(80%)。LCMS C10H9F2NO3の計算値は229.05; 実測値230.15 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9.95 (bs, 1H), 8.35-8.13 (m, 3H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0628】
ステップ-2: エチル(E)-2,2-ジフルオロ-2-(6-(2-ニトロビニル)ピリジン-2-イル)アセテート(XXXVIIIb)の合成
エチル2,2-ジフルオロ-2-(6-ホルミルピリジン-2-イル)アセテートXXXVIIIa(930mg、4.06mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、N2下室温でトリエチルアミン(1.13mL、8.12mmol)及びニトロメタン(263μL、4.87mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、DCMを濃縮乾固し、残渣を次のステップにそのまま直ちに使用した。粗製物のエチル2,2-ジフルオロ-2-(6-(1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)ピリジン-2-イル)アセテート(1.177g、4.06mmol)のDCM(25mL)中溶液に、トリエチルアミン(1.70mL、12.17mmol)を加え、0℃に冷却し、続いてメタンスルホニルクロリド(1.394g、1.226mL、12.17mmol)を滴下添加した。反応液を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(25mL)でクエンチし、DCM(20×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン25mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通し、減圧下で濃縮した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中0～6%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物XXXVIIIbを茶褐色粘着性液体として得た。収率:0.77g(70%)。LCMS C11H10F2N2O4の計算値は272.06; 実測値273.15 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.26-7.97 (m, 5H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
【0629】
ステップ-3: 2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オール(XXXVIII)の合成
水素化アルミニウムリチウム(11.3mL、THF中1.0モル濃度、11.3mmol)のジエチルエーテル(10mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下0℃で(E)-2,2-ジフルオロ-2-(6-(2-ニトロビニル)ピリジン-2-イル)アセテートXXXVIIIb(0.770g、2.83mmol)のジエチルエーテル(5mL)中溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水0.7mL及び15%KOH溶液0.7mLを加え、次いで室温で更に30分間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、濾過し、固体を酢酸エチル100mLで徹底的に洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物XXXVIIIを薄茶褐色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.56g(98%)。C9H12F2N2OとしてのLCMS計算値は202.09;実測値203.25[M+H]+。
(2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール(XXXIX)の合成
【0630】
【化219】
【0631】
ステップ-1: エチルシクロブタ-1-エン-1-カルボキシレート(XXXIXa)
DBU(54mL、312.3mmol)のトルエン(50mL)中撹拌溶液を、150℃で20分間加熱し、不活性雰囲気下エチル1-ブロモシクロブタン-1-カルボキシレート(CAS:35120-18-4、5.0g、52.050mmol)をセプタムに通して滴下添加した。反応混合物を110℃で3.5時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(200mL)で希釈した。混合物をn-ヘキサン(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHSO4水溶液(100mL)で、続いて水(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、室温で濃縮した(20℃、100mbar真空)。(注釈:-所望の生成物は揮発性があり、回転蒸発器上で濃縮する間受器に通過する;化合物)。粗製の化合物XXXIXa(化合物+多少量のトルエン)を定量的収率と仮定することにより次のステップに使用した。
【0632】
ステップ-2: エチル2-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボキシレート(XXXIXb)
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1、5.0g、52mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液にK2CO3(14g、100mmol)を加え、反応混合物を不活性雰囲気下0℃に冷却した。これに続いて上記エチルシクロブタ-1-エン-1-カルボキシレートXXXIXa(16g、78mmol)とトルエンとの混合物を滴下添加した。得られた混合物を室温で48時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を氷冷水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～5%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュ(230～400シリカ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XXXIXbを無色粘着性液体として得た。収率:1.4g(10%); LCMS C11H14N2O3の計算値は222.10; 実測値223.05 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.99 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.46-2.44 (m, 1H), 2.31-2.26 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0633】
ステップ-3: エチル(E)-2-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボキシレート(XXXIXc)
エチル2-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボキシレートXXXIXb(1.4g、6.3mmol)のトルエン(20mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下ニトロメタン(5.1mL、94mmol)及び酢酸アンモニウム(0.73g、9.4mmol)を加えた。得られた反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、1N HCl(100mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(300mL×3)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～5%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュ(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XXXIXcを淡黄色粘着性液体として得た。収率:1.2g(71%); LCMS C12H15N3O4の計算値は265.10; 実測値267.30 [M+1] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): - δ 7.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0634】
ステップ-4: (2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール(XXXIX)
LiAlH4(18mL、THF中1モル濃度、18mmol)のジエチルエーテル(100mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でエチル(E)-2-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボキシレートXXXIXc(1.2g、4.5mmol)のジエチルエーテル(50mL)中溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、1時間撹拌した。反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(1.2mL)及び15%KOH(1.2mL)でクエンチした。混合物を5分間撹拌し、水(2.4mL)を再度加えた。残渣を濾過し、酢酸エチル(200mL×3)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物XXXIXを淡黄色液体として得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:1.1g(88%)。
3-(2-アミノエチル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(XL)の合成
【0635】
【化220】
【0636】
ステップ-1: (E)-2-メトキシ-3-(2-ニトロビニル)ピリジン(XLa)
2-メトキシニコチンアルデヒド(CAS:71255-09-9、5.50g、40.1mmol)のトルエン(60mL)中撹拌溶液に、酢酸アンモニウム(4.64g、60.2mmol)及びニトロメタン(32.4mL、602mmol)を加えた。反応液を110℃で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物を黄色固体として得た。収率:4.5g(62%)。LCMS C8H8N2O3の計算値は180.05, 実測値181.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.28-8.26 (m, 1H), 8.02-7.92 (m, 2H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 1H). 4.10 (s, 3H).
【0637】
ステップ-2: 2-(2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-アミン(XLb)
(E)-2-メトキシ-3-(2-ニトロビニル)ピリジンXLa(8.5g、47mmol)のジエチルエーテル(170mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でLiAlH4(141mL、THF中1M、140mmol)を20分かけて滴下添加した。反応液を室温で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(17mL)で、続いて15%NaOH溶液(8.5mL)及び酢酸エチル(200mL)でクエンチした。混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、20分間撹拌した。生成した白色沈殿物を濾過し、フレッシュな酢酸エチル(300mL×3)で徹底的に洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、化合物XLbを茶褐色液体として得た。収率:6.5g(92%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04-8.03 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.83-6.80 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 5H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.73-2.69 (m, 2 H).
【0638】
ステップ-3: 2-(2-(2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(XLc)
2-(2-メトキシピリジン-3-イル)エタン-1-アミンXLb(5.2g、34mmol)の酢酸(60mL)中撹拌溶液に、室温でイソベンゾフラン-1,3-ジオン(5.1g、34mmol)を加えた。得られた反応混合物を激しく撹拌しながら3時間還流させた。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を無水酢酸(19mL、20mmol)に溶解し、激しく撹拌しながら16時間還流させた。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(200mL)でクエンチした。混合物をDCM(300mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去して粗製の化合物を得、これをn-ヘキサン中0～20%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の生成物XLcを黄色固体として得た。収率:5.0g(52%)。C16H14N2O3としてのLCMS計算値は282.10;実測値283.25[M+H]+。
【0639】
ステップ-4: 2-(2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(XLd)
2-(2-(2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLc(2.5g、8.9mmol)のクロロホルム(50mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でTMS-I(6.0mL、44mmol)を加えた。反応混合物を85℃で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物をメタノール(5mL)を加えることによりクエンチし、反応混合物を濃縮した。粗製物をエタノール/MTBE(1:3)で摩砕した。生成した固体を濾取し、真空乾燥して、所望の化合物XLdを黄色固体として得た。収率:1.9g(79%)。LCMS C15H12N2O3の計算値は268.08; 実測値269.05 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 3.2 Hz, 2H) 7.71-7.69 (m, 3H), 6.67 (bs, 1H), 4.04 (bs, 2H), 3.06 (bs, 2H).
【0640】
ステップ-5: 2-(2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(XLe)
2-(2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLd(700mg、5.69mmol)のジメトキシメタン(14mL)中撹拌溶液に、K2CO3(1.57g、11.4mmol)を加え、続いてヨードメタン(0.7ml、11.4mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素雰囲気下90℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、固体を濾別した。濾液を真空下で濃縮し、残渣をn-ヘキサン中0～20%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物XLeを黄色固体として得た。収率:0.58g(74%)。LCMS C16H14N2O3の計算値は282.10; 実測値283.25 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.82-7.80 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.10 (m, 1H), 5.99 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
【0641】
ステップ-6: 3-(2-アミノエチル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(XL)
2-(2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLe(580mg、2.05mmol)のメタノール(5mL)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(0.015mL、3.08mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を真空下で濃縮した。次いで粗製物を水(2mL)で希釈し、濃HClで酸性化(pH=2)した。生成した固体を濾過し、水(2mL)で洗浄した。水性層を1N NaOH溶液で塩基性化し、DCM中10%メタノール(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、所望の表題化合物XLを淡黄色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.3g(95%)。C8H12N2OとしてのLC_MS計算値は152.09;実測値153.00[M+H]+。
3-(2-アミノエチル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンXLIの合成
【0642】
【化221】
【0643】
ステップ-1: 2-(2-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(XLIa)の合成
(2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLd(0.6g、2.24mmol)のジメトキシエタン(3mL)中溶液に、K2CO3(0.62g、4.47mmol)及びヨードエタン(0.7g、4.47mmol)を加えた。反応混合物を90℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をヘキサン中酢酸エチル(0～50%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLIaを黄色固体として得た。収率:0.6g、(90.0%);C17H16N2O3としてのLC_MS計算値は296.12;実測値:297.20[M+H]+。
【0644】
ステップ-2: 3-(2-アミノエチル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オン(XLI)
2-(2-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLIa(0.6g、2.02mmol)のメタノール(6mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.15mL、3.04mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を濃縮し、水(2mL)を加え、濃HClでpH約2に酸性化した。固体を濾過し、水酸化ナトリウム(5mL)により塩基性化し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物XLIを得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.3g、(89.02%);C9H14N2OとしてのLCMS計算値は166.11;実測値167.30[M+H]+。
7-アミノ-3-エチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XLII)の合成
【0645】
【化222】
【0646】
ステップ-1: 2-ホルミルブタンニトリル(XLIIa)
LiHMDS(20g、100mmol)のTHF(200mL)中溶液に、-78℃でブチロニトリル(5g、70mmol)を加え、同一温度で1時間撹拌した。これに続いてギ酸エチル(6mL、70mmol)を加え、1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物XLIIaを淡黄色粘着性液体として得た。粗製の化合物を更には何ら精製せずに次のステップに直接使用した。収率:7.1g、(89.0%);C5H7NOとしてのLCMS計算値は97.05;実測値96.00[M+H]+。
【0647】
ステップ-2: 4-エチル-1H-ピラゾール-5-アミン(XLIIb)
2-ホルミルブタンニトリルXLIIa(7.9g、81mmol)及びヒドラジン水和物(1:1、4.8mL、98mmol)のエタノール(80mL)中溶液に、酢酸(1.6mL、28mmol)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を濃縮し、水(100mL)を加え、ジクロロメタン中0.5%メタノール(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をジクロロメタン中メタノール(0～2%)を用いるシリカゲル(100～200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLIIbを淡黄色粘着性液体として得た。収率:5.0g、(60.0%)。
【0648】
ステップ-3: 7-アミノ-3-エチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XLIIc)
4-エチル-1H-ピラゾール-3-アミンXLIIb(1g、9mmol)のピリジン(10mL)中溶液に、2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルIa(2g、10mmol)を加え、反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を氷冷水中に注ぎ入れ、固体を濾過した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～10%)を用いるシリカゲル(100～200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLIIcを茶褐色がかった固体として得た。収率:1.5g、(70.0%);C10H11N5SとしてのLCMS計算値は233.07;実測値232.5[M+H]+
【0649】
ステップ-4: 7-アミノ-3-エチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XLII)
7-アミノ-3-エチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(0.7g、3.00mmol)のジクロロメタン(20mL)中溶液に、0℃でmCPBA(2.59g、15.0mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の化合物をペンタンで洗浄し、メタノール(2mL)で10分間撹拌した。固体を濾過し、有機層を濃縮して、所望の化合物XLIIを灰白色固体として得た。収率:125mg、(15.7%);C10H11N5O2SとしてのLCMS計算値は265.06;実測値266.20[M+H]+。
(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)メタノール(XLIII)の合成
【0650】
【化223】
【0651】
ステップ-1: メチル6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピコリネート(XLIIIa)
メチル6-(ヒドロキシメチル)ピコリネート(CAS:39977-44-1、25g、0.15mol)のDCM(500mL)中撹拌溶液を、不活性雰囲気下0℃でイミダゾール(20g、0.30mol)を加え、得られた混合物を10分間撹拌した。これに続いてTBDMS-Cl(45g、0.30mol)を少しずつ加え、これを室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(500mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100～200)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLIIIaを灰白色固体として得た。収率:33g(78.0%); LCMS C14H23NO3Siの計算値は281.14; 実測値282.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
【0652】
ステップ-2: (6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メタノール(XLIIIb)
メチル6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピコリネートXLIIIa(33g、0.12mol)のTHF:MeOH(525mL;2:1)中撹拌溶液を0℃に冷却し、反応温度を5℃未満に維持しながら、不活性雰囲気下NaBH4(13g、0.35mol)を20分かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和NaHCO3溶液(300mL)を加えた。混合物をDCM(300mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中10～20%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100～200)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLIIIbを無色粘着性液体として得た。収率:29g(99.0%); LCMS C13H23NO2Siの計算値は253.15; 実測値254.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
【0653】
ステップ-3: (6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(XLIIIc)
(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メタノールXLIIIb(29g、0.11mol)及びTEA(24mL、0.17mol)のDCM(300mL)中撹拌溶液を、不活性雰囲気下0℃に冷却した。得られた混合物にメシル-Cl(11mL、1.2当量、0.14mol)を30分かけて滴下添加し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(300mL)でクエンチし、DCM(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮して、所望の化合物XLIIIcを淡黄色固体として得た。収率:40g(100%);C14H25NO4SSiとしてのLCMS計算値は331.13;実測値332.30[M+H]+。
【0654】
ステップ-4: 2-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトニトリル(XLIIId)
(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)メチルメタンスルホネートXLIIIc(40g、120mmol)のDMF(300mL)中撹拌溶液に、NaCN(6.49g、132mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(500mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～15%酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLIIIdを黄色粘着性液体として得た。収率:21g(66.7%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 0.96 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
【0655】
ステップ-5: (6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)メタノール(XLIII)の合成
2-(6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)アセトニトリル(21g、80mmol)の乾燥THF(250mL)中撹拌溶液に、0℃でBH3.DMS(28.8mL、320mmol)を加え、反応混合物を70℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、反応液をMeOH(15mL)でクエンチし、30分間撹拌した。次いで水(20mL)及び1M HCl溶液(15mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mL)で、続いてDCM(50mL)で抽出して、不純物を除去した。水性層を2N NaOH溶液で塩基性化し、DCM(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の化合物XLIIIを茶褐色粘着性液体として得た。収率:9.8g(81%); LCMS C8H12N2Oの計算値は152.09; 実測値153.00 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.11 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 6.4 Hz, 2H).
(1-(4-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール(XLIV)の合成
【0656】
【化224】
【0657】
ステップ-1: メチル1-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XLIVa)
1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(CAS:35344-95-7;600mg、6.24mmol)のDMF(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でK2CO3(3.45g、25.0mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、メチル2,4-ジブロモブタノエート(CAS:29547-04-4、2.11g、8.12mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～20%酢酸エチルを使用することによるコンビフラッシュシリカ(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物XLIVaを黄色液体として得た。収率:0.9g(75%)。LCMS C9H10N2O3の計算値は194.06; 実測値195.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1 H), 7.98 (s, 1H), 3.71 (s, 3H) 1.92 - 1.89 (m, 2 H), 1.70 - 1.67 (m, 2H).
【0658】
ステップ-2: メチル(E)-1-(4-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XLIVb)
メチル1-(4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXLIVa(800mg、4.12mmol)のトルエン(16mL)中撹拌溶液に、室温で酢酸アンモニウム(476mg、6.18mmol)及びニトロメタン(3.77g、61.8mmol)を加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を1N HCl(20mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～25%酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(シリカ230～400メッシュ)により精製して、化合物XLIVbを黄色固体として得た。収率:0.6g(62%)。LCMS C10H11N3O4の計算値は237.07; 実測値238.20 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H) 1.92 - 1.88 (m, 2 H), 1.68 - 1.58 (m, 2H).
【0659】
ステップ-3: (1-(4-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール(XLIV)
LiAlH4(15mL、THF中1M、0.02mol)のDEE(20mL)中溶液を0℃に冷却し、メチル(E)-1-(4-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXLIVb(0.9g、4mmol)のTHF(5mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(3mL)、15%NaOH溶液(1mL)及び酢酸エチル(30mL)でクエンチした。混合物を室温で30分間撹拌し、濾過し、残渣をフレッシュな酢酸エチル(50mL×3)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物XLIVを茶褐色液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.6g(75%)。
(1-(3-(2-アミノエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXLVの合成
【0660】
【化225】
【0661】
ステップ-1: エチル5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(XLVa)
エチル2,4-ジオキソペンタノエート(CAS:615-79-2、5g、0.03mol)のエタノール(4mL)中溶液を0℃に冷却し、ヒドラジン水和物(2mL、0.03mol、1:1)を不活性雰囲気下0℃で滴下添加した。反応混合物を1時間還流させた。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(50mL)に溶解した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:3.7g(72%)。LCMS C7H10N2O2の計算値は154.07; 実測値155.05 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.60 (s, 1H), 4.38 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.38 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
【0662】
ステップ-2: 5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(XLVb)
エチル5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートXLVa(3.6g、23mmol)の乾燥トルエン(54mL)中溶液を、不活性雰囲気下-78℃に冷却し、DIBAL-H(31mL、1.5モル濃度、47mmol)を-78℃で滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を-78℃で水(10mL)及びメタノール(2mL)にてクエンチした。混合物を室温で10～15分間撹拌し、酢酸エチル(30mL)を加えた。混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチルで徹底的に洗浄した。合わせた有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮して、所望の化合物XLVbを淡黄色固体として得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:1.3g(50%
【0663】
ステップ-3: メチル1-(3-ホルミル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XLVc)
5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドXLVb(1.3g、12mmol)のDMF(11mL)中溶液を0℃に冷却し、K2CO3(6.5g、47mmol)を少しずつ加えた。これに続いてメチル2,4-ジブロモブタノエート(2.2mL、15mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、冷水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の物質を得た。粗製物質をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュクロマトグラフィー(メッシュ230～400シリカゲル)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLVcを灰白色固体として得た。収率:0.47g、(18.7%)。LCMS C10H12N2O3の計算値は208.08; 実測値209.10 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.90 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.96 (s, 2H), 1.72 (s, 2H).
【0664】
ステップ-4: メチル(E)-1-(5-メチル-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(XLVd)
メチル1-(3-ホルミル-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXLVc(480mg、2.31mmol)のトルエン(20mL)中溶液に、不活性雰囲気下酢酸アンモニウム(267mg、3.46mmol)及びニトロメタン(1.24mL、23.1mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を1N HCl溶液(20mL)を滴下添加することによりクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を1N HCl溶液(20mL)で、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル(メッシュ230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物XLVdを灰白色固体として得た。収率:(0.383g、66.14%); LCMS C11H13N3O4の計算値は251.09; 実測値252.20 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.94 (s, 2H), 1.69 (s, 2H).
【0665】
ステップ-5: (1-(3-(2-アミノエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール(XLV)
LiAlH4(6.05mL、THF中1M、6.05mmol)の乾燥ジエチルエーテル(20mL)中溶液を0℃に冷却し、メチル(E)-1-(5-メチル-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレートXLVd(380mg、1.51mmol)のTHF(5mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を0℃に冷却し、水(0.4mL)をゆっくり加えた。これに続いて15%KOH溶液(0.4mL)及び水(1.2mL)をゆっくり加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、酢酸エチル(50mL)を加え、室温で追加の15分間撹拌を続けた。混合物をセライトベッドに通し、フレッシュな酢酸エチルで徹底的に洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物XLVを淡黄色油状物として得た。化合物を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。収率:0.370g(粗製物)。
3-((3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブタン-1-オン(XLVI)の合成
【0666】
【化226】
【0667】
ステップ-1: (3,3-ジメトキシシクロブチル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(XLVIa)
(3,3-ジメトキシシクロブチル)メタノール(CAS:175021-11-1、5.0g、34mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、ピリジン(8.3mL、1.00mmol)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。pTSCl(7.2g、38mmol)を窒素雰囲気下で少しずつ加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～15%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィー(230～400シリカ)により精製して、所望の化合物XLVIaを無色液体として得た。収率:8.2g、(82%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H).
【0668】
ステップ-2: 1-((3,3-ジメトキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(XLVIb)
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1、2.4g、25mmol)のDMF(20mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(16g、50mmol)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。(3,3-ジメトキシシクロブチル)メチル4-メチルベンゼンスルホネートXLVIa(8.3g、27mmol)を窒素雰囲気下でゆっくり加えた。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～15%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLVIbを淡黄色粘着性液体として得た。収率:4.4g、(78%);化学式:C11H16N2O3、1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.96 (s, 1H), 7.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 2.0 Hz, 1H) 4.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 6H), 2.70-2.45 (m, 1H), 2.34-2.32 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H).
【0669】
ステップ-3: (E)-1-((3,3-ジメトキシシクロブチル)メチル)-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール(XLVIc)
1-((3,3-ジメトキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドXLVIb(4.4g、20mmol)のトルエン(50mL)中撹拌溶液に、ニトロメタン(16mL、290mmol)を加え、続いて酢酸アンモニウム(2.3g、29mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、1N HCl(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLVIcを淡黄色固体として得た。収率:3.3g、(63%)。
【0670】
ステップ-4: 2-(1-((3,3-ジメトキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミン(XLVId)
LiAlH4(49mL、THF中1モル濃度、49mmol)のジエチルエーテル(100mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、不活性雰囲気下(E)-1-((3,3-ジメトキシシクロブチル)メチル)-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾールXLVIc(3.3g、12mmol)の溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(3.3mL)、15%KOH溶液(3.3mL)をゆっくり加えてクエンチし、再度水(10mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で20分間撹拌し、酢酸エチル(100mL)を加えた。混合物を濾過し、残渣をフレッシュな酢酸エチル(100mL×3)で洗浄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物XLVIdを精製せずに次のステップに直接使用した。収率:2.4g、(粗製物);C12H21N3O2としてのLCMS計算値は239.32;実測値240.35[M+H]+。
【0671】
ステップ-5: 3-((3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブタン-1-オン(XLVI)
2-(1-((3,3-ジメトキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミンXLVId(2.6g、11mmol)のエタノール(50mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下0℃で2N HCl(3mL)をゆっくり加えた。反応液を室温で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物XLVIを更には精製せずに次のステップに直接使用した。収率:2.4g粗製物
2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール(XLVII)の合成
【0672】
【化227】
【0673】
ステップ-1: メチル2-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(XLVIIa)
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1、3.0g、31mmol)のDMF(30mL)中溶液に、K2CO3(17g、0.12mol)を加え、溶液を不活性雰囲気下0℃に冷却した。次いでメチル2-ブロモプロパノエート(CAS:5445-17-0、5.2mL、47mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を冷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮し、粗製物質をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLVIIaを無色油状物として得た。収率:0.70g、(13.0%); LCMS C8H10N2O3の計算値は182.06; 実測値183.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.98 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
【0674】
ステップ-2: メチル(E)-2-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(XLVIIb)
トルエン(20mL)に溶解したメチル2-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートXLVIIa(700mg、3.84mmol)の溶液に、不活性雰囲気下酢酸アンモニウム(444mg、5.76mmol)及びニトロメタン(2.07mL、38.4mmol)を加え、得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、1N HCl溶液(25mL)でクエンチした。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をn-ヘキサン中0～20%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLVIIbを淡黄色油状物として得た。収率:560mg、(65.7%); LCMS C9H11N3O4の計算値は225.07; 実測値226.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J=13.6 Hz, 1H), δ 7.61, (d, J=14.0 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.14 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.83 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
【0675】
ステップ-3: 2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール(XLVII)
LiAlH4(9.95mL、THF中1M、9.95mmol)のジエチルエーテル(20mL)中溶液を、不活性雰囲気下0℃に冷却し、メチル(E)-2-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエートXLVIIb(560mg、2.49mmol)のジエチルエーテル(8mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(0.6mL)、15%KOH溶液(0.6mL)及び再度水(1.8mL)を順次滴下添加してクエンチした。反応混合物を室温で10分間撹拌し、酢酸エチル(50mL)を加え、追加の15分間撹拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル(50mL×3)で徹底的に洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、所望の生成物XLVIIを淡黄色油状物として得た。収率:0.47g、(100%);C8H15N3OとしてのLCMS計算値は169.12;実測値170.35[M+H]+。
(6-(2-アミノエチル)-3-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(XLVIII)の合成
【0676】
【化228】
【0677】
ステップ-1: (6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(XLVIIIa)
6-ブロモ-3-フルオロピコリンアルデヒド(CAS:885267-36-7、2g、10mmol)のメタノール(20mL)中溶液に、0℃でNaBH4(0.4g、10mmol)を加え、同一温度で30分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、NaHCO3(50mL)を加え、酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の生成物XLVIIIaを灰白色固体として得た。粗製物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。収率:1.96g、(100.0%); LCMS C6H5BrFNOの計算値は204.95; 実測値: 206.20 [M+H] +.1HNMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.74-7.63 (m, 2H), 5.47 (t, J = 6.4Hz, 1H), 4.55-4.54 (m, 2H).
【0678】
ステップ-2: 6-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロピリジン(XLVIIIb)
(6-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールXLVIIIa(1.96g、9.51mmol)のDCM(50mL)中溶液に、イミダゾール(0.972g、14.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。これに続いて0℃でTBDMS-Cl(1.72g、11.4mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、水(50mL)を加え、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～15%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLVIIIbを無色粘着性液体として得た。収率:2.8g、(98.0%); LCMS C12H19BrFNOSiの計算値は319.04; 実測値321.95 [M+H] +.1HNMR (400 MHz, cdcl3,): δ 7.41-7.38 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
【0679】
ステップ-3: 2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロ-6-ビニルピリジン(XLVIIIc)
6-ブロモ-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロピリジンXLVIIIb(1.8g、5.6mmol)及びカリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(1-)(0.90g、6.7mmol)の1,4-ジオキサン(20mL)中溶液に、リン酸三カリウム(1.8g、8.4mmol)を加え、N2で10分間パージした。これに続いてPdCl2(dppf)(0.21g、0.28mmol)を加え、110℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)を加え、酢酸エチル(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～10%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物XLVIIIcを無色粘着性液体として得た。収率:2.67g、(93.0%); LCMS C14H22FNOSiの計算値は267.15; 実測値268.35 [M+H] +.1HNMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.34-7.24 (m, 2H), 6.82-6.75 (m, 1H), 6.13 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
【0680】
ステップ-4: 6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-フルオロピコリンアルデヒド(XLVIIId)
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-フルオロ-6-ビニルピリジンXLVIIIc(2.67g、10.5mmol)のTHF(25mL)中溶液に、0℃で酸化オスミウム(VIII)(6.67mL、水中4%、1.05mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。これに続いて過ヨウ素酸ナトリウム(2.25g、10.5mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、水(35mL)を加え、酢酸エチル(35mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製物を茶褐色粘着性液体として得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～5%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物XLVIIIdを無色粘着性液体として得た。収率:1.3g、(48.0%); LCMS C12H20FNO2Siの計算値は269.12; 実測値270.30 [M+H] +.1HNMR (400 MHz, CDCl3,): δ 10.04 (s, 1H), 7.96 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 6H).
【0681】
ステップ-5: (E)-2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-3-フルオロ-6-(2-ニトロビニル)ピリジン(XLVIIIe)
6-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-5-フルオロピコリンアルデヒドXLVIIId(1.3g、4.8mmol)のジクロロメタン(15mL)中溶液に、0℃でニトロメタン(0.31mL、5.8mmol)及びトリエチルアミン(3.4mL、24mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。出発物質が完全に消費されたのち、反応混合物を濃縮し、残渣をフレッシュなDCM(10mL)に溶解した。得られた混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(3.4mL、34mmol)を加え、続いて不活性雰囲気下メシル-Clの溶液(1.1mL、14mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を濃縮し、水(25mL)を加え、酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～5%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物XLVIIIeを無色粘着性液体として得た。収率:0.78g、(52.0%); LCMS C14H21FN2O3Siの計算値は312.13; 実測値313.30 [M+H] + 1HNMR (400 MHz, cdcl3,): δ 7.97-7.90 (m, 2H), 7.44 (t, J =5.2 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.13 (s, 6H).
【0682】
ステップ-6: (6-(2-アミノエチル)-3-フルオロピリジン-2-イル)メタノール(XLVIII)
水素化アルミニウム(III)リチウム(10mL、1M、10mmol)の乾燥ジエチルエーテル(60mL)中溶液に、0℃で(E)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-フルオロ-6-(2-ニトロビニル)ピリジンXLVIIIe(0.78g、2.6mmol)の乾燥ジエチルエーテル(10mL)中溶液を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水(0.7mL)を加えた。これに続いて15%KOH(0.7mL)を加え、20分間撹拌した。酢酸エチル(75mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を濾過し、残渣を酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物XLVIIIを淡黄色粘着性液体として得た。粗製物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。収率:0.4g、(90.0%);C8H11FN2OとしてのLCMS計算値は170.09;実測値:171.30[M+H]+。
3-(2-アミノエチル)-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン(XLIX)の合成
【0683】
【化229】
【0684】
ステップ-1 2-(2-(1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(XLIXa)
0℃に冷却した2-(2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLd(1.2g、4.5mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、NaH(0.13g、5.4mmol)を加えた。これに続いて1-ブロモ-2-メトキシエタン(CAS:6482-24-2、0.93g、6.7mmol)を滴下添加し、得られた反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応を水(100mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(200ml×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をn-ヘキサン中10～70%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物XLIXaを黄色液体として得た。収率:400mg(27%); LCMS C18H18 N2O4の計算値は326.13; 実測値327.00 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.811-7.791 (m, 2H), 7.696-7.674 (m, 2H), 7.244-7.222 (m, 1H), 7.121-7.104 (m, 1H), 5.973 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.099 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.016 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.663 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.329 (s, 3H), 2.959-2.931 (m, 2H).
【0685】
ステップ-2: 3-(2-アミノエチル)-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン(XLIX)
2-(2-(1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLIXa(400mg、1.23mmol)のMeOH(4mL)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(61.4mg、1.23mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、水2mLを加え、次いで濃HClで酸性化(pH=2)した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄した。濾液を4M NaOH溶液で塩基性化し、酢酸エチル(50ml×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物XLIXを黄色液体として得た。収率:200mg(91%); LCMS C10H16 N2O4の計算値は196.12; 実測値197.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.257-7.212 (m, 2H), 6.110 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.980 (bs, 2H), 4.124 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.678 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.326 (s, 3H), 2.959 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.689 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
7-アミノ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(L)の合成
【0686】
【化230】
【0687】
ステップ-1: 7-アミノ-3-ヨード-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(La)
7-アミノ-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXXVIa(2.0g、9.00mmol)のアセトニトリル(20mL)中撹拌溶液に、0℃でN-ヨードスクシンイミド(2.0g、9.00mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で5分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、沈殿した固体を濾過し、集めた固体を過剰のアセトニトリル(50mL)で洗浄し、高真空下で乾燥して、純粋な所望の生成物Laを茶褐色固体として得た。収率:2.8g(90%); LCMS C9H8IN5Sの計算値は344.95; 実測値346.10 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.84 (bs, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
【0688】
ステップ-2: 7-アミノ-2-メチル-5-(メチルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(Lb)
7-アミノ-3-ヨード-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルLa(1.0g、2.897mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下室温でCuI(2.43g、12.75mmol)、トリフルオロメチルトリメチルシラン(1.483g、10.43mmol)及びフッ化カリウム(0.606g、10.43mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で72時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物をDCM(35mL)で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の黒色半固体を得た。粗製の化合物Lbを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.32g(40.4%); LC-MS C10H8F3N5Sの計算値は287.05; 実測値286.15 [M-H] +; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.34 (bs, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.89 (s, 3H).
【0689】
ステップ-3: 7-アミノ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(L)
7-アミノ-2-メチル-5-(メチルチオ)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルLb(0.23g、0.801mmol)のアセトニトリル(10mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下0℃でmCPBA(0.691g、4.00mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)を加え、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥して、所望の生成物Lを灰白色固体として得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.17g(66.5%); LCMS C10H8F3N5O2Sの計算値は319.04; 実測値318.10 [M-H] +; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.77 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
7-アミノ-3-シクロプロピル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(LI)の合成
【0690】
【化231】
【0691】
ステップ-1: 2-シクロプロピル-3-オキソブタンニトリル(LIa)
LDA(9.2mL、2モル濃度、8mmol)のTHF(30mL)中撹拌溶液に、-78℃で2-シクロプロピルアセトニトリル(CAS:6542-60-5、1.5g、18mmol)のTHF(10mL)中溶液を10～15分かけて滴下添加した。得られた混合物を同一温度で1時間撹拌した。これに続いて-78℃で乾燥酢酸エチル(CAS:141-78-6、1.6mL、17mmol)を滴下添加した。得られた混合物を同一温度で追加の1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LIaを茶褐色液体として得た。収率:2.0g(86%)。C7H9NOとしてのLCMS計算値は123.06;実測値:122.25[M-1]+。
【0692】
ステップ-2: 4-シクロプロピル-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(LIb)
2-シクロプロピル-3-オキソブタンニトリルLIa(2.4g、19mmol)のエタノール(20mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下ヒドラジン水和物(1:1、1.4mL、29mmol)を加え、反応混合物を100℃で2時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水(50mL)に溶解し、DCM中10%MeOH(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LIbを淡黄色粘着性液体として得た。収率:1.65g(61%)。C7H11N3としてのLCMS計算値は137.09;実測値138.30[M+H]+。
【0693】
ステップ-3: 7-アミノ-3-シクロプロピル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(LIc)
4-シクロプロピル-5-メチル-4H-ピラゾール-3-アミンLIb(2.0g、15mmol)のピリジン(10mL)中撹拌溶液に、2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルIa(2.5g、15mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(500mL)中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、冷水(100mL)で洗浄した。得られた固体を真空乾燥して、表題化合物LIcを淡黄色固体として得た。収率:2.2g(52%)。C12H13N5SとしてのLCMS計算値は259.09;実測値260.25[M+1]+。
【0694】
ステップ-4: 7-アミノ-3-シクロプロピル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(LI)
7-アミノ-3-シクロプロピル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルLIc(2.2g、8.5mmol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に、0℃でmCPBA(7.3g、42mmol)を少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗製物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(100mL)で希釈し、30分間撹拌した。生成した固体を濾過し、水(100mL×3)で、続いてn-ペンタン(100mL×3)で洗浄した。固体を真空乾燥して、化合物LIを灰白色固体として得た。収率:2.2g(52%)。1HNMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 9.06 (bs, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.81-1.77 (m, 1H), 1.06-1.01 (m, 2H), 0.19- 0.89 (m, 2H).
