▶ デイ ワン バイオファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-02-16
(54)【発明の名称】ＲＡＦ阻害剤とＭＥＫ阻害剤の組合せ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240208BHJP
A61K 31/44 20060101ALI20240208BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240208BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240208BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240208BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20240208BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240208BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240208BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61K31/44
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61P43/00 111
A61K31/4184
A61P35/02
A61P11/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023550043
(86)(22)【出願日】2022-02-18
(85)【翻訳文提出日】2023-10-16
(86)【国際出願番号】 US2022016962
(87)【国際公開番号】W WO2022178244
(87)【国際公開日】2022-08-25
(31)【優先権主張番号】63/151,425
(32)【優先日】2021-02-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/173,158
(32)【優先日】2021-04-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522212055
【氏名又は名称】デイ ワン バイオファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100078282
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 秀策
(74)【代理人】
【識別番号】100113413
【弁理士】
【氏名又は名称】森下 夏樹
(74)【代理人】
【識別番号】100181674
【弁理士】
【氏名又は名称】飯田 貴敏
(74)【代理人】
【識別番号】100181641
【弁理士】
【氏名又は名称】石川 大輔
(74)【代理人】
【識別番号】230113332
【弁護士】
【氏名又は名称】山本 健策
(72)【発明者】
【氏名】ブラックマン， サミュエル シー．
(72)【発明者】
【氏名】ベネトサナコス， エレニ
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA14
4C084ZB26
4C084ZB27
4C084ZC20
4C084ZC75
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC17
4C086BC39
4C086BC42
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA10
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC20
4C086ZC75
(57)【要約】
がんに罹患している対象を処置するための方法および組成物が本明細書に記載される。一部の態様では、がんに罹患している患者を処置する方法であって、対象に、（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および（ｉｉ）本明細書に提示されるＭＥＫ阻害剤を投与するステップを含む、方法が本明細書に記載される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんに罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に、（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）ピマセルチブであるＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびピマセルチブまたは薬学的に許容されるその塩が、前記がんを処置するための治療有効量で投与される、方法。
【請求項2】
前記化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩が、前記対象に、１週間当たり約５０ｍｇ～約８００ｍｇの量で、または１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、前記ピマセルチブまたは薬学的に許容されるその塩が、前記対象に、１日当たり約５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩が、前記対象に、１週間当たり約２００ｍｇ～約６００ｍｇの量で、または１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ２～約４２０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、前記ピマセルチブまたは薬学的に許容されるその塩が、前記対象に、１日当たり約１０ｍｇ～約６０ｍｇの量で投与される、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
化合物Ａを投与するステップを含む、請求項１から３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項5】
ピマセルチブのＨＣｌ塩を投与するステップを含む、請求項１から４までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記対象が、以下の融合：ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ－ＡＧＡＰ３、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦのうちの１つまたは複数を有すると同定されている、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
以下の融合：ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ－ＡＧＡＰ３、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦのうちの１つまたは複数を有する対象を同定するステップを含む、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記対象が、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される変異を有すると同定されている、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される変異を有する対象を同定するステップを含む、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記対象が、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦインデル、ＢＲＡＦ Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、およびＢＲＡＦ Ｇ４６９Ｒから選択されるＢＲＡＦ変異を有すると同定されている、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項11】
ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦインデル、ＢＲＡＦ Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、およびＢＲＡＦ Ｇ４６９Ｒから選択されるＢＲＡＦ変異を有する対象を同定するステップを含む、請求項１から５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記がんが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路異常を伴う再発性、進行性、または難治性固形腫瘍である、請求項１から１１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
がんに罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に、（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩および前記ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、前記がんを処置するための治療有効量で投与され、
前記化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩が、前記対象に、１週間当たり約５０ｍｇ～約８００ｍｇの量で、または１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、方法。
【請求項14】
がんに罹患している対象を処置する方法であって、前記対象に、（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩および前記ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、前記がんを処置するための治療有効量で投与され、
前記対象が、１つまたは複数のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路異常を有する、方法。
【請求項15】
前記ＭＡＰＫ経路異常が、１つまたは複数のＢＲＡＦ変異または融合およびＫＲＡＳ変異または融合から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記ＢＲＡＦ変異または融合およびＫＲＡＳ変異または融合が、以下の遺伝子変異または遺伝子融合：ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、ＫＲＡＳ Ｑ６１、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦインデル、ＢＲＡＦ Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ｒ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ－ＡＧＡＰ３、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記ＭＥＫ阻害剤が、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、レファメチニブ、ビニメチニブ、ＢＩ－８４７３２５、トラメチニブ、ＧＤＣ－０６２３、Ｇ－５７３、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩＰ－１３７４０１および【化28】
【請求項18】
前記ＭＥＫ阻害剤が、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはピマセルチブである、請求項１３から１６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記ＭＥＫ阻害剤が、ピマセルチブである、請求項１３から１６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記がんが、以下の変異：ＲＡＳ陽性変異、ＲＡＦ陽性変異、ＭＥＫ陽性変異、およびＥＲＫ陽性変異のうちの１つまたは複数を有する、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記がんが、ＲＡＳまたはＲＡＦ変更を有する、請求項１から１９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記がんが、ＮＲＡＳ変異、ＫＲＡＳ変異、またはＨＲＡＳ変異を有する、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記がんが、ＢＲＡＦ変異、ＢＲＡＦ融合、またはＣＲＡＦ融合を有する、請求項１から２１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項24】
前記ＢＲＡＦ変異が、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記ＢＲＡＦ変異が、Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である、請求項２３に記載の方法。
【請求項26】
前記がんが、ＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更を有する、請求項２０に記載の方法。
【請求項27】
がんに罹患している対象を同定するステップであって、前記がんが、ＲＡＦ変更、ＲＡＳ変異、ＮＦ－１変異、またはＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更のうちの１つまたは複数を有する、ステップをさらに含む、請求項１から２６までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩または前記ＭＥＫ阻害剤を前記投与するステップの前に、前記対象のがん試料がＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＮＦ－１および／またはＮＲＡＳ変異試験に供されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩または前記ＭＥＫ阻害剤を前記投与するステップの前に、前記対象のがん試料がゲノム検査に供されており、前記ゲノム検査が、ゲノム変更によりＭＰＡＫシグナル伝達への依存性が創出されることを実証するものである、請求項２７に記載の方法。
【請求項30】
患者が、組織学的に確認された非血液腫瘍を有すると診断されている、請求項２７から２９までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記がんが、ＮＦ－１機能喪失をもたらすＮＦ－１の変異を有する、請求項２７から３０までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
前記対象が、以下の融合：ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ、ＳＴＡＲＤ３ＮＬ：ＢＲＡＦ、ＢＣＡＳ１：ＢＲＡＦ、ＫＨＤＲＢＳ２：ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６：ＢＲＡＦ、ＦＡＭ１３１Ｂ：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ：ＢＲＡＦ、ＣＬＣＮ６：ＢＲＡＦ、ＧＮＡＩ１：ＢＲＡＦ、ＭＲＫＮ１：ＢＲＡＦ、ＧＩＴ２：ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２１：ＢＲＡＦ、ＦＸＲ１：ＢＲＡＦ、ＲＮＦ１３０：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ：ＭＡＣＦ１、ＴＭＥＭ１０６Ｂ：ＢＲＡＦ、ＰＰＣ１ＣＣ：ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１：ＢＲＡＦ、ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、ＴＡＲＤＢＰ：ＢＲＡＦ、ＡＲＭＣ１０：ＢＲＡＦ、ＣＵＬ１：ＢＲＡＦ、ＴＲＩＭ２４：ＢＲＡＦ、ＡＫＡＰ９：ＢＲＡＦ、ＦＫＢＰ１５：ＢＲＡＦ、ＳＫＡＰ２：ＢＲＡＦ、ＺＫＳＣＡＮ１：ＢＲＡＦ、ＫＬＨＬ７：ＢＲＡＦ、ＳＥＰＴ３：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ３：ＲＡＦ１、ＱＫ１：ＲＡＦ１、ＦＹＣＯ：ＲＡＦ１、ＡＴＧ７：ＲＡＦ１、またはＮＦＩＡ：ＲＡＦ１のうちの１つまたは複数を有すると同定されている、請求項１から３１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記対象が、以下の融合：ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦのうちの１つまたは複数を有すると同定されている、請求項１から３１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記対象が、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ融合を有すると同定されている、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記対象が、ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ融合を有すると同定されている、請求項３３に記載の方法。
【請求項36】
前記非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異が、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、およびＬ５９７Ｒから選択される、請求項１から２４まで、または２６から３５までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異が、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６４Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、およびＧ４６９Ｒから選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異が、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ａ、およびＧ４６６Ｖから選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項39】
前記がんが、ＫＲＡＳ変異を有する、請求項１から３１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記ＫＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記ＫＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項42】
化合物Ａが、１週間当たり約１００ｍｇ～約７００ｍｇの量で投与される、請求項１から４１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
化合物Ａが、１週間当たり約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、または６００ｍｇで投与される、請求項１から４１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記対象が、少なくとも１８歳である、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項45】
化合物Ａが、１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２の間の量で投与される、請求項１から４１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
化合物Ａが、１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、または約４２０ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記対象が、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、または１７歳である、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項48】
化合物Ａが、週１回投与される、請求項４２から４７までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、１日当たり約１０ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される、請求項１、２または６から４８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、１日２回、約５ｍｇから約７５ｍｇの間の量で投与される、請求項４９に記載の方法。
【請求項51】
前記ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、１日２回、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇで投与される、請求項１から４８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記対象が、汎ＲＡＦ治療の施行を以前に受けていない、請求項１から５１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項53】
前記対象が、シトクロムＰ４５０ ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、シトクロムＰ４５０ ＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤、Ｐ４５０ ＣＹＰ３Ａ４誘導因子、またはＣＹＰ２Ｃ９の基質の投与を以前に受けていない、請求項１から５１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項54】
前記がんが、固形腫瘍である、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項55】
前記がんが、進行固形腫瘍である、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記がんが、肺がん、結腸直腸がん、膵がん、皮膚がん、神経膠腫、非神経膠腫脳がん、骨肉腫、胃腸がん、乳がん、甲状腺がん、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）から選択される、請求項１から５３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記がんが、肺がん、黒色腫、子宮頸部がん、乳がん、結腸直腸がんまたは膵がんである、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記がんが、肺がんである、請求項５６に記載の方法。
【請求項59】
前記がんが、再発性または進行性固形腫瘍である、請求項１から９まで、または１３から５８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
前記対象が、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、または前記ＭＥＫ阻害剤の前記投与前に、少なくとも１種の、標準治療とみなされる前の治療を受けたことがある、請求項１から５８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
前記前の治療が、全身治療である、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
前記前の治療が、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、または放射線療法である、請求項６０に記載の方法。
【請求項63】
前記対象が、以前にいかなるがん処置も受けていない、請求項１から５８までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項64】
ＰＭＡ誘導型末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって測定されるｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の毎週用量が、単剤療法で同じｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の毎週用量よりも少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％少ない、請求項１から６３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
ＰＭＡ誘導型末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって測定されるｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な前記ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の毎週用量が、単剤療法で同じｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な前記ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の毎週用量よりも少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％少ない、請求項１から６４までのいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本出願は、そのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２１年２月１９日出願の米国仮特許出願第６３／１５１，４２５号および２０２１年４月９日出願の米国仮特許出願第６３／１７３，１５８号の利益を主張するものである。
本出願は、そのそれぞれの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる２０２１年２月１９日出願の米国仮特許出願第６３／１５１，４２５号および２０２１年４月９日出願の米国仮特許出願第６３／１７３，１５８号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
２０１８年には、世界全体でのがんの新規症例は１８１０万件であり、がんに関連した死亡は９５０万件であった。２０４０年までに、１年当たりの新規がん症例の数は２９５０万件に増加し、がんに関連した死亡の数は１６４０万件に増加することが予想される。２０２０年には、米国において診断された新規がん症例は１８０万件であり、がんによる死亡は６０６，５２０件であったと推定される。がんは米国における２番目に多い死因のままであり、ほぼ２４件に１件の死亡の原因となっている。医学的進歩によりがん生存率は改善されているが、新しい有効な処置が依然として必要とされている。
２０１８年には、世界全体でのがんの新規症例は１８１０万件であり、がんに関連した死亡は９５０万件であった。２０４０年までに、１年当たりの新規がん症例の数は２９５０万件に増加し、がんに関連した死亡の数は１６４０万件に増加することが予想される。２０２０年には、米国において診断された新規がん症例は１８０万件であり、がんによる死亡は６０６，５２０件であったと推定される。がんは米国における２番目に多い死因のままであり、ほぼ２４件に１件の死亡の原因となっている。医学的進歩によりがん生存率は改善されているが、新しい有効な処置が依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0003】
発明の概要
ある特定の態様では、本開示は、がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）ピマセルチブであるＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびピマセルチブまたは薬学的に許容されるその塩は、がんを処置するための治療有効量で投与される、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩が、対象に、１週間当たり約５０ｍｇ～約８００ｍｇの量で、または１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、ピマセルチブまたは薬学的に許容されるその塩が、対象に、１日当たり約５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩が、対象に、１週間当たり約２００ｍｇ～約６００ｍｇの量で、または１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ２～約４２０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、ピマセルチブまたは薬学的に許容されるその塩が、対象に、１日当たり約１０ｍｇ～約６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、方法は、化合物Ａを投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、ピマセルチブＨＣｌを投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、以下の融合：ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ－ＡＧＡＰ３、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦのうちの１つまたは複数を有すると同定されている。一部の実施形態では、方法は、以下の融合：ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ－ＡＧＡＰ３、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦのうちの１つまたは複数を有する対象を同定するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される変異を有すると同定されている。一部の実施形態では、方法は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される変異を有する対象を同定するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される変異を有する対象を同定するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦインデル、ＢＲＡＦ Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、およびＢＲＡＦ Ｇ４６９Ｒから選択されるＢＲＡＦ変異を有すると同定されている。一部の実施形態では、方法は、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦインデル、ＢＲＡＦ Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、およびＢＲＡＦ Ｇ４６９Ｒから選択されるＢＲＡＦ変異を有する対象を同定するステップを含む。一部の実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路異常を伴う再発性、進行性、または難治性固形腫瘍である。
ある特定の態様では、本開示は、がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）ピマセルチブであるＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびピマセルチブまたは薬学的に許容されるその塩は、がんを処置するための治療有効量で投与される、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩が、対象に、１週間当たり約５０ｍｇ～約８００ｍｇの量で、または１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２の量で投与され、ピマセルチブまたは薬学的に許容されるその塩が、対象に、１日当たり約５ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩が、対象に、１週間当たり約２００ｍｇ～約６００ｍｇの量で、または１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ２～約４２０ｍｇ／ｍ２の量で投与され、ピマセルチブまたは薬学的に許容されるその塩が、対象に、１日当たり約１０ｍｇ～約６０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、方法は、化合物Ａを投与することを含む。一部の実施形態では、方法は、ピマセルチブＨＣｌを投与することを含む。一部の実施形態では、対象は、以下の融合：ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ－ＡＧＡＰ３、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦのうちの１つまたは複数を有すると同定されている。一部の実施形態では、方法は、以下の融合：ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ－ＡＧＡＰ３、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦのうちの１つまたは複数を有する対象を同定するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、ＰＩＫ３ＣＡ Ｈ１０４７Ｒ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される変異を有すると同定されている。一部の実施形態では、方法は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される変異を有する対象を同定するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される変異を有する対象を同定するステップを含む。一部の実施形態では、対象は、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦインデル、ＢＲＡＦ Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、およびＢＲＡＦ Ｇ４６９Ｒから選択されるＢＲＡＦ変異を有すると同定されている。一部の実施形態では、方法は、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦインデル、ＢＲＡＦ Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、およびＢＲＡＦ Ｇ４６９Ｒから選択されるＢＲＡＦ変異を有する対象を同定するステップを含む。一部の実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路異常を伴う再発性、進行性、または難治性固形腫瘍である。
【0004】
別の態様では、本開示は、がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の総量が、がんの処置において治療的に有効なものであり、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩は、対象に、１週間当たり約５０ｍｇ～約８００ｍｇの量で、または１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、方法を提供する。一部の実施形態では、ＭＡＰＫ経路異常は、１つまたは複数のＢＲＡＦ変異または融合およびＫＲＡＳ変異または融合から選択される。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異または融合およびＫＲＡＳ変異または融合は、以下の遺伝子変異または遺伝子融合：ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、ＫＲＡＳ Ｑ６１、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦインデル、ＢＲＡＦ Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ｒ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ－ＡＧＡＰ３、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦから選択される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、レファメチニブ、ビニメチニブ、ＢＩ－８４７３２５、トラメチニブ、ＧＤＣ－０６２３、Ｇ－５７３、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩＰ－１３７４０１および
