特表 2024-507139 抗菌性化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-16

(54)【発明の名称】抗菌性化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 233/64 20060101AFI20240208BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20240208BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20240208BHJP

   C07D 407/10 20060101ALI20240208BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20240208BHJP

   C07H 15/12 20060101ALI20240208BHJP

   A61K 31/421 20060101ALI20240208BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20240208BHJP

   A61K 31/417 20060101ALI20240208BHJP

   A61K 31/7008 20060101ALI20240208BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240208BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240208BHJP

【ＦＩ】

C07D233/64 CSP

C07D405/12

C07D413/12

C07D407/10

C07D403/12

C07H15/12

A61K31/421

A61K31/4245

A61K31/417

A61K31/7008

A61P11/00

A61P31/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023548567

(86)(22)【出願日】2022-02-08

(85)【翻訳文提出日】2023-10-10

(86)【国際出願番号】 US2022015682

(87)【国際公開番号】W WO2022173758

(87)【国際公開日】2022-08-18

(31)【優先権主張番号】63/148,261

(32)【優先日】2021-02-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521107024

【氏名又は名称】ブラックスミス メディシンズ，インク．

【住所又は居所原語表記】３０３３ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｋ Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ ２７０，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ９２１２１，Ｕ．Ｓ．Ａ．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】テン，ミン

(72)【発明者】

【氏名】ナムマルワール，バスカー

(72)【発明者】

【氏名】リ，シャオミィン

(72)【発明者】

【氏名】ペレス，クリスチャン

(72)【発明者】

【氏名】プエルタ，デイビッド ティー．

【テーマコード（参考）】

4C057

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C057AA18

4C057CC03

4C057DD02

4C057JJ22

4C063AA01

4C063BB06

4C063BB08

4C063BB09

4C063CC25

4C063CC52

4C063CC58

4C063CC72

4C063CC73

4C063CC82

4C063DD02

4C063DD03

4C063DD25

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC38

4C086BC69

4C086BC71

4C086EA08

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZB32

(57)【要約】

【解決手段】グラム陰性菌の成長を阻害するのに役立つ、複素環化合物と上記化合物を含む医薬組成物とが本明細書で提供される。主題の化合物および組成物は、肺炎などの細菌感染の処置に役立つ。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、

【化1】

または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
Ｒ^４は水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮ（Ｒ^８）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＣＯＲ^８、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されており、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ならびに、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ^８は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ｓは１または２であり、ならびに、
ｔは１または２である、
化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。

【請求項2】

前記Ｒ^１は－ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項3】

前記Ｒ^２ａは水素であり、および、
前記Ｒ^２ｂは水素である、請求項１または２に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項4】

前記Ｒ^４は水素である、請求項１～３のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項5】

前記Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ_３である、請求項１～４のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項6】

前記ｓは１である、請求項１～５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項7】

前記Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ_３である、請求項１～６のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項8】

前記ｔは１である、請求項１～７のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項9】

式（ＩＩａ）の構造

【化2】

または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を有し、式中、
Ｒ^５は水素またはフルオロであり、および、
Ｒ^６は水素またはフルオロである、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項10】

式（ＩＩＩａ）の構造

【化3】

または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を有し、式中、
Ｒ^５は水素またはフルオロであり、および、
Ｒ^６は水素またはフルオロである、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項11】

前記Ｒ^３は水素または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨである、請求項１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項12】

前記Ｒ^３は水素、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＮＨ_２である、請求項１～１０のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項13】

前記Ｒ^３は水素または－ＣＨ_２ＯＨである、請求項１～１２のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項14】

前記Ｒ^３は水素である、請求項１～１３のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項15】

前記Ｒ^３は－ＣＨ_２ＯＨである、請求項１～１３のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項16】

前記Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、
前記Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換されている、請求項１～１５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項17】

前記Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４メトキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
前記Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている、請求項１～１６のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項18】

前記Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、および－ＣＨ_２ＣＮから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
前記Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている、請求項１～１７のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項19】

前記Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、アルキル、アルコキシ、またはヘテロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって任意選択で置換される、請求項１～１５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項20】

前記Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、および－ＮＨ_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている、請求項１９に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項21】

前記Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
前記Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換されている、請求項１～１５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項22】

前記Ｒ^７は－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）であり、シクロアルキルは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている、請求項２１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項23】

前記Ｒ^７は－Ｏ－（シクロプロピル）であり、シクロプロピルは１つの－ＮＨ_２基によって置換されている、請求項２２に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項24】

前記Ｒ^７は－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている、請求項２１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項25】

前記Ｒ^７は－Ｏ－（テトラヒドロフラニル）であり、テトラヒドロフラニルは１つの－ＯＨまたは－ＮＨ_２基によって置換されている、請求項２４に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項26】

前記Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、シクロアルキルは、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＯＲ^８、および－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
前記Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている、請求項２１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項27】

前記Ｒ^７はシクロブチルであり、シクロブチルは１つの－Ｎ（Ｒ^８）_２基によって置換され、ならびに、
前記Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている、請求項２６に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項28】

前記Ｒ^７は、

【化4-1】

【化4-2】

である、請求項１～１５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項29】

前記Ｒ^７は、

【化5-1】

【化5-2】

である、請求項１～１５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項30】

前記Ｒ^７は、

【化6】

である、請求項１～１５のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項31】

前記Ｒ^１はＣＨ_３であり、
前記Ｒ^２ａおよび前記Ｒ^２ｂはそれぞれ水素であり、
前記Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
前記Ｒ^４は水素であり、
前記Ｒ^５および前記Ｒ^６はそれぞれ水素であり、
前記Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
前記Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換されている、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項32】

前記Ｒ^３は水素または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨであり、
前記Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４メトキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
前記Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている、請求項３１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項33】

前記Ｒ^３は水素または－ＣＨ_２ＯＨであり、
前記Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、および－ＣＨ_２ＣＮから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
前記Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている、請求項３１または３２に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項34】

式（ＩＶ）の構造

【化7】

または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を有し、式中、
Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換されている、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項35】

前記Ｒ^３は水素または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨであり、
前記Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４メトキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
前記Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている、請求項３４に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項36】

前記Ｒ^３は水素または－ＣＨ_２ＯＨであり、
前記Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、および－ＣＨ_２ＣＮから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
前記Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている、請求項３４または３５に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項37】

前記Ｒ^７は、

【化8-1】

【化8-2】

である、請求項３４に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項38】

１：（２Ｒ）－４－（４’－（２－アミノ－３－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
２：（Ｒ）－４－（４’－（（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
３：（２Ｓ）－４－（４’－（２－アミノ－３－メトキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
４：（Ｓ）－４－（４’－（（トランス）－２－アミノシクロプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
５：１－（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）エタン－１，２－ジオール、
６：（２Ｓ）－４－（４’－（（２－アミノ－３－ヒドロキシプロポキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
７：２－アミノ－３－（（４’－（３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロプ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）プロパン－１－オール、
８：（Ｓ）－３－（（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）プロパン－１，２－ジオール、
９：（Ｓ）－４－（４’－（（（トランス）－２－アミノシクロプロポキシ）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
１０：（トランス）－４－（（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－オール、
１１：２－（（（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）メチル）プロパン－１，３－ジオール、
１２：（Ｓ）－４－（４’－（（トランス）－２－（（２－フルオロエチル）アミノ）シクロプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
１３：（２Ｓ）－４－（４’－（（１，４－ジオキサン－２－イル）メトキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
１４：（Ｓ）－４－（４’－（（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－メトキシプロポキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
１５：（Ｓ）－４－（４’－（（（トランス）－４－アミノテトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
１６：３－（（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）－２－メチルプロパン－１，２－ジオール、
１７：４－（（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ブタン－１，２－ジオール、
１８：（Ｓ）－３－（（３－（４’－（３－（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロプ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）プロパンニトリル、
１９：（Ｓ）－２－（（３－（４’－（３－（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロプ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）エタン－１－オール、
２０：（Ｓ）－１－（１－（３－（４’－（３－（オキセタン－３－イルアミノ）シクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロプ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
２１：（Ｓ）－２－ヒドロキシ－１－（３－（４’－（３－（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロプ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン、
２２：２－（（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ブタン－１，４－ジオール、
２３：５－（（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ペンタン－１，４－ジオール、
２４：（トランス）－４－（（４’－（（Ｓ）－４－アミノ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－オール、
２５：（Ｓ）－２－（（３－（４’－（３－（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロプ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）アセトイミドアミド、
２６：（Ｓ）－（３－（４’－（３－（２－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロプ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）グリシン、
２７：（Ｓ）－１－（１－（３－（４’－（３－（（オキサゾール－４－イルメチル）アミノ）シクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）プロプ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタン－１－オール、
２８：２－（（３－（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）アセトニトリル、
２９：（Ｓ）－４－（４’－（３－（（（１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）メチル）アミノ）シクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
３０：３－（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブタン－１－オール、
３１：（Ｓ）－４－（４’－（３－（（２，２－ジフルオロエチル）アミノ）シクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
３２：３－（（３－（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）プロパンニトリル、
３３：３－ヒドロキシ－２－（（３－（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）プロパンニトリル、
３４：（Ｓ）－４－（４’－（３－（（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）アミノ）シクロブチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）－２－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール、
３５：３－（（（３－（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）メチル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド、および、
３６：Ｎ－（（１Ｓ，３ｒ）－３－（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）メタンスルホンアミド、
３７：３－（（３－（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）－２－メチルプロパン酸、
３８：（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（３－（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）テトラヒドロフラン－３－オール、
３９：３－（（３－（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アミノ）－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，４，５－トリオール、
４０：２－シアノ－Ｎ－（３－（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）シクロブチル）アセトアミド、
４１：（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）テトラヒドロフラン－３－オール、
４２：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４’－（３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロプ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－オール、
４３：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４’－（（Ｒ）－５－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－オール、
４４：（３Ｒ，４Ｒ）－４－（（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）－１－（２－メトキシエチル）ピロリジン－３－オール、
４５：２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）アセトニトリル、
４６：（シス）－４－（（４’－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－（２－（（Ｓ）－１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－１－イン－１－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－オール、
または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。

【請求項39】

請求項１～３８のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項40】

グラム陰性菌感染の処置を必要とする患者においてグラム陰性菌感染を処置する方法であって、請求項１～３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物、あるいは請求項３９に記載の医薬組成物を、前記患者に投与する工程を含む、方法。

【請求項41】

前記グラム陰性菌感染は緑膿菌に関連する、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

前記グラム陰性菌感染は呼吸器感染症である、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記呼吸器感染症は肺炎である、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記肺炎は、市中肺炎（ＣＡＰ）、医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、またはこれらの組み合わせである、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

緑膿菌感染症の処置を必要とする患者において緑膿菌感染症を処置する方法であって、請求項１～３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物、あるいは請求項３９に記載の医薬組成物を、前記患者に投与する工程を含む、方法。

【請求項46】

前記患者は肺疾患を患っていると同定された、請求項４０～４５のいずれか１つに記載の方法。

【請求項47】

前記肺疾患は構造的な肺疾患である、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記肺疾患は、嚢胞性線維症、気管支拡張症、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性的な荒蕪肺疾患、またはこれらの組み合わせである、請求項４６または４７に記載の方法。

【請求項49】

投与は既存の感染症を処置するためのものである、請求項４０～４８のいずれか１つに記載の方法。

【請求項50】

投与は予防法として提供される、請求項４０～４８のいずれか１つに記載の方法。

【請求項51】

請求項１～３８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物、あるいは請求項３９に記載の医薬組成物は、吸入、静脈内注射、または腹腔内注射によって溶液中で投与される、請求項４０～５０のいずれか１つに記載の方法。

【請求項52】

治療上活性な物質として使用するための、請求項１～３８のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項53】

グラム陰性菌感染の処置または予防に使用するための、請求項１～３８のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項54】

前記グラム陰性菌感染は緑膿菌に関連する、請求項５３に記載の化合物。

【請求項55】

前記グラム陰性菌感染は呼吸器感染症である、請求項５３に記載の化合物。

【請求項56】

前記呼吸器感染症は肺炎である、請求項５５に記載の化合物。

【請求項57】

前記肺炎は、市中肺炎（ＣＡＰ）、医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、またはこれらの組み合わせである、請求項５５に記載の化合物。

【請求項58】

緑膿菌感染症の処置または予防において使用するための、請求項１～３８のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項59】

前記患者は肺疾患を患っていると同定された、請求項５３～５８のいずれか１つに記載の化合物。

【請求項60】

前記肺疾患は構造的な肺疾患である、請求項５９に記載の化合物。

【請求項61】

前記肺疾患は、嚢胞性線維症、気管支拡張症、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性的な荒蕪肺疾患、またはこれらの組み合わせである、請求項５９または６０に記載の化合物。

【請求項62】

グラム陰性菌感染を処置または予防するための薬剤の調製のための、請求項１～３８のいずれか１つに記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０２１年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／１４８，２６１号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0002】

連邦政府が支援する研究に関する陳述
本発明は、アメリカ合衆国保健福祉省によって与えられたＩＤＳＥＰ１６００３０の下、政府の支援でなされた。政府は本発明において一定の権利を有している。

【背景技術】

【0003】

細菌感染によって引き起こされた病気の有効な処置に対するニーズが医薬分野にある。

【発明の概要】

【0004】

グラム陰性菌の成長を阻害するのに役立つ、複素環化合物と上記化合物を含む医薬組成物とが本明細書で提供される。主題の化合物および組成物は、肺炎などの細菌感染の処置に役立つ。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）モジュレーター化合物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害剤である。

【0005】

１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、

【0006】

【化1】

または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が本明細書に記載されており、 Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
Ｒ^４は水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮ（Ｒ^８）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＣＯＲ^８、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されており、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ならびに、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ^８は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ｓは１または２であり、ならびに
ｔは１または２である。