2-(1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル)エタン-1-アミン(LII)の合成
【0695】
【化232】
【0696】
ステップ-1: 1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(LIIa-ピーク1)及び1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(LIIa-ピーク2)
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1、3g、30mmol)のDMF(15mL)中溶液に、炭酸セシウム(30g、90mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。これに続いて1-ブロモ-3-メトキシプロパン(CAS:36865-41-5、6g、40mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。TLC及びLC-MS分析は、同じ分子量のイオンピーク(m/z=169.15)を有する低極性の2つの近いピークが生成していることを示し、これは位置異性体の生成を示した。反応が完結した後、水(25mL)を加え、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を淡黄色固体として得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～20%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た。所望の生成物(LIIa-ピーク1及びLIIa-ピークII)の構造は1H NOESY検討により確認し、フラクション-1はLIIa-ピーク1に対応している一方、フラクション2はLIIa-ピークIIに対応していた。
【0697】
LIIa-ピークI:収率:0.6g(11.4%); LCMS C8H12N2O2の計算値は168.08; 実測値169.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 9.88 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz 1H), 4.64 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
【0698】
LIIa-ピークII:収率:3.0g、(57.0%); LCMS C8H12N2O2の計算値は168.08; 実測値169.15 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 9.96 (s, 2H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz 1H), 6.79 (d, J = 2.8 Hz 1H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 5.2 Hz, 5H), 2.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
【0699】
ステップ-2: (E)-1-(3-メトキシプロピル)-5-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール(LIIb):
1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-カルバルデヒド(LIIa-ピーク1)(0.79g、4.67mmol)のトルエン(25mL)中溶液に、酢酸アンモニウム(0.54g、7.00mmol)及びニトロメタン(2.52mL、46.7mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を1N HCl(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～20%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物LIIbを淡黄色固体として得た。収率:0.51g、(51.6%);C9H13N3O3としてのLCMS計算値は211.09;実測値212.30[M+H]+。
【0700】
ステップ-3: 2-(1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル)エタン-1-アミン(LII)
水素化アルミニウムリチウム(9mL、THF中1M、9mmol)のジエチルエーテル(20mL)中溶液に、0℃で(E)-1-(3-メトキシプロピル)-5-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾールLIIb(0.5g、2mmol)のジエチルエーテル(20mL)中溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(0.5mL)、15%KOH(0.5mL)、水(1.5mL)を加え、10分間撹拌した。酢酸エチル(50mL)を加え、15分間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル(20mL×3)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、ヘキサンで洗浄して、所望の生成物LIIを無色油状物として得た。収率:0.29g、(70%);C9H17N3OとしてのLCMS計算値は183.14;実測値183.00[M+H]+。
2-(1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミン(LIII)の合成
【0701】
【化233】
【0702】
ステップ-1: (E)-1-(3-メトキシプロピル)-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール(LIIIa)
1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドLIIa-ピーク2(3.5g、21mmol)のトルエン(100mL)中溶液に、酢酸アンモニウム(2.4g、31mmol)及びニトロメタン(11.0mL、210mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を1N HCl(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～20%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物LIIIaを淡黄色固体として得た。収率:2.72g、(62.0%); LCMS C9H13N3O3の計算値は211.09; 実測値212.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.97 (d, J =13.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J =13.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J =2 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 4.28 (q, J =15.6 Hz, 2H), 3.33-3.31 (m, 5H), 2.17 (q, J =4 Hz, 2H)
【0703】
ステップ-2: 2-(1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミン(LIII)
水素化アルミニウムリチウム(51mL、THF中1M、51mmol)のジエチルエーテル(100mL)中溶液に、0℃で(E)-1-(3-メトキシプロピル)-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾールLIIIa(2.7g、13mmol)のジエチルエーテル(100mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(2.7mL)を、続いて15%KOH(2.7mL)及び水(8.1mL)を加えた。反応混合物を10分間撹拌した。次いで酢酸エチル(150mL)を加え、15分間撹拌した。固体を濾過し、酢酸エチル(3×50mL)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、n-ヘキサンで洗浄して、所望の生成物LIIIを黄色固体として得た。収率:2.15g、(92%); LCMS C9H17N3Oの計算値は183.13. 実測値183.65 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.32-7.25 (m, 2H), 6.04 (d, J =2.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J =4.0 Hz, 2H), 3.32-3.29 (m, 5H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.76 (t, J =8.0 Hz, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H)
2-(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)エタン-1-オール(LIV)の合成
【0704】
【化234】
【0705】
ステップ-1: エチル2-シクロプロピリデンアセテート(LIVa)
(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(CAS:27374-25-0、10.0g、11.5mL、57.37mmol)のトルエン(100mL)中溶液に、エチル2-(トリフェニル-l5-ホスファネイリデン)アセテート(CAS:1099-45-2、21.98g、63.10mmol)及び安息香酸(7.36g、60.23mmol)を加えた。反応混合物を90℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、n-ペンタンで希釈し、シリカゲル(100～200)ベッド上に注ぎ入れ、n-ペンタン中0～1%Et2Oで溶出して、所望の化合物を無色液体として得た。収率:5.3g(73.6%)。
【0706】
ステップ-2: エチル2-(1-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)アセテート(LIVb)
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1、2.0g、21mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中溶液に、炭酸カリウム(4.3g、31mmol)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。これに続いて0℃でエチル2-シクロプロピリデンアセテートLIVa(5.3g、42mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～30%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物LIVbを薄黄色液体として得た。収率:1.46g、(32.0%); LCMS C11H14N2O3の計算値は222.1; 実測値: 223.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 9.95 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.422-1.35 (m, 2H), 1.26-1.18 (m, 5H).
【0707】
ステップ-3: エチル(E)-2-(1-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)アセテート(LIVc)
エチル2-(1-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)アセテートLIVb(1.46g、6.57mmol)のトルエン(50mL)中溶液に、ニトロメタン(6.02g、98.5mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。これに続いて酢酸アンモニウム(0.76g、9.85mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、1N HCl(50mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物LIVcを薄黄色液体として得た。収率:1.2g、(69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 7.64-7.27 (m, 2H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.42-1.31 (m, 2H), 1.29-1.15 (m, 4H).
【0708】
ステップ-4: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(LIV)
LiAlH4(0.69g、18mmol)のジエチルエーテル(100mL)中溶液に、0℃でエチル(E)-2-(1-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)アセテート(1.2g、4.5mmol)のジエチルエーテル(50mL)中溶液を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(1.2mL)、15%KOH(1.2mL)、続いて水(3.6mL)でクエンチした。混合物を濾過し、白色残渣を酢酸エチル(150mL×3)で徹底的に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物LIVを淡黄色粘着性液体として得た。収率:0.6g、(67.7%);C10H17N3OとしてのLCMS計算値は195.14;実測値196.50[M+H]+。
3-(2-アミノエチル)-1-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2(1H)-オン(LV)の合成
【0709】
【化235】
【0710】
ステップ-1: 2-(2-(1-(3-メトキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(LVa)
2-(2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLd(1.2g、4.5mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下室温でCs2CO3(2.2g、6.7mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、1-ブロモ-3-メトキシプロパン(CAS:36865-41-5、0.60mL、5.4mmolを滴下添加した。得られた反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～30%)を使用するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LVaを無色粘着性液体として得た。収率:0.6g、(40%);C19H20N2O4としてのLCMS計算値は340.14;実測値:341.30[M+H]+。
【0711】
ステップ-2: 3-(2-アミノエチル)-1-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2(1H)-オン(LV)
2-(2-(1-(3-メトキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンLVa(600mg、1.76mmol)のMeOH(6mL)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(1:1、107μL、2.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、粗製物を水(2mL)で希釈した。混合物を濃HClで酸性化(pH=2)した。生成した固体を濾過し、水により洗浄した。水性層を1N NaOH溶液で塩基性化(pH=9)し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、所望の化合物LVを無色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップにそのまま使用した。収率:350mg、(94.4%);C11H18N2O2としてのLCMS計算値は210.14;実測値:211.30[M+H]+。
(2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンチル)メタノール(LVI)の合成
【0712】
【化236】
【0713】
ステップ-1: メチル2-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタン-1-カルボキシレート(LVIa)
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1、2g、20mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液に、N2下炭酸カリウム(6g、40mmol)を加え、不活性雰囲気下室温で10分間撹拌した。得られた混合物にメチルシクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(CAS:25662-28-6、3g、20mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、淡黄色固体を得た。粗製物をn-ヘキサン中0～15%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LVIaを無色粘着性油状物として得た。収率:2.32g(50%); LCMS C11H14N2Oの計算値は222.10; 実測値223.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.95 (s, 1H), 7.51 (d, J= 2 Hz, 1H), 6.77-6.76 (m, 1H), 5.00 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 1H), 2.35-2.08 (m, 3H), 2.06-1.26 (m, 3H).
【0714】
ステップ-2: メチル(E)-2-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタン-1-カルボキシレート(LVIb)
メチル2-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタン-1-カルボキシレートLVIa(2.32g、10.4mmol)のトルエン(75mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下酢酸アンモニウム(1.21g、15.7mmol)及びニトロメタン(5.63mL、104mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を1N HCl溶液(75mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。粗製物をn-ヘキサン中0～15%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュクロマトグラフィー(230～400シリカゲル)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LVIbを淡黄色固体として得た。収率:1.6g(58%); LCMS C12H15N3O4の計算値は265.10; 実測値: 266.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 13.2, Hz 1H), 7.60 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.95-4.93 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.30-3.28 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 3H), 2.03-1.85 (m, 3H).
【0715】
ステップ-3: (2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンチル)メタノール(LVI)
LiAlH4(30mL、THF中1M、30mmol)のジエチルエーテル(80mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、不活性雰囲気下メチル(E)-2-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンタン-1-カルボキシレートLVIb(1.6g、6.0mmol)のTHF(10mL)中溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(1.6mL)を滴下添加することによりクエンチした。これに続いて15%KOH溶液(1.6mL)及び再度水(4.8mL)を加えた。次いで酢酸エチル(50mL)を得られた混合物に加え、室温で20分間撹拌した。混合物を濾過し、固体をフレッシュな酢酸エチル(100mL×3)で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の化合物LVIを淡黄色濃厚油状物として得た。粗製物質をn-ヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、精製せずに次のステップに使用した。収率:1.25g(99%);C11H19N3OとしてのLCMS計算値は209.15;実測値:210.30[M+H]+。
(4-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)メタノールLVIIの合成
【0716】
【化237】
【0717】
ステップ-1: メチル4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(LVIIa)
メチル4-オキソテトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(CAS:57595-23-0、25g、0.173mol)のTHF:MeOH(2.5L;1:3)中溶液を、不活性雰囲気下0℃に冷却した。この溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(3.25g、0.087mol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(400mL)をゆっくり加えることによりクエンチした。得られた混合物をクロロホルム(700mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、所望の化合物LVIIaを無色油状物として得た。粗製物を精製せずに次のステップに使用した(生成物はKMnO4染色に対して活性である)。収率:21g(83.3%)。
【0718】
ステップ-2: メチル4-(トシルオキシ)テトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(LVIIb)
メチル4-ヒドロキシテトラヒドロフラン-3-カルボキシレートLVIIa(43g、0.294mmol)のDCM(800mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下ピリジン(71mL、0.882mol)及び4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(168.15g、0.882mol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、水(250mL)を加え、得られた混合物をDCM(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色油状物を得た。粗製物をn-ヘキサン中0～15%酢酸エチルを使用するシリカゲル(60～120)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物LVIIbを淡黄色油状物として得た。収率:80g(90.6%);注釈:トシル脱離生成物も所望の生成物と共に生成する。混合物を次のステップにそのまま使用すると、共に所望の生成物が生成する。C13H16O6SとしてのLCMS計算値は300.06;実測値:301.25[M+H]+。
【0719】
ステップ-3: メチル4-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(LVIIc)
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(26g、0.270mol)のDMF(1.2L)中溶液に、N2下炭酸カリウム(74g、0.535mmol)を加え、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。メチル4-(トシルオキシ)テトラヒドロフラン-3-カルボキシレートLVIIb(83g、0.276mol)を滴下添加し、反応液をN2雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、水(1.5L)を加え、混合物を酢酸エチル(700mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗製物を茶褐色粘着性液体として得た。粗製物をn-ヘキサン中0～15%酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー(60～120メッシュ)に供して、所望の化合物LVIIcを淡黄色粘着性液体として得た。収率:35g(50.7%)。LCMS C10H12N2O4の計算値は224.07; 実測値: 225.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.97 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.28-4.17 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H).
【0720】
ステップ-4: メチル(E)-4-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキシレート(LVIId)
メチル4-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキシレートLVIIc(28g、0.127mol)のトルエン(750mL)中溶液に、酢酸アンモニウム(14.7g、0.191mol)及びニトロメタン(68.4mL、1.27mol)を加えた。反応混合物を不活性雰囲気下100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターし、2,4DNP染色を使用することにより、出発物質が完全に消費されたことを確認した。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、1N HCl(750mL)でクエンチし、有機層を分離した。水性層を酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質をn-ヘキサン中0～15%酢酸エチルを使用するシリカゲル(メッシュ60～120)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LVIIdを淡黄色油状物として得た。収率:19.6g(57.8%)。LCMS C11H13N3O5の計算値は267.08; 実測値; 268.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.96 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.31-5.27 (m, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.27-4.22 (m, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.61-3.56 (m, 1H).
【0721】
ステップ-5: (4-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)メタノール(LVII)。
LiAlH4(365mL、THF中1M、0.365mol)のジエチルエーテル(1000mL)中溶液を、不活性雰囲気下0℃に冷却した。得られた混合物にメチル(E)-4-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-カルボキシレートLVIId(19.5g、0.073mol)のジエチルエーテル(200mL)中溶液を15分間かけて滴下添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応の進行をTLC分析(ニンヒドリン染色)によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(19.5mL)をゆっくり加えた。これに続いて15%KOH溶液(19.5mL)をゆっくり加えた。再度水(58.5mL)をゆっくり加え、混合物を室温で10分間撹拌した。これに酢酸エチル(500mL)を加え、追加の30分間撹拌した。混合物を濾過し、残渣を酢酸エチル(500mL)で徹底的に洗浄した。残渣を反応フラスコに戻し、フレッシュな酢酸エチル(500mL)で10分間撹拌し、濾過した。手順を3～4回繰り返し、合わせた濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物LVIIを薄茶褐色粘着性液体として得た。収率:13.9g(90.2%粗製物)。C10H17N3O2としてのLCMS計算値は211.13;実測値212.30[M+H]+。
(3-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール(LVIII)の合成
【0722】
【化238】
【0723】
ステップ-1: メチル3-(トシルオキシ)シクロブタン-1-カルボキシレート(LVIIIa)
メチル3-ヒドロキシシクロブタン-1-カルボキシレート(CAS:4934-99-0、5g、40mmol)のDCM(30mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下ピリジン(9mL、100mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却し、4-メチルベンゼンスルホニルクロリド(10g、60mol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(35mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～15%)で溶出することによるコンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。n-ヘキサン中10%酢酸エチルで溶出したピークを濃縮して、所望の化合物LVIIIaを無色粘着性液体として得た。収率:8g(70%)。LCMS C13H16O5Sの計算値は284.07; 実測値: 285 [M+H]+. δ 7.78 (d, J = 8.0 2H), 7.34 (d, J = 8.0 2H), 4.75-4.71 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.51-2.39 (m, 7H).
【0724】
ステップ-2: メチル3-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボキシレート(LVIIIb)。
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1、1.5g、16mmol)のDMF(30mL)中撹拌溶液に、窒素下炭酸セシウム(10g、31mmol)及びメチル3-(トシルオキシ)シクロブタン-1-カルボキシレートLVIIIa(5.8g、20mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(75mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(35mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn-ヘキサン中0～20%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュシリカゲル(100～200)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LVIIIbを無色粘着性液体として得た。収率:1.7g(52%)。C10H12N2O3としてのLCMS計算値は208.08;実測値209.25[M+H]+。
【0725】
ステップ-3: メチル(E)-3-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボキシレート(LVIIIc)
メチル3-(3-ホルミル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボキシレートLVIIIb(1.4g、6.7mmol)のトルエン(15mL)中撹拌溶液に、窒素下酢酸アンモニウム(0.78g、10mmol)及びニトロメタン(5.4mL、10mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(15mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をDCM中メタノール(0～0.5%)を使用するシリカゲル(100～200;250g)コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LVIIIcを無色粘着性液体として得た。収率:0.35g(21%)。C11H13N3O4としてのLCMS計算値は251.09;実測値:252.25[M+H]+。
【0726】
ステップ-4: (3-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール(LVIII)
LiAlH4(5.6mL、THF中1M、5.6mmol)のジエチルエーテル(100mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、窒素雰囲気下メチル(E)-3-(3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブタン-1-カルボキシレート(0.35g、1.4mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(0.35mL)、15%KOH(0.35mL)で、水(1.2mL)で再度クエンチした。得られた反応混合物を濾過し、酢酸エチル(50mL×3)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、化合物LVIIIを無色粘着性液体として得た。粗製物を精製せずに次のステップに直接使用した。収率:0.2g(70%)。C10H17N3OとしてのLCMS計算値は195.13;実測値196.45[M+H]+。
tert-ブチル(2-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(LIX)の合成
【0727】
【化239】
【0728】
ステップ-1: tert-ブチル(2-(3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(LIXa)
2-(2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLd(0.8g、3mmol)のDMF(7mL)中撹拌溶液に、炭酸セシウム(1.0g、4.00mmol)及びtert-ブチル(2-ブロモエチル)カルバメート(CAS:39684-80-5、0.8g、4.00mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(10mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中(10～50%)酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物LIXaを黄色液体として得た。収率:0.520g(50%)。LCMS C22H25N3O5の計算値は411.17; 実測値412.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01-8.00 (m, 1H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.95 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 1.54-1.39 (m, 9H).
【0729】
ステップ-2: tert-ブチル(2-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(LIX)
tert-ブチル(2-(3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメートLIXa(0.52g、1.3mmol)のMeOH(4mL)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(1:1;0.15mL、1.5mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、MeOHを濃縮し、水2mLを加え、次いで濃HClで酸性化(pH=2)した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄した。濾液を4M NaOH溶液で塩基性化し、10%MeOH/DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LIXを黄色液体として得た。収率:0.260g(72.22%)。LCMS C14H23N3O3の計算値は281.17; 実測値282.30 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.24 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.85 (bs, 1H), 6.13 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.14 (bs, 1H), 4.02 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
3-(2-アミノエチル)-1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(LX)の合成
【0730】
【化240】
【0731】
ステップ-1: 2-(2-(1-((3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロブチル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(LXa)
2-(2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLd(1.2g、4.5mmol)のDMF(15mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、Cs2CO3(1.7g、5.4mmol)を加え、続いて(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロブチル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(CAS:1356924-73-6、3.1g、6.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(25mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～50%酢酸エチルで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル230～400)により精製して、所望の化合物LXaを茶褐色液体として得た。収率:1.1g(42%)。C36H38N2O4SiとしてのLCMS計算値は590.26;実測値:591.40[M+H]+。
【0732】
ステップ-2: 3-(2-アミノエチル)-1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)ピリジン-2(1H)-オン(LX)
2-(2-(1-((3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)シクロブチル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンLXa(1.1g、1.9mmol)のMeOH(25mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下ヒドラジン水和物(1:1、0.2mL、2.8mmol)を滴下添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗製物を水(2mL)で希釈し、濃HClで酸性化(pH=2)した。生成した固体を濾過し、水で洗浄した。合わせた濾液を10%NaOH溶液で塩基性化し、DCM中10%メタノール(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LXを薄茶褐色粘着性液体として得た。収率:0.380g(92%)。C12H18N2O2としてのLCMS計算値は222.29;実測値223.30[M+H]+。
tert-ブチル(3-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート.(LXI)の合成
【0733】
【化241】
【0734】
ステップ-1: tert-ブチル(3-(3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート(LXIa)
2-(2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLd(0.6g、2.24mmol)のDMF(6mL)中溶液に、室温でCs2CO3(0.874g、2.68mmol)を、続いてtert-ブチル(3-ブロモプロピル)カルバメート(CAS:83948-53-2、0.639g、2.68mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、水(20mL)を加え、酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～50%)を用いるシリカゲル(100～200メッシュ)により精製して、所望の生成物LXIaを無色液体として得た。収率:0.7g、(74.0%);C23H27N3O5としてのLCMS計算値は425.19;実測値:426.35[M+H]+。
【0735】
ステップ-2: tert-ブチル(3-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート(LXI)
tert-ブチル(3-(3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメートLXIa(0.7g、2mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、室温でヒドラジン水和物(0.2mL、3mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、水(2mL)を加え、濃HClでpH約2に酸性化した。固体を濾過し、2N水酸化ナトリウムにより塩基性化し、ジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を無色粘着性液体として得た。粗製の化合物LXIを更には何ら精製せずに次のステップに使用した。収率:0.38g、(80%);C15H25N3O3としてのLCMS計算値は295.18;実測値:296.35[M+H]+。
3-(2-アミノエチル)-1-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(LXII)の合成
【0736】
【化242】
【0737】
ステップ-1: tert-ブチル(3-(3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート(LXIIa)
2-(2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLd(1.2g、4.5mmol)のDMF(10mL)中溶液に、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン(CAS:139897-19-1、2.0g、5.4mmol)及び炭酸セシウム(2.2g、6.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、水(50mL)を加え、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をヘキサン中酢酸エチル(0～50%)を用いるシリカゲル(60～120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物LXIIaを淡黄色固体として得た。収率:1.2g、(48%); LCMS C33H34N2O4Siの計算値は550.22; 実測値: 551.40 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.42-7.26 (m, 7H), 7.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.97 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.08-3.93 (m, 6H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H).
【0738】
ステップ-2: tert-ブチル(3-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート(LXII)
2-(2-(1-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンLXIIa(1.2g、2.2mmol)のメタノール(4mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.13g、2.6mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、水(2mL)を加え、濃HClでpH約2に酸性化した。固体を濾過し、2N NaOHにより塩基性化し、ジクロロメタン中10%メタノール(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物LXIIを淡黄色粘着性液体として得た。粗製の化合物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。収率:7g;C25H32N2O2SiとしてのLCMS計算値は420.22;実測値:421.35[M+H]+。
2-(6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(LXIII)の合成
【0739】
【化243】
【0740】
ステップ-1: メチル6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピコリネート(LXIIIa)の合成
メチル6-ホルミルピコリネート(CAS:69950-65-8、2.5g、15mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液を、不活性雰囲気下0℃に冷却し、CsF(4.6g、30mmol)及びトリメチル(トリフルオロメチル)シラン(CAS:81290-20-2、3.2g、23mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製物をn-ペンタン(20mL×3)で摩砕し、乾燥して、所望の化合物LXIIIaを淡黄色固体として得た。収率:3.0g(83.0%); LCMS C9H8F3NO3の計算値は235.05; 実測値: 236.20 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.96 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17-5.14 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H)
【0741】
ステップ-2: メチル6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピコリネート(LXIIIb)
メチル6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピコリネートLXIIIa(3g、0.01mol)のDCM(500mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、イミダゾール(2g、0.03mol)を加えた。これに続いてtert-ブチルクロロジフェニルシラン(7g、0.03mol)を滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(50mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を10～20%酢酸エチル/n-ヘキサンを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LXIIIbを淡黄色液体として得た。収率:6.0g、(100%);C25H26F3NO3SiとしてのLCMS計算値は473.16;実測値:474.25[M+H]+。
【0742】
ステップ-3: (6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)メタノール(LXIIIc)
メチル6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピコリネートLXIIIb(6g、0.01mol)のMeOH(60mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、NaBH4(2g、0.05mol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、飽和NaHCO3溶液(500mL)を加えた。得られた混合物をDCM(600mL×3)で抽出し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中10～50%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LXIIIcを淡黄色粘着性液体として得た。収率:4.5g(75%); LCMS C24H26F3NO2Siの計算値は445.17; 実測値446.30 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (q, J=7.6 Hz, 3H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz,1H), 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.61 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.41(t, J = 4.8 Hz, 1H), 1.55 (s, 1H), 1.08 (s, 9H).
【0743】
ステップ-4: (6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)メチルメタンスルホネート(LXIIId)
(6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)メタノールLXIIIc(4.5g、10mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、TEA(6.1g、8.4mL、61mmol)を加えた。得られた混合物を5分間撹拌し、メシル-Cl(1.2mL、15mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を飽和NaHCO3溶液(100mL)でクエンチし、DCM(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LXIIIdを茶褐色液体として得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:5g(96%)。
【0744】
ステップ-5: 2-(6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)アセトニトリル(LXIIIe)
(6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)メチルメタンスルホネートLXIIId(6g、11.4mmol)のDMF(60mL)中撹拌溶液に、NaCN(1.34g、22.9mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(50mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中10～30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LXIIIeを淡黄色粘着性液体として得た。収率:2.5g(83.0%); LCMS C25H25F3N2OSiの計算値は454.17; 実測値: 455.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72-7.67 (m, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 6H), 7.25-7.21 (m, 2H), 5.06 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 1.07 (bs, 9H)
【0745】
ステップ-6: 2-(6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(LXIII)
2-(6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)アセトニトリルLXIIIe(2.5g、5.5mmol)のTHF(40mL)中撹拌溶液に、0℃でBH3.DMS(11mL、THF中2M、22.0mmol)を滴下添加した。反応混合物を70℃で5時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却した後、これをMeOH(7mL)でクエンチした。混合物を30分間撹拌し、1M HCl溶液(10mL)を加えた。混合物を減圧下で半量に濃縮し、酢酸エチル(50mL)で、続いてDCM(50mL)で抽出して、不純物を除去した。水性層を2N NaOHで塩基性化(pH8～9)し、DCM(500mL×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LXIIIを茶褐色液体として得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:1.6g(64%);C25H29F3N2OSiとしてのLCMS計算値は458.20;実測値:459.35[M+H]
7-アミノ-3-(シクロブチルメチル)-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(LXIV)の合成
【0746】
【化244】
【0747】
ステップ-1: 3-シクロブチルプロパンニトリル(LXIVa)
3ツ口RBフラスコ中、アセトニトリル(CAS:75-05-8、1.4g、1.8mL、34mmol)を乾燥THF(74.2mL)に溶解し、溶液を-78℃に冷却した。これに不活性雰囲気下LDA(17mL、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M、34mmol)を滴下添加した。反応混合物を-78℃で40分間撹拌し、(ブロモメチル)シクロブタン(CAS:17247-58-4、3.8mL、34mmol)の乾燥THF(15mL)中溶液を-78℃で滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(65mL)でクエンチした。得られた混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LXIVaを淡黄色液体として得た。収率:1.65g、(37.2%)。
【0748】
ステップ-2: 2-(シクロブチルメチル)-3-オキソブタンニトリル(LXIVb)
3ツ口RBフラスコ中、LDA(5.0mL、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M、10mmol)を不活性雰囲気下乾燥THF(11.5mL)で希釈し、-78℃に冷却した。これに-78℃で3-シクロブチルプロパンニトリルLXIVa(1.1g、10mmol)の乾燥THF(6.0mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで乾燥酢酸エチル(CAS:141-78-6、0.81g、0.90mL、9.2mmol)を-78℃で滴下添加し、反応温度を-78℃で維持しながら追加の1時間撹拌を続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(6.0mL)でクエンチし、ジエチルエーテル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の生成物LXIVbを茶褐色液体として得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:(1.65g、37.24%)。
【0749】
ステップ-3: 4-(シクロブチルメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(LXIVc)
2-(シクロブチルメチル)-3-オキソブタンニトリルLXIVb(1.5g、9.9mmol)のエタノール(16mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(4.5mL、92mmol)を加え、反応混合物を120℃で1.5時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をn-ヘキサン(20mL×2)で洗浄し、真空乾燥した。残渣に水(10mL)を加え、クロロホルム中40%イソプロパノール(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の生成物LXIVcを茶褐色油状物として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:(0.711g、44.43%);C9H15N3としてのLCMS計算値は165.13;実測値:166.30[M+H]+。
【0750】
ステップ-4: 7-アミノ-3-(シクロブチルメチル)-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(LXIVd)
4-(シクロブチルメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン(707mg、4.28mmol)のピリジン(7mL)中溶液に、不活性雰囲気下2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリルLXIVc(728mg、4.28mmol)を加えた。反応混合物を120℃で3時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、氷冷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。粗製物質をn-ヘキサン中0～20%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100～200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のLXIVdを灰白色固体として得た。収率:0.40g(32.5%);C14H17N5SとしてのLCMS計算値は287.12;実測値:288.25[M+H]+。
【0751】
ステップ-5: 7-アミノ-3-(シクロブチルメチル)-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニトリル(LXIV)
7-アミノ-3-(シクロブチルメチル)-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルLXIVd(400mg、1.39mmol)のDCM(10mL)中溶液を0℃に冷却し、m-CPBA(961mg、5.57mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)をゆっくり加えることによりクエンチした。得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。粗製物質をn-ヘキサン中0～30%酢酸エチルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(コンビ-フラッシュ)により精製して、所望の生成物LXIVを灰白色固体として得た。収率:(203mg(45.61%); LCMS C14H17N5O2Sの計算値は319.11, 実測値320.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9.19 (bs, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.73 (d, J =7.6 Hz, 2H), 2.61-2.58 (m,1H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (d, J =4.4 Hz, 1H), 1.80-1.67 (m, 4H).
2-(6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(LXV)の合成
【0752】
【化245】
【0753】
ステップ-1: エチル2-(6-ブロモピリジン-2-イル)アセテート(LXVa)
リチウムジイソプロピルアミド(110mL、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M、0.22mol)のTHF(500mL)中撹拌溶液を-78℃に冷却し、N2雰囲気下2-ブロモ-6-メチルピリジン(CAS:5315-25-3、15g、87mmol)を加えた。混合物を-78℃で30分間撹拌し、続いて炭酸ジエチル(CAS:105-58-8、26g、0.22mol)を滴下添加し、反応混合物を-40℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物LXVaを無色液体として得た。収率:(12.2g、57%); LCMS C9H10BrNO2の計算値は242.98; 実測値244.15 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0754】
ステップ-2: 2-(6-ブロモピリジン-2-イル)エタン-1-オール(LXVb)
エチル2-(6-メチルピラジン-2-イル)アセテートLXVa(3g、10mmol)のエタノール(30mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(2.32g、61.47mmol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(50mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、純粋な化合物LXVbを無色粘着性液体として得た。収率:(1.7g、70%); LCMS C7H8BrNOの計算値は200.97; 実測値202.00 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.03-3.00 (m, 3H).
【0755】
ステップ-3: 2-ブロモ-6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン(LXVc)
2-(6-ブロモピリジン-2-イル)エタン-1-オールLXVb(1.7g、8.4mmol)のDCM(25mL)中撹拌溶液に、1H-イミダゾール(1.1g、17mmol)を加え、反応混合物を窒素下室温で30分間撹拌し、続いて0℃でtert-ブチルクロロジメチルシラン(2.5g、17mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中(0～6%)酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物LXVcを無色粘着性液体として得た。収率:2.3g(86%); LCMS C13H22BrNOSiの計算値は315.06; 実測値316.25 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
【0756】
ステップ-4: 2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-ビニルピリジン(LXVd)
2-ブロモ-6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジンLXVc(2.3g、7.3mmol)の撹拌溶液に、1,4ジオキサン(30mL)中のカリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(1.1g、8.0mmol)及びリン酸三カリウム(2.3g、11mmol)を加え、激しく撹拌しながらN2ガスで15分間パージした。反応液にPdCl2(dppf)(0.27g、0.36mmol)を加え、テフロン（登録商標）製ネジ止めを有する密封管を密閉し、110℃に16時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に水70mLを加え、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をn-ヘキサン中0～6%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物LXVdを無色粘着性液体として得た。収率:1.6g(84%); LCMS C15H25NOSiの計算値は263.17; 実測値264.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 17.6, 10.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.83 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
【0757】
ステップ-5: 6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピコリンアルデヒド(LXVe)
2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-ビニルピリジンLXVd(1.6g、6.1mmol)のTHF(1.1mL)及び水(2.5mL)中撹拌溶液に、0℃で酸化オスミウム(VIII)(3.8mL、H2O中4%、0.61mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。これに続いてメタ過ヨウ素酸ナトリウム(1.9g、9.1mmol)を少しずつ加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(15mL)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中0～6%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物LXVeを無色粘着性液体として得た。収率:0.7g(40%); LCMS C14H23NO2Siの計算値は265.14; 実測値266.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.06 (s, 1H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
【0758】
ステップ-6: (E)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(2-ニトロビニル)ピリジン(LXVf)
6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピコリンアルデヒドLXVe(0.7g、3mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下トリエチルアミン(2.78mL、20mmol)及びニトロメタン(0.3mL、8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、DCMを減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.78mL、20mmol)を加え、0℃に冷却し、続いてメタンスルホニルクロリド(0.6mL、8mmol)を滴下添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(40mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中0～6%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物LXVfを黄色粘着性液体として得た。収率:0.7g、(90%); LCMS C15H24N2O3Siの計算値は308.15; 実測値309.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07-2.99 (m, 2H), 0.80 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
【0759】
ステップ-7: 2-(6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(LXV)
水素化アルミニウム(III)リチウム(10mL、THF中1.0M、10mmol)のジエチルエーテル(70mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下0℃で(E)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(2-ニトロビニル)ピリジンLXVf(0.7g、3mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水1mL及び15%KOH溶液1mLを加え、次いで室温で更に30分間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル250mLで希釈し、ブフナー漏斗に通して濾過し、固体を酢酸エチル250mLで徹底的に洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LXVを薄茶褐色粘着性液体として得た。収率:0.54g(85%); LCMS C15H28N2OSiの計算値は280.20; 実測値281.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10-2.88 (m, 6H), 0.80 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
2-(6-メチルピラジン-2-イル)エタン-1-アミン(LXVI)の合成
【0760】
【化246】
【0761】
ステップ-1: エチル2-(6-メチルピラジン-2-イル)アセテート(LXVIa)の合成
-78℃に冷却した1.0Mリチウムジイソプロピルアミド(7g、0.07L、70mmol)のTHF(80mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下2,6-ジメチルピラジン(CAS:108-50-9、3g、30mol)を加え、-78℃で30分間撹拌し、続いて炭酸ジエチル(CAS:105-58-8、4g、4mL、30mol)を滴下添加し、次いで反応混合物を-40℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をn-ヘキサン中0～30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物LXVIaを無色液体として得た。収率:4.5g(90%); LCMS C9H12N2O2の計算値は180.08; 実測値181.30 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3,): δ 8.39-8.36 (m, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【0762】
ステップ-2: 2-(6-メチルピラジン-2-イル)エタン-1-オール(LXVIb)
エチル2-(6-メチルピラジン-2-イル)アセテートLXVIa(4.5g、25mmol)のエタノール(100mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(3.8g、100mmol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(50mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、純粋な化合物LXVIbを無色粘着性液体として得た。収率:(3.5g、100%); LCMS C7H10N2Oの計算値は138.07; 実測値139.30 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.33-8.29 (m, 2H), 5.31 (t, 1H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H) 2.55 (s, 3H).
【0763】
ステップ-3: 2-(6-メチルピラジン-2-イル)エチルメタンスルホネート(LXVIc)
2-(6-メチルピラジン-2-イル)エタン-1-オールLXVIb(3.5g、25mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(6.4g、8.8mL、63mmol)を加え、続いて0℃で塩化メシル(3.8g、2.6mL、33mmol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(20mL)でクエンチし、得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、純粋な化合物LXVIcを茶褐色液体として得た。収率:5.0g(90%); LCMS C8H12N2O3Sの計算値は216.05; 実測値217.25 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35-8.31 (m, 2H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H) 2.55 (s, 3H).
【0764】
ステップ-4: 2-(2-アジドエチル)-6-メチルピラジン(LXVId)
2-(6-メチルピラジン-2-イル)エチルメタンスルホネートLXVIc(5g、20mmol)のDMF(50mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(6g、90mmol)を加え、得られた混合物をN2雰囲気下80℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を氷冷水(20mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、純粋な化合物LXVIdを茶褐色粘着性液体として得た。収率:3.9g(97.5%); LCMS C7H9N5の計算値は163.08; 実測値164.05 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38-8.31 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H).
【0765】
ステップ-5: 2-(6-メチルピラジン-2-イル)エタン-1-アミン(LXVI)
2-(2-アジドエチル)-6-メチルピラジンLXVId(3.9g、24mmol)のメタノール(80mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下Pd/C(10%、1.3g、12mmol)を加え、H2吹き込み下室温で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、メタノール(25ml×2)で洗浄し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LXVIを無色粘着性液体として得た。収率:2.2g(67%); LCMS C7H11N3の計算値は137.09; 実測値138.30 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96-2.89 (m, 4H), 2.55 (s, 3H).
3-(2-アミノエチル)-1-(2-(メチルチオ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(LXVII)の合成
【0766】
【化247】
【0767】
ステップ-1: 2-(2-(1-(2-(メチルチオ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(LXVIIa)
2-(2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLd(8g、0.03mol)のDMF(80mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下室温でCs2CO3(10g、0.04mol)を加えた。これに続いて(2-クロロエチル)(メチル)スルファン(CAS:54187-93-8、4g、0.04mol)を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターし、これはO-アルキル化生成物に相当する低極性スポット及びN-アルキル化生成物に相当する極性スポットの生成を示した。反応が完結した後、水(100ml)を加え、混合物を酢酸エチル(150mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～40%)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、230～400)により精製して、所望の化合物LXVIIaを無色粘着性液体として得た。収率:6.0g(60%); LCMS C18H18N2O3Sの計算値は342.10; 実測値343.25. [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (q, J = 2.8 Hz, 2H), 7.69 (q, J = 3.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 4H), 3.31-2.70 (m, 4H), 2.07 (s, 3H).
【0768】
ステップ-2: 3-(2-アミノエチル)-1-(2-(メチルチオ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(LXVII)
2-(2-(1-(2-(メチルチオ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンLXVIIa(6.0g、17.52mmol)のMeOH(60mL)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(1.316g、26.28mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解した。得られた混合物を濃HClで酸性化(pH=2)し、生成した固体を濾過により除去した。濾液を4N NaOH溶液で塩基性化(pH=8～9)し、メタノール:DCM(0.5:9.5容量/容量)(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LXVIIを粘着性固体として得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:4.0g(100%); LCMS C10H16N2OSの計算値は212.10; 実測値213.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 4H), 7.24 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 6.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H).
