特表 2024-507294 治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-02-16

(54)【発明の名称】治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20240208BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20240208BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240208BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240208BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240208BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240208BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20240208BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240208BHJP

   A61K 31/4365 20060101ALI20240208BHJP

   A61K 31/616 20060101ALI20240208BHJP

   A61K 31/727 20060101ALI20240208BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P7/02

A61P9/10

A61K9/08

A61K47/12

A61K47/10

A61K47/04

A61P43/00 111

A61K31/4365

A61K31/616

A61K31/727

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023574302

(86)(22)【出願日】2022-02-16

(85)【翻訳文提出日】2023-10-06

(86)【国際出願番号】 US2022016571

(87)【国際公開番号】W WO2022177968

(87)【国際公開日】2022-08-25

(31)【優先権主張番号】63/150,301

(32)【優先日】2021-02-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523311683

【氏名又は名称】セレコー・セラピューティクス・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣｅｌｅＣｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】カラー，バリー エス

(72)【発明者】

【氏名】ギブソン，シー マイケル

(72)【発明者】

【氏名】ファント ホフ，アルナウト ウェー イェー

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB16

4C076DD22

4C076DD38

4C076DD41

4C076DD42

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB29

4C086DA17

4C086EA27

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA54

4C086ZC42

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、血栓性障害を処置または予防するための方法であって、必要とする対象に、有効量の化合物（１）、
【化１】

またはその薬学的に許容される塩を、０．０１～０．３ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲の用量で投与することを含む方法に関する。本開示はさらに、このような方法において使用する組成物に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

血栓性障害を処置または予防するための方法であって、必要とする対象に、有効量の化合物（１）、

【化1】

またはその薬学的に許容される塩を、０．０１～０．３ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲の用量で投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記用量は、０．０５～０．２５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記用量は、０．０７５～０．１５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記用量は、０．０９～０．１５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記用量は、０．１～０．１５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記血栓性障害は心筋梗塞である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記血栓性障害はＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を注射によって投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記注射は筋肉注射である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記注射は皮下注射である、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、溶液、懸濁液、または乳濁液の形態で投与する、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を溶液の形態で投与する、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記溶液中の前記化合物またはその薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１～１００ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、または約２５ｍｇ／ｍＬである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記溶液はさらに、酢酸、塩化水素酸、クエン酸、グリセリン、及び水のうちの１つ以上を含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項16】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩の投与によって、注射後ｔ＝０、ｔ＝１時間、ｔ＝１日、ｔ＝３日、またはｔ＝１ヶ月において前記対象における最小の注射部位反応となる、請求項８に記載の方法。

【請求項17】

前記対象は前記血栓性障害の１つ以上の症状を経験しており、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、症状の発症の３０分～６時間以内に投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記血栓性障害はＳＴＥＭＩであり、前記症状は、胸痛または不快感、息切れ、目まいまたはふらつき、吐き気または嘔吐、発汗、動悸、及び不安または恐怖から選択される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

処置することは、冠状動脈血流を少なくとも部分的に回復させるかまたは維持することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、好ましくは１～５時間以内に、心筋梗塞における血栓溶解（ＴＩＭＩ）フレーム数またはＴＩＭＩ流量の改善を達成することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、少なくとも５時間以内、好ましくは１～５時間以内に、ＴＩＭＩフレーム数またはＴＩＭＩ流量の改善を達成することを含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、好ましくは１～５時間以内に、安定した血小板数を維持することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、好ましくは５～９０分（たとえば、１５分）以内に血小板凝集の≧８０％阻害を達成することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、好ましくは１～５時間以内に、ＳＴ偏差分解能の改善（ベースラインと比較して≧７０％）を達成することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項25】

処置することは、単回皮下注射後の残留ＳＴ偏差の減少を達成することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項26】

処置することは、全死因死、再発性心筋梗塞（ＭＩ）、緊急標的血管血行再建術（ＴＶＲ）、または単回皮下注射後の静脈内（ＩＶ）αＩＩｂβ３アンタゴニストもしくはＩＶ Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストの盲検救済使用の複合改善を達成することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項27】

処置することは、単回皮下注射後の急性ステント血栓症の減少を達成することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項28】

処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、３０日以内に、前記対象において死亡が発生しないことを達成することを含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、３０日以内に、前記対象において脳卒中が発生しないことを達成することを含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、３０日以内に、前記対象において心筋梗塞（ＭＩ）が再発しないことを達成することを含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、２４時間まで、前記対象において急性ステント血栓症がないことを達成することを含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、３０日以内に、前記対象において新規の心不全発症または心不全に対する再入院がないことを達成することを含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、２４時間において、ピークの高感度心筋トロポニンＴ（ｈｓ－ｃＴｎＴ）が正常の上限の１０倍未満であることを達成することを含む、請求項１～２７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の第２の用量を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項35】

Ｐ２Ｙ１２阻害剤、たとえば、チカゲロル、プラスグレル、またはクロピドグレルを前記対象に投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項36】

前記対象にアスピリンを投与することをさらに含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項37】

前記対象にアスピリン及びＰ２Ｙ１２阻害剤を投与することを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項38】

前記対象にアスピリン、Ｐ２Ｙ１２阻害剤、及びヘパリンを投与することを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項39】

前記対象にアスピリンが、たとえば、症状の発症前に、または症状の発症後だが投与前に投与されている、請求項１に記載の方法。

【請求項40】

前記対象にヘパリンを投与することをさらに含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項41】

前記対象は冠状動脈疾患の病歴を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項42】

前記対象は安定した冠状動脈疾患を有する、請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、米国仮出願第６３／１５０，３０１号（２０２１年２月１７日に出願）に対する米国特許法第１１９（ｅ）条に基づく優先権を主張する。なお、この文献の内容は、その全体において参照により本明細書に組み込まれている。