の構造を有する化合物から選択される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはピマセルチブである。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ピマセルチブである。一部の実施形態では、がんは、以下の変異：ＲＡＳ陽性変異、ＲＡＦ陽性変異、ＭＥＫ陽性変異、およびＥＲＫ陽性変異のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、がんは、ＲＡＳまたはＲＡＦ変更を有する。一部の実施形態では、がんは、ＮＲＡＳ変異、ＫＲＡＳ変異、またはＨＲＡＳ変異を有する。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ変異、ＢＲＡＦ融合、またはＣＲＡＦ融合を有する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更を有する。一部の実施形態では、方法は、がんに罹患している対象を同定するステップであって、がんが、ＲＡＦ変更、ＲＡＳ変異、ＮＦ－１変異、またはＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更のうちの１つまたは複数を有する、ステップをさらに含む。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤を投与するステップの前に、対象のがん試料がＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＮＦ－１および／またはＮＲＡＳ変異試験に供されている。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤を投与するステップの前に、対象のがん試料がゲノム検査に供されており、ゲノム検査が、ゲノム変更によりＭＰＡＫシグナル伝達への依存性が創出されることを実証するものである。一部の実施形態では、患者は、組織学的に確認された非血液腫瘍を有すると診断されている。一部の実施形態では、がんは、ＮＦ－１機能喪失をもたらすＮＦ－１の変異を有する。一部の実施形態では、対象は、以下の融合：ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ、ＳＴＡＲＤ３ＮＬ：ＢＲＡＦ、ＢＣＡＳ１：ＢＲＡＦ、ＫＨＤＲＢＳ２：ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６：ＢＲＡＦ、ＦＡＭ１３１Ｂ：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ：ＢＲＡＦ、ＣＬＣＮ６：ＢＲＡＦ、ＧＮＡＩ１：ＢＲＡＦ、ＭＲＫＮ１：ＢＲＡＦ、ＧＩＴ２：ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２１：ＢＲＡＦ、ＦＸＲ１：ＢＲＡＦ、ＲＮＦ１３０：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ：ＭＡＣＦ１、ＴＭＥＭ１０６Ｂ：ＢＲＡＦ、ＰＰＣ１ＣＣ：ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１：ＢＲＡＦ、ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、ＴＡＲＤＢＰ：ＢＲＡＦ、ＡＲＭＣ１０：ＢＲＡＦ、ＣＵＬ１：ＢＲＡＦ、ＴＲＩＭ２４：ＢＲＡＦ、ＡＫＡＰ９：ＢＲＡＦ、ＦＫＢＰ１５：ＢＲＡＦ、ＳＫＡＰ２：ＢＲＡＦ、ＺＫＳＣＡＮ１：ＢＲＡＦ、ＫＬＨＬ７：ＢＲＡＦ、ＳＥＰＴ３：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ３：ＲＡＦ１、ＱＫ１：ＲＡＦ１、ＦＹＣＯ：ＲＡＦ１、ＡＴＧ７：ＲＡＦ１、またはＮＦＩＡ：ＲＡＦ１のうちの１つまたは複数を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象は、以下の融合：ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦのうちの１つまたは複数を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象は、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ融合を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象は、ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ融合を有すると同定されている。一部の実施形態では、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、およびＬ５９７Ｒから選択される。一部の実施形態では、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６４Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、およびＧ４６９Ｒから選択される。一部の実施形態では、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異は、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ａ、およびＧ４６６Ｖから選択される。一部の実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異を有する。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される。一部の実施形態では、化合物Ａは、１週間当たり約１００ｍｇ～約７００ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、１週間当たり約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、または６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１８歳である。一部の実施形態では、化合物Ａは、１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２の間の量で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、または約４２０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、または１７歳である。一部の実施形態では、化合物Ａを、週１回投与する。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩は、１日当たり約１０ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩は、１日２回、約５ｍｇから約７５ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、１日２回、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、汎ＲＡＦ治療の施行を以前に受けていない。一部の実施形態では、対象は、シトクロムＰ４５０ ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、シトクロムＰ４５０ ＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤、Ｐ４５０ ＣＹＰ３Ａ４誘導因子、またはＣＹＰ２Ｃ９の基質の投与を以前に受けていない。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、進行固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵がん、皮膚がん、神経膠腫、非神経膠腫脳がん、骨肉腫、胃腸がん、乳がん、甲状腺がん、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）から選択される。一部の実施形態では、がんは、肺がん、黒色腫、子宮頸部がん（ｃｅｒｖｉｘ ｃａｎｃｅｒ）、乳がん、結腸直腸がんまたは膵がんである。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。一部の実施形態では、がんは、再発性または進行性固形腫瘍である。一部の実施形態では、対象は、化合物Ａもしくは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤の投与前に、少なくとも１種の、標準治療とみなされる前の治療を受けたことがある。一部の実施形態では、前の治療は、全身治療である。一部の実施形態では、前の治療は、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、または放射線療法である。一部の実施形態では、対象は、以前にいかなるがん処置も受けていない。一部の実施形態では、ＰＭＡ誘導型末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって測定されるｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の毎週用量は、単剤療法で同じｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の毎週用量よりも少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％少ない。一部の実施形態では、ＰＭＡ誘導型末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって測定されるｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要なＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の毎週用量は、単剤療法で同じｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要なＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の毎週用量よりも少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％少ない。
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の総量が、がんの処置において治療的に有効なものであり、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩は、対象に、１週間当たり約５０ｍｇ～約８００ｍｇの量で、または１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２の量で投与される、方法を提供する。一部の実施形態では、ＭＡＰＫ経路異常は、１つまたは複数のＢＲＡＦ変異または融合およびＫＲＡＳ変異または融合から選択される。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異または融合およびＫＲＡＳ変異または融合は、以下の遺伝子変異または遺伝子融合：ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、ＫＲＡＳ Ｑ６１、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦインデル、ＢＲＡＦ Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ｒ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ－ＡＧＡＰ３、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦから選択される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、レファメチニブ、ビニメチニブ、ＢＩ－８４７３２５、トラメチニブ、ＧＤＣ－０６２３、Ｇ－５７３、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩＰ－１３７４０１および
【化1】
【0005】
別の態様では、本開示は、がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の総量が、がんの処置において治療的に有効なものであり、
対象が、１つまたは複数のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路異常を有する、方法を提供する。一部の実施形態では、ＭＡＰＫ経路異常は、１つまたは複数のＢＲＡＦ変異または融合およびＫＲＡＳ変異または融合から選択される。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異または融合およびＫＲＡＳ変異または融合は、以下の遺伝子変異または遺伝子融合：ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、ＫＲＡＳ Ｑ６１、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦインデル、ＢＲＡＦ Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ｒ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ－ＡＧＡＰ３、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦから選択される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、レファメチニブ、ビニメチニブ、ＢＩ－８４７３２５、トラメチニブ、ＧＤＣ－０６２３、Ｇ－５７３、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩＰ－１３７４０１および
の構造を有する化合物から選択される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはピマセルチブである。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ピマセルチブである。一部の実施形態では、がんは、以下の変異：ＲＡＳ陽性変異、ＲＡＦ陽性変異、ＭＥＫ陽性変異、およびＥＲＫ陽性変異のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、がんは、ＲＡＳまたはＲＡＦ変更を有する。一部の実施形態では、がんは、ＮＲＡＳ変異、ＫＲＡＳ変異、またはＨＲＡＳ変異を有する。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ変異、ＢＲＡＦ融合、またはＣＲＡＦ融合を有する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更を有する。一部の実施形態では、方法は、がんに罹患している対象を同定するステップであって、がんが、ＲＡＦ変更、ＲＡＳ変異、ＮＦ－１変異、またはＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更のうちの１つまたは複数を有する、ステップをさらに含む。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤を投与するステップの前に、対象のがん試料がＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＮＦ－１および／またはＮＲＡＳ変異試験に供されている。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤を投与するステップの前に、対象のがん試料がゲノム検査に供されており、ゲノム検査は、ゲノム変更によりＭＰＡＫシグナル伝達への依存性が創出されることを実証するものである。一部の実施形態では、患者は、組織学的に確認された非血液腫瘍を有すると診断されている。一部の実施形態では、がんは、ＮＦ－１機能喪失をもたらすＮＦ－１の変異を有する。一部の実施形態では、対象は、以下の融合：ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ、ＳＴＡＲＤ３ＮＬ：ＢＲＡＦ、ＢＣＡＳ１：ＢＲＡＦ、ＫＨＤＲＢＳ２：ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６：ＢＲＡＦ、ＦＡＭ１３１Ｂ：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ：ＢＲＡＦ、ＣＬＣＮ６：ＢＲＡＦ、ＧＮＡＩ１：ＢＲＡＦ、ＭＲＫＮ１：ＢＲＡＦ、ＧＩＴ２：ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２１：ＢＲＡＦ、ＦＸＲ１：ＢＲＡＦ、ＲＮＦ１３０：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ：ＭＡＣＦ１、ＴＭＥＭ１０６Ｂ：ＢＲＡＦ、ＰＰＣ１ＣＣ：ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１：ＢＲＡＦ、ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、ＴＡＲＤＢＰ：ＢＲＡＦ、ＡＲＭＣ１０：ＢＲＡＦ、ＣＵＬ１：ＢＲＡＦ、ＴＲＩＭ２４：ＢＲＡＦ、ＡＫＡＰ９：ＢＲＡＦ、ＦＫＢＰ１５：ＢＲＡＦ、ＳＫＡＰ２：ＢＲＡＦ、ＺＫＳＣＡＮ１：ＢＲＡＦ、ＫＬＨＬ７：ＢＲＡＦ、ＳＥＰＴ３：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ３：ＲＡＦ１、ＱＫ１：ＲＡＦ１、ＦＹＣＯ：ＲＡＦ１、ＡＴＧ７：ＲＡＦ１、またはＮＦＩＡ：ＲＡＦ１のうちの１つまたは複数を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象は、以下の融合：ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦのうちの１つまたは複数を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象は、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ融合を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象は、ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ融合を有すると同定されている。一部の実施形態では、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、およびＬ５９７Ｒから選択される。一部の実施形態では、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６４Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、およびＧ４６９Ｒから選択される。一部の実施形態では、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異は、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ａ、およびＧ４６６Ｖから選択される。一部の実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異を有する。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される。一部の実施形態では、化合物Ａは、１週間当たり約１００ｍｇ～約７００ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、１週間当たり約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、または６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、少なくとも１８歳である。一部の実施形態では、化合物Ａは、１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２の間の量で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、または約４２０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、または１７歳である。一部の実施形態では、化合物Ａは、週１回投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、１日当たり約１０ｍｇ～約１５０ｍｇの量で投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、１日２回、約５ｍｇから約７５ｍｇの間の量で投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、１日２回、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、汎ＲＡＦ治療の施行を以前に受けていない。一部の実施形態では、対象は、シトクロムＰ４５０ ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、シトクロムＰ４５０ ＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤、Ｐ４５０ ＣＹＰ３Ａ４誘導因子、またはＣＹＰ２Ｃ９の基質の投与を以前に受けていない。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、進行固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵がん、皮膚がん、神経膠腫、非神経膠腫脳がん、骨肉腫、胃腸がん、乳がん、甲状腺がん、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）から選択される。一部の実施形態では、がんは、肺がん、黒色腫、子宮頸部がん、乳がん、結腸直腸がんまたは膵がんである。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。一部の実施形態では、がんは、再発性または進行性固形腫瘍である。一部の実施形態では、対象は、化合物Ａもしくは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤の投与前に、少なくとも１種の、標準治療とみなされる前の治療を受けたことがある。一部の実施形態では、前の治療は、全身治療である。一部の実施形態では、前の治療は、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、または放射線療法である。一部の実施形態では、対象は、以前にいかなるがん処置も受けていない。一部の実施形態では、ＰＭＡ誘導型末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって測定されるｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の毎週用量は、単剤療法で同じｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の毎週用量よりも少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％少ない。一部の実施形態では、ＰＭＡ誘導型末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって測定されるｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要なＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の毎週用量は、単剤療法で同じｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要なＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の毎週用量よりも少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％少ない。
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の総量が、がんの処置において治療的に有効なものであり、
対象が、１つまたは複数のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路異常を有する、方法を提供する。一部の実施形態では、ＭＡＰＫ経路異常は、１つまたは複数のＢＲＡＦ変異または融合およびＫＲＡＳ変異または融合から選択される。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異または融合およびＫＲＡＳ変異または融合は、以下の遺伝子変異または遺伝子融合：ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、ＫＲＡＳ Ｑ６１、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、ＢＲＡＦ Ｇ４６４Ｖ、ＢＲＡＦインデル、ＢＲＡＦ Ｌ５９７Ｒ、ＢＲＡＦ Ｇ４６６Ｖ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ａ、ＢＲＡＦ Ｋ６０１Ｅ、ＢＲＡＦ Ｇ４６９Ｒ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓ、ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ－ＡＧＡＰ３、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦから選択される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、レファメチニブ、ビニメチニブ、ＢＩ－８４７３２５、トラメチニブ、ＧＤＣ－０６２３、Ｇ－５７３、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩＰ－１３７４０１および
【化2】
【0006】
参照による組込み
本明細書において言及されている全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が、具体的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されたものと同じく参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書において言及されている全ての刊行物、特許および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が、具体的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されたものと同じく参照により本明細書に組み込まれる。
【0007】
本発明の新規の特徴が添付の特許請求の範囲において詳細に記載されている。本発明の原理が利用されている例示的な実施形態が記載されている以下の詳細な説明および添付図面を参照することにより、本発明の特徴および利点のよりよい理解が得られよう。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図1】図１は、化合物Ａとピマセルチブの組合せを使用する第１ｂ／２相試験デザインを例示する。多施設非盲検副試験は、ＭＡＰＫ経路の重要なタンパク質の異常を有する再発性または進行性固形腫瘍、例えば、ＲＡＳまたはＲＡＦ変更を有する腫瘍などを有する１２歳以上の患者からなる。化合物Ａは、週１回投与され（１日目、８日目、１５日目、および２２日目）、ピマセルチブは、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与され、疾患増悪または許容されない毒性が存在しなければサイクルを２８日毎に繰り返す。略語：ＢＲＡＦ（ｖ－ｒａｆマウス肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログＢ）；Ｆ／Ｕ（追跡調査）；ＫＲＡＳ（Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルス癌遺伝子）；ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）；およびＮＲＡＳ（神経芽細胞腫ウイルス癌遺伝子（ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ ｓａｒｃｏｍａ ｖｉｒａｌ ｏｎｃｏｇｅｎｅ））。
【発明を実施するための形態】
【0009】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施形態が本明細書において示され、記載されているが、そのような実施形態が単に例として提供されていることは当業者には明白であろう。当業者は、本発明から逸脱することなく多数の変形、変化および置換をすぐに思いつくであろう。本明細書に記載の発明の実施形態に対する種々の代替を本発明の実施に使用することができることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲により本発明の範囲が規定されること、ならびに、これらの特許請求の範囲内に入る方法および構造、およびそれにより、それらの等価物が包含されることが意図されている。
本発明の好ましい実施形態が本明細書において示され、記載されているが、そのような実施形態が単に例として提供されていることは当業者には明白であろう。当業者は、本発明から逸脱することなく多数の変形、変化および置換をすぐに思いつくであろう。本明細書に記載の発明の実施形態に対する種々の代替を本発明の実施に使用することができることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲により本発明の範囲が規定されること、ならびに、これらの特許請求の範囲内に入る方法および構造、およびそれにより、それらの等価物が包含されることが意図されている。
【0010】
定義
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される特許および刊行物は全て、参照により組み込まれる。
別段の定義のない限り、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、本発明が属する当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で言及される特許および刊行物は全て、参照により組み込まれる。
【0011】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という単数形は、文脈により明確に別段の規定がなされない限り、複数の参照を包含する。
【0012】
「アリール」とは、炭素原子を６～２０個有することが好ましい芳香族単環または多環部分を指し、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニルまたはフェナントレニルから選択されることが好ましく、フェニルまたはナフチルから選択されることがより好ましい。
【0013】
「ヘテロアリール」とは、炭素原子を６～２０個有し、少なくとも１つの環がＯ、Ｎおよび／もしくはＳから選択されるヘテロ原子を含有する芳香族部分を指す、または、ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎおよび／もしくはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個、ならびに炭素原子１～６個を含有する芳香環である。ヘテロアリールは、Ｏおよび／もしくはＮから選択されるヘテロ原子を１～４個、より好ましくは１個、２個または３個含有することが好ましく、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルから選択されることが好ましい。スピロ部分もこの定義の範囲内に入る。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヒドロキシで必要に応じて一置換、二置換または三置換されていてもよい。
【0014】
「ヘテロシクリル」とは、Ｏ、Ｎおよび／またはＳから選択されるヘテロ原子を少なくとも１個、ならびに炭素原子を１～６個含有する飽和または不飽和環を指す。ヘテロシクリルは、Ｏおよび／またはＮから選択されるヘテロ原子を１～４個、より好ましくは１個、２個または３個含有することが好ましく、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、アゼチジン－２－オン－１－イル、ピロリジン－２－オン－１－イル、ピペリド－２－オン－１－イル、アゼパン－２－オン－１－イル、３－アザビシコ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ－インドリルおよびキノリジニルから選択されることが好ましい。スピロ部分もこの定義の範囲内に入る。
【0015】
「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」とは、炭素原子３～２０個の単環式または多環式環系を指し、飽和、不飽和または芳香族であり得る。
【0016】
「アルキル」とは、炭素原子を１～１０個、好ましくは１～８個有し、炭素原子１～４個有することがより好ましい、飽和炭化水素部分、すなわち直鎖または分枝アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルまたはヘプチルなどを指す。
【0017】
「シクロアルキル」とは、炭素原子を３～１０個、好ましくは３～８個有し、炭素原子を３～６個有することがより好ましいアルキル環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどを指す。
【0018】
「アルケニル」は、炭素原子を１～１０個、好ましくは２～８個、より好ましくは炭素原子を２～４個有し、二重結合を１つまたは複数、好ましくは二重結合を１つ有する不飽和炭化水素部分、すなわち直鎖または分枝アルケニル、例えば、ビニル、アリル、メタリル、ブテン－２－イル、ブテン－３－イル、ペンテン－２－イル、ペンテン－３－イル、ペンテン－４－イル、３－メチル－ブタ－３－エニル、２－メチル－ブタ－３－エニル、１－メチル－ブタ－３－エニル、ヘキセニルまたはヘプテニルなどを指す。
【0019】
「アルキニル」とは、炭素原子を１～１０個、好ましくは２～８個、より好ましくは炭素原子を２～４個有し、三重結合を１つまたは複数、好ましくは三重結合を１つ有する不飽和炭化水素部分、すなわち直鎖または分枝アルキニル、例えば、エチニル、プロピニル、ブチン－２－イル、ブチン－３－イル、ペンチン－２－イル、ペンチン－３－イル、ペンチン－４－イル、２－メチル－ブタ－３－イニル、１－メチル－ブタ－３－イニル、ヘキシニルまたはヘプチニルなどを指す。
【0020】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を指し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されることが好ましく、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選択されることが好ましい。
【0021】
シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびヘテロシクリルアルキルの定義では、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルがアルキレン部分を介して結合していることが意図されている。このアルキレン部分は直鎖基であっても分枝鎖基であってもよい。前記アルキレン部分は、炭素原子を１～６個有することが好ましい。その例としては、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、ｎ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、ｎ－ヘキシレン、イソ－プロピレン、ｓｅｃ．－ブチレン、ｔｅｒｔ．－ブチレン、１，１－ジメチルプロピレン、１，２－ジメチルプロピレン、２，２－ジメチルプロピレン、１，１－ジメチルブチレン、１，２－ジメチルブチレン、１，３－ジメチルブチレン、２，２－ジメチルブチレン、２，３－ジメチルブチレン、３，３－ジメチルブチレン、１－エチルブチレン、２－エチルブチレン、３－エチルブチレン、１－ｎ－プロピルプロピレン、２－ｎ－プロピルプロピレン、１－イソ－プロピルプロピレン、２－イソ－プロピルプロピレン、１－メチルペンチレン、２－メチルペンチレン、３－メチルペンチレンおよび４－メチルペンチレンが挙げられる。より好ましくは、前記アルキレン部分は、例えば、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレンおよびイソ－プロピレンなど、炭素原子を１～３個有するものである。メチレンが最も好ましい。
【0022】
「アシル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル」、「Ｃ３～Ｃ８－ヘテロシクロアルキル」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」を包含する。「アシルオキシ」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、「アリール」、「ヘテロ－アリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」を包含する。
【0023】
「アリールアシル」は、２－アセチルフェニルなどを含めたアシル置換基を有するアリール基を指す。
【0024】
「ヘテロアリールアシル」は、２－アセチルピリジルなどを含めたアシル置換基を有するヘテロアリール基を指す。
【0025】
「アルコキシ」は、－Ｏ－Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル」、「Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロシクロアルキル」を包含する。好ましいアルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
【0026】
「アルコキシカルボニル」は、Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」を包含する。
【0027】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」を包含し、Ｒ’は、水素または「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」を包含する。
【0028】
「アミノカルボニル」は、Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’はそれぞれ、独立に、水素またはＣ１～Ｃ６－アルキルまたはアリールまたはヘテロアリールまたは「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロ－アリール」を包含する。
【0029】
「アシルアミノ」は、－ＮＲ（ＣＯ）Ｒ’基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’はそれぞれ、独立に、水素または「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」または「アリール」または「ヘテロアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」である。
【0030】
「スルホニルオキシ」は、－ＯＳＯ２－Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、Ｈ、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、例えば、－ＯＳＯ２－ＣＦ３基、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル」、「Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【0031】
「スルホニル」は、「－ＳＯ２－Ｒ」基を指し、ここで、Ｒは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、例えば、－ＳＯ２－ＣＦ３基、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル」、「Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６アルケニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【0032】
「スルフィニル」は、「－（Ｏ）－Ｒ」基を指し、ここで、Ｒは、Ｈ、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、例えば、－ＳＯ－ＣＦ３基、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル」、「Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」３、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
【0033】
「スルファニル」は、－Ｓ－Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、Ｈ、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、ハロゲンで置換されていてもよい「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、例えば、－Ｓ－ＣＦ３基、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル」、「Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロシクロアルキル」を包含する。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
【0034】
「スルホニルアミノ」は、－ＮＲＳＯ２－Ｒ’基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’はそれぞれ、独立に、水素、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル」、「Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロシクロアルキル」を包含する。
【0035】
「アミノスルホニル」は、－ＳＯ２－ＮＲＲ’基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’はそれぞれ、独立に、水素、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル」、「Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロシクロアルキル」を包含する。
【0036】
「アミノ」は、－ＮＲＲ’基を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’はそれぞれ、独立に、水素、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル」、「Ｃ３～Ｃ８－シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」または「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ８－アルキニルアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニルヘテロアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルシクロアルキル」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロシクロアルキル」であり、ＲおよびＲ’は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、３～８員ヘテロ－シクロアルキル環を形成していてもよい場合がある。
【0037】
「置換されているかまたは置換されていない」：個々の置換基の定義によって別様に限定される場合を除き、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アリール」および「ヘテロアリール」基などの上記の基は、独立に、「Ｃ１～Ｃ６－アルキル」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルアリール」、「Ｃ１～Ｃ６－アルキルヘテロアリール」、「Ｃ２～Ｃ６－アルケニル」、「Ｃ２～Ｃ６－アルキニル」、第一級、第二級もしくは第三級アミノ基または第四級アンモニウム部分、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニルアミノ」、「アルコキシカルボニル」、「アリール」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアリールオキシ」、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルホキシ、スルホニル、スルホンアミド、アルコキシ、チオアルコキシ、トリハロメチルなどからなる群から選択される置換基１個から５個までで置換されていてもよい場合がある。本発明の枠組み内では、前記「置換」は、特にビシナルの機能的な置換基が関与する場合に、近接する置換基が閉環し、したがって、例えば、ラクタム、ラクトン、環状無水物が形成される状況も含み、さらに、例えば保護基を得るために閉環によって形成されるアセタール、チオアセタール、動物も含むものとする。
【0038】
本発明の化合物またはそれらのプロドラッグの互変異性（例えば、ケト－エノール互変異性）は、個々の形態で（例えば、ケト、エノール形態、および任意の比での混合物として一緒に）存在し得る。立体異性体（例えば、鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体など）にも同じことが当てはまる。
【0039】
異性体は、当技術分野で周知の方法によって、例えば、液体クロマトグラフィーによって分離することができる。鏡像異性体に関しては、例えば、キラル固定相を使用することによって分離することができる。さらに、鏡像異性体は、ジアステレオマーに変換する、すなわち、鏡像異性的に純粋な補助化合物とカップリングし、続いて、得られたジアステレオマーを分離し、補助残基を切断することによって単離することができる。あるいは、光学的に純粋な出発材料を使用した立体選択的合成によって本発明の化合物の任意の鏡像異性体を得ることができる。
【0040】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは併発症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触させて使用するために適し、妥当なベネフィット／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために使用される。
【0041】
本明細書で使用される場合、「変異」は、規定された一次アミノ酸配列、例えば、標的タンパク質の一次アミノ酸配列中の少なくとも１つのアミノ酸残基のアミノ酸残基欠失、アミノ酸残基挿入、および／またはアミノ酸残基置換を包含する。アミノ酸「置換」とは、規定された一次アミノ酸配列の少なくとも１つのアミノ酸成分が別のアミノ酸（例えば、システイン残基またはリシン残基）で置き換えられることを意味する。一次アミノ酸配列内の１つまたは複数のアミノ酸残基の変異または置換（例えば、保存的変異または置換など）は、そのアミノ酸配列によってコードされる標的タンパク質がその標的タンパク質のリガンドと結合した際、または標的タンパク質とアロステリックに結合することが可能な未知の候補薬剤と結合した際のコンフォメーションの変化の受けやすさに実質的な変化をもたらさないものであることが望ましい。標準の技法によって標的タンパク質などのタンパク質の一次アミノ酸配列内に変異または置換を作出するための方法は当技術分野で周知である。
【0042】
本明細書で使用される場合、「Ｒａｆキナーゼ」という用語は、セリン／トレオニン－プロテインキナーゼのファミリーの任意の１つを指す。このファミリーは、３種のアイソフォームメンバー（Ｂ－Ｒａｆ、Ｃ－Ｒａｆ（Ｒａｆ－１）、およびＡ－Ｒａｆ）からなる。Ｒａｆプロテインキナーゼは、遺伝子発現および重要な細胞機能を制御するために細胞外シグナルを核に送るキナーゼカスケードからなるＭＡＰＫシグナル伝達経路に関与する。文脈により別のものが示されない限り、「Ｒａｆキナーゼ」という用語は、任意の種に由来する任意のＲａｆキナーゼタンパク質を指すものとする。一態様では、Ｒａｆキナーゼは、ヒトＲａｆキナーゼである。
【0043】
「Ｒａｆ阻害剤」または「Ｒａｆの阻害剤」という用語は、セリン／トレオニン－プロテインキナーゼの１種または複数種のアイソフォームメンバー（Ｂ－Ｒａｆ、Ｃ－Ｒａｆ（Ｒａｆ－１）および／またはＡ－Ｒａｆ）、変異体形態を含めたＲａｆと相互作用することが可能な化合物を示すために使用される。Ｒａｆ変異体形態のいくつかの例としては、これだけに限定されないが、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｄ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋ、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ＋Ｔ５２９１および／またはＢ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ＋Ｇ４６８Ａが挙げられる。
【0044】
「ｉｎ ｖｉｖｏ」という用語は、対象の体内で起こる事象を記載するために使用される。
【0045】
「ｅｘ ｖｉｖｏ」という用語は、対象の体外で起こる事象を記載するために使用される。ｅｘ ｖｉｖｏアッセイは対象に対しては実施されない。そうではなく、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイは、対象から分離された試料に対して実施される。試料に対して実施されるｅｘ ｖｉｖｏアッセイの例は「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」アッセイである。
【0046】
「ｉｎ ｖｉｔｒｏ」という用語は、実験用試薬を、その材料を得た生物学的供給源から分離されるように保持するための容器中で起こる事象を記載するために使用される。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、生細胞または死細胞を使用する、細胞に基づくアッセイを包含し得る。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、インタクトな細胞を使用しない、無細胞アッセイも包含し得る。
【0047】
「対象」、「個体」および「患者」という用語は、互換的に使用され得、ヒト、ならびに非ヒト哺乳動物（例えば、非ヒト霊長類、イヌ類（ｃａｎｉｎｅ）、ウマ類（ｅｑｕｉｎｅ）、ネコ類（ｆｅｌｉｎｅ）、ブタ類（ｐｏｒｃｉｎｅ）、ウシ類（ｂｏｖｉｎｅ）、有蹄動物、ウサギ類（ｌａｇｏｍｏｒｐｈ）など）を指す。種々の実施形態では、対象は、病院内で、外来患者として、または他の臨床的状況で医師または他の医療従事者の介護下にあるヒト（例えば、成人男性、成人女性、青少年男子、青少年女子、男児、女児）であり得る。ある特定の実施形態では、対象は、医師または他の医療従事者の介護または処方下にない対象であり得る。
【0048】
本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」という句は、下記の通り、本明細書に記載の化合物または塩を用いて予防的にまたは治療的に処置される病理に罹患している、またはそのリスクがある対象を指す。
【0049】
「決定すること」、「測定すること」、「評価すること」、「評定すること」、「アッセイすること」および「分析すること」という用語は、本明細書では、多くの場合、測定の形態を指すために互換的に使用される。これらの用語は、ある要素が存在するか否かを決定すること（例えば、検出）を包含する。これらの用語は、定量的決定、定性的決定または定量的かつ定性的決定を包含し得る。評定することは、相対的または絶対的なものであり得る。「の存在を検出すること」は、状況に応じて、あるものの存在または非存在を決定することに加えて、存在するあるものの量を決定することを包含し得る。
【0050】
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｓ）」および「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、組成物を対象に、これだけに限定されないが、静脈内、動脈内、経口、非経口、頬側、局所、経皮、直腸、筋肉内、皮下、骨内、経粘膜、または腹腔内投与経路を含めた、当技術分野で公知の経路によって提供することと定義される。ある特定の実施形態では、組成物を投与する経口経路を使用することができる。化合物を「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与される（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｓ）」および「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」という用語は、本開示の化合物または本開示の化合物のプロドラッグを、必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【0051】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、これだけに限定されないが、下で定義される疾患処置を含めた意図された適用をもたらすために十分である、本明細書に記載の化合物または塩の量を指す。治療有効量は、意図された適用（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）、または、処置されている対象および疾患状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに応じて変動し得、当業者が容易に決定することができる。これらの用語はまた、標的細胞における特定の応答、例えば、増殖の低減または標的タンパク質の活性のダウンレギュレーションを誘導し得る用量にも当てはまる。具体的な用量は、選択される特定の化合物、従うべき投薬レジメン、他の化合物と組み合わせて投与されるかどうか、投与のタイミング、投与される組織、およびそれが運搬される物理的送達系に応じて変動し得る。
【0052】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」とは、これだけに限定されないが、治療的利益を含めた、疾患、障害、または医学的状態に対する有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。ある特定の実施形態では、処置または処置することは、本明細書に開示される化合物または組成物を対象に投与することを伴う。治療的利益には、処置されている根底にある障害の根絶または好転が含まれ得る。また、治療的利益は、根底にある障害に付随する生理的症状のうちの１つまたは複数の根絶または好転、例えば、対象が依然として根底にある障害を患っているにもかかわらず対象において改善が認められることで達成され得る。処置することは、例えば、疾患もしくは状態のうちの１つもしくは複数の症状を低減すること、遅延させることもしくはその重症度を軽減することを含み得る、または、処置することは、疾患、欠陥、障害、もしくは有害な状態などの症状が患者に生じる頻度を低減させることを含み得る。
【0053】
本明細書で使用される場合、「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｙ）」、「相乗的（ｓｙｎｅｒｇｅｔｉｃ）」、「相乗作用（ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ）」または「相乗効果（ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ）」とは、２種またはそれよりも多くの化合物または組成物が個々に効果を生じるが、一緒になって、それらの個々の効果よりも大きな、組み合わさった効果を生じることを指す。
【0054】
ある特定の実施形態では、「防止する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」または「防止すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」という用語は、疾患または障害に関する場合、統計サンプルにおいて、化合物により、処理された試料において、無処理の対照試料と比べて障害もしくは状態の発生が低減する、または障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症が無処理の対照試料と比べて遅延するもしくはその重症度が低下することを指し得る。
【0055】
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値に対する許容される誤差範囲内に入ることを意味し得、許容される誤差範囲内は、その値の測定または決定の仕方、すなわち測定系の限界に一部依存する。例えば、「約」は、当技術分野における慣習に従って、１または１よりも大きい標準偏差の範囲内に入ることを意味し得る。あるいは、「約」は、所与の値に対して最大２０％、最大１５％、最大１０％、最大５％、または最大１％の範囲を意味し得る。
【0056】
本明細書全体を通して示される最大の数値限定はいずれも、より低い数値限定の全てを、そのようなより低い数値限定が本明細書に明白に記載されているものと同じく、包含するものとする。本明細書全体を通して示される最小の数値限定はいずれも、それよりも高い数値限定も全て、そのようなより高い数値限定が本明細書において明白に記載されたものとして包含する。本明細書全体を通して示される数値範囲はいずれも、そのようなより広い数値範囲に入る、より狭い数値範囲も全て、そのようなより狭い数値範囲が全て本明細書において明白に記載されたものとして包含する。
【0057】
本明細書で使用される節の見出しは、単に構成目的のものであり、記載の主題を限定するものとは解釈されない。
【0058】
本明細書に記載の任意の態様または実施形態を本明細書に開示される任意の他の態様または実施形態と組み合わせることができる。
【0059】
がんに罹患している対象を処置する方法
一態様では、本開示は、がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。一態様では、本開示は、がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、ＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を投与するステップを含み、ＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである、方法を提供する。一態様では、本開示は、がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）本明細書に提示されるＭＥＫ阻害剤；
を投与するステップを含み、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである、方法を提供する。
一部の実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路異常を伴う再発性、進行性、または難治性固形腫瘍である。一部の実施形態では、対象は、表１～７に記載の遺伝子変異または遺伝子融合を有する。一部の実施形態では、がんは、以前に処置されていないものであり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容される塩の投与により、相乗効果がもたらされ得る。一部の実施形態では、相乗効果を、本明細書に開示される方法を使用して測定する。一部の実施形態では、相乗効果を、変異細胞株を使用して決定することができる。一部の実施形態では、変異細胞株は、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異体細胞株である。一部の実施形態では、変異細胞株は、ＫＲＡＳ変異体細胞株である。一部の実施形態では、変異細胞株は、ＮＲＡＳ変異体細胞株である。一部の実施形態では、相乗効果を、ＢＲＡＦ融合を有するモデルを使用して測定する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ融合は、本明細書に開示されるＢＲＡＦ融合である。一部の実施形態では、変異細胞株は、表１または表２に提示されている変異を有する。一部の実施形態では、変異細胞は、表１または表２に提示されている細胞株である。
一態様では、本開示は、がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、ＲＡＦ阻害剤または薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法を提供する。一態様では、本開示は、がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、ＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を投与するステップを含み、ＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである、方法を提供する。一態様では、本開示は、がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）本明細書に提示されるＭＥＫ阻害剤；
を投与するステップを含み、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである、方法を提供する。
一部の実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路異常を伴う再発性、進行性、または難治性固形腫瘍である。一部の実施形態では、対象は、表１～７に記載の遺伝子変異または遺伝子融合を有する。一部の実施形態では、がんは、以前に処置されていないものであり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容される塩の投与により、相乗効果がもたらされ得る。一部の実施形態では、相乗効果を、本明細書に開示される方法を使用して測定する。一部の実施形態では、相乗効果を、変異細胞株を使用して決定することができる。一部の実施形態では、変異細胞株は、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異体細胞株である。一部の実施形態では、変異細胞株は、ＫＲＡＳ変異体細胞株である。一部の実施形態では、変異細胞株は、ＮＲＡＳ変異体細胞株である。一部の実施形態では、相乗効果を、ＢＲＡＦ融合を有するモデルを使用して測定する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ融合は、本明細書に開示されるＢＲＡＦ融合である。一部の実施形態では、変異細胞株は、表１または表２に提示されている変異を有する。一部の実施形態では、変異細胞は、表１または表２に提示されている細胞株である。
【0060】
Ａ．Ｒａｆ阻害剤
一態様では、本明細書に記載のＲＡＦ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆおよび／またはＣ－Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－ＲａｆキナーゼおよびＣ－Ｒａｆキナーゼに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＥおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＤおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＫおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、変異体Ｂ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｄに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋに対して選択的である。
一態様では、本明細書に記載のＲＡＦ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆおよび／またはＣ－Ｒａｆキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－ＲａｆキナーゼおよびＣ－Ｒａｆキナーゼに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＥおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＤおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＫおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、変異体Ｂ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｄに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋに対して選択的である。
【0061】
Ｒａｆキナーゼの活性を阻害することが可能な化合物を本開示の方法において使用することができる。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００だけでなくより多くのアイソフォームのＲａｆキナーゼタンパク質を阻害する。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅだけでなくより多くのアイソフォームのＲａｆキナーゼタンパク質を阻害する。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、変異体Ｂ－Ｒａｆ、Ａ－Ｒａｆ、およびＣ－Ｒａｆを阻害する。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ、Ａ－Ｒａｆおよび／またはＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋ、Ａ－Ｒａｆおよび／またはＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｄ、Ａ－Ｒａｆおよび／またはＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋ、およびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＥおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＤおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、Ｂ－Ｒａｆ（野生型）、Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００ＫおよびＣ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、変異体Ｂ－Ｒａｆに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｅに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｄに対して選択的である。一部の実施形態では、Ｒａｆ阻害剤は、変異体Ｂ－Ｒａｆ Ｖ６００Ｋに対して選択的である。
【0062】
本開示は、本明細書に開示される方法に有用なＲＡＦ阻害剤を提供する。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、
によって表される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８２９３７５２号に記載されているものである。
【化3】
【0063】
一部の実施形態では、化合物Ａは、ＭＡＰＫ経路の活性化を伴わずに、ＲＡＦ単量体および二量体を阻害する。一部の実施形態では、化合物Ａは、野生型ＢＲＡＦにおけるＭＡＰＫシグナル伝達の活性化を誘導しない。一部の実施形態では、化合物Ａは、ＢＲＡＦ融合におけるＭＡＰＫ活性化の活性化を誘導しない。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ融合は、ＫＩＡＡ１５４９－ＢＲＡＦである。一部の実施形態では、化合物Ａは、ＭＡＰＫシグナル伝達の誘導を伴わずに、ＲＡＦ単量体および二量体を阻害する。
【0064】
一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約５０ｍｇ～約８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約１００ｍｇ～約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約１００ｍｇ～約５００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約２００ｍｇ～約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約７００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約２００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約４００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１００ｍｇ～８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１００ｍｇ～７００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１００ｍｇ～６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１００ｍｇ～５００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に２００ｍｇ～６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約２００ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に２００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に４００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。
【0065】