【0007】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩａ）の化合物、

【0008】

【化2】

または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
Ｒ^５は水素またはフルオロであり、
Ｒ^６は水素またはフルオロであり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮ（Ｒ^８）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＣＯＲ^８、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ならびに、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ^８は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。

【0009】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物、

【0010】

【化3】

または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式中、
Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
Ｒ^５は水素またはフルオロであり、
Ｒ^６は水素またはフルオロであり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮ（Ｒ^８）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＣＯＲ^８、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ならびに、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ^８は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。

【0011】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＶ）の化合物、

【0012】

【化4】

または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であり、
Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換されている。

【0013】

様々な変数について上記の基の任意の組み合わせが本明細書において企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。

【0014】

同様に、本明細書には、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が記載される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローションの形態である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。

【0015】

他の態様において、患者のグラム陰性菌感染を処置または予防する方法が本明細書で提供され、上記方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は緑膿菌に関連する。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は呼吸器感染症である。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は肺炎である。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される。グラム陰性菌感染は、市中肺炎（ＣＡＰ）、医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、患者は肺疾患を患っていると同定された。いくつかの実施形態において、肺疾患は構造的な肺疾患である。いくつかの実施形態において、肺疾患は、嚢胞性線維症、気管支拡張症、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性的な荒蕪肺疾患、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、投与は既存の感染症を処置するためのものである。いくつかの実施形態において、投与は予防法として提供される。いくつかの実施形態において、化合物または薬学的に許容可能な塩もしくはその溶媒和物、または本明細書に記載される医薬組成物は、吸入、静脈内注射、または腹腔内注射によって溶液中で投与される。

【0016】

他の態様では、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ酵素を阻害する方法が本明細書で提供され、上記方法は、本明細書に記載された化合物に上記酵素を接触させる工程を含む。

【0017】

他の態様において、患者の細菌感染を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を患者に投与する工程を含む。

【0018】

前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態が提供され、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、（ａ）哺乳動物に全身的に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）吸入によって投与され、および／または、（ｅ）経鼻投与によって投与され、あるいは、および／または、（ｆ）哺乳動物へ注入によって投与され、および／または、（ｇ）哺乳動物に局所的に投与され、および／または、（ｈ）点眼によって投与され、および／または、（ｉ）哺乳動物に直腸で投与され、および／または、（ｊ）哺乳動物に非全身的にあるいは局所的に投与される。

【0019】

前述の態様のいずれかにおいて、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態は、化合物が哺乳動物に１日に１回投与されるか、または化合物が哺乳動物に１日の間に複数回投与されるさらなる実施形態を含んでいる。いくつかの実施形態において、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。

【0020】

本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。

【0021】

包装材料と、包装材料内の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ－オキシド、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物が、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を調節するために、または、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミン］デアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）の調節から利益を得る疾患または状態の１つ以上の症状の治療、予防、または改善のために使用されることを示すラベルとを含むキットが提供される。

【0022】

本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目標、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変更と修正がこの詳細な説明から当業者に明らかとなるため、詳細な説明および具体的な実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例としてのみ与えられるものに過ぎないことが理解されよう。

【0023】

引用による組み込み
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、本明細書において特定される特定の目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

【発明を実施するための形態】

【0024】

ＬｐｘＣ、リピドＡ、およびグラム陰性菌
金属タンパク質は、非常に多様な生物系、生物学的プロセス、および疾患に影響を及ぼす。例えば、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミン］デアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）は、グラム陰性菌のリピドＡ生合成における第１の決定的な工程に関与する必須な酵素である。リピドＡはグラム陰性菌の外膜の必須成分である。ＬｐｘＣは、２つのヒスチジンおよびアスパラギン酸残基が亜鉛（ＩＩ）イオンに結合した、亜鉛（ＩＩ）依存性金属酵素である。ＬｐｘＣの構造は、亜鉛（ＩＩ）イオンが２つの水分子に結合していることを示し、これらは両方とも酵素の機構に関与している。ＬｐｘＣは、グラム陰性菌の株にわたって高度に保存されており、ＬｐｘＣを、グラム陰性感染症を処置するための魅力的な標的としている。逆に、ＬｐｘＣは、黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌の成分ではない。

【0025】

近年、細菌の耐性株および多剤耐性株が増加している。したがって、特に新しい作用機序を有する新しい抗生物質が必要とされている。治療、診断、および研究の分野において有用なＬｐｘＣの金属タンパク質モジュレーターが依然として必要とされている。

【0026】

いくつかの実施形態は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミン］デアセチラーゼ酵素を阻害する方法であって、酵素を式（Ｉ）の化合物と接触させる工程を含む方法を提供する。

【0027】

いくつかの実施形態において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。

【0028】

使用の方法
細菌増殖の阻害が示される疾患を処置する方法が本明細書で開示される。そのような疾患はグラム陰性菌感染を含む。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は緑膿菌に関連する。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染の処置を必要とする患者においてグラム陰性菌感染を処置する方法は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、緑膿菌感染症の処置を必要とする患者において緑膿菌感染症を処置する方法は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。

【0029】

いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は緑膿菌に関連する。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は呼吸器感染症である。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は肺炎である。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は、市中肺炎（ＣＡＰ）、医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は、市中肺炎（ＣＡＰ）である。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は、医療ケア関連肺炎（ＨＣＡＰ）である。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は、院内肺炎（ＨＡＰ）である。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）である。

【0030】

いくつかの実施形態において、患者は肺疾患を患っていると同定された。いくつかの実施形態において、肺疾患は構造的な肺疾患である。いくつかの実施形態において、肺疾患は、嚢胞性線維症、気管支拡張症、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性的な荒蕪肺疾患、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、患者は嚢胞性線維症を患っている。いくつかの実施形態において、患者は気管支拡張症を患っている。いくつかの実施形態において、患者は肺気腫を患っている。いくつかの実施形態において、患者は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を患っている。いくつかの実施形態において、患者は慢性的な荒蕪肺疾患を患っている。

【0031】

いくつかの実施形態において、投与は既存の感染症を処置するためのものである。

【0032】

いくつかの実施形態において、投与は予防法として提供される。

【0033】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬｐｘＣ阻害化合物は、エンドトキシンの細菌産生によって、特にグラム陰性菌、およびリポ多糖（ＬＰＳ）またはエンドトキシンの生合成においてＬｐｘＣを使用する細菌によって引き起こされる状態を処置または予防するために使用される。いくつかの実施形態において、患者においてエンドトキシンまたはＬＰＳによって引き起こされる状態を処置または予防する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。別の実施形態において、本明細書に記載される複素環式ＬｐｘＣ阻害化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性気管支炎の急性増悪（ＡＥＣＢ）などの、リピドＡおよびＬＰＳまたはエンドトキシンの細菌産生によって引き起こされるかまたは悪化する状態の処置において有用である。いくつかの実施形態において、患者においてエンドトキシンまたはＬＰＳによって引き起こされる状態を処置または予防する方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を患者に投与する工程を含み、ここで、エンドトキシンまたはＬＰＳによって引き起こされる状態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および慢性気管支炎の急性増悪（ＡＥＣＢ）から選択される。

【0034】

他の実施形態において、本開示の化合物は、重篤な肺感染症および院内感染症を含む重篤なまたは慢性の気道感染症、例えば、エンテロバクター・エロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、クライベラ・アスコルバタ（Ｋｕｙｖｅｒａ ａｓｃｏｒｂａｔａ）、クライベラ・クリオクレッセンス（Ｋｕｙｖｅｒａ ｃｒｙｏｃｒｅｓｃｅｎｓｅ）、シゲラ・ソネイ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ）、アシネトバクター・バウマンニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ）、フラボバクテリウム・メニンゴセプチカム（Ｆｌａｖｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｍｅｎｉｎｇｏｓｅｐｔｉｃｕｍ）、および、シトロバクター・フロインデイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、クライベラ属（Ｋｌｕｙｖｅｒａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、カタル球菌（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エンテロバクター属（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｅｃｉｅｓ）、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、バークホルデリア属（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、およびプロテウス属（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｓｐｅｃｉｅｓ）によって引き起こされる感染症、ならびに、他の細菌種、例えば、ナイセリア属（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｌｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）、およびボルデテラ属（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）によって引き起こされる感染症、 さらに、ブルセラ属（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｐｅｃｉｅｓ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、および／またはペスト菌によって引き起こされる感染症の処置に使用することができる。いくつかの実施形態において、感染症はシュードモナス属に関連する。いくつかの実施形態において、感染症は緑膿菌に関連する。いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌の増殖を阻害しない。

【0035】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるＬｐｘＣ阻害化合物は、シュードモナス属の増殖を予防する方法において使用される。いくつかの実施形態において、シュードモナス属は緑膿菌である。

【0036】

いくつかの例において、抗生物質は、肺感染の治療的失敗をもたらす肺において最適以下の濃度を有する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の複素環式ＬｐｘＣ阻害化合物は、肺におけるグラム陰性菌感染を処置または予防するために、肺において最適な濃度を有する。いくつかの実施形態において、化合物は、投与後に治療有効量で肺に存在する。

【0037】

いくつかの実施形態において、本明細書には、治療上活性な物質として使用するための、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が開示される。

【0038】

いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染の処置または予防に使用するための、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は緑膿菌に関連する。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は呼吸器感染症である。いくつかの実施形態において、呼吸器感染症は肺炎である。

【0039】

いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染を処置または予防するための薬剤の調製のための、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用が本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は緑膿菌に関連する。いくつかの実施形態において、グラム陰性菌感染は呼吸器感染症である。いくつかの実施形態において、呼吸器感染症は肺炎である。

【0040】

ＬｐｘＣ阻害化合物
本明細書では、いくつかの実施形態において、複素環式ＬｐｘＣ阻害化合物と、上記化合物を含む医薬組成物とが提供される。主題の化合物および組成物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミンデアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）を阻害するために、および細菌感染の処置に役立つ。

【0041】

いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミン｝デアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）モジュレーターである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミン｝デアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性な代謝産物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物は、ＵＤＰ－｛３－Ｏ－［（Ｒ）－３－ヒドロキシミリストイル］｝－Ｎ－アセチルグルコサミン］デアセチラーゼ（ＬｐｘＣ）阻害剤である。

【0042】

本開示の１つの態様は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、

【0043】

【化5】

または、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、
Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
Ｒ^４は水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮ（Ｒ^８）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＣＯＲ^８、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されており、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ならびに、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ^８は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ｓは１または２であり、ならびに
ｔは１または２である。

【0044】

いくつかの実施形態において、
Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
Ｒ^４は水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮ（Ｒ^８）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＣＯＲ^８、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されており、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ならびに、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、
あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ^８は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
ｓは１または２であり、ならびに
ｔは１または２である。

【0045】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）の化合物

【0046】

【化6】

またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を有する。

【0047】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0048】

実施形態のいずれかまたはすべてについて、置換基は列挙された代替物の部分集合の中から選択される。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^１は非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＣ_１－Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＨ_３または－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＨ_３である。

【0049】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、または－Ｃ（ＣＨ_３）_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

【0050】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^２ａは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２ｂは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ水素である。

【0051】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＨ_３であり、Ｒ^２ａは水素であり、および、Ｒ^２ｂは水素である。

【0052】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^４は水素または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４はＣ_１－Ｃ_２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_３）_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は水素、－ＣＨ_３、または－ＣＨ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は水素または－ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は－ＣＨ_３である。

【0053】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、または－Ｃ（ＣＨ_３）_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ_３である。

【0054】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、または－Ｃ（ＣＨ_３）_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ_３である。

【0055】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、または非置換のＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、または－Ｃ（ＣＨ_３）_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ_３である。

【0056】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、または－Ｃ（ＣＨ_３）_３であり、および、Ｒ^６はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、および、Ｒ^６はそれぞれ水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ_３であり、および、Ｒ^６はそれぞれ水素である。

【0057】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^５はそれぞれ水素であり、および、Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、または－Ｃ（ＣＨ_３）_３である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はそれぞれ水素であり、および、Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５はそれぞれ水素であり、および、Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ_３である。

【0058】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素である。

【0059】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｓは１である。いくつかの実施形態において、ｓは２である。

【0060】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２である。

【0061】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｓは１または２であり、および、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｓは１または２であり、および、ｔは２である。いくつかの実施形態において、ｓは１であり、およびｔは１である。いくつかの実施形態において、ｓは２であり、およびｔは１である。

【0062】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、ｔは１または２であり、および、ｓは１である。いくつかの実施形態において、ｔは１または２であり、および、ｓは２である。いくつかの実施形態において、ｔは１であり、およびｓは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２であり、およびｓは１である。

【0063】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、または－ＣＨ_３であり、ｓは１であり、および、ｔは１である。

【0064】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物、

【0065】

【化7】

またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0066】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は水素またはフルオロであり、および、Ｒ^６は水素またはフルオロである。

【0067】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、Ｒ^５は水素またはフルオロであり、Ｒ^６は水素またはフルオロであり、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮ（Ｒ^８）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＣＯＲ^８、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されており、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ならびに、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ^８は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。

【0068】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、Ｒ^５は水素またはフルオロであり、Ｒ^６は水素またはフルオロであり、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮ（Ｒ^８）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＣＯＲ^８、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されており、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ならびに、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ^８は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。

【0069】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩａ）または式（ＩＩｂ）の化合物

【0070】

【化8】

またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を有する。

【0071】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は水素またはフルオロであり、および、Ｒ^６は水素またはフルオロである。

【0072】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、Ｒ^５は水素またはフルオロであり、Ｒ^６は水素またはフルオロであり、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮ（Ｒ^８）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＣＯＲ^８、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されており、ならびに、 Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ならびに、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ^８は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。

【0073】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、Ｒ^５は水素またはフルオロであり、Ｒ^６は水素またはフルオロであり、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮ（Ｒ^８）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＣＯＲ^８、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されており、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ならびに、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ^８は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。