【背景技術】

【0002】

心筋梗塞（ＭＩ）（心臓発作として広く知られる）は、心臓の一部への血流が減少または停止して心筋に損傷を与えるときに発生する。世界中で、２０１５年に約１５９０万件の心筋梗塞が発生し、３００万人以上がＳＴ上昇ＭＩ（ＳＴＥＭＩ）を患っていた。ＭＩが原因で死亡する人のうち、約半分がその最初の症状から１時間以内に、病院に到着できる前に死亡する。心臓動脈が閉じている時間と心臓発作の重症度及び生存の可能性との間には直接的な関係がある。したがって、病院前処置が重要である。過去４０年において、院内のＳＴＥＭＩ死亡率は劇的に低下したが、病院前の死亡率は変わっていない。

【0003】

Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストの経口投与は、医療的ケアの最初の時点（たとえば救急車内）でアスピリンとともに投与されるが、効果はない。なぜならば、これらの薬剤は、ＳＴＥＭＩにおいて最大の効果に達するまで数時間を必要とするからである。αＩＩｂβ３（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）アンタゴニストの早期静脈内投与によって臨床転帰は改善するが、最初のボーラス投与とそれに続く持続注入が必要である。

【0004】

病院などの介護施設への搬送には１時間以上かかる可能性があるため、ＭＩ患者が介護施設に到着する前に血小板機能の高度な阻害を達成するために投与できる即効性の治療が緊急に必要とされている。さらに、出血のリスクを減らすために、現在の標準治療など、広く同時投与される経口Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストの効果がその最大効果に達するにつれて、即効性治療の抗血小板作用が減少することが望ましい。

【発明の概要】

【0005】

一実施形態では、本明細書では、血栓性障害を処置または予防するための方法であって、必要とする対象に、有効量の化合物（１）、

【化1】

またはその薬学的に許容される塩を、０．０１～０．３ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲の用量で投与することを含む方法が提供される。ある実施形態では、血栓性障害はＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）である。ある実施形態では、化合物（１）を、酢酸、塩化水素酸、グリセリン、及び水を含む溶液の形態で投与する。ある実施形態では、化合物（１）を凍結乾燥固体製剤の形態で投与する。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1】化合物（Ｉ）によって処置したＳＴＥＭＩ患者における化合物（１）（ＲＵＣ－４）によるＶｅｒｉｆｙＮｏｗで測定したＰＡＲ１／ＰＡＲ４誘発血小板凝集（ＢＡＳＥチャネル）の阻害を示す図である。

【図2】９４．３ｋｇの個体に対する用量レベルによる化合物（Ｉ）に対する平均シミュレーション応答時間関係を示す図である。

【図3】化合物（１）（ＲＵＣ－４）を測定するためのＶｅｒｉｆｙＮｏｗ及び光透過凝集測定法の同等性を示す図である。

【図4】関連する受容体リガンド相互作用を含む血小板凝集の概略図である。

【図5】Ａ及びＢは、健康な対象（５Ａ）及びアスピリンで安定した冠状動脈疾患を有する対象（５Ｂ）において光透過凝集測定法によって測定した化合物（１）（ＲＵＣ－４）によるＡＤＰ誘発血小板凝集の阻害を示す図である。

【図6】化合物（１）（ＲＵＣ－４）及びチカゲロル（Ｐ２Ｙ１２阻害剤）の薬力学を示し、ＳＴＥＭＩの処置におけるそれらの相補的効果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0007】

ＲＵＣ－４は、血小板αＩＩｂβ３受容体の阻害剤であり、米国特許第９，３０３，０４４号に記載されている。なおこの文献は、参照により本明細書に組み込まれている。本開示では、ＲＵＣ－４を化合物（１）と言う。機構的に、ＲＵＣ－４は、αＩＩｂβ３へのリガンド結合の阻害を、αＩＩｂサブユニット及びβ３サブユニットの両方に結合し、リガンド結合に必要な（ＭＩＤＡＳ）イオン依存性接着部位からＭｇ２＋金属を置換することによって行う。これにより、受容体のβ３サブユニットがその不活性構造内に固定される。これにより、血小板減少の可能性が減る場合がある。なぜならば、データが示すところによれば、現在のαＩＩｂβ３アンタゴニストによって生じる血小板減少のほとんどは、薬剤の結合によって誘発される受容体の構造に対する抗体の存在によるものだからである。血小板減少は、現在のすべての薬剤の潜在的に危険な副作用のうちの１つである（～０．５－２％）。またＲＵＣ－４は、薬剤レベルが低下するとリガンド結合及び血小板凝集をもたらし得る高親和性結合立体構造を誘導するエプチフィバチド及びチロフィバンなどの抗凝血剤と比べて、高い有効性を示し得る。

【0008】

一態様では、本明細書では、血栓性障害を処置または予防するための方法であって、必要とする対象に、有効量の化合物（１）、

【化2】

またはその薬学的に許容される塩を、０．０１～０．３ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲の用量で投与することを含む方法が提供される。

【0009】

血栓性障害
ある実施形態では、血栓性障害は心筋梗塞（ＭＩ）である。ある実施形態では、血栓性障害はＳＴセグメント上昇心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）であり、ＳＴ上昇型心筋梗塞とも言われる。ある実施形態では、血栓性障害は非ＳＴセグメント上昇心筋梗塞（ＮＳＴＥＭＩ）である。ある実施形態では、血栓性障害は急性冠症候群（ＡＣＳ）である。ある実施形態では、血栓性障害は脳卒中である。ある実施形態では、血栓性障害は不安定狭心症である。ある実施形態では、血栓性障害は、大血管または微小血管血栓症であって、多様な群の誘発事象によって生じ、１つ以上の臓器または移植されたもしくは体外の人工材料（たとえば、網膜、腎臓、心臓弁、血管シャントもしくは瘻孔、左室補助人工心臓、または動脈瘤の処置に使用される血管内脳コイル状ワイヤ）に影響を与える、大血管または微小血管血栓症である。