一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤（例えば、化合物Ａなど）は、対象に１週間当たり約５０ｍｇ～約８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約１００ｍｇ～約７００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約１００ｍｇ～約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約１００ｍｇ～約５００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約２００ｍｇ～約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、７００ｍｇ、または約８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約２００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約４００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり１００ｍｇ～８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり１００ｍｇ～７００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり１００ｍｇ～６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり１００ｍｇ～５００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり２００ｍｇ～６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり２００ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり２００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり４００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、１週間当たりの投薬は、週に１回の投薬である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。
【0066】
一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤（例えば、化合物Ａなど）は、対象に約１００ｍｇ／ｍ２～約６００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約１４０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、または約４２０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約１４０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約２８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に約４８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に少なくとも約２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に５０ｍｇ／ｍ２～６００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１００ｍｇ／ｍ２～６００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、３８０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４２０ｍｇ／ｍ２、４４０ｍｇ／ｍ２、４６０ｍｇ／ｍ２、４８０ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５２０ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、５６０ｍｇ／ｍ２、５８０ｍｇ／ｍ２、または６００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１４０ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、または４２０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１４０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に２８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に４８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、約１２歳から約１８歳までである。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢～１８歳未満または１８歳である年齢である。一部の実施形態では、対象は、１２歳未満である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも６カ月齢である。
【0067】
一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約５０ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２、または約６００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、または約４２０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約２８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約４８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり１００ｍｇ／ｍ２～６００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、３８０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４２０ｍｇ／ｍ２、４４０ｍｇ／ｍ２、４６０ｍｇ／ｍ２、４８０ｍｇ／ｍ２、または５００ｍｇ／ｍ２、５２０ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、５６０ｍｇ／ｍ２、５８０ｍｇ／ｍ２、または６００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、または４２０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり１４０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり２８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＲＡＦ阻害剤は、対象に１週間当たり４８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、１週間当たりの投薬は、週に１回の投薬である。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、約１２歳から約１８歳までである。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢～１８歳未満または１８歳である年齢である。一部の実施形態では、対象は、１２歳未満である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも６カ月齢である。
【0068】
一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約５０ｍｇ～約８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約１００ｍｇ～約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約１００ｍｇ～約５００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約２００ｍｇ～約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、７００ｍｇ、または約８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約２００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約４００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１００ｍｇ～８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１００ｍｇ～６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１００ｍｇ～５００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に２００ｍｇ～６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に２００ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に２００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に４００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。
【0069】
一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約１００ｍｇ～約８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約１００ｍｇ～約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約１００ｍｇ～約５００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約２００ｍｇ～約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、約８００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、または約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約２００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約４００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり１００ｍｇ～７００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり１００ｍｇ～６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり１００ｍｇ～５００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり２００ｍｇ～６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、または７００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり２００ｍｇ、４００ｍｇ、または６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり２００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり４００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり６００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、１週間当たりの投薬は、週に１回の投薬である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。
【0070】
一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約５００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約１００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２、または約６００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約１４０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、または約４２０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約１４０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約２８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に約４８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１００ｍｇ／ｍ２～５００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、３８０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４２０ｍｇ／ｍ２、４４０ｍｇ／ｍ２、４６０ｍｇ／ｍ２、４８０ｍｇ／ｍ２、または５００ｍｇ／ｍ２、５２０ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、５６０ｍｇ／ｍ２、５８０ｍｇ／ｍ２、または６００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１４０ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、または４２０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１４０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に２８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に４８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、約１２歳から１８歳までである。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えているまたは１２歳と等しく、１８歳未満であるまたは１８歳である。一部の実施形態では、対象は、１２歳未満である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも６カ月齢である。
【0071】
一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２、または約５００ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２、または約６００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、または約４２０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約２８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり約４８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり１００ｍｇ／ｍ２～５００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１４０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２４０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３２０ｍｇ／ｍ２、３４０ｍｇ／ｍ２、３６０ｍｇ／ｍ２、３８０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、４２０ｍｇ／ｍ２、４４０ｍｇ／ｍ２、４６０ｍｇ／ｍ２、４８０ｍｇ／ｍ２、または５００ｍｇ／ｍ２、５２０ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、５６０ｍｇ／ｍ２、５８０ｍｇ／ｍ２、または６００ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり１４０ｍｇ／ｍ２、２８０ｍｇ／ｍ２、または４２０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり１４０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり２８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、化合物Ａは、対象に１週間当たり４８０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、１週間当たりの投薬は、週に１回の投薬である。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、１２歳未満である。一部の実施形態では、対象は、少なくとも６カ月齢である。
【0072】
一部の実施形態では、化合物Ａは、週１回（ＱＷ）の用量で投与される。一部の実施形態では、投与される化合物Ａの週１回（ＱＷ）の用量は６００ｍｇよりも多い。一部の実施形態では、投与される化合物Ａの週１回（ＱＷ）の用量は最大６００ｍｇである。一部の実施形態では、投与される化合物Ａの週１回（ＱＷ）の用量は最大５３０ｍｇである。一部の実施形態では、投与される化合物Ａの週１回（ＱＷ）の用量は最大４２０ｍｇである。一部の実施形態では、投与される週１回（ＱＷ）の用量は、最大３５０ｍｇである。一部の実施形態では、投与される化合物Ａの週１回（ＱＷ）の用量は最大２８０ｍｇである。一部の実施形態では、投与される化合物Ａの週１回（ＱＷ）の用量は６００ｍｇである。一部の実施形態では、投与される化合物Ａの週１回（ＱＷ）の用量は５３０ｍｇである。一部の実施形態では、投与される化合物Ａの週１回（ＱＷ）の用量は４２０ｍｇである。一部の実施形態では、投与される週１回（ＱＷ）の用量は３５０ｍｇである。一部の実施形態では、投与される化合物Ａの週１回（ＱＷ）の用量は２８０ｍｇである。
【0073】
一部の実施形態では、化合物Ａを最大で週１回（ＱＷ）の最大用量で経口投与（ＰＯ）する。一部の実施形態では、化合物Ａの週１回（ＱＷ）投与される最大経口用量（ＰＯ）は６００ｍｇよりも多い。一部の実施形態では、化合物Ａの週１回（ＱＷ）投与される最大経口用量（ＰＯ）は最大６００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａの週１回（ＱＷ）投与される最大経口用量（ＰＯ）は最大５３０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａの週１回（ＱＷ）投与される最大経口用量（ＰＯ）は最大４２０ｍｇである。一部の実施形態では、週１回（ＱＷ）投与される最大経口用量（ＰＯ）は、最大３５０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａの週１回（ＱＷ）投与される最大経口用量（ＰＯ）は最大２８０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａの週１回（ＱＷ）投与される最大経口用量（ＰＯ）は６００ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａの週１回（ＱＷ）投与される最大経口用量（ＰＯ）は５３０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａの週１回（ＱＷ）投与される最大経口用量（ＰＯ）は４２０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａの週１回（ＱＷ）投与される最大経口用量（ＰＯ）は３５０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａの週１回（ＱＷ）投与される最大経口用量（ＰＯ）は２８０ｍｇである。一部の実施形態では、化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物は化合物Ａである。
【0074】
一部の実施形態では、約１４０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、対象に、週に１回、長期的に投与される。一部の実施形態では、約２８０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、対象に、週に１回、長期的に投与される。一部の実施形態では、約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、対象に、週に１回、長期的に投与される。一部の実施形態では、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、対象に、週に１回、長期的に投与される。一部の実施形態では、約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、対象に、週に１回、長期的に投与される。一部の実施形態では、約１４０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、週に１回、３６０日間にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約２８０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、週に１回、３６０日間にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、週に１回、３６０日間にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、週に１回、３６０日間にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、週に１回、３６０日間にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約１４０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、週に１回、少なくとも１年にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約２８０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、週に１回、少なくとも１年にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約３５０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、週に１回、少なくとも１年にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、週に１回、少なくとも１年にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約５３０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、週に１回、少なくとも１年にわたって長期的に投与される。
【0075】
一部の実施形態では、約２００ｍｇの化合物Ａは、対象に、週に１回、長期的に投与される。一部の実施形態では、約４００ｍｇの化合物Ａは、対象に、週に１回、長期的に投与される。一部の実施形態では、約６００ｍｇの化合物Ａは、対象に、週に１回、長期的に投与される。一部の実施形態では、約２００ｍｇの化合物Ａは、週に１回、３６０日間にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約４００ｍｇの化合物Ａは、週に１回、３６０日間にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約４２０ｍｇ／ｍ２の化合物Ａは、週に１回、３６０日間にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約６００ｍｇの化合物Ａは、週に１回、３６０日間にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約２００ｍｇの化合物Ａは、週に１回、少なくとも１年にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約４００ｍｇの化合物Ａは、週に１回、少なくとも１年にわたって長期的に投与される。一部の実施形態では、約６００ｍｇの化合物Ａは、週に１回、少なくとも１年にわたって長期的に投与される。
【0076】
一部の実施形態では、化合物Ａまたはその塩に関する本明細書に記載の投薬は、化合物Ａの重量に基づく。一部の実施形態では、化合物Ａまたはその塩に関する本明細書に記載の投薬は、化合物Ａの遊離塩基の形態の重量に対応する。例えば、一部の実施形態では、化合物Ａまたはその塩の投薬に関しては、そのような投薬における化合物Ａの重量が記載される。一部の実施形態では、化合物Ａまたはその塩に関する本明細書に記載の投薬は、化合物Ａの塩の重量に対応する。
【0077】
Ｂ．ＭＥＫ阻害剤
本開示は、本明細書に開示される方法のためのＭＥＫ阻害剤を提供する。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩であり；
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロアリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ、ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリル、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリルおよび１～５個のフッ素で置換された－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員炭素環、ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｗは、１）それぞれ置換されていないかまたは１～５個の置換基ＺＲ１５によって置換されている、１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールまたは１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル；および２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４ＮＲ１５、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｊＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ’Ｒ’’、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；から選択されるが、ただし、Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＯＨではなく；
Ｚは、結合、ＮＲ１６、Ｏ、ＮＲ１６ＳＯ２またはＳであり；
Ｒ１５は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ１６は、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され；またはＲ１５およびＲ１６は、それらが付着している原子と一緒になって、１個または２個の窒素原子を有し、必要に応じて酸素原子を有する４～１０員環を形成し、前記環は、置換されているかまたは置換されておらず；
Ｘは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは、１または２である）；
ここで、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤の総量は、がんの処置において治療的に有効なものである。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、３－（４－メトキシ－フェニルアミノ）－イソニコチン酸、３－フェニルアミノ－イソニコチン酸メチルエステル、２，３，６－トリフルオロ－５－フェニルアミノ－イソニコチン酸、または３－オキソ－３－（３－フェニルアミノ－ピリジン－４－イル）－プロピオン酸エチルエステルではない。
本開示は、本明細書に開示される方法のためのＭＥＫ阻害剤を提供する。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩であり；
【化4】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロアリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ、ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリル、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリルおよび１～５個のフッ素で置換された－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員炭素環、ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｗは、１）それぞれ置換されていないかまたは１～５個の置換基ＺＲ１５によって置換されている、１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールまたは１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル；および２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４ＮＲ１５、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｊＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ’Ｒ’’、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５；から選択されるが、ただし、Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＯＨではなく；
Ｚは、結合、ＮＲ１６、Ｏ、ＮＲ１６ＳＯ２またはＳであり；
Ｒ１５は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ１６は、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され；またはＲ１５およびＲ１６は、それらが付着している原子と一緒になって、１個または２個の窒素原子を有し、必要に応じて酸素原子を有する４～１０員環を形成し、前記環は、置換されているかまたは置換されておらず；
Ｘは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは、１または２である）；
ここで、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤の総量は、がんの処置において治療的に有効なものである。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、３－（４－メトキシ－フェニルアミノ）－イソニコチン酸、３－フェニルアミノ－イソニコチン酸メチルエステル、２，３，６－トリフルオロ－５－フェニルアミノ－イソニコチン酸、または３－オキソ－３－（３－フェニルアミノ－ピリジン－４－イル）－プロピオン酸エチルエステルではない。
【0078】
式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１は、ＨおよびＦから選択される。一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。
【0079】
式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびＭｅから選択され、ここで、メチル基は、必要に応じて１～３個のフッ素で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。
【0080】
式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌから選択される。一部の実施形態では、Ｒ９は、Ｈである。
【0081】
式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｍｅ、および－ＯＭｅから選択され、ここで、メチル基は、必要に応じて１～３個のフッ素で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈである。
【0082】
式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、および－ＯＭｅから選択され、ここで、メチル基は、必要に応じて１～３個のフッ素で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。
【0083】
式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｍｅ、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４および－ＯＭｅから選択され、ここで、メチル基は、必要に応じて１～３個のフッ素で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｉである。
【0084】
式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１３は、ＨまたはＦである。一部の実施形態では、Ｒ１３は、Ｈである。式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１４は、ＨまたはＦである。一部の実施形態では、Ｒ１４は、Ｈである。
【0085】
式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｗは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～Ｃ１０アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６である。一部の実施形態では、Ｗは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５である。一部の実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４アルケニルであり、それぞれ独立してかつ必要に応じて１～３個の－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、－Ｎ（メチル）２または－Ｎ（エチル）２で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１５は、１～３個の－ＯＨで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｗは、
である。一部の実施形態では、Ｗは、
である。
【化5】
【化6】
【0086】
式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【0087】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である：
（式中、
Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロアリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ、ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリル、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリルおよび１～５個のフッ素で置換された－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員炭素環、ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは、１または２である）。
【化7】
Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロアリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ、ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリル、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリルおよび１～５個のフッ素で置換された－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員炭素環、ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは、１または２である）。