【0074】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0075】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^５は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はフルオロである。

【0076】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６はフルオロである。

【0077】

式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^５は水素であり、および、Ｒ^６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はフルオロであり、および、Ｒ^６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^５は水素であり、および、Ｒ^６はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はフルオロであり、および、Ｒ^６はフルオロである。

【0078】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）、式（ＩＩＩｂ）、式（ＩＩＩｃ）、または式（ＩＩＩｄ）の化合物

【0079】

【化9】

またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0080】

いくつかの実施形態において、Ｒ^５は水素またはフルオロであり、および、Ｒ^６は水素またはフルオロである。

【0081】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、Ｒ^５は水素またはフルオロであり、Ｒ^６は水素またはフルオロであり、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮ（Ｒ^８）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＣＯＲ^８、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されており、ならびに、 Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ならびに、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ^８は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。

【0082】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、Ｒ^５は水素またはフルオロであり、Ｒ^６は水素またはフルオロであり、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＣＯ_２Ｒ^８、－ＣＯＮ（Ｒ^８）_２、－ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＣＯＲ^８、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されており、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、－ＳＯ_２ＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、フェニル、ならびに、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から選択された１つまたは２つの基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換され、あるいは、同じ窒素に結合した２つのＲ^８は一体となって、置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＭｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯＮＨ_２、および－ＳＯ_２ＣＨ_３から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている４～６員のヘテロシクロアルキルを形成する。

【0083】

いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩｃ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩｄ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0084】

式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^５は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はフルオロである。

【0085】

式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６はフルオロである。

【0086】

式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、または（ＩＩＩｂ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^５は水素であり、および、Ｒ^６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はフルオロであり、および、Ｒ^６は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は水素であり、および、Ｒ^６はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５はフルオロであり、および、Ｒ^６はフルオロである。

【0087】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素である。

【0088】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^３は－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキレン）－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＯＨ、または－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－ＣＨ_２ＯＨまたは－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

【0089】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^３は－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキレン）－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＮＨ_２、または－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、または－ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－ＣＨ_２ＮＨ_２または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－ＣＨ_２ＮＨ_２である。

【0090】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素または－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキレン）－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＯＨ、または－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、－ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素または－ＣＨ_２ＯＨである。

【0091】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_２アルキレン）－ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、－ＣＨ_２ＯＨ、または－ＣＨ_２ＮＨ_２である。

【0092】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４メトキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｎ（Ｒ^８）_２、ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、および－ＣＨ_２ＣＮから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｎ（Ｒ^８）_２、およびＮＨＳＯ_２Ｒ^８から独立して選択された１つまたは２つの基によって置換される。

【0093】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_２アルキルであり、上記Ｃ_１－Ｃ_２アルキルは、置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。

【0094】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。

【0095】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４メトキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。

【0096】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、および－ＣＨ_２ＣＮから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、Ｃ_１－Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、および－ＣＨ_２ＣＮから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_２アルキルであり、上記Ｃ_１－Ｃ_２アルキルは、置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。

【0097】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルであり、アルキル、アルコキシ、またはヘテロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって任意選択で置換される。

【0098】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_５アルコキシである。

【0099】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＲ^８および－Ｎ（Ｒ^８）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、アルコキシは、－ＯＲ^８および－Ｎ（Ｒ^８）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＲ^８および－Ｎ（Ｒ^８）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、または－Ｃ（ＣＨ_３）_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、アルコキシは、－ＯＲ^８および－Ｎ（Ｒ^８）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、または－Ｃ（ＣＨ_３）_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＲ^８および－Ｎ（Ｒ^８）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、アルコキシは、－ＯＲ^８および－Ｎ（Ｒ^８）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、または－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。

【0100】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＲ^８および－Ｎ（Ｒ^８）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、および－ＮＨ_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。

【0101】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_５アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_５アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＲ^８および－Ｎ（Ｒ^８）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_５アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_５アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_５アルコキシであり、アルコキシは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_５アルコキシであり、アルコキシは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。

【0102】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_２アルキルであり、上記Ｃ_１－Ｃ_２アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基により置換されている単環式の５員のヘテロアリールから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。

【0103】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）または－Ｏ－（３員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）または－Ｏ－（３員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）または－Ｏ－（３員～６員のヘテロシクロアルキル）であり、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。

【0104】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８および－Ｎ（Ｒ^８）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨおよび－ＮＨ_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。

【0105】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８および－Ｎ（Ｒ^８）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）であり、シクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）であり、シクロアルキルは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、および－Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）であり、シクロアルキルは、－ＯＨおよび－ＮＨ_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。

【0106】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（シクロプロピル）であり、シクロプロピルは置換されていないか、－ＯＨおよび－ＮＨ_２から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（シクロプロピル）であり、シクロプロピルは－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択される１つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（シクロプロピル）であり、シクロプロピルは１つの－ＯＨ基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（シクロプロピル）であり、シクロプロピルは１つの－ＮＨ_２基によって置換されている。

【0107】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_３から独立して選択される１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＮ、－ＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_３から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、ヘテロシクロアルキルは－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_３から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。

【0108】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（テトラヒドロフラニル）であり、テトラヒドロフラニルは置換されていないか、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、および－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７は－Ｏ－（テトラヒドロフラニル）であり、テトラヒドロフラニルは－ＯＨおよび－ＮＨ_２から選択される１つの基によって置換されている。

【0109】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、シクロアルキルは、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＯＲ^８、および－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、シクロアルキルは、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＯＲ^８、および－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８から独立して選択される１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、シクロアルキルは－ＯＨ、－ＯＭｅ、および－Ｎ（Ｒ^８）_２、および－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８から選択された１つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、シクロアルキルは－ＯＨ、－ＯＭｅ、および－Ｎ（Ｒ^８）_２、および－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８から選択された１つの基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_２アルキルであり、上記Ｃ_１－Ｃ_２アルキルは、置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はシクロブチルであり、シクロブチルは１つの－Ｎ（Ｒ^８）_２基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^７はシクロブチルであり、シクロブチルは１つの－Ｎ（Ｒ^８）_２基によって置換され、ならびに、Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_２アルキルであり、上記Ｃ_１－Ｃ_２アルキルは、置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。

【0110】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は

【0111】

【化10-1】

【0112】

【化10-2】

である。

【0113】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は

【0114】

【化11-1】

【0115】

【化11-2】

である。

【0116】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は

【0117】

【化12】

である。

【0118】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は

【0119】

【化13-1】

【0120】

【化13-2】

である。

【0121】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は

【0122】

【化14】

である。

【0123】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、または（ＩＩＩｄ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は

【0124】

【化15】

である。

【0125】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^１は－ＣＨ_３であり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ水素であり、
Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
Ｒ^４は水素であり、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素であり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換されている。

【0126】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^１は－ＣＨ_３であり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ水素であり、
Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
Ｒ^４は水素であり、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素であり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。

【0127】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^１は－ＣＨ_３であり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ水素であり、
Ｒ^３は水素または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ^４は水素であり、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素であり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４メトキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。

【0128】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^１は－ＣＨ_３であり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ水素であり、
Ｒ^３は水素または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ^４は水素であり、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素であり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。

【0129】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^１は－ＣＨ_３であり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ水素であり、
Ｒ^３は水素または－ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^４は水素であり、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素であり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、および－ＣＨ_２ＣＮから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_２アルキルであり、アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。

【0130】

式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＨ_３であり、
Ｒ^２ａおよびＲ^２ｂはそれぞれ水素であり、
Ｒ^３は水素または－ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^４は水素であり、
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素であり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｎ（Ｒ^８）_２、および－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８から独立して選択された１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_２アルキルであり、上記Ｃ_１－Ｃ_２アルキルは、置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されている。

【0131】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物、

【0132】

【化16】

またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、
Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４メトキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルまたはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、３つ、または４つの基によって置換されている。

【0133】

いくつかの実施形態において、
Ｒ^３は水素、－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨ、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＮＨ_２であり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。

【0134】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^３は水素または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、－ＣＨ_２ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４メトキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。

【0135】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^３は水素または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、４～６員のヘテロシクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－（４～６員のヘテロシクロアルキル）、または－（Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）であり、アルキル、アルコキシ、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは置換されていないか、－ＯＲ^８、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキル、およびＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換されており、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、または４～６員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルは置換されていないか、－Ｆ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、および、置換されていないか、１つの－ＣＯＮＨ_２基によって置換されている５員の単環式のヘテロアリールから独立して選択された１つ、２つ、または３つの基によって置換されている。

【0136】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^３は水素または－ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｎ（Ｒ^８）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８、および－ＣＨ_２ＣＮから独立して選択された１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－Ｃ_４アルキルであり、アルキルは置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから選択された１つまたは２つの基によって置換されている。

【0137】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、
Ｒ^３は水素または－ＣＨ_２ＯＨであり、
Ｒ^７はＣ_１－Ｃ_５アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル、－Ｏ－（Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキル）、または－Ｏ－（４～６員のヘテロシクロアルキル）であり、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは、－ＯＨ、－ＯＭｅ、－Ｎ（Ｒ^８）_２、および－ＮＨＳＯ_２Ｒ^８から独立して選択された１つまたは２つの基によって置換され、ならびに、
Ｒ^８はそれぞれ独立して、水素またはＣ_１－Ｃ_２アルキルであり、上記Ｃ_１－Ｃ_２アルキルは、置換されていないか、－ＣＮ、－ＯＨ、およびオキサジアゾリルから選択された１つまたは２つの基によって置換されている。

【0138】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は、

【0139】

【化17-1】

【0140】

【化17-2】

である。

【0141】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は、

【0142】

【化18-1】

【0143】

【化18-2】

である。

【0144】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は、

【0145】

【化19】

である。

【0146】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は、

【0147】

【化20-1】

【0148】

【化20-2】

である。

【0149】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は、

【0150】

【化21】

である。

【0151】

式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^７は、

【0152】

【化22】

である。

【0153】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は以下の構造を有し、

【0154】

【化23】

式中、Ｒ^３およびＲ^７は表１に記載されるとおりである。

【0155】

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素、ＣＨ_２ＯＨ、またはＣＨ_２ＮＨ_２である。

【0156】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、

【0157】

【化24-1】

【0158】

【化24-2】

である。

【0159】

いくつかの実施形態において、Ｒ^７は、

【0160】

【化25】

である。

【0161】

様々な変数について上記の基の任意の組み合わせが本明細書において企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。

【0162】

本明細書に記載される例示的な化合物は、以下の表に記載される化合物を含む。

【0163】

【表1-1】

【0164】

【表1-2】

【0165】

【表1-3】

【0166】

【表1-4】

【0167】

【表1-5】

【0168】

いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態において、化合物は、表１の化合物のジアステレオマー、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0169】

表１の化合物の構造および名前は、表１ａで見られる。

【0170】

【表2-1】

【0171】

【表2-2】

【0172】

【表2-3】

【0173】

【表2-4】

【0174】

【表2-5】

【0175】

【表2-6】

【0176】

【表2-7】

【0177】

【表2-8】

【0178】

【表2-9】

【0179】

【表2-10】

【0180】

【表2-11】

【0181】

【表2-12】

【0182】

１つの態様では、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。

【0183】

「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、これは、化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、使用される濃度または量で比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、またはそれが含まれている組成物の成分のいずれにも有害に相互作用することなく、個体に投与される。

【0184】

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または代替的な実施形態において、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上活性な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １－１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２．薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中では急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに影響されるため、消化管の１つの部分または別の部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出性および徐放性の挙動の一態様として操作することができる。さらに、塩形成分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。

【0185】

いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物（つまり、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させられる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸は、限定されないが、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、２，２－ジクロロ酢酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、２－オキソグルタル酸、４－アセトアミド安息香酸、４－アミノサリチル酸、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸（Ｌ）、アスパラギン酸（Ｌ）、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳酸（＋）、カンフル－１０－スルホン酸（＋）、カプリン酸（デカン酸）、カプロン酸（ヘキサン酸）、カプリル酸（オクタン酸）、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸（Ｄ）、グルコン酸（Ｄ）、グルクロン酸（Ｄ）、グルタミン酸、グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸（ＤＬ）、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸（－Ｌ）、マロン酸、マンデル酸（ＤＬ）、メタンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ニコチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸（－Ｌ）、サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸（＋Ｌ）、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（ｐ）、および、ウンデシレン酸を含む。

【0186】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。

【0187】

いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は酸性であり、塩基と反応させる。こうした状況では、式（Ｉ）の化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと取り替えられる。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協働する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。

【0188】

薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態において、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、または、アルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は任意選択で、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。

【0189】

本明細書に記載される方法および製剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物のＮ－オキシド（適切である場合）または薬学的に許容可能な塩と、同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。

【0190】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香環）の部位は様々な代謝反応の影響を受けやすい。有機ラジカルでの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすか、または取り除くための適切な置換基は、ほんの一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、または重水素化アルキル基である。

【0191】

別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）、あるいは、限定されないが、発色団または蛍光性部分、生物発光標識、もしくは化学発光標識の使用を含む他の手段によって、標識される。

【0192】

本明細書に記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除けば、本明細書で提示される様々な式と構造において詳述されるものと同一である。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例としては、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３２Ｐ、および^３３Ｐなどの、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素、リンなどの同位体が挙げられる。１つの態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。１つの態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の延長または必要用量の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。

【0193】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲまたはＳの配置のいずれかで独立して存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ配置で存在する。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ配置で存在する。本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、個々のエナンチオマー形態、アトロプ異性体形態、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。