【0010】

投与量
ある実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の用量は、遊離（すなわち、非塩）形態の化合物（１）の量に関して規定される。ある実施形態では、用量は０．０１～０．３ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．０５～０．３ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．１～０．３ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．１５～０．３ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．２～０．３ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．２５～０．３ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．０１～０．２ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．０５～０．２ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．１～０．２ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．１５～０．２ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．０１～０．１５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．０５～０．１５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．１～０．１５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．０７～０．０７５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．０８～０．０８５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．０９～０．０９５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である。ある実施形態では、用量は０．０７ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、用量は０．０７５ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、用量は０．０８ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、用量は０．０８５ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、用量は０．０９ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、用量は０．０９５ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、用量は０．１０ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、用量は０．１１ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、用量は０．１２ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、用量は０．１３ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、用量は０．１４ｍｇ／ｋｇである。ある実施形態では、用量は０．１５ｍｇ／ｋｇである。

【0011】

ある実施形態では、本方法は、化合物（１ａ）と称される化合物（１）の酢酸塩を対象に投与することを含む。ある実施形態では、酢酸塩は一酢酸塩である。ある実施形態では、酢酸塩は二酢酸塩である。

【0012】

用量の選択
用量の選択と関連していくつかの因子が考慮される。投与の１５分以内に血小板凝集の高度な阻害（たとえば、少なくとも８０％）を一貫して達成する必要がある。特に出血のリスクが最も高い低体重の人（たとえば、高齢の女性）において、出血のリスクを最小限にする必要がある。また、化合物（１）が存続すること、たとえば、少なくとも５０％の血小板機能阻害を１２０分まで維持することも望ましい。

【0013】

しかし、化合物（１）に起因する抗血小板作用の決定は、アスピリン、チカグレロル、及び化合物（１）以外のαＩＩｂβ３アンタゴニストなどの、他の抗血小板薬の存在によって混乱する場合がある。したがって、化合物（１）の効果を他の抗血小板薬の効果と区別できるアッセイが必要である。

【0014】

光透過凝集測定法（ＬＴＡ）は、その臨床転帰との関連性から、化合物（Ｉ）などの抗血小板薬の効力を評価するためのゴールドスタンダードアッセイであると考えられる。図４に例示するように、ＡＤＰ、ｉｓｏ－ＴＲＡＰ、及びアラキドン酸（ＡＡ）などの活性剤を使用して、種々の血小板阻害剤の効果差を評価することができる。化合物（１）はＡＤＰ及びＡＡを劇的に阻害するが、一方で、アスピリンは、ＡＤＰまたはｉｓｏ－ＴＲＡＰ誘発ＬＴＡを有意には阻害せず、チカグレロル（及び他のＰ２Ｙ１２阻害剤）は、ＡＤＰ誘発ＬＴＡを種々の程度に阻害し、ｉｓｏ－ＴＲＡＰ誘発ＬＴＡをわずかに阻害する（投与した用量に応じて）。ＡＤＰ＋ＰＡＲ－４活性化ペプチドの添加により、Ｐ２Ｙ１２阻害剤による血小板凝集の阻害が完全に阻害される。

【0015】

患者が救急車で搬送されているか、または臨床検査室から離れた心臓カテーテル検査室において経皮的冠動脈インターベンション（ＰＣＩ）により処置されているため、ＳＴＥＭＩ中にＬＴＡを行うのは難しい場合がある。ＬＴＡは、血液サンプルの大幅な操作と試薬の添加が必要である。代替案として、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗのような迅速な血小板機能アッセイを、何らの操作も行わずに血液サンプルを用いて、直接使用することができる。たとえば、Ｊｏｓｅｐｈ Ａ．Ｊａｋｕｂｏｗｓｋｉら、Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１１；２２（８）：６１９－６２５を参照のこと。

【0016】

ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（ＶＮ）アッセイ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）は、全血、カートリッジベースで、自動化されており、採血の１５分以内に結果が出る。それらは、種々のアゴニストによって活性化された血小板によるフィブリノゲンコーティングされたビーズの凝集に基づく。市販のＶＮアッセイは、アスピリン（ＶＮアスピリンカートリッジ、アラキドン酸活性剤）またはＰ２Ｙ１２アンタゴニスト（ＶＮ ＰＲＵＴｅｓｔカートリッジ及びＶＮ Ｐ２Ｙ１２カートリッジ、ＡＤＰ＋ＰＧＥ１活性剤／阻害剤の組み合わせ）の抗血小板作用を研究するためにデザインされている。修飾トロンビン受容体活性化ペプチド（ｉｓｏ－ＴＲＡＰ）は、ＰＲＵＴｅｓｔ及びＰ２Ｙ１２の両カートリッジにおける別個の反応チャンバ（ＡＤＰ＋ＰＧＥ１反応チャンバに加えて）内に含まれており、Ｐ２Ｙ１２カートリッジにはさらに、「ＢＡＳＥチャネル」反応チャンバが含まれている。「ＢＡＳＥチャネル」反応チャンバでは、より高濃度におけるＰＡＲ－１活性化ペプチド（ｉｓｏ－ＴＲＡＰ）が、ＰＡＲ－４活性化ペプチド（ＰＡＲ－４ＡＰ）と組み合わされて、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストの効果を打開することができる強力な活性化が達成される。

【0017】

ＶｅｒｉｆｙＮｏｗＡＤＰ＋ＰＧＥ_１、ｉｓｏ－ＴＲＡＰ、及びＢＡＳＥチャネルアッセイを使用して、化合物（１）媒介阻害をほぼリアルタイムで報告し得る。ＶＮアッセイを使用して、αＩＩｂβ３アンタゴニスト対Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストの抗血小板作用をデコンボリューションするのに役立つことができる。化合物（１）はすべての３ＶＮアッセイを劇的に阻害するが、一方で、アスピリンはアッセイを阻害せず、チカグレロルは、ＡＤＰ＋ＰＧＥ_１アッセイを劇的に阻害し、ｉｓｏ－ＴＲＡＰアッセイをわずかに阻害し、ＢＡＳＥチャネルアッセイを阻害しない。ＢＡＳＥチャネルアッセイを使用して、任意のＰ２Ｙ１２阻害剤とは無関係に化合物（１）の薬力学的効果をモニタリングした。