N-(3-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)アセトアミド(LXVIII)の合成
【0769】
【化248】
【0770】
ステップ-1: 2-(2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(LXVIIIa):
tert-ブチル(3-(3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメートLXIa(700mg、1.65mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下0℃でジオキサン中HCl(0.412mL、4モル濃度、1.65mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、真空乾燥して、所望の化合物LXVIIIaを灰白色固体として得た。収率:430mg(80%); LCMS C18H19N3O3の計算値は325.14; 実測値: 326.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.06 (s, 3H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 4H), 7.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.79-2.72 (m, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H).
【0771】
ステップ-2: N-(3-(3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)アセトアミド(LXVIIIb):
2-(2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンLXVIIIa(400mg、1.23mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下室温でTEA(171μL、1.23mmol)及びDMAP(15.0mg、123μmol)を加えた。これに続いて無水酢酸(139μL、1.48mmol)を滴下添加し、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、飽和NaHCO3溶液(10mL)を加え、得られた混合物をDCM(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LXVIIIbを灰白色固体として得た。収率:350mg(78%);C20H21N3O4としてのLCMS計算値は367.15;実測値:368.30[M+H]+。
【0772】
ステップ-3: N-(3-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)アセトアミド(LXVIII)
N-(3-(3-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)アセトアミドLXVIIIb(350mg、953μmol)のMeOH(5mL)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(71.5mg、1.43mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水(2mL)に溶解した。混合物を濃HClを使用して酸性化(pH=2)し、生成した固体を濾過し、水で洗浄した。濾液を4N NaOH溶液で塩基性化(pH=8～9)し、DCM(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮した。粗製の化合物LXVIIIを更には精製せずに次のステップに使用した。収率:210mg(93%);C12H19N3O2としてのLCMS計算値は237.14;実測値238.30[M+H]+。
2-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(LXIX)の合成
【0773】
【化249】
【0774】
ステップ-1: (E)-2-メトキシ-6-(2-ニトロビニル)ピリジン(LXIXa)
6-メトキシピコリンアルデヒド(CAS:54221-96-4、3g、0.02mol)のDCM(30mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でTEA(6mL、0.04mol)及びニトロメタン(2g、0.03mol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をフレッシュなDCM(40mL)に溶解した。溶液を不活性雰囲気下0℃に冷却し、TEA(9mL、0.07mol)を加えた。これに続いてメシル-Cl(3mL、0.03mol)を10分かけて滴下添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、NaHCO3の飽和溶液でクエンチした。混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中10～30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LXIXaを淡黄色固体として得た。収率:1.8g(45%)。LCMS C8H8N2O3の計算値は180.05; 実測値181.25; [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
【0775】
ステップ-2: 2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(LXIXb)
LiAlH4(120mL、THF中1M、0.12mol)のジエチルエーテル(300mL)中撹拌溶液を、不活性雰囲気下0℃に冷却し、(E)-2-メトキシ-6-(2-ニトロビニル)ピリジンLXIXa(7.3g、41mmol)のTHF(30mL)中溶液を15分かけて滴下添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を0℃に冷却し、氷冷水(24mL)でクエンチした。次いで15%NaOH溶液(8ml)及び酢酸エチル(200mL)を加えた。混合物を室温で15分間撹拌し、濾過した。残渣を酢酸エチル(500mL×3)で徹底的に洗浄した。合わせた濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LXIXbを淡黄色粘着性液体として得た。収率:5.0g(80.6%)。C8H12N2OとしてのLCMS計算値は152.09;実測値153.30;[M+H]+。
【0776】
ステップ-3: 2-(2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(LXIXc)
2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-アミンLXIXb(5g、0.03mol)の酢酸(50mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下イソベンゾフラン-1,3-ジオン(6g、0.04mol)中で加えた。得られた混合物を140℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣に無水酢酸(20mL、0.2mol)を加え、140℃で追加の16時間撹拌を続けた。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(200mL)でクエンチした。得られた混合物をDCM(300mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LXIXcを灰白色固体として得た。収率:5.0g(55%)。C16H14N2O3としてのLCMS計算値は282.10;実測値283.20;[M+H]+。
【0777】
ステップ-4: 2-(2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(LXIXd)
2-(2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンLXIXc(5.0g、18mmol)のCHCl3(80mL)中撹拌溶液に、TMS-I(4.8mL、35mmol)を加え、反応混合物を85℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、MeOH(20mL)でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣をMTBE/EtOH(5:1)中で摩砕した。生成した固体を濾取し、乾燥して、所望の化合物LXIXdを灰白色固体として得た。収率:2.8g(58%)。LCMS C15H12N2O3の計算値は268.09; 実測値269.25; [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.84 (bs, 4H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90 (bs, 2H), 2.88 (bs, 2H).
【0778】
ステップ-5: 2-(2-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(LXIXe)
2-(2-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンLXIXd(0.70g、2.61mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、Cs2CO3(1.70g、5.22mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、窒素雰囲気下1-クロロ-2-メトキシエタン(370mg、3.91mmol)をゆっくり加えた。反応液を室温で16時間撹拌し、反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～20%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュカラムシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LXIXeを淡黄色粘着性液体として得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した;収率:0.35g(39%)。
【0779】
ステップ-6: 2-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(LXIX)
2-(2-(6-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンLXIXe(0.65g、2.0mmol)のメタノール(10mL)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(0.14mL、3.0mmol)を加え、反応液を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、粗製物を10%NaOH溶液(50mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LXIXを淡黄色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.5g(80%)
3-(2-アミノエチル)-1-(3-(メチルチオ)プロピル)ピリジン-2(1H)-オン(LXX)の合成
【0780】
【化250】
【0781】
ステップ-1: 2-(2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(LXXa)
2-(2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンXLd(5.0g、18.64mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中溶液に、炭酸セシウム(12.15g、37.28mmol)及び3-(メチルチオ)プロピル4-メチルベンゼンスルホネート(CAS:187722-18-5、5.82g、22.37mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、水(300mL)を加え、酢酸エチル(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～50%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物LXXaを淡黄色粘着性液体として得た。収率:3.9g、(59.0%); LCMS C19H20N2O3Sの計算値は356.12; 実測値357 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 3H), 7.80 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 7.68 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 4.02 (q, J =8 Hz, 4H), 2.91 (d, J = 4 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.11 (s, 1H), 2.04 (t, J =8 Hz, 2 H).
【0782】
ステップ-2: 3-(2-アミノエチル)-1-(3-(メチルチオ)プロピル)ピリジン-2(1H)-オン(LXX)
2-(2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)イソインドリン-1,3-ジオンLXXa(1.90g、5.330mmol)のメタノール(4mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(0.32g、6.397mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を濃縮し、水(5mL)を加え、濃HClでpH約1に酸性化した。固体を濾過し、水酸化ナトリウム(1N)により塩基性化し、ジクロロメタン中10%メタノール(500mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して、所望の化合物LXXを淡黄色粘着性液体として得た。粗製の化合物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。収率:0.9g、(75.0%); LCMS C11H18N2OSの計算値は226.11; 実測値: 227.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.22 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11-2.01(m, 6H).
3-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(LXXI)の合成
【0783】
【化251】
【0784】
ステップ-1: 6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ピコリンアルデヒド(LXXIa)
6-ブロモピコリンアルデヒド(CAS:34160-40-2、1.0g、5.38mmol)の撹拌溶液に、2:1 THF/トリエチルアミン(10mL)中のCuI(0.372g、1.61mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.932g、0.81mmol)を加え、激しく撹拌しながらN2ガスで15分間パージした。反応液にtert-ブチルジメチル(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)シラン(1.10g、6.45mmol)を加え、テフロン（登録商標）製ネジ止めを有する密封管を密閉し、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水100mLで希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をn-ヘキサン中0～6%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物LXXIaを無色粘着性液体として得た。収率:(1.4g、95%); LCMS C15H21NO2Siの計算値は275.13; 実測値276.00 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.05 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
【0785】
ステップ-2: (E)-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-6-(2-ニトロビニル)ピリジン(LXXIb)
6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパ-1-イン-1-イル)ピコリンアルデヒドLXXIa(1.4g、5.1mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下トリエチルアミン(1.5g、2.1mL、15mmol)及びニトロメタン(4.7g、4.1mL、76mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、DCMを減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.5g、2.1mL、15mmol)を加え、0℃に冷却し、続いてメタンスルホニルクロリド(1.7g、1.2mL、7.6mmol)を滴下添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(40mL)で希釈し、DCM(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中0～6%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物LXXIbを黄色粘着性液体として得た。収率:1.1g(68%); LCMS C16H22N2O3Siの計算値は318.14; 実測値319.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.18 (s, 6H).
【0786】
ステップ-3: 3-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オール(LXXI)
水素化アルミニウムリチウム(13.8mL、THF中1.0M、14mmol)のジエチルエーテル(70mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下0℃で(E)-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-6-(2-ニトロビニル)ピリジンLXXIb(1.1g、3.5mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷水1mL及び15%KOH溶液1mLを加え、次いで室温で更に30分間撹拌した。得られた反応混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、ブフナー漏斗に通して濾過し、固体を酢酸エチル100mLで徹底的に洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LXXIを薄茶褐色粘着性液体として得た。収率:(0.7g、85%)。
7-アミノ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(LXXII)の合成
【0787】
【化252】
【0788】
ステップ-1: 2-アセチルペンタンニトリル(LXXIIa)
リチウムジイソプロピルアミド(30mL、THF/ヘプタン/エチルベンゼン中2.0M、0.06mol)の乾燥THF(300mL)中撹拌溶液を、不活性雰囲気下-78℃に冷却し、ペンタンニトリル(CAS:110-59-8、5g、6.48mL、1当量、0.06mol)のTHF(20mL)中溶液を滴下添加した。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応液に乾燥酢酸エチル(6mL、0.06mol)を10分かけて滴下添加し、混合物を-78℃で追加の2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物をNH4Clの飽和溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LXXIIaを淡黄色粘着性液体として得た。収率:10.0g。
【0789】
ステップ-2: 5-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-3-アミン(LXXIIb)
2-アセチルペンタンニトリルLXXIIa(10g、80mmol)のエタノール(100mL)中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(5.8mL、0.12mol)を加え、反応混合物を不活性雰囲気下120℃で1.5時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を水(100mL)で希釈し、DCM中10%MeOH(200mL×5)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物LXXIIbを淡黄色粘着性液体として得た。粗製物質を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:9.3g(83.6%);C7H13N3としてのLCMS計算値は139.11;実測値140.30[M+H]+。
【0790】
ステップ-3: 7-アミノ-2-メチル-5-(メチルチオ)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(LXXIIc)
5-メチル-4-プロピル-1H-ピラゾール-3-アミン(9.3g、67mmol)、2-(ビス(メチルチオ)メチル)マロノニトリルLXXIIb(13g、73mmol)とピリジン(50mL)との混合物を、不活性雰囲気下100℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(1000mL)中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、冷水で洗浄した。得られた固体を真空乾燥して、表題化合物LXXIIcを淡黄色固体として得た。収率:15g(88%)。C12H15N5SとしてのLCMS計算値は261.10;実測値262.20[M+H]+。
【0791】
ステップ-4: 7-アミノ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(LXXII)
7-アミノ-2-メチル-5-(メチルチオ)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルLXXIIc(15g、57mmol)の溶媒DCM(1000mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でmCPBA(50g、0.29mol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、溶媒を真空下で除去し、黄色沈殿物に飽和重炭酸ナトリウム溶液(250mL)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、固体を濾取し、減圧下で乾燥して、所望の化合物LXXIIを淡黄色固体として得た。収率:7.5g(44%);LCMS:C12H15N5O2Sとしての計算値は293.09;実測値294.20[M+H]
2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミン(LXXIII)の合成
【0792】
【化253】
【0793】
ステップ-1: 1-(3-(メチルチオ)プロピル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(LXXIIIa)
1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1、3g、0.0312mol)のDMF(50mL)中撹拌溶液に、Cs2CO3(15.27g、0.0469mol)を加え、得られた反応混合物を0℃に冷却した。これに窒素下3-(メチルチオ)プロピル4-メチルベンゼンスルホネート(CAS:187722-18-5、9.75g、0.037mol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の黄色液体を得た。粗製物質をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ230～400)により精製して、化合物LXXIIIaを淡黄色液体として得た。収率:2.5g(40%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 9.87 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.78 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H).
【0794】
ステップ-2: (E)-1-(3-(メチルチオ)プロピル)-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾール(LXXIIIb)
1-(3-(メチルチオ)プロピル)-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒドLXXIIIa(1.1g、6.0mmol)のトルエン(20mL)中撹拌溶液に、窒素雰囲気下ニトロメタン(5.5g、90mmol)及び酢酸アンモニウム(0.69g、9.0mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、冷1N HCl溶液(15mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の茶褐色半固体を得た。粗製物質をn-ヘキサン中0～10%酢酸エチルを使用するシリカゲル(100～200メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物LXXIIIbを淡黄色液体として得た。収率:0.9g(66%); δ 7.96 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.22-2.15 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
【0795】
ステップ-3: 2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミン(LXXIII)
LiAlH4(15.8mL、THF中1M、15.8mmol)のジエチルエーテル(50mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、(E)-1-(3-(メチルチオ)プロピル)-3-(2-ニトロビニル)-1H-ピラゾールLXXIIIb(900mg、3.96mmol)のジエチルエーテル(5mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、水(0.9mL)で、続いて15%KOH((0.9mL)でクエンチした。次いで水(1.8mL)及び酢酸エチル(50mL)を加えた。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、固体残渣をフレッシュな酢酸エチル(250mL×3)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物LXXIIIを薄茶褐色粘着性液体として得た。収率:700mg(88.7%);C9H17N3SとしてのLCMS計算値は199.11;実測値200.25[M+H]+。
(4-(3-(2-アミノエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)メタノール(LXXIV)の合成
【0796】
【化254】
【0797】
5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3273-44-7)を1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(CAS:3920-50-1)の代わりに使用することにより、LVIIと同様に表題化合物LXXIVを調製した。LXXIVを灰白色固体として得た。得られた粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用する。C11H19N3O2としてのLCMS計算値は225.29;実測値226.40[M+H]+。
【0798】
(実施例1)
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{[1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0799】
【化255】
【0800】
1(80mg、0.30mmol)及びラセミ体の1-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(CAS:58088-67-8)(65mg、0.45mmol)のDMF(3mL)中混合物に、Et3N(0.1mL)を加えた。得られた混合物を一定のマイクロ波下120℃で約1時間照射した。完結した後、反応混合物を真空で濃縮して、粗製物を得た。粗製物を逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(実施例1)を白色固体として得た。収率:15mg、15.62%; LC-MS C17H19N7の計算値: 321.39; 実測値:322.1; [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.21 (s, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.60, 7.60 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 2.50 (s, 3H) 2.22 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.51-1.48 (m, 3H). HPLC:2.39分;98.85%;HPLCカラム:Atlantis dC18(250×4.6)mm5μm、移動相A:水中0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル。
【0801】
(実施例2)
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{[(1S)-1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0802】
【化256】
【0803】
中間体I及びキラル的に純粋な(S)-1-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(CAS:1213399-01-9)を使用して、実施例1と同様に実施例2を合成した。LC-MS C17H19N7の計算値: 321.39; 実測値: 322.0; [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.19 (br s, 1H), 7.66 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.50 (d, J = 6.80 Hz, 3H). HPLC:2.39分;95.99%;カラム:X-Bridge C8(50×4.6)mm、3.5μm、移動相A:水中0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル。キラルHPLC:4.23分;100%ee;カラム:Lux C4、移動相A:メタノール中0.5%イソプロピルアミン、移動相B:メタノール(30%)、流速:3mL/分、注入容量:15μl。
【0804】
(実施例3)
(R)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0805】
【化257】
【0806】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.15g、0.0005376mol)及び(R)-1-(ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(CAS:45695-03-2、0.2627g、0.00215mol)のEtOH(15ml)中撹拌溶液に、密封管中TEA(0.6ml、0.0043mol)を加え、反応混合物を100℃で78時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製物質をヘキサン中20%EtOAcで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例3)を灰白色固体として得た;収率:(0.038g、22%)。LC-MS C17H19N7の計算値は321.17; 実測値:322.15 [M++1].1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.530-8.541 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.165 (bs, 2H), 7.730-7.773 (m, 1H), 7.449-7.469 (d, J = 8Hz, 1H), 7.241-7.272 (m, 1H), 6.869-6.852 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.229-5.298 (m, 1H), 2.387-2.406 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.229 (s, 3H), 1.496-1.513 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.002-1.040 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC:10.35分;97.80%、X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル:キラルHPLC:4.56分;>97%ee;カラム:Chiral Pak IC(250×4.6)mm、5μ;移動相A:ヘキサン中0.1%ジエチルアミン、移動相B:エタノール(90:10)、流速:1mL/分、注入容量:5μl
【0807】
(実施例4)
(S)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0808】
【化258】
【0809】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.15g、0.0005376mol)及び(S)-1-(ピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(CAS:27854-90-6;0.262g、0.00215mol)のEtOH(12ml)中撹拌溶液に、密封管中TEA(0.21ml、0.0016mol)を加え、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、EtOAc(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中30%EtOAcで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例4)を灰白色固体として得た;収率:(0.040g、23%)。LC-MS: C17H19N7の計算値は321.17; 実測値:322.15 [M++1].1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.533-8.5444 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.190 (bs, 2H), 7.734-7.772 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.452-7.471 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.242-7.273 (m, 1H), 6.872-6.855 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.249-5.283 (m, 1H), 2.370-2.426 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.231 (s, 3H), 1.514-1.497 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.004-1.041 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HPLC:10.34分;96.02%、カラム:X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。キラルHPLC:4.72分;>97%ee;カラム:Chiral Pak IC(250×4.6)mm、5μ、移動相A:ヘキサン中0.1%ジエチルアミン、移動相B:EtOH(90:10)。流速:1mL/分、注入容量:5μl
【0810】
(実施例5)
(S)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0811】
【化259】
【0812】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.205g、0.000735mol)及び(S)-1-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(CAS:1213399-01-9、0.2g、0.00147mol)のIPA(4ml)中撹拌溶液に、密封管中TEA(0.32ml、0.00172mol)を加え、反応混合物を120℃で72時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、EtOAc(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中20%EtOAcで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た;収率:(0.0358g、17.4%)。LC_MS C18H21N7の計算値は335.17; 実測値336.20 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (bs, 2H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.6 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.42 (q, J = 7.2, Hz, 2H), 2.23 (s,3H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:11.02分;95.75%、カラム:X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル
【0813】
(実施例6)
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0814】
【化260】
【0815】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.25g、0.00094mol)及び(6-メチルピリジン-2-イル)メタンアミンVI(0.46g、0.00377mol)のIPA(10ml)中撹拌溶液に、密封管中TEA(1.3mlg、0.00377mol)を加え、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製物質をヘキサン中20%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例6)を灰白色固体として得た;収率:(0.1g、38%)。LC-MS C16H17N7の計算値は307.15; 実測値308.20 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.177 (bs, 2H), 7.633-7.594 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.232-7.206 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.141-7.096 (m, 2H), 4.616-4.604 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.465 (s, 3H), 2.215 (s, 3H), 1.896 (s, 3H). HPLC:9.34分、97.80%、カラム:X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。
【0816】
(実施例7)
7-アミノ-5-{[(6-エチルピリジン-2-イル)メチル]アミノ}-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0817】
【化261】
【0818】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.100g、0.000377mol)及び(6-エチルピリジン-2-イル)メテナミンVII(0.102g、0.000754mol)のIPA(10ml)中撹拌溶液に、TEA(0.2ml、0.00150mol)を加え、反応混合物を140℃で2日間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中20%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例7)を灰白色固体として得た;収率:(0.1g、12%)。LC-MS C17H19N7の計算値は324.18; 実測値: 321.17 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ8.213 (bs, 2H), 7.665-7.628 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.247 (bs, 1H), 7.169-7.150 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.136-7.117 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.630-4.619 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.777-2.721 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.217 (s, 3H), 1.905 (s, 3H), 1.268-1.233 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:10.18分、99.44%、カラム:X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。
【0819】
(実施例8)
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{メチル[(6-メチルピリジン-2-イル)メチル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0820】
【化262】
【0821】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.2g、0.000754mol)及びN-メチル-1-(6-メチルピリジン-2-イル)メタンアミンVIII(0.123g、0.9056mmol)のIPA(4ml)中撹拌溶液に、TEA(0.2ml、0.0015mol)を加え、反応混合物を150℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、DCM(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物(実施例8)を得た。粗製物質を分取HPLCにより精製した。収率:25mg。LC_MS C17H19N7の計算値: 321.17; 実測値: 322.17 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.187 (bs, 2H), 7.656-7.617 (d, J=8Hz, 1H), 7.128-7.086 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.831 (s, 2H), 3.153 (s, 3H), 2.447 (s, 3H), 2.250 (s, 3H), 1.0 (s, 3H). HPLC:9.73分、98.52%、カラム:X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:ACN。
【0822】
(実施例9)
7-アミノ-5-({[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]メチル}アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0823】
【化263】
【0824】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.15g、0.00039mol)及び2-(6-(アミノメチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(0.3g、0.00180mol)のIPA(5ml)中撹拌溶液に、TEA(0.6ml、0.0043mol)を加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質を分取HPLCにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た;収率:(0.03g、15%)。LC-MS C18H21N7Oの計算値: 351.18; 実測値: 352.25 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.202 (bs, 2H), 7.744-7.706 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.529-7.511 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.218-7.199 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.215 (bs, 1H), 4.649-4.637 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.221 (s, 3H), 1.920 (s, 3H), 1.461 (s, 6H). HPLC:9.42分、97.56%、X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。
【0825】
(実施例10)
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-((2-(5-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0826】
【化264】
【0827】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.25g、0.000943mol)及び2-(5-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXI(0.192g、0.00141mol)のIPA(5ml)中撹拌溶液に、TEA(0.5ml、0.00377mol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中40%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例10)を灰白色固体として得た;収率:(0.050g、20%)。LC_MS C17H19N7の計算値: 321.39; 実測値: 322.20 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (bs, 1H), 8.09 (bs, 2H),7.52 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H), 3.67-3.64 (m, 2H), 2.99 (d, J = 6.8, Hz, 2H), 2.23 (d, J = 12, Hz, 3H),1.96 (s,1H). HPLC:9.55分、96.36%、カラム:X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0828】
(実施例11)
7-アミノ-5-((2-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0829】
【化265】
【0830】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.2g、0.000754mol)及び2-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXII(0.35g、0.0025mol)のIPA(10ml)中撹拌溶液に、TEA(0.63ml、0.0045mol)を加え、反応混合物を120℃で3日間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中50%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例11)を灰白色固体として得た;収率:(0.070g、28%)。LC_MS C16H16FN7の計算値: 325.155; 実測値:326.15 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.09 (bs, 2H), 7.64 (dt, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.78-6.67 (m, 1H), 3.67 (q, J = 6.8, Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.2, Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). HPLC:97.34%、カラム:X-Bridge C18(50×4.6)mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル
【0831】
(実施例12)
7-アミノ-5-((2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0832】
【化266】
【0833】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.2g、0.000754mol)及び2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXIII(0.353g、0.00226mol)のIPA(4ml)中撹拌溶液に、TEA(0.229g、0.00226mol)を加え、反応混合物を150℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中20%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例12)を灰白色固体として得た;収率:(0.10g、40%)。LC_MS C17H19N7Oの計算値: 337.17; 実測値:338.15 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.1 (bs, 2H), 7.624-7.585 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.862-6.844 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.640-6.598 (m, 2H), 3.870 (s, 3H), 3.718-3.703 (m, 2H), 2.982-2.965 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.227 (s, 3H), 1.965 (s, 3H). HPLC:10.83分、98.823%、カラム:X-Bridge C18(50×4.6)mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0834】
(実施例13)
7-アミノ-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0835】
【化267】
【0836】
7-アミノ-2,3-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.2g、0.0007547mol)及び2-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXIV(0.411g、0.00301mol)のIPA(10ml)中撹拌溶液に、密封管中TEA(0.6ml、0.0045mol)を加え、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製物質をヘキサン中15%酢酸エチルで溶出することによるコンビフラッシュにより精製して、表題化合物(実施例13)を灰白色固体として得た;収率:(0.105g、43%)。LC_MS C17H19N7の計算値は321.17; 実測値: 322.25 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.67 (q, J = 6.4, Hz, 2H), 2.99 (d, J = 6.8, Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). HPLC:98.96%、カラム:X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0837】
(実施例14及び15(ラセミ体))
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0838】
【化268】
【0839】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.150g、0.000537mol)及び1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-アミンIX(0.220g、0.00484mol)のIPA(3ml)中撹拌溶液に、TEA(0.6ml、0.0032mol)を加え、反応混合物を密封管中120℃で60時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中50%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例14及び15のラセミ体)を灰白色固体として得た;収率:(0.071g、39%)。得られた粗製のラセミ体化合物(220mg)を、キラル分取HPLCシステムによりこの2種のエナンチオマーに分割した。
【0840】
(実施例14)
キラルな7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{[1-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(異性体1)
収率:64.1g: LC-MS C18H21N7の計算値: 335.19; 実測値: 336.20 [M+1] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.10 (bs, 2H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.14 (d, J = 5.6 Hz, 3H); HPLC:10.31分、99.38%、10.307分;X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。キラルHPLC:純度=98.91%、Rt=17.205分、Chiral Pak IC(250×4.6)mm、5μ、移動相A:n-ヘキサン中0.1%ジエチルアミン、移動相B:イソプロパノール:ジクロロメタン(90:5:5);流速:0.8mL/分
【0841】
(実施例15)
キラルな7-アミノ-2,3-ジメチル-5-{[1-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-イル]アミノ}ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(異性体2)
収率:55.6g; LC-MS C18H21N7の計算値: 335.19; 実測値: 336.20 [M+1] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.10 (bs, 2H), 7.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.14 (d, J = 5.6 Hz, 3H); HPLC純度=99.52%、Rt=10.312分;X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。キラルHPLC:純度=100%、Rt=20.769分、Chiral Pak IC(250×4.6)mm、5μ、移動相A:n-ヘキサン中0.1%ジエチルアミン、移動相B:イソプロパノール:ジクロロメタン(90:5:5);流速:0.8mL/分
【0842】
(実施例16)
7-アミノ-5-({2-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0843】
【化269】
【0844】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.15g、0.00056mol)及び2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オールXV(0.153g、0.00084mol)のIPA(10ml)中撹拌溶液に、TEA(0.343g、0.00339mol)を加え、反応混合物を150℃で2日間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、DCM(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質を分取HPLCにより精製して、灰白色の表題化合物(実施例16)を得た。収率:(0.025g、12%)。LC_MS C19H23N7Oの計算値: 365.20; 実測値: 388.1 [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.086 (bs, 2H), 7.677 (t, 1H), 7.477-7.458 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.124-7.105 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.609 (t, 1H), 5.163 (s, 1H), 3.726-3.711 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.046-3.012 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.227 (s, 3H), 1.964 (s, 3H), 1.435 (s, 6H). HPLC:9.69分、98.95%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0845】
(実施例17)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0846】
【化270】
【0847】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.15g、0.0005376mol)及び2-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXIV(0.292g、0.00215mol)のIPA(5ml)中撹拌溶液に、密封管中TEA(0.23ml、0.0016mol)を加え、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC(非極性スポット)によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製物質をヘキサン中40%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例17)を灰白色固体として得た;収率:(0.056g、31%)。LC_MS C18H21N7の計算値: 335.17; 実測値336.15 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (bs, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 6.0, Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.8, Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:99.57%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0848】
(実施例18)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(5-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0849】
【化271】
【0850】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.15g、0.00049mol)及び2-(5-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXI(0.166g、0.00122mol)のIPA(10ml)中撹拌溶液に、TEA(0.342ml、0.000725mol)を加え、反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中40%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例18)を灰白色固体として得た;収率:(0.050g、31%)。LC_MS C18H21N7の計算値: 335.17; 実測値336.15 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (bs, 2H), 7.52 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 2.99 (t, J = 7.2, Hz, 2H), 2.43 (d, J = 7.6, Hz, 2H), 2.25 (d, J = 4.0 Hz, 6H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:98.81%、Zorbax SB-C8(4.6×75)mm、3.5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0851】
(実施例19)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(5-メトキシピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0852】
【化272】
【0853】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.2g、0.000716mol)及び2-(5-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXIX(0.435g、0.00286mol)のIPA(5ml)中撹拌溶液に、TEA(0.6ml、0.0043mol)を加え、反応混合物を120℃で3日間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中50%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例19)を灰白色固体として得た;収率:(0.080g、31.8%)。LC_MS C18H21N7Oの計算値: 351.18; 実測値: 352.20 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (bs, 2H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (q, J = 6.8, Hz, 2H), 2.98 (t, J = 7.2, Hz, 2H), 2.5-2.40 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:99.23%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル
【0854】
(実施例20)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0855】
【化273】
【0856】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.2g、0.000716mol)及び2-(6-メトキシピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXIII(0.230g、0.00151mol)のIPA(5ml)中撹拌溶液に、TEA(0.6ml、0.0043mol)を加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中50%酢酸エチルで溶出することによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例20)を灰白色固体として得た;収率:(0.097g、38.6%)。LC_MS C18H21N7Oの計算値は351.18; 実測値:352.25 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (bs, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.64-6.61 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69 (q, J = 6.0, Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2, Hz, 2H), 2.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:98.52%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0857】
(実施例21)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(5-フルオロピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0858】
【化274】
【0859】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.2g、0.000716mol)及び2-(5-フルオロピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXII(0.4g、0.00286mol)のIPA(5ml)中撹拌溶液に、TEA(0.6ml、0.0043mol)を加え、反応混合物を120℃で3日間加熱した。反応の進行をTLC(非極性スポット)によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中50%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例21)を灰白色固体として得た;収率:(0.050g、20.5%)。LC_MS C17H18FN7の計算値: 339.16; 実測値340.20 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.10 (bs, 2H), 7.64 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.75 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 6.8, Hz, 2H), 3.05 (t, J = 7.2, Hz, 2H), 2.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H), HPLC:98.34%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0860】
(実施例22及び23(ラセミ体))
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(ラセミ体)
【0861】
【化275】
【0862】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.150g、0.000537mol)及び1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-アミン(CAS:51038-40-5、0.220g、0.00484mol)のIPA(3ml)中撹拌溶液に、TEA(0.6ml、0.0032mol)を加え、反応混合物を密封管中120℃で60時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中50%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た;収率:(0.071g、39%)。次いで(実施例22及び23)のラセミ体化合物(71mg)をキラル分取HPLCシステムによりこの2種のエナンチオマーに分割した。
【0863】
(実施例22)
キラルな7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(異性体1)
収率:0.0154g: LC_MS C18H21N7の計算値: 335.19; 実測値:336.20 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.07 (bs, 2H), 7.70 (dt, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H) 1.16 (d, J = 6.4, Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:97.85%、カラム:X-Bridge C8(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル。
【0864】
(実施例23)
キラルな7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(ピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(異性体2)
収率:0.0164g: LC_MS C18H21N7の計算値: 335.19; 実測値: 336.20 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.07 (bs, 2H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51-4.48 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.96-2.91 (m, 1H), 2.45 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H) 1.16 (d, J = 6.4, Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC:98.38%、X-Bridge C8(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル。
【0865】
(実施例24)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((1-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0866】
【化276】
【0867】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルチオ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.5g、0.00179mol)及び1-(6-メチルピリジン-2-イル)プロパン-2-アミンIX(0.430g、0.00284mol)のIPA(10ml)中撹拌溶液に、TEA(1.49ml、0.01075mol)を加え、反応混合物を120℃で3日間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中10%酢酸エチルで溶出することによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例24)をラセミ体の灰白色固体として得た;収率:(0.350g、56%)。LC_MS C19H23N7の計算値は349.2; 実測値: 350.20 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (brs, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.2, Hz, 1H), 4.5-4.4 (m, 1H), 2.9-2.93 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.43 (q, J = 7.60 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.15 (d, J = 6.8, Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.6, Hz, 3H HPLC:95.52%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0868】
(実施例25)
7-アミノ-3-エチル-5-({2-[6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル]エチル}アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0869】
【化277】
【0870】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.15g、0.000537mol)及び2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オールXV(0.145g、0.000804mol)のIPA(10ml)中撹拌溶液に、TEA(0.326g、0.00322mol)を加え、反応混合物を150℃で2日間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、所望の生成物(実施例25)を得た。粗製物質を分取HPLCにより精製した。収率:(0.03g、14.7%)。LC_MS C20H25N7Oの計算値は379.21; 実測値: 380.25 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.104 (bs, 2H), 7.695-7.657 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.478-7.459 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.113-7.094 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.659 (t, 1H), 5.170 (s, 1H), 3.709-3.694 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.044-3.011 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.455 (t, 2H), 2.247 (s, 3H), 1.434 (s, 6H), 1.145-1.108 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC:98.77%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0871】
(実施例26)
7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0872】
【化278】
【0873】
7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルV(0.212g、0.000697mol)及び2-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXIV(0.190g、0.00139mol)のIPA(5mL)中溶液を、N2ガスで10分間パージし、TEA(0.58ml、0.00418mol)を加えた。反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解した。得られたものを水(20mL×3)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をn-ヘキサン中40%酢酸エチルを用いて溶出することによるシリカゲル(コンビフラッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例26)を灰白色固体として得た;収率:(0.140g、56%)。LC_MS C20H23N7の計算値は361.20; 実測値: 362.20 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (bs, 2H), 7.6 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 3.65 (q, J = 6.0, Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.8, Hz, 2H), 2.4 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.0-0.95 (m, 1H), 0.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.18 (d, J = 4.4 Hz, 2H). HPLC:11.10分、95.83%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0874】
(実施例27)
7-アミノ-3-(イソプロピルメチル)-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0875】
【化279】
【0876】
7-アミノ-3-イソブチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルIV(0.150g、0.00049mol)及び2-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXIV(0.2g、0.00146mol)のイソプロパノール(15ml)中撹拌溶液に、密封管中TEA(0.41ml、0.0029mol)を加え、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC(低極性スポット)によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製物質をn-ヘキサン中0～25%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例27)を灰白色固体として得た;収率:(0.125g、71%)。LC_MS C20H25N7の計算値は363.22; 実測値364.20 [M++H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.64-3.61 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.32 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.81-1.95 (m, 1H) 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6H); HPLC:11.66分、97.26%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0877】
(実施例28)
7-アミノ-3-(イソプロピル)-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0878】
【化280】
【0879】
7-アミノ-3-イソプロピル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルIII(0.2g、0.00068mol)及び2-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXIV(0.278g、0.00204mol)のIPA(2ml)中撹拌溶液に、密封管中TEA(0.278g、0.00274mol)を加え、反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗製物質をヘキサン中20%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例28)を灰白色固体として得た;収率:(0.068g、29%)。LC-MS C19H23N7の計算値:349.20; 実測値: 350.20 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.063 (bs, 2H), 7.612-7.574 (t, J =7.6 Hz, 1H),7.088-7.047 (t, J = 8.4Hz, 2H), 6.893 (bs, 1H), 3.657-3.644 (m 2H), 2.995-2.979 (t, J =6.4 Hz, 2H), 2.942-2.908 (m, 1H), 2.460 (s, 3H), 2.257 (s, 3H), 1.303-1.286 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HPLC:11.28分、98.85%、カラム:X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。
【0880】
(実施例29)
7-アミノ-5-{[2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル]アミノ}-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0881】
【化281】
【0882】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.2g、0.000943mol)及び2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミンXVI(0.387g、0.00282mol)のIPA(3ml)中撹拌溶液に、TEA(0.381g、0.00377mol)を加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中20%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例29)を灰白色固体として得た;収率:(0.057g、18%)。LC-MS C17H19N7の計算値:324.39; 実測値: 3325.2 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.11 (bs, 2H), 7.611-7.608 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.642 (m, 1H), 6.071-6.067 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.092-4.037 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.590-3.575 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.840-2.804 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.229 (s, 3H), 1.966 (s, 3H), 1.369-1.332 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:9.28分、99.42%、X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。
【0883】
(実施例30)
7-アミノ-3-エチル-5-{[2-(1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル]アミノ}-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0884】
【化282】
【0885】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.25g、0.000925mol)及び2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミンXVII(0.343g、0.00278mol)のIPA(5ml)中撹拌溶液に、TEA(0.374g、0.00370mol)を加え、反応混合物を120℃で24時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中20%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例30)を灰白色固体として得た;収率:(0.037g、12%)。LC-MS C16H20N8の計算値:324.18; 実測値: 325.18 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.094 (bs, 2H), 7.560-7.556 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.685-6.658 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.054-6.049 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.772 (s, 3H), 3.582-3.533 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.830-2.794 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.446-2.428 (q, 2H), 2.247 (s, 3H), 1.136-1.099 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC:9.49分、97.43%、X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。
【0886】
(実施例31)
7-アミノ-5-({2-[1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル]エチル}アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0887】
【化283】
【0888】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.2g、0.00075mol)及び2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オールXVIII(0.345g、0.00188mol)のIPA(5ml)中撹拌溶液に、TEA(0.229g、0.00226mol)を加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中20～50%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例31)を灰白色固体として得た;収率:(0.1g、36%)。LC-MS C18H24N8Oの計算値:368.21; 実測値: 369.21 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.105 (bs, 1H), 7.650 (s, 1H), 6.593-6.581 (t, 1H), 6.062 (s, 1H), 4.901-4.874 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.616-3.548 (m, 4H), 2.840-2.805 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.229 (s, 3H), 1.968 (s, 3H), 1.439 (s, 6H). HPLC:8.93分、97.57%、カラム:X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。
【0889】
(実施例32)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0890】
【化284】
【0891】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(2.0g、0.0071mol)、2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オールXXIV(3.2g、0.017mol)、IPA(5mL)及びトリエチルアミン(6.0mL、0.043mol)を密封管中で溶解し、反応混合物を150℃で12時間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(230～400)及び溶離液としてヘキサン中10～30%酢酸エチルを使用するbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物実施例32を灰白色固体として得た。収率:1.048g、38.8%。LCMS C19H26N8Oの計算値は382.47; 実測値383.1 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (bs, 2H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.88 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 4H),2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.5-2.4 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.437 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC:99.11%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル
【0892】
(実施例33)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0893】
【化285】
【0894】
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXIaの合成
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX及び7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXa(1.6g、0.056mol)のIPA(60mL)中撹拌溶液を、密封管中アルゴン雰囲気下2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXXI(3.7g、0.022mol)及びTEA(4.7mL、0.034mol)を加え、反応混合物を160℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応が完結した後、混合物を減圧下で蒸発させ、粗製物質を重力カラムにより精製し、化合物をDCM中25～30%酢酸エチル中で溶出して、所望の化合物XXIaを灰白色固体として得た;収率:1.2g、57%。LCMS C17H18ClN7Oの計算値は371.13; 実測値372.15 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.42 (bs, 2H), 7.74 (t, J=8.0 Hz,1H), 7.26-7.19 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 3.69 (t, J=5.6 Hz,2H), 3.36 (s, 3H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H).