【0088】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（Ｉａ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である：
（式中、
Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロアリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ、ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリル、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリルおよび１～５個のフッ素で置換された－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員炭素環、ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは、１または２である）。
【化8】
Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロアリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ、ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリル、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリルおよび１～５個のフッ素で置換された－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員炭素環、ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは、１または２である）。
【0089】
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびＭｅから選択され、ここで、メチル基は、必要に応じて１～３個のフッ素で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。
【0090】
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｍｅ、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４および－ＯＭｅから選択され、ここで、メチル基は、必要に応じて１～３個のフッ素で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｉである。
【0091】
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－Ｍｅ、および－ＯＭｅから選択され、メチル基は、必要に応じて１～３個のフッ素で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１０は、Ｈである。
【0092】
式（Ｉａ）、式（Ｉａ’）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、および－ＯＭｅから選択され、ここで、メチル基は、必要に応じて１～３個のフッ素で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１１は、Ｈである。
【0093】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、式（Ｉｂ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である：
式中、
Ｒ２およびＲ１２、は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｗは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４ＮＲ１５、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択され；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ１５は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。
【化9】
Ｒ２およびＲ１２、は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｗは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４ＮＲ１５、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択され；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；
Ｒ１５は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。
【0094】
式（Ｉｂ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、およびＭｅから選択され、ここで、メチル基は、必要に応じて１～３個のフッ素で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｆである。
【0095】
式（Ｉｂ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ニトロ、Ｍｅ、－ＳＣＦ３、－ＳＣＨＦ２、－ＳＣＨ２Ｆ、－ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４および－ＯＭｅから選択され、ここで、メチル基は、必要に応じて１～３個のフッ素で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ１２は、Ｉである。
【0096】
式（Ｉｂ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態では、Ｗは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ２～Ｃ１０アルキル）、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６である。一部の実施形態では、Ｗは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５である。一部の実施形態では、Ｒ１５は、Ｃ１～Ｃ４アルキルまたはＣ１～Ｃ４アルケニルであり、それぞれ独立してかつ必要に応じて１～３個の－ＯＨ、－ＯＭｅ、－ＮＨ２、－Ｎ（メチル）２または－Ｎ（エチル）２で置換されていている。一部の実施形態では、Ｒ１５は、１～３個の－ＯＨで置換されたＣ１～Ｃ４アルキルである。一部の実施形態では、Ｗは、
である。
【化10】
【0097】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、
または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、
または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－３－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］イソニコチンアミド塩酸塩（すなわち、Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－３－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］ピリジン－４－カルボキサミド塩酸塩）である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、
の構造を有する。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｎ－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシシクロヘキシル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
【化11】
【化12】
【化13】
【0098】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、
または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、
または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－プロピル）－３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－イソニコチンアミド（ピマセルチブ）または薬学的に許容されるその塩である。
【化14】
【化15】
【0099】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩は、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、レファメチニブ、ビニメチニブ、ＢＩ－８４７３２５、トラメチニブ、ＧＤＣ－０６２３、Ｇ－５７３、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１およびＴＡＫ－９３３から選択される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩は、コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、レファメチニブ、ビニメチニブ、ＢＩ－８４７３２５、トラメチニブ、ＧＤＣ－０６２３、Ｇ－５７３、ＣＨ５１２６７６６、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、ＴＡＫ－９３３、およびＣＩＰ－１３７４０１から選択される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、
から選択される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、これによってそれぞれの全体が個別に参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７７７７０５０号、米国特許第８１７８６９３号、米国特許第９５６２０１６号、米国特許第７４２５６３７号、米国特許第８１７８６９３号、米国特許第９１５６７９５号、米国特許第９５６２０１７号、米国特許第７３７８４２３号、米国特許第８７０３７８１号、米国特許第９２９０４６８号に記載されているＭＥＫ阻害剤である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、
、ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＣＩＰ－１３７４０１である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＣＡＳ Ｎｏ．１４０４０９９－６３－３を有するものである。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、セルメチニブである。
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【0100】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約５ｍｇ～約５００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約１０ｍｇ～約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約１０ｍｇ～約１２５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約１０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約２５ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約５０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約５ｍｇ～約７５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、または約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約３０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約４５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。
【0101】
一部の実施形態では、本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤またはその塩を１日１回投与する。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩を１日２回投与する。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩を１日３回投与する。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩を週１回投与する。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩を一日おきに投与する。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩を３日毎に投与する。
【0102】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に１０ｍｇ～１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に１０ｍｇ～１２５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に１０ｍｇ～１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に２５ｍｇ～１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に５０ｍｇ～１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に５ｍｇ～７５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、または１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、または６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に３０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に４５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。
【0103】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、毎日、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、毎日、約１０ｍｇ～約１２５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、毎日、約１０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、毎日、約２５ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、毎日、約５０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、毎日、約５ｍｇ～約７５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、毎日、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、または約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、毎日、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、毎日、約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、毎日、約３０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、毎日、約４５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、毎日、約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩を１日１回投与する。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。
【0104】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、１日２回、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、１日２回、約１０ｍｇ～約１２５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、１日２回、約１０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、１日２回、約２５ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、１日２回、約５０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、１日２回、約５ｍｇ～約７５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、１日２回、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、または約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、１日２回、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、１日２回、約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、１日２回、約３０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、１日２回、約４５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、対象に、１日２回、約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。
【0105】
一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、ピマセルチブまたはその塩である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩は、ピマセルチブ塩酸塩である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ピマセルチブである。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩に関する本明細書に記載の投薬は、ＭＥＫ阻害剤の重量に基づく。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩に関する本明細書に記載の投薬は、ＭＥＫ阻害剤の遊離塩基の形態の重量に対応する。例えば、一部の実施形態では、ピマセルチブまたはその塩の投薬に関しては、そのような投薬におけるピマセルチブの重量が記載される。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤またはその塩に関する本明細書に記載の投薬は、ＭＥＫ阻害剤の塩の重量に対応する。
【0106】
一部の実施形態では、ピマセルチブ（例えば、ピマセルチブの塩またはピマセルチブ遊離塩基として）は、対象に約１０ｍｇ～約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に約１０ｍｇ～約１２５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に約１０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に約２５ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に約５０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に約５ｍｇ～約７５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、または約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に約３０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に約４５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳～１８歳である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。一部の実施形態では、ピマセルチブをピマセルチブＨＣｌなどのピマセルチブの塩の形態で投与される。
【0107】
一部の実施形態では、ピマセルチブ（例えば、ピマセルチブの塩またはピマセルチブ遊離塩基として）は、対象に１０ｍｇ～１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に１０ｍｇ～１２５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に１０ｍｇ～１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に２５ｍｇ～１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に５０ｍｇ～１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に５ｍｇ～７５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、または１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に１５ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、または６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に３０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に４５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳～１８歳である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。一部の実施形態では、ピマセルチブをピマセルチブＨＣｌなどのピマセルチブの塩の形態で投与される。
【0108】
一部の実施形態では、ピマセルチブ（例えば、ピマセルチブの塩またはピマセルチブ遊離塩基として）は、対象に、毎日、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、毎日、約１０ｍｇ～約１２５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、毎日、約１０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、毎日、約２５ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、毎日、約５０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、毎日、約５ｍｇ～約７５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、毎日、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、または約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、毎日、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、毎日、約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、毎日、約３０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、毎日、約４５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、毎日、約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブを１日１回投与する。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。一部の実施形態では、ピマセルチブをピマセルチブＨＣｌなどのピマセルチブの塩の形態で投与される。
【0109】
一部の実施形態では、ピマセルチブ（例えば、ピマセルチブの塩またはピマセルチブ遊離塩基として）は、対象に、１日２回、約１０ｍｇ～約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、１日２回、約１０ｍｇ～約１２５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、１日２回、約１０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、１日２回、約２５ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、１日２回、約５０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、１日２回、約５ｍｇ～約７５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、１日２回、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、または約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、１日２回、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、１日２回、約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、１日２回、約３０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、１日２回、約４５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、１日２回、約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳～１８歳である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。一部の実施形態では、ピマセルチブをピマセルチブＨＣｌなどのピマセルチブの塩の形態で投与される。
【0110】
一部の実施形態では、ピマセルチブ（例えば、ピマセルチブの塩またはピマセルチブ遊離塩基として）は、対象に、一日おきに約１０ｍｇ～約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、一日おきに約１０ｍｇ～約１２５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、一日おきに約１０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、一日おきに約２５ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、一日おきに約５０ｍｇ～約１００ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、一日おきに約５ｍｇ～約７５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、一日おきに約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、または約１５０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、一日おきに約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、一日おきに約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、一日おきに約３０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、一日おきに約４５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、ピマセルチブは、対象に、一日おきに約６０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。一部の実施形態では、ピマセルチブをピマセルチブＨＣｌなどのピマセルチブの塩の形態で投与される。
【0111】
一部の実施形態では、セルメチニブ（例えば、セルメチニブの塩またはセルメチニブ遊離塩基として）は、対象に約２ｍｇ～約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に約５ｍｇ～約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に約１０ｍｇ～約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に約２ｍｇ～約８ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、または約６ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１１ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。
【0112】
一部の実施形態では、セルメチニブ（例えば、セルメチニブの塩またはセルメチニブ遊離塩基として）は、対象に、毎日、約２ｍｇ～約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、毎日、約５ｍｇ～約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、毎日、約１０ｍｇ～約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、毎日、約２ｍｇ～約８ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、毎日、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、毎日、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、または約６ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、毎日、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１１ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、毎日、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。
【0113】
一部の実施形態では、セルメチニブ（例えば、セルメチニブの塩またはセルメチニブ遊離塩基として）は、対象に、１日２回、約２ｍｇ～約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、１日２回、約５ｍｇ～約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、１日２回、約１０ｍｇ～約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、１日２回、約２ｍｇ～約８ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、１日２回、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、１日２回、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、または約６ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、１日２回、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、または約１１ｍｇで投与される。一部の実施形態では、セルメチニブは、対象に、１日２回、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、または約１５ｍｇで投与される。一部の実施形態では、対象は、１２歳から１８歳の間である。一部の実施形態では、対象は、１２歳を超えるまたは１２歳である年齢から１８歳未満または１８歳である年齢の間である。一部の実施形態では、対象は、成体である。一部の実施形態では、対象は、１８歳を超えているまたは１８歳である。
【0114】
Ｃ．変異および適応症
本明細書に提示される方法を、満たされていない医学的必要性が高いがんを処置するために使用することができる。一部の実施形態では、方法を、遺伝学的に規定されたがんのサブセットを処置するために使用する。一部の実施形態では、がんは、以下の変異：ＲＡＳ陽性変異、ＲＡＦ陽性変異、ＭＥＫ陽性変異、およびＥＲＫ陽性変異のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、がんは、ＮＲＡＳ変異、ＫＲＡＳ変異、またはＨＲＡＳ変異を有する。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ変異、ＢＲＡＦ融合、またはＣＲＡＦ融合を有する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である。一部の実施形態では、がんは、クラスＩ ＢＲＡＦ変異、クラスＩＩ ＢＲＡＦ変異、またはクラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、対象は、クラスＩ ＢＲＡＦ変異、クラスＩＩ ＢＲＡＦ変異、またはクラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、がんは、クラスＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、がんは、クラスＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、がんは、クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、対象は、クラスＩ ＢＲＡＦ変異またはクラスＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、対象は、Ｖ６００Ｅ変異、Ｖ６００Ｋ変異、またはそれらの両方を欠く。一部の実施形態では、対象は、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象における抗増殖活性を有する。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更を有する。