【0194】

個々の立体異性体は、立体選択的な合成および／もしくはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離、または、非キラルもしくはキラルクロマトグラフィーカラムによるジアステレオマーの分離、または、適切な溶媒もしくは溶媒の混合物中での結晶化および再結晶化などの方法によって、必要に応じて得られる。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために光学的に活性な分割剤に化合物のラセミ混合物を反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な個々のエナンチオマーを回収することにより、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、個々のエナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態において、ジアステレオマーは溶解度の差に基づいて分離／分割技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成と再結晶化による分離とによって、またはクロマトグラフィーによって、またはこれらの任意の組み合わせによって行われる。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１．いくつかの実施形態において、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。

【0195】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によっては、親薬物よりも投与が容易であるため、しばしば有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与により生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらにまたは代替的に、プロドラッグは親薬物よりも医薬組成物中での溶解度が改善されている。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は有効な水溶性を増加させる。プロドラッグの一例は、限定されないが、本明細書に記載される化合物であり、これはエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解されることで活性な実体をもたらす。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合される短ペプチド（ポリアミノ酸）であり、このペプチドは代謝されることで活性な部分を暴露する。特定の実施形態において、インビボ投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態に化学変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態へと酵素で代謝される。

【0196】

本明細書に記載される化合物のプロドラッグとしては、限定されないが、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ－アシル誘導体、Ｎ－アシルオキシアルキル誘導体、Ｎ－アルキルオキシアシル誘導体、３級アミンの４級誘導体、Ｎ－マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸コンジュゲート、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａ． Ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｗ， １９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｗｉｄｄｅｒ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｄ．； Ａｃａｄｅｍｉｃ， １９８５， ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９－３９６； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ． ”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｄ．， １９９１， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， ｐ． １１３－１９１； ａｎｄ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ， １９９２， ８， １－３８を参照。これらの文献はそれぞれ引用により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物のヒドロキシル基はプロドラッグを形成するために使用され、ヒドロキシル基はアシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み入れられる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物中のヒドロキシル基はプロドラッグであり、ヒドロキシルがインビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態において、カルボキシル基を用いてエステルまたはアミド（つまり、プロドラッグ）を提供し、これはその後インビボで代謝されることでカルボン酸基が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。

【0197】

本明細書に記載される化合物のプロドラッグ形態（プロドラッグは本明細書で説明されるような式（Ｉ）の化合物を生成するためにインビボで代謝される）は、請求項の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグである。

【0198】

いくつかの実施形態において、ヒドロキシル基、アミノ基、および／またはカルボン酸基のいずれか１つは、適切なやり方で官能化されることで、プロドラッグ部分を提供する。いくつかの実施形態において、プロドラッグ部分は上記のとおりである。

【0199】

追加の実施形態またはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それを必要としている生物への投与時に代謝されることで代謝物が生成され、これを用いて望ましい治療効果を含む所望の効果が生み出される。

【0200】

本明細書で開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝される際に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」という用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の合計を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与と宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションとその結果生じる化合物の解析のいずれかによって任意選択で特定される。

【0201】

いくつかの例では、複素環は互変異性体に存在し得る。そのような状況では、前記化合物の構造が１つの互変異性体で例証または命名されるが、代替的な互変異性体で例証または命名され得ることが理解される。代替的な互変異性体は、例えば、以下に例証される構造など、本開示に明確に含まれている。例えば、ベンゾイミダゾールまたはイミダゾールは以下の互変異性体中に存在することができる。

【0202】

【化26】

【0203】

化合物の調製
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載される方法と組み合わせて、標準的な合成技術を用いて、または当該技術分野で知られている方法を用いて合成される。

【0204】

特段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣの従来の方法が採用される。

【0205】

化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載される技術などの標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間のバリエーション、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が利用されることもある。

【0206】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＡで記載されるように調製される。

【0207】

【化27】

【0208】

中間体Ａと、適切なアリールボロン酸もしくはそのエステルまたはオルガノトリフルオロボレート（ＢＦ_３Ｋ）Ｂとの間の鈴木・宮浦カップリングなどの有機金属のカップリング反応により、中間体Ｃが得られた。適切な脱保護方法を使用して保護基を除去することにより、最終的な化合物Ｄが生成された。

【0209】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、スキームＢに記載されるように調製される。

【0210】

【化28】

【0211】

適切な還元的アミノ化条件（水素化ホウ素試薬、例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、またはＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈによる処理など）下で、ケトン含有中間体Ｅを、適切なアミン（Ｒ’’’－ＮＨ_２）と反応させることで、中間体Ｆが得られる。適切な脱保護方法を使用して保護基を除去することにより、最終的な化合物Ｇが生成された。

【0212】

いくつかの実施形態において、実施例に記載されるように化合物は調製される。

【0213】

特定の用語
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は複数のこのような薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲のすべての組み合わせと部分的な組み合わせ、および範囲内の具体的な実施形態は包含されるように意図されている。「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％～１５％で変動することを意味する。「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）もしくは（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」もしくは「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）という用語は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の物質の組成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを排除することを意図するものではない。

【0214】

別段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。

【0215】

本明細書で使用されるように、Ｃ_１－Ｃ_ｘは、Ｃ_１－Ｃ_２、Ｃ_１－Ｃ_３．．．Ｃ_１－Ｃ_ｘを含んでいる。ほんの一例として、「Ｃ_１－Ｃ_６」として指定された基は、その部分に１～４つの炭素原子があることを示し、すなわち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、または４つの炭素原子を含有する。したがって、ほんの一例として、「Ｃ_１－Ｃ_４アルキル」は、アルキル基に１～４つの炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルから選択される。

【0216】

「アルキル」基とは脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分岐鎖または直鎖である。いくつかの実施形態において、「アルキル」基は、１～１０個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_１０アルキル）。「１～１０」などの数の範囲は、本明細書で出てくるときは常に所定の範囲内の各々の整数を指す。例えば、「１～１０個の炭素原子」とは、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから最大で１０個の炭素原子までからなることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない「アルキル」という用語の登場も包含するものである。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ_１－Ｃ_６アルキルである。１つの態様では、アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔ－ブチルである。典型的なアルキル基としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキルはメチルである。

【0217】

「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のいずれかがアルキルからの第２の水素原子の除去によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態において、アルキレンは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレンである。他の実施形態において、アルキレンはＣ_１－Ｃ_４アルキレンである。典型的なアルキレン基としては、限定されないが、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－などが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキレンは－ＣＨ_２－である。

【0218】

「アルコキシ」基は－Ｏ（アルキル）基を指し、アルキルは本明細書で定義されるとおりである。

【0219】

「アルキルアミン」という用語は、－Ｎ（アルキル）_ｘＨ_ｙ基を指し、ｘは０であり、かつｙは２であるか、または、ｘは１であり、かつｙは１であるか、または、ｘは２であり、かつｙは０である。

【0220】

「ヒドロキシアルキル」は、１つの水素原子がヒドロキシルと取り替えられるアルキルを指す。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルはＣ_１－Ｃ_４ヒドロキシアルキルである。典型的なヒドロキシアルキル基としては、限定されないが、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルは－ＣＨ_２ＯＨまたは－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルは－ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。

【0221】

「アミノアルキル」とは、１つの水素原子がアミノと取り替えられるアルキルを指す。いくつかの実施形態において、アミノアルキルはＣ_１－Ｃ_４アミノアルキルである。典型的なアミノアルキル基としては、限定されないが、－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２などが挙げられる。いくつかの実施形態において、アミノアルキルは－ＣＨ_２ＮＨ_２または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルは－ＣＨ_２ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルは－ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２である。

【0222】

「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態において、アルケニル基は、式－Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ_２を有し、Ｒはアルケニル基の残りの部分を指し、それは同じこともあれば、異なることもある。いくつかの実施形態において、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定的な例としては、－ＣＨ＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨＣＨ_３、および－ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２が挙げられる。

【0223】

「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。１つの実施形態において、アルキニル基は式－Ｃ≡Ｃ－Ｒを有し、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態において、ＲはＨまたはアルキルである。いくつかの実施形態において、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定的な例としては、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡ＣＣＨ_３、－Ｃ≡ＣＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。

【0224】

「ヘテロアルキル」という用語は、アルキルの１つ以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、－ＮＨ－、－Ｎ（アルキル）－、硫黄、またはこれらの組み合わせ）から選択されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。１つの態様では、ヘテロアルキルはＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは、１つまたは２つの原子がＯ、ＮＨ、およびＳから独立して選択されるＣ_１－Ｃ_６ヘテロアルキルである。

【0225】

「芳香族」という用語は、４ｎ＋２π電子（ｎは整数である）を含有する、非局在化されたπ－電子系を有する平面環を指す。「芳香族」という用語は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（または「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含んでいる。この用語は単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含んでいる。

【0226】

「炭素環式」または「炭素環」という用語は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、上記用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」環または「複素環」と、炭素環式とを区別している。いくつかの実施形態において、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。炭素環はアリールおよびシクロアルキルを含む。

【0227】

本明細書で使用されるように、「アリール」という用語は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香族環を指す。１つの態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態において、アリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、またはテトラヒドロナフチルである。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルである。いくつかの実施形態において、アリールはＣ_６－Ｃ_１０アリールである。構造によっては、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。

【0228】

「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式の脂肪族の非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子（つまり、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、芳香環で任意選択で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３～１０個の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニル、およびビシクロ［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ_３－Ｃ_４シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロブチルである。

【0229】

「ハロ」という用語または代替的に「ハロゲン」もしくは「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態において、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。

【0230】

「フルオロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられるアルキルを指す。１つの態様では、フルオロアルキルは、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、フルオロアルキルは－ＣＦ_３である。

【0231】

「複素環」または「複素環式」という用語は、環に１～４個のヘテロ原子を含有している芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環を指し、ここで、環の各ヘテロ原子はＯ、Ｓ、およびＮから選択され、各複素環式基は、その環系中に３～１０個の原子を有し、ただし、どの環も２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有していないものとする。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られている）は、その環系に３～１０個の原子を有する環を含み、芳香族複素環式基は、その環系に５～１０個の原子を有する環を複素環基含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、ピロリン－２－イル、ピロリン－３－イル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ－インドリル、インドリン－２－オニル、イソインドリン－１－オニル、イソインドリン－１，３－ジオニル、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、３，４－ジヒドロキノリン－２（１Ｈ）－オニル、イソインドリン－１，３－ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能であれば、Ｃ結合される（もしくはＣ連結される）か、またはＮ結合される。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール－１－イル（Ｎ結合された）またはピロール－３－イル（Ｃ結合された）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール－１－イルもしくはイミダゾール－３－イル（両方ともＮ結合された）、または、イミダゾール－２－イル、イミダゾール－４－イル、もしくはイミダゾール－５－イル（すべてＣ結合された）を含む。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分、例えば、ピロリジン－２－オンで任意選択で置換される。いくつかの実施形態において、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。いくつかの実施形態において、二環式の複素環の両方の環は芳香族である。

【0232】

「ヘテロアリール」またはその代わりに「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つ以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式ヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０～４個のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１～４個のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に０～４個のＮ原子、０～１個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは環に１～４個のＮ原子、０～１個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはＣ_１－Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式のヘテロアリールはＣ_１－Ｃ_５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、単環式のヘテロアリールは５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、二環式のヘテロアリールはＣ_６－Ｃ_９ヘテロアリールである。

【0233】

「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、および硫黄から選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルはアリールまたはヘテロアリールで縮合される。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン－２－オニル、ピロリジン－２，５－ジチオニル、ピロリジン－２，５－ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン－２－オニル、またはチアゾリジン－２－オニルである。１つの態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルはＣ_４－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは単環式であり、３、４、５、６、７、または８員の環である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは単環式であり、３、４、５、または６員の環である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは単環式であり、３または４員の環である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０～２個のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環に０～２個のＮ原子、０～２個のＯ原子、および０～１個のＳ原子を含有している。

【0234】

「結合」または「単結合」という用語は、結合によって連結された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間または２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるとき、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での結合の形成が可能になる。

【0235】

「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、分子に埋め込まれた、または分子に付加された化学物質と認識されることが多い。

【0236】

「任意選択で置換された」または「置換された」という用語は、参照された基がハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）、－Ｎ（アルキル）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（アルキル）_２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基によって任意選択で置換されることを意味する。他のいくつかの実施形態において、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２、－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）_２、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_４フルオロアルコキシ、－ＳＣ_１－Ｃ_４アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、および－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－Ｃ_４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態において、任意選択の置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨＦ_２、および－ＯＣＦ_３から独立して選択される。いくつかの実施形態において、置換された基は、前述の基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態において、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の任意選択の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。

【0237】

いくつかの実施形態において、それぞれの置換されたアルキル、置換されたフルオロアルキル、置換されたヘテロアルキル、置換された炭素環、および置換された複素環は、ハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、単環式の炭素環、単環式の複素環、－ＣＮ、－ＯＲ^２１、－ＣＯ_２Ｒ^２１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^２１）_２、－Ｎ（Ｒ^２１）_２、－ＮＲ^２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－ＳＲ^２１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２２、－ＳＯ_２Ｒ^２２、および－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２１）_２からなる群から独立して選択された１つ以上のＲｓ基によって置換され、Ｒ^２１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから選択され、または、２つのＲ^２１基は、それらが結合するＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、Ｒ^２２はそれぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６フルオロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル、フェニル、ベンジル、５員のヘテロアリール、および６員のヘテロアリールから選択される。

【0238】

本明細書で使用されるように、製剤、組成物、または成分に対して「許容可能な」という用語は、処置されている対象の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。

【0239】

本明細書で使用されるような「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」という用語は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含んで、標的の活性を変更するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。

【0240】

本明細書で使用されるような「モジュレーター」という用語は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態において、モジュレーターはアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、モジュレーターは阻害剤である。

【0241】

本明細書で使用されるように、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。

【0242】

「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含することを意味しており、同じもしくは異なる投与経路によって、または同じもしくは異なる時間に、治療剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。

【0243】

「有効量」または「治療有効量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および／または緩和、もしくは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して任意選択で決定される。

