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▶ ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-16
(54)【発明の名称】前立腺がんの処置のためのレシニフェラトキシンの投与
(51)【国際特許分類】
A61K 31/357 20060101AFI20240208BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240208BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20240208BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240208BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20240208BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240208BHJP
【ＦＩ】
A61K31/357
A61P35/00
A61P15/00
A61K47/26
A61K47/02
A61K9/08
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023548255
(86)(22)【出願日】2022-02-10
(85)【翻訳文提出日】2023-09-06
(86)【国際出願番号】 US2022015934
(87)【国際公開番号】W WO2022173916
(87)【国際公開日】2022-08-18
(31)【優先権主張番号】63/148,343
(32)【優先日】2021-02-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514291864
【氏名又は名称】ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ジ， ヘンリー ホンジュン
(72)【発明者】
【氏名】ナハマ， アレクシス ジー．
(72)【発明者】
【氏名】ハーマン， アンドレアス
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB40
4C076CC17
4C076CC27
4C076DD26Z
4C076EE23A
4C086AA01
4C086AA02
4C086CA01
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA17
4C086MA66
4C086MA70
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZB26
(57)【要約】
前立腺がんの処置のためにレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を投与する方法が、本明細書において開示されている。本開示は、ＲＴＸが前立腺がん細胞に対して有効であり得、その際に、ＴＲＰＶ－１が見出され得、ＴＲＰＶ－１がこの必要性を満たしかつ／または他の利益を提供するのを目指すことを、示す。実施形態は、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を含む、前立腺がんを処置する方法における使用のための組成物であり、前立腺がんの処置を必要とする対象にＲＴＸを投与する工程をその方法は含む。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
前立腺がんの処置を必要とする対象にレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を投与する工程を含む、前立腺がんを処置する方法。
【請求項2】
レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を含む、前立腺がんを処置する方法における使用のための組成物であって、前立腺がんの処置を必要とする対象にＲＴＸを投与する工程を該方法は含む、組成物。
【請求項3】
前記ＲＴＸが局所投与される、請求項１～２のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項4】
前記ＲＴＸが腫瘍周囲に投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項5】
前記対象が前立腺手術を以前に経験した、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項6】
前記方法が濃度０．００５ｍｃｇ／ｍｌ～０．０１ｍｃｇ／ｍｌ、０．０１ｍｃｇ／ｍｌ～０．０５ｍｃｇ／ｍｌ、０．０５ｍｃｇ／ｍｌ～０．１ｍｃｇ／ｍｌ、０．１ｍｃｇ／ｍｌ～０．１５ｍｃｇ／ｍｌ、０．１５ｍｃｇ／ｍｌ～０．２ｍｃｇ／ｍｌ、０．２ｍｃｇ／ｍｌ～０．２５ｍｃｇ／ｍｌ、０．２５ｍｃｇ／ｍｌ～０．３ｍｃｇ／ｍｌ、０．３０ｍｃｇ／ｍｌ～０．３５ｍｃｇ／ｍｌ、０．３５ｍｃｇ／ｍｌ～０．４ｍｃｇ／ｍｌ、０．４ｍｃｇ／ｍｌ～０．４５ｍｃｇ／ｍｌ、０．４５ｍｃｇ／ｍｌ～０．５ｍｃｇ／ｍｌ、０．５ｍｃｇ／ｍｌ～０．５５ｍｃｇ／ｍｌ、０．５５ｍｃｇ／ｍｌ～０．６ｍｃｇ／ｍｌ、０．６ｍｃｇ／ｍｌ～０．６５ｍｃｇ／ｍｌ、０．６５ｍｃｇ／ｍｌ～０．７ｍｃｇ／ｍｌ、０．７ｍｃｇ／ｍｌ～０．７５ｍｃｇ／ｍｌ、０．７５ｍｃｇ／ｍｌ～０．８ｍｃｇ／ｍｌ、０．８ｍｃｇ／ｍｌ～０．８５ｍｃｇ／ｍｌ、０．８５ｍｃｇ／ｍｌ～０．９ｍｃｇ／ｍｌ、０．９ｍｃｇ／ｍｌ～０．９５ｍｃｇ／ｍｌ、０．９５ｍｃｇ／ｍｌ～１．０ｍｃｇ／ｍｌ、１．０ｍｃｇ／ｍｌ～１．１ｍｃｇ／ｍｌ、または１．１ｍｃｇ／ｍｌ～１．２ｍｃｇ／ｍｌでＲＴＸを投与する工程を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項7】
用量０．０５ｍｃｇ～０．１０ｍｃｇ、または０．１０ｍｃｇ～０．１５ｍｃｇ、または０．１５ｍｃｇ～０．２５ｍｃｇ、または０．２５ｍｃｇ～０．５０ｍｃｇ、または０．５０ｍｃｇ～０．７５ｍｃｇ、または０．７５ｍｃｇ～１．０ｍｃｇ、または１．０ｍｃｇ～１．１ｍｃｇ、または１．１ｍｃｇ～１．５ｍｃｇのＲＴＸが投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項8】
前記ＲＴＸが用量約０．１ｍｃｇで投与される、請求項７に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項9】
前記ＲＴＸが用量約０．５ｍｃｇで投与される、請求項７に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項10】
前記ＲＴＸが用量約１．０ｍｃｇで投与される、請求項７に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項11】
前記ＲＴＸが１回投与で投与される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項12】
前記ＲＴＸが反復用量で投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項13】
前記ＲＴＸが毎日投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項14】
前記ＲＴＸが一日おきに投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項15】
前記対象が哺乳動物である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項16】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１５に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項17】