【0018】

組成物及び投与
本方法のある実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、１つ以上の担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与する。ある実施形態では、医薬組成物は溶液である。ある実施形態では、医薬組成物はマイクロ乳濁液である。ある実施形態では、医薬組成物は懸濁液である。ある実施形態では、医薬組成物は乳濁液である。ある実施形態では、医薬組成物はゲルである。ある実施形態では、医薬組成物はスラリーである。

【0019】

ある実施形態では、医薬組成物は化合物（１）の薬学的に許容される塩を含む。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される塩は酢酸塩、たとえば、一酢酸塩または二酢酸塩である。

【0020】

ある実施形態では、化合物（１）、その薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、溶液である。ある実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の濃度（溶液中）は、０．０１～１００ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は０．０５～１００ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は０．１～１００ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は１～１００ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は１０～１００ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は１５～１００ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は２０～１００ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は３０～１００ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は４０～１００ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は５０～１００ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は０．０５～５０ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は０．１～５０ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は１～５０ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は１０～５０ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は１５～５０ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は２０～５０ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は３０～５０ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は４０～５０ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は０．０５～２５ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は０．１～２５ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は１～２５ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は１０～２５ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は１５～２５ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は２０～２５ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は０．０５～１０ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は０．１～１０ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。ある実施形態では、濃度は１～１０ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である。

【0021】

ある実施形態では、溶液中の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、または約２５ｍｇ／ｍＬである。

【0022】

ある実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を、注射によって対象に投与する。特定の実施形態では、注射は皮下注射である。他の特定の実施形態では、注射の部位には、腕、脚、大腿、背中、臀部、及び腹部が含まれる。ある実施形態では、注射投与は、プレフィルドシリンジ、ペン、または自動注射器を用いて行う。ある実施形態では、投与は、自動注射器による自己投与である。

【0023】

ある実施形態では、注射の量は２ｍＬ以下である。ある実施形態では、注射の量は１ｍＬ以下、たとえば、約０．９ｍＬ、約０．８ｍＬ、約０．７ｍＬ、約０．６ｍＬ、約０．５ｍＬ、約０．４ｍＬ、約０．３ｍＬ、約０．２ｍＬ、または約０．１ｍＬである。

【0024】

ある実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物の投与によって、注射後ｔ＝０、ｔ＝１時間、ｔ＝１日、ｔ＝３日、またはｔ＝１ヶ月において対象における最小の注射部位反応（たとえば、打撲傷、出血、腫れ、及び不快感）となる。ある実施形態では、投与によって、３０日以内に、たとえば、２５、２０、１５、１０、または５日以内に消散する注射部位反応となる。

【0025】

ある実施形態では、本明細書で開示した方法は単回投与（たとえば、注射）を含む。ある実施形態では、本明細書で開示した方法は複数の投与（たとえば、注射）を含む。たとえば、ある実施形態は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩、またはその組成物の第１の用量、及び随意に第２の用量を投与することを含む。第２の用量は、このような投与が望ましい、優位である、または必要な場合に投与する。

【0026】

ある実施形態では、後続の（たとえば、第２の）投与の投与量は、第１の投与の投与量と同じ用量である。ある実施形態では、後続の（たとえば、第２の）投与の投与量は、第１の投与の投与量とは異なる。代表的な投与量、製剤、及び濃度については本明細書に記載する。

【0027】

組み合わせ
ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、対象にさらなる治療化合物（たとえば、１つ以上のさらなる治療化合物）を投与することを含む。ある実施形態では、さらなる治療化合物は抗凝血剤である。ある実施形態では、さらなる治療化合物はヘパリンである。ある実施形態では、さらなる治療化合物は、Ｐ２Ｙ１２阻害剤、たとえば、チカゲロル、プラスグレル、またはクロピドグレルである。ある実施形態では、さらなる治療化合物はアスピリンである。ある実施形態では、さらなる治療化合物は、カングレロール、ワルファリン、エノキサパリン、フォンダパリヌクス、ダルテパリン、ビバリルジン、ヒルジン、リバーロキサバン、ダビガトラン、アピキサバン、及びエドキサバンから選択される。

【0028】

ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、対象にＰ２Ｙ１２阻害剤及びヘパリンを投与することを含む。ある実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、対象にアスピリン及びヘパリンを投与することを含む。

【0029】

ある実施形態では、さらなる治療薬は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与する前に、対象に投与する。ある実施形態では、さらなる治療薬は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与した後で、対象に投与する。ある実施形態では、さらなる治療薬は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物の投与と同時に、対象に投与する。

【0030】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、対象にアスピリンが、症状の発症前に、または症状の発症後だが、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物の投与前に、投与されている。

【0031】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、対象にＰ２Ｙ１２阻害剤が、症状の発症前に、または症状の発症後だが、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物の投与前に、投与されている。本明細書に記載の方法のある実施形態では、対象にアスピリン及びＰ２Ｙ１２阻害剤が、症状の発症前に、または症状の発症後だが、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物の投与前に、投与されている。本明細書に記載の方法のある実施形態では、対象にＰ２Ｙ１２阻害剤が、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物の投与と同時に投与されている。本明細書に記載の方法のある実施形態では、対象にＰ２Ｙ１２阻害剤が、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与した後に、投与されている。

【0032】

投与
本方法のある実施形態では、対象は血栓性障害の１つ以上の症状を経験しており、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、症状の発症またはＭＩのＥＣＧ所見の診断の実証の６時間以内に投与する。ある実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、症状の発症の５時間以内に投与する。ある実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、症状の発症の４時間以内に投与する。ある実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、症状の発症の３時間以内に投与する。ある実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、症状の発症の２時間以内に投与する。ある実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、症状の発症の１時間以内に投与する。ある実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、症状の発症の３０分以内に投与する。ある実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、症状の発症の１５分以内に投与する。