本明細書に提示される方法を、満たされていない医学的必要性が高いがんを処置するために使用することができる。一部の実施形態では、方法を、遺伝学的に規定されたがんのサブセットを処置するために使用する。一部の実施形態では、がんは、以下の変異：ＲＡＳ陽性変異、ＲＡＦ陽性変異、ＭＥＫ陽性変異、およびＥＲＫ陽性変異のうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、がんは、ＮＲＡＳ変異、ＫＲＡＳ変異、またはＨＲＡＳ変異を有する。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ変異、ＢＲＡＦ融合、またはＣＲＡＦ融合を有する。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である。一部の実施形態では、ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である。一部の実施形態では、がんは、クラスＩ ＢＲＡＦ変異、クラスＩＩ ＢＲＡＦ変異、またはクラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、対象は、クラスＩ ＢＲＡＦ変異、クラスＩＩ ＢＲＡＦ変異、またはクラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、がんは、クラスＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、がんは、クラスＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、がんは、クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、対象は、クラスＩ ＢＲＡＦ変異またはクラスＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、対象は、Ｖ６００Ｅ変異、Ｖ６００Ｋ変異、またはそれらの両方を欠く。一部の実施形態では、対象は、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、対象における抗増殖活性を有する。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更を有する。
【0115】
一部の実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路異常を有する再発性、進行性、または難治性固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、再発性であり、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路異常を有する。一部の実施形態では、がんは、進行性であり、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路異常を有する。一部の実施形態では、がんは、難治性であり、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路異常を有する。一部の実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の重要なタンパク質の異常を有する再発性または進行性固形腫瘍、例えば、ＲＡＳまたはＲＡＦ変更を有する腫瘍などである。一部の実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の重要なタンパク質の異常を有する再発性または進行性固形腫瘍、例えば、ＢＲＡＦ融合またはＣＲＡＦ融合を有する腫瘍などである。
【0116】
一部の実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）異常を有する。一部の実施形態では、がんは、変異または遺伝子融合から選択されるマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）異常を有する。一部の実施形態では、ＭＡＰＫ異常は、ＲＡＳ陽性変異、ＲＡＦ陽性変異、ＭＥＫ陽性変異、ＥＲＫ陽性変異および遺伝子融合から選択される。一部の実施形態では、がんは、ＮＲＡＳ変異、ＫＲＡＳ変異、またはＨＲＡＳ変異から選択されるＭＡＰＫ異常を有する。一部の実施形態では、がんは、ＢＲＡＦ変異、ＢＲＡＦ融合、およびＣＲＡＦ融合から選択されるＭＡＰＫ異常を有する。
【0117】
一部の実施形態では、対象は、１つまたは複数のＢＲＡＦ融合を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象は、以下の融合：ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ、ＳＴＡＲＤ３ＮＬ：ＢＲＡＦ、ＢＣＡＳ１：ＢＲＡＦ、ＫＨＤＲＢＳ２：ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６：ＢＲＡＦ、ＦＡＭ１３１Ｂ：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ：ＢＲＡＦ、ＣＬＣＮ６：ＢＲＡＦ、ＧＮＡＩ１：ＢＲＡＦ、ＭＲＫＮ１：ＢＲＡＦ、ＧＩＴ２：ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２１：ＢＲＡＦ、ＦＸＲ１：ＢＲＡＦ、ＲＮＦ１３０：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ：ＭＡＣＦ１、ＴＭＥＭ１０６Ｂ：ＢＲＡＦ、ＰＰＣ１ＣＣ：ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１：ＢＲＡＦ、ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、ＴＡＲＤＢＰ：ＢＲＡＦ、ＡＲＭＣ１０：ＢＲＡＦ、ＣＵＬ１：ＢＲＡＦ、ＴＲＩＭ２４：ＢＲＡＦ、ＡＫＡＰ９：ＢＲＡＦ、ＦＫＢＰ１５：ＢＲＡＦ、ＳＫＡＰ２：ＢＲＡＦ、ＺＫＳＣＡＮ１：ＢＲＡＦ、ＫＬＨＬ７：ＢＲＡＦ、ＳＥＰＴ３：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ３：ＲＡＦ１、ＱＫ１：ＲＡＦ１、ＦＹＣＯ：ＲＡＦ１、ＡＴＧ７：ＲＡＦ１、およびＮＦＩＡ：ＲＡＦ１のうちの１つまたは複数を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象は、ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ融合を有すると同定されている。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＢＲＡＦ融合である。
【0118】
一部の実施形態では、本明細書に開示される方法を、ＲＡＦ単量体または二量体を調節するために使用することができる。一部の実施形態では、ＲＡＦ単量体を調節する。一部の実施形態では、ＲＡＦ二量体を調節する。一部の実施形態では、本明細書に開示される調節は、阻害である。
【0119】
一部の実施形態では、がんは、Ｂ－Ｒａｆ変異陽性がんである（すなわち、がんは、１つまたは複数のＢ－Ｒａｆ変異を有する）。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ変異はエクソン１１または１５に存在する。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ変異は、コドン４６６、４６９、５９４、６００、または６０１に存在する。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ変異は、コドン６００に存在する。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ変異は、これだけに限定されないが、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００ＤまたはＶ６００Ｋ変異を含む。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ変異は、Ｖ６００Ｅである。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ変異は、Ｖ６００Ｄである。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ変異は、Ｖ６００Ｋである。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ変異は、Ｖ６００Ｅ＋Ｔ５２９１である。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ変異は、Ｖ６００Ｅ＋Ｇ４６８Ａである。「Ｖ６００Ｅ変異」は、アミノ酸位６００におけるバリンのグルタミン酸による置換を意味する。Ｔ５２９ＩはトレオニンからイソロイシンへのＢ－Ｒａｆゲートキーパー変異であり、Ｇ４６８Ａは、エクソン１１におけるＧ１４０３ＣのＢ－Ｒａｆ二次変異である。「Ｖ６００Ｋ変異」は、アミノ酸位６００におけるバリンのリシンによる置換を意味する。「Ｖ６００Ｄ変異」は、アミノ酸位６００におけるバリンのアスパラギン酸による置換を意味する。Ｖ６００Ｋ変異により、Ｂ－Ｒａｆの６００位において、バリン（Ｖ）からリシン（Ｋ）へのアミノ酸置換がもたらされる。Ｖ６００Ｋ変異により、Ｂ－Ｒａｆの６００位において、バリン（Ｖ）からリシン（Ｋ）へのアミノ酸置換がもたらされる。
【0120】
一部の実施形態では、がんは、非Ｖ６００ Ｂ－Ｒａｆ変異陽性がんである（すなわち、がんは、１つまたは複数のＢ－Ｒａｆ変異を有し、その１つまたは複数の変異はＢ－Ｒａｆ Ｖ６００ではない）。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ変異は、エクソン１１または１５に存在する。一部の実施形態では、Ｂ－Ｒａｆ変異は、コドン４６６、４６９、５９４、または６０１に存在する。一態様では、１つまたは複数の非Ｖ６００Ｅ変異は、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｖ、Ｎ５８１Ｓ、Ｄ５９４Ｈ、Ｒ１４６Ｗ、Ｌ６１３Ｆ、Ｄ５６５＿スプライス、Ｓ３９４＊、Ｐ３６７Ｒ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｖ、Ｇ４６９＊、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ３９７Ｓ、ＳＩ１３１、Ａ７６２Ｅ、Ｇ４６９Ｌ、Ｄ５９４Ｎ、Ｇ５９６Ｓ、Ｇ５９６Ｒ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｈ、Ｋ６０１Ｅ、Ｋ６０１Ｎ、Ｌ５９７Ｑ、Ｌ５９７Ｖ、Ｇ４６９Ｒ、Ｄ５９４Ｇ、またはＧ３２７＿スプライスである。一態様では、１つまたは複数の非Ｖ６００Ｅ変異は、Ｇ４６９Ｒ、Ｒ９５Ｔ、Ａ６２１＿スプライス、Ｖ６３９Ｉ、Ｑ６０９Ｈ、Ｇ４６４Ｖ、またはＧ４６６Ｖである。アスタリスク「＊」は終止コドンを意味する。
【0121】
一部の実施形態では、本明細書に記載のがんは、Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載のがんは、表１～７に記載の遺伝子変異または融合を有する。
【0122】
一部の実施形態では、がんは、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、およびＬ５９７Ｒから選択される非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異を有すると同定されている。一部の実施形態では、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６４Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、およびＧ４６９Ｒから選択される。一部の実施形態では、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異は、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ａ、およびＧ４６６Ｖから選択される。
【0123】
一部の実施形態では、がんは、Ｋ－Ｒａｓ変異陽性がんである（すなわち、がんは、１つまたは複数のＫ－Ｒａｓ変異を有する）。一部の実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ変異は、エクソン２に存在する。一部の実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ変異は、コドン１２または１３に存在する。一部の実施形態では、がんは、ＲＡＳ変異を有すると同定されている。一部の実施形態では、ＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ変異である。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される。
【0124】
一部の実施形態では、がんは、Ｎ－Ｒａｓ変異陽性がんである（すなわち、がんは、１つまたは複数のＮ－Ｒａｓ変異を有する）。一部の実施形態では、Ｎ－Ｒａｓ変異は、エクソン２、３、または４に存在する。一部の実施形態では、Ｎ－Ｒａｓ変異は、エクソン２に存在する。一部の実施形態では、Ｎ－Ｒａｓ変異は、エクソン３に存在する。一部の実施形態では、Ｎ－Ｒａｓ変異は、エクソン４に存在する。一部の実施形態では、Ｎ－Ｒａｓ変異は、Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、またはＱ６１Ｐである。一部の実施形態では、Ｎ－Ｒａｓ変異は、Ｑ６１Ｒ変異である。
【0125】
本開示は、がんに罹患している対象を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、がんは、肺がん、結腸直腸がん、膵がん、皮膚がん、神経膠腫、非神経膠腫脳がん、骨肉腫、胃腸がん、乳がん、甲状腺がん、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）から選択される。一部の実施形態では、肺がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含む。一部の実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣではない。一部の実施形態では、がんは、尿路上皮腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、低悪性度神経膠腫（ＬＧＧ）である。一部の実施形態では、がんは、小児低悪性度神経膠腫（ＰＬＧＧ）である。一部の実施形態では、ＬＧＧは、新たに診断されたものである。一部の実施形態では、がんは、小児脳腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、神経芽細胞腫である。一部の実施形態では、がんは、ＲＡＦ１キナーゼ遺伝子が限局的に増幅している尿路上皮腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、ＲＡＦ１が増幅している腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、ＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化を示し、管腔遺伝子発現パターンを示す、ＲＡＦ１が増幅している腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、進行固形腫瘍である。
【0126】
一部の実施形態では、がんは、再発性、進行性、または難治性である。一部の実施形態では、がんは、再発性である。一部の実施形態では、がんは、進行性である。一部の実施形態では、がんは、難治性である。
【0127】
一部の実施形態では、本明細書に記載のがんは、新たに診断されたものである。一部の実施形態では、本明細書に記載のがんは、前のがん処置を一切受けていない。したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載の処置方法をフロントライン治療（ｆｒｏｎｔ－ｌｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ）として使用することができる。
【0128】
一部の実施形態では、がんは、血液悪性疾患である。一部の実施形態では、血液悪性疾患は、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、および骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）から選択される。一部の実施形態では、血液悪性疾患は、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）から選択される。
【0129】
一部の実施形態では、がんは、甲状腺がん、卵巣がん、黒色腫、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、および結腸がんから選択される。一部の実施形態では、がんは、黒色腫または結腸がんである。
【0130】
一部の実施形態では、がんは、皮膚がんおよび胃腸がんから選択される。一部の実施形態では、がんは、皮膚がんである。一部の実施形態では、皮膚がんは、黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、Ｂ－Ｒａｆが変異した黒色腫である。一部の実施形態では、黒色腫は、Ｎ－Ｒａｓが変異した黒色腫である。一部の実施形態では、がんは、胃腸がんである。本明細書で使用される場合、「胃腸がん」には、食道のがん、胃のがん（胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）としても公知）、胆道系のがん、膵臓のがん、小腸のがん、大腸、直腸のがんおよび肛門のがんが含まれる。一部の実施形態では、胃腸がんは、食道腺癌、食道胃接合部の腺癌または胃腺癌である。一部の実施形態では、胃腸がんは、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）である。
【0131】
一部の実施形態では、がんは、肺がん、結腸直腸がんまたは膵がんである。一部の実施形態では、がんは、肺がんである。一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、がんは、扁平上皮ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、がんは、非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。
【0132】
一部の実施形態では、がんは、結腸がんである。結腸がんは、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、腸がん、または直腸がんとしても公知である。
【0133】
一部の実施形態では、がんは、中枢神経系がんである。一部の実施形態では、中枢神経系がんは、脳がんである。一部の実施形態では、甲状腺がんは、甲状腺癌である。一部の実施形態では、泌尿生殖器がんは、膀胱がんである。
【0134】
一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、進行固形腫瘍である。一部の実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。
【0135】
一部の実施形態では、がんは、再発性がんである。一部の実施形態では、本明細書に記載の対象は、化合物Ａもしくは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤の投与前に、少なくとも１種の、標準治療とみなされる前の治療を受けたことがある。一部の実施形態では、前の治療は、全身治療である。一部の実施形態では、前の治療は、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、または放射線療法である。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、ＭＡＰＫシグナル伝達を標的とし得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される方法は、固形腫瘍に対する抗腫瘍活性を有し得る。
【0136】
同定方法
がんを処置する方法であって、ある量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、およびＭＥＫ阻害剤（例えば、ピマセルチブ）を投与するステップを含む、方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、がんを処置する方法であって、ある量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、およびＭＥＫ阻害剤（例えば、ピマセルチブ）を投与するステップを含み、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである、方法が本明細書で提供される。本開示は、さらに、がんに罹患している対象を同定するステップを提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、がんに罹患している対象を同定するステップを提供し、がんは、ＲＡＦ変更、ＲＡＳ変異、ＮＦ－１変異またはＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更のうちの１つまたは複数を有するものである。一部の実施形態では、対象にＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を投与するステップの前に、対象を同定するステップを行う。一部の実施形態では、がんに罹患している対象を処置する方法は、
（ａ）がんに罹患している対象を同定するステップであって、がんが、ＲＡＦ変更、ＲＡＳ変異、ＮＦ－１変異またはＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更のうちの１つまたは複数を有する、ステップ；および
（ｂ）対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）本明細書に提示されるＭＥＫ阻害剤；
を投与するステップを含み、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤である。一部の実施形態では、方法では、投与された際に相乗効果をもたらす。本明細書に記載の同定方法を本明細書に開示される任意の他の態様または実施形態と組み合わせることができる。一部の実施形態では、同定は、ゲノム検査（例えば、変異試験）を含む。一部の実施形態では、対象のがん試料に対して遺伝子検査を行う。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤を投与するステップの前に、対象のがん試料がＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＮＦ－１および／またはＮＲＡＳ変異試験に供されている。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤を投与するステップの前に、対象のがん試料がゲノム検査に供されており、ここで、ゲノム検査は、ゲノム変更によりＭＰＡＫシグナル伝達への依存性が創出されることを実証するものである。一部の実施形態では、対象は、組織学的に確認された非血液腫瘍を有すると診断されている。一部の実施形態では、対象は、組織学的に確認された血液腫瘍を有すると診断されている。
がんを処置する方法であって、ある量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、およびＭＥＫ阻害剤（例えば、ピマセルチブ）を投与するステップを含む、方法が本明細書で提供される。一部の実施形態では、がんを処置する方法であって、ある量の化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩、およびＭＥＫ阻害剤（例えば、ピマセルチブ）を投与するステップを含み、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである、方法が本明細書で提供される。本開示は、さらに、がんに罹患している対象を同定するステップを提供する。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法は、がんに罹患している対象を同定するステップを提供し、がんは、ＲＡＦ変更、ＲＡＳ変異、ＮＦ－１変異またはＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更のうちの１つまたは複数を有するものである。一部の実施形態では、対象にＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を投与するステップの前に、対象を同定するステップを行う。一部の実施形態では、がんに罹患している対象を処置する方法は、
（ａ）がんに罹患している対象を同定するステップであって、がんが、ＲＡＦ変更、ＲＡＳ変異、ＮＦ－１変異またはＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更のうちの１つまたは複数を有する、ステップ；および
（ｂ）対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）本明細書に提示されるＭＥＫ阻害剤；
を投与するステップを含み、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤である。一部の実施形態では、方法では、投与された際に相乗効果をもたらす。本明細書に記載の同定方法を本明細書に開示される任意の他の態様または実施形態と組み合わせることができる。一部の実施形態では、同定は、ゲノム検査（例えば、変異試験）を含む。一部の実施形態では、対象のがん試料に対して遺伝子検査を行う。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤を投与するステップの前に、対象のがん試料がＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＮＦ－１および／またはＮＲＡＳ変異試験に供されている。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤を投与するステップの前に、対象のがん試料がゲノム検査に供されており、ここで、ゲノム検査は、ゲノム変更によりＭＰＡＫシグナル伝達への依存性が創出されることを実証するものである。一部の実施形態では、対象は、組織学的に確認された非血液腫瘍を有すると診断されている。一部の実施形態では、対象は、組織学的に確認された血液腫瘍を有すると診断されている。
【0137】
一部の実施形態では、同定するステップは、本明細書に記載の１つまたは複数のがん変異または遺伝子融合を有する対象を同定することを含む。一部の実施形態では、がんは、以下の変異：ＲＡＳ陽性変異、ＲＡＦ陽性変異、ＭＥＫ陽性変異、ＥＲＫ陽性変異またはこれらの任意の組合せのうちの１つまたは複数を有する。一部の実施形態では、同定するステップは、本明細書に開示されるがん変異を同定することを含む。一部の実施形態では、がんは、ＲＡＳ変異を有する。一部の実施形態では、ＲＡＳ変異は、ＨＲＡＳ変異、ＫＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異である。一部の実施形態では、がんは、ＮＦ－１機能喪失をもたらすＮＦ－１の変異を有する。
【0138】
一部の実施形態では、同定するステップは、ＲＡＦ変更を有する対象を同定することを含む。一部の実施形態では、ＲＡＦ変更は、ＢＲＡＦ変異、ＢＲＡＦ融合、またはＣＲＡＦ融合である。一部の実施形態では、がんは、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、対象は、クラスＩ ＢＲＡＦ変異またはクラスＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する。一部の実施形態では、対象は、Ｖ６００Ｅ変異、Ｖ６００Ｋ変異、またはそれらの両方を欠く。
【0139】
一部の実施形態では、同定するステップは、融合を有する対象を同定することを含む。一部の実施形態では、対象は、以下の融合：ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ、ＳＴＡＲＤ３ＮＬ：ＢＲＡＦ、ＢＣＡＳ１：ＢＲＡＦ、ＫＨＤＲＢＳ２：ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６：ＢＲＡＦ、ＦＡＭ１３１Ｂ：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ：ＢＲＡＦ、ＣＬＣＮ６：ＢＲＡＦ、ＧＮＡＩ１：ＢＲＡＦ、ＭＲＫＮ１：ＢＲＡＦ、ＧＩＴ２：ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２１：ＢＲＡＦ、ＦＸＲ１：ＢＲＡＦ、ＲＮＦ１３０：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ：ＭＡＣＦ１、ＴＭＥＭ１０６Ｂ：ＢＲＡＦ、ＰＰＣ１ＣＣ：ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１：ＢＲＡＦ、ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、ＴＡＲＤＢＰ：ＢＲＡＦ、ＡＲＭＣ１０：ＢＲＡＦ、ＣＵＬ１：ＢＲＡＦ、ＴＲＩＭ２４：ＢＲＡＦ、ＡＫＡＰ９：ＢＲＡＦ、ＦＫＢＰ１５：ＢＲＡＦ、ＳＫＡＰ２：ＢＲＡＦ、ＺＫＳＣＡＮ１：ＢＲＡＦ、ＫＬＨＬ７：ＢＲＡＦ、ＳＥＰＴ３：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ３：ＲＡＦ１、ＱＫ１：ＲＡＦ１、ＦＹＣＯ：ＲＡＦ１、ＡＴＧ７：ＲＡＦ１、およびＮＦＩＡ：ＲＡＦ１のうちの１つまたは複数を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象は、以下の融合：ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦのうちの１つまたは複数を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象は、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ融合を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象は、ＳＲＧＡＰ３：ＲＡＦ１融合を有すると同定されている。一部の実施形態では、対象は、ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ融合を有すると同定されている。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－プロピル）－３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－イソニコチンアミド（ピマセルチブ）または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、本明細書に開示される化合物である。
【0140】
一部の実施形態では、同定するステップは、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異を有する対象を同定することを含む。一部の実施形態では、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、およびＬ５９７Ｒから選択される。一部の実施形態では、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異は、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６４Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、およびＧ４６９Ｒから選択される。一部の実施形態では、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異は、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ａ、およびＧ４６６Ｖから選択される。
【0141】
一部の実施形態では、同定するステップは、ＲＡＳ変異を有する対象を同定することを含む。一部の実施形態では、ＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ変異である。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される。一部の実施形態では、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される。
【0142】
一部の実施形態では、同定するステップは、低悪性度神経膠腫（ＬＧＧ）を有する対象を同定することを含む。一部の実施形態では、同定するステップは、新たに診断されたＬＧＧを有する対象を同定することを含む。
【0143】
一部の実施形態では、対象は、現在も以前にも漿液性中心性網膜症、網膜静脈閉塞症、または眼疾患、不安定な神経学的状態、コントロールされていない心血管状態を有しておらず、いかなる汎ＲＡＦ阻害剤の投与も受けていない。一部の実施形態では、対象は、汎ＲＡＦ治療の施行を以前に受けていない。一部の実施形態では、対象は、他の化学療法剤（従来の化学療法、標的化薬剤、モノクローナル抗体など）、免疫抑制性を有する薬物（ステロイド以外）を同時に受けていない。
【0144】
一部の実施形態では、対象は、がんを処置するためのいかなる前の治療も受けていない。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を、がんを処置するためのフロントライン治療として使用する。
【0145】
一部の実施形態では、それを必要とする対象は、約６カ月齢から２５歳までである。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、約１歳から２５歳までである。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、２５歳またはそれ未満である。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、２０歳またはそれ未満である。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、１５歳またはそれ未満である。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、１０歳またはそれ未満である。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、２０歳、１９歳、１８歳、１７歳、１６歳、１５歳、１４歳、１３歳、１２歳、１１歳、１０歳またはそれ未満である。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、１歳、２歳、３歳、４歳、５歳、６歳、７歳、８歳、９歳、１０歳、１１歳、１２歳、１３歳、１４歳、１５歳、１６歳、１７歳、１８歳、１９歳、２０歳、２１歳、２２歳、２３歳、２４歳、２５歳である。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、１８歳未満である。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、少なくとも１８歳である。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、１８歳よりも年長である。
【0146】