前記前立腺がんが前立腺腺癌である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項18】
前記ＲＴＸと薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的製剤を投与する工程を前記方法が含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項19】
前記薬学的に受容可能なキャリアが水を含む、請求項１８に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項20】
前記薬学的に受容可能なキャリアがポリソルベート８０を含む、請求項１８もしくは１９に記載の使用のための方法または組成物。
【請求項21】
前記薬学的に受容可能なキャリアが緩衝液を含み、必要に応じて、該緩衝液はリン酸緩衝液でありかつ／または前記製剤のｐＨが約７．０～約７．５であるかもしくは約７．２である、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の使用のための方法または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０２１年２月１１日出願された米国仮特許出願第６３／１４８，３４３号に基づく優先権を主張し、その米国仮特許出願の内容および開示は、すべての目的のためにその全体が参照によって援用される。
本出願は、２０２１年２月１１日出願された米国仮特許出願第６３／１４８，３４３号に基づく優先権を主張し、その米国仮特許出願の内容および開示は、すべての目的のためにその全体が参照によって援用される。
【0002】
本開示は、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を投与する工程を含む前立腺がんを処置する方法、およびそのような方法における使用のためのレシニフェラトキシンを提供する。
【背景技術】
【0003】
（導入および概要）
ＴＲＰＶ－１レセプターは、ヒトの身体の全体にわたって普遍的に発現される（Ｖｅｌａｓｃｏら、Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１５；２３１：４４９～７２）。患者の生検の正常組織と悪性組織とを比較すると、ＴＲＰＶ－１発現が腫瘍組織において高まっていることを示す。腫瘍関連ＴＲＰＶ－１過剰発現は、生検免疫組織化学（図ｌＡ）およびウェスタンブロット解析（図１Ｂ）において観察され得る。
ＴＲＰＶ－１レセプターは、ヒトの身体の全体にわたって普遍的に発現される（Ｖｅｌａｓｃｏら、Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１５；２３１：４４９～７２）。患者の生検の正常組織と悪性組織とを比較すると、ＴＲＰＶ－１発現が腫瘍組織において高まっていることを示す。腫瘍関連ＴＲＰＶ－１過剰発現は、生検免疫組織化学（図ｌＡ）およびウェスタンブロット解析（図１Ｂ）において観察され得る。
【0004】
レシニフェラトキシン（本明細書においてＲＴＸと呼ばれる）は、疼痛管理のために現在使用されているＴＲＰＶ－１レセプターアゴニストである。ＲＴＸを使用する最近の研究は、齧歯類異種移植片腫瘍モデルにおけるヒト膀胱がんに対する、ＲＴＸおよびＲＴＸ誘導体を含むＴＲＰＶ－１アゴニストの抗腫瘍活性を示した（Ｒｏｓｓｉら、Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．、２０１９年４月１８日；２０（８））。
【0005】
さらに、ＲＴＸの細胞障害活性が、膵がん細胞、肺がん細胞および前立腺がん細胞についてインビトロで記載されている（Ｚｉｇｌｉｏｌｉら、Ａｃｔａ Ｂｉｏｍｅｄ．、８０（２００９）１３～２０；Ｈａｒｔｅｌら、Ｇｕｔ、５５（２００６）５１９～５２８；Ｈａｉｌら、Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ、８（２００３）２５１～２６２；Ａｔｈａｎａｓｉｏｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、３５４（２００７）５０～５５）。
【0006】
レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）は、カプサイシン（トウガラシの刺激性主要成分）の超強力なアナログとして作用する。ＲＴＸは、Ｅｕｒｐｈｏｒｂｉａの特定の種から単離された三環系ジテルペンである。ホモバニリル基が、カプサイシンの重要な構造特徴であり、レシニフェラトキシンを典型的なホルボール関連化合物から区別する最も顕著な特徴である。天然ＲＴＸは、以下の構造：
を有する。
ＲＴＸならびにアナログ化合物、例えば、チニアトキシンおよび他の化合物（ジテルペンの２０－ホモバニリルエステル（例えば、１２－デオキシホルボール１３－フェニルアセタート２０－ホモバニラートおよびメゼレイン２０－ホモバニラート））が、米国特許第４，９３９，１９４号；同第５，０２１，４５０号；および同第５，２３２，６８４号に記載されている。他のレシニフェラトキシン型ホルボイドバニロイド（ｐｈｏｒｂｏｉｄ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）もまた、同定されている（Ｓｚａｌｌａｓｉら（１９９９）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２８：４２８～４３４）。
ＲＴＸは、ＴＲＰＶ－１アゴニストとして知られている。ＴＲＰＶ－１（一過性レセプター電位カチオンチャネルスーパーファミリーＶメンバー１（バニロイドレセプター１（ＶＲ１）としても知られている））は、侵害受容一次求心性ニューロンにおいて顕著に発現される多量体カチオンチャネルである（Ｃａｔｅｒｉｎａら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８９：８１６～８２４；Ｔｏｍｉｎａｇａら（１９９８）Ｎｅｕｒｏｎ、２１：５３１～５４３）。ＴＲＰＶ－１の活性化は、代表的には、痛みを生じる熱印加によって神経末端で生じ、特定の型の炎症性刺激中にアップレギュレートされる。化学物質アゴニストによる末梢組織におけるＴＲＰＶ－１の活性化は、カルシウムチャネルの開口および痛覚の伝達を生じる（Ｓｚａｌｌｌａｓｉら（１９９９）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５６：５８１～５８７）。しかし、ＴＲＰＶ－１を発現するニューロンの細胞体（ガングリオン）への特定のＴＲＰＶ－１アゴニストの直接付与は、カルシウムチャネルを開き、プログラム細胞死（「アポトーシス」）をもたらす事象のカスケードを誘発する（Ｋａｒａｉら（２００４）Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１３：１３４４～１３５２）。
【化1】
ＲＴＸならびにアナログ化合物、例えば、チニアトキシンおよび他の化合物（ジテルペンの２０－ホモバニリルエステル（例えば、１２－デオキシホルボール１３－フェニルアセタート２０－ホモバニラートおよびメゼレイン２０－ホモバニラート））が、米国特許第４，９３９，１９４号；同第５，０２１，４５０号；および同第５，２３２，６８４号に記載されている。他のレシニフェラトキシン型ホルボイドバニロイド（ｐｈｏｒｂｏｉｄ ｖａｎｉｌｌｏｉｄ）もまた、同定されている（Ｓｚａｌｌａｓｉら（１９９９）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２８：４２８～４３４）。