【0033】

ある実施形態では、症状は、胸痛または不快感、息切れ、目まいまたはふらつき、吐き気または嘔吐、発汗、動悸、及び不安または恐怖から選択される。ある実施形態では、ＳＴセグメント上昇の診断は、特徴的なＥＣＧ所見によって確立される。

【0034】

臨床目的
明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、冠状動脈血流を回復させることを含む。ある実施形態では、処置することは、冠状動脈血流を少なくとも部分的に回復させることを含む。たとえば、冠状動脈血流は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％だけ回復させてもよい。

【0035】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、冠状動脈血流を回復させるか、少なくとも部分的に回復させるか、または維持することを含む。

【0036】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、対象における心筋梗塞における血栓溶解（ＴＩＭＩ）フレーム数、ＴＩＭＩ流量グレード、またはＴＩＭＩ心筋灌流グレードの改善を達成することを含む。ある実施形態では、改善はプラセボと比較したものである。プラセボは、何ら処置が存在しないこと、または生物学的効果のない処置との比較を指す。ある実施形態では、改善は、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与した後、１～５時間以内に達成される。

【0037】

ある実施形態では、ＴＩＭＩフレーム数の少なくとも５の減少が、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与した後、１～５時間以内に達成される。

【0038】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、対象において安定した血小板数を達成及び／または維持することを含む。ある実施形態では、血小板数は、１０％、２０％、または３０％を超えて変化することはない。

【0039】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、対象において血小板凝集の≧８０％阻害を達成することを含む。ある実施形態では、対象において血小板凝集の≧８０％阻害を達成することは、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与した後、５～９０、５～６０、または１０～３０分以内に達成される。ある実施形態では、対象において血小板凝集の≧８０％阻害を達成することは、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与した後、約１５分以内に達成される。

【0040】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、対象におけるＳＴ偏差分解能を達成することを含む。ある実施形態では、対象におけるＳＴ偏差分解能は、ベースラインと比較して≧７０％である。ある実施形態では、ＳＴ偏差分解能は、プラセボと比較して測定される。ある実施形態では、対象におけるＳＴ偏差分解能は、ベースラインと比較して≧８０％である。ある実施形態では、対象におけるＳＴ偏差分解能は、ベースラインと比較して≧９０％である。ある実施形態では、対象におけるＳＴ偏差分解能は、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与した後、約１～５時間以内に達成される。

【0041】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、対象における残留ＳＴ偏差の減少を達成することを含む。ある実施形態では、減少はプラセボと比較して測定する。ある実施形態では、対象における残留ＳＴ偏差の減少は、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物の単回投与（たとえば、単回皮下注射）の後に達成される。ある実施形態では、対象における残留ＳＴ偏差の減少は、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与した後、約１～５時間以内に達成される。

【0042】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、１２ヶ月においてプラセボに対して全死因死亡率及び／または心血管系死亡率の減少を達成することを含む。

【0043】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与（たとえば、単回皮下注射）した後、１ヶ月までの、対象における全死因死、再発性心筋梗塞（ＭＩ）、緊急標的血管血行再建術（ＴＶＲ）、または静脈内（ＩＶ）αＩＩｂβ３アンタゴニストもしくはＩＶ Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストの盲検救済使用の複合改善を達成することを含む。ある実施形態では、決定は、プラセボと比較して、ＰＣＩ／血管造影後１ヶ月までプラセボに対して行う。

【0044】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与（たとえば、単回皮下注射）した後、２４時間まで、対象における急性ステント血栓症の減少を達成することを含む。ある実施形態では、ステント血栓症の減少はプラセボに対して測定する。

【0045】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与（たとえば、単回皮下注射）した後、数年間、心不全の減少を直接または間接的に達成することを含む。ある実施形態では、減少はプラセボに対して測定する。この効果は、Ｂ型ナトリウム利尿タンパク質（ＢＮＰ）の測定によって、具体的には化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与した後、約１日以内に測定されるＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿タンパク質を測定することによって、予測することができる。

【0046】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与（たとえば、単回皮下注射）した後、３０日以内に、対象において死亡が発生しないことを達成することを含む。ある実施形態では、死亡が発生しないことはプラセボに対して測定する。

【0047】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与（たとえば、単回皮下注射）した後、３０日以内に、対象において脳卒中が発生しないことを達成することを含む。ある実施形態では、脳卒中が発生しないことはプラセボに対して測定する。

【0048】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与（たとえば、単回皮下注射）した後、３０日以内に、対象において心筋梗塞（ＭＩ）が再発しないことを達成することを含む。ある実施形態では、心筋梗塞が再発しないことはプラセボに対して測定する。

【0049】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与（たとえば、単回皮下注射）した後、２４時間まで、対象において急性ステント血栓症が発生しないことを達成することを含む。ある実施形態では、急性ステント血栓症が発生しないことはプラセボに対して測定する。

【0050】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与（たとえば、単回皮下注射）した後、３０日以内に、新規の心不全発症または心不全に対する再入院がないことを達成することを含む。ある実施形態では、新規の心不全発症または心不全に対する再入院がないことはプラセボに対して測定する。

【0051】

本明細書に記載の方法のある実施形態では、処置することは、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または本明細書に記載の医薬組成物を投与（たとえば、単回皮下注射）した後、２４時間において、ピークの高感度心筋トロポニンＴ（ｈｓ－ｃＴｎＴ）が正常の上限の１０倍未満であることを達成することを含む。ある実施形態では、ピークｈｓ－ＣＴｎＴはプラセボに対して測定する。

【0052】

患者集団
ある実施形態では、対象は冠状動脈疾患の病歴を有する。ある実施形態では、対象は安定した冠状動脈疾患を有する。ある実施形態では、対象は冠状動脈疾患の病歴がない。

【0053】

ある実施形態では、対象は、血栓性障害の症状の発症時に他の薬理療法を投与されている（または自己投与している）。いくつかの実施形態では、他の薬理療法としては、アスピリン、ワルファリン、スタチン、及びＰ２Ｙ１２阻害剤のうちの１つ以上が挙げられる。