【0895】
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルの合成
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXIa(1.2g、0.0032mol)のDCM(3ml)中撹拌溶液を0℃に冷却し、BBr3(0.46mL、0.0048mol)を滴下添加し、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応混合物をNaHCO3溶液(100mL)でクエンチし、DCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗製の化合物を230～400メッシュのシリカゲルを使用する重力カラムにより精製した。所望の生成物をヘキサン中35～40%酢酸エチルで溶出して、表題化合物(実施例33)を灰白色固体として得た。収率:0.631g、53%。LCMS C16H16ClN7Oの計算値は357.11; 実測値358.15 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.40 (bs, 2H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.15(m,2H), 5.36(t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J =5.6Hz, 2H), 3.70-3.68 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). HPLC:97.91%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μm、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル
【0896】
(実施例34)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0897】
【化286】
【0898】
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX及び7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXa(0.25g、1当量、0.88mmol)のイソプロパノール(10mL)中混合物に、密封管中(1-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)シクロプロピル)メタノールXXII(0.34g、2当量、1.8mmol)を、続いてトリエチルアミン(0.27g、0.37mL、3当量、2.6mmol)を加え、得られた混合物をN2で10分間パージし、密栓した。次いで反応混合物を140℃で24時間加熱した。次いで反応の進行をTLCにより出発物質の消失でモニターした。反応液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～80%)を使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーに供した。ヘキサン中45%酢酸エチルで溶出したピークを濃縮して、表題化合物(実施例34)を灰白色固体として得た。収率:0.04g、11%。LCMS C19H20ClN7Oの計算値は397.14; 実測値398.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.38 (bs, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.75-3.67 (m, 4H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.13-1.10 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 2H), HPLC:99.63%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0899】
(実施例35)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0900】
【化287】
【0901】
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-メトキシエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(XXIIIc)の合成
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX及び7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXa(0.25g、1当量、0.88mmol)のイソプロパノール(5mL)中混合物に、密封管中で溶解した2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミンXXIII(0.296g、0.0014mol)及びトリエチルアミン(0.3mL、0.0021mol)を加え、得られた反応混合物を150℃で12時間撹拌した。反応をTLCによりモニターした。反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲル(230～400)及び溶離液としてDCM中1%メタノールを使用するbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製して、XXIIIcを灰白色固体として得た。収率:0.160g、61%、C16H21ClN8OとしてのLCMS計算値は374.85;実測値375.25[M+H]+。
【0902】
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXIIIc(0.160g、4.268mol)のDCM(15mL)中撹拌溶液に、0℃でBBr3(0.06mL、6.4mol)をゆっくり加え、次いで反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(20ml)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物をbiotageカラムクロマトグラフィー(12gシリカゲルカラム)により、及びDCM中メタノール(0～2%)で溶出することにより精製して、表題化合物(実施例35)を灰白色固体として得た。収率:0.066g、43%。LCMS C15H19ClN8Oの計算値は360.81; 実測値361.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.39 (bs, 2H), 7.58 (S, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.83 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.73-3.70 (m, 2H) 3.62-3.57 (M, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). HPLC:98.51%、YMC-Pack ODS-AQ(4.6×250)mm、5μm、移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム、B:アセトニトリル
【0903】
(実施例36)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0904】
【化288】
【0905】
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX及び7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXa(0.25g、1当量、0.88mmol)のイソプロパノール(10mL)中混合物に、2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オールXVIII(0.096g、5.25mol)、トリエチルアミン(0.1mL、0.0011mol)を加え、密封管中で溶解し、得られた反応混合物を150℃で12時間撹拌した。次いで反応の進行をTLCによりモニターした。反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。次いで得られた粗生成物をシリカゲル(230～400)及び溶離液としてDCM中1%メタノールを使用するbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(実施例36)を灰白色固体として得た。収率:0.055g、40%。LCMS C16H21ClN8Oの計算値は388.86; 実測値389.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, J = 2.4 Hz,1H), 6.11 (d, J = 2.0 Hz,1H), 6.04 (bs, 2H), 5.78 (bs, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 4H), 3.49 - 3.47 (m, 1H), 2.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H) 2.3(s, 3H), 1.55 (s, 6H). HPLC:97.5%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μm、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル
【0906】
(実施例37)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0907】
【化289】
【0908】
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX及び7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXa(0.25g、1当量、0.88mmol)のイソプロパノール(10mL)中混合物に、(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール(0.30g、0.0017mol)、XXIV(0.3g、0.0007mol)、トリエチルアミン(0.425g、0.0042mol)の混合物を加え、密封管中で溶解し、N2で10分間パージした。次いで得られた反応混合物を140℃で24時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を真空下で濃縮し、粗製の化合物を80%酢酸エチル及びヘキサンを使用するコンビ-フラッシュ(230～400、40gカラム)により精製して、表題化合物(実施例37)を灰白色固体として得た。収率:0.1g、36.9%。LCMS C17H19ClN8Oの計算値は386.14; 実測値387.15 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.40 (bs, 2H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.09-1.07 (m, 2H), 0.97-0.95 (m, 2H). HPLC:99.14%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0909】
(実施例38)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0910】
【化290】
【0911】
7--アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX及び7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルフィニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXa(0.25g、0.88mmol)のイソプロパノール(10mL)中混合物に、密封管中トリエチルアミン(0.27g、2.6mmol)及び(2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)シクロプロピル)メタノールXXV(0.3g、2mmol)を加えた。得られた反応混合物をN2で10分間パージし、140℃で24時間加熱した。次いで反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をX-bridge分取C18(250×19)mm、5.0μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム;B:アセトニトリルを使用する分取HPLCにより精製して、表題化合物(実施例38)を白色固体として得た。収率:0.04g、11%。LCMS C19H20ClN7Oの計算値は397.14; 実測値398.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.39 (bs, 2H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 3H), 4.56 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.99-1.95 (m, 1H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.10-1.06 (m, 1H), 0.89-0.84 (m, 1H). HPLC:97.87%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μm.移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル。
【0912】
(実施例39)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0913】
【化291】
【0914】
密封管中、(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXXIV(260mg、0.0009mol)及び7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(420mg、0.0023mol)のイソプロパノール(15mL)中溶液を入れ、トリエチルアミン(0.7mL、0.0055mol)を加えた。得られた反応混合物をN2で10分間パージした。密封管を140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応液を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製の化合物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(実施例39)を黄色固体として得た。収率:(0.025g、7.1%)。LCMS C19H24N8Oの計算値は380.21; 実測値381.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.59 -3.54 (m, 3H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.5 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.13-1.07 (m, 5H), 0.97 -0.94 (m, 2H). HPLC:97.16%、X-Bridge C18(50×4.6)mm、5μm、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0915】
(実施例40)
7-アミノ-5-((2-(6-エチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0916】
【化292】
【0917】
2-(6-エチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXXVI(0.74g、4.9mmol)及び7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.65g、2.5mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(2.0mL、15mmol)を加えた。得られた混合物をN2で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)を加え、充分に混合した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュ(230～400)シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、n-ヘキサン中15%酢酸エチルで溶出したピークを濃縮して、所望の表題化合物(実施例40)を灰白色固体として得た。収率:0.3g(34%); LC_MS C18H22N7の計算値は336.20, 実測値, 336.30; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (s, 2H), 7.63 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.86 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.01 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 5.47 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.74 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.75 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.23 (t, J=7.6 Hz, 2H); HPLC純度=98.00%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸:移動相B:アセトニトリル;保持時間=7.721分。
【0918】
(実施例41)
7-アミノ-5-((2-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0919】
【化293】
【0920】
2-(3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXXVII(203mg、1.32mmol)及び7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(175mg、0.66mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、TEA(0.55mL、3.96mmol)を加えた。得られた混合物をN2でパージし、管を密封し、150℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水(15mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をn-ヘキサン中5～35%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物を灰白色固体として得た。収率:10.2g(5%); LC_MS C17H19FN7の計算値は340.17, 実測値: 340.25; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (s, 2H), 7.51 (t, J= 84 Hz, 1H), 7.15 (q, J= 4.4 Hz, 1H), 6.85 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.70 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 3.05 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.95 (s, 3H); HPLC純度=95.27%、X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ;移動相A:H2O中10mM重炭酸アンモニウム:移動相B:アセトニトリル;保持時間=10.10分。
【0921】
(実施例42)
7-アミノ-2-エチル-3-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0922】
【化294】
【0923】
7-アミノ-2-エチル-3-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXVIII (0.200g、0.716mmol)及び2-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXIV(0.300g、2.20mmol)のイソプロパノール(5mL)中混合物に、トリエチルアミン(0.6mL、4.0mmol)を加えた。得られた混合物をN2で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)を加え、充分に混合した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュ(230～400)シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、n-ヘキサン中70%酢酸エチルフラクション溶媒で溶出したピークを濃縮して、所望の化合物を灰白色固体として得た。収率:0.088g(44%); LC_MS C18H22N7の計算値は336.42, 実測値: 336.30; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.07 (bs, 2H), 7.60 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.91 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.99 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H); HPLC純度=97.67%、X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:H2O中10mM重炭酸アンモニウム:移動相B:アセトニトリル;保持時間=10.406分。
【0924】
(実施例43)
7-アミノ-2-エチル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0925】
【化295】
【0926】
7-アミノ-2-エチル-3-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXVIII(150mg、0.537mmol)のイソプロパノール(5mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.3mL、2.68mmol)を、続いて2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オールXV(0.145g、0.80mmol)を加えた。得られた混合物をN2で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、140℃で120時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。次いで反応液を室温に冷却し、水(50mL)を加えた。水性層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製物質をYMC AQUA ODS(250×20)mm、5.0ミクロンカラム;移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:ACN:MeOH(1:1)を使用する分取HPLC方法により精製して、所望の表題化合物実施例43を灰白色固体として得た。収率:0.014g(7%); LC_MS C20H25N7Oの計算値は379.21, 実測値, 380.30; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.06 (bs, 2H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.61(bs, 1H), 5.16 (s, 1H), 3.72-3.71 (m, 2H), 3.03 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.19-1.17 (m, 3H); HPLC純度=97.65%、X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ;移動相A:H2O中10mM重炭酸アンモニウム:移動相B:アセトニトリル;保持時間=10.42分。
【0927】
(実施例44)
7-アミノ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0928】
【化296】
【0929】
ステップ-1: 2-アミノ-5-((2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(44a)
2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXXI(0.414g、2.49mmol)及び7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.300g、1.13mmol)のイソプロパノール(7mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.8mL、5.65mmol)を加え、得られた混合物をN2で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、120℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)を加え、充分に混合した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュ(230～400)シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、n-ヘキサン中20%酢酸エチルで溶出したピーク。生成物フラクションの溶媒を濃縮して、所望の表題化合物実施例44aを灰白色固体として得た。収率:0.230g(58%); LC_MS C18H21N7Oの計算値は351.18, 実測値, 352.25; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.22 (m, 2H), 6.84 (m, 1H) 4.51 (S, 2H), 3.68- 3.67 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.02 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), HPLC純度=98.27%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸:移動相B:アセトニトリル;保持時間=8.70分。
【0930】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(44)
7-アミノ-5-((2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例44a(120mg、0.341mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、次いでBBr3(0.03mL、0.341mmol)を加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応が完結した後、反応混合物をNaHCO3溶液2mlでクエンチし、DCM(10ml×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、低真空で濃縮した。粗製の固体をアセトニトリル2mlで洗浄して、純粋な表題化合物実施例44を灰白色固体として得た。収率:0.230g(58%); LC_MS C17H19N7Oの計算値は338.4, [M+H]+; 実測値337.17; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.05 (bs, 2H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H) 6.78 (bs, 1H) 5.36 (bs, 1H), 4.58 (S, 2H), 3.68- 3.67 (m, 2H), 3.01 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), HPLC純度=98.19%、X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム:移動相B:アセトニトリル;保持時間=8.30分。
【0931】
(実施例45)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0932】
【化297】
【0933】
ステップ-1: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例45a)の合成
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(2.0g、7.2mmol)のイソプロパノール(40mL)中撹拌溶液に、TEA(5.9mL、43mmol)及び2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXXI(3.0g、18mmol)を加えた。得られた混合物をN2で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)を加え、充分に混合した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中10～70%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例45aを灰白色固体として得た。収率:1.3g(50%); LC_MS C19H23N7Oの計算値は365.20; 実測値366.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.112 (bs, 2H), 7.751-7.713 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.256-7.185 (m, 2H), 6.854 (bs, 1H), 4.507 (s, 2H), 3.693-3.647 (m, 2H), 3.361 (s, 3H), 3.044-3.010 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.469-2.431 (m, 2H), 2.247 (s, 3H), 1.139-1.101 (t, J =7.6Hz, 3H).
【0934】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(75mg、0.205mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、BBr3(0.019mL、0.205mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(2mL)でクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の固体をn-ペンタン(2mL)で洗浄して、純粋な化合物を灰白色固体として得た。収率:30mg(42%); LCMS C18H21N7Oの計算値は351.18, [M+H]+; 実測値, 352.30; [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.085 (bs, 2H), 7.739-7.700 (t, J= 8.0 Hz, 1H) 7.326-7.306 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.149-7.130 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.873-6.846 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.371-5.342 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.588-4.574 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.687-3.639 (m, 2H), 3.030-2.996 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.449-2.434 (m, 2H), 2.248 (s, 3H), 1.175-1.105 (t, J=7.2 Hz, 3H), HPLC純度=99.09%、保持時間=8.228分。INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;水中0.1%ギ酸:移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【0935】
(実施例46)
7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0936】
【化298】
【0937】
ステップ-1: 7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(46a)の合成
7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルV(220mg、0.720mmol)のイソプロパノール(10mL)中撹拌溶液に、2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXXI(299mg、1.80mmol)及びTEA(0.703mL、5.04mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)を加え、充分に混合した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をDCM中酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュ(230～400)シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、DCM中25%酢酸エチルで溶出したピーク、フラクション溶媒を濃縮して、所望の化合物実施例46aを灰白色固体として得た。収率:0.160g(57%); LC_MS C21H25N7Oの計算値は391.47 実測値392.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.12 (bs, 2H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.86 (bs, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.68-3.65 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.04-3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 0.95-0.94 (m, 1H), 0.36-0.34 (m, 2H), 0.17-0.16(m, 2H). HPLC純度=96.56%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸:移動相B:アセトニトリル;保持時間=9.49分。
【0938】
ステップ-2: 7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(70mg、0.18mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、0℃でBBr3(0.017mL、0.18mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、混合物をNaHCO3溶液(2ml)でクエンチし、ジクロロメタン(10ml×3)で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、低真空で濃縮した。粗製物を分取HPLCにより精製した。方法:Xbridge C18、19×250mm、5μ。水中10mM重炭酸アンモニウム及びアセトニトリル。分取フラクションを蒸発させて、純粋な表題化合物実施例46を灰白色固体として得た。収率:6.8mg(10%)。LCMS C20H23N7Oの計算値は377.20 [M+H]+; 実測値378.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.73-7.96 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (bs, 1H), 5.35 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58-4.57 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 0.85-0.83 (m, 1H), 0.36-0.34 (m, 2H), 0.17-0.16(m, 2H). HPLC純度=92.88%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸:移動相B:アセトニトリル;保持時間=9.58分。
【0939】
(実施例47)
7-アミノ-2-シクロプロピル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0940】
【化299】
【0941】
7-アミノ-2-シクロプロピル-3-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX1X(0.13g、0.45mmol)のIPA(4mL)中溶液に、N2雰囲気下室温で2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オールXV(0.24g、1.3mmol)及びトリエチルアミン(0.31mL、2.2mmol)を加え、密封管を140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水20mLを加えた。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色半固体を得た。化合物を移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム:移動相B:アセトニトリル(カラム:YMC pack ODS-Aq;250×20mm;50um)を使用する逆相HPLCにより精製し、50%アセトニトリル及び流速17mL/分を用い保持時間17分で溶出したピークを濃縮して、所望の化合物実施例47を灰白色固体として得た。収率:3.4mg(2%);C21H26N7OとしてのLC_MS計算値は392.49、実測値、392.30;[M+H]+HPLC純度=97.04%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%TFA、移動相B:アセトニトリル
【0942】
(実施例48)
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0943】
【化300】
【0944】
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXX(0.3g、0.951mmol)及び2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オールXVIII(0.523g、2.85mmol)のIPA(5mL)中撹拌溶液に、TEA(0.8mL、5.71mmol)を加え、反応混合物を150℃で24時間加熱した。反応の進行をTLCによりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物質をヘキサン中50%酢酸エチルで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。収率:0.098g(25%); LC_MS C19H24F2N8Oの計算値は418.20, 実測値419.30; [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.42 (s, 2H), 7.64 (d, J=4 Hz, 1H), 7.04-6.90 (m, 2H), 6.05 (d, J=2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.61-3.32 (m, 4H), 2.83 (t, J=4 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.16(t, J=4 Hz,3H). HPLC純度=99.09%、カラム:X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:H2O中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル;保持時間=10.250分。
【0945】
(実施例49)
7-アミノ-5-((2-(6-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0946】
【化301】
【0947】
ステップ-1: 7-アミノ-5-((2-(6-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(49a)
2-(6-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXXXI (0.53g、2.6mmol)及び7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.34g、1.3mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.54mL、3.8mmol)を加え、得られた混合物をN2で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。これに、酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～25%)を使用するシリカゲル(230～400;充填40g)カラムクロマトグラフィーに供した。ヘキサン中22%酢酸エチルで溶出したピークを濃縮して、所望の化合物実施例49aを灰白色固体として得た。収率:100mg(20%); LC_MS C21H25N7Oの計算値は391.48, 実測値392.25; [M+H] +; HPLC純度 = 95.12 %, INT_9010_AA_22.1cm; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.08 (S, 2H), 7.58 (d, j=8 Hz 1H), 7.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, j=8 Hz,1H), 6.57(S, 1H), 3.68 (t, J= 8 Hz, 4H), 3.30 (d, J= 20 Hz, 3H), 2.96 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.23(S, 3H), 1.97(S, 3H), 1.19(S, 2H), 0.87 (d, J= 4 Hz, 2H).
【0948】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(6-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(6-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例49a(70mg、0.18mmol)のDCM(7mL)中溶液に、0℃でBBr3(0.02mL、0.18mmol)を滴下添加し、30分間撹拌した。反応混合物をTLC分析によりモニターし、ここでブロモ類似体及び所望の生成物の両方が観察された。次いで得られた混合物に、ギ酸ナトリウム(0.007mL、0.18mmol)及び触媒量のTBABを加え、48時間撹拌した。反応をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチした。これに水(2mL)を加え、DCM(2mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物を逆相HPLC;YMC AQUA ODS(250×20)mm、5.0ミクロン、移動相A:H2O中10mM重炭酸アンモニウム;移動相B:ACN:MeOH(1:1)により精製して、所望の表題化合物実施例49を薄茶褐色固体として得た。収率:67mg(43%);C20H23N7OとしてのLCMS計算値は377.47、実測値、378.25;[M+H]+;HPLC純度=98.27%、カラム:シンメトリー-C18(4.6×75)mm、3.5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:ACN。1H NMR (400 MHz, dmso-d6): δ 8.08 (S, 2H), 7.59 (t, j=8 Hz 1H), 7.29 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, j=8 Hz,1H), 6.57(t, j=8 Hz 1H), 4.72 (t, J= 4 Hz, 1H), 3.75-3.66 (m, 4H), 2.96 (t, J= 8 Hz, 2H), 2.23(S, 3H), 1.97(S, 3H), 1.19(S, 2H), 0.87 (d, J= 4 Hz, 2H).
【0949】
【化302】
【0950】
ステップ-1: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(50a)
2-(6-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXXXI(0.24g、1.1mmol)及び7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.16g、0.57mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.24mL、1.7mmol)を加え、得られた混合物をN2で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～25%)を使用するシリカゲル(230～400;充填40g)カラムクロマトグラフィーに供した。n-ヘキサン中22%酢酸エチルで溶出したピークを濃縮して、所望の化合物実施例50aを灰白色固体として得た。収率:0.095g(41%)。LCMS C22H27N7Oの計算値は405.51; 実測値406.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.08 (s, 2H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8 Hz, 1H), 6.60 (t, J=4 Hz 1H), 3.65 (t, J=12 Hz 4H), 3.30 (d, J=16 Hz, 3H), 2.96 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.15 (t, J=8 Hz 3H), 0.89-0.86 (m, 2H); HPLC純度=98.45%、カラム:X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:H2O中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル
【0951】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例50a(70mg、0.17mmol)のDCM(7mL)中溶液に、0℃でBBr3(0.02mL、0.17mmol)を滴下添加し、30分間撹拌した。反応混合物をTLC分析によりモニターし、ここでブロモ類似体及び所望の生成物の両方が観察された。次いでギ酸ナトリウム(0.007mL、0.17mmol)及び触媒量のTBABを加え、48時間撹拌した。反応をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液でクエンチした。水(2mL)を加え、DCM(2mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物を逆相HPLC:YMC AQUA ODS(250×20)mm、5.0ミクロン;移動相A:H2O中10mM重炭酸アンモニウム;移動相B:ACN:MeOH(1:1)により精製して、所望の表題化合物実施例50を灰白色固体として得た。収率:0.015g(22%)。LCMS C21H25N7Oの計算値は391.47; 実測値392.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.08 (s, 2H), 7.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.60 (t, J=4.0 Hz 1H), 4.71(d, J=4.0 Hz, 1H) 3.74-3.65 (m, 4H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.50-2.43(m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.23-1.19 (m, 2H), 1.15 (t, J=8.0 Hz 3H), 0.89-0.86 (m, 2H); HPLC純度=98.78%、カラム:シンメトリー-C18(4.6×75)mm、3.5μ;移動相A:H2O中10mM酢酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。
【0952】
(実施例51)
7-アミノ-5-((2-(6-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0953】
【化303】
【0954】
(2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)シクロプロピル)メタノールXXV(0.36g、1.9mmol)及び7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.25g、0.94mmol)のIPA(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.39mL、2.8mmol)を加え、N2で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～80%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題化合物実施例51を灰白色固体として得た。収率:(30mg、8.4%);C20H23N7OとしてのLC_MS計算値は377.45;実測値378.25[M+H]+。HPLC純度=99.36%、カラム:YMC-Pack ODS-AQ(4.6×150)mm、5μ、移動相A:H2O中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:ACN;Rt=11.620分。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.09 (s, 2H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.65 (t, J = 4 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.68-3.35 (m, 4H), 2.95 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.95 (t, J = 4 Hz, 4H), 1.59-1.54 (m, 1H), 1.10-1.06 (m, 1H), 1.06-0.85 (m, 1H).
【0955】
(実施例52)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0956】
【化304】
【0957】
2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オールXXXII(0.2g、1mmol)及び7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.2g、0.7mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.4mL、3mmol)を加え、得られた混合物をN2で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物を逆相HPLC、カラム:Xbridge分取C18(250×19)mm、5.0μ;移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリルにより精製して、所望の表題化合物実施例52を灰白色固体として得た。収率:32mg(10%); LC_MS C21H28N7Oの計算値は394.24; 実測値394.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.09 (bs, 2H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.65 (bs, 1H), 4.64 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.26 (s, 6H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HPLC純度=98.27%、YMC-Pack ODS-AQ(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。
【0958】
(実施例53)
7-アミノ-5-((2-(6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0959】
【化305】
【0960】
2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オール(0.2g、1mmol)及び7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(0.2g、0.8mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.4mL、3mmol)を加え、得られた混合物をN2で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、反応マスを真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物を逆相HPLC、カラム:Xbridge分取C18(250×19)mm、5.0μ;移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリルにより精製して、所望の化合物実施例53を灰白色固体として得た。収率:32mg(10%); LC_MS C20H26N7Oの計算値は380.22; 実測値380.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.09 (bs, 2H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.62 (bs, 1H), 4.65 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.24 (s, 6H); HPLC純度=98.27%、YMC-Pack ODS-AQ(4.6×150)mm、5μ、移動相A:H2O中10mM酢酸アンモニウム、B:アセトニトリル。
【0961】
(実施例54)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0962】
【化306】
【0963】
ステップ-1: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例54a)。
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.700g、2.51mmol)及び2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミンXXIII(0.85g、5.02mmol)のイソプロパノール(2.5mL)中撹拌溶液に、密封管中トリエチルアミン(2.10mL、15.0mmol)を加え、反応混合物を150℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をn-ヘキサン中50%酢酸エチルを用いる溶出することによるシリカゲル(100～200)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物実施例54aを灰白色固体として得た。収率:0.3g(32.5%); LC_MS C18H25N8Oの計算値は369.22; 実測値369.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC純度=99.78%、YMC-Pack ODS-AQ(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。
【0964】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例54a(0.3g、0.8mmol)のDCM(50ml)中撹拌溶液を0℃に冷却し、BBr3(0.09mL、1mmol)をゆっくり加えた。完結した後、反応混合物をメタノール(0.5mL)でクエンチし、水(20mL)で希釈した。得られた混合物をDCM(20mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をDCM中1～5%メタノールを用いて溶出することによるシリカゲル(100～200)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題化合物実施例54を灰白色固体として得た。収率:50mg(33%); LC_MS C17H23N8Oの計算値は355.20; 実測値355.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.29 (bs, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.89 (bs, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55-2.50 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC純度=99.78%、YMC-Pack ODS-AQ(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM酢酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。
【0965】
(実施例55)
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0966】
【化307】
【0967】
密封管中、7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(2.1g、7.9mmol)、(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXXIV(2g、11mmol)及びイソプロパノール(60mL)を入れた。得られた混合物をN2ガスで5分間パージし、TEA(6.6mL、47mmol)を加えた。密封管を140℃で3日間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮して、溶媒を除去した。残渣を水(40mL)に溶解し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去して得られた粗製物質をn-ヘキサン中50～100%酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(コンビ-フラッシュ)により精製して、所望の化合物を灰白色固体として得た。収率:1.0g(34.4%); LC_MS C18H23N8Oの計算値は367.20; 実測値367.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.12 (bs, 2H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.61-3.56 (m, 4H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.98-0.95 (m, 2H); HPLC純度=99.01%。
【0968】
(実施例56)
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0969】
【化308】
【0970】
ステップ-1: 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5((2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例56a)
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXX(200mg、0.634mmol)のイソプロパノール(6mL)中撹拌溶液に、TEA(0.53mL、3.81mmol)及び2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXXI(264mg、1.59mmol)を加えた。得られた混合物をN2ガスで5分間パージし、密封管を激しく撹拌しながら160℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物を0～25%酢酸エチル/n-ヘキサンを使用するシリカゲル(230～400)コンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例56aを灰白色固体として得た。収率:140mg(55%); LC_MS C19H22F2N7Oの計算値は402.19; 実測値402.20 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.43 (bs, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.13-6.91 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.69 (bs, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.67-2.61 (m, 3H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【0971】
ステップ-2: 7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5((2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例56a(140mg、0.349mmol)の乾燥DCM(5mL)中撹拌溶液を、N2雰囲気下0℃に冷却し、乾燥DCM(0.5mL)中のBBr3(49.5μL、0.523mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を0℃に冷却し、MeOH(0.5mL)でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を飽和NaHCO3溶液中で30分間撹拌した。固体を濾取し、n-ヘキサン中30～80%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題化合物実施例56を灰白色固体として得た。収率:72.2mg(53%); LC_MS C17H22N8Oの計算値は355.20; 実測値355.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.14 (bs, 2H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (bs, 1H), 6.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.44 (s, 6H). HPLC純度=98.22%;X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ;移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル。
【0972】
(実施例57)
7-アミノ-5-(((1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0973】
【化309】
【0974】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.15g、0.57mmol)及び2-(3-(アミノメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オールXXXIII (0.12g、0.71mmol)の2-プロパノール (5mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.47mL、3.4mmol)を加え、反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製物をDCM中0～2%メタノールを使用するフラッシュシリカゲル(230～400メッシュ)により精製して、所望の表題化合物実施例57を灰白色固体として得た。収率:45.0mg(20%); LC_MS C17H22N8Oの計算値は355.20; 実測値355.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.14 (bs, 2H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.79 (bs, 1H), 6.16 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.44 (s, 6H); HPLC純度=98.22%;X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ;移動相A:H2O中10mM重炭酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル。
【0975】
(実施例58)
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0976】
【化310】
【0977】
密封管に、7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(146mg、0.463mmol)、(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール(150mg、0.828mmol)及び2-プロパノール(6mL)を入れた。得られた混合物をN2ガスで5分間パージし、TEA(0.387mL、2.78mmol)を加えた。反応液を140℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解した。得られた混合物を酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去し、粗製物質をn-ヘキサン中20～80%酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィー(コンビ-フラッシュ)により精製して、所望の化合物を灰白色固体として得た。収率:18mg(9.3%); LC_MS C19H23F2N8Oの計算値は417.20; 実測値417.20 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.45 (bs, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.12-6.87 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.96 (bs, 1H), 3.61-3.58 (m, 4H), 2.84 (bs, 2H), 2.71-2.60 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 3H), 1.14-0.98 (m, 4H); HPLC純度=95.15%;X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ;移動相A:水中10mM NH4HCO3;移動相B:アセトニトリル;保持時間:11.678分。
【0978】
(実施例59)
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(6-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0979】
【化311】
【0980】
(2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)シクロプロピル)メタノールXXV(0.3g、2mmol)及び7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXX(0.2g、0.8mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.7mL、5mmol)を加え、得られた混合物をN2で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をYMC AQUA ODS(250×20)mm.5μ;移動相A:H2O中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:ACN:MeOH(1:1)を使用する逆相分取HPLCにより精製した。収率:(50mg、4%)。LC_MS C21H24F2N7Oの計算値は428.20; 実測値428.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.42 (bs, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-6.91 (m, 4H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.66 (bs, 2H), 3.68-3.36 (m, 2H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68-2.55 (m, 2H), 1.96 (bs, 1H), 1.58 (bs, 1H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 (bs, 1H), 1.07 (bs); HPLC純度=96.58%、XB_9010ABC Rt=10.262分;キラルHPLC(2つのピーク);Chiral Pak IG(250×4.6)mm、5μ;移動相:A:Hex中0.1%DEA、B:EtOH(90:10);P1=51.29%、Rt=19.022分;P2=48.71%、Rt=21.731分。
【0981】
(実施例60)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0982】
【化312】
【0983】
(2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)シクロプロピル)メタノールXXV(344mg、1.79mmol)及び7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(250mg、0.89mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.750mL、5.37mmol)を加え、得られた混合物をN2で10分間パージした。密封管をしっかり閉じ、120℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応液を室温に冷却し、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣に酢酸エチル(30mL)及び水(20mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製物をn-ヘキサン中0～20%酢酸エチルを使用することによるコンビフラッシュ(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題化合物実施例60を灰白色固体として得た。収率:(45mg、20%)。LC_MS C21H26N7Oの計算値は392.22; 実測値392.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.09 (bs, 2H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (bs, 1H), 4.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.20-1.06 (m, 4H), 0.89-0.85 (m, 1H); HPLC純度=96.79%、Rt=10.262分;キラルHPLC(2つのピーク);Chiral Pak IG(250×4.6)mm、5μ;移動相:A:Hex中0.1%DEA、B:EtOH(90:10);P1=49.98%、Rt=26.408分;P2=50.02%、Rt=32.475分。
【0984】
(実施例61)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0985】
【化313】
【0986】
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(0.15g、0.53mmol)のイソプロパノール(5mL)中撹拌溶液に、(1-(2-(2-アミノエチル)チアゾール-4-イル)シクロプロピル)メタノールXXXIV(0.31g、1.6mmol)及びTEA(0.37mL、2.6mmol)を加えた。反応混合物を150℃で24時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、残渣に水(15mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中(10～60%)酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の表題化合物実施例61を薄茶褐色固体として得た。収率:11.3mg(5%); LC_MS C17H18ClN7OSの計算値は403.10; 実測値404.15 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.43 (bs, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.71-3.65 (m, 4H), 3.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 2H). HPLC純度=99.01%;INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;Rt=11.614分。
【0987】
(実施例62)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(4-フルオロ-1-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【0988】
【化314】
【0989】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(250mg、0.895mmol)及び2-(3-(2-アミノエチル)-4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-メチルプロパン-1-オールXXXV(350mg、1.74mmol)の2-プロパノール(10mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.748mL、5.37mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、粗製物を酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)で希釈し、充分に混合した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中10～50%酢酸エチルで溶出することによるコンビ-フラッシュシリカ(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例62を灰白色固体として得た。収率:0.11g(30%)。LC_MS C19H25FN8Oの計算値は400.21; 実測値401.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.79 (d J = 4.8 Hz, 1H), 6.65 (bs, 1H), 4.91- 4.90 (m, 1H), 3.58 - 3.55 (m, 2H), 3.51 - 3.49 (m, 2H), 2.84 - 2.80 (m, 2H), 2.46 - 2.42 (m, 2H), 2.25 (m, 3H), 1.39 (s, 6H), 1.11 (t, J = 7.60 Hz, 3H); HPLC純度=99.09%;Rt=10.08分;
【0990】
(実施例63)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0991】
【化315】
【0992】
ステップ-1: 7-アミノ-5-((2-(1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例63a)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(250mg、0.895mmol)の2-プロパノール(20mL)中撹拌溶液に、窒素下2-(1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミンXXXVII(416mg、1.34mmol)及びトリエチルアミン(624μL、4.48mmol)を加えた。得られた混合物を130℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン25mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通し、次いで減圧下で濃縮した。溶媒を除去することで得られた残渣をDCM中0～5%MeOHを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例63aを薄黄色固体として得た。収率:0.15g(33%)。C26H40N8OSiとしてのLC-MS計算値は508.30;実測値509.35[M+H]+。
【0993】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例63a(0.150g、0.295mmol)のTHF(5mL)中撹拌溶液に、TBAF(154mg、THF中1.0M、0.590mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(50ml)で希釈し、エチルDCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、粗製の所望の化合物を得た。溶媒を除去することで得られた残渣をDCM中0～6%MeOHを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例63を灰白色固体として得た。収率:66mg(57%)。LC-MS C20H26N8Oの計算値は394.22; 実測値: 395.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.57 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.56-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.54-0.51 (m, 2H), 0.43-0.41 (m, 2H). HPLC:Rt=11.567分;純度=99.39%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【0994】
(実施例64)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0995】
【化316】
【0996】
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(0.2g、0.7mmol)の2-プロパノール中撹拌溶液に、N2下2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)-2,2-ジフルオロエタン-1-オールXXXVIII(0.3g、1mmol)及びトリエチルアミン(0.8g、7mmol)を加え、反応混合物を140℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗製物質を逆相分取HPLC(カラム:Phenomenex、Kinetic C18(250×20)mm、5μm、A:水中10mM重炭酸アンモニウム.B:アセトニトリル)により精製して、所望する純粋な灰白色固体物質を得た。収率:0.05g(8.0%)。LC-MS C17H16ClF2N7Oの計算値は407.10; 実測値408.15 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.41 (bs, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 (td, J = 14.4, 6.8 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H). HPLC:97.65%、
【0997】
(実施例65)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【0998】
【化317】
【0999】