ＲＴＸは、ＴＲＰＶ－１アゴニストとして知られている。ＴＲＰＶ－１（一過性レセプター電位カチオンチャネルスーパーファミリーＶメンバー１（バニロイドレセプター１（ＶＲ１）としても知られている））は、侵害受容一次求心性ニューロンにおいて顕著に発現される多量体カチオンチャネルである（Ｃａｔｅｒｉｎａら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８９：８１６～８２４；Ｔｏｍｉｎａｇａら（１９９８）Ｎｅｕｒｏｎ、２１：５３１～５４３）。ＴＲＰＶ－１の活性化は、代表的には、痛みを生じる熱印加によって神経末端で生じ、特定の型の炎症性刺激中にアップレギュレートされる。化学物質アゴニストによる末梢組織におけるＴＲＰＶ－１の活性化は、カルシウムチャネルの開口および痛覚の伝達を生じる（Ｓｚａｌｌｌａｓｉら（１９９９）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５６：５８１～５８７）。しかし、ＴＲＰＶ－１を発現するニューロンの細胞体（ガングリオン）への特定のＴＲＰＶ－１アゴニストの直接付与は、カルシウムチャネルを開き、プログラム細胞死（「アポトーシス」）をもたらす事象のカスケードを誘発する（Ｋａｒａｉら（２００４）Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１３：１３４４～１３５２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】米国特許第４，９３９，１９４号明細書
【特許文献2】米国特許第５，０２１，４５０号明細書
【特許文献3】米国特許第５，２３２，６８４号明細書
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｖｅｌａｓｃｏら、Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１５；２３１：４４９～７２
【非特許文献2】Ｒｏｓｓｉら、Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ．、２０１９年４月１８日；２０（８）
【非特許文献3】Ｚｉｇｌｉｏｌｉら、Ａｃｔａ Ｂｉｏｍｅｄ．、８０（２００９）１３～２０
【非特許文献4】Ｈａｒｔｅｌら、Ｇｕｔ、５５（２００６）５１９～５２８
【非特許文献5】Ｈａｉｌら、Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ、８（２００３）２５１～２６２
【非特許文献6】Ａｔｈａｎａｓｉｏｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、３５４（２００７）５０～５５
【非特許文献7】Ｓｚａｌｌａｓｉら（１９９９）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１２８：４２８～４３４
【非特許文献8】Ｃａｔｅｒｉｎａら（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ ３８９：８１６～８２４
【非特許文献9】Ｔｏｍｉｎａｇａら（１９９８）Ｎｅｕｒｏｎ、２１：５３１～５４３
【非特許文献10】Ｓｚａｌｌｌａｓｉら（１９９９）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５６：５８１～５８７
【非特許文献11】Ｋａｒａｉら（２００４）Ｊ．ｏｆＣｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１３：１３４４～１３５２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0009】
前立腺がんは、一般的な形態のがんであり、いくつかの処置が利用可能ではあるが、ｔｈｅ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎによると米国において１日あたり９１件の死亡の原因であり、このことは、９人のうち１人の米国人男性がその人生のある時点で前立腺がんと診断されるだろうと推定する（ｗｗｗ．ｐｃｆ．ｏｒｇ／ａｂｏｕｔ－ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｃａｎｃｅｒ／ｗｈａｔ－ｉｓ－ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｃａｎｃｅｒ／ｐｒｏｓｔａｔｅ－ｃａｎｃｅｒ－ｓｕｒｖｉｖａｌ－ｒａｔｅｓ／を参照のこと）。したがって、前立腺がんの処置のための改善された組成物、方法および使用の必要性が、存在する。本開示は、ＲＴＸが前立腺がん細胞に対して有効であり得、その際に、ＴＲＰＶ－１が見出され得、ＴＲＰＶ－１がこの必要性を満たしかつ／または他の利益を提供するのを目指すことを、示す。
【0010】
したがって、以下の例示的実施形態が提供される。
【0011】
実施形態１は、前立腺がんの処置を必要とする対象にレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を投与する工程を含む、前立腺がんを処置する方法である。
【0012】
実施形態２は、レシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を含む、前立腺がんを処置する方法における使用のための組成物であり、前立腺がんの処置を必要とする対象にＲＴＸを投与する工程をその方法は含む。
【0013】
実施形態３は、先行する実施形態のうちのいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、そのＲＴＸは局所投与される。
【0014】
実施形態４は、先行する実施形態のうちのいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、そのＲＴＸは腫瘍周囲に投与される。
【0015】
実施形態５は、先行する実施形態のうちのいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、その対象は前立腺手術を以前に経験した。
【0016】
実施形態６は、先行する実施形態のうちのいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、その方法は濃度０．００５ｍｃｇ／ｍｌ～０．０１ｍｃｇ／ｍｌ、０．０１ｍｃｇ／ｍｌ～０．０５ｍｃｇ／ｍｌ、０．０５ｍｃｇ／ｍｌ～０．１ｍｃｇ／ｍｌ、０．１ｍｃｇ／ｍｌ～０．１５ｍｃｇ／ｍｌ、０．１５ｍｃｇ／ｍｌ～０．２ｍｃｇ／ｍｌ、０．２ｍｃｇ／ｍｌ～０．２５ｍｃｇ／ｍｌ、０．２５ｍｃｇ／ｍｌ～０．３ｍｃｇ／ｍｌ、０．３０ｍｃｇ／ｍｌ～０．３５ｍｃｇ／ｍｌ、０．３５ｍｃｇ／ｍｌ～０．４ｍｃｇ／ｍｌ、０．４ｍｃｇ／ｍｌ～０．４５ｍｃｇ／ｍｌ、０．４５ｍｃｇ／ｍｌ～０．５ｍｃｇ／ｍｌ、０．５ｍｃｇ／ｍｌ～０．５５ｍｃｇ／ｍｌ、０．５５ｍｃｇ／ｍｌ～０．６ｍｃｇ／ｍｌ、０．６ｍｃｇ／ｍｌ～０．６５ｍｃｇ／ｍｌ、０．６５ｍｃｇ／ｍｌ～０．７ｍｃｇ／ｍｌ、０．７ｍｃｇ／ｍｌ～０．７５ｍｃｇ／ｍｌ、０．７５ｍｃｇ／ｍｌ～０．８ｍｃｇ／ｍｌ、０．８ｍｃｇ／ｍｌ～０．８５ｍｃｇ／ｍｌ、０．８５ｍｃｇ／ｍｌ～０．９ｍｃｇ／ｍｌ、０．９ｍｃｇ／ｍｌ～０．９５ｍｃｇ／ｍｌ、０．９５ｍｃｇ／ｍｌ～１．０ｍｃｇ／ｍｌ、１．０ｍｃｇ／ｍｌ～１．１ｍｃｇ／ｍｌ、または１．１ｍｃｇ／ｍｌ～１．２ｍｃｇ／ｍｌでＲＴＸを投与する工程を含む。
【0017】
実施形態７は、先行する実施形態のうちのいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、用量０．０５ｍｃｇ～０．１０ｍｃｇ、または０．１０ｍｃｇ～０．１５ｍｃｇ、または０．１５ｍｃｇ～０．２５ｍｃｇ、または０．２５ｍｃｇ～０．５０ｍｃｇ、または０．５０ｍｃｇ～０．７５ｍｃｇ、または０．７５ｍｃｇ～１．０ｍｃｇ、または１．０ｍｃｇ～１．１ｍｃｇ、または１．１ｍｃｇ～１．５ｍｃｇのＲＴＸが投与される。
【0018】
実施形態８は、実施形態７に記載の使用のための方法または組成物であり、そのＲＴＸは用量少なくとも約０．１ｍｃｇで投与される。
【0019】
実施形態９は、実施形態７に記載の使用のための方法または組成物であり、そのＲＴＸは用量少なくとも約０．５ｍｃｇで投与される。
【0020】
実施形態１０は、実施形態７に記載の使用のための方法または組成物であり、そのＲＴＸは用量少なくとも約１．０ｍｃｇで投与される。
【0021】
実施形態１１は、先行する実施形態のいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、そのＲＴＸは１回投与で投与される。