【0244】

「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、本明細書で使用されるように、効力または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加または延長させることを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、「増強する」という用語は、効力または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増加または延長させる能力を指す。本明細書で使用されるような「増強有効量」は、望ましい系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。

【0245】

本明細書で使用されるような「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」という用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定したおよび固定していない組み合わせを含む生成物を意味する。「固定した組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。「固定していない組み合わせ」という用語は、有効成分、例えば、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、具体的な干渉する時間制限なしで、同時に、同時発生的に、または連続して、別々の実体として患者に投与され、ここで、そのような投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。

【0246】

「製品」および「キット」という用語は、同義語として使用される。

【0247】

「対象」または「患者」という用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバー、ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、ならびに他の類人猿およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。

【0248】

「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、本明細書で使用されるように、疾患もしくは疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、もしくは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患もしくは疾病を阻害すること、例えば、疾患もしくは疾病の進行もしくは悪化を抑えること、疾患もしくは疾病を軽減すること、疾患もしくは疾病の退行を引き起こすこと、疾患もしくは疾病によって引き起こされた二次的な状態を軽減すること、または疾患もしくは疾病の症状を予防的におよび／もしくは治療的に止めることを含む。

【0249】

医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような複素環式のＬｐｘＣ阻害化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載される複素環式のＬｐｘＣ阻害化合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ． Ｍａｃｋ Ｐｕｂ． Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような選択された投与経路および標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書では薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。

【0250】

本明細書では、１つ以上の薬学的に許容可能な担体とともに、本明細書に記載される少なくとも１つの複素環式のＬｐｘＣ阻害化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくはＮ－オキシドを含む、医薬組成物が提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち、対象または患者）に対して有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。

【0251】

いくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0252】

特定の実施形態において、式（Ｉ）によって記載されるような複素環式のＬｐｘＣ阻害化合物は、例えば、合成方法の工程の１つ以上で生成される未反応の中間体または合成副産物などの他の有機小分子の約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満を含有しているという点で、ほぼ純粋である。

【0253】

適切な経口剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、または硬ゼラチンもしくは軟ゼラチン、メチルセルロース、または消化管で容易に溶解する別の適切な材料のカプセル剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な無毒の固体担体が使用される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照）。

【0254】

本明細書に記載されるような少なくとも１つの複素環式のＬｐｘＣ阻害化合物を含む組成物の用量は、患者の状態、すなわち、疾患のステージ、一般的な健康状態、年齢、および他の因子に依存して異なる。

【0255】

医薬組成物は、治療（または予防）される疾患に適切な様式で投与される。適切な用量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、有効成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般的に、適切な投与と処置の処置レジメンは、治療的および／もしくは予防的な利点（例えば、臨床転帰の改善）または症状の重症度の低下をもたらすのに十分な量の組成物を提供する。最適な用量は一般に実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適な用量は患者の体型、体重、または血液量によって変わる。

【0256】

経口用量は典型的には、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲であり、１日当たり１～４回またはそれ以上の回数である。

【0257】

併用療法
特定の例では、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。

【0258】

１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療的利点しか有していないが、別の治療剤と組み合わせると、患者への全体的な治療的利点が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態において、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。

【0259】

１つの特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療剤と同時投与され、ここで、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調整し、それによって、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な効果を提供する。

【0260】

どんな場合でも、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な効果は、単に２つの治療剤の相加的なものであるか、または患者は相乗的な効果を経験する。

【0261】

本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、使用される共薬の種類、使用される特定の薬物、処置されている疾患または疾病などによって変わる。追加の実施形態において、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続して投与される。

【0262】

併用療法では、複数の治療剤（その１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、または同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。

【0263】

併用療法とともに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、疾患または疾病の発症の前、最中、または後に投与され、化合物を含有している組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、かつ、疾患または疾病にかかる傾向のある対象に継続的に投与される。別の実施形態において、化合物および組成物は、症状の発症の間に、またはその後にできるだけ早く対象に投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたまたは疑われた後に実行可能となってすぐに、かつ、疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態において、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各対象の具体的なニーズに合わせて調整される。

【0264】

他の実施形態および使用は、本開示に照らして当業者には明らかとなるであろう。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。

【実施例】

【0265】

上で使用されたように、および、本発明の記載全体にわたって、別段の定めのない限り、以下の略語は次の意味を有すると理解されるものとする。
略語：
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル、
ａｑ：水性、
ＢｏｃまたはＢＯＣ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、
ＤＣＭ：ジクロロメタン、
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル、
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、
ＤＭＰ：デス－マーチンペルヨージナン、
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド、
Ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ：当量、
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、
ｇ：グラム、
ｈまたはｈｒ（ｓ）：時間、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＬＣ－ＭＳ、ＬＣ ＭＳ、またはＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析、
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
Ｍ：モル、
ＭｅＯＨ：メタノール、
ｍｇ：ミリグラム、
ｍｉｎ：分、
ｍＬ：ミリリットル、
ｍｍｏｌ：ミリモル、
ＭｓＣｌ：メタンスルホニル（メシル）塩化物、
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、
Ｎ：正常、
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド、
ＮＭＲ：核磁気共鳴、
Ｐｅｔ ｅｔｈｅｒ：石油エーテル、
ＰＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、
ｐ－ＴＳＡ：パラ－トルエンスルホン酸、
ｒｔ：室温、
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー、
ＴＥＡ：トリエチルアミン（またはＥｔ_３Ｎ）、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン、
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー、
ＴｓＣｌ：パラ－トルエンスルホニル（トシル）塩化物。

【0266】

以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。

【0267】

Ｉ．化学合成
別段の定めのない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に感度の高い合成変換に使用した。収量は最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化したものではない。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐｍ（δ）で与えられ、結合定数Ｊはヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを参照ピークとして使用した。

【0268】

実施例１：２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ－５）の調製

【0269】

【化29】

【0270】

工程１：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．４０８ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５６６ｍＬ、１１ｖ／ｗ）中のエチル（Ｓ）－（－）－ラクテート（Ｉｎｔ－１、５０ｇ、０．４２３２ｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４６．２ｇ、０．５４９ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４時間室温で撹拌した。ＴＬＣによってモニタリングした反応完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和したＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。層を分離させ、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、ジアステレオマーの混合物として無色の液体としての純粋なＩｎｔ－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲデータはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，８１５４．で報告されたものに従った。収量：８０ｇ、９３％。

【0271】

工程２：ＭｅＯＨ（７５０ｍＬ、１５ｖ／ｗ）中のＩｎｔ－２（５０ｇ、０．２４７２ｍｏｌ）の０℃に冷やした溶液に、ＮａＢＨ_４（３７．４０ｇ、０．９８８ｍｏｌ、４当量）を１時間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を３時間かけて室温まで温めた。ＴＬＣによってモニタリングした反応完了後、反応混合物を飽和したＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。層を分離させ、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（６０～１２０メッシュ、３０～５０％ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルで溶出）によって精製することで、純粋なＩｎｔ－３を無色の液体として得た。収量：２５ｇ、６３％。

【0272】

工程３：ＤＣＭ（８００ｍＬ、２０ｖ／ｗ）中のＩｎｔ－３（４０ｇ、０．２４９６ｍｏｌ）の０℃に冷やした溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（１５８．８ｇ、０．３７４４ｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ添加した。反応混合物を３時間かけて室温まで温めた。ＴＬＣによってモニタリングした反応完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、床をＤＣＭ（１０００ｍＬ）でさらに洗浄した。濾液を飽和したＮａＨＣＯ_３溶液、その後、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、３０℃で減圧下で濃縮した。一部の白色固形物が粗製生成物中に観察された。この不純物を除去するために、粗製生成物をジエチルエーテルに溶解し、１０％ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗塊を得た。白色固形物の形成がさらに観察されたため、粗塊をジエチルエーテル（５００ｍＬ）に溶解し、セライト床で濾過し、ジエチルエーテル（７５０ｍＬ）で洗浄することで、不要な不純物を完全に除去した。濾液を減圧下で３０℃で濃縮して、Ｉｎｔ－４をジアステレオマーの混合物として無色液体として得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。^１Ｈ ＮＭＲは、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，１１０３において報告されたすべての特徴的な共鳴を示した。収量：３９ｇ、９８％。

【0273】

工程４：ＭｅＯＨ（３９０ｍＬ、１０ｖ／ｗ）中のＩｎｔ－４（３９ｇ、２４６．５ｍｏｌ）の溶液に、グリオキサール（水中４０％、９７．５ｍＬ、２．５ｖ／ｗ）を添加した。１０℃に冷却した上記混合物に、２８％のアンモニア水溶液（１２０ｍＬ、３ｖ／ｗ）を添加した。氷浴槽を除去し、反応混合物の温度を４時間室温にした。ＴＬＣおよびＬＣ－ＭＳによってモニタリングした反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ６０～１２０メッシュ、石油エーテル中８０～１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することで、２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ－５）をジアステレオマーの混合物としてオフホワイトの固形物として得た。ＤＭＳＯ－ｄ６に記録した^１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳは、構造を支持するものであった。ＣＤＣｌ_３で記録された^１Ｈ ＮＭＲ値については、ＷＯ２０１８２１６８２２Ａ１を参照されたい。収量：２７ｇ、５６％。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１６Ｎ_２Ｏ_２の計算値１９６．２５、実測値１９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0274】

実施例２：１－（３－（４－ヨードフェニル）プロプ）－２－イン－１－イル）－２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール（Ｉｎｔ－９）の調製

【0275】

【化30】

【0276】

工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，４－ジヨードベンゼン（Ｉｎｔ－６）（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、プロパルギルアルコール（０．２６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｃｕｌ（５モル％）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５モル％）を添加した。反応物を５０℃で加熱した。２等量のプロパルギルアルコール（０．２６ｍｌ×２、３ｍｍｏｌ）を次の９０分間にわたって添加し、４５分間にわたるインターバルをおいて、さらに２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインでさらに洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮することで、粗製混合物を得た。化合物を、酢酸エチル中のヘキサンで溶出させることで、シリカゲルカラムでさらに精製して、所望の化合物Ｉｎｔ－７を約５２％の収率で得た。

【0277】

工程２：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－７（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この冷却した溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８．１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（７．６ｍｍｏｌ）を添加し、２時間０℃で撹拌した。出発物質が消費された後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、冷却した飽和ＮａＨＣＯ_３溶液に注ぐことによってクエンチし、ＤＣＭで２回抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物Ｉｎｔ－８を得た。化合物を、酢酸エチル中のヘキサンで溶出させることで、シリカゲルカラムで精製して、所望のＩｎｔ－８（２．０１ｇ、８４％）を濃い油として得た。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_９Ｈ_８Ｂｒｌの計算値は３２２．９７であり、イオン化されていない。

【0278】

工程３：アセトニトリル（５ｍＬ）中のＩｎｔ－５（１ｇ、５．１ｍｍｏｌ、パートＩＩを参照）の溶液を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１０ｍｍｏｌ）のスラリーに添加し、反応混合物を７０℃に３０分間加熱した。予熱した反応混合物に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＩｎｔ－８（１．６４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、加熱を８０℃で３時間続けた。出発材料が消費された後、反応混合物を室温に冷却して、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。組み合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＤＣＭ中１～２％メタノールで溶出することによりシリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物Ｉｎｔ－９（１．３５ｇ、７８％）を得た。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_２３ＩＮ_２Ｏ_２の計算値は４３８．３１、実測値：４３９．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0279】

実施例３：（２Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－２－（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－オール）（Ｉｎｔ－１５）の調製

【0280】

【化31】

【0281】

工程１：乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ－１０（５ｇ、０．０２１８ｍｏｌ）の０℃に冷却した撹拌溶液に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（Ｂｅｓｔｍａｎｎ－Ｏｈｉｒａ試薬、５．０２ｇ、０．０２６１ｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。その後、Ｋ_２ＣＯ_３（６ｇ、０．０４３６ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、０℃で１０分間撹拌した。次いで、氷冷水浴を取り除き、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中１０～１２％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル（６０～１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉｎｔ－１１（３．７９ｇ、７７％）を得た。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１９ＮＯ_３の計算値は２２５．２９であり、イオン化されていない。

【0282】

工程２：乾燥トルエン（４０ｍＬ）中のＩｎｔ－１１（３．７９ｇ、１６．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１－ブロモ－４－ヨードベンゼン（Ｉｎｔ－１２）（５．７１ｇ、２０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．９ｍＬ、４９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で５分間脱気し、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（２３０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１８７ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中１０～１２％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル（６０～１２０メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉｎｔ－１３（５．４ｇ、８４．５％）を得た。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２２ＢｒＮＯ_３の計算値は３８０．２８０、実測値：２８２ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋２］^＋．

【0283】

工程３：乾燥ＤＣＭ（５４ｍＬ）中のＩｎｔ－１３（５．４ｇ、０．０１４２ｍｏｌ）の０℃に冷却した撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１８ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮して、粗製生成物をオフホワイトの固形物Ｉｎｔ－１４（４．２ｇ）として得た。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１１ＢｒＮＯ＋の計算値は２４１．１１、実測値：２４２［遊離塩基についてＭ＋２］．

【0284】

工程４：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－１４（２ｇ、０．００７２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパナール）（Ｉｎｔ－４、４．５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、ＮＨ_４ＯＡｃ（１．１ｇ、０．０１４４ｍｏｌ）、およびグリオキサール（Ｈ_２Ｏ中４０％、１．６ｍＬ、０．０１０８ｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗残渣を得た（ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物は約４６％であり、２－非置換イミダゾールは１９％であった）。粗残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中５０～６０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉｎｔ－１５（７９０ｍｇ、２２．７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２３ＢｒＮ_２Ｏ_２の計算値は４１９．２３０、実測値：４２１［Ｍ＋２Ｈ］^＋．

【0285】

実施例４：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－４－（４－ブロモフェニル）－２－（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタ－３－イン－１－イル）カルバメート）（Ｉｎｔ－２１）の調製