2-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)-2-メチルプロパン-1-オールXXXII(0.4g、2mmol)の2-プロパノール(20mL)中撹拌溶液に、窒素下7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(0.3g、1mmol)及びトリエチルアミン(0.4mL、3mmol)を加えた。得られた混合物を120℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン25mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通し、次いで減圧下で濃縮した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中0～35%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の表題化合物実施例65を灰白色固体として得た。収率:127mg(30%)。LC-MS: C19H22ClN7Oの計算値は399.15; 実測値400.20 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.39 (bs, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.73 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.24 (s, 6H). HPLC純度=97.50%、
【1000】
(実施例66)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(4-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)チアゾール-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1001】
【化318】
【1002】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.15g、0.54mmol)のイソプロパノール(5mL)中撹拌溶液に、密封管中(1-(2-(2-アミノエチル)チアゾール-4-イル)シクロプロピル)メタノールXXXIV(0.32g、1.6mmol)及びTEA(0.37mL、2.7mmol)を加えた。反応混合物を120℃で48時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物をn-ヘキサン中0～35%酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物実施例66を黄色粘着性固体として得た。収率:7.2mg(3%)。LC-MS C19H23N7OSの計算値は397.16; 実測値398.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.13 (bs, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.79 (bs, 1H), 4.68 (bs, 1H) 3.66-3.64 (m, 4H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 0.99-0.97 (m, 3H). HPLC:12.104分;98.45%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1003】
(実施例67)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルの合成
【1004】
【化319】
【1005】
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(2.2g、7.7mmol)及び(2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノールXXXIX(1.5g、7.7mmol)の2-プロパノール(50mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(6.4mL、46mmol)を加えた。得られた混合物を密封管中120℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。残渣を水(20mL)に溶解し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～50%酢酸エチルを使用するBiotageフラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題化合物実施例67を灰白色固体として得た。収率:2.3g、(74%); LC_MS C18H21ClN8Oの計算値は400.15; 実測値401.30 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.40 (bs, 2H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.52-4.50 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.85-2.78 (m, 3H), 2.34-2.20 (m, 5H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H). HPLC:10.082分;99.13%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分。
【1006】
(実施例68)
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1007】
【化320】
【1008】
ステップ-1: (1-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(実施例68a)の合成
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例37(2.69g、6.95mmol)のTHF(20mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(4.85mL、34.8mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.6mL、7.65mmol)を加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に加温し、NaHCO3溶液(100mL)で希釈した。混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をヘキサン中酢酸エチル(0～100%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例68aを薄黄色液体として得た。収率:1.8g、(56.0%);C18H21ClN8O3SとしてのLC_MS計算値は464.11;実測値:465.25[M+H]+。
【1009】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アジドメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例68b)の合成
(1-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート実施例68a(1.8g、3.9mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(1.0g、15mmol)を加え、80℃で4時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～30%)で溶出するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例68bを薄黄色固体として得た。収率:1.24g、(77.0%); LCMS C17H18ClN11の計算値は411.14; 実測値: 412.3 [M+H] + 1HNMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.47 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.11-6.06 (m, 4H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.95 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
【1010】
ステップ-3: 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アジドメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例68b(0.3g、0.7mmol)のTHF(10mL)及び水(3mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(0.3g、1mmol)を加えた。反応混合物を10分間撹拌した。これに続いて水酸化カリウム(0.04g、0.7mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をジクロロメタン中メタノール(0～10%)で溶出するシリカゲル(60～120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題生成物実施例68を灰白色固体として得た。収率:0.25g、(83.0%); LCMS C17H20ClN9の計算値は385.15; 実測値: 386.3 [M+H] + ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.69 (d, J = 2 Hz, 2H), 6.95-6.93 (m, 4H), 6.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.95 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.19-1.14 (m, 4H). HPLC:7.963分;99.08%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル
【1011】
(実施例69)
7-アミノ-3-ブロモ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1012】
【化321】
【1013】
7-アミノ-3-ブロモ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXXVI(0.3g、0.91mmol)のイソプロピルアルコール(15mL)中溶液に、(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール(0.33g、1.82mmol)及びトリエチルアミン(0.76mL、5.45mmol)を加え、150℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、水(50mL)を加え、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を茶褐色半固体として得た。粗製の化合物をジクロロメタン中メタノール(0～5%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例69を茶褐色固体として得た。収率:0.1g、(25.5%); LC_MS C17H19BrN8Oの計算値は430.08; 実測値: 431.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.39 (bs, 2H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.64 Hz, 1H), 4.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 4H), 2.82 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 21 Hz, 3H), 1.07-0.94 (m, 4H); HPLC純度:10.993分;96.42%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分
【1014】
(実施例70)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-エチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1015】
【化322】
【1016】
3-(2-アミノエチル)-1-エチルピリジン-2(1H)-オンXLI(0.2g、0.7mmol)のイソプロピルアルコール(5mL)中溶液に、7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(0.12g、0.7mmol)及びトリエチルアミン(0.5mL、3.50mmol)を加えた。反応混合物を160℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、固体を濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄し、アセトニトリルで摩砕して、所望の生成物を灰白色固体として得た。収率:0.15g、(58.0%); LC_MS C17H18ClN7Oの計算値は371.13; 実測値372.20 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.35 (s, 2H), 7.58-7.57 (m, 1H), 7.29 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J=5.2 Hz, 1H), 6.17 (t, J=4 Hz, 1H), 3.95-3.89 (m, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.74 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.22(t, J=8 Hz, 3H) HPLC:95.69%。
【1017】
(実施例71)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1018】
【化323】
【1019】
7-アミノ-3-エチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXLII(0.12g、0.452mmol)のイソプロピルアルコール(15mL)中溶液に、(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXXIV(0.18g、0.993mmol)及びトリエチルアミン(0.378mL、2.71mmol)を加え、反応混合物を140℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、濃縮し、水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製物質を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～60%)を用いるシリカゲル(60～120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例71を灰白色固体として得た。収率:48.3mg、(29.2%); LC_MS C18H22N8Oの計算値は366.19; 実測値367.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.23 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.87 (t, J =5.6 Hz, 1H), 3.59 (t, J =5.6 Hz, 3H), 2.82 (t, J =7.2 Hz, 2H), 1.20-1.17 (m, 2H), 1.08 (d, J =6.4 Hz, 2H), 0.97-0.94 (m, 2H). HPLC:98.98%、
【1020】
(実施例72)
7-アミノ-3-ブロモ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1021】
【化324】
【1022】
7-アミノ-3-ブロモ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXXVI(0.3g、0.9mmol)及び(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)メタノールXLIII(0.2g、1mmol)のイソプロピルアルコール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.6mL、5mmol)を加え、反応混合物を130℃で36時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～50%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例72を灰白色固体として得た。収率:21.6mg、(5.0%); LCMS C16H16BrN7Oの計算値は401.06; 実測値402.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.39 (s, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz,, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.36 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). HPLC:95.94%。
【1023】
(実施例73)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1024】
【化325】
【1025】
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(0.2g、0.7mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、(1-(4-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXLIV(0.4g、2mmol)を加えた。混合物をN2ガスで5分間パージし、トリエチルアミン(0.5mL、4mmol)を加えた。反応混合物を密封管中150℃で24時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)に溶解し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中10～60%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例73を灰白色固体として得た。収率:33mg(11%)。LC_MS C17H19ClN8Oの計算値は386.13; 実測値387.20 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): 8.38 (bs, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (bs, 1H), 4.89 (bs, 1H), 3.59 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 2.69 (bs, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.04 (bs, 2H), 0.97 (bs, 2H). HPLC:99.30%、8.430分;X Bridge C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル。
【1026】
(実施例74)
7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1027】
【化326】
【1028】
7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルV(0.2g、0.7mmol)及び(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXXIV(0.2g、1mmol)のイソプロピルアルコール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.5mL、4mmol)を加え、反応混合物を140℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を濃縮し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製の化合物をカラム:Inertsil(20×250mm)、5μ、チャンネルA:H2O中0.1%ギ酸、チャンネルB:アセトニトリル:メタノール:1:1を使用することによる逆相分取HPLC方法により精製して、所望の化合物実施例74を灰白色固体として得た。収率:0.063g、(20.0%); LC_MS C21H26N8Oの計算値は406.22; 実測値: 407.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.63 (bs, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.88 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.6-3.53 (m, 4H), 2.81 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.39 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.08 (s, 2H), 0.96 (s,3H), 0.35 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 0.17 (d, J= 4.4 Hz, 2H). HPLC:98.50%、11.831分;カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分
【1029】
(実施例75)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1030】
【化327】
【1031】
密封管に、7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(160mg、0.560mmol)、(1-(3-(2-アミノエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXLV(186mg、0.952mmol)及び2-プロパノール(25mL)を入れた。得られた混合物をN2ガスで5分間パージし、トリエチルアミン(0.47mL、3.36mmol)を加えた。反応混合物を140℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、水(20mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の物質を得た。粗製物をn-ヘキサン中10～60%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例75を灰白色固体として得た。収率:(30mg、13.39%); LC-MS C18H21ClN8Oの計算値は400.15; 実測値: 401.20 [M+H]+ .1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.39 (s, 2H), 6.91 (bs, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.90 (bs, 1H), 3.58-3.53 (m, 4H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30-2.26 (m, 6H), 1.03 (d, J = 9.2 Hz, 4H); HPLC:10.892分;97.34%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル:流速:1.0mL/分
【1032】
(実施例76)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1033】
【化328】
【1034】
密封管に、7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(170mg、0.609mmol)、(1-(3-(2-アミノエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXLV(185mg、0.947mmol)及び2-プロパノール(20mL)を入れた。得られた混合物を激しく撹拌しながらN2ガスでパージし、トリエチルアミン(0.51mL、3.65mmol)を加えた。反応混合物を140℃で3日間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(20mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。真空下で溶媒を除去して得られた粗製物質を、Biotageシステム及び溶離液としてDCM中0～4%メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例76を灰白色固体として得た。収率:(70mg、29%); LC-MS C20H26N8Oの計算値は394.22; 実測値: 395.25 [M++1].1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.09 (bs, 2H), 6.56 (bs, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.89 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.54-3.51 (m, 4H), 2.73 (d, J= 6.4, 2H), 2.33-2.25 (m, 6H), 1.13-1.02 (m, 7H). HPLC純度:11.193分;98.87%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1035】
(実施例77)
ラセミ体の(±)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1036】
(実施例78)
(+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1037】
(実施例79)
(-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1038】
【化329】
【1039】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(20.0g、71.6mmol)及び(2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノールXXXIX(28.0g、143mmol)の2-プロパノール(50mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(60.0mL、430mmol)を加えた。得られた反応混合物を密封管中140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～50%酢酸エチルで溶出することによるコンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ230～400)により精製して、所望の化合物実施例77を灰白色固体として得た。収率:13.9g、(49%)。LC-MS C20H26N8Oの計算値は394.22; 実測値395.35 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.11 (bs, 2H), 7.65 (m, 1H), 6.66 (bs, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.60 (t, J =5.2 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.42-3.39 (m, 2H), 2.84-2.81(m, 3H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 5H), 1.83-1.76 (m, 1), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.12 (t, J =7.6 Hz, 3H). HPLC:11.728分;96.66%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分。
【1040】
上記ラセミ体化合物をSFC{試料をテトラヒドロフラン:メタノール(1:1)約165mLに溶解した}、カラムChiral Pak IG(250×21)mm、5.0μm;移動相75:25(A:B)、A=液体CO2、B=イソプロピルアルコール:アセトニトリル(1:1)中0.1%イソプロピルアミン、流速:25mL/分;波長254nmによるキラル分離に供して、ピーク1(6.2g)、実施例78、[α]D=+43.15°、c=0.103、MeOH)及びピーク2(3.9g)、実施例79、[α]D=-33.63°、c=0.101、MeOH)を各々灰白色固体として得た。
【1041】
ピーク-1;実施例78:(+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル、LCMS: C20H26N8Oの計算値は394.22; 実測値: 395.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.10 (bs, 2H), 7.65-7.64 (m, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.84-2.81(m, 3H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 5H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 1.12 (t, J =7.6 Hz, 3H). HPLC:11.711分;99.76%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。キラルHPLC;カラム名:Chiral Pak IG(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:IPA:MeCN(1:1)+0.1%TEA;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:25℃、逆圧:1500psi。
【1042】
ピーク-2;実施例79;(-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル、LC-MS C20H26N8Oの計算値は394.22; 実測値: 395.35 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.10 (bs, 2H), 7.64 (m, 1H), 6.65-6.64 (bs, 1H), 6.06 (m, 1H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.84-2.79(m, 3H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 5H), 1.80-1.76 (m, 1), 1.60-1.56 (m, 1H), 1.12 (t, J =7.6 Hz, 3H). HPLC:11.721分;98.87%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分;キラルHPLC;方法情報:カラム名:chiral Pak IG(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:IPA:MeCN(1:1)+0.1%TEA;合計流速:3g/mL共溶媒の%:30%、温度:25℃、ABPR圧:1500psi。
【1043】
(実施例80)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1044】
【化330】
【1045】
7-アミノ-3-エチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXLII(150mg、0.565mmol)及び(1-(3-(2-アミノエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXLV(221mg、1.13mmol)の2-プロパノール(5mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.474mL、3.39mmol)を加えた。得られた混合物をN2ガスでパージし、140℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(100ml)で希釈し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中0～3%MeOHを使用するコンビフラッシュシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例80を灰白色固体として得た。収率:(38mg、17.67%); LCMS C19H24N8Oの計算値は380.21; 実測値: 381.35 [M++1].1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.23 (bs, 2H), 7.82 (s, 1H), 6.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58-3.51 (m, 4H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 8.8 Hz, 4H). HPLC:8.84分;98.79%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル
【1046】
(実施例81)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1047】
【化331】
【1048】
密封管中、7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(120mg、430μmol)及び2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールXLVII(109mg、644μmol)を不活性雰囲気下イソプロパノール(15mL)に溶解した。反応液にTEA(0.36mL、2.58mmol)を加え、反応混合物を150℃で72時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物質をDCM中0～3%メタノールを使用するシリカゲル(230～400)フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage)に供して、所望の化合物実施例81を灰白色固体として得た。収率:30mg(18.9%)。LC-MS C18H24N8Oの計算値は368.20; 実測値: 369.40 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.60 (bs, 1H), 6.65 (bs, 1H), 6.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.67-3.55 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H) 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:11.091分;97.12%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;ラセミ体化合物:キラルHPLC:ピーク-1:18.077分;50.27%、ピーク-2:20.226分;49.73%;カラム:Chiral Pak IA(250×4.6)mm、5μ;移動相:Hex中0.1%TFA、B:IPA(90:10)、流速:1.0mL/分。
【1049】
(実施例82)
(±)-7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1050】
(実施例83)
(+)-7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1051】
(実施例84)
(-)-7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1052】
【化332】
【1053】
ステップ-1: 7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-((2-(1-((3-オキソシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例82a)
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(0.5g、2mmol)及び3-((3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブタン-1-オンXLVI(0.8g、4mmol)のIPA(10mL)中撹拌溶液に、密封管中TEA(1.4mL、10mmol)を加えた。反応液を130℃で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をDCM中0～3%メタノールを使用するシリカゲル(230～400)コンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例82aを淡黄色固体として得た。収率:0.3g粗製物(43%)。
【1054】
ステップ-2: 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(82)
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-((2-(1-((3-オキソシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例82a(0.3g、0.8mmol)のメタノール(5mL)中撹拌溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.01g、0.4mmol)を少しずつ加えた。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水(15mL)に溶解した。混合物をDCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をDCM中0～10%メタノールを使用するコンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィー(230～400)により精製して、ラセミ体化合物実施例82を灰白色固体として得た。収率:21mg、(29%)。
【1055】
上記ラセミ体化合物をキラルHPLC分離(Chiral Pak IC(250×21)mm、5μ、移動相A:Hex中0.1%DEA、B:EtOH(90:10)、流速:1.0mL/分)によるキラル分離に供して、ピーク1(6.2g)[α]D =+43.15°、c=0.103、MeOH)及びピーク2(3.9g)[α]D=-33.63°、c=0.101、MeOH)を各々灰白色固体として得た。
【1056】
実施例83a:ピーク-1 収率:51mg、(40%); LCMS C18H21ClN8Oの計算値は400.87; 実測値401.30 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.39 (bs, 2H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (bs, 1H), 6.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.98 ( d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.58-1.54 (m, 2H). HPLC:10.906分;99.15%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分。キラルHPLC;19.597分;100%、カラム:Chiral Pak IC(250×4.6)mm、5μ、移動相:A:Hex中0.1%DEA、B:EtOH(90:10)、流速:1.0mL/分。
【1057】
実施例84:ピーク-2;収率:16mg、(20%); LC_MS C18H21ClN8Oの計算値は400.87; 実測値401.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.39 (bs, 2H), 7.62 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.97 ( d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.06 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H). HPLC:10.912分;98.65%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。キラルHPLC;22.356分;95.90%;Chiral Pak IC(250×4.6)mm、5μ;移動相:A:Hex中0.1%DEA、B:EtOH(90:10)、流速:1.0mL/分。
【1058】
(実施例85)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1059】
【化333】
【1060】
ステップ-1: 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-((3-オキソシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例85a)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.5g、2mmol)及び3-((3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)シクロブタン-1-オンXLVI(0.8g、4mmol)のIPA(10mL)中撹拌溶液に、密封管中TEA(1.4mL、10mmol)を加えた。反応混合物を130℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をDCM中0～10%メタノールを使用するコンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィー(230～400)により精製して、所望の化合物実施例85aを灰白色固体として得た。収率:273mg、(39%);C20H24N8OとしてのLC_MS計算値は392.20;実測値393.35[M+H]+。
【1061】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-((3-オキソシクロブチル)メチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例85a(0.270g、0.688mmol)のメタノール(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で水素化ホウ素ナトリウム(13.0mg、0.344mmol)を少しずつ加えた。反応液を室温で1時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を水(15mL)で希釈した。混合物をDCM(10mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水した。溶液を減圧下で濃縮した。粗製の化合物をDCM中0～10%メタノールを使用するコンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィー(230～400)により精製して、所望の表題化合物実施例85を灰白色固体として得た。収率:23mg、(19%)。LC_MS C20H26N8Oの計算値は394.22; 実測値395.40 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.61-7.55 (m 1H), 6.66-6.62 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.58-1.54 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC:11.054分;96.42%;INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1062】
(実施例86)
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1063】
【化334】
【1064】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(136mg、0.512mmol)及び(1-(3-(2-アミノエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXLV(200mg、1.02mmol)の2-プロパノール(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下トリエチルアミン(0.429mL、3.07mmol)を加えた。反応混合物を密封管中120℃で24時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(50ml)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中0～3%メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物実施例86を灰白色固体として得た。収率:25mg、(12.8%); LCMS C19H24N8Oの計算値は380.20; 実測値381.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 6.55 (t, J= 5.2, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58-3.51 (m, 4H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.07- 0.99 (m, 4H). HPLC:10.03分;98.06%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;水中0.1%ギ酸:移動相B:アセトニトリル。
【1065】
(実施例87)
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-((2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1066】
【化335】
【1067】
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(150mg、0.525mmol)のイソプロパノール(5mL)中撹拌溶液に、密封管中3-(2-アミノエチル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンXL(160mg、1.05mmol)及びTEA(0.366mL、2.63mmol)を加えた。得られた反応混合物を160℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過した。固体をDCM(2mL)及びジエチルエーテル(2mL)で洗浄して、純粋な表題化合物実施例87を灰白色固体として得た。収率:60mg、(30%); LCMS C16H16ClN7Oの計算値は357.11; 実測値358.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.33 (bs, 2H), 7.57-7.55 (m, 1H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.07 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.74-2.73 (m, 2H), 2.27 (s, 3H). HPLC:10.896分;98.54%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;水中0.1%ギ酸:移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1068】
(実施例88)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1069】
【化336】
【1070】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(150mg、0.537mmol)のIPA(5mL)中撹拌溶液に、密封管中3-(2-アミノエチル)-1-メチルピリジン-2(1H)-オンXL(163mg、1.07mmol)及びTEA(0.374ml、2.69mmol)を加えた。得られた反応混合物を160℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)及び水(20mL)で希釈し、充分に混合した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、薄茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュ(230～400)シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ピークをn-ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出し、フラクション溶媒を濃縮して、所望の化合物実施例88を灰白色固体として得た。収率:(84mg、42%); LCMS C18H21N7Oの計算値は351.18; 実測値352.30 [M+1] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.049 (s, 2H), 7.567 - 7.546 (m, 1H), 7.271- 7.255 (m, 1H), 6.705 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.134 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.541 - 3.494 (m, 2 H), 3.437 (s, 3H), 2.737 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.470 - 2.433 (m, 2H), 2.239 (s, 3H), 1.106 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC:10.312分;97.38%。INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;水中0.1%ギ酸:移動相B:アセトニトリル。
【1071】
(実施例89)
7-アミノ-3-ブロモ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1072】
【化337】
【1073】
7-アミノ-3-ブロモ-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXXVI(0.5g、2mmol)及び(1-(3-(2-アミノエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXLV(0.6g、3mmol)の2-プロパノール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(1mL、9.0mmol)を加え、反応混合物を130℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～70%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例89を灰白色固体として得た。収率:40mg、(5.0%); LCMS C17H19BrN8Oの計算値は430.09; 実測値: 431.15 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.48 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 6.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.90 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61-3.51 (m, 4H), 2.763-2.670 (m, 2H), 2.31 (d, J = 10 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 8.8 Hz, 4H). HPLC:10.46分;98.55%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分
【1074】
(実施例90)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1075】
【化338】
【1076】
ステップ-1: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例90a)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(2.0g、7.2mmol)のイソプロパノール(40mL)中撹拌溶液に、TEA(6.0mL、43mmol)及び2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXXI(3.0g、18mmol)を加え、反応混合物を160℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物質をn-ヘキサン中0～40%酢酸エチルを用いて溶出することによるシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物実施例90aを灰白色固体として得た。収率:1.3g(50.0%); LCMS C19H23N7Oの計算値は365.20; 実測値366.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.75-7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.69-3.65 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.04-3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.50-2.43 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H),1.14-1.10 (t, J =7.6Hz, 3H).
【1077】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例37)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(メトキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例90a(1.3g、3.6mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、BBr3(0.50mL、5.3mmol)のDCM(3mL)中溶液を滴下添加した。反応液を0℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を飽和NaHCO3溶液(100mL)によりクエンチした。得られた混合物をDCM(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製の化合物をジクロロメタン中0～4%MeOHを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例37を灰白色固体として得た。収率:0.53g(41.0%); LCMS C18H21N7Oの計算値は351.18; 実測値352.15 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.72-7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.37 (bs, 1H), 4.58-4.57 (d, J=4 Hz, 2H), 3.67-3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03-2.99 (t, 2H), 2.50-2.43 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.14-1.10 (t, J=7.6 Hz, 3H); HPLC純度=99.32%、XBridge C18(4.6×150)mm、5μ;移動相A:H2O中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1078】
ステップ-3: 7-アミノ-5-((2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例90b)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例90a(100mg、0.3mmol)のDCM(2mL)中溶液に、0℃でPBr3(0.03mL、0.33mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物実施例90bを更には何ら精製せずに次のステップに使用した。収率:0.1g、(84.74%);C16H15BrClN7としてのLCMS計算値は419.03;実測値420.10[M+H]+。
【1079】
ステップ-4: 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例90b(0.1g、0.24mmol)及び2-アミノエタン-1-オール(0.03g、0.5mmol)のDCM(4mL)中溶液に、DIPEA(0.12mL、0.71mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をPREP-HPLC(水中0.1%TFA:アセトニトリル:メタノール(1:1);Inertsil ODS 3V 250×20mm、5.0μm)により精製して、所望の生成物実施例90を黄色固体として得た。収率:23.1mg、(24.0%); LC-MS C18H21ClN8Oの計算値は400.15; 実測値401.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.60-8.00 (bs, 2H), 7.70-7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 4.473 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.48-3.38 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.04-3.01 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62-2.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H). 1.10-1.06 (m, 1H), 1.06-0.85 (m, 1H). HPLC:7.944分;99.51%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分
【1080】
(実施例91)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(5-フルオロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1081】
【化339】
【1082】
(6-(2-アミノエチル)-3-フルオロピリジン-2-イル)メタノールXLVIII(0.2g、1mmol)及び7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.2g、0.7mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.3mL、2mmol)を加えた。得られた混合物をN2で10分間パージし、150℃で48時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物を薄茶褐色粘着性液体として得た。粗製の化合物実施例91を逆相分取HPLC;YMC AQUA ODS(250×20)mm.5.0ミクロン、移動相A:H2O中10mM重炭酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル:メタノール(1:1)により精製した。収率:18.0g、(7.0%); LCMS C18H20FN7Oの計算値は369.17; 実測値370.25 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.88 (bs, 1H), 7.60 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.27 (q, J=4.8 Hz, 1H), 6.53 (bs, 1H), 5.22 (bs, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.11 (t, J =7.6 Hz, 3H). HPLC:11.64分;96.49%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分
【1083】
(実施例92)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1084】
【化340】
【1085】
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(2g、7mmol)のIPA(10mL)中撹拌溶液に、密封管中3-(2-アミノエチル)-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン(3g、0.01mol)及びTEA(4g、6mL、0.04mol)を加えた。反応混合物を160℃で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温にし、沈殿した固体を濾過し、次いで固体をMeOH,ジエチルエーテル及びアセトニトリルで洗浄して、所望の化合物を白色固体として得た。収率:1.3g(40%); LCMS C18H20ClN7O2の計算値は401.14; 実測値402.25 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.347 (bs, 2H), 7.479 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.293 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.080 (s, 1H), 6.151 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.076-4.052 (m, 2H), 3.602-3.538 (m, 4H), 3.227 (s, 3H), 2.765-2.734 (m, 2H) 2.270 (s, 3H). HPLC純度=92.97%、Rt=11.332。
【1086】
(実施例93)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1087】
【化341】
【1088】
0℃に冷却した7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例92(1.3g、3.2mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、BBr3(1.2g、0.46mL、4.9mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をDCM中0～10%MeOHを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例93を青色がかった固体として得た。収率:(850mg、65%); LCMS C17H18ClN7O2の計算値は387.12; 実測値:388.25 [M++1].1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.354 (bs, 2H), 7.490 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.318 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.116-7.093 (m, 1H), 6.153 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.856 (J = 5.6 Hz, 1H), 3.972-3.945 (m, 2H), 3.663-3.624 (m, 2H), 3.561-3.517 (m, 2H), 2.751 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.271 (s, 3H). HPLC純度=99.67%、Rt=10.122。
【1089】
(実施例94)
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1090】
【化342】
【1091】
7-アミノ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルL(0.17g、0.564mmol)の2-プロパノール(10mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下室温で(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノール(0.205g、1.13mmol)及びトリエチルアミン(0.343g、3.39mmol)を加えた。得られた混合物を150℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をDCM中0～3%MeOHを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例94を茶褐色固体として得た。収率:0.035g(16%); LCMS C18H19F3N8Oの計算値は420.16; 実測値421.30 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.50 (bs, 2H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.08-1.05 (m, 2H). HPLC純度=94.37%;INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;Rt=11.738.
【1092】
(実施例95)
7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1093】
【化343】
【1094】
ステップ-1: (2-(5-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メチルメタンスルホネート(実施例95a)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例67(0.9g、2mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下トリエチルアミン(2mL、10mmol)を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.2mL、2mmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を飽和Na2HCO3溶液(100mL)で希釈し、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～50%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例95aを淡黄色固体として得た。収率:0.770g(77%)。C19H23ClN8O3SとしてのLCMS計算値は478.13;実測値479.30[M+H]+。
【1095】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アジドメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例95b)
(2-(5-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メチルメタンスルホネート実施例95a(0.9g、1.88mmol)のDMF(10mL)中撹拌溶液に、室温でアジ化ナトリウム(489mg、7.52mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下80℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水した後、これを減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中10～40%酢酸エチルを使用することによるコンビフラッシュシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例95bを淡黄色固体として得た。収率:0.56g(70%)。C18H20ClN11としてのLC-MS計算値は425.15;実測値426.30[M+H]+。
【1096】
ステップ-3: 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アジドメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例95b(0.56g、1.3mmol)のTHF:H2O(12mL;3:1)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(0.52g、2.0mmol)及び水酸化カリウム(74mg、1.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中0～5%メタノールで溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題化合物実施例95を灰白色固体として得た。収率:50mg、(10%)。LCMS C18H22ClN9の計算値は399.16; 実測値400.30 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 7.92 (bs, 4H), 7.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.14 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.56 (q, J= 8.0 Hz, 1H), 3.63 (q, J= 6.0 Hz, 2H), 2.96- 2.86 (m, 5H), 2.44-2.28 (m, 5H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.59 (m, 1H). HPLC:8.144分;99.58%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;水中0.1%ギ酸:移動相B:アセトニトリル。
【1097】
(実施例96)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1098】
【化344】
【1099】
ステップ-1: 7-アミノ-5-((2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例96a)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例45(200mg、0.569mol)のDCM(4mL)中溶液を0℃に冷却し、PBr3(0.161mL、1.71mmol)のDCM(1mL)中溶液を不活性雰囲気下滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を飽和NaHCO3溶液(10mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～20%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例96aを灰白色固体として得た。収率:120mg(50%); LCMS C18H20BrN7の計算値は415.09; 実測値416.30 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.65-7.61 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.41 (bs, 1H), 6.01 (bs, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.59-2.32 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 0.89-0.83 (m, 3H).
【1100】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
2-メトキシエタン-1-アミン(26.1mg、0.348mmol)のDCM(4mL)中溶液に、DIPEA(112mg、0.869mmol)を加え、得られた混合物を室温で10分間撹拌した。これに7-アミノ-5-((2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例96(120mg、0.29mmol)のDCM(1mL)中溶液を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応を水(20mL)でクエンチし、得られた混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中0～5%MeOHを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例96を灰白色固体として得た。収率:80mg、(77%); LCMS C21H28N8Oの計算値は408.24; 実測値: 409.40 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.12 (bs, 2H), 7.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (bs, 1H), 4.10 (bs, 2H), 3.72-3.69 (m, 2H), 3.53 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HPLC:8.235分;96.75%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1101】
(実施例97)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1102】
【化345】
【1103】
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(((2-メトキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例96(60mg、0.15mmol)のDCM(4mL)中溶液を-5℃に冷却し、BBr3(21μL、0.22mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応を飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、得られた混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中0～10%MeOHを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例97を灰白色固体として得た。収率:20.2mg(29%); LC-MS C20H26N8Oの計算値は394.22; 実測値: 395.40 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.12 (bs, 2H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 3H), 6.79 (bs, 1H), 4.91 (bs, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.60 (bs, 2H), 3.07 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HPLC:7.998分;96.80%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1104】
(実施例98)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1105】
【化346】
【1106】
ステップ-1: 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ブロモメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例37(300mg、0.776mmol)のDCM(10mL)中溶液を、不活性雰囲気下0℃に冷却し、PBr3(110μL、1.16mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でゆっくりクエンチした。得られた混合物をDCM(10mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質をn-ヘキサン中10～50%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例98aを灰白色固体として得た。収率:(90mg、25.78%);C17H18BrClN8.05としてのLCMS計算値は450.01;実測値:451.20[M++H]。
【1107】
ステップ-2: 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ブロモメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例98a(90mg、0.20mmol)のDCM(3mL)中溶液に、不活性雰囲気下室温でDIPEA(0.10mL、0.60mmol)及び2-アミノエタン-1-オール(18μL、0.30mmol)を滴下添加した。反応混合物を16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。次いで追加の2-アミノエタン-1-オール(18μL、0.30mmol)を加え、3日間撹拌を続けた。完結した後、反応液を10%NaOH溶液(10mL)でクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質をDCM中0～10%アンモニア・メタノール溶液(7M)を使用するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage)により精製して、実施例98を灰白色固体として得た。収率:25mg(30.12%)。LCMS C19H24ClN9Oの計算値は429.18; 実測値: 430.35 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.42 (bs, 2H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.07 (bs, 1H), 3.66-3.57 (m, 4H), 3.41-3.38 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.24-1.20 (m, 4H). HPLC:7.992分;99.59%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1108】
(実施例99)
N-((1-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチル)-3-ヒドロキシプロパンアミド。
【1109】
【化347】
【1110】
ステップ-1: N-((1-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチル)-3-メトキシプロパンアミド
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例68(0.2g、0.5mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃で3-メトキシプロパン酸(0.08g、0.8mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL、1mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.1g、10.8mmol)及びHOBt(0.1g、0.8mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。次いで反応混合物を水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中0～1%メタノールを使用するコンビフラッシュ(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例99aを灰白色固体として得た。収率:(180mg、90%); LCMS C21H26ClN9O2の計算値は471.19; 実測値: 472.35 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.40 (bs, 2H), 7.90 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.63-3.49 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 4H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33-2.28 (m, 5H), 1.09-1.00 (m, 4H).