【0022】
実施形態１２は、先行する実施形態のいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、そのＲＴＸは反復用量で投与される。
【0023】
実施形態１３は、先行する実施形態のいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、そのＲＴＸは毎日投与される。
【0024】
実施形態１４は、先行する実施形態のいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、そのＲＴＸは一日おきに投与される。
【0025】
実施形態１５は、先行する実施形態のいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、その対象は哺乳動物である。
【0026】
実施形態１６は、実施形態１５に記載の使用のための方法または組成物であり、その哺乳動物はヒトである。
【0027】
実施形態１７は、先行する実施形態のうちのいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、その前立腺がん（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）は前立腺腺癌（ｐｒｏｓｔａｔｅ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。
【0028】
実施形態１８は、先行する実施形態のうちのいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、そのＲＴＸと薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的製剤を投与する工程をその方法は含む。
【0029】
実施形態１９は、実施形態１８に記載の使用のための方法または組成物であり、その薬学的に受容可能なキャリアは水を含む。
【0030】
実施形態２０は、実施形態１８もしくは１９に記載の使用のための方法または組成物であり、その薬学的に受容可能なキャリアはポリソルベート８０を含む。
【0031】
実施形態２１は、実施形態１８～２０のいずれか一実施形態に記載の使用のための方法または組成物であり、その薬学的に受容可能なキャリアは緩衝液を含み、必要に応じて、その緩衝液はリン酸緩衝液でありかつ／またはその製剤のｐＨは約７．０～約７．５であるかもしくは約７．２である。
【図面の簡単な説明】
【0032】
【0033】
【0034】
【図3A】図３Ａ、図３Ｂおよび図３Ｃは、ＲＴＸが前立腺癌進行を細胞増殖抑制様式で阻害することを示す。図３Ａは、ＲＴＸによる抗腫瘍細胞増殖抑制活性を評価するために、マウスに皮下移植されたヒト前立腺がんＤＵ１４５細胞についての経時的腫瘍体積を示す。ＲＴＸは、移植後２８日目に開始して、示された用量で一日おきに局所に（腫瘍周囲に）投与された。その細胞増殖抑制活性は、０．１μｇ／投与～１μｇ／投与という試験した範囲で用量非依存的であるようであった。図３Ｂは、腫瘍組織切片の共焦点顕微鏡検査によって分析した場合に、ＲＴＸ投与が、腫瘍組織完全性の喪失（一番上の列）、顕著に減少したＣＤ３１＋腫瘍血管構造（中央の列）、および顕著に増加した切断型カスパーセ３＋腫瘍細胞アポトーシス（一番下の列）を生じたことを示す。目盛り、１００μｍ。ＣＤ３１＋血管長および切断型カスパーセ３レベル（蛍光強度の中央値（ＭＦＩ）として表される）が図３Ｃで定量化されている。
【図3B】図３Ａ、図３Ｂおよび図３Ｃは、ＲＴＸが前立腺癌進行を細胞増殖抑制様式で阻害することを示す。図３Ａは、ＲＴＸによる抗腫瘍細胞増殖抑制活性を評価するために、マウスに皮下移植されたヒト前立腺がんＤＵ１４５細胞についての経時的腫瘍体積を示す。ＲＴＸは、移植後２８日目に開始して、示された用量で一日おきに局所に（腫瘍周囲に）投与された。その細胞増殖抑制活性は、０．１μｇ／投与～１μｇ／投与という試験した範囲で用量非依存的であるようであった。図３Ｂは、腫瘍組織切片の共焦点顕微鏡検査によって分析した場合に、ＲＴＸ投与が、腫瘍組織完全性の喪失（一番上の列）、顕著に減少したＣＤ３１＋腫瘍血管構造（中央の列）、および顕著に増加した切断型カスパーセ３＋腫瘍細胞アポトーシス（一番下の列）を生じたことを示す。目盛り、１００μｍ。ＣＤ３１＋血管長および切断型カスパーセ３レベル（蛍光強度の中央値（ＭＦＩ）として表される）が図３Ｃで定量化されている。
【図3C】図３Ａ、図３Ｂおよび図３Ｃは、ＲＴＸが前立腺癌進行を細胞増殖抑制様式で阻害することを示す。図３Ａは、ＲＴＸによる抗腫瘍細胞増殖抑制活性を評価するために、マウスに皮下移植されたヒト前立腺がんＤＵ１４５細胞についての経時的腫瘍体積を示す。ＲＴＸは、移植後２８日目に開始して、示された用量で一日おきに局所に（腫瘍周囲に）投与された。その細胞増殖抑制活性は、０．１μｇ／投与～１μｇ／投与という試験した範囲で用量非依存的であるようであった。図３Ｂは、腫瘍組織切片の共焦点顕微鏡検査によって分析した場合に、ＲＴＸ投与が、腫瘍組織完全性の喪失（一番上の列）、顕著に減少したＣＤ３１＋腫瘍血管構造（中央の列）、および顕著に増加した切断型カスパーセ３＋腫瘍細胞アポトーシス（一番下の列）を生じたことを示す。目盛り、１００μｍ。ＣＤ３１＋血管長および切断型カスパーセ３レベル（蛍光強度の中央値（ＭＦＩ）として表される）が図３Ｃで定量化されている。
【0035】
【発明を実施するための形態】
【0036】
（特定の実施形態の詳細な説明）
本発明の特定の実施形態に対する言及が、ここで詳細になされ、それらの本発明の特定の実施形態の例が添付の図面に示される。本発明は示されている実施形態と組み合わせて記載されるが、それらの示されている実施形態は本発明をそれらの実施形態へと限定することは意図されないことが、理解される。対照的に、本発明はすべての代替物、改変物、および等価物を網羅することが意図され、それらは、添付の特許請求の範囲によって定義される発明の範囲内に含まれ得る。
本発明の特定の実施形態に対する言及が、ここで詳細になされ、それらの本発明の特定の実施形態の例が添付の図面に示される。本発明は示されている実施形態と組み合わせて記載されるが、それらの示されている実施形態は本発明をそれらの実施形態へと限定することは意図されないことが、理解される。対照的に、本発明はすべての代替物、改変物、および等価物を網羅することが意図され、それらは、添付の特許請求の範囲によって定義される発明の範囲内に含まれ得る。
【0037】
本教示を詳細に記載する前に、特定の組成物またはプロセスの工程は変化し得るので、本開示はそのような特定の組成物にもプロセスの工程にも限定されないことが、理解されるべきである。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ある（１つの）（ａ）」、「ある（１つの）（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明示的にそうではないと示さない限りは複数の言及を含むことが、留意されるべきである。したがって、例えば、「結合体」の言及は複数の結合体を含み、「細胞」の言及は複数の細胞を含む、などである。
【0038】
数値範囲は、その範囲を規定する数を含める。測定値および測定可能な値は、有効数字およびその測定に関連する誤差を考慮に入れて、概数であることが理解される。また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の使用は、限定的であることは意図しない。上記の全体的説明および詳細な説明は両方とも例示的で説明的であるに過ぎず、本教示を限定しないことが、理解されるべきである
【0039】