【0286】

【化32】

【0287】

工程１：ＤＣＭ（５５ｍＬ）中のＩｎｔ－１４（５．５ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ－無水物（５．８５ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．３７ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中１５～２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉｎｔ－１６（５．０ｇ、６３．５％）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_１８ＢｒＮＯ_３の計算値は３４０．２２、実測値：２８４．０［Ｍ－５６］^＋および２８６．０ ［Ｍ－５６＋２］^＋

【0288】

工程２：ＴＨＦ（３７ｍＬ）中のＩｎｔ－１６（５．０ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フタルアミド（２．３７８ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．７１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。この反応混合物にＤＩＡＤ（５．８ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、撹拌を１時間続けた。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製Ｉｎｔ－１７（６．９ｇ（粗製））を得て、これをいかなる精製も行わずに次の工程に使用した。試料はＰＰＨ_３Ｏによる汚染を示した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２１ＢｒＮ_２Ｏ_４の計算値は４６９．３４、実測値：４１３．０ ［Ｍ－５６］^＋．

【0289】

工程３：ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のＩｎｔ－１７（６．９ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３６．８ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣで追跡した。反応の完了後、形成された固形物を真空下で濾過し、ヘキサンで洗浄して、Ｉｎｔ－１８（４．５ｇ、７５％）を白色固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：アンモニウムイオンについてＣ_１８Ｈ_１４ＢｒＮ_２Ｏ_２の計算値は３６９、実測値：３６９．０［Ｍ］^＋および３７１．０［Ｍ＋２］^＋．

【0290】

工程４：ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中のＩｎｔ－１８（４．５ｇ、１１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸アンモニウム（１．７１０ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０分間撹拌した。この反応混合物に（２Ｓ）－２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパナール（７．０２ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分間継続した。最後に、グリオキサール（４０％水溶液、１．９１６ｍＬ、１６．６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を２時間８０℃で加熱した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣に水（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２３０～４００メッシュサイズ、ヘキサン中８０～９０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、ベースライン分離なしにＬＣプロファイルに見られるジアステレオ異性体の混合物として、淡黄色のガム状（ｇｕｍｍｙ）固形物としてＩｎｔ－１９（２．８ｇ、４６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_２８Ｈ_２６ＢｒＮ_３Ｏ_４の計算値は５４８．４４、実測値：５４８．０［Ｍ］^＋，５５０．０［Ｍ＋２］^＋．

【0291】

工程５：ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中のＩｎｔ－１９（２．８ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でメチルアミン（水中４０％、３．７１ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）を添加した。圧力管を密封し、８５℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することで、Ｉｎｔ－２０（２．０ｇ，９４％）を淡黄色液体として得た。粗製物を精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏ_２の計算値は４１８．３４、実測値：４１８．２［Ｍ］^＋および４２０．２［Ｍ＋２］^＋．

【0292】

工程６：ＤＣＭ（２７ｍＬ）中のＩｎｔ－２０（２．４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．３４７ｍＬ、１７．２１ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ－無水物（１．５９８ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２３０～４００メッシュサイズ、ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉｎｔ－２１（１．０ｇ、３２％）を褐色のガム状固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_２５Ｈ_３２ＢｒＮ_３Ｏ_４の計算値は５１８．４５、実測値：５１８．０［Ｍ］^＋， ５２０．０［Ｍ＋２］^＋．

【0293】

実施例５：（３Ｓ）－５－（４－ブロモフェニル）－３－（２－（（１Ｓ）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ペンタ－４－イン－１－オール）（Ｉｎｔ－１０９ａ）の調製

【0294】

【化33】

【0295】

工程１：アセトニトリル：水（１：１、５００ｍＬ）中のＤ－ホモセリン（Ｉｎｔ－１００、２５．０ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＯＨ（１０．０７ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物にＢｏｃ－無水物（１０．０７ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン（２００ｍＬ）と共沸させて、Ｉｎｔ－１０１をオフホワイトのガム状固形物として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。収量＝５０．０ｇ（粗製生成物重量）。

【0296】

工程２：ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＩｎｔ－１０１（５０．０ｇ、２０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（２５．９ｍＬ、４１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３時間２５℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮することで、Ｉｎｔ－１０２をオフホワイトのガム状固形物として得た。^１Ｈ ＮＭＲはＤＭＦの存在を示した。これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収量＝４９．０ｇ（粗製生成物重量）。

【0297】

工程３：ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のＩｎｔ－１０２（４８．０ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でイミダゾール（２８．０ｇ、４１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（４６．５ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷水（２００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ １００～２００メッシュ、石油エーテル中５～７％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、淡黄色液体としてＩｎｔ－１０３を得た。収量＝４７．０ｇ（８９％）

【0298】

工程４：乾燥トルエン（２００ｍＬ）中のＩｎｔ－１０３（２０．０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１．２Ｍ、７１．９ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。－７８℃で２時間撹拌した後、反応物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。１５分間撹拌した後、これに５０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（１５０ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製生成物Ｉｎｔ－１０４を無色の液体として得た。粗物質をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収量＝１３．８ｇ（７６％）。

【0299】

工程５：ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）中のＩｎｔ－１０４（１３．８ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸カリウム（１２．０１ｇ、８７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、０℃でＢｅｓｔｍａｎｎ Ｏｈｉｒａ試薬（１１．９２ｍＬ、１５．２６ｇ、７９．４２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、氷浴を除去し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応をＴＬＣで追跡した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ２３０～４００メッシュ、石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉｎｔ－１０５を淡黄色液体として得た。収量＝９．６ｇ（７０％）。

【0300】

工程６：トルエン（１００ｍＬ）中のＩｎｔ－１０５（９．５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４－ブロモ－１－ヨードベンゼン（７、１０．２９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．６７ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．３４６ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、窒素で１５分間脱気した。この反応混合物に、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４２５ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ＴＬＣ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ９５：５）によりモニタリングした反応は、出発物質の完全な消費を示した。水（２００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉｎｔ－１０６を褐色液体として２つのエピマーの６０：４０混合物として得た。収量＝１１．０３ｇ（７７％）（ＳＦＣ前、エピマーの混合物）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_３４ＢｒＮＯ_３Ｓｉの計算値４６８．５０７、実測値：４１２．０［Ｍ－５６］^＋および４１４．０［Ｍ－５６＋２］^＋．

【0301】

異性体（１１．０３ｇ）をＳＦＣによって分離して、１０６ａ（異性体１）および１０６ｂ（異性体２）を得た。Ｉｎｔ－１０６ａ：異性体１：３．０ｇ、未知の立体化学を有する単一のエナンチオマー。Ｉｎｔ－１０６ｂ：異性体２：６．９ｇ、未知の立体化学を有する単一のエナンチオマー。独立して、両方の異性体（Ｉｎｔ－１０６ａおよびＩｎｔ－１０６ｂ）を次の工程に使用した。

【0302】

工程７：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－１０６ａ（３．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１１．２ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を６時間２５℃で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、形成された固形物を真空下で濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物としてＩｎｔ－１０７ａを得た。収量＝１．７ｇ（８５％）。ＬＣ－ＭＳ：アンモニウム塩Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＮＯ＋の計算値は２５４．２４、実測値：２５４．０［Ｍ］^＋および２５６［Ｍ＋２］^＋．

【0303】

工程８：ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中のＩｎｔ－１０７ａ（１．７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸アンモニウム（０．９０２ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。この反応混合物に、Ｉｎｔ－１０８（３．７０ｇ、２３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間の撹拌後、グリオキサール（水中の４０％、１．０ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を２時間８０℃で加熱した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を氷冷水（５０ｍＬ）で、その後、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ２３０～４００メッシュ、ＤＣＭ中５％メタノール）により精製して、Ｉｎｔ－１０９ａを黄色ガム（ｇｕｍ）として得た。収量＝１．５ｇ（５８％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２５ＢｒＮ_２Ｏ_３の計算値４３３．３５、実測値：４３３．０［Ｍ］^＋および４３５．０［Ｍ＋２］^＋．

【0304】

実施例６：４－（（４－ブロモフェノキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（Ｉｎｔ－２５ａ）の調製

【0305】

【化34】

【0306】

工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１，２－Ｏ－イソプロピリデングリセロール）（Ｉｎｔ－２２ａ、１．０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．１６ｍＬ、２２．７０ｍｍｏｌ）、塩化トシル（１．８７５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（９２ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ２３０～４００メッシュ、石油エーテル中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉｎｔ－２３ａを白色固形物として得た。収量：１．５ｇ（６８％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１８Ｏ_５Ｓの計算値は２８６．３４、実測値：２８７．１［Ｍ＋１］^＋．

【0307】

工程２：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－２３ａ（３８４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５６９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を２５℃で窒素雰囲気下で添加し、２０分間撹拌した。この反応混合物にＩｎｔ－２４（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物（６００ｍｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ２３０～４００メッシュ、石油エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－２５ａを得た。収量：２５０ｍｇ（２９％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_２７ＢＯ_５の計算値３３４．２１、実測値：３３５．２［Ｍ＋１］^＋（ＬＣＭＳにより６４％）．

【0308】

同様の戦略を実施して、適切なキラル出発物質から（Ｒ）および（Ｓ）異性体誘導体を合成し、Ｉｎｔ－２５ｂおよびＩｎｔ－２５ｃを得た。

【0309】

実施例７：５－（（４－ブロモフェノキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン（Ｉｎｔ－２８）の調製

【0310】

【化35】

【0311】

工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メタノール（Ｉｎｔ－２６）（５．０ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（９．５３ｍＬ、６８．４ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（７．１７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１６時間撹拌した後、ＴＬＣで追跡した反応混合物は、出発物質の完全な消費を示した。反応を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２３０～４００メッシュ、ヘキサン中８～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、淡黄色液体としてＩｎｔ－２７を得た。収量：８．０ｇ（７８％）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_２０Ｏ_５Ｓの計算値３００．３７、実測値：３０１．２［Ｍ＋１］^＋．

【0312】

工程２：ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のＩｎｔ－２７（８．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（８．１ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）および４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－２４）（５．０７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。その後、反応混合物を６０℃で５時間加熱した。反応をＴＬＣで追跡し、出発物質の完全な消費を示した。水（１００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２３０～４００メッシュ、ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－２８を得た。収量：５．０ｇ（６２％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１７ＢｒＯ_３の計算値３０１．１８、実測値：３０１．２［Ｍ］^＋および３０３．２［Ｍ＋２］^＋．

【0313】

実施例８：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（（４－ブロモフェニル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（Ｉｎｔ－３１ａ）の調製

【0314】

【化36】

【0315】

工程１：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＩｎｔ－２９ａ（２．５ｇ、０．０１０８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣＢｒ_４（３．９５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を添加し、６時間撹拌した。６時間後、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）、その後、飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。７８％の収率で黄色油として粗製混合物を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程に使用した。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_２０ＢｒＮＯ_３の計算値２９４．１９、実測値：観察されなかった。

【0316】

工程２：乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＩｎｔ－３０ａ（０．００６４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（０．００９７ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－２４）（０．００８４ｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、反応混合物にゆっくりと添加し、０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中６～１０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、生成物Ｉｎｔ－３１ａを得た。収量：１．４９ｇ（５７．３２％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２４ＢｒＮＯ_４の計算値３８６．２、実測値：観察されなかった。

【0317】

同様の戦略を実施して、適切なキラル出発物質から（Ｒ）および（Ｓ）異性体誘導体を合成し、Ｉｎｔ－３１ｂおよびＩｎｔ－３１ｃを得た。

【0318】

実施例９：ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（４－ヨードフェノキシ）シクロプロピル）カルバメート（Ｉｎｔ－３７ａ）の調製

【0319】

【化37】

【0320】

工程１：水（２００ｍＬ）中の４－ヨードフェノール（Ｉｎｔ－３２、３８ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（１４．５ｇ、３６２ｍｍｏｌ）およびジブロモエタン（１６２．２ｇ、８６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃に一晩加熱した。反応の完了後、反応塊をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中の酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル（６０～１２０メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製することで、純粋な生成物Ｉｎｔ－３３をオフホワイト固形物として得た。収量：５３ｇ（９４％）。

【0321】

工程２：ＴＨＦ（６７０ｍＬ）中のＩｎｔ－３３（６７ｇ、２０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３４．４ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応塊を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中の酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル（６０～１２０メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製することで、純粋な生成物Ｉｎｔ－３４を無色の液体として得た。収量：４９ｇ（９７％）。

【0322】

工程３：ＤＣＭ（２００ｍＬ）および銅（ＩＩ）アセチルアセトネート（２．１２ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）中のＩｎｔ－３４（２０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジアゾ酢酸エチル（５０．２７ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を、シリンジポンプを通して、０℃で０．２ｍＬ／分の速度で添加した。添加の完了後、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、ＤＣＭを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解し、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中２～５％の酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル（２３０～４００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製することで、Ｉｎｔ－３５ａ（トランス、非極性）およびＩｎｔ－３５ｂ（シス、極性）を液体として得た。収量：化合物Ｉｎｔ－３５ａ－１１．７ｇ（２２％）および化合物Ｉｎｔ－３５ｂ－２８ｇ（ジアゾ酢酸エチルで汚染）。

【0323】

工程４：水（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＩｎｔ－３５ａ（３８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２２．８ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ２）で洗浄し、希塩酸で水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬｘ２）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物Ｉｎｔ－３６ａをそれ以上精製することなく使用した。収量：３０ｇ（８８％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_９ＩＯ_３のｍ／ｚ計算値は３０４．０８、実測値：３０２．９［Ｍ－Ｈ］＋．

【0324】

工程５：乾燥ｔ－ＢｕＯＨ（３００ｍＬ）中のＩｎｔ－３６ａ（３０ｇ、９８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１５．１ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（２９．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３および水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を、石油エーテル中５～６％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル（６０～１２０メッシュおよび２３０～４００メッシュの比が１：１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製することで、純粋な生成物Ｉｎｔ－３７ａをオフホワイト固形物として得た。収量：２６．６ｇ（７０％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１８ＩＮＯ_３についてｍ／ｚ計算値３７５．２１、実測値：２７６［Ｍ－１００＋Ｈ］^＋。