【1111】
ステップ-2: N-((1-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチル)-3-ヒドロキシプロパンアミド
N-((1-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチル)-3-メトキシプロパンアミド実施例99a(0.180g、0.381mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、0℃でBBr3(54.1μL、0.572mmol)を5分間かけて加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液をメタノール1mLでクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム溶液(20mL)で希釈した。混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中0～5%メタノールを使用するコンビ-フラッシュ(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例99を灰白色固体として得た。収率:(175mg、37.0%); LCMS C20H24ClN9O2の計算値は457.17; 実測値: 458.35 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.41 (bs, 2H), 7.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.21 t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.09-1.00 (m, 4H); HPLC:9.98分;97.70%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1112】
(実施例100)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1113】
【化348】
【1114】
ステップ-1: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-ホルミルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例45(200mg、0.57mmol)のDCM(5mL)中溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(290mg、0.683mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル(50mL×2)で洗浄した。合わせた濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中20%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例100aを灰白色固体として得た。収率:(135mg、67.8%); LCMS C18H19N7Oの計算値は349.17; 実測値: 350.35 [M++1]; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.176 (s, 1H), 7.862-7.790 (m, 2H), 7.790-7.746 (m, 1H), 6.166 (s, 1H), 6.035 (s, 2H), 3.986-3.941 (m, 2H), 3.245-3.214 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.592-2.535 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 2.324 (s, 3H), 2.174 (s, 1H), 1.213-1.175 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【1115】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-ホルミルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例100a(130mg、0.372mmol)のTHF(3mL)中溶液を0℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(0.446mL、1M、0.446mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を飽和NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中10～50%酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例100を灰白色固体として得た。収率:(18mg、7%); LCMS C19H23N7O7の計算値は365.20 ; 実測値: 366.40 [M++1].1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.10 (s, 2H), 7.72-7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83 (s, H), 5.29-5.28 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.75 (bs, 1H), 3.67 (bs, 2H), 3.04-3.00 (m, 2H), 3.51-2.44 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.37-1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.15-1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:8.49分;98.85%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル:
【1116】
(実施例101)
7-アミノ-3-シクロプロピル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1117】
【化349】
【1118】
7-アミノ-3-シクロプロピル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルLI(0.2g、0.7mmol)及び(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXXIV(0.2g、1mmol)のイソプロパノール(5mL)中撹拌溶液に、密封管中TEA(0.3mL、2mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～70%酢酸エチルでの溶出を使用するコンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題化合物実施例101を灰白色固体として得た。収率100mg(33%)。LCMS C20H24N8Oの計算値は392.20; 実測値393.35 [M+1] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.09 (bs, 2H), 7.62-7.62 (m, 1H), 6.65 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.06 - 6.05 (m, 1H), 4.88 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 5.2 Hz, 2H) 3.55-3.50 (m, 2H), 2.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.62-1.55 (m, 1H), 1.10-1.07 (m, 2H), 1.00 - 0.95 (m, 4H), 0.76-0.72 (m, 2H). HPLC:11.217分;99.74%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1119】
(実施例102)
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1120】
【化350】
【1121】
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXX(0.2g、0.6mmol)及び(2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノール(0.2g、1mmol)のイソプロパノール(5mL)中撹拌溶液に、密封管中TEA(0.3mL、2mmol)を加えた。反応混合物を120℃で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～50%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例102を灰白色固体として得た。収率:0.12g(40%)。LCMS C20H24F2N8Oの計算値は430.20; 実測値431.35 [M+1]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.43 (bs, 2H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18-6.91 (m, 2H), 6.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.86-2.77 (m, 3H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 2H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:12.298分;98.94%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル
【1122】
(実施例103)
ラセミ体の(±)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1123】
(実施例104a)
(+)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1124】
(実施例104b)
(-)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1125】
【化351】
【1126】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(200mg、0.754mmol)及び(2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノールXXXIX(294mg、1.51mmol)の2-プロパノール(10mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.631mL、4.52mmol)を加えた。反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中0～1%メタノールを使用するコンビフラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のラセミ体化合物実施例103を灰白色固体として得た。収率:0.1g(35%)。LC-MS C19H24N8Oの計算値は380.20; 実測値: 381.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.10 (bs, 2H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.59 (t, J =5.2 Hz, 1H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.61-3.56 (m, 2H), 3.41-3.37 (m, 2H), 2.84-2.77 (m, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 1H). HPLC:10.864分;98.31%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1127】
ラセミ体化合物実施例103(7g)をSFC{試料をテトラヒドロフラン:メタノール(1:1)約115mLに溶解した}、カラム:Chiral Pak IG(250×21)mm、5.0μm;移動相72:28(A:B)、A=液体CO2、B=イソプロピルアルコール:アセトニトリル(1:1)中0.1%イソプロピルアミン、流速:25.2mL/分;波長254nmによるキラル分離に供して、ピーク1(2.89g);実施例104a;[α]D =+42.97°、c=0.101、MeOH)及びピーク2(2.28g)、実施例104a;[α]D =-35.41°、c=0.101、MeOH)を各々灰白色固体として得た。キラル中心の絶対立体化学は知られていない。
【1128】
ピーク-1;実施例104a;(+)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル、LC-MS C19H24N8Oの計算値は380.20; 実測値: 381.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.10 (bs, 2H), 7.65 (bs, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.07 (bs, 1H), 4.59 (t, J =5.2 Hz, 1H), 4.52-4.98 (m, 1H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.84-2.81(m, 3H), 2.32-2.22 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H). HPLC:10.864分;98.31%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;キラルHPLC:99.37%;Rt=14.476分;Chiral Pak IG(250×4.6)mm、5μ、移動相:A:Hex中0.1%DEA、B:IPA:MeOH(1:1)定組成モード:80:20流速:1.0mL/分。
【1129】
ピーク-2;実施例104b;(-)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。LCMS C19H24N8Oの計算値は380.20; 実測値381.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.10 (bs, 2H), 7.65 (bs, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.07 (bs, 1H), 4.59 (t, J =5.2 Hz, 1H), 4.52-4.98 (m, 1H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.84-2.81(m, 3H), 2.32-2.22 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H). HPLC:10.813分;99.40%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。キラルHPLC:99.35%;Rt=16.114分;カラム:Chiral Pak IG(250×4.6)mm、5μ、移動相:A:Hex中0.1%DEA、B:IPA:MeOH(1:1)、定組成モード:80:20、流速:1.0mL/分。
【1130】
(実施例105)
7-アミノ-5-((2-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1131】
【化352】
【1132】
ステップ-1. 7-アミノ-5-((2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
7-アミノ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例44(210mg、0.622mmol)のDCM(6mL)中溶液に、0℃でPBr3(0.176mL、1.87mmol)を加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を飽和NaHCO3溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、表題化合物実施例105aを灰白色固体として得た。収率:0.16g(64.25%)。C17H18BrN7としてのLCMS計算値は399.08;実測値402.30[M++3]。
【1133】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(6-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
2-アミノエタン-1-オール(29.3mg、0.480mmol)のDCM(4mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下DIPEA(0.280mL、1.20mmol)及び7-アミノ-5-((2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例105a(160mg、0.40mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(20mL)でクエンチし、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物を逆相分取HPLC:YMC Triart C18(250×20)mm、5.0μm;移動相A:水中10mM重炭酸アンモニウム、B:アセトニトリル:メタノール(1:1)により精製して、所望の化合物実施例105を灰白色固体として得た。収率:61mg(40%); LCMS C19H24N8Oの計算値は380.20; 実測値381.35 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.09 (bs, 2H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.70- 3.66 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 3H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). HPLC:7.799分;98.16%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1134】
(実施例106)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1135】
【化353】
【1136】
ステップ-1: 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ブロモメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例106a)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例39(500mg、1.31mmol)のDCM(13mL)中溶液に、0℃でPBr3(0.248mL、2.63mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でゆっくりクエンチした。混合物をDCM(30mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。得られた固体をn-ペンタンで洗浄して、純粋な化合物実施例106aを灰白色固体として得た。収率:390mg(66.9%)。C19H23BrN8としてのLCMS計算値は442.12;実測値443.25[M+H]+。
【1137】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ブロモメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例106a(200mg、0.451mmol)のDCM(8mL)中溶液に、室温でDIPEA(0.236mL、1.35mmol)及び2-アミノエタン-1-オール(55.1mg、0.902mmol)を加えた。得られた反応混合物を16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を10%NaOH溶液(20mL)でクエンチし、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を10%NaOH溶液(20mL×6)で、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質をDCM中0～5%アンモニア・メタノール溶液(7M)で溶出することによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例106を灰白色固体として得た。収率:50mg(27%)。LCMS C21H29N9Oの計算値は423.25; 実測値424.40 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.08 (bs, 2H), 7.63 (m, 1H), 6.57-6.55 (m, 1H), 6.03 (m, 1H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.46-2.43 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.58 (bs, 1H), 1.13-1.07 (m, 6H), 0.94-0.91 (m, 2H). HPLC:8.087分;98.52%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分。
【1138】
(実施例107)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1139】
【化354】
【1140】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.12g、430mmol)及び3-(2-アミノエチル)-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オンXLIX(0.253g、1.29mmol)のイソプロピルアルコール(4mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.359mL、2.58mmol)を加え、反応混合物を160℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をジクロロメタン中0～10%メタノールを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例107を黄色固体として得た。収率:0.09g、(53.0%); LCMS C20H25N7O2の計算値は395.21; 実測値396.35 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.05 (bs, 2H), 7.48 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:10.54分;97.67%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分
【1141】
(実施例108)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1142】
【化355】
【1143】
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-メトキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例107(0.07g、0.18mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液に、0℃でBBr3(0.025mL、0.27mmol)を加え、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物をNaHCO3(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をジクロロメタン中0～10%メタノールを用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の表題生成物実施例108を灰白色固体として得た。収率:0.05g、(73.0%); LCMS C19H23N7O2の計算値は381.19; 実測値: 382.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.05 (s, 2H), 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 6.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.66-3.62 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 3.54-3.49 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48-2.42 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:98.68%。
【1144】
(実施例109)
7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1145】
【化356】
【1146】
ステップ-1: (2-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メチルメタンスルホネート(実施例109a)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例78(2.0g、5.07mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、0℃でトリエチルアミン(3.53mL、25.3mmol)及びメシル-Cl(0.474mL、6.08mmol)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。完結した後、反応液を水(50mL)でクエンチし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～10%)を用いるシリカゲル(60～120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例109aを淡黄色粘着性液体として得た。収率:2.3g、(95.83%)。
【1147】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アジドメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例109b)
(2-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メチルメタンスルホネート実施例109a(2.30g、4.87mmol)のDMF(20mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(1.27g、19.5mmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をヘキサン中酢酸エチル(0～20%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例109bを淡黄色粘着性液体として得た。収率:2g、(98.0%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.10 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2Hz, 1H), 6.64 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2Hz, 1H), 4.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.61-3.56 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45-3.43 (q, J = 42 Hz, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.39-2.24 (m, 5H), 1.98-1.91(m, 1H), 1.58-1.53 (m, 1H), 1.18-1.10 (m, 3H).
【1148】
ステップ-3: 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アジドメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例109b(2.0g、4.8mmol)のテトラヒドロフラン(2.5mL)及びH2O(0.5mL)中溶液に、Ph3P(1.9g、7.2mmol)及び水酸化カリウム(0.27g、4.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をジクロロメタン中メタノール(0～10%)を用いるシリカゲル(60～120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例109を灰白色固体として得た。収率:1.1g、(57.89%); LCMS C20H27N9の計算値は393.24; 実測値: 394.40 [M+H]+.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.06 (d, J = 2Hz, 1H), 4.45 (q, J = 8Hz, 5H), 3.58 (q, J = 6Hz, 2H), 2.81 (t, J = 14 Hz, 2H), 2.66-2.55 (m, 3H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 5H), 1.83-1.73 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:99.69%。
【1149】
(実施例110)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1150】
【化357】
【1151】
ステップ-1: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
2-(1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル)エタン-1-アミンLII(0.25g、0.90mmol)及び7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.33g、1.8mmol)のイソプロピルアルコール(20mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.75mL、5.4mmol)を加え、反応混合物を140℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、水(25mL)を加え、酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。粗製の化合物をジクロロメタン中メタノール(0～5%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例110aを灰白色固体として得た。収率:0.14g、(41.0%); LCMS C19H26N8Oの計算値は382.22; 実測値383.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.12 (s, 2H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz 1H), 6.86 (t, J = 5.6 Hz 1H), 6.06 (s, 1H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz. 3H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.25-1.94 (m, 3H), 1.12 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
【1152】
ステップ2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例110a(0.140g、0.37mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液に、0℃で三臭化ホウ素(0.668mL、0.55mmol)を加えた。反応混合物を室温で90分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、水(5mL)を加え、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をジクロロメタン中メタノール(0～5%)を用いる(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例110を灰白色固体として得た。収率:0.035g、(26.0%); LCMS C18H24N8Oの計算値は368.21; 実測値: 369.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.12 (s, 2H), 7.32 (d, J = 1.2 Hz 1H), 6.84 (s, 1H), 6.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 2.94 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47-2.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.875 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H): HPLC:99.05%。
【1153】
(実施例111)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1154】
【化358】
【1155】
ステップ-1: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例111a)
2-(1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミンLIII(0.275g、0.985mmol)及び7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.36g、1.97mmol)のイソプロピルアルコール(25mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.823mL、5.91mmol)を加え、反応混合物を140℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製の化合物をカラム:YMC、Triart、C18(20×250)mm、5μ、チャンネルA:水中0.1%ギ酸及びチャンネルB:アセトニトリルを使用する分取HPLCにより精製して、所望の生成物実施例111aを灰白色固体として得た。収率:0.25g、(66.0%); LCMS C19H26N8Oの計算値は382.22; 実測値: 383.35 [M+H] +.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.09 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 3.33-3.21 (m, 5H), 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.50-2.25 (m, 5H), 1.97 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 8.8 Hz, 3H). HPLC:12.384分;99.71%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1156】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-メトキシプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例111a(0.11g、0.29mmol)のジクロロメタン(4mL)中溶液に、0℃で三臭化ホウ素(0.052mL、0.43mmol)を加え、室温で90分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をジクロロメタン中メタノール(0～3%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例111を灰白色固体として得た。収率:0.05g、(47.0%); LCMS C18H24N8Oの計算値は368.21 実測値369.35 [M+1]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.10 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:98.29%。
【1157】
(実施例112)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1158】
【化359】
【1159】
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(0.3g、1.05mmol)及び2-(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)エタン-1-オールLIV(0.41g、2.10mmol)のイソプロピルアルコール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.878mL、6.30mmol)を加え、反応混合物を150℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～70%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例112を灰白色固体として得た。収率:0.16g、(38.0%); LCMS C18H21ClN8Oの計算値は400.15; 実測値401.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.39 (s, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.92 (bs, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.37 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.61-3.58 (m, 2H), 3.28-3.26 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.87 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.1 (s, 2H), 1.0 (s, 2H). HPLC:11.102分;99.36%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1160】
(実施例113)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1161】
【化360】
【1162】
ステップ-1: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-メトキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(300mg、1.07mmol)のIPA(6mL)中撹拌溶液に、密封管中TEA(0.898mL、6.44mmol)及び3-(2-アミノエチル)-1-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2(1H)-オンLV(339mg、1.61mmol)を加えた。反応混合物を140℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(50ml)で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をDCM中0～2%メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、230～400)により精製して、所望の生成物実施例113aを灰白色固体として得た。収率:170mg(38.7%); LCMS C21H27N7O2の計算値は409.22; 実測値: 410.35 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.05 (bs, 2H), 7.49 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.69 (bs, 1H), 6.15 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.52 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.74 (bs, 2H), 2.45-2.33 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.88 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H). HPLC:10.741分;97.134%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分:
【1163】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-メトキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例113a(120mg、0.293mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液を0℃に冷却し、N2雰囲気下BBr3(55.4μL、0.586mmol)を滴下添加した。得られた反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(50mL)でクエンチし、得られた混合物をDCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。化合物をDCM中0～5%メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、230～400)により精製して、所望の化合物実施例113を灰白色固体として得た。収率:21mg(30%); LCMS C20H25N7O2の計算値は395.21; 実測値: 396.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.05 (bs, 2H), 7.51 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.52 (q, J= 5.6 Hz, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.74 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H). HPLC:9.708分;99.24%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分。
【1164】
(実施例114)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1165】
【化361】
【1166】
密封管中、7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(0.675g、2.36mmol)及び(2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンチル)メタノール(0.89g、4.3mmol)を、不活性雰囲気下室温でIPA(75mL)に溶解した。この溶液にTEA(1.98mL、14.2mmol)を加え、得られた反応混合物を140℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(75mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。粗製物質をDCM中0～10%メタノールを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィー精製(Biotage)に供して、所望の化合物を灰白色固体として得た。収率:0.64g(64.8%); LCMS C19H23ClN8Oの計算値は414.17; 実測値: 415.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.39 (bs, 2H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.32-3.25 (m, 1H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31-2.25 (m, 4H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H). HPLC:11.807分;98.02%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分:キラルHPLC:ピーク-1:26.237分、(48.94%);ピーク-2:28.814分(51.06%)
;Chiral Pak IA(250×4.6)mm、5μ、移動相:A: n-Hex中0.1%DEA、B:EtOH(90:10)、流速:1.0mL/分。
【1167】
(実施例115)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1168】
【化362】
【1169】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(275mg、0.985mmol)のイソプロパノール(25mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下(2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンチル)メタノールLVI(412mg、1.97mmol)及びTEA(0.823mL、5.91mmol)を加えた。得られた反応混合物を140℃で3日間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をDCM中0～3%メタノールを使用するコンビフラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例115を灰白色固体として得た。収率:0.18g(44.8%); LCMS C21H28N8Oの計算値は408.24; 実測値: 409.40 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.09 (bs, 2H), 7.61 (bs, 1H), 6.61 (bs, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.58-3.56 (m, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45-2.43 (m, 2H), 2.33-2.28 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC:12.204分;98.51%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1170】
(実施例116)
7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1171】
【化363】
【1172】
7-アミノ-3-(シクロプロピルメチル)-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルV(0.3g、1mmol)、(2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノールXXXIX(0.5g、2mmol)のイソプロパノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でトリエチルアミン(0.8mL、6mmol)を加えた。得られた混合物を150℃で36時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。粗製の化合物を逆相分取HPLC(YMC AQUA ODS(250×20)mm、5.0μ;移動相A:H2O中10mM重炭酸アンモニウム、移動相B:ACN:MeOH(1:1))により精製して、所望の化合物実施例116を灰白色固体として得た。収率:110mg(30%); LCMS C22H28N8Oの計算値は420.23; 実測値: 421.40 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.64 (bs, 1H), 6.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.05 (bs, 1H), 4.59 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 3H), 2.40-2.18 (m, 7H), 1.79 (q, J = 9.2 Hz, 1H), 1.63-1.56 (m, 1H), 0.95 (bs, 1H), 0.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.18-0.17 (m, 2H); HPLC:12.449分;95.40%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分:ラセミ体化合物:キラルHPLC:ピーク-1:19.970分;49.75%、ピーク-2:23.164分;50.25%;カラム:Chiral Pak IA(250×4.6)mm、5μ;移動相:A:Hex中0.1%DEA、B:EtOH(90:10)、流速:1.0mL/分。
【1173】
(実施例117)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1174】
【化364】
【1175】
ステップ-1: 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ブロモメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例117a)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例67(0.2g、0.5mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、0℃でPBr3(0.07mL、0.7mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物をNaHCO3(20ml)で希釈し、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～70%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例117aを灰白色固体として得た。収率:(0.08g、40%); LC-MS C18H20BrClN8の計算値は462.07; 実測値: 465.00 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.47 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 3.86 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 2.56 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 2.11 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.67-1.56 (m, J = 8.0 Hz, 1H), 1.26 (s, 2H).
【1176】
ステップ-2: 7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ブロモメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(0.08g、0.17mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.075mL、0.43mmol)及び2-アミノエタン-1-オール(16mg、0.26mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～70%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例117を灰白色固体として得た。収率:(0.02g、26%); LCMS C20H26ClN9Oの計算値は443.19; 実測値: 444.35 [M+H]+.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.60-8.30 (bs, 2H), 7.68 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.39-3.32 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.66 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.34-2.28 (m, 5H), 1.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H). HPLC:8.168分;99.28%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1177】
(実施例118)
7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1178】
【化365】
【1179】
ステップ-1: (2-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート(実施例118a)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例114(0.45g、1.1mmol)のジクロロメタン(5mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.68mL、4.9mmol)を加え、0℃に冷却した。これに続いて0℃でメタンスルホニルクロリド(0.19mL、1.8mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(10mL)でクエンチし、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製の化合物実施例118aを薄茶褐色濃厚液体として得た。粗製の化合物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。収率:0.51g、(95%); LCMS C20H25ClN8O3Sの計算値は492.15; 実測値: 493.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3,): δ 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.39 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 3.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32-3.23 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.21-1.74 (m, 4H), 1.35-1.25 (m, 5H).
【1180】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アジドメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例118b)
(2-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロペンチル)メチルメタンスルホネート実施例118a(0.68g、1.4mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(0.45g、6.9mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮して、粗製の化合物を茶褐色液体として得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例118bを淡黄色油状物として得た。収率:(0.10g、17%);C19H22ClN11としてのLCMS計算値は439.17;実測値:440.35[M+H]+。
【1181】
ステップ-3: 7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アジドメチル)シクロペンチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例118b(0.1g、0.2mmol)のTHF(3.6mL)及び水(1.2mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(0.09g、0.3mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。これに続いて水酸化カリウム(0.034g、0.607mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製の化合物をジクロロメタン中アンモニア・メタノール溶液(0～5%)を用いるシリカゲル(60～120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例118を灰白色固体として得た。収率:(0.05g、50%); LCMS C19H24ClN9の計算値は413.18; 実測値: 414.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 5H), 6.97 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.86-2.74 (m, 4H), 2.42 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.43 (s,1H). HPLC:98.32%。
【1182】
(実施例119)
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1183】
【化366】
【1184】
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(0.2g、0.7mmol)及び2-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミン(0.2g、2mmol)のイソプロピルアルコール(10mL)中溶液に、トリエチルアミンXIV(0.6mL、4mmol)を加え、反応混合物を120℃で12時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、圧力下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～70%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例119を灰白色固体として得た。収率:0.121g(50%); LCMS C16H16ClN7の計算値は341.11; 実測値: 342.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.41 (bs, 2H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (bs, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.0-3.67 (m, 2H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H). HPLC:7.756分;99.21%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分
【1185】
(実施例120)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(6-エチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1186】
【化367】
【1187】
2-(6-エチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXXVI(0.2g、0.7mmol)及び7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(0.21g、1.40mmol)のイソプロピルアルコール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.585mL、4.20mmol)を加え、反応混合物を140℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～30%酢酸エチルを使用するシリカゲル(60～120、メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例120を灰白色固体として得た。収率:0.16g、(63.9%); LCMS C17H18ClN7の計算値は355.13; 実測値356.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.39 (bs, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (bs, 1H), 7.09 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 3.71 (q, J = 4.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.74 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.22 (t, J = 8.0 Hz, 3H). HPLC:7.991分;99.61%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1188】
(実施例121)
(±)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
(実施例122a)
(+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
(実施例122b)
(-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1189】
【化368】
【1190】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(150mg、0.537mol)及び(4-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)メタノールLVII(227mg、1.07mmol)のイソプロパノール(5mL)中溶液に、トリエチルアミン(449mL、3.22mmol)を加えた。得られた混合物をN2ガスで5分間パージし、140℃で72時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応混合物を室温に冷却し、水(15mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質をDCM中0～3%メタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例121を灰白色固体として得た。収率:0.09g(41%); LC-MS C20H26N8O2の計算値は410.21; 実測値411.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68-4.67 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 3H), 3.45 (bs, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 1H) 2.66 (bs, 1H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC:10.899分;97.82%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分。
【1191】
更にラセミ体化合物実施例121をキラルSFC(カラム名:IG(21×250mm)、5μm;共溶媒名:MeCN:MeOH 1:1(0.1%TEA);合計流速:100mL;共溶媒の%:27;逆圧:100bar)に供し、ピーク-1及びピーク-2に分離した。
【1192】
ピーク-1;実施例122a;(38mg)
LC-MS C20H26N8O2の計算値は410.21; 実測値411.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.12 (bs, 2H), 7.67 (bs, 1H), 6.62 (bs, 1H), 6.10 (bs, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68-4.67 (m, 1H), 4.08-3.98 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.62-3.57 (m, 3H), 3.45 (bs, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (bs, 1H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC:10.899分;99.30%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分;キラルHPLC:7.725;95.05%;カラム名:IG(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:ACN MEOH 1:1(0.1%TEA);合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi);比旋光度([α]D);(MeOH中c0.1)=47.00。
【1193】
ピーク-2;実施例122a;(39mg)
LC-MS C20H26N8O2の計算値は410.21; 実測値411.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.67 (bs, 1H), 6.61 (bs, 1H), 6.10 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 4.68-4.67 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 3H), 3.45 (bs, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (bs, 1H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H); ; HPLC:10.847分;98.88%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分;キラルHPLC:11.052分;98.61%;カラム名:IG(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:CAN MEOH 1:1(0.1%TEA);合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi);比旋光度([α]D);(MeOH中c0.1)=-38.80。
【1194】
(実施例123)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1195】
【化369】
【1196】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.2g、0.716mmol)のイソプロパノール(10mL)中撹拌溶液に、(3-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノールLVIII(0.3g、1mmol)を加えた。混合物をN2ガスでパージし、トリエチルアミン(0.5mL、4mmol)を加えた。得られた混合物を140℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～50%)を使用するコンビ-フラッシュ(シリカゲル230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例123を淡黄色固体として得た。収率:45mg(20%); LCMS C20H26N8Oの計算値は394.22; 実測値395.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.10 (bs, 2H), 7.69-7.66 (m, 1H), 6.64 (bs, 1H), 6.09-6.06 (m, 1H), 4.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.67 (bs, 1H), 3.59-3.49 (m, 5H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (bs, 2H), 2.33 (bs, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21-2.19 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC:11.415分;97.65%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分。
【1197】
(実施例124)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1198】
【化370】
【1199】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.3g、1mmol)及び2-(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)エタン-1-オールLIV(0.4g、2mmol)のイソプロパノール(5mL)中撹拌溶液に、密封管中トリエチルアミン(0.3g、3mmol)を加え、反応混合物を150℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(50ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～70%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例124を灰白色固体として得た。収率:0.12g(30%); LCMS C20H26N8Oの計算値は394.22; 実測値395.35 [M++1]. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.09 (bs, 2H), 7.61 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.57 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.33-3.28 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.13-1.07 (m, 5H), 0.90 (s, 2H). HPLC:11.38分;99.24%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1200】
(実施例125)
7-アミノ-5-((2-(1-(2-アミノエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1201】
【化371】
【1202】
ステップ-1: tert-ブチル(2-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(実施例125a)。
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(150mg、0.525mmol)の2-プロパノール(5mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(319mg、439μL、3.15mmol)及びtert-ブチル(2-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメートLIXを加え、反応混合物を140℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾過し、MeOH及びジエチルエーテルで洗浄して、純粋な所望の生成物実施例125aを灰白色固体として得た。収率:150mg(59%)。LCMS C22H27ClN8O3の計算値は486.18; 実測値487.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.31 (bs, 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.14 (bs, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.54-3.53 (m, 2H), 3.24-3.23 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
【1203】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(2-アミノエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル塩酸塩
0℃に冷却したtert-ブチル(2-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート実施例125a(150mg、0.308mmol)のジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素(112mg、770μL、3.08mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル(2mL×2)で洗浄して、表題化合物実施例125を灰白色固体としてHCl塩として得た。収率:100mg、(84.03%); LCMS C17H19ClN8Oの計算値は386.13; 実測値: 387.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.38 (bs, 2H), 8.09 (bs, 2H), 7.57 (bs, 1H), 7.37 (bs, 1H), 7.06 (bs, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.60 (bs, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 2.27 (s, 3H). HPLC純度=99.18%;Rt=7.827分;INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル。
【1204】
(実施例126)
7-アミノ-5-((2-(1-(2-アミノエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1205】
【化372】
【1206】
ステップ-1: tert-ブチル(2-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート(実施例126a)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(200mg、0.716mmol)の2-プロパノール(5mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(435mg、599μL、4.30mmol)及びtert-ブチル(2-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメートLIX(423mg、1.50mmol)を加え、反応混合物を140℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。溶媒を除去することで得られた残渣をDCM中1～5%MeOHを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例126aを灰白色固体として得た。収率:180mg(52%)。LCMS C24H32N8O3の計算値は480.25; 実測値481.35 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.05 (s, 2H), 7.36-7.270 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.51 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.33-1.23 (m, 9H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【1207】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(2-アミノエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル塩酸塩
0℃に冷却したtert-ブチル(2-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)エチル)カルバメート実施例126a(180mg、0.375mmol)のジオキサン(5mL)中撹拌溶液に、ジオキサン中4.0M塩化水素(137mg、936μL、3.75mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル(2mL×2)で洗浄して、表題化合物実施例126を灰白色固体としてHCl塩として得た。収率:(120mg、84%); LCMS C19H24N8Oの計算値は380.20; 実測値381.35 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.23 (s, 2H), 8.06 (s, 2H), 7.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.17 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC:97.69%。
【1208】
(実施例127)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1209】
【化373】
【1210】
7--アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(0.15g、0.53mmol)の2-プロパノール(20mL)中撹拌溶液に、(4-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)メタノールLVII(0.20g、0.95mmol)を加えた。混合物をN2ガスで5分間パージし、TEA(0.44mL、3.2mmol)を加えた。得られた混合物を密封管中140℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、反応混合物を水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をDCM中0～3%メタノールを使用するBiotage(230～400シリカゲル)により精製して、所望の化合物実施例127を灰白色固体として得た。収率:78mg、(36%); LCMS C18H21ClN8O2の計算値は416.14; 実測値: 417.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.40 (bs, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.95 (bs, 1H), 6.12 (bs, 1H), 4.86 (bs, 1H), 4.69-4.68 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 3H), 3.45 (bs, 2H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (bs, 1H), 2.28 (s, 3H). HPLC:10.616分;99.62%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分:
【1211】
(実施例128)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1212】
【化374】
【1213】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(200mg、0.716mmol)のイソプロパノール(6mL)中撹拌溶液に、密封管中TEA(0.599mL、4.30mmol)及び3-(2-アミノエチル)-1-((3-ヒドロキシシクロブチル)メチル)ピリジン-2(1H)-オンLX(350mg、1.58mmol)を加えた。得られた混合物を140℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。化合物をDCM中メタノール(0～5%)を用いて溶出することによるフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル230～400)により精製して、所望の化合物LXを灰白色固体として得た。収率:15mg(5%); LCMS C22H27N7O2の計算値は421.22; 実測値422.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.05 (bs, 2H), 7.50 (bs, 1H), 7.26 (bs, 1H), 6.69 (bs, 1H),6.13 (bs, 1H), 5.00 (bs, 1H), 3.89 (bs, 3H), 3.51 (bs, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.24-2.15 (m, 7H), 1.57 (bs, 2H), 1.24 (bs, 1H), 1.10 (bs, 3H). HPLC:9.608分;96.45%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1214】
(実施例129)
7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1215】
【化375】
【1216】
ステップ-1: tert-ブチル(3-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート(実施例129a)
7-アミノ-3-クロロ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXX(0.3g、1.05mmol)のイソプロピルアルコール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.878mL、6.30mmol)及びtert-ブチル(3-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメートLXI(0.682g、2.31mmol)を加えた。反応混合物を140℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(10mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をジクロロメタン中メタノール(0～10%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)により精製して、所望の生成物実施例129aを灰白色固体として得た。収率:0.3g、(50.0%); LCMS C23H29ClN8O3の計算値は500.99; 実測値501.40 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.35 (s, 2H), 7.56 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.17 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.55 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 6Hz, 2H), 2.74 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.74 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.34 (m, 9H)..
【1217】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
tert-ブチル(3-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート実施例129a(0.3g、0.599mmol)の1,4-ジオキサン(4mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(0.30mL、1.20mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル及びn-ペンタンで摩砕し、乾燥して、所望の生成物実施例129を灰白色固体として得た。収率:0.125g、(52.1%); LCMS C18H21ClN8Oの計算値は400.15; 実測値: 401.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.38 (s, 2H), 8.16 (bs, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (s,1H), 7.11 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.00 (s, 2H). HPLC:7.796分;99.01%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1218】
(実施例130)
7-アミノ-3-ブロモ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1219】
【化376】
【1220】
7-アミノ-3-ブロモ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXXVI(0.17g、0.515mmol)のイソプロピルアルコール(10mL)中溶液に、(2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノールLVIII(0.201g、1.03mmol)及びトリエチルアミン(0.431mL、3.09mmol)を加え、反応混合物を150℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(50mL)を加え、酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をジクロロメタン中メタノール(0～5%)を用いるシリカゲル(60～120メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例130を灰白色として得た。収率:50mg、(22%); LCMS C18H21BrN8Oの計算値は444.10; 実測値445.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.39 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.61 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.83 (q, J = 7.2 Hz, 3H), 2.37-2.29 (m, 2H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.79 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.58(m, 2H). HPLC:11.722分;95.47%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1221】
(実施例131)
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-((2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1222】
【化377】
【1223】
ステップ-1: tert-ブチル(3-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート(実施例131a)
7-アミノ-2-(ジフルオロメチル)-3-エチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルXXX(0.3g、0.951mmol)のイソプロピルアルコール(4mL)中溶液に、3-(2-アミノエチル)-1-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-2(1H)-オンLXII(0.8g、1.90mmol)及びトリエチルアミン(0.796mL、5.71mmol)を加えた。反応混合物を160℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、水(50mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物実施例131aを淡黄色固体として得た。粗製の化合物を更には何ら精製せずに次のステップに使用した。収率:0.4g、(64%);C35H39F2N7O2SiとしてのLCMS計算値は655.29;実測値:656.45[M+H]+。
【1224】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(2-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)-3-エチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例131a(0.4g、0.61mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、TBAF(1.22mL、THF中1M、1.22mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、飽和NaHCO3(20mL)を加え、固体を濾過して、所望の表題生成物実施例131を灰白色固体として得た。収率:0.19g、(75%); LCMS C19H21F2N7O2の計算値は417.17; 実測値: 418.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.38 (bs, 2H), 7.48-6.90 (m, 4H), 6.14 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.63-3.54 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.15 (s, 3H). HPLC:10.959分;99.46%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1225】
(実施例132)
(±)-7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
(実施例133a)
(+)-7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
(実施例133b)
(-)-7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1226】
【化378】
【1227】
(4-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)メタノールLVII(0.2g、0.8mmol)及び7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.3g、2mmol)のイソプロピルアルコール(20mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.8mL、6mmol)を加え、反応混合物を140℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製の化合物をメタノールジクロロメタン(0～3%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例132を灰白色固体として得た。収率:0.3g、(46.0%); LCMS C19H24N8O2の計算値は396.20; 実測値: 397.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 3H), 3.57-3.42 (m, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). HPLC:10.060分;95.02%;INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル。
【1228】
更にラセミ体化合物実施例132をキラルSFC(カラム名:Chiral Pak IG(250×21)mm、5μ;移動相:A:Hex中0.1%DEA、B:EtOH(70:30);流速:1.0mL/分)に供し、ピーク-1、実施例133a及びピーク-2、実施例133bに分離した。
【1229】
ピーク-1:実施例133a収率:37mg。LC-MS C19H24N8O2の計算値は396.20; 実測値: 397.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.67 (bs, 1H), 6.58 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.12 (bs, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.69-4.67 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 3H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). HPLC:9.942分;99.40%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。;キラルHPLC:15.018分;100%;カラム名-Chiral Pak IG(250×4.6)mm、5μ;移動相:A:Hex中0.1%DEA、B:EtOH(70:30)、流速:1.0mL/分;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi);流速:1.0mL/分。
【1230】
ピーク-2:実施例133b;収率:31.6mg。LCMS C19H24N8O2の計算値は396.2; 実測値: 397.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.67 (s, 1H), 6.58 (bs, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.62-3.58 (m, 3H), 3.46 (bs, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (bs, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (s, 3H). HPLC:9.947分;96.76%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分;キラルHPLC:19.618分;97.13%;カラム名-Chiral Pak IG(250×4.6)mm、5μ;移動相:A:Hex中0.1%DEA、B:EtOH(70:30);流速:1.0mL/分;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi)。
【1231】
(実施例134)
2-(((2-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メチル)アミノ)アセトアミド
【1232】
【化379】
【1233】
7-アミノ-5-((2-(1-(2-(アミノメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例109(150mg、0.381mmol)のアセトニトリル(5mL)中撹拌溶液に、K2CO3(79.0mg、0.572mmol)を加え、得られた混合物を室温で5分間撹拌した。これに続いて0℃で2-クロロアセトアミド(CAS:79-07-2、39.2mg、0.419mmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をDCM中メタノール(0～10%)を使用するシリカゲル(230～400)フラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例134を灰白色固体として得た。収率:25mg(14.5%); LCMS C23H31N9Oの計算値は450.26; 実測値: 449.30 [M-H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.10 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.45 (d, J=7.6 Hz,1H), 3.48 (s, 3H), 2.96 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.38-2.24 (m, 7H), 1.89 (s, 1H), 1.48 (s, 2H), 1.12 (bs, 4H). HPLC:8.133分;95.40%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1234】
(実施例135)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6カルボニトリル
【1235】
【化380】
【1236】
ステップ-1: 7-アミノ-5-((2-(6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例135a)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.48g、1.7mmol)のイソプロパノール(10mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(1.4mL、10mmol)を加え、得られた混合物を密封管中N2ガスで5分間パージした。これに続いて2-(6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミンLXIII(1.6g、3.4mmol)を加え、反応混合物を140℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(50mL)でクエンチした。得られた混合物を(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物実施例135aを淡黄色粘着性液体として得た。粗製物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:1.0g、(90.9%);C35H38F3N7OSiとしてのLCMS計算値は657.29;実測値:656.40[M-H]+。
【1237】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(6-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例135a(1g、2mmol)のTHF(70mL)中撹拌溶液に、TBAF(4mL、THF中1M、4mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を飽和NaHCO3(50mL)でクエンチし、DCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中1～5%MeOHを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例135を灰白色固体として得た。収率:400mg(66.0%); LCMS C19H20F3N7Oの計算値は419.17; 実測値: 420.10 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.12 (bs, 2H), 7.83 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, 5.6 Hz,1H), 6.92 (bs, 1H), 5.16 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.68 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (t, J=7.6 Hz, 3H); HPLC純度=98.69%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸:移動相B:アセトニトリル;保持時間=12.84分
【1238】
(実施例136)
7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1239】
【化381】
【1240】
ステップ-1: tert-ブチル(3-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート(実施例136a)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(180mg、0.644mmol)のイソプロパノール(6mL)中撹拌溶液に、密封管中トリエチルアミン(391mg、539μL、3.87mmol)及びtert-ブチル(3-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメートLXI(381mg、1.29mmol)を加えた。反応混合物を140℃で48時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、水(15mL)を加え、酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。化合物をDCM中メタノール(0～10%)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、230～400)により精製して、所望の化合物実施例136aを灰白色固体として得た。収率:95mg(30%) LCMS C25H34N8O3の計算値は494.28 実測値495.20 [M+H]+: 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.05 (bs, 2H), 7.55 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.84 (bs, 1H), 6.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.90-3.87 (m, 3H), 3.52-3.50 (m, 2H), 2.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 6.4 Hz, 2H) 2.45-2.41 (m, 2H), 2.24 (s, 3H) 1.74 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.38 (bs, 9H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【1241】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
tert-ブチル(3-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート)実施例136a(95mg、0.19mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下0℃でジオキサン中4M HCl(9.4μL、0.38mmol)を滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(5mL)を加え、DCM(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、所望の化合物実施例136を灰白色固体として得た。収率:35mg(46%) LCMS C20H26N8Oの計算値は394.22 [M+H]+; 実測値395.40 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.03 (bs, 4H), 7.63 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.22 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.44-2.42 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.98 (t, J=6.8 Hz, 1H), 1.11(t, J= 7.6 Hz, 2H); HPLC純度=98.23%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸:移動相B:アセトニトリル;保持時間=7.972分;流速:1.0mL/分。
【1242】
(実施例137)
7-アミノ-3-(シクロブチルメチル)-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1243】
【化382】
【1244】
密封管中、7-アミノ-3-(シクロブチルメチル)-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-カルボニトリルLXIV(130mg、0.407mmol)及び(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXXIV(184mg、1.02mmol)をイソプロパノール(10mL)に溶解した。この溶液にTEA(0.340mL、2.44mmol)を加え、反応混合物を150℃で36時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水(10mL)に溶解し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮し、粗製物質をDCM中0～5%メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィー(Biotage)カラムにより精製して、所望の化合物実施例137を灰白色固体として得た。収率:60mg(35%); LCMS C22H28N8Oの計算値は420.24; 実測値: 421.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.09 (bs, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.88 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 2.81 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.59-2.50 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.92 (bs, 2H), 1.78-1.67 (m, 4H), 1.09(d, J= 6.8 Hz, 2H) 0.96 (t, J=4.8 Hz, 2H); HPLC純度=97.23%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸:移動相B:アセトニトリル;保持時間=12.68分。
【1245】
(実施例138)
7-アミノ-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1246】
【化383】
【1247】
ステップ-1: 7-アミノ-5-((2-(1-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例138a)
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(0.25g、0.94mmol)のイソプロパノール(5mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.57g、0.79mL、5.7mmol)及び3-(2-アミノエチル)-1-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)ピリジン-2(1H)-オンLXII(1.2g、2.8mmol)を加え、反応混合物を120℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(25mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、所望の化合物実施例138aを黄色液体として得た。収率:(0.25g、43.1%); LCMS C35H41N7O2Siの計算値は619.31; 実測値620.30 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80-7.71 (m, 2H), 7.65-7.64 (d, 2H), 7.44-7.38 (m, 8H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.79-2.76 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.08 (s, 9H).