上記の説明で具体的に記載されない限り、種々の構成要件「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」ことを記載する本明細書中の実施形態はまた、記載された構成要件「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」かまたは記載された構成要件「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」としても企図され、種々の構成要件「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」ことを記載する本明細書中の実施形態はまた、記載された構成要件「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」かまたは記載された構成要件「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」としても企図され、種々の構成要件「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを記載する本明細書中の実施形態はまた、記載された構成要件「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」かまたは記載された構成要件「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」としても企図される（この互換性は、特許請求の範囲におけるこれらの用語の使用には当てはまらない）。
【0040】
本明細書において使用される節の見出しは、構成上の目的のために過ぎず、望ましい主題を限定するものとしては決して解釈されるべきはない。参照によって援用される何らかの文献が本明細書中で定義される何らかの用語と矛盾する場合には、本明細書が支配する。本教示は種々の実施形態と組み合わせて記載されているが、本教示がそのような実施形態へと限定されることは意図されない。対照的に、本教示は、当業者によって認識されるとおり、種々の代替物、改変物、および等価物を包含する。
【0041】
（Ａ．定義）
「前立腺がん（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）」とは、悪性細胞が前立腺に存在するあらゆる状態を指す。
「前立腺がん（ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ）」とは、悪性細胞が前立腺に存在するあらゆる状態を指す。
【0042】
本明細書において使用される用語「またはそれらの組合せ」および「またはそれらの組合せ（複数）」とは、その用語の前にある列挙された項のありとあらゆる順列および組合せを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、またはそれらの組合せ（複数）」とは、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、またはＡＢＣ、特定の文脈で順序が重要である場合にはさらにＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＡＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＢＡＣ、またはＣＡＢのうちの、少なくとも１つを含むことが意図される。この例で続けると、１つまたは複数の項目または項の反復を含む組合せ、例えば、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢ、以下同様が、明示的に含まれる。特に文脈から明らかではない限り、典型的には、あらゆる組合わせの項目または項の数に対して何の制限も存在しないことを、当業者は理解する。
【0043】
「または」は、文脈が他の様式を必要としない限りは、包括的な意味で使用され、つまり「および／または」と等価である。
【0044】
（Ｂ．使用のための例示的な方法および組成物）
前立腺がんを処置するための方法が本明細書において提供され、その方法は、前立腺がんの処置を必要とする対象にレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を投与する工程を含む。ＲＴＸを含む、前立腺がんを処置する方法における使用のための組成物もまた提供され、前立腺がんの処置を必要とする対象にＲＴＸを投与する工程をその方法は含む。一部の実施形態において、その対象は前立腺手術を以前に経験した。
前立腺がんを処置するための方法が本明細書において提供され、その方法は、前立腺がんの処置を必要とする対象にレシニフェラトキシン（ＲＴＸ）を投与する工程を含む。ＲＴＸを含む、前立腺がんを処置する方法における使用のための組成物もまた提供され、前立腺がんの処置を必要とする対象にＲＴＸを投与する工程をその方法は含む。一部の実施形態において、その対象は前立腺手術を以前に経験した。
【0045】
一部の実施形態において、そのＲＴＸは局所投与される。一部の実施形態において、そのＲＴＸは腫瘍周囲に投与される。
【0046】
本明細書において記載される組成物および方法は、ＲＴＸが有効（例えば、ＴＲＰＶ－１またはそのホモログに結合してそれを活性化することが可能）であり、前立腺がんの処置を必要とする、あらゆる対象で使用するためのものである。一部の実施形態において、その対象は哺乳動物である。一部の実施形態において、その哺乳動物はヒトである。一部の実施形態において、その哺乳動物はネコである。一部の実施形態において、その哺乳動物はイヌである。
【0047】
（１．投薬量）
一部の実施形態において、そのＲＴＸは、用量０．０５ｍｃｇ～０．１０ｍｃｇ、または０．１０ｍｃｇ～０．１５ｍｃｇ、または０．１５ｍｃｇ～０．２５ｍｃｇ、または０．２５ｍｃｇ～０．５０ｍｃｇ、または０．５０ｍｃｇ～０．７５ｍｃｇ、または０．７５ｍｃｇ～１．０ｍｃｇ、または１．０ｍｃｇ～１．１ｍｃｇ、または１．１ｍｃｇ～１．５ｍｃｇで（例えば、腫瘍周囲に）投与される。一部の実施形態において、そのＲＴＸは用量少なくとも約０．１ｍｃｇ／ｋｇ、例えば、０．１ｍｃｇ／ｋｇ～０．２ｍｃｇ／ｋｇ、０．２ｍｃｇ／ｋｇ～０．３ｍｃｇ／ｋｇ、０．３ｍｃｇ／ｋｇ～０．４ｍｃｇ／ｋｇ、０．４ｍｃｇ／ｋｇ～０．５ｍｃｇ／ｋｇ、０．５ｍｃｇ／ｋｇ～０．６ｍｃｇ／ｋｇ、０．６ｍｃｇ／ｋｇ～０．７ｍｃｇ／ｋｇ、０．７ｍｃｇ／ｋｇ～０．８ｍｃｇ／ｋｇ、０．８ｍｃｇ／ｋｇ～０．９ｍｃｇ／ｋｇ、０．９ｍｃｇ／ｋｇ～１ｍｃｇ／ｋｇ、１ｍｃｇ／ｋｇ～１．２ｍｃｇ／ｋｇ、１．２ｍｃｇ／ｋｇ～１．４ｍｃｇ／ｋｇ、１．４ｍｃｇ／ｋｇ～１．６ｍｃｇ／ｋｇ、１．６ｍｃｇ／ｋｇ～１．８ｍｃｇ／ｋｇ、１．８ｍｃｇ／ｋｇ～２．０ｍｃｇ／ｋｇ、２．０ｍｃｇ／ｋｇ～２．２ｍｃｇ／ｋｇ、２．２ｍｃｇ／ｋｇ～２．４ｍｃｇ／ｋｇ、２．４ｍｃｇ／ｋｇ～２．６ｍｃｇ／ｋｇ、２．６ｍｃｇ／ｋｇ～２．８ｍｃｇ／ｋｇ、２．８ｍｃｇ／ｋｇ～３．０ｍｃｇ／ｋｇ、３．０ｍｃｇ／ｋｇ～３．２ｍｃｇ／ｋｇ、３．２ｍｃｇ／ｋｇ～３．４ｍｃｇ／ｋｇ、３．４ｍｃｇ／ｋｇ～３．６ｍｃｇ／ｋｇ、３．６ｍｃｇ／ｋｇ～３．８ｍｃｇ／ｋｇ、４．０ｍｃｇ／ｋｇ～４．２ｍｃｇ／ｋｇ、４．２ｍｃｇ／ｋｇ～４．４ｍｃｇ／ｋｇ、４．４ｍｃｇ／ｋｇ～４．６ｍｃｇ／ｋｇ、４．６ｍｃｇ／ｋｇ～４．８ｍｃｇ／ｋｇ、４．８ｍｃｇ／ｋｇ～５．０ｍｃｇ／ｋｇ、５．０ｍｃｇ／ｋｇ～５．２ｍｃｇ／ｋｇ、５．２ｍｃｇ／ｋｇ～５．４ｍｃｇ／ｋｇ、５．４ｍｃｇ／ｋｇ～５．６ｍｃｇ／ｋｇ、５．６ｍｃｇ／ｋｇ～５．８ｍｃｇ／ｋｇ、または５．８ｍｃｇ／ｋｇ～６．０ｍｃｇ／ｋｇで（例えば、全身に）投与される。