一部の実施形態では、ＰＭＡ誘導型末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって測定されるｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、単剤療法として同じｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の用量よりも少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％少ない。一部の実施形態では、ＰＭＡ誘導型末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって測定されるｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、単剤療法として同じｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の用量よりも少なくとも約２０％少ない。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、１日用量である。一部の実施形態では、化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、毎週用量である。一部の実施形態では、ＰＭＡ誘導型末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって測定されるｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の毎週用量は、単剤療法で同じｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要な化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩の毎週用量よりも少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％少ない。一部の実施形態では、ＰＭＡ誘導型末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって測定されるｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要なＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の用量は、単剤療法として同じｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要なＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の用量よりも少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％少ない。一部の実施形態では、ＰＭＡ誘導型末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって測定されるｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要なＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の用量は、単剤療法として同じｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要なＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の用量よりも少なくとも約２０％少ない。一部の実施形態では、ＰＭＡ誘導型末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）によって測定されるｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要なＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の用量は、単剤療法として同じｐＥＲＫ阻害のＩＣ８０を達成するために必要なＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の用量よりも少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％少ない。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の用量は、１日用量である。一部の実施形態では、ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の用量は、毎週用量である。ｐＥＲＫ阻害剤のＩＣ８０は、例えば、Adelmann et al., Oncotarget. 2016 May 24; 7 (21): 30453-30460に記載されている当技術分野で公知の適切な方法によって測定することができる。
【実施例】
【0147】
本明細書に概説されている本発明は、ただ単に本発明のある特定の態様および実施形態を例示する目的で含められ、本発明をいかようにも限定するものではない以下の実施例を参照することによって容易に理解されよう。
【0148】
（実施例１）
マーカーの同定
変更または変異を有するマーカーを、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ ｏｆ １９８８（ＣＬＩＡ）認定を受けた検査室、または現地で同様の認定を受けた他の検査室において常套的に実施される分子アッセイによって同定することができる。具体的には、以下の変更または変異：ＲＡＦ変更、ＲＡＳ変異、ＮＦ－１変異またはＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更のうちの任意の１つについてマーカーを同定することができる。
マーカーの同定
変更または変異を有するマーカーを、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ ｏｆ １９８８（ＣＬＩＡ）認定を受けた検査室、または現地で同様の認定を受けた他の検査室において常套的に実施される分子アッセイによって同定することができる。具体的には、以下の変更または変異：ＲＡＦ変更、ＲＡＳ変異、ＮＦ－１変異またはＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更のうちの任意の１つについてマーカーを同定することができる。
【0149】
（実施例２）
ＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を使用した処置
本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤と組み合わせた化合物Ａを、変異体細胞モデルまたは変異体がん細胞モデルを使用して評価することができる。動物モデルに、腫瘍発達のために腫瘍細胞を接種することができる。腫瘍発達の間、重量および腫瘍成長をモニタリングすることができる。接種した対象を、化合物Ａ、本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤、または化合物Ａと本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤の組合せを用いて処置することができる。対照群と処置群の差異を調査するために、統計的検定を使用して腫瘍抑制スコアを決定することができる。Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓを２Ｄおよび３Ｄ両方の組合せアッセイに使用することができ、スコアが０を上回ることにより相乗作用が示され、スコアが０を下回ることにより拮抗作用が示される。スコア０により、相加的であることが示される。
ＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を使用した処置
本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤と組み合わせた化合物Ａを、変異体細胞モデルまたは変異体がん細胞モデルを使用して評価することができる。動物モデルに、腫瘍発達のために腫瘍細胞を接種することができる。腫瘍発達の間、重量および腫瘍成長をモニタリングすることができる。接種した対象を、化合物Ａ、本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤、または化合物Ａと本明細書に記載のＭＥＫ阻害剤の組合せを用いて処置することができる。対照群と処置群の差異を調査するために、統計的検定を使用して腫瘍抑制スコアを決定することができる。Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓを２Ｄおよび３Ｄ両方の組合せアッセイに使用することができ、スコアが０を上回ることにより相乗作用が示され、スコアが０を下回ることにより拮抗作用が示される。スコア０により、相加的であることが示される。
【0150】
（実施例３）
非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異体腫瘍細胞株におけるＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を使用した相乗効果
ヒト腫瘍細胞株に関して、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏに基づく２Ｄ単層アッセイにおいて５×５マトリックス組合せフォーマットで相乗作用を評定した。全ての化合物を細胞播種の２４時間後の実験の開始時に一度添加した。培養物を加湿インキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物による処理の持続時間を７２時間とした。細胞の生存度を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を使用することによって分析し、ここでＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｘｃｉｔｅ ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ ｐｌａｔｅｒ ｒｅａｄｅｒを使用して発光を測定した。Ｂｌｉｓｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用することによって相乗作用を測定した。
非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異体腫瘍細胞株におけるＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を使用した相乗効果
ヒト腫瘍細胞株に関して、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏに基づく２Ｄ単層アッセイにおいて５×５マトリックス組合せフォーマットで相乗作用を評定した。全ての化合物を細胞播種の２４時間後の実験の開始時に一度添加した。培養物を加湿インキュベーター中、３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物による処理の持続時間を７２時間とした。細胞の生存度を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を使用することによって分析し、ここでＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｘｃｉｔｅ ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ ｐｌａｔｅｒ ｒｅａｄｅｒを使用して発光を測定した。Ｂｌｉｓｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用することによって相乗作用を測定した。
【0151】
３Ｄクローン形成アッセイにおいて、腫瘍細胞懸濁物を、ヌードマウスにおいて成長しているヒト非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異体腫瘍異種移植片から直接調製した。これらのｅｘ ｖｉｖｏ ＰＤＸモデルを、３Ｄクローン形成アッセイにおいて、５×５マトリックス組合せフォーマットで、細胞を細胞培養培地および軟寒天と混合した超低接着プレートを使用して評定した。細胞播種の２４時間後に化合物を添加した。培養物を加湿インキュベーター中３７℃および７．５％ＣＯ２で８～１３日間インキュベートし、倒立顕微鏡を使用してコロニー成長について綿密にモニタリングした。化合物Ａを２～３日毎に添加した。８～１３日後、生コロニーを２－（４－ヨードフェニル）－３－（４－ニトロフェニル）－５－フェニルテトラゾリウムクロリド（ＩＮＴ、１ｍｇ／ｍｌ、２５μｌ／ウェル）の滅菌水溶液を用いて４８時間にわたって染色し、自動画像解析システム（Ｂｉｏｒｅａｄｅｒ ５０００ Ｖα、ＢＩＯ－ＳＹＳ）を用いてコロニー計数を実施した。Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓを使用して相乗作用を測定した。
【0152】
Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓを２Ｄおよび３Ｄ両方の組合せアッセイに使用した。スコアが０を上回ることにより相乗作用が示され、一方スコアが０を下回ることにより拮抗作用が示される。
【0153】
表１に、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異体腫瘍細胞株において化合物ＡとＭＥＫ阻害剤の間で観察された応答を示す。
【表1】
【0154】
（実施例４）
ＫＲＡＳ変異体腫瘍細胞株におけるＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を使用した相乗効果
相乗作用を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏに基づく２Ｄ単層アッセイを使用し、６×６マトリックス組合せフォーマットで評定した。全ての化合物を細胞播種の２４時間後に添加した。化合物Ａを２日目および３日目に添加した。化合物による処理の持続時間を７２時間とした。生存度を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒを使用して発光を測定するＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏを使用して測定した。相乗作用をＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘによって測定した。相乗作用スコアをＢｌｉｓｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅおよびＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙモデルの両方で算出した。スコアが５よりも高いことにより相乗作用が示され、スコアが－５未満であることにより拮抗作用が示される。
ＫＲＡＳ変異体腫瘍細胞株におけるＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤を使用した相乗効果
相乗作用を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏに基づく２Ｄ単層アッセイを使用し、６×６マトリックス組合せフォーマットで評定した。全ての化合物を細胞播種の２４時間後に添加した。化合物Ａを２日目および３日目に添加した。化合物による処理の持続時間を７２時間とした。生存度を、ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒを使用して発光を測定するＣｅｌｌＴｉｔｒｅ－Ｇｌｏを使用して測定した。相乗作用をＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘによって測定した。相乗作用スコアをＢｌｉｓｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅおよびＬｏｅｗｅ ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙモデルの両方で算出した。スコアが５よりも高いことにより相乗作用が示され、スコアが－５未満であることにより拮抗作用が示される。
【0155】
表２に、ＫＲＡＳ変異体腫瘍細胞株において化合物ＡとＭＥＫ阻害剤の間で観察された応答を示す。
【表2】
【0156】
（実施例５）
３Ｄ ＰＤＸモデルにおいてｅｘ ｖｉｖｏで化合物Ａおよびピマセルチブを使用した相乗効果
３Ｄ ＰＤＸ ｅｘ ｖｉｖｏアッセイにおいて、腫瘍細胞懸濁物を、ヌードマウスにおいて成長しているヒトＢＲＡＦ融合腫瘍異種移植片から直接調製した。これらのｅｘ ｖｉｖｏ ＰＤＸモデルを、３Ｄ成長アッセイにおいて、５×５マトリックス組合せフォーマットで、細胞を細胞培養培地および１％メチルセルロースと混合した超低接着プレートを使用して評定した。播種の２４時間後に、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ添加後、０日目の発光読み取りを取得した。対照および試験化合物を細胞播種の２４時間後に添加した。培養物を加湿インキュベーター中３７℃および７．５％ＣＯ２で７日間インキュベートし、倒立顕微鏡を使用して成長および生存度について綿密にモニタリングした。化合物Ａおよびピマセルチブを０日目に一度添加した。７日後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、インキュベートし、発光を読み取った。ＣｒｏｗｎＢｉｏによって開発された効果に基づく方法であるＣｒｏｗｎｓｙｎに基づき、両方の薬物が独立に作用するという仮定の下で、相乗作用を算出する。
３Ｄ ＰＤＸモデルにおいてｅｘ ｖｉｖｏで化合物Ａおよびピマセルチブを使用した相乗効果
３Ｄ ＰＤＸ ｅｘ ｖｉｖｏアッセイにおいて、腫瘍細胞懸濁物を、ヌードマウスにおいて成長しているヒトＢＲＡＦ融合腫瘍異種移植片から直接調製した。これらのｅｘ ｖｉｖｏ ＰＤＸモデルを、３Ｄ成長アッセイにおいて、５×５マトリックス組合せフォーマットで、細胞を細胞培養培地および１％メチルセルロースと混合した超低接着プレートを使用して評定した。播種の２４時間後に、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ添加後、０日目の発光読み取りを取得した。対照および試験化合物を細胞播種の２４時間後に添加した。培養物を加湿インキュベーター中３７℃および７．５％ＣＯ２で７日間インキュベートし、倒立顕微鏡を使用して成長および生存度について綿密にモニタリングした。化合物Ａおよびピマセルチブを０日目に一度添加した。７日後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、インキュベートし、発光を読み取った。ＣｒｏｗｎＢｉｏによって開発された効果に基づく方法であるＣｒｏｗｎｓｙｎに基づき、両方の薬物が独立に作用するという仮定の下で、相乗作用を算出する。
【0157】
表３に、ｅｘ ｖｉｖｏでＢＲＡＦ融合ＰＤＸモデルにおいて化合物Ａとピマセルチブの間で観察された相乗作用応答を示す。
【表3】
【0158】
（実施例６）
３Ｄオルガノイドモデルにおける化合物Ａおよびピマセルチブを使用した相乗効果
３Ｄオルガノイドアッセイにおいて、スクリーニングに使用するオルガノイドの適切なサイズを規定するために、必要数のオルガノイドを、５０％マトリゲルを使用して１：１で処理した。０日目に、オルガノイドを全てのウェルから回収し、濾過し、播種した。マトリゲルを５％の最終濃度まで添加した。化合物を、オルガノイドが沈下した後、播種時に添加した。培養物を加湿インキュベーター中３７℃および７．５％ＣＯ２で５日間インキュベートし、倒立顕微鏡を使用して成長および生存度について綿密にモニタリングした。化合物Ａおよびピマセルチブを０日目に一度添加した。５日後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、インキュベートし、発光を読み取った。効果に基づく方法であるＣｒｏｗｎｓｙｎに基づき、両方の薬物が独立に作用するという仮定の下で、相乗作用を算出する。
３Ｄオルガノイドモデルにおける化合物Ａおよびピマセルチブを使用した相乗効果
３Ｄオルガノイドアッセイにおいて、スクリーニングに使用するオルガノイドの適切なサイズを規定するために、必要数のオルガノイドを、５０％マトリゲルを使用して１：１で処理した。０日目に、オルガノイドを全てのウェルから回収し、濾過し、播種した。マトリゲルを５％の最終濃度まで添加した。化合物を、オルガノイドが沈下した後、播種時に添加した。培養物を加湿インキュベーター中３７℃および７．５％ＣＯ２で５日間インキュベートし、倒立顕微鏡を使用して成長および生存度について綿密にモニタリングした。化合物Ａおよびピマセルチブを０日目に一度添加した。５日後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、インキュベートし、発光を読み取った。効果に基づく方法であるＣｒｏｗｎｓｙｎに基づき、両方の薬物が独立に作用するという仮定の下で、相乗作用を算出する。
【0159】
表４に、ＰＤＸオルガノイドモデルにおける化合物Ａとピマセルチブの間で観察された応答を示す。表４の相乗作用スコアは、Ｌｏｅｗｅアルゴリズムを使用して算出されたものであり、スコアが５よりも高いことにより相乗作用が示され、スコアが５未満であることにより拮抗作用が示される。
【表4】
【0160】
（実施例７）
ｉｎ ｖｉｔｒｏで非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異体細胞株において（２Ｄ）またはｅｘ ｖｉｖｏでＰＤＸモデルにおいて（３Ｄ）化合物Ａおよびピマセルチブを使用した相乗効果
２Ｄ細胞増殖単層アッセイにおいて、細胞を播種し、７２時間にわたって処理した。全ての化合物を実験開始時に一度添加した。化合物Ａを２４時間毎に繰り返し適用した。培養物を加湿インキュベーター中３７℃および７．５％ＣＯ２で７２時間インキュベートし、倒立顕微鏡を使用して成長および生存度について綿密にモニタリングした。７２時間後Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、インキュベートし、発光を読み取った。
ｉｎ ｖｉｔｒｏで非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異体細胞株において（２Ｄ）またはｅｘ ｖｉｖｏでＰＤＸモデルにおいて（３Ｄ）化合物Ａおよびピマセルチブを使用した相乗効果
２Ｄ細胞増殖単層アッセイにおいて、細胞を播種し、７２時間にわたって処理した。全ての化合物を実験開始時に一度添加した。化合物Ａを２４時間毎に繰り返し適用した。培養物を加湿インキュベーター中３７℃および７．５％ＣＯ２で７２時間インキュベートし、倒立顕微鏡を使用して成長および生存度について綿密にモニタリングした。７２時間後Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに添加し、インキュベートし、発光を読み取った。
【0161】
３Ｄクローン形成アッセイにおいて、化合物Ａについては２～３日毎に繰り返し適用を行い、一方、ピマセルチブについては実験の開始時に一度だけ添加した。８～１３日の間の、コロニー形成が最大になったところでコロニー計数を実施した。
【0162】
表５に、ｉｎ ｖｉｔｒｏで非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異体腫瘍細胞株において（２Ｄ）またはｅｘ ｖｉｖｏでＰＤＸモデルにおいて（３Ｄ）化合物Ａとピマセルチブの間で観察された相乗作用応答を示す。正の数により、Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｘ≧０．１５を達成した組合せ対の数として相乗作用が示された。スコア０により、全ての組合せ対についてＢｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｘが－０．１５から＋０．１５の間で、相加効果が示された。負の数により、Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｘ≦－０．１５を達成した組合せ対の数として拮抗作用が示された。
【0163】
表６に、ｉｎ ｖｉｔｒｏで非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異体腫瘍細胞株において（２Ｄ）化合物Ａおよびピマセルチブの間で観察された相乗作用応答を示す。相乗作用を、６×６マトリックス組合せフォーマットで評定し、Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ相乗作用スコアリングを決定し、Ｌｏｅｗｅスコアを提示する。スコアが５よりも高いことにより相乗作用が示され、スコアが５未満であることにより拮抗作用が示された。
【0164】
表７に、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＫＲＡＳ変異体細胞株において（２Ｄ）化合物Ａおよびピマセルチブの間で観察された相乗作用応答を示す。相乗作用を５×５マトリックス組合せフォーマットで評定し、その後、Ｂｌｉｓｓ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓを行った。正の数により、Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｘ≧０．１５を達成した組合せ対の数として相乗作用が示された。スコア０により、全ての組合せ対についてＢｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｘが－０．１５から＋０．１５の間で相加効果が示された。負の数により、Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｘ≦－０．１５を達成した組合せ対の数として拮抗作用が示された。
【表5】
【表6】
【表7】
【0165】
（実施例８）
化合物Ａとピマセルチブの組合せについての処置スケジュール、選択基準および除外基準
パート１
化合物Ａとピマセルチブの組合せについての処置スケジュール、選択基準および除外基準
パート１
【0166】
本試験は、１２歳以上の、ＭＡＰＫ経路の重要なタンパク質の異常、例えばＲＡＳまたはＲＡＦ変更を有する腫瘍などの再発性または進行性固形腫瘍を有する患者の多施設、非盲検副試験である。これらの変更を有する患者を、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ａｍｅｎｄｍｅｎｔｓ ｏｆ １９８８（ＣＬＩＡ）認定を受けた検査室、または現地で同様の認定を受けた他の検査室において常套的に実施される分子アッセイによって同定する。
【0167】
本試験は、スクリーニング期間、処置期間、安全性追跡調査期間、ならびに、生存、およびその後の抗がん治療を収集する長期追跡調査期間からなる。
【0168】
化合物Ａは、週１回投与され（１日目、８日目、１５日目、および２２日目）、ピマセルチブは、最初に１日２回（ＢＩＤ）投与される。患者は、１年間にわたり２サイクル毎の終了時に、次いで、その後は３サイクル毎に、疾患に関するＸ線検査による評価を受ける。患者は、疾患の状況に適切な基準による疾患増悪のＸ線検査でのエビデンス、許容されない毒性、患者の同意撤回、または死亡まで化合物Ａ＋ピマセルチブを継続して受ける。一般に、応答評定は、固形腫瘍に対するＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従って実施する。特定の疾患状況では代替的な基準を使用することができ、例えば、神経膠腫に関しては応答評定をＲＡＮＯ基準によって評定する。疾患増悪のＸ線検査でのエビデンスを有する患者は、医療専門家の見解で、化合物Ａ＋ピマセルチブの組合せによる試験処置を継続することでその患者に対する臨床的有用性がもたらされる場合、化合物Ａ＋ピマセルチブを継続することが許容される可能性がある。
【0169】
図１に、１２歳以上の、ＭＡＰＫ経路の重要なタンパク質の異常を有する再発性または進行性固形腫瘍、例えば、ＲＡＳおよびＲＡＦ変更を有する腫瘍を有する患者の処置に関する試験デザインを提示する。この試験は、スクリーニング期間、処置期間、安全性追跡調査期間、ならびに、生存、およびその後の抗がん治療を収集する長期追跡調査期間からなる。化合物Ａは、週１回投与され（１日目、８日目、１５日目、および２２日目）、ピマセルチブは、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与される。化合物Ａおよびピマセルチブの用量を、本試験の第１ｂ相部分において患者が割り当てられる用量コホート毎に決定する。本試験の第２相部分において投与される化合物Ａおよびピマセルチブの用量およびスケジュールを、第１ｂ相部分の間に決定する。疾患増悪または許容されない毒性が存在しない場合、サイクルを２８日毎に繰り返す。患者は、１年間にわたり２サイクル毎の終了時に、次いで、その後は３サイクル毎に、疾患に関するＸ線検査による評価を受ける。患者は、疾患の状況に適切な基準による疾患増悪のＸ線検査でのエビデンス、許容されない毒性、患者の同意撤回、または死亡まで化合物Ａ＋ピマセルチブを継続して受ける。
【0170】
本試験の用量漸増部分において化合物Ａおよびピマセルチブの用量漸増のために３＋３デザイン導入部を伴うベイズ最適間隔（ＢＯＩＮ）デザインを利用する。
【0171】
選択基準には、以下のうちの１つまたは複数が含まれ得る：確認されたＭＡＰＫ経路異常、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス０～１、および十分な臓器機能。
【0172】
除外基準には、以下のうちの１つまたは複数が含まれ得る：現在または以前の漿液性中心性網膜症、網膜静脈閉塞症、または眼疾患；十分な処置にもかかわらず不安定な神経学的状態；コントロールされていない心血管状態；および何らかの汎ＲＡＦ阻害剤を以前に受けたことがあること。
【0173】
除外基準には、以下も含まれ得る：（ａ）何らかの汎ＲＡＦ阻害剤治療（例えば、ＬＸＨ２５４／ナポラフェニブ、ＢＧＢ－２８３、ＢＧＢ－３２４５、ベルバラフェニブ）を以前に受けたことがあること、および／または（ｂ）治療指数が小さい併用薬（シトクロムＰ４５０ ＣＹＰ３Ａ４もしくはＣＹＰ２Ｃ１９の強力な阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４の強力な誘導因子、もしくはＣＹＰ２Ｃ９の基質）。
【0174】
パート２：
【0175】
パート１の安全性、有効性および薬力学的評定の精査後、化合物Ａとピマセルチブの組合せの推奨用量を決定する。
【0176】
本パート２用量拡大部分では、患者を、組合せを受けるように、バイオマーカーにより規定された拡大コホートに登録する。コホートの数は、パート１データの解析後に決定する。患者を、化合物Ａとピマセルチブの組合せを受けるように、バイオマーカーにより規定される（例えば、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ変異、ＢＲＡＦ／ＣＲＡＦ融合陽性、ＣＲＡＦ増幅固形腫瘍など）拡大コホートに登録する。主要エンドポイントは、医療専門家によって評定される、各コホートについて推定される奏効率である。副次エンドポイントには、安全性および忍容性、応答の持続時間、無増悪生存、全生存および薬物動態を含める。
【0177】
表８に、化合物Ａとピマセルチブの組合せのための処置レジメンを提示する。
【表8-1】
【0178】
ＢＩＤ＝１日２回；ＱＤ＝１日１回；ＱＷ＝週１回。
【0179】
成人：１８歳以上。
【0180】
青少年：１２歳以上１８歳未満、ＢＳＡ≧１．３ｍ２。
【0181】
（実施例９）
化合物Ａおよびピマセルチブの用量改変
本明細書に記載の方法における化合物Ａの用量を、例えば下の表に例示する通り改変することができる。個々の患者に対して、毒性を管理するために用量レベルを改変することができる。
化合物Ａおよびピマセルチブの用量改変
本明細書に記載の方法における化合物Ａの用量を、例えば下の表に例示する通り改変することができる。個々の患者に対して、毒性を管理するために用量レベルを改変することができる。
【0182】
表８に、成人（１８歳以上）についての化合物Ａの用量改変を提示する。開始用量から最大２回の用量低減が許容され得る。
【0183】
表９に、青少年（１２歳以上～１７歳）についての化合物Ａの用量改変を提示する。ＢＳＡを算出すべきであり、更新された用量を各サイクルの１日目に提供すべきである。ＢＳＡは、任意の適切な算出方法によって決定することができる。一部の実施形態では、ＢＳＡをＭｏｓｔｅｌｌｅｒ Ｆｏｒｍｕｌａ（√（（身長×体重）／３６００））によって決定する。一部の実施形態では、ＢＳＡを投与の各サイクルの開始時に決定する。
【0184】
表１０には、ピマセルチブの用量改変を提示する。開始用量から最大２回の用量低減が許容され得る。
【表8-2】
【0185】
ＱＷ＝毎週。
【表9】
【0186】
ＢＳＡ＝体表面積。ＢＳＡは、任意の適切な算出方法によって決定することができる。一部の実施形態では、ＢＳＡをＭｏｓｔｅｌｌｅｒ Ｆｏｒｍｕｌａ（√（（身長×体重）／３６００））によって決定する。一部の実施形態では、ＢＳＡを投与の各サイクルの開始時に決定する。
【0187】
ＱＯＷ＝隔週。
一部の場合では、ピマセルチブＨＣｌなどのピマセルチブ塩の形態で投与する場合、表１０に記載の用量は、塩中に存在するピマセルチブ遊離塩基の重量を表す。
【表10】
【0188】
（実施例１０）
黒色腫のＢＲＡＦ融合モデル（ＡＧＫ－ＢＲＡＦ融合）における化合物Ａおよびピマセルチブの単一薬剤としての前臨床的有効性の評価
雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける黒色腫がん異種移植モデルＭＥ１１９７１（ＡＧＫ－ＢＲＡＦ融合）の処置における化合物Ａおよびピマセルチブの単一薬剤としてのｉｎ ｖｉｖｏ治療有効性を使用して前臨床的評価を行う。ストックマウスから腫瘍断片を採取し、マウスへの接種に使用する。腫瘍発達のために、各マウスの右側腹部の皮下にＭＥ１１９７１モデル腫瘍断片（直径２～３ｍｍ）を接種する。
黒色腫のＢＲＡＦ融合モデル（ＡＧＫ－ＢＲＡＦ融合）における化合物Ａおよびピマセルチブの単一薬剤としての前臨床的有効性の評価
雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける黒色腫がん異種移植モデルＭＥ１１９７１（ＡＧＫ－ＢＲＡＦ融合）の処置における化合物Ａおよびピマセルチブの単一薬剤としてのｉｎ ｖｉｖｏ治療有効性を使用して前臨床的評価を行う。ストックマウスから腫瘍断片を採取し、マウスへの接種に使用する。腫瘍発達のために、各マウスの右側腹部の皮下にＭＥ１１９７１モデル腫瘍断片（直径２～３ｍｍ）を接種する。
【0189】
表１１に、試験マウスの試験パラメータを提示する：合計１００匹のマウスを本試験に登録し、群当たり１０匹のマウスを含む１０の試験群にランダムに割り当てる。平均腫瘍サイズがおよそ１５０（１００～２００）ｍｍ３に達したらランダム化を開始する。ランダム化は、「Ｍａｔｃｈｅｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ」法／「Ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ」法（ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン３．１．３９９．１９）乱塊法計画に基づいて実施する。ランダム化の日を０日目と指定する。
【0190】
腫瘍接種後、毎日、動物を罹患率および死亡率について確認する。常套的なモニタリングの間、動物を、挙動、例えば、移動性、食物および水分消費、体重増加／減少（体重をランダム化後に週２回測定する）、眼／毛のつやがなくなること、ならびにあらゆる他の異常に対する腫瘍成長および処置のあらゆる影響について確認する。死亡率および観察された臨床徴候を個々の動物について詳細に記録する。腫瘍体積をランダム化後に週２回測定する。投薬ならびに腫瘍および体重の測定をＬａｍｉｎａｒ Ｆｌｏｗ Ｃａｂｉｎｅｔ内で行う。試験全体を通して全ての動物の体重をモニタリングする。動物の体重が処置１日目の体重と比べて３日間連続して１５％を超えて減少した場合または体重が処置１日目の体重と比べて２０％を超えて減少した場合、その動物を安楽死させる。
【0191】
体重および腫瘍体積を、ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン３．１．３９９．１９）を使用することによって測定する。群分けの１日後（１日目）またはランダム化と同日（０日目）に処置を開始する。
【0192】
上記の表１１に従った１０の群のマウスに１４日間の期間にわたって投薬を行う。化合物Ａに関して選択される３つの用量は１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍｇ／ｋｇであり、ピマセルチブに関して選択される３つの用量は１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、および６０ｍｇ／ｋｇである。ビヒクル対照群の平均腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達した時、または最終用量後に腫瘍および血漿試料を収集した時のいずれか早い方で試験を終了する。処置を１４日間実施する。処置の拡大を行わない場合、最終用量の４時間後（第１群、第２群、第３群、第４群）／０．５時間後（第５群、第６群、第７群、第８群）に試験を終了する。
【表11】
【0193】
（実施例１１）
黒色腫のＢＲＡＦ融合モデル（ＡＧＫ－ＢＲＡＦ融合）における化合物Ａおよびピマセルチブの組合せの前臨床的有効性の評価
雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける黒色腫がん異種移植モデルＭＥ１１９７１（ＡＧＫ－ＢＲＡＦ融合）の処置における化合物Ａおよびピマセルチブの組合せのｉｎ ｖｉｖｏ治療有効性を使用して前臨床的評価を行う。ストックマウスから腫瘍断片を採取し、マウスへの接種に使用する。腫瘍発達のために各マウスの右側腹部の皮下にＭＥ１１９７１モデル腫瘍断片（直径２～３ｍｍ）を接種する。
黒色腫のＢＲＡＦ融合モデル（ＡＧＫ－ＢＲＡＦ融合）における化合物Ａおよびピマセルチブの組合せの前臨床的有効性の評価
雌ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける黒色腫がん異種移植モデルＭＥ１１９７１（ＡＧＫ－ＢＲＡＦ融合）の処置における化合物Ａおよびピマセルチブの組合せのｉｎ ｖｉｖｏ治療有効性を使用して前臨床的評価を行う。ストックマウスから腫瘍断片を採取し、マウスへの接種に使用する。腫瘍発達のために各マウスの右側腹部の皮下にＭＥ１１９７１モデル腫瘍断片（直径２～３ｍｍ）を接種する。