【1248】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(3-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例138a(0.25g、0.40mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、TBAF(0.8mL、THF中1M、0.81mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を飽和NaHCO3(200mL)でクエンチし、DCM(300mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。溶媒を除去することで得られた残渣をDCM中(1～5%)MeOHを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例138を灰白色固体として得た。収率:0.080g、(52%); LCMS C19H23N7O2の計算値は381.19; 実測値382.30 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,): δ 8.05 (s, 2H), 8.51 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.38 (s, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H). HPLC:Rt=9.176分;純度=95.99%;INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1249】
(実施例139)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1250】
【化384】
【1251】
ステップ-1: 7-アミノ-5-((2-(6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例139a)
2-(6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミンLXV(0.26g、0.93mmol)の2-プロパノール(20mL)中撹拌溶液に、窒素下7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.52g、1.9mmol)及びトリエチルアミン(0.28g、0.39mL、2.8mmol)を加えた。得られた混合物を140℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(45mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブライン25mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムに通し、次いで減圧下で濃縮した。溶媒を除去することで得られた残渣をn-ヘキサン中0～15%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例139aを淡黄色粘着性液体として得た。収率:0.2g、40%); LCMS C25H37N7OSiの計算値は479.28; 実測値480.45 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (bs, 1H), 5.94 (bs, 2H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.19 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
【1252】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例139a(0.20g、0.42mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、TBAF(0.84mL、THF中1M、0.84mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによりモニターした。反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮して、所望の化合物を得た。粗製の化合物をn-ペンタン(5mL)で洗浄して、純粋な所望の生成物実施例139を灰白色固体として得た。収率:0.11g(72%); LCMS C19H23N7Oの計算値は365.19; 実測値366.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.62 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11- 7.10 (m, 2H), 6.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.61 (bs, 1H), 3.74 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:7.892分;96.98%、INT ODS 3V-C18(4.6×150)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル。
【1253】
(実施例140)
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-((2-(6-メチルピラジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1254】
【化385】
【1255】
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(300mg、1.13mmol)の2-プロパノール(6mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(687mg、946μL、6.79mmol)及び2-(6-メチルピラジン-2-イル)エタン-1-アミンLXVI(341mg、2.49mmol)を加え、反応混合物を140℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(25mL)でクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣をDCM中0～5%メタノールを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例140を灰白色固体として得た。収率:(100mg、27%); LCMS C16H18N8の計算値は322.16; 実測値323.30 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.11 (bs, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). HPLC:Rt=10.813分;純度=97.81%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル。
【1256】
(実施例141)
7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1257】
【化386】
【1258】
ステップ-1: tert-ブチル(3-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート(実施例141a)
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルI(170mg、64μmol)のイソプロパノール(5mL)中撹拌溶液に、密封管中N2雰囲気下でTEA(536μL、3.84mmol)及びtert-ブチル(3-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメートLXI(284mg、961μmol)を加えた。反応混合物を120℃で36時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣の化合物を0～3%MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;230～400メッシュ)により精製して、所望の生成物実施例141aを灰白色固体として得た。収率:150mg(49%); LCMS C24H32N8O3の計算値は480.50; 実測値481.40 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): 8.05 (bs, 2H), 7.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H)), 1.98 (s, 3H), 1.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H),1.37( s, 9H).
【1259】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(3-アミノプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル:塩酸塩
tert-ブチル(3-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)カルバメート実施例141a(150mg、312μmol)の1-4-ジオキサン(5mL)中溶液を0℃に冷却し、ジオキサン中塩化水素(780μL、4モル濃度、3.12mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル(2mL×2)で洗浄して、所望の生成物実施例141を灰白色固体として得た。収率:74.1mg(57%); LCMS C17H19N7の計算値は380.20; 実測値381.35 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): 8.35 (bs, 2H), 7.96 (bs, 3H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 6.8 Hz,1H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 5H); HPLC:7.617分;95.87%;INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1260】
(実施例142)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルチオ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1261】
【化387】
【1262】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(4g、0.01mol)のIPA(50mL)中撹拌溶液に、密封管中TEA(12.5mL、0.09mol)及び3-(2-アミノエチル)-1-(2-(メチルチオ)エチル)ピリジン-2(1H)-オンLXVII(7g、0.03mol)を加えた。反応混合物を140℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(50mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。粗製の化合物をDCM中0～5%メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、230～400)により精製して、所望の化合物を黄色固体として得た。収率:2.0g(30%); LCMS C20H25N7OSの計算値は411.18; 実測値412.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.04 (bs, 2H), 7.58 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.31 (s, J = 4.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.44 (d, J =7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.67 (d, J =6.4 Hz, 3H). HPLC:11.96分;99.40%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1263】
(実施例143)
ラセミ体の(±)7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルスルフィニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
(実施例144a)
(+)7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルスルフィニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
(実施例144b)
(-)7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルスルフィニル)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1264】
【化388】
【1265】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(2-(メチルチオ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例142(0.230g、0.559mmol)の酢酸(5mL)中溶液を0℃に冷却し、H2O2(205μL、6.71mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗製の化合物を0～3%MeOH/DCMを使用するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル230～400メッシュ)により精製して、所望の化合物実施例143を灰白色固体として得た。収率:180mg(75%); LCMS C20H25N7O2Sの計算値は427.18; 実測値428.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.04 (bs, 2H), 7.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 1H), 2.75 (s, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.10 (t, J = 6.8 Hz, 3H); HPLC:9.537分;99.04%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1266】
更にラセミ体化合物実施例143をキラルSFC(カラムIC(21×250mm)、5μm;共溶媒名:MeOH、共溶媒の%:40;ABPR圧:1500psi)に供し、ピーク-1実施例144a及びピーク-2実施例144bに分離した。キラル中心の絶対立体化学は知られていない。
【1267】
ピーク1:実施例144a
収率:16.2mg; LCMS C20H25N7O2Sの計算値は427.18; 実測値428.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.07 (bs, 2H), 7.56 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.36-4.30 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.52 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC:9.468分;99.20%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;キラルHPLC:8.582分;100%;カラム名-IC(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:MeOH;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:40;温度:30℃;ABPR圧:1500psi);比旋光度([α]D);(MeOH中c0.1)=75.62。
【1268】
ピーク-2:実施例144b
収率:16.2mg。LCMS C20H25N7O2Sの計算値は427.18; 実測値428.30 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.06 (bs, 2H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.69 (bs, 1H), 6.21 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.53-3.52 (m, 2H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.06-3.10 (m, 1H), 2.77 (bs, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.45-2.42 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC:9.436分;97.05%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;キラルHPLC:9.293分;97.46%;カラム名-IC(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:MeOH;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:40;温度:30℃;ABPR圧:1500psi);比旋光度([α]D);(MeOH中c0.1)=-48.96。
【1269】
(実施例145)
N-(3-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)アセトアミド。
【1270】
【化389】
【1271】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(100mg、358μmol)のIPA(6mL)中撹拌溶液に、密封管中N2雰囲気下でTEA(299μL、2.15mmol)及びN-(3-(3-(2-アミノエチル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロピル)アセトアミドLXVIII(212mg、895μmol)を加えた。反応混合物を140℃で48時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(50mL)でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をDCM中メタノール(0～5%)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、230～400)により精製して、所望の化合物実施例145を灰白色固体として得た。収率:120mg(77%); LCMS C22H28N8O2の計算値は436.23 実測値437.40 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.05 (bs, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.17 (t,, J = 6.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.03 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.80-1.74 (m, 5H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HPLC:9.668分;98.89%;INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1272】
(実施例146)
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1273】
【化390】
【1274】
ステップ-1: (1-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(実施例146a)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例39(1.0g、2.6mmol)のTHF(20mL)中溶液に、トリエチルアミン(1.1mL、7.9mmol)を加え、反応混合物をN2雰囲気下0℃に冷却した。次いでメタンスルホニルクロリド(0.53mL、5.3mmol)を滴下添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(30mL)でクエンチし、DCM(30mL×3)で抽出した。合わせた有機物をブライン洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。得られた粗生成物をn-ヘキサン中0～50%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュクロマトグラフィー(230～40)により精製して、所望の化合物実施例146aを淡黄色半固体として得た。収率:0.459g(38.3%);C20H26N8O3SとしてのLCMS計算値は458.18;実測値459.30[M+H]+。
【1275】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アジドメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例146b)
(1-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート実施例146a(450mg、0.98mmol)のDMF(2mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(319mg、4.91mmol)を加え、反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮して、所望の化合物実施例146bを薄茶褐色粘着性液体として得た。粗生成物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:477mg(粗製物);C19H23N11としてのLCMS計算値は405.21;実測値406.35[M+H]+。
【1276】
ステップ-3: 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アジドメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例146b(390mg、0.96mmol)のTHF:H2O(8.0mL;3:1)中溶液に、Ph3P(378mg、1.44mmol)を加え、反応混合物を不活性雰囲気下室温で10分間撹拌した。次いで水酸化カリウム(54.0mg、0.96mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。粗製物をDCM中0～5%アンモニア・メタノール溶液(7M)を使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製して、所望の化合物実施例146を薄緑色半固体として得た。収率:280mg(76.71%); LCMS C19H25N9の計算値は379.22; 実測値380.40 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.15 (bs, 2H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.56 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83-2.80 (m, 5H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05-1.02 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H); HPLC:7.967分;99.45%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分。
【1277】
(実施例147)
N-((1-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メチル)アセトアミド
【1278】
【化391】
【1279】
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例146(50mg、0.13mmol)のDCM(1mL)中溶液に、TEA(46μL、0.33mmol)を加えた。これに続いて無水酢酸(12μL、0.13mmol)のDCM(0.5mL)中溶液を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を冷水(10mL)でクエンチし、DCM(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、所望の生成物実施例147を灰白色固体として得た。収率:30mg(53.57%); LCMS C21H27N9Oの計算値は421.23; 実測値422.40 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.87 (bs, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.37-1.08 (m, 5H), 1.02 (bs, 2H); HPLC:10.766分;95.29%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1280】
(実施例148)
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アミノエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1281】
【化392】
【1282】
ステップ-1: 2-(1-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)エチルメタンスルホネート(148a)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例124(860mg、2.18mmol)のDCM(100mL)中撹拌溶液に、N2雰囲気下トリエチルアミン(1.52mL、10.9mmol)を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.187mL、2.40mmol)を10分間かけて滴下添加した。反応液を0℃で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(50mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～50%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400)コンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例148aを淡黄色固体として得た。収率:197mg(19%);C21H28N8O3SとしてのLCMS計算値は472.20;実測値473.30[M+H]+。
【1283】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アジドエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例148b)
2-(1-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)エチルメタンスルホネート実施例148a(197mg、0.417mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(108mg、1.67mmol)を加えた。反応液を80℃で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～40%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400)コンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例148bを灰白色固体として得た。収率:90mg(51%);C20H25N11としてのLCMS計算値は419.23;実測値420.30[M+H]+。
【1284】
ステップ-3: 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アミノエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アジドエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例148b(90mg、0.21mmol)のTHF:H2O(8mL;3:1)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(84mg、0.32mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。これに続いて窒素雰囲気下KOH(12mg、0.21mmol)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。完結した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中0～5%メタノールを使用するコンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例148を灰白色固体として得た。収率:70mg(83%); LCMS C20H27N9の計算値は393.23; 実測値394.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.65 (bs, 1H), 6.55 (bs, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.58-3.57 (m, 3H), 2.81 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47-2.40 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.82-1.76 (m, 3H), 1.14-1.08 (m, 5H), 0.98 (s, 1H), 0.93 (s, 2H); HPLC:8.143分;98.92%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1285】
(実施例149)
N-(2-(1-(3-(2-((7-アミノ-6-シアノ-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)エチル)アセトアミド(実施例149)
【1286】
【化393】
【1287】
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アミノエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例148(50mg、0.13mmol)のDCM(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下トリエチルアミン(35μL、0.25mmol)及び無水酢酸(18μL、0.19mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、DCM(20mL×3)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をDCM中0～10%メタノールを使用するシリカゲル(230～400)コンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例149を灰白色固体として得た。収率:10mg(18%); LCMS C22H29N9Oの計算値は435.25; 実測値436.40 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.68 (bs, 2H), 6.59 (bs, 1H), 6.05 (bs, 1H), 3.58-3.57 (m, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.82 (bs, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.83 (bs, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.14-1.09 (m, 5H), 2.01 (s, 2H); HPLC:11.045分;99.30%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分。
【1288】
(実施例150)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1289】
【化394】
【1290】
ステップ-1: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例150a)
2-(6-(2-メトキシエトキシ)-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)エタン-1-アミンLXIX(0.3g、2mmol)のイソプロパノール(10mL)中撹拌溶液に、7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.5g、2mmol)及びトリエチルアミン(0.4mL、3mmol)を加えた。反応液を120℃で16時間撹拌した。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中0～50%酢酸エチルを使用するコンビフラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例150aを灰白色固体として得た。収率:0.35g(58%); LCMS C20H25N7O2の計算値は395.21; 実測値 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.56 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H) 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
【1291】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例150a(250mg、0.632mmol)のDCM(20mL)中撹拌溶液に、BBr3(65.7μL、0.695mmol)を加えた。反応液を0℃で3時間撹拌し、反応をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(10mL)で希釈し、DCM(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中0～5%メタノールを使用するコンビフラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例150を灰白色固体として得た。収率:150mg(62%); LCMS C19H23N7O2の計算値は381.19; 実測値382.30 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.09 (bs, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73-3.65 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H) 2.47-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC:11.872分;98.65%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分。
【1292】
(実施例151)
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アミノエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1293】
【化395】
【1294】
ステップ-1: 2-(1-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)エチルメタンスルホネート(実施例151a)
7-アミノ-3-クロロ-5-((2-(1-(1-(2-ヒドロキシエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例112(460mg、1.15mmol)のDCM(50mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.800mL、5.74mmol)をゆっくり加え、得られた混合物を不活性雰囲気下0℃に冷却した。これに続いてメタンスルホニルクロリド(0.098mL、1.26mmol)のDCM(1mL)中溶液を10分かけて滴下添加した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液をNaHCO3溶液(50mL)で希釈し、DCM(50ml×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の化合物実施例151aを淡黄色粘着性液体として得た。粗製の化合物を精製せずに次のステップに使用した.収率:0.5g(90%);C19H23ClN8O3SとしてのLCMS計算値は478.13;実測値479.25[M+H]+。
【1295】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アジドエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(151b)
2-(1-(3-(2-((7-アミノ-3-クロロ-6-シアノ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)アミノ)エチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)エチルメタンスルホネート実施例151a(500mg、mmol)のDMF(5mL)中撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(271mg、4.18mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中0～30%酢酸エチルを使用するコンビ-フラッシュシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例151bを淡黄色粘着性液体として得た。収率:0.135g(30%);C18H20ClN11としてのLCMS計算値は425.16;実測値426.25[M+H]+。
【1296】
ステップ-3: 7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アミノエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(2-アジドエチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例151b(135mg、0.317mmol)のTHF:水(8mL;3:1)中撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(83.1mg、0.317mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。これに続いて窒素雰囲気下KOH(26.7mg、0.475mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をDCM中メタノール(0～15%)を使用するシリカゲル(230～400)Biotageカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例151を灰白色固体として得た。収率:35mg(27%); LCMS C18H22ClN9の計算値は399.16; 実測値400.15 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.98 (bs, 4H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.16-1.14 (m, 2H), 0.98-0.95 (m, 2H); HPLC:8.050分;99.35%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1297】
(実施例152)
7-アミノ-5-((2-(6-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1298】
【化396】
【1299】
ステップ-1: 7-アミノ-5-((2-(6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例152a)
7-アミノ-2,3-ジメチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(0.2g、0.7mmol)及び2-(6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-2-イル)エタン-1-アミンLXVのイソプロパノール(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下室温でTEA(0.6mL、4mmol)を加えた。得られた反応混合物を120℃で36時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(100mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、実施例152aを薄黄色粘着性液体として得た。粗製の化合物を更には精製せずに次のステップに使用した。収率:0.120g(粗製物)。
【1300】
ステップ-2: 7-アミノ-5-((2-(6-(2-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(6-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2,3-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例152a(0.09g、0.2mmol)のTHF(10mL)中撹拌溶液に、N2下0℃でTBAF(0.3mL、THF中1M、0.3mmol)を加え、これを室温で15分間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、DCM(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、茶褐色粘着性液体を得た。粗製の化合物をDCM中0～4%メタノールで溶出することによるコンビフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例152を灰白色固体として得た。収率:30mg(42%); LCMS C18H21N7Oの計算値は351.18; 実測値352.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.12 (bs, 3H), 7.43 (bs, 2H), 6.86 (bs, 1H), 5.12-4.50 (bs, 1H), 3.75-3.73 (m, 4H), 3.16-3.00 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.93 (m, 3H); HPLC:7.50分;98.09%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1301】
(実施例153)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1302】
【化397】
【1303】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.5g、1.79mmol)のイソプロピルアルコール(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(1.50mL、10.7mmol)及び3-(2-アミノエチル)-1-(3-(メチルチオ)プロピル)ピリジン-2(1H)-オンLXX(0.891g、3.94mmol)を加えた。反応混合物を140℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製の化合物をジクロロメタン中酢酸エチル(0～50%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例153を灰白色固体として得た。収率:0.4g、(52.0%); LCMS C21H27N7OSの計算値は425.19; 実測値: 426 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.05 (bs, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47-2.413 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC:11.682分;97.14%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1304】
(実施例154a)
(-)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
(実施例154b)
(+)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1305】
【化398】
【1306】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例153(0.490g、1.15mmol)の酢酸(5mL)中溶液に、0℃でH2O2(0.635mL、20.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、NaHCO3(50mL)を加え、酢酸エチル(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をジクロロメタン中メタノール(0～10%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のラセミ体生成物を灰白色固体として得た。収率:0.4g、(78.0%); LCMS C21H27N7O2Sの計算値は441.19; 実測値: 442 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.05 (s, 2H), 7.57 (d,, J=6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.18 (t, J =6.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.52 (d, J =4.8 Hz, 2H), 2.75-2.65 (m, 3H), 2.45-2.43 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.11 (t, J =7.2 Hz, 3H); HPLC:9.406分;99.57%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1307】
更に上記ラセミ体化合物をキラルSFC(カラム名:Chiral Pak IC(21×250mm)、5μm;共溶媒名:MeOH:n-ヘキサン(1:1)+0.1%TEA;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:35;逆圧:1500psi;に供し、ピーク-1実施例154a及びピーク-2実施例154bに分離した。
【1308】
ピーク-1;実施例154a:(39mg)
LCMS C21H27N7O2Sの計算値は441.19; 実測値442.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.06 (bs, 2H), 7.57 (bs, 1H), 7.28 (bs, 1H), 6.72 (bs, 1H), 6.18 (bs, 1H), 4.01 (bs, 2H), 3.52 (bs, 2H), 2.75 (bs, 3H), 2.66 (bs, 4H), 2.33 (bs, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.02 (bs, 2H), 1.11 (bs, 3H); HPLC:9.410分;99.56%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分;キラルHPLC:34.165分;98.46%;カラム名:IG(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:EtOH:MeOH 1:1(0.1%DEA);合計流速:3g/mL;共溶媒の%:40;温度:30℃ ABPR圧:1500psi;比旋光度([α]D);(MeOH中c0.1)=-20.59
【1309】
ピーク-2;実施例154b;(39mg)
LCMS C21H27N7O2Sの計算値は441.19; 実測値442.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.04 (bs, 2H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (bs, 1H), 6.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.52 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.52-2.5 (m, 4H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 1.1(t, J = 7.6 Hz, 3H); HPLC:9.408分;99.12%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分;キラルHPLC:44.033分;95.30%;カラム名:IG(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:EtOH:MeOH(0.1%DEA);合計流速:3g/mL;共溶媒の%:40;温度:30℃;ABPR圧:1500psi;比旋光度([α]D);(MeOH中c0.1)=+23.05。
【1310】
(実施例155)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1311】
【化399】
【1312】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.3g、1mmol)の2-プロパノール(20mL)中撹拌溶液に、窒素下3-(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)プロパン-1-オールLXXI(0.7g、4mmol)及びトリエチルアミン(0.7g、0.9mL、6mmol)を加えた。得られた混合物を130℃で36時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)で希釈し、次いで酢酸エチル(45mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。溶媒を除去することで得られた残渣をDCM中0～5%MeOHを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例155を灰白色固体として得た。収率:(0.028g、7%); LCMS C20H25N7Oの計算値は379.21; 実測値380.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.81 (五重線, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HPLC:Rt=7.837分;純度=99.59%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル。
【1313】
(実施例156)
7-アミノ-5-((2-(1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1314】
【化400】
【1315】
ステップ-1: 7-アミノ-5-((2-(1-(3-メトキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例156a)
7-アミノ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルLXXII(250mg、852μmol)及び3-(2-アミノエチル)-1-(3-メトキシプロピル)ピリジン-2(1H)-オンLV(394mg、1.87mmol)のイソプロパノール(5mL)中撹拌溶液に、密封管中不活性雰囲気下でTEA(0.713mL、5.11mmol)を加えた。反応混合物を140℃で48時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、反応混合物を水(10mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮した。粗製の化合物をDCM中0～5%メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、230～400;10g)により精製して、所望の化合物実施例156aを灰白色固体として得た。収率:136mg(36.0%); LCMS C22H29N7O2の計算値は423.52; 実測値424.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.06 (bs, 2H), 7.66 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.70 (d, J = 26.8 Hz, 2H), 2.40-2.23 (m, 5H), 1.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【1316】
ステップ-4: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-5-((2-(1-(3-メトキシプロピル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例156a(130mg、307μmol)のDCM(15mL)中溶液に、N2雰囲気下0℃でBBr3(43.5μL、460μmol)を滴下添加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を飽和NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、得られた混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をDCM中0～5%メタノールを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例156を灰白色固体として得た。収率:20mg(16.0%); LCMS C21H27N7O2の計算値は409.22; 実測値410.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.05 (bs, 2H), 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.78 (p, J = 6.4 Hz, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H). HPLC:10.555分;98.04%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1317】
(実施例157)
7-アミノ-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1318】
【化401】
【1319】
7-アミノ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルLXXII(0.2g、682μmol)及び(6-(2-アミノエチル)ピリジン-2-イル)メタノールXLIII(311mg、2.05mmol)のイソプロパノール(10mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下トリエチルアミン(570μL、4.09mmol)を加えた。得られた混合物を密封管中140℃で24時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(100mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をDCM中0～5%MeOHを使用するシリカゲル(230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例157を灰白色固体として得た。収率:120mg(48%); LCMS C19H23N7Oの計算値は365.20; 実測値366.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (bs, 1H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.56 (q, J = 6.8 Hz, 2H) 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H); HPLC:8.609分;99.43%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分。
【1320】
(実施例158)
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1321】
【化402】
【1322】
(1-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロプロピル)メタノールXXIV(232mg、1.28mmol)及び7-アミノ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルLXXII(150mg、511μmol)のイソプロパノール(10mL)中撹拌溶液に、密封管中トリエチルアミン(214μL、1.53mmol)を加え、反応混合物を140℃で3日間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水した。溶媒を減圧下で除去した。粗製の化合物をDCM中0～3%メタノールを使用するシリカゲル(230～400)コンビ-フラッシュカラムクロマトグラフィーに供して、所望の化合物実施例158を灰白色固体として得た。収率:130mg(64.0%); LCMS C20H26N8Oの計算値は394.22; 実測値395.35 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.61 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.57 (q,, J = 5.2 Hz, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.56 (t,, J = 6.8 Hz, 2H), 1.07 (s, 2H),0.96 (s, 2H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H); HPLC:11.706分;99.15%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1323】
(実施例159a)
(+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
(実施例159b)
(-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1324】
【化403】
【1325】
ステップ-1: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-ホルミルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例100a)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例45(200mg、0.57mmol)のDCM(5mL)中撹拌溶液に、不活性雰囲気下デス-マーチンペルヨージナン(290mg、0.683mmol)を加えた。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物をセライトベッドに通して濾過し、酢酸エチル(50mL×2)で洗浄した。合わせた濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中20%酢酸エチルを使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例100aを灰白色固体として得た。収率:135mg(67.8%); LCMS C18H19N7Oの計算値は349.17; 実測値: 350.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.17 (s, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.42 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 3.96 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.56 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
【1326】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例100)
7-アミノ-3-エチル-5-((2-(6-ホルミルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例100a(130mg、0.372mmol)のTHF(3mL)中溶液を0℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド(0.446mL、THF中1M、0.446mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を飽和NH4Cl溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物をn-ヘキサン中10～50%酢酸エチルを使用するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例100を灰白色固体として得た。収率:(18mg、7%); LCMS C19H23N7O7の計算値は365.20; 実測値366.40 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,):. δ 8.10 (bs, 2H), 7.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.82 (bs, 1H), 5.29 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.36 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H). HPLC:8.497分;98.85%、INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1327】
更にラセミ体化合物(実施例100)-2.50gをキラルSFC精製(カラム名:Chiralpak IC(21×250mm)、5μm;共溶媒名:メタノール:IPA(1:1)+0.1%TEA;共溶媒の%:25%;温度:25℃;流速:1.0mL/分)に供して、名付けたジアステレオマーをピーク-1実施例159a;及びピーク-2;実施例159bとして分離した;
【1328】
ピーク-1;実施例159a;(収率:708mg、LC-MS C19H23N7Oの計算値は365.20; 実測値366.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.10 (bs, 2H), 7.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.82 (bs, 1H), 5.29 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.36 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H). HPLC:8.354分;99.38%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ、移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;キラルHPLC:100%;Rt=5.692分、カラム名:Chiralpak IC(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:メタノール:IPA(1:1)+0.1%TEA;合計流速:3g/mL、共溶媒の%:25%;温度:25℃;ABPR圧:1500psi;比旋光度:+36.63。
【1329】
ピーク-2;実施例159b;収率:711mg、LCMS C19H23N7Oの計算値は365.20; 実測値366.30 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.82 (bs, 1H), 5.29 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.36 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J= 7.2 Hz, 3H). HPLC:8.360分;99.10%;カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;キラルHPLC:96.20%;Rt=6.173分カラム名:Chiralpak IC(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:メタノール:IPA(1:1)+0.1%TEA、合計流速:3g/mL、共溶媒の%:25%;温度:25℃、ABPR圧:1500psi;比旋光度:-16.070。
【1330】
(実施例160a)
(+)7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
(実施例160b)
(-)7-アミノ-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1331】
【化404】
【1332】
50mLの密封管中、7-アミノ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルLXXII(230mg、0.784mmol)及び(4-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)メタノールLVII(199mg、0.941mmol)をイソプロパノール(15mL)に溶解した。混合物をN2ガスで5分間パージした。これにTEA(0.656mL、4.70mmol)を加え、反応混合物を140℃で3日間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を加えた。得られた混合物を酢酸エチル(25mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮して、粗製の物質を得た。粗製物質をDCM中0～3%メタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製に供して、所望の化合物を灰白色固体として得た。収率:0.12g(36.0%)。
【1333】
更にラセミ体化合物をキラルSFC精製(カラム:Chiral Pak IG(250×21)mm、5μ;共溶媒名:MeCN:MeOH(1:1)+0.1%TEA;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi)に供し、ジアステレオマーをピーク-1;実施例160a;及びピーク-2;実施例160bとして単離した;
【1334】
ピーク-1;実施例160a;収率:22mg。LCMS C21H28N8O2の計算値は424.51; 実測値: 425.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.08 (bs, 2H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.61 (bs, 1H), 6.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.85 (q, J =4.0 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 3H), 3.46 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC:11.559分;99.57%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;キラルHPLC:98.37%;Rt=6.704分;Chiral Pak IG(250×4.6)mm、5μ;移動相MeCN:MeOH(1:1)+0.1%TEA、合計流速:3g/mL、共溶媒の%:30、温度:30℃、ABPR圧:1500psi。
【1335】
ピーク-2;実施例160b;収率:19.5mg。LCMS C21H28N8O2の計算値は424.51; 実測値: 425.35 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6,): δ 8.08 (bs, 2H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (bs, 1H), 6.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.84 (q, J =4.0 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.45 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HPLC:11.561分;99.45%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;キラルHPLC:98.84%;Rt=8.492分;Chiral Pak IG(250×4.6)mm、5μ、移動相:MeCN:MeOH(1:1)+0.1%TEA;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi。
【1336】
(実施例161)
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1337】
【化405】
【1338】
密封管中、7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(500mg、1.79mmol)及び2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エタン-1-アミンLXXIII(892mg、4.48mmol)のイソプロパノール(10mL)中溶液に、窒素下室温でトリエチルアミン(1.50mL、10.7mmol)を加えた。得られた反応混合物を150℃で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をDCM中0～1%メタノールを使用するコンビフラッシュ(シリカゲル230～400)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例161を灰白色固体として得た。収率:350mg(44.9%); LCMS C19H26N8Sの計算値は398.20; 実測値399.35; [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.10 (bs, 2H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.07 (bs, 1H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.46-2.43 (m, 2H), 2.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.03-2.00 (m, 5H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HPLC:13.280分;99.11%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1339】
(実施例162a)
(-)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
(実施例162b)
(+)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルスルフィニル)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1340】
【化406】
【1341】
7--アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(3-(メチルチオ)プロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例161(310mg、0.778mmol)の酢酸(5mL)中溶液に、窒素雰囲気下0℃でH2O2(9.53mL、3質量%、9.33mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をジエチルエーテルで摩砕し、乾燥して、所望の化合物を灰白色固体として得た。収率:0.35g(95.9%)。
【1342】
更に、ラセミ体化合物をChiral pack IA(21×250mm)、5μm、共溶媒名:EtOH:MeOH 1:1(TEA0.1%);合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30を使用するキラルSFC精製に供し、同定したエナンチオマーをピーク-1実施例162a及びピーク-2;実施例162bとして分割した。
【1343】
ピーク-1;実施例162a:(39mg)
LC-MS C19H26N8OSの計算値は414.19; 実測値415.30 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.65 (bs, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73-2.56 (m, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HPLC:10.354分;99.50%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分;キラルHPLC:12.297分;100%;カラム名:IA(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:MeOH;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi);比旋光度([α]D);(MeOH中c0.1)=-21.359。
【1344】
ピーク-2;実施例162b:(39mg)
LC-MS C19H26N8OSの計算値は414.19; 実測値415.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68-2.56 (m, 3H), 2.50-2.43 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HPLC:10.343分;99.03%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分;キラルHPLC:18.799分;100%;カラム名:IA(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:MeOH;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi);比旋光度([α]D);(MeOH中c0.1)=26.47。
【1345】
(実施例163a)
(-)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(1-(((2-(メチルスルフィニル)エチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
(実施例163b)
(+)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(1-(((2-(メチルスルフィニル)エチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
【1346】
【化407】
【1347】
ステップ-1: 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(1-(((2-(メチルチオ)エチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル(実施例106b)
7-アミノ-5-((2-(1-(1-(ブロモメチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例106a(426mg、0.961mmol)のDMF(5mL)中溶液に、不活性雰囲気下DIPEA(0.502mL、2.88mmol)及び2-(メチルチオ)エタン-1-アミン(0.180mL、1.92mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で3日間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質をDCM中0～5%メタノールを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製して、所望の化合物実施例106bを灰白色固体として得た。収率:390mg(89.9%) LCMS C22H31N9Sの計算値は453.24; 実測値454.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.45 (bs, 1H), 6.06 (bs, 1H), 5.97 (bs, 2H), 5.61 (bs, 1H), 3.80-3.78 (m, 2H), 2.98-2.94 (m, 4H), 2.78-2.76 (m, 2H), 2.57-2.54 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.27 (bs, 3H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.02 (bs, 2H).