一部の実施形態において、そのＲＴＸは、用量０．０５ｍｃｇ～０．１０ｍｃｇ、または０．１０ｍｃｇ～０．１５ｍｃｇ、または０．１５ｍｃｇ～０．２５ｍｃｇ、または０．２５ｍｃｇ～０．５０ｍｃｇ、または０．５０ｍｃｇ～０．７５ｍｃｇ、または０．７５ｍｃｇ～１．０ｍｃｇ、または１．０ｍｃｇ～１．１ｍｃｇ、または１．１ｍｃｇ～１．５ｍｃｇで（例えば、腫瘍周囲に）投与される。一部の実施形態において、そのＲＴＸは用量少なくとも約０．１ｍｃｇ／ｋｇ、例えば、０．１ｍｃｇ／ｋｇ～０．２ｍｃｇ／ｋｇ、０．２ｍｃｇ／ｋｇ～０．３ｍｃｇ／ｋｇ、０．３ｍｃｇ／ｋｇ～０．４ｍｃｇ／ｋｇ、０．４ｍｃｇ／ｋｇ～０．５ｍｃｇ／ｋｇ、０．５ｍｃｇ／ｋｇ～０．６ｍｃｇ／ｋｇ、０．６ｍｃｇ／ｋｇ～０．７ｍｃｇ／ｋｇ、０．７ｍｃｇ／ｋｇ～０．８ｍｃｇ／ｋｇ、０．８ｍｃｇ／ｋｇ～０．９ｍｃｇ／ｋｇ、０．９ｍｃｇ／ｋｇ～１ｍｃｇ／ｋｇ、１ｍｃｇ／ｋｇ～１．２ｍｃｇ／ｋｇ、１．２ｍｃｇ／ｋｇ～１．４ｍｃｇ／ｋｇ、１．４ｍｃｇ／ｋｇ～１．６ｍｃｇ／ｋｇ、１．６ｍｃｇ／ｋｇ～１．８ｍｃｇ／ｋｇ、１．８ｍｃｇ／ｋｇ～２．０ｍｃｇ／ｋｇ、２．０ｍｃｇ／ｋｇ～２．２ｍｃｇ／ｋｇ、２．２ｍｃｇ／ｋｇ～２．４ｍｃｇ／ｋｇ、２．４ｍｃｇ／ｋｇ～２．６ｍｃｇ／ｋｇ、２．６ｍｃｇ／ｋｇ～２．８ｍｃｇ／ｋｇ、２．８ｍｃｇ／ｋｇ～３．０ｍｃｇ／ｋｇ、３．０ｍｃｇ／ｋｇ～３．２ｍｃｇ／ｋｇ、３．２ｍｃｇ／ｋｇ～３．４ｍｃｇ／ｋｇ、３．４ｍｃｇ／ｋｇ～３．６ｍｃｇ／ｋｇ、３．６ｍｃｇ／ｋｇ～３．８ｍｃｇ／ｋｇ、４．０ｍｃｇ／ｋｇ～４．２ｍｃｇ／ｋｇ、４．２ｍｃｇ／ｋｇ～４．４ｍｃｇ／ｋｇ、４．４ｍｃｇ／ｋｇ～４．６ｍｃｇ／ｋｇ、４．６ｍｃｇ／ｋｇ～４．８ｍｃｇ／ｋｇ、４．８ｍｃｇ／ｋｇ～５．０ｍｃｇ／ｋｇ、５．０ｍｃｇ／ｋｇ～５．２ｍｃｇ／ｋｇ、５．２ｍｃｇ／ｋｇ～５．４ｍｃｇ／ｋｇ、５．４ｍｃｇ／ｋｇ～５．６ｍｃｇ／ｋｇ、５．６ｍｃｇ／ｋｇ～５．８ｍｃｇ／ｋｇ、または５．８ｍｃｇ／ｋｇ～６．０ｍｃｇ／ｋｇで（例えば、全身に）投与される。
【0048】
一部の実施形態において、そのＲＴＸは用量０．１ｍｃｇ、または約０．５ｍｃｇ、または約１．０ｍｃｇで投与される。
【0049】
一部の実施形態において、そのＲＴＸは体積０．２ｍｌ～０．５ｍｌ、０．５ｍｌ～１．０ｍｌ、１ｍｌ～１０ｍｌ、２０ｍｌ～３０ｍｌ、３０ｍｌ～４０ｍｌ、４０ｍｌ～５０ｍｌ、５０ｍｌ～６０ｍｌ、６０ｍｌ～７０ｍｌ、７０ｍｌ～８０ｍｌ、８０ｍｌ～９０ｍｌ、または９０ｍｌ～１００ｍｌを有する組成物で送達される。
【0050】
一部の実施形態において、そのＲＴＸは１回投与で投与される。一部の実施形態において、そのＲＴＸは反復用量で投与される。一部の実施形態において、そのＲＴＸは１回投与、２回投与、３回投与、４回投与、または５回投与で投与される。
【0051】
一部の実施形態において、そのＲＴＸは毎日投与される。一部の実施形態において、そのＲＴＸは一日おきに投与される。一部の実施形態において、そのＲＴＸは毎週投与される。
【0052】
（２．製剤）
ＲＴＸ製剤の複数の例が、文献で利用可能である。例えば、Ｕｅｄａら（２００８）Ｊ．ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１：５１３～５２０、およびＵＳ２０１５／０１９０５０９Ａ１を参照のこと。投与のために適切な任意のＲＴＸ製剤が使用され得る。一部の実施形態において、ＲＴＸは生理食塩水中での希釈によって投与のために調製される。
ＲＴＸ製剤の複数の例が、文献で利用可能である。例えば、Ｕｅｄａら（２００８）Ｊ．ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５１：５１３～５２０、およびＵＳ２０１５／０１９０５０９Ａ１を参照のこと。投与のために適切な任意のＲＴＸ製剤が使用され得る。一部の実施形態において、ＲＴＸは生理食塩水中での希釈によって投与のために調製される。
【0053】
一部の実施形態において、そのＲＴＸ（上記で議論された投薬量であり得る）は薬学的に受容可能なキャリアとともに投与される。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能なキャリアは水を含む。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能なキャリアは生理食塩水を含む。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能なキャリアはポリソルベート８０を含む。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能なキャリアはポリエチレングリコールを含む。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能なキャリアは糖または糖アルコールを含む。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能なキャリアはマンニトールを含む。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能なキャリアはデキストロースを含む。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能なキャリアは薬学的に受容可能な緩衝液を含む。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能なキャリアはリン酸緩衝液を含む。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能なキャリアは薬学的に受容可能な塩を含む。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能なキャリアはＮａＣｌを含む。一部の実施形態において、その薬学的に受容可能なキャリアは、有機溶媒（例えば、エタノールまたはＤＭＳＯ）を、例えば、主に水性組成物中での希釈前にＲＴＸを溶解する際の補助として使用される微量成分または残留成分として含む。
【0054】
一部の実施形態において、その製剤におけるＲＴＸの濃度は、意図される用量の送達のために適切な任意の値であり得る。一部の実施形態において、その製剤におけるＲＴＸの濃度は、保存のために適切な任意の値であり得、意図される用量の送達のために適切な濃度を得るために希釈され得る。
【0055】
一部の実施形態において、その薬学的製剤におけるＲＴＸの濃度は０．１ｍｃｇ／ｍｌ～３００ｍｃｇ／ｍｌの範囲である。
【0056】
一部の実施形態において、その薬学的製剤におけるＲＴＸの濃度は、０．１ｍｃｇ／ｍｌ～１ｍｃｇ／ｍｌ、１ｍｃｇ／ｍｌ～５ｍｃｇ／ｍｌ、５ｍｃｇ／ｍｌ～１０ｍｃｇ／ｍｌ、１０ｍｃｇ／ｍｌ～２０ｍｃｇ／ｍｌ、１０ｍｃｇ／ｍｌ～３０ｍｃｇ／ｍｌ、２０ｍｃｇ／ｍｌ～３０ｍｃｇ／ｍｌ、２０ｍｃｇ／ｍｌ～５０ｍｃｇ／ｍｌ、５０ｍｃｇ／ｍｌ～１００ｍｃｇ／ｍｌ、１００ｍｃｇ／ｍｌ～１５０ｍｃｇ／ｍｌ、１５０ｍｃｇ／ｍｌ～２００ｍｃｇ／ｍｌ、２００ｍｃｇ／ｍｌ～２５０ｍｃｇ／ｍｌ、または２５０ｍｃｇ／ｍｌ～３００ｍｃｇ／ｍｌの範囲である。一部の実施形態において、その薬学的製剤におけるＲＴＸの濃度は、０．００５ｍｃｇ／ｍｌ～０．０１ｍｃｇ／ｍｌ、０．０１ｍｃｇ／ｍｌ～０．０５ｍｃｇ／ｍｌ、０．０５ｍｃｇ／ｍｌ～０．１ｍｃｇ／ｍｌ、０．１ｍｃｇ／ｍｌ～０．１５ｍｃｇ／ｍｌ、０．１５ｍｃｇ／ｍｌ～０．２ｍｃｇ／ｍｌ、０．２ｍｃｇ／ｍｌ～０．２５ｍｃｇ／ｍｌ、０．２５ｍｃｇ／ｍｌ～０．３ｍｃｇ／ｍｌ、０．３０ｍｃｇ／ｍｌ～０．３５ｍｃｇ／ｍｌ、０．３５ｍｃｇ／ｍｌ～０．４ｍｃｇ／ｍｌ、０．４ｍｃｇ／ｍｌ～０．４５ｍｃｇ／ｍｌ、０．４５ｍｃｇ／ｍｌ～０．５ｍｃｇ／ｍｌ、０．５ｍｃｇ／ｍｌ～０．５５ｍｃｇ／ｍｌ、０．５５ｍｃｇ／ｍｌ～０．６ｍｃｇ／ｍｌ、０．６ｍｃｇ／ｍｌ～０．６５ｍｃｇ／ｍｌ、０．６５ｍｃｇ／ｍｌ～０．７ｍｃｇ／ｍｌ、０．７ｍｃｇ／ｍｌ～０．７５ｍｃｇ／ｍｌ、０．７５ｍｃｇ／ｍｌ～０．８ｍｃｇ／ｍｌ、０．８ｍｃｇ／ｍｌ～０．８５ｍｃｇ／ｍｌ、０．８５ｍｃｇ／ｍｌ～０．９ｍｃｇ／ｍｌ、０．９ｍｃｇ／ｍｌ～０．９５ｍｃｇ／ｍｌ、０．９５ｍｃｇ／ｍｌ～１．０ｍｃｇ／ｍｌ、１．０ｍｃｇ／ｍｌ～１．１ｍｃｇ／ｍｌ、または１．１ｍｃｇ／ｍｌ～１．２ｍｃｇ／ｍｌである。
【0057】
その製剤は投与のために適切な任意のｐＨを有し得る。一部の実施形態において、そのＲＴＸと薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的製剤は、６～７．６の範囲のｐＨを有する。一部の実施形態において、そのＲＴＸと薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的製剤は６～６．４、６．３～６．７、６．４～６．８、６．８～７．２、７～７．４、または７．２～７．６の範囲のｐＨを有する。一部の実施形態において、そのＲＴＸと薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的製剤は、ｐＨ６．５またはｐＨ７．２を有する。