【0194】
表１１に、マウス試験パラメータを提示する：合計７０匹のマウスを本試験に登録し、群当たり１０匹のマウスを含む１０の試験群にランダムに割り当てる。平均腫瘍サイズがおよそ１５０（１００～２００）ｍｍ３に達したらランダム化を開始する。ランダム化は、「Ｍａｔｃｈｅｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ」法／「Ｓｔｒａｔｉｆｉｅｄ」法（ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ｓｏｆｔｗａｒｅ、バージョン３．１．３９９．１９）乱塊法計画に基づいて実施する。ランダム化の日を０日目と指定する。
【0195】
腫瘍接種後、毎日、動物を罹患率および死亡率について確認する。常套的なモニタリングの間、動物を、挙動、例えば、移動性、食物および水分消費、体重増加／減少（体重をランダム化後に週２回測定する）、眼／毛のつやがなくなることならびに任意の他の異常に対する腫瘍成長および処置のあらゆる影響について確認する。死亡率および観察された臨床徴候を個々の動物について詳細に記録する。
【0196】
腫瘍体積をランダム化後に週２回測定する。投薬ならびに腫瘍および体重の測定をＬａｍｉｎａｒ Ｆｌｏｗ Ｃａｂｉｎｅｔ内で行う。試験全体を通して全ての動物の体重をモニタリングする。動物の体重が処置１日目の体重と比べて３日間連続して１５％を超えて減少した場合または体重が処置１日目の体重と比べて２０％を超えて減少した場合、その動物を安楽死させる。
【0197】
体重および腫瘍体積を、ＳｔｕｄｙＤｉｒｅｃｔｏｒ（商標）ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン３．１．３９９．１９）を使用することによって測定する。群分けの１日後（１日目）またはランダム化と同日（０日目）に処置を開始する。
【0198】
上記の表に従った１０の群のマウスに１４日間の期間にわたって投薬を行う。化合物Ａに関して選択される２つの用量は１２．５ｍｇ／ｋｇおよび２５ｍｇ／ｋｇであり、ピマセルチブに関して選択される用量は１０ｍｇ／ｋｇである。ビヒクル対照群の平均腫瘍体積が２０００ｍｍ３に達した時、または最終用量後に腫瘍および血漿試料を収集した時のいずれか早い方で試験を終了する。処置を１４日間実施する。処置の拡大を行わない場合、単一薬剤有効性試験に対してゲーティングされるエンドポイントで試験を終了する。
【表12】
【0199】
本出願の開示を以下の実施形態の一覧においてさらに例示する。実施形態の一覧は、単に例示目的で示すものであり、本開示をいかようにも限定するものではない。
【0200】
追加的な実施形態
実施形態１．がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩であるＭＥＫ阻害剤
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロアリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ、ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリル、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリルおよび１～５個のフッ素で置換された－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され；各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員炭素環、ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｗは、１）それぞれ置換されていないかまたは１～５個の置換基ＺＲ１５によって置換されている、１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールまたは１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル；および２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４ＮＲ１５、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｊＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ’Ｒ’’、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択されるが、ただし、Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＯＨではなく；
Ｚは、結合、ＮＲ１６、Ｏ、ＮＲ１６ＳＯ２またはＳであり；
Ｒ１５は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ１６は、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され；またはＲ１５およびＲ１６は、それらが付着している原子と一緒になって、１個または２個の窒素原子を有し、必要に応じて酸素原子を有する４～１０員環を形成し、前記環は、置換されているかまたは置換されておらず；
Ｘは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは、１または２である）
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである、方法。
実施形態１．がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩であるＭＥＫ阻害剤
【化22】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロアリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ、ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリル、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリルおよび１～５個のフッ素で置換された－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され；各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員炭素環、ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｗは、１）それぞれ置換されていないかまたは１～５個の置換基ＺＲ１５によって置換されている、１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールまたは１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル；および２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４ＮＲ１５、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｊＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ’Ｒ’’、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択されるが、ただし、Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＯＨではなく；
Ｚは、結合、ＮＲ１６、Ｏ、ＮＲ１６ＳＯ２またはＳであり；
Ｒ１５は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ１６は、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され；またはＲ１５およびＲ１６は、それらが付着している原子と一緒になって、１個または２個の窒素原子を有し、必要に応じて酸素原子を有する４～１０員環を形成し、前記環は、置換されているかまたは置換されておらず；
Ｘは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは、１または２である）
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである、方法。
【0201】
実施形態２．がんに罹患している対象を処置する方法であって、
（ａ）がんに罹患している対象を同定するステップであって、がんが、ＲＡＦ変更、ＲＡＳ変異、ＮＦ－１変異、またはＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更のうちの１つまたは複数を有する、ステップ；および
（ｂ）対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩であるＭＥＫ阻害剤
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロアリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ、ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリル、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリルおよび１～５個のフッ素で置換された－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず、アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員炭素環、ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｗは、１）それぞれ置換されていないかまたは１～５個の置換基ＺＲ１５によって置換されている、１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールまたは１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル；および２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４ＮＲ１５、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｊＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ’Ｒ’’、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択されるが、ただし、Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＯＨではなく；
Ｚは、結合、ＮＲ１６、Ｏ、ＮＲ１６ＳＯ２またはＳであり；
Ｒ１５は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ１６は、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され；またはＲ１５およびＲ１６は、それらが付着している原子と一緒になって、１個または２個の窒素原子を有し、必要に応じて酸素原子を有する４～１０員環を形成し、前記環は、置換されているかまたは置換されておらず；
Ｘは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは、１または２である）
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである、方法。
（ａ）がんに罹患している対象を同定するステップであって、がんが、ＲＡＦ変更、ＲＡＳ変異、ＮＦ－１変異、またはＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更のうちの１つまたは複数を有する、ステップ；および
（ｂ）対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）式（Ｉ）の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩であるＭＥＫ阻害剤
【化23】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロアリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ、ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリル、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリルおよび１～５個のフッ素で置換された－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず、アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員炭素環、ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｗは、１）それぞれ置換されていないかまたは１～５個の置換基ＺＲ１５によって置換されている、１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールまたは１～４個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル；および２）－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＯＲ１５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４ＮＲ１５、－ＮＲ’Ｒ’’、－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、－ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｊＲ’、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ’Ｒ’’、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５から選択されるが、ただし、Ｗは－Ｃ（Ｏ）ＯＨではなく；
Ｚは、結合、ＮＲ１６、Ｏ、ＮＲ１６ＳＯ２またはＳであり；
Ｒ１５は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ１６は、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルから選択され；またはＲ１５およびＲ１６は、それらが付着している原子と一緒になって、１個または２個の窒素原子を有し、必要に応じて酸素原子を有する４～１０員環を形成し、前記環は、置換されているかまたは置換されておらず；
Ｘは、ＮまたはＮ＋Ｏ－であり；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは、１または２である）
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである、方法。
【0202】
実施形態３．がんに罹患している対象を処置する方法であって、対象に、
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、レファメチニブ、ビニメチニブ、ＢＩ－８４７３２５、トラメチニブ、ＧＤＣ－０６２３、Ｇ－５７３、およびＣＨ５１２６７６６から選択されるＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである、方法。
（ｉ）（Ｒ）－２－（１－（６－アミノ－５－クロロピリミジン－４－カルボキサミド）エチル）－Ｎ－（５－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキサミド（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩；および
（ｉｉ）コビメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、ＰＤ０３２５９０１、レファメチニブ、ビニメチニブ、ＢＩ－８４７３２５、トラメチニブ、ＧＤＣ－０６２３、Ｇ－５７３、およびＣＨ５１２６７６６から選択されるＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与するステップを含み、
化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩およびＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩の総量が、がんの処置において治療的に有効なものである、方法。
【0203】
実施形態４．がんが、以下の変異：ＲＡＳ陽性変異、ＲＡＦ陽性変異、ＭＥＫ陽性変異、およびＥＲＫ陽性変異のうちの１つまたは複数を有する、前述の実施形態のいずれかの方法。
【0204】
実施形態５．がんが、ＮＲＡＳ変異、ＫＲＡＳ変異、またはＨＲＡＳ変異を有する、前述の実施形態１から４までのいずれかの方法。
【0205】
実施形態６．がんが、ＢＲＡＦ変異、ＢＲＡＦ融合、またはＣＲＡＦ融合を有する、前述の実施形態１から４までのいずれかの方法。
【0206】
実施形態７．ＢＲＡＦ変異が、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である、実施形態６の方法。
【0207】
実施形態８．非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異が、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、およびＬ５９７Ｒから選択される、実施形態７の方法。
【0208】
実施形態９．非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異が、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６４Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、およびＧ４６９Ｒから選択される、実施形態８の方法。
【0209】
実施形態１０．非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異が、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ａ、およびＧ４６６Ｖから選択される、実施形態９の方法。
【0210】
実施形態１１．ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、実施形態５の方法。
【0211】
実施形態１２．ＫＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される、実施形態１１の方法。
【0212】
実施形態１３．ＫＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択される、前述の実施形態１１または１２のいずれかの方法。
【0213】
実施形態１４．ＢＲＡＦ変異が、Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異である、実施形態６の方法。
【0214】
実施形態１５．がんが、ＭＡＰＫ経路を通じたシグナル伝達への依存性をもたらすゲノム変更を有する、前述の実施形態１から８までのいずれかの方法。
【0215】
実施形態１６．がんが、ＮＦ－１機能喪失をもたらすＮＦ－１の変異を有する、前述の実施形態１から３までのいずれかの方法。
【0216】
実施形態１７．がん試料が、対象から取得したものである、前述の実施形態１から３までのいずれかの方法。
【0217】
実施形態１８．化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤を投与するステップの前に、対象のがん試料がＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＣＲＡＦ、ＨＲＡＳ、ＮＦ－１および／またはＮＲＡＳ変異試験に供されている、実施形態１７の方法。
【0218】
実施形態１９．化合物Ａまたは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤を投与するステップの前に、対象のがん試料がゲノム検査に供されており、ゲノム検査が、ゲノム変更によりＭＰＡＫシグナル伝達への依存性が創出されることを実証するものである、実施形態１８の方法。
【0219】
実施形態２０．対象が、組織学的に確認された非血液腫瘍を有すると診断されている、前述の実施形態１７から１９までのいずれかの方法。
【0220】
実施形態２１．対象が、組織学的に確認された血液腫瘍を有すると診断されている、前述の実施形態１７から１９までのいずれかの方法。
【0221】
実施形態２２．がんが、ＲＡＳ変異を有する、前述の実施形態１８から２１までのいずれかの方法。
【0222】
実施形態２３．ＲＡＳ変異が、ＨＲＡＳ変異、ＫＲＡＳ、またはＮＲＡＳ変異である、前述の実施形態１８から２２までのいずれかの方法。
【0223】
実施形態２４．がんが、ＮＦ－１機能喪失をもたらすＮＦ－１の変異を有する、前述の実施形態１８から２１までのいずれかの方法。
【0224】
実施形態２５．がんが、ＲＡＦ変更を有する、前述の実施形態１８から２１までのいずれかの方法。
【0225】
実施形態２６．ＲＡＦ変更が、ＢＲＡＦ変異、ＢＲＡＦ融合、またはＣＲＡＦ融合である、実施形態２５の方法。
【0226】
実施形態２７．がんが、非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異を有する、実施形態２６の方法。
【0227】
実施形態２８．対象が、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｇ４６６Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ｒ、およびＬ５９７Ｒから選択される非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異を有すると同定されている、実施形態２７の方法。
【0228】
実施形態２９．対象が、Ｖ６００Ｅ、Ｇ４６４Ａ、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、およびＧ４６９Ｒから選択される非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異を有すると同定されている、実施形態２８の方法。
【0229】
実施形態３０．対象が、Ｇ４６４Ｖ、Ｋ６０１Ｅ、Ｇ４６９Ａ、およびＧ４６６Ｖから選択される非Ｖ６００ ＢＲＡＦ変異を有すると同定されている、実施形態２９の方法。
【0230】
実施形態３１．対象が、ＫＲＡＳ変異を有すると同定されている、実施形態２３の方法。
【0231】
実施形態３２．対象が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ、ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｈ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択されるＫＲＡＳ変異を有すると同定されている、実施形態３１の方法。
【0232】
実施形態３３．対象が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ、ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、およびＫＲＡＳ Ｇ１２Ｓから選択されるＫＲＡＳ変異を有すると同定されている、前述の実施形態３１または３２のいずれかの方法。
【0233】
実施形態３４．対象が、クラスＩ ＢＲＡＦ変異またはクラスＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する、前述の実施形態１から２１までのいずれかの方法。
【0234】
実施形態３５．対象が、Ｖ６００Ｅ変異、Ｖ６００Ｋ変異、またはそれらの両方を欠く、前述の実施形態１から２１までのいずれかの方法。
【0235】
実施形態３６．対象が、以下の融合：ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ、ＳＴＡＲＤ３ＮＬ：ＢＲＡＦ、ＢＣＡＳ１：ＢＲＡＦ、ＫＨＤＲＢＳ２：ＢＲＡＦ、ＣＣＤＣ６：ＢＲＡＦ、ＦＡＭ１３１Ｂ：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ：ＢＲＡＦ、ＣＬＣＮ６：ＢＲＡＦ、ＧＮＡＩ１：ＢＲＡＦ、ＭＲＫＮ１：ＢＲＡＦ、ＧＩＴ２：ＢＲＡＦ、ＧＴＦ２１：ＢＲＡＦ、ＦＸＲ１：ＢＲＡＦ、ＲＮＦ１３０：ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ：ＭＡＣＦ１、ＴＭＥＭ１０６Ｂ：ＢＲＡＦ、ＰＰＣ１ＣＣ：ＢＲＡＦ、ＣＵＸ１：ＢＲＡＦ、ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、ＴＡＲＤＢＰ：ＢＲＡＦ、ＡＲＭＣ１０：ＢＲＡＦ、ＣＵＬ１：ＢＲＡＦ、ＴＲＩＭ２４：ＢＲＡＦ、ＡＫＡＰ９：ＢＲＡＦ、ＦＫＢＰ１５：ＢＲＡＦ、ＳＫＡＰ２：ＢＲＡＦ、ＺＫＳＣＡＮ１：ＢＲＡＦ、ＫＬＨＬ７：ＢＲＡＦ、ＳＥＰＴ３：ＢＲＡＦ、ＳＲＧＡＰ３：ＲＡＦ１、ＱＫ１：ＲＡＦ１、ＦＹＣＯ：ＲＡＦ１、ＡＴＧ７：ＲＡＦ１、またはＮＦＩＡ：ＲＡＦ１のうちの１つまたは複数を有すると同定されている、前述の実施形態６または２６のいずれかの方法。
【0236】
実施形態３７．対象が、以下の融合：ＡＧＫ：ＢＲＡＦ、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ、ＴＮＳ３：ＢＲＡＦ、またはＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦのうちの１つまたは複数を有すると同定されている、実施形態３６の方法。
【0237】
実施形態３８．対象が、ＫＩＡＡ１５４９：ＢＲＡＦ融合を有すると同定されている、前述の実施形態３６または３７のいずれかの方法。
【0238】
実施形態３９．対象が、ＡＧＡＰ３：ＢＲＡＦ融合を有すると同定されている、前述の実施形態３６または３７のいずれかの方法。
【0239】
【0240】
実施形態４０．がんが、固形腫瘍である、前述の実施形態１から３９までのいずれかの方法。
【0241】
実施形態４１．がんが、進行固形腫瘍である、実施形態４０の方法。
【0242】
実施形態４２．がんが、肺がん、結腸直腸がん、膵がん、皮膚がん、神経膠腫、非神経膠腫脳がん、骨肉腫、胃腸がん、乳がん、甲状腺がん、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＡＭＬ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）から選択される、前述の実施形態１から４１までのいずれかの方法。
【0243】
実施形態４３．がんが、肺がん、結腸直腸がんまたは膵がんである、前述の実施形態１から４１までのいずれかの方法。
【0244】
実施形態４４．がんが、非小細胞肺がんである、前述の実施形態１から４１までのいずれかの方法。
【0245】
実施形態４５．がんが、再発性がんである、前述の実施形態１から４４までのいずれかの方法。
【0246】
実施形態４６．対象が、化合物Ａもしくは薬学的に許容されるその塩またはＭＥＫ阻害剤の投与前に、少なくとも１種の、標準治療とみなされる前の治療を受けたことがある、前述の実施形態１から４５までのいずれかの方法。
【0247】
実施形態４７．前の治療が、全身治療である、実施形態４６の方法。
【0248】
実施形態４８．前の治療が、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、または放射線療法である、実施形態４６の方法。
【0249】
実施形態４９．ＭＥＫ阻害剤が、Ｎ－（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－プロピル）－３－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニルアミノ）－イソニコチンアミド（ピマセルチブ）または薬学的に許容されるその塩である、前述の実施形態１から４８までのいずれかの方法。
【0250】
実施形態５０．ＭＥＫ阻害剤が、式（Ｉａ）
（式中、
Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロアリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ、ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリル、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリルおよび１～５個のフッ素で置換された－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員炭素環、ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは、１または２である）
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である、前述の実施形態１から４８までのいずれかの方法。
【化24】
Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１０、およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、－ＯＲ３、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、－ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ３Ｒ４、－Ｓ（Ｏ）ｊＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－Ｓ（Ｏ）ｊＲ６、－ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ５Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ３Ｒ４、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、－Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）ｊ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－アリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロアリール、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ、ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリル、－ＮＲ４（ＣＲ４Ｒ５）ｍ－ヘテロシクリルおよび１～５個のフッ素で置換された－Ｓ（Ｃ１～Ｃ２アルキル）から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ３は、水素、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ２～Ｃ１０アルケニル、Ｃ２～Ｃ１０アルキニル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、およびアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；アリールは、オキソ、ハロゲン、ニトロ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、アジド、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｎ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（０）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’’’’、Ｓ（０）Ｒ’’’’、ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）Ｎ’’Ｒ’’’、ＯＲ’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから独立に選択される１～５個の基で必要に応じて置換され；
Ｒ４は、水素またはＣ１～６アルキルから選択され、アルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ３およびＲ４は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している原子と一緒になって、それぞれ置換されているかもしくは置換されていない４～１０員炭素環、ヘテロアリールもしくは複素環を形成していてよく；
Ｒ６は、トリフルオロメチル、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルから選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、独立して置換されているかまたは置換されておらず；
Ｒ’’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
Ｒ’’’’は、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ２～Ｃ４アルケニル、アリールおよびアリールアルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは、１または２である）
の構造を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である、前述の実施形態１から４８までのいずれかの方法。
【0251】
実施形態５１．ＭＥＫ阻害剤が、
または薬学的に許容されるその塩である、実施形態５０の方法。
【化25】
【0252】
実施形態５２．ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、
から選択される、前述の実施形態１から４８までのいずれかの方法。
【化26】
【0253】
実施形態５３．ＭＥＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、
から選択される、前述の実施形態１から４８まで、または５２のいずれかの方法。
【化27】
【0254】
実施形態５４．化合物Ａが、１週間当たり約１００ｍｇから約７００ｍｇの間の量で投与される、前述の実施形態１から５３までのいずれかの方法。
【0255】
実施形態５５．化合物Ａが、１週間当たり約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、または６００ｍｇで投与される、実施形態５４の方法。
【0256】
実施形態５６．化合物Ａが、１週間当たり約１００ｍｇ／ｍ２から約５００ｍｇ／ｍ２の間の量で投与される、前述の実施形態１から５３までのいずれかの方法。
【0257】
実施形態５７．化合物Ａが、１週間当たり約１４０ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２、または約４２０ｍｇ／ｍ２で投与される、実施形態５６の方法。
【0258】
実施形態５８．化合物Ａが、週１回投与される、前述の実施形態１から５７までのいずれかの方法。
【0259】
実施形態５９．ＭＥＫ阻害剤が、１日当たり約１０ｍｇから約１５０ｍｇの間の量で投与される、前述の実施形態１から５８までのいずれかの方法。
【0260】
実施形態６０．ＭＥＫ阻害剤が、１日２回、約５ｍｇから約７５ｍｇの間の量で投与される、前述の実施形態１から５８までのいずれかの方法。
【0261】
実施形態６１．ＭＥＫ阻害剤が、１日２回、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約４５ｍｇ、または約６０ｍｇで投与される、実施形態６０の方法。
【0262】
実施形態６２．対象が、汎ＲＡＦ治療の施行を以前に受けていない、前述の実施形態１から６１までのいずれかの方法。
【0263】
実施形態６３．対象が、シトクロムＰ４５０ ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、シトクロムＰ４５０ ＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤、Ｐ４５０ ＣＹＰ３Ａ４誘導因子、またはＣＹＰ２Ｃ９の基質の投与を以前に受けていない、前述の実施形態１から６２までのいずれかの方法。
【図1】
【国際調査報告】