【0054】

特定の実施形態
特定の態様では、本明細書において、ＳＴＥＭＩを処置するための方法であって、必要とする対象に、０．０７５ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を含む組成物を皮下注射によって投与することを含む方法が提供される。特定の実施形態では、組成物は、酢酸、塩化水素酸、グリセリン、及び水をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、酢酸、塩化水素酸、クエン酸、グリセリン、及び水をさらに含む。

【0055】

他の特定の態様では、本明細書において、ＳＴＥＭＩを処置するための方法であって、必要とする対象に、０．０９ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を含む組成物を皮下注射によって投与することを含む方法が提供される。特定の実施形態では、組成物は、酢酸、塩化水素酸、グリセリン、及び水をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、酢酸、塩化水素酸、クエン酸、グリセリン、及び水をさらに含む。

【0056】

特定の態様では、本明細書において、ＳＴＥＭＩを処置するための方法であって、必要とする対象に、０．１１ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を含む組成物を皮下注射によって投与することを含む方法が提供される。特定の実施形態では、組成物は、酢酸、塩化水素酸、グリセリン、及び水をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、酢酸、塩化水素酸、クエン酸、グリセリン、及び水をさらに含む。

【0057】

特定の態様では、本明細書において、ＳＴＥＭＩを処置するための方法であって、必要とする対象に、０．１３ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を含む組成物を皮下注射によって投与することを含む方法が提供される。特定の実施形態では、組成物は、酢酸、塩化水素酸、グリセリン、及び水をさらに含む。特定の実施形態では、組成物は、酢酸、塩化水素酸、クエン酸、グリセリン、及び水をさらに含む。

【0058】

定義
特に指示がない限り、用語「投与する」、「投与している」、または「投与」は、本明細書に記載の化合物またはその組成物を、対象内または対象上に移植、吸収、摂取、注射、吸入、または他の方法で導入することを指す。

【0059】

用語「状態」、「疾患」、及び「障害」は交換可能に用いてもよい。

【0060】

本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、副作用、疾患、または障害の重症度、特定の化合物の素性、薬物動態、及び薬力学、処置中の状態、投与の様式、経路、及び所望のまたは必要な頻度、対象の種、年齢、及び健康状態または全身状態などの因子に応じて変化し得る。ある実施形態では、有効量は治療的に有効な量である。ある実施形態では、有効量は予防的処置である。ある実施形態では、有効量は、本明細書に記載の単回投与における化合物の量である。ある実施形態では、有効量は、本明細書に記載の複数回投与における化合物の総量である。ある実施形態では、所望の投与量を、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日おき、毎週、２週に１回、３週に１回、または４週に１回に送達する。ある実施形態では、所望の投与量を、複数の投与（たとえば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を用いて送達する。

【0061】

用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、ヒト及び非ヒト動物の組織と接触させて使用するのに適しており、また合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において良く知られている。たとえば、Ｂｅｒｇｅらが、薬学的に許容される塩について、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に説明している。なおこの文献は、参照により本明細書に組み込まれている。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機及び有機の酸ならびに塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、無機酸（たとえば、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸）によって、または有機酸（たとえば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸）によって、またはイオン交換などの当該技術分野で知られた他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては以下が挙げられる。アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パオ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩など。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ^＋（Ｃ_１－４アルキル）_４ ^－塩が挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属の塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される無毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。

【0062】

投与が意図される「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、たとえば、小児対象（たとえば、乳幼児、児童、または青年）、または成人対象（たとえば、若年成人、中年成人、または高齢成人））または非ヒト動物を指す。ある実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（たとえば、霊長類（たとえば、カニクイザルまたはアカゲザル）、商業的に関連する哺乳動物（たとえば、牛、豚、馬、羊、ヤギ、猫、または犬）、または鳥（たとえば、鶏、カモ、ガン、または七面鳥などの商業的に関連する鳥））である。ある実施形態では、非ヒト動物は、魚、爬虫類、または両生類である。非ヒト動物は、任意の発達段階におけるオスまたはメスであってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物または遺伝子操作された動物であってもよい。用語「患者」は、疾患の処置を必要とするヒト対象を指す。

【0063】

用語「処置」、「処置する」、及び「処置している」は、本明細書に記載の疾患または症状の回復、軽減、または進行の阻害を指す。いくつかの実施形態では、処置は、疾患の１つ以上の徴候または症状が起きたかまたは観察された後に投与してもよい。他の実施形態では、処置は、疾患の徴候または症状がない場合には投与してもよい。たとえば、処置は、症状の発症前に（たとえば、症状の病歴を考慮して及び／または病原体への露出を考慮して）、かかりやすい対象に投与してもよい。また処置は、たとえば、再発を遅延または予防するために、症状が消散した後に続けてもよい。

【0064】

用語「予防する」、「予防している」、または「予防」は、疾患にかからず、また疾患にかからなかったが、疾患が発症するリスクがある対象、または疾患にかかっていたが、疾患にかかっておらず、しかし疾患が後戻りするリスクがある対象の予防的処置を指す。ある実施形態では、対象は、集団の平均的な健康なメンバーよりも、疾患が発症するリスクが高いかまたは疾患が後戻りするリスクが高い。

【0065】

本明細書に記載の化合物の「予防上有効な量」は、状態またはその状態に関連する１つ以上の症状を予防するか、またはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防上有効な量とは、状態の予防において予防的利益を与える、単独でのまたは他の薬剤との組み合わせでの治療薬の量を意味する。用語「予防上有効な量」は、全体的な予防を改善するかまたは他の予防薬の予防効果を高める量を包含することができる。

【0066】

組成物
別の態様では、本明細書において、本明細書に記載の量及び／または濃度での化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩と、１つ以上の担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む組成物が提供される。