【0325】

同様の戦略を実施して、Ｉｎｔ－３７ｂからシス誘導体Ｉｎｔ－３５ｂを調製した。

【0326】

実施例１０：（トランス）－４－（４－ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン－３－オール（Ｉｎｔ－３９）の調製

【0327】

【化38】

【0328】

工程１：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－２４）（４ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｉｎｔ－３８、１．９８ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１．３ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．０５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を石油エーテルで粉砕し、乾燥させることでＩｎｔ－３９を得た。収量：５ｇ（８４％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１１ＢｒＯ_３の計算値２５９．１０、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。トランス異性体およびシス異性体を分離させることで、それぞれＩｎｔ－３９ａおよびＩｎｔ－３９ｂを得た。

【0329】

実施例１１：ｔｅｒｔ－ブチル（（トランス）－４－（４－ブロモフェノキシ）テトラヒドロフラン－３－イル）カルバメート（Ｉｎｔ－４５）の調製

【0330】

【化39】

【0331】

工程１：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－２４）（４ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３，６－ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（Ｉｎｔ－４０、１．９８ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１．３ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）、およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．０５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を石油エーテルで粉砕し、乾燥させることでＩｎｔ－４１を得た。収量：５ｇ（８４％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１１ＢｒＯ_３の計算値２５９．１０、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。

【0332】

工程２：ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＩｎｔ－１（０．６００ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．５ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０．２ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応塊をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、次いで水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗メシレートＩｎｔ－４２をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。収量：０．７５ｇ（粗製）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＯ_５Ｓの計算値は３３７．１８、実測値：質量はイオン化されなかった。

【0333】

工程３：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメシレート（Ｉｎｔ－４２、０．７５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．４３３ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。反応の完了後、反応塊を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物Ｉｎｔ－４３をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。収量：０．６００ｇ（粗製）。

【0334】

工程４：ＴＨＦ（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）中のＩｎｔ－４３（０．６００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ_３（０．６６３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１．５ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１０％ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製生成物Ｉｎｔ－４４を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。収量：０．２２ｇ（４０％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮＯ_２の計算値２５８．１２、実測値：２５８［Ｍ］および２６０．０［Ｍ＋２］^＋．

【0335】

工程５：乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＩｎｔ－４４（０．２２０ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（０．３ｍＬ、１．２７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物Ｉｎｔ－４５を得て、これをそれ以上精製することなく次の工程で使用した。収量：０．２５０ｇ（粗製）。

【0336】

実施例１２：（Ｒ）－１－（４－ブロモフェノキシ）－３－メトキシプロパン－２－オール（Ｉｎｔ－４７）の調製

【0337】

【化40】

【0338】

工程１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－２４、１０．０ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（９．５９ｇ、６９．４０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－グリシジルトシレート（１３．１９ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８時間６０℃で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングし、反応の完了後、それを室温に冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中２０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉｎｔ－４６（１０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、７６％の収率）を無色の油として得た。収量＝１０．０ｇ（７６％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_９Ｈ_９ＢｒＯ_２についての計算値２２９．０７、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。

【0339】

工程２：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＩｎｔ－４６（１０．０ｇ、４３．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ（４８．９ｍＬ、２１４．００ｍｍｏｌ）中の２５％のナトリウムメトキシドを２５℃で添加し、反応混合物を１６時間８０℃で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、それを室温に冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、Ｉｎｔ－４７を無色の液体として得た。収量：１０．０ｇ（８８％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１３ＢｒＯ_３の計算値２６１．１２、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。

【0340】

実施例１３：（Ｒ）－１－（４－ブロモフェノキシ）－３－メトキシプロパン－２－オール（Ｉｎｔ－５１）の調製

【0341】

【化41】

【0342】

工程１：ＤＣＭ（１３５ｍＬ）中のＩｎｔ－４７（９．０ｇ、３４．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（９．６２ｍＬ、６８．９０ｍｍｏｌ）および塩化メシル（３．２０ｍＬ、４１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニタリングした。反応の完了後、反応混合物を、水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、Ｉｎｔ－４８を無色の液体として得た。粗物質をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収量：９．０ｇ（７７％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＯ_５Ｓの計算値３３９．２０、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。

【0343】

工程２：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－４８（３．０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジドナトリウム（２．９ｇ、４４．２０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。完了後、反応を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、Ｉｎｔ－４９を無色の液体として得た。粗製生成物６をそれ以上精製することなく次の工程に使用した。収量：２．５０ｇ（９９％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１２ＢｒＮ_３Ｏ_２の計算値２８６．１３、実測値：２５８（Ｍ－Ｎ_２）^＋および２６０（Ｍ－Ｎ_２＋２）^＋および１８０（Ｍ－Ｎ_２－Ｂｒ）^＋．工程２の合計で３つのバッチを行った。組み合わせた生成物を次の工程に使用した。

【0344】

工程３：ＴＨＦ（７５ｍＬ）および水（３７．５ｍＬ）中のＩｎｔ－４９（７．５０ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（８．２５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２４時間、２５℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を１．５ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。水層を１０％のＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）中の１０％のＭｅＯＨで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｉｎｔ－５０を得た。粗製生成物をそれ以上精製することなく次の工程に取り入れた。収量：５ｇ（７３％）。

【0345】

工程４：ＤＣＭ（７５ｍＬ）中のＩｎｔ－５０（５．０ｇ、１９．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（８．０４ｍＬ、５５７．７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ－無水物（６．６２ｍＬ、２８．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、Ｉｎｔ－５１を淡黄色液体として得た。粗製生成物をそれ以上精製することなく次の工程で使用した。収量：６．５０ｇ（７８％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_２２ＢｒＮＯ_４の計算値３６０．２５、実測値：２６０．２［Ｍ－Ｂｏｃ］^＋および２６２．２［Ｍ－Ｂｏｃ＋２］^＋．

【0346】

実施例１４：６－（４－ブロモフェノキシ）－２，２，３，３，１０，１０，１１，１１－オクタメチル－４，９－ジオキサ－３，１０－ジシラドデカン（Ｉｎｔ－５４）の調製

【0347】

【化42】

【0348】

工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－２４）（２．０ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５．６５ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。この反応混合物に、α－ブロモ－γ－ブチロラクトン（２．６７ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。氷冷水（１００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ２３０～４００メッシュサイズ、石油エーテル中１５～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉｎｔ－５２を白色固形物として得た。収量＝２．１ｇ（７１％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_９ＢｒＯ_３の計算値２５７．０８、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。

【0349】

工程２：ＴＨＦ：ＭｅＯＨの混合物（１：１、４０ｍＬ）中のＩｎｔ－５２（２．１ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３０９ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で少量ずつ０℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣで追跡し、出発物質の完全な消費を示した。反応を氷水（２０ｍＬ）の添加でクエンチし、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２３０～４００メッシュ、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、淡黄色液体としてＩｎｔ－５３を得た。収量＝２．０ｇ（９４％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１３ＢｒＯ_３の計算値２６１．１２、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。

【0350】

工程３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－５３（２．０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（１．５６ｇ、２２．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．１９ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、およびＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（２．８９ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応物を１６時間２５℃で撹拌した。反応をＴＬＣで追跡し、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を冷水（２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ １００～２００メッシュサイズ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－５４を黄色の液体として得た。収量＝２．８ｇ（７５％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_４１ＢｒＯ_３Ｓｉ_２の計算値４８９．６４、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。

【0351】

実施例１５：５－（４－ブロモフェノキシ）ペンタン－１，４－ジオール（Ｉｎｔ－５７）の調製

【0352】

【化43】

【0353】

工程１：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－２４）（１１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１７．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、５分間撹拌した。この反応混合物に、５－（ブロモメチル）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１６．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２４時間２５℃で撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。氷冷水（１００ｍＬ）を添加することにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ２３０～４００メッシュサイズ、石油エーテル中１５～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉｎｔ－５５を白色固形物として得た。収率＝６５％。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１１ＢｒＯ_３の計算値２７１．１１、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。

【0354】

工程２：メタノール（５０ｍＬ）中のＩｎｔ－５５（１６．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（７ｍＬ）を添加し、６０℃で２時間加熱した。反応物を真空下で濃縮する。反応混合物を冷却し、氷冷水に注意深く注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ２３０～４００メッシュサイズ、石油エーテル中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉｎｔ－５６を白色固形物として得た。収率＝５６％。

【0355】

工程３：ＴＨＦ：ＭｅＯＨの混合物（８：２、４０ｍＬ）中のＩｎｔ－５６（７．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素リチウム（７．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で少量ずつ０℃で添加した。得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応をＴＬＣで追跡し、出発物質の完全な消費を示した。反応を氷水（２０ｍＬ）の添加でクエンチし、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、２３０～４００メッシュ、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、淡黄色液体としてＩｎｔ－５７を得た。収率＝８２％。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１５ＢｒＯ_３の計算値２７５．１４、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。

【0356】

実施例１６：４－（４－ブロモフェニル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（Ｉｎｔ－５９）の調製

【0357】

【化44】

【0358】

１－（４－ブロモフェニル）－１，２－エタンジオール（Ｉｎｔ－５８）（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１５ｍＬの２，２－ジメトキシプロパンに溶解した。触媒量のｐ－トルエンスルホン酸を添加し、溶液を５０℃で１８時間撹拌した。５０ｍＬのトルエンを添加した後、得られた混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で洗浄した。有機相を回収し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を完全に除去した。この手順によりＩｎｔ－５９化合物を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。黄色油、収量５２１ｍｇ。収率＝８８％。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１３ＢｒＯ_２の計算値２５７．１２、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。

【0359】

実施例１７：２－（３－（４－ブロモフェニル）アゼチジン－１－イル）－２－オキソエチルアセテート（Ｉｎｔ－６１）の調製

【0360】

【化45】

【0361】

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＩｎｔ－６０（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．７００ｍｌ、２．５当量）を添加し、その後、アセトキシアセチルクロリド（０．３２８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、４５分間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を３ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮乾固した。粗製のＩｎｔ－６１を（９５％）の収率の黄色油として単離させ、それ以上精製することなく次に取り入れた。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１４ＢｒＮＯ_３の計算値３１２．０、実測値：いかなるイオン化も観察されなかった。

【0362】

実施例１８：Ｎ－（（トランス）－３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル）メタンスルホンアミド（Ｉｎｔ－６３）およびＮ－（（１ｒ，３ｒ）－３－（４－ブロモフェニル）シクロブチル）－２－シアノアセトアミド）（Ｉｎｔ－１１０）の調製

【0363】

【化46】

【0364】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＩｎｔ－６２（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、その後、メチルスルホニルクロリド（０．２６０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、４５分間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を３ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮乾固した。粗製のＩｎｔ－６３を収率（９０％）の黄色油として得て、これをそれ以上精製することなく次に取り入れた。

【0365】

ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＩｎｔ－６２（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、その後、２－シアノアセチルクロリド（０．３００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、４５分間撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。反応混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を３ＭのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮乾固した。粗製のＩｎｔ－１１０を収率（９０％）の黄色油として得て、これをそれ以上精製することなく次に取り入れた。

【0366】

実施例１９：４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－（（（３Ｒ，４Ｓ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｉｎｔ－１１８）の調製

【0367】

【化47】

【0368】

工程１：ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２４５ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下－４５℃で（Ｓ）－４－ヒドロキシジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（Ｉｎｔ－１１１、１０ｇ、９８ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（２９．４ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、その後、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（２８．６ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を－４５℃で添加した。同じ温度で４５分間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。これをＥｔＯＡｃ（４００ｍｌ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ １００～２００メッシュ、ヘキサン中４５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－１１２をオフホワイトの固形物として得た。収量：１５ｇ（５６％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１１Ｈ_１１ＢｒＯ_３の計算値２７１．１１、実測値：２７１．０［Ｍ］^＋および２７３．０［Ｍ＋２］^＋絶対立体化学の割り当ては米国特許第６，２６８，５１５号に基づく。

【0369】

工程２：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＩｎｔ－１１２（１５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イミダゾール（７．５３ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＤＰＳ－Ｃｌ（２１．３２ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。反応を水（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ １００～２００メッシュ、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－１１３を無色の液体として得た。ＵＰＬＣは６８％の純度を示した。生成物を次の工程に取り入れた。収量：３５ｇ（８４％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_２９ＢｒＯ_３Ｓｉの計算値５０９．５１、実測値：５２６［Ｍ＋ＯＨ］^＋および５２８［Ｍ＋ＯＨ＋２］^＋，５０９．１［Ｍ］^＋および５１１．１［Ｍ＋２］^＋．

【0370】

工程３：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＩｎｔ－１１３（３５ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中１．２Ｍ、４８．７ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で－７８℃で添加した。得られた反応混合物を－７８℃で３時間撹拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ溶液（３５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（８００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ １００～２００メッシュ、ヘキサン中１８％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－１１４を無色のガムとして得た。収量：１７ｇ。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_２７Ｈ_３１ＢｒＯ_３Ｓｉの計算値５１１．５３、実測値：５１０．９［Ｍ］^－。

【0371】

工程４：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＩｎｔ－１１４（１７ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２６．８ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物に、０℃でトリエチルシラン（５．１２ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ １００～２００メッシュ、ヘキサン中１１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉｎｔ－１１５を無色の液体として得た。収量：１０．１ｇ（６１％）。

【0372】

工程５：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩｎｔ－１１５（１０．１ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３０．６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を１時間２５℃で撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ １００～２００メッシュ、ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製することで、Ｉｎｔ－１１６を白色固形物として得た。収量：４．９ｇ（９１％）。