【0058】
一部の実施形態において、その製剤はポリソルベート８０を含む。一部の実施形態において、ポリソルベート８０の濃度は０．０３％ｗ／ｖ～７％ｗ／ｖである。一部の実施形態において、ポリソルベート８０の濃度は２％ｗ／ｖ～４％ｗ／ｖである。一部の実施形態において、ポリソルベート８０の濃度は３％ｗ／ｖである。その製剤は緩衝液、例えば、リン酸緩衝液（例えば、リン酸ナトリウム緩衝液）をさらに含み得る。一部の実施形態において、リン酸緩衝液の濃度は１０ｍＭ～５０ｍＭである。一部の実施形態において、リン酸緩衝液の濃度は１０ｍＭ～３０ｍＭである。一部の実施形態において、リン酸緩衝液の濃度は１０ｍＭである。一部の実施形態において、リン酸緩衝液の濃度は３０ｍＭである。その製剤は７～７．５の範囲のｐＨ（例えば、ｐＨ約７．２）を有し得る。一部の実施形態において、上記製剤のうちのいずれかにおいて、ＲＴＸの濃度は、１０ｍｃｇ／ｍｌ～３０ｍｃｇ／ｍｌ、例えば、１０ｍｃｇ／ｍｌまたは２５ｍｃｇ／ｍｌであり得る。一部の実施形態において、その製剤は、例えば、表１においてリン酸緩衝液について示される濃度およびｐＨで、リン酸緩衝液をさらに含む。一部の実施形態において、その製剤は、例えば、表１においてＮａＣｌについて示される濃度で、ＮａＣｌをさらに含む。両方が存在する場合は、そのリン酸緩衝液およびＮａＣｌは、個別の製剤について示される濃度とリン酸緩衝液のｐＨとの組合せで存在し得る（が、必ずしもそうであるわけではない）。
【0059】
ＲＴＸの例示的製剤が以下の表において示される。
【0060】
【表1-1】
【表1-2】
【0061】
一部の実施形態において、表１における製剤はデキストロースを含む。実施形態において、デキストロースの濃度は０．０５％ｗ／ｖ～５％ｗ／ｖである。一部の実施形態において、デキストロースの濃度は０．８％ｗ／ｖ～５％ｗ／ｖである。一部の実施形態において、デキストロースの濃度は０．０５％ｗ／ｖである。一部の実施形態において、デキストロースの濃度は０．８％ｗ／ｖである。一部の実施形態において、デキストロースの濃度は３．０％ｗ／ｖである。一部の実施形態において、デキストロースの濃度は５．０％ｗ／ｖである。
【0062】
一部の実施形態において、表１における製剤はマンニトールを含む。一部の実施形態において、マンニトールの濃度は０．８％ｗ／ｖ～３．０％ｗ／ｖである。一部の実施形態において、マンニトールの濃度は０．８％ｗ／ｖである。一部の実施形態において、マンニトールの濃度は３．０％ｗ／ｖである。
【0063】
一部の実施形態において、そのデキストロースまたはマンニトールは、表１において示される製剤から省略される。
【0064】
一部の実施形態において、表１において示される製剤におけるＲＴＸの濃度は、本明細書において開示されるＲＴＸの濃度または濃度範囲のうちのいずれかに調整される。例えば、一部の実施形態において、表１において示される製剤におけるＲＴＸの濃度は０．３ｍｃｇ／ｍｌ～２００ｍｃｇ／ｍｌに調整される。一部の実施形態において、表１において示される製剤におけるＲＴＸの濃度は２００ｍｃｇ／ｍｌである。一部の実施形態において、表１において示される製剤におけるＲＴＸの濃度は０．３ｍｃｇ／ｍｌ～１００ｍｃｇ／ｍｌである。一部の実施形態において、表１において示される製剤におけるＲＴＸの濃度は１００ｍｃｇ／ｍｌである。一部の実施形態において、表１において示される製剤におけるＲＴＸの濃度は、０．３ｍｃｇ／ｍｌ～５０ｍｃｇ／ｍｌに調整される。一部の実施形態において、表１において示される製剤におけるＲＴＸの濃度は２５ｍｃｇ／ｍｌである。別の例として、一部の実施形態において、表１において示される製剤におけるＲＴＸの濃度は、０．３ｍｃｇ／ｍｌ～１５ｍｃｇ／ｍｌに調整される。別の例として、一部の実施形態において、表１において示される製剤におけるＲＴＸの濃度は、０．５ｍｃｇ／ｍｌ～１０ｍｃｇ／ｍｌに調整される。別の例として、一部の実施形態において、表１において示される製剤におけるＲＴＸの濃度は、０．６ｍｃｇ／ｍｌ～１．５ｍｃｇ／ｍｌに調整される。そのデキストロースまたはマンニトールは、調整されたＲＴＸ濃度を有するそのような任意の製剤から省略される。
【0065】
表１における製剤は以下の例示的な方法にしたがって調製され得、それらの例示的な方法は製剤３および製剤５のために提供されるが、当業者によって他の製剤に適合され得る。製剤３は、４６ｍｇのリン酸二水素ナトリウム一水和物と９４．７ｍｇの無水リン酸水素二ナトリウムと８６０ｍｇのＮａＣｌとを１００ｍｌメスフラスコに添加することによって、作製され得る。５０ｍｌの注射用水（ＷＦＩ）が、そのフラスコ中の成分を溶解するために添加され、その後、１．０ｇのポリソルベート８０が添加されて、その成分水溶液が形成される。２０ｍｇのＲＴＸがそのメスフラスコ中の成分水溶液に添加され、ｐＨが塩酸／水酸化ナトリウムで７．２に調整される。その後、３０ｍＬのＰＥＧ ３００が添加され、その溶液は超音波処理されて固体が溶解される。ＲＴＸは時には水溶液とＰＥＧとの境界面で最初は沈殿するが、超音波処理によって溶液に戻ることが、留意されるべきである。そのフラスコ中の全混合物は水（ＷＦＩ）で体積（１００．００ｍｌ）に希釈され、これは反転プロセスによって混合される。その全製剤は、０．２μｍのポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）フィルターに通して濾過される。
【0066】
製剤５は、１３８ｍｇのリン酸二水素ナトリウム一水和物と２８４．１ｍｇの無水リン酸水素二ナトリウムと５４０ｍｇのＮａＣｌとを１００ｍｌメスフラスコに添加することによって、作製され得る。５０ｍｌの注射用水（ＷＦＩ）が、そのフラスコ中の成分を溶解するために添加され、その後、３．０ｇのポリソルベート８０および８００ｍｇのデキストロースが添加されて、その成分水溶液が形成される。２０ｍｇのＲＴＸがそのメスフラスコ中の成分水溶液に添加され、ｐＨが塩酸／水酸化ナトリウムで７．２に調整される。その後、その溶液は超音波処理されてその固体すべてが溶解される。（あるいは、そのＲＴＸは小容量のエタノールまたはＤＭＳＯにまず溶解され得、その後、この溶液は成分水溶液に添加され得る）。そのフラスコ中の全混合物は水（ＷＦＩ）で体積（１００．００ｍｌ）に希釈され、これは反転プロセスによって混合される。その全製剤は、０．２μｍのＰＴＦＥフィルターに通して濾過される。
【0067】
製剤１１にしたがう製剤は、２００ｍｃｇのＲＴＸと３００ｍｃｇのポリソルベート８０（市販のポリソルベート８０を使用する）と５．４ｍｇの塩化ナトリウムと５００ｍｃｇのデキストロースと１．３８ｍｇのリン酸二水素ナトリウム一水和物と２．８４ｍｇの無水リン酸水素二ナトリウムと水（ＷＦＩ）とを使用して１ｍＬに調製され、その後、ｐＨが塩酸／水酸化ナトリウムで７．２に調整される。上記のとおり、そのデキストロースは省略され得る。
【0068】
製剤１３にしたがう製剤は、２５ｍｃｇのＲＴＸと３０ｍｇのポリソルベート８０（市販のポリソルベート８０を使用する）と５．４ｍｇの塩化ナトリウムと５０ｍｇのデキストロースと１．３８ｍｇのリン酸二水素ナトリウム一水和物と２．８４ｍｇの無水リン酸水素二ナトリウムと水（ＷＦＩ）とを使用して１ｍＬに調製され、その後、ｐＨが塩酸／水酸化ナトリウムで７．２に調整される。上記のとおり、そのデキストロースは省略され得る。
【0069】
製剤化および投与のための技術に関するさらなる詳細は、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．）において見出され得る。
【実施例】
【0070】
（実施例）
（Ａ．前立腺がん細胞株におけるレシニフェラトキシンの抗前立腺癌効果）
ＴＲＰＶ－１はヒトの身体の全体にわたって普遍的に発現される（図１Ａ）が、ＴＲＰＶ－１が前立腺癌（ＰＣａ）において過剰発現された（図１Ｂ）ことが、観察された。詳細には、共焦点レーザー走査顕微鏡検査によって分析した前立腺腺癌の免疫組織化学染色した患者生検は、前立腺がんにおけるＴＲＰＶ－１過剰発現を示した。