【0067】

実施例

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【0068】

【表2】

例３．インビトロ研究
アスピリンを毎日服用しているかまたは服用していない健康なボランティアからのクエン酸ナトリウム（０．３２％）またはＰＰＡＣＫ（１００μＭ）のいずれかで抗凝固処理された全血を、化合物（Ｉ）（ＲＵＣ－４）によってインビトロで処置して、３０～９００ｎＭの最終的な全血濃度を達成した。血液を室温で１０分間インキュベートし、その後、ＩＩｂ／ＩＩＩａまたはＰＲＵカートリッジのいずれかによってテストした。

【0069】

例４．研究結果
インビトロ研究の結果
化合物（Ｉ）（ＲＵＣ－４）は、ＩＩｂ／ＩＩＩａ及びＰＲＵカートリッジの両方におけるＶＮ ｉｓｏＴＲＡＰチャネル、ならびにＰＲＵカートリッジにおけるＡＤＰ＋ＰＧＥ_１チャネルの用量依存性の阻害を引き起こす。どちらのチャネルも、２０μＭ ＡＤＰ誘導光透過凝集（ＬＴＡ）の阻害に匹敵する結果をもたらす。Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストは、ＡＤＰ＋ＰＧＥ_１チャネルを阻害するが、ｉｓｏＴＲＡＰチャネルは阻害しないため、Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストによって処置されていない患者に対するＲＵＣ－４の効果は、ＰＲＵまたはＩＩｂ／ＩＩＩａカートリッジのいずれかにおいてＰＲＵ ＡＤＰ＋ＰＧＥ_１チャネルまたはｉｓｏＴＲＡＰチャネルによってモニタリングし得る。Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストによって処置された患者におけるＲＵＣ－４効果は、いずれかのカートリッジにおけるｉｓｏＴＲＡＰチャネルによってモニタリングし得る。結果を図３に示す。

【0070】

例５．アスピリンを服用している健康なボランティア及び安定したＣＡＤ患者におけるインビボ研究
順次に、アスピリンを受けている健康なボランティア（ＨＶ）、次に安定した冠状動脈疾患（ＣＡＤ）を有する患者に、ＲＵＣ－４またはプラセボの漸増用量をセンチネル用量で無作為盲検法で与えた。アデノシン二リン酸塩（ＡＤＰ；２０μＭ）に対する血小板凝集（ＩＰＡ）の阻害、ＲＵＣ－４血中濃度、実験室評価、及び臨床的評価を、２４時間及び７日間を通して行った。１５分以内に≧８０％のＩＰＡが生産される用量になるまで用量を増加して、４時間以内にベースラインに向けて戻ることが達成された。またＶｅｒｉｆｙＮｏｗ（ＶＮ）も、安定したＣＡＤ患者のサブセットにおいて測定した。

【0071】

例６．研究結果
インビボ研究結果
ＳＣ注射の１５分後、平均±ＳＤ ＩＰＡは、プラセボ後に６．９＋７．１％であり、ＲＵＣ－４後に０．０５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）において７１．８±１５．０％及び０．０７５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）において８４．７±１６．７％であった。すべての場合において、ＩＰＡは、９０～１２０分かけて減少した。ＣＡＤ：プラセボまたは０．０４ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）、０．０５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝６）、及び０．０７５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１８）のＲＵＣ－４のＳＣ注射の１５分後、ＩＰＡはそれぞれ、１４．６＋１１．７％、５３．６±１７．０％、７６．９±１０．６％、及び８８．９±１２．７％であった。ＲＵＣ－４血中濃度は、ＩＰＡと密接して相関していた。アスピリンは、ＩＰＡまたはＲＵＣ－４の血中濃度には影響しなかった。結果を図５に示す。

【0072】

例７．ＳＴ上昇心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）患者におけるインビボ研究
非盲検、用量漸増、第２相のＣＥＬ－０２試験は、初回経皮的冠動脈インターベンション（ｐＰＣＩ）を受ける救急車内でアスピリン及びチカグレロルによって処置されたＳＴＥＭＩ患者におけるＲＵＣ－４の薬力学（ＰＤ）、薬物動態学（ＰＫ）、安全性、及び忍容性を評価することを目的とした。Ｓｔ．Ａｎｔｏｎｉｕｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｎｉｅｕｗｅｇｅｉｎ，ＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓでｐＰＣＩを受けるＳＴＥＭＩ患者が、冠動脈造影前にＲＵＣ－４の重量調整された皮下注射を１回受けた。８人の評価可能な患者ごとに評価した後、用量を、血小板阻害に対する最適な用量に達するまで増大させた。すべての患者が、救急車内でアスピリン、チカグレロル、及び未分画ヘパリン（ＵＦＨ）（５０００ＩＵ）によって同時に処置を受けた。ＰＣＩ中のさらなるＵＦＨは、ＡＣＴが＜２００秒（２５００～５０００ＩＵ）の場合にのみ投与した。（ＰＤ）及び（ＰＫ）に対する血液サンプルを、ＲＵＣ－４投与前、及びそれから１５、４５、６０、９０、１２０、１８０、及び２４０分後に採取した。血小板阻害を、プロテアーゼ活性化受容体－１（ＰＡＲ－１）ペプチド（ｉｓｏ－ＴＲＡＰ）及びＰＡＲ－４活性化ペプチドをアゴニストとして使用して、経口Ｐ２Ｙ_１２阻害剤による血小板阻害を無効にする、ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ Ｐ２Ｙ_１２アッセイＢＡＳＥチャネルによって測定した。

【0073】

例８．研究結果
インビボ研究結果
２７人の患者が、ＲＵＣ－４を０．０７５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）、０．０９０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝９）、または０．１１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝１０）の用量で受けた。ＲＵＣ－４は、投与後１５分で用量反応性の最大血小板阻害を示した（平均［ＳＤ］、それぞれ８３．７％［９．９％］、８９．６％［６．６％］、及び９２．５％［５．８％］）。投与後１２０分で、血小板阻害は、それぞれ１７．９％（１７％）、２２．６％（３２．９％）及び３１．６％（１５．７％）であった。結果を図１にも示す。ＳＴＥＭＩ患者におけるこの研究では、ＲＵＣ－４の単回皮下投与により、１５分以内に最大血小板機能阻害の用量依存性の応答が誘発され、１２０分以内に血小板機能の用量依存性の回復が誘発された。