【0373】

工程６：ジオキサン（１３０ｍＬ）中のＩｎｔ－１１６（４．８ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２５℃でＫＯＡｃ（５．５ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（７．１１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。この反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ錯体（ｃｏｍｐｌｅｘ）（１．５２ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト床に通して濾過し、セライト床をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液に水（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ２３０～４００メッシュ、ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉｎｔ－１１７を淡黄色液体として得た。収量：４．８ｇ（８４％）。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_２５ＢＯ_４の計算値３０４．１９、実測値：３０５．４［Ｍ＋１］^＋．

【0374】

工程７：ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のＩｎｔ－１１７（５．１ｇ、１６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．３ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．３３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ２３０～４００メッシュ、ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉｎｔ－１１８を無色の液体として得た。収量：４．４ｇ（６６％）。

【0375】

実施例２０：（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２－メトキシエチル）－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピロリジン－３－オール（Ｉｎｔ－１２１）および２－（（３Ｒ，４Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）ピロリジン－１－イル）アセトニトリル（Ｉｎｔ－１２２）の調製

【0376】

【化48】

【0377】

工程１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモフェノール（Ｉｎｔ－２４、１２ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１８－クラウン－６（０．０５５ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７．１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分後、この反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１０．２８ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１６時間撹拌した。反応物を氷水（２００ｍＬ）でクエンチし、形成された沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させることで、（ｒａｃ）－Ｉｎｔ－１１９を褐色の固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮＯ_４の計算値３５８．２３、実測値：２５７．８［Ｍ－Ｂｏｃ］^＋、２５９．８［Ｍ－Ｂｏｃ＋２］^＋、３０１．８［Ｍ－５６］^＋、３０３．７［Ｍ－５６＋２］^＋．収量：１８．０ｇ（７２％）。

【0378】

工程２：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（ｒａｃ）－Ｉｎｔ－１１９（４．５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ、１１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。ＴＬＣによってモニタリングした反応の進行は、出発物質の完全な消費を示した（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、ＳＭは紫色に染色し、生成物はニンヒドリンで黄色に染色する）。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、得られた粗製生成物をヘキサン（２０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させることで、（ｒａｃ）－Ｉｎｔ－１２０を淡褐色固形物として得た。ＬＣ ＭＳ：Ｃ_１０Ｈ_１３ＢｒＮＯ_２＋の計算値は２５８．０１、実測値：２５８．０［Ｍ］^＋および２６０．０［Ｍ＋２］^＋ 収量：３．４５ｇ（９９％）。

【0379】

工程３ａ：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の（ｒａｃ）－Ｉｎｔ－１２０（１．８ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（５７３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－メトキシエタン（０．６３６ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を７時間６０℃で加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、水（５０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、（ｒａｃ）－Ｉｎｔ－１２１を褐色液体として得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１８ＢｒＮＯ_３の計算値３１６．２、実測値：３１５．９［Ｍ］^＋および３１７．９［Ｍ＋２］^＋．収量：１．２ｇ（５８％）。

【0380】

ブロモアセトニトリルを６．１１ｍｍｏｌスケールで使用してニトリル誘導体を作製するために上記と同じ方法に従って、所望の（ｒａｃ）－Ｉｎｔ－１２２を褐色液体として得た。収量１．３ｇ（６２％）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１３ＢｒＮ_２Ｏ_２の計算値２９６．１５、実測値：２９７．９［Ｍ］^＋および２９９．９［Ｍ＋２］^＋．

【0381】

実施例２１：４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノール（Ｉｎｔ－６６）の調製

【0382】

【化49】

【0383】

工程１：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のＩｎｔ－２４（２．０ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．４６ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．２ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を、窒素ガスを用いて１０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６６５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を２分間続けた。次いで、反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応をＴＬＣによってモニタリングし、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。反応物をセライト床で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物（２．５ｇ）をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ２３０～４００メッシュ、石油エーテル中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｉｎｔ－６６を白色固形物として得た。収量＝１．８ｇ（８２％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１７ＢＯ_３の計算値２２０．０８、実測値：２１８．９［Ｍ－１］^＋．

【0384】

以下の化合物を、適切な出発物質を使用して実施例２１に従って調製した。Ｉｎｔ－８０は市販の４－ブロモフェニルシクロブタノン（Ｉｎｔ－６４）から調製した。Ｉｎｔ－８１は市販の（４－ブロモフェニル）メタノール）（Ｉｎｔ－６５）から調製した。

【0385】

【表3-1】

【0386】

【表3-2】

【0387】

実施例１９：ｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロエチル）（（１Ｒ，２Ｒ）－２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）シクロプロピル）カルバメート）（Ｉｎｔ－８２）の調製

【0388】

【化50】

【0389】

乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－７０ａ（０．５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（鉱油中６０％分散物、０．１０６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、１－ブロモ－２－フルオロエタン（０．２５３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃～２５℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、石油エーテル中６～２０％酢酸エチルで溶出することによりシリカゲル（２３０～４００メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製することで、生成物Ｉｎｔ－８２を得た。収量：０．４ｇ（７１％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_３３ＢＦＮＯ_５の計算値４２１．３２、実測値：３６６．１［Ｍ－５６＋１］^＋．

【0390】

実施例２０：鈴木反応による式（Ｉ）の特定の化合物の調製

【0391】

【化51】

工程１：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の適切なヨウ化アリール（Ｉｎｔ－９、Ｉｎｔ－１５、またはＩｎｔ－２１）（０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、適切なアリールボロン酸エステル中間体（実施例１８参照）（０．３２ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（０．９６ｍｍｏｌ）、および水（０．５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を窒素ガスで５分間脱気した。この反応混合物にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１１．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、脱気を２分間続けた。その後、反応混合物を１００℃で３時間マイクロ波照射に供した。反応の完了後、無機固形物をセライトパッドに通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ ２３０～４００メッシュ、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体Ｉｎｔ－８３、Ｉｎｔ－８４、およびＩｎｔ－８５の化合物を得た。

【0392】

Ｉｎｔ－８３、Ｉｎｔ－８４、およびＩｎｔ－８５の化合物のいくつかを脱保護して、所望の最終化合物を得た。

【0393】

工程２：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－８３、Ｉｎｔ－８４、およびＩｎｔ－８５の化合物（０．２１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを０℃で添加した。その後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（水およびアセトニトリル中の１０ｍＭの重炭酸アンモニウム）により精製することで、式（Ｉ）の所望の特定の化合物を白色固形物として得た。収率は２８～４５％の範囲であった。

【0394】

工程２ａ：場合によっては、代替手順を使用して所望の化合物を得た。例えば、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－８３（２００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣで追跡した。揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製化合物を逆相分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリル）によって精製することで、式（Ｉ）の特定の化合物をオフホワイトの固形物として得た。収率＝１３～４０％。

【0395】

以下の化合物を実施例２０に従って調製した。

【0396】

【表4】

【0397】

いくつかの化合物について、最終誘導体化を脱保護前に行って、所望の最終標的を得た。例えば、アセチル基保護基の加水分解は、脱保護の前にＴＨＦと水におけるＮａＯＨを使用して行われた。

【0398】

実施例２１：中間体Ｉｎｔ－８４のＯ－アルキル化による式（Ｉ）の特定の化合物の調製

【0399】

【化52】

【0400】

工程１：ＤＭＦ（７ｍＬ）中のＩｎｔ－８４（１．５０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。これに、対応するハロゲン化アルキル（６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で８時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）でさらに抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２ １００～２００メッシュサイズ、ＤＣＭ中０～５％メタノール）により精製することで、中間体化合物Ｉｎｔ－８６ａ－ｃを固形物として得た。収率３０～４５％。

【0401】

工程２：乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－８６ａ－ｃ（０．２４７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を１時間０℃～室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、Ｈ_２ＯおよびＡＣＮ中の０．１％ＨＣＯＯＨを使用することによって精製して、オフホワイトの半固形物として式（Ｉ）の所望の特定の化合物を得た。収率は２３．５～５０％の範囲であった。

【0402】

以下の化合物を実施例２１に従って調製した。

【0403】

【表5】

【0404】

実施例２２：シクロブタノン中間体（Ｉｎｔ－８７／８８）で始まる還元的アミノ化による式（Ｉ）の特定の化合物の調製

【0405】

【化53】

【0406】

工程１：実施例２０の工程１と同じ手順に従って、Ｉｎｔ－８０とともに適切なＩｎｔ－９またはＩｎｔ－１５を使用してＩｎｔ－８７およびＩｎｔ－８８を調製した。

【0407】

工程２：メタノール（１０ｍＬ）中のＩｎｔ－８７（またはＩｎｔ－８８）（６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、適切なそれぞれのアミン（Ｒ^２ＮＨ_２）を添加し（７８ｍｍｏｌ、１．３当量）、その後、酢酸を滴下した。反応物を４５分間撹拌した。これにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６６ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、反応物を４時間撹拌した。４時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮することで、Ｉｎｔ－８９（またはＩｎｔ－９０）の粗製生成物を得た。収率は７５～９０％の範囲であった。反応混合物を、それ以上精製することなく次の工程に使用する。

【0408】

工程３：メタノール（５ｍＬ）中のＩｎｔ－８９（またはＩｎｔ－９０）（５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを０℃で３０分間添加した。反応をＴＬＣでモニタリングし、出発物質の完全な消費を示した。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で蒸発させた。得られた粗製生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（１０ｍＭの重炭酸アンモニウム緩衝液およびアセトニトリル）によって精製して、式（Ｉ）の所望の特定の化合物を得た。収率は５７～８９％の範囲であった。

【0409】

以下の化合物を実施例２１に従って調製した。

【0410】

【表6-1】

【0411】

【表6-2】

【0412】

実施例２２：

【0413】

【化54】

【0414】

工程１：ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のＩｎｔ－８１（３．０ｇ、０．０１２８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＰｈ_３（３．５ｇ、０．０１３４ｍｏｌ）を添加し、その後、ＣＢｒ_４（４．６７ｇ、０．０１４０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌した。６時間後、反応混合物を濃縮し、ヘキサン中１～８％のＥｔＯＡｃで溶出することによりシリカゲルカラムで精製して、濃い黄色の油として約８５％の収率で所望の化合物Ｉｎｔ－９１を得た。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_１３Ｈ_１８ＢＢｒＯ_２の計算値２９７．０、実測値：イオン化はない（観察されなかった）。

【0415】

工程２：乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアルコールＩｎｔ－２９ａ（０．００６４ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液）（０．００９７ｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、（Ｉｎｔ－９１）（０．００８４ｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、反応混合物にゆっくりと添加し、０℃で３０分間撹拌した。その後、反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、氷冷水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物Ｉｎｔ－９２ａをそれ以上おこなうことなく次の工程に直接使用した。収量：１．４９ｇ（５７．３２％）。ＬＣ－ＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_３８ＢＮＯ_６の計算値４４８．２、実測値：イオン化はない（観察されなかった）。

【0416】

同じ手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロプロピル）カルバメートから出発して、Ｉｎｔ－９２ｂを得た。

【0417】

以下の化合物を、実施例２２に従って、適切なＩｎｔ９２ａ－ｂおよびＩｎｔ－１５から、実施例２０における手順と同様の手順を使用して調製して、所望の化合物を白色固形物として得て、これは２８～３２％の収率であった。

【0418】

【表7】

【0419】

実施例Ａ－１：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、１～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の水溶性塩、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を、滅菌水中に溶解させ、その後、０．９％の滅菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、任意選択の酸または塩基とともに任意選択で加えて、ｐＨを調整する。混合物を、注入による投与に適した投与量単位形態に組み込む。

【0420】

実施例Ａ－２：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（任意選択の可溶化剤、任意選択の緩衝液、および矯味賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。

【0421】

実施例Ａ－３：経口錠剤
２０～５０重量％の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０～５０重量％の微結晶性セルロース、１～１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１～１０重量％のステアリン酸マグネシウム、もしくは他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量を１００～５００ｍｇで維持する。

【0422】

実施例Ａ－４：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０～５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と混合する。混合物を、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。

【0423】

別の実施形態において、１０～５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたは硬ゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。

【0424】

ＩＩ．生物学的評価
実施例Ｂ－１：化合物および金属タンパク質モジュレーターをスクリーニングするためのインビトロアッセイ
細菌感受性試験
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、臨床・検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従って微量液体希釈法（ｂｒｏｔｈ ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）により決定した。手短に言えば、生物懸濁液を３×１０^５～７×１０^５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの最終接種材料に調整した。薬物希釈および接種は、無菌のカチオン調整ミューラー・ヒントン寒天培地（Ｂｅｃｋｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中で行った。ウェルにおいて、１００μＬの接種体積を、２倍連続希釈の薬物とともに２μＬのＤＭＳＯと混合した。すべての接種された微量希釈トレイを周囲空気中３５℃で１８～２４時間インキュベートした。インキュベーション後、目に見える増殖を妨げる薬物の最低濃度（ＯＤ６００ｎｍ＜０．０５）をＭＩＣとして記録した。アッセイの性能は、ＣＬＳＩガイドラインに従って、定義されたＭＩＣスペクトルを有する実験室品質管理株および化合物の使用によってモニタリングした。

【0425】

本開示の実施形態における化合物についての選択細菌に対する例示的なインビトロアッセイデータを表Ａに提供する。本開示の化合物は黄色ブドウ球菌を阻害しない。

【0426】

【表8-1】

【0427】

【表8-2】

【0428】

ＬｐｘＣ結合アッセイ
大腸菌と緑膿菌ＬｐｘＣに対するＩＣ_５０値は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，１６６２－１６７０にあらかじめ記載されたＲａｐｉｄ Ｆｉｒｅ ＭＳアッセイを用いて決定される。

【0429】

本開示の実施形態における化合物についての選択細菌に対する例示的なインビトロアッセイデータを表Ｂに提供する。

【0430】

【表9】

【0431】

本明細書に記載される実施例と実施形態は説明目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な修正や変更は、本出願の精神と範囲、および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

【国際調査報告】