【1348】
ステップ-2: 7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(1-(((2-(メチルスルフィニル)エチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(1-(1-(((2-(メチルチオ)エチル)アミノ)メチル)シクロプロピル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例106b(392mg、0.864mmol)の酢酸(8mL)中溶液を0℃に冷却し、H2O2(11.8mL、3質量%、10.4mmol)を滴下添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした(発泡が止むまで)。混合物をDCM(50mL×6)で抽出し、合わせた有機層を水(20mL)で、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製物質をDCM中0～5%メタノールを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Biotage)により精製して、所望の化合物を灰白色固体として得た。収率:0.27g(66.6%)。更にラセミ体化合物をキラルSFC精製(カラム名:カラム名:Chiralpak IC(21×250mm)、5μm;共溶媒名:MeOH;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃、ABPR圧:1500psi)に供し、ピーク-1;実施例163a及びピーク-2;実施例163bに分離した。
【1349】
ピーク-1;実施例163a;(39mg)
LCMS: C22H31N9OSの計算値は469.23; 実測値470.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.08 (bs, 2H), 7.65 (bs, 1H), 6.55 (bs, 1H), 6.04 (bs, 1H), 3.58-3.56 (m, 2H), 2.88-2.60 (m, 8H), 2.47-2.42 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.87 (bs, 1H), 1.14-1.08 (m, 5H), 0.94 (bs, 2H). HPLC:7.945分;98.91%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分;キラルHPLC:13.070分;100%;カラム名:Chiral Pak IC(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:MeOH;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi);比旋光度([α]D);(MeOH中c0.1)=-37.00。
【1350】
ピーク-2;実施例163b;(39mg)
LC-MS: C22H31N9OSの計算値は469.23; 実測値470.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.08 (bs, 2H), 7.65 (bs, 1H), 6.55 (bs, 1H), 6.04 (bs, 1H), 3.57 (bs, 2H), 2.99-2.67 (m, 8H), 2.49-2.79 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.86 (bs, 1H), 1.13-1.08 (m, 5H), 0.94 (bs, 2H). HPLC:7.950分;99.28%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル、流速:1.0mL/分;キラルHPLC:14.490分;95.87%;カラム名:Chiral Pak IC(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:MeOH;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi);比旋光度([α]D);(MeOH中c0.1)=+36.40。
【1351】
(実施例164)
7-アミノ-2-メチル-5-((2-(6-メチルピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1352】
【化408】
【1353】
2-(6-メチルピリジン-2-イル)エタン-1-アミンXIV(279mg、2.05mmol)及び7-アミノ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルLXXII(300mg、1.02mmol)のIPA(15mL)中撹拌溶液に、トリエチルアミン(0.855mL、6.14mmol)を加えた。得られた混合物を140℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応液を室温に冷却し、水(50mL)で希釈した。得られた混合物を酢酸エチル(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製の茶褐色半固体を得た。粗製物質をDCM中0～3%MeOHを使用するフラッシュシリカゲル(Biotage)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物実施例164を薄茶褐色固体として得た。収率:230mg(64.4%); LCMS C19H23N7の計算値は349.20; 実測値350.35 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.2, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.43 (t, J = 6.8, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.55 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HPLC:8.220分;98.88%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸、移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分。
【1354】
(実施例165a)
(+)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル
(実施例165a)
(-)-7-アミノ-5-((2-(1-(2-(ヒドロキシメチル)シクロブチル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチル-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1355】
【化409】
【1356】
7-アミノ-2-メチル-5-(メチルスルホニル)-3-プロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルLXXII(0.5g、1.70mmol)及び(2-(3-(2-アミノエチル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロブチル)メタノールXXXIX(0.67g、3.41mmol)のイソプロピルアルコール(15mL)中溶液に、トリエチルアミン(0713mL、5.11mmol)を加え、反応混合物を130℃で72時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。反応が完結した後、反応混合物を水(20ml)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をヘキサン中酢酸エチル(0～70%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た。収率:0.172g、(25.0%)。
【1357】
更にラセミ体化合物をキラルSFC精製(カラム名:IG(21×250mm)、5μm;共溶媒名:EtOH:IPA+0.1%TEA;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi)に供して、ピーク-1;実施例165a及びピーク-2;実施例165b;(39mg)に分離した。
【1358】
ピーク-1;実施例165a;(39mg)
LCMS C21H28N8Oの計算値は408.24; 実測値409.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.65 (bs, 1H), 6.69 (bs, 1H), 6.10 (bs, 1H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41-3.90 (m, 2H), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32-2.21 (m, 5H), 1.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.56 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HPLC:12.404分;99.46%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分;キラルHPLC:5.319分;100%;カラム名:IG(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:EtOH:IPA+0.1%TEA;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi;比旋光度([α]D);(MeOH中c0.1)=+43.98
【1359】
ピーク-2;実施例165b;(39mg)
LC-MS C21H28N8Oの計算値は408.24; 実測値409.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 7.65 (bs, 1H), 6.69 (bs, 1H), 6.10 (bs, 1H), 4.61 (bs, 1H), 4.54-4.48 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 3.5 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.4 (s, 2H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32-2.18 (m, 5H), 1.79 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 1.57 (m, 3H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; HPLC:12.407分;99.32%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分;キラルHPLC:5.712分;96.58%;カラム名:IG(4.6×250mm)、5μ;共溶媒名:EtOH:IPA+0.1%TEA;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi;比旋光度([α]D);(MeOH中c0.1)=-27.72。
【1360】
(実施例166)
(R)-7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-((2-(6-(((テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)メチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1361】
【化410】
【1362】
(R)-テトラヒドロフラン-3-オール(CAS:86087-24-3、0.038mg、0.434mmol)のDMF(10mL)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(10mg、0.434mmol)を加え、混合物を不活性雰囲気下5分間撹拌した。これに続いて7-アミノ-5-((2-(6-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)エチル)アミノ)-3-エチル-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル実施例96a(0.18g、434mmol)のDMF(1mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(0～30%)を使用するシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物実施例166を灰白色固体として得た。収率:0.045g、(24.0%); LCMS C22H27N7O2の計算値は421.22; 実測値: 422 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.12 (bs, 2H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (bs, 1H), 4.57 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 4.26 (bs, 1H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.68 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 3.026 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 3H), 1.97 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 1.14-1.06 (m, 3H); HPLC:10.260分;98.27%、移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分;キラルHPLC:5.602分;100.00%;カラム名:IC(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:EtOH;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:30;温度:30℃;ABPR圧:1500psi;比旋光度([α]D):(MeOH中c0.1)=-0.784。
【1363】
(実施例167)
(-)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1364】
(実施例168)
(+)-7-アミノ-3-エチル-5-((2-(1-(4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)エチル)アミノ)-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリル。
【1365】
【化411】
【1366】
7-アミノ-3-エチル-2-メチル-5-(メチルスルホニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボニトリルII(0.5g、1.18mmol)の2-プロパノール(5mL)中撹拌溶液に、(4-(3-(2-アミノエチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)テトラヒドロフラン-3-イル)メタノールLXXIV(0.6g、2.66mmol)及びトリエチルアミン(1.5mL、10.76mmol)を加えた。反応混合物を密封管中140℃で48時間撹拌した。反応の進行をTLC分析によりモニターした。完結した後、反応混合物を冷却し、水(20mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の化合物をn-ヘキサン中酢酸エチル(10～50%)を用いるシリカゲル(230～400メッシュ)カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を灰白色固体として得た。収率:0.3g、(59.7%)。ラセミ体化合物(0.3g)をSFC{試料をテトラヒドロフラン:メタノール(1:1)4.5mLに溶解した}、カラム:chiral Pak IG(250×21)mm、5.0μm;移動相82:18(A:B)、A=液体CO2、B=アセトニトリル:メタノール(1:1)中0.1%トリエチルアミン、流速:18mL/分;波長254nm;によるキラル分離に供して、ピーク1;実施例167(56mg):[α]D =-27.00°、c=0.1、MeOH)及びピーク2;実施例168(58mg) [α]D =+33.00°、c=0.1、MeOH)を各々灰白色固体として得た。
【1367】
ピーク-1;実施例167: LCMS C21H28N8O2の計算値は425.23; 実測値425.40 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.11 (bs, 2H), 6.56 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.83 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.05 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 3.81 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 3.64 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.41 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.67 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.12 (t, J= 7.6 Hz, 3H); HPLC:11.220分;97.97%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分;キラルHPLC:18.698分;100%;カラム名:IG(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:MeCN:MeOH+0.1%DEA;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:20;温度:30℃;ABPR圧:1500psi。
【1368】
ピーク-2;実施例168: LCMS C21H28N8O2の計算値は425.23; 実測値425.40 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 8.12 (bs, 2H), 6.55 (bs, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.83 (bs, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.05 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.41 (bs, 2H), 2.76 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.47-2.43 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.12 (t, J= 7.6 Hz, 3H); HPLC:11.218分;98.62%、カラム:INT ODS 3V-C18(4.6×250)mm、5μ;移動相A:水中0.1%ギ酸;移動相B:アセトニトリル;流速:1.0mL/分;キラルHPLC:22.260分;99.13%;カラム名:IG(4.6×250mm)、5μm;共溶媒名:MeCN:MeOH+0.1%DEA;合計流速:3g/mL;共溶媒の%:20;温度:30℃;ABPR圧:1500psi。
【1369】
生物学的活性
HEKにおけるcAMPの阻害
アデノシンA2A受容体及びアデノシンA2B受容体は、アデノシン又は5'-(N-エチルカルボキサミド)アデノシン(NECA)のようなアゴニストによって活性化/刺激された場合、cAMPの産生を誘発する。本開示の式Iの化合物を用いる処置でHEK細胞におけるこのcAMP産生の阻害を示すために、時間分解蛍光エネルギー移動(TR-FRET)アッセイを使用した。
【1370】
アゴニストとして5'-(N-エチルカルボキサミド)アデノシン(NECA)を使用するアデノシン2a受容体(A2aR)及びアデノシン2b (A2bR)受容体拮抗作用IC50の決定
A2A受容体(#ES-011-C)又はA2B受容体(#ES 013-C)を発現するHEK-293細胞をPerkinElmer社から得た。10%FBS及び200μg/mLのG418が補充されたDMEM培地中にて37℃及び5%のCO2で、細胞を維持した。細胞を抗生物質不含培地中にてアッセイの前に16～20時間の期間の間培養した。アッセイの全ての後続ステップを室温(22～24℃)で行った。細胞をPBSで穏やかにフラッシュすることによって約80%集密度で収集し、遠心分離によって回収し、5.0×106細胞s/mLの濃度で刺激緩衝液中に再懸濁した。1ウェル当たり約800～1000個の細胞を10分間本発明の化合物で予備インキュベートした後に、A2Aについては5nM及びA2Bについては30nM(それらのそれぞれのEC90に対応する)でアゴニストNECAを添加し30分の総刺激時間の間おいた。
【1371】
白色の384ウェルプレート(Corning 3572)上のLance Ultra cAMP Kit (PerkinElmer社、TRF0263)を使用してcAMPレベルを判定することによって、式Iの化合物のIC50を決定した。1×DMEM、5mM HEPES、0.1% BSA安定剤及び20～30μM Rolipramを含有する刺激緩衝液中で、アッセイを行った。化合物の系列希釈を、刺激緩衝液中にて、10μLの反応体積において高マイクロモル濃度の最終濃度(10μMから0.08nM)を達成するように作製した。総反応体積は、10μL (5μLの細胞、2.5μLのアンタゴニスト及び2.5μLのアゴニスト)であった。刺激を終わらせ、5μLの4×Eu-cAMPトレーサー作業溶液及び5μLの4×ULight-抗cAMP作業溶液を添加することによって反応を完了した。1時間のインキュベーション後にTecan M1000リーダーを使用して、TR-FRETシグナルを測定した。
【1372】
病態を模倣するために高濃度のアデノシン(30μm)を使用する、アデノシン2a受容体(A2aR)及びアデノシン2b(A2bR)受容体拮抗作用IC50の決定
A2A受容体(#ES-011-C)又はA2B受容体(#ES 013-C)を発現するHEK-293細胞をPerkinElmer社から得た。10% FBS及び200μg/mLのG418が補充されたDMEM培地中にて37℃及び5%CO2で、細胞を維持した。細胞を抗生物質不含培地中にてアッセイの前に16～20時間の期間の間培養した。アッセイの全ての後続ステップを室温(22～24℃)で行った。細胞をPBSで穏やかにフラッシュすることによって約80%集密度で収集し、遠心分離によって回収し、5.0×106細胞/mLの濃度で刺激緩衝液中に再懸濁した。1ウェル当たり約1500個の細胞を10分間本発明の化合物で予備インキュベートした後に、アゴニストアデノシンを高濃度(30μM)で添加し30分の総刺激時間の間おいた。白色の384ウェルプレート(Corning 3572)上のLance Ultra cAMP Kit (PerkinElmer社、TRF0263)を使用してcAMPレベルを判定することによって、式(I)の化合物のIC50を決定した。1×DMEM、5mM HEPES、2%ヒト血清アルブミン(HSA)、100μM Rolipram及び30μMエリトロ-9-(2-ヒドロキシ-3-ノニル)アデニン(EHNA)を含有する刺激緩衝液中にて、アッセイを行った。化合物の系列希釈を、刺激緩衝液にて、10μLの反応体積において高マイクロモル濃度の最終濃度を達成するように作製した。総反応体積は、10μL (5μLの細胞、2.5μLのアンタゴニスト及び2.5μLのアゴニスト)であった。ZM241385及びAB928を参照化合物として使用した。刺激を終わらせ、5μLの4×Eu-cAMPトレーサー作業溶液及び5μLの4×ULight-抗cAMP作業溶液を添加することによって反応を完了した。1時間のインキュベーション後にTecan M1000又はPerkin Elmer Victor Nivoプレートリーダーを使用して、TR FRETシグナルを測定した。
【1373】
結果:
A2a及びA2b受容体発現HEK-293細胞に対する式(I)のアンタゴニストのIC50は、Table 1 (表1)に表されている。
【1374】
【表1A】
【1375】
【表1B】
【1376】
【表1C】
【1377】
【表1D】
【1378】
【表1E】
【1379】
【表1F】
【1380】
Table 1 (表1)から、本開示の化合物は、アデノシンアゴニスト(NECA)の生理学的条件下にてサブナノモル濃度からナノモル濃度の効力で、アデノシン2aR及び2bRの両方に対する非常に強力な拮抗作用を呈することが観察され得る。Table-1 (表-1)からその上明らかなのは、本発明の化合物が、病理学的疾患状態を模倣する高いアデノシン濃度(30μM)下にてナノモル濃度からマイクロモル濃度の効力で、アデノシン2aR及び2bRに対する非常に強力な機能的拮抗作用も実証することである。それゆえに、本開示の化合物は、参照アデノシンアンタゴニスト(ZM241385)と比較して優位な二重拮抗作用を実証する。
【1381】
ヒトPBMCにおけるサイトカイン回復
式(I)の代表的化合物は、HEK293細胞における環式AMPの阻害を介するアデノシン2a及び2b受容体のそれらの強力な二重の機能的拮抗作用により、興味対象である。アデノシンアゴニスト(NECA)環境下でサイトカイン(IL-2及びTNF-α)放出を回復する本明細書において開示されている本発明化合物の能力を、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を使用して評価した。
【1382】
PBMC単離
末梢血液を健康な成人個体からバキュテナーチューブ中に回収した。短い低速度遠心分離と組み合わされたフィコール(Histopaque緩衝液)を使用する密度勾配遠心分離を介して、末梢血単核細胞(PBMC)を単離することで、異なる細胞集団を分離した。希釈された、フィブリンが取り除かれた血液をフィコール上に層状化し、1800rpmにて20分間22℃で遠心分離した。遠心分離中の細胞の示差的遊走は、異なる細胞型を含有する層の形成をもたらす。底層は、赤血球を含有する。フィコール培地層に浸透するほどは密でない(1.0770g/mlの密度)残りの細胞(即ち、リンパ球、単球、及び血小板)は、上部血漿層とフィコール培地層との間の境界面で軟膜を形成する。慎重に回収された後、血小板、フィコール及び血漿の軟膜過剰を、等張性滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)でそれを洗浄することによって除去し、結果として得られた細胞ペレットを、5% FBS及びP/Sを有するRPMI培地中に再懸濁した。単離されたPBMCを1時間の間37℃でCO2インキュベーターにおいて条件付けさせておいた。これらの細胞を引き続いて、特定の下流アッセイのために使用した。
【1383】
ヒトPBMCにおけるサイトカイン回復アッセイ
単離されたPBMC (3×105細胞/200μl)を、100単位のペニシリンプラス100μg/mlストレプトマイシンの存在において、5%FBSを有するRPMI培地中の96ウェルマイクロタイタープレート中に平板培養した。NECAを5μMの最終濃度で添加し、対照ウェルをNECA抑制なし(即ち、NECA制御なし)で維持した。アッセイプレートを37℃で4時間の間CO2インキュベーターにおいてインキュベートした。様々な濃度の試験化合物をそれぞれのウェル中にトリプリケートで添加した。予備洗浄された抗CD3/28 Dynabeads (2.5μL)をCD4及びCD8+T細胞刺激のために添加した(1:1のビーズ対細胞比を得るため)。アッセイプレートを37℃で5%のCO2及び20%の周囲O2最大値中にて48時間の間インキュベートした。48時間の終わりに、活性化PBMCを収集し、培養上澄みをさらなる分析のために直接使用した。
【1384】
48時間の処置後、15μLの細胞不含の上澄みを回収し、ヒトインターロイキン2 (hIL2)-LANCE Ultra Detection Kit (Perkin Elmer社)を使用して分泌IL2についてアッセイした。同様に、ヒトTNFα LANCE Ultra Detection Kit (Perkin Elmer社)を使用して、可溶性腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)のレベルを決定した。T-FRETシグナルをTecan sparkマルチモードプレートリーダーで測定した。データをグラフ-パッドプリズム9によって分析した。ヒトPBMCからのアデノシンアゴニスト下でのサイトカイン放出の回復における式(I)の化合物のEC50は、Table 2 (表2)に表されている。
【1385】
【表2】
【1386】
hERG阻害アッセイ
式Iの化合物が、心臓イオンチャネル、特にカリウムチャネル(Ikr、hERG)を阻害することによる任意の安全性リスクを有するかについて試験するために、電気生理学的アッセイを使用して化合物を試験して、hERGイオンチャネルに対するそれの電位活性を評価した。Qpatch HTX自動化電気生理を使用して、式Iの代表的化合物をヒトエーテルgo-go関連遺伝子(hERG)K+チャネルの阻害について試験した。300μMの最大最終試験濃度から3倍系列希釈を使用して、6ポイント濃度応答曲線を発生させ、結果はTable 3 (表3)に表されている。
【1387】
化合物を、100μMへのHBPS中の希釈の前に、DMSO中100mMに可溶化した。トップ試験濃度から3.16倍系列希釈を使用して、6ポイント濃度応答曲線を発生させた。全長hERGカリウムチャネルを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞株から、電気生理学的記録を作成した。Qpatch HTXプラットフォーム(Sophion社)を使用して、単一細胞イオン電流を全細胞パッチクランプ立体配置において室温(21～23℃)で測定した。細胞内液は、(mM)で:120 KF、20 KCl、10 EGTA、10 HEPESを含有し、pH7.3に緩衝した。細胞外液(HEPES緩衝生理食塩水、HBPS)は、(mM)で:145 NaCl、4 KCl、2 CaCl2、1 MgCl2、10 HEPES、10グルコースを含有し、pH7.4に緩衝した。細胞を-80mVの保持電位でクランプした。細胞を段階的に2秒間+20mVに、次いで3秒間-40mVにし、保持電位に戻した。この掃引を10秒間隔で10回反復した。hERG電流を末尾ステップから測定し、保持電流を参照とした。化合物を次いで、同一のパルス列を使用するイオンチャネル電流の第2の測定の前に2分間インキュベートした。
【1388】
【表3】
【1389】
血漿タンパク質結合アッセイ:
平衡透析技法を使用して、タンパク質結合を測定する。化合物を10%血漿に添加して10μMの濃度を得、等張緩衝液を用いて18時間の間37℃で透析した。包括的LC UV/MS及び誘導された化合物に関する第1の見かけ結合定数を使用して、血漿及び緩衝溶液を分析する。結合定数を次いで、100%血漿における%フリーを決定するために使用する。
【1390】
血漿結合/非結合画分調製の百分率を以下の通りに算出した
【1391】
【数1】
【1392】
ここで、
Tc=総血漿濃度をチャンバーの血漿側上の算出濃度によって決定した
Fc=総血漿濃度をチャンバーの緩衝液側上の算出濃度によって決定した
To=分析の前に決定された総化合物濃度。
【1393】
【表4】
【1394】
多種(ラット/イヌ&ヒト)におけるクリアランスのインビトロインビボ外挿(IVIVE)&ヒト薬物動態学的(PK)パラメータの予測
ヒト血漿におけるヒト肝細胞Clint及び遊離画分(fu)を使用してヒトCLを予測するために、よく撹拌されたモデルを使用した。日常的に用いられる肝臓血流速度、肝臓質量、肝細胞充実性(hepatocellularity)及びインビトロインビボ相関/外挿(IVIVC/E)テンプレート(Smithら、Pharmacokinetics and Metabolism in Drug Design、Methods and Principles in Medicinal Chemistry 13巻、2004 Wiley-VCH、Weinheim、Germany)を予測のために使用した。
【1395】
簡潔には、解凍された凍結保存肝細胞を、予備加温された(37℃で維持された)緩衝液培地中に移し、チューブを3回穏やかに反転することによって、肝細胞を混合した。細胞懸濁液を50×g室温で5分間遠心分離した。上澄みを捨て、遠心管を穏やかに旋回させることによって細胞ペレットをほぐした。肝細胞を2mLの予備加温緩衝液中に再懸濁した。総細胞カウントを決定し、生細胞の数をトリパンブルー色素排除方法によって決定した。アッセイの開始時の許容される細胞生存能は約85%であった。肝細胞懸濁液を緩衝液で希釈して、1百万細胞/mL(1*106細胞/mL)の最終濃度を達成した。
【1396】
試験化合物及び陽性対照のストック(10mM)溶液をジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製した。引き続いて、10μLの10mMストック溶液を90mLのDMSOで希釈することによって、サブストック(1mM)溶液を調製した。2μLのサブストック溶液を1998μLのインキュベーション培地で希釈することによって、最終の作業用ストック(1μM)溶液を調製した。アッセイのため、作業用ストック溶液(1μM)を肝細胞インキュベーション混合物中にスパイクすることで、0.5μMの最終濃度を得た。アッセイにおける最終の有機含有量は<0.1%であった。
【1397】
安定性アッセイをデュプリケート(n=2)で行った。手動で、200μLの希釈された肝細胞懸濁液(1*106細胞/mL)を48ウェルプレートの各ウェルに添加した。調製された試験化合物(1μM) 200μLをインキュベーション培地において肝細胞を含有するウェルの各々に添加した。アッセイにおける肝細胞及び試験化合物の最終濃度は、それぞれ0.5*106細胞/mL(0.5百万細胞/mL)及び0.5μMであった。48ウェルプレートを37℃、5%のCO2雰囲気及び95%の相対湿度で維持されているインキュベーターに入れた。肝細胞混合物を120分間、一定に振盪しながら250rpmでインキュベートした。各時点(0分、5分、10分、15分、30分、60分、90分及び120分)で、50μLアリコートの肝細胞混合物を96深ウェルプレート中に添加し、内部標準を含有するアセトニトリル200μLで沈殿させた。試料をボルテックス混合し、10分間4000rpmで遠心分離した。遠心分離後、上澄み(100μL)を分離し、新しい96ウェルプレートに移し、100μLの水で希釈した。LCMS/MS方法を使用して、試料を分析した。
【1398】
代謝安定性は、時間ゼロ(t0)インキュベーションと比較してインキュベーション(tx)後のNCE残留のピーク面積比から算出される親残留の百分率として表した。各時点での親試験化合物残留の百分率は、インキュベーション(tx)後の試験化合物のピーク面積比を時間ゼロ(t0)インキュベーションのピーク面積と比較することによって算出した。同様に、以下の等式を使用して、半減期(t1/2)を算出した:
【1399】
【数2】
【1400】
以下の等式を使用して、固有クリアランス(Clint)を算出した:
【1401】
【数3】
【1402】
低細胞性百万細胞/gm肝臓及び肝臓/kg体重を表すための倍率。
【1403】
【表5】
【1404】
【表6】
【1405】
細胞ベースの透過性/流出Caco-2アッセイ:
化合物の腸透過性は、良好な経口吸収にとって重要であり、それゆえに、Caco-2アッセイを使用してそれを決定した。
【1406】
簡潔には、Caco-2単層における透過性を10μMで決定した。アッセイにおいて、24又は96ウェル挿入プレートにおける21日の培養で、350オーム.cm2より大きい経上皮電気抵抗(TEER)値を有するコンフルエントな単層として高密度Caco-2細胞を得た。全ての輸送実験を行う前後の両方で、TEERを測定した。頂端Aから側底B方向で、Pappを測定した。輸送緩衝液、タンパク質がない10mM HEPESからなる800μLのHanks平衡ナトリウム塩(HBSS)(pH7.4)を最初に単層底側に分注した。アッセイを次いで、200μLの化合物溶液を頂端側に添加することによって開始した(共溶媒として1%DMSOを有するHBSS、pH6.5中に、全ての試験化合物を希釈した)。試験化合物の添加前並びに添加後45分及び120分に、それぞれ頂端ドナー区画及びベース側方レシーバー区画から、2μL及び200μLの試料を取り出した。120分間のインキュベーション時間37℃、5% CO2、95%相対湿度で、トランスウェルプレートを保持した。インキュベーションの終わりに、ドナー及びレシーバーウェルの両方からの試料溶液を、内部標準(IS)を含有するアセトニトリルと直ちに混合した。LC/MS/MS(API-4500)によって、出発投薬溶液、ドナー溶液、及びレシーバー溶液を含めて、試料を分析した。試験化合物の濃度は、内部標準(IS)と対比した分析物の面積比として表した。
【1407】
化学的阻害剤キニジン(P-gp)、スルファサラジン(BCRP)及びベンズブロマロン(MRP2)のカクテルを使用する、Caco-2細胞における3つの主要な流出輸送体、ABCB1(P-gp)、ABCG2(BCRP)及びABCC2(MRP2)の完全な化学的阻害によって、受動的透過性を決定した。
【1408】
平均見かけ透過性(Papp、×10-6nm/秒)は、以下のように算出される。
【1409】
【数4】
【1410】
ここで、dq/dt=輸送の速度(レシーバー区画における化合物の輸送の速度)、Co=ドナー区画における初濃度、A=有効なフィルター膜の表面積。時間に対する輸送された薬物の累積量をプロットすることで、輸送の速度を得る。
【1411】
以下の等式を使用して、パーセント回収を算出した。
【1412】
【数5】
【1413】
流出比>2.0は、化合物が頂端流出に曝されることを示唆し、試験化合物の輸送において1つ又は複数の輸送経路の関与についての証拠を提供する。
【1414】
【表7】
【1415】
マウス、ラット、及びイヌにおける実施例13、実施例122b及び実施例39の薬物動態研究:
静脈内及び経口投与経路のための望ましい可溶性を達成するために、異なるビヒクル及び賦形剤中にて、薬物動態学(PK)研究のための静脈内(i.v)及び経口製剤を製剤化した。
【1416】
試験化合物の適切な量を秤量し、必要体積のビヒクル中に溶解させ、続いて、数秒間ボルテックスすることで、化合物を溶解させた。次いで、溶液(又は)懸濁液を室温で5分間超音波処理することで、視覚的に清澄な溶液及び/又は均質の懸濁液を得た。全ての製剤は、投薬する前に室温で新しく調製した。全てのこれらの製剤は、24時間超の間室温で安定であることが観察された。試験された化合物の各々の製剤詳細をTable 8 (表8)に示した。
【1417】
げっ歯類(マウス&ラット)薬物動態学(PK)研究
雄性Sprague-Dawley (SD)ラット(8～12週齢、投薬時に280±20gを秤量)及びCD1マウス(8～12週齢、投薬時に30～35gの体重を秤量)においてげっ歯類薬物動態研究を実施することで、静脈内及び経口投与経路に続く血漿クリアランス、分布及び終末半減期の体積、曲線下の面積(AUC)及びピーク血漿濃度(Cmax)及びピーク血漿濃度の時間(Tmax)を推算した。詳述実験設計は、下記のTable 8 (表8)に記載されている。
【1418】
イソフルラン麻酔によって、ラットに麻酔した。ラットの頸静脈及び大腿静脈にカニューレ挿入し、研究をカニューレ挿入後48時間行った。各時点で、約100μLのラット血液を頸静脈から、200mM K2EDTA溶液(血液ml当たり20μL)を含有する標識化微量遠心管チューブ中に回収し、同等の体積のヘパリン化生理食塩水を、試料回収に続いて置き換えた。同様に、25μLのマウス血液を伏在静脈から、200mM K2EDTA溶液を含有する標識化微量遠心管チューブ中に回収した。
【1419】
採血には連続血液サンプリング方法を使用した。投薬前、投薬後0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間及び24時間に、血液試料を回収した。計画されたサンプリング時間の30分以内に血漿試料を得るように、血液試料を加工した。全ての血漿試料を生体分析まで-70℃で貯蔵した。
【1420】
非げっ歯類(イヌ) PK研究:
イヌPK研究を最小10Kg体重の雄性ビーグル犬において実施することで、静脈内及び経口投与経路に続く血漿クリアランス、分布及び終末半減期の体積、曲線下の面積(AUC)及びピーク血漿濃度(Cmax)、ピーク血漿濃度の時間(Tmax)及び絶対生物学的利用能(%F)を推算した。詳述実験設計は、Table-8 (表8)に提供されている。
【1421】
【表8A】
【1422】
【表8B】
【1423】
【表8C】
【1424】
簡潔には、実施例13及び実施例39を3匹の非ナイーブ雄性イヌの群に投与した。第1セットの3匹の動物は静脈内投与を受け、7日の休薬期間に続いて、実施例13の経口投与を受けた。さらなる7日休薬に続いて、動物は次いで、実施例39の投与を用いる静脈内及び経口の投薬レジメンを反復する。血液試料(1mL)を頸静脈から静脈穿刺によって、K2EDTA抗凝血薬を含有するチューブ中に以下のサンプリング時間で回収した:
IV:投薬前、投薬後0.083時間(5分)、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間及び24時間。
PO:投薬前、投薬後0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間及び24時間。
【1425】
回収に続いて直ちに、血液試料を反転することで、抗凝血薬と混合することを確実にし、湿った氷上に置いた。実際に可能な試料を遠心分離(3000rpm、10分、4℃で)するとすぐに、結果として生じた血漿を96ウェルプレートフォーマットにおける適切に標識化されたポリプロピレンチューブ中にデカントし、≦-65℃の温度を維持するように設定された冷凍庫中に、分析まで貯蔵した。
【1426】
定量化の下限を有する、目的に適したLC-MS/MS方法で、血漿試料を分析した。AUCを推算するための線形アップ及び対数ダウン方法(linear up and log down method)を用いる、検証されたPhoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)ソフトウェア(Certara社、USAバージョン8.4)の非コンパートメント分析ツールを使用して、薬物動態学的パラメータを算出した。
【1427】
静脈内(IVボーラス)群における全ての動物を給餌状態下におき、経口群における動物を用量投与前に終夜(12時間で)絶食させ、食物を用量投与4時間後に提供した。全ての動物に研究期間中水を無制限に受けさせた。マウス/ラット及びイヌにおけるIVボーラス及び経口用量投与に続く実施例13、実施例122b&実施例39の平均(±SD)薬物動態学的パラメータは、Table-9 (表9)に提供されている。
【1428】
【表9】
【1429】
25%の良好な生物学的利用能が、実施例13及び39についてイヌにおいて観察される。実施例13の総全身クリアランスは、肝臓クリアランスのそれ及び分布の高体積、3×の体内水分(TBW)と同等である。他方、実施例39は、肝臓クリアランス及び分布の高体積(3.3×TBW)よりも1.7×高いクリアランスを有した。両方の化合物について0.5時間のTmax及び10mg/kg用量レベルで同様のCmaxを有する投与後の急速な吸収。
【1430】
ラット&マウスにおいて、総CLは、実施例13については肝臓クリアランスと同様であり、実施例39については1.6×高い。高度に分布していた(TBWよりも2×)。ラットにおいて実施例39について27%生物学的利用能及び実施例13について<5%が観察された。マウスにおける高い経口曝露が実施例13よりも実施例39について観察された。
【1431】
マウスにおける実施例13の皮下(SC)用量投与に続いて、曝露は経口経路よりも32×高かった。それは、皮下経路からの吸収が、マウスにおいて実施例13について、経口投与経路よりも有意に高い曝露をもたらすことを示す。全体的に、式Iの代表的化合物の薬物動態研究は、疾患状態を処置するために非経口及び経口投与経路の両方に受け入れ可能である化合物を示す。
【1432】
経口用量投与後100mg/kgのマウスにおいて、実施例122bは、0.25時間のTmaxで非常に良好な曝露(AUC0-t、10504ng.h/mL)及びCmax(13787ng/mL)を実証した。
【1433】
経口投与後30mg/kgのラットにおいて、実施例122bは、21%の絶対生物学的利用能で良好な曝露を達成した。実施例122bについてIVボーラス投与に続く総血漿全身クリアランス(CL)は、肝血流よりも1.3×高く、同様に、分布の体積(Vss)は、体内水分よりも2.5高く、該化合物が高度に分布していたことを示した。
【1434】
CT-26同系結腸がんマウスモデルに対する実施例13のインビボ効力
BALB/cにおける結腸がんのCT-26同系モデルは、樹立されたモデルであり、免疫腫瘍学治療学のための効力研究において化合物のスクリーニングについて文献において広く報告されている。
【1435】
CT-26細胞株拡大及びサブ培養:CT26 (CT26.WT、ATCC(登録商標)CRL-2638)は、Mus musculus、マウス結腸組織から誘導されたN-ニトロソ-N-メチルウレタン-(NNMU)誘発の未分化型結腸癌腫細胞株である。10% FBS及び1×ペニシリン-ストレプトマイシン溶液を有するRPMI 1640中にて5% CO2とともに37℃で適当なインキュベーターにおいて標準的技術を使用して、細胞を培養した。細胞密度を収集時に血球計を使用して決定し、細胞を微量遠心管チューブにおいて100μLの冷PBS中で調製し、接種のための使用まで氷上で保持した。
【1436】
マウス:全ての動物研究を動物実験委員会に従って行った。6週齢から8週齢のBalb/cマウスを典型的に、腫瘍細胞注射の2週間前に、ステンレス鋼一口飲み用チューブ及び動物飼育における環境強化物体を有するポリカーボネート瓶中にペレットされた食物及び飲料水を保持するための設備を有するステンレス鋼トップグリルが付いた滅菌懸濁標準的ポリスルホンケージに収容した。後続の腫瘍移植及び処置評価の全体にわたって、同じ条件を維持した。
【1437】
腫瘍移植:全ての動物に、下位右側腹部の皮下に5×105/マウスを100μLで接種した。較正デジタルノギスを使用して、腫瘍成長を4日目以降から週2回モニタリングし、式、腫瘍体積(mm3)=長さ×(幅)2/2を使用して、腫瘍体積を算出した。一旦腫瘍体積が12日目に100±50mm3に到達すると、研究予定のとおり、全ての動物をそれぞれの処置群に無作為化した。動物の設定及び投薬に関する詳細についてTable 1 (表1)を参照されたい。無作為化時の腫瘍体積は90mm3であった。処置開始時の腫瘍体積において統計的有意性はなかった。無作為化後、動物を試験物質で21日間処置した。処置群における平均腫瘍体積/サイズが、最大2500mm3に到達することは許容し、この腫瘍サイズを超えたら、動物は一般のガイドラインのとおりに人道的に屠殺されることになっていた。効力実験設計はTable 10 (表10)に要約されている。
【1438】
製剤及び投与:製剤をTable 11 (表11)にリストされている構成成分で毎日調製し、投薬前に各回よく混合し、経口的に投与した。抗PD-1抗体は、腹腔内経路を介して投与した。
【1439】
【表10】
【1440】
【表11】
【1441】
腫瘍体積に対する実施例-13のインビボ効力効果が図1に要約されている。データは、平均±SEM n=4～10、*p<0.05 Vsビヒクル、一元配置ANOVA、続いてダネット多重比較試験として表されている。CT-26を注射された全ての動物は、腫瘍体積を増加し、11日目以降からのビヒクル処置群は、他の処置群と比較して腫瘍体積の増加を示した。実施例-13処置は、11日目以降から、22日目までである研究期間の最後まで、腫瘍体積の減少に向かう傾向を示した。1mg/kg、PO、TIDは、腫瘍体積の有意な変化を示さなかったが、3mg/kg、10mg/kg及び30mg/kg、PO、TID群は、22日目までに腫瘍体積の35%、35%及び48%のそれぞれの減少を示した。ビヒクル処置と比較して、腫瘍体積の有意な減少が18日目及び22日目に観察された。5mg/kgで投薬されたPD-1抗体; IP(3日毎)対照処置群は、腫瘍体積の減少に向かう傾向をそれぞれ29%及び25%示したが、しかしながら、ビヒクル処置と比較して統計的に有意でなかった。
【1442】
効力研究から腫瘍試料におけるバイオマーカー(グランザイム-B)分析
22日目に、上記の効力研究からの動物をガス麻酔の過剰摂取によって安楽死させ、腫瘍試料を回収し、それらの質量を記録した後に、FACS分析によってグランザイムBについて評価した。
【1443】
およそ100mgの組織試料をホモジナイズし、Miltenyi Biotec及びBDキットベースの試薬を使用して単一細胞懸濁液を固定及び透過処理した後に、抗グランザイムB抗体で染色した。細胞をFACS分析にかけながら、陰性対照として抗体及び非染色細胞の特異的結合を確実にするためにアイソタイプ対照を使用した。Flow Joソフトウェアを使用して、得られた結果を分析し、図2に表した。
【1444】
実施例-13、30mg/kg TID処置群は、ビヒクル処置及び抗PD1抗体処置群と比較した場合に腫瘍グランザイムB発現の有意な増加を示した。グランザイムBは、細胞毒性Tリンパ球及びNK細胞の顆粒中に発現され、アポトーシスをもたらすそれの能力に関係する重要なタンパク質である。腫瘍組織におけるグランザイムB発現の有意な増加は、二重のアデノシン2a及び2b受容体機能的拮抗作用を有する式(I)の化合物に属する試験化合物を用いる処置で腫瘍成長を阻害する高可能性の機序を示す。
【1445】
本発明の利点:
本開示は、式Iの複素環式化合物の新規クラス、それの薬学的に許容される塩、錯体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形体、立体異性体、ラセミ体、その薬学的に活性な誘導体を提供する。本開示は、医薬としての使用のための式Iの複素環式化合物の新規クラスを提供する。式Iの化合物は、アデノシン受容体、特にアデノシンA2aR及びA2bR受容体のためのアンタゴニストとして作用する。式Iの化合物は、アデノシン受容体によって媒介される増殖性障害、疾患、状態、がん又は免疫関連疾患の処置において広く使用することができる。
【1446】
ヒトPBMCにおいてアデノシンアゴニストバックグラウンド下でサイトカイン放出(IL-2及びTNF-a)を回復させることも示される本開示の化合物は、アデノシンA2aR及びA2bR受容体機能的拮抗作用を介する免疫活性化の確証を示す。
【1447】
本開示の化合物は、hERGチャネルに対して高程度の選択性を呈し、動物及びヒトにおいて心臓毒性を欠き得る。
【1448】
本開示の化合物は、ラットにおける望ましい薬物動態プロファイル及びCT-26同系の結腸がんマウスモデルにおける効力を実証し、したがって、アデノシンA2aR及びA2bR受容体機能的拮抗作用を介して動物における原理のインビボでの証明を確証した。
【1449】
本開示は、追加の治療剤とともに式Iの化合物を含む医薬組成物も提供する。本開示は、式Iの化合物のための模式的合成調製プロセスを更に提供する。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】
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