【0074】

実施形態
１．血栓性障害を処置または予防するための方法であって、必要とする対象に、有効量の化合物（１）、

【化3】

またはその薬学的に許容される塩を、０．０１～０．３ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲の用量で投与することを含む、前記方法。

【0075】

２．前記用量は、０．０５～０．２５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である、実施形態１に記載の方法。

【0076】

３．前記用量は、０．０７５～０．１５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0077】

４．前記用量は、０．０９～０．１５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0078】

５．前記用量は、０．１～０．１５ｍｇ／ｋｇ（両端を含む）の範囲である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0079】

６ 前記血栓性障害は心筋梗塞である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0080】

７．前記血栓性障害はＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0081】

８．前記化合物またはその薬学的に許容される塩を注射によって投与する、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0082】

９．前記注射は筋肉注射である、実施形態８に記載の方法。

【0083】

１０．前記注射は皮下注射である、実施形態８に記載の方法。

【0084】

１１．前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、溶液、懸濁液、または乳濁液の形態で投与する、実施形態８～１０のいずれか１つに記載の方法。

【0085】

１２．前記化合物またはその薬学的に許容される塩を溶液の形態で投与する、実施形態１１に記載の方法。

【0086】

１３．前記溶液中の前記化合物またはその薬学的に許容される塩の濃度は、０．０１～１００ｍｇ／ｍＬ（両端を含む）である、実施形態１２に記載の方法。

【0087】

１４．前記濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、または約２５ｍｇ／ｍＬである、実施形態１３に記載の方法。

【0088】

１５．前記溶液はさらに、酢酸、塩化水素酸、クエン酸、グリセリン、及び水のうちの１つ以上を含む、実施形態１１～１２のいずれか１つに記載の方法。

【0089】

１６．前記化合物またはその薬学的に許容される塩の投与によって、注射後ｔ＝０、ｔ＝１時間、ｔ＝１日、ｔ＝３日、またはｔ＝１ヶ月において前記対象における最小の注射部位反応となる、実施形態８～１５のいずれか１つに記載の方法。

【0090】

１７．前記対象は前記血栓性障害の１つ以上の症状を経験しており、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、症状の発症の３０分～６時間以内に投与する、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0091】

１８．前記血栓性障害はＳＴＥＭＩであり、前記症状は、胸痛または不快感、息切れ、目まいまたはふらつき、吐き気または嘔吐、発汗、動悸、及び不安または恐怖から選択される、実施形態１７に記載の方法。

【0092】

１９．処置することは、冠状動脈血流を少なくとも部分的に回復させるかまたは維持することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0093】

２０．処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、好ましくは１～５時間以内に、心筋梗塞における血栓溶解（ＴＩＭＩ）フレーム数またはＴＩＭＩ流量の改善を達成することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0094】

２１．処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、少なくとも５時間以内、好ましくは１～５時間以内に、ＴＩＭＩフレーム数またはＴＩＭＩ流量の改善を達成することを含む、実施形態２０に記載の方法。

【0095】

２２．処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、好ましくは１～５時間以内に、安定した血小板数を維持することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0096】

２３．処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、好ましくは５～９０分（たとえば、１５分）以内に血小板凝集の≧８０％阻害を達成することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0097】

２４．処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、好ましくは１～５時間以内に、ＳＴ偏差分解能の改善（ベースラインと比較して≧７０％）を達成すること含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0098】

２５．処置することは、単回皮下注射後の残留ＳＴ偏差の減少を達成することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0099】

２６．処置することは、全死因死、再発性心筋梗塞（ＭＩ）、緊急標的血管血行再建術（ＴＶＲ）、または単回皮下注射後の静脈内（ＩＶ）αＩＩｂβ３アンタゴニストもしくはＩＶ Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストの盲検救済使用の複合改善を達成することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0100】

２７．処置することは、単回皮下注射後の急性ステント血栓症の減少を達成することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0101】

２８．処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、３０日以内に、前記対象において死亡が発生しないことを達成することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0102】

２９．処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、３０日以内に、前記対象において脳卒中が発生しないことを達成することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0103】

３０．処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、３０日以内に、前記対象において心筋梗塞（ＭＩ）が再発しないことを達成することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0104】

３１．処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、２４時間まで、前記対象において急性ステント血栓症がないことを達成することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0105】

３２．処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、３０日以内に、前記対象において新規の心不全発症または心不全に対する再入院がないことを達成することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0106】

３３．処置することは、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を投与した後、２４時間において、ピークの高感度心筋トロポニンＴ（ｈｓ－ｃＴｎＴ）が正常の上限の１０倍未満であることを達成することを含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0107】

３４．化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の第２の用量を投与することをさらに含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0108】

３５．Ｐ２Ｙ１２阻害剤、たとえば、チカゲロル、プラスグレル、またはクロピドグレルを前記対象に投与することをさらに含む、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0109】

３６．前記対象にアスピリンを投与することをさらに含む、実施形態３４に記載の方法。

【0110】

３７．前記対象にアスピリン及びＰ２Ｙ１２阻害剤を投与することを含む、実施形態３５に記載の方法。

【0111】

３８．前記対象にアスピリン、Ｐ２Ｙ１２阻害剤、及びヘパリンを投与することを含む、実施形態３５に記載の方法。

【0112】

３９．前記対象にアスピリンが、たとえば、症状の発症前に、または症状の発症後だが投与前に投与されている、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0113】

４０．前記対象にヘパリンを投与することをさらに含む、実施形態３４に記載の方法。

【0114】

４１．前記対象は冠状動脈疾患の病歴を有する、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【0115】

４２．前記対象は安定した冠状動脈疾患を有する、先行する実施形態のいずれか１つに記載の方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】