（Ａ．前立腺がん細胞株におけるレシニフェラトキシンの抗前立腺癌効果）
ＴＲＰＶ－１はヒトの身体の全体にわたって普遍的に発現される（図１Ａ）が、ＴＲＰＶ－１が前立腺癌（ＰＣａ）において過剰発現された（図１Ｂ）ことが、観察された。詳細には、共焦点レーザー走査顕微鏡検査によって分析した前立腺腺癌の免疫組織化学染色した患者生検は、前立腺がんにおけるＴＲＰＶ－１過剰発現を示した。
【0071】
ＲＴＸ抗ＰＣａ活性を評価するために、ヒト前立腺がん細胞株ＤＵ１４５およびＬＮＣａＰによるＴＲＰＶ－１発現をフローサイトメトリーによって検証し（図２Ａ～図２Ｂ）、両方がＲＴＸ処置に反応し、増殖の用量依存的減少を示した（図２Ｃ）。詳細には、ヒト前立腺がん細胞株ＤＵ１４５およびＬＮＣａＰによるＴＲＰＶ－１過剰発現がフローサイトメトリーによって実証され（図２Ａ、図２Ｂ）、両方の細胞株は、増殖アッセイによって示されたとおり、減少した細胞分裂および／またはがん細胞死によって用量依存的様式でＲＴＸ処置に反応した（図２Ｃ）。細胞を、図２Ｃに示した種々の量のＲＴＸの存在下で培地で培養した。増殖測定値を未処置対照に対して正規化した。
【0072】
前立腺腺癌は潜在的にＲＴＸに対してそのレセプターであるＴＲＰＶ－１の過剰発現によって増加した感受性を有することが、観察された。さらに、低用量処置の際に減少した前立腺がん細胞増殖は、ＲＴＸが強い抗腫瘍能力を発揮することを示唆した。
【0073】
（Ｂ．マウス異種移植片腫瘍モデルにおけるレシニフェラトキシンの抗前立腺癌効果）
ヒトＤＵ１４５前立腺癌細胞を皮下移植するマウス異種移植片腫瘍モデルにおいて、ＲＴＸの局所投与による細胞増殖抑制効果が実証された。とりわけ、一日おきに局所投与されるほんの０．１μｇ／投与程度の低いＲＴＸ投与量が、投薬量０．１μｇ、０．５μｇ、および１μｇにわたって用量非依存的様式で強い細胞増殖抑制効果を発揮する。（図３Ａ）。
ヒトＤＵ１４５前立腺癌細胞を皮下移植するマウス異種移植片腫瘍モデルにおいて、ＲＴＸの局所投与による細胞増殖抑制効果が実証された。とりわけ、一日おきに局所投与されるほんの０．１μｇ／投与程度の低いＲＴＸ投与量が、投薬量０．１μｇ、０．５μｇ、および１μｇにわたって用量非依存的様式で強い細胞増殖抑制効果を発揮する。（図３Ａ）。
【0074】
解剖した腫瘍組織を、ヘマトキシリン・エオシン染色によって、ならびにＣＤ３１（腫瘍血管マーカー）、ＤＲＡＱ７（核マーカー）、および切断型カスパーセ３（アポトーシス細胞マーカー）についての免疫蛍光によって、評価した。１．０μｇ／投与、０．５μｇ／投与、および０．１μｇ／投与でのＲＴＸ投与は、腫瘍組織完全性の喪失を生じ、それは腫瘍細胞アポトーシスおよび壊死を示し、細胞死と一致する組織の特徴的形態変化（対照と比較して大きな実質的に染色されていない領域の出現を含む）によって証明された。（図３Ｂ、一番上の列）。さらに、ＲＴＸでのヒト前立腺腫瘍の処置は、その腫瘍組織における連続するＣＤ３１＋染色構造の減少によって示されるとおり抗腫瘍血管構造効果を発揮し、長経路の血管形態の喪失を示す。（図３Ｂ、中央の列）。さらに、腫瘍細胞アポトーシスが、切断型カスパーセ３レポーター染色の増加によって証明されたとおりＲＴＸ投与の際に増加した。（図３Ｂ、一番の下の列；図３Ｃにおいて示される定量化）。
【0075】
（Ｃ．レシニフェラトキシンでの処置の際に減少したＩＬ－６生成）
ＲＴＸに関する一部の研究は、神経学的炎症応答を誘導する能力を報告した。しかし、この研究において、ＲＴＸ処置の際にサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の兆候が何も存在しなかったという点で、サイトカイン発現は著しくは上昇されなかった。実施例Ｂにおいて記載されたマウス異種移植片腫瘍モデル由来の腫瘍組織ホモジネートサンプルを、壊死エンドポイントで採取し、サイトカインアレイを使用して腫瘍関連炎症性サイトカインレベルについて分析した（図４Ａ）。
ＲＴＸに関する一部の研究は、神経学的炎症応答を誘導する能力を報告した。しかし、この研究において、ＲＴＸ処置の際にサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の兆候が何も存在しなかったという点で、サイトカイン発現は著しくは上昇されなかった。実施例Ｂにおいて記載されたマウス異種移植片腫瘍モデル由来の腫瘍組織ホモジネートサンプルを、壊死エンドポイントで採取し、サイトカインアレイを使用して腫瘍関連炎症性サイトカインレベルについて分析した（図４Ａ）。
【0076】
インターロイキン６（ＩＬ－６）（腫瘍炎症の主要メディエーターのうちの１つと考えられる）は、高用量でのＲＴＸでの処置の際に減少した発現を示す（図４Ａ～図４Ｃ）。ＲＴＸ処置の際の減少したＩＬ－６生成は、減少した腫瘍炎症応答を示す。
【0077】
（Ｄ．結果の考察および概要）
ＲＴＸ投与は、進行性腫瘍と闘病する患者の疼痛管理において有望な効果を示した。ＲＴＸはヒト前立腺癌異種移植片腫瘍モデルにおいて直接的抗腫瘍活性を発揮することが、ここに示された。ＲＴＸ処置は、用量非依存的様式で、腫瘍の増殖進行および増殖を顕著に減少した。さらに、ＲＴＸ処置は、インビボで細胞増殖抑制効果を示した。
ＲＴＸ投与は、進行性腫瘍と闘病する患者の疼痛管理において有望な効果を示した。ＲＴＸはヒト前立腺癌異種移植片腫瘍モデルにおいて直接的抗腫瘍活性を発揮することが、ここに示された。ＲＴＸ処置は、用量非依存的様式で、腫瘍の増殖進行および増殖を顕著に減少した。さらに、ＲＴＸ処置は、インビボで細胞増殖抑制効果を示した。
【0078】
ＲＴＸは細胞表面においてその同族レセプターであるＴＲＰＶ－１と会合し、それによってＣａ２＋カチオン流入を誘導することが、公知である。がん細胞によるＣａ２＋カチオン取込みは、アポトーシス細胞死を促進することが公知である。しかし、Ｃａ２＋カチオン流入は、適応免疫応答の最初期活性化の証明である。したがって、ＲＴＸ誘導性Ｃａ２＋カチオン流入は、ＩＦＮｇ＋グランザイムＢ＋細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）へとさらに成熟したＣＤ８ Ｔ細胞によって発揮される、望ましい抗腫瘍Ｔ細胞応答に寄与し得る。
【0079】
ＲＴＸ投与はＣＲＳ関連サイトカイン発現を誘導せず、対照的に、ＲＴＸ処置はＩＬ－６発現を劇的に減少した。ＩＬ－６は、予後不良に関連する腫瘍炎症の主要メディエーターのうちの１つである。
【0080】
ＩＬ－６発現は、広範囲の細胞外リガンドによって（しばしば、病原体またはストレスに関連するシグナル、例えば、ＬＰＳ、ＴＮＦα、ＩＬ－１βおよび多数のＴｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）シグナル伝達経路によって）誘発されるＮＦκＢシグナル伝達によって転写制御され、ＮＦκＢ活性化と統合する。しかし、減少したＩＬ－６生成は、減少した腫瘍組織炎症を示す弱まったＮＦκＢシグナル伝達を示す。さらに、腫瘍組織において見出される減少したＩＬ－６レベルはＩＬ－６誘導性ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３活性を低下すると予想され、これは炎症の分子調節における重要な結節点（ｋｅｙ ｎｏｄｅ）を示す。
【0081】
ＩＬ－６／ＩＦＮγおよびそれらのメディエーターであるＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ１はそれぞれ均衡することが示されている（Ｃｏｓｔａ－Ｐｅｒｅｉｒａら、ＰＮＡＳ、２００２年６月１１日、９９（１２）８０４３－８０４７）が、ＲＴＸ処置は、ＩＦＮγの発現上昇を誘導せず、これは抗腫瘍適応免疫応答を示す結果であった。したがって、本明細書において実証されたＲＴＸによって発揮された直接的抗腫瘍活性に加えて、ＲＴＸは、強力な抗腫瘍効果を開始する適応免疫応答を誘発し得る。
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4-1】
【図4-2】
【国際調